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特表2024-532279上昇左心室拡張末期圧を非侵襲的に査定するための方法及びシステム

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-05

(54)【発明の名称】上昇左心室拡張末期圧を非侵襲的に査定するための方法及びシステム

(51)【国際特許分類】

A61B 5/021 20060101AFI20240829BHJP

A61B 5/33 20210101ALI20240829BHJP

A61B 5/347 20210101ALI20240829BHJP

A61B 5/02 20060101ALI20240829BHJP

A61B 5/0245 20060101ALI20240829BHJP

【ＦＩ】

A61B5/021

A61B5/33 200

A61B5/347

A61B5/02 310A

A61B5/0245 F

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024512054

(86)(22)【出願日】2022-08-19

(85)【翻訳文提出日】2024-04-17

(86)【国際出願番号】 IB2022057812

(87)【国際公開番号】W WO2023026160

(87)【国際公開日】2023-03-02

(31)【優先権主張番号】63/235,960

(32)【優先日】2021-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/235,963

(32)【優先日】2021-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/235,966

(32)【優先日】2021-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/235,968

(32)【優先日】2021-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/235,971

(32)【優先日】2021-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/235,974

(32)【優先日】2021-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/236,072

(32)【優先日】2021-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/236,193

(32)【優先日】2021-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517099409

【氏名又は名称】アナリティクスフォーライフインコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】バートン，ティモシーウィリアムフォーセット

(72)【発明者】

【氏名】ラムチャンダニ，シャムラル

(72)【発明者】

【氏名】コソーシ，アリ

(72)【発明者】

【氏名】ファティー，ファルハド

(72)【発明者】

【氏名】フィルージ，モハマド

(72)【発明者】

【氏名】ラング，エマニュエル

(72)【発明者】

【氏名】ドゥームラ，アビナブ

【テーマコード（参考）】

4C017

4C127

【Ｆターム（参考）】

4C017AA08

4C017AA09

4C017AA10

4C017AA19

4C017AB03

4C017AB04

4C017AC15

4C017AC26

4C017BB13

4C017BC11

4C127AA02

4C127BB05

4C127GG05

4C127GG11

(57)【要約】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

哺乳類対象における上昇左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の存在を非侵襲的に推定する方法であって、前記方法は、
１つ以上のプロセッサによって、第１のフォトプレチスモグラフィック信号及び第２のフォトプレチスモグラフィック信号に関連する第１の生物物理学的信号データセットを得ることであって、前記第１の生物物理学的データセットは、前記対象の複数の心周期にわたって取得される、得ることと、
前記１つ以上のプロセッサによって、心臓信号に関連する第２の生物物理学的信号データセットを得ることであって、前記第２の生物物理学的データセットは、前記複数の心周期にわたって前記第１の生物物理学的信号データセットと同時に取得される、得ることと、
前記第１及び第２の生物物理学的信号データセットの少なくとも一部分を利用して、前記１つ以上のプロセッサによって、複数の特徴に関連する複数の値を決定することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記心臓信号と前記フォトプレチスモグラフィック信号との間の同時性を査定する前記複数の特徴に関連する前記複数の値と、それぞれの心臓信号及び前記フォトプレチスモグラフィック信号に関連する特徴とを使用して、上昇左心室拡張末期圧の存在についての推定値を決定することと、を含み、
異常な左心室拡張末期圧の前記存在についての前記推定値は、予想される左心不全（ＬＨＦ）の診断において使用するために、又は前記予想される左心不全の治療を方向付けるために出力される、方法。

【請求項2】

前記複数の特徴は、
１つ以上の脱分極波又は再分極波の伝搬関連特徴と、
１つ以上の脱分極波の伝搬偏差関連特徴と、
１つ以上のサイクル変動性関連特徴と、
１つ以上の動的システム関連特徴と、
１つ以上の心臓波形のトポロジック及び変動関連特徴と、
１つ以上のＰＰＧ波形のトポロジック及び変動関連特徴と、
１つ以上の心臓信号又はＰＰＧ信号のパワースペクトル密度関連特徴と、
１つ以上の心臓信号又はＰＰＧ信号の視覚関連特徴と、
１つ以上の予測可能性特徴と、からなる群から選択される特徴セットを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記１つ以上の脱分極波又は再分極波の伝播関連特徴は、三次元空間における前記心臓信号において画定される心室脱分極（ＶＤ）波又は心室再分極（ＶＲ）波の伝播特性を定量化するように構成されている、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記１つ以上の脱分極波又は再分極波の伝播関連特徴は、三次元空間における前記心臓信号において画定されるバンドパスフィルタリングされた心室脱分極（ＶＤ）波又は心室再分極（ＶＲ）波の伝播特性を定量化するように構成されている、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記１つ以上の脱分極波伝播偏差関連特徴は、高周波数及び低振幅パターンの評価を介して、三次元モデリングされたＶＤ波の軌道からのＶＤ波軌道の偏差を定量化するように構成され、前記三次元モデリングされたＶＤ波は、約４０Ｈｚ未満の代表的なＶＤ波である、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

前記１つ以上のサイクル変動性関連特徴は、各それぞれの拍動を決定されたテンプレートビートと比較して、前記心臓信号の拍動間変動を定量化するように構成されている、請求項２に記載の方法。

【請求項7】

前記１つ以上の動的システム特徴は、前記第２の生物物理学的データセットの動的特性を定量化するように構成されている、請求項２に記載の方法。

【請求項8】

前記１つ以上の心臓波形のトポロジック及び変動関連特徴は、前記第２の生物物理学的信号データセットの心臓測定値及び変動の両方を定量化するように構成されている、請求項２に記載の方法。

【請求項9】

前記１つ以上のＰＰＧ波形のトポロジック及び変動関連特徴は、前記第１の生物物理学的信号データセットのＰＰＧ測定値及び変動の両方を定量化するように構成されている、請求項２に記載の方法。

【請求項10】

前記１つ以上の心臓信号又はＰＰＧ信号のパワースペクトル密度関連特徴は、前記第１のフォトプレチスモグラフィック信号及び第２のフォトプレチスモグラフィック信号のパワースペクトル及び周波数成分を定量化するように構成されている、請求項２に記載の方法。

【請求項11】

前記１つ以上の心臓信号又はＰＰＧ信号のパワースペクトル密度関連特徴は、前記第２の生物物理学的信号データセットのパワースペクトル及び周波数成分を定量化するように構成されている、請求項２に記載の方法。

【請求項12】

前記１つ以上の心臓又はＰＰＧの視覚関連特徴は、前記第１又は第２の生物物理学的データセットから生成された三次元位相空間の幾何学的パラメータを定量化するように構成されている、請求項２に記載の方法。

【請求項13】

前記１つ以上の予測可能性特徴は、前記信号の予測可能性尺度を定量化するように構成されており、前記予測可能性尺度は、信号の７５％に対して訓練されたモデルの残りの２５％を予測する能力を測定する、請求項２に記載の方法。

【請求項14】

前記１つ以上のプロセッサは、クラウドプラットフォーム内に位置する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記１つ以上のプロセッサは、ローカルコンピューティングデバイス内に位置する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記１つ以上のプロセッサによって、前記第１の生物物理学的信号データセット及び前記第２の生物物理学的信号データセットの外れ値検出分析を介して、外れ値の存在を決定することを更に含み、前記外れ値検出分析は、前記哺乳類対象における不整脈及び／又は不正確な誘導構成を検出するように構成された機械学習モジュールを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記機械学習モジュールは、前記第１のフォトプレチスモグラフィック信号、前記第２のフォトプレチスモグラフィック信号、及び／又は前記心臓信号において欠落しているか又は余分な波形要素を有する異常波形を検出するように更に構成されている、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記１つ以上のプロセッサによって、前記第２の生物物理学的信号データセットを前処理することを更に含み、前記前処理は、ｉ）過渡時間除去動作、ＤＣオフセット除去動作、及びベースライン変動除去動作を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記１つ以上のプロセッサによって、前記第１の生物物理学的信号データセットの信号品質査定分析を介して、ｉ）前記第１又は第２のフォトプレチスモグラフィック信号の急速な変化に関連する第１のフォトプレチスモグラフィックノイズスコアと、ｉｉ）測定飽和に関連する第２のフォトプレチスモグラフィックノイズスコアと、を含む、前記第１の生物物理学的信号データセットの複数のフォトプレチスモグラフィックノイズスコアを決定することを更に含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記１つ以上のプロセッサによって、前記第２の生物物理学的信号データセットの信号品質査定分析を介して、生体電位電力線干渉に関連する第１の生体電位ノイズスコアと、双電位高周波ノイズに関連する第２の生体電位ノイズスコアとを含む、前記第２の生物物理学的信号データセットの複数の生体電位ノイズスコアを決定することを更に含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

上昇左心室拡張末期圧値の存在についての前記推定値を決定する前記ステップは、
前記１つ以上のプロセッサによって、線形モデル、決定木モデル、ランダムフォレストモデル、サポートベクターマシンモデル、ニューラルネットワークモデルからなる群から選択されるモデルを含む２つ以上のモデルにおける前記複数の特徴についての複数の値を決定することによって決定され、前記２つ以上のモデルは、異常な左心室拡張末期圧の前記存在についての前記推定値を出力するアンサンブルモデルに組み合わされる、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記アンサンブルモデルは、少なくとも前記２つ以上のモデル、及び前記哺乳類対象のボディマス指数（ＢＭＩ）値に関連するモデルを含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記複数の特徴は、選択モジュールによって候補特徴のプールから選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記選択モジュールは、上昇ＬＶＥＤＰに関連する陽性病理ラベル及び正常なＬＶＥＤＰに関連する陰性病理ラベルに関して定義されたデータセットを評価する単変量特徴査定分析を含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記データセットは、
２０ｍｍＨｇ以上のＬＶＥＤＰ値及び１２ｍｍＨｇ以下のＬＶＥＤＰ値、並びに
２５ｍｍＨｇ以上のＬＶＥＰＤ値及び１２ｍｍＨｇ以下のＬＶＥＤＰ値からなる群から選択される陽性及び陰性の病理ラベルによって定義される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記単変量特徴査定分析は、上昇左心室拡張末期圧の存在について、受信者動作特性曲線、ｔ検定、又は正規化相互情報分析を決定するように構成されている、請求項２４又は２５に記載の方法。

【請求項27】

抽出エラーの高い発生率を有する特徴を複数の候補特徴から除去することを更に含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記選択モジュールは、訓練されたモデルのセットに対する交差検証分析を含み、前記評価されたデータセットは、訓練データセットとして無作為にサンプリングされ、残りとして選択されていないデータセットは、特徴置換重要度分析において検証データセットとして使用される、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記特徴置換重要度分析は、全ての他の査定された特徴と組み合わせて特徴の有用性を定量化する、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記複数の特徴は、機械学習モデルにおいて構成されている、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記機械学習モデルは、ハイパーパラメータ感度分析において評価されているハイパーパラメータからなる群から選択されるハイパーパラメータを使用して訓練される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

哺乳類対象における上昇左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の存在を非侵襲的に推定するための分析中に、取得された生物物理学的信号データセットを外れ値信号として拒否する方法であって、前記方法は、
１つ以上のプロセッサによって、第１のフォトプレチスモグラフィック信号及び第２のフォトプレチスモグラフィック信号に関連する第１の生物物理学的信号データセットを得ることであって、前記第１の生物物理学的データセットは、前記対象の複数の心周期にわたって取得される、得ることと、
前記１つ以上のプロセッサによって、心臓信号に関連する第２の生物物理学的信号データセットを得ることであって、前記第２の生物物理学的データセットは、前記複数の心周期にわたって前記第１の生物物理学的信号データセットと同時に取得される、得ることと、
前記第１の生物物理学的信号データセット及び前記第２の生物物理学的信号データセットの外れ値検出分析を介して、前記１つ以上のプロセッサによって、かつ／又は１つ以上のクラウドベースのサービス又はシステムによって遠隔で、外れ値の存在を決定することであって、前記外れ値検出分析は、ｉ）前記哺乳類対象における心拍数の突然の変化、又はｉｉ）欠落しているか若しくは余分な波形要素を有する異常波形のうちの少なくとも１つに対して構成された機械学習モデルを含む、決定することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、かつ／又は１つ以上のクラウドベースのサービス又はシステムによって遠隔で、前記外れ値検出分析に基づいて前記第１及び第２の生物物理学的信号データセットを拒否することであって、前記拒否は、ｉ）前記第１若しくは第２の生物物理学的信号データセットを取得するために使用される測定機器、又はｉｉ）遠隔端末において提示される通知を生成する、拒否することと、を含む、方法。

【請求項33】

前記１つ以上のプロセッサによって、前記決定に基づいて、前記第１及び第２の生物物理学的信号データセットのうちの少なくとも１つが外れ値データセットであるという通知を生成することを更に含み、拒否されていない第１の生物物理学的信号データセット及び前記第２の生物物理学的信号データセットは、予想される疾患状態又はコンディションの存在に関連する１つ以上の値を推定するために使用され、その後、前記値は、前記予想される疾患状態若しくはコンディションの診断に使用するために、又は前記予想される疾患状態若しくはコンディションの治療を方向付けるために出力される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記機械学習モデルは、前記複数の特徴のうちのランダムに選択された特徴を評価し、かつ特徴のセットの最大値と最小値との間のランダム分割点を使用して、選択された特徴を評価するように構成された、教師なし学習アルゴリズムを使用して構成されている、請求項３２又は３３に記載の方法。

【請求項35】

【請求項36】

前記取得された第１及び第２の生物物理学的信号データセットの信号品質又はサイクル変動性分析を介して、前記１つ以上のプロセッサによって、かつ／又は１つ以上のクラウドベースのサービス又はシステムによって遠隔で、決定することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、かつ／又は１つ以上のクラウドベースのサービス若しくはシステムによって遠隔で、前記信号品質又はサイクル変動性分析に基づいて、前記第１及び第２の生物物理学的信号データセットを拒否することであって、前記拒否は、ｉ）前記第１若しくは第２の生物物理学的信号データセットを取得するために使用される測定機器、又はｉｉ）遠隔端末において提示される第２の通知を生成する、拒否することと、を更に含む、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

異常コンディション又は疾患状態に関連するメトリックの存在を非侵襲的に推定するためにモデルを構成する方法であって、前記方法は、
特徴選択動作を介して、複数の候補特徴セットから複数の特徴を選択することと、
前記複数の選択された特徴を１つ以上のモデルにおいて訓練して、複数の候補モデルを生成することであって、前記１つ以上のモデルは、線形モデル、決定木モデル、ランダムフォレストモデル、サポートベクターマシンモデル、ニューラルネットワークモデルからなる群から選択されるモデルを含み、前記１つ以上のモデルの各々は、予想される疾患状態又はコンディション又はコンディションの存在に関連する推定値を出力するように構成されており、前記推定値は、その後、前記予想される疾患状態若しくはコンディションの診断に使用するために、又は前記予想される疾患状態若しくはコンディションの治療を方向付けるために出力される、生成することと、
前記複数の訓練された候補モデルの階層化ｋ分割交差検証動作を実行することと、
前記交差検証されたモデルを検証することと、を含む、方法。

【請求項38】

前記特徴選択動作は、前記予想される疾患状態又はコンディションに関連する陽性病理ラベル及び前記予想される疾患状態又はコンディションに関連する陰性病理ラベルに関して定義されたデータセットを評価する単変量特徴査定分析を含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

ハイパーパラメータ感度分析を実行して、前記複数の訓練された候補モデルのハイパーメータに対する安定性値を決定することと、
決定された不安定な安定性値を有する前記複数の訓練された候補モデルのうちの訓練された候補モデルを除去することと、を更に含む、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記データセットは、
２０ｍｍＨｇ以上のＬＶＥＤＰ値及び１２ｍｍＨｇ以下のＬＶＥＤＰ値、並びに
２５ｍｍＨｇ以上のＬＶＥＰＤ値及び１２ｍｍＨｇ以下のＬＶＥＤＰ値からなる群から選択される陽性及び陰性の病理ラベルによって定義される、請求項３８又は３９に記載の方法。

【請求項41】

前記データセットは、有意なＣＡＤの存在又は不在に関連する陽性及び陰性の病理ラベルによって定義される、請求項３８又は３９に記載の方法。

【請求項42】

前記データセットは、肺高血圧症の存在又は不在に関連する陽性及び陰性の病理ラベルによって定義される、請求項３８又は３９に記載の方法。

【請求項43】

前記予想される疾患又はコンディションは、上昇した若しくは異常な左心室拡張末期圧の存在、不在、及び／又は重症度の査定された兆候及び／又は推定値に基づいて診断され得る、請求項３４～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記予想される疾患状態又はコンディションは、左心室心不全又は左側心不全を含む、請求項３４～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記予想される疾患状態又はコンディションは、冠動脈疾患を含む、請求項３４～３９及び４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記予想される疾患状態又はコンディションは、肺高血圧症を含む、請求項３４～３９及び４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記予想される疾患状態又はコンディションは、肺動脈性肺高血圧症を含む、請求項３４～３９及び４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記予想される疾患状態又はコンディションは、左心疾患による肺高血圧症を含む、請求項３４～３９及び４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記予想される疾患状態又はコンディションは、肺高血圧症をもたらす稀な障害を含む、請求項３４～３９及び４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記予想される疾患状態又はコンディションは、右室心不全又は右心不全を含む、請求項３４～３９及び４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記予想される疾患状態又はコンディションは、収縮期心不全を含む、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記予想される疾患状態又はコンディションは、拡張期心不全を含む、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記疾患状態又はコンディションは、虚血性心疾患を含む、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記疾患状態又はコンディションは、不整脈を含む、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

システムであって、
１つ以上のプロセッサと、
それぞれ記憶された命令を有する１つ以上のメモリであって、前記１つ以上のプロセッサによる前記命令の実行は、前記１つ以上のプロセッサに請求項１～５４に記載の方法のステップのうちのいずれか１つを実行させる、１つ以上のメモリと、を備える、システム。

【請求項56】

記憶された命令を含む非一時的コンピュータ可読媒体であって、１つ以上のプロセッサによる前記命令の実行は、前記１つ以上のプロセッサに、請求項１～５４に記載の方法のステップのうちのいずれか１つを実行させる、非一時的コンピュータ可読媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本ＰＣＴ出願は、「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｔｏＮｏｎ－ＩｎｖａｓｉｖｅｌｙＡｓｓｅｓｓＥｌｅｖａｔｅｄＬｅｆｔＶｅｎｔｒｉｃｕｌａｒＥｎｄ－ＤｉａｓｔｏｌｉｃＰｒｅｓｓｕｒｅ」と題された２０２１年８月２３日出願の米国仮特許出願第６３／２３５，９６０号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＶｉｓｕａｌＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３６，０７２号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＰｏｗｅｒＳｐｅｃｔｒａｌＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６３号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲａｔｅ－ＲｅｌａｔｅｄＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６６号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＷａｖｅｌｅｔ－ＢａｓｅｄＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６８号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃＷａｖｅｆｏｒｍＦｅａｔｕｒｅｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９７１号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣａｒｄｉａｃＷａｖｅｆｏｒｍＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３６，１９３号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｏｎｄｕｃｔｉｏｎＤｅｖｉａｔｉｏｎＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９７４号に対する優先権及びその利益を主張し、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、概して、心臓及びフォトプレチスモグラフィック関連測定を使用した上昇左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の存在の推定を含む、生物物理学的測定を利用して、病態又はその兆候の存在、不在、重症度、及び／又は局在化を査定するために使用され得る方法及びシステム、並びにその開発システム及び環境に関する。

