特表 2024-532325 ＴＥＡＤ阻害剤の投薬レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-05

(54)【発明の名称】ＴＥＡＤ阻害剤の投薬レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240829BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240829BHJP

   A61K 31/455 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240829BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P35/00

A61K31/455

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024512986

(86)(22)【出願日】2022-08-30

(85)【翻訳文提出日】2024-03-04

(86)【国際出願番号】 IB2022058130

(87)【国際公開番号】W WO2023031798

(87)【国際公開日】2023-03-09

(31)【優先権主張番号】63/239,506

(32)【優先日】2021-09-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100196966

【弁理士】

【氏名又は名称】植田 渉

(72)【発明者】

【氏名】シャポー，エミリー

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA41

4C084MA52

4C084NA05

4C084NA06

4C084NA10

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC412

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC19

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA06

4C086NA10

4C086ZB26

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩であって、７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に投与され、且つ治療が、少なくとも２つの治療サイクルを含む、ＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩であって、７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に投与され、且つ前記治療が、少なくとも２つの治療サイクルを含む、前記ＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩。

【請求項2】

それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、前記方法が、７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に、治療有効量のＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を前記対象に投与することを含み、且つ前記治療が、少なくとも２つの治療サイクルを含む方法。

【請求項3】

ＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩での治療を受けている対象におけるアルブミン尿及び／又は腎毒性を低下させる方法であって、前記方法が、７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に、治療有効量の前記ＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を前記対象に投与することを含み、且つ前記治療が、少なくとも２つの治療サイクルを含む方法。

【請求項4】

ＴＥＡＤ阻害剤が、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は請求項２又は請求項３に記載の方法。

【請求項5】

ＴＥＡＤ阻害剤又はその塩が、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１又は請求項４に記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記各投与日の１日量が、１５ｍｇ～５００ｍｇである、請求項１、４、及び５のいずれか一項に記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は請求項２～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記各投与日の１日量が、１５ｍｇ～１００ｍｇである、請求項６に記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記各投与日の１日量が、１５、３０、４５、６０、７５ｍｇ、９０ｍｇ、又は１００ｍｇである、請求項６に記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は請求項６に記載の方法。

【請求項9】

前記癌が、ＴＥＡＤ依存性の癌であるか、又はＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２変異を伴う固形腫瘍である、請求項１及び４～８のいずれか一項に記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は請求項２～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、腎癌、子宮癌、大腸癌、中皮腫、例えば悪性胸膜中皮腫、膵癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝癌、髄芽腫、頭頸部癌、肉腫、類上皮血管内皮腫、上衣系腫瘍、及び骨癌から選択される、例えば、前記癌が中皮腫である、例えば、前記癌が、悪性胸膜中皮腫である、請求項１及び４～９のいずれか一項に記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は請求項２～９のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、及び例えばＴＥＡＤ阻害剤が７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に投与され、且つ治療が少なくとも２つの治療サイクルを含む、特定の投薬レジメンに関する。

【背景技術】

【0002】

正常な組織成長、並びに組織修復及びリモデリングは、転写活性の特異的な制御及びバランス調節を必要とする。転写アウトプットは、いくつかの鍵となるシグナル伝達モジュール（そのうちの一つがＨｉｐｐｏ経路である）を通して協調される。ショウジョウバエ及び哺乳類における遺伝的研究は、転写コアクチベーターＹＡＰ及びＴＡＺ（公式遺伝子名：ＷＷＴＲ１）を阻害するＭｓｔ１／２及びＬａｔｓ１／２キナーゼから構成される保存されたコアシグナル伝達カセットを明確にしている。

【0003】

活性化されたＨｉｐｐｏ経路は、ＹＡＰ及びＴＡＺを、細胞質中でリン酸化及び隔離／分解させる。Ｈｉｐｐｏ経路が不活性化されると、ＹＡＰ及びＴＡＺは、核に移動され、転写因子、すなわちＴＥＡＤファミリーのメンバー（ＴＥＡＤ１～４）と結合する。次に、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ複合体が、細胞の増殖、死、及び分化に関与する下流遺伝子の転写を促進する。ＹＡＰ及びＴＡＺは、いくつかの他の因子とも相互作用する可能性があるが、ＴＥＡＤが、ＹＡＰ及びＴＡＺの成長促進及び腫瘍形成能の主要な介在物質であると一般的に受け入れられている（経路は、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｈｏｌｄｅｎ ａｎｄ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，２０１８に概説されている）。

【0004】

したがって、ＹＡＰ及び／又はＴＡＺの過剰活性化（及びそれに続くＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ転写複合体の過剰活性）は、いくつかのヒト癌において一般的に観察される。これは、乳腺、肺（例えば、非小細胞；ＮＳＣＬＣ）、卵巣、結腸直腸、膵臓、前立腺、胃、食道、肝臓、及び骨腫瘍（肉腫）を含めた多くの腫瘍において上昇しているＹＡＰ／ＴＡＺのレベル及び核内局在化によって明らかにされる（Ｓｔｅｉｎｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｈａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｍｏｒｏｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｚａｎｃｏｎａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６（幅広く概説）、及びその中の参考文献）。

