特表 2024-532294 ＭＣ４Ｒアゴニストペプチド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-05

(54)【発明の名称】ＭＣ４Ｒアゴニストペプチド

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/08 20190101AFI20240829BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240829BHJP

   C07K 7/06 20060101ALN20240829BHJP

【ＦＩ】

A61K38/08

A61P25/18

A61P3/04

A61P3/10

A61P9/00

A61P9/12

A61P25/24

A61P13/12

A61P19/02

A61P29/00

C07K7/06 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024512103

(86)(22)【出願日】2022-08-24

(85)【翻訳文提出日】2024-04-09

(86)【国際出願番号】 US2022075425

(87)【国際公開番号】W WO2023028538

(87)【国際公開日】2023-03-02

(31)【優先権主張番号】63/236,485

(32)【優先日】2021-08-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】507238218

【氏名又は名称】ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン

(71)【出願人】

【識別番号】523444763

【氏名又は名称】カリッジ セラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアムス，サバンナ ワイ．

(72)【発明者】

【氏名】ヒメネス，ルイス イー．

(72)【発明者】

【氏名】ソーヤー，トミ

(72)【発明者】

【氏名】コーン，ロジャー ディー．

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA09

4C084BA10

4C084BA17

4C084BA23

4C084BA26

4C084DC50

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA02

4C084ZA12

4C084ZA18

4C084ZA36

4C084ZA70

4C084ZA81

4C084ZA96

4C084ZB11

4C084ZC35

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA16

4H045CA40

4H045DA30

4H045EA27

4H045FA20

(57)【要約】

メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストペプチド、ならびに摂食障害（例えば、過食）、代謝障害（例えば、正のエネルギー不均衡をもたらす障害）、感情／精神障害、及び／または食事性もしくは症候性の肥満の治療及び／または予防のためのその使用方法が本明細書に提供される。具体的には、他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ５Ｒ）と比較してＭＣ４Ｒに対して増強された選択性を示す、及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニストであるＭＣ４Ｒアゴニストペプチドが本明細書に提供される。本明細書におけるペプチドは、他の既知のメラノコルチン受容体結合ペプチドと比較して、増強したインビトロ効力、インビボ有効性、薬物動態特性、及び／または安定性を示し得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列：
Ｘ－ＡＡ１－ＡＡ１Ｂ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－Ｙ（配列番号１）に対して４つ以下の置換を有するペプチドを含む組成物であって、
式中、Ｘが、前記ペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に結合したＮ末端キャップ部分であり、アセチル、クロロアセチル、または不存在であり、
ＡＡ１が、Ａｒｇ、または不存在であり、
ＡＡ１Ｂが、Ｎｌｅ、または不存在であり、
ＡＡ２が、Ｃｙｓ、または不存在であり、
ＡＡ３が、Ｄ－Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＮＭｅ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｂｕ、Ｄ－Ａｂｕ、または不存在であり、
ＡＡ４が、Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｄ－Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｎｍｅ－Ｈｉｓ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｏｒｎ、Ｈｏｍｏ－Ａｒｇ、Ｈｏｍｏ－Ｃｉｔ、Ｈｏｍｏ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｐａｌ（２’）、Ｐａｌ（３’）、Ｐａｌ（４’）、Ｄ－Ｐａｌ（２’）、Ｄ－Ｐａｌ（３’）、４－グアニジル－Ｄａｂ、４－グアニジル－Ｄ－Ｄａｂ、３－グアニジル－Ｄａｐ、３－グアニジル－Ｄ－Ｄａｐ、５－カルバモイル－Ｄａｂ、５－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｂ、３－カルバモイル－Ｄａｐ、３－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｐ、またはＤ－Ｐａｌ（４’）であり、
ＡＡ５が、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｎａｌ（１’）、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、またはＤ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、Ｄ－Ｈｐｈ、Ｄ－Ｂｉｐ、Ｄ－Ｔｉｃ、Ｄ－Ｄｉｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ａＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｔｒｐ、Ｈｐｈ、Ｂｉｐ、Ｔｉｃ、Ｄｉｐ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、ａＭｅ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）］、Ｄ－Ｐｈｅ（４－グアニジル）、またはＰｈｅ（４－グアニジル）であり、
ＡＡ６が、Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、またはＤ－Ｃｉｔであり、
ＡＡ７が、Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ＮＭｅ－Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ａｌａ Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｔｉｃ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｎａｌ（２’）、またはＴｉｃであり、
ＡＡ８が、Ｃｙｓであり、
ＡＡ９が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または不存在であり、
ＡＡ１０が、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または不存在であり、
ＡＡ１１が、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、または不存在であり、
Ｙが、前記ペプチドの最もＣ末端のアミノ酸に結合したＣ末端キャップであり、ＮＨ_２または不存在であり、
ＡＡ１Ｂが不存在である場合、ＡＡ１がＡＡ２に結合し、
ＡＡ１０が存在する場合、ＡＡ９が存在し、
ＡＡ１１が存在する場合、ＡＡ９及びＡＡ１０が存在し、
前記ペプチドが、Ａｒｇ－Ｃｙｓ－（Ｄ－Ａｌａ）－Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｐｈｅ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ（配列番号２）からなるものではない、前記組成物。

【請求項2】

前記ペプチドが、前記配列：
Ｘ－ＡＡ１－ＡＡ１Ｂ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－Ｙ（配列番号１）との１００％の配列類似性を含み、
式中、Ｘが、前記ペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に結合したＮ末端キャップ部分であり、アセチル、クロロアセチル、または不存在であり、
ＡＡ１が、Ａｒｇ、または不存在であり、
ＡＡ１Ｂが、Ｎｌｅ、または不存在であり、
ＡＡ２が、Ｃｙｓ、または不存在であり、
ＡＡ３が、Ｄ－Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＮＭｅ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｂｕ、Ｄ－Ａｂｕ、または不存在であり、
ＡＡ４が、Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｄ－Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｎｍｅ－Ｈｉｓ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｏｒｎ、Ｈｏｍｏ－Ａｒｇ、Ｈｏｍｏ－Ｃｉｔ、Ｈｏｍｏ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｐａｌ（２’）、Ｐａｌ（３’）、Ｐａｌ（４’）、Ｄ－Ｐａｌ（２’）、Ｄ－Ｐａｌ（３’）、４－グアニジル－Ｄａｂ、４－グアニジル－Ｄ－Ｄａｂ、３－グアニジル－Ｄａｐ、３－グアニジル－Ｄ－Ｄａｐ、５－カルバモイル－Ｄａｂ、５－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｂ、３－カルバモイル－Ｄａｐ、３－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｐ、またはＤ－Ｐａｌ（４’）であり、
ＡＡ５が、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｎａｌ（１’）、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、またはＤ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、Ｄ－Ｈｐｈ、Ｄ－Ｂｉｐ、Ｄ－Ｔｉｃ、Ｄ－Ｄｉｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ａＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｔｒｐ、Ｈｐｈ、Ｂｉｐ、Ｔｉｃ、Ｄｉｐ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、ａＭｅ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）］、Ｄ－Ｐｈｅ（４－グアニジル）、またはＰｈｅ（４－グアニジル）であり、
ＡＡ６が、Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、またはＤ－Ｃｉｔであり、
ＡＡ７が、Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ＮＭｅ－Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ａｌａ Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｔｉｃ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｎａｌ（２’）、またはＴｉｃであり、
ＡＡ８が、Ｃｙｓであり、
ＡＡ９が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または不存在であり、
ＡＡ１０が、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または不存在であり、
ＡＡ１１が、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、または不存在であり、
Ｙが、前記ペプチドの最もＣ末端のアミノ酸に結合したＣ末端キャップであり、ＮＨ_２または不存在であり、
ＡＡ１Ｂが不存在である場合、ＡＡ１がＡＡ２に結合し、
ＡＡ１０が存在する場合、ＡＡ９が存在し、
ＡＡ１１が存在する場合、ＡＡ９及びＡＡ１０が存在し、
前記ペプチドが、Ａｒｇ－Ｃｙｓ－（Ｄ－Ａｌａ）－Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｐｈｅ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ（配列番号２）からなるものではない、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ペプチドが、前記配列：
Ｘ－ＡＡ１－ＡＡ１Ｂ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－Ｙ（配列番号１）を含み、
式中、Ｘが、前記ペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に結合したＮ末端キャップ部分であり、アセチル、クロロアセチル、または不存在であり、
ＡＡ１が、Ａｒｇ、または不存在であり、
ＡＡ１Ｂが、Ｎｌｅ、または不存在であり、
ＡＡ２が、Ｃｙｓ、または不存在であり、
ＡＡ３が、Ｄ－Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＮＭｅ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｂｕ、Ｄ－Ａｂｕ、または不存在であり、
ＡＡ４が、Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｄ－Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｎｍｅ－Ｈｉｓ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｏｒｎ、Ｈｏｍｏ－Ａｒｇ、Ｈｏｍｏ－Ｃｉｔ、Ｈｏｍｏ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｐａｌ（２’）、Ｐａｌ（３’）、Ｐａｌ（４’）、Ｄ－Ｐａｌ（２’）、Ｄ－Ｐａｌ（３’）、４－グアニジル－Ｄａｂ、４－グアニジル－Ｄ－Ｄａｂ、３－グアニジル－Ｄａｐ、３－グアニジル－Ｄ－Ｄａｐ、５－カルバモイル－Ｄａｂ、５－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｂ、３－カルバモイル－Ｄａｐ、３－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｐ、またはＤ－Ｐａｌ（４’）であり、
ＡＡ５が、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｎａｌ（１’）、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、またはＤ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、Ｄ－Ｈｐｈ、Ｄ－Ｂｉｐ、Ｄ－Ｔｉｃ、Ｄ－Ｄｉｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ａＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｔｒｐ、Ｈｐｈ、Ｂｉｐ、Ｔｉｃ、Ｄｉｐ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、ａＭｅ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）］、Ｄ－Ｐｈｅ（４－グアニジル）、またはＰｈｅ（４－グアニジル）であり、
ＡＡ６が、Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、またはＤ－Ｃｉｔであり、
ＡＡ７が、Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ＮＭｅ－Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ａｌａ Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｔｉｃ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｎａｌ（２’）、またはＴｉｃであり、
ＡＡ８が、Ｃｙｓであり、
ＡＡ９が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または不存在であり、
ＡＡ１０が、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または不存在であり、
ＡＡ１１が、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、または不存在であり、
Ｙが、前記ペプチドの最もＣ末端のアミノ酸に結合したＣ末端キャップであり、ＮＨ_２または不存在であり、
ＡＡ１Ｂが不存在である場合、ＡＡ１がＡＡ２に結合し、
ＡＡ１０が存在する場合、ＡＡ９が存在し、
ＡＡ１１が存在する場合、ＡＡ９及びＡＡ１０が存在し、
前記ペプチドが、Ａｒｇ－Ｃｙｓ－（Ｄ－Ａｌａ）－Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｐｈｅ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ（配列番号２）からなるものではない、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

アミノ酸配列Ａｒｇ－Ｃｙｓ－（Ｄ－Ａｌａ）－Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｐｈｅ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ（配列番号２）に対して、１～４つの置換または末端欠失を有するペプチドを含む組成物。

【請求項5】

前記ペプチドが、配列番号３～１５１のうちの１つから選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項6】

前記ペプチドが、１つ以上の非タンパク質構成アミノ酸またはアミノ酸類似体を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項7】

ＡＡ３が不存在であり、ＡＡ１Ｂが存在する、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項8】

ＡＡ３が存在し、ＡＡ１Ｂが不存在である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項9】

前記ペプチドの全てまたは一部が環式である、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項10】

Ｘがクロロアセチルであり、ＡＡ１、ＡＡ１ｂ、及びＡＡ２が不存在であり、前記クロロアセチルが、ＡＡ８で前記Ｃｙｓと反応して、チオエーテル結合環式ペプチドを形成する、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

前記ペプチドが、配列番号３～４及び７４～９０から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

配列番号１のＡＡ２に対応するアミノ酸がＣｙｓであり、配列番号１のＡＡ８に対応するアミノ酸がＣｙｓであり、前記配列番号１のＡＡ２に対応するアミノ酸が、前記配列番号１のＡＡ８に対応するアミノ酸に結合し、配列番号１のＡＡ２～ＡＡ８に対応するペプチドセグメントが環式である、請求項９に記載の組成物。

【請求項13】

前記ペプチドが、前記配列番号１のＡＡ２に対応するアミノ酸に結合した配列番号１のＡＡ１またはＡＡ１ｂに対応するアミノ酸、及び／または前記配列番号１のＡＡ８に対応するアミノ酸に結合した配列番号１のＡＡ９に対応するアミノ酸をさらに含む、請求項９または１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記ペプチドが、配列番号５～７３及び９１～１５１から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記ペプチドが、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項16】

前記ペプチドが、メラノコルチン３受容体（ＭＣ３Ｒ）アンタゴニストである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項17】

前記ペプチドが、メラノコルチン３受容体（ＭＣ３Ｒ）部分アゴニストである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項18】

疾患、状態、または障害について対象を治療する方法であって、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項19】

前記対象が、前記疾患、前記状態、または前記障害の原因または結果として、正のエネルギーバランスに罹患している、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記疾患、前記状態、または前記障害が、過食を特徴とする、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

前記疾患、前記状態、または前記障害が、１つ以上の感情／精神症状を特徴とする、請求項１８に記載の方法。

【請求項22】

前記疾患、前記状態、または前記障害が、肥満によって引き起こされるか、またはその結果である、請求項１８に記載の方法。

【請求項23】

前記対象が、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、及び／または関節炎に罹患している、請求項１８に記載の方法。

【請求項24】

前記組成物が、栄養療法、心理療法、または他の医薬品と同時投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記投与が、少なくとも１週間の期間、反復的に繰り返される、請求項１８～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記投与が、毎日繰り返される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記投与が、少なくとも１ヶ月の期間、反復的に繰り返される、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

前記投与が、少なくとも１年の期間、反復的に繰り返される、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

状態、疾患、または障害の治療または予防における、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組成物の、使用。

【請求項30】

薬剤としての、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組成物の、使用。

【請求項31】

薬剤の製造に使用するための、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照によって本明細書に組み込まれる、２０２１年８月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／２３６，４８５号の利益を主張する。

【0002】

配列表
２０２２年８月２４日に作成され、２７２，７４５バイトのファイルサイズを有する「３９１２０－６０１＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＬＩＳＴＩＮＧ」と題された、本明細書と共に提出されたコンピュータ可読配列表のテキストは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0003】

メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストペプチド、ならびに摂食障害（例えば、過食）、代謝障害（例えば、正のエネルギー不均衡をもたらす障害）、感情／精神障害、及び／または食事性もしくは症候性の肥満の治療及び／または予防のための、その使用方法が本明細書に提供される。具体的には、他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ５Ｒ）と比較してＭＣ４Ｒに対して増強された選択性を示す、及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニストであるＭＣ４Ｒアゴニストペプチドが本明細書に提供される。本明細書におけるペプチドは、他の既知のメラノコルチン受容体結合ペプチドと比較して、増強したインビトロ効力、インビボ有効性、薬物動態特性、及び／または安定性を示し得る。

【背景技術】

【0004】

肥満は、過剰な量の体脂肪を伴う多因子状態である。肥満は、心疾患、糖尿病、高血圧、及びある特定のがんなどの他の疾患及び健康問題のリスクを高める医学的問題である。多くの研究が、摂食を刺激する上での視床下部ＡｇＲＰ神経回路の重要な役割を確立しており、肥満の潜在的な治療薬として、これらの回路を抑制する薬理学的標的を特定することに熱心な努力が注がれてきた。食事性または症候性の肥満の治療／予防、上流の原因、及び下流の効果のための治療薬が必要である。

【発明の概要】

【0005】

メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストペプチド、ならびに摂食障害（例えば、過食）、代謝障害（例えば、正のエネルギー不均衡をもたらす障害）、感情／精神障害、及び／または食事性もしくは症候性の肥満の治療及び／または予防のためのその使用方法が本明細書に提供される。具体的には、他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ５Ｒ）と比較してＭＣ４Ｒに対して増強された選択性を示す、及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニストであるＭＣ４Ｒアゴニストペプチドが本明細書に提供される。本明細書におけるペプチドは、他の既知のメラノコルチン受容体結合ペプチドと比較して、増強したインビトロ効力、インビボ有効性、薬物動態特性、及び／または安定性を示し得る。

