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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(54)【発明の名称】抗ＰＳＭＡ放射性コンジュゲート及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07K 16/30 20060101AFI20240829BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20240829BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240829BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240829BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20240829BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240829BHJP
A61K 51/10 20060101ALI20240829BHJP
A61K 51/00 20060101ALI20240829BHJP
G01N 33/574 20060101ALI20240829BHJP
G01N 33/534 20060101ALI20240829BHJP
【ＦＩ】
C07K16/30 ZNA
C12N15/13
A61P35/00
A61P13/08
A61P35/04
A61K47/68
A61K39/395 N
A61K39/395 T
A61K51/10 100
A61K51/00 100
A61K51/00 200
A61K51/10 200
G01N33/574 A
G01N33/534
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024513158
(86)(22)【出願日】2022-08-25
(85)【翻訳文提出日】2024-04-23
(86)【国際出願番号】 IB2022057979
(87)【国際公開番号】W WO2023026236
(87)【国際公開日】2023-03-02
(31)【優先権主張番号】63/237,663
(32)【優先日】2021-08-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/277,245
(32)【優先日】2021-11-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/339,784
(32)【優先日】2022-05-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509087759
【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100178685
【弁理士】
【氏名又は名称】田浦 弘達
(72)【発明者】
【氏名】ゴールドバーグ，シャローム
(72)【発明者】
【氏名】クライン，ドナ
(72)【発明者】
【氏名】コーリ，ニラジ
(72)【発明者】
【氏名】マクデヴィット，テレサ
(72)【発明者】
【氏名】オーカット，スティーヴン ジェイ．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA12
4C076AA16
4C076AA17
4C076AA22
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076BB11
4C076BB13
4C076CC17
4C076CC27
4C076EE59
4C084AA12
4C084MA16
4C084MA17
4C084MA21
4C084MA22
4C084MA23
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA52
4C084MA55
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA811
4C084ZA812
4C084ZB261
4C084ZB262
4C085AA13
4C085AA14
4C085AA16
4C085BB11
4C085BB36
4C085BB41
4C085BB42
4C085BB43
4C085CC23
4C085EE01
4C085GG01
4C085GG02
4C085GG08
4C085HH03
4C085KA03
4C085KA29
4C085KB02
4C085KB12
4C085KB82
4C085LL18
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA71
4H045DA76
4H045EA28
4H045EA51
4H045FA74
(57)【要約】
本明細書では、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合する抗体又はその抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、放射性コンジュゲート、抗体薬物コンジュゲート、及びそれらを使用して癌を治療する方法が開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式の放射性免疫コンジュゲートであって、【化1】
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、及び
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに結合する抗体又は抗原結合断片である、放射性免疫コンジュゲート。
【請求項2】
前記抗体又は抗原結合断片が、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、ａ．それぞれ、ＲＹＧＭＨ（配列番号４）、ＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｂ．それぞれ、ＳＹＹＷＮ（配列番号１０）、ＲＩＹＳＳＧＮＴＤＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１１）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３０、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｃ．それぞれ、ＧＹＧＭＨ（配列番号１６）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１７）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｄ．それぞれ、ＳＹＧＭＨ（配列番号２２）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２３）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、ＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｅ．それぞれ、ＳＹＤＭＨ（配列番号２８）、ＶＩＳＦＤＧＳＮＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２９）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｆ．それぞれ、ＴＹＧＭＨ（配列番号３４）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｇ．それぞれ、ＩＹＳＭＮ（配列番号４０）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＦＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４１）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｈ．それぞれ、ＳＹＳＬＮ（配列番号４６）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＳＹＡＤＡＶＫＧ（配列番号４７）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬＡ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１、
ｉ．それぞれ、ＳＹＹＷＳ（配列番号２７２）、ＲＩＹＳＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２７３）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｊ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹ（配列番号１２４）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｋ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹ（配列番号１３０）、ＹＳＳＧＮ（配列番号１３１）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｌ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹ（配列番号１３６）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｍ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹ（配列番号１４２）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｎ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１４８）、ＳＦＤＧＳＮ（配列番号１４９）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｏ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹ（配列番号１５４）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｐ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹ（配列番号１６０）、ＳＳＳＳＳＹ（配列番号１６１）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｑ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１６６）、ＳＳＳＳＳＹ（配列番号１６７）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬＡ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、
ｒ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹ（配列番号２９０）、ＹＳＳＧＳ（配列番号２９１）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｓ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹＧＭＨ（配列番号１７２）、ＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹ（配列番号１７３）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｔ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹＹＷＮ（配列番号１７８）、ＲＩＹＳＳＧＮＴＤ（配列番号１７９）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｕ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹＧＭＨ（配列番号１８４）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹ（配列番号１８５）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｖ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹＧＭＨ（配列番号１９０）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹ（配列番号１９１）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｗ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＤＭＨ（配列番号１９６）、ＶＩＳＦＤＧＳＮＫＹ（配列番号１９７）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｘ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹＧＭＨ（配列番号２０２）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＹ（配列番号２０３）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｙ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹＳＭＮ（配列番号２０８）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＦ（配列番号２０９）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ，（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｚ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＳＬＮ（配列番号２１４）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＳ（配列番号２１５）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦ（配列番号５１）、
ａａ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹＹＷＳ（配列番号２９６）、ＲＩＹＳＳＧＳＴＮ（配列番号２９７）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｂｂ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹＧ（配列番号２２０）、ＩＳＹＤＧＳＮＲ（配列番号２２１）、ＡＲＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号２２２）、ＮＩＧＳＫＳ（配列番号２２３）、ＤＮＳ、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｃｃ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹＹ（配列番号２２６）、ＩＹＳＳＧＮＴ（配列番号２２７）、ＡＲＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号２２８）、ＮＳＮＩＧＡＮＹＤ（配列番号２２９）、ＧＮＩ、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｄｄ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹＧ（配列番号２３２）、ＩＳＹＤＧＳＮＲ（配列番号２３３）、ＡＲＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号２３４）、ＳＳＮＩＧＡＤＹＤ（配列番号２３５）、ＶＮＮ、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｅｅ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹＧ（配列番号２３８）、ＩＳＹＤＧＳＮＫ（配列番号２３９、ＡＲＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４０）、ＳＳＮＩＧＳＮＹ（配列番号２４１）、ＳＮＮ、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｆｆ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＤ（配列番号２４４）、ＩＳＦＤＧＳＮＫ（配列番号２４５）、ＡＲＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号２４６）、ＱＧＩＳＮＹ（配列番号２４７）、ＡＴＳ、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｇｇ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹＧ（配列番号２５０）、ＩＳＹＤＧＳＮＫ（配列番号２５１）、ＡＧＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号２５２）、ＱＳＶＲＳＮ（配列番号２５３）、ＧＡＳ、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｈｈ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹＳ（配列番号２５６）、ＩＳＳＳＳＳＹＩ（配列番号２５７）、ＡＲＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号２５８）、ＱＤＩＴＮＦ（配列番号２５９）、ＴＡＳ、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｉｉ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＳ（配列番号２６２）、ＩＳＳＳＳＳＹＩ（配列番号２６３）、ＡＲＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２６４）、ＱＧＩＳＮＷ（配列番号２６５）、ＶＡＳ、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、並びに
ｊｊ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹＹ（配列番号３０２）、ＩＹＳＳＧＳＴ（配列番号３０３）、ＡＫＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号３０４）、ＳＳＮＩＧＳＮＴ（配列番号３０５）、ＳＳＮ、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の放射性免疫コンジュゲート。
【請求項3】
前記抗体又は前記抗原結合断片が、ａ．それぞれ、配列番号５２及び５３、
ｂ．それぞれ、配列番号５４及び５５、
ｃ．それぞれ、配列番号５６及び５７、
ｄ．それぞれ、配列番号５８及び５９、
ｅ．それぞれ、配列番号６０及び６１、
ｆ．それぞれ、配列番号６２及び６３、
ｇ．それぞれ、配列番号６４及び６５、
ｈ．それぞれ、配列番号６６及び６７、並びに
ｉ．それぞれ、配列番号２７８及び２７９から選択される重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１に記載の放射性免疫コンジュゲート。
【請求項4】
前記抗体又は前記抗原結合断片が、配列番号８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、２６８、２８２、２８４、及び２８８から選択される重鎖アミノ酸配列、並びに配列番号８５、８９、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、及び２６９から選択される軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の放射性免疫コンジュゲート。
【請求項5】
前記抗体又は前記抗原結合断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプのものである、請求項１に記載の放射性免疫コンジュゲート。
【請求項6】
前記抗体又は抗原結合断片が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項５に記載の放射性免疫コンジュゲート。
【請求項7】
前記抗体又は前記抗原結合断片がＩｇ定常領域を更に含み、前記Ｉｇ定常領域が、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）への前記抗体又はその抗原結合断片の低減された結合をもたらす少なくとも１つの変異を含む、請求項１に記載の放射性免疫コンジュゲート。
【請求項8】
前記タンパク質の前記ＦｃγＲへの低減された結合をもたらす前記少なくとも１つの変異が、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｄ２６５Ｓ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、Ｋ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基番号付けが、ＥＵインデックスに従う、請求項７に記載の放射性免疫コンジュゲート。
【請求項9】
前記ＦｃγＲへの前記抗体又はその抗原結合断片の低減された結合をもたらす前記変異が、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＤ２６５Ｓである、請求項８に記載の放射性免疫コンジュゲート。
【請求項10】
前記抗体又は前記抗原結合断片がＩｇ定常領域を更に含み、前記ＩｇＧ定常領域が、前記抗体の半減期を調節する少なくとも１つの変異を含む、請求項１に記載の放射性免疫コンジュゲート。
【請求項11】
前記抗体の半減期を調節する少なくとも１つの変異が、Ｈ４３５Ａ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ、Ｄ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ／Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ、Ｔ３０８Ｐ／Ｎ４３４Ａ、及びＨ４３５Ｒからなる群から選択され、残基番号付けは、ＥＵインデックスに従う、請求項１０に記載の放射性免疫コンジュゲート。
【請求項12】
前記抗体又はその抗原結合断片の前記半減期を調節する前記変異が、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異である、請求項１１に記載の放射性免疫コンジュゲート。
【請求項13】
以下の式の放射性免疫コンジュゲートであって、【化2】
Ｍ＋は、２２５Ａｃ又は１１１Ｉｎであり；
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに結合する抗体又は抗原結合断片であり、
ａ．配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ．配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、放射性免疫コンジュゲート。
【請求項14】
以下の式の放射性免疫コンジュゲートであって、【化3】
Ｍ＋は、２２５Ａｃ又は１１１Ｉｎであり；
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに結合する抗体又は抗原結合断片であり、
ａ．配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ．配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、放射性免疫コンジュゲート。
【請求項15】
請求項１に記載の放射性免疫コンジュゲートと、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項16】
ＰＳＭＡ発現癌の治療を必要とする対象においてＰＳＭＡ発現癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の放射性免疫コンジュゲートを投与することを含む、方法。
【請求項17】
前記ＰＳＭＡ発現癌が、前立腺癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記前立腺癌が、転移性去勢抵抗性癌（ｍＣＲＰＣ）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
対象の試料を請求項１に記載の放射性免疫コンジュゲートと接触させることを含む、対象のＰＳＭＡ発現癌を検出する方法。
【請求項20】
前記対象の試料が、尿、血液、血清、血漿、唾液、腹水、循環細胞及び循環腫瘍細胞に由来する、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
請求項１に記載の放射性免疫コンジュゲート、試薬、及び前記放射性免疫コンジュゲートを使用するための使用説明書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、「ＡＮＴＩ－ＰＳＭＡ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された、２０２１年８月２７日に出願された米国特許仮出願第６３／２３７，６６３号、２０２２年１１月９日に出願された米国仮出願第６３／２７７，２４５号、及び２０２２年５月９日に出願された米国仮出願第６３／３３９，７８４号に対する優先権を主張し、その各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、「ＡＮＴＩ－ＰＳＭＡ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された、２０２１年８月２７日に出願された米国特許仮出願第６３／２３７，６６３号、２０２２年１１月９日に出願された米国仮出願第６３／２７７，２４５号、及び２０２２年５月９日に出願された米国仮出願第６３／３３９，７８４号に対する優先権を主張し、その各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
（配列表）
本出願は、ＸＭＬファイル形式で電子的に提出済みである、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。当該ＸＭＬコピーは、２０２２年７月１１日に作られ、名称はＪＢＩ６６２１ＵＳＮＰ２＿ＳＬ．ｘｍｌであり、サイズは２８２，８９７バイトである。
本出願は、ＸＭＬファイル形式で電子的に提出済みである、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。当該ＸＭＬコピーは、２０２２年７月１１日に作られ、名称はＪＢＩ６６２１ＵＳＮＰ２＿ＳＬ．ｘｍｌであり、サイズは２８２，８９７バイトである。
【0003】
（発明の分野）
本明細書では、前立腺特異的膜抗原（prostate specific membrane antigen、ＰＳＭＡ）に結合する抗体又はその抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、放射性コンジュゲート、抗体薬物コンジュゲート、及びそれらを使用して癌を治療する方法が提供される。
本明細書では、前立腺特異的膜抗原（prostate specific membrane antigen、ＰＳＭＡ）に結合する抗体又はその抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、放射性コンジュゲート、抗体薬物コンジュゲート、及びそれらを使用して癌を治療する方法が提供される。
【背景技術】
【0004】
前立腺癌は、全世界の男性において２番目に多い癌であり、癌に関連する死因としては６番目に多い。世界的には、およそ１１０万人の新たな症例及び３０万人の死亡例が毎年報告されており、これは全癌死の４パーセントを構成する。男性の６人に１人が、この疾患を生涯に診断されるものと推定されている。米国では、前立腺癌の９０％超が局所期又は限局期で発見されている。これらの早期のステージでは、５年生存率は１００％に近い。しかしながら、癌が転移した場合、５年生存率は２８％まで低下し、進行した前立腺癌に対する有効な治療の必要性が残っている。
【0005】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺細胞の一部が異常に見え、異常に挙動し始めた状態である前立腺上皮内腫瘍（prostatic intraepithelial neoplasia、ＰＩＮ）において、並びに原発性及び転移性前立腺癌において高度に発現するタイプＩＩ膜タンパク質である（Ｂｏｓｔｗｉｃｋ ＤＧ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ ａｎｄ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ １８４ ｃａｓｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ １９９８；８２（１１）：２２５６－２２６１）。癌組織におけるＰＳＭＡの発現は、疾患のステージ及びグリーソンスコアと相関する（Ｋａｗａｋａｍｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｇｅｎｅ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７；５７（１２）：２３２１－２３２４）。ＰＳＭＡ発現はまた、ホルモン抵抗性患者からの前立腺癌細胞においてより高く（Ｗｒｉｇｈｔ ＧＬ ｅｔ ａｌ．，Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ａｆｔｅｒ ａｎｄｒｏｇｅｎ－ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｕｒｏｌｏｇｙ １９９６；４８（２）：３２６－３３４）、増加したＰＳＭＡ発現は、疾患再発の独立したマーカーであることが示されている（Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ ＣＳ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔａｇｉｎｇ ｂｙ ＲＴ－ｐＣＲ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ＰＳＡ ａｎｄ ＰＳＭＡ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓａｍｐｌｅｓ ｉｓ ａｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｔｉｍｅ ｔｏ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ２００４；２１（６）：４９５－５０５）。高レベルのＰＳＭＡ発現は、外科的治療を受けた前立腺癌における早期前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）再発と相関する。ＰＳＭＡ発現レベルは、疾患の悪性度と相関し、そのため、前立腺癌の特性評価及び後続治療のための優れた標的としてのＰＳＭＡが強く支持される。
【0006】