【背景技術】

【0003】

ヘルスケア専門家が疾患を診断するのを支援するための多くの方法及びシステムがある。これらのいくつかは、侵襲的若しくは最小侵襲的な技術、放射線、運動若しくはストレスの使用、又は薬理学的薬剤の使用を伴い、時にはそれらの付随するリスク及び他の不利益と組み合わせて使用する。

【0004】

拡張期心不全は、罹患率及び死亡率の主な原因であり、左心室機能が維持されている患者における心不全の症状として定義される。これは、コンプライアンスが低下し、弛緩が損なわれ、左心臓カテーテル法によって測定される左心室の拡張末期圧が増加する、硬い左心室を特徴とする。肺高血圧（ＰＨ）及び肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の診断のための現在の臨床標準的なケアは、特に、肺動脈内の圧力を直接測定する心臓の右側の心臓カテーテルを含む。冠動脈造影は、治療医によって説明される冠動脈病変を介して決定される、冠動脈疾患（ＣＡＤ）の査定のために使用される現在の標準的なケアである。磁気共鳴イメージング及びコンピュータ断層撮影などの非侵襲的イメージングシステムは、放射線科医によってレビューされる患者の血流及び動脈閉塞の画像を取得するために専門的な施設を必要とする。

【0005】

前述の欠点なしに、心臓疾患及び様々な他の疾患及びコンディションの診断においてヘルスケア専門家を支援することができるシステムを有することが望ましい。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本明細書に記載されるシステム及び方法を使用することによって査定され得る疾患の医学的コンディションの例示的なインジケーターとして、上昇左心室拡張末期圧（上昇ＬＶＥＤＰ）の存在又は不在を含む、患者の生理学的状態に関連するメトリックを推定するために、モデル又は分類器（例えば、機械学習された分類器）において生物物理学的信号から抽出された特徴又はパラメータの使用を容易にする臨床評価システム及び方法が開示される。生物物理学的信号は、好ましい実施形態では、患者が安静にしている間に患者に配置されるような表面センサから非侵襲的に取得される。推定されたメトリックは、医師又は他のヘルスケア提供者が、疾患若しくはコンディションの存在、不在、重症度、及び／若しくは局在化を診断する際に、又は当該疾患若しくはコンディションの治療において支援するために使用され得る。

【0007】

上昇ＬＶＥＤＰの存在又は不在の推定又は決定された可能性は、上昇ＬＶＥＤＰの査定のための他の評価又は測定モダリティを置き換える、増強する、又は置き換えることができる。場合によっては、決定は、数値スコア及び関連情報の形態をとることができる。

【0008】

臨床評価システムの機械学習モデル又は分類器を開発するための開発システム及び環境が開示される。特徴セット、開発システム及び環境の分析的及びモデリングフレームワーク、並びに臨床評価システムの構成は、部分的に、及び／又は他の特徴及びモデル技術と組み合わせて、他の病態又は１つの兆候に関連付けられるメトリックの査定又は推定に適用されることができる。

【0009】

本明細書で使用されるように、用語「特徴」（機械学習及びパターン認識の文脈において、並びに本明細書で使用されるように）は、概して、観察されている現象の個々の計測可能な特性又は特徴を指す。特徴は、分析によって定義され、共通のモデル又は分析フレームワークからの他の特徴と組み合わせてグループで決定され得る。

【0010】

本明細書で使用される場合、用語「メトリック」は、生理学的システム又はシステム内のいずれかの１つ以上の疾患、コンディション、又は兆候（複数可）の存在、不在、重症度、及び／又は局在化（該当する場合）の推定又は可能性を指す。注目すべきことに、例示される方法及びシステムは、本明細書に記載されるある特定の実施形態では、生物物理学的信号を取得する、及び／又はそうでなければ患者からデータを収集するために、並びに１つ以上のメトリックを介して他の評価モダリティを置き換える、増強する、又は置き換えることができる１つの疾患、コンディション、又はインジケーターについて評価するために、信号処理及び分類器動作におけるそれらの信号及び／又はデータを評価するために使用され得る。場合によっては、メトリックは、数値スコア及び関連情報の形態をとることができる。

【0011】

心血管系及び呼吸器系の文脈では、そのようなメトリックが関連することができる疾患及びコンディションの例としては、例えば、（ｉ）心不全（例えば、左側又は右側の心不全；駆出率（ＨＦｐＥＦ）が保持された心不全）、（ｉｉ）冠動脈疾患（ＣＡＤ）、（ｉｉｉ）肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を含むがこれらに限定されない様々な形態の肺高血圧（ＰＨ）、（ｉｖ）左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の異常、及び様々な他の疾患又はコンディションが挙げられる。ある特定の形態の心不全の例示的なインジケーターは、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の上昇した、又は異常な圧力の存在である。肺高血圧のある特定の形態の例示的なインジケーターは、上昇又は異常な平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の存在又は不在である。

【0012】

上で考察されたように、例示した方法及びシステムは、非侵襲的測定のみを使用して上昇左心室拡張末期圧の有無を正確かつ精密に推定することができる分析及びモデリングフレームワークを容易にする。

【0013】

一態様では、哺乳動類対象における上昇左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の存在を非侵襲的に推定する方法が開示され、本方法は、１つ以上のプロセッサによって、第１のフォトプレチスモグラフィック信号及び第２のフォトプレチスモグラフィック信号に関連する第１の生物物理学的信号データセットを得ることであって、第１の生物物理学的データセットは、対象の複数の心周期にわたって取得される、得ることと、１つ以上のプロセッサによって、心臓信号に関連する第２の生物物理学的信号データセットを得ることであって、第２の生物物理学的データセットは、複数の心周期にわたって第１の生物物理学的信号データセットと同時に取得される、得ることと、第１及び第２の生物物理学的信号データセットの少なくとも一部分を利用して、１つ以上のプロセッサによって、複数の特徴に関連する複数の値を決定することと、１つ以上のプロセッサによって、心臓信号とフォトプレチスモグラフィック信号との間の同時性を査定する複数の特徴に関連する複数の値と、それぞれの心臓信号及びフォトプレチスモグラフィック信号に関連する特徴とを使用して、上昇左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の存在についての推定値を決定することと、を含み、異常な左心室拡張末期圧の存在についての推定値（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ又はＨＦスコアとして）は、予想される左心不全（ＬＨＦ）の診断において使用するために、又は予想される左心不全の治療を方向付けるために出力される。

【0014】

いくつかの実施形態では、複数の特徴は、１つ以上の脱分極波又は再分極波の伝播関連特徴と、１つ以上の脱分極波の伝播偏差関連特徴と、１つ以上のサイクル変動性関連特徴と、１つ以上の動的システム関連特徴と、１つ以上の心臓波形のトポロジック及び変動関連特徴（例えば、線形特徴）と、１つ以上のＰＰＧ波形のトポロジック及び変動関連特徴（例えば、ＰＰＧ線形特徴）と、１つ以上の心臓信号又はＰＰＧ信号のパワースペクトル密度関連特徴（例えば、心臓／ＰＰＧ視覚特徴）と、１つ以上の心臓信号又はＰＰＧ信号の視覚関連特徴と、１つ以上の予測可能性特徴と、からなる群から選択される特徴セットを含む。

【0015】

いくつかの実施形態では、１つ以上の脱分極波又は再分極波の伝播関連特徴は、三次元空間における心臓信号において画定される心室脱分極（ＶＤ）波又は心室再分極（ＶＲ）波の伝播特性（例えば、波の速度、軌道、軌道周波数（３Ｄ回転速度）、及び／又は平面性）を定量化するように構成される。

【0016】

いくつかの実施形態では、１つ以上の脱分極波又は再分極波の伝播関連特徴は、三次元空間の心臓信号において画定されるバンドパスフィルタリングされた心室脱分極（ＶＤ）波又は心室再分極（ＶＲ）波の伝播特性（例えば、波の速度、軌道、軌道周波数（３Ｄ回転速度）、及び／又は平面性）を定量化するように構成される（例えば、５番目の周波数サブバンドにおけるＶＤ波の最大曲率を計算するＱＲＳ＿ｍａｘ＿Ｃｕｒｖａｔｕｒｅ＿ｓｕｂ５特徴、１４番目の周波数サブバンドにおけるＶＲ波の最大軌道周波数を計算するＴ＿ｍａｘ＿ＯｒｂｉｔａｌＦｒｅｑｕｅｎｃｙ＿ｓｕｂ１４特徴）。

【0017】

いくつかの実施形態では、１つ以上の脱分極波伝播偏差関連特徴は、高周波及び低振幅パターンの評価を介して、三次元モデリングされたＶＤ波の軌道からのＶＤ波軌道の偏差を定量化するように構成され、三次元モデリングされたＶＤ波は、約４０Ｈｚ未満の代表的なＶＤ波である（例えば、モデルと元のＷＤ波との間の最大三次元ユークリッド距離を計算するｍａｘＣｏｎｄＤｉｓｔ特徴）。

【0018】

いくつかの実施形態では、１つ以上のサイクル変動性関連特徴は、各それぞれの拍動を決定されたテンプレートビートと比較して、心臓信号の拍動間変動を定量化するように構成される（例えば、ＣＶｓｃｏｒｅ＿Ｘ特徴、これは、ｏｒｔｈ１におけるベースライン波形（例えば、電気的活動のない信号領域）における心臓信号とテンプレートビートとの間の距離を計算する）。

【0019】

いくつかの実施形態では、１つ以上の動的システム特徴（例えば、心臓及びＰＰＧ動的システム分析特徴）は、第２の生物物理学的データセット（例えば、生体電位チャネルｏｒｔｈ１のリアプノフ指数であるＬＥＸ特徴）の動的特性（例えば、リアプノフ指数、相関次元、エントロピー、相互情報、相関、及び非線形フィルタリング）を定量化するように構成される。

【0020】

いくつかの実施形態では、１つ以上の心臓波形のトポロジック及び変動関連特徴（例えば、心臓線形分析特徴）は、第２の生物物理学的信号データセットの心臓測定値及び変動（例えば、波形振幅、持続時間、心拍数、及び形態）の両方を定量化するように構成される（例えば、チャネルｏｒｔｈ１における各拍動について計算された再分極持続時間の標準偏差であるｏｒｔｈ１＿ｓｔｄ＿ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ＿Ｄｕｒａｔｉｏｎ特徴）。

【0021】

いくつかの実施形態では、１つ以上のＰＰＧ波形のトポロジック及び変動関連特徴（例えば、ＰＰＧ線形分析特徴）は、第１の生物物理学的信号データセットのＰＰＧ測定及び変動（例えば、ピーク振幅、ピーク間距離、点間の角度、並びに第１のフォトプレチスモグラフィック信号及び／又は第２のフォトプレチスモグラフィック信号の様々な比率、第１のフォトプレチスモグラフィック信号及び／又は第２のフォトプレチスモグラフィック信号から生成された速度フォトプレチスモグラフ、並びに第１のフォトプレチスモグラフィック信号及び／又は第２のフォトプレチスモグラフィック信号から生成された加速度フォトプレチスモグラフ）の両方を定量化するように構成される（例えば、各拍動に対する赤色ＶＰＧの顕著なピーク間のピーク間距離を計算し、平均距離を返す、ｌｏｗＶＰＧ＿ｍｅａｎ＿ｐｅａｋＤｉｓｔ特徴）。

【0022】

いくつかの実施形態では、１つ以上の心臓信号又はＰＰＧ信号のパワースペクトル密度関連特徴は、第１のフォトプレチスモグラフィック信号及び第２のフォトプレチスモグラフィック信号のパワースペクトル及び周波数成分（例えば、パワースペクトル及びコヒーレンス）を定量化するように構成される（例えば、赤色ＰＰＧスペクトルと赤外線ＰＰＧスペクトルとの間のコヒーレンスの尖度を計算する、ｃｏｈＫｕｒｔ＿ＰＰＧ特徴）。

【0023】

いくつかの実施形態では、１つ以上の心臓信号又はＰＰＧ信号のパワースペクトル密度関連特徴は、第２の生物物理学的信号データセットのパワースペクトル及び周波数成分（例えば、パワースペクトル、相互スペクトル分析、コヒーレンス）を定量化するように構成される（例えば、ｏｒｔｈ１及びｏｒｔｈ２スペクトル間のコヒーレンスの和を計算するｃｏｈｅｒｅｎｃｅ＿ｓｕｍ＿ＸＹ特徴）。

【0024】

いくつかの実施形態では、１つ以上の心臓又はＰＰＧの視覚関連特徴は、第１又は第２の生物物理学的データセットから生成された三次元位相空間の幾何学的パラメータを定量化するように構成される（例えば、ＰＰＧ及びＶＰＧ位相平面内の下部ＰＰＧループの回転を計算するｌｏｗｅｒＰＰＧ＿Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ＿ＰＰＧＶＰＧ特徴）。

【0025】

いくつかの実施形態では、１つ以上の予測可能性特徴は、信号の予測可能性尺度（例えば、非線形フィルタリング技術から凝縮された残差の予測可能性誤差及び統計値）を定量化するように構成され、予測可能性尺度は、信号の７５％に対して訓練されたモデルの残りの２５％を予測する性能を測定する（例えば、ＳｔｄＲｅｓＸ特徴、これは、チャネルｏｒｔｈ１からの残差の標準偏差である）。

【0026】

いくつかの実施形態では、１つ以上のプロセッサは、クラウドプラットフォーム内に位置する。

【0027】

いくつかの実施形態では、１つ以上のプロセッサは、ローカルコンピューティングデバイス内に位置する。

【0028】

いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上のプロセッサによって、第１の生物物理学的信号データセット及び第２の生物物理学的信号データセットの外れ値検出分析を介して、外れ値の存在を決定することを更に含み、外れ値検出分析は、哺乳類対象における不整脈（すなわち、心拍数の急激な変化）及び／又は不正確な誘導構成を検出するように構成される、機械学習モジュールを含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、機械学習モジュールは、第１のフォトプレチスモグラフィック信号、第２のフォトプレチスモグラフィック信号、及び／又は心臓信号において欠落しているか又は余分な波形要素（例えば、脱分極波及び／又は再分極波のいずれかの存在及び／又は不在）を有する異常波形を検出するように更に構成される。

【0030】

いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上のプロセッサによって、第２の生物物理学的信号データセットを前処理することを含み、前処理は、ｉ）過渡時間除去動作、ＤＣオフセット除去動作、及びベースライン変動除去動作を更に含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上のプロセッサによって、第１の生物物理学的信号データセットの信号品質査定分析を介して、第１の生物物理学的信号データセットの複数のフォトプレチスモグラフィックノイズスコアを決定することを更に含み、複数のフォトプレチスモグラフィックノイズスコアは、ｉ）第１又は第２のフォトプレチスモグラフィック信号の急速な変化に関連する第１のフォトプレチスモグラフィックノイズスコアと、ｉｉ）測定飽和に関連する第２のフォトプレチスモグラフィックノイズスコアと、を含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上のプロセッサによって、第２の生物物理学的信号データセットの信号品質査定分析を介して、生体電位電力線干渉に関連する第１の生体電位ノイズスコアと、双電位高周波ノイズに関連する第２の生体電位ノイズスコアとを含む、第２の生物物理学的信号データセットの複数の生体電位ノイズスコアを決定することを更に含む。

【0033】

いくつかの実施形態では、異常な左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）値の存在についての推定値を決定するステップは、１つ以上のプロセッサによって、線形モデル（例えば、弾性ネット）、決定木モデル（ＸＧＢ分類器）、ランダムフォレストモデル、サポートベクターマシンモデル、ニューラルネットワークモデルからなる群から選択されるモデルを含む２つ以上のモデルにおける複数の特徴についての複数の値を決定することによって決定され、２つ以上のモデルは、異常な左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の存在についての推定値を出力するアンサンブルモデルにおいて組み合わされる（例えば、平均化される）。

【0034】

いくつかの実施形態では、アンサンブルモデルは、少なくとも２つ以上のモデル、及び哺乳類対象のボディマス指数（ＢＭＩ）値と関連するモデル（例えば、シグモイドモデル）を含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、複数の特徴は、選択モジュールによって候補特徴のプールから選択される。

【0036】

いくつかの実施形態では、選択モジュールは、上昇ＬＶＥＤＰに関連する陽性病理ラベル及び正常なＬＶＥＤＰに関連する陰性病理ラベルに関して定義された（例えば、複数のデータセットの）データセットを評価する単変量特徴査定分析を含む。

【0037】

いくつかの実施形態では、データセットは、２０ｍｍＨｇ以上のＬＶＥＤＰ値及び１２ｍｍＨｇ以下のＬＶＥＤＰ値、並びに２５ｍｍＨｇ以上のＬＶＥＰＤ値及び１２ｍｍＨｇ以下のＬＶＥＤＰ値からなる群から選択される、陽性及び陰性の病理ラベル（例えば、左心臓カテーテル法（ＬＨＣ）から取得される）によって定義される。

【0038】

いくつかの実施形態では、単変量特徴査定分析は、上昇左心室拡張末期圧の存在について、受信者動作特性曲線、ｔ検定、又は正規化相互情報分析を決定するように構成される。

【0039】

いくつかの実施形態では、本方法は、（例えば、単変量特徴査定分析に先立って）抽出エラーの高い発生率を有する特徴を複数の候補特徴から除去することを更に含む。

【0040】

いくつかの実施形態では、選択モジュールは、訓練されたモデルのセットについての交差検証分析（例えば、階層化ｋ分割交差検証分析、例えば、１０分割交差検証分析）を含み、データセットのセットは、訓練データセットとして無作為にサンプリングされ（例えば、８０％）、残りは、特徴置換重要度分析において検証データセットとして使用される。

【0041】

いくつかの実施形態では、特徴置換重要度分析は、全ての他の査定された特徴と組み合わせて、特徴の有用性を定量化する。

【0042】

いくつかの実施形態では、複数の特徴は、機械学習モデルで構成される。

【0043】

いくつかの実施形態では、機械学習モデルは、ハイパーパラメータ感度分析において評価されているハイパーパラメータの群から選択されるハイパーパラメータを使用して訓練される。

【0044】

別の態様では、哺乳類対象における上昇左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の存在を非侵襲的に推定するための分析中に、取得された生物物理学的信号データセットを外れ値信号として拒否する方法が開示され、本方法は、１つ以上のプロセッサによって、第１のフォトプレチスモグラフィック信号及び第２のフォトプレチスモグラフィック信号に関連する第１の生物物理学的信号データセットを得ることであって、第１の生物物理学的データセットは、対象の複数の心周期にわたって取得される、得ることと、１つ以上のプロセッサによって、心臓信号に関連する第２の生物物理学的信号データセットを得ることであって、第２の生物物理学的データセットは、複数の心周期にわたって第１の生物物理学的信号データセットと同時に取得される、得ることと、第１の生物物理学的信号データセット及び第２の生物物理学的信号データセットの外れ値検出分析を介して、１つ以上のプロセッサによって、かつ／又は１つ以上のクラウドベースのサービス又はシステムによって遠隔で、外れ値の存在を決定することであって、外れ値検出分析は、ｉ）哺乳類対象における心拍数の突然の変化、又はｉｉ）欠落しているか若しくは余分な波形要素を有する異常波形のうちの少なくとも１つに対して構成された機械学習モデル（例えば、フォレストモデル）を含む、決定することと、１つ以上のプロセッサによって、かつ／又は１つ以上のクラウドベースのサービス又はシステムによって遠隔で、外れ値検出分析に基づいて第１及び第２の生物物理学的信号データセットを拒否することであって、拒否は、ｉ）第１若しくは第２の生物物理学的信号データセットを取得するために使用される測定機器、又はｉｉ）遠隔端末において提示される通知を生成する、拒否することと、を含む。