【0006】

いくつかの実施形態では、本明細書におけるＭＣ４Ｒペプチド（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、７０％以上のインビボ有効性（例えば、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％など）を示す。

【0007】

いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ５Ｒ）よりも、ＭＣ４Ｒに対して選択性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、ＭＣ３Ｒよりも、ＭＣ４Ｒに対して１０倍以上の選択性（例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、もしくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）を示す。いくつかの実施形態では、本明細書におけるＭＣ４Ｒアゴニストペプチド（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、ＭＣ１Ｒよりも、ＭＣ３Ｒに対して１０倍以上の選択性（例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、もしくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）を示す。いくつかの実施形態では、本明細書におけるＭＣ４Ｒアゴニストペプチド（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、ＭＣ２Ｒよりも、ＭＣ３Ｒに対して１０倍以上の選択性（例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、もしくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）を示す。いくつかの実施形態では、本明細書におけるＭＣ４Ｒアゴニストペプチド（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、ＭＣ５Ｒよりも、ＭＣ３Ｒに対して１０倍以上の選択性（例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、もしくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）を示す。

【0008】

いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）よりも、ＭＣ３Ｒに対して選択性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、ＭＣ４Ｒよりも、ＭＣ３Ｒに対して１０倍以上の選択性（例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、もしくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）を示す。いくつかの実施形態では、本明細書におけるＭＣ４Ｒアゴニストペプチド（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、ＭＣ１Ｒよりも、ＭＣ３Ｒに対して１０倍以上の選択性（例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、もしくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）を示す。いくつかの実施形態では、本明細書におけるＭＣ４Ｒアゴニストペプチド（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、ＭＣ２Ｒよりも、ＭＣ３Ｒに対して１０倍以上の選択性（例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、もしくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）を示す。いくつかの実施形態では、本明細書におけるＭＣ４Ｒアゴニストペプチド（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、ＭＣ５Ｒよりも、ＭＣ３Ｒに対して１０倍以上の選択性（例えば、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、もしくはそれ以上、またはそれらの間の範囲）を示す。

【0009】

いくつかの実施形態では、摂食障害に罹患している対象にメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストを投与することを含む、対象における（例えば、摂食障害（例えば、過食）、代謝障害（例えば、正のエネルギー不均衡をもたらす障害）、感情／精神障害、及び／または肥満を治療する）方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、摂食障害に罹患している対象にメラノコルチン３受容体（ＭＣ３Ｒ）アゴニストを投与することを含む、対象における（例えば、摂食障害（例えば、過食）、代謝障害（例えば、正のエネルギー不均衡をもたらす障害）、感情／精神障害、及び／または肥満を治療する）方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、対象（例えば、治療／予防される状態に罹患しているまたはそのリスクが増加している対象）にＭＣ３Ｒ部分アゴニストを投与することを含む、対象における（例えば、摂食障害（例えば、過食）、代謝障害（例えば、正のエネルギー不均衡をもたらす障害）、感情／精神障害、及び／または肥満を治療する）方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、摂食障害は、過食を特徴とする。いくつかの実施形態では、摂食障害は、１つ以上の感情／精神症状を特徴とする。いくつかの実施形態では、摂食障害は、不安及び／または抑うつを特徴とする。いくつかの実施形態では、摂食障害は、ストレス誘発性過食である。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、ペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ＭＣ４Ｒアゴニスト及びＭＣ３Ｒアンタゴニストの両方である。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、ペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ＭＣ４Ｒアゴニスト及びＭＣ３Ｒ部分アゴニストの両方である。いくつかの実施形態では、ペプチドは、完全アゴニストよりも小さい程度でＭＣ３Ｒを活性化し、したがって、天然の完全アゴニストと競合することによって、ＭＣ３Ｒの活性化を低減する、ＭＣ３Ｒ部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＭＣ３Ｒ部分アゴニストは、ＭＣ３Ｒを、完全活性化の５０％未満（例えば、＜４０％、＜３０％、＜２０％、＜１０％、＜５％など）まで活性化する。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１週間（例えば、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年、またはそれ以上）の期間、反復的に繰り返される。いくつかの実施形態では、投与は、毎日繰り返される。いくつかの実施形態では、投与は、１日２回繰り返される。いくつかの実施形態では、投与は、隔日で繰り返される。いくつかの実施形態では、投与は、毎週繰り返される。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１ヶ月（例えば、１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年、またはそれ以上）の期間、反復的に繰り返される。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１年の期間、反復的に繰り返される。

【0010】

いくつかの実施形態では、配列：Ｘ－ＡＡ１－ＡＡ１Ｂ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－Ｙ（配列番号１）に対して４つ以下の置換を有するペプチドを含む組成物が、本明細書で提供され、式中、Ｘは、ペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に結合したＮ末端キャップ部分であり、アセチル、クロロアセチル、または不存在であり、ＡＡ１は、Ａｒｇ、または不存在であり、ＡＡ１Ｂは、Ｎｌｅ、または不存在であり、ＡＡ２は、Ｃｙｓ、または不存在であり、ＡＡ３は、Ｄ－Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＮＭｅ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｂｕ、Ｄ－Ａｂｕ、または不存在であり、ＡＡ４は、Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｄ－Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｎｍｅ－Ｈｉｓ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｏｒｎ、Ｈｏｍｏ－Ａｒｇ、Ｈｏｍｏ－Ｃｉｔ、Ｈｏｍｏ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｐａｌ（２’）、Ｐａｌ（３’）、Ｐａｌ（４’）、Ｄ－Ｐａｌ（２’）、Ｄ－Ｐａｌ（３’）、４－グアニジル－Ｄａｂ、４－グアニジル－Ｄ－Ｄａｂ、３－グアニジル－Ｄａｐ、３－グアニジル－Ｄ－Ｄａｐ、５－カルバモイル－Ｄａｂ、５－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｂ、３－カルバモイル－Ｄａｐ、３－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｐ、またはＤ－Ｐａｌ（４’）であり、ＡＡ５は、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｎａｌ（１’）、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、またはＤ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、Ｄ－Ｈｐｈ、Ｄ－Ｂｉｐ、Ｄ－Ｔｉｃ、Ｄ－Ｄｉｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ａＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｔｒｐ、Ｈｐｈ、Ｂｉｐ、Ｔｉｃ、Ｄｉｐ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、ａＭｅ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）］、Ｄ－Ｐｈｅ（４－グアニジル）、またはＰｈｅ（４－グアニジル）であり、ＡＡ６は、Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、またはＤ－Ｃｉｔであり、ＡＡ７は、Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ＮＭｅ－Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ａｌａ Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｔｉｃ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｎａｌ（２’）、またはＴｉｃであり、ＡＡ８は、Ｃｙｓであり、ＡＡ９は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または不存在であり、ＡＡ１０は、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または不存在であり、ＡＡ１１は、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、または不存在であり、Ｙは、ペプチドの最もＣ末端のアミノ酸に結合したＣ末端キャップであり、ＮＨ_２、または不存在であり、ＡＡ１Ｂが不存在である場合、ＡＡ１はＡＡ２に結合し、ＡＡ１０が存在する場合、ＡＡ９は存在し、ＡＡ１１が存在する場合、ＡＡ９及びＡＡ１０は存在し、ペプチドは、Ａｒｇ－Ｃｙｓ－（Ｄ－Ａｌａ）－Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｐｈｅ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ（配列番号２）からなるものではない。

【0011】

いくつかの実施形態では、配列：Ｘ－ＡＡ１－ＡＡ１Ｂ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－Ｙ（配列番号１）に対して１００％の配列類似性を有するペプチドを含む組成物が、本明細書で提供され、式中、Ｘは、ペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に結合したＮ末端キャップ部分であり、アセチル、クロロアセチル、または不存在であり、ＡＡ１は、Ａｒｇ、または不存在であり、ＡＡ１Ｂは、Ｎｌｅ、または不存在であり、ＡＡ２は、Ｃｙｓ、または不存在であり、ＡＡ３は、Ｄ－Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＮＭｅ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｂｕ、Ｄ－Ａｂｕ、または不存在であり、ＡＡ４は、Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｄ－Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｎｍｅ－Ｈｉｓ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｏｒｎ、Ｈｏｍｏ－Ａｒｇ、Ｈｏｍｏ－Ｃｉｔ、Ｈｏｍｏ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｐａｌ（２’）、Ｐａｌ（３’）、Ｐａｌ（４’）、Ｄ－Ｐａｌ（２’）、Ｄ－Ｐａｌ（３’）、４－グアニジル－Ｄａｂ、４－グアニジル－Ｄ－Ｄａｂ、３－グアニジル－Ｄａｐ、３－グアニジル－Ｄ－Ｄａｐ、５－カルバモイル－Ｄａｂ、５－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｂ、３－カルバモイル－Ｄａｐ、３－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｐ、またはＤ－Ｐａｌ（４’）であり、ＡＡ５は、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｎａｌ（１’）、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、またはＤ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、Ｄ－Ｈｐｈ、Ｄ－Ｂｉｐ、Ｄ－Ｔｉｃ、Ｄ－Ｄｉｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ａＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｔｒｐ、Ｈｐｈ、Ｂｉｐ、Ｔｉｃ、Ｄｉｐ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、ａＭｅ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）］、Ｄ－Ｐｈｅ（４－グアニジル）、またはＰｈｅ（４－グアニジル）であり、ＡＡ６は、Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、またはＤ－Ｃｉｔであり、ＡＡ７は、Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ＮＭｅ－Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ａｌａ Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｔｉｃ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｎａｌ（２’）、またはＴｉｃであり、ＡＡ８は、Ｃｙｓであり、ＡＡ９は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または不存在であり、ＡＡ１０は、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または不存在であり、ＡＡ１１は、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、または不存在であり、Ｙは、ペプチドの最もＣ末端のアミノ酸に結合したＣ末端キャップであり、ＮＨ_２、または不存在であり、ＡＡ１Ｂが不存在である場合、ＡＡ１はＡＡ２に結合し、ＡＡ１０が存在する場合、ＡＡ９は存在し、ＡＡ１１が存在する場合、ＡＡ９及びＡＡ１０は存在し、ペプチドは、Ａｒｇ－Ｃｙｓ－（Ｄ－Ａｌａ）－Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｐｈｅ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ（配列番号２）からなるものではない。

【0012】

いくつかの実施形態では、配列：Ｘ－ＡＡ１－ＡＡ１Ｂ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－Ｙ（配列番号１）を有するペプチドを含む組成物が、本明細書で提供され、式中、Ｘは、ペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に結合したＮ末端キャップ部分であり、アセチル、クロロアセチル、または不存在であり、ＡＡ１は、Ａｒｇ、または不存在であり、ＡＡ１Ｂは、Ｎｌｅ、または不存在であり、ＡＡ２は、Ｃｙｓ、または不存在であり、ＡＡ３は、Ｄ－Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＮＭｅ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｂｕ、Ｄ－Ａｂｕ、または不存在であり、ＡＡ４は、Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｄ－Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｎｍｅ－Ｈｉｓ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｏｒｎ、Ｈｏｍｏ－Ａｒｇ、Ｈｏｍｏ－Ｃｉｔ、Ｈｏｍｏ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｐａｌ（２’）、Ｐａｌ（３’）、Ｐａｌ（４’）、Ｄ－Ｐａｌ（２’）、Ｄ－Ｐａｌ（３’）、４－グアニジル－Ｄａｂ、４－グアニジル－Ｄ－Ｄａｂ、３－グアニジル－Ｄａｐ、３－グアニジル－Ｄ－Ｄａｐ、５－カルバモイル－Ｄａｂ、５－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｂ、３－カルバモイル－Ｄａｐ、３－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｐ、またはＤ－Ｐａｌ（４’）であり、ＡＡ５は、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｎａｌ（１’）、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、またはＤ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、Ｄ－Ｈｐｈ、Ｄ－Ｂｉｐ、Ｄ－Ｔｉｃ、Ｄ－Ｄｉｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ａＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｔｒｐ、Ｈｐｈ、Ｂｉｐ、Ｔｉｃ、Ｄｉｐ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、ａＭｅ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）］、Ｄ－Ｐｈｅ（４－グアニジル）、またはＰｈｅ（４－グアニジル）であり、ＡＡ６は、Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、またはＤ－Ｃｉｔであり、ＡＡ７は、Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ＮＭｅ－Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ａｌａ Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｔｉｃ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｎａｌ（２’）、またはＴｉｃであり、ＡＡ８は、Ｃｙｓであり、ＡＡ９は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または不存在であり、ＡＡ１０は、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または不存在であり、ＡＡ１１は、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、または不存在であり、Ｙは、ペプチドの最もＣ末端のアミノ酸に結合したＣ末端キャップであり、ＮＨ_２、または不存在であり、ＡＡ１Ｂが不存在である場合、ＡＡ１はＡＡ２に結合し、ＡＡ１０が存在する場合、ＡＡ９は存在し、ＡＡ１１が存在する場合、ＡＡ９及びＡＡ１０は存在し、ペプチドは、Ａｒｇ－Ｃｙｓ－（Ｄ－Ａｌａ）－Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｐｈｅ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ（配列番号２）からなるものではない。

【0013】

いくつかの実施形態では、アミノ酸配列Ａｒｇ－Ｃｙｓ－（Ｄ－Ａｌａ）－Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｐｈｅ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ（配列番号２）に対して、１～４つの置換または末端欠失を有するペプチドを含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３～１５１のうちの１つから選択される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、１つ以上の非タンパク質構成アミノ酸またはアミノ酸類似体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチド中のいずれのＬアミノ酸も、Ｄアミノ酸に置換され得る。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチド中のいずれのＤアミノ酸も、Ｌアミノ酸に置換され得る。いくつかの実施形態では、ペプチドは、環式である。いくつかの実施形態では、ＡＡ３は不存在であり、ＡＡ１ｂは存在する。いくつかの実施形態では、ＡＡ３は存在し、ＡＡ１ｂは不存在である。

【0014】

いくつかの実施形態では、ペプチドの全てまたは一部は環式である。

【0015】

いくつかの実施形態では、Ｘはクロロアセチルであり、ＡＡ１、ＡＡ１ｂ、及びＡＡ２は不存在であり、クロロアセチルは、ＡＡ８でＣｙｓと反応して、チオエーテル結合環式ペプチドを形成する。いくつかの実施形態では、そのようなチオエーテル結合環式ペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３～４及び７４～９０から選択されるアミノ酸配列に対して０～４つの置換を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３～４及び７４～９０から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0016】

いくつかの実施形態では、配列番号１のＡＡ２に対応するアミノ酸はＣｙｓであり、配列番号１のＡＡ８に対応するアミノ酸はＣｙｓであり、配列番号１のＡＡ２に対応するアミノ酸は、配列番号１のＡＡ８に対応するアミノ酸に結合し、配列番号１のＡＡ２～ＡＡ８に対応するペプチドセグメントは環式である。いくつかの実施形態では、そのようなｃｙｓ－ｃｙｓ結合環式ペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１のＡＡ２に対応するアミノ酸に結合した配列番号１のＡＡ１またはＡＡ１ｂに対応するアミノ酸、及び／または前記配列番号１のＡＡ８に対応するアミノ酸に結合した配列番号１のＡＡ９に対応するアミノ酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号５～７３及び９１～１５１から選択されるアミノ酸配列に対して０～４つの置換を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３～４及び５～７３及び９１～１５１から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３～１５１から選択されるアミノ酸配列に対して０～４つの置換を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３～１５１から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、１つ以上の非タンパク質構成アミノ酸またはアミノ酸類似体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、環式である。