前立腺癌の現在の治療としては、手術、放射線療法、及びホルモン療法が挙げられる。ホルモン療法によってテストステロンレベルを下げたにもかかわらず前立腺癌が増殖する場合、治療選択肢が限定される。このことは、ＰＳＭＡ発現進行前立腺癌に対するより改善された治療及び有効な療法の必要性を明確に示す。この明確な必要性にもかかわらず、前立腺癌のための改善された治療法を開発することは依然として困難である。２０２１年８月２７日現在、少なくとも１つのＰＳＭＡ阻害剤を評価する、及び／又は葉酸ヒドロラーゼ１を標的とする、前立腺癌についての約１００回の臨床試験があった。しかし、これらの試験の約１５％のみが、正の転帰を有した／主要評価項目が満たされた。試験の約２３％が、中止されたか、一時的に終了したか、又は負の転帰を有した／主要評価項目が満たされなかった。別の約２９％の試験が完了したが、未知又は不確定の転帰を有すると分類された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
推定３３％の臨床試験が現在開始されているか、計画されているか、又は進行中であるが、この破壊的な疾患の成功率が低いことを考慮すると、新規な前立腺癌治療に対する患者の必要性は依然として満たされていない。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本明細書では、重鎖相補性決定領域１（heavy chain complementarity determining region 1、ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに軽鎖相補性決定領域１（light chain complementarity determining region 1、ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、ＰＳＭＡに結合する単離抗体又はその抗原結合断片が提供され、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、
ａ．それぞれ、ＲＹＧＭＨ（配列番号４）、ＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｂ．それぞれ、ＳＹＹＷＮ（配列番号１０）、ＲＩＹＳＳＧＮＴＤＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１１）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｃ．それぞれ、ＧＹＧＭＨ（配列番号１６）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１７）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｄ．それぞれ、ＳＹＧＭＨ（配列番号２２）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２３）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、ＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｅ．それぞれ、ＳＹＤＭＨ（配列番号２８）、ＶＩＳＦＤＧＳＮＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２９）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｆ．それぞれ、ＴＹＧＭＨ（配列番号３４）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｇ．それぞれ、ＩＹＳＭＮ（配列番号４０）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＦＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４１）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｈ．それぞれ、ＳＹＳＬＮ（配列番号４６）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＳＹＡＤＡＶＫＧ（配列番号４７）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬＡ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、
ｉ．それぞれ、ＳＹＹＷＳ（配列番号２７２）、ＲＩＹＳＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２７３）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｊ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹ（配列番号１２４）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｋ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹ（配列番号１３０）、ＹＳＳＧＮ（配列番号１３１）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｌ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹ（配列番号１３６）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｍ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹ（配列番号１４２）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｎ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１４８）、ＳＦＤＧＳＮ（配列番号１４９）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｏ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹ（配列番号１５４）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｐ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹ（配列番号１６０）、ＳＳＳＳＳＹ（配列番号１６１）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｑ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１６６）、ＳＳＳＳＳＹ（配列番号１６７）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬＡ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、
ｒ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹ（配列番号２９０）、ＹＳＳＧＳ（配列番号２９１）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｓ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹＧＭＨ（配列番号１７２）、ＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹ（配列番号１７３）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｔ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹＹＷＮ（配列番号１７８）、ＲＩＹＳＳＧＮＴＤ（配列番号１７９）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｕ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹＧＭＨ（配列番号１８４）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹ（配列番号１８５）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｖ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹＧＭＨ（配列番号１９０）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹ（配列番号１９１）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｗ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＤＭＨ（配列番号１９６）、ＶＩＳＦＤＧＳＮＫＹ（配列番号１９７）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｘ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹＧＭＨ（配列番号２０２）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＹ（配列番号２０３）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｙ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹＳＭＮ（配列番号２０８）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＦ（配列番号２０９）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ，（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｚ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＳＬＮ（配列番号２１４）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＳ（配列番号２１５）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦ（配列番号５１）、
ａａ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹＹＷＳ（配列番号２９６）、ＲＩＹＳＳＧＳＴＮ（配列番号２９７）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｂｂ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹＧ（配列番号２２０）、ＩＳＹＤＧＳＮＲ（配列番号２２１）、ＡＲＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号２２２）、ＮＩＧＳＫＳ（配列番号２２３）、ＤＮＳ、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｃｃ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹＹ（配列番号２２６）、ＩＹＳＳＧＮＴ（配列番号２２７）、ＡＲＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号２２８）、ＮＳＮＩＧＡＮＹＤ（配列番号２２９）、ＧＮＩ、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｄｄ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹＧ（配列番号２３２）、ＩＳＹＤＧＳＮＲ（配列番号２３３）、ＡＲＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号２３４）、ＳＳＮＩＧＡＤＹＤ（配列番号２３５）、ＶＮＮ、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｅｅ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹＧ（配列番号２３８）、ＩＳＹＤＧＳＮＫ（配列番号２３９、ＡＲＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４０）、ＳＳＮＩＧＳＮＹ（配列番号２４１）、ＳＮＮ、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｆｆ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＤ（配列番号２４４）、ＩＳＦＤＧＳＮＫ（配列番号２４５）、ＡＲＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号２４６）、ＱＧＩＳＮＹ（配列番号２４７）、ＡＴＳ、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｇｇ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹＧ（配列番号２５０）、ＩＳＹＤＧＳＮＫ（配列番号２５１）、ＡＧＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号２５２）、ＱＳＶＲＳＮ（配列番号２５３）、ＧＡＳ、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｈｈ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹＳ（配列番号２５６）、ＩＳＳＳＳＳＹＩ（配列番号２５７）、ＡＲＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号２５８）、ＱＤＩＴＮＦ（配列番号２５９）、ＴＡＳ、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｉｉ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＳ（配列番号２６２）、ＩＳＳＳＳＳＹＩ（配列番号２６３）、ＡＲＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２６４）、ＱＧＩＳＮＷ（配列番号２６５）、ＶＡＳ、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、又は
ｊｊ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹＹ（配列番号３０２）、ＩＹＳＳＧＳＴ（配列番号３０３）、ＡＫＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号３０４）、ＳＳＮＩＧＳＮＴ（配列番号３０５）、ＳＳＮ、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）のアミノ酸配列を含む。
ａ．それぞれ、ＲＹＧＭＨ（配列番号４）、ＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｂ．それぞれ、ＳＹＹＷＮ（配列番号１０）、ＲＩＹＳＳＧＮＴＤＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１１）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｃ．それぞれ、ＧＹＧＭＨ（配列番号１６）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１７）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｄ．それぞれ、ＳＹＧＭＨ（配列番号２２）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２３）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、ＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｅ．それぞれ、ＳＹＤＭＨ（配列番号２８）、ＶＩＳＦＤＧＳＮＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２９）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｆ．それぞれ、ＴＹＧＭＨ（配列番号３４）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｇ．それぞれ、ＩＹＳＭＮ（配列番号４０）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＦＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４１）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｈ．それぞれ、ＳＹＳＬＮ（配列番号４６）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＳＹＡＤＡＶＫＧ（配列番号４７）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬＡ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、
ｉ．それぞれ、ＳＹＹＷＳ（配列番号２７２）、ＲＩＹＳＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２７３）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｊ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹ（配列番号１２４）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｋ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹ（配列番号１３０）、ＹＳＳＧＮ（配列番号１３１）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｌ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹ（配列番号１３６）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｍ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹ（配列番号１４２）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｎ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１４８）、ＳＦＤＧＳＮ（配列番号１４９）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｏ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹ（配列番号１５４）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｐ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹ（配列番号１６０）、ＳＳＳＳＳＹ（配列番号１６１）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｑ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１６６）、ＳＳＳＳＳＹ（配列番号１６７）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬＡ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、
ｒ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹ（配列番号２９０）、ＹＳＳＧＳ（配列番号２９１）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｓ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹＧＭＨ（配列番号１７２）、ＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹ（配列番号１７３）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｔ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹＹＷＮ（配列番号１７８）、ＲＩＹＳＳＧＮＴＤ（配列番号１７９）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｕ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹＧＭＨ（配列番号１８４）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹ（配列番号１８５）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｖ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹＧＭＨ（配列番号１９０）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹ（配列番号１９１）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｗ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＤＭＨ（配列番号１９６）、ＶＩＳＦＤＧＳＮＫＹ（配列番号１９７）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｘ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹＧＭＨ（配列番号２０２）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＹ（配列番号２０３）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｙ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹＳＭＮ（配列番号２０８）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＦ（配列番号２０９）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ，（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｚ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＳＬＮ（配列番号２１４）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＳ（配列番号２１５）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦ（配列番号５１）、
ａａ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹＹＷＳ（配列番号２９６）、ＲＩＹＳＳＧＳＴＮ（配列番号２９７）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｂｂ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹＧ（配列番号２２０）、ＩＳＹＤＧＳＮＲ（配列番号２２１）、ＡＲＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号２２２）、ＮＩＧＳＫＳ（配列番号２２３）、ＤＮＳ、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｃｃ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹＹ（配列番号２２６）、ＩＹＳＳＧＮＴ（配列番号２２７）、ＡＲＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号２２８）、ＮＳＮＩＧＡＮＹＤ（配列番号２２９）、ＧＮＩ、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｄｄ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹＧ（配列番号２３２）、ＩＳＹＤＧＳＮＲ（配列番号２３３）、ＡＲＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号２３４）、ＳＳＮＩＧＡＤＹＤ（配列番号２３５）、ＶＮＮ、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｅｅ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹＧ（配列番号２３８）、ＩＳＹＤＧＳＮＫ（配列番号２３９、ＡＲＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４０）、ＳＳＮＩＧＳＮＹ（配列番号２４１）、ＳＮＮ、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｆｆ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＤ（配列番号２４４）、ＩＳＦＤＧＳＮＫ（配列番号２４５）、ＡＲＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号２４６）、ＱＧＩＳＮＹ（配列番号２４７）、ＡＴＳ、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｇｇ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹＧ（配列番号２５０）、ＩＳＹＤＧＳＮＫ（配列番号２５１）、ＡＧＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号２５２）、ＱＳＶＲＳＮ（配列番号２５３）、ＧＡＳ、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｈｈ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹＳ（配列番号２５６）、ＩＳＳＳＳＳＹＩ（配列番号２５７）、ＡＲＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号２５８）、ＱＤＩＴＮＦ（配列番号２５９）、ＴＡＳ、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｉｉ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＳ（配列番号２６２）、ＩＳＳＳＳＳＹＩ（配列番号２６３）、ＡＲＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２６４）、ＱＧＩＳＮＷ（配列番号２６５）、ＶＡＳ、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、又は
ｊｊ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹＹ（配列番号３０２）、ＩＹＳＳＧＳＴ（配列番号３０３）、ＡＫＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号３０４）、ＳＳＮＩＧＳＮＴ（配列番号３０５）、ＳＳＮ、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）のアミノ酸配列を含む。
【0009】
また、
それぞれ、配列番号５２及び５３、
それぞれ、配列番号５４及び５５、
それぞれ、配列番号５６及び５７、
それぞれ、配列番号５８及び５９、
それぞれ、配列番号６０及び６１、
それぞれ、配列番号６２及び６３、
それぞれ、配列番号６４及び６５、
それぞれ、配列番号６６及び６７、又は
それぞれ、配列番号２７８及び２７９の重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）及び軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）を含む、単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
それぞれ、配列番号５２及び５３、
それぞれ、配列番号５４及び５５、
それぞれ、配列番号５６及び５７、
それぞれ、配列番号５８及び５９、
それぞれ、配列番号６０及び６１、
それぞれ、配列番号６２及び６３、
それぞれ、配列番号６４及び６５、
それぞれ、配列番号６６及び６７、又は
それぞれ、配列番号２７８及び２７９の重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）及び軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）を含む、単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0010】
本開示はまた、配列番号５２のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＶＬを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0011】
本開示はまた、配列番号５４のＶＨと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％同一であるＶＬを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0012】
本開示はまた、配列番号８４、８５、８６、８８、８９、９０、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、２６８、２６９、２８２、２８４、及び２８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0013】
本開示はまた、配列番号８４又は８５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0014】
本開示はまた、配列番号８６又は８５のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0015】
本開示はまた、配列番号８８又は８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0016】
また、
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号８４のＨＣ及び配列番号８５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号８４のＨＣ及び配列番号８５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0017】
また、
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号８６のＨＣ及び配列番号８５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号８６のＨＣ及び配列番号８５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0018】
また、
配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、並びに／又は
配列番号８８のＨＣ及び配列番号８９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、並びに／又は
