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特表2024-532263ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによってアトピー性皮膚炎を治療する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(54)【発明の名称】ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによってアトピー性皮膚炎を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240829BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20240829BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240829BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240829BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240829BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P43/00 111
A61P17/00
A61P37/08
A61P11/06
A61P43/00 121
A61K45/00
C07K16/28 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024512007
(86)(22)【出願日】2022-08-23
(85)【翻訳文提出日】2024-03-05
(86)【国際出願番号】 US2022075311
(87)【国際公開番号】W WO2023028468
(87)【国際公開日】2023-03-02
(31)【優先権主張番号】63/236,035
(32)【優先日】2021-08-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/297,908
(32)【優先日】2022-01-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/319,500
(32)【優先日】2022-03-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/341,948
(32)【優先日】2022-05-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】アシッシュ・バンサル
(72)【発明者】
【氏名】ニール・グラハム
(72)【発明者】
【氏名】モハメッド・カマル
(72)【発明者】
【氏名】マシュー・ピー・コスロスキ
(72)【発明者】
【氏名】マルチェッラ・ラディー
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA18
4C084NA14
4C084ZA61
4C084ZA89
4C084ZB13
4C084ZC42
4C084ZC75
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4C085EE03
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA75
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
小児対象における中等度～重度のアトピー性皮膚炎を治療する方法が提供される。一態様では、この方法は、対象に１つまたはそれ以上の抗インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合性断片などのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療するかまたはＡＤ関連パラメータを改善する方法であって、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、対象は、中等度～重度または重度のＡＤを有し、≧生後６カ月～＜６歳であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、方法。
【請求項2】
対象は、局所ＡＤ薬物療法によって適切に抑制されていない中等度～重度または重度のＡＤを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
対象は、中程度またはより高い効力の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）による治療に十分に応答しない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
対象は、全身性ＡＤ療法の候補である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
対象は、以前にＡＤに対する全身性療法を投与された、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
対象は、≧生後６カ月～＜２歳である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
対象は、≧２歳～＜６歳である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
対象は、（ｉ）≧３のベースラインの医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコアを有し；
（ｉｉ）≧１６のベースラインの湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアを有し；
（ｉｉｉ）≧１０％のＡＤによって影響を受けたベースラインの体表面積（ＢＳＡ）を有し；および／または
（ｉｖ）≧４の、ベースラインの最大掻行動／痒感強度に対する週平均スコアを有する、
請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
対象は、アレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギー、非食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、および好酸球性食道炎からなる群から選択される同時発生のアトピー状態またはアレルギー状態を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
対象は、食物アレルギーを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
対象は、≧５ｋｇ～＜３０ｋｇのベースライン体重を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
対象は、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重を有する対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に２００ｍｇの用量において皮下投与され；および／または≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇのベースライン体重を有する対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、Ｑ４Ｗに３００ｍｇの用量において皮下投与される、
請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
対象は、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、２００ｍｇの初期用量を、続いてＱ４Ｗに２００ｍｇの１つまたはそれ以上の後続の用量を皮下投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項15】
対象は、≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇのベースライン体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３００ｍｇの初期用量を、続いてＱ４Ｗに３００ｍｇの１つまたはそれ以上の後続の用量を皮下投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項16】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、少なくとも１６週間投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、局所ＡＤ薬物療法と組み合わせて投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
局所ＡＤ薬物療法は、低効力ＴＣＳである、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は：対象において無ＴＣＳ薬物療法の日数の増加をもたらし；および／または
対象によって使用されるＴＣＳ薬物療法の毎週の用量の減少をもたらす、
請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、レスキュー治療の必要性を減少させる、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、０または１のＩＧＡスコアを達成する、ＩＧＡスコアにおけるベースラインからの減少；および／または
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも７５％の減少（ＥＡＳＩ－７５）
をもたらす、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも５０％の減少（ＥＡＳＩ－５０）；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後２週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも７５％の減少（ＥＡＳＩ－７５）；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後４週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも９０％の減少（ＥＡＳＩ－９０）；および
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目までの、掻痒ＮＲＳスコアの≧４ポイントの改善
からなる群から選択されるＡＤ関連パラメータの改善をもたらす、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＥＡＳＩにおけるベースラインから少なくとも５０％の減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＡＤによって影響を受けたパーセントＢＳＡにおけるベースラインから少なくとも２４％の減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＰＯＥＭスコアにおける少なくとも９ポイントの減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＳＣＯＲＡＤスコアにおけるベースラインから少なくとも３８％の減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、睡眠の質ＮＲＳにおけるベースラインから少なくとも１．５ポイントの増加；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、皮膚痛ＮＲＳにおけるベースラインから少なくとも３ポイントの減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＣＤＬＱＩスコアにおけるベースラインから少なくとも７ポイントの減少；および
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＩＤＱＯＬスコアにおけるベースラインから少なくとも８ポイントの減少
からなる群から選択されるＡＤ関連パラメータの改善をもたらす、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
ＡＤ関連パラメータは、介護者報告評価に基づいて決定される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、対象における皮膚感染を予防するかまたは皮膚感染に対する感受性を減少させる、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースライン値と比較して、対象における１つまたはそれ以上の２型炎症性バイオマーカーのレベルの減少をもたらす、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースライン値と比較して、対象における血清ＴＡＲＣおよび／または血清総ＩｇＥのレベルの減少をもたらす、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイスおよびオートインジェクターからなる群から選択される容器に収容される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、事前充填シリンジに含まれている、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
事前充填シリンジは、単一用量事前充填シリンジである、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、オートインジェクターに含まれている、請求項３１に記載の方法。
【請求項35】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ペン型送達デバイスに含まれている、請求項３１に記載の方法。
【請求項36】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療剤形であって、少なくとも１６週間の対象への剤形の投与は、約１１０ｍｇ／ＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの平均血清濃度をもたらす、治療剤形。
【請求項37】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの２００ｍｇの治療用量は、４週間毎に投与される、請求項３６に記載の治療剤形。
【請求項38】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの３００ｍｇの治療用量は、４週間毎に投与される、請求項３６に記載の治療剤形。
【請求項39】
対象は、≧生後６カ月～＜６歳である、請求項３６～３８のいずれか１項に記載の治療剤形。
【請求項40】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、アミノ酸配列ＬＧＳを含むＬＣＤＲ２、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である、請求項３６～３９のいずれか１項に記載の治療剤形。
【請求項41】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項４０に記載の治療剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２２年８月２３日にＰＣＴ国際出願として出願され、２０２１年８月２３日に出願された米国特許仮出願第６３／２３６，０３５号、２０２２年１月１０日に出願された同第６３／２９７，９０８号、２０２２年３月１４日に出願された同第６３／３１９，５００号、および２０２２年５月１３日に出願された同第６３／３４１，９４８号に対する優先権およびその利益を主張するものであり、各出願の内容は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
本願は、２０２２年８月２３日にＰＣＴ国際出願として出願され、２０２１年８月２３日に出願された米国特許仮出願第６３／２３６，０３５号、２０２２年１月１０日に出願された同第６３／２９７，９０８号、２０２２年３月１４日に出願された同第６３／３１９，５００号、および２０２２年５月１３日に出願された同第６３／３４１，９４８号に対する優先権およびその利益を主張するものであり、各出願の内容は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【0002】
本開示は、アトピー性皮膚炎を治療するためのインターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【0003】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、乳幼児および小児において最も一般的な皮膚障害の１つであり、全症例の４５％が生後６カ月までに、６０％が１歳までに、８９％が５歳までに発症している（非特許文献１；非特許文献２）。罹患率は、米国では＜５歳の小児の１５～３８％（非特許文献３）、ドイツでは＜２歳の小児の２１．５％（非特許文献４）と推定される。ＡＤの臨床パターンは、年齢によって異なる。乳幼児は、典型的には、頬、前頭、または頭皮に紅斑様の丘疹および水疱を示し、それらは、滲出性で激しい掻痒性を示す。小児期フェーズは、通常、２歳から思春期までに生じる。小児は、手、足、手首、足首、および肘前、ならびに膝窩の領域に関与するより多くの慢性疾患を表す苔癬化した丘疹および斑疹を示す。
【0004】
中等度～重度のＡＤは、顕著には、小児および彼らの家族の両方のクオリティオブライフ（ＱｏＬ）に影響を及ぼす。ある研究において、重度のＡＤを患う子供の約２／３は、ＱｏＬが中程度～非常に損なわれた（非特許文献５）。乳幼児において、ＡＤによる最も大きい影響としては、痒感、不眠、気分および行動の変化が挙げられる。小児において、ＡＤは、睡眠を妨害し、経済的費用、親の疲労、および被刺激性を増加させ、日々の活動を損ない、ならびにレジャーおよび家族と時間ならびに心理学的および感情的な精神衛生を低下させる。例えば、非特許文献６を参照されたい。
【0005】
ＡＤおよび食物アレルギーの病歴を有する小児が喘息および／またはアレルギー性鼻炎を発症するリスクを意味する、低年齢の小児のサブセットにおけるいわゆる「アトピーマーチ」は、ＡＤがその後のアレルギー疾患のための「エントリー・ポイント」であり得ることを示唆している。重度のＡＤを患う乳幼児および幼児の６０％および軽度のＡＤを有する患者の３０％が喘息を発症すると推定される（非特許文献７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｍｏｒｔｚら，Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１５，７０：８３６～８４５
【非特許文献2】Ｋａｙら，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９９４，３０：３５～３９
【非特許文献3】（Ａｌ－Ｎａｑｅｅｂら，Ｊ Ａｍ Ｂｏａｒｄ Ｆａｍ Ｍｅｄ ２０１９，３２：１９１～２００
【非特許文献4】Ｉｌｌｉら，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００４，１１３：９２５～９３１
【非特許文献5】Ｒｉｃｃｉら，Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，１８：２４５～２４９
【非特許文献6】Ｒａｍｉｒｅｚら，ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１９，１５５：５５６～５６３
【非特許文献7】Ｒｉｃｃｉら，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００６，５５：７６５～７７１
【非特許文献8】Ｌｅｂｗｏｈｌら，２０１９，Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１８：１２２～１２９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
環境制御対策（例えば、抗原および皮膚刺激性物質の回避）およびスキンケア対策（例えば、皮膚軟化剤の使用による皮膚の水分補給の維持）などのＡＤの非薬理学的な管理は、とりわけ、中等度～重度の疾患を患う小児において、支援的役割を果たす。小児におけるＡＤの薬理学的管理は、主に、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）および局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）による局所療法に限られる。しかしながら、小児におけるＴＣＳの長期の使用は、不可逆的皮膚萎縮、色素沈着異常、ざ瘡様発疹のリスク、ならびに全身吸収（例えば、成長遅延、視床下部下垂体軸の影響など）に関連するリスクの理由から推奨されない。ＴＣＩの使用は、頻繁に、皮膚刺激に関連づけられ、ＴＣＩに対して、悪性疾患（リンパ腫および皮膚がん）のリスク増加の可能性が知られている。その上、＜２歳の小児における使用に対して、タクロリムスもピメクロリムスも示されていない。全身コルチコステロイドの使用は、ＡＤにおいては推奨されないが、他の全身性免疫抑制剤、例えば、サイクロスポリン、メトトレキサート、アザチオプリン、およびミコフェノレートモフェチルなどは、重要な潜在的副作用（例えば、小児の成長遅延、クッシング症候群、高血圧、耐糖能異常、ミオパシー、骨壊死、緑内障、および白内障）にもかかわらず、適応外において使用された。例えば、非特許文献８を参照されたい。全身性免疫抑制剤の使用は、疾患の症状が治療の中断後に著しく悪化し得るリバウンド現象のリスクも伴う。したがって、中等度～重度のＡＤを患う乳幼児および幼児において許容可能な安全性プロファイルによるＡＤに対する有効な療法に対するまだ対処されていない医学的ニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
一態様では、対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療するかまたはＡＤ関連パラメータを改善する方法が提供される。一部の実施形態では、当該方法は、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、対象は、中等度～重度または重度のＡＤを有し、≧生後６カ月～＜６歳である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
【0009】
一部の実施形態では、当該方法は、
（ａ）中等度～重度または重度のＡＤを患う対象を選択する工程、この場合、対象は、≧生後６カ月～＜６歳である；ならびに
（ｂ）インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程、この場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片であり、ここで、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、
を含む。
（ａ）中等度～重度または重度のＡＤを患う対象を選択する工程、この場合、対象は、≧生後６カ月～＜６歳である；ならびに
（ｂ）インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程、この場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片であり、ここで、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、
を含む。
【0010】
一部の実施形態では、対象は、局所ＡＤ薬物療法によって適切に抑制されていない中等度～重度または重度のＡＤを有する。一部の実施形態では、対象は、中程度またはより高い効力の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）による治療に十分に応答しない。一部の実施形態では、対象は、全身性ＡＤ療法の候補である。一部の実施形態では、対象は、以前にＡＤに対する全身性療法を投与された。一部の実施形態では、全身性ＡＤ療法は、全身性コルチコステロイドである。一部の実施形態では、全身性ＡＤ療法は、全身性非ステロイド系免疫抑制剤（例えば、これらに限定されるわけではないが、アザチオプリン、サイクロスポリン、メトトレキサート、またはミコフェノール酸など）である。
【0011】
一部の実施形態では、対象は、≧生後６カ月～＜２歳である。一部の実施形態では、対象は、≧２歳～＜６歳である。
【0012】
一部の実施形態では、中等度～重度または重度のＡＤを患う対象は、生後６カ月、１歳、２歳、３歳、４歳、または５歳である。
【0013】
一部の実施形態では、対象は、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重を有する。一部の実施形態では、対象は、≧生後６カ月～＜２歳であり、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重を有する。一部の実施形態では、対象は、≧２歳～＜６歳であり、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重を有する。
【0014】
一部の実施形態では、対象は、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重を有する。一部の実施形態では、対象は、≧生後６カ月～＜２歳であり、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重を有する。一部の実施形態では、対象は、≧２歳～＜６歳であり、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重を有する。
【0015】
一部の実施形態では、対象は、
（ｉ）≧３のベースラインの医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコアを有し；
（ｉｉ）≧１６のベースラインの湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアを有し；
（ｉｉｉ）≧１０％のＡＤによって影響を受けたベースラインの体表面積（ＢＳＡ）を有し；および／または
（ｉｖ）≧４の、ベースラインの最大掻行動／痒感強度に対する週平均スコアを有する。
（ｉ）≧３のベースラインの医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコアを有し；
（ｉｉ）≧１６のベースラインの湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアを有し；
（ｉｉｉ）≧１０％のＡＤによって影響を受けたベースラインの体表面積（ＢＳＡ）を有し；および／または
（ｉｖ）≧４の、ベースラインの最大掻行動／痒感強度に対する週平均スコアを有する。
【0016】
一部の実施形態では、対象は、アレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギー、非食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、および好酸球性食道炎からなる群から選択される同時発生のアトピー状態またはアレルギー状態を有する。一部の実施形態では、対象は、食物アレルギーを有する。
【0017】