【0005】

中核的なＨｉｐｐｏ経路構成要素の遺伝子変化は、これまでのところ、一次試料において、限られた頻度で検出されているが、ＮＦ２又はＬａｔｓ１／２の不活性化変異を伴う及びＹＡＰ／ＴＥＡＤ過剰活性を伴う最も顕著な癌悪性度は、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）である（Ｓｅｋｉｄｏ，２０１８に概説されている）。同様に、いくつかのヒト腫瘍は、遺伝子座１１ｑ２２．１でのＹＡＰの増幅（例えば、肝細胞癌、髄芽腫、食道扁平上皮癌）、遺伝子座３ｑ２５．１でのＴＡＺ（ＷＷＴＲ１）の増幅（例えば、横紋筋肉腫、トリプルネガティブ乳癌）、又はＹＡＰ若しくはＴＡＺを含む遺伝子融合（類上皮血管内皮腫、上衣系腫瘍）を特徴とする（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５及びその中の参考文献に概説されている）。ＭＰＭの場合と同様に、こうした腫瘍はまた、そのＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性の上昇に依存することが予想される。

【0006】

Ｈｉｐｐｏ経路の最も末端のエフェクター分岐点としてのＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩの妨害は、この複合体の発癌能を消失させることが予想される。本発明の化合物は、ＴＥＡＤに結合してＴＥＡＤのＹＡＰ及びＴＡＺとの相互作用を選択的に妨害するように設計及び最適化され、これは、上に言及された癌の治療に有用な薬物をもたらすと考えられる。こうした癌は、特に、（限定はされないが）記載された異常のいくつかを特徴とする可能性がある。

【0007】

特に、活性化されたＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤを有する腫瘍細胞は、癌幹細胞様特性を与えるＹＡＰ／ＴＡＺにおそらく関連する、化学療法薬に対する抵抗性を示す。さらに、様々な遺伝学的及び薬理学的スクリーニングの結果から報告された通り、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性化はまた、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、又はＥＧＦＲ阻害剤などの、分子標的療法に対する抵抗性を与える（Ｋａｐｏｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。これは、ひいては、－他の癌治療と並行して又は連続して－ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性を阻害することが、他の治療に抵抗性の腫瘍の増殖を低下させることによって、有益な治療的影響を提供することができることを示唆する。

【0008】

上に言及されたＬＭＷ化合物でのＰＰＩ妨害時のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性の阻害は、免疫監視からの腫瘍の逃避を鈍らせることもできる。これは、例えば、Ｔ細胞を抑制する骨髄系細胞の動員をもたらすケモカインＣＸＣＬ５の発現を、ＹＡＰが促進することに関する報告データによって明らかにされる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。Ｔｒｅｇ（制御性Ｔ細胞）におけるＹＡＰは、アクチビンシグナル伝達及びＴｒｅｇ機能を介してＦＯＸＰ３発現を補助することも実証されている。したがって、ＹＡＰ欠乏は、抗腫瘍免疫をもはや抑制することができない機能不全のＴｒｅｇをもたらす。したがって、ＹＡＰ／ＴＥＡＤ活性の選択的阻害は、Ｔｒｅｇ機能を妨げることによって、抗腫瘍免疫を支えるのに寄与することができる（Ｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。最近の文献は、ＹＡＰが、ＰＤ－Ｌ１発現を上方調節し、この機構によって、例えばＢＲＡＦ阻害剤抵抗性黒色腫細胞における、細胞傷害性Ｔ細胞免疫応答の回避を直接的に媒介することも示唆している（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。治療目的のために、上に言及されたＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩ化合物を、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）などの癌免疫療法薬物と組み合わせて使用することができる。

【0009】

ＴＥＡＤ阻害剤４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド（化合物Ａ）、及び前記阻害剤を調製する方法は、参照によって組み込まれる国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０５２１３６号明細書に記載されている。

【0010】

腎毒性、特に尿細管変性は、特に長期の治療の場合に、いくつかのＴＥＡＤ阻害剤に伴う安全性／毒性リスクであると考えられる。したがって、改善された安全性プロファイルをもたらすＴＥＡＤ阻害剤の投薬レジメンの、当技術分野での必要性が依然として存在する。