【0045】

いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上のプロセッサによって、決定に基づいて、第１及び第２の生物物理学的信号データセットのうちの少なくとも１つが外れ値データセットであるという通知を生成することを更に含み、拒否されていない第１の生物物理学的信号データセット及び第２の生物物理学的信号データセットは、予想される疾患状態又はコンディションの存在に関連する１つ以上の値を推定するために使用され、その後、値は、予想される疾患状態若しくはコンディションの診断に使用するために、又は予想される疾患状態若しくはコンディションの治療を方向付けるために出力される。

【0046】

いくつかの実施形態では、機械学習モデルは、複数の特徴のうちのランダムに選択された特徴を評価し、かつ特徴のセットの最大値と最小値との間のランダム分割点を使用して、選択された特徴を評価するように構成された、教師なし学習アルゴリズム（例えば、ＩｓｏｌａｔｉｏｎＦｏｒｅｓｔ）を使用して構成される。

【0047】

【0048】

いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上のプロセッサによって、かつ／又は１つ以上のクラウドベースのサービス若しくはシステムによって遠隔で、取得された第１及び第２の生物物理学的信号データセットの信号品質又はサイクル変動性分析を介して、決定することと、１つ以上のプロセッサによって、かつ／又は１つ以上のクラウドベースのサービス若しくはシステムによって遠隔で、信号品質又はサイクル変動性分析に基づいて、第１及び第２の生物物理学的信号データセットを拒否することであって、拒否は、ｉ）第１若しくは第２の生物物理学的信号データセットを取得するために使用される測定機器、又はｉｉ）遠隔端末において提示される第２の通知を生成する、拒否することと、を更に含む。

【0049】

別の態様では、異常コンディション又は疾患状態に関連するメトリックの存在を非侵襲的に推定するためにモデルを構成する方法が開示され、本方法は、特徴選択動作（例えば、単変量特徴選択）を介して、複数の候補特徴セットから複数の特徴を選択することと、複数の選択された特徴を１つ以上のモデルにおいて訓練して、複数の候補モデルを生成することであって、１つ以上のモデルは、線形モデル（例えば、弾性ネット）、決定木モデル（ＸＧＢ分類器）、ランダムフォレストモデル、サポートベクターマシンモデル、ニューラルネットワークモデルからなる群から選択されるモデルを含み、１つ以上のモデルの各々は、予想される疾患状態又はコンディションの存在に関連する推定値を出力するように構成され、推定値は、その後、予想される疾患状態若しくはコンディション若しくはコンディションの診断に使用するために、又は予想される疾患状態若しくはコンディションの治療を方向付けるために出力される、生成することと、複数の訓練された候補モデルの階層化ｋ分割交差検証動作を実行することと、交差検証されたモデルを検証することと、を含む。

【0050】

いくつかの実施形態では、特徴選択動作は、予想される疾患状態又はコンディションに関連する陽性病理ラベル及び予想される疾患状態又はコンディションに関連する陰性病理ラベルに関して定義された（例えば、複数のデータセットの）データセットを評価する、単変量特徴査定分析を含む。

【0051】

いくつかの実施形態では、方法は、ハイパーパラメータ感度分析を実行して、複数の訓練された候補モデルのハイパーメータに対する安定性値を決定することと、決定された不安定な安定性値を有する複数の訓練された候補モデルのうちの訓練された候補モデルを除去することと、を更に含む。

【0052】

いくつかの実施形態では、データセットは、２０ｍｍＨｇ以上のＬＶＥＤＰ値及び１２ｍｍＨｇ以下のＬＶＥＤＰ値、並びに２５ｍｍＨｇ以上のＬＶＥＰＤ値及び１２ｍｍＨｇ以下のＬＶＥＤＰ値からなる群から選択される、陽性及び陰性の病理ラベルによって定義される。

【0053】

いくつかの実施形態では、データセットは、重大な冠動脈疾患（ＣＡＤ）の存在又は不在に関連する陽性及び陰性の病理ラベルによって定義される。

【0054】

いくつかの実施形態では、データセットは、肺高血圧症の存在又は不在に関連する陽性及び陰性の病理ラベルによって定義される。

【0055】

いくつかの実施形態では、予想される疾患又はコンディションは、上昇した若しくは異常な左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の存在、不在、及び／又は重症度の査定された兆候及び／又は推定値に基づいて診断することができる。

【0056】

いくつかの実施形態では、予想される疾患状態又はコンディションは、左心室心不全又は左側心不全を含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、予想される疾患状態又はコンディションは、冠動脈疾患を含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、予想される疾患状態又はコンディションは、肺高血圧症を含む。

【0059】

いくつかの実施形態では、予想される疾患状態又はコンディションは、肺動脈性肺高血圧症を含む。

【0060】

いくつかの実施形態では、予想される疾患状態又はコンディションは、左心疾患による肺高血圧症を含む。

【0061】

いくつかの実施形態では、予想される疾患状態又はコンディションは、肺高血圧症をもたらす稀な障害を含む。

【0062】

いくつかの実施形態では、予想される疾患状態又はコンディションは、右室心不全又は右心不全を含む。

【0063】

いくつかの実施形態では、予想される疾患状態又はコンディションは、収縮期心不全を含む。

【0064】

いくつかの実施形態では、予想される疾患状態又はコンディションは、拡張期心不全を含む。

【0065】

いくつかの実施形態では、疾患状態又はコンディションは、虚血性心疾患を含む。

【0066】

いくつかの実施形態では、疾患状態又はコンディションは、不整脈を含む。

【0067】

別の態様では、１つ以上のプロセッサと、命令をそれぞれ記憶した１つ以上のメモリとを備えるシステム（例えば、クラウドプラットフォーム又はローカルコンピューティングプラットフォーム）が開示され、１つ以上のプロセッサによる命令の実行は、１つ以上のプロセッサに上で考察された方法のうちのいずれか１つを実行させる。

【0068】

別の態様では、その上に記憶された命令を含む非一時的コンピュータ可読媒体が開示され、１つ以上のプロセッサによる命令の実行は、１つ以上のプロセッサに、上で考察された方法のうちのいずれか１つを実行させる。

【0069】

本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、実施形態を例解し、本明細書と一緒に、方法及びシステムの原理を説明する役割を果たす。

【0070】

本発明の実施形態は、添付の図面と併せて読むと、以下の詳細な説明からよりよく理解され得る。例示のみを目的とするかかる実施形態は、本発明の新規かつ非自明の態様を示す。図面は、以下の図を含む。

【図面の簡単な説明】

【0071】

【図1】患者における疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在、不在、重症度、及び／又は局在化の可能性を非侵襲的に推定又は決定することができる臨床評価システムの分析エンジン又は分析器の動作及びワークフローの概略図を示す。

【図2】例示的な実施形態による、例示的な生物物理学的信号キャプチャシステム又は構成要素、及び臨床設定において患者の生物物理学的信号を非侵襲的に収集する際のその使用を示す。

【図3A】非侵襲的に取得された生物物理学的信号から上昇ＬＶＥＤＰの可能性を推定又は決定するための例示的な方法を示す。

【図3B】ＬＶＥＤＰ査定動作及びワークフローにおいて使用され得る特徴モジュールのセットの例を示す。

【図4】図１の臨床評価システムの例示的な視覚化出力を示す。

【図5】ＲＯＣ曲線を用いて図１の臨床評価システムの性能を示す。

【図6】図１の臨床評価システムを含む、患者の疾患、コンディション、又はインジケーターに関連する測定基準／推定値の存在、不在、局在、及び／又は重症度を予測及び／又は推定することができる臨床評価システムを開発及び査定するために使用することができる開発システム及び環境の図である。

【図7A】図６の開発システム及び環境のモジュールの動作の態様を示す。

【図7B】図６の開発システム及び環境のモジュールの動作の態様を示す。

【図7C】図６の開発システム及び環境のモジュールの動作の態様を示す。

【図8】図１の臨床評価システムの例示的な実装形態の概略図を示す。

【発明を実施するための形態】

【0072】

本明細書に記載のありとあらゆる特徴、並びにそのような特徴のうちの２つ以上のありとあらゆる組み合わせは、そのような組み合わせに含まれる特徴が相互に矛盾しないことを条件として、本発明の範囲内に含まれる。

【0073】

本開示は、心臓関連病態及びコンディションの診断、追跡、及び治療における生物物理学的信号、例えば、生又は事前処理されたフォトプレスモグラフィック信号、生体電位／心臓信号などの実用的な査定を対象としているが、このような査定は、生物物理学的信号が生体の任意の関連システムに関わる任意の病態又はコンディションの診断、追跡、及び治療（外科的、最小侵襲的、生活方式、栄養学的、及び／又は薬理学的治療などを含むがこれに限定されない）に適用され得る。査定は、医療機器若しくはウェアラブルデバイスの制御において、又は監視用途において（例えば、そこに開示される生物物理学的信号を使用して生成される呼吸速度又は関連する波形を報告するために）使用され得る。

【0074】

本明細書で使用される「対象」及び「患者」という用語は、一般的に、例示的なシステム及び方法によって実施された分析を受けた人々を指すために互換的に使用される。

【0075】

本明細書で使用される「心臓信号」という用語は、例えば、心筋の収縮を引き起こす、その信号の電気／電気化学的伝導の態様を含む、心血管系の構造、機能、及び／又は活動に直接的若しくは間接的に関連する１つ以上の信号を指す。心臓信号は、いくつかの実施形態では、生体電位信号若しくは心電図信号、例えば、心電図（ＥＣＧ）、心臓波形及びフォトプレチスモグラフィック波形、又は本明細書で後に説明される信号キャプチャ器具若しくは記録器具、又は他のモダリティを介して取得されるものを含み得る。

【0076】

本明細書で使用される「生物物理学的信号」という用語は、これらに限定されないが、１つ以上の心臓信号、神経信号、バリストカルジオグラフィック信号、及び／又はフォトプレスモグラフィック信号を含むが、それはまた、情報が得られ得る任意の生理学的信号をより広く包含する。例によって限定されることを意図しないが、生物物理学的信号を、例えば、電気（例えば、時間及び／又は周波数などの様々なドメインにおける電圧／電位（例えば、生体電位）、インピーダンス、抵抗率、伝導性、電流などの測定などの技術によって観察、識別、及び／又は定量化され得る、ある特定の心臓及び神経系関連信号）、磁気、電磁気、光学（例えば、反射率、干渉法、分光法、吸光度、透過率、視覚的観察、フォトプレチスモグラフィ、及び同等物などの技術によって観察、識別、及び／又は定量化され得る信号）、音響、化学、機械（例えば、流体流動、圧力、運動、振動、変位、歪みに関連する信号）、熱、及び電気化学（例えば、グルコースなどのある特定の分析物の存在に相関され得る信号）を含むことができる、タイプ又はカテゴリに分類してもよい。場合によっては、生物物理学的信号は、生理学的系（例えば、呼吸器系、循環器系（循環器系、肺系）、神経系、リンパ系、内分泌系、消化器系、排泄物、筋肉系、骨格系、腎臓系／尿路系／排泄物系、免疫系、外皮系／外分泌系、及び生殖系）、１つ以上の臓器系（例えば、心臓及び肺が一緒に働くときに固有のものであり得る信号）の文脈において、又は組織（例えば、筋肉、脂肪、神経、結合組織、骨）、細胞、器官、分子（例えば、水、タンパク質、脂肪、炭水化物、ガス、遊離ラジカル、有機イオン、鉱物、酸、及び他の化合物）、元素、並びにそれらの亜原子成分の文脈において記載され得る。特に明記しない限り、「生物物理学的信号取得」という用語は、一般に、哺乳類又は非哺乳類生物などの生理学的系から生物物理学的信号を取得する任意の受動的又は能動的手段を指す。受動的及び能動的生物物理学的信号取得は、一般に、身体組織の自然又は誘導電気、磁気、光学、及び／又は音響放射線の観察を指す。受動的及び能動的生物物理学的信号取得手段の非限定的な例としては、例えば、体組織の自然放射線を観察する電圧／電位、電流、磁気、光学、音響、及び他の非能動的な方式が挙げられ、いくつかの例では、そのような放射線を誘導する。受動的及び能動的生物物理学的信号取得手段の非限定的な例としては、例えば、超音波、電波、マイクロ波、赤外線及び／又は可視光（例えば、パルスオキシメトリー又はフォトプレチスモグラフィでの使用のための）、可視光、紫外線、及び電離エネルギー又は放射線（例えば、Ｘ線）を含まない身体組織を能動的に調べる他の方式が挙げられる。能動的生物物理学的信号取得は、励起放出分光法（例えば、励起放出蛍光を含む）を含み得る。能動的生物物理学的信号取得はまた、イオン化エネルギー又は放射線（例えば、Ｘ線）（「イオン化生物物理学的信号」とも称される）を体組織に伝達することを含み得る。受動的及び能動的生物物理学的信号取得手段は、侵襲的手順（例えば、手術又は侵襲的放射線介入プロトコルを介して）又は非侵襲的（例えば、撮像、アブレーション、心臓収縮調節（例えば、ペースメーカーを介して）、カテーテル留置などを介して）と併せて実行され得る。

【0077】

本明細書で使用される「フォトプレスモグラフィック信号」という用語は、赤色及び赤外線スペクトル内の波長を有する光などの酸素化及び脱酸素化ヘモグロビンによる光吸収の測定された変化に対応する、光学センサから取得された１つ以上の信号又は波形を指す。フォトプレチスモグラフィック信号（複数可）は、いくつかの実施形態において、パルスオキシメータ又はフォトプレスモグラム（ＰＰＧ）を介して取得された生の信号（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、フォトプレチスモグラフィック信号（複数可）は、健康を監視すること、及び／又は疾患若しくは異常コンディションを診断することを目的として、そのような信号波形を取得するように構成される、市販の、カスタムの、及び／又は専用の機器若しくは回路から取得される。フォトプレチスモグラフィック信号（複数可）は、典型的には、赤色のフォトプレチスモグラフィック信号（例えば、最も優勢に約６２５～７４０ナノメートルの波長を有する可視光スペクトル内の電磁信号）及び赤外線のフォトプレチスモグラフィック信号（例えば、可視スペクトルの公称赤縁から最大約１ｍｍまで延在する電磁信号）を含むが、近赤外線、青、及び緑などの他のスペクトルは、用いられているＰＰＧのタイプ及び／又はモードに応じて、異なる組み合わせで使用されてもよい。

【0078】

本明細書で使用される場合、「バリストカルジオグラフィック信号（ｂａｌｌｉｓｔｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃｓｉｇｎａｌ）」という用語は、振動、音響、移動、又は向きを通して観察され得る全身を通る血流を概して反映する信号又は信号の群を指す。いくつかの実施形態では、バリストカルジオグラフィック信号は、心臓に近接して搭載されるセンサによって記録されるような身体の振動又は配向を測定することができる、振動、音響、移動、又は配向ベースのサイズモカルジオグラム（ＳＣＧ）センサなどのウェアラブルデバイスによって取得される。サイズモカルジオグラムセンサは、概して、本明細書において「バリストカルジオグラム」という用語と互換的に使用される「サイズモカルジオグラム」を取得するために使用される。他の実施形態では、バリストカルジオグラフィック信号は、血液が頭部と足との間の長手方向に前後に移動するときの体重の変化などの現象を測定する外部機器、例えば、ベッド又は表面ベースの機器によって取得され得る。そのような実施形態において、各場所における血液量は、動力学的に変化し得、ベッド上の各場所で測定された重量並びにその重量の変化速度に反映され得る。

【0079】

加えて、本明細書の様々な実施形態に記載される方法及びシステムは、それほど限定されず、生体の別の生理学的システム、又はシステム、臓器、組織、細胞などの任意の文脈で利用され得る。例としてのみ、心血管の文脈において有用であり得る２つの生物物理学的信号タイプは、従来の心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）機器を介して取得され得る心臓／生体電位信号、本明細書に記載されるものなどの他の機器から取得され得るバイポーラ広帯域生体電位（心臓）信号、及び、例えば、フォトプレチスモグラフィなどの様々な心電図法によって取得され得る信号を含む。別の例では、２つの生物物理学的信号タイプは、バリストカルジオグラフィック技術によって更に増強され得る。

【0080】

図１は、患者における疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在、不在、重症度、及び／又は局在化の可能性を非侵襲的に推定又は判定することができる、臨床評価システム１０３の分析エンジン又は分析器（例えば、８０６、８１４－図８参照）の動作及びワークフローの概略図を示す。分析エンジン又は分析器は、信号品質査定及び拒否（１３０）、特徴値計算（１３２）、分類器出力及びアンサンブル計算（１３４）、医師ポータル視覚化（１３６）、並びに外れ値査定及び拒否（１３８）のための動作及びワークフローを含む。

【0081】

分析エンジン又は分析器は、特徴又はパラメータを非侵襲的に計算して、分類器（例えば、機械学習された分類器）を介して、例示的な実施形態による患者の生理学的状態に関連する１つ以上のメトリックを生成し、例えば、心臓及び心肺関連の病態及び医学的コンディション、又はそのインジケーターの診断及び／又は治療においてヘルスケア提供者を支援するように構成される。例としては、本明細書に開示される様々な他の疾患及びコンディションの中で、有意な冠動脈疾患（ＣＡＤ）、例えば、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、うっ血性心不全、様々な形態の不整脈、弁不全、様々な形態の肺高血圧などの１つ以上の形態の心不全が挙げられる。

【0082】

加えて、いくつかの形態の心不全に関連する左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）値の上昇又は異常、いくつかの形態の心不全に関連する左心室駆出率（ＬＶＥＦ）値の異常、又は肺高血圧及び／又は肺動脈高血圧に関連する平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）値の上昇などの疾患又はコンディションの可能性のインジケーターが存在する。本明細書に記載の例示的な分析及び分類器によって提供されるものなど、そのようなインジケーターが異常／上昇又は正常である可能性のインジケーターは、ヘルスケア提供者が、患者が所与の疾患又はコンディションを有するか、又は有しないかを査定又は診断するのを助けることができる。コンディションの疾患状態に関連するこれらのメトリックに加えて、身体検査及び／又は他の試験の結果、患者の病歴、現在の薬物などの他の測定値及び要因の診断を行う際にヘルスケア専門家によって採用することができる。疾患状態又は医学的コンディションの存在又は不在の推定は、そのような疾患の兆候（又は診断に使用される推定のメトリック）を含むことができる。