配列番号８８のＨＣ及び配列番号８９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0019】
また、
配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、並びに／又は
配列番号９０のＨＣ及び配列番号８９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、並びに／又は
配列番号９０のＨＣ及び配列番号８９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0020】
また、
配列番号１６、１７、１８、１９、２０、及び２１のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５６のＶＨ及び配列番号５７のＶＬ、並びに／又は
配列番号９２のＨＣ及び配列番号９３のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号１６、１７、１８、１９、２０、及び２１のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５６のＶＨ及び配列番号５７のＶＬ、並びに／又は
配列番号９２のＨＣ及び配列番号９３のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0021】
また、
配列番号２２、２３、２４、２５、２６、及び２７のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５８のＶＨ及び配列番号５９のＶＬ、並びに／又は
配列番号９４のＨＣ及び配列番号９５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号２２、２３、２４、２５、２６、及び２７のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５８のＶＨ及び配列番号５９のＶＬ、並びに／又は
配列番号９４のＨＣ及び配列番号９５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0022】
また、
配列番号２８、２９、３０、３１、３２、及び３３のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬ、並びに／又は
配列番号９６のＨＣ及び配列番号９７のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号２８、２９、３０、３１、３２、及び３３のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬ、並びに／又は
配列番号９６のＨＣ及び配列番号９７のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0023】
また、
配列番号３４、３５、３６、３７、３８、及び３９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６２のＶＨ及び配列番号６３のＶＬ、並びに／又は
配列番号９８のＨＣ及び配列番号９９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号３４、３５、３６、３７、３８、及び３９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６２のＶＨ及び配列番号６３のＶＬ、並びに／又は
配列番号９８のＨＣ及び配列番号９９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0024】
また、
配列番号４０、４１、４２、４３、４４、及び４５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６４のＶＨ及び配列番号６５のＶＬ、並びに／又は
配列番号１００のＨＣ及び配列番号１０１のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号４０、４１、４２、４３、４４、及び４５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６４のＶＨ及び配列番号６５のＶＬ、並びに／又は
配列番号１００のＨＣ及び配列番号１０１のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0025】
また、
配列番号４６、４７、４８、４９、５０、及び５１のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６６のＶＨ及び配列番号６７のＶＬ、並びに／又は
配列番号１０２のＨＣ及び配列番号１０３のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号４６、４７、４８、４９、５０、及び５１のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６６のＶＨ及び配列番号６７のＶＬ、並びに／又は
配列番号１０２のＨＣ及び配列番号１０３のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片が開示され、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0026】
本開示はまた、ＰＳＭＡに結合する単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、単離抗体又はその抗原結合断片は、２つの抗原結合ドメインを含むバイパラトピック抗体であり、第１の抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡの第１のエピトープに結合し、第２の結合ドメインは、ＰＳＭＡ上の第２のエピトープに結合する。
【0027】
いくつかの実施形態では、バイパラトピック抗体は、２つの抗原結合ドメインを含み、
第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、配列番号９のＬＣＤＲ３、配列番号５２のＶＨ、配列番号５３のＶＬ、配列番号２６８のＨＣ、及び配列番号２６９のＬＣを含むＦａｂ若しくはＦａｂ断片であり、第２の抗原結合ドメインは、配列番号２７２のＨＣＤＲ１、配列番号２７３のＨＣＤＲ２、配列番号２７４のＨＣＤＲ３、配列番号２７５のＬＣＤＲ１、配列番号２７６のＬＣＤＲ２、配列番号２７７のＬＣＤＲ３、配列番号２７８のＶＨ、配列番号２７９のＶＬ、配列番号２８２のＨＣを含むｓｃＦｖ形式であるか、又は
第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、配列番号９のＬＣＤＲ３、配列番号５２のＶＨ、配列番号５３のＶＬ、配列番号２８４のＨＣ、及び配列番号２６９のＬＣを含むＦａｂ若しくはＦａｂ断片であり、第２の抗原結合ドメインは、配列番号２７２のＨＣＤＲ１、配列番号２７３のＨＣＤＲ２、配列番号２７４のＨＣＤＲ３、配列番号２７５のＬＣＤＲ１、配列番号２７６のＬＣＤＲ２、配列番号２７７のＬＣＤＲ３、配列番号２７８のＶＨ、配列番号２７９のＶＬ、配列番号２８８のＨＣを含むｓｃＦｖ形式である。
第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、配列番号９のＬＣＤＲ３、配列番号５２のＶＨ、配列番号５３のＶＬ、配列番号２６８のＨＣ、及び配列番号２６９のＬＣを含むＦａｂ若しくはＦａｂ断片であり、第２の抗原結合ドメインは、配列番号２７２のＨＣＤＲ１、配列番号２７３のＨＣＤＲ２、配列番号２７４のＨＣＤＲ３、配列番号２７５のＬＣＤＲ１、配列番号２７６のＬＣＤＲ２、配列番号２７７のＬＣＤＲ３、配列番号２７８のＶＨ、配列番号２７９のＶＬ、配列番号２８２のＨＣを含むｓｃＦｖ形式であるか、又は
第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、配列番号９のＬＣＤＲ３、配列番号５２のＶＨ、配列番号５３のＶＬ、配列番号２８４のＨＣ、及び配列番号２６９のＬＣを含むＦａｂ若しくはＦａｂ断片であり、第２の抗原結合ドメインは、配列番号２７２のＨＣＤＲ１、配列番号２７３のＨＣＤＲ２、配列番号２７４のＨＣＤＲ３、配列番号２７５のＬＣＤＲ１、配列番号２７６のＬＣＤＲ２、配列番号２７７のＬＣＤＲ３、配列番号２７８のＶＨ、配列番号２７９のＶＬ、配列番号２８８のＨＣを含むｓｃＦｖ形式である。
【0028】
いくつかの実施形態では、開示される単離抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。
【0029】
いくつかの実施形態では、単離抗体又は抗原結合は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【0030】
いくつかの実施形態では、単離抗体又はその抗原結合断片は、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片を含み、断片のＩｇ定常領域又は定常領域は、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）への抗体又はその抗原結合断片の低減された結合をもたらす少なくとも１つの変異を含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲへのタンパク質の低減された結合をもたらす少なくとも１つの変異は、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｄ２６５Ｓ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、Ｋ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
【0032】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲへの抗体又はその抗原結合断片の低減された結合をもたらす変異は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓである。
【0033】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲは、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、若しくはＦｃγＲＩＩＩ、又はそれらの任意の組み合わせである。
【0034】
いくつかの実施形態では、単離抗体又はその抗原結合断片は、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片を含み、断片のＩｇ定常領域又は定常領域は、抗体の半減期を調節する少なくとも１つの変異を含む。
【0035】
いくつかの実施形態では、抗体の半減期を調節する少なくとも１つの変異は、Ｈ４３５Ａ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ、Ｄ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ／Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ、Ｔ３０８Ｐ／Ｎ４３４Ａ、及びＨ４３５Ｒからなる群から選択され、残基番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
【0036】
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の半減期を調節する変異は、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異である。
【0037】
本開示はまた、本開示の単離抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドを提供する。
【0038】
任意選択的に、ＰＳＭＡに結合する単離抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１３４、１３５、２７０、２７１、２８０、２８１、２８３、２８６、又は２８９のポリヌクレオチド配列を含む。
【0039】
任意選択的に、ＰＳＭＡに結合する単離抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１３４、１３５、２７０、２７１、２８０、２８１、２８３、２８６、又は２８９のポリヌクレオチド配列と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一である。
【0040】
本開示はまた、本開示のポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
【0041】
本開示はまた、本開示のポリヌクレオチド又はベクターを含む宿主細胞を提供する。
【0042】
本開示はまた、ＰＳＭＡに対する結合特異性を有する抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含む放射性コンジュゲートを提供し、放射性金属錯体は、放射性金属イオンを含む。
【0043】
本開示はまた、本開示の抗体又はその抗原結合断片のいずれかにコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含む放射性コンジュゲートを提供し、放射性金属錯体は、放射性金属イオンを含む。
【0044】
本開示はまた、放射性コンジュゲートを提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、及び６のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン、並びに配列番号７、８、及び９のそれぞれＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0045】
本開示はまた、放射性コンジュゲートを提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0046】
本開示はまた、放射性コンジュゲートを提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、軽鎖可変領域（ＶＬ）は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む。
【0047】
本開示はまた、抗体又は抗原結合断片が配列番号８４のＨＣ及び配列番号８５のＬＣを含む放射性コンジュゲートを提供する。
【0048】
本開示はまた、抗体又は抗原結合断片が配列番号８８のＨＣ及び配列番号８９のＬＣを含む放射性コンジュゲートを提供する。
【0049】
本開示はまた、放射性コンジュゲートを提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣ及び配列番号８５のＬＣを含み、抗体又はその抗原結合断片は、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片を含むＩｇＧ１であり、Ｉｇ定常領域又は定常領域の断片は、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）への抗体又はその抗原結合断片の低減された結合をもたらす少なくとも１つの変異を含む。
【0050】
本開示はまた、放射性コンジュゲートを提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号９０のＨＣ及び配列番号８９のＬＣを含み、抗体又はその抗原結合断片は、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片を含むＩｇＧ１であり、Ｉｇ定常領域又は定常領域の断片は、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）への抗体又はその抗原結合断片の低減された結合をもたらす少なくとも１つの変異を含む。
【0051】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲへのタンパク質の低減された結合をもたらす少なくとも１つの変異は、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｄ２６５Ｓ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、Ｋ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
【0052】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲへの抗体又はその抗原結合断片の低減された結合をもたらす変異は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓである。
【0053】
本開示はまた、放射性コンジュゲートを提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣ及び配列番号８５のＬＣを含み、抗体又はその抗原結合断片は、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片を含むＩｇＧ１であり、Ｉｇ定常領域又は定常領域の断片は、抗体の半減期を調節する少なくとも１つの変異を含む。
【0054】
本開示はまた、放射性コンジュゲートを提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号９０のＨＣ及び配列番号８９のＬＣを含み、抗体又はその抗原結合断片は、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片を含むＩｇＧ１であり、Ｉｇ定常領域又は定常領域の断片は、抗体の半減期を調節する少なくとも１つの変異を含む。
【0055】
いくつかの実施形態では、抗体の半減期を調節する少なくとも１つの変異は、Ｈ４３５Ａ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ、Ｄ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ／Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ、Ｔ３０８Ｐ／Ｎ４３４Ａ、及びＨ４３５Ｒからなる群から選択され、残基番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
【0056】
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の半減期を調節する変異は、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異である。
【0057】
本開示はまた、抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートされた少なくとも１つの放射性金属錯体を含む放射性コンジュゲートを提供し、放射性金属錯体は、２２５Ａｃ、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、３２Ｐ、４７Ｓｃ、６７Ｃｕ、７７Ａｓ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ、１３１Ｉ、１３４Ｃｅ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２５５Ｆｍ、２２７Ｔｈ、１７７Ｌｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、及び３４Ｘｅからなる群から選択される放射性金属イオンと錯体化されたキレータを含む。
【0058】
いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、２２５Ａｃである。
【0059】
いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、１１１Ｉｎである。
【0060】
いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、１３４Ｘｅである。
【0061】
いくつかの実施形態では、放射性金属錯体は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的な許容される塩にキレート化された放射性金属イオンを含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、放射性金属錯体は、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的な許容される塩にキレート化された放射性金属イオンを含む。
【0063】
いくつかの実施形態では、放射性金属錯体は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬的な許容される塩にキレート化された放射性金属イオンを含む。
【0064】
いくつかの実施形態では、放射性金属錯体は、式（ＩＶ）の化合物又はその医薬的な許容される塩にキレート化された放射性金属イオンを含む。
【0065】
いくつかの実施形態では、放射性金属錯体は、式（Ｖ）の化合物又はその医薬的な許容される塩にキレート化された放射性金属イオンを含む。
【0066】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは以下を含む：
（ａ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎであり、キレータが式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）である、放射性金属イオン；及び
（ｂ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、当該抗体又はその抗原結合断片が、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに／又は
（ｉｉ）配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を。
（ａ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎであり、キレータが式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）である、放射性金属イオン；及び
（ｂ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、当該抗体又はその抗原結合断片が、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに／又は
（ｉｉ）配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を。
【0067】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは以下を含む：
（ａ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎであり、キレータが式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）である、放射性金属イオン；及び
（ｂ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、当該抗体又はその抗原結合断片が、
（ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに／又は
（ｉｉ）配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）。
（ａ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎであり、キレータが式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）である、放射性金属イオン；及び
（ｂ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、当該抗体又はその抗原結合断片が、
（ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに／又は
（ｉｉ）配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）。
【0068】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを提供し：
【0069】
【化1】
式中、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）であり、
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに対する結合特異性を有し、例えば、
（ｉ）ｍＡｂは、配列番号４及び配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）可変領域、並びに配列番号７及び配列番号８及び配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含む、ＰＳＭＢ１１５４抗体であり、及び／又は
（ｉｉ）ｍＡｂは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0070】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを提供し：
【0071】
【化2】
式中、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）であり、
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに対する結合特異性を有し、例えば、
（ｉ）ｍＡｂは、配列番号１０及び配列番号１１及び配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）可変領域、並びに配列番号１３及び配列番号１４及び配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含む、ＰＳＭＢ１１８３抗体であり、及び／又は
（ｉｉ）ｍＡｂは、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0072】
本開示はまた、開示される抗体若しくはその抗原結合断片のいずれか、又は開示される放射性コンジュゲートのいずれかと、医薬的に許容され得る担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【0073】
本開示はまた、対象においてＰＳＭＡ発現癌を治療する方法を提供し、これは、治療有効量の、開示される抗体若しくはその抗原断片のいずれか、開示される放射性コンジュゲートのいずれか、又は開示される医薬組成物のいずれかを、癌を治療するのに十分な時間にわたって、対象に投与することを含む。
【0074】
いくつかの実施形態では、対象は、前立腺癌を有する。
【0075】
いくつかの実施形態では、対象は、腎癌を有する。
【0076】
本開示はまた、本開示の放射性コンジュゲートを用いて試料中のＰＳＭＡを検出する方法を提供する。
【0077】
本開示はまた、本開示の抗体若しくはその抗原結合断片のいずれか、放射性コンジュゲートのいずれか、又は医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。
【発明を実施するための形態】
【0078】
「背景技術」において、また、本明細書全体を通じて、各種刊行物、論文及び特許が引用又は記載され、これらの参照文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明の前後関係を与えるためのものである。そのような考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。
【0079】
開示される単離抗ＰＳＭＡ抗体、その抗原結合断片、放射性コンジュゲート、抗体－薬物コンジュゲート、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、組成物、キット、及び方法は、本開示の一部を形成する添付の図と併せて以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解され得る。開示される抗体、抗原結合ドメイン、抗体断片、放射性コンジュゲート、抗体－薬物コンジュゲート、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、組成物、キット、及び方法は、本明細書に具体的に記載及び／又は示されるものに限定されず、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって記載するためだけのものであり、特許請求される抗体、抗原結合ドメイン、抗体断片、放射性コンジュゲート、抗体－薬物コンジュゲート、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、組成物、キット、及び方法を限定することを意図しないことを理解されたい。
【0080】
特別な記述がない限り、可能な機序若しくは作用様式、又は改善のための理由についてのあらゆる説明は、例示のみを意図したものであり、開示される抗体、その抗原結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、放射性コンジュゲート、抗体－薬物コンジュゲート、組成物、キット、及び方法は、いかなるそのような提案された機序若しくは作用様式、又は改善のための理由の是非によっても制限されない。
【0081】
この文脈を通して、説明は、抗体、その抗原結合断片、ラジコンジュゲート、抗体薬物コンジュゲート、並びに当該抗体、その抗原結合断片、ラジコンジュゲート、及び抗体薬物コンジュゲートを使用する方法を指す。本開示が、抗原結合ドメイン、放射性コンジュゲート、及び抗体－薬物コンジュゲートに関連する特徴又は実施形態を記載又は特許請求する場合、そのような特徴又は実施形態は、当該抗原結合ドメイン、放射性コンジュゲート、及び抗体－薬物コンジュゲートを使用する方法に等しく適用可能である。同様に、本開示が、抗原結合ドメイン、放射性コンジュゲート、及び抗体－薬物コンジュゲートを使用する方法に関連する特徴又は実施形態を記載又は特許請求する場合、そのような特徴又は実施形態は、抗原結合ドメイン、放射性コンジュゲート、及び抗体－薬物コンジュゲートに等しく適用可能である。数値の範囲が本明細書で列挙又は確立される場合、この範囲は、その端点、並びにその範囲内の全ての個々の整数及び有理数を含み、更に、これらの端点及び内部整数及び有理数の全ての種々の可能な組み合わせによって形成される、その中のより狭い範囲のそれぞれを含み、それらのより狭い範囲のそれぞれが明示的に列挙されたかのように、記載の範囲内の値のより大きい群の小群を形成する。数値の範囲が、記載される値よりも大きいと本明細書に記載される場合、その範囲はそれにもかかわらず有限であり、本明細書に記載される本発明の文脈内で動作可能である値によって、その上限が画定される。数値の範囲が、記載される値よりも小さいと本明細書に記載される場合、その範囲は、それにもかかわらず、ゼロでない値によって、その下限が画定される。本発明の範囲が、範囲を定義する際に列挙される特定の値に限定されることを意図しない。範囲はいずれも境界値を含み、組み合わせが可能である。
【0082】
値が、先行詞「約」を用いて近似値として表現される場合、その特定の値は、別の一実施形態を形成すると、理解されたい。特定の数値に関する言及は、文脈上その他に明記されない限り、少なくともその特定の値を含むものとする。
【0083】
別個の実施形態に照らして明確にするために本明細書に記載される、本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は具体的に除外されない限り、各個々の実施形態は、任意の他の実施形態と組み合わせ可能であるとみなされ、このような組み合わせは、別の一実施形態であるとみなされる。逆に、単一の実施形態に照らして簡潔にするために記載される本発明の異なる特徴は、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供されてもよい。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより全般的な構造の一部として記載されてもよいが、その各工程は、他と組み合わせ可能である、それ自体が独立する実施形態であるとみなされてもよい。