【0011】

例えば、以下を参照のこと：
Ｙｕ，Ｆ－Ｘ．，Ｚｈａｏ，Ｂ． ａｎｄ Ｇｕａｎ，Ｋ．－Ｌ．（２０１５）．Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｏｒｇａｎ ｓｉｚｅ ｃｏｎｔｒｏｌ，ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ，１６３，８１１－８２８．
Ｈｏｌｄｅｎ，Ｊ．Ｋ． ａｎｄ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，Ｃ．Ｎ．（２０１８）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＴＥＡＤ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），１０，Ｅ８１．
Ｓｔｅｉｎｈａｒｄｔ，Ａ．Ａ．，Ｇａｙｙｅｄ，Ｍ．Ｆ．，Ｋｌｅｉｎ，Ａ．Ｐ．，Ｄｏｎｇ，Ｊ．，Ｍａｉｔｒａ，Ａ．，Ｐａｎ，Ｄ．，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｅ．Ａ．，Ａｎｄｅｒｓ，Ｒ．Ａ．（２００８）．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｏｍｍｏｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，３９，１５８２－１５８９．
Ｈａｒｖｅｙ，Ｋ．Ｆ．，Ｚｈａｎｇ，Ｘ．， ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ，Ｄ．Ｍ．（２０１３）．Ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１３，２４６－２５７．
Ｍｏｒｏｉｓｈｉ，Ｔ．，Ｈａｎｓｅｎ，Ｃ．Ｇ．， ａｎｄ Ｇｕａｎ，Ｋ．－Ｌ．（２０１５）．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１５，７３－７９．
Ｚａｎｃｏｎａｔｏ，Ｆ．，Ｃｏｒｄｅｎｏｎｓｉ，Ｍ．， ａｎｄ Ｐｉｃｃｏｌｏ，Ｓ．（２０１６）．ＹＡＰ／ＴＡＺ ａｔ ｔｈｅ ｒｏｏｔｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２９，７８３－８０３．
Ｓｅｋｉｄｏ，Ｙ．（２０１８）．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），１０，Ｅ９０．
Ｋａｐｏｏｒ，Ａ．，Ｙａｏ，Ｗ．，Ｙｉｎｇ，Ｈ．，Ｈｕａ，Ｓ．，Ｌｉｅｗｅｎ，Ａ．，Ｗａｎｇ，Ｑ．，Ｚｈｏｎｇ，Ｙ．，Ｗｕ，Ｃ．Ｊ．，Ｓａｄａｎａｎｄａｍ，Ａ．，Ｈｕ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｙａｐ１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｅｎａｂｌｅｓ ｂｙｐａｓｓ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｋｒａｓ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ，１５８，１８５－１９７．
Ｓｈａｏ，Ｄ．Ｄ．，Ｘｕｅ，Ｗ．，Ｋｒａｌｌ，Ｅ．Ｂ．，Ｂｈｕｔｋａｒ，Ａ．，Ｐｉｃｃｉｏｎｉ，Ｆ．，Ｗａｎｇ，Ｘ．，Ｓｃｈｉｎｚｅｌ，Ａ．Ｃ．，Ｓｏｏｄ，Ｓ．，Ｒｏｓｅｎｂｌｕｈ，Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．ＫＲＡＳ ａｎｄ ＹＡＰ１ ｃｏｎｖｅｒｇｅ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ＥＭＴ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｃｅｌｌ，１５８，１７１－１８４．
Ｌｉｎ，Ｌ．，Ｓａｂｎｉｓ，Ａ．Ｊ．，Ｃｈａｎ，Ｅ．，Ｏｌｉｖａｓ，Ｖ．，Ｃａｄｅ，Ｌ．，Ｐａｚａｒｅｎｔｚｏｓ，Ｅ．，Ａｓｔｈａｎａ，Ｓ．，Ｎｅｅｌ，Ｄ．，Ｙａｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｌｕ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ＹＡＰ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＲＡＦ－ ａｎｄ ＭＥＫ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，４７，２５０－２５６．
Ｗａｎｇ，Ｇ．，Ｌｕ，Ｘ．，Ｄｅｙ，Ｐ．，Ｄｅｎｇ，Ｐ．，Ｗｕ，Ｃ．Ｃ．，Ｊｉａｎｇ，Ｓ．，Ｆａｎｇ，Ｚ．，Ｚｈａｏ，Ｋ．，Ｋｏｎａｐｒａｔｈｉ，Ｒ．，Ｈｕａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．，６，８０－９５．
Ｎｉ，Ｘ．，Ｔａｏ，Ｊ．，Ｂａｒｂｉ，Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ｑ．，Ｐａｒｋ Ｂ．Ｖ．，Ｌｉ，Ｚ．，Ｚｈａｎｇ，Ｎ．，Ｌｅｂｉｄ，Ａ．，Ｒａｍａｓｗａｍｙ，Ａ．，Ｗｅｉ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８）．ＹＡＰ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｔｒｅｇ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．，８，１０２６－１０４３．
Ｋｉｍ，Ｍ．Ｈ．，Ｋｉｍ，Ｃ．Ｇ．，Ｋｉｍ，Ｓ．Ｋ．，Ｓｈｉｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｈｏｅ，Ｅ．Ａ．，Ｐａｒｋ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｈｉｎ，Ｅ．Ｃ．， ａｎｄ Ｋｉｍ，Ｊ．（２０１８）．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．，６，２５５－２６６．

【発明の概要】

【0012】

ＴＥＡＤ阻害剤の開発における目的の一つは、有効性を確実にしながらも、同時に有害な副作用（例えば腎毒性）の量の低下を伴う、投薬レジメンを見つけることである。

【0013】

驚いたことに、本発明の投薬スケジュールが、毎日の連続的な投薬スケジュールと比較して、低下された腎毒性を伴うことが判明した。

【0014】

具体的には、本発明は、以下の番号付けされた実施形態に列挙する通り、以下の態様、好都合な特色、及び具体的実施形態を、単独で又は組み合わせて提供する。

【0015】

実施形態１．癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩であって、７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に投与され、且つ前記治療が、少なくとも２つの治療サイクルを含む、前記ＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩。