【0019】

いくつかの実施形態では、疾患、状態、または障害について対象を治療する方法であって、本明細書に記載のペプチドを含む組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、対象は、疾患、状態、または障害の原因または結果として、正のエネルギーバランスに罹患している。いくつかの実施形態では、組成物（ペプチド）は、正のエネルギーバランスを治療する（または予防する）ために投与される。いくつかの実施形態では、対象は、過食を特徴とする疾患、状態、または障害に罹患している。いくつかの実施形態では、組成物（ペプチド）は、過食を治療する（または予防する）ために投与される。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の感情／精神症状を特徴とする疾患、状態、または障害に罹患している。いくつかの実施形態では、組成物（ペプチド）は、１つ以上の感情／精神症状を治療する（または予防する）ために投与される。いくつかの実施形態では、疾患、状態、または障害は、肥満によって引き起こされるか、またはその結果である。いくつかの実施形態では、組成物（ペプチド）は、肥満を治療する（または予防する）ために投与される。いくつかの実施形態では、対象は、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、及び／または関節炎に罹患している（またはそのリスクが増加している）。いくつかの実施形態では、組成物（ペプチド）は、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、及び／または関節炎を治療する（または予防する）ために投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、栄養療法、心理療法、または他の医薬品と同時投与される。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１週間の期間、反復的に繰り返される。いくつかの実施形態では、投与は、毎日繰り返される。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１ヶ月の期間、反復的に繰り返される。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１年の期間、反復的に繰り返される。

【0020】

いくつかの実施形態では、状態、疾患、または障害の治療または予防における、本明細書に記載のペプチドを含む組成物の使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のペプチドを薬剤として含む組成物の使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、薬剤の製造に使用するための本明細書に記載のペプチドを含む組成物が本明細書に提供される。

【0021】

いくつかの実施形態では、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニスト）ペプチドを含む組成物（例えば、薬学的組成物）が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書における薬学的組成物のペプチドは、他のメラノコルチン受容体よりも、ＭＣ４Ｒ及び／またはＭＣ３Ｒに対して選択的である。

【0022】

いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、肥満及び／または過食に関連するものなどの様々な状態の治療及び／または予防に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書におけるＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニスト）ペプチドは、肥満、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、関節炎などの治療または予防に使用される。いくつかの実施形態では、対象は、肥満に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、食事性肥満に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、メラノコルチン－４受容体ハプロ不全に起因する肥満症候群に罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、過食の、または肥満になるリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、肥満または過食障害から回復しており、再発のリスクがある。

【0023】

いくつかの実施形態では、摂食障害を治療する方法であって、摂食障害に罹患している対象に、本明細書のペプチドを含む組成物（例えば、薬学的組成物）を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、摂食障害は、過食を特徴とする。いくつかの実施形態では、摂食障害は、１つ以上の感情／精神症状を特徴とする。いくつかの実施形態では、組成物は、栄養療法、心理療法、体重管理習慣、体重減少デバイス、肥満手術、食事療法、他の体重減少治療薬などと共に同時投与される。

【0024】

いくつかの実施形態では、本明細書のペプチドを含む組成物（例えば、薬学的組成物）の投与を、少なくとも１週間の期間、反復的に繰り返す方法が提供される。いくつかの実施形態では、投与は、毎日繰り返される。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１ヶ月の期間、反復的に繰り返される。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも１年の期間、反復的に繰り返される。

【0025】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、摂食障害の治療または予防における、本明細書のペプチドを含む組成物（例えば、薬学的組成物）の使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書のペプチドを薬剤として含む組成物（例えば、薬学的組成物）の使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、薬剤の製造を含む本明細書のペプチドを含む組成物（例えば、薬学的組成物）の使用が本明細書に提供される。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】セトメラノチドの薬理学的アッセイの結果。ヒトＭＣ３Ｒ（青色）及びヒトＭＣ４Ｒ（赤色）におけるセトメラノチドの濃度応答曲線を、ｈＭＣ３ＲまたはｈＭＣ４Ｒ及びＧＳｃＡＭＰ２２ＦｃＡＭＰセンサーを安定に発現するＨＥＫ－２９３細胞におけるスプリットルシフェラーゼｃＡＭＰセンサーダイナミックアッセイによって決定した。各データ点は、反復各３回の代表的な実験の平均±ＳＥＭを表す。データは、ａ－ＭＳＨのＥＣｍａｘに対して正規化する。

【図2】二重ＭＣ４Ｒアゴニスト、ＭＣ３Ｒアンタゴニスト特性を示す本明細書における例示的なペプチドの薬理学的アッセイの結果。ヒトＭＣ３Ｒ（青色）及びヒトＭＣ４Ｒ（赤色）におけるＣＴＸ－２２０５及びＣＴＸ－１２１４の濃度応答アゴニスト曲線を、ｈＭＣ３ＲまたはｈＭＣ４Ｒ及びＧＳｃＡＭＰ２２ＦｃＡＭＰセンサーを安定に発現するＨＥＫ－２９３細胞におけるスプリットルシフェラーゼｃＡＭＰセンサーダイナミックアッセイによって決定した。アンタゴニスト曲線は、ＥＣ８０～ＥＣ９０濃度のα－ＭＳＨの存在下で決定した。各データ点は、実験ごとに反復各３回の２つの実験の平均±ＳＥＭを表す。データは、ａ－ＭＳＨのＥＣｍａｘに対して正規化する。

【図3】対照ペプチドの血漿安定性試験の結果。示される化合物を、３７℃、１ｍＭ濃度で、マウス血漿中でインキュベートした。４０ｕｌのアリコートを示された時間に除去し、２００ｎｇ／ｍＬのペプチド内部標準（ＩＳ）を含有する１６０μＬの冷アセトニトリルを添加して反応を停止した。インキュベーション溶液を３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を使用して、残っているペプチド％を決定した。

【図4A】ＭＣ４Ｒ＋／－マウスにおける有効性が改善したものを含む、例示的なＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの薬理学的特性（ＣＴＸ－１２１１、ＣＴＸ－１２２７、及びＣＴＸ－１２２８）。ヒトＭＣ４Ｒ（赤色）、ヒトＭＣ３Ｒ（青色）、ヒトＭＣ５Ｒ（緑色）、及びヒトＭＣ１Ｒ（黒色）において示されるペプチドの濃度応答アゴニスト曲線を、ｈＭＣ１Ｒ、ｈＭＣ３Ｒ、ｈＭＣ４Ｒ、またはｈＭＣ５Ｒ、及びＧＳｃＡＭＰ２２Ｆ ｃＡＭＰセンサーを安定に発現するＨＥＫ－２９３細胞におけるスプリットルシフェラーゼｃＡＭＰセンサーダイナミックアッセイによって決定した。各データ点は、実験ごとに反復各３回の２つの実験の平均±ＳＥＭを表す。データは、ａ－ＭＳＨのＥＣｍａｘに対して正規化する。

【図4B】上記と同じで、ｈＭＣ１Ｒにおける活性の低減を表すペプチドについて。挿入表は、各受容体について示されるリガンドのＥＣ_５０値を示す。

【図5】セトメラノチドに対する例示的なペプチドの薬物動態データ。１０％ ＤＭＳＯ及び１０％ ＰＥＧ－４００を含有するＰＢＳ中１．５ｍｇ／ｍＬのペプチドを、ＩＰ注射（１５ｍｇ／ｋｇ）により、雌のＣＤ－１マウス（ｎ＝１５）に与えた。所与の時点（０．５時間、２時間、４時間、７時間、及び２４時間）で、脳試料を取り出し、後の調製及び分析のために即座に－８０℃で凍結させ、ヘパリン化し較正したピペットを使用して血液試料を採取した。血液試料を１５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に、上層から血漿を採取した。血漿を、後の分析のために－８０℃で凍結させた。示される時間でのペプチド濃度を、ブランク血漿及び脳試料中で非ゼロ標準を使用して、ＬＣ ＭＳ／ＭＳによって決定した。

【図6】セトメラノチドと比較した、ＣＴＸ－１２１１、ＣＴＸ－１２２７、及びＣＴＸ－１２２８によりＭＣ４Ｒ＋／－マウスにおける食物摂取の阻害の改善。例示的なペプチドにより、セトメラノチド対照と比較して、食物摂取の阻害が有意に改善する。試験は、８～２４週齢の、条件ごとに７匹のＭＣ４Ｒ＋／－雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを利用した。マウスを個別に収容した。動物に、１５０ｍＬの生理食塩水を、３日間、または１４時間の食物摂取量が処置前のレベルに戻ることによって示される動物の順応まで、毎日午後５時に注射した。次いで、動物を無作為化し、実験日にビヒクルまたはビヒクル中の薬物（２．５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを注射した。注射は、暗サイクルの開始の１時間前である午後５時に行った。次いで、午後８時（３時間）、午前７時（１４時間）、及び翌日午後５時（２４時間）に、食物消費量を決定した。バーは平均＋ＳＥＭを示す。

【図7】急性給餌試験の定量化。表は、８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊに高脂肪食を１３週間給餌することによって生成された、食事誘発性肥満動物を使用した同様の実験からのデータと共に、図６からのデータの定量化を示す。

【図8】慢性低用量注入試験。示されるペプチドを、４２週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＭＣ４Ｒ＋／－マウス（ｎ＝６～７）の肩甲下領域に皮下で埋め込んだＡｌｚｅｔミニポンプモデル＃１００２を介して、１２００ｎｍｏｌ／ｋｇ／日で投与した。示される日に測定した累積食物摂取量。データ点は平均＋ＳＥＭを示す。

【図9】二重ＭＣ４Ｒアゴニスト／ＭＣ３ＲアンタゴニストのＩＣＶ投与による食物摂取の阻害。個別に収容した肥満雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、示されるビヒクルまたはペプチドのいずれかを、示される用量で、実験日に注射した。注射は、暗サイクルの開始の１時間前である午後５時に行った。次いで、食物摂取量を、化合物投与の３、６、１６、または２４時間後に決定した。バーは平均＋ＳＥＭを示す。ペプチドを、側脳室に埋め込んだカニューレを介して、腹腔内（左）、または脳室内（ＩＣＶ、右）に投与した。

【0027】

定義
本明細書に記載のものと同様または同等の任意の方法及び材料は、本明細書に記載の実施形態の実施または試験で使用することができるが、いくつかの好ましい方法、組成物、デバイス、及び材料が本明細書に記載される。しかしながら、本発明の材料及び方法が記載される前に、本発明は、ルーチンの実験及び最適化に従って変化し得るため、本明細書に記載される特定の分子、組成物、方法論、またはプロトコルに限定されないことを理解されたい。記述で使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明することのみを目的としており、本明細書に記載される実施形態の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。

【0028】

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。ただし、矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。したがって、本明細書に記載の実施形態の文脈では、以下の定義が適用される。

【0029】

本明細書において、また付属の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈によってそうでない旨が明確に示されない限り、複数への言及を含む。したがって、例えば、「アゴニストペプチド」への言及は、当業者に既知の１つ以上のアゴニストペプチド及びその等価物などへの言及である、などである。

【0030】

本明細書で使用される場合、「含む」という用語及びその言語的変形は、追加の特徴（複数可）、要素（複数可）、方法ステップ（複数可）などの存在を除外することなく、列挙された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法ステップ（複数可）などの存在を示す。反対に、「からなる」という用語及びその言語的変形は、列挙された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法ステップ（複数可）などの存在を示し、通常付随する不純物を除いて、任意の未列挙の特徴（複数可）、要素（複数可）、方法ステップ（複数可）などを除く。「から本質的になる」という語句は、列挙された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法ステップ（複数可）など、及び組成物、システム、または方法の基本的な性質に実質的に影響を与えない任意の追加の特徴（複数可）、要素（複数可）、方法ステップ（複数可）などを示す。本明細書の多くの実施形態は、オープンな「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉を用いて説明される。かかる実施形態は、複数のクローズな「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／または「～から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」実施形態を包含し、これらの実施形態は代替的に、かかる言語を用いて特許請求または説明される場合もある。

【0031】

本明細書で使用される場合、「ＭＣ４Ｒアゴニスト」という用語は、ＭＣ４Ｒに結合し、ＭＣ４Ｒを促進して、その生物学的活性をＭＣ４Ｒに対する天然のリガンド（例えば、α－メラノサイト刺激ホルモン（α－ＭＳＨ）または副腎皮質刺激ホルモン）と少なくとも同程度に生じさせる薬剤（例えば、ペプチドなど）を指す。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニストは、天然のＭＣ３Ｒリガンドと同じ位置でＭＣ４Ｒに結合する。

【0032】

本明細書で使用される場合、「ＭＣ３Ｒアンタゴニスト」という用語は、ＭＣ３Ｒに結合し、ＭＣ３Ｒがその生物学的活性を生じさせることを阻害する薬剤（例えば、ペプチドなど）を指す。いくつかの実施形態では、ＭＣ３Ｒアンタゴニストは、天然のＭＣ３Ｒリガンド（例えば、メラノサイト刺激ホルモン及び副腎皮質刺激ホルモン）と同じ位置でＭＣ３Ｒに結合する。

【0033】

本明細書で使用される場合、「ＭＣ３Ｒ部分アゴニスト」という用語は、ＭＣ３Ｒに結合し、ＭＣ３Ｒを促進して、その生物学的活性を、完全アゴニスト（例えば、ＭＣ３Ｒの天然アゴニスト（例えば、メラニン細胞刺激ホルモン及び副腎皮質刺激ホルモン）よりも小さい程度に生じさせる薬剤（例えば、ペプチドなど）を指す。いくつかの実施形態では、ＭＣ３Ｒ部分アゴニストは、天然のＭＣ３Ｒリガンド（例えば、メラノサイト刺激ホルモン及び副腎皮質刺激ホルモン）と同じ位置でＭＣ３Ｒに結合する。

【0034】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、広く、ヒト及び非ヒト動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、家禽類、魚、甲殻類など）を含むが、これらに限定されない、任意の動物を指す。本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、典型的には、疾患または状態のために治療されている対象を指す。

【0035】

本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、過剰な体脂肪蓄積を伴う医学的状態を指し、人は、概して、体格指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）を身長の２乗（ｍ）で除した値）が３０以上である場合に肥満であると定義される。肥満は、最も一般的には、長期間にわたるエネルギー消費と比較して過剰な食物摂取に起因するエネルギー不均衡（「正のエネルギーバランス」）によって引き起こされる。肥満は、体全体に影響を及ぼす代謝疾患であり、糖尿病及び高脂血症の発症の可能性を高め、性機能障害、関節炎、及び心血管疾患の発生のリスクを高め、場合によってはがんの発症と関連付けられる。

【0036】

本明細書で使用される場合、「疾患のリスクを有する対象」、例えば、「糖尿病のリスクを有する対象」または「高血圧のリスクを有する対象」という用語は、疾患を発症するための１つ以上のリスク因子（例えば、肥満、過食など）を有する対象を指す。特定の疾患に応じて、リスク因子は、性別、年齢、遺伝的素因、環境曝露、及び以前の疾患の事象、ライフスタイルなどを含み得るが、これらに限定されない。

【0037】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な組成物の量を指す。有効量は、１回以上の投与、適用、または投与量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることが意図されない。

【0038】

本明細書で使用される場合、「投与」及び「投与すること」という用語は、薬物、プロドラッグ、もしくは他の薬剤、または治療的治療を対象に、またはインビボ、インビトロ、もしくはエクスビボの細胞、組織、及び臓器に与える行為を指す。人体への例示的な投与経路は、脳または脊髄のくも膜下領域（髄腔内）、眼（眼内）、口腔（経口）、皮膚（局所または経皮）、鼻（経鼻）、肺（吸入）、口腔粘膜（頬側）、耳、直腸、膣を経由するもの、注射（例えば、静脈内、皮下、腫瘍内、腹腔内など）によるものなどであり得る。

【0039】

本明細書で使用される場合、「同時投与」及び「同時投与する」という用語は、少なくとも２つの薬剤（複数可）（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト及び１つ以上の追加の治療薬）または療法の対象への投与を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤または療法の同時投与は、同時である（例えば、単一の製剤／組成物で、または別個の製剤／組成物で）。他の実施形態では、第１の薬剤／療法は、第２の薬剤／療法の前に投与される。当業者は、使用される種々の薬剤または療法の製剤及び／または経路は異なり得ることを理解する。同時投与のための適切な投与量は、当業者によって容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、薬剤または療法が同時投与される場合、それぞれの薬剤または療法は、それらの投与単独に適切であるよりも低い用量で投与される。よって、薬剤もしくは療法の同時投与が、潜在的に危険な（例えば、毒性の）薬剤（複数可）の必要投与量を低下させる、及び／または、２つ以上の薬剤の同時投与が、他方の薬剤の同時投与を介して、一方の薬剤の有益な効果に対する対象の感作をもたらす実施形態において、同時投与が特に望ましい。