【0084】
特別な記述がない限り、動作に関する可能なメカニズム又は形態、あるいは改善の理由についての記載は、説明のみを意図したものであり、本開示の方法は、提案されている動作に関するメカニズム又は形態、あるいは改善の理由の是非によって制限されない。
【0085】
本明細書の態様に関する様々な用語が、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される。別段の指示がない限り、このような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。他の具体的に定義される用語は、本明細書で提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。
【0086】
本明細書及び添付の「特許請求の範囲」において使用されるとき、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、その内容について別途明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞（a cell）」という言及には、２つ又は３つ以上の細胞の組み合わせなどが含まれる。
【0087】
移行句「含む」、「から本質的になる」、及び「からなる）」は、特許用語において概ね受け入れられている意味を含意することを意図しており、すなわち、（ｉ）「備える／含む（comprising）」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は非制限的なものであり、その他の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではなく、（ｉｉ）「からなる（consisting of）」は、特許請求の範囲において指定されていない、あらゆる要素、工程、又は成分を除外し、かつ、（ｉｉｉ）「から本質的になる（consisting essentially of）」は、指定の材料又は工程、及び特許請求される開示の「基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を与えないもの」に、特許請求の範囲の範囲を制限する。「備える／含む」という語句（又はその同義語）を伴って記載される実施形態はまた、「からなる」及び「から本質的になる」を伴って独立して記載される実施形態として提供する。「から本質的になる」という語句（又はその同義語）を伴って記載される実施形態はまた、「からなる」を伴って独立して記載される実施形態として提供される。
【0088】
本明細書及び添付の特許請求において使用される場合、「及びその断片」という語句は、リストに付け加えられている場合、関連するリストのうちの１つ又は２つ以上のメンバーの断片を含む。リストは、一例として、「ペプチドＡ、Ｂ、及びＣ、並びにそれらの断片からなる群」という語句が、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａの断片、Ｂの断片、及び／又はＣの断片を含むマーカッシュ群を指定又は列挙するように、マーカッシュ群を含み得る。
【0089】
一般に、水素又はＨなどのある特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素又はＨを含むように定義される場合、重水素及びトリチウムも含む。したがって、トリチウム、Ｃ１４、Ｐ３２及びＳ３５などの放射性同位体を含む化合物は、本技術の範囲内である。そのような標識を本技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて、当業者には容易に明らかになるであろう。
【0090】
用語「置換された」は、全ての通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすという条件で、少なくとも１つの水素原子が非水素基で置換されていることを意味する。特定の基が「置換される」場合、その基は置換基の列挙から独立して選択される、１個又は２個以上の置換基、好ましくは１～５個の置換基、より好ましくは１～３個の置換基、最も好ましくは１～２個の置換基を有することができる。例えば、「置換された」は、その中に含有される水素原子への１つ又は２つ以上の結合が非水素又は非炭素原子への結合によって置き換えられる、以下に定義されるような有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基はまた、炭素又は水素原子への１つ又は２つ以上の結合が、二重結合又は三重結合を含む１つ又は２つ以上の結合でヘテロ原子に置き換えられる基も含む。したがって、別途指定されない限り、置換された基は、１つ又は２つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５、又は６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシレート；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；スルフィド；スルホキシド；スルホン；スルホニル；ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ）、スルホンアミド；アミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）；などが挙げられる。用語「独立して」は、置換基に関して使用されるとき、２つ以上のそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じ又は異なることができることを意味する。
【0091】
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基などの置換された環基は、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている環及び環系も含む。したがって、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基はまた、以下に定義されるような置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基で置換され得る。
【0092】
本明細書で使用される場合、Ｃ１～Ｃ１１、Ｃ１～Ｃ８、又はＣ１～Ｃ６などのＣｍ～Ｃｎは、基の前に使用される場合、ｍ～ｎ個の炭素原子を含有する基を指す。
【0093】
アルキル基としては、１～１２個の炭素原子、典型的には、１～１０個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、１～８個、１～６個、若しくは１～４個の炭素原子を有する直鎖及び分岐アルキル基が挙げられる。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチル基などの基が挙げられる。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２－ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。代表的な置換アルキル基は、上記に列挙された置換基などの置換基で１回又は２回以上置換されていてもよく、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0094】
シクロアルキル基は、環中に３～１２個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、３～１０個、３～８個、若しくは３～４個、５個、若しくは６個の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式アルキル基を含む。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～５個、３～６個、又は３～７個の範囲である。二環式及び三環式環系は、架橋シクロアルキル基及び縮合環の両方を含み、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル（２２ｄａｍａｎｔｌｙ）、デカリニルなどであるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。置換されたシクロアルキル基は、上記で定義されたように、非水素基及び非炭素基で１回又は２回以上置換され得る。しかしながら、置換されたシクロアルキル基はまた、上記で定義された直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換される環も含む。代表的な置換されたシクロアルキル基は、一置換されるか、又は限定されないが、２，２－、２，３－、２，４－２，５－、又は２，６－二置換シクロヘキシル基など、２回以上置換され得、これらは、上記に列挙された置換基などの置換基で置換され得る。
【0095】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素又は炭素結合が、上で定義したシクロアルキル基への結合で置き換えられている、上で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４～１６個の炭素原子、４～１２個の炭素原子、典型的には４～１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルアルキル基は、置換又は非置換であり得る。置換シクロアルキルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアルキル部分とシクロアルキル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、一置換であるか、又は２回以上置換されてもよく、例えば、上記に列挙された置換基での一置換、二置換、又は三置換であり得るが、これらに限定されない。
【0096】
アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除いて、上で定義された直鎖及び分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、２～１２個の炭素原子、典型的には、２～１０個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、２～８個、２～６個、若しくは２～４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニルは、１つの炭素－炭素二重結合、又は２、３、４個若しくはそれ以上の炭素－炭素二重結合などの複数の炭素－炭素二重結合を有することができる。アルケニル基の例としては、メテニル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は置換又は非置換であってもよい。代表的な置換アルケニル基は、一置換であるか、又は２回以上置換されてもよく、例えば、上記に列挙された置換基での一置換、二置換、又は三置換であり得るが、これらに限定されない。
【0097】
シクロアルケニル基は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子の間にある、上で定義されたシクロアルキル基を含む。シクロアルケニル基は、環中に３～１２個、より好ましくは３～８個の炭素原子を有し、かつ、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を含む、単環式又は多環式アルキル基であることができる。シクロアルケニル基は、置換又は非置換であり得る。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１つ、２つ、若しくは３つの二重結合、又は２つ、３つ、４つ、若しくはそれ以上の炭素－炭素二重結合などの複数の炭素－炭素二重結合を有し得るが、芳香族化合物は含まない。シクロアルケニル基は、３～１４個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、５～１４個の炭素原子、５～１０個の炭素原子、又は更には５個、６個、７個、若しくは８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、及びシクロペンタジエニルが挙げられる。
【0098】
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素又は炭素結合が、上で定義したシクロアルケニル基への結合で置き換えられている、上で定義したアルキル基である。シクロアルケニルアルキル基は、置換又は非置換であり得る。置換シクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルケニル部分、又はアルキル部分とシクロアルケニル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルケニルアルキル基は、上記に列挙された置換基などの置換基で１回又は２回以上置換され得る。
【0099】
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除いて、上で定義された直鎖及び分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は、２～１２個の炭素原子、典型的には、２～１０個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、２～８個、２～６個、若しくは２～４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１つ、２つ、又は３つの炭素－炭素三重結合を有する。例としては、特に、－Ｃ＝ＣＨ、－Ｃ＝ＣＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ＝ＣＣＨ３、－Ｃ＝ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換又は非置換であり得る。末端アルキンは、三重結合炭素原子に結合した少なくとも１個の水素原子を有する。代表的な置換アルキニル基は、一置換であるか、又は２回以上置換されてもよく、例えば、上記に列挙された置換基での一置換、二置換、又は三置換であり得るが、これらに限定されない。「環状アルキン」又は「シクロアルキニル」は、２個の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を含むシクロアルキル環である。環状アルキン又はシクロアルキニル基の例としては、シクロオクチン、ビシクロノニン（ＢＣＮ）、二フッ素化シクロオクチン（ＤＩＦＯ）、ジベンゾシクロオクチン（ＤＩＢＯ）、ケト－ＤＩＢＯ、ビアリールアザシクロオクチノン（ＢＡＲＡＣ）、ジベンゾアザシクロオクチン（ＤＩＢＡＣ）、ジメトキシアザシクロオクチン（ＤＩＭＡＣ）、ジフルオロベンゾシクロオクチン（ＤＩＦＢＯ）、モノベンゾシクロオクチン（ＭＯＢＯ）及びテトラメトキシＤＩＢＯ（ＴＭＤＩＢＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0100】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。本明細書におけるアリール基には、単環式、二環式、及び三環式環系が含まれる。したがって、アリール基には、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１４個の炭素を含有し、他の場合では、基の環部分に６～１２個、又は更には６～１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニル又はナフチルである。アリール基は、置換又は非置換であり得る。「アリール基」という語句は、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含有する基を含む。代表的な置換アリール基は、一置換であるか、又は２回以上置換され得る。例えば、一置換アリール基としては、限定されないが、２－、３－、４－、５－、若しくは６置換フェニル又はナフチル基が挙げられ、これらは、上記に列挙された置換基などの置換基で置換され得る。アリール部分は周知であり、例えば、Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．，ｅｄ．，Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９７）に記載されている。アリール基は、単一の環構造（すなわち、単環式）であるか、又は縮合環構造である複数の環構造（すなわち、多環式）を含むことができる。好ましくは、アリール基は、単環式アリール基である。
【0101】
アルコキシ基は、水素原子への結合が上記で定義された置換された又は非置換のアルキル基の炭素原子への結合によって置き換えられるヒドロキシル基（－ＯＨ）である。直鎖アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分岐アルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、置換又は非置換であり得る。代表的な置換されたアルコキシ基は、上記に列挙された置換基などの置換基で１回又は２回以上置換され得る。
【0102】
同様に、アルキルチオ又はチオアルコキシは、－ＳＲ基を指し、式中、Ｒは、硫黄架橋を介して親分子に結合したアルキル、例えば、－Ｓ－メチル、－Ｓ－エチルなどである。アルキルチオの代表的な例としては、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0103】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素、又はヨウ素を指す。相応して、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは、塩素又は臭素である。
【0104】
用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、互換的に使用することができ、－ＯＨを指す。
【0105】
用語「カルボキシ」は、－ＣＯＯＨを指す。
【0106】
用語「シアノ」は、－ＣＮを指す。
【0107】
用語「ニトロ」は、－ＮＯ２を指す。
【0108】
用語「イソチオシアネート」は、－Ｎ＝Ｃ＝Ｓを指す。
【0109】
用語「イソシアネート」は、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏを指す。
【0110】
用語「アジド」は、－Ｎ３を指す。
【0111】
用語「アミノ」は、－ＮＨ２を指す。用語「アルキルアミノ」は、窒素に結合した水素原子の１つ又は両方がアルキル基で置換されているアミノ基を指す。アルキルアミン基は、－ＮＲ２として表すことができ、式中、各Ｒは、独立して、水素又はアルキル基である。例えば、アルキルアミンとしては、メチルアミン（－ＮＨＣＨ３）、ジメチルアミン（－Ｎ（ＣＨ３）２）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、１つ又は２つ以上のアミノ基で置換された分岐及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図している。アミノアルキル基の代表例としては、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、及び－ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【0112】
本明細書で使用するとき、「アミド」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＩ２を指し、式中、各Ｒは、独立して、アルキル基又は水素である。アミドの例としては、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられるが、これらに限定されない。
【0113】
用語「ヒドロキシルアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」は、互換的に使用され、１つ又は２つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指す。アルキルは、分岐鎖又は直鎖脂肪族炭化水素であることができる。ヒドロキシルアルキルの例としてはヒドロキシルメチル（－ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシルエチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0114】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」は、硫黄、酸素、又は窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子環員を含む安定な単環式及び多環式炭化水素を含む。本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、又は窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子環員を含む安定な単環式及び多環式芳香族炭化水素を含む。ヘテロアリールは、単環式又は多環式、例えば、二環式又は三環式であることができる。ヘテロ原子を含むヘテロシクリル又はヘテロアリール基の各環は、１個又は２個の酸素原子又は硫黄原子及び／又は１～４個の窒素原子を含むことができ、ただし、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。多環式、例えば二環式又は三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香環を含む必要があるが、他の縮合環又は環は芳香族又は非芳香族であることができる。ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基のうちの任意の環の任意の利用可能な窒素又は炭素原子に結合することができる。好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、環のうちの少なくとも１つに少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を有する５員又は６員の単環式基及び９員又は１０員の二環式基を指し、ヘテロ原子含有環は、好ましくは、１、２又は３個のヘテロ原子を有し、より好ましくは、Ｏ、Ｓ及び／又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールの窒素ヘテロ原子は、置換又は非置換であることができる。更に、ヘテロアリールの窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化することができる（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｒであり、式中、ｒは、０、１又は２である）。
【0115】
用語「エステル」は－Ｃ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒはアルキルである）を指す。
【0116】
用語「カルバメート」は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２を指し、式中、各Ｒは、独立して、アルキル又は水素である。
【0117】
用語「アルデヒド」は、－Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。
【0118】
用語「炭酸塩」は、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒはアルキルである。
【0119】
用語「マレイミド」は、化学式Ｈ２Ｃ２（ＣＯ）２ＮＨを有する基を指す。用語「マレイミド」は、別の基又は分子に共有結合したマレイミド基を指す。好ましくは、マレイミド基はＮ結合し、例えば以下のとおりである。
【0120】
【化3】
【0121】
用語「ハロゲン化アシル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｘを指し、式中、Ｘはハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ）である。例示的なハロゲン化アシルとしては、塩化アシル（－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）及び臭化アシル（－Ｃ（Ｏ）Ｂｒ）が挙げられる。
【0122】
当該技術分野で使用される慣用に従って、
【0123】
【化4】
【0124】
任意の変数が、化合物の任意の構成又は式において２回以上発生する場合、各発生におけるその定義は、他の全ての発生におけるその定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が０～３個のＲ基で置換されることが示されている場合、当該基は、最大３個のＲ基で任意選択で置換することができ、各々の場合に、Ｒは、Ｒの定義から独立して選択される。
【0125】
置換基への結合が環中の２つの原子を結合する結合を横断するように示される場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合することができる。
【0126】
本明細書に引用される、特許及び特許出願を含むがそれらに限定されない全ての刊行物は、完全に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【0127】
ＰＳＭＡに結合する抗体
本開示は、ＰＳＭＡに特異的に結合する単離抗体及びその抗原結合断片に関する。
本開示は、ＰＳＭＡに特異的に結合する単離抗体及びその抗原結合断片に関する。
【0128】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、広義の意味を有し、マウス、ヒト、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体を含む免疫グロブリン分子、抗原結合断片、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、二量体抗体、四量体抗体、多量体抗体、又はバイパラトピック抗体、単鎖抗体、ドメイン抗体、並びに必要とされる特異性の抗原結合部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された形態を含む。抗体という用語は、完全長抗体、全抗体、無傷抗体、抗体断片、抗原結合断片、及び抗原結合ドメインを含む。
【0129】
一般に、抗体は、特定の抗原に対する結合特異性を示すタンパク質又はペプチド鎖である。抗体の構造は、周知である。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて５つの主なクラス（すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ）に割り当てることができる。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。したがって、本発明の抗体は、５つの主要なクラス又は対応する下位クラスのいずれかのものであることができる。好ましくは、本発明の抗体はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４である。脊椎動物種の抗体軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわちカッパ及びラムダのうちの一方に割り当てることができる。したがって、本発明の抗体は、κ又はλ軽鎖定常ドメインを含有することができる。いくつかの実施形態によれば、本発明の抗体は、ラット又はヒト抗体からの重鎖及び／又は軽鎖定常領域を含む。重及び軽定常ドメインに加えて、抗体は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域からなる抗原結合領域を含有し、これらのそれぞれは３つのドメイン（すなわち相補性決定領域１～３；ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）を含有する。軽鎖可変領域ドメインは、代替的にＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３と称され、重鎖可変領域ドメインは、代替的にＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と称される。
【0130】
「相補性決定領域」（ＣＤＲ）は、抗原に結合する抗体の領域である。ＶＨには３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）が存在し、ＶＬには３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）が存在する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（１９７０）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：２１１－５０、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－１７）、ＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７）、及びＡｂＭ（Ｍａｒｔｉｎ ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｔｏｎ Ｊ Ｂｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６３：８００－１５，１９９６）などの様々な記述を使用して定義し得る。様々な記述と可変領域の付番との間の対応関係が記載されている（例えば、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ（２００１），Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３０９：６５７－７０；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース、ウェブリソース、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇを参照されたい）。ＵＣＬ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ ＰＬＣによるａｂＹｓｉｓなどの利用可能なプログラムを使用して、ＣＤＲを記述することができる。本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、明細書で別途明示的に記載のない限り、上述したＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、又はＡｂＭの方法のいずれかにより定義されるＣＤＲを含む。例えば、Ｋａｂａｔ番号付け及びＩＭＧＴ固有の番号付けシステムを含む番号付けシステム間の対応関係は、当業者に周知である（例えば、上記のＫａｂａｔ、上記のＣｈｏｔｈｉａ、上記のＭａｒｔｉｎ、上記のＬｅｆｒａｎｃらを参照されたい）。
【0131】
【表1】
【0132】
「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗原への抗体の結合に伴われる重鎖又は軽鎖ドメインを指す。重鎖又は軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は、４つのフレームワーク領域（framework region、ＦＲ）及び３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0133】