【0016】

実施形態２．それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に、治療有効量のＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を前記対象に投与することを含み、且つ前記治療が、少なくとも２つの治療サイクルを含む、前記方法。

【0017】

実施形態３．ＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩での治療を受けている対象におけるアルブミン尿及び／又は腎毒性を低下させる方法であって、７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に、治療有効量の前記ＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を前記対象に投与することを含み、且つ前記治療が、少なくとも２つの治療サイクルを含む、前記方法。

【0018】

実施形態４．ＴＥＡＤ阻害剤が、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩である、実施形態１に記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は実施形態２又は実施形態３に記載の方法。

【0019】

実施形態５．ＴＥＡＤ阻害剤又はその塩が、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド又はその薬学的に許容し得る塩である、実施形態１又は実施形態４に記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は実施形態２～４のいずれか一つに記載の方法。

【0020】

実施形態６．各投与日の１日量が、１５ｍｇ～１００ｍｇである、実施形態１、４、及び５のいずれか一つに記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は実施形態２～５のいずれか一つに記載の方法。

【0021】

実施形態６ａ．前記各投与日の１日量が、１５ｍｇ～５００ｍｇ、例えば６０ｍｇ～３００ｍｇ、例えば６０ｍｇ～２４０ｍｇである、実施形態１、４、及び５のいずれか一つに記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は実施形態２～５のいずれか一つに記載の方法。

【0022】

実施形態７．各投与日の１日量が、１５、３０、４５、６０、７５ｍｇ、９０ｍｇ、又は１００ｍｇである、実施形態６に記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は実施形態６に記載の方法。

【0023】

実施形態８．癌が、ＴＥＡＤ依存性の癌である（例えば癌が、Ｈｉｐｐｏ経路調節不全を有する）か、又はＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２変異を伴う固形腫瘍である、実施形態１及び４～７のいずれか一つに記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は実施形態２～７のいずれか一つに記載の方法。

【0024】

実施形態９．癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、腎癌、子宮癌、大腸癌、中皮腫、例えば悪性胸膜中皮腫、膵癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝癌、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌｏｂａｓｔｏｍａ）、頭頸部癌、肉腫、類上皮血管内皮腫、上衣系腫瘍、及び骨癌から選択される、例えば、癌が中皮腫である、例えば、癌が、悪性胸膜中皮腫である、実施形態１及び４～８のいずれか一つに記載の癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩、又は実施形態２～８のいずれか一つに記載の方法。

【0025】

本発明の投薬レジメンは、図面及び実施例に例示される通りの、低下された腎毒性を提供する。

【0026】

以下では、本発明を、添付の図面に関して詳細に記載する。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】４つの異なる化合物Ａ投薬スケジュールのうちの一つに従って４２０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）の週用量を使用する、ＭＳＴＯ－２１１Ｈ ｓ．ｃ．異種移植ラットモデルにおける化合物Ａ、又は賦形剤対照の、（Ａ）抗腫瘍活性、（Ｂ）生存率、及び（Ｃ～Ｅ）尿中腎損傷マーカー評価を示す。

【図2】（Ａ）ＭＳＴＯ－２１１Ｈ及び（Ｂ）ＮＣＩ－Ｈ２２６中皮腫腫瘍を有するヌードラットにおける、連日又は間欠的スケジュールを用いる、化合物Ａの相対的な抗腫瘍有効性及び忍容性を示す。値は平均±ＳＥＭである；サンプルサイズ：ｎ＝５。^＊ｐ＜０．０５、賦形剤対照群と比較して有意な阻害（忍容性データに対する、ダネットの多重比較検定を伴う、一元配置ＡＮＯＶＡ）。（Ｃ）化合物Ａの尿中腎損傷マーカー評価、ＭＳＴＯ－２１１Ｈ及びＮＣＩ－Ｈ２２６ ｓ．ｃ．異種移植ラットモデルからの２つの実験の結果を組み合わせる、値は平均±ＳＥＭである；サンプルサイズ：ｎ＝４～６。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１ 賦形剤対照群と比較して有意な阻害（ダネットの多重比較検定を伴う、一元配置ＡＮＯＶＡ）。

【発明を実施するための形態】

【0028】

上で説明した通り、ＴＥＡＤ阻害剤の開発における目的の一つは、有効性を確実にしながらも、同時に有害な副作用（例えば腎毒性）の量の低下を伴う、投薬レジメンを見つけることである。

【0029】

したがって、本発明は、癌の治療に使用するためのＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩であって、７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に投与され、且つ治療が、少なくとも２つの治療サイクルを含む、ＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。実施例及び図面に説明した通り、これは、有効性に関してＱＤ投薬と等価でありながらも、同時に生存向上及び腎毒性低下をもたらす、したがってより広い治療域をもたらすと判明した。

【0030】

「７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に投与される」は、ＴＥＡＤ阻害剤又はその薬学的に許容し得る塩が、７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に投与され、且つ７日の治療サイクルのその後の４日に投与されないことを意味することを理解するべきである。