一部の実施形態では、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重を有する患者では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に２００ｍｇの用量において皮下投与され；および／または≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇのベースライン体重を有する患者では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、Ｑ４Ｗに３００ｍｇの用量において皮下投与される。一部の実施形態では、負荷用量は投与されない。
【0018】
一部の実施形態では、患者は、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、２００ｍｇの初期用量を、続いてＱ４Ｗに２００ｍｇの１つまたはそれ以上の後続の用量を皮下投与される。
【0019】
一部の実施形態では、患者は、≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇのベースライン体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３００ｍｇの初期用量を、続いてＱ４Ｗに３００ｍｇの１つまたはそれ以上の後続の用量を皮下投与される。
【0020】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、少なくとも１６週間投与される。
【0021】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、局所ＡＤ薬物療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、局所ＡＤ薬物療法は、低効力ＴＣＳである。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、対象において無ＴＣＳ薬物療法の日数の増加をもたらし；および／または対象によって使用されるＴＣＳ薬物療法の毎週の用量の減少をもたらす。
【0022】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、レスキュー治療（例えば、これらに限定されるわけではないが、局所コルチコステロイド、例えば、中効力ＴＣＳまたは高効力ＴＣＳ、全身性コルチコステロイド、または全身性免疫抑制剤など）の必要性を減少させる。
【0023】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単回用量の投与後の、０または１のＩＧＡスコアを達成する、ＩＧＡスコアにおけるベースラインからの減少；および／または
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単回用量の投与後の、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも７５％の減少（ＥＡＳＩ－７５）
をもたらす。
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単回用量の投与後の、０または１のＩＧＡスコアを達成する、ＩＧＡスコアにおけるベースラインからの減少；および／または
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単回用量の投与後の、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも７５％の減少（ＥＡＳＩ－７５）
をもたらす。
【0024】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、０または１のＩＧＡスコアを達成する、ＩＧＡスコアにおけるベースラインからの減少；および／または
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも７５％の減少（ＥＡＳＩ－７５）
をもたらす。
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、０または１のＩＧＡスコアを達成する、ＩＧＡスコアにおけるベースラインからの減少；および／または
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも７５％の減少（ＥＡＳＩ－７５）
をもたらす。
【0025】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも５０％の減少（ＥＡＳＩ－５０）；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後２週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも７５％の減少（ＥＡＳＩ－７５）；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後４週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも９０％の減少（ＥＡＳＩ－９０）；および／または
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目までの、掻痒ＮＲＳスコアの≧４ポイントの改善
をもたらす。
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも５０％の減少（ＥＡＳＩ－５０）；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後２週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも７５％の減少（ＥＡＳＩ－７５）；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後４週目までの、ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから少なくとも９０％の減少（ＥＡＳＩ－９０）；および／または
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目までの、掻痒ＮＲＳスコアの≧４ポイントの改善
をもたらす。
【0026】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＥＡＳＩにおけるベースラインから少なくとも５０％の減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＡＤによって影響を受けたパーセントＢＳＡにおけるベースラインから少なくとも２４％の減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＰＯＥＭスコアにおけるペースラインから少なくとも９ポイントの減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＳＣＯＲＡＤスコアにおけるベースラインから少なくとも３８％の減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、睡眠の質ＮＲＳにおけるベースラインから少なくとも１．５ポイントの増加；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、皮膚痛ＮＲＳにおけるベースラインから少なくとも３ポイントの減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＣＤＬＱＩスコアにおけるベースラインから少なくとも７ポイントの減少；および
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＩＤＱＯＬスコアにおけるベースラインから少なくとも８ポイントの減少
からなる群から選択されるＡＤ関連パラメータの改善をもたらす。
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＥＡＳＩにおけるベースラインから少なくとも５０％の減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＡＤによって影響を受けたパーセントＢＳＡにおけるベースラインから少なくとも２４％の減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＰＯＥＭスコアにおけるペースラインから少なくとも９ポイントの減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＳＣＯＲＡＤスコアにおけるベースラインから少なくとも３８％の減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、睡眠の質ＮＲＳにおけるベースラインから少なくとも１．５ポイントの増加；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、皮膚痛ＮＲＳにおけるベースラインから少なくとも３ポイントの減少；
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＣＤＬＱＩスコアにおけるベースラインから少なくとも７ポイントの減少；および
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後１６週目までの、ＩＤＱＯＬスコアにおけるベースラインから少なくとも８ポイントの減少
からなる群から選択されるＡＤ関連パラメータの改善をもたらす。
【0027】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースライン値と比較して、１つまたはそれ以上の２型炎症性バイオマーカーのレベルの減少をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースライン値と比較して、対象における血清ＴＡＲＣ、血清総ＩｇＥ、および／または血清アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルの減少、例えば、ベースライン値と比較して、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上の減少をもたらす。
【0028】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、皮膚感染を予防するかまたは皮膚感染に対する感受性を減少させる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、皮膚細菌感染を予防するかまたは皮膚細菌感染（例えば、ブドウ球菌属）に対する感受性を減少させる。
【0029】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブである。
【0030】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器に収容される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、事前充填シリンジに含まれている。一部の実施形態では、事前充填シリンジは、単一用量事前充填シリンジである。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、オートインジェクターに含まれている。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ペン型送達デバイス（例えば、事前充填ペン）に収容される。
【0031】
別の態様では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療剤形が提供される。一部の実施形態では、医薬組成物の治療剤形は、本明細書において開示されるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、下記の表８に記載される１つまたはそれ以上のＣＤＲ、ＨＣＶＲ、および／またはＬＣＶＲ配列を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）を含み、少なくとも１６週間の対象への当該剤形の投与は、１１０ｍｇ／Ｌ±３０ｍｇ／Ｌ（例えば、１１０ｍｇ／Ｌ±２０ｍｇ／Ｌ、１１０ｍｇ／Ｌ±１５ｍｇ／Ｌ、または１１０ｍｇ／Ｌ±１０ｍｇ／Ｌ）のＩＬ－４Ｒアンタゴニストの平均血清濃度をもたらす。一部の実施形態では、少なくとも１６週間の対象への当該剤形の投与は、約１１０ｍｇ／ＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの平均血清濃度をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの治療用量は、２００ｍｇであり、当該剤形は、４週間毎に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの治療用量は、３００ｍｇであり、当該剤形は、４週間毎に投与される。一部の実施形態では、対象は、≧生後６カ月～＜６歳である。
【0032】
他の実施形態は、以下の詳細な説明の概説から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0033】
【図1】プラセボと比較したときの、デュピルマブ治療によって１６週目においてＩＧＡ０／１を達成する患者の割合の主要評価項目を示す図である。統計的に有意な差が、４週目に始まり１６週目まで継続して見られる。
【図2】プラセボと比較したときの、デュピルマブ治療によってＥＡＳＩ－７５を達成する患者の割合の共主要評価項目を示す図である。統計的に有意な差が、２週目に始まり１６週目まで継続して見られる。
【図3】プラセボと比較したときの、デュピルマブ治療による経時でのＥＡＳＩにおけるベースラインからの変化率（完全解析セット）を示す図である。統計的に有意な改善が、１週目で始まり、１６週目まで続いた。
【図5】プラセボと比較したときの、デュピルマブ治療による経時での掻痒ＮＲＳにおけるベースラインからの変化率（完全解析セット）を示す図である。掻痒における統計的に有意な改善が、１週目で始まり１６週目まで続いた。
【図6】掻痒ＮＲＳにおいてベースラインから≧４ポイントの改善を達成する患者の割合を示す図である。３週目に始まって１６週目まで続く、応答者の割合における統計的に有意な増加が、デュピルマブ治療アームにおいて観察された。
【発明を実施するための形態】
【0034】
定義
本発明を説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されるべきである。それは、そのような方法および条件は様々であり得るためである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
本発明を説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されるべきである。それは、そのような方法および条件は様々であり得るためである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【0035】
別様の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【0036】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の記載数値に関して使用される場合、その値が記載値から１％を超えない範囲で変化してもよいことを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【0037】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療すること」などの用語は、症状を軽減すること、一時的もしくは恒久的のいずれかで症状の原因を排除すること、または指定された障害もしくは状態の症状の出現を防止もしくは遅らせることを意味する。
【0038】
「アトピー性皮膚炎」または「ＡＤ」は、本明細書に使用される場合、強い掻痒感（例えば、激しい痒感）および落屑性の乾燥した湿疹性病巣によって特徴付けられる炎症性皮膚疾患を意味する。用語「アトピー性皮膚炎」は、これらに限定されるわけではないが、表皮バリア機能障害、アレルギー（例えば、ある特定の食物、花粉、かび、塵ダニ、動物などに対するアレルギー）、放射線暴露、および／または喘息によって引き起こされるかまたはそれに関連するＡＤを包含する。本開示は、中等度～重度または重度のＡＤを患う患者を治療する方法を包含する。本明細書において使用される場合、「中等度～重度のＡＤ」は、持続性の細菌、ウイルス、または真菌感染によってしばしば悪化する激しい掻痒性の広範囲の皮膚病変によって特徴づけられる。中等度～重度のＡＤは、患者における慢性ＡＤも含む。多くの場合、慢性病巣は、肥厚した皮膚の局面、苔癬化、および線維性丘疹を含む。中等度～重度のＡＤによって影響を受けた患者は、一般的に、体の皮膚の２０％超が影響を受けるか、または眼、手、および体の皺の関与に加えて皮膚領域の１０％が影響を受ける。中等度～重度のＡＤは、局所コルチコステロイドによる頻繁な治療を必要とする患者にも存在すると考えられる。患者は、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のどちらかによる治療に対して抵抗性または難治性である場合、中等度～重度のＡＤを有するとも言われ得る。本明細書において使用される場合、「重度のＡＤ」は、広範囲の皮膚病変の存在、不断の痒感、または患者のクオリティオブライフを著しく損なう、物理的または感情的に身体に障害を引き起こす疾患によって特徴づけられる。一部の場合において、重度のＡＤを患う患者は、１つまたはそれ以上の症状、例えば、表皮剥離、大規模な皮膚肥厚、出血、毛細管性出血、および／または裂皮、ならびに色素沈着の変質なども示す。一部の実施形態では、重度のＡＤは、局所療法（例えば、局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、またはクリサボロール）による治療に対して難治性である。
【0039】
本明細書において使用される場合、用語「それを必要とする対象」は、ＡＤ（例えば、中等度～重度または重度のＡＤ）を患うヒトまたは非ヒト動物を意味する。一部の実施形態では、用語「それを必要とする対象」は、中等度～重度または重度のＡＤを患う患者を意味し、この場合、患者は、≧生後６カ月かつ＜６歳であり、例えば、≧生後６カ月かつ＜２歳である対象または≧２歳かつ＜６歳である対象である。用語「対象」および「患者」は、本明細書において相互互換的に使用される。
【0040】
一部の実施形態では、用語「それを必要とする対象」は、≧生後６カ月かつ＜６歳であり、全身療法による事前治療を受けているかまたは全身療法の候補である、中等度～重度のＡＤまたは重度のＡＤを患う患者を包含する。本明細書において使用される場合、用語「全身療法」は、全身投与された治療薬（例えば、経口投与されたコルチコステロイド）を意味する。この用語は、全身性免疫抑制剤または免疫調節薬を包含する。本開示との関連において、用語「全身性免疫抑制剤」は、これらに限定されるわけではないが、サイクロスポリンＡ、メトトレキサート、ミコフェノレートモフェチル、アザチオプリン、全身性または経口コルチコステロイド、ヤヌスキナーゼ抑制因子、およびインターフェロン－ガンマを包含する。ある特定の実施形態では、当該用語は、免疫生物学的薬物、例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）阻害剤（例えば、インフリキシマブなどの抗ＴＮＦα抗体）、ＣＤ１１ａ阻害剤（例えば、エファリズマブなどの抗ＣＤ１１ａ抗体）、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブ）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、リツキシマブ）なども包含する。全身性免疫抑制剤を含む全身療法は、炎症の短期間治療のため、あるいは疾患を抑制するための一時的な手段として使用され得るが、その使用は、重大な副作用、例えば、小児の成長遅延、クッシング症候群、高血圧、耐糖能異常、ミオパシー、骨壊死、緑内障、および白内障などによって制限される。全身性免疫抑制剤の使用は、リバウンド現象のリスクも伴い、この場合、疾患の症状は、治療の中断の後に著しく悪化し得る。ある特定の実施形態では、用語「全身療法」、「全身性治療薬」、および「全身性免疫抑制剤」は、本開示全体を通して相互互換的に使用されている。
【0041】
用語「ＴＣＳ」は、本明細書に使用される場合、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、およびグループＩＶの局所コルチコステロイドを包含する。世界保健機構の解剖治療化学分類（Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）に従い、コルチコステロイドは、ヒドロコーチゾンと比較したそれらの活性に基づいて、弱い（グループＩ）、中程度に強い（グループＩＩ）、および強い（グループＩＩＩ）、ならびに非常に強い（グループＩＶ）として分類される。グループＩＶのＴＣＳ（非常に強い）は、ヒドロコルチゾンの最大６００倍の強さであり、プロピオン酸クロベタゾール
およびハルシノニドを含む。グループＩＩＩのＴＣＳ（強い）は、ヒドロコルチゾンの５０～１００倍の強さであり、これらに限定されるわけではないが、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、フランカルボン酸モメタゾン、およびアセポン酸メチルプレドニソロンを含む。グループＩＩのＴＣＳ（中程度に強い；本明細書において互換的に「中効力」とも呼ばれる）は、ヒドロコルチゾンの２倍～２５倍の強さであり、これらに限定されるわけではないが、酪酸クロベタゾンおよびトリアムシノロンアセトニドを含む。グループＩのＴＣＳ（弱い；本明細書において互換的に「低効力」とも呼ばれる）は、ヒドロコーチゾンを含む。
およびハルシノニドを含む。グループＩＩＩのＴＣＳ（強い）は、ヒドロコルチゾンの５０～１００倍の強さであり、これらに限定されるわけではないが、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、フランカルボン酸モメタゾン、およびアセポン酸メチルプレドニソロンを含む。グループＩＩのＴＣＳ（中程度に強い；本明細書において互換的に「中効力」とも呼ばれる）は、ヒドロコルチゾンの２倍～２５倍の強さであり、これらに限定されるわけではないが、酪酸クロベタゾンおよびトリアムシノロンアセトニドを含む。グループＩのＴＣＳ（弱い；本明細書において互換的に「低効力」とも呼ばれる）は、ヒドロコーチゾンを含む。
【0042】
本開示の実施には、本明細書に記載のものと類似するかまたは等価である任意の方法および材料を使用することができるが、典型的な方法および材料をこれから記載する。本明細書で言及されている刊行物は全て、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【0043】
治療方法
一態様では、対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療するかまたはＡＤ関連パラメータを改善する方法が提供される。一部の実施形態では、当該方法は、中等度～重度または重度のＡＤを有する対象であって、≧生後６カ月かつ＜６歳である対象に、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を投与する工程を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＡＤに対する局所療法、例えば、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）または局所非ステロイド系薬物療法（例えば、カルシニューリン阻害剤またはクリサボロール）などと同時に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、低効力ＴＣＳと同時に投与されるが、中効力またはより高い効力のＴＣＳとは同時に投与されない。
一態様では、対象におけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療するかまたはＡＤ関連パラメータを改善する方法が提供される。一部の実施形態では、当該方法は、中等度～重度または重度のＡＤを有する対象であって、≧生後６カ月かつ＜６歳である対象に、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を投与する工程を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＡＤに対する局所療法、例えば、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）または局所非ステロイド系薬物療法（例えば、カルシニューリン阻害剤またはクリサボロール）などと同時に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、低効力ＴＣＳと同時に投与されるが、中効力またはより高い効力のＴＣＳとは同時に投与されない。
【0044】
一部の実施形態では、対象は、≧生後６カ月かつ＜１歳である。一部の実施形態では、対象は、≧生後６カ月かつ＜２歳である。一部の実施形態では、対象は、≧１歳かつ＜２歳である。一部の実施形態では、対象は、≧２歳かつ＜４歳である。一部の実施形態では、対象は、≧４歳かつ＜６歳である。一部の実施形態では、対象は、≧３歳かつ＜６歳である。一部の実施形態では、対象は、≧２歳かつ＜６歳である。一部の実施形態では、対象は、≧１歳かつ＜６歳である。
【0045】
一部の実施形態では、本明細書において開示される方法によって治療される対象は、局所療法（例えば、局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）の有無によるＴＣＳ）による効果が不十分な中等度～重度または重度のＡＤを患うか、あるいは、局所療法が推奨されないような（例えば、有害な副作用または安全リスクに起因して）、≧生後６カ月かつ＜６歳の対象（例えば、≧生後６カ月かつ＜２歳の対象または≧２歳かつ＜６歳対象）である。一部の実施形態では、対象は、局所ＡＤ薬物療法による十分な一連の外来治療に対する反応が不十分な文書化された病歴を有する。本明細書において使用される場合、「不十分な反応」は、局所療法（例えば、中～高効力のＴＣＳ、必要であれば±ＴＣＩのレジメン）による少なくとも２８日間の治療にもかかわらず、寛解または低疾患活性状態（医師による全般的評価［ＩＧＡ］０＝なしから２＝軽度に相当する）を達成および維持できないことを意味する。一部の実施形態では、患者が、ＡＤに対して、文書化された最近（６カ月以内）の全身治療を受けている場合、その対象は、「局所療法に対して不十分な反応」であると見なされる。
【0046】
一部の実施形態では、本明細書において開示される方法によって治療される対象は、中等度～重度または重度のＡＤを患い、以前にＡＤに対する全身治療を受けている、≧生後６カ月かつ＜６歳の対象（例えば、≧生後６カ月かつ＜２歳の対象または≧２歳かつ＜６歳対象）である。
【0047】
一部の実施形態では、治療される対象は、ベースラインにおいて＜３０ｋｇの体重を有する。一部の実施形態では、治療される対象は、ベースラインにおいて≧５ｋｇかつ＜３０ｋｇの体重を有する。一部の実施形態では、治療される対象は、ベースラインにおいて≧５ｋｇかつ＜１５ｋｇの体重を有する。一部の実施形態では、治療される対象は、ベースラインにおいて≧１５ｋｇかつ＜３０ｋｇの体重を有する。
【0048】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、対象におけるＡＤの１つまたはそれ以上の症状、例えば、これらに限定されるわけではないが、掻痒症、乾皮症（皮膚の乾燥）、湿疹性病巣、紅斑、丘疹形成、水腫、毛細管性出血／痂皮形成、表皮剥離、苔癬化、睡眠障害、不安症、および欝病などを改善、緩和、または減少させる。