【0040】

本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、活性剤と、不活性または活性の担体との組み合わせを指し、組成物を、インビトロ、インビボまたはエクスビボでの診断または治療用途に特に好適なものにする。

【0041】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、対象に投与されたときに有害反応、例えば、毒性、アレルギー性、または免疫学的反応を実質的に生じない組成物を指す。

【0042】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水もしくは水／油エマルジョンなど）、及び様々な種類の湿潤剤、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、ラウリル硫酸ナトリウム、等張及び吸収遅延剤、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）などを含むが、これらに限定されない標準的な薬学的担体のいずれかを指す。組成物は、安定剤及び防腐剤も含み得る。担体、安定剤及びアジュバントの例については、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９７５）を参照されたく、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0043】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象への投与時に、本発明の化合物またはその活性代謝産物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を指す。当業者に知られる通り、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機酸及び塩基に由来し得る。酸の例としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際に、中間物として有用な塩の調製において利用されてもよい。

【0044】

本明細書で使用される場合、「対象に上記化合物を投与するための説明書」という用語、及びその文法的等価物は、状態の治療のためにキットに含まれる組成物を使用するための説明書を含む（例えば、投薬、投与経路、患者固有の特性と治療的作用経過とを相関させるための治療医のための決定木を提供する）。

【0045】

「アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、及びアミノ酸類似体を指し、それらの構造がそのような立体異性体の形態を可能にする場合、別途指示されない限り、それらのＤ及びＬ立体異性体の全てを指す。本明細書の実施形態は、当業者によって理解される様々なアミノ酸の略語（１文字または３文字の略語）を指す。本明細書で定義されない任意のアミノ酸の略語は、それらの分野で許容される意味を指す。例えば、アミノ酸名の前にある「ＮＭｅ」は、アミノ酸上の「Ｎ－メチル」基を指し、「Ｎｌｅ」は「ノルロイシン」であり、「Ａｂｕ」は「α－アミノ酪酸」であり、「Ａｉｂ」は「２－アミノイソ酪酸」であり、「Ｎａｌ（２’）は「３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニン」であり、「ｔｉｃ」は「１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸」であり、「ＨｐＨ」は「ホモフェニルアラニン」であり、「Ｂｉｐ」は「Ｎ－アルファ－Ｆｍｏｃ－ベータ－（４－ビフェニル）－Ｌ－アラニン」であり、「Ｄ－Ｐｈｅ（４ｔＢｕ）」は「Ｄ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニルアラニン」であり、一般的なタンパク質構成アミノ酸の１文字または３文字の略語を以下に提供する。

【0046】

「タンパク質構成アミノ酸」という用語は、ヒト遺伝子コードのためにコードされる２０のアミノ酸を指し、アラニン（ＡｌａまたはＡ）、アルギニン（ＡｒｇまたはＲ）、アスパラギン（ＡｓｎまたはＮ）、アスパラギン酸（ＡｓｐまたはＤ）、システイン（ＣｙｓまたはＣ）、グルタミン（ＧｌｎまたはＱ）、グルタミン酸（ＧｌｕまたはＥ）、グリシン（ＧｌｙまたはＧ）、ヒスチジン（ＨｉｓまたはＨ）、イソロイシン（ＩｌｅまたはＩ）、ロイシン（ＬｅｕまたはＬ）、リジン（ＬｙｓまたはＫ）、メチオニン（ＭｅｔまたはＭ）、フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）、プロリン（ＰｒｏまたはＰ）、セリン（ＳｅｒまたはＳ）、トレオニン（ＴｈｒまたはＴ）、トリプトファン（ＴｒｐまたはＷ）、チロシン（ＴｙｒまたはＹ）、及びバリン（ＶａｌまたはＶ）を含む。セレノシステイン及びピロリジンもまた、タンパク質構成アミノ酸とみなされ得る。

【0047】

「非タンパク質構成アミノ酸」という用語は、天然にコードされていないか、またはいかなる生物の遺伝子コードにも見出されておらず、翻訳中にタンパク質に生合成的に組み込まれていないアミノ酸を指す。非タンパク質構成アミノ酸は、「非天然アミノ酸」（天然には存在しないアミノ酸）または「天然に存在する非タンパク質構成アミノ酸」（例えば、ノルバリン、オルニチン、ホモシステインなど）であり得る。非タンパク質構成アミノ酸の例は、限定するものではないが、アゼチジンカルボン酸、２－アミノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、ベータアラニン、ナフチルアラニン、アミノプロピオン酸、２－アミノ酪酸、４－アミノ酪酸、６－アミノカプロン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノイソ酪酸、３－アミノイソ酪酸（３－ａｍｉｎｏｉｓｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、２－アミノピメリン酸、３級ブチルグリシン、２，４－ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２，２’－ジアミノピメリン酸、２，３－ジアミノプロピオン酸、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリジン、アロ－ヒドロキシリジン、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ－イソロイシン、Ｎ－メチルアラニン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシンを含むＮ－アルキルグリシン、Ｎ－メチルペンチルグリシンを含むＮ－アルキルペンチルグリシン、Ｎ－メチルバリン、ナフチルアラニン、ノルバリン、ノルロイシン（「Ｎｏｒｌｅｕ」）、オクチルグリシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコール酸、チオプロリン、ホモリジン、及びホモアルギニンを含む。非タンパク質構成には、本明細書のアミノ酸のいずれかのＤ－アミノ酸形態、ならびに本明細書のアミノ酸のいずれかの非アルファアミノ酸形態（ベータアミノ酸、ガンマアミノ酸、デルタアミノ酸など）も含まれ、これらは全て本明細書の範囲内であり、本明細書のペプチドに含まれ得る。

【0048】

「アミノ酸類似体」という用語は、Ｃ末端カルボキシ基、Ｎ末端アミノ基、及び側鎖生体活性基のうちの１つ以上が、化学的にブロックされているか、可逆的に、または不可逆的に、または別の生体活性基に改変されている、アミノ酸（例えば、天然または非天然、タンパク質構成または非タンパク質構成）を指す。例えば、アスパラギン酸－（ベータ－メチルエステル）は、アスパラギン酸のアミノ酸類似体であり、Ｎ－エチルグリシンは、グリシンのアミノ酸類似体であり、またはアラニンカルボキサミドは、アラニンのアミノ酸類似体である。他のアミノ酸類似体としては、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、Ｓ－（カルボキシメチル）－システイン、Ｓ－（カルボキシメチル）－システインスルホキシド及びＳ－（カルボキシメチル）－システインスルホンが挙げられる。

【0049】

本明細書で使用される場合、「ペプチド」という用語は、オリゴマー～ペプチド結合によって互いに結合したアミノ酸の短いポリマーを指す。他のアミノ酸ポリマー（例えば、タンパク質、ポリペプチドなど）とは対照的に、ペプチドは、長さが約３０アミノ酸以下である。ペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、タンパク質構成アミノ酸、非タンパク質構成アミノ酸、アミノ酸類似体、及び／または修飾アミノ酸を含んでもよい。ペプチドは、天然に存在するタンパク質のサブ配列または非天然（人工）配列であり得る。

【0050】

本明細書で使用される場合、「環式ペプチド」という用語は、直鎖配列において隣接していない２つのアミノ酸が結合してペプチド内にループを形成するペプチドの環式誘導体を指す。例えば、ペプチドまたはペプチドセグメントの環化を容易にするために、環化に好適な１つ以上の追加の基を加えてもよい。環式ペプチドは、分子内ジスルフィド結合（例えば、－－Ｓ－－Ｓ－－）、２つの残基間の分子内アミド結合（例えば、－－ＣＯＮＨ－－または－－ＮＨＣＯ－－）、分子内Ｓ－アルキル結合（例えば、ｎが１～６である、－－Ｓ－－（ＣＨ_２）_ｎ－－ＣＯＮＨ－－または－－ＮＨ－－ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ－－Ｓ－－）などを含んでもよい。環化はまた、トリアジン化学によって実施されてもよい（例えば、全体が参照により組み込まれるＳｃｈａｒｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ ６６；５０７に例示される通り）。環式ペプチドまたはペプチドセグメントは、ペプチド配列の前の接頭辞「シクロ」及び括弧内の配列の環式部分で示される（例えば、「Ａｒｇ－シクロ（Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ）」であり、ここでは、２つのＣｙｓ残基が結合して、「Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ」の環式ペプチドセグメントを形成する）。

【0051】

本明細書で使用される場合、「人工的」という用語は、合成的に設計または調製され、天然に存在しない組成物及び系を指す。例えば、人工ペプチド、ペプトイド、または核酸は、非天然配列（例えば、天然タンパク質またはその断片と１００％の同一性を持たないペプチド）を含むものである。

【0052】

本明細書で使用される場合、「保存的」アミノ酸置換は、ペプチドまたはポリペプチド中のアミノ酸を、サイズまたは電荷などの同様の化学的特性を有する別のアミノ酸で置換することを指す。本開示の目的のために、以下の８つの群のそれぞれは、互いに保存的置換であるアミノ酸を含む：
１）アラニン（Ａ）及びグリシン（Ｇ）；
２）アスパラギン酸（Ｄ）及びグルタミン酸Ｉ；
３）アスパラギン（Ｎ）及びグルタミン（Ｑ）；
４）アルギニンＩ及びリジン（Ｋ）；
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、及びバリン（Ｖ）；
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、及びトリプトファン（Ｗ）；
７）セリン（Ｓ）及びトレオニン（Ｔ）；ならびに
８）システインＩ及びメチオニン（Ｍ）。

【0053】

天然に存在する残基は、共通の側鎖特性、例えば、極性陽性（または塩基性）（ヒスチジン（Ｈ）、リジン（Ｋ）、及びアルギニンＩ）、極性陰性（または酸性）（アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸Ｉ）、極性中性（セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ））、非極性脂肪族（アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ））、非極性芳香族（フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）、プロリン及びグリシン、ならびにシステインに基づいて、クラスに分けられ得る。本明細書で使用される場合、「半保存的」アミノ酸置換は、ペプチドまたはポリペプチド中のアミノ酸の、同じクラス内の別のアミノ酸との置換を指す。

【0054】

いくつかの実施形態では、特に明記しない限り、保存的または半保存的アミノ酸置換は、天然残基と同様の化学的特性を有する非天然に存在するアミノ酸残基も包含してもよい。これらの非天然残基は、典型的には、生物学的システムにおける合成によってではなく、化学ペプチド合成によって組み込まれる。これらは、ペプチド模倣物及び他の逆転または反転形態のアミノ酸部分を含むが、これらに限定されない。本明細書の実施形態は、いくつかの実施形態では、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、及び／またはアミノ酸類似体に限定され得る。

【0055】

非保存的置換は、あるクラスのメンバーを別のクラスのメンバーと交換することを伴い得る。

【0056】

本明細書で使用される場合、「配列同一性」という用語は、２つのポリマー配列（例えば、ペプチド、ポリペプチド、核酸など）が同じモノマーサブユニットの連続した組成を有する程度を指す。「配列類似性」という用語は、２つのポリマー配列（例えば、ペプチド、ポリペプチド、核酸など）が、保存的及び／または半保存的アミノ酸置換によってのみ異なる程度を指す。「パーセント配列同一性」（または「パーセント配列類似性」）は、（１）比較ウィンドウ（例えば、より長い配列の長さ、より短い配列の長さ、特定のウィンドウなど）にわたって２つの最適に整列した配列を比較することと、（２）同一の（または類似の）モノマーを含む位置の数（例えば、両方の配列に同じアミノ酸があり、両方の配列に類似のアミノ酸がある）を決定して、一致した位置の数を得ることと、（３）一致した位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数（例えば、より長い配列の長さ、より短い配列の長さ、特定のウィンドウ）で除算することと、（４）結果を１００で乗算して、配列同一性パーセントまたは配列類似性パーセントを得ることと、によって計算される。例えば、ペプチドＡ及びＢが両方とも長さが２０アミノ酸であり、１つの位置を除いて全て同一のアミノ酸を有する場合、ペプチドＡ及びペプチドＢは、９５％の配列同一性を有する。非同一の位置にあるアミノ酸が同じ生物物理学的特性を共有する場合（例えば、両方が酸性であった）、ペプチドＡ及びペプチドＢは、１００％の配列類似性を有するであろう。別の例として、ペプチドＣが長さが２０アミノ酸であり、ペプチドＤが長さが１５アミノ酸であり、ペプチドＤの１５アミノ酸のうち１４アミノ酸がペプチドＣの一部のアミノ酸と同一である場合、ペプチドＣ及びＤは、７０％の配列同一性を有するが、ペプチドＤは、ペプチドＣの最適比較ウィンドウに対して９３．３％の配列同一性を有する。本明細書では、「配列同一性パーセント」（または「配列類似性パーセント」）を計算する目的で、整列配列における任意のギャップは、その位置でのミスマッチとして扱われる。

【0057】

参照配列番号（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＩＤ ｎｕｍｂｅｒ）と特定のパーセント配列同一性または類似性（例えば、少なくとも７０％）を有するものとして本明細書に記載される任意のペプチドはまた、参照配列に関して最大数の置換（または末端欠失）を有するものとして表されてもよい。例えば、配列番号Ｚ（例えば、２０のアミノ酸）と少なくともＹ％の配列同一性（例えば、９０％）を有する配列は、配列番号Ｚに対して最大Ｘの置換（例えば、２つ）を有してもよく、したがって、「配列番号Ｚに対してＸ（例えば、２つ）以下の置換を有する」と表現されてもよい。

【発明を実施するための形態】

【0058】

メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストペプチド、ならびに摂食障害（例えば、過食）、代謝障害（例えば、正のエネルギー不均衡をもたらす障害）、感情／精神障害、及び／または食事性もしくは症候性の肥満の治療及び／または予防のためのその使用方法が本明細書に提供される。具体的には、他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ５Ｒ）と比較してＭＣ４Ｒに対して増強された選択性を示す、及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニストであるＭＣ４Ｒアゴニストペプチドが本明細書に提供される。本明細書におけるペプチドは、他の既知のメラノコルチン受容体結合ペプチドと比較して、増強したインビトロ効力、インビボ有効性、薬物動態特性、及び／または安定性を示し得る。

【0059】

摂食及び体重の中枢調節は、主に視床下部及び後脳に位置する神経回路によって制御される（参照文献１～３、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。視床下部弓状核に位置する２つの神経細胞タイプのセット、アグーチ関連ペプチドニューロン（ＡｇＲＰニューロン）及びプロ－オピオメラノコルチンニューロン（ＰＯＭＣニューロン）で構成される中枢メラノコルチン系は、この視床下部及び後脳回路に関与して、摂食及び体重を強力に調節する（参照文献４～６、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＡｇＲＰ及びＰＯＭＣニューロンは、大部分が重複する脳領域に投影して、摂食及び体重に相反する効果を及ぼす。例えば、ＡｇＲＰニューロンは、メラノコルチン受容体アゴニスト／逆アゴニスト、アグーチ関連ペプチド（ＡｇＲＰ）、ＧＡＢＡ、及びニューロペプチドＹを合成及び放出して、摂食及び体重を刺激する（参照文献７、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。対照的に、ＰＯＭＣニューロンは、高速興奮性／阻害性神経伝達物質に加えて、内因性メラノコルチン受容体アゴニスト、アルファメラノサイト刺激ホルモン（α－ＭＳＨ）を合成し放出して、摂食を抑制し、体重を減らす（参照文献４、８、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0060】

視床下部ＡｇＲＰニューロンは、摂食を刺激する上で強力な役割を果たす（参照文献６、９、１０、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。成体マウスにおけるＡｇＲＰニューロンの焼灼は、飢餓及び死亡をもたらし、刺激は、十分に満足した動物における食物摂取及び体重を迅速かつ堅牢に刺激する（参照文献１１～１３、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＡｇＲＰニューロン活性化は、摂食を刺激することに加えて、不安及び恐怖などの競合するニーズの状態も抑制し、それによって負のエネルギーバランスに応答した食物探索行動を促進する（参照文献１４～１５、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。肥満の潜在的な治療戦略として、ＡｇＲＰ神経回路を抑制する薬理学的標的を特定することに多くの努力がなされた。