【0031】

好ましくは、少なくとも２つの治療サイクルは、連続している、すなわち、第２の治療サイクルは、第１の治療サイクルのすぐ後に続く。したがって、例えば、本発明は、以下：
第１～３日：ＴＥＡＤ阻害剤は毎日投与される；
第４～７日：ＴＥＡＤ阻害剤は投与されない；
第８～１０日：ＴＥＡＤ阻害剤は毎日投与される；及び
第１１～１４日：ＴＥＡＤ阻害剤は投与されない
を含む。

【0032】

この例では、第１～３日と８～１０日が、投与日である。このように、「投与日」は、ＴＥＡＤ阻害剤が患者に投与されるあらゆる日を指す。

【0033】

存在する場合、第３（第４など）の治療サイクルは、好ましくは、前の治療サイクルのすぐ後に続く。したがって、３つの治療サイクルが存在する実施形態では、本発明は、以下：
第１～３日：ＴＥＡＤ阻害剤は毎日投与される；
第４～７日：ＴＥＡＤ阻害剤は投与されない；
第８～１０日：ＴＥＡＤ阻害剤は毎日投与される；
第１１～１４日：ＴＥＡＤ阻害剤は投与されない；
第１５～１７日：ＴＥＡＤ阻害剤は毎日投与される；及び
第１８～２１日：ＴＥＡＤ阻害剤は投与されない
を含む。

【0034】

ある実施形態では、３つ以上の治療サイクル、例えば４つ以上の治療サイクル、例えば５つ以上の治療サイクル、例えば６つ以上の治療サイクル、例えば８つ以上の治療サイクル、例えば１０つ以上の治療サイクルが存在する。

【0035】

ＴＥＡＤ阻害剤は、遊離の分子として、又はその薬学的に許容し得る塩として存在することができる。好ましくは、ＴＥＡＤ阻害剤は、遊離の形態で（すなわち塩ではなく）存在し、場合によっては溶媒和化されている。

【0036】

用語「ＴＥＡＤ阻害剤」は、時間分解蛍光エネルギー移動（Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ＴＲ－ＦＲＥＴ）測定法によって測定される１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満、よりいっそう好ましくは０．０１μＭ未満のＩＣ_５０を有する、ＴＥＡＤタンパク質を阻害するあらゆる化合物を表す。

【0037】

本明細書で使用される場合、用語「ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩＩ」又は「ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質－タンパク質相互作用阻害剤」又は「ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ ＰＰＩ阻害剤」は、例えばＴＥＡＤに結合し、その結果、ＴＥＡＤの、ＹＡＰ及び／又はＴＡＺとの相互作用を選択的に妨害することによって、ｉ）ＴＥＡＤとｉｉ）ＹＡＰ及び／又はＴＡＺとの間の相互作用を阻害することが可能である化合物を指す。ある実施形態では、ＩＣ_５０は、時間分解蛍光エネルギー移動（Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ＴＲ－ＦＲＥＴ）測定法によって測定される１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満、よりいっそう好ましくは０．０１μＭ未満のＩＣ_５０である。

【0038】

本明細書で使用される場合、用語「１日量」は、１日２４時間で個人に投与される総投薬量を指す。本明細書で、例えばｍｇ（ミリグラム）で、ＴＥＡＤ阻害剤の投与量に言及する場合、遊離の形態でのＴＥＡＤ阻害剤の（等価な）量（すなわち、例えば、塩又は共結晶パートナー並びに存在するあらゆる溶媒を除く量）を言う。

【0039】

本明細書で使用される場合、用語「塩」は、本発明のコンジュゲートの酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」には、特に、「薬学的に許容し得る塩」が含まれる。用語「薬学的に許容し得る塩」は、本発明のコンジュゲートの生物学的有効性及び特性を保持し、且つ、典型的には生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明のコンジュゲートは、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれと類似の基の存在のおかげで、酸及び／又は塩基の塩を形成することが可能である。同一分子内に塩基性基と酸性基の両方が存在する場合、本発明のコンジュゲートはまた、分子内塩、例えば双性イオン分子を形成することもできる。

【0040】

薬学的に許容し得る酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成することができる。

【0041】

そこから塩を得ることができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。

【0042】

そこから塩を得ることができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。

【0043】

薬学的に許容し得る塩基付加塩は、無機及び有機塩基で形成することができる。

【0044】

そこから塩を得ることができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、及び周期表の１～１２族の金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から得られる；特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が含まれる。

【0045】

そこから塩を得ることができる有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、置換されたアミン（天然起源の置換されたアミンが含まれる）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが含まれる。

【0046】

別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩の形態の、本発明のコンジュゲートを提供する。

【0047】

好ましくは、薬物投与は、経口送達、すなわち経口投与によって、経口で（ｐ．ｏ．）行われる。

【0048】

好ましくは、薬物は、経口剤形の形態で、より好ましくは固体の経口剤形、例えばカプセル又は錠剤の形態で、提供される。

【0049】

好ましくは、薬物は、コップ１杯の水と共に、且つカプセル又は錠剤を噛まずに服用される。

【0050】

患者が、複数のカプセル／錠剤が服用されるべき用量レベルに割り当てられるならば、カプセル／錠剤は、できるだけ短い時間間隔で、例えば５分以内に、連続して服用されるべきである。