【0049】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、対象における１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータを改善する。「ＡＤ関連パラメータ」の例としては、これらに限定されるわけではないが、医師による全般的評価（ＩＧＡ）；アトピー性皮膚炎の皮疹面積が体表面積に占める割合（ＢＳＡ）；湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）；ＳＣＯＲＡＤ；５－Ｄ掻痒スケール；掻痒数値評価スケール（ＮＲＳ）；患者による疾患の全般的印象評価（ＰＧＩＤ）；介護者による疾患の全般的印象評価（ＣＧＩＤ）；患者による変化の全般的印象評価（ＰＧＩＣ）；介護者による変化の全般的印象評価（ＣＧＩＣ）；小児の皮膚疾患のＱＯＬ評価（ＣＤＬＱＩ）；患者指向湿疹測定（ＰＯＥＭ）；皮膚炎家族指数（ＤＦＩ）；患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）不安症および／または鬱病スコア；および皮膚痛ＮＲＳが挙げられる。「ＡＤ関連パラメータの改善」は、ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５－Ｄ掻痒スケール、ＮＲＳ／最悪痒感スコア、ＰＧＩＤ、ＣＧＩＤ、ＰＧＩＣ、ＣＧＩＣ、ＣＤＬＱＩ、ＰＯＥＭ、ＤＦＩ、ＰＲＯＭＩＳ、または皮膚痛ＮＲＳスコアのうちの１つまたはそれ以上におけるベースラインからの改善（例えば、減少）を意味する。用語「ベースライン」は、ＡＤ関連パラメータに関して使用される場合、本明細書において開示される医薬組成物の投与の開始前または開始時の対象におけるＡＤ関連パラメータの数値を意味する。
【0050】
ＡＤ関連パラメータが「改善された」か否かを決定するために、ベースラインならびに本開示の医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点において、パラメータが定量化される。例えば、ＡＤ関連パラメータは、本開示の医薬組成物による初期治療の後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目、８５日目；あるいは１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、またはそれ以上の終了時に測定され得る。治療の開始後における特定の時点でのパラメータの値とベースラインのパラメータの値の間の差は、ＡＤ関連パラメータが「改善」された（例えば、減少した）か否かを確認するために使用される。ＡＤ関連パラメータは、その全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１４／００７２５８３号に記載されている。
【0051】
一部の実施形態では、ＡＤ関連パラメータは、介護者によって評価される。一部の実施形態では、パラメータは、ＡＤパラメータの介護者評価に基づいて、ベースラインならびに医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点において定量化される。一部の実施形態では、介護者報告評価は、≧生後６カ月かつ＜６歳の患者、例えば、≧生後６カ月かつ＜４歳の患者または≧生後６カ月かつ＜２歳の患者のＡＤ関連パラメータを評価するために使用される。一部の実施形態では、介護者報告評価は、ピーク掻痒ＮＲＳスコア、疾患の全般的印象評価、変化の全般的印象評価、小児の皮膚疾患のＱＯＬ評価（ＣＤＬＱＩ）、患者指向湿疹測定（ＰＯＥＭ）、皮膚炎家族指数（ＤＦＩ）スコア、または患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）不安症および／または鬱病スコアにおける改善を評価するために使用される。一部の実施形態では、痒感の改善は、介護者報告評価に基づいて決定される。一部の実施形態では、痒感の改善は、介護者報告ピーク掻痒ＮＲＳスコアによって評価される。一部の実施形態では、痛みの改善は、介護者報告皮膚痛ＮＲＳスコアによって評価される。
【0052】
一部の実施形態では、本開示の方法に従ったＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比較して、対象のＩＧＡスコアにおける改善をもたらす。対象のＩＧＡスコアを決定する方法は、下記の実施例のセクションで説明される。一部の実施形態では、治療される対象は、≧３のベースラインＩＧＡ（例えば、３のＩＧＡスコアまたは４のＩＧＡスコア）を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までの少なくとも１つの時点での、ＩＧＡスコアにおけるベースラインから（例えば、≧３のベースラインＩＧＡスコア≧３または４のベースラインＩＧＡスコアから）の減少をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までの、ベースラインから（例えば、≧３のＩＧＡスコアまたは４のＩＧＡスコアから）０または１のＩＧＡスコアの減少をもたらす。
【0053】
一部の実施形態では、本開示の方法に従ったＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比較して、対象のＥＡＳＩスコアにおける改善をもたらす。対象のＥＡＳＩスコアを決定する方法は、下記の実施例のセクションで説明される。一部の実施形態では、治療される対象は、≧１６のベースラインＥＡＳＩスコア（例えば、≧２０、≧２５、または≧３０のＥＡＳＩスコア）を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までの、ＥＡＳＩスコアにおいてベースラインから少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の減少をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療の結果、対象はＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までのＥＡＳＩ－５０応答（すなわち、ベースラインから≧５０％の改善）を実現する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療の結果、対象はＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までのＥＡＳＩ－７５応答（すなわち、ベースラインから≧７５％の改善）を実現する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療の結果、対象はＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までのＥＡＳＩ－９０応答（すなわち、ベースラインから≧９０％の改善）を実現する。
【0054】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、１つまたはそれ以上の解剖学的領域（例えば、頭部、胴部、上肢、または下肢）における、あるいは全ての解剖学的領域にわたって、ＡＤ兆候を改善する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、例えば、紅斑ＥＡＳＩ兆候スコアの改善によって測定した場合、紅斑の症状を改善する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、例えば、表皮剥離ＥＡＳＩ兆候スコアの改善によって測定した場合、表皮剥離の症状を改善する。
【0055】
一部の実施形態では、本開示の方法に従ったＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比較して、対象のＢＳＡスコアにおける改善をもたらす。対象のＢＳＡスコアを決定する方法は、下記の実施例のセクションで説明される。一部の実施形態では、治療される対象は、≧１０％（例えば、≧１５％、≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧７５％、または≧９０％）のベースラインＢＳＡスコアを有する。一部の実施形態では、治療される対象は、≧５０％のベースラインＢＳＡスコアを有する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までの、ＡＤによって影響を受けたパーセントＢＳＡにおけるベースラインから少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上の減少をもたらす。
【0056】
一部の実施形態では、本開示の方法に従ったＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比較して、対象の掻痒スコア、例えば、本明細書においてピーク掻痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアとも呼ばれる、「最悪痒感スケール（ｗｏｒｓｔ ｉｔｃｈ ｓｃａｌｅ）」スコアなどにおける改善をもたらす。掻痒スコアを決定する方法は、下記の実施例のセクションで説明される。一部の実施形態では、治療される対象は、≧４（例えば、≧７）の、最大痒感強度に対するベースライン最悪痒感スコア週平均スコアを有する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までの、毎日掻痒スコア（例えば、最悪痒感スコア）の週平均のベースラインから≧３ポイント（例えば、≧４ポイント）の減少をもたらす。
【0057】
一部の実施形態では、本開示の方法に従ったＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比較して、対象のＳＣＯＲＡＤスコアにおける改善をもたらす。対象のＳＣＯＲＡＤスコアを決定する方法は、下記の実施例のセクションで説明される。一部の実施形態では、治療される対象は、≧４０のベースラインＳＣＯＲＡＤスコア（例えば、≧５０、≧６０、または≧７０のＳＣＯＲＡＤスコア）を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までの、ベースラインから少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％のＳＣＯＲＡＤスコアの減少をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までの、ＳＣＯＲＡＤコンポーネントスコアの減少（例えば、掻痒および／または不眠症に対するＳＣＯＲＡＤ視覚的アナログ尺度（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ：ＶＡＳ）コンポーネントスコアの減少）、例えば、ベースラインから少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％のＳＣＯＲＡＤコンポーネントスコアの減少をもたらす。
【0058】
一部の実施形態では、本開示の方法に従ったＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースライン値と比較して、対象における１つまたはそれ以上の２型炎症性バイオマーカーのレベルの減少をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースライン値と比較して、対象における血清ＴＡＲＣ、血清総ＩｇＥ、および／または血清アレルゲン特異的ＩｇＥ（アレルゲン、例えば、これに限定されるわけではないが、食物アレルゲン、［例えば、ピーナッツ、木の実、ゴマ、大豆、卵、卵白、魚、牛乳、甲殻類、軟体類、マスタード、セロリ、またはグルテン］、ネコのふけ、イヌのふけ、ゴキブリ、花粉、草類、雑草、塵ダニ、［例えば、コナチリダニまたはヤケヒョウヒダニ］、ラテックス、医薬品、昆虫、または化学薬品に対する）のレベルの減少をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までの、ベースラインから少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上の１つまたはそれ以上の２型炎症バイオマーカーのレベルの減少をもたらす。
【0059】
一部の実施形態では、本開示の方法に従ったＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、例えば、皮膚痛ＮＲＳスコアなどによって測定される、ベースラインと比較した対象における皮膚痛の改善をもたらす。皮膚痛ＮＲＳスコアを決定する方法は、下記の実施例のセクションで説明される。一部の実施形態では、治療される対象は、≧４（例えば、≧７）の、最大皮膚痛に対するベースライン皮膚痛ＮＲＳスコア（例えば、皮膚痛ＮＲＳの週平均スコア）を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量の投与後３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までの、皮膚痛ＮＲＳスコア（例えば、皮膚痛ＮＲＳ週平均スコア）のベースラインから≧３ポイント（例えば、≧４ポイント）の減少をもたらす。
【0060】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、局所ＡＤ療法（例えば、ＴＣＳ、ＴＣＩ、またはクリサボロール）に対する必要性を減じるかまたは排除する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、（１）同時投与されたＡＤ（例えば、ＴＣＳ）に対する局所療法薬の量が減じられる場合；２）局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）が同時投与される日数が減じられる場合；または（３）より低い力価の局所治療薬が患者に投与される（例えば、患者が、中程度の力価のＴＣＳから低い力価のＴＣＳに切り替えられる）場合、局所ＡＤ療法に対する必要性を「減じる」。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）に起因する１つまたはそれ以上の副作用を減じるかまたは排除する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）に起因する毒性を減少させる。一部の実施形態では、対象に同時投与される局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）の量は、対象のベースライン値と比較して、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤が投与されていない対象と比較して、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、またはそれ以上減じられる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）による同時治療を徐々に減少させるかまたは中止することを可能にする。
【0061】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、（例えば、ＡＤ炎症、毎日の治療下において根強く残るかまたは悪化する病巣、または耐え難い症状）に対するレスキュー治療の必要性を減少させる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、局所レスキュー治療（例えば、中程度の力価のＴＣＳまたは高い力価のＴＣＳなどの局所コルチコステロイド）の必要性を減少させる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、全身レスキュー治療（例えば、全身性コルチコステロイド、または全身性免疫抑制剤）の必要性を減少させる。
【0062】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、皮膚感染を予防するかまたは皮膚感染に対する感受性を減少させる。一部の実施形態では、治療は、皮膚細菌感染を予防するかまたは皮膚細菌感染（例えば、ブドウ球菌属）に対する感受性を減少させる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、抗感染性薬物の使用（例えば、抗菌薬、抗ウイルス剤、抗菌剤、または抗寄生虫薬）に対する必要性を減少させる。
【0063】
インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
一部の実施形態では、本開示の方法は、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とする対象（例えば、≧生後６カ月かつ＜６歳の中等度～重度のＡＤを有する対象、例えば、≧生後６カ月かつ＜２歳の対象または≧２歳かつ＜６歳の対象など）に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒ遮断剤」、または「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」とも呼ばれる）は、ＩＬ－４ＲαまたはＩＬ－４Ｒリガンドと結合または相互作用し、１型および／または２型ＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰させる任意の作用剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４により刺激されるが、２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方と相互作用し、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方により刺激される。したがって、本開示の方法で使用することができるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介性シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介性シグナル伝達、またはＩＬ－４媒介性シグナル伝達およびＩＬ－１３媒介性シグナル伝達の両方を遮断することにより機能することができる。したがって、本開示のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。
一部の実施形態では、本開示の方法は、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とする対象（例えば、≧生後６カ月かつ＜６歳の中等度～重度のＡＤを有する対象、例えば、≧生後６カ月かつ＜２歳の対象または≧２歳かつ＜６歳の対象など）に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒ遮断剤」、または「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」とも呼ばれる）は、ＩＬ－４ＲαまたはＩＬ－４Ｒリガンドと結合または相互作用し、１型および／または２型ＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰させる任意の作用剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４により刺激されるが、２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方と相互作用し、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方により刺激される。したがって、本開示の方法で使用することができるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介性シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介性シグナル伝達、またはＩＬ－４媒介性シグナル伝達およびＩＬ－１３媒介性シグナル伝達の両方を遮断することにより機能することができる。したがって、本開示のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。
【0064】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＩＬ－４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）」分子）、「受容体－ボディ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｏｄｙ）」（例えば、ＩＬ－４Ｒ成分のリガンド結合ドメインを含む遺伝子操作分子）、およびヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合性断片が挙げられる。本明細書で使用される場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストとしては、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３に特異的に結合する抗原結合性タンパク質も挙げられる。
【0065】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体およびそれらの抗原結合性断片
本開示のある特定の例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と名付けられているより保存されている領域に散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と名付けられている超可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４に配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）の１つまたはそれ以上のＦＲは、天然にまたは人工的に改変されている。
本開示のある特定の例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と名付けられているより保存されている領域に散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と名付けられている超可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４に配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）の１つまたはそれ以上のＦＲは、天然にまたは人工的に改変されている。
【0066】
また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、全長抗体分子の抗原結合性断片を含む。抗体の「抗原結合性部分」および抗体の「抗原結合性断片」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成するあらゆる天然に存在する、酵素的に得ることが可能な、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性断片は、例えば、タンパク質分解消化、または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技法などの任意の好適な標準技法を使用して、全長抗体分子から導出することができる。そのようなＤＮＡは、公知であり、および／または例えば、商業的入手先、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡを配列決定し、化学的にまたは分子生物学技法を使用することにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置してもよく、またはコドンを導入してもよく、システイン残基を作出してもよく、アミノ酸を修飾、追加、もしくは欠失させてもよい。
【0067】
抗原結合性断片の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束性ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチド。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小型モジュール式免疫医薬品（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の遺伝子操作分子も、本明細書で使用される「抗原結合性断片」という用語に包含される。
【0068】
抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むことになる。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であってもよく、一般に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかまたはインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＨドメインがＶＬドメインに会合している抗原結合性断片では、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の好適な配置で互いに対して相対的に位置していてもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ、またはＶＬ－ＶＬ二量体を含んでいてもよい。その代わりに、抗体の抗原結合性断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含んでいてもよい。
【0069】
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも１つの可変ドメインを含んでいてもよい。本開示の抗体の抗原結合性断片内に見出すことができる可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的で例示的な構成としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬ。上記に列挙されている例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの任意の構成では、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結されているかまたは完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域により連結されているかのいずれであってもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子内の隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個、またはそれよりも多くの）アミノ酸からなっていてもよい。さらに、本開示の抗体の抗原結合性断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと非共有結合で会合している（例えば、ジスルフィド結合により）上記に列挙されている可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでいてもよい。
【0070】
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する抗体の能力にとって重要である。したがって、一部の実施形態では、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいか否かに基づいて選択することができる。
【0071】