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、組換え細胞などの分子が産生される系の他の成分から実質的に分離及び／又は精製された分子の均質な集団（例えば、合成ポリヌクレオチド又は合成ポリペプチド）、並びに少なくとも１つの精製又は単離工程に供されたタンパク質を指す。「単離された」とは、その他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まない分子を指し、より高い純度、例えば８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の純度まで単離された分子を包含する。
【0134】
本明細書で使用される場合、「単離抗体」という用語は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＰＳＭＡに特異的に結合する単離抗体はＰＳＭＡに結合しない抗体を実質的に含まない）。加えて、単離抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まない。「単離抗体」は、純度が８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の抗体など、高純度に単離された抗体を包含する。
【0135】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、微量に存在し得る可能性のある自然発生変異を除いて同一である。本発明のモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、ファージディスプレイ技術、単一リンパ球遺伝子クローニング技術、又は組換えＤＮＡ法によって作製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、トランスジェニック非ヒト動物、例えば、トランスジェニックマウス又はラットから得られるＢ細胞を含むハイブリドーマによって生成され得、ヒト重鎖導入遺伝子及び軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する。
【0136】
本明細書で使用される場合、「前立腺特異的膜抗原」又は「ＰＳＭＡ」という用語は、ある特定の細胞上で発現されるＩＩ型膜タンパク質を指す。ヒトＰＳＭＡのアミノ酸配列は、ＦＯＬＨ１遺伝子によってコードされている。特定されない限り、本明細書で使用される場合、ＰＳＭＡは、ヒトＰＳＭＡを指す。ヒトＰＳＭＡのアミノ酸配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ（アクセッション番号Ｑ０４６０９）から再取出可能である。完全長ヒトＰＳＭＡのアミノ酸配列は、配列番号３３６に示される。配列番号３３６のうち、細胞外ドメインは残基－４～７５０にわたり、膜貫通ドメインは残基－０～４３にわたり、細胞質ドメインは残基－１～１９にわたる。
【0137】
配列番号３３６（完全長ヒトＰＳＭＡ）
ＭＷＮＬＬＨＥＴＤＳＡＶＡＴＡＲＲＰＲＷＬＣＡＧＡＬＶＬＡＧＧＦＦＬＬＧＦＬＦＧＷＦＩＫＳＳＮＥＡＴＮＩＴＰＫＨＮＭＫＡＦＬＤＥＬＫＡＥＮＩＫＫＦＬＹＮＦＴＱＩＰＨＬＡＧＴＥＱＮＦＱＬＡＫＱＩＱＳＱＷＫＥＦＧＬＤＳＶＥＬＡＨＹＤＶＬＬＳＹＰＮＫＴＨＰＮＹＩＳＩＩＮＥＤＧＮＥＩＦＮＴＳＬＦＥＰＰＰＰＧＹＥＮＶＳＤＩＶＰＰＦＳＡＦＳＰＱＧＭＰＥＧＤＬＶＹＶＮＹＡＲＴＥＤＦＦＫＬＥＲＤＭＫＩＮＣＳＧＫＩＶＩＡＲＹＧＫＶＦＲＧＮＫＶＫＮＡＱＬＡＧＡＫＧＶＩＬＹＳＤＰＡＤＹＦＡＰＧＶＫＳＹＰＤＧＷＮＬＰＧＧＧＶＱＲＧＮＩＬＮＬＮＧＡＧＤＰＬＴＰＧＹＰＡＮＥＹＡＹＲＲＧＩＡＥＡＶＧＬＰＳＩＰＶＨＰＩＧＹＹＤＡＱＫＬＬＥＫＭＧＧＳＡＰＰＤＳＳＷＲＧＳＬＫＶＰＹＮＶＧＰＧＦＴＧＮＦＳＴＱＫＶＫＭＨＩＨＳＴＮＥＶＴＲＩＹＮＶＩＧＴＬＲＧＡＶＥＰＤＲＹＶＩＬＧＧＨＲＤＳＷＶＦＧＧＩＤＰＱＳＧＡＡＶＶＨＥＩＶＲＳＦＧＴＬＫＫＥＧＷＲＰＲＲＴＩＬＦＡＳＷＤＡＥＥＦＧＬＬＧＳＴＥＷＡＥＥＮＳＲＬＬＱＥＲＧＶＡＹＩＮＡＤＳＳＩＥＧＮＹＴＬＲＶＤＣＴＰＬＭＹＳＬＶＨＮＬＴＫＥＬＫＳＰＤＥＧＦＥＧＫＳＬＹＥＳＷＴＫＫＳＰＳＰＥＦＳＧＭＰＲＩＳＫＬＧＳＧＮＤＦＥＶＦＦＱＲＬＧＩＡＳＧＲＡＲＹＴＫＮＷＥＴＮＫＦＳＧＹＰＬＹＨＳＶＹＥＴＹＥＬＶＥＫＦＹＤＰＭＦＫＹＨＬＴＶＡＱＶＲＧＧＭＶＦＥＬＡＮＳＩＶＬＰＦＤＣＲＤＹＡＶＶＬＲＫＹＡＤＫＩＹＳＩＳＭＫＨＰＱＥＭＫＴＹＳＶＳＦＤＳＬＦＳＡＶＫＮＦＴＥＩＡＳＫＦＳＥＲＬＱＤＦＤＫＳＮＰＩＶＬＲＭＭＮＤＱＬＭＦＬＥＲＡＦＩＤＰＬＧＬＰＤＲＰＦＹＲＨＶＩＹＡＰＳＳＨＮＫＹＡＧＥＳＦＰＧＩＹＤＡＬＦＤＩＥＳＫＶＤＰＳＫＡＷＧＥＶＫＲＱＩＹＶＡＡＦＴＶＱＡＡＡＥＴＬＳＥＶＡ
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【0138】
「ＰＳＭＡ」という用語は、細胞（前立腺細胞を含む）によって天然に発現されるか、又はそのポリペプチドをコードする遺伝子若しくはｃＤＮＡでトランスフェクトされた細胞上に発現され得る、任意のＰＳＭＡバリアント、アイソフォーム、及び種間相同体を含む。特定の実施形態では、ＰＳＭＡは、ヒトＰＳＭＡである。
【0139】
「特異的に結合する」、「特異的結合」、「特異的に結合すること」、又は「結合する」は、タンパク質性分子が、抗原又は他の抗原に対する親和性よりも高い親和性をもって抗原内のエピトープに結合することを指す。
【0140】
「エピトープ」は、抗体が特異的に結合する抗原の一部分を指す。エピトープは、典型的には、化学的に活性な（極性、非極性、又は疎水性など）部分の表面集団、例えば、アミノ酸又は多糖側鎖からなり、特定の三次元構造特性、並びに特定の電荷特性を有し得る。エピトープは、立体配座的な空間単位を形成する連続的な、かつ／又は不連続的なアミノ酸で構成され得る。不連続なエピトープでは、抗原の直鎖配列の異なる部分にあるアミノ酸が、タンパク質分子の折り畳みにより三次元空間でごく近接するようになる。
【0141】
典型的には、タンパク質性分子は、約１×１０－７Ｍ以下、例えば約５×１０－８Ｍ以下、約１×１０－８Ｍ以下、約１×１０－９Ｍ以下、約１×１０－１０Ｍ以下、約１×１０－１１Ｍ以下、又は約１×１０－１２Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）で抗原又は抗原内のエピトープに結合し、典型的には、ＫＤは、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合についてのＫＤよりも少なくとも１００倍小さい。
【0142】
「ＫＤ」という用語は、ＫＤのＫａに対する比（すなわち、Ｋｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指す。抗体のＫＤ値は、本開示を考慮して当該技術分野における方法を用いて決定することができる。例えば、抗体のＫＤは、表面プラズモン共鳴法を使用することによって、例えば、バイオセンサーシステム、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムを使用することによって、又はバイオレイヤーインターフェロメトリー技術、例えば、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ９６システムを使用することによって決定され得る。抗体のＫＤの値が小さいほど、抗体が標的抗原に結合する親和性が高い。
【0143】
本明細書で使用される場合、「ＰＳＭＡに結合する」抗体又は「ＰＳＭＡに特異的に結合する」抗体は、１×１０－７Ｍ以下、好ましくは１×１０－８Ｍ以下、より好ましくは５×１０－９Ｍ以下、１×１０－９Ｍ以下、５×１０－１０Ｍ以下、又は１×１０－１０Ｍ以下のＫＤでＰＳＭＡ、好ましくはヒトＰＳＭＡに結合する抗体を指す。
【0144】
「単離抗体」、「その抗原結合断片」、及び「抗ＰＳＭＡ抗体」などの用語は、互換的に使用され、ＰＳＭＡに結合し、ＰＳＭＡに特異的に結合する少なくとも１つの結合ドメインを含む抗体を指す。
【0145】
本明細書で使用される場合、「バイパラトピック抗体」という用語は、同じ標的タンパク質、例えば、ＰＳＭＡ上の２つの異なるエピトープに特異的に結合する抗体を指す。
【0146】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又は抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合するバイパラトピック抗体である。
【0147】
いくつかの実施形態では、本開示のバイパラトピック抗体は、ＰＳＭＡ標的タンパク質上の第１のエピトープに対する少なくとも１つの受容体結合ドメイン、及び同じＰＳＭＡ標的タンパク質上の第２のエピトープに対する第２の受容体結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１のエピトープに対するＫＤ及び第２のエピトープに対するＫＤは同じである。いくつかの実施形態では、第１のエピトープに対するＫＤ及び第２のエピトープに対するＫＤは異なる。いくつかの実施形態では、第１のエピトープに対するＫＤ及び第２のエピトープに対するＫＤは、約１×１０－７Ｍ以下、好ましくは１×１０－８Ｍ以下、より好ましくは５×１０－９Ｍ以下、１×１０－９Ｍ以下、５×１０－１０Ｍ以下、又は１×１０－１０Ｍ以下である。
【0148】
本開示の抗ＰＳＭＡ抗体は、全抗体、ＰＳＭＡに特異的に結合する抗体断片、及びＰＳＭＡに特異的に結合するその抗原結合断片を含む。
【0149】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体は、全抗体若しくは完全長抗体、Ｆｖ断片、単鎖ｓｃＦｖ断片（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、又は単鎖抗体を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体は、全抗体又は完全長抗体である。
【0150】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体は、完全長抗体、全抗体、及び無傷抗体である。
【0151】
「完全長抗体」、「全抗体」、及び「無傷抗体」という用語は、本明細書において互換的に使用され、天然抗体に類似した構造を有する抗体を指す。「無傷抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続された、２本の重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び２本の軽鎖（light chain、ＬＣ）、並びにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）で構成される。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）、及び重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３からなる）で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常領域（light chain constant region、ＣＬ）で構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）が散在しており相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と呼称される超可変領域に更に細分化され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲセグメントで構成される。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。どのような脊椎動物種の抗体軽鎖も、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てることができる。
【0152】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合する抗体断片又は抗原結合ドメインである。
【0153】
本明細書で使用される場合、「抗体断片」及び「抗原結合断片」という用語は、無傷抗体以外の分子を指す。抗原結合断片は、合成の、酵素的に入手可能な、又は遺伝子操作されたポリペプチドであってもよく、抗原に結合する免疫グロブリンの部分、例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ及びＶＬ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ及びＦｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（disulfide stabilized Fv fragment、ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）２、二重特異性ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）、ジスルフィド安定化ダイアボディ（disulfide stabilized diabody、ｄｓダイアボディ）、単鎖抗体分子（single-chain antibody molecule、ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体（single domain antibody、ｓｄａｂ）、ｓｃＦｖ二量体（二価ダイアボディ）、１つ若しくは２つ以上のＣＤＲを含む抗体の部分から形成される多重特異性抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、ナノボディ、ドメイン抗体、１つのＶＨドメイン若しくは１つのＶＬドメインからなるドメイン抗体（domain antibody、ｄＡｂ）、サメ可変ＩｇＮＡＲドメイン、ラクダ化ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、抗体のＣＤＲを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、例えば、ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４部分、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及び／若しくはＨＣＤＲ３、並びにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／若しくはＬＣＤＲ３、抗原に結合する代替足場、二価ドメイン抗体、抗原結合断片を含む多重特異性タンパク質、又は抗原に結合するが完全な抗体構造を含まない任意の他の抗体断片を含む」。
【0154】
「ｄＡｂ」又は「ｄＡｂ断片」は、ＶＨドメインで構成される抗体断片を指す（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４ ５４６（１９８９））。
【0155】
「Ｆａｂ」又は「Ｆａｂ断片」は、ＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ、及びＣＬドメインで構成される抗体断片を指す。
【0156】
「Ｆ（ａｂ’）２」又は「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、ヒンジ領域内のジスルフィド架橋によって接続された２つのＦａｂ断片を含有する抗体断片を指す。
【0157】
「Ｆｄ」又は「Ｆｄ断片」は、ＶＨ及びＣＨ１ドメインで構成される抗体断片を指す。
【0158】
「Ｆｖ」又は「Ｆｖ断片」は、抗体の単一のアームからのＶＨドメイン及びＶＬドメインで構成される抗体断片を指す。Ｆｖ断片は、Ｆａｂ（ＣＨ１及びＣＬ）領域の定常領域を欠いている。Ｆｖ断片におけるＶＨ及びＶＬは、非共有結合性相互作用によって一緒に保持される。
【0159】
抗原結合断片（ＶＨ及びＶＬなど）は、合成リンカーを介して互いに連結して、ＶＨ／ＶＬドメインが分子内又は分子間で対合して、一価の抗原結合ドメイン、例えば、単鎖Ｆｖ（single chain Fv、ｓｃＦｖ）又はダイアボディを形成し得る、様々なタイプの単鎖抗体設計を形成し得る。組換え発現系にて、リンカーはペプチドリンカーであり、任意の天然に存在するアミノ酸を含み得る。リンカーに含まれ得る例示的なアミノ酸は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、及びＴｈｅである。リンカーは、ＰＳＭＡへの結合などの所望の活性を保持するように、互いに対して正確な高次構造を形成するような方式でＶＨ及びＶＬを連結させるのに適切である長さを有している必要がある。リンカーは、約５～５０個のアミノ酸長であり得る。
【0160】
「単鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む少なくとも１つの抗体断片、及び重鎖可変領域（ＶＨ）を含む少なくとも１つの抗体断片を含む融合タンパク質であり、ＶＬ及びＶＨは、ポリペプチドリンカーを介して連続的に連結され、単鎖ポリペプチドとして発現することができる。ｓｃＦｖは、例えば、ポリペプチドのＮ末端及びＣ末端を基準として、いずれの順序でＶＬ及びＶＨ可変領域を有してもよく、ｓｃＦｖは、ＶＬ－リンカー－ＶＨを含んでも、ＶＨ－リンカー－ＶＬを含んでもよい。
【0161】
組換え発現系にて、リンカーはペプチドリンカーであり、任意の天然に存在するアミノ酸を含み得る。リンカーに含まれ得る例示的なアミノ酸は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ Ｐｒｏ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、及びＴｈｅである。リンカーは、ＰＳＭＡへの結合などの所望の活性を保持するように、互いに対して正確な高次構造を形成するような方式でＶＨ及びＶＬを連結させるのに適切である長さを有している必要がある。
【0162】
リンカーは、約５～５０個のアミノ酸長であり得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、約１０～４０個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、約１０～３５個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、約１０～３０個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、約１０～２５個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、約１０～２０個のアミノ酸長である。一部の実施形態では、リンカーは、約１５～２０個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、６個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、７個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、８個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、９個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、１１個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、１２個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、１３個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、１４個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、１６個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、１７個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、１８個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、１９個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２１個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２２個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２３個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２４個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２５個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２６個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２７個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２８個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、２９個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、３０個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、３１個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、３２個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、３３個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、３４個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、３５個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、３６個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、３７個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、３８個のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、リンカーは、３９個のアミノ酸長である。一部の実施形態では、リンカーは、４０個のアミノ酸長である。使用され得る例示的なリンカーは、Ｇｌｙリッチリンカー、Ｇｌｙ及びＳｅｒ含有リンカー、Ｇｌｙ及びＡｌａ含有リンカー、Ａｌａ及びＳｅｒ含有リンカー、並びに他の柔軟なリンカーである。
【0163】
他のリンカー配列は、免疫グロブリン重鎖又は軽鎖アイソタイプに由来する免疫グロブリンヒンジ領域、ＣＬ又はＣＨ１の部分を含み得る。代替的に、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、又はポリエチレングリコールと、ポリプロピレングリコールとのコポリマーを含む様々な非タンパク質性ポリマーは、リンカーとしての使用が見出され得る。使用され得る例示的なリンカーは、表２に示される。
【0164】
いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ＶＨ、第１のリンカー（Ｌ１）、及びＶＬ（ＶＨ－Ｌ１－ＶＬ）を含む。
【0165】
いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖは、Ｎ末端からＣ末端に向かって、ＶＬ、Ｌ１、及びＶＨ（ＶＬ－Ｌ１－ＶＨ）を含む。
【0166】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３０８のアミノ酸配列を含む。
【0167】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３０９のアミノ酸配列を含む。
【0168】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３１０のアミノ酸配列を含む。
【0169】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３１１のアミノ酸配列を含む。
【0170】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３１２のアミノ酸配列を含む。
【0171】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３１３のアミノ酸配列を含む。
【0172】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３１４のアミノ酸配列を含む。
【0173】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３１５のアミノ酸配列を含む。
【0174】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３１６のアミノ酸配列を含む。
【0175】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３１７のアミノ酸配列を含む。
【0176】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３１８のアミノ酸配列を含む。
【0177】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３１９のアミノ酸配列を含む。
【0178】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３２０のアミノ酸配列を含む。
【0179】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３２１のアミノ酸配列を含む。
【0180】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３２２のアミノ酸配列を含む。
【0181】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３２３のアミノ酸配列を含む。
【0182】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３２４のアミノ酸配列を含む。
【0183】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３２５のアミノ酸配列を含む。
【0184】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３２６のアミノ酸配列を含む。
【0185】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３２７のアミノ酸配列を含む。
【0186】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３２８のアミノ酸配列を含む。
【0187】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３２９のアミノ酸配列を含む。
【0188】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む。
【0189】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３３１のアミノ酸配列を含む。
【0190】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３３２のアミノ酸配列を含む。
【0191】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３３３のアミノ酸配列を含む。
【0192】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３３４のアミノ酸配列を含む。
【0193】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号３３５のアミノ酸配列を含む。
【0194】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号８７のアミノ酸配列を含む。
【0195】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含む。
【0196】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。
【0197】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号１１１のアミノ酸配列を含む。
【0198】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号２８５のアミノ酸配列を含む。
【0199】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、配列番号２８７のアミノ酸配列を含む。
【0200】
【表2】
【0201】
二価（divalent）又は二価（bivalent）単鎖可変断片（ｄｉ－ｓｃＦｖ、ｂｉ－ｓｃＦｖ）は、２つのｓｃＦｖを連結することによって操作され得る「。（ｓｃＦｖ）２」又は「タンデムｓｃＦｖ」又は「ビスｓｃＦｖ」断片は、２つの軽鎖可変領域（ＶＬ）及び２つの重鎖可変領域（ＶＨ）を含む融合タンパク質を指し、２つのＶＬ領域及び２つのＶＨ領域は、ポリペプチドリンカーを介して連続的に連結されており、単鎖ポリペプチドとして発現することができる。２つのＶＬ及び２つのＶＨは、ペプチドリンカーによって融合されて、二価分子ＶＬＡ－リンカー－ＶＨＡ－リンカー－ＶＬＢ－リンカー－ＶＨＢを形成して、２つの異なる抗原又はエピトープに同時に結合することができる２つの結合部位を形成する。（ＳｃＦｖ）２は、単鎖ポリペプチドとして発現され得る。
【0202】
ＰＳＭＡに結合する本明細書で同定されたＶＨドメイン及びＶＬドメインのいずれも、ＶＨ－リンカー－ＶＬ又はＶＬ－リンカー－ＶＨ配向のいずれかのｓｃＦｖ形式に操作され得る。本明細書において同定されたＶＨ及びＶＬのいずれも、ＶＨ－リンカー－ＶＬ－リンカー－ＶＬ－リンカー－ＶＨ、ＶＨ－リンカー－ＶＬ－リンカー－ＶＨ－リンカー－ＶＬ、ＶＨ－リンカー－ＶＨ－リンカー－ＶＬ－リンカー－ＶＬ、ＶＬ－リンカー－ＶＨ－リンカー－ＶＨ－リンカー－ＶＬ、ＶＬ－リンカー－ＶＨ－リンカー－ＶＬ－リンカー－ＶＨ、又はＶＬ－リンカー－ＶＬ－リンカー－ＶＨ－リンカー－ＶＨなどのｓｃ（Ｆｖ）２構造を生成するために使用することができる。
【0203】
「ダイアボディ」は、各々がＶＨ及びＶＬドメインを含有する２つの鎖から形成される二価の二量体である。鎖内の２つのドメインは、鎖内二量体化を促進するには短過ぎるリンカーによって分離されており、頭－尾配置で二量体化する２つの鎖をもたらす。リンカーは、五量体グリシンリッチリンカー（Ｇ４Ｓ（配列番号３３７））であり得る。
【0204】
「ＶＨＨ」は、重鎖の抗原結合ドメインで排他的に構成される単一ドメイン抗体又はナノボディを指す。ＶＨＨ単一ドメイン抗体は、従来のＦａｂ領域の軽鎖及び重鎖のＣＨ１ドメインを欠いている。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体は、Ｆｖ断片、単鎖ｓｃＦｖ断片（ｓｃＦｖ）、（ｓｃＦｖ）２、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、ダイアボディ、ＶＨＨ、ｄＡｂ、Ｆｄ、Ｆｖ、又は他の単鎖抗体を含む。
【0205】
本開示の抗ＰＳＭＡ抗体は、ＰＳＭＡに特異的に結合するキメラ抗体、ヒト化抗体、又は完全ヒト抗体を含む。
【0206】