【0051】

好ましくは、薬物は、各投与日のほぼ同じ時刻に投与される。好ましくは、薬物は、各投与日に１日１回投与される。より好ましくは、薬物は、朝に投与される。

【0052】

好ましくは、薬物は、絶食状態で、すなわち食事の少なくとも１時間前又は２時間後に投与される。

【0053】

本明細書で使用される用語「薬物」は、ＴＥＡＤ阻害剤、又はその薬学的に許容し得る塩を指す。

【0054】

ＴＥＡＤ阻害剤は、医薬組成物の形態で対象に送達することができる。

【0055】

使用されることとなる経口剤形は、例えば、錠剤、カプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、マイクロペレット、顆粒剤などである。経口剤形は、Ｍｄｍ２ｉに加えて、医薬に使用されるさらなる従来の担体又は賦形剤を含むことができる。こうした担体又は賦形剤の例には、限定はされないが、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、安定剤、及び充填剤、希釈剤、着色料、フレーバー、及び保存剤が含まれる。当業者は、慣例的な実験法によって且つ過度の負担なく、剤形の特定の所望される特性に関して、先に言及した担体の１つ又は複数を選択することができる。使用される各担体の量は、当技術分野で通常の範囲内で変動し得る。以下の参考文献は、経口剤形を製剤化するために使用される技術及び賦形剤を開示している。Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００３）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）を参照のこと。剤形は、例えば、混合すること、造粒すること、加圧すること（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｎｇ）、圧縮すること（ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ）、充填すること、ふるい分けすること、混合すること、及び／又は錠剤化することによって調製される。

【0056】

本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。好ましくは、動物は、哺乳類である。対象は、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。

【0057】

本明細書で使用される場合、用語「ＴＥＡＤ依存性の癌」は、ＴＥＡＤ（すなわちＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、及び／又はＴＥＡＤ４）又はその変異体若しくはバリアントが関連することが公知である、あらゆる癌、例えばＨｉｐｐｏ経路が遺伝子改変される癌を指す。

【0058】

本明細書で使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の、軽減若しくは抑制、又は生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の有意な低下を指す。

【0059】

本明細書で使用される場合、いずれかの疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、疾患若しくは障害を緩和する若しくは改善すること（すなわち、疾患、若しくはその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅くする若しくは停止させること）；又は疾患若しくは障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ若しくはバイオマーカー（患者に認識可能でない可能性があるものが含まれる）を緩和する若しくは改善することを指す。

【0060】

本明細書で使用される場合、いずれかの疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」、又は「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的治療；又は疾患若しくは障害の発生若しくは進行を遅らせることを指す。

【0061】

本明細書で使用される場合、対象は、こうした対象が、こうした治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において恩恵を受けるであろうならば、治療を「必要として」いる。

【0062】

本明細書で使用される場合、用語「腎毒性を低下させること」には、とりわけ、尿中腎損傷バイオマーカーＮＧＡＬ及び／又はＫＩＭ－１の減少が含まれる。

【0063】

本開示の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害を誘発する、又は症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を遅くする若しくは遅らせる、若しくは疾患を予防する（など）こととなる、本開示の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合に、（１）（ｉ）ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ複合体の過剰活性化に関連する、（ｉｉ）ＹＡＰ過剰発現及び／又はＹＡＰ増幅によって媒介される、又は（ｉｉｉ）ＹＡＰ活性に関連する、又は（ｉｖ）ＹＡＰの（正常若しくは異常）活性を特徴とする、状態又は障害若しくは疾患を、少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防する、及び／又は改善する；又は（２）ＹＡＰ及び／又はＴＡＺとＴＥＡＤとの相互作用を低下させる若しくは阻害するのに有効である、本開示の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、若しくは組織、若しくは非細胞性生物学的材料、若しくは培地に投与された場合に、ＹＡＰ及び／又はＴＡＺとＴＥＡＤとの相互作用を少なくとも部分的に低下させる若しくは阻害するのに有効である、本開示の化合物の量を指す。

【0064】

本明細書で使用される場合、本発明の状況において（特に特許請求の範囲の状況において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の用語は、本明細書内でそうではないと示される又は文脈によって明確に否定されるのではない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈されるべきである。

【0065】

用語「を含む」は、「～が含まれる」並びに「構成される」を包含する。例えば、Ｘを含む組成物は、独占的にＸから構成される可能性もあるし、追加の、例えばＸ及びＹが含まれる可能性もある。