【0061】

レプチン－メラノコルチン経路の構成要素であるメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）は、体重調節の一端を担う（Ｃｌｅｍｅｎｔ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ．２０２０ Ｄｅｃ；８（１２）：９６０－９７０．、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のペプチドは、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）を発現するニューロンに作用して、体重を減少させる。セトメラノチドは、食事誘発性肥満動物及び完全ＰＯＭＣ欠乏症を有する肥満個体において体重減少を生じさせる非常に強力なＭＣ４Ｒアゴニストである（Ｃｏｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｍｅｔａｂ．２０１７ Ｏｃｔ；６（１０）：１３２１－１３２９．、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）：

【化1】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるペプチドは、配列類似性及び／または類似の環化モチーフを有する、セトメラノチドのバリアントである。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、セトメラノチドに対して、アミノ置換、欠失、付加などを含む。

【0062】

ＭＣ３Ｒは、主に脳内で発現されるＧタンパク質共役型受容体であり、特に、視床下部弓状核で観察される高密度発現を有する（参照文献１６～１７、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＭＣ３ＲはＡｇＲＰニューロンで発現され、最近の研究は、ＭＣ３Ｒがこれらの細胞の食欲増進活性を調節する上で重要な役割を有することを示唆している（参照文献１６、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。例えば、ＭＣ３Ｒノックアウトマウスは、絶食またはカロリー制限に応答した摂食の障害など、ＡｇＲＰニューロンを活性化する条件において複数の欠陥を示す（参照文献１８～２０、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＭＣ３Ｒは、脳室周囲の視床下部（ＰＶＮ）のシナプス前ＡｇＲＰ末端内で作用し、食欲不振誘発性ＰＶＮメラノコルチン４受容体発現ニューロンへのＧＡＢＡ放出を促進する（参照文献１８、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。さらに、ＭＣ３Ｒは、成長及び思春期への成熟において発達的役割を果たす（参照文献６２、その全体が参照により組み込まれる）。

【0063】

参照によりその全体が組み込まれる国際特許出願第２０２０２５７６６２号は、ＭＣ３Ｒアゴニストが、ＡｇＲＰニューロン依存性様式で、摂食を刺激し、体重を増加させ、不安を軽減すること、ＭＣ３Ｒが、弓状ＡｇＲＰニューロンにおいて高発現し、これらの細胞において、食欲不振誘発性ＰＯＭＣニューロンよりも顕著に高い発現であること、ＭＣ３Ｒアゴニスト治療が、ＡＲＣ ＭＣ３Ｒニューロンの化学遺伝学的または光遺伝学的活性化を表現型模写し、摂食及び体重の両方を刺激すること、ＡｇＲＰニューロンの化学遺伝学的阻害が、摂食を減少させること、ならびにＭＣ３Ｒの標的化は、エネルギー代謝の障害と戦うための治療アプローチであること、を実証し、かつ記載している。

【0064】

本明細書の実施形態は、エネルギー代謝の状態（例えば、肥満）、摂食習慣（例えば、過食など）、またはその下流効果（例えば、高血圧、心疾患、糖尿病など）への所望の影響を達成するために、ＭＣ４Ｒの調節（例えば、活性化）を提供する。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒを活性化するためのＭＣ４Ｒアゴニストペプチドは、対象に、及び／または１つ以上の追加の治療／療法と同時に投与される。

【0065】

本明細書のある特定の実施形態は、エネルギー代謝の状態（例えば、肥満）、摂食習慣（例えば、過食など）、またはその下流効果（例えば、高血圧、心疾患、糖尿病など）への所望の影響を達成するために、ＭＣ３Ｒの調節（例えば、阻害、または部分的でしかない活性化）を提供する。いくつかの実施形態では、ＭＣ３Ｒを阻害するためのＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニストペプチドは、対象に、及び／または１つ以上の追加の治療／療法と同時に投与される。

【0066】

いくつかの実施形態では、過食、肥満、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、関節炎などの症状を、ＭＣ４Ｒアゴニストペプチドの投与を介して、対象におけるＭＣ４Ｒの活性を増強することによって、治療、予防、及び／または改善する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、過食、肥満、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、関節炎などの症状を、ＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニストペプチドの投与を介して、対象におけるＭＣ３Ｒの活性を阻害することによって、治療、予防、及び／または改善する方法が本明細書に提供される。

【0067】

いくつかの実施形態では、対象は、過食、肥満（例えば、食事性肥満、症候性肥満（例えば、メラノコルチン－４受容体ハプロ不全）など）、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、関節炎などに罹患している。いくつかの実施形態では、対象は、肥満、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、関節炎などを発症するリスクがあるか、または前述の状態のうちの１つの再発を有する。

【0068】

いくつかの実施形態では、本明細書では、セトメラノチド（配列番号２）の配列バリアントを含むＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニスト）ペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、配列Ｘ－ＡＡ１－ＡＡ１Ｂ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－Ｙ（配列番号１）のペプチドが、本明細書で提供され、式中、Ｘは、ペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に結合したＮ末端キャップ部分であり、アセチル、クロロアセチル、または不存在であり、ＡＡ１は、Ａｒｇ、または不存在であり、ＡＡ１Ｂは、Ｎｌｅ、または不存在であり、ＡＡ２は、Ｃｙｓ、または不存在であり、ＡＡ３は、Ｄ－Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｄ－Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＮＭｅ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｂｕ、Ｄ－Ａｂｕ、または不存在であり、ＡＡ４は、Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｄ－Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｎｍｅ－Ｈｉｓ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｏｒｎ、Ｈｏｍｏ－Ａｒｇ、Ｈｏｍｏ－Ｃｉｔ、Ｈｏｍｏ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｐａｌ（２’）、Ｐａｌ（３’）、Ｐａｌ（４’）、Ｄ－Ｐａｌ（２’）、Ｄ－Ｐａｌ（３’）、４－グアニジル－Ｄａｂ、４－グアニジル－Ｄ－Ｄａｂ、３－グアニジル－Ｄａｐ、３－グアニジル－Ｄ－Ｄａｐ、５－カルバモイル－Ｄａｂ、５－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｂ、３－カルバモイル－Ｄａｐ、３－カルバモイル－Ｄ－Ｄａｐ、またはＤ－Ｐａｌ（４’）であり、ＡＡ５は、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｎａｌ（１’）、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、またはＤ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、Ｄ－Ｈｐｈ、Ｄ－Ｂｉｐ、Ｄ－Ｔｉｃ、Ｄ－Ｄｉｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ａＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）、Ｔｒｐ、Ｈｐｈ、Ｂｉｐ、Ｔｉｃ、Ｄｉｐ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、ａＭｅ－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｄ－Ｎａｌ（１’）、Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）、Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）］、Ｄ－Ｐｈｅ（４－グアニジル）、またはＰｈｅ（４－グアニジル）であり、ＡＡ６は、Ａｒｇ、ＮＭｅ－Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、ＮＭｅ－Ｄ－Ａｒｇ、またはＤ－Ｃｉｔであり、ＡＡ７は、Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ、ＮＭｅ－Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ａｌａ Ｄ－Ｎａｌ（２’）、Ｄ－Ｔｉｃ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｎａｌ（２’）、またはＴｉｃであり、ＡＡ８は、Ｃｙｓであり、ＡＡ９は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または不存在であり、ＡＡ１０は、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または不存在であり、ＡＡ１１は、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、または不存在であり、Ｙは、ペプチドの最もＣ末端のアミノ酸に結合したＣ末端キャップであり、ＮＨ_２、または不存在であり、ＡＡ１Ｂが不存在である場合、ＡＡ１はＡＡ２に結合し、ＡＡ１０が存在する場合、ＡＡ９は存在し、ＡＡ１１が存在する場合、ＡＡ９及びＡＡ１０は存在し、ペプチドは、Ａｒｇ－Ｃｙｓ－（Ｄ－Ａｌａ）－Ｈｉｓ－（Ｄ－Ｐｈｅ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ（配列番号２）からなるものではない。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１と比較して、保存的または半保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、保存的または半保存的置換は、類似の特徴を有する非タンパク質性アミノ酸またはアミノ酸類似体も含み得る。

【0069】

いくつかの実施形態では、配列Ｘ－ＡＡ１－ＡＡ１Ｂ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－Ｙ（配列番号１）と少なくとも７０％（例えば、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、１００％）の保存的配列類似性を有するペプチドが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、配列Ｘ－ＡＡ１－ＡＡ１Ｂ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－Ｙ（配列番号１）と少なくとも７０％（例えば、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、１００％）の半保存的配列類似性を有するペプチドが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、配列Ｘ－ＡＡ１－ＡＡ１Ｂ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－Ｙ（配列番号１）と少なくとも７０％（例えば、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、１００％）の配列同一性を有するペプチドが本明細書に提供される。

【0070】

いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、配列番号２と比較して、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上）の置換または末端欠失を有する。

【0071】

いくつかの実施形態では、配列番号３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、または１５１のうちの１つ以上に対して４つ以下（例えば、４、３、２、１つ）の置換（例えば、保存的、半保存的、非保存的など）を有するペプチドが本明細書に提供される。

【0072】

いくつかの実施形態では、Ｎ末端キャップ部分は、ペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に結合している。いくつかの実施形態では、Ｎ末端キャップ部分は、アセチル基である。いくつかの実施形態では、Ｎ末端キャップ部分は、クロロアセチル基である。Ｎ末端キャップがクロロアセチル基である実施形態では、Ｎ末端基は、ペプチド内のＣｙｓ残基（例えば、ＡＡ８）と反応して、チオエーテル結合を形成し、チオエーテル環化ペプチド（環式ペプチド）を生じさせてもよい。いくつかの実施形態では、Ｎ末端キャップ部分は、薬物動態（ＰＫ）修飾基である。そのような群は参照文献５９～６１に記載されており（それらの全体が参照により組み込まれる）、ＰＫ修飾部分（例えば、４－ヨードフェニル、Ｃ１８二酸など）、アミノ酸リンカー部分（例えば、Ｇｌｙ、γＧｌｕなど）、及びＰＥＧ部分（例えば、メトキシＰＥＧ（例えば、ｍＰＥＧ－２、ｍＰＥＧ－３、ｍＰＥＧ－４、ｍＰＥＧ－５、ｍＰＥＧ－６、またはそれ以上））を含む基を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ末端キャップは、次の一般的な構造のものである。

【化2】

【0073】

ＰＫ修飾キャップの例としては、Ｃ１８二酸－γＧｌｕ－ｍＰＥＧ２（ＰＫｃａｐ１）及びアリール（４－Ｉ）－Ｇｌｙ－ｍＰＥＧ２（ＰＫｃａｐ２）が挙げられる：

【化3】

【0074】

他のＰＫ修飾キャップは、本明細書の範囲内である。

【0075】

いくつかの実施形態では、本明細書のペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、修飾アミノ酸、非タンパク質構成アミノ酸、アミノ酸類似体などを含む。

【0076】

いくつかの実施形態では、ペプチドの全てまたは一部は環式である。例えば、表１及び表２に提供されるある特定のペプチドは、それらの表に示されるように、直鎖部分及び環式部分の両方を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１のＡＡ２に対応するアミノ酸はＣｙｓであり、配列番号１のＡＡ８に対応するアミノ酸はＣｙｓであり、配列番号１のＡＡ２に対応するアミノ酸は、配列番号１のＡＡ８に対応するアミノ酸に結合し、配列番号１のＡＡ２～ＡＡ８に対応するペプチドセグメントは環式である。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号１のＡＡ２に対応するアミノ酸に結合した配列番号１のＡＡ１またはＡＡ１Ｂに対応するアミノ酸、及び／または前記配列番号１のＡＡ８に対応するアミノ酸に結合した配列番号１のＡＡ９に対応するアミノ酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、表１または表２のペプチド、または本明細書の範囲内の他のペプチド（例えば、配列番号１に対応するもの）は、直鎖ペプチドとして提供されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書のペプチド（例えば、配列番号１に対応するペプチド、表１または２のペプチドなど）は、環式であるが、代替的な環化を含む。例えば、ＣｙｓもしくはＤ－Ｃｙｓまたは他の好適な残基によるペプチド内の残基間への挿入あるいは残基の置換により、ＡＡ２～ＡＡ８以外のペプチドセグメントの環化が可能になる。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、当該分野で理解され、本明細書に記載される方法によって環化されてもよい。例えば、ペプチドの配列内の第１のアミノ酸は、ＣｙｓまたはＤ－Ｃｙｓに置換されてもよく、ペプチドの第２のアミノ酸に対応するアミノ酸は、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、またはＤ－Ｃｙｓに置換されてもよく、第１のアミノ酸に対応するアミノ酸は、第２のアミノ酸に結合し、ペプチドのそれらのアミノ酸間のペプチドセグメントを環式にする。本明細書のペプチド内のアミノ酸のいずれの対も環化に使用することができる。いくつかの実施形態では、ＡＡ１、ＡＡ１Ｂ、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７、ＡＡ８、ＡＡ９、ＡＡ１０、及びＡＡ１１のうちのいずれも、ペプチドの環式セクションを形成することが可能であり得る。例えば、５アミノ酸環状式グメントは、ＡＡ１とＡＡ５との間、ＡＡ１ＢとＡＡ６との間、ＡＡ２とＡＡ７との間、ＡＡ３とＡＡ８との間、ＡＡ４とＡＡ９との間、ＡＡ５とＡＡ１０との間、またはＡＡ６とＡＡ１１との間に形成されてもよい。いくつかの実施形態では、４アミノ酸環式セグメントは、ＡＡ１とＡＡ４との間、ＡＡ１ＢとＡＡ５との間、ＡＡ２とＡＡ６との間、ＡＡ３とＡＡ７との間、ＡＡ４とＡＡ８との間、ＡＡ５とＡＡ９との間、ＡＡ６とＡＡ１０との間、またはＡＡ７とＡＡ１１との間に形成されてもよい。いくつかの実施形態では、６アミノ酸環式セグメントは、ＡＡ１とＡＡ６との間、ＡＡ１ＢとＡＡ７との間、ＡＡ２とＡＡ８との間、ＡＡ３とＡＡ９との間、ＡＡ４とＡＡ１０との間、またはＡＡ５とＡＡ１１との間に形成されてもよい。いくつかの実施形態では、環式部分のエンドポイントアミノ酸は、ＣｙｓまたはＤ－Ｃｙｓ、及びＣｙｓ、Ｏｒｎ、またはＤ－Ｃｙｓである。したがって、いくつかの実施形態では、ＡＡ１～ＡＡ１１のうちのいずれも、環式部分の位置に応じて、環式ペプチド中のＣｙｓ、Ｏｒｎ、またはＤ－Ｃｙｓであり得る。他の環式接続が本明細書の範囲内である。

【0077】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、Ｎ末端及び／またはＣ末端で、１つ以上の追加のアミノ酸、ペプチド、タンパク質、または他の担体に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドと、１つ以上の追加のペプチドまたはポリペプチド配列との融合物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドに融合した追加のペプチドまたはポリペプチドは、溶解性、局在性（細胞内、組織内、対象内など）、安定性、細胞透過性などを付与する担体である。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドに融合した追加のペプチドまたはポリペプチドは、治療用ペプチドまたはポリペプチドである。いくつかの実施形態では、いずれの１～１０個の追加のアミノ酸も、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合し得る。いくつかの実施形態では、１０～５０個、５０～１００個、１００～２００個、またはそれ以上のアミノ酸のペプチドまたはポリペプチドが、本明細書に記載のＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合する。

【0078】

いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、対象に投与される（例えば、任意の好適な投与経路によって、及び任意の好適な薬学的製剤内で）。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、対象においてＭＣ４Ｒに結合する。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、対象においてＭＣ３Ｒに結合する。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒの活性は、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドの投与によって増強される（ＭＣ４Ｒが活性化される）。いくつかの実施形態では、ＭＣ３Ｒの活性は、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分的アゴニスト）ペプチドの投与によって阻害される（またはＭＣ３Ｒの活性化が低減される）。

【0079】

いくつかの実施形態では、本明細書における方法は、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドを、過食、肥満（例えば、食事性肥満、症候性肥満（例えば、メラノコルチン－４受容体ハプロ不全）など）、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、関節炎などのリスクがある及び／またはそれらに罹患している対照に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドの投与は、摂食の減少、体重の減少、及び／または肥満、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、関節炎などの観察可能／測定可能な特徴／バイオマーカーにおける他の変化をもたらす。