【0083】

図１において、臨床評価システム１０３は、非侵襲的な生物物理学的信号レコーダ又はキャプチャシステム１０２と共に動作する。臨床評価システム１０３は、クラウド／遠隔インフラストラクチャ又はローカルシステムに実装されてもよい。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２（生物物理学的信号レコーダシステムとも称される）は、例えば、同期して取得された患者の電気信号及び血行動態信号を１つ以上のタイプの生物物理学的信号１０４（図示せず、図２を参照）として取得し、処理し、記憶する（特定の実装形態では、送信する）ように構成される。図１の例では、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、第１の生物物理学的信号（例えば、他の第１の生物物理学的信号に同期して取得される）及び測定プローブ１０６（例えば、図示せず－例えば、血行動態信号１０４ａのための血行動態センサを備えるプローブ１０６ａ及び１０６ｂ、並びに図２の電気／心臓信号のためのリード線１０４ｂを備えるプローブ１０６ｃ～１０６ｈを参照）から取得される第２の生物物理学的信号（例えば、他の生物物理学的信号に同期して取得される）として示される２つのタイプの生物物理学的信号を同期してキャプチャするように構成される。プローブ１０６ａ～ｈは、例えば、患者１０８の表面組織（患者場所１０８ａ及び１０８ｂに示される）に接着される、又はそれに隣接して配置されることによって、その上に配置される。患者は、好ましくは、ヒト患者であるが、任意の哺乳類患者であり得る。取得された生の生物物理学的信号（例えば、１０６ａ及び１０６ｂ）は共に、生物物理学的信号データセット１１０（それぞれ、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａ及び第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂとして図１に示される）を形成し、これは、例えば、好ましくは、記録／信号キャプチャ番号によって、及び／又は患者の名前及び医療記録番号によって識別可能な単一のファイルとして記憶され得る。

【0084】

図１の実施形態では、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａは、場所１０８ａでの患者からの酸素化ヘモグロビン及び／又は脱酸素化ヘモグロビンの光吸収の測定された変化に関連付けられた、生のフォトプレチスモグラフィック信号又は血行動態信号（複数可）のセットを含み、第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂは、心臓の電気信号に関連する生の心臓信号又は生体電位信号（複数可）のセットを含む。図１において、生のフォトプレチスモグラフィック信号又は血行動態信号（複数可）は、患者の指で取得されるように示されているが、信号は、代替的に、患者のつま先、手首、額、耳たぶ、首などで取得されてもよい。同様に、心臓信号又は生体電位信号（複数可）は、直交誘導の３つのセットを介して取得されるように示されているが、他の誘導構成（例えば、１１誘導構成、１２誘導構成など）が使用されてもよい。

【0085】

生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、好ましくは、非侵襲的手段又は構成要素（複数可）を介して生物物理学的信号を取得する。代替の実施形態において、侵襲的又は最小侵襲的手段又は構成要素（複数可）は、非侵襲的手段（例えば、埋め込まれた圧力センサ、化学センサ、加速度計など）を補完するために、又はその代わりとして使用され得る。なおも更に代替の実施形態では、生物物理学的信号を収集することができる非侵襲的及び非接触プローブ又はセンサは、任意の組み合わせ（例えば、本明細書で考察されるように、受動温度計、スキャナ、カメラ、Ｘ線、磁気、又は非接触若しくは接触エネルギーデータ収集システムの他の手段）で、非侵襲的及び／又は侵襲的／最小侵襲的手段を補完するために、又はその代わりとして使用され得る。信号取得及び記録に続いて、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、次いで、例えば、無線通信システム又は有線通信システム及び／又はネットワークを経由して、取得された生物物理学的信号データセット１１０ａ、１１０ｂ（又はそこから導出若しくは処理されたデータセット、例えば、フィルタ処理若しくは前処理されたデータ）を臨床評価システム１０３のデータリポジトリ１１２（例えば、クラウドベースのストレージエリアネットワーク）に送信することを提供する。いくつかの実施形態では、取得された生物物理学的信号データセット１１０ａ、１１０ｂは、分析のために臨床評価システム１０３に直接送信されるか、又はセキュアな臨床医のポータルを通してデータリポジトリ１１２にアップロードされる。データセットは、複数のファイル又は単一のデータファイルで別々に送信されてもよい。他の実施形態では、取得された生物物理学的信号データセット１１０ａ、１１０ｂは、結果をクラウド／遠隔サーバに提供することができるローカルネットワークコンピューティングデバイス上で実行される臨床評価システムによって分析される。

【0086】

生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、いくつかの実施形態において、回路及びコンピューティングハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェアなどで構成され、キャプチャされた生物物理学的信号の両方を取得、記憶、送信、及び任意選択的に処理して生物物理学的信号データセット１１０を生成する。例示的な生物物理学的信号キャプチャシステム１０２及び取得された生物物理学的信号セットデータ１１０は、「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＡｐｐａｒａｔｕｓｆｏｒＷｉｄｅ－ＢａｎｄＰｈａｓｅＧｒａｄｉｅｎｔＳｉｇｎａｌＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ」と題された米国特許第１０，５４２，８９８号、又は「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＡｐｐａｒａｔｕｓｆｏｒＷｉｄｅ－ＢａｎｄＰｈａｓｅＧｒａｄｉｅｎｔＳｉｇｎａｌＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ」と題された米国特許公開第２０１８／０２４９９６０号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0087】

いくつかの実施形態において、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、第１の生物物理学的信号（例えば、フォトプレスモグラフィック信号）を取得するための第１の信号取得構成要素（図示せず）を含む２つ以上の信号取得構成要素を含み、第２の生物物理学的信号（例えば、心臓信号）を取得するための第２の信号取得構成要素（図示せず）を含む。いくつかの実施形態において、電気信号は、数分間でマルチキロヘルツの速度、例えば、１ｋＨｚ～１０ｋＨｚで取得される。他の実施形態において、電気信号は、１０ｋＨｚ～１００ｋＨｚで取得される。血行動態信号は、例えば、１００Ｈｚ～１ｋＨｚで取得されてもよい。

【0088】

生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、信号を取得するための１つ以上の他の信号取得構成要素（例えば、機械音響、バリストグラフィック、バリストカルジオグラフィックなどのセンサ）を含み得る。信号キャプチャシステム１０２の他の実施形態では、信号取得構成要素は、従来の心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）機器（例えば、ホルターデバイス、１２誘導ＥＣＧなど）を含む。

【0089】

信号品質査定／拒否（１３０）。分析エンジン又は分析器（８０８、８１４－図８参照）は、分析パイプラインが実行されている間に、取得された生物物理学的信号データセットの品質を査定する（１３０）。査定の結果（例えば、合格／不合格）は、例えば、クラウド接続若しくはネットワーク臨床評価システム、又はそのローカルバージョンにおいて行われてもよく、ユーザによる読み取りのために、信号キャプチャシステムのユーザインターフェースに直ちに返信される。信号品質要件を満たす取得された信号データは、容認可能（すなわち、「合格」）とみなされ、分析エンジン又は分析器によって、更に処理され、病態又は医学的コンディション（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ、ＣＡＤ、ＰＨ／ＰＡＨ、異常ＬＶＥＦ、ＨＦｐＥＦ）に関連付けられるメトリックの存在についての分析を受けてもよい。許容できないとみなされた取得信号は拒否され（例えば、「不合格」）、患者１０８から追加の信号を直ちに得るようにユーザに通知するために、通知が直ちにユーザに送信される（図２を参照）。

【0090】

分析エンジン又は分析器は、信号品質のための２組の初期査定（１３０）、すなわち、電気信号のためのものと、血行動態信号のためのものとを行うことができる。動作（１３０）は、（例えば、心臓／生体電位信号データセット１１０ｂの）電気信号が十分な長さであり、高周波ノイズ（例えば、１７０Ｈｚ超）がなく、環境からの電力線ノイズ（例えば、５０Ｈｚ又は６０Ｈｚ）がないことを確認することができる。血行動態信号の査定は、（ｉ）血行動態データセット内の外れ値の割合が事前定義された閾値を下回ること、及び（ｉｉ）血行動態データセットの信号が事前定義された閾値を下回ってレールされる、クリップされる、又は飽和される割合若しくは最大持続時間を確認することができる。信号品質査定の追加の例は、２０２０年１２月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｆｏｒＳｉｇｎａｌＱｕａｌｉｔｙＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＵｓｉｎｇＨｅａｒｔＣｙｃｌｅＶａｒｉａｂｉｌｉｔｙ」と題された米国特許出願第１７／１３２，８６９号、及び「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｆｏｒＡｕｔｏｍａｔｅｄＱｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＳｉｇｎａｌＱｕａｌｉｔｙ」と題された米国特許出願公開第２０２０／０２０５７３９号、及び「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｆｏｒＡｕｔｏｍａｔｅｄＱｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＳｉｇｎａｌＱｕａｌｉｔｙ」と題されたＰＣＴ公開第ＷＯ２０２０／１３６５７０号に見出すことができ、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0091】

特徴値計算（１３２）。分析エンジン又は分析器（例えば、８０６、８１４－図８参照）は、所与の臨床アプリケーションに関連付けられた複数の特徴モジュール１２２についての特徴出力値を計算することができる（１３２）。ＬＶＥＤＰアルゴリズムの例では、分析エンジン又は分析器は、いくつかの実施形態では、モジュール１２２内に実装される複数の特徴ファミリーに属する合計４４６の特徴出力を決定することができる。ＬＶＥＤＰアルゴリズムの特徴のリスト及び説明は、本明細書で後に考察される表１に提供される。

【0092】

モジュール１２２は、生物物理学的信号又は生物物理学的信号から導出された信号の波形形態（例えば、ＰＰＧ信号及び／又は心臓／生体電位信号から生成されたＰＰＧ信号及びＶＰＧ／ＡＰＧ信号の形態）を定量化する特徴を含む任意の数の特徴を評価することができる。モジュール１２２は、生物物理学的信号における波形領域のスペクトルパワーを定量化する特徴を評価することができる。モジュール１２２は、ウェーブレット分析を使用して、心臓／生体電位信号の波形領域（例えば、心室脱分極、心室再分極、及び心房脱分極領域）のスペクトルパワーを定量化する特徴を評価することができる。モジュール１２２は、生物物理学的信号又は生物物理学的信号内の領域の三次元位相空間内の伝播特性又は視覚的トポロジック特性（例えば、速度、軌道、軌道周波数、平面性、登録点間のベクトル長）を定量化する特徴を評価することができる。モジュール１２２は、生物物理学的信号における拍動間変動（サイクル変動性）を定量化する特徴を評価することができる。モジュール１２２は、生物物理学的信号内の登録点間のポアンカレプロットを使用して、同期性を定量化する特徴を評価することができる。モジュール１２２は、動的システム分析によって生物物理学的信号の動的特性を定量化する特徴を評価することができる。モジュール１２２は、生物物理学的信号のパワースペクトル及び周波数成分を定量化する特徴を評価することができる。モジュール１２２は、信号の予測可能性を定量化する特徴を評価することができる。モジュール１２２は、様々な位相空間関連分析（例えば、位相空間断層撮影）、位相空間モデル、位相空間体積モデルにおいて生物物理学的信号を査定する特徴を評価することができる。

【0093】

分析エンジン又は分析器（例えば、８０６、８１４－図８参照）は、信号に対して前処理及び／又は事前調整動作（例えば、８１８－図８参照）を実行することができる。いくつかの実施形態では、分析エンジン又は分析器は、取得された信号（例えば、心臓信号）を処理して、信号の過渡時間（例えば、最初の５秒、１０秒、２０秒、３０秒、３１秒、４５秒、１分など）を除去し、例えば、信号取得手順の開始時の患者の任意の初期運動が起こった可能性がある間、及び／又は電極若しくはセンサ接触が定着若しくは初期シフトする間に、信号のかかる部分が得られた場合に、後続の分析からそれらを省略又は除去することができる。分析エンジン又は分析器は、例えば、取得された信号（例えば、心臓信号）を各取得されたチャネルに対するその平均から減算することによって、取得された信号の直流（ＤＣ）オフセットを除去することができる。分析エンジン又は分析器は、例えば、取得された信号（例えば、心臓信号）をその低周波ベースラインから減算することによって、査定されたベースライン変動を除去することができる。いくつかの実施形態では、ベースラインは、最低周波数でその係数を保存する、定常ウェーブレット変換（例えば、一部の消失モーメント、例えば、８つのモーメントを伴うＤａｕｂｅｃｈｉｅｓウェーブレット）を使用する再構成動作によって生成される。

【0094】

外れ値査定及び拒否検出（１３８）。（プロセス１３２における）特徴値出力の計算に続いて、（プロセス１３４における）分類器モデルへのそれらの適用に先立って、分析エンジン又は分析器（例えば、８０６、８１４－図８参照）は、特徴値出力の外れ値分析（プロセス１３８に示される）を実施することができる。外れ値は、訓練されたデータセット内で観察される可能性が低い、又は観察されることが予想される信号（例えば、心臓信号及び／又はフォトプレチスモグラフィック信号）である。異常値を観察される可能性が低いと定義することによって、訓練又は査定システムは、かかる信号への曝露が非常に限定され、したがって、予測誤差の可能性は、非異常値信号と比較して、異常値信号上でより高いため、異常値を除去することが望ましい。

【0095】

外れ値検出モジュールは、観察の残りからの分布外である隔離された領域における疎なクラスタ内に存在する外れ値について査定する。プロセス１３８は、外れ値信号が分類器モデルに不適切に適用され、別様で患者又はヘルスケア提供者によって見られるであろう不正確な推定値を生成するリスクを低減することができる。

【0096】

外れ値分析評価プロセス１３８は、外れ値検出モジュール（ＯＤＭ）を実行して、異常な取得された生物物理学的信号を識別し、除外して、外れ値信号によるエラーの可能性がより高い最終スコアの生成を防止することができる。外れ値分析評価プロセス１３８は、異常検出のために教師なし学習アルゴリズム（例えば、アイソレーションフォレスト（ＩｓｏｌａｔｉｏｎＦｏｒｅｓｔ）又は他の決定木ベースの方法）を採用することができる。外れ値分析評価プロセス１３８は、ランダムな特徴を選択し、その特徴の最大値と最小値との間の点をランダムに分割することによって、サンプルを分離することができる。アイソレーションフォレストの例では、動作１３８は、木を通る一部のステップ（より短い平均経路）を用いて、外れ値が観察の残りから分離する自然な傾向を採用することができる。「フォレスト」アルゴリズムは、いくつかの実施形態では、決定木の集合を生成し、フォレスト内の全ての木に基づいて最終決定を行うように構成される。

【0097】

とりわけ、外れ値検出モデル（ＯＤＭ）によって、不整脈データセット及び反転誘導データセットを含む２つのカテゴリの異常信号を評価することができる。不整脈データセットは、いくつかの実施形態では、（ｉ）心拍数の突然の変化、又は（ｉｉ）欠落若しくは余分な波形を含む、１つ以上のインジケーターに基づいてラベル付けされる。心拍数の突然の変化は、速いサイクルのバースト（発作性頻拍症）又は１つの妥当な心拍数から別の心拍数への突然の変化として定義され得る。一例は、ＡＶノードブロック信号における２：１の変化である、７２ｂｐｍ～４８ｂｐｍへの決定された変化を含む。失われた又は余分な波形は、脱分極波及び／又は再分極波のいずれか、例えば、心室又は心房脱分極波形（ＱＲＳ波又はＰ波とも称される）の存在及び／又は不在として定義することができる。反転誘導（例えば、胴体上の電極の誤配置によって引き起こされるような）は、ＯＤＭのハイパーパラメータがその検出を促進するように調整され得る異常信号を生成し得る、データセットの収集における臨床研究プロトコル逸脱であり得る。

【0098】

一例では、ＯＤＭ演算子は、１０００超の信号からなるデータセットに対してアイソレーションフォレストのアンサンブル（例えば、５０個のモデル）を使用して訓練することができ、ハイパーパラメータ調整は、不整脈及び反転誘導の２つのカテゴリを有する信号からなるラベル付けされた試験セットに対して実行された。データセット内のノイズに対するＯＤＭロバスト性を強化するために、訓練データからランダムに選択されたサンプルの８０％に対してモデルを各々訓練し、残りを試験に使用することができる。ＯＤＭ予測は、アンサンブル投票（各モデルの外れ値スコアの算術平均）に基づき得る。ハイパーパラメータ調整中に、ＯＤＭ演算子が評価されて、許容可能な外れ値検出率（ＯＤＲ）一般化を有する試験セット内の全てのラベル付けされた異常信号を識別する。結果は、ホールドアウト検証セットを使用して確認することができる。他のアイソレーションフォレスト法の更なる例及び説明は、Ｌｉｕ，ＦｅｉＴｏｎｙ，Ｔｉｎｇ，ＫａｉＭｉｎｇａｎｄＺｈｏｕ，Ｚｈｉ－Ｈｕａ．“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎｆｏｒｅｓｔ．”ＤａｔａＭｉｎｉｎｇ，２００８．ＩＣＤＭ’０８．ＥｉｇｈｔｈＩＥＥＥＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（２００８）に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0099】

分類器出力計算（１３３４）。分析エンジン又は分析器（例えば、８０６、８１４－図１参照）は、次いで、分類器モデル（例えば、機械学習された分類器モデル）において計算された特徴出力を使用して、モデルスコアのセットを生成する。分類器モデルは、限定はしないが、決定木、ランダムフォレスト、ニューラルネットワーク、線形モデル、ガウス過程、最近傍、ＳＶＭ、ＮａｉｖｅＢａｙｅｓなどのアルゴリズムに基づいて開発された伝達関数、ルックアップテーブル、モデル、又は演算子を含み得る。分析エンジン又は分析器は、モデルスコアのセットを構成要素モデルのアンサンブルに結合することができ、これは、いくつかの実施形態では、式１に示すように分類器モデルの出力を平均する。

【数1】

【0100】

いくつかの実施形態では、分類器モデルは、「ＤｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇＮｏｖｅｌＦｅａｔｕｒｅｓｔｏＵｓｅｉｎＭａｃｈｉｎｅＬｅａｒｎｉｎｇＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｓｕｃｈａｓＭａｃｈｉｎｅＬｅａｒｎｉｎｇＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓｆｏｒＤｉａｇｎｏｓｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＣｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」と題された米国特許出願公開第２０１９００２６４３０号、又は「ＤｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇＧｅｎｏｍｅｓｔｏＵｓｅｉｎＭａｃｈｉｎｅＬｅａｒｎｉｎｇＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」と題された米国特許出願公開第２０１９００２６４３１号に記載されているＭＬ技術に基づいて開発されたモデルを含むことができ、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0101】

ＬＶＥＤＰアルゴリズムの例では、１３個の機械学習された分類器モデルが各々、計算された特徴出力を使用して計算される。１３の分類器モデルは、４つのＥｌａｓｔｉｃＮｅｔ機械学習分類器モデル［９］と、４つのＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔＣｌａｓｓｉｆｉｅｒｍａｃｈｉｎｅ学習分類器モデル［１０］と、５つの極端勾配ブースティング（ＸＧＢ）分類器モデル［１１］とを含む。いくつかの実施形態では、年齢、性別、及びＢＭＩ値などの患者のメタデータ情報が、使用されてもよい。アンサンブル推定の出力は、連続スコアであってもよい。スコアは、ウェブポータル内の提示のための閾値を減算することによって、ゼロの閾値にシフトされてもよい。閾値は、感度と特異度との間のトレードオフとして選択され得る。閾値は、アルゴリズム内で定義され、試験陽性（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が高い」）及び試験陰性（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が低い」）コンディションの判定点として使用されてもよい。