【0066】

一実施形態では、ＴＥＡＤ阻害剤は、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤、又はその薬学的に許容し得る塩である。ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤は、以下で説明される通り、ＹＡＰ１／ＷＷＴＲ１と４つすべてのＴＥＡＤアイソフォームとの間のタンパク質－タンパク質相互作用を妨害し、それによって増殖及び生存に関与する主要な遺伝子を制御する複合体の転写活性を消失させることによって機能する。
Ｄｕｐｏｎｔ Ｓ，Ｍｏｒｓｕｔ Ｌ，Ａｒａｇｏｎａ Ｍ，Ｅｎｚｏ Ｅ，Ｇｉｕｌｉｔｔｉ Ｓ，Ｃｏｒｄｅｎｏｎｓｉ Ｍ，Ｚａｎｃｏｎａｔｏ Ｆ，Ｌｅ Ｄｉｇａｂｅｌ Ｊ，Ｆｏｒｃａｔｏ Ｍ，Ｂｉｃｃｉａｔｏ Ｓ，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．Ｒｏｌｅ ｏｆ ＹＡＰ／ＴＡＺ ｉｎ ｍｅｃｈａｎｏｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ ４７４，１７９－１８３、
Ｌａｉ Ｄ，Ｈｏ ＫＣ，Ｈａｏ Ｙ ａｎｄ Ｙａｎｇ Ｘ（２０１１）．Ｔａｘｏｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ＴＡＺ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｙｒ６１ ａｎｄ ＣＴＧＦ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７１，２７２８－２７３８、及び
Ｚｈａｏ Ｂ，Ｙｅ Ｘ，Ｙｕ Ｊ，Ｌｉ Ｌ，Ｌｉ Ｗ，Ｌｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．（２００８）ＴＥＡＤ ｍｅｄｉａｔｅｓ ＹＡＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｅｎｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．；２２（１４）：１９６２－７１。

【0067】

一実施形態では、ＴＥＡＤ阻害剤は、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド、又はその薬学的に許容し得る塩である。

【0068】

一実施形態では、ＴＥＡＤ阻害剤（例えば４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド）の１日量は、１５ｍｇ～１００ｍｇ、例えば１５ｍｇ～７５ｍｇ、例えば１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、又は１００ｍｇ（遊離の薬物に関して表される）である。

【0069】

代替実施形態では、ＴＥＡＤ阻害剤は、

【化1】

である。この阻害剤は、国際公開第２０２２／１５９９８６号パンフレット及び国際公開第２０２０／２４３４１５号パンフレットに開示されている。

【0070】

一実施形態では、癌は、ＴＥＡＤ依存性の癌、又は乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）、肺癌、卵巣癌、腎癌、子宮癌、大腸癌、悪性胸膜中皮腫、膵癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝癌、髄芽腫、頭頸部癌、肉腫、類上皮血管内皮腫、上衣系腫瘍、及び骨癌から選択される癌である。

【0071】

一実施形態では、ＴＥＡＤ阻害剤は、追加の薬学的に活性な薬物（組み合わせパートナー）と共に投与される。組み合わせパートナーが存在するならば、ＴＥＡＤ阻害剤は、好ましくは、組み合わせ使用のための指示書と共に提供される。組み合わせにおける化合物は、完全に別々に投与することができる。これらの化合物は、完全に別の医薬剤形であり得る。組み合わせパートナーは、互いに独立に販売されている医薬組成物であり得、ここでは、共同で活性であるための同時又は連続した使用のために、その組み合わせ使用のための適正な指示書が、包装の備品、例えばリーフレットなどで、又は、例えば医師及び医療スタッフに提供される他の情報（例えば口頭での伝達、書面での伝達など）で提供される。ＴＥＡＤ阻害剤と他の薬学的に活性な薬物は、活性な成分の固定された又は固定されていない組み合わせとして提供することができる。用語「固定された組み合わせ」は、これらの活性な成分がどちらも、単一の実体又は投薬量の形態で、同時に患者に投与されることを意味する。言い換えると：これらの活性な成分が、１つの剤形中に、例えば１つの錠剤中に若しくは１つのカプセル中に存在する。用語「固定されていない組み合わせ」は、これらの活性な成分がどちらも、別の実体として、特定の時間制限なしに、同時に、並行して、又は連続して、患者に投与されることを意味し、ここでは、こうした投与は、患者の体内に、治療的に有効なレベルの２種の化合物を提供する。

【0072】

化合物Ａ：（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド）の合成は、その内容が参照によって組み込まれるＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０５２１３６号明細書（国際公開第２０２１／１８６３２４号パンフレット）に最初に記載された。

【実施例】

【0073】

以下の実施例は、本発明を例示する（が限定する意図はない）。

【0074】

実施例１
ＭＳＴＯ－２１１Ｈ ｓ．ｃ．異種移植ラットモデルにおける化合物Ａの抗腫瘍活性、生存率、及び尿中腎損傷マーカー評価
ＭＳＴＯ－２１１Ｈ皮下異種移植片を有する雌のヌードラットを、合計４週間、化合物Ａ又は賦形剤対照で治療した。化合物Ａで治療されたすべてのラットは、４つの別のコホート：
ｉ）６０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ
ｉｉ）８４ｍｇ／ｋｇ ５日投薬／２日休薬
ｉｉｉ）１２０ｍｇ／ｋｇ １日投薬／１日休薬
ｉｖ）１４０ｍｇ／ｋｇ ３日投薬／４日休薬
に分けられつつも、合計４２０ｍｇ／ｋｇの週用量の化合物Ａ（ｐ．ｏ．）を与えられた。