「ヒト抗体」は、ヒト対象に投与されたときに免疫応答が最小限になるように最適化された抗体を指す。ヒト抗体の可変領域は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体が定常領域又は定常領域の一部を含む場合、その定常領域もヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体は、ヒト抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合、ヒト起源の配列に「由来する」重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。このような例示的な系は、ファージにディスプレイされたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばマウス又はラットである。「ヒト抗体」は、典型的には、ヒト抗体及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を得るために使用した系の違い、フレームワーク若しくはＣＤＲへの体細胞変異の導入若しくは置換の意図的な導入、又はこれらの両方により、ヒトで発現した免疫グロブリンと比較したときにアミノ酸の違いを含有する。
【0207】
典型的には、「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされているアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である。場合によっては、「ヒト抗体」は、例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６に記載されるヒトフレームワーク配列分析に由来するコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばＳｈｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３９７：３８５－９６及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載される、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含有し得る。少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義には含まれない。
【0208】
自身のゲノムにヒト免疫グロブリン（immunoglobulin、Ｉｇ）遺伝子座を保有するマウス、ラット、又はニワトリなどのトランスジェニック動物を使用して、ＰＳＭＡに結合する抗原結合断片を生成することができ、これらは、例えば、米国特許第６，１５０，５８４号、国際公開第１９９９／４５９６２号、国際公開第２００２／０６６６３０号、同第２００２／０４３４７８号、及び同第１９９０／０４０３６号に記載されている。このような動物の内因的な免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させてもよく、相同又は非相同組換えを使用して、導入染色体（transchromosome）を使用して、又はミニ遺伝子を使用して、少なくとも１つの完全な又は部分的なヒト免疫グロブリン遺伝子座を動物のゲノムに挿入してもよい。Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ＿ｃｏｍ）、Ｈａｒｂｏｕｒ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ｈａｒｂｏｕｒａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ＿ｃｏｍ）、Ｏｐｅｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（ＯＭＴ）（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ｏｍｔｉｎｃ＿ｎｅｔ）、ＫｙＭａｂ（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ｋｙｍａｂ＿ｃｏｍ）、Ｔｒｉａｎｎｉ（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ．ｔｒｉａｎｎｉ＿ｃｏｍ）、及びＡｂｌｅｘｉｓ（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ａｂｌｅｘｉｓ＿ｃｏｍ）などの企業は、選択抗原を標的としたヒト抗体を提供するべく取り組んでいる場合がある。
【0209】
非ヒト動物を免疫することによって生成されたＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片が、ヒト化され得る。ヒトアクセプタフレームワークの選択を含む例示的なヒト化技術としては、ＣＤＲ移植（米国特許第５，２２５，５３９号）、ＳＤＲ移植（米国特許第６，８１８，７４９号）、リサーフェシング（Ｐａｄｌａｎ，（１９９１）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２８：４８９－４９９）、特異性決定残基リサーフェシング（米国特許出願公開第２０１０／０２６１６２０号）、ヒトフレームワーク適合（米国特許第８，７４８，３５６号）、又は超ヒト化（米国特許第７，７０９，２２６号）が挙げられる。これらの方法では、ＣＤＲの長さの類似性若しくはカノニカル構造の同一性、又はそれらの組み合わせに基づいて、親フレームワークに対する全体的な相同性に基づき選択され得るヒトフレームワークに、親抗体のＣＤＲ又はＣＤＲ残基のサブセットを移植する。
【0210】
ヒト化抗原結合ドメインは、国際公開第１０９０／００７８６１号及び同第１９９２／２２６５３号に記載されているものなどの技術により、変化させたフレームワーク支持残基を組み込んで結合親和性を保持することによって（復帰変異）、又はＣＤＲのいずれかに多様性を導入して、例えば抗原結合ドメインの親和性を改善することによって、所望の抗原に対するその選択性又は親和性を改善するように更に最適化してもよい。
【0211】
いくつかの実施形態では、本開示は、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、ＰＳＭＡに結合する単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３は、アミノ酸配列を含む：
ａ．それぞれ、ＲＹＧＭＨ（配列番号４）、ＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｂ．それぞれ、ＳＹＹＷＮ（配列番号１０）、ＲＩＹＳＳＧＮＴＤＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１１）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｃ．それぞれ、ＧＹＧＭＨ（配列番号１６）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１７）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｄ．それぞれ、ＳＹＧＭＨ（配列番号２２）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２３）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、ＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｅ．それぞれ、ＳＹＤＭＨ（配列番号２８）、ＶＩＳＦＤＧＳＮＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２９）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｆ．それぞれ、ＴＹＧＭＨ（配列番号３４）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｇ．それぞれ、ＩＹＳＭＮ（配列番号４０）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＦＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４１）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｈ．それぞれ、ＳＹＳＬＮ（配列番号４６）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＳＹＡＤＡＶＫＧ（配列番号４７）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬＡ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、
ｉ．それぞれ、ＳＹＹＷＳ（配列番号２７２）、ＲＩＹＳＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２７３）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｊ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹ（配列番号１２４）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｋ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹ（配列番号１３０）、ＹＳＳＧＮ（配列番号１３１）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｌ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹ（配列番号１３６）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｍ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹ（配列番号１４２）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｎ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１４８）、ＳＦＤＧＳＮ（配列番号１４９）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｏ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹ（配列番号１５４）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｐ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹ（配列番号１６０）、ＳＳＳＳＳＹ（配列番号１６１）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｑ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１６６）、ＳＳＳＳＳＹ（配列番号１６７）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬＡ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、
ｒ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹ（配列番号２９０）、ＹＳＳＧＳ（配列番号２９１）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｓ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹＧＭＨ（配列番号１７２）、ＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹ（配列番号１７３）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｔ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹＹＷＮ（配列番号１７８）、ＲＩＹＳＳＧＮＴＤ（配列番号１７９）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｕ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹＧＭＨ（配列番号１８４）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹ（配列番号１８５）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｖ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹＧＭＨ（配列番号１９０）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹ（配列番号１９１）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｗ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＤＭＨ（配列番号１９６）、ＶＩＳＦＤＧＳＮＫＹ（配列番号１９７）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｘ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹＧＭＨ（配列番号２０２）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＹ（配列番号２０３）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｙ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹＳＭＮ（配列番号２０８）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＦ（配列番号２０９）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ，（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｚ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＳＬＮ（配列番号２１４）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＳ（配列番号２１５）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦ（配列番号５１）、
ａａ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹＹＷＳ（配列番号２９６）、ＲＩＹＳＳＧＳＴＮ（配列番号２９７）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｂｂ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹＧ（配列番号２２０）、ＩＳＹＤＧＳＮＲ（配列番号２２１）、ＡＲＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号２２２）、ＮＩＧＳＫＳ（配列番号２２３）、ＤＮＳ、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｃｃ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹＹ（配列番号２２６）、ＩＹＳＳＧＮＴ（配列番号２２７）、ＡＲＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号２２８）、ＮＳＮＩＧＡＮＹＤ（配列番号２２９）、ＧＮＩ、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｄｄ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹＧ（配列番号２３２）、ＩＳＹＤＧＳＮＲ（配列番号２３３）、ＡＲＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号２３４）、ＳＳＮＩＧＡＤＹＤ（配列番号２３５）、ＶＮＮ、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｅｅ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹＧ（配列番号２３８）、ＩＳＹＤＧＳＮＫ（配列番号２３９、ＡＲＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４０）、ＳＳＮＩＧＳＮＹ（配列番号２４１）、ＳＮＮ、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｆｆ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＤ（配列番号２４４）、ＩＳＦＤＧＳＮＫ（配列番号２４５）、ＡＲＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号２４６）、ＱＧＩＳＮＹ（配列番号２４７）、ＡＴＳ、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｇｇ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹＧ（配列番号２５０）、ＩＳＹＤＧＳＮＫ（配列番号２５１）、ＡＧＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号２５２）、ＱＳＶＲＳＮ（配列番号２５３）、ＧＡＳ、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｈｈ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹＳ（配列番号２５６）、ＩＳＳＳＳＳＹＩ（配列番号２５７）、ＡＲＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号２５８）、ＱＤＩＴＮＦ（配列番号２５９）、ＴＡＳ、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｉｉ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＳ（配列番号２６２）、ＩＳＳＳＳＳＹＩ（配列番号２６３）、ＡＲＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２６４）、ＱＧＩＳＮＷ（配列番号２６５、ＶＡＳ、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、又は
ｊｊ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹＹ（配列番号３０２）、ＩＹＳＳＧＳＴ（配列番号３０３）、ＡＫＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号３０４）、ＳＳＮＩＧＳＮＴ（配列番号３０５）、ＳＳＮ、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）。
ａ．それぞれ、ＲＹＧＭＨ（配列番号４）、ＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｂ．それぞれ、ＳＹＹＷＮ（配列番号１０）、ＲＩＹＳＳＧＮＴＤＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１１）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｃ．それぞれ、ＧＹＧＭＨ（配列番号１６）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１７）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｄ．それぞれ、ＳＹＧＭＨ（配列番号２２）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２３）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、ＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｅ．それぞれ、ＳＹＤＭＨ（配列番号２８）、ＶＩＳＦＤＧＳＮＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２９）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｆ．それぞれ、ＴＹＧＭＨ（配列番号３４）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｇ．それぞれ、ＩＹＳＭＮ（配列番号４０）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＦＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４１）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｈ．それぞれ、ＳＹＳＬＮ（配列番号４６）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＳＹＡＤＡＶＫＧ（配列番号４７）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬＡ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、
ｉ．それぞれ、ＳＹＹＷＳ（配列番号２７２）、ＲＩＹＳＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２７３）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｊ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹ（配列番号１２４）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｋ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹ（配列番号１３０）、ＹＳＳＧＮ（配列番号１３１）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｌ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹ（配列番号１３６）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｍ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹ（配列番号１４２）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｎ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１４８）、ＳＦＤＧＳＮ（配列番号１４９）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｏ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹ（配列番号１５４）、ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１２５）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｐ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹ（配列番号１６０）、ＳＳＳＳＳＹ（配列番号１６１）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｑ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１６６）、ＳＳＳＳＳＹ（配列番号１６７）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬＡ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、
ｒ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹ（配列番号２９０）、ＹＳＳＧＳ（配列番号２９１）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｓ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹＧＭＨ（配列番号１７２）、ＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹ（配列番号１７３）、ＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号６）、ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号７）、ＤＮＳＤＲＰＳ（配列番号８）、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｔ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹＹＷＮ（配列番号１７８）、ＲＩＹＳＳＧＮＴＤ（配列番号１７９）、ＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号１２）、ＴＧＳＮＳＮＩＧＡＮＹＤＶＨ（配列番号１３）、ＧＮＩＮＲＰＬ（配列番号１４）、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｕ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹＧＭＨ（配列番号１８４）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹ（配列番号１８５）、ＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号１８）、ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＤＹＤＶＨ（配列番号１９）、ＶＮＮＮＲＰＳ（配列番号２０）、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｖ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹＧＭＨ（配列番号１９０）、ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹ（配列番号１９１）、ＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＹＶＹ（配列番号２５）、ＳＮＮＱＲＰＳ（配列番号２６）、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｗ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＤＭＨ（配列番号１９６）、ＶＩＳＦＤＧＳＮＫＹ（配列番号１９７）、ＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号３０）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ（配列番号３１）、ＡＴＳＴＬＱＳ（配列番号３２）、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｘ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹＧＭＨ（配列番号２０２）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＹ（配列番号２０３）、ＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号３６）、ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号３７）、ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３８）、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｙ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹＳＭＮ（配列番号２０８）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＦ（配列番号２０９）、ＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号４２）、ＲＡＳＱＤＩＴＮＦＬＡ，（配列番号４３）、ＴＡＳＴＬＱＳ（配列番号４４）、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｚ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＳＬＮ（配列番号２１４）、ＳＩＳＳＳＳＳＹＩＳ（配列番号２１５）、ＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号４８）、ＲＡＳＱＧＩＳＮＷＬ（配列番号４９）、ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号５０）、及びＱＱＡＹＳＦ（配列番号５１）、
ａａ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹＹＷＳ（配列番号２９６）、ＲＩＹＳＳＧＳＴＮ（配列番号２９７）、ＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号２７４）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ（配列番号２７５）、ＳＳＮＱＲＰＳ（配列番号２７６）、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）、
ｂｂ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＲＹＧ（配列番号２２０）、ＩＳＹＤＧＳＮＲ（配列番号２２１）、ＡＲＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹ（配列番号２２２）、ＮＩＧＳＫＳ（配列番号２２３）、ＤＮＳ、及びＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号９）、
ｃｃ．それぞれ、ＧＧＳＩＳＳＹＹ（配列番号２２６）、ＩＹＳＳＧＮＴ（配列番号２２７）、ＡＲＧＲＧＡＮＶＧＬＦＤＹ（配列番号２２８）、ＮＳＮＩＧＡＮＹＤ（配列番号２２９）、ＧＮＩ、及びＱＳＹＤＦＳＬＳＧＳＶ（配列番号１５）、
ｄｄ．それぞれ、ＶＲＴＦＳＧＹＧ（配列番号２３２）、ＩＳＹＤＧＳＮＲ（配列番号２３３）、ＡＲＤＧＮＷＧＳＬＤＬＹＦＤＬ（配列番号２３４）、ＳＳＮＩＧＡＤＹＤ（配列番号２３５）、ＶＮＮ、及びＱＳＹＤＮＴＬＳＧＶＶ（配列番号２１）、
ｅｅ．それぞれ、ＧＦＴＦＴＳＹＧ（配列番号２３８）、ＩＳＹＤＧＳＮＫ（配列番号２３９、ＡＲＥＨＹＤＳＳＧＹＹＨＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号２４０）、ＳＳＮＩＧＳＮＹ（配列番号２４１）、ＳＮＮ、及びＡＡＲＤＤＳＬＳＧＹＶ（配列番号２７）、
ｆｆ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＤ（配列番号２４４）、ＩＳＦＤＧＳＮＫ（配列番号２４５）、ＡＲＴＹＹＤＩＬＴＧＹＳＨＹＳＹＧＭＤＶ（配列番号２４６）、ＱＧＩＳＮＹ（配列番号２４７）、ＡＴＳ、及びＱＫＹＮＳＡＰＦＴ（配列番号３３）、
ｇｇ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＴＹＧ（配列番号２５０）、ＩＳＹＤＧＳＮＫ（配列番号２５１）、ＡＧＲＤＮＬＲＦＬＥＷＦＭＤＶ（配列番号２５２）、ＱＳＶＲＳＮ（配列番号２５３）、ＧＡＳ、及びＨＱＹＮＤＷＰＰＹＴ（配列番号３９）、