【0102】

いくつかの実施形態では、分析エンジン又は分析器は、モデルスコアのセットを、ボディマス指数ベースの調整又は年齢若しくは性別に基づく調整と融合することができる。例えば、分析エンジン又は分析器は、

【数2】

の形態を有する患者ＢＭＩのシグモイド関数を用いてモデル推定を平均化することができる。

【0103】

医師ポータル視覚化（１３６）。患者の報告は、取得された患者データ及び信号の視覚化１３６と、疾患分析の結果（例えば、一例では出力スコア１１８として示される）とを含み得る。分析は、スコアを示すセクション、陽性指標集団群及び陰性指標群に関するスコアを示すセクション、並びにスコアの特異度及び感度性能を示すセクションを含む、報告内の複数のセクションで提示されてもよい。ヘルスケア提供者、例えば医師は、報告をレビューし、それを解釈して、疾患の診断を提供するか、又は治療計画を生成することができる。ヘルスケアポータルは、所与の患者の取得された信号データセットが信号品質基準を満たす場合、患者についての報告をリスト化することができる。報告は、疾患特異的な結果、例えば、（ｉ）疾患若しくはコンディションの上昇した兆候（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ若しくはｍＰＡＰ、又は本明細書において考察される他の兆候）の存在若しくは不在の推定、又は（ｉｉ）疾患若しくは医学的コンディション（例えば、ＣＡＤ、ＰＨ、ＰＡＨ、又は本明細書において記載される他の疾患若しくはコンディション）の存在、不在、重症度、若しくは局在化を示し得る。

【0104】

出力される報告は、ウェアラブルデバイス、ハンドヘルドデバイス、又は医療診断機器（例えば、パルス酸素濃度計システム、ウェアラブル健康監視システム）を介してもよい。いくつかの実施形態では、出力は、移動カート又はカートトロリーなどのポイントオブケア監視を介してもよい。いくつかの実施形態では、出力は、周波数スペクトル情報が所望される、蘇生システム、心臓又は肺のストレス試験機器、ペースメーカーなどで使用されてもよい。

【0105】

生物物理学的信号取得の例。
図２は、例示的な実施形態による、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２（１０２ａとして示される）と、臨床設定における患者の生物物理学的信号を非侵襲的に収集することにおけるその使用とを示す。図２において、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、患者が安静している間に、患者１０８からの２つのタイプの生物物理学的信号をキャプチャするように構成される。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、患者の、（ｉ）直交して配置されたセンサ（１０６ｃ～１０６ｈ、１０６ｉはコモンモード基準リードである）を使用して、胴体からの電気信号（例えば、第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂに対応する心臓信号）、及び（ｉｉ）フォトプレチスモグラフィックセンサ（例えば、信号１０６ａ、１０６ｂを収集する）を使用して、指からの血行動態信号（例えば、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａに対応するＰＰＧ信号）を同期的に取得する。

【0106】

図２に示すように、電気信号及び血行動態信号（例えば、１０４ａ、１０４ｂ）は、患者の皮膚に適用された市販のセンサを介して受動的に収集される。信号は、患者が電離放射線又は放射線造影剤に曝露することなく、かつ患者の運動又は薬理学的ストレス要因を使用することなく、有益に取得することができる。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、技術者又は看護師などのヘルスケア専門家が必要なデータを取得することにつながる、及びセルラー信号又はＷｉ－Ｆｉ接続を確立することができる、任意の設定で使用され得る。

【0107】

電気信号（例えば、第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂに対応する）は、基準リードと共に、患者の胸部及び背部にわたって配置された３つの直交ペアの表面電極を使用して収集される。いくつかの実施形態において、電気信号は、数分間（例えば、２１５秒間）、マルチキロヘルツ速度（例えば、６つのチャネルの各々について、１秒当たり８０００サンプル）でローパスアンチエイリアシングフィルタ（例えば、約２ｋＨｚ）を使用して取得される。代替の実施形態において、生物物理学的信号は、監視のために連続的／間欠的に取得されてもよく、取得された信号の部分が分析のために使用される。血行動態信号（例えば、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａに対応する）は、指に配置されたフォトプレチスモグラフィックセンサを使用して収集される。赤色光（例えば、６００～７５０ｎｍの任意の波長）及び赤外線光（例えば、８５０～９５０ｎｍの任意の波長）の光吸収は、いくつかの実施形態において、同じ期間にわたって１秒当たり５００サンプルの速度で記録される。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、信号中のコモンモード環境ノイズを低減するコモンモード駆動を含み得る。フォトプレチスモグラフィック信号及び心臓信号は、各患者について同時に取得された。データにおけるジッタ（モダリティ間ジッタ）は、約１０マイクロ秒（μｓ）未満であり得る。心臓信号チャネル間のジッタは、１０マイクロ秒未満、例えば、約１０フェムト秒（ｆｓ）であり得る。

【0108】

患者メタデータ及び信号データを含む信号データパッケージは、信号取得手順の完了時にコンパイルされ得る。このデータパッケージは、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａがデータリポジトリ１１２に転送する前に暗号化され得る。いくつかの実施形態では、データパッケージは、臨床評価システム（例えば、１０３）に転送される。転送は、いくつかの実施形態において、ユーザの介入なしに信号取得手順の完了後に開始される。データリポジトリ１１２は、いくつかの実施形態において、患者のデータパッケージ、例えば、ＡｍａｚｏｎＳｉｍｐｌｅＳｔｏｒａｇｅＳｅｒｖｉｃｅ（すなわち、「ＡｍａｚｏｎＳ３」）に安全な、冗長な、クラウドベースのストレージを提供することができるクラウドストレージサービス上でホストされる。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａはまた、施術者が不適切な信号取得に対する通知を受信して、施術者に患者から直ちに追加のデータを取得するように警告するためのインターフェースを提供する。

【0109】

例示的な演算方法
図３は、上昇ＬＶＥＤＰの存在の推定を非侵襲的に決定するための例示的な方法３００を示す。方法３００は、陽性判定と組み合わせて査定するために、上昇ＬＶＥＤＰが存在しないことの推定を更に判定することができる。方法３００は、例えば、図１及び２並びに本明細書に説明される他の例に関連して説明されるように、第１のフォトプレチスモグラフィック信号及び第２のフォトプレチスモグラフィック信号に関連する第１の生物物理学的信号データセットを得るステップ（３０２）を含む。いくつかの実施形態では、取得された生物物理学的信号データセットは、遠隔ストレージ及び分析のために伝送される。他の実施形態では、取得された生物物理学的信号データセットは、ローカルに記憶され、分析される。第１の生物物理学的データセットは、患者の複数の心周期にわたって取得され得る。

【0110】

方法３００は、心臓信号に関連する第２の生物物理学的信号データセットを得るステップ（３０４）を更に含み、第２の生物物理学的データセットは、複数の心周期にわたって第１の生物物理学的信号データセットと同時に取得される。

【0111】

方法３００は、第１及び第２の生物物理学的信号データセットの少なくとも一部分を利用して、複数の特徴に関連する複数の値を決定するステップ（３０６）を更に含む。方法３００は、心臓信号とフォトプレチスモグラフィック信号との間の同期性を査定する複数の特徴に関連する複数の値と、それぞれの心臓信号及びフォトプレチスモグラフィック信号に関連する特徴とを使用して、患者が上昇ＬＶＥＤＰを有する可能性に関する数値スコア又は値の形態で推定値を決定するステップ（３０８）を更に含む。患者が上昇ＬＶＥＤＰを有する可能性についての推定値（例えば、上昇ＬＶＥＤＰスコアとして）は、疾患又はコンディション（例えば、１つ以上の形態の心不全）の診断及び／又は治療における使用のために出力され得る。

【0112】

図３Ｂは、ＬＶＥＤＰ査定動作及びワークフローにおいて使用されることができる特徴モジュール（複数可）１２２（１２２ａとして示される）の例を示す。モジュール１２２は、上昇ＬＶＥＤＰの査定のための最良の推定値を提供するために査定され得る特徴のプールを提供する。特徴の数及び特徴クラスは、推定を提供することができる間に調整されてもよい。

【0113】

脱分極／再分極波形伝播特徴（モジュール（複数可）３４０）。この第１のクラスの特徴は、取得された信号波形を三次元空間に置くことによって、心室脱分極（ＶＤ）波又は心室再分極（ＶＲ）波の伝播特性を定量化する。次に、主波特性は、１．速度、２．軌道、３．軌道周波数（３Ｄ回転速度）、及び４．波信号の平面性に基づいて、このデータ空間内で４つのグループに分類される。これらの分析の例は、［１］に見出すことができる。

【0114】

例示的な特徴（例えば、ＱＲＳ＿ｍａｘ＿Ｃｕｒｖａｔｕｒｅ＿ｓｕｂ５）は、第５の周波数サブバンドにおけるＶＤ波（ＥＣＧ語彙ではＱＲＳ信号とも称される）の最大曲率を計算する。別の例示的な特徴（例えば、Ｔ＿ｍａｘ＿ＯｒｂｉｔａｌＦｒｅｑｕｅｎｃｙ＿ｓｕｂ１４）は、第１４の周波数サブバンドにおけるＶＲ波の最大軌道周波を計算する。

【0115】

ＶＤ波及びＶＲ波に加えて、波動伝播特徴は、様々な周波数サブバンドにおけるフィルタリングされたＶＤ波及びフィルタリングされたＶＲ波にも適用される。表１Ａ及び表１Ｂは、それぞれ、モジュール（複数可）３４０において実装され得る上昇ＬＶＥＤＰの査定において使用される、脱分極波形伝播特徴及び再分極波形伝播特徴のリストを提供する。

【表1】

【表2】

【0116】

脱分極波伝播偏差特徴（モジュール（複数可）３３０）。この第２のクラスの特徴は、ＶＤ波の軌跡とその三次元モデルの軌跡との偏差を定量化することができる。４０Ｈｚ未満の元の信号の最も顕著な周波数成分も埋め込む低次元空間においてモデルを表すことによって、これらの特徴は、ＶＤ波軌道における高周波数パターン及び低振幅パターンを評価することができる。

【0117】

例示的な特徴（例えば、ｍａｘＣｏｎｄＤｉｓｔ）は、モデルと元のＶＤ波との間の最大三次元ユークリッド距離を計算することができる。

【0118】

表１Ｃは、モジュール（複数可）３３０において実装され得る上昇ＬＶＥＤＰの査定において使用される脱分極波形伝播偏差特徴のリストを提供する。これらの特徴の更なる説明は、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｏｎｄｕｃｔｉｏｎＤｅｖｉａｔｉｏｎＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９７４号に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【表3】

【0119】

サイクル可変性特徴（モジュール（複数可）３３６）。この第３のクラスの特徴は、各拍動をテンプレートビートと比較することによって、生体電位における拍動間の変動を定量化することができる。テンプレートビートは、ＶＤピークマッチングを介して積み重ねられた拍動間分割信号に中央値フィルタを適用することによって取得された信号全体にわたって表される最も顕著な波形である。

【0120】

例示的な特徴（例えば、ＣＶｓｃｏｒｅ＿Ｘ）は、心臓信号のチャネルＸにおけるベースライン（電気的活動を伴わない信号の部分）での信号とテンプレートビートとの間の距離をスコア値として計算する。

【0121】

表１Ｄは、モジュール（複数可）３３６において実装され得る上昇ＬＶＥＤＰの査定において使用される脱分極サイクル変動性特徴のリストを提供する。これらの特徴の更なる説明は、「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｔｏＡｓｓｅｓｓＤｉｓｅａｓｅＵｓｉｎｇＣｙｃｌｅＶａｒｉａｂｉｌｉｔｙＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓ」と題された米国仮特許出願第６３／１３０，３２４号に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【表4】

【0122】

動的システム（ＤＳ）特徴（モジュール（複数可）３３４）。この第４のクラスの特徴は、心臓／生体電位チャネル及びＰＰＧ信号などの生物物理学的信号の動的特性を定量化することができる。動的特性の例は、リアプノフ指数、相関次元、エントロピー、相互情報量、相関、及び非線形フィルタリングを含む。

【0123】

例示的な特徴（例えば、ＬＥＸ）は、生体電位チャネルＸのリアプノフ指数を計算する。

【0124】

表１Ｅは、モジュール（複数可）３３４において実装され得る上昇ＬＶＥＤＰの査定において使用される動的システム特徴のリストを提供する。これらの特徴の追加の説明は、「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｔｏＡｓｓｅｓｓＤｉｓｅａｓｅＵｓｉｎｇＤｙｎａｍｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓ」と題された米国特許出願第１６／８３１，２６４号に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【表5】

【0125】

線形特徴（モジュール（複数可）３４２）。この第５のクラスの特徴は、生物物理学的測定の波形内の形態学的態様と、例えば、心臓／双電位信号又はＰＰＧ信号におけるその変動との両方を定量化することができる。ＰＰＧ信号の場合、ＰＰＧ信号から決定されたＶＰＧ信号及びＡＰＧ信号における波形の形態学的態様が査定されてもよい。これらの形態学的線形特徴の例は、他の形態の中で、波形振幅、持続時間、幾何学的トポロジを含むことができる。

【0126】

例示的な特徴（例えば、ｏｒｔｈ１＿ｓｔｄ＿ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎＤｕｒａｔｉｏｎ）は、チャネルＸ内の各拍動に対する再分極持続時間を計算する。複数のサイクルがこのようにして評価されてもよく、サイクル間の分析の標準偏差を決定することができる。別の例示的な特徴（ｌｏｗＶＰＧ＿ｍｅａｎ＿ｐｅａｋＤｉｓｔ）は、分析によって実行された多くの拍動の中の各拍動に対するＶＰＧの顕著なピーク間のピーク間距離を計算する。次いで、平均距離を決定して、サイクルにわたる結果を定量化する。

【0127】

表１Ｆ及び表１Ｇは、それぞれ、モジュール（複数可）３４２において実装され得る上昇ＬＶＥＤＰの査定において使用される、心臓／生体電位信号及びＰＰＧ信号における線形特徴のリストを提供する。これらの特徴の追加の説明は、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃＷａｖｅｆｏｒｍＦｅａｔｕｒｅｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９７１号に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【表6】

【表7】

【0128】

パワースペクトル及びウェーブレット特徴（モジュール（複数可）３３８）。この第６のクラスの特徴は、心臓／生体電位信号及びＰＰＧ信号などの生物物理学的信号について取得された波形の特定の領域のパワースペクトル及び周波数成分を定量化することができる。この分析は、パワースペクトル分析及びコヒーレンス（クロススペクトル分析）分析に基づいてもよい。特徴は、生物物理学的信号の特定の領域（例えば、心室脱分極、心室再分極、及び心臓／生体電位信号における心房脱分極領域）のウェーブレット分析から決定することができる。

【0129】

例示的な特徴（例えば、ｃｏｈＫｕｒｔ＿ＰＰＧ）は、第１のＰＰＧスペクトルと第２のＰＰＧスペクトルとの間の計算されたコヒーレンスの分布内の尖度を計算する。別の例示的な特徴（例えば、ｗｔＰｗａｖｅ＿ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ＿Ｙ＿ｍｅｄｉａｎ）は、心臓／生体電位信号の心房脱分極領域における高パワースペクトル領域の円形度を計算する。分析は、分布の平均を決定することができる結果の分布を提供するために、複数のサイクルにわたって実行される。

【0130】

表１Ｈ及び表１Ｉは、それぞれ、モジュール（複数可）３３８において実装され得る上昇ＬＶＥＤＰの査定において使用される、パワースペクトル特徴及びウェーブレット特徴のリストを提供する。これらの特徴の更なる説明は、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＰｏｗｅｒＳｐｅｃｔｒａｌＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６３号、及び２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＷａｖｅｌｅｔ－ＢａｓｅｄＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６８号に見出すことができ、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【表8】

【表9-1】

【表9-2】

【0131】

視覚的ループ特徴（モジュール（複数可）３２６）。この第７のクラスの特徴は、三次元位相空間又はそれらの２Ｄ投影における生物物理学的信号に関連付けられた別個のループ領域（例えば、心房脱分極、心室脱分極、及び心室再分極）のトポロジック態様を計算することができる。

【0132】

例示的な特徴（例えば、ｌｏｗｅｒＰＰＧ＿Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ＿ＰＰＧＶＰＧ）は、ＰＰＧ信号及びＶＰＧ位相によって定義される第１のＰＰＧループ２Ｄ空間平面の回転を計算する。

【0133】

表１Ｊ及び表１Ｋは、それぞれ、モジュール（複数可）３２６において実装されることができる上昇ＬＶＥＤＰの査定において使用される、心臓／生体電位信号及びＰＰＧ信号における視覚的ループ特徴のリストを提供する。これらの特徴の追加の説明は、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＶｉｓｕａｌＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３６，０７２号に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【表10】

【表11】

【0134】

予測可能性特徴（モジュール（複数可）３２４）。この８つのクラスの特徴は、残り（例えば、２５％）を予測するために信号の大部分（例えば、７５％）に対して訓練されたモデルの能力によって測定されるような生物物理学的信号の予測可能性を定量化することができる。特徴は、非線形フィルタリング技術から凝縮された残差の予測可能性誤差及び統計から形成される。

【0135】

例示的な特徴（例えば、ＳｔｄＲｅｓＸ）は、心臓信号チャネルＸに対して実行される非線形フィルタリング技術から残差の標準偏差を計算する。

【0136】

表１Ｌは、モジュール（複数可）３２４において実装され得る上昇ＬＶＥＤＰの査定において使用される予測可能性特徴のリストを提供する。

【表12】

【0137】

呼吸特徴（モジュール（複数可）３２８）。この第９のクラスの特徴は、呼吸波形を近似し、その近似の特性を評価することができる。各入力信号に対して変調信号が生成され、融合される。特徴は、心拍数変動性、呼吸数情報、呼吸信号と変調信号との間の距離を表す不一致、変調信号と呼吸数信号との間の相関を表す二乗コヒーレンスに基づいて決定される。

【0138】

例示的な特徴（例えば、ｄＦｍＰＰＧＭＭＤＳｔｄ）は、ＰＰＧ信号からの周波数変調信号を使用し、複数のサイクルの中の各サイクルの最大平均不一致を計算する。これらの分析からの分布の平均が特徴として出力される。

【0139】

表１Ｍは、モジュール（複数可）３２８において実装され得る上昇ＬＶＥＤＰの査定において使用される呼吸特徴のリストを提供する。これらの特徴の更なる説明は、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲａｔｅ－ＲｅｌａｔｅｄＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６６号に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【表13】

【0140】

ポアンカレ及び同期特徴（モジュール（複数可）３２２）。この第１０のクラスの特徴は、生物物理学的信号の波形内で識別されたピーク間の時間差を計算し、その計算された時間差をポアンカレ分析への入力として使用して、信号ダイナミクスを定量化する。ポアンカレ分析内では、生物物理学的信号の異なるモダリティ間、例えば、心臓／生体電位信号とＰＰＧ信号との間の同期特性を特徴付ける特徴を抽出することができる。