【0080】

いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、局所投与される。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、全身投与される。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、脳に到達する及び／または局在する様式で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、視床下部に到達する及び／または局在する様式で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、ＡｇＲＰニューロンに到達する及び／または局在する様式で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、ＰＯＭＣニューロンに到達する及び／または局在する様式で投与される。

【0081】

いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ５Ｒ）よりも選択的に、ＭＣ４Ｒに結合する。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドの、１つ以上の他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ５Ｒ）との結合親和性よりも少なくとも２倍高い（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、またはそれ以上）親和性でＭＣ４Ｒに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書のＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、ＭＣ３Ｒよりも選択的にＭＣ４Ｒに結合する。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）の、ＭＣ３Ｒとの結合親和性よりも少なくとも２倍高い（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、またはそれ以上）親和性でＭＣ４Ｒに結合する。

【0082】

いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）よりも選択的に、ＭＣ３Ｒに結合する。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドの、１つ以上の他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）との結合親和性よりも少なくとも２倍高い（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、またはそれ以上）親和性でＭＣ３Ｒに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書のＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、ＭＣ４Ｒよりも選択的にＭＣ３Ｒに結合する。いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）の、ＭＣ４Ｒとの結合親和性よりも少なくとも２倍高い（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、またはそれ以上）親和性でＭＣ３Ｒに結合する。

【0083】

いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、ＭＣ４Ｒアゴニストであり、１つ以上の他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ５Ｒ）よりも選択的にＭＣ４Ｒを活性化する。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、ＭＣ４Ｒアゴニストであり、１つ以上の他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ５Ｒ）よりも少なくとも２倍（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、またはそれ以上）ＭＣ４Ｒを活性化する。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、ＭＣ４Ｒアゴニストであり、ＭＣ３Ｒよりも選択的に、ＭＣ４Ｒの活性を増強する。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、ＭＣ４Ｒアゴニストであり、ＭＣ３Ｒよりも少なくとも２倍（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、またはそれ以上）ＭＣ４Ｒを活性化する。

【0084】

いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、ＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニストであり、１つ以上の他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）よりも選択的にＭＣ３Ｒの活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、ＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニストであり、１つ以上の他のメラノコルチン受容体（例えば、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）よりも少なくとも２倍（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、またはそれ以上）ＭＣ３Ｒの活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、ＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニストであり、ＭＣ４Ｒよりも選択的にＭＣ３Ｒの活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書におけるペプチドは、ＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニストであり、ＭＣ４Ｒよりも少なくとも２倍（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、またはそれ以上）ＭＣ３Ｒの活性を阻害する。

【0085】

いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、追加の薬剤または療法と同時投与される。いくつかの実施形態では、同時投与される薬剤は、ＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニストペプチドと同じ状態／疾患／症状（例えば、過食、肥満、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、関節炎など）の治療または予防のためのものである。いくつかの実施形態では、同時投与される薬剤は、ＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニストペプチドの副作用の治療または予防のためのものである。いくつかの実施形態では、同時投与された薬剤は、ＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニストペプチドによって治療または予防されない併存疾患の治療または予防のためのものである。

【0086】

いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、心理療法と同時投与される。「心理療法」という用語は、臨床医またはセラピストが、肯定的な治療結果に影響を与えるために患者との口頭及び他の相互作用を伴う様々な技術のいずれかを使用する、非薬理学的療法の使用を指す。そのような技術は、行動療法、認知療法、精神力学療法、精神分析療法、グループ療法、家族カウンセリング、芸術療法、音楽療法、職業療法、人文療法、実存療法、トランスパーソナル療法、クライアント中心療法（来談者中心療法とも呼ばれる）、ゲシュタルト療法、バイオフィードバック療法、合理的感情行動療法、現実療法、応答ベース療法、箱庭療法、ステータスダイナミクス療法、催眠療法、及び検証療法を含むが、これらに限定されない。上記のものを含む任意の好適な心理療法技術は、適切な状態／疾患（例えば、過食、肥満、糖尿病、心疾患、高血圧、睡眠時無呼吸、うつ病、腎疾患、関節炎など）の治療／予防のために、ＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニストペプチドと同時投与されてもよい。

【0087】

いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、セマグルチド（ＷＥＧＯＶＹ）、フェンテルミン（ＡＤＩＰＥＸ、ＩＯＮＡＭＩＮ、ＳＵＰＲＥＮＺＡ）、ジエチルプロピオン、フェンテルミン－トピラメート持続放出（ＱＳＹＭＩＡ）、ブプロピオン／ナルトレキソン（ＣＯＮＴＲＡＶＥ）、リラグルチド（ＳＡＸＥＮＤＡ）などの、肥満の治療もしくは治療／予防、体重増加もしくは過食の予防、または体重減少の誘導のための１つ以上の薬物と同時投与される。

【0088】

いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）は、抗うつ剤と同時投与される。同時投与のための好適な抗うつ剤としては、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、デスベンラファキシン（Ｐｒｉｓｔｉｑ）など）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、イタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ）、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）など）、三環式抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）、アモキサピン－クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ）、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ）、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ）、プロトリプチリン（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）、トリミプラミン（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）など）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ）、トランシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ）、イソカルボキジド（Ｍａｒｐｌａｎ）、セルグリン（ＥＭＳＡＭ、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）など）、ノルアドレナリン、及び特異的セロトニン作動性抗うつ剤（例えば、ミアンセリン（Ｔｏｌｖｏｎ）、ミトラザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ、Ａｖａｎｚａ、Ｚｉｓｐｉｎなど）などが挙げられ得る。

【0089】

いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、抗不安薬と同時投与される。同時投与のための好適な抗不安薬としては、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ）、クロルジアゼポキシド（Ｌｉｂｒｉｕｍ）、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ）など）、ベータ遮断薬（例えば、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）など）、ブスピロン（ＢｕＳｐａｒ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤などが挙げられ得る。

【0090】

いくつかの実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチドは、気分安定剤と同時投与される。同時投与のために好適な気分安定剤としては、リチウム、抗けいれん剤（例えば、バルプロアート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ラモトリギン、カルバマゼピンなど）などが挙げられ得る。

【0091】

いくつかの実施形態では、本明細書の薬剤（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）、同時投与された薬剤など）を投与する任意の好適な経路及び／または様式は、本明細書の実施形態で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、中枢神経系（ＣＮＳ）に作用するため、薬剤のＣＮＳへの侵入を容易にする経路及び／または投与様式が利用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、対象の脳に作用するため、薬剤の脳への侵入を容易にする（例えば、薬剤が血液脳関門を通過することを可能にする）経路及び／または投与様式が利用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、対象の視床下部に作用するため、薬剤の視床下部への送達を容易にする経路及び／または投与様式が利用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、対象の視床下部の弓状核に作用するため、弓状核への薬剤の送達を容易にする経路及び／または投与様式が利用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、対象のＡｇＲＰニューロンに作用するため、ＡｇＲＰニューロンへの薬剤の送達を容易にする経路及び／または投与様式が利用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法は、対象のＰＯＭＣニューロンに作用するため、ＰＯＭＣニューロンへの薬剤の送達を容易にする経路及び／または投与様式が利用される。

【0092】

いくつかの実施形態では、投与経路、所望の薬剤の形成、及び薬学的組成物は、効率的かつ有効な送達を提供するように選択される。いくつかの実施形態では、本明細書の治療剤（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチド、同時投与された薬剤など）は、好適な経路によって対象に投与するための薬学的製剤で提供される。本明細書に記載の薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮投与経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路によって対象に投与され得る。さらに、本明細書に記載の薬学的組成物（例えば、ＭＣ３Ｒアンタゴニストまたは部分アゴニストペプチド、同時投与された薬剤などを含む）は、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、エアロゾル、高速溶融製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉剤、丸剤、糖衣錠、及びカプセル剤を含むが、これらに限定されない任意の好適な剤形に製剤化される。

【0093】

化合物及び／または組成物を、例えば臓器または組織への化合物の直接注射によって、しばしば、デポー調製剤または持続放出製剤で、全身的な様式ではなく局所的に投与してもよい。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与されてもよい。さらに、標的薬物送達システムにおいて、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて、薬物を投与してもよい。リポソームは、臓器に標的化され、選択的に取り込まれる。加えて、薬物は、急速放出製剤の形態で、徐放製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供することができる。

【0094】

経口使用のための薬学的製剤は、１つ以上の固体賦形剤と、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する治療剤（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチド、同時投与された薬剤など）と、を混合し、任意選択的に得られた混合物を粉砕し、適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理して、所望により、錠剤、丸薬、またはカプセルを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製剤；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウムなどの他のものが含まれる。所望の場合、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、などの崩壊剤を添加してもよい。

【0095】

いくつかの実施形態では、薬剤は、吸入によって送達される。吸入による投与のために、本明細書に記載の薬剤（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチド、同時投与された薬剤など）は、エアロゾル、ミスト、または粉末の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。

【0096】

本明細書に記載の薬剤（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチド、同時投与された薬剤など）を含む口腔製剤は、米国特許第４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６号、及び同第５，７３９，１３６号を含むが、これらに限定されない様々な製剤を使用して投与され得る。

【0097】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤（例えば、アンタゴニストまたは部分アゴニストアゴニストペプチド、同時投与された薬剤など）は、経皮的に送達される。本明細書に記載の経皮製剤は、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７１０，７９５号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７４２，９５１号、同第３，８１４，０９７号、同第３，９２１，６３６号、同第３，９７２，９９５号、同第３，９９３，０７２号、同第３，９９３，０７３号、同第３，９９６，９３４号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，０６９，３０７号、同第４，０７７，４０７号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２３０，１０５号、同第４，２９２，２９９号、同第４，２９２，３０３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，６６５，３７８号、同第５，８３７，２８０号、同第５，８６９，０９０号、同第６，９２３，９８３号、同第６，９２９，８０１号、及び同第６，９４６，１４４号（その全体が参照により組み込まれる）を含むが、これらに限定されない、様々なデバイスを使用して投与され得る。

【0098】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチド、同時投与された薬剤など）は、非経口投与（例えば、筋肉内、皮下、静脈内、硬膜外、脳内、脳室内など）によって送達される。非経口投与のための好適な製剤は、生理学的に許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、及び注射可能な滅菌溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン－グリコール、グリセロール、クレモフォールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。本明細書に記載の薬剤（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチド、同時投与された薬剤など）は、水溶液中、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理学的生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液中に製剤化してもよい。経粘膜投与のために、浸透すべき障壁に適切な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当分野で一般的に認識されている。他の非経口注射の場合、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合する緩衝剤または賦形剤を有する水性または非水性溶液を含み得る。このような賦形剤は、当分野で一般的に認識されている。

【0099】

ある特定の実施形態では、薬学的薬剤（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）アゴニスト、同時投与された薬剤など）のための送達システム、例えば、リポソーム及びエマルジョンが用いられ得る。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーを含む。

【0100】

いくつかの実施形態では、薬剤（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチド、同時投与された薬剤など）は、治療有効量で投与される。したがって、治療有効量は、疾患、障害、またはその症状を少なくとも部分的に予防または反転することができる量である。有効量を得るために必要な用量は、薬剤、製剤、疾患または障害、及び薬剤が投与される個体に応じて変化し得る。

【0101】

有効量の決定は、様々な用量の薬剤が培養中の細胞に投与され、いくつかまたは全ての症状を改善するのに有効な薬剤の濃度がインビボで必要な濃度を計算するために決定されるインビトロアッセイを含み得る。有効量は、インビボ動物試験に基づいてもよい。

【0102】

薬学的組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。単位剤形では、製剤は、適切な量の１つ以上の薬剤（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチド、同時投与された薬剤など）を含む単位用量に分割される。

【0103】

投薬及び投与レジームは、治療効果の所望のレベル、及び治療効果が得られる実用的なレベルを含むが、これらに限定されない、周知の薬理学的及び治療上の考慮に基づいて、臨床医、または薬理学分野の他の当業者によって調整される。

【0104】

いくつかの実施形態では、臨床医の裁量により、障害を治療するため、または患者の疾患の症状を改善する、もしくはそれ以外の場合、制御する、もしくは制限するために、化合物の投与は、患者の寿命全体を含む、長期間にわたって投与されてもよい。

【0105】

患者の状態が改善しない場合、臨床医の裁量により、薬剤（例えば、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチド、同時投与された薬剤など）の投与は連続的に与えられてもよく、代替的に、投与される薬物の用量は、一時的に減少されてもよく、または一定の期間（すなわち、「休薬期間」）一時的に中断されてもよい。休薬期間の長さは、単に例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む、２日～１年の間で変化し得る。休薬期間中の用量低減は、単に例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％を含む、約１０％～約１００％であってもよい。

【0106】

いくつかの実施形態では、患者の症状／障害／状態の改善が起こると、必要に応じて、維持用量が投与される。その後、症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルまで、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を減らしてもよい。ただし、なんらかの症状が再発した場合、患者は長期の断続的な治療を必要とし得る。

【0107】

いくつかの実施形態では、そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患及びその重症度、治療を必要とする対象または宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、ならびに治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って、現場で認識される様式で決定することができる。しかしながら、一般に、成人のヒトの治療に用いられる用量は、典型的には、約０．０２～約５０００ｍｇ／日、いくつかの実施形態では、約１～約１５００ｍｇ／日の範囲である。所望の用量は、単回用量で、または同時に（または短期間にわたって）または適切な間隔で、例えば１日当たり２、３、４またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量として、便利に提供され得る。

【0108】

上述のように、本明細書のある特定の実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（及び／またはＭＣ３Ｒアンタゴニストもしくは部分アゴニスト）ペプチを、障害／状態、主要薬剤の副作用、または障害／状態の併存疾患の治療のための、追加の薬剤と同時投与する併用療法が提供される。同時投与された薬剤は、同じ薬学的組成物中で投与される必要はなく、異なる物理的及び化学的特性のために、異なる経路によって投与されなければならない場合がある。同時投与された薬剤は、同時に（同じまたは別個の製剤／組成物で）、または別個の時間（分、時間、日などで離れて）投与されてもよい。同時投与された薬剤は、疾患、障害、または状態の性質、患者の状態、及び使用される薬剤の実際の選択に応じて、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療プロトコル内で）、または連続的に投与され得る。投与の順序、ならびに治療プロトコル中の各治療薬の投与の反復回数の決定は、治療される疾患及び患者の状態の評価後の臨床医の知識の範囲内で十分である。

【0109】

治療上有効な投与量は、薬物が治療の組み合わせで使用されるときに変化し得る。併用治療レジメンで使用するための薬物及び他の薬剤の治療上有効な投与量を実験的に決定するための方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノミック投与の使用、すなわち、毒性の副作用を最小限に抑えるためにより頻繁に、より低い用量を提供することは、文献において広く説明されている。併用治療は、患者の臨床管理を補助するために、様々な時点で開始及び停止する定期的な治療をさらに含む。

【0110】

本明細書に記載の併用療法では、同時投与された薬剤の投与量は、用いられる併用薬物の種類、用いられる特定の薬物、治療される疾患などに応じて当然変化する。加えて、１つ以上の生物学的に活性な薬剤と同時投与される場合、本明細書に提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤（複数可）と同時に、または連続的に投与されてもよい。

【実施例】

【0111】

実験
実施例１
薬理学的インビトロアッセイ
生細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルの決定：ヒトＭＣ４Ｒ受容体（Ｐｒｏｍｅｇａから贈与）、またはヒトＭＣ３Ｒ（クローン選択によって自ら生成）を発現する安定したクローンの生成の基礎として、遺伝子的にコードされたｃＡＭＰスプリットルシフェラーゼレポーター安定発現細胞株（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）（Ｂｉｎｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１，ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６，１１９３－１１９７．、その全体が参照により組み込まれる）を使用した。安定した細胞株を、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２．５μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（ＧＳｃＡＭＰ２２ｆルシフェラーゼレポーターの陽性選択用）、及びＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（商標）（Ｇ４１８）７００μｇ／ｍｌ（ＭＣ３ＲまたはＭＣ４Ｒ選択用）を補充した４ｍＭのＬ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、４．５ｇ／ｌのＤ－グルコースを有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）からなる選択培地中で増殖及び維持した。アッセイ中の実際の血清濃度は、約１％であると推定される。細胞株の同一性は、ｑＰＣＲ及びＭＣ３Ｒ－及びＭＣ４Ｒ特異的オリゴヌクレオチドによって日常的に検証される。