また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を含む。多重特異性抗体または抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含むことになり、各可変ドメインは、別々の抗原または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。任意の多重特異性抗体フォーマットを、当技術分野で利用可能な日常的な技法を使用して、本開示の抗体または抗体の抗原結合性断片の状況で使用するために構成することができる。例えば、一部の実施形態では、本開示の方法は、免疫グロブリンの一方のアームがＩＬ－４Ｒαまたはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第２の療法標的に特異的であるかまたは療法部分にコンジュゲートされている二重特異性抗体の使用を含む。本開示の状況で使用することができる例示的な二重特異性フォーマットとしては、限定ではないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディ二重特異性フォーマット、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合物、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブイントゥホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）、共通軽鎖（例えば、ノブイントゥホールなどと共通の軽鎖）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ（（ＳＥＥＤ）ｂｏｄｙ）、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用性Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、およびＭａｂ２二重特異性フォーマットが挙げられる（上述のフォーマットの総説は、例えば、Ｋｌｅｉｎら、２０１２年、ｍＡｂｓ ４巻：６号、１～１１頁、およびそこに引用されている参考文献を参照されたい）。二重特異性抗体は、ペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築することもできる。例えば、直交化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して部位特異的抗体－オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成する。このコンジュゲートは、次いで自己集合して、規定の組成、価数、および形状を有する多量体複合体を形成する。（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日］を参照）。
【0072】
一部の実施形態では、本開示の方法に使用される抗体は、ヒト抗体である。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図されている。にもかかわらず、本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲに、特にＣＤＲ３に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダム突然変異誘発もしくは部位特異的突然変異誘発またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異により導入される突然変異）を含んでいてもよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図されていない。
【0073】
本開示の方法で使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクター（下記でさらに記載されている）を使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下記でさらに記載されている）から単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されている動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら、（１９９２年）Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．２０巻：６２８７～６２９５頁を参照）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを含む任意の他の手段により調製、発現、作出、または単離される抗体など、組換え手段により調製、発現、作出、または単離される全てのヒト抗体を含むことが意図されている。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入されている動物が使用される場合は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）に供されており、したがって、組換え抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ配列およびＶＬ配列に由来および関係しているが、ｉｎ ｖｉｖｏでのヒト生殖系列レパートリー内に天然では存在し得ない配列である。
【0074】
「単離された抗体」は、その自然環境の少なくとも１つの成分から特定、分離、および／または回収されている抗体を指す。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、または抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離または取り出されている抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕな抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程に供されている抗体である。ある特定の実施形態によると、単離された抗体は、他の細胞性物質および／または化学物質を実質的に含んでいなくともよい。
【0075】
ある特定の実施形態によると、本開示の方法で使用される抗体は、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する。「特異的に結合する」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体またはその抗原結合性断片が、生理学的条件下で比較的安定である、抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析および表面プラズモン共鳴などが挙げられる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒαに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイ（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ピスキャタウェイ、ニュージャージー州）において測定した場合の、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ、または約０．０５ｎＭ未満の平衡解離定数（ＫＤ）において、ＩＬ－４Ｒαまたはその一部に結合する。一部の実施形態では、標的抗原（例えば、ＩＬ－４Ｒα）に特異的に結合する抗体は、別の抗原、例えば標的抗原のオルソログに特異的に結合することもできる。例えば、一部の実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＩＬ－４Ｒα分子などの他の抗原に対して交差反応性を呈する。
【0076】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第７，６０８，６９３号に記載されるような抗ＩＬ－４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＤＣＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＤＣＲ２、およびＬＤＣＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＲＤＹＡ（配列番号３）を含み、ＨＣＤＲ２はアミノ酸配列ＩＳＧＳＧＧＮＴ（配列番号４）を含み、ＨＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶ（配列番号５）を含み、ＬＣＤＲ１はアミノ酸配列ＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹ（配列番号６）を含み、ＬＣＤＲ２はアミノ酸配列ＬＧＳを含み、ＬＣＤＲ３はアミノ酸配列ＭＱＡＬＱＴＰＹＴ（配列番号８）を含む。
【0077】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＲＤＹＡ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＳＧＳＧＧＮＴ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＧＳを含むＬＣＤＲ２、およびアミノ酸配列ＭＱＡＬＱＴＰＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含み、配列番号１のアミノ酸に対して少なくとも８５％配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性）を有するＨＣＶＲならびに配列番号２のアミノ酸に対して少なくとも８５％配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性）を有するＬＣＶＲをさらに含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。
【0078】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0079】
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、デュピルマブとして知られている完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。ある特定の例示的な実施形態によると、本開示の方法は、デュピルマブの使用を含む。本明細書で使用される場合、「デュピルマブ」は、デュピルマブの生物学的等価物も包含する。「生物学的等価物」という用語は、デュピルマブに関して本明細書で使用される場合、吸収の速度および／または程度が、単一用量または複数用量のいずれかにかかわらず、同様の実験条件下で同じモル用量で投与された場合のデュピルマブのものとの有意差を示さない薬学的等価物または薬学的代替物である抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはＩＬ－４Ｒ結合性タンパク質またはそれらの断片を指す。一部の実施形態では、この用語は、それらの安全性、純度、および／または効力がデュピルマブと臨床的に意味のある違いを示さない、ＩＬ－４Ｒに結合する抗原結合性タンパク質を指す。
【0080】
本開示の方法との関連において使用することができる他の抗ＩＬ－４Ｒα抗体としては、例えば、ＡＭＧ３１７（Ｃｏｒｒｅｎら，２０１０，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１８１（８）：７８８～７９６）、またはＭＥＤＩ ９３１４と呼ばれる、当技術分野において既知の抗体、あるいは米国特許第７，１８６，８０９号、米国特許第７，６０５，２３７号、米国特許第７，６３８，６０６号、米国特許第８，０９２，８０４号、米国特許第８，６７９，４８７号、米国特許第８，８７７，１８９号、米国特許第１０，７７４，１４１号、国際特許公開第２０２０／０９６３８１号、国際特許公開第２０２０／２３９１３４号、国際特許公開第２０２２／０５２９７４号、国際特許公開第２０２２／１３６６６９号、または国際特許公開第２０２２／１３６６７５号において説明される抗ＩＬ－４Ｒα抗体のいずれかが挙げられ、なお、当該文献のそれぞれの内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【0081】
一部の実施形態では、本開示の方法における使用のための抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、下記の表８に示される１つまたはそれ以上のＣＤＲ、ＨＣＶＲ、および／またはＬＣＶＲ配列を含む。
【0082】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号３２（ＳＣＢ－ＶＨ－５９）、配列番号３３（ＳＣＢ－ＶＨ－６０）、配列番号３４（ＳＣＢ－ＶＨ－６１）、配列番号３５（ＳＣＢ－ＶＨ－６２）、配列番号３６（ＳＣＢ－ＶＨ－６３）、配列番号３７（ＳＣＢ－ＶＨ－６４）、配列番号３８（ＳＣＢ－ＶＨ－６５）、配列番号３９（ＳＣＢ－ＶＨ－６６）、配列番号４０（ＳＣＢ－ＶＨ－６７）、配列番号４１（ＳＣＢ－ＶＨ－６８）、配列番号４２（ＳＣＢ－ＶＨ－６９）、配列番号４３（ＳＣＢ－ＶＨ－７０）、配列番号４４（ＳＣＢ－ＶＨ－７１）、配列番号４５（ＳＣＢ－ＶＨ－７２）、配列番号４６（ＳＣＢ－ＶＨ－７３）、配列番号４７（ＳＣＢ－ＶＨ－７４）、配列番号４８（ＳＣＢ－ＶＨ－７５）、配列番号４９（ＳＣＢ－ＶＨ－７６）、配列番号５０（ＳＣＢ－ＶＨ－７７）、配列番号５１（ＳＣＢ－ＶＨ－７８）、配列番号５２（ＳＣＢ－ＶＨ－７９）、配列番号５３（ＳＣＢ－ＶＨ－８０）、配列番号５４（ＳＣＢ－ＶＨ－８１）、配列番号５５（ＳＣＢ－ＶＨ－８２）、配列番号５６（ＳＣＢ－ＶＨ－８３）、配列番号５７（ＳＣＢ－ＶＨ－８４）、配列番号５８（ＳＣＢ－ＶＨ－８５）、配列番号５９（ＳＣＢ－ＶＨ－８６）、配列番号６０（ＳＣＢ－ＶＨ－８７）、配列番号６１（ＳＣＢ－ＶＨ－８８）、配列番号６２（ＳＣＢ－ＶＨ－８９）、配列番号６３（ＳＣＢ－ＶＨ－９０）、配列番号６４（ＳＣＢ－ＶＨ－９１）、配列番号６５（ＳＣＢ－ＶＨ－９２）、または配列番号６６（ＳＣＢ－ＶＨ－９３）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；および（ｉｉ）配列番号１２（ＳＣＢ－ＶＬ－３９）、配列番号１３（ＳＣＢ－ＶＬ－４０）、配列番号１４（ＳＣＢ－ＶＬ－４１）、配列番号１５（ＳＣＢ－ＶＬ－４２）、配列番号１６（ＳＣＢ－ＶＬ－４３）、配列番号１７（ＳＣＢ－ＶＬ－４４）、配列番号１８（ＳＣＢ－ＶＬ－４５）、配列番号１９（ＳＣＢ－ＶＬ－４６）、配列番号２０（ＳＣＢ－ＶＬ－４７）、配列番号２１（ＳＣＢ－ＶＬ－４８）、配列番号２２（ＳＣＢ－ＶＬ－４９）、配列番号２３（ＳＣＢ－ＶＬ－５０）、配列番号２４（ＳＣＢ－ＶＬ－５１）、配列番号２５（ＳＣＢ－ＶＬ－５２）、配列番号２６（ＳＣＢ－ＶＬ－５３）、配列番号２７（ＳＣＢ－ＶＬ－５４）、配列番号２８（ＳＣＢ－ＶＬ－５５）、配列番号２９（ＳＣＢ－ＶＬ－５６）、配列番号３０（ＳＣＢ－ＶＬ－５７）、または配列番号３１（ＳＣＢ－ＶＬ－５８）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号６４（ＳＣＢ－ＶＨ－９１）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲならびに配列番号１７（ＳＣＢ－ＶＬ－４４）、配列番号２７（ＳＣＢ－ＶＬ－５４）、または配列番号２８（ＳＣＢ－ＶＬ－５５）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0083】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号６７／６８（ＭＥＤＩ－１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１－ＶＬ）；配列番号６９／７０（ＭＥＤＩ－２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２－ＶＬ）；配列番号７１／７２（ＭＥＤＩ－３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３－ＶＬ）；配列番号７３／７４（ＭＥＤＩ－４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４－ＶＬ）；配列番号７５／７６（ＭＥＤＩ－５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－５－ＶＬ）；配列番号７７／７８（ＭＥＤＩ－６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－６／ＶＬ）；配列番号７９／８０（ＭＥＤＩ－７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－７－ＶＬ）；配列番号８１／８２（ＭＥＤＩ－８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－８－ＶＬ）；配列番号８３／８４（ＭＥＤＩ－９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－９－ＶＬ）；配列番号８５／８６（ＭＥＤＩ－１０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１０－ＶＬ）；配列番号８７／８８（ＭＥＤＩ－１１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１１／ＶＬ）；配列番号８９／９０（ＭＥＤＩ－１２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１２－ＶＬ）；配列番号９１／９２（ＭＥＤＩ－１３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１３－ＶＬ）；配列番号９３／９４（ＭＥＤＩ－１４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１４－ＶＬ）；配列番号９５／９６（ＭＥＤＩ－１５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１５－ＶＬ）；配列番号９７／９８（ＭＥＤＩ－１６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１６／ＶＬ）；配列番号９９／１００（ＭＥＤＩ－１７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１７－ＶＬ）；配列番号１０１／１０２（ＭＥＤＩ－１８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１８－ＶＬ）；配列番号１０３／１０４（ＭＥＤＩ－１９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１９－ＶＬ）；配列番号１０５／１０６（ＭＥＤＩ－２０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２０－ＶＬ）；配列番号１０７／１０８（ＭＥＤＩ－２１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２１－ＶＬ）；配列番号１０９／１１０（ＭＥＤＩ－２２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２２－ＶＬ）；配列番号１１１／１１２（ＭＥＤＩ－２３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２３－ＶＬ）；配列番号１１３／１１４（ＭＥＤＩ－２４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２４－ＶＬ）；配列番号１１５／１１６（ＭＥＤＩ－２５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２５－ＶＬ）；配列番号１１７／１１８（ＭＥＤＩ－２６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２６－ＶＬ）；配列番号１１９／１２０（ＭＥＤＩ－２７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２７－ＶＬ）；配列番号１２１／１２２（ＭＥＤＩ－２８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２８－ＶＬ）；配列番号１２３／１２４（ＭＥＤＩ－２９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２９－ＶＬ）；配列番号１２５／１２６（ＭＥＤＩ－３０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３０－ＶＬ）；配列番号１２７／１２８（ＭＥＤＩ－３１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３１－ＶＬ）；配列番号１２９／１３０（ＭＥＤＩ－３２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３２－ＶＬ）；配列番号１３１／１３２（ＭＥＤＩ－３３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３３－ＶＬ）；配列番号１３３／１３４（ＭＥＤＩ－３４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３４－ＶＬ）；配列番号１３５／１３６（ＭＥＤＩ－３５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３５－ＶＬ）；配列番号１３７／１３８（ＭＥＤＩ－３６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３６－ＶＬ）；配列番号１３９／１４０（ＭＥＤＩ－３７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３７－ＶＬ）；配列番号１４１／１４２（ＭＥＤＩ－３８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３８－ＶＬ）；配列番号１４３／１４４（ＭＥＤＩ－３９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３９－ＶＬ）；配列番号１４５／１４６（ＭＥＤＩ－４０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４０－ＶＬ）；配列番号１４７／１４８（ＭＥＤＩ－４１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４１－ＶＬ）；配列番号１４９／１５０（ＭＥＤＩ－４２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４２－ＶＬ）；および配列番号１５１／１５２（ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＬ）からなる群から選択されるアミノ酸配列対を含む。
【0084】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号１５３（ＡＪＯＵ－１－ＶＨ）、配列番号１５４（ＡＪＯＵ－２－ＶＨ）、配列番号１５５（ＡＪＯＵ－３－ＶＨ）、配列番号１５６（ＡＪＯＵ－４－ＶＨ）、配列番号１５７（ＡＪＯＵ－５－ＶＨ）、配列番号１５８（ＡＪＯＵ－６－ＶＨ）、配列番号１５９（ＡＪＯＵ－７－ＶＨ）、配列番号１６０（ＡＪＯＵ－８－ＶＨ）、配列番号１６１（ＡＪＯＵ－９－ＶＨ）、配列番号１６２（ＡＪＯＵ－１０－ＶＨ）、配列番号１６３（ＡＪＯＵ－６９－ＶＨ）、配列番号１６４（ＡＪＯＵ－７０－ＶＨ）、配列番号１６５（ＡＪＯＵ－７１－ＶＨ）、配列番号１６６（ＡＪＯＵ－７２－ＶＨ）、または配列番号１６７（ＡＪＯＵ－８３－ＶＨ）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；ならびに（ｉｉ）配列番号１６８（ＡＪＯＵ－３３－ＶＬ）、配列番号１６９（ＡＪＯＵ－３４－ＶＬ）、配列番号１７０（ＡＪＯＵ－３５－ＶＬ）、配列番号１７１（ＡＪＯＵ－３６－ＶＬ）、配列番号１７２（ＡＪＯＵ－３７－ＶＬ）、配列番号１７３（ＡＪＯＵ－３８－ＶＬ）、配列番号１７４（ＡＪＯＵ－３９－ＶＬ）、配列番号１７５（ＡＪＯＵ－４０－ＶＬ）、配列番号１７６（ＡＪＯＵ－４１－ＶＬ）、配列番号１７７（ＡＪＯＵ－４２－ＶＬ）、配列番号１７８（ＡＪＯＵ－７７－ＶＬ）、配列番号１７９（ＡＪＯＵ－７８－ＶＬ）、配列番号１８０（ＡＪＯＵ－７９－ＶＬ）、配列番号１８１（ＡＪＯＵ－８０－ＶＬ）、配列番号１８２（ＡＪＯＵ－８６－ＶＬ）、配列番号１８３（ＡＪＯＵ－８７－ＶＬ）、配列番号１８４（ＡＪＯＵ－８８－ＶＬ）、配列番号１８５（ＡＪＯＵ－８９－ＶＬ）、配列番号１８６（ＡＪＯＵ－９０－ＶＬ）、または配列番号１８７（ＡＪＯＵ－９１－ＶＬ）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0085】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号１８８（ＲＥＧＮ－ＶＨ－３）、配列番号１８９（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１９）、配列番号１９０（ＲＥＧＮ－ＶＨ－３５）、配列番号１９１（ＲＥＧＮ－ＶＨ－５１）、配列番号１９２（ＲＥＧＮ－ＶＨ－６７）、配列番号１９３（ＲＥＧＮ－ＶＨ－８３）、配列番号１９４（ＲＥＧＮ－ＶＨ－９９）、配列番号１９５（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１１５）、配列番号１９６（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１４７）、または配列番号１９７（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１６３）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；ならびに（ｉｉ）配列番号１９８（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１１）、配列番号１９９（ＲＥＧＮ－ＶＬ－２７）、配列番号２００（ＲＥＧＮ－ＶＬ－４３）、配列番号２０１（ＲＥＧＮ－ＶＬ－５９）、配列番号２０２（ＲＥＧＮ－ＶＬ－７５）、配列番号２０３（ＲＥＧＮ－ＶＬ－９１）、配列番号２０４（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１０７）、配列番号２０５（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１２３）、配列番号２０６（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１５５）、または配列番号２０７（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１７１）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0086】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号２０８（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－ＶＨ）、配列番号２０９（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－６－３３－ＶＨ）、配列番号２１０（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－７－３３－ＶＨ）、配列番号２１１（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－２４－５６－ＶＨ）、配列番号２１２（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－４７－５６－ＶＨ）、配列番号２１３（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－３３－３３－ＶＨ）、配列番号２１４（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５６－５６－ＶＨ）、配列番号２１５（