ｈｈ．それぞれ、ＧＦＴＬＳＩＹＳ（配列番号２５６）、ＩＳＳＳＳＳＹＩ（配列番号２５７）、ＡＲＳＳＹＧＡＤＹ（配列番号２５８）、ＱＤＩＴＮＦ（配列番号２５９）、ＴＡＳ、及びＱＫＹＮＳＡＰＬＴ（配列番号４５）、
ｉｉ．それぞれ、ＧＦＴＦＳＳＹＳ（配列番号２６２）、ＩＳＳＳＳＳＹＩ（配列番号２６３）、ＡＲＤＲＧＦＬＥＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号２６４）、ＱＧＩＳＮＷ（配列番号２６５、ＶＡＳ、及びＱＱＡＹＳＦＰＬＴ（配列番号５１）、又は
ｊｊ．それぞれ、ＧＧＳＩＩＳＹＹ（配列番号３０２）、ＩＹＳＳＧＳＴ（配列番号３０３）、ＡＫＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩ（配列番号３０４）、ＳＳＮＩＧＳＮＴ（配列番号３０５）、ＳＳＮ、及びＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶ（配列番号２７７）。
【0212】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0213】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0214】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１６、１７、１８、２９、２０、及び２１のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0215】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２２、２３、２４、２５、２６、及び２７のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0216】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号２８、２９、３０、３１、３２、及び３３のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、ＰＳＭＡに結合する単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0217】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号３４、３５、３６、３７、３８、及び３９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、ＰＳＭＡに結合する単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0218】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号４０、４１、４２、４３、４４、及び４５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、ＰＳＭＡに結合する単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0219】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号４６。４７、４８、４９、５０、及び５１のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、ＰＳＭＡに結合する単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0220】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、及び２７７のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、ＰＳＭＡに結合する単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0221】
本開示はまた、
配列番号５２の重鎖可変領域（ＶＨ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号５３の軽鎖可変領域（ＶＬ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号５４のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号５５のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号５６のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号５７のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号５８のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号５９のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号６０のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号６１のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号６２のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号６３のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号６４のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号６５のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号６６のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号６７のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号２７８のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号２７９のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
配列番号５２の重鎖可変領域（ＶＨ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号５３の軽鎖可変領域（ＶＬ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号５４のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号５５のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号５６のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号５７のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号５８のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号５９のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号６０のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号６１のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号６２のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号６３のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号６４のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号６５のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号６６のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号６７のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号２７８のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号２７９のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0222】
いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインを含む単離タンパク質は、配列番号５２のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号５３のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0223】
いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインを含む単離タンパク質は、配列番号５４のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３、並びに配列番号５５のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0224】
いくつかの実施形態では、本開示は、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、又は
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、又は
配列番号５６のＶＨ及び配列番号５７のＶＬ、又は
配列番号５８のＶＨ及び配列番号５９のＶＬ、又は
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬ、又は
配列番号６２のＶＨ及び配列番号６３のＶＬ、又は
配列番号６４のＶＨ及び配列番号６５のＶＬ、又は
配列番号６６のＶＨ及び配列番号６７のＶＬ、又は
配列番号２７８のＶＨ及び配列番号２７９のＶＬを含む、単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、又は
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、又は
配列番号５６のＶＨ及び配列番号５７のＶＬ、又は
配列番号５８のＶＨ及び配列番号５９のＶＬ、又は
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬ、又は
配列番号６２のＶＨ及び配列番号６３のＶＬ、又は
配列番号６４のＶＨ及び配列番号６５のＶＬ、又は
配列番号６６のＶＨ及び配列番号６７のＶＬ、又は
配列番号２７８のＶＨ及び配列番号２７９のＶＬを含む、単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0225】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0226】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含む。
【0227】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５６のＶＨ及び配列番号５７のＶＬを含む。
【0228】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５８のＶＨ及び配列番号５９のＶＬを含む。
【0229】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含む。
【0230】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６２のＶＨ及び配列番号６３のＶＬを含む。
【0231】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６４のＶＨ及び配列番号６５のＶＬを含む。
【0232】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６６のＶＨ及び配列番号６７のＶＬを含む。
【0233】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２７８のＶＨ及び配列番号２７９のＶＬを含む。
【0234】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、配列番号８４、８５、８６、８８、８９、９０、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、２６８、２６９、２８２、２８４、及び２８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0235】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0236】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、配列番号８５のアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0237】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0238】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８８のアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0239】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８９のアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0240】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0241】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４の重鎖及び配列番号８５の軽鎖を含む。
【0242】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６の重鎖及び配列番号８５の軽鎖を含む。
【0243】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８の重鎖及び配列番号８９の軽鎖を含む。
【0244】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号９０の重鎖及び配列番号８９の軽鎖を含む。
【0245】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号９２の重鎖及び配列番号９３の軽鎖を含む。
【0246】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号９４の重鎖及び配列番号９５の軽鎖を含む。
【0247】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号９６の重鎖及び配列番号９７の軽鎖を含む。
【0248】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号９８の重鎖及び配列番号９９の軽鎖を含む。
【0249】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１００の重鎖及び配列番号１０１の軽鎖を含む。
【0250】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１０２の重鎖及び配列番号１０３の軽鎖を含む。
【0251】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２６８の第１の重鎖、配列番号２８２の第２の重鎖、及び配列番号２６９の軽鎖を含む。
【0252】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２８４の第１の重鎖、配列番号２８８の第２の重鎖、及び配列番号２６９の軽鎖を含む。
【0253】
いくつかの実施形態では、本開示は、
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号８４のＨＣ及び配列番号８５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号８４のＨＣ及び配列番号８５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0254】
いくつかの実施形態では、本開示は、
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号８６のＨＣ及び配列番号８５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号８６のＨＣ及び配列番号８５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0255】
いくつかの実施形態では、本開示は、
配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、並びに／又は
配列番号８８のＨＣ及び配列番号８９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、並びに／又は
配列番号８８のＨＣ及び配列番号８９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0256】
いくつかの実施形態では、本開示は、
配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、並びに／又は
配列番号９０のＨＣ及び配列番号８９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、並びに／又は
配列番号９０のＨＣ及び配列番号８９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0257】
いくつかの実施形態では、本開示は、
配列番号１６、１７、１８、１９、２０、及び２１のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５６のＶＨ及び配列番号５７のＶＬ、並びに／又は
配列番号９２のＨＣ及び配列番号９３のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号１６、１７、１８、１９、２０、及び２１のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５６のＶＨ及び配列番号５７のＶＬ、並びに／又は
配列番号９２のＨＣ及び配列番号９３のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0258】
いくつかの実施形態では、本開示は、
配列番号２２、２３、２４、２５、２６、及び２７のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５８のＶＨ及び配列番号５９のＶＬ、並びに／又は
配列番号９４のＨＣ及び配列番号９５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号２２、２３、２４、２５、２６、及び２７のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５８のＶＨ及び配列番号５９のＶＬ、並びに／又は
配列番号９４のＨＣ及び配列番号９５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0259】
いくつかの実施形態では、本開示は、
配列番号２８、２９、３０、３１、３２、及び３３のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬ、並びに／又は
配列番号９６のＨＣ及び配列番号９７のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号２８、２９、３０、３１、３２、及び３３のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬ、並びに／又は
配列番号９６のＨＣ及び配列番号９７のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0260】
いくつかの実施形態では、本開示は、
配列番号３４、３５、３６、３７、３８、及び３９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６２のＶＨ及び配列番号６３のＶＬ、並びに／又は
配列番号９８のＨＣ及び配列番号９９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号３４、３５、３６、３７、３８、及び３９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６２のＶＨ及び配列番号６３のＶＬ、並びに／又は
配列番号９８のＨＣ及び配列番号９９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0261】
いくつかの実施形態では、本開示は、
配列番号４０、４１、４２、４３、４４、及び４５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６４のＶＨ及び配列番号６５のＶＬ、並びに／又は
配列番号１００のＨＣ及び配列番号１０１のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号４０、４１、４２、４３、４４、及び４５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６４のＶＨ及び配列番号６５のＶＬ、並びに／又は
配列番号１００のＨＣ及び配列番号１０１のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0262】
いくつかの実施形態では、本開示は、
配列番号４６、４７、４８、４９、５０、及び５１のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６６のＶＨ及び配列番号６７のＶＬ、並びに／又は
配列番号１０２のＨＣ及び配列番号１０３のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
配列番号４６、４７、４８、４９、５０、及び５１のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号６６のＶＨ及び配列番号６７のＶＬ、並びに／又は
配列番号１０２のＨＣ及び配列番号１０３のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0263】
本開示はまた、２つの抗原結合ドメインを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、第１の抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡのエピトープに結合し、第２の結合ドメインは、ＰＳＭＡ上の異なるエピトープに結合する。
【0264】
本開示はまた、配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１配列、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２配列、配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１配列、配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２配列、配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３配列を含む軽鎖軽鎖可変領域を、配列番号２７２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１配列、配列番号２７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２配列、配列番号２７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域、配列番号２７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１配列、配列番号２７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２配列、配列番号２７７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３配列を含む軽鎖軽鎖可変領域と組み合わせて含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに、任意選択的にＰＳＭＡ上の２つの異なるエピトープに結合する。
【0265】
いくつかの実施形態では、本開示は、２つの抗原結合ドメインを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、第１の抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡのエピトープに結合し、第２の結合ドメインは、ＰＳＭＡ上の異なるエピトープに結合し、
第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、配列番号９のＬＣＤＲ３、配列番号５２のＶＨ、配列番号５３のＶＬ、配列番号２６８のＨＣ、及び配列番号２６９のＬＣを含むＦａｂ又はＦａｂ断片であり、
第２の抗原結合ドメインは、配列番号２７２のＨＣＤＲ１、配列番号２７３のＨＣＤＲ２、配列番号２７４のＨＣＤＲ３、配列番号２７５のＬＣＤＲ１、配列番号２７６のＬＣＤＲ２、配列番号２７７のＬＣＤＲ３、配列番号２７８のＶＨ、配列番号２７９のＶＬ、配列番号２８２のＨＣを含むｓｃＦｖ形式である。
第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、配列番号９のＬＣＤＲ３、配列番号５２のＶＨ、配列番号５３のＶＬ、配列番号２６８のＨＣ、及び配列番号２６９のＬＣを含むＦａｂ又はＦａｂ断片であり、
第２の抗原結合ドメインは、配列番号２７２のＨＣＤＲ１、配列番号２７３のＨＣＤＲ２、配列番号２７４のＨＣＤＲ３、配列番号２７５のＬＣＤＲ１、配列番号２７６のＬＣＤＲ２、配列番号２７７のＬＣＤＲ３、配列番号２７８のＶＨ、配列番号２７９のＶＬ、配列番号２８２のＨＣを含むｓｃＦｖ形式である。
【0266】
いくつかの実施形態では、本開示は、２つの抗原結合ドメインを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、第１の抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡのエピトープに結合し、第２の結合ドメインは、ＰＳＭＡ上の異なるエピトープに結合し、
第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、配列番号９のＬＣＤＲ３、配列番号５２のＶＨ、配列番号５３のＶＬ、配列番号２８４のＨＣ、及び配列番号２６９のＬＣを含むＦａｂ又はＦａｂ断片であり、
第２の抗原結合ドメインは、配列番号２７２のＨＣＤＲ１、配列番号２７３のＨＣＤＲ２、配列番号２７４のＨＣＤＲ３、配列番号２７５のＬＣＤＲ１、配列番号２７６のＬＣＤＲ２、配列番号２７７のＬＣＤＲ３、配列番号２７８のＶＨ、配列番号２７９のＶＬ、配列番号２８８のＨＣを含むｓｃＦｖ形式である。
第１の抗原結合ドメインは、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、配列番号９のＬＣＤＲ３、配列番号５２のＶＨ、配列番号５３のＶＬ、配列番号２８４のＨＣ、及び配列番号２６９のＬＣを含むＦａｂ又はＦａｂ断片であり、
第２の抗原結合ドメインは、配列番号２７２のＨＣＤＲ１、配列番号２７３のＨＣＤＲ２、配列番号２７４のＨＣＤＲ３、配列番号２７５のＬＣＤＲ１、配列番号２７６のＬＣＤＲ２、配列番号２７７のＬＣＤＲ３、配列番号２７８のＶＨ、配列番号２７９のＶＬ、配列番号２８８のＨＣを含むｓｃＦｖ形式である。
【0267】
いくつかの実施形態では、本開示は、２つの抗原結合ドメインを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、第１の抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡのエピトープに結合し、配列番号２６８の重鎖及び配列番号２６９の軽鎖を含み、第２の結合ドメインは、ＰＳＭＡ上の異なるエピトープに結合し、配列番号２８２の重鎖を含む。
【0268】
いくつかの実施形態では、本開示は、２つの抗原結合ドメインを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、第１の抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡのエピトープに結合し、配列番号２８４の重鎖及び配列番号２６９の軽鎖を含み、第２の結合ドメインは、ＰＳＭＡ上の異なるエピトープに結合し、配列番号２８８の重鎖を含む。
【0269】
いくつかの実施形態では、本開示は、
ＰＳＭＡ上の第１のエピトープに結合する第１の結合ドメインであって、第１の結合ドメインが、
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号２６８のＨＣ及び配列番号２６９のＬＣを含む、第１の結合ドメインと、
ＰＳＭＡ上の第２のエピトープに結合する第２の結合ドメインであって、第２の結合ドメインが、
配列番号２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、及び２７７のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号２７８のＶＨ及び配列番号２７９のＶＬ、並びに／又は
配列番号２８２のＨＣを含む、第２の結合ドメインと、を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
ＰＳＭＡ上の第１のエピトープに結合する第１の結合ドメインであって、第１の結合ドメインが、
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号２６８のＨＣ及び配列番号２６９のＬＣを含む、第１の結合ドメインと、
ＰＳＭＡ上の第２のエピトープに結合する第２の結合ドメインであって、第２の結合ドメインが、
配列番号２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、及び２７７のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号２７８のＶＨ及び配列番号２７９のＶＬ、並びに／又は
配列番号２８２のＨＣを含む、第２の結合ドメインと、を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0270】
いくつかの実施形態では、本開示は、
ＰＳＭＡ上の第１のエピトープに結合する第１の結合ドメインであって、第１の結合ドメインが、
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号２８４のＨＣ及び配列番号２６９のＬＣを含む、第１の結合ドメインと、
ＰＳＭＡ上の第２のエピトープに結合する第２の結合ドメインであって、第２の結合ドメインが、
配列番号２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、及び２７７のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号２７８のＶＨ及び配列番号２７９のＶＬ、並びに／又は