【0112】

生細胞におけるｃＡＭＰ応答の決定のためのアッセイは、前述した。（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０２０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３６８，４２８－４３３、その全体が参照により組み込まれる）。細胞を、３８４ウェルのポリＤリジンでコーティングされた透明な底部及び黒壁アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＪ）を使用して、ウェル当たり２０，０００細胞の密度で播種した。細胞をプレートに１８～２４時間付着させ、その後、成長培地を除去し、ＣＯ２に依存しない無血清培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中の４％Ｄ－ルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ）２０μｌを各ウェルに添加した。ルシフェラーゼ基質を、３７℃で１２０分間細胞に浸透させた。細胞内ｃＡＭＰレベルは、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＣｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＧｅｎｏｍｉｃｓのＦＤＳＳ ７０００ＥＸ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ、Ｊａｐａｎ）を使用して測定した。この器具は、生細胞から発光シグナルを同時に取得しながら、試験ペプチド及び受容体アゴニストのインライン添加を可能にした。アッセイ読み取りステップを、以下のように設定した：２分のベースライン取得、１０μｌの様々な３×濃度の試験ペプチドまたはビヒクルの添加、それに続く１１分の測定（測定ウィンドウ１）、及び１０μｌの４×濃度の内因性メラノコルチンアゴニストα－ＭＳＨ（Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の添加、それに続く、さらに１１分の応答測定（測定ウィンドウ２）。得られたα－ＭＳＨの最終濃度は、各受容体についてのそれぞれの受容体ＥＣ９０用量に近かった。α－ＭＳＨ及びＳＨＵ－９１１９（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ ＣＡ）のプレート内濃度応答曲線を参照対照として含めた。細胞株間のアッセイトランスデューサー効率の細胞数の変動及び差異を説明するための正規化基準として機能するために、準最大のフォルスコリン（２０μＭ）濃度も含まれた。

【0113】

この設定により、ＥＣ９０ α－ＭＳＨの存在下でのアンタゴニストプロファイルを測定ウィンドウ２で決定しながら、測定ウィンドウ１の間にＭＣ３Ｒ及びＭＣ４Ｒ細胞株に対する試験ペプチドの直接的な効果を評価することが可能であった。データ分析のために、ベースライン発光（すなわち、初期の０～２分ウィンドウからの最大発光シグナル）を、測定ウィンドウ１（２～１３分）及び測定ウィンドウ２（１３～２４分）中に得られた最大発光から差し引いて、試験ペプチドが誘発した応答を得た。ＥＣ５０またはＩＣ５０の効力の値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン８．４ソフトウェアパッケージ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を使用して、データをシグモイド４パラメータ可変スロープモデルに適合させることによって、非線形回帰によって決定した。

【0114】

薬理学的インビトロアッセイの例示的な結果を、図２及び４、ならびに及び表１～４に提供する。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

【表3-6】

【表3-7】

【表3-8】

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【表4-4】

【表4-5】

【表4-6】

【表4-7】

【0115】

実施例２
血漿安定性
プールしたマウス血漿を調製し、使用前に－８０℃で保存した。３９６μＬのマウス血漿を、１．５ｍＬのマイクロ遠心チューブ中で３７℃で５分間インキュベートした。４μＬの１００μＭの試験または対照化合物／ペプチドを各チューブに添加し、０．５、１５、３０、６０、１２０、または２４０分間インキュベートした。各反応の４０μＬのアリコートを２００ｎｇ／ｍＬのを含む４体積の冷アセトニトリルを添加することによって停止した。インキュベーション溶液を３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。自然対数ピーク面積比（化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）を時間に対してプロットし、線の勾配を決定した。例のデータを以下に示す。

【0116】

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法：

【表5】

【0117】

４５００のＭＳ／ＭＳ条件

【表6】

【0118】

結果
マウス血漿安定性
試験化合物のマウス血漿安定性及びＴ_１／２を表に列挙し、以下のグラフにプロットした。

【0119】

ＣＴＸ１２００、１２１１、１２２７、１２２８、及び陽性対照のマウス血漿安定性及び半減期

【表7】

【表8】

【0120】

実施例３
血漿タンパク質結合データ
ＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液を、１ｍＭ、１００ｕＭ、及び１０ｕＭで調製した。試験化合物の各溶液５ｕｌを４９５ｕＬの血漿に添加し、２５℃で５分間インキュベートした。試料をＣｅｎｔｒｉｆｒｅｅ（登録商標）デバイスに加えた後、２０００×ｇで２０分間遠心分離して、所望の濾液量を得た。最初の血漿試料及び限外濾過物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳに供した。遊離ペプチド％＝（限外濾過物の濃度／血漿の濃度）×１００％。結合％＝１００％－遊離％

【表9】

【0121】

実施例４
薬物動態
１０％ ＤＭＳＯ及び１０％ ＰＥＧ－４００を含有するＰＢＳ中１．５ｍｇ／ｍＬの薬物を、ＩＰ注射（１５ｍｇ／ｋｇ）により与えた。所与の時点（０．５時間、２時間、４時間、７時間、及び２４時間）で、脳試料を取り出し、後の調製及び分析のために即座に－８０℃で凍結させ、ヘパリン化し較正したピペットを使用して血液試料を採取した。血液試料を１５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に、上層から血漿を採取した。血漿を、後の分析のために－８０℃で凍結させた。

【表10】

【表11】

【0122】

１．１特異性
クロマトグラフィー条件は、血漿、脳、内部標準（ＣＴＸ－１２２７及びセトメラノチドは互いの内部標準化合物である）がＣＴＸ－１２２７及びセトメラノチドの決定に干渉しないことを示した。（図３～４）。

【0123】

１．２較正曲線
分析曲線を、ブランク血漿及び脳試料中で非ゼロ標準を使用して構築した。汚染を排除するために、ブランク試料（内部標準なしで処理したマトリックス試料）を使用した。ＣＴＸ１２２７／セトメラノチドの線形回帰分析を、それぞれＣＴＸ１２２７／セトメラノチド濃度（ｘ）に対するピーク面積比（ｙ）をｎｇ／ｍＬでプロットすることによって実施した。ピーク面積比と濃度との関係の線形性を相関係数（Ｒ）によって示した。

【0124】

１．３ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ条件

【表12】

【0125】

１．４ ＭＳ／ＭＳ条件

【表13】

【0126】

２ 結果

【表14】

【0127】

実施例５
急性給餌試験
マウス
試験には、条件ごとに７匹のＭＣ４Ｒ＋／－雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、８～２４週齢（図６）、または８～２４週齢のＷＴ雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを利用し、１６～２０週の高脂肪食を８週齢で開始して肥満にした（食事誘発性肥満マウス、図７；全マウス、図９）。マウスを個別に収容する。

【0128】

順応：
動物に、１５０ｍＬの生理食塩水を、３日間、または１４時間の食物摂取量が処置前のレベルに戻ることによって示される動物の順応まで、毎日午後５時に注射する。次いで、動物を無作為化し、実験日にビヒクルまたはビヒクル中の薬物のいずれかを注射する。

【0129】

Ｉ．Ｐ．注射プロトコル：
・１５０μｌの生理食塩水（０．９％Ｎａｃｌ）または化合物（２．５ｍｇ／ｋｇ用量で調製し、アリコートして－８０℃で保存済み）を注射する。
・バイアルから針を取り外し、針をはじいて気泡を除去する。
・正中線の右側または左側の腹腔に注射する。
・暗サイクルの開始の１時間前である午後５時に注射する。午後８時（３時間）、午前７時（１４時間）、及び翌日午後５時（２４時間）に、体重及び食物重量を記録する。

【0130】

ＩＣＶ注射プロトコル
脳室内（ｉｃｖ）カニューレ挿入のために、ＤＩＯマウスに、ステンレス鋼製カニューレを、イソフルラン麻酔下、以下の座標で右側脳室に埋め込んだ：前項を基準として、Ｌ：０．４６０、ＡＰ：－１．０、ＤＶ：－２．２０。回復後、マウスを、２０ｎｇのアンジオテンシンＩＩによる陽性カニューレ挿入について試験した。ビヒクル（水中の１０％ＤＭＳＯ）または示されるペプチドを暗サイクルの開始から３０分以内にマウスの側脳室に注入した。

【0131】

実施例６
低用量注入試験
状態当たり６～７匹の４２週齢のＭＣ４Ｒ＋／－雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（図８）の肩甲下領域に、Ａｌｚｅｔミニポンプモデル＃１００２を皮下で埋め込んだ。ポンプは、推定１２００ｎｍｏｌ／ｋｇ／日を送達するように、埋め込み前に充填した。２週間にわたるペプチドの低用量注入の間、累積食物摂取量を監視した（図８）。データ点は平均＋ＳＥＭを示す。

【0132】

配列
配列番号１－Ｘ－ＡＡ１－ＡＡ１Ｂ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－Ｙ
配列番号２－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号３－Ｄ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号４－Ｄ－Ａｌａ－Ｎｍｅ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｎｍｅ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号５－Ｃｙｓ－Ｇｌｕ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号６－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号７－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号８－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号９－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１０－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１１－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１２－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号１３－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１４－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１５－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｎａｌ（２’）－Ｃｙｓ
配列番号１６－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号１７－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１８－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１９－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－ＮＭｅ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号２０－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号２１－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－ａＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号２２－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号２３－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｎ－Ｍｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号２４－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号２５－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号２６－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号２７－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号２８－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号２９－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号３０－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号３１－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号３２－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号３３－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号３４－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｂｕ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号３５－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号３６－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号３７－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号３８－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号３９－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号４０－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｏｒｎ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号４１－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－ホモ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号４２－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｐａｌ（２’）－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号４３－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｐａｌ（３’）－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号４４－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｐａｌ（４’）－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号４５－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号４６－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号４７－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｃｉｔ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号４８－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｈｉｓ－Ｎａｌ（１’）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号４９－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｎａｌ（１’）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号５０－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号５１－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｏｒｎ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号５２－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－ホモ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号５３－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｐａｌ（２’）－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号５４－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｐａｌ（３’）－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号５５－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｐａｌ（４’）－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号５６－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号５７－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号５８－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号５９－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号６０－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号６１－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号６２－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号６３－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号６４－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号６５－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号６６－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号６７－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号６８－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号６９－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号７０－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号７１－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号７２－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号７３－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号７４－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号７５－Ｄ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号７６－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号７７－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号７８－Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号７９－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号８０－Ａｉｂ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号８１－Ａｉｂ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号８２－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号８３－Ａｉｂ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号８４－Ａｉｂ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号８５－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号８６－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号８７－Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号８８－Ｄ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号８９－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号９０－Ｄ－Ａｌａ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号９１－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｈｉｓ－Ｎａｌ（２’）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ
配列番号９２－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号９３－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号９４－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号９５－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ
配列番号９６－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ
配列番号９７－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ
配列番号９８－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ
配列番号９９－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ
配列番号１００－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ
配列番号１０１－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１０２－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１０３－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１０４－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１０５－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１０６－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１０７－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｉ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１０８－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｆ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１０９－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１１０－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｙｒ（Ｏ－Ｍｅ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１１１－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｈｐｈ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１１２－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－ａＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１１３－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－ｔＢｕ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１１４－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｂｉｐ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１１５－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１１６－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－ＮＨ－Ａｃ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１１７－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１１８－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｂｕ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１１９－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＭｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１２０－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１２１－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１２２－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－ＮＭｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１２３－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ｄ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１２４－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１２５－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｎａｌ（２’）－Ｃｙｓ
配列番号１２６－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号１２７－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｃｙｓ
配列番号１２８－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号１２９－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｔｉｃ－Ｃｙｓ
配列番号１３０－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ａｌａ－Ｃｙｓ
配列番号１３１－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１３２－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－ＮＭｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１３３－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｉｃ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１３４－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１３５－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１３６－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｈｐｈ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１３７－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－ａ－Ｍｅ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１３８－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｄｉｐ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１３９－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１４０－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１４１－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ａｉｂ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１４２－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１４３－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１４４－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１４５－Ａｒｇ－Ｎｌｅ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１４６－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号１４７－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ
配列番号１４８－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｎａｌ（２’）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１４９－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１５０－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ
配列番号１５１－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－Ｂｒ）－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ