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－７８－７８－ＶＨ）、配列番号２１６（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－８２－５８－ＶＨ）、配列番号２１７（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５４－５４－ＶＨ）、配列番号２１８（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－３６－３６－ＶＨ）、配列番号２１９（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５３－５３－ＶＨ）、配列番号２２０（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－６７－６７－ＶＨ）、配列番号２２１（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５５－５５－ＶＨ）、配列番号２２２（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５９－５９－ＶＨ）、配列番号２２３（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５８－５８－ＶＨ）、配列番号２２４（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５２－５２－ＶＨ）、または配列番号２２５（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－Ｙ２－Ｙ２－ＶＨ）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；ならびに（ｉｉ）配列番号２２６（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－ＶＬ）、配列番号２２７（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－６－３３－ＶＬ）、配列番号２２８（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－７－３３－ＶＬ）、配列番号２２９（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－２４－５６－ＶＬ）、配列番号２３０（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－４７－５６－ＶＬ）、配列番号２３１（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－３３－３３－ＶＬ）、配列番号２３２（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５６－５６－ＶＬ）、配列番号２３３（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－７８－７８－ＶＬ）、配列番号２３４（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－８２－５８－ＶＬ）、配列番号２３５（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５４－５４－ＶＬ）、配列番号２３６（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－３６－３６－ＶＬ）、配列番号２３７（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５３－５３－ＶＬ）、配列番号２３８（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－６７－６７－ＶＬ）、配列番号２３９（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５５－５５－ＶＬ）、配列番号２４０（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５９－５９－ＶＬ）、配列番号２４１（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５８－５８－ＶＬ）、配列番号２４２（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－５２－５２－ＶＬ）、または配列番号２４３（ＳＴＳＡ－Ｃ２７－Ｙ２－Ｙ２－ＶＬ）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0087】
一部の実施形態では、本開示の方法において使用される抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ｐＨ依存性結合特性を有することができる。例えば、本明細書で開示の通りに使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合の低減を呈してもよい。その代わりに、本明細書で開示の通りに使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてその抗原に対する結合の増強を呈してもよい。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満の、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれよりも低いｐＨ値を含む。本明細書で使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。
【0088】
ある特定の場合では、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合が低減される」は、酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値の、中性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値に対する比（またはその逆）で表される。例えば、抗体またはその抗原結合性断片が、約３．０またはそれよりも大きな酸性／中性ＫＤ比を呈する場合、抗体またはその抗原結合性断片は、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合の低減」を呈すると見なすことができる。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合性断片の酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、またはそれよりも大きくてもよい。
【0089】
ｐＨ依存的結合特徴を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて特定の抗原に対する結合が低減（または増強）されることについて、抗体の集団をスクリーニングすることにより得ることができる。加えて、アミノ酸レベルで抗原結合性ドメインを修飾することにより、ｐＨ依存的特徴を有する抗体を産出することができる。例えば、抗原結合性ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて抗原結合性が低減される抗体を得ることができる。
【0090】
ヒト抗体の調製
ヒト抗体をトランスジェニックマウスで生成するための方法は、当技術分野で公知である。本開示の状況では、そのような公知の方法を使用して、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を製作することができる。
ヒト抗体をトランスジェニックマウスで生成するための方法は、当技術分野で公知である。本開示の状況では、そのような公知の方法を使用して、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を製作することができる。
【0091】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号明細書、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社を参照）またはモノクローナル抗体を生成するための任意の他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＩＬ－４Ｒに対する高親和性キメラ抗体をまず単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが、抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結した、ヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスを生成することを含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次いで、完全ヒト抗体を発現可能な細胞でＤＮＡを発現させる。
【0092】
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスを目的の抗原で負荷し、抗体を発現するマウスからリンパ細胞（Ｂ細胞など）を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を調製し、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングおよび選択して、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を特定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結してもよい。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞などの細胞で産生することができる。その代わりに、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離してもよい。
【0093】
まず、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。当業者に公知の標準的手順を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について抗体を特徴付け選択する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体、例えば、野生型または改変型ＩｇＧ１またはＩｇＧ４を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。
【0094】
一般に、本開示の方法で使用することができる抗体は、固相に固定化されているかまたは液相にあるかのいずれかの抗原に対する結合を測定すると、上記に記載の通りの高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合性特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。
【0095】
一実施形態では、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合し、本明細書に開示の方法で使用することができるヒト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、およびＬＣＶＲ３）を含む。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを特定するための方法および技法は、当技術分野で周知であり、本明細書に開示の指定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを特定するために使用することができる。ＣＤＲの境界を特定するために使用することができる例示的な慣例としては、例えば、カバット定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、およびＡｂＭ定義が挙げられる。一般に、カバット定義は、配列変動性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義は、カバット手法およびＣｈｏｔｈｉａ手法の折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ベセスダ、メリーランド州（１９９１年）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３巻：９２７～９４８頁（１９９７年）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６巻：９２６８～９２７２頁（１９８９年）を参照されたい。抗体内のＣＤＲ配列を特定するための公開データベースも利用可能である。
【0096】
医薬組成物
一態様では、本開示は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物内に含まれる、方法を提供する。種々の薬学的に許容される担体および賦形剤が当技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州を参照されたい。一部の実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に好適である。
一態様では、本開示は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物内に含まれる、方法を提供する。種々の薬学的に許容される担体および賦形剤が当技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州を参照されたい。一部の実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に好適である。
【0097】
投与方法としては、これらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。組成物は、任意の便利な経路により、例えば、輸注またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収により投与することができ、他の生物学的活性作用剤と共に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、皮下投与される。
【0098】
一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、点滴輸注用などの剤形などの注射可能な調製物を含む。こうした注射可能な調製物は、公知の方法により調製することができる。例えば、注射可能な調製物は、例えば、注射に従来使用される無菌の水性媒体または油性媒体に、上記に記載の抗体またはその塩を溶解、懸濁、または乳化することにより調製することができる。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の助剤を含む等張溶液などがあり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用することができる。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが使用され、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このように調製された注射剤は、適切なアンプルに充填することができる。
【0099】
本開示の方法に従って対象に投与される抗体の用量は、対象の年齢およびサイズ、症状、状態、および投与経路などに応じて様々であってもよい。用量は、典型的には、体重または体表面積に応じて計算される。状態の重症度に応じて、治療の頻度および期間を調整することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための効果的な投薬量およびスケジュールは、経験的に決定することができる。例えば、対象進行を、定期的な評価によりモニターすることができ、それに応じて用量を調整することができる。さらに、投薬量の種間スケーリングを、当技術分野で周知の方法を使用して実施することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８巻：１３５１頁）。本開示の状況で使用することができる、抗ＩＬ－４Ｒ抗体の特定の例示的な用量およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他所に開示されている。
【0100】
一部の実施形態では、本開示のＩＬ－４Ｒアンタゴニストまたは医薬組成物は、容器内に含まれている。したがって、別の態様では、本明細書に開示の通りのＩＬ－４Ｒアンタゴニストまたは医薬組成物を含む容器が提供される。例えば、一部の実施形態では、医薬組成物は、ガラスバイアル、シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器内に含まれている。
【0101】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば、標準的な針およびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達される。一部の実施形態では、シリンジは、事前充填シリンジである。一部の実施形態では、ペン型送達デバイスまたはオートインジェクターを使用して（例えば、皮下送達の場合）、本開示の医薬組成物を送達する。ペン型送達デバイスは、再利用可能であってもよくまたは使い捨てであってもよい。典型的には、再利用可能なペン型送達デバイスには、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジが使用される。カートリッジ内の医薬組成物が投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再利用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能なカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持されている医薬組成物で事前に充填された状態で提供される。医薬組成物のリザーバーが空になると、デバイス全体が廃棄される。
【0102】
好適なペン型送達デバイスおよびオートインジェクター送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．社、ウッドストック、英国）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、バーグドーフ、スイス）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．社、インディアナポリス、インディアナ州）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、フランクリンレイクス、ニュージャージー州）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社、フランクフルト、ドイツ）が挙げられる。本開示の医薬組成物の皮下送達に応用を有する使い捨てペン型送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ社、サウザンドオークス、カリフォルニア州）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ社、シュトゥットガルト、ドイツ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．社）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ社、アボットパーク、イリノイ州）が挙げられる。
【0103】
一部の実施形態では、医薬組成物は、制御放出系を使用して送達される。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Ｌａｎｇｅｒ、前出；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１頁を参照）。別の実施形態では、高分子材料を使用してもよい：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ、ボカラトン、フロリダ州を参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的近傍に配置することができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、前出、２巻、１１５～１３８頁を参照）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁による総説で考察されている。他の送達系、例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異ウイルスを発現可能な組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスが公知であり、医薬組成物を送達するために使用することができる（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照）。
【0104】
一部の実施形態では、本明細書に記載の通りに使用するための医薬組成物は、活性成分の用量への適合に好適な単位用量の剤形に調製される。単位用量のそのような剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル剤）、坐剤などが挙げられる。
【0105】
本開示の状況で使用することができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号明細書に開示されている。
【0106】
投薬量および投与
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、治療有効量において、本開示の方法に従って対象（例えば、≧生後６カ月かつ＜６歳の対象）に投与される。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストに関して本明細書において使用される場合、語句「治療有効量」は、（ａ）１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータ（本明細書の他の場所で言及されるような）の改善；および／または（ｂ）１つまたはそれ以上の症状または兆候における検出可能な改善のうちの１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、治療有効量において、本開示の方法に従って対象（例えば、≧生後６カ月かつ＜６歳の対象）に投与される。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストに関して本明細書において使用される場合、語句「治療有効量」は、（ａ）１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータ（本明細書の他の場所で言及されるような）の改善；および／または（ｂ）１つまたはそれ以上の症状または兆候における検出可能な改善のうちの１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
【0107】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇの、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体であってもよい。一部の実施形態では、治療有効量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約６００ｍｇである。ある特定の実施形態では、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体が対象に投与される。
【0108】
個々の用量内に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、対象の体重のキログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で表現され得る。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約０．０００１～約１０ｍｇ／ｋｇ対象の体重の用量、例えば、約１～約１０ｍｇ／ｋｇの用量、約２～約９ｍｇ／ｋｇの用量、または約３～約８ｍｇ／ｋｇの用量において対象に投与され得る。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの用量において対象に投与される。
【0109】
一部の実施形態では、本明細書に開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、週に約４回、週２回、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、８週毎に１回、１２週毎に１回の投薬頻度で、または療法応答が達成される限りより少ない頻度で、対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示される方法は、月１回または月２回ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与する工程を含む。
【0110】
一部の実施形態では、複数用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、規定の時間経過にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の方法は、複数用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に順次投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「順次投与」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週、または月）で隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単一初期用量、続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の二次用量、および場合により続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の三次用量を患者に順次投与する工程を含む。
【0111】
「初期用量」、「二次用量」、および「三次用量」という用語は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の時間的順序を指す。したがって、「初期用量」は、治療レジメンの始めに投与される用量（「負荷用量」とも呼ばれる）であり；「二次用量」は、初期用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初期、二次、および三次用量は全て、同量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含んでいてもよいが、一般に投与頻度の点で互いに異なっていてもよい。しかしながら、ある特定の実施形態では、初期、二次、および／または三次用量に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、治療の経過で互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。ある特定の実施形態では、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５つ）の用量が、「負荷用量」として治療レジメンの始めに投与され、続いてその後の用量（例えば、「維持用量」）はより少ない頻度で投与される。一部の実施形態では、初期用量または負荷用量ならびに１つまたはそれ以上の二次用量または維持用量は、それぞれ、同じ量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含有する。他の実施形態では、初期用量は、第１の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、１つまたはそれ以上の二次用量は各々、第２の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第１の量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第２の量よりも、１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×、または５×、またはそれよりも多くてもよい。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたは複数の維持用量は、負荷用量を伴わずに投与される。