【0141】

例示的な特徴（例えば、ｎｕｍｂｅｒＯｆＫｅｒｎｅｌＤｅｎｓｉｔｙＭｏｄｅｓ）は、ＰＰＧピーク時間差のカーネル濃度推定値における別個のピークの数を計算する。

【0142】

表１Ｎは、モジュール（複数可）３２２において実装され得る上昇ＬＶＥＤＰの査定において使用されるポアンカレ及び同期特徴のリストを提供する。これらの特徴の追加の説明は、「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｔｏＡｓｓｅｓｓＤｉｓｅａｓｅＵｓｉｎｇＤｙｎａｍｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＣａｒｄｉａｃａｎｄＰｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃＳｉｇｎａｌｓ」と題された米国特許出願第１６／８３１，３８０号に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【表14】

【0143】

生理学的特徴（モジュール（複数可）３３２）。この第１１のクラスの特徴は、生体電位信号の特定の生理学的態様を定量化することができる。

【0144】

例示的な特徴（例えば、形態＿Ｘ）は、心房脱分極のカテゴリ形態を定量化する。

【0145】

表１Ｐは、モジュール（複数可）３３２において実装され得る上昇ＬＶＥＤＰの査定において使用される生理学的特徴のリストを提供する。これらの特徴の更なる説明は、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣａｒｄｉａｃＷａｖｅｆｏｒｍＦｅａｔｕｒｅｓｆｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３，２３６，１９３号に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【表15】

【0146】

臨床評価システムの例示的な視覚化出力
臨床評価システム１０３ａは、特定の実装形態では、上昇ＬＶＥＤＰの存在又は不在の推定値（例えば、患者が上昇ＬＶＥＤＰを有する可能性）を生成することができる。図４は、臨床評価システム１０３（１０３ａとして示される）の分類器モデル（例えば、１３４）によって生成される出力スコア１１８（１１８ａ、１１８ｂ、及び１１８ｃとして示される）の可視化１３６（１３６ａとして示される）を含む、例示的な患者報告４０２を示す。

【0147】

臨床評価システム１０３ａは、ユーザインターフェースに患者の報告４０２を提示するように構成されたヘルスケア提供者ポータル８１３（図示せず－図８参照）を含むことができ、又はそれと共に動作することができる。いくつかの実施形態では、ヘルスケア提供者ポータル（例えば、８１３）は、ヘルスケア提供者、検査技師、患者、又は患者の家族によってアクセス可能な遠隔端末に患者の報告４０２を提供するためにウェブサービスアプリケーションを用いる。他の実施形態では、報告４０２は、生物物理学的信号キャプチャシステム（例えば、１０２）、患者所有デバイス、又は本明細書に説明される他のディスプレイシステムに伝送される。この目的を達成するために、ユーザインターフェースは、デスクトップコンピュータ、タブレット、モバイルデバイス（例えば、スマートフォン、スマートウォッチ）、測定デバイスなど上で実行されることができるグラフィカルユーザインターフェースであり得る。

【0148】

報告４０２は、ユーザインターフェース内の複数のビューに出力スコア（例えば、１１８）を提示することができる。図４に示される例では、報告４０２は、スコア要約セクション４０４（「患者ＬＶＥＤＰスコア要約」セクション４０４として示される）、閾値セクション４０６（「ＬＶＥＤＰ閾値統計」セクション４０６として示される）、及び頻度分布セクション４０８（「頻度分布」セクション４０８として示される）を含む。報告４０２はまた、他の患者情報４１２（例えば、識別子、生年月日又は年齢、性別）、サービスプロバイダ情報４１４（例えば、取得場所、取得を行う技術者又は医師）、及び取得情報４１６（例えば、検査日、医療記録番号）を提示する。セクション（例えば、４０２、４０４、４０６）の各々において、報告４０２は、パネル固有の情報及び説明を提供するボタン又は入力４１８（４１８ａ、４１８ｂ、４１８ｃとして示される）を含み得る。

【0149】

報告４０２は、信号分析を実行することができた場合に利用可能な疾患特有の結果（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ）を示すことができる。患者の推定スコア（視覚要素６０２ａを介して示される）は、もう１つの視覚化において、確立された閾値４１０（４１０ａ、４１０ｂ、４１０ｃとして示される）に対して解釈されてもよい。図４の例では、スコア１１８は、疾患、コンディション、又はいずれか１つの兆候（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ）の存在の可能性を提供する推定であり、例えば、二分探索を使用して、その疾患、コンディション、又は兆候の査定における検証集団に対して確立されることができる。患者スコアが検証集団と一致する場合、その値が提示される。患者スコアが集団内に存在しない場合、最も近い利用可能なスコアの位置が使用される。例えば、スコアが０．５５であり、検証集団が０．５２、０．５４、０．５７のスコアを含む場合、０．５４の位置が提示され、パーセンタイルを計算するために使用され得る。

【0150】

図４の例に示されるスコア要約セクション４０４では、患者のスコア（１１８ａ）及び関連付けられた閾値（４１０ａ）は、２トーンカラーバー上に重畳され、閾値は、バーの中心に位置し、定義された値「０」は、試験陽性と試験陰性との間の描出を表す。閾値の左側（バーセクション４２０）は、より明るい色で陰影を付けられてもよく、陰性試験結果（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が低い」）を示し、一方、閾値の右側（バーセクション４２２）は、より暗い色で陰影を付けられてもよく、陽性試験結果（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が高い」）を示す。スコア１１８ａは、視覚的グラフインジケーター（１１８ａとして示される）及び数値インジケーター（１１８ａ’として示される）を含み得る。この実装形態では、閾値は一定であり、患者ごとに変化しない。

【0151】

閾値セクション４０６は、推定のための感度及び特異度を定義する検証集団に提供される閾値の報告された統計を示す。閾値は、個々の患者のスコア１１８にかかわらず、全ての試験について同じであり、これは、全てのスコア（陽性又は陰性）が、提供された感度及び特異性の情報を考慮して、正確さについて解釈され得ることを意味する。スコアは、臨床評価の更新と同様に、所与の疾患特異的分析について変化し得る。

【0152】

頻度分布セクション４０８は、２つの検証集団（例えば、（ｉ）偽陽性推定の可能性を示す上昇していない集団、及び（ｉｉ）偽陰性推定の可能性を示す上昇した集団）における全ての患者の分布を例解する。グラフ（４２４、４２６）は、試験性能検証集団患者に対する患者のスコア１１８（例えば、１１８ｂ、１１８ｃ）を解釈するためのコンテキストを提供するために、滑らかなヒストグラムとして提示される。

【0153】

頻度分布セクション４０８は、その疾患、コンディション、又は兆候が存在しない検証集団の分布内の、疾患、コンディション、又は兆候が存在しない可能性を示すスコア（１１８ｂ）を示す第１のグラフ４２４（「非上昇ＬＶＥＤＰ集団」４２４として示される）と、その疾患、コンディション、又は兆候が存在する検証集団の分布内の、疾患、コンディション、又は兆候が存在する可能性を示すスコア（１１８ｃ）を示す第２のグラフ４２６（「上昇ＬＶＥＤＰ集団」４２６として示される）とを含む。

【0154】

上昇ＬＶＤＥＰの査定の例では、第１のグラフ４２４は、真陰性（ＴＮ）及び偽陽性（ＦＰ）面積を識別する検証集団の非上昇ＬＶＥＤＰ分布を示す。スコア１１８ｂは、閾値４１０ｂと共にグラフ４２４に示されている。この同じ例において、第２のグラフ４２６は、偽陰性（ＴＮ）及び真陽性（ＦＰ）領域を識別する検証集団の上昇ＬＶＥＤＰ分布を示す。スコア１１８ｃは、閾値４１０ｃと共にグラフ４２６に示されている。

【0155】

頻度分布セクション４０８はまた、検証集団群内の他の患者に対する患者のスコアの解釈テキスト４２８を（割合として）含む。この例では、患者は、ＬＶＥＤＰ閾値の左側に位置する－０．０８のＬＶＥＤＰスコアを有し、患者が「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が低い」を有することを示す。

【0156】

報告は、例えば、医師又はヘルスケア提供者が左心不全の兆候について診断する際に使用するために、ヘルスケアポータルに提示することができる。兆候は、いくつかの実施形態では、上昇ＬＶＥＤＰの存在についての確率又は重症度スコアを含む。他の実施形態では、兆候は、左心不全につながり得るコンディションの存在についての確率若しくは重症度スコア、又は左心不全が特定の時間枠内で生じ得る可能性を含む。

【0157】

臨床評価システムは、所与の患者の取得された信号データセットが、本明細書に説明される信号品質査定機能によって査定されるような信号品質基準を満たす場合のみ、患者のための報告を生成することができる。ヘルスケア提供者ポータルは、報告が生成されるための信号要件を満たさない患者信号取得を示すことができる。他の実施形態では、ヘルスケア提供者ポータルは、失敗した取得が行われたという兆候を提供しなくてもよい。いくつかの実施形態では、かかる報告は、信号品質規格が満たされない場合であっても提供され得る。

【0158】

実験結果及び例
特徴セットを開発するために複数の開発研究が行われており、更に、疾患、医学的コンディション、若しくはいずれかの兆候の存在若しくは不在、重症度、又は局在化を推定するために使用され得るアルゴリズムが行われている。ある研究では、本明細書に記載されるものを含む、異常又は上昇したＬＶＥＤＰの非侵襲的査定のためのアルゴリズムが開発された。上述のように、異常又は上昇したＬＶＥＤＰは、様々な形態の心不全のインジケーターである。別の開発研究では、冠動脈疾患の非侵襲的査定のためのアルゴリズム及び特徴が開発された。

【0159】

これら２つの開発研究の一部として、生物物理学的信号キャプチャシステムを使用し、図２に関連して説明されるプロトコルに従って、成人ヒト対象から臨床データを収集した。対象は、信号取得後に心臓カテーテル留置（ＣＡＤ及び異常ＬＶＥＤＰ評価のための現在の「ゴールドスタンダード」試験）を受け、カテーテル留置結果をＣＡＤラベル及び上昇ＬＶＥＤＰ値について評価した。収集されたデータは、特徴／アルゴリズム開発のためのものと、それらの検証のためのものとの別々のコホートに階層化された。

【0160】

特徴開発フェーズ内で、他の特徴の中でも、モジュール３２２、３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４、３３６、３３８、３４０、３４２に関連付けられた特徴のうちの複数を含む特徴が開発され、心血管系の特性を表すことが意図される生体電位信号（本明細書で考察される心臓信号の例として）及び光吸収信号（本明細書で考察される血行動態又はフォトプレチスモグラフィックの例として）から分析フレームワークにおける特性を抽出した。対応する分類器も、分類モデル、線形モデル（例えば、弾性ネット）、決定木モデル（ＸＧＢ分類器、ランダムフォレストモデルなど）、サポートベクトルマシンモデル、及びニューラルネットワークモデルを使用して開発され、上昇した又は異常なＬＶＥＤＰの存在を非侵襲的に推定した。単変量特徴選択査定及び交差検証演算を実行して、関心のある特定の疾患兆候のための機械学習モデル（例えば、分類器）で使用する特徴を識別した。

【0161】

図５は、１－特異度対感度の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線（５０２）におけるモジュール３２２、３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４、３３６、３３８、３４０、３４２の特徴を用いる上昇ＬＶＥＤＰ推定／査定アルゴリズムのための分類器（例えば、１３４）の性能を示す。ＲＯＣ曲線（５０２）は、決定閾値を変化させたときの分類器システム（例えば、１３４）の診断能力を例解する。ＲＯＣ曲線は、様々な閾値設定で偽陽性率（ＦＰＲ）に対して真陽性率（ＴＰＲ）をプロットすることによって作成することができる。ＡＵＣ－ＲＯＣは、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下の面積を定量化し、この面積が大きいほど、モデルは、分類を正確に実施する際に診断上有用である。ＲＯＣ値及びＡＵＣ－ＲＯＣ値は、９５％信頼区間の下端が０．５０より大きい場合に統計的に有意であると考えられる。図５の例示的なＲＯＣ曲線５０２において、ｙ軸（５０６）（感度軸（「Ｓｅｎｓ」５０６）として示される）は、

【数3】

として定義することができ、軸（５０８）（「１－Ｓｐｅｃ」５０８として示される）は、

【数4】

として定義することができ、式中、ＴＰは真陽性の確率であり、ＦＮは偽陰性の確率であり、ＴＮは真陰性の確率であり、ＦＰは偽陽性の確率である。

【0162】

図５の例では、患者が上昇ＬＶＥＤＰを有する可能性を推定する際に、検証データのセットの中で８２％の特異度及び７６％の感度を有する最適な収量性能を提供するために、０．３９の閾値が選択される。この特異性及び感度性能は、高度に侵襲的な査定方法である、上昇ＬＶＥＤＰの査定のためのゴールドスタンダード技術（すなわち、心臓カテーテル法）に匹敵する。特に、例示的なシステム及び方法は、安静時に患者に配置された表面ベースのセンサから取得することができる非侵襲的に取得された測定値（例えば、心臓信号及びＰＰＧ信号）を使用して、同様の臨床査定を提供することができる。実際、ＲＯＣ曲線５０２（及び対応するＡＵＣ５０４）は、上昇ＬＶＥＤＰの存在又は不在の査定において有意な有用性を有する、本明細書に開示される上昇ＬＶＥＤＰ推定／査定アルゴリズムを示す。

【0163】

閾値は、検証集団内の偽陽性（ＦＰ）、偽陰性（ＴＮ）の面積を最小化しながら、真陽性（ＦＰ）及び真陰性（ＴＮ）の面積を最大化する閾値を最適に確立するように選択することができる。選択された閾値（例えば、上で考察された０．３９）を全ての予測から減算して、閾値の中心をゼロにすることができ、したがって、ゼロ以上の任意の予測は試験陽性であり、ゼロ未満の任意の予測は試験陰性である。

【0164】

例示的な開発システム
図６は、例示的な実施形態による、本明細書に開示されるような上昇ＬＶＥＤＰを含む、かかる生理学的系における疾患又はコンディションに関連付けられる測定基準／推定値（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ）の存在、不在、局在化、及び／又は重症度の可能性を推定（例えば、判定）することができる、臨床査定システム（例えば、システム１０３）を開発及び評価するために使用されることができる、開発システム６００の図である。開発システム６００は、本明細書で考察される様々な臨床用途のための分析エンジンを査定及び開発するために使用され得る。

【0165】

開発システム６０４は、特徴ライブラリモジュール（複数可）（例えば、１２２’及び６０８）、分類器モデルモジュール（複数可）６０６、訓練データセットリポジトリ６１２、モデル開発モジュール６１０、単変量特徴選択モジュール６１２、ハイパーパラメータ感度分析モジュール６１４、及び特徴重要度置換分析６１６のセットを含むことができる。開発システム６０４は、これらのモジュールのうちの１つ以上を用いて、患者の疾患、医学的コンディション、又はいずれかの兆候に対して安定であり、意味があり、統計的にリンクされた特徴を分離することによって、分類器又はモデル開発の前に特徴を選択することができる。選択ステップを通過しない特徴は、特定の疾患、コンディション、又は兆候に対する機械学習から除外することができる。

【0166】

特徴ライブラリモジュール。特徴ライブラリモジュール１２２（１２２’として示される）は、（例えば、モジュール３２２、３２４、３２６、３２８、３３０、３３２、３３４、３３６、３３８、３４０、３４２からの）特徴を含むことができる。特徴モジュール６０８として示される他の特徴モジュールが、開発システム６０４によって用いられてもよい。米国特許第９，２８９，１５０号、同第９，６５５，５３６号、同第９，９６８，２７５号、同第８，９２３，９５８号、同第９，４０８，５４３号、同第９，９５５，８８３号、同第９，７３７，２２９号、同第１０，０３９，４６８号、同第９，５９７，０２１号、同第９，９６８，２６５号、同第９，９１０，９６４号、同第１０，６７２，５１８号、同第１０，５６６，０９１号、同第１０，５６６，０９２号、同第１０，５４２，８９７号、同第１０，３６２，９５０号、同第１０，２９２，５９６号、同第１０，８０６，３４９号、米国特許公開第２０２０／０３３５２１７号、同第２０２０／０２２９７２４号、同第２０１９／０２１４１３７号、同第２０１８／０２４９９６０号、同第２０１９／０２００８９３号、同第２０１９／０３８４７５７号、同第２０２０／０２１１７１３号、同第２０１９／０３６５２６５号、同第２０２０／０２０５７３９号、同第２０２０／０２０５７４５号、同第２０１９／００２６４３０号、同第２０１９／００２６４３１号、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１７／０３３１６４号、同第ＷＯ２０１７／２２１２２１号、同第ＷＯ２０１９／１３０２７２号、同第ＷＯ２０１８／１５８７４９号、同第ＷＯ２０１９／０７７４１４号、同第ＷＯ２０１９／１３０２７３号、同第ＷＯ２０１９／２４４０４３号、同第ＷＯ２０２０／１３６５６９号、同第ＷＯ２０１９／２３４５８７号、同第ＷＯ２０２０／１３６５７０号、同第ＷＯ２０２０／１３６５７１号、米国特許出願第１６／８３１，２６４号、同第１６／８３１，３８０号、同第１７／１３２８６９号、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５２８８９号、同第ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５２８９０号、に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。例えば、図１のランタイムシステムは、所与の臨床評価のために使用される一部の又は唯一の特徴（例えば、数十から数百の特徴）を含み得るが、開発システム６０４の特徴ライブラリ６０８は、所与の臨床用途のために評価される特徴の完全セット（又は実質的部分）（例えば、数百から数千の特徴）を含むことができる。

【0167】

分類器モデルモジュール。分類器モデルモジュール６０６は、限定はしないが、図１に関して説明したものを含む、決定木、ランダムフォレスト、ＳＶＭ、ニューラルネットワーク、線形モデル、ガウス過程、最近傍、ＳＶＭ、及びＮａｉｖｅＢａｙｅｓなど、複数の構成された機械学習及び回帰モデルのための命令を含むことができる。分類器モデルモジュール６０６は、（例えば、Ｃａｒｅｔ又はＭａｔｈｗｏｒｋｓによって製造されるような）市販の機械学習及び回帰モデル、又は、例えば、モデル開発モジュール６１０及び本明細書で説明される他の開発モジュール（例えば、６１４、６１４、６１６）によって構成されるカスタム機械学習及び回帰モデルのための命令を含むことができる。いくつかの実施形態では、分類器モデルモジュール（複数可）６０６は、機械学習モデル及び回帰モデルを調整又は構成するための対応する構成動作を用いて構成される。

【0168】

分類器モデルモジュール６０６は、上昇した又は異常な左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の査定、並びに本明細書で考察されるような様々な他の臨床用途のための機械学習及び回帰モデルを含んでもよい。