【0075】

抗腫瘍活性（図１Ａ）、生存率（図１Ｂ）、並びに尿中腎損傷マーカー評価、すなわちＮＧＡＬ（図１Ｃ）、ＫＩＭ－１（図１Ｄ）、及びアルブミン（図１Ｅ）に関するデータを、ラット試料から収集した。

【0076】

Ａ）化合物Ａの抗腫瘍活性：賦形剤腫瘍のいくつかは、ラット免疫系が致死量以下の放射線照射から回復した時に、自然退縮を受けた。値は平均±ＳＥＭである；サンプルサイズ、（ｎ＝３～４匹のラット／群）。化合物Ａ投薬レジメンは、腫瘍体積を低下させることにおいて、すべて同様に有効であった。

【0077】

Ｂ）動物生存率^＊：ｐ＜０．０５、賦形剤対照群と比較して有意な阻害（ログランクＭａｎｔｅｌ Ｃｏｘ検定）。４２０ｍｇ／ｋｇ／週の週用量が、６０ｍｇ／ｋｇ ＱＤスケジュールで与えられた場合には致死的であるが、同じ週用量が、３日投薬／４日休薬のスケジュールで長期の投薬中断を伴って投与された場合には、すべてのラットが生存し、ＮＧＡＬ及びＫＩＭ－１腎臓尿バイオマーカーレベルがより低く、より小さい腎臓尿細管損傷が示唆されるという発見によって実証される通り、化合物Ａの毒性は、スケジュール依存的であると示された。

【0078】

尿検体。Ｃ）ＮＧＡＬ、Ｄ）ＫＩＭ－１、及びＥ）アルブミンを、示された日に収集されたラット試料から定量化した。サンプルサイズｎ＝１～４／群、平均±ＳＥＭが表される。尿中アルブミンレベルについては、定量上限（ＬＯＱ）が示される。６０ｍｇ／ｋｄ ＱＤコホートについては、尿腎臓マーカーの上昇が認められ、これにより、動物は１４～１８日後の継続治療を停止された。ＮＧＡＬ、ＫＩＭ－１、及びアルブミンの尿中定量化の分析は、腎臓尿細管損傷及びタンパク質喪失性腎症が、ヌードラットにおける用量制限毒性となることを明らかにした。

【0079】

実施例２
ＭＳＴＯ－２１１Ｈ及びＮＣＩ－Ｈ２２６中皮腫腫瘍を有するヌードラットにおける、連日又は間欠的スケジュールを用いる、化合物Ａの相対的な抗腫瘍活性。
ＱＤ（実線）又は３日投薬／４日休薬の間欠的スケジュール（点線）を用いる、ｐ．ｏ．投与される化合物Ａでの治療の、３又は４週にわたる有効性研究を、ＭＳＴＯ－２１１Ｈ及びＮＣＩ－Ｈ２２６ラットモデルにおいて、１０５又は２１０ｍｇ／ｋｇの週用量を使用して行った。ＭＳＴＯ－２１１Ｈ又はＮＣＩ－Ｈ２２６ ｓ．ｃ．異種移植片を有する雌のヌードラットを、賦形剤対照又は化合物Ａで治療した。化合物Ａで治療されるラットは、４つの別のコホート：
ｉ）１５ｍｇ／ｋｇ ｑｄ
ｉｉ）３５ｍｇ／ｋｇ ３日投薬／４日休薬
ｉｉｉ）３０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ；及び
ｉｖ）７０ｍｇ／ｋｇ ３日投薬／４日休薬
に分けられた。

【0080】

有効性（図２Ａ、Ｂ、左側）、及び忍容性（図２Ａ、Ｂ、右側）データを収集した。間欠的投薬の使用は、ＱＤ投薬と比較して、ＭＳＴＯ－２１１Ｈ又はＮＣＩ－Ｈ２２６中皮腫腫瘍モデルにおける抗腫瘍有効性に影響を与えなかった。合計２１０ｍｇ／ｋｇの週用量は、（実施例１で試験された６０ｍｇ／ｋｄ ＱＤ投薬レジメンとは異なり）３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤを含めたすべてのスケジュールで、致死的ではなく、耐容性良好であった。しかし、図２Ｃに示される通り、７０ｍｇ／ｋｇ ３日投薬／４日休薬の間欠的投薬スケジュールは、それでもやはり、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤスケジュールと比較して、アルブミン尿及び尿中腎損傷マーカー、ＮＧＡＬ及びＫＩＭ－１の、ベースラインレベル又はベースラインレベル近くまでの低下を有しており、これは、耐容性を示す投薬レベルであっても、３日投薬／４日休薬スケジュールが、連日の投薬と比較して、腎臓に対する毒性低下をもたらす可能性が高いことを示す。

【0081】

実施例３
化合物Ａの安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤを評価するために、Ｈｉｐｐｏ経路調節不全を有する中皮腫及び他の固形腫瘍を有する患者における、化合物Ａの安全性及び忍容性を特徴付ける研究が行われることとなる。この研究では、化合物Ａは、７日の治療サイクルの最初の３日のそれぞれの日に投与されることとなり、治療は、少なくとも２つの治療サイクルを含むこととなる。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】