【0112】
一部の実施形態では、負荷用量は、別々の日に投与される２つまたはそれ以上の用量（例えば、２、３、４、または５つの用量）として投与される「分割用量」である。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量が少なくとも約１週間の間隔で投与される分割用量として投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量が、約１週間、２週間、３週間、または４週間の間隔で投与される分割用量として投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量に均等に分割される（例えば、負荷用量の半分が第１の部分として投与され、負荷用量の半分が第２の部分として投与される）。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量に不均等に分割される（例えば、負荷用量の半分よりも多くが第１の部分として投与され、負荷用量の半分未満が第２の部分として投与される）。
【0113】
一部の実施形態では、各二次および／または三次用量は、直前用量の１～１４（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、またはそれよりも長期の）週間後に投与される。「直前用量」という語句は、本明細書で使用される場合、複数投与の順序において、順序がすぐ次の用量の投与前に介在用量なしで患者に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。
【0114】
本開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの任意の数の二次および／または三次用量を患者に投与する工程を含んでいてもよい。例えば、ある特定の実施形態では、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つまたはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれよりも多く）の二次用量が患者に投与される。同様に、ある特定の実施形態では、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つまたはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれよりも多く）の三次用量が患者に投与される。
【0115】
複数の二次用量を含む一部の実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前用量の１週間、２週間、３週間、または４週間後に患者に投与してもよい。同様に、複数の三次用量を含む一部の実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前用量の１週間、２週間、３週間、または４週間後に患者に投与してもよい。その代わりに、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわたって変化させることができる。また、投与の頻度は、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師による治療の経過中に調整してもよい。
【0116】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、４週間（Ｑ４Ｗ）毎に投与される２００ｍｇを含む。
【0117】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、４週間（Ｑ４Ｗ）毎に投与される３００ｍｇを含む。
【0118】
一部の実施形態では、≧生後６カ月～＜６歳の中等度～重度または重度のＡＤを患う対象に対して、対象の体重が≧５～＜１５ｋｇである場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、４週間（Ｑ４Ｗ）毎に投与される２００ｍｇを含む。
【0119】
一部の実施形態では、≧５～＜１５ｋｇの体重の対象に対して、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１日目に２００ｍｇの用量において投与され、次いで、２００ｍｇＱ４Ｗの投与が４週間後に始まる（すなわち、１日目の用量の４週間後）。
【0120】
一部の実施形態では、≧生後６カ月～＜６歳の中等度～重度または重度のＡＤを患う対象に対して、対象の体重が≧１５～＜３０ｋｇである場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、４週間（Ｑ４Ｗ）毎に投与される３００ｍｇを含む。
【0121】
一部の実施形態では、≧１５～＜３０ｋｇの体重の対象に対して、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１日目に３００ｍｇの用量において投与され、次いで、３００ｍｇＱ４Ｗの投与が４週間後に始まる（すなわち、１日目の用量の４週間後）。
【0122】
併用療法
一部の実施形態では、本開示の方法は、１つまたはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて、本開示によるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体）を対象（例えば、≧生後６カ月かつ＜６歳の対象）に投与する工程を含む。一部の実施形態では、追加の治療剤は、局所治療薬、例えば、ＴＣＩまたは局所非ステロイド系医薬品、例えば、ＴＣＩまたはクリサボロールなどである。本明細書において使用される場合、表現「と組み合わせて」は、局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）が、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の前、後、またはそれと同時に投与されることを意味する。表現「と組み合わせて」は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤および局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）の連続投与または同時投与も包含する。
一部の実施形態では、本開示の方法は、１つまたはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて、本開示によるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体）を対象（例えば、≧生後６カ月かつ＜６歳の対象）に投与する工程を含む。一部の実施形態では、追加の治療剤は、局所治療薬、例えば、ＴＣＩまたは局所非ステロイド系医薬品、例えば、ＴＣＩまたはクリサボロールなどである。本明細書において使用される場合、表現「と組み合わせて」は、局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）が、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の前、後、またはそれと同時に投与されることを意味する。表現「と組み合わせて」は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤および局所治療薬（例えば、ＴＣＳ）の連続投与または同時投与も包含する。
【0123】
例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与される場合、追加の療法剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与する約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、または約１０分前に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後に」投与される場合、追加の療法剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与した約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」の投与は、追加の療法剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の（前、その後、またはそれと同時の）約１０分未満以内に、別の剤形で対象に投与されるか、あるいは、追加の療法剤およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一の併用投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
【0124】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＴＣＳである。一部の実施形態では、ＴＣＳは、中効力ＴＣＳである。一部の実施形態では、ＴＣＳは、低効力ＴＣＳである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＴＣＩである。一部の実施形態では、追加の治療剤は、クリサボロールである。
【実施例】
【0125】
以下の実施例は、本開示の方法および組成物を製作および使用するための方法に関する完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが自らの発明であると見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するための努力がなされているが、一部の実験誤差および偏差を考慮に入れるべきである。別様に示されていない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその付近である。
【実施例1】
【0126】
中等度～重度のアトピー性皮膚炎を有する生後６カ月～＜６歳の小児においてデュピルマブの薬物動態、有効性、および安全性を調べる臨床試験
研究設計および目的
この研究は、中等度～重度のＡＤを患う生後６カ月から６歳未満の患者において、デュピルマブの安全性、ＰＫ、および有効性を評価するための２パート（パートＡおよびパートＢ）フェーズ２／３研究（ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＰＲＥ－ＳＣＨＯＯＬ；ＮＣＴ０３３４６４３４）であった。パートＡは、重度のＡＤを患う≧生後６カ月～＜６歳の患者における、非盲検で単回投与用量漸増の連続コホートフェーズ２研究であった。パートＡの主目的は、パートＢのための用量選択をガイドするために、この患者集団において安全性およびＰＫのデータを得ることであった。パートＡからの結果は、参照によって本明細書に組み入れられる国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０２４４１９号に記載されている。
研究設計および目的
この研究は、中等度～重度のＡＤを患う生後６カ月から６歳未満の患者において、デュピルマブの安全性、ＰＫ、および有効性を評価するための２パート（パートＡおよびパートＢ）フェーズ２／３研究（ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＰＲＥ－ＳＣＨＯＯＬ；ＮＣＴ０３３４６４３４）であった。パートＡは、重度のＡＤを患う≧生後６カ月～＜６歳の患者における、非盲検で単回投与用量漸増の連続コホートフェーズ２研究であった。パートＡの主目的は、パートＢのための用量選択をガイドするために、この患者集団において安全性およびＰＫのデータを得ることであった。パートＡからの結果は、参照によって本明細書に組み入れられる国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０２４４１９号に記載されている。
【0127】
パートＢは、研究治療が局所療法と同時に患者に投与される、無作為化された二重盲式の並行群間プラセボ対照試験であった。パートＢの主目的は、中等度～重度のＡＤを患う生後６カ月から６歳未満の小児科患者において、処方局所療法と組み合わせたデュピルマブの有効性を実証することであった。ＡＤの治療に対するデュピルマブの有効性および安全性は、≧生後６カ月～＜６歳の患者において確証されていないため、適切な評価および治療効果の解釈および安全性プロファイルを可能にするために、プラセボコントロールが、研究設計の科学的に必須の要素であった。それは、経時でのＡＤの自然寛解が説明されている小児科患者に特に関連している。パートＢ（１６週）の治療期間を完了する患者は、治療終了時（ＥＯＴ）の通院において、ＯＬＥ研究のためのスクリーニングへの機会が提供される。
【0128】
デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
【0129】
この研究は、ヘルシンキ宣言に関する条項、日米欧医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）の医薬品の臨床試験の実施に関する基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）のガイドライン、および適切な規制要件に従って行った。このプロトコルは、全ての現地での施設内審査委員会／倫理委員会によって審査および承認された。全ての患者に対して、書面によるインフォームド・コンセントを、親または法定後見人から得た。
【0130】
患者集団
パートＢに対して、全ての研究集団は、局所ＡＤ薬物療法によって適切に抑制することができない中等度～重度のＡＤを患う小児科患者（スクリーニング来院の時点で≧生後６カ月～＜６歳）を含んだ。
パートＢに対して、全ての研究集団は、局所ＡＤ薬物療法によって適切に抑制することができない中等度～重度のＡＤを患う小児科患者（スクリーニング来院の時点で≧生後６カ月～＜６歳）を含んだ。
【0131】
参加基準：患者は、研究への参加の資格を有するための以下の基準を満たさなければならなかった：（１）スクリーニング来院の時点で≧生後６カ月～＜６歳の男児または女児；（２）スクリーニング来院の時点での米国皮膚科学会統一診断基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ）（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ ２００３）によりＡＤの診断；（３）局所ＡＤ薬物療法に対する不十分な反応についての文書化された最近の病歴（スクリーニング来院前の６カ月以内）；（４）スクリーニングおよびベースライン来院時にＩＧＡ≧３；（５）スクリーニングおよびベースライン来院時にＥＡＳＩ≧１６；（６）スクリーニングおよびベースライン来院時にＢＳＡ≧１０％；（７）ベースライン来院の直前の少なくとも連続７日間にわたって１日２回、安定した用量の局所緩和薬（保湿剤）を適用している；（８）親または法定後見人は、適切であれば、研究要件および研究関連アンケートを理解および完了することができる；（９）親／介護者または法定後見人は、適切であれば、研究要件および研究関連アンケートを理解および完了することができる；（１０）最大掻行動／痒感強度に対するベースライン最悪掻行動／痒感スコア週平均スコア≧４；（１１）ベースライン来院までの２週間のＴＣＳ標準化期間（－１４日目に開始する）の間の、低効力ＴＣＳの少なくとも１１回（合計１４回のうちの）の毎日の適用。
【0132】
参加基準（３）に対する注記：使用の≧２８日間または製品処方情報によって推薦される最大持続期間のどちらか短い方において適用された中からより高い効力のＴＣＳ（適切であれば±ＴＣＩの毎日のレジメンによる治療にもかかわらず、寛解および低い疾患活性（３未満のＩＧＡスコア）を達成および／または維持することができない患者は、この研究の目的のための不十分な反応の定義を満たすであろう。過去６カ月においてＡＤに対する文書化された全身療法を受けた患者も、局所治療に対して不十分な応答者であると見なされ、適切なウオッシュアウトの後のデュピルマブによる治療に対して潜在的に適任である。許容できる文書は、局所薬剤処方箋および治療アウトカムを記録する同時期のチャートノート、または患者の治療医師とのコミュニケーションに基づく調査員文書を含む。文書が不十分な場合、潜在的患者は、スクリーニング期間の少なくとも２８日間または製品処方情報によって推薦される最大持続期間のどちらか短い方において適用される、中からより高い効力のＴＣＳ（適切であれば±ＴＣＩ）の毎日のレジメンによる一連の治療を提供され得る。上記において定義されるように、この期間の間に不十分な応答を示す患者は、依然として、この研究への参加に適任であろう。
【0133】
参加基準（１０）に対する注記：最大痒感強度に対するベースライン最悪掻行動／痒感平均スコアは、ランダム化直前の７日間（ランダム化の日を含まない）における、最大掻行動／痒感強度に対する毎日の最悪掻行動／痒感ＮＲＳスコア（０から１０までのデイリースコア）の平均に基づいて決定されるであろう。ベースライン平均スコアを計算するために、７日間における最小の４つのデイリースコアが必要である。デイリースコアは、以下の質問：「あなたは、あなたの子供の過去２４時間における最悪掻行動／痒感をどのようにランク付けしますか？」に対する回答からなる。計画されたランダム化日の直前の７日間に報告された少なくとも４のデイリースコアを有さない患者に対して、この要件が満たされるまでランダム化は延期されるべきであるが、それは、スクリーニングのために５６日間の最長期間を超えない。
【0134】
除外基準：下記は、この研究に対する除外基準である：（１）前デュピルマブ臨床研究への参加；（２）調査員または患者の治療医師によって評価される、低効力の局所コルチコステロイドの重要な副作用の病歴（例えば、治療に対する不耐性、過敏反応、著しい皮膚萎縮、全身作用）；（３）２週間以内または５半減期以内（既知の場合）のどちらか長い方での局所治験薬による治療、あるいはベースライン来院前の全身性治験薬による治療；（４）ベースライン来院前の２週間以内のＴＣＩによる治療；（５）ベースライン来院前の２週間以内、またはベースライン来院前の薬物の半減期の５倍に等しい期間内のどちらか長い方において、以下の治療のいずれかを使用している：（ａ）免疫抑制薬／免疫調節薬（例えば、全身性コルチコステロイド、サイクロスポリン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロンガンマ、ヤヌスキナーゼ抑制因子、アザチオプリン、メトトレキサートなど）；（ｂ）ＡＤに対する光線療法；（６）以下のような、生物製剤による治療：（ａ）任意の細胞枯渇剤、例えば、これらに限定されるわけではないが、リツキシマブなど：ベースライン来院前の６カ月以内、またはリンパ球およびＣＤ１９＋リンパ球カウントが正常に戻るまでのどちらか長い方；（ｂ）他の生物製剤：ベースライン来院前の５半減期（既知の場合）以内または１６週間以内のどちらか長い方；（７）ベースライン来院前の２週間以内のクリサボロールによる治療；（８）ベースライン来院前の２週間以内の生（弱毒化された）ワクチンによる治療；（９）研究治療の間におけるいずれかの禁止された薬物療法手順の計画的なまたは予想された使用；（１０）スクリーニング実施期間での、処方保湿剤または、添加剤、例えば、セラミド、ヒアルロン酸、尿素、またはフィラグリン分解産物などを含む保湿剤によるＡＤの治療の開始（スクリーニング来院の前に開始される場合、患者はそのような保湿剤の安定した用量の使用を継続してもよい）；（１１）ベースライン来院前の２週間以内の、抗生物質の全身投与、抗ウイルス剤、抗原虫薬、または抗菌剤による治療を必要とする活性な慢性または急性感染症［注：患者は、感染症が回復した後に再スクリーニングされ得る。軽度の局所的表在性感染症を患う患者は、調査員の裁量に基づいて研究に参加することができる。］；（１２）原発性免疫不全症障害（例えば、重症複合免疫不全症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ディジョージ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症）、または続発性免疫不全症の確立された診断。患者の臨床像（侵襲的な日和見感染症、例えば、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、慢性皮膚粘膜カンジダ症などの病歴、さもなければ、調査員の判断により、免疫低下状態を示唆する、異常な頻度もしくは長い持続期間の再発性の感染）に基づいて免疫欠損を有することが疑われる患者も、研究から除外されるであろう；（１３）ネザートン症候群、高ＩｇＥ症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群などの遺伝性皮膚病症候群の一部としての湿疹；（１４）スクリーニング来院時の、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症またはＨＩＶ血清陽性の既知の病歴；（１５）スクリーニングの時点でのＢ型肝炎ウイルス感染ついての確立された診断、またはスクリーニングの時点でＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）またはＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）に対して陽性であること［注：ＨＢｓＡｇ陰性およびＨＢｓＡｂ陽性である患者は、自然感染が除去された後またはＢ型肝炎に対してワクチン接種した後、免疫性になっていると見なされる。したがって、彼らは、この研究に対して許容可能である。これらの患者は、研究に登録することが可能であるが、しかし、日常的臨床試験および肝機能試験を使用して追跡調査されるであろう］；（１６）スクリーニングの時点でのＣ型肝炎ウイルス感染についての確立された診断、またはスクリーニング来院時にＣ型肝炎抗体に対して陽性である；（１７）過去もしくは現在の結核または他のミコバクテリア感染の病歴；（１８）既知の肝疾患を患っているか、あるいは現在、肝疾患、例えば、これらに限定されるわけではないが、急性または慢性の肝炎、肝臓硬変症、または肝不全などの治療中であるか、あるいはスクリーニング期間の間における、持続的な（２週間以上の間隔をあけた反復試験によって確認された）、正常な上限（ＵＬＮ）の＞３倍の高いトランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］および／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）によって示されるような肝疾患の証拠を有する；（１９）スクリーニング時の実験室試験の結果において以下の異常性のうちの任意の１つまたはそれ以上の存在：（ｉ）≦１００×１０３／μＬの血小板；（ｉｉ）１歳未満の患者における≦１．０×１０３／μＬの好中球；１歳～＜６歳の患者における≦１．５×１０３／μＬの好中球；（ｉｉｉ）＞５０００／μＬの好酸球；（ｉｖ）＞５×ＵＬＮのクレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）；（ｖ）＞１．５×ＵＬＮの血清クレアチニン［注：スクリーニングにおいて異常値が検出された場合、異常を確認するために繰返し試験を実施しなければならない。繰返し試験によって異常が確認された場合、患者はスクリーニング不適格として分類されるであろう］；（２０）研究評価を妨げ得る皮膚併発症、例えば、これらに限定されるわけではないが、疥癬、脂漏性皮膚炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乾癬などの症状の存在；（２１）ベースライン来院前の悪性腫瘍の病歴；（２２）活性な内寄生性感染症との診断；ランダム化の前に、臨床評価および（必要であれば）実験室評価によって活性な感染が除外されない限り、内寄生性伝染病の疑いまたはその高いリスク；（２３）調査員の判断において、研究への患者の参加に悪影響を及ぼすであろう重度の併発疾患。その例としては、これらに限定されるわけではないが、短い平均寿命の患者、先天性の大奇形の患者、心血管疾患（例えば、主要な臨床的に著しい先天的心臓血管異常）の患者、重度の腎疾患、肝胆性疾患（例えば、チャイルド・ピューのクラスＢまたはＣ）、主要な活性自己免疫疾患（例えば、狼蒼、炎症性腸疾患など）、他の重度の内分泌学的、消化管の、代謝性の、肺の、神経性の、またはリンパ性の疾患、が挙げられる。この評価基準下において除外された患者に対する特定の判断は、研究文書（チャートノート、症例報告書［ＣＲＦ］など）において言及されるであろう。（２４）任意の他の医学的または心理学的状態、例えば、調査員の意見において、新規のおよび／または理解が不十分な疾患を示唆するか、この臨床試験へのその人の参加の結果として、研究患者に対して無理なリスクを提示し得るか、患者の参加を信頼できなくし得るか、または研究評価を妨げ得るようなスクリーニング時の関連試験所の異常；（２５）この研究への患者の参加の間における、計画的な主要な外科的処置；（２６）患者またはその肉親が、デュピルマブ治験チームのメンバーである；（２７）ベースラインにおいて＜５ｋｇまたは≧３０ｋｇの体重。
【0135】
研究治療
本研究のパートＢのデュピルマブ治療グループは、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重の小児に対して２００ｍｇ Ｑ４Ｗ ＳＣ、および≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇのベースライン体重の小児に対して３００ｍｇ Ｑ４Ｗ ＳＣの体重別固定用量レジメンであった。研究のパートＢのために選択された用量は、パートＡ（≧２歳～＜６歳または≧生後６カ月～＜２歳の患者）から収集されたＰＫデータに基づいており、小児科患者に対する集団ＰＫモデルに統合した。低年齢の小児の場合、クリアランス（ＣＬ）および分布量（Ｖ）のようなＰＫパラメータは、体重に正比例しない（Ｚｈａｎｇら，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５；５５：Ｓ１０３～Ｓ１１５）。小児におけるＣＬおよびＶの減少は体重比例未満であるため、成人用量から直接スケールダウンした体重正規化用量は、おそらく、小児において最適ではない曝露をもたらす可能性が高い。
本研究のパートＢのデュピルマブ治療グループは、≧５ｋｇ～＜１５ｋｇのベースライン体重の小児に対して２００ｍｇ Ｑ４Ｗ ＳＣ、および≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇのベースライン体重の小児に対して３００ｍｇ Ｑ４Ｗ ＳＣの体重別固定用量レジメンであった。研究のパートＢのために選択された用量は、パートＡ（≧２歳～＜６歳または≧生後６カ月～＜２歳の患者）から収集されたＰＫデータに基づいており、小児科患者に対する集団ＰＫモデルに統合した。低年齢の小児の場合、クリアランス（ＣＬ）および分布量（Ｖ）のようなＰＫパラメータは、体重に正比例しない（Ｚｈａｎｇら，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５；５５：Ｓ１０３～Ｓ１１５）。小児におけるＣＬおよびＶの減少は体重比例未満であるため、成人用量から直接スケールダウンした体重正規化用量は、おそらく、小児において最適ではない曝露をもたらす可能性が高い。