【0169】

データセットリポジトリ。訓練データセットリポジトリ６１２は、所与の臨床用途の査定のために使用される、複数の臨床研究から取得された、取得され、ラベル付けされた生物物理学的データセット（例えば、本明細書で考察されるモダリティデータセットの中でもとりわけ、心臓、フォトプレチスモグラフィック、バリストカルジオグラフィック、信号データセットのための）を含む。例えば、上昇ＬＶＥＤＰを査定するために使用される臨床評価システム（例えば、１０３）に関して、訓練データセットリポジトリ６１２は、心臓信号及びフォトプレチスモグラフィック信号を含むことができる。

【0170】

訓練データセットリポジトリ１１０８は、本明細書で考察されるような他の臨床用途のためのラベル付きデータセットを記憶するために使用されてもよい。

【0171】

単変量特徴選択モジュール。単変量特徴選択モジュール６１２は、それらの対応物よりも高い診断有用性を有する（例えば、モジュール１２２’及び／又は６０８からの）利用可能な特徴を査定して、例えば、新しい未知のデータに適用されたときにモデルの不十分な一般化につながり得る訓練データへの特徴過剰適合を低減するように構成される。開発システム１０４は、単変量特徴選択モジュール６１２及び特徴重要度置換モジュール６１６を用いて、例えばモデル開発モジュール６１０によって実行されたモデル開発で使用される最適な特徴のサブセットを選択することができる。（例えば、モジュール６１２、６１６を介して）第１及び／又は両方の査定段階のいずれかを通過する特徴は、モデル開発モジュール６１０内で使用されてもよい。単変量特徴選択モジュール６１２は、（ｉ）心不全（例えば、左側又は右側心不全、駆出率が保存された心不全（ＨＦｐＥＦ））、（ｉｉ）冠動脈疾患（ＣＡＤ）、（ｉｉｉ）肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を含むがこれに限定されない様々な形態の肺高血圧症（ＰＨ）、（ｉｖ）異常な左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、及び様々な他の疾患又はコンディションを含む、本明細書で考察される様々な臨床用途に使用することができる。

【0172】

単変量特徴選択モジュール６１２は、ｔ検定、相互情報量、及びＡＵＣ－ＲＯＣ評価を使用して、各々が陰性及び陽性データセット対によって定義される、多くのシナリオを評価することができる。ｔ検定は、未知の分散を有する２つの集団からの２つのサンプル平均の間に差があるかどうかを決定することができる統計的検定である。ここで、ｔ検定は、これらの群、例えば、正常ＬＶＥＤＰ対上昇（ＬＶＥＤＰアルゴリズム開発のため）、ＣＡＤ－対ＣＡＤ＋（ＣＡＤアルゴリズム開発のため）における特徴の平均間に差異がないという帰無仮説に対して行われた。小さいｐ値（例えば、≦０．０５）は、帰無仮説に対する強い証拠を示す。相互情報（ＭＩ）操作を行って、上昇した若しくは異常なＬＶＥＤＰ又は有意な冠動脈疾患のある特定の特徴への依存性を査定した。

【0173】

１より大きいＭＩスコアは、評価されている変数間のより高い依存性を示す。１未満のＭＩスコアは、かかる変数のより低い依存性を示し、ゼロのＭＩスコアは、かかる依存性がないことを示す。

【0174】

受信者動作特性曲線、すなわちＲＯＣ曲線は、その識別閾値を変化させたときのバイナリ分類器システムの診断能力を例解する。ＲＯＣ曲線は、様々な閾値設定で偽陽性率（ＦＰＲ）に対して真陽性率（ＴＰＲ）をプロットすることによって作成することができる。ＡＵＣ－ＲＯＣは、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下の面積を定量化し、この面積が大きいほど、モデルは診断上有用である。ＲＯＣ値及びＡＵＣ－ＲＯＣ値は、９５％信頼区間の下端が０．５０より大きい場合に統計的に有意であると考えられる。

【0175】

表２は、単変量特徴選択査定において使用される陰性及び陽性データセット対の例示的なリストを示す。具体的には、表２は、２０ｍｍＨｇ又は２５ｍｍＨｇを上回るＬＶＥＤＰ測定値を有するものとして定義される陽性データセットと、１２ｍｍＨｇ未満のＬＶＥＤＰ測定値を有するか、又は正常なＬＶＥＤＰ読取値を有すると判定された患者群に属するものとして定義された陰性データセットとを示す。

【表16】

【0176】

臨床用途としての上昇ＬＶＥＤＰの査定の例では、単変量特徴選択モジュール６１６の結果は、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＶｉｓｕａｌＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３６，０７２号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＰｏｗｅｒＳｐｅｃｔｒａｌＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６３号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲａｔｅ－ＲｅｌａｔｅｄＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６６号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＷａｖｅｌｅｔ－ＢａｓｅｄＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６８号、「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｔｏＡｓｓｅｓｓＤｉｓｅａｓｅＵｓｉｎｇＣｙｃｌｅＶａｒｉａｂｉｌｉｔｙＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＣａｒｄｉａｃａｎｄＰｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃＳｉｇｎａｌｓ」と題された米国仮特許出願第６３／１３０，３２４号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃＷａｖｅｆｏｒｍＦｅａｔｕｒｅｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９７１号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣａｒｄｉａｃＷａｖｅｆｏｒｍＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３６，１９３号、２０２１年８月２３日に出願された「ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｏｎｄｕｃｔｉｏｎＤｅｖｉａｔｉｏｎＦｅａｔｕｒｅｓＦｒｏｍＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓｆｏｒＵｓｅｉｎＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９７４号に提供され、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。重大な冠動脈疾患のための査定の例では、別の臨床用途として、単変量特徴選択モジュール１１１２の結果が、「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｔｏＡｓｓｅｓｓＤｉｓｅａｓｅＵｓｉｎｇＤｙｎａｍｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＳｉｇｎａｌｓ」と題された米国特許出願第１６／８３１，２６４号、及び「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＳｙｓｔｅｍｔｏＡｓｓｅｓｓＤｉｓｅａｓｅＵｓｉｎｇＤｙｎａｍｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＣａｒｄｉａｃａｎｄＰｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃＳｉｇｎａｌｓ」と題された米国特許出願第１６／８３１，３８０号に提供されており、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0177】

重大な冠動脈疾患の査定のために、単変量特徴選択モジュール６１２は、３つの主要な冠動脈のうちの少なくとも２つに重大な病変を有する患者（陽性データセット）と病変を有しない患者（陰性データセット）との間の対データに対して査定を実行することができる。使用され得る他の陰性データセットの例としては、健康なコントロール患者、心臓カテーテル法に進まない陰性診断試験（例えば、コンピュータ断層撮影血管造影法を使用して決定されるような）を有する患者、及び血管造影法に供されるが、冠状動脈病変を有しないとみなされた患者が挙げられる。

【0178】

特徴重要度置換分析モジュール。特徴重要度置換分析モジュール６１６は、選択された特徴及びそれらの関連するモデルの数を減らすために、モデル生成に続いて追加の査定を実行するように構成される。特徴重要度置換分析モジュール６１６は、モデル生成プロセスに含まれる全ての他の特徴と組み合わせて特徴の有用性を定量化する置換重要度メトリックを生成することができる。特徴重要度置換分析モジュール６１６は、二次特徴査定段階の一部として機能することができ、二次特徴査定段階は、一部の基本モデルの開発に使用される選択された特徴の数を更に制限して、更なるより厳密な過剰適合制御を提供し、未知のデータに対してより安定した性能をもたらすことができる。

【0179】

モデル生成中に（例えば、以下に説明されるモジュール６１０を介して）、訓練データの一部（例えば、ランダムサンプリングによる訓練データの８０％）及び試験のために使用される残りを使用して、モデルの大きいセットが生成されてもよい（例えば、１０，０００個のモデル）。訓練動作の後、特徴重要度置換分析モジュール６１６は、置換重要度（又は感度）に関する特徴固有の尺度を使用して、各モデル内の特徴を査定することができる。置換重要度は、ランダムフォレスト、並びに本明細書で説明される様々な他の分類器及び機械学習モデルに適用され得る。特徴重要度置換分析モジュール６１６は、各特徴の値を置換することができ、その結果、各患者の特徴値が異なる患者に割り当てられ、所与の置換動作が推定性能に著しい損害を引き起こすかどうかを判定することによって、特徴がモデル推定をレンダリングする際に重要であるかどうかを査定する。したがって、別の特徴と比較して置換されたときにモデル性能に対してより大きい損害を引き起こす特徴は、より大きな置換重要度を有する。

【0180】

直感的に、置換重要度メトリックは、各特徴がモデルに寄与する値を査定することができる。いくつかの実装形態では、所与のモデルに対して、特徴重要度置換分析モジュール６１６は、最初に、患者のスコア（例えば、１１８）及びＡＵＣの初期推定を計算することができる。次いで、特徴重要度置換分析モジュール６１６は、特定の特徴のみの値をランダムに置換して、スコア及び修正されたＡＵＣの推定値を再計算することができる。置換を適用する前後のＡＵＣの差が、選択された特徴の置換重要度である。このプロセスは、全てのモデル及びモデル内の全ての特徴について繰り返すことができる。特徴重要度置換分析モジュール６１６は、入力としてその特徴を含むモデルからのその置換重要度の平均を使用して、各特徴に置換重要度値を割り当てることができる。

【0181】

モデル開発モジュール。モデル開発モジュール６１０は、（例えば、モジュール６１２を介して）単変量特徴選択に合格した、選択された特徴及びラベル付けされたデータ（すなわち、既知の疾患状態を有するデータ）を使用して、機械学習動作を行うように構成される。機械学習動作は、限定はしないが、線形モデル、決定木、ランダムフォレスト、サポートベクターマシン、並びにランダムフォレスト、ＸＧＢｏｏｓｔ、及び弾性ネットモデルなどのニューラルネットワークを含み得る。

【0182】

線形モデル及びそれらの変形（例えば、正則化線形モデル）は、入力特徴の線形結合を生成する。決定木（例えば、ＸＧＢｏｏｓｔ分類器などの勾配ブースト決定木）は、出力が決定されるまで、特徴閾値に基づいて一連の決定を生成する。ランダムフォレストは、各決定木が訓練データ及び特徴の様々なサブセットに対して訓練される決定木の集合を生成する。サポートベクターマシンは、カーネル演算子を使用して特徴を高次元特徴空間にマッピングし、次いで、その高次元空間内で最大分離超平面を定義することによって、線形又は非線形分類を生成する。ニューラルネットワークは、典型的には入力層、（特徴に対して線形及び非線形変換を実行することができる）隠れ層のセット、及び出力層に編成される（生物学的ニューラルネットワークによって着想された）接続されたユニットのグループを生成する。次いで、ＭＬアルゴリズムは、そのハイパーパラメータと共に、利用可能な特徴のセットごとに、及び問題領域ごとに決定され得る。

【0183】

一例では、ＸＧＢｏｏｓｔＣｌａｓｓｉｆｉｅｒは、０．５の学習率、３の最大深度、３の最小子重み、１００の総推定量、及び０．１の正則化アルファを含むハイパーパラメータを用いて実行することができる。システム１０３は、例えば、ＬＶＥＤＰ≦１２対ＬＶＥＤＰ≧２０、健常対照群１（より若い健常対照を含む）対ＬＶＥＤＰ≧２０、健常対照群２（より高齢の健常対照を含む）対ＬＶＥＤＰ≧２０を含む、複数の試験ラベルから生成された１６２個の特徴を含む、ＸＧＢｏｏｓｔ分類器モデルを使用することができる。

【0184】

機械学習モデル（例えば、機械学習器モデル６０６）が生成されると、モジュール６１０は、過剰適合を低減し、分類モデルを使用して、（例えば、スコア１１８の）推定における特定のレベルのロバスト性を確実にするように、交差検証動作を行うことができる。

【0185】

交差検証は、訓練のためにデータの特定の割合（例えば、７５％～９０％）が選択されるまで、疾患陽性群及び疾患陰性群の両方からの予想される表示を確実にするために、サンプリングにおいて適切な重み付けを用いてデータをサンプリングする階層化を使用して、利用可能なデータセットからデータがサンプリングされる反復様式で実施され得る。残りのデータは、検証のために予約することができる。所与の分類器モデルは、訓練データセットを使用して構成及び／又は最適化され、次いで、検証データセットに対して試験される。プロセスは、Ｘ回（例えば、試験性能の変動性をキャプチャするために１００回）繰り返され、平均性能及び変動（標準偏差又は９５％信頼区間など）が計算され得る、Ｘ個の性能値をもたらしてもよい。

【0186】

いくつかの実施形態では、クラス比を保存しながらデータをｋ個の群又はフォールドに分割する階層化ｋ分割交差検証を実施する。１倍が試験のために保持されてもよく、モデルは、残りのデータ（ｋ－１倍）で訓練され、性能メトリックは、試験倍で評価される。このプロセスはｋ回繰り返されてもよく、毎回、試験に使用される異なる折り目について、ｋ回の折り目の平均性能を取ることによって平均性能が計算される。結果は、ランダムな機会によって導入される誤差を排除するため、性能のロバストな推定値であり得る。使用され得る他の交差検証動作の例は、Ｙ．Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，“ＦａｃｉａｌＥｍｏｔｉｏｎＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎＢａｓｅｄｏｎＢｉｏｒｔｈｏｇｏｎａｌＷａｖｅｌｅｔＥｎｔｒｏｐｙ，ＦｕｚｚｙＳｕｐｐｏｒｔＶｅｃｔｏｒＭａｃｈｉｎｅ，ａｎｄＳｔｒａｔｉｆｉｅｄＣｒｏｓｓＶａｌｉｄａｔｉｏｎ，” ｉｎＩＥＥＥＡｃｃｅｓｓ，ｖｏｌ．４，ｐｐ．８３７５－８３８５，２０１６、及びＭａｎｃｕｓｏｅｔａｌ．，“ＳｅｑｕｅｎｔｉａｌｔｅｓｔｉｎｇｉｎｈｉｇｈｓｔａｋｅｓＯＳＣＥ：ａｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｃｒｏｓｓ－ｖａｌｉｄａｔｉｏｎａｐｐｒｏａｃｈ，” ＭｅｄＥｄＰｕｂｌｉｓｈ，８，６２（２０１９）を含む。

【0187】

図７Ａは、入力データの異なるサブセット（各行の強調されていないセグメント）（７０４）を使用して、ＭＬアルゴリズムが１０回訓練される（７０２）、例示的な１０分割交差検証設定を示す。性能メトリックは、試験データ（各行内の強調表示されたブロック）を使用して、これらの１０個の訓練されたモデルの各々について計算され得る。例えば、図７Ａに示す例では、第１のモデル７０６（訓練＃１）は、訓練データサブセット＃２～＃１０を使用して生成され、第２のモデル７０８（訓練＃２）は、訓練データサブセット＃１及び＃３～＃１０を使用して生成され、以下同様である。それぞれの試験データの各々に対するこれらの１０個のモデルの平均性能をモデル性能として報告する。

【0188】

ロバスト性を更に増大させるために、同じデータからの異なるフォールドを用いて、例えば図７Ａに示される交差検証の複数の反復を実行することによって、予想される性能の変動性を低減することができる。複数のラウンドの結果を組み合わせて、予想される性能のより厳密な境界を導き出す。使用され得る交差検証ソフトウェアフレームワーク（ＣＶフレームワーク）の例としては、Ｐｅｄｒｅｇｏｓａ，Ｆａｂｉａｎ，ｅｔａｌ．”Ｓｃｉｋｉｔ－ｌｅａｒｎ：ＭａｃｈｉｎｅｌｅａｒｎｉｎｇｉｎＰｙｔｈｏｎ．”ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＭａｃｈｉｎｅＬｅａｒｎｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈ１２（２０１１）：２８２５－２８３０に記載される、オープンソースＭＬライブラリｓｃｉ－ｋｉｔ－ｌｅａｒｎが挙げられる。モデルの訓練は、異なる特性を有する様々な訓練セットに対して実行することができる。

【0189】

複数の訓練動作は、アンサンブル動作において組み合わせることができる複数のモデルを生成することができる。アンサンブル演算においてモデルを組み合わせることにより、過小適合と過剰適合との間のバランスを改善することができる。過小適合では、モデルは、訓練データ内の特徴とラベルとの間の関係の複雑性を十分にキャプチャすることができず、訓練データ及び目に見えない試験データの両方において不十分な性能をもたらす。過剰適合では、モデルは、訓練データ内の特徴とラベルとの間の偽の関係を活用し、それらの予想される偽の関係が見えないデータ内に存在しないときに低下する訓練データ上の高性能を生じさせる。アンサンブル技術を使用してモデルを組み合わせることは、構成要素モデルが訓練データに対してより高い性能を有する場合に過剰適合を減少させることを試みるか、又は構成要素モデルが訓練データに対してより低い性能を有する場合に過小適合を減少させることを試みるかのいずれかによって、これらの２つの効果がバランスされることを可能にし、全体的な目的は、未知のデータに対する性能を最大化することである。

【0190】

ＬＶＥＤＰ査定の例では、モデル開発モジュール６１０は、本明細書で説明されるＭＬアルゴリズムを使用して、１３組のＭＬモデルを生成した。アンサンブル動作の場合、モデル開発モジュール６１０は、図１の説明に関連して開示されたような動作を実行することができる。分析エンジン又は分析器（例えば、８０６、８１４－図８参照）はまた、形式

【数5】

を有する患者ＢＭＩのシグモイド関数を用いてモデル推定を平均化することができる。

【0191】

ハイパーパラメータ感度モジュール。ハイパーパラメータ感度分析モジュール６１４は、例えば、機械学習（ＭＬ）実験から（例えば、１０～２０のセットの中から）生成されたモデルのサブセットを選択するように構成される。ＭＬ実験は、各特徴査定、データセット、及び分類器に対する単一の選択として定義することができる。ＭＬ実験内で、潜在的に数百のハイパーパラメータ及びオプションを使用して、ＭＬモデルを生成することができる。上昇ＬＶＥＤＰ査定の例では、ハイパーパラメータ感度分析モジュール６１４は、交差検証、試験性能、及び完全データセット及び健常対照に対する性能を含む、約１００のハイパーパラメータオプションにわたるそれらの平均性能に基づいて、１３のＭＬ実験を行った。

【0192】

ハイパーパラメータ感度分析モジュール６１４は、ＭＬ実験のセットにおけるモデルの感度を分析して、各実験についてセットを単一のモデルに縮小することができる。ハイパーパラメータ感度分析モジュール６１４は、「ハイパーパラメータ感度スコア」を計算して、性能にほとんど影響を及ぼさない（すなわち、それらの値を変更することが性能に影響を及ぼさない）ハイパーパラメータと、影響力のあるハイパーパラメータとを識別することができる。ハイパーパラメータ感度分析モジュール６１４は、最初に、ハイパーパラメータの特定の領域に対する影響を査定することができ、例えば、ハイパーパラメータのある値は、非常に類似する性能をもたらし得るが、他の値は、性能を急増又は下落させ得る。ハイパーパラメータ感度分析モジュール６１４は、次いで、より高いハイパーパラメータ感度スコア（例えば、最初の１００個から３～５個のハイパーパラメータ）を有するハイパーパラメータを用いて、モデルを査定することができる。