配列番号２８８のＨＣを含む、第２の結合ドメインと、を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
ＰＳＭＡ上の第１のエピトープに結合する第１の結合ドメインであって、第１の結合ドメインが、
配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、並びに／又は
配列番号２８４のＨＣ及び配列番号２６９のＬＣを含む、第１の結合ドメインと、
ＰＳＭＡ上の第２のエピトープに結合する第２の結合ドメインであって、第２の結合ドメインが、
配列番号２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、及び２７７のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、
配列番号２７８のＶＨ及び配列番号２７９のＶＬ、並びに／又は
配列番号２８８のＨＣを含む、第２の結合ドメインと、を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0271】
相同抗体及びその抗原結合断片
当該抗体又はその抗原結合断片の誘導体、相同抗原結合ドメイン、機能的等価物、又はバリアントも本開示の対象である。本開示の抗体は、本開示の抗体の可変ドメイン若しくは超可変ドメインのアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリペプチド、又は保存的置換を有するポリペプチドを含む、ＰＳＭＡに結合する開示される抗体又はその抗原結合断片の相同抗体、相同抗原結合ドメイン、機能的等価物、又はバリアントを含む。本開示の相同抗体及び抗原結合ドメイン、機能的等価物、又はバリアントは、ＰＳＭＡに結合する当該抗体又はその抗原結合断片の配列と十分な相同性を有し、ＰＳＭＡへの結合を保持するか、又は未改変抗体の活性のうちの少なくとも１つを保持するために未改変抗ＰＳＭＡ抗体に機能的に類似している。
当該抗体又はその抗原結合断片の誘導体、相同抗原結合ドメイン、機能的等価物、又はバリアントも本開示の対象である。本開示の抗体は、本開示の抗体の可変ドメイン若しくは超可変ドメインのアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリペプチド、又は保存的置換を有するポリペプチドを含む、ＰＳＭＡに結合する開示される抗体又はその抗原結合断片の相同抗体、相同抗原結合ドメイン、機能的等価物、又はバリアントを含む。本開示の相同抗体及び抗原結合ドメイン、機能的等価物、又はバリアントは、ＰＳＭＡに結合する当該抗体又はその抗原結合断片の配列と十分な相同性を有し、ＰＳＭＡへの結合を保持するか、又は未改変抗体の活性のうちの少なくとも１つを保持するために未改変抗ＰＳＭＡ抗体に機能的に類似している。
【0272】
「抗体誘導体」、「相同抗原結合ドメイン」、「機能的等価物」、又は「バリアント」という用語は、１つ又は２つ以上のアミノ酸残基の１つ又は２つ以上の変異、置換、欠失、及び／又は付加を含む抗体を指す。そのような付加、置換、又は欠失は、分子中の任意の位置に位置し得る。いくつかのアミノ酸が付加、置換、又は欠失されている場合、得られる抗体が少なくとも本開示の抗体の有利な特性を依然として有するという条件で、付加、置換、又は欠失の任意の組み合わせを考慮することができる。
【0273】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片のアミノ酸配列改変を提供する。例えば、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能、グリコシル化（例えば、フコシル化）、免疫原性の低下、又は溶解性を含むがこれらに限定されない、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。したがって、本明細書に記載される抗体及び抗原結合断片に加えて、抗体バリアントは、適切なヌクレオチド変化をコードＤＮＡに導入することによって、並びに／又は１つ若しくは２つ以上のアミノ酸残基の変異、置換、欠失、及び／若しくは付加を本明細書に記載される抗体及び抗原結合断片に付加することによって調製され得る。
【0274】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体及びその抗原結合断片は、例えば、任意のタイプの分子を抗体に共有結合させることによって化学的に改変される。抗体誘導体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護（protecting/blocking）基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞のリガンド又は他のタンパク質への連結などにより化学改変された抗体を含み得る。多数の化学的改変のうちのいずれかは、特異的化学開裂、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝的合成などを含むがこれらに限定されない、既知の技法により実行することができる。加えて、抗体は、１つ又は２つ以上の非古典的アミノ酸を含み得る。
【0275】
多様性はまた、抗体又はポリペプチドをコードする１つ又は２つ以上のコドンの置換、欠失、又は挿入を含んでもよく、天然配列の抗体又はポリペプチドと比較してアミノ酸配列の変化をもたらす。アミノ酸置換は、１つのアミノ酸を、類似の構造的及び／又は化学的特性を有する別のアミノ酸で置き換えた結果であり得る。
【0276】
本開示の配列は、上記の抗体又はその抗原結合断片の配列に対して少なくとも８０％の同一性又は相同性を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの実施形態では、配列同一性は、本開示のＰＳＭＡに結合する抗原結合ドメインに対して約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％であり得る。ＰＳＭＡに結合する抗原結合ドメインにおいて１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９個のアミノ酸置換を含むＰＳＭＡに結合する抗原結合ドメインのバリアントは、親抗原結合ドメインと比較した場合に改善された機能的特性を保持するか又は有する限り、本開示の範囲内にある。ＰＳＭＡに結合する抗原結合ドメインの機能的等価物又はバリアントは、１つ又は２つ以上のアミノ酸残基の１つ又は２つ以上の欠失及び／又は付加を含む。そのような付加、置換、又は欠失は、分子中の任意の位置に位置し得る。いくつかのアミノ酸が付加、置換、又は欠失されている場合、得られる抗体が少なくとも本開示の抗体の有利な特性を依然として有するという条件で、付加、置換、又は欠失の任意の組み合わせを考慮することができる。
【0277】
「同一の」又は「同一性」パーセントという用語は、２つ又は３つ以上の核酸又はポリペプチド配列（例えば、抗ＰＳＭＡ抗体及びそれをコードするポリヌクレオチド）の文脈において、以下の配列比較アルゴリズムのうちの１つを使用して又は目視検査によって測定した場合、比較し、対応が最大になるように整列したときに同じであるか、又は指定のパーセンテージのアミノ酸残基若しくはヌクレオチドが同じである２つ又は３つ以上の配列又はサブ配列を指す。参照ポリペプチドに対するアミノ酸配列同一性パーセント（％）は、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である所与の配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。２つの配列間の同一性パーセント（％）は、２つの配列の最適な整列のために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列によって共有される同一の位置の数の関数（すなわち、同一性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージで利用可能なＢＬＡＳ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ．Ｍｅｇａｌｉｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）、又はＧＡＰプログラムなどの公的に利用可能なソフトウェアを使用して、当該技術分野の技能の範囲内である様々なアルゴリズムを使用して決定され得る。
【0278】
ポリペプチドは、典型的には、第２のポリペプチドと実質的に同一であり、例えば、２つのペプチドは、保存的置換によってのみ異なる。本開示の抗体はまた、結合特徴、機能的、又は物理的特性が直接変異によって改善されたものを含む。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合するバリアント抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡに結合する親抗原結合断片の所望の機能的特性を保持しながら、ＣＤＲ領域のいずれかに１つ又は２つの保存的置換を含む。
【0279】
特定の実施形態では、置換は、１つ又は２つ以上の予測される非必須アミノ酸残基で行われる保存的アミノ酸置換である。「保存的改変」又は「保存的置換」は、アミノ酸改変を含有する抗体の結合特徴に著しく影響を与えることも変化させることもないアミノ酸改変を指す。保存的改変は、アミノ酸の置換、付加、及び欠失を含む。保存的アミノ酸置換は、あるアミノ酸が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられる置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、明確に定義されており、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン）、芳香族側鎖（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、チロシン）、脂肪族側鎖（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン）、アミド（例えば、アスパラギン、グルタミン）、β分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、及び含硫黄側鎖（システイン、メチオニン）を有するアミノ酸を含む。更に、ポリペプチド中の任意の天然残基はまた、アラニンスキャニング変異誘発（ＭａｃＬｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ Ｓｕｐｐｌ ６４３：５５－６７；Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ａｄｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ ３５：１－２４）について以前に記載されているように、アラニンで置換され得る。
【0280】
当業者に知られている標準的な技術を使用して、例えば、部位特異的変異誘発及びアミノ酸置換をもたらすＰＣＲ媒介変異誘発を含む、本明細書において提供される分子をコードするヌクレオチド配列に変異を導入することができる。
【0281】
代替的に、飽和変異誘発などにより、コード配列の全部又は一部に沿ってランダムに変異を導入することができ、得られた突然変異体の生物活性をスクリーニングして、活性を保持する突然変異体を同定することもできる。変異誘発の後、コードされたタンパク質を発現させ、タンパク質の活性を決定することができる。
【0282】
アミノ酸配列の挿入には、１つの残基から１００以上の残基を含むポリペプチドまでの長さのアミノ末端及び／又はカルボキシル末端の融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異体は、抗体のＮ末端又はＣ末端の、酵素（例えば、抗体指向酵素によるプロドラッグ療法）又は抗体の血清半減期を延長するポリペプチドへの融合体を含む。
【0283】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一のＶＬを含む。
【0284】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一のＶＬを含む。
【0285】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５６のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５７のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一のＶＬを含む。
【0286】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５８のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５９のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一のＶＬを含む。
【0287】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６０のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号６１のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一のＶＬを含む。
【0288】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６２のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号６３のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一のＶＬを含む。
【0289】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６４のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号６５のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一のＶＬを含む。
【0290】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号６６のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号６７のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一のＶＬを含む。
【0291】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２７８のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号２７９のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一のＶＬを含む。
【0292】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0293】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含む。
【0294】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含む。
【0295】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0296】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含む。
【0297】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含む。
【0298】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含む。
【0299】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含む。
【0300】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0301】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0302】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0303】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0304】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0305】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0306】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0307】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0308】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0309】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、配列番号８４のアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一のアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0310】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、配列番号８５のアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一のアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0311】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0312】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣを含む。
【0313】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含む。
【0314】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含む。
【0315】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含む。
【0316】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含む。
【0317】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含む。
【0318】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、配列番号８６のアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一のアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0319】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0320】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣを含む。
【0321】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含む。
【0322】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含む。
【0323】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含む。
【0324】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含む。
【0325】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含む。
【0326】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一のアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0327】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一のアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0328】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合する。
【0329】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣを含む。
【0330】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含む。
【0331】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含む。
【0332】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含む。
【0333】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含む。
【0334】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含む。
【0335】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0336】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0337】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0338】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0339】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0340】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0341】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0342】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0343】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0344】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0345】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0346】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0347】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0348】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0349】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0350】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0351】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0352】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0353】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0354】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0355】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0356】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0357】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体は、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0358】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0359】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0360】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0361】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0362】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0363】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0364】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体は、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0365】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0366】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0367】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0368】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0369】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む。
【0370】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬを含む。
【0371】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含む。
【0372】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含む。
【0373】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬを含む。
【0374】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含む。
【0375】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含む。
【0376】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含む。
【0377】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含む。
【0378】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0379】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0380】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0381】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0382】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0383】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0384】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0385】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0386】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
【0387】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含む。
【0388】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体は、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含む。
【0389】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含む。
【0390】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含む。
【0391】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含む。
【0392】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含む。
【0393】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含む。
【0394】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、２つの抗原結合ドメインを含むことを含み、第１の抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡのエピトープに結合し、第２の結合ドメインは、ＰＳＭＡ上の異なるエピトープに結合し、
第１の抗原結合ドメインは、配列番号５２のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含み、
第２の抗原結合ドメインは、配列番号２７８のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号２７９のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含む。
第１の抗原結合ドメインは、配列番号５２のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含み、
第２の抗原結合ドメインは、配列番号２７８のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号２７９のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含む。
【0395】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、２つの抗原結合ドメインを含むことを含み、第１の抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡのエピトープに結合し、第２の結合ドメインは、ＰＳＭＡ上の異なるエピトープに結合し、
第１の抗原結合ドメインは、配列番号２６８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である重鎖、及び配列番号２６９と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である軽鎖を含み、
第２の抗原結合ドメインは、配列番号２８２と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である重鎖を含む。
第１の抗原結合ドメインは、配列番号２６８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である重鎖、及び配