【0136】
Ｐａｒｔ Ｂにおける研究薬治療は、以下の通りであった：
・デュピルマブ１７５ｍｇ／ｍｌ：それぞれ１．１４ｍｌのスナップオフ式キャップを備える使い捨てプレフィルド注射筒は、２００ｍｇの治験薬（１．１４ｍＬの１７５ｍｇ／ｍＬ溶液）を提供する。
・デュピルマブ１５０ｍｇ／ｍｌ：それぞれ２．２５ｍＬのスナップオフキャップを備える使い捨てプレフィルド注射筒は、３００ｍｇの治験薬（２．０ｍＬの１５０ｍｇ／ｍＬ溶液）を提供する。
・タンパク質（すなわち、活性物質、抗ＩＬ－４ＲαｍＡｂ）を加えずに同じ製剤においてプラセボマッチングデュピルマブを調製した。２つのマッチングプラセボ製剤を使用した。
１．１４ｍＬのプラセボマッチング２００ｍｇデュピルマブ製剤
２ｍＬのプラセボマッチング３００ｍｇデュピルマブ製剤
・デュピルマブ１７５ｍｇ／ｍｌ：それぞれ１．１４ｍｌのスナップオフ式キャップを備える使い捨てプレフィルド注射筒は、２００ｍｇの治験薬（１．１４ｍＬの１７５ｍｇ／ｍＬ溶液）を提供する。
・デュピルマブ１５０ｍｇ／ｍｌ：それぞれ２．２５ｍＬのスナップオフキャップを備える使い捨てプレフィルド注射筒は、３００ｍｇの治験薬（２．０ｍＬの１５０ｍｇ／ｍＬ溶液）を提供する。
・タンパク質（すなわち、活性物質、抗ＩＬ－４ＲαｍＡｂ）を加えずに同じ製剤においてプラセボマッチングデュピルマブを調製した。２つのマッチングプラセボ製剤を使用した。
１．１４ｍＬのプラセボマッチング２００ｍｇデュピルマブ製剤
２ｍＬのプラセボマッチング３００ｍｇデュピルマブ製剤
【0137】
研究薬のＳＣ注射部位は、同じ部位に２回連続で注射されないように、腹部の異なる四半部（臍および腰領域を避ける）、太股の上部、および上腕部において交互に行われなければならない。可能な注射部位反応の適切な評価を可能にするために、研究薬は、正常に見える皮膚の領域のみに投与されなければならない（１００％のＢＳＡ関与の患者の場合、注射は、可能な限り正常に近く見える皮膚に投与されるべきである）。
【0138】
パートＢにおいて、全ての患者は、ランダム化の直前の少なくとも連続７日間にわたって（ランダム化の日を含まない）、保湿剤（皮膚軟化剤）を少なくとも１日２回適用する必要があった。１４回の全適用のうちの少なくとも１１回は、患者が研究に対して適任であることを維持するために、適用しなければならない。患者は、研究の残りの期間を通して、保湿剤の適用を継続した（適切であれば、全２８週間）。しかしながら、皮膚乾燥の適切な評価を可能にするために、保湿剤は、各臨床来院前の少なくとも８時間においては、適用しなかった。全てのタイプの保湿剤を許可したが、患者は、スクリーニング実施期間または研究の期間中に、処方保湿剤または添加剤を含む保湿剤による治療を開始することができない。スクリーニング来院の前に開始した場合、患者は、そのような保湿剤を使用し続けることができた。
【0139】
－１４日目に開始することにより、パートＢの全ての患者は、以下のガイドラインによる標準化されたレジメンを使用するＴＣＳによる治療を開始する必要があった：
・活性病変の領域に１日１回低効力ＴＣＳを適用する。調査員の決定に基づいて、低／中力価ＴＣＳも、薄い皮膚の領域（顔、頚部、間擦部、および生殖器の領域、皮膚萎縮の領域など）に使用され得る。
・患者が２未満のＩＧＡスコアを達成した後、週３回までの低頻度において低効力ＴＣＳを使用し、病巣が除去された（ＩＧＡ＝０）後に使用を中止した。患者には活性病変のみにＴＣＳを使用するように指示しなければならず、臨床来院の間に病変が完全に除去された場合はＴＣＳの使用を中止するように指示しなければならない。
・病巣が再発した場合、病巣消散について上記において説明した同じステップダウンアプローチにおいて、低効力ＴＣＳによる治療を再開する。
・低効力ＴＣＳによる毎日の治療下において持続または悪化する病巣の場合、患者は、中効力または高効力ＴＣＳ（レスキューとしてであっても、超強力なＴＣＳの使用は許容されない）によって治療（レスキュー）され得る。レスキューとしての中効力ＴＣＳまたは高効力ＴＣＳの使用は、１４日目以降においてのみ許容される。中効力または高効力ＴＣＳは、通常、非敏感肌部位への使用に制限されなければならず（顔、屈曲部、鼠蹊部を除く）、皮膚萎縮の発症および副腎軸抑制を防ぐために、長期間にわたって使用すべきではない。これらの炎症の際には、通常、敏感肌部位（顔、屈曲部、鼠蹊部）に対して、低効力ステロイドが使用されるべきである。レスキューのために、局所カルシニューリン阻害剤を、単独でまたはＴＣＳと組み合わせて使用してもよいが、ＴＣＩの使用は、問題の領域のみ（例えば、顔、頚部、間擦部、および生殖器領域など）に対して行われるべきである。
・活性病変の領域に１日１回低効力ＴＣＳを適用する。調査員の決定に基づいて、低／中力価ＴＣＳも、薄い皮膚の領域（顔、頚部、間擦部、および生殖器の領域、皮膚萎縮の領域など）に使用され得る。
・患者が２未満のＩＧＡスコアを達成した後、週３回までの低頻度において低効力ＴＣＳを使用し、病巣が除去された（ＩＧＡ＝０）後に使用を中止した。患者には活性病変のみにＴＣＳを使用するように指示しなければならず、臨床来院の間に病変が完全に除去された場合はＴＣＳの使用を中止するように指示しなければならない。
・病巣が再発した場合、病巣消散について上記において説明した同じステップダウンアプローチにおいて、低効力ＴＣＳによる治療を再開する。
・低効力ＴＣＳによる毎日の治療下において持続または悪化する病巣の場合、患者は、中効力または高効力ＴＣＳ（レスキューとしてであっても、超強力なＴＣＳの使用は許容されない）によって治療（レスキュー）され得る。レスキューとしての中効力ＴＣＳまたは高効力ＴＣＳの使用は、１４日目以降においてのみ許容される。中効力または高効力ＴＣＳは、通常、非敏感肌部位への使用に制限されなければならず（顔、屈曲部、鼠蹊部を除く）、皮膚萎縮の発症および副腎軸抑制を防ぐために、長期間にわたって使用すべきではない。これらの炎症の際には、通常、敏感肌部位（顔、屈曲部、鼠蹊部）に対して、低効力ステロイドが使用されるべきである。レスキューのために、局所カルシニューリン阻害剤を、単独でまたはＴＣＳと組み合わせて使用してもよいが、ＴＣＩの使用は、問題の領域のみ（例えば、顔、頚部、間擦部、および生殖器領域など）に対して行われるべきである。
【0140】
アウトカムの評価
研究のパートＢの主要評価項目は、１６週目において０から１（５段階評価）のＩＧＡスコアを有する患者の割合であった。研究の共主要評価項目（ＥＵおよびＥＵ関連市場国の場合）は、１６週目においてＥＡＳＩ－７５（ベースラインから≧７５％の改善）の患者の割合、および１６週目において０または１（５段階評価）のＩＧＡスコアを有する患者の割合であった。
研究のパートＢの主要評価項目は、１６週目において０から１（５段階評価）のＩＧＡスコアを有する患者の割合であった。研究の共主要評価項目（ＥＵおよびＥＵ関連市場国の場合）は、１６週目においてＥＡＳＩ－７５（ベースラインから≧７５％の改善）の患者の割合、および１６週目において０または１（５段階評価）のＩＧＡスコアを有する患者の割合であった。
【0141】
パートＢにおける重要な副次的評価項目は：１６週目においてＥＡＳＩ－７５（ベースラインから≧７５％の改善）（ＥＵおよびＥＵ関連市場国は適用されない）；ベースラインから１６週目までのＥＡＳＩスコアの変化率；および毎日の最悪掻行動／痒感ＮＲＳスコアの週平均におけるベースラインから１６週目までの変化率であった。
【0142】
パートＢにおける他の副次的評価項目は：１６週目においてＥＡＳＩ－５０の患者の割合；１６週目においてＥＡＳＩ－９０の患者の割合；ＡＤによって影響を受けたパーセントＢＳＡにおけるベースラインから１６週目までの変化；ＳＣＯＲＡＤにおけるベースラインから１６週目までの変化率；毎日の最悪掻行動／痒感ＮＲＳスコアの週平均におけるベースラインから１６週目までの変化；１６週目においてベースラインから≧４の毎日の最悪掻行動／痒感ＮＲＳスコアの週平均の改善（減少）を有する患者の割合；１６週目においてベースラインから≧３の毎日の最悪掻行動／痒感ＮＲＳスコアの週平均の改善（減少）を有する患者の割合；皮膚痛ＮＲＳにおけるベースラインから１６週目までの変化；睡眠の質ＮＲＳにおけるベースラインから１６週目までの変化；ＣＤＬＱＩ（≧４歳の患者）およびＩＤＱＯＬ（＜４歳の患者）によって測定した場合の、健康関連クオリティオブライフにおけるベースラインから１６週目までの変化；ＤＦＩにおけるベースラインから１６週目までの変化；ＰＯＥＭにおけるベースラインから１６週目までの変化；ＡＤの局所治療－ベースラインから１６週目までのＴＣＳ薬物療法なしの日数の割合；１６週目までの低効力ＴＣＳの週平均用量；ベースラインから１６週目までの介護者欠勤日の平均；１６週目までの皮膚感染ＴＥＡＥ（ヘルペス感染を除く）の発生；ならびに１６週目までのＳＡＥの発生であった。
【0143】
有効性を評価する手順（例えば、ＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、ＢＳＡ、ＮＲＳ、または他の評価方法）は、下記において説明され、参照によって本明細書に組み入れられる国際公開第２０１８／０５７７７６号にも記載されている。
【0144】
医師による全般的評価：ＩＧＡは、０（なし）から４（重度）に及ぶ５段階評価に基づいてＡＤの重症度を総合的にランク付けするために、臨床試験において使用される評価ツールである。ＩＧＡスコアは、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに治療中および／または治療後の特定の日において評価される。
【0145】
湿疹面積および重症度指数：ＥＡＳＩは、ＡＤの重症度および程度を評価するために臨床診療および臨床試験において使用される有効な指標である（Ｈａｎｉｆｉｎら ２００１，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０： １１～１８）。ＥＡＳＩは、スコアが０～７２の範囲である複合指標である。４つのＡＤ疾患特徴（紅斑、肥厚［硬結、丘疹形成、浮腫］、引っかき傷［表皮剥離］、および苔癬化）が各々、治験責任医師または被指名人により「０」（非存在）～「３」（重度）の尺度で重症度が評価される。加えて、ＡＤ関与面積が、頭部、躯幹、上肢、および下肢の体面積によるパーセンテージとして評価され、０～６のスコアに変換される。各身体領域において、面積は、０、１（１％～９％）、２（１０％～２９％）、３（３０％～４９％）、４（５０％～６９％）、５（７０％～８９％）、または６（９０％～１００％）として表される。ＥＡＳＩスコアは、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに治療中および／または治療後の特定の日において評価される。
【0146】
アトピー性皮膚炎の重症度スコア：アトピー性皮膚炎の重症度スコア（ＳＣＯＲｉｎｇ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ＳＣＯＲＡＤ）は、ＡＤの程度および重症度の評価を標準化するために開発された、臨床研究および臨床診療において使用される有効なツールである（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ １９９３，Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１８６： ２３～３１）。評価に対する３つの成分：Ａ＝程度または影響を受けたＢＳＡ、Ｂ＝重症度、およびＣ＝自覚症状、が存在する。ＡＤの程度は、それぞれの定義された体表面積のパーセンテージとして評価され、最大スコアを１００％として、全ての面積の合計として報告される（ＳＣＯＲＡＤ計算全体において「Ａ」として割り当てられる）。ＡＤの６つの特異的症状（発赤、腫れ、毛細管性出血／痂皮形成、表皮剥離、皮膚肥厚／苔癬化、および乾燥）の重症度は、以下のスケール：なし（０）、軽度（１）、中等度（２）、または重度（３）（合計１８点の最大値において、全ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ｂ」として割り当てられる）を使用して評価される。掻痒／痒感および不眠症の主観的評価が、患者によって各症状について記録されるか、または視覚的アナログスケール（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）において相対的に記録され、この場合、０は、痒感（または不眠症）なしであり、１０は、考えられる限り最悪の痒感（または不眠症）であり、可能な最大スコアは２０である。このパラメータは、全ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ｃ」として割り当てられる。ＳＣＯＲＡＤは、以下のように計算され：Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃ、この場合、最大は１０３である。ＳＣＯＲＡＤスコアは、スクリーニング時、ベースライン時、および治療中および／または治療後の特定の日に評価される。
【0147】
アトピー性皮膚炎の皮疹面積が体表面積に占める割合：ＡＤによって影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）は、９つの法則（各領域において可能な最高スコアは、頭頸部［９％］、前胴部［１８％］、背部［１８％］、上肢［１８％］、下肢［３６％］、および性器［１％］である）を使用して体の各セクションに対して評価され、統合された全ての主要な体部分のパーセンテージとして報告される。ＢＳＡは、スクリーニング時、ベースライン時、および治療中および／または治療後の特定の日において評価される。
【0148】
ピーク掻痒数値評価スケール：ピーク掻痒数値評価スケール（ＮＲＳ）は、最悪痒感強度を推定するための有効な患者報告指標である（Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈら．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１９，１８１：７６１～７６９）。これは、１１段階評価（０から１０）であり、この場合、０は全く痒感のないことを示し、その一方で、１０は、可能な限り最悪の痒感を示し、この場合、患者（または介護者）は、過去２４時間におけるピーク（最悪）掻痒（痒感）の強度を評価する。両親／介護者は、自分たちが観察したことおよび小児から聞いたこと（適切な場合）に基づいて、「あなたは、過去２４時間のあなたの子供の最悪の掻行動／痒感をどのようにランク付けしますか？」に回答するように頼まれる。掻痒は、研究全体を通して、電子日誌を使用して親／介護者によって毎日評価される。
【0149】
皮膚痛の評価：皮膚痛は、特定の時点に、研究関連年齢層に対して開発および試験された皮膚痛ＮＲＳを使用して、親／介護者によって評価される。これは、１１段階評価（０から１０）であり、０は痛みのないことを示し、一方で、１０は可能な限り最悪の痛みを示す。両親／介護者は、以下のように質問される：「湿疹を有するあなたの子供の皮膚の全ての領域について考えてください。そして、あなたが観察したことおよび子供から聞いたことに基づいて（適切な場合）、「あなたは、過去２４時間のあなたの子供の最悪の皮膚痛をどのようにランク付けしますか？」という質問に回答してください。」
【0150】
睡眠の質および他の睡眠関連の概念：睡眠日誌は、指定された時点において親／介護者によって完成される。睡眠日誌は、介護者の睡眠を評価する２つの質問と、介護者の観察に基づいて子供の睡眠を評価する６つの質問を含む。睡眠日誌の項目は、単独または組み合わせにおいて、睡眠の質、入眠障害、夜間覚醒、および睡眠時間の主観的な指標として機能するであろう。睡眠の質は、１１段階のＮＲＳ（０から１０）を使用して測定され、０は可能な限り最悪の睡眠を示し、その一方で、１０は可能な限り最良の睡眠を示す。両親／介護者は、その日の覚醒に関する子供の睡眠についての質問に答えるように指示される。
【0151】
介護者による疾患の全般的印象評価：ＣＧＩＤは、過去７日間での自分の子供の湿疹の症状をランク付けするために、臨床試験において親／介護者によって使用される評価ツールである。研究関連年齢グループに対して、ＣＧＩＤの適切なバージョンが開発および試験された。両親／介護者は、以下のように、５段階評価（症状なし、軽度、中等度、重度、非常に重度）に基づいて自分たちの子供の疾患をランク付けする：「全体的に見て、あなたは、過去７日間のあなたの子供の湿疹症状をどのようにランク付けしますか？」。
【0152】
介護者による変化の全般的印象評価：ＣＧＩＣは、小児の湿疹症状における変化を測定するため（例えば、研究の開始時からＣＧＩＣ評価が完了した時の後の時点までの小児の湿疹症状を比較するため）に使用される、現在開発中で研究関連性年齢グループに対して試験されている介護者管理ツールである。両親／介護者は、以下のような：「あなたは、あなたの子供が治験を開始する前と比べて、現在のお子さんの湿疹をどのようにランク付けしますか？」の質問に、７段階評価（非常に良好、適度に良好、わずかに良好、変化なし、わずかに悪化、中程度に悪化、非常に悪化）に基づいて回答する。
【0153】
小児の皮膚疾患のＱＯＬ指数：ＣＤＬＱＩは、≧４歳の小児において皮膚疾患がＱＯＬに及ぼす影響を測定するために設計された有効なアンケートである（Ｌｅｗｉｓ－Ｊｏｎｅｓ １９９５）。このアンケートの目的は、過去１週間のリコール期間において患者の皮膚の問題が患者にどの程度影響を及ぼしたかを測定することである。ＣＤＬＱＩは、研究の間の特定の時点において評価される。
【0154】
アンケートを完了するために、患者は、疾患に関連する症状についての感情、レジャー、学校または休日、人間関係、睡眠に対する疾患の影響、および皮膚疾患に対する治療の副作用などの領域に焦点を当てた１０つの質問に対する回答を提供することを必要とする。このツールは、７日間のリコール期間を有する。１０つの質問のうちの９つは、以下のように採点される：非常に多い＝３、かなり多い＝２、わずかのみ＝１、全くない＝０、未回答＝０。１つの質問は、追加の可能な反応を有し（学校活動を妨げた）、それは、３のスコアが割り当てられる。患者に対するＣＤＬＱＩは、各質問のスコアの合計であり、最大３０および最小０である。スコアが高いほど、ＱＯＬに対する影響も大きい。ＣＤＬＱＩは、３０の可能な最大スコアのパーセンテージとしても表現することができる。
【0155】
４歳から５歳の患者に対しては、「必要であれば」の親または大人の支援の下で、漫画バージョンのＣＤＬＱＩが適用される。親または大人の介護者の支援が必要な場合、研究全体を通じて同じ人が患者を支援することが推奨される。漫画バージョンのＣＤＬＱＩは、オリジナルのＣＤＬＱＩと同じテキストおよび採点システムを使用するが、各質問のテーマを示す１０つの犬のカラー図を含む。
【0156】
乳幼児の皮膚疾患関連ＱＯＬ指標（ＩＤＱＯＬ）：ＩＤＱＯＬは、乳幼児および＜４歳の就学前の児童のＱＯＬに対する皮膚疾患の影響を測定するために開発された有効な質問票である（Ｌｅｗｉｓ－Ｊｏｎｅｓ ２００１）。ＩＤＱＯＬは、小児の親または介護者によって完成される。研究全体を通じて、同じ人が患者の代理としてアンケートを完成させることが推奨される。質問票は、痒感および掻行動に関連する１０つの質問；小児の機嫌；小児が入眠するまでにかかる時間；湿疹が小児の遊び、水泳、または他の家族活動への参加を妨げるか否か；食事の間の問題；治療によって生じた問題；小児に服を着せるまたは脱がせるときの快適さのレベル；ならびに入浴の間の問題、からなる。各問題は、先週の間の影響について尋ねるものであり、０（最小の影響）から３（最大の影響）のスケールにおいて採点される。患者のＩＤＱＯＬは、各質問のスコアの合計であり、最大３０および最小０である。スコアが高い程、ＱＯＬに対する影響も大きい。ＩＤＱＯＬは、３０の可能な最大スコアのパーセンテージとしても表現することができる。ＩＤＱＯＬは、研究の間の特定の時点において評価される。
【0157】
皮膚炎家族指数：家族生活に対する影響は、非常に重度のＡＤを患う小児の家族において文書で報告されている。ＤＦＩは、家族のＱＯＬに対するＡＤを患う子供を有することの影響を評価する最初のツールであった（Ｌａｗｓｏｎ １９９８）。１０項目の疾患特異的質問票が、民族誌学的インタビューの後に形成され、フォーカスグループは、ＡＤによって影響を受けた家族のＱＯＬの範囲を明らかにした。この自己管理ツールは、皮膚炎によって影響を受けた小児の成人家族によって完成される。研究全体を通じて、同じ人が患者の代理としてアンケートを完成させることが推奨される。項目は、家事、食物の準備、睡眠、家族レジャー活動、ショッピング、経費、疲労感、精神的苦痛、人間関係、ならびに治療を手伝うことによる主要介護者の生活に対する影響について尋ねるものである。ＤＦＩの質問は、０から３の４段階Ｌｉｋｅｒｔスケールにおいて採点され、したがって、総ＤＦＩスコアは、０から３０の範囲である。参照の時間枠は、先週である。より高いＤＦＩスコアは、ＡＤによって影響を受けた場合の家族のＱＯＬにおける減失が大きいことを示す。ＤＦＩは、治験の間の特定の時点において評価される。
【0158】
患者指向湿疹測定（ＰＯＥＭ）：ＰＯＥＭは、小児および成人における疾患症状を評価するために臨床診療および臨床試験において使用される７項目の有効な質問票である（Ｃｈａｒｍａｎ ２００４）。形式は、先週におけるこれらの疾患症状の頻度（すなわち、０＝ゼロ日、１＝１～２日、２＝３～４日、３＝５～６日、および４＝全ての日）に基づく、０～２８の採点システムによる７つの項目（乾燥、痒感、剥落、亀裂、不眠、出血、および滲出）に対する回答であり；総スコアは、疾患関連病的状態を反映する。ＰＯＥＭは、治験の間の特定の時点において評価される。
【0159】
薬物動力学的解析
機能的デュピルマブの血清中濃度を、前に説明した有効な酸素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）を使用して分析した。未希釈のヒト血清におけるデュピルマブの定量下限（ＬＬｏＱ）は、０．０７８０ｍｇ／Ｌである。ＰＫ用の血清の分析物は、ベースライン（デュピルマブ注射前）および研究３日目、８日目、１８日目、および２９日目に収集した。
機能的デュピルマブの血清中濃度を、前に説明した有効な酸素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）を使用して分析した。未希釈のヒト血清におけるデュピルマブの定量下限（ＬＬｏＱ）は、０．０７８０ｍｇ／Ｌである。ＰＫ用の血清の分析物は、ベースライン（デュピルマブ注射前）および研究３日目、８日目、１８日目、および２９日目に収集した。
【0160】
最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、用量正規化Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ／用量）、最高血中濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）、最終観察濃度（Ｃｌａｓｔ）、最終観察濃度に達するまでの時間（ｔｌａｓｔ）、時間ゼロから最終観察濃度までの曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣｌａｓｔ）、および用量正規化ＡＵＣｌａｓｔ（ＡＵＣｌａｓｔ／用量）などのＰＫパラメータを、非コンパートメント化法および実際のサンプリング時間を使用して決定した。名目上のサンプリング時間を使用した平均濃度－時間プロファイルが提示される。
【0161】
バイオマーカー解析
胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）ならびに総血清ＩｇＥは、ＩＬ－４／ＩＬ－１３シグナリング経路の下流媒介物質としてのＴｈ２活性のマーカーである。これらの分析物を、デュピルマブのＴｈ２活性およびＰＤ効果の指標として評価した。ＴＡＲＣレベルは、ＡＤ疾患の活性および重症度とも密接に関連しており（Ｂｅｃｋら，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４，３７１：１３０～１３９）、有効性の調査マーカーとして評価した。バイオマーカー（例えば、ＴＡＲＣ、総ＩｇＥ、免疫グロブリンプロファイリング、抗原特異的ＩｇＥ、およびＬＤＨなど）の測定のための血清試料は、特定の時点において収集した。血清ＴＡＲＣおよび血清ＩｇＥを測定する方法は、参照によって本明細書に組み入れられる国際公開第２０２１／１９５５３０号に記載されている。
胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）ならびに総血清ＩｇＥは、ＩＬ－４／ＩＬ－１３シグナリング経路の下流媒介物質としてのＴｈ２活性のマーカーである。これらの分析物を、デュピルマブのＴｈ２活性およびＰＤ効果の指標として評価した。ＴＡＲＣレベルは、ＡＤ疾患の活性および重症度とも密接に関連しており（Ｂｅｃｋら，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４，３７１：１３０～１３９）、有効性の調査マーカーとして評価した。バイオマーカー（例えば、ＴＡＲＣ、総ＩｇＥ、免疫グロブリンプロファイリング、抗原特異的ＩｇＥ、およびＬＤＨなど）の測定のための血清試料は、特定の時点において収集した。血清ＴＡＲＣおよび血清ＩｇＥを測定する方法は、参照によって本明細書に組み入れられる国際公開第２０２１／１９５５３０号に記載されている。
【0162】
結果
合計１６２人の患者をランダム化した（プラセボ＋ＴＣＳに７９人；デュピルマブ＋ＴＣＳに８３人）。これらの患者のうち、１人のみを治療しなかった（プラセボグループ）。治療した患者のうち、ほとんど全ての患者が１６週目（プラセボ＋ＴＣＳの９４．９％；デュピルマブ＋ＴＣＳの９８．８％；全患者の９６．９％）を完了した。
合計１６２人の患者をランダム化した（プラセボ＋ＴＣＳに７９人；デュピルマブ＋ＴＣＳに８３人）。これらの患者のうち、１人のみを治療しなかった（プラセボグループ）。治療した患者のうち、ほとんど全ての患者が１６週目（プラセボ＋ＴＣＳの９４．９％；デュピルマブ＋ＴＣＳの９８．８％；全患者の９６．９％）を完了した。
【0163】
ベースライン人口統計および疾患特性は、表１および２にまとめられる。ベースライン人口統計は、概して、治療アームの間でバランスを取り；比較的少ない患者が、より低い年齢のサブグループ（生後６カ月～＜２歳）であったが、より低い体重グループ（５ｋｇ～＜１５ｋｇ）ではかなりの人数であった。ベースライン疾患特性は、治療アームの間でバランスを取った。研究集団は、兆候、症状、およびクオリティオブライフの指標によって反映されるような、高いベースライン疾患重症度を有した。さらに、高い割合の患者が、ＡＤに対する全身性薬物療法を先行使用し（プラセボ＋ＴＣＳグループの２８．２％；デュピルマブ＋ＴＣＳグループの２８．９％；全患者の２８．６％）、それは、重度の疾患の患者であることを示唆している。プラセボ＋ＴＣＳ患者の１７．９％およびデュピルマブ＋ＴＣＳ患者の１９．３％（全体の１８．６％）に、全身性コルチコステロイドを先行使用した。プラセボ＋ＴＣＳ患者の１５．４％およびデュピルマブ＋ＴＣＳ患者の１５．７％（全体の１５．５％）に、全身性非ステロイド系免疫抑制剤（アザチオプリン、シクロスポリン、メトトレキサート、またはミコフェノール酸）を先行使用した。
【0164】
【表1】
【0165】
【表2】
【0166】
表３に示されるように、患者集団においてアトピー性併発症が高発生しており、これは、これらの疾患の背後の、共通の２型病態生理学を強調している。
【0167】
【表3】
【0168】
有効性
デュピルマブ＋ＴＣＳによる治療は、全ての前に設定された有効性評価項目を著しく改善した。主要評価項目は、０（クリア）または１（ほとんどクリア）の治験担当医による全般的評価（ＩＧＡ）スコアならびに湿疹面積および重症度指数の７５％改善（ＥＡＳＩ－７５）を評価した。１６週間において、プラセボによる４％と比較して、デュピルマブで治療された患者の２８％が、クリアまたはほとんどクリアの皮膚を達成し（ｐ＜０．０００１）；デュピルマブアームとプラセボアームとの間の統計的に有意な差は、４週目に始まって１６週目まで継続して見られた（図１）。プラセボによる１１％と比較して、デュピルマブで治療された患者の５３％が、ベースラインから７５％以上の皮膚改善を達成し（ｐ＜０．０００１）；デュピルマブアームとプラセボアームとの間の統計的に有意な差は、２週目に始まり、１６週目まで継続して見られた（図２）。