【0133】

参照文献
以下の参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
１．Ａｎｄｅｒｍａｎｎ，Ｍ．Ｌ．＆ Ｌｏｗｅｌｌ，Ｂ．Ｂ．Ｔｏｗａｒｄ ａ Ｗｉｒｉｎｇ Ｄｉａｇｒａｍ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ Ａｐｐｅｔｉｔｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｎ（２０１７）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｎ．２０１７．０６．０１４
２．Ｓｔｅｒｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｂｅｔｌｅｙ，Ｊ．＆ Ｃａｏ，Ｚ．Ｆ．Ｈ．Ｎｅｕｒａｌ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ａｎｄ ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ ｈｕｎｇｅｒ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２０１３）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｏｎｂ．２０１３．０４．００６
３．Ｓｏｈｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｅｌｍｑｕｉｓｔ，Ｊ．Ｋ．＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｋ．Ｗ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１３）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔｉｎｓ．２０１３．０５．００３
４．Ｍｅｒｃｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｈｅｎｔｇｅｓ，Ｓ．Ｔ．，Ｍｅｓｈｕｌ，Ｃ．Ｋ．＆ Ｌｏｗ，Ｍ．Ｊ．Ｕｎｒａｖｅｌｉｎｇ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｎｅｕｒａｌ ｃｉｒｃｕｉｔｓ．Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１３）．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｎｉｎｓ．２０１３．０００１９
５．Ｃｏｎｅ，Ｒ．Ｄ．Ａｎａｔｏｍｙ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ．Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎ１４５５
６．Ｓｔｅｒｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．＆ Ａｔａｓｏｙ，Ｄ．Ａｇｏｕｔｉ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｎｅｕｒｏｎ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅ ａｐｐｅｔｉｔｅ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２０１４）．ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３６９０７２
７．Ｋｒａｓｈｅｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｈａｈ，Ｂ．Ｐ．，Ｋｏｄａ，Ｓ．＆ Ｌｏｗｅｌｌ，Ｂ．Ｂ．Ｒａｐｉｄ ｖｅｒｓｕｓ ｄｅｌａｙｅｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｙ ｔｈｅ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｌｙ ｒｅｌｅａｓｅｄ ａｇＲＰ ｎｅｕｒｏｎ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ＧＡＢＡ，ＮＰＹ，ａｎｄ ＡｇＲＰ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．（２０１３）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｍｅｔ．２０１３．０９．００９
８．Ｚｈａｎ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｕｔｅ ａｎｄ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｆｅｅｄｉｎｇ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｂｙ ＰＯＭＣ Ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎｓｔｅｍ ａｎｄ Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，Ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１３）．ｄｏｉ：１０．１５２３／ｊｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７４２－１２．２０１３
９．Ｂｅｔｌｅｙ，Ｊ．Ｎ．，Ｃａｏ，Ｚ．Ｆ．Ｈ．，Ｒｉｔｏｌａ，Ｋ．Ｄ．＆ Ｓｔｅｒｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｐａｒａｌｌｅｌ，ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｃｉｒｃｕｉｔ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｃｅｌｌ（２０１３）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１３．１１．００２
１０．Ａｔａｓｏｙ，Ｄ．，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｂｅｔｌｅｙ，Ｊ．，Ｓｕ，Ｈ．Ｈ．＆ Ｓｔｅｒｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｄｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｕｒａｌ ｃｉｒｃｕｉｔ ｆｏｒ ｈｕｎｇｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ（２０１２）．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１１２７０
１１．Ｌｕｑｕｅｔ，Ｓ．，Ｐｅｒｅｚ，Ｆ．Ａ．，Ｈｎａｓｋｏ，Ｔ．Ｓ．＆ Ｐａｌｍｉｔｅｒ，Ｒ．Ｄ．ＮＰＹ／ＡｇＲＰ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｒｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ ｆｏｒ ｆｅｅｄｉｎｇ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｍｉｃｅ ｂｕｔ ｃａｎ ｂｅ ａｂｌａｔｅｄ ｉｎ ｎｅｏｎａｔｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（８０－．）．（２００５）．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１１５５２４
１２．Ｋｒａｓｈｅｓ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｒａｐｉｄ，ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＡｇＲＰ ｎｅｕｒｏｎｓ ｄｒｉｖｅｓ ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０１１）．ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ４６２２９
１３．Ａｐｏｎｔｅ，Ｙ．，Ａｔａｓｏｙ，Ｄ．＆ Ｓｔｅｒｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．ＡＧＲＰ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｒｅ ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ｔｏ ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅ ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｒａｐｉｄｌｙ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｔｒａｉｎｉｎｇ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１１）．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎ．２７３９
１４．Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｈｕｎｇｅｒ－Ｄｒｉｖｅｎ Ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｅ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｎ（２０１６）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｎ．２０１６．０８．０３２
１５．Ｐａｄｉｌｌａ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ａｇｏｕｔｉ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｎｅｕｒａｌ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｍｅｄｉａｔｅ ａｄａｐｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔａｒｖｅｄ ｓｔａｔｅ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１６）．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎ．４２７４
１６．Ｂａｇｎｏｌ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ａｎａｔｏｍｙ ｏｆ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ Ａｇｏｕｔｉ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｉｎ ｂｒａｉｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９９）．
１７．Ｒｏｓｅｌｌｉ－Ｒｅｈｆｕｓｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｇａｍｍａ ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ａｎｄ ｌｉｍｂｉｃ ｓｙｓｔｅｍ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００６）．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．９０．１９．８８５６
１８．Ｇｈａｍａｒｉ－Ｌａｎｇｒｏｕｄｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｅｒｇｙ ｒｈｅｏｓｔａｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｓｃｉ．Ａｄｖ．（２０１８）．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉａｄｖ．ａａｔ０８６６
１９．Ｓｕｔｔｏｎ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ ｔｏ Ｍｅａｌ Ｉｎｔａｋｅ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８）．ｄｏｉ：１０．１５２３／ＪＮＥＵＲＯＳＣＩ．３６１５－０８．２００８
２０．Ｒｅｎｑｕｉｓｔ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ｆａｓｔｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２０１２）．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１２０１９９４１０９
２１．Ｆｅｎｓｅｌａｕ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｐｉｄｌｙ ａｃｔｉｎｇ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ＡＲＣ→ＰＶＨ ｓａｔｉｅｔｙ ｃｉｒｃｕｉｔ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ α－ＭＳＨ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１７）．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｎ．４４４２
２２．Ａｒｍｂｒｕｓｔｅｒ，Ｂ．Ｎ．，Ｌｉ，Ｘ．，Ｐａｕｓｃｈ，Ｍ．Ｈ．，Ｈｅｒｌｉｔｚｅ，Ｓ．＆ Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．Ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃｋ ｔｏ ｆｉｔ ｔｈｅ ｋｅｙ ｔｏ ｃｒｅａｔｅ ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｐｏｔｅｎｔｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ａｎ ｉｎｅｒｔ ｌｉｇａｎｄ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００７）．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０７００２９３１０４
２３．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｏｔｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｍｉｃｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｅｖｏｌｖｅｄ Ｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｎ（２００９）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｎ．２００９．０６．０１４
２４．Ｓｔａｃｈｎｉａｋ，Ｔ．Ｊ．，Ｇｈｏｓｈ，Ａ．＆ Ｓｔｅｒｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．Ｃｈｅｍｏｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｙｎａｐｔｉｃ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｃｉｒｃｕｉｔｓ Ｌｏｃａｌｉｚｅｓ ａ Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ→Ｍｉｄｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ Ｆｅｅｄｉｎｇ Ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｎｅｕｒｏｎ（２０１４）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｎ．２０１４．０４．００８
２５．Ｌｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．ＡＧＲＰ ｎｅｕｒｏｎｓ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｆａｓｔｉｎｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１９）．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３９８－０１９－０４３８－１
２６．Ｄｉｅｔｒｉｃｈ，Ｍ．Ｏ．，Ｚｉｍｍｅｒ，Ｍ．Ｒ．，Ｂｏｂｅｒ，Ｊ．＆ Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｔ．Ｌ．Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ Ａｇｒｐ ｎｅｕｒｏｎｓ ｄｒｉｖｅ ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ｂｅｙｏｎｄ ｆｅｅｄｉｎｇ．Ｃｅｌｌ（２０１５）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１５．０２．０２４
２７．Ｚｅｌｉｋｏｗｓｋｙ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｔａｃ２ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ ａ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ Ｂｒａｉｎ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｓｏｃｉａｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｓｔｒｅｓｓ．Ｃｅｌｌ（２０１８）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１８．０３．０３７
２８．Ｉｅｒａｃｉ，Ａ．，Ｍａｌｌｅｉ，Ａ．＆ Ｐｏｐｏｌｉ，Ｍ．Ｓｏｃｉａｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｓｔｒｅｓｓ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ａｎｘｉｏｕｓ－Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ－Ｌｉｋｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｍａｌｅ Ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒａｌ Ｐｌａｓｔ．（２０１６）．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１６／６２１２９８３
２９．Ｂｕｙｎｉｔｓｋｙ，Ｔ．＆ Ｍｏｓｔｏｆｓｋｙ，Ｄ．Ｉ．Ｒｅｓｔｒａｉｎｔ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００９）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｂｉｏｒｅｖ．２００９．０５．００４
３０．Ｃａｍｐｏｓ，Ａ．Ｃ．，Ｆｏｇａｃａ，Ｍ．Ｖ．，Ａｇｕｉａｒ，Ｄ．Ｃ．＆ Ｇｕｉｍａｒａｅｓ，Ｆ．Ｓ．Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｓｔｒｅｓｓ．Ｒｅｖ．Ｂｒａｓ．Ｐｓｉｑｕｉａｔｒ．（２０１３）．ｄｏｉ：１０．１５９０／１５１６－４４４６－２０１３－１１３９
３１．Ｇｒｉｅｃｏ，Ｐ．，Ｂａｌｓｅ，Ｐ．Ｍ．，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，ＭａｃＮｅｉｌ，Ｔ．＆ Ｈｒｕｂｙ，Ｖ．Ｊ．Ｄ－ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｃａｎ ｏｆ γ－ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ：Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｔｒｐ８ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＭＣ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｊｍ０００２１１ｅ
３２．Ｍｅｒｌｉｎｏ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ α，α－Ｄｉａｌｋｙｌａｔｅｄ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ｗｉｔｈ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｔ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１８）．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．８ｂ００４８８
３３．Ｃａｒｏｔｅｎｕｔｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｔ ｔｈｅ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．５ｂ０１２８５
３４．Ｈｅｒｐｅｒｔｚ－ｄａｈｌｍａｎｎ，Ｂ．，Ｈｏｌｔｋａｍｐ，Ｋ．＆ Ｋｏｎｒａｄ，Ｋ．Ｅａｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａｎｏｒｅｘｉａ ａｎｄ ｂｕｌｉｍｉａ ｎｅｒｖｏｓａ．Ｈａｎｄｂ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１２）．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｂ９７８－０－４４４－５２００２－９．０００２６－７
３５．Ｓｍｉｎｋ，Ｆ．Ｒ．Ｅ．，Ｖａｎ Ｈｏｅｋｅｎ，Ｄ．＆ Ｈｏｅｋ，Ｈ．Ｗ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｃｏｕｒｓｅ，ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｅａｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１３）．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＹＣＯ．０ｂ０１３ｅ３２８３６５ａ２４ｆ
３６．Ｊｅｒｌｈａｇ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｇｈｒｅｌｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ａｃｃｕｍｂａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ－ｏｖｅｒｆｌｏｗ ｖｉａ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ ｍｉｃｅ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｔｓ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｒｅｗａｒｄ．Ａｄｄｉｃｔ．Ｂｉｏｌ．（２００６）．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６９－１６００．２００６．００００２．ｘ
３７．Ａｄｅｒｍａｒｋ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｇｈｒｅｌｉｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｔｅｇｍｅｎｔａｌ ａｒｅａｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ．Ａｄｄｉｃｔ．Ｂｉｏｌ．（２００７）．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６９－１６００．２００６．０００４１．ｘ
３８．Ｍａｒｋｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｈｒｕｂｙ，Ｖ．，Ｂｒｏｏｋｈａｒｔ，Ｇ．＆ Ｃｏｎｅ，Ｒ．Ｄ．Ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｐｅ ３ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＭＣ３Ｒ）．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（２００６）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｅｐｔｉｄｅｓ．２００５．０１．０２５
３９．Ｌｅｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－３－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｎ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ＰＯＭＣ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（２００８）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｅｐｔｉｄｅｓ．２００７．１１．００５
４０．Ｌｉｐｐｅｒｔ，Ｒ．Ｎ．，Ｅｌｌａｃｏｔｔ，Ｋ．Ｌ．Ｊ．＆ Ｃｏｎｅ，Ｒ．Ｄ．Ｇｅｎｄｅｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｏｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２０１４）．ｄｏｉ：１０．１２１０／ｅｎ．２０１３－２０４９
４１．Ｐａｎｄｉｔ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｆｏｏｄ ｒｅｗａｒｄ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１６）．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｐｐ．２０１６．１９
４２．Ｍａｖｒｉｋａｋｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｍｂｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ｍｅｄｉａｔｅ ｆｅｅｄｉｎｇ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ．Ｍｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１６）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｏｌｍｅｔ．２０１６．０５．００２
４３．Ｐｅｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｌａｔｅｒａｌ Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ Ｍｃ３Ｒ－Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｎｅｕｒｏｎｓ Ｍｏｄｕｌａｔｅ Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｅｎｅｒｇｙ Ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ，ａｎｄ Ａｄｉｐｏｓｉｔｙ ｉｎ Ｍａｌｅ Ｍｉｃｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １６０，３４３－３５８（２０１８）．
４４．Ｓｔｅｒｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．＆ Ｅｉｓｅｌｔ，Ａ．－Ｋ．Ｔｈｒｅｅ Ｐｉｌｌａｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎｅｕｒａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ａｐｐｅｔｉｔｅ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２０１６）．ｄｏｉ：１０．１１４６／ａｎｎｕｒｅｖ－ｐｈｙｓｉｏｌ－０２１１１５－１０４９４８
４５．Ｒｏｓｓｉ，Ｍ．Ａ．＆ Ｓｔｕｂｅｒ，Ｇ．Ｄ．Ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ Ｂｒａｉｎ Ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｆｏｒ Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ ａｎｄ Ｈｅｄｏｎｉｃ Ｆｅｅｄｉｎｇ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１８）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｍｅｔ．２０１７．０９．０２１
４６．Ｓｗｅｅｎｅｙ，Ｐ．＆ Ｙａｎｇ，Ｙ．Ｎｅｕｒａｌ Ｃｉｒｃｕｉｔ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ Ｆｅｅｄｉｎｇ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１７）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔｅｍ．２０１７．０２．００６
４７．Ｈａｙ，Ｐ．Ｊ．，Ｔｏｕｙｚ，Ｓ．＆ Ｓｕｄ，Ｒ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｅｖｅｒｅ ａｎｄ ｅｎｄｕｒｉｎｇ ａｎｏｒｅｘｉａ ｎｅｒｖｏｓａ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１２）．ｄｏｉ：１０．１１７７／０００４８６７４１２４５０４６９
４８．Ｂｕｌｉｋ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｈｅｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ａｎｏｒｅｘｉａ ｎｅｒｖｏｓａ．Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００６）．ｄｏｉ：１０．１００１／ａｒｃｈｐｓｙｃ．６３．３．３０５
４９．Ｋｅｓｋｉ－Ｒａｈｋｏｎｅｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ａｎｏｒｅｘｉａ ｎｅｒｖｏｓａ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００７）．ｄｏｉ：１０．１１７６／ａｐｐｉ．ａｊｐ．２００７．０６０８１３８８
５０．Ｍａｒｋｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｂｕｔｌｅｒ，Ａ．Ａ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｒ．，Ｂｒｏｏｋｈａｒｔ，Ｇ．＆ Ｃｏｎｅ，Ｒ．Ｄ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｃａｃｈｅｘｉａ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００３）．ｄｏｉ：１０．１２１０／ｅｎ．２００２－２２１０９９
５１．Ｆａｚｅｌｉ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ｇｈｒｅｌｉｎ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ａｎｏｒｅｘｉａ ｎｅｒｖｏｓａ：Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１８）．ｄｏｉ：１０．４０８８／ＪＣＰ．１７ｍ１１５８５
５２．Ｆａｚｅｌｉ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ｇｈｒｅｌｉｎ ａｇｏｎｉｓｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｉｎ ａｎｏｒｅｘｉａ ｎｅｒｖｏｓａ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ：９８ｔｈ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｏ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｓｏｃｉｅｔｙ，ＥＮＤＯ ２０１６．Ｕｎｉｔｅｄ ｓｔａｔｅｓ．Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｓｔａｒｔ：２０１６０４０１．Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｅｎｄ：２０１６０４０４（２０１６）．ｄｏｉ：１０．１２１０／ｅｎｄｏ－ｍｅｅｔｉｎｇｓ．２０１６．ＯＡＢＡ．２．ＳＵＮ－６０６
５３．Ｃａｒｌｉｎｉ，Ｖ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｇｈｒｅｌｉｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ａｎｘｉｅｔｙ－ｌｉｋｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００２）．
５４．Ｃａｒｖａｊａｌ，Ｐ．，Ｃａｒｌｉｎｉ，Ｖ．Ｐ．，Ｓｃｈｉｏｔｈ，Ｈ．Ｂ．，ｄｅ Ｂａｒｉｏｇｌｉｏ，Ｓ．Ｒ．＆ Ｓａｌｖａｔｉｅｒｒａ，Ｎ．Ａ．Ｃｅｎｔｒａｌ ｇｈｒｅｌｉｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ａｎｘｉｅｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｐｅｎ Ｆｉｅｌｄ ｔｅｓｔ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｓ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ａ ｐａｓｓｉｖｅ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｔａｓｋ ｉｎ ｎｅｏｎａｔａｌ ｃｈｉｃｋｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎ．Ｍｅｍ．（２００９）．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｌｍ．２００８．１２．００８
５５．Ｓｗｅｅｎｅｙ，Ｐ．＆ Ｙａｎｇ，Ｙ．Ａｎ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ｖｅｎｔｒａｌ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｔｏ ｌａｔｅｒａｌ ｓｅｐｔｕｍ ｃｉｒｃｕｉｔ ｔｈａｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｆｅｅｄｉｎｇ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０１５）．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１０１８８
５６．Ｓｗｅｅｎｅｙ，Ｐ．＆ Ｙａｎｇ，Ｙ．Ａｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｓｅｐｔｕｍ ｔｏ Ｌａｔｅｒａｌ Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ Ｃｉｒｃｕｉｔ Ｔｈａｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｆｅｅｄｉｎｇ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１６）．ｄｏｉ：１０．１５２３／ｊｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０４２－１６．２０１６
５７．Ｓｗｅｅｎｅｙ，Ｐ．，Ｌｉ，Ｃ．＆ Ｙａｎｇ，Ｙ．Ａｐｐｅｔｉｔｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｅｄｉａｌ ｓｅｐｔａｌ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２０１７）．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１７０７２２８１１４
５８．Ｓｉｎｇｈ，Ａ．，Ｄｉｒａｉｎ，Ｍ．，Ｗｉｔｅｋ，Ｒ．，Ｒｏｃｃａ Ｊ．Ｒ．，Ｅｄｉｓｏｎ，Ａ．Ｓ．，ａｎｄ Ｈａｓｋｅｌｌ－Ｌｕｅｖａｎｏ，Ｃ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ ａ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｒｅｖｅｒｓｅ－Ｔｕｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ ａｔ ｔｈｅ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ５８００－ｆｏｌｄ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｍＭＣ３Ｒ） Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ／Ｐａｒｔｉａｌ Ａｇｏｎｉｓｔ ｖｅｒｓｕｓ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ－４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｍＭＣ４Ｒ）．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６，２７４７－２７６３，２０１３．

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【配列表】

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【国際調査報告】