【0193】

ハイパーパラメータ感度スコアは、所与のモデルのハイパーパラメータの「安定性」、例えば、モデルの直接近傍と比較されたときにモデルの性能が変化し得る程度を定量化するために使用されることができる。ハイパーパラメータ感度分析モジュール６１４は、単一の離散ステップで一度に１つのハイパーパラメータを変更することができる。ハイパーパラメータ感度スコア値がゼロに近い場合、小さい摂動が性能（望ましい特性）の有意な変化を引き起こさないことが観察されたため、ハイパーパラメータは、ロバストであるとみなされることができる。図７Ｂに示される例では、（０．６７の値を有する）モデルのスコア（７１０）が、（０．６４、０．６８、０．６５、及び０．６６の値を有する）その近傍のスコア（７１２、７１４、７１６、及び７１８）と比較される。スコアは、図７Ｂにおいて、それぞれ「１」、「２」、「３」の間、及び「０．１」、「０．５」、「０．９」の間で変化する２つのハイパーパラメータ「Ａ」及び「Ｂ」について生成される。この例におけるスコア７１０と近傍（７１２、７１４、７１６、及び７１８）の平均との間の差は０．０１であり、これは、モデルスコア（７１０）を生成するために使用されるハイパーパラメータ及びその値（７２０及び７２２として示される）が比較的安定しており、その近傍パラメータ及びそれらの関連する値（７２４）と比較してわずかに高い性能を提供することができることを示す。

【0194】

図７Ｃは、モデル選択のためのハイパーパラメータ感度スコアの使用例を示す。図７Ｃにおいて、４つのサブプロット（７２６ａ、７２６ｂ、７２６ｃ、７２６ｄ）の各々がある。サブプロットの各々において、ｙ軸（７２８）は感度スコアであり、ｘ軸（７３０）は所与のデータセットについて計算されたＡＵＣ値である。図７Ｃを見ると、４つのサブプロット（７２６ａ、７２６ｂ、７２６ｃ、７２６ｄ）は、ゼロ（７３２）のスコアの周りにグループ化されており、これは、モデルハイパーパラメータの安定性を示すため、有利な特性である。しかしながら、一部のモデルはゼロからドリフトし、そのうちの一部は訓練データセットに対してより高い性能を有し、一部はより低い性能を有することが観察され得る。これらのモデルのうちの一部はより高い性能を有するが、それらのハイパーパラメータのわずかな変化が性能の変化を引き起こすため、それらは好ましくないか、又は選択されないことがある。したがって、ハイパーパラメータ感度分析モジュール６１４は、依然としてゼロのスコアに近いが、最大性能を有する、矢印７３４ａ、７３４ｂ、７３４ｃ、７３４ｄによって示されるクラスタを有する、ゼロに近いモデルを選択することができる。各サブプロットのプロットされた値は、様々なモデルの異なる特性を示す。

【0195】

サブプロット７２６ａにおいて、プロットされた値は、交差検証分析からの平均試験ＡＵＣを示す。この値が低い場合、モデルは、実験における他のモデルと比較して良好に機能していないようである。この選択されたモデルは、少なくとも平均であり、理想的には平均よりも良好な値を有するべきである。矢印７３４ａによって強調されたモデルは、約０．６０（７３６）の試験ＡＵＣを有する。サブプロット７２６ｂは、試験ＡＵＣの標準偏差を示すプロットされた値を示す。選択されたモデルは、安定性を示す低い値を有するべきである。サブプロット７２６ｃは、所与のデータセットに対する平均感度及び特異度を示すプロットされた値を示す。この選択されたモデルは、少なくとも平均であり、理想的には平均よりも良好な値を有するべきである。サブプロット７２６ｄは、所与のデータセットに対する平均特異性を示すプロットされた値を示す。モデル間に有意な変動がないことが観察される。実際、マークされたモデルのいずれも、同様の結果をもたらすため、選択することができる。

【0196】

例示的な臨床及び診断システム
図８は、一実施形態による、患者の生理学的状態に関連付けられる１つ以上のメトリックを非侵襲的に推定するように、図１のモジュールを実装する、例示的臨床評価システム１０３（１０３’として示される）を示す。実際に、（例えば、図１の）特徴モジュールは、一般に、システム（例えば、臨床評価システム１０３）の一部とみなすことができ、システムでは、任意の数及び／又はタイプの特徴が、例えば、異なる構成の特徴モジュールを有する異なる実施形態を用いて、関心のある疾患状態、医学的コンディション、いずれかの兆候、又はそれらの組み合わせに対して利用され得る。図８は、（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ又はｍＰＡＰ、ＣＡＤ、ＰＨ／ＰＡＨ、異常なＬＶＥＦ、ＨＦｐＥＦ、及び本明細書に説明される他のものを査定するための）疾患特異的アドオンモジュール８０２が、単独で、又は複数の事例では、単一プラットフォーム（すなわち、ベースシステム１０３）と統合され、システム（例えば、８０４’）の完全動作を実現することが可能である、モジュール式システムとして臨床評価システム８００を更に例解する。モジュール性は、臨床評価システム１０３’が、同じ同期的に取得された生物物理学的信号及びデータセット、並びにベースプラットフォームを活用して、そのような疾患特有のアルゴリズムが開発されるときに、複数の異なる疾患の存在について査定するように設計されることを可能にし、それによって、試験及び認証の時間及びコストを低減する。

【0197】

様々な実施形態では、図１及び図８に示されるように、臨床評価システムの異なるバージョン（例えば、１０３、１０３’）は、所与の疾患状態（複数可）、医学的コンディション（複数可）、又は関心のある兆候コンディション（複数可）に対して構成されることができる、異なる特徴計算モジュール（例えば、１３２、１３２’）を含むことによって実装されてもよい。別の実施形態では、臨床評価システム（例えば、１０３、１０３’）は、２つ以上のかかるシステムを含んでもよく、そのエンジン（例えば、１０３、１０３’）の分類器（１３４、１３４’として示される）に固有の異なるスコアを生成するために選択的に利用されてもよい。このようにして、より一般的な意味での図１及び図８のモジュールは、異なる及び／又は複数の対応する分類器（例えば、１３４、１３４’）を有する異なる及び／又は複数のエンジン（例えば、１０３、１０３’）が所望のモジュールの構成に応じて使用され得る、モジュール式システムの１つの構成とみなすことができる。

【0198】

図８に示される例では、臨床評価システム１０３’は、一例として、上昇ＬＶＥＤＰなどの疾患、コンディション、又はいずれかの兆候の可能性を査定するように、機械学習疾患特異的アルゴリズムを使用して、リポジトリ１１２（１１２’として示される）からの１つ以上の生物物理学的信号データセット（例えば、図１の１１０）を分析することができる。臨床評価システム１０３’は、アルゴリズムを使用して推定スコアの分析及び提示を容易にし、医師がそのスコアを使用して、例えば、疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在又は不在について査定することを可能にするように、組み合わせて協働するように設計されるハードウェア及びソフトウェア構成要素を含む。

【0199】

ベースシステム８０４は、各アドオンモジュール８０２（疾患特有のアルゴリズムを含む）が、次いで、病態又は兆候コンディションを査定するためにインターフェースをとる、機能及び命令の基盤を提供することができる。ベースシステム８０４は、図８の例に示されるように、ベース分析エンジン又は分析器８０６、ウェブサービスデータ転送ＡＰＩ８０８（「ＤＴＡＰＩ」８０８として示される）、報告データベース８１０、ウェブポータルサービスモジュール８１２（例えば、医師ポータル可視化１３６を実装する）、及びデータリポジトリ１１２’を含む。

【0200】

クラウドベースであり得るデータリポジトリ１１２’は、信号キャプチャシステム１０２（１０２’として示される）からのデータを記憶する。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２’は、例えば、心臓信号取得のための７チャネル誘導セットと、確実に取り付けられた（すなわち、取り外し可能ではない）光電式容積脈波（ＰＰＧ）センサとを有する、単一ユニットとして設計された再使用可能なデバイスであり得る。信号キャプチャシステム１０２’は、そのハードウェア、ファームウェア、及びソフトウェアと一緒に、ユーザインターフェースを提供し、その中に入力された患者特有のメタデータ（例えば、名前、性別、生年月日、医療記録番号、身長、及び体重など）を収集し、患者の電気及び血行動態信号を同期して取得する。信号キャプチャシステム１０２’は、メタデータ及び信号データを単一のデータパッケージとしてクラウドベースのデータリポジトリに直接安全に送信することができる。データリポジトリ１１２’は、いくつかの実施形態では、患者特有のデータパッケージを受け入れ、記憶し、分析エンジン又は分析器８０６若しくは８１４によるその読み出しを可能にするように構成された、セキュアなクラウドベースのデータベースである。

【0201】

ベース分析エンジン又は分析器８０６は、取得された信号の品質査定を実施し得る（例えば、「ＳＱＡ」モジュール１３０（１３０’として示される）を介して実施される）安全なクラウドベースの処理ツールであり得、その結果は、ポイントオブケアにおいて医師又は患者に通信され得る。ベース分析エンジン又は分析器８０６はまた、取得された生物物理学的信号（例えば、１１０（図１参照））の前処理（前処理モジュール８１８を介して示される）を実施してもよい。ウェブポータル８１２は、ヘルスケア提供者に患者の報告へのアクセスを提供するように構成された安全なウェブベースのポータルである。ウェブポータル８１２の例示的な出力は、視覚化１３６（４０２としても参照される）によって示される（図１及び図４を参照）。報告データベース８１０は、セキュアなデータベースであり、出力されたスコア（複数可）（例えば、１１８）及び関連する情報が患者の一般的な健康記録に統合され、保存されるように、病院内の又は医師がホストする、遠隔でホストする、又は遠隔の電子健康記録システム（例えば、Ｅｐｉｃ、Ｃｅｒｎｅｒ、Ａｌｌｓｃｒｉｐｓ、ＣｕｒｅＭＤ、Ｋａｒｅｏなど）などの他のシステムとセキュアにインターフェースし、通信してもよい。いくつかの実施形態では、ウェブポータル８１２は、電話を介して出力臨床情報を提供するためにコールセンターによってアクセスされる。報告データベース８１０は、郵便、宅配便、手交などを介して配達される報告を生成することができる他のシステムによってアクセスされてもよい。

【0202】

アドオンモジュール８０２は、ベース分析エンジン（ＡＥ）又は分析器８０６と共に動作する第２の部分８１４（本明細書では分析エンジン（ＡＥ）又は分析器８１４とも称され、「ＡＥアドオンモジュール」８１４として示される）を含む。分析エンジン（ＡＥ）又は分析器８１４は、所与の疾患特有のアルゴリズムの主要な機能ループ、例えば、特徴計算モジュール１３２（１３２’として示される）、分類器モデル１３４（「アンサンブル」１３４’として示される）、及び外れ値査定及び拒否モジュール１３８（「外れ値検出」１３８’として示される）を含むことができる。特定のモジュール構成では、分析エンジン又は分析器（例えば、８０６及び８１４）は、単一分析エンジンモジュール内に実装されてもよい。

【0203】

主機能ループは、（ｉ）全ての必要な環境変数値が存在することを確実にするために実行環境を検証し、（ｉｉ）取得された生物物理学的信号を含む新しい信号キャプチャデータファイルを分析する分析パイプラインを実行して、疾患特有のアルゴリズムを使用して患者のスコアを計算するための命令を含み得る。分析パイプラインを実行するために、ＡＥアドオンモジュール８１４は、患者の生理学的状態に関連付けられるメトリックの出力スコア（例えば、１１８－図１又は４参照）を判定するように、特徴モジュール１３２’及び分類器モジュール１３４’のための命令を含み、実行することができる。ＡＥアドオンモジュール８１４内の分析パイプラインは、（モジュール（複数可）１３２’を介して）特徴又はパラメータを計算することができ、特徴に基づいて、外れ値対非外れ値の信号レベル応答を備える外れ値検出リターンを提供することによって、計算された特徴が外れ値であるかどうかを（例えば、モジュール１３８’を介して）識別することができる。外れ値は、分類器を確立するために使用される訓練データセットに関して査定され得る。ＡＥアドオンモジュール８１４は、特徴及び分類器モデルの計算された値を使用して、（例えば、分類器モジュール１３４を介して）患者の出力スコア（例えば、１１８）を生成することができる。上昇ＬＶＥＤＰの推定のための評価アルゴリズムの例では、出力スコア（例えば、１１８）は、ＬＶＥＤＰスコアである。

【0204】

臨床評価システム８００は、ウェブサービスＤＴＡＰＩ８０８（いくつかの実施形態ではＨＣＰＰウェブサービスとも称される）を使用して、構成要素内及び構成要素にわたってデータを管理することができる。ＤＴＡＰＩ８０８を使用して、取得された生物物理学的データセットをデータリポジトリ１１２ａから取り出し、信号品質分析結果をデータリポジトリ１１２ａに格納することができる。ＤＴＡＰＩ８０８はまた、記憶された生物物理学的データファイルを検索し、分析エンジン又は分析器（例えば、８０６、８１４）に提供するために呼び出され得る。分析エンジンによる患者信号の分析の結果は、ＤＴＡＰＩ８０８を使用して報告データベース８１０に転送され得る。ＤＴＡＰＩ８０８はまた、ヘルスケア専門家による要求に応じて、ウェブポータルモジュール８１２に対して所与の患者データセットを読み出すために使用されてもよく、これは、セキュアなウェブアクセス可能インターフェースにおける精査及び解釈のために、報告をヘルスケア施術者に提示してもよい。

【0205】

臨床評価システム８００は、特徴モジュール１３２’を記憶する１つ以上の特徴ライブラリ６０８又はその一部（６０８’として示される）を含むことができる。特徴ライブラリ６０８’は、アドオンモジュール８０２（図８に示す）又はベースシステム８０４（図示せず）の一部であってもよく、いくつかの実施形態では、ＡＥアドオンモジュール８１４によってアクセスされる。

【0206】

モジュールのモジュール方式及び様々な構成の更なる詳細は、本明細書と共に現在出願され、代理人整理番号第１０３２１－０６０ｐｖ１号を有する仮特許出願に提供され、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。

【0207】

方法及びシステムは、ある特定の実施形態及び特定の例に関連して説明されてきたが、本明細書の実施形態は、制限的ではなく例示的であることが全ての態様で意図されるため、範囲は、示される特定の実施形態に限定されることは意図されない。本明細書で考察される臨床評価システム及び方法は、類似又は他の開発アプローチを使用して、本明細書に記載される他の疾患及び／又はコンディション、例えば、冠動脈疾患、肺高血圧及び他の病態の存在又は不在及び／又は重症度の非侵襲的診断又は決定を行う、又は医師又は他のヘルスケア提供者が行うのを支援するために用いられ得る。更に、例示的な臨床評価システム及び方法は、他の心臓関連病態及びコンディション、並びに神経学的関連病態及びコンディションの診断及び治療に使用され得、このような査定は、生体の任意の関連システムに生物物理学的信号が関わる任意の病態又はコンディションの診断及び治療（外科的、最小侵襲的、及び／又は薬理学的治療を含む）に適用され得る。心臓の状況における１つの例は、本明細書に開示されるＣＡＤ及び他の疾患及びコンディションの診断、並びに冠状動脈におけるステントの配置、アテレクトミーの実施、血管形成術、薬物療法の処方、及び／又は運動、栄養及び他の生活様式の変更の処方などのような、任意の数の治療単独若しくは組み合わせによるその治療である。診断され得る他の心臓関連の病態又はコンディションとしては、例えば、不整脈、うっ血性心不全、弁不全、肺高血圧症（例えば、肺動脈高血圧、左心疾患に起因する肺高血圧、肺疾患に起因する肺高血圧、慢性血餅に起因する肺高血圧、及び他の疾患（例えば、血液又は他の障害）に起因する肺高血圧症）、他の心臓関連病態、コンディション及び／又は疾患が挙げられる。診断され得る神経関連疾患、病態、又はコンディションの非限定的な例としては、例えば、てんかん、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病（及び他の全ての形態の認知症）、自閉症スペクトラム（アスペルガー症候群を含む）、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、筋ジストロフィー、うつ病、双極性障害、脳／脊髄腫瘍（悪性及び良性）、移動障害、認知機能障害、発話障害、様々な精神病、脳／脊髄／神経損傷、慢性外傷性脳症、クラスタ頭痛、偏頭痛、神経障害（その様々な形態には、末梢神経性疾患を含む）、幻肢痛、慢性疲労症候群、急性疼痛及び／又は慢性疼痛（背痛、脊椎手術後痛症候群などを含む）、ジスキネジア、不安症、感染症又は外来因子によって引き起こされるコンディション（例えば、ライム病、脳炎、狂犬病）、ナルコレプシー及び他の睡眠障害、外傷後ストレス障害、脳卒中に関連する神経学的コンディション／影響、動脈瘤、出血性損傷など、耳鳴及び他の聴覚関連の疾患／コンディション、並びに視覚関連の疾患／コンディションなどが挙げられる。

【0208】

加えて、本明細書に記載の臨床評価システムは、とりわけ、心電図（ＥＣＧ）、脳波（ＥＥＧ）、ガンマ同期性、呼吸機能信号、パルスオキシメトリー信号、灌流データ信号、準周期的生物学的信号、胎児ＥＣＧ信号、血圧信号、心臓磁場信号、心拍数信号などの生物物理学的信号を分析するように構成され得る。

【0209】

例示される方法及びシステムと共に使用され得る処理の更なる例は、米国特許第９，２８９，１５０号、同第９，６５５，５３６号、同第９，９６８，２７５号、同第８，９２３，９５８号、同第９，４０８，５４３号、同第９，９５５，８８３号、同第９，７３７，２２９号、同第１０，０３９，４６８号、同第９，５９７，０２１号、同第９，９６８，２６５号、同第９，９１０，９６４号、同第１０，６７２，５１８号、同第１０，５６６，０９１号、同第１０，５６６，０９２号、同第１０，５４２，８９７号、同第１０，３６２，９５０号、同第１０，２９２，５９６号、同第１０，８０６，３４９号、米国特許公開第２０２０／０３３５２１７号、同第２０２０／０２２９７２４号、同第２０１９／０２１４１３７号、同第２０１８／０２４９９６０号、同第２０１９／０２００８９３号、同第２０１９／０３８４７５７号、同第２０２０／０２１１７１３号、同第２０１９／０３６５２６５号、同第２０２０／０２０５７３９号、同第２０２０／０２０５７４５号、同第２０１９／００２６４３０号、同第２０１９／００２６４３１号、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１７／０３３１６４号、同第ＷＯ２０１７／２２１２２１号、同第ＷＯ２０１９／１３０２７２号、同第ＷＯ２０１８／１５８７４９号、同第ＷＯ２０１９／０７７４１４号、同第ＷＯ２０１９／１３０２７３号、同第ＷＯ２０１９／２４４０４３号、同第ＷＯ２０２０／１３６５６９号、同第ＷＯ２０１９／２３４５８７号、同第ＷＯ２０２０／１３６５７０号、同第ＷＯ２０２０／１３６５７１号、米国特許出願第１６／８３１，２６４号、同第１６／８３１，３８０号、同第１７／１３２８６９号、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５２８８９号、同第ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５２８９０、に開示されており、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

【0210】

以下及び本明細書全体に記載されている以下の特許、出願、及び刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0211】

参考文献のリスト
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【図1】