デュピルマブ＋ＴＣＳによる治療は、全ての前に設定された有効性評価項目を著しく改善した。主要評価項目は、０（クリア）または１（ほとんどクリア）の治験担当医による全般的評価（ＩＧＡ）スコアならびに湿疹面積および重症度指数の７５％改善（ＥＡＳＩ－７５）を評価した。１６週間において、プラセボによる４％と比較して、デュピルマブで治療された患者の２８％が、クリアまたはほとんどクリアの皮膚を達成し（ｐ＜０．０００１）；デュピルマブアームとプラセボアームとの間の統計的に有意な差は、４週目に始まって１６週目まで継続して見られた（図１）。プラセボによる１１％と比較して、デュピルマブで治療された患者の５３％が、ベースラインから７５％以上の皮膚改善を達成し（ｐ＜０．０００１）；デュピルマブアームとプラセボアームとの間の統計的に有意な差は、２週目に始まり、１６週目まで継続して見られた（図２）。
【0169】
ＥＡＳＩによって測定した場合、デュピルマブによる治療は、ＡＤの身体的兆候の程度および重症度において急速で持続的な改善をもたらした。プラセボによる２０％の改善と比較して、平均して、デュピルマブで治療された患者は、１６週目の時点で、ＥＡＳＡＩスコアにおいてベースラインから７０％の改善を有した（ｐ＜０．０００１）。統計的に有意な改善が、早くも１週目において見られ、１６週目まで持続した（図３）。デュピルマブで治療された患者のかなり多くの割合が、１６週目において、ＥＡＳＩ－５０（図４Ａ）、ＥＡＳＩ－７５（図４Ｂ）、およびＥＡＳＩ－９０（図４Ｃ）を達成し、早くも１週目でＥＡＳＩ－５０を達成した多くの患者は、早くも２週目においてＥＡＳＩ－７５を達成し、早くも４週目にはＥＡＳＩ－９０を達成した。
【0170】
デュピルマブによる治療は、掻痒症状を急速に改善し（早くも１週目において）、掻痒におけるこれらの改善は、１６週目まで持続した。図５を参照されたい。プラセボによる２％の改善と比較して、１６週目において、デュピルマブで治療された患者は、痒感においてベースラインから平均４９％の改善を示した（ｐ＜０．０００１）。３週目以降、プラセボアームと比較して、デュピルマブで治療された患者のかなり多くの割合が、ベースラインから、掻痒ＮＲＳにおいて≧４ポイントの改善を達成した（図６）。
【0171】
解剖学的領域におけるＡＤ兆候の改善を、非加重ＥＡＳＩ身体部位スコア（０～７２の範囲）を使用して評価した。デュピルマブ／プラセボグループにおけるベースライン平均（ＳＥ）帰属ＥＡＳＩ身体部位スコアは：頭部２８．８（１８．１）／２４．５（１５．５）；胴部２９．７（１６．３）／２７．８（１５．１）；上肢４０．３（１５．７）／３８．２（１４．７）；および下肢４１．３（１７．３）／４０．６（１５．４）であった。１６週目において、デュピルマブ／プラセボグループにおけるＬＳ平均（ＳＥ）非加重ＥＡＳＩ身体部位スコアは：頭部１１．０（１．９）／２５．３（１．９）；胴部９．５（１．８）／２５．２（１．９）；上肢１３．９（２．２）／３３．９（２．３）；および下肢１４．６（２．２）／３５．３（２．３）；全ての領域において、デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．０００１であった。全ての領域の改善が、早くも２週目に見られた（デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．０００１）。
【0172】
個々のＥＡＳＩ成分（例えば、表皮剥離、紅斑、浸潤／丘疹形成および苔癬化）における改善も観察された。解剖学的領域における表皮剥離兆候の改善を、表皮剥離ＥＡＳＩ兆候スコア（０～３）を使用して評価した。デュピルマブ／プラセボグループにおけるベースライン平均（ＳＥ）帰属表皮剥離ＥＡＳＩ兆候スコアは：頭部１．７（１．０）／１．５（１．０）；胴部１．８（０．９）／１．７（１．０）；上肢２．５（０．７）／２．４（０．８）；および下肢２．３（０．８）／２．４（０．８）であった。１６週目において、デュピルマブ／プラセボグループにおけるＬＳ平均（ＳＥ）表皮剥離ＥＡＳＩ兆候スコアは：頭部０．７（０．１）／１．６（０．１）；胴部０．７（０．１）／１．６（０．１）；上肢０．９（０．１）／２．０（０．１）；および下肢１．０（０．１）／２．０（０．１）；全ての領域において、デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．０００１であった。全ての領域の改善が、早くも２週目に見られた（デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．００１）。
【0173】
解剖学的領域での紅斑兆候における改善を、紅斑ＥＡＳＩ兆候スコア（０～３）を使用して評価した。デュピルマブ／プラセボグループにおけるベースライン平均（ＳＥ）帰属紅斑ＥＡＳＩ兆候スコアは：頭部２．１（０．８）／２．０（０．８）；胴部２．１（０．８）／２．１（０．７）；上肢２．４（０．６）／２．５（０．５）；および下肢２．５（０．６）／２．６（０．５）であった。１６週目において、デュピルマブ／プラセボグループにおけるＬＳ平均（ＳＥ）紅斑ＥＡＳＩ兆候スコアは：頭部１．３（０．１）／２．０（０．１）；胴部１．０（０．１）／１．７（０．１）；上肢１．２（０．１）／２．１（０．１）；
および下肢１．３（０．１）／２．２（０．１）；全ての領域において、デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．０００１であった。全ての領域の改善が、早くも２週目に見られた（デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．０１）。
および下肢１．３（０．１）／２．２（０．１）；全ての領域において、デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．０００１であった。全ての領域の改善が、早くも２週目に見られた（デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．０１）。
【0174】
解剖学的領域での浸潤／丘疹形成における改善を、浸潤／丘疹形成ＥＡＳＩ兆候スコア（０～３）を使用して評価した。デュピルマブ／プラセボグループにおけるベースライン平均（ＳＥ）帰属浸潤／丘疹形成ＥＡＳＩ兆候スコアは：頭部１．７（０．９）／１．６（０．９）；胴部２．０（０．８）／１．８（０．８）；上肢２．３（０．６）／２．３（０．６）；および下肢２．３（０．７）／２．４（０．６）であった。１６週目において、デュピルマブ／プラセボグループにおけるＬＳ平均（ＳＥ）浸潤／丘疹形成ＥＡＳＩ兆候スコアは：頭部０．９（０．１）／１．６（０．１）；胴部０．８（０．１）／１．６（０．１）；上肢１．０（０．１）／１．９（０．１）；および下肢１．１（０．１）／２．０（０．１）；
全ての領域において、デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．０００１であった。
全ての領域において、デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．０００１であった。
【0175】
解剖学的領域での苔癬化兆候における改善を、苔癬化ＥＡＳＩ兆候スコア（０～３）を使用して評価した。デュピルマブ／プラセボグループにおけるベースライン平均（ＳＥ）帰属苔癬化ＥＡＳＩ兆候スコアは：頭部１．７（１．０）／１．５（１．０）；胴部１．６（０．９）／１．６（０．８）；上肢２．３（０．６）／２．３（０．７）；および下肢２．４（０．６）／２．４（０．７）であった。１６週目において、デュピルマブ／プラセボグループにおけるＬＳ平均（ＳＥ）苔癬化兆候スコアは：頭部０．９（０．１）／１．５（０．１）；胴部０．８（０．１）／１．３（０．１）；上肢１．３（０．１）／１．９（０．１）；および下肢１．２（０．１）／２．０（０．１）；全ての領域において、デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．０００１であった。
【0176】
ＥＡＳＩ領域スコアにおける改善を、頭部、胴部、上肢、および下肢領域のそれぞれに対して評価した。デュピルマブ／プラセボグループにおけるベースライン平均（ＳＥ）帰属ＥＡＳＩ領域スコアは：頭部３．７（１．６）／３．４（１．５）；胴部３．８（１．５）／３．７（１．３）；上肢４．２（１．３）／４．０（１．３）；および下肢４．３（１．３）／４．１（１．３）であった。１６週目において、デュピルマブ／プラセボグループにおけるＬＳ平均（ＳＥ）ＥＡＳＩ領域スコアは：頭部２．０（０．２）／３．２（０．２）；胴部１．５（０．２）／３．１（０．２）；上肢２．０（０．２）／３．５（０．２）；および下肢２．０（０．２）／３．６（０．２）；全ての領域において、デュピルマブ対プラセボに対してＰ＜０．０００１であった。
【0177】
観察された患者アウトカム（睡眠、皮膚痛、および健康関連のクオリティオブライフなど）ならびに介護者報告の健康関連のクオリティオブライフの指標における著しい改善が、デュピルマブで治療された患者においても観察された。表４および５には、集団全体（表４）および体重サブグループ分析（表５）に対する、プラセボ＋低効力ＴＣＳと比較した場合の、デュピルマブ＋低効力ＴＣＳで治療された患者における様々なＡＤ関連パラメータにおける改善がまとめられている。表４に示されるように、デュピルマブによる治療は、プラセボ治療患者の－０．６２に対して、１６週目において－３．９の皮膚痛ＮＲＳにおけるＬＳ平均変化をもたらした。皮膚疼痛ＮＲＳの減少は、急速であり（早くも１週目において９、ならびに１６週目まで持続した。さらに、患者のかなりの割合が、皮膚痛ＮＲＳにおいて≧４ポイントの改善（１６週目において４７．２％）を示した。
【0178】
体重サブグループ分析（５ｋｇ～＜１５ｋｇおよび１５ｋｇ～＜３０ｋｇ）において、デュピルマブは、両方の体重グループにおいて一貫してプラセボに対する優位性を示した（表５を参照されたい）。両方の体重サブグループは、例えば、経時でのＥＡＳＩにおける平均変化率および経時での掻痒ＮＲＳスコアにおける平均変化率によって測定した場合の、デュピルマブによる治療の効果の急速な発生を示した。さらに、＜２歳の患者において、プラセボに対してデュピルマブの数値的により高い効果の傾向が存在した（表６）。
【0179】
【表4】
【0180】
【表5】
【0181】
【表6】
【0182】
レスキュー薬物療法の使用
プラセボアームの患者の高い割合が、少なくとも１回のレスキュー薬物療法によるレスキューを必要とした（７９人の患者のうちの４９人；６２．０％）。対照的に、レスキューの使用は、デュピルマブ治療アームではかなり低く、早くも２週目においてプラセボからの分離が明白であった（８３人の患者のうちの１６人；１９．３％）。最も一般的に使用される治療クラスによる皮膚用レスキュー薬物療法は、コルチコステロイドの皮膚用製剤であった。プラセボグループの２人（２／７８；３％）の患者およびデュピルマブグループの１人（１／８３；１％）の患者におけるＡＤ悪化のレスキューのために、全身性コルチコステロイドを使用した。中～高効力ＴＣＳレスキューの週平均用量は、プラセボよりもデュピルマブにおいて少なかった（それぞれ、７．８ｇ対９．２ｇ）。
プラセボアームの患者の高い割合が、少なくとも１回のレスキュー薬物療法によるレスキューを必要とした（７９人の患者のうちの４９人；６２．０％）。対照的に、レスキューの使用は、デュピルマブ治療アームではかなり低く、早くも２週目においてプラセボからの分離が明白であった（８３人の患者のうちの１６人；１９．３％）。最も一般的に使用される治療クラスによる皮膚用レスキュー薬物療法は、コルチコステロイドの皮膚用製剤であった。プラセボグループの２人（２／７８；３％）の患者およびデュピルマブグループの１人（１／８３；１％）の患者におけるＡＤ悪化のレスキューのために、全身性コルチコステロイドを使用した。中～高効力ＴＣＳレスキューの週平均用量は、プラセボよりもデュピルマブにおいて少なかった（それぞれ、７．８ｇ対９．２ｇ）。
【0183】
安全性
デュピルマブは良好な耐容性を示し、新たな安全性に対する懸念が確認されることなく、許容できる安全性プロファイルを実証した。表７を参照されたい。１６週の治療期間において、有害事象（ＡＥ）の総合的な率は、デュピルマブでは６４％であり、プラセボでは７４％であった。とりわけ、プラセボアームと比較して、デュピルマブで治療された患者の５０％未満が、皮膚感染を経験した。ほとんどの一般的なＡＥおよび特に興味深いＡＥとしては、皮膚感染症（デュピルマブでは１２％、プラセボでは２４％）、上咽頭炎（デュピルマブでは８％、プラセボでは９％）、上部呼吸道感染症（デュピルマブでは６％、プラセボでは８％）、結膜炎（デュピルマブでは５％、プラセボでは０％）、ヘルペスウイルス感染（デュピルマブでは６％、プラセボでは５％）、および注射部位反応（デュピルマブでは２％、プラセボでは３％）が挙げられる。１種以上の皮膚感染を患う患者のパーセンテージは、プラセボグループ（２４．４％）よりデュピルマブグループ（１２．０％）において数値的に低かった。
デュピルマブは良好な耐容性を示し、新たな安全性に対する懸念が確認されることなく、許容できる安全性プロファイルを実証した。表７を参照されたい。１６週の治療期間において、有害事象（ＡＥ）の総合的な率は、デュピルマブでは６４％であり、プラセボでは７４％であった。とりわけ、プラセボアームと比較して、デュピルマブで治療された患者の５０％未満が、皮膚感染を経験した。ほとんどの一般的なＡＥおよび特に興味深いＡＥとしては、皮膚感染症（デュピルマブでは１２％、プラセボでは２４％）、上咽頭炎（デュピルマブでは８％、プラセボでは９％）、上部呼吸道感染症（デュピルマブでは６％、プラセボでは８％）、結膜炎（デュピルマブでは５％、プラセボでは０％）、ヘルペスウイルス感染（デュピルマブでは６％、プラセボでは５％）、および注射部位反応（デュピルマブでは２％、プラセボでは３％）が挙げられる。１種以上の皮膚感染を患う患者のパーセンテージは、プラセボグループ（２４．４％）よりデュピルマブグループ（１２．０％）において数値的に低かった。
【0184】
曝露調整率（患者１００名－年あたり≧１の事象の患者［ｎＰ／１００ＰＹ］）を計算する場合、総感染率は、プラセボ治療グループ（ｎＰ／１００ＰＹ：２４５．７）と比較して、デュピルマブ治療グループにおいて数値的により低いことが見出された（ｎＰ／１００ＰＹ：１８５．２）。皮膚構造および軟組織における感染率も、プラセボ治療患者（ｎＰ／１００ＰＹ：４０．２）よりもデュピルマブ治療患者（ｎＰ／１００ＰＹ：２４．７）において数値的により低かった。細菌感染は、プラセボ治療患者（ｎＰ／１００ＰＹ：４５．６；Ｐ＜０．０５対プラセボ）よりもデュピルマブ治療患者（ｎＰ／１００ＰＹ：３．９）において著しく頻度が少なかった。さらに、非疱疹性皮膚感染は、プラセボ治療患者（ｎＰ／１００ＰＹ：９２．７；Ｐ＜０．０５対プラセボ）よりもデュピルマブ治療患者（ｎＰ／１００ＰＹ：４２．７）において著しく低かった。プラセボ（ｎＰ／１００ＰＹ：２０３．０；Ｐ＜０．０５対プラセボ）と比較して、全身性抗感染症薬使用の著しく低い率が、デュピルマブ（ｎＰ／１００ＰＹ：１０４．７）において報告された。
【0185】
真菌感染の率は、デュピルマブ（ｎＰ／１００ＰＹ：０）とプラセボ（ｎＰ／１００ＰＹ：４．２；Ｐ＝１．０対プラセボ）とで、あまり変らなかった。ウイルス感染率（デュピルマブｎＰ／１００ＰＹ：６４．８；プラセボｎＰ／１００ＰＹ：５５．２；Ｐ＝０．６８１対プラセボ）またはヘルペス感染率（デュピルマブｎＰ／１００ＰＹ：２０．０；プラセボｎＰ／１００ＰＹ：１７．１；Ｐ＝０．８１７対プラセボ）において、デュピルマブとプラセボの間において有意な差はなかった。伝染性軟属腫率は、プラセボグループ（ｎＰ／１００ＰＹ：８．４）よりもデュピルマブグループ（ｎＰ／１００ＰＹ：１５．９）において数値的により高かった。どちらのグループにおいても、蠕虫感染は報告されなかった。
【0186】
血液学および化学実験室安全性データを評価した。ベースラインにおいて、血液学パラメータの平均（ＳＤ）カウントは両方の治療グループにおいて同様であった：ヘモグロビン（デュピルマブ：１２９．４ｇ／Ｌ［１２］；プラセボ：１２７．２ｇ／Ｌ［１１．４］）、リンパ球（デュピルマブ：４．６×１０９／Ｌ［１．８］；プラセボ：４．５×１０９／Ｌ［１．７］）、好塩基球（デュピルマブ：０．０７×１０９／Ｌ［０．０３］；プラセボ：０．０７×１０９／Ｌ［０．０４］）、血小板（デュピルマブ：３９７．７×１０９／Ｌ［１０３．２］；プラセボ：３８５．６×１０９／Ｌ［１１２．９］）、および好酸球（デュピルマブ：１．１×１０９／Ｌ［０．７］；プラセボ：１．１×１０９／Ｌ［０．７］）。デュピルマブグループ（１２８．４×ｇ／Ｌ［１１］）およびプラセボグループ（１２８．２×ｇ／Ｌ［１１．２］）での平均（ＳＤ）ヘモグロビンカウント、デュピルマブグループ（４．２０×１０９／Ｌ［２．０６］）およびプラセボグループ（４．２９×１０９／Ｌ［１．５２］）でのリンパ球カウント、ならびにデュピルマブグループ（０．０７×１０９／Ｌ［０．０４］）およびプラセボグループ（０．０６×１０９／Ｌ［０．０３］）での好塩基球カウントは、１６週目において、この集団に対する正常な基準範囲が維持された。１６週目での血小板カウントの平均変化（ＳＤ）は、デュピルマブグループでは－１６．３×１０９／Ｌ（７８．５）であり、プラセボグループでは＋１７．４×１０９／Ｌ（１０６．６）であった。デュピルマブ治療グループにおいて、平均好酸球カウントは、４週目において増加し（ベースラインからの平均変化［ＳＤ］；＋０．４８×１０９／Ｌ［１．８］）、１６週目では下方に傾き（＋０．３１×１０９／Ｌ［１．４］）、その一方で、最小の変化が、４週目（０．１×１０９［０．７］）および１６週目（－０．２×１０９［０．７］）のプラセボグループにおいて見られた。１６週目における、クレアチンキナーゼ、アルカル性ホスファターゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、血中尿素窒素、アルブミン、およびタンパク質の値は、全ての治療グループにおいて正常な基準範囲内のままであった。この研究のデュピルマブ２００／３００ｍｇＱ４Ｗアームにおける２人の患者に対して、重度および中等度の好酸球増多の治療緊急有害事象が報告された。いずれの事象も、臨床症状とは関連しないか、または研究治療の中断につながった。
【0187】
【表7】
【0188】
バイオマーカー解析
バイオマーカー解析用血清を、ベースライン、４週目、および１６週目に患者から収集した。デュピルマブ／プラセボグループ（ｎ＝８３／７９）におけるベースライン中央血清ＴＡＲＣおよび総ＩｇＥレベルは、それぞれ、３．２９５／３．１９０ｐｇ／ｍＬおよび２．１９０／３．２４０ｋＵ／Ｌであった。デュピルマブ対プラセボによるＴＡＲＣにおけるベースラインからの著しい減少が、早くも４週目に観察され、１６週目まで維持され；治療の１６週間後、デュピルマブ／プラセボにおいけるベースラインからの中央変化率は、ＴＡＲＣに対して－８３．１％／－１２．８％であった（Ｐ＜０．０００１）。血清総ＩｇＥは、デュピルマブによってベースラインから減少したが、プラセボでは増加した（それぞれ、－７１．２％対２８．１％；Ｐ＜０．０００１）。全ての試験した血清アレルゲン特異的ＩｇＥに対して（ピーナッツ、卵白、大豆、コナチリダニ、ヤケヒョウヒダニ）、同様の減少が、デュピルマブ治療患者対プラセボ治療患者において観察された。１６週目でのこれらのアレルゲン特異的ＩｇＥにおけるベースラインからの中央変化率は、以下の通りであった：ピーナッツ、デュピルマブによる－６３．９％対プラセボによる－２２．９；卵白、デュピルマブによる－５９．８％対プラセボによる－３．３％；ダイズ、デュピルマブによる－５８．０％対プラセボによる－１４．８％；コナチリダニデュピルマブによる－６６．２％対プラセボによる１８．５％；ヤケヒョウヒダニデュピルマブによる－６２．９％対プラセボによる１３．９％；全てｐ＜０．０００１。これらのバイオマーカーの結果は、デュピルマブ治療患者における全身性２型炎症の減少を反映している。
バイオマーカー解析用血清を、ベースライン、４週目、および１６週目に患者から収集した。デュピルマブ／プラセボグループ（ｎ＝８３／７９）におけるベースライン中央血清ＴＡＲＣおよび総ＩｇＥレベルは、それぞれ、３．２９５／３．１９０ｐｇ／ｍＬおよび２．１９０／３．２４０ｋＵ／Ｌであった。デュピルマブ対プラセボによるＴＡＲＣにおけるベースラインからの著しい減少が、早くも４週目に観察され、１６週目まで維持され；治療の１６週間後、デュピルマブ／プラセボにおいけるベースラインからの中央変化率は、ＴＡＲＣに対して－８３．１％／－１２．８％であった（Ｐ＜０．０００１）。血清総ＩｇＥは、デュピルマブによってベースラインから減少したが、プラセボでは増加した（それぞれ、－７１．２％対２８．１％；Ｐ＜０．０００１）。全ての試験した血清アレルゲン特異的ＩｇＥに対して（ピーナッツ、卵白、大豆、コナチリダニ、ヤケヒョウヒダニ）、同様の減少が、デュピルマブ治療患者対プラセボ治療患者において観察された。１６週目でのこれらのアレルゲン特異的ＩｇＥにおけるベースラインからの中央変化率は、以下の通りであった：ピーナッツ、デュピルマブによる－６３．９％対プラセボによる－２２．９；卵白、デュピルマブによる－５９．８％対プラセボによる－３．３％；ダイズ、デュピルマブによる－５８．０％対プラセボによる－１４．８％；コナチリダニデュピルマブによる－６６．２％対プラセボによる１８．５％；ヤケヒョウヒダニデュピルマブによる－６２．９％対プラセボによる１３．９％；全てｐ＜０．０００１。これらのバイオマーカーの結果は、デュピルマブ治療患者における全身性２型炎症の減少を反映している。
【0189】
薬物動態
血清中の機能的デュピルマブの平均トラフ濃度は、治療期間全体を通して、および１６週目において、ならびに１６週目において（それぞれ、１０９ｍｇ／Ｌおよび１１０ｍｇ／Ｌ）、体重≧５ｋｇ～＜１５ｋｇ（２００ｍｇのデュピルマブ Ｑ４Ｗ）および体重≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇ（２００ｍｇのデュピルマブ Ｑ４Ｗ）の患者の間で同様であった。
血清中の機能的デュピルマブの平均トラフ濃度は、治療期間全体を通して、および１６週目において、ならびに１６週目において（それぞれ、１０９ｍｇ／Ｌおよび１１０ｍｇ／Ｌ）、体重≧５ｋｇ～＜１５ｋｇ（２００ｍｇのデュピルマブ Ｑ４Ｗ）および体重≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇ（２００ｍｇのデュピルマブ Ｑ４Ｗ）の患者の間で同様であった。
【0190】
結論
生後６カ月から≧６歳の小児における中等度～重度のアトピー性皮膚炎を治療するフェーズ３治験においてデュピルマブを評価した。治験は、その主要評価項目および全ての副次的評価項目を満たしており、それは、標準治療ＴＣＳにデュピルマブを加えることは、ＴＣＳ単独と比較して、疾患重症度全体を著しく減少させ、１６週間において、皮膚クリアランス、痒感、および健康関連のクオリティオブライフを改善することを示唆している。デュピルマブは良好な耐容性を示し；治験は、アトピー性皮膚炎におけるデュピルマブの既知の安全性プロファイルと同様の安全性結果を実証した。さらに、デュピルマブ治療患者における血清ＴＡＲＣおよび総ＩｇＥおよびアレルゲン特異的ＩｇＥの減少は、全身性２型炎症の減少を示した。
生後６カ月から≧６歳の小児における中等度～重度のアトピー性皮膚炎を治療するフェーズ３治験においてデュピルマブを評価した。治験は、その主要評価項目および全ての副次的評価項目を満たしており、それは、標準治療ＴＣＳにデュピルマブを加えることは、ＴＣＳ単独と比較して、疾患重症度全体を著しく減少させ、１６週間において、皮膚クリアランス、痒感、および健康関連のクオリティオブライフを改善することを示唆している。デュピルマブは良好な耐容性を示し；治験は、アトピー性皮膚炎におけるデュピルマブの既知の安全性プロファイルと同様の安全性結果を実証した。さらに、デュピルマブ治療患者における血清ＴＡＲＣおよび総ＩｇＥおよびアレルゲン特異的ＩｇＥの減少は、全身性２型炎症の減少を示した。
【実施例2】
【0191】
中等度～重度のアトピー性皮膚炎を患う生後６カ月～＜６歳の小児におけるデュピルマブの長期間有効性データ
方法
１６週間の二重盲式フェーズ３ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＰＲＥ－ＳＣＨＯＯＬ治験（ＮＣＴ０３３４６４３４、パートＢ）に参加した、中等度～重度のＡＤを患う生後６カ月から５歳の小児を、長期投与試験（ＯＬＥ）研究（ＮＣＴ０２６１２４５４）に登録した。患者に、４週間毎に皮下デュピルマブを投与した（５ｋｇ～＜１５ｋｇの体重の小児には２００ｍｇ；１５ｋｇ～＜３０ｋｇの体重の小児には３００ｍｇ）。局所ＡＤ治療が許容された。
方法
１６週間の二重盲式フェーズ３ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＰＲＥ－ＳＣＨＯＯＬ治験（ＮＣＴ０３３４６４３４、パートＢ）に参加した、中等度～重度のＡＤを患う生後６カ月から５歳の小児を、長期投与試験（ＯＬＥ）研究（ＮＣＴ０２６１２４５４）に登録した。患者に、４週間毎に皮下デュピルマブを投与した（５ｋｇ～＜１５ｋｇの体重の小児には２００ｍｇ；１５ｋｇ～＜３０ｋｇの体重の小児には３００ｍｇ）。局所ＡＤ治療が許容された。
【0192】
結果
親研究ベースラインと相対的に、湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアの平均変化率（±標準誤差）は、それぞれの２００ｍｇおよび３００ｍｇのデュピルマブグループにおいて、ＯＬＥベースラインでは－４１．６（±４．６）および－５４．０（±３．２）、１６週目では－７４．５（±３．７）および－８１．７（±１．８）、ならびに５２週目では－８５．６（±３．５）および－８６．４（±２．２）であった。
親研究ベースラインと相対的に、湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアの平均変化率（±標準誤差）は、それぞれの２００ｍｇおよび３００ｍｇのデュピルマブグループにおいて、ＯＬＥベースラインでは－４１．６（±４．６）および－５４．０（±３．２）、１６週目では－７４．５（±３．７）および－８１．７（±１．８）、ならびに５２週目では－８５．６（±３．５）および－８６．４（±２．２）であった。
【0193】
０／１の治験責任医師の全般的評価（ＩＧＡ）スコアを達成する患者の数（％）は、それぞれ２００ｍｇおよび３００ｍｇのデュピルマブグループにおいて、ＯＬＥベースライン（６／６１［９．８％］および１５／１１６［１２．９％］）から、１６週目（２２／５８［３７．９％］および３５／１１５［３０．４％］）へ、ならびに５２週目（１６／３４［４７．１％］および１８／５４［３３．３％］）へと増加した。最長１年までにおいて投与されたデュピルマブ治療の全般的安全性は、既知のデュピルマブ安全性プロファイルと一致しており、新規の安全性シグナルは出現しなかった。
【0194】
結論
１年間のデュピルマブによる治療は、中等度～重度のＡＤを患う生後６カ月から５歳の患者におけるＡＤの兆候の持続的改善を提供する。
１年間のデュピルマブによる治療は、中等度～重度のＡＤを患う生後６カ月から５歳の患者におけるＡＤの兆候の持続的改善を提供する。
【0195】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態により範囲が限定されるべきではない。実際、当業者であれば、上述の説明および添付の図面から、本明細書に記載のものに加えて本発明には種々の改変があることが明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
【0196】
【表8-1】
【表8-2】
【表8-3】
【表8-4】
【表8-5】
【表8-6】
【表8-7】
【表8-8】
【表8-9】
【表8-10】
【表8-11】
【表8-12】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【配列表】
【国際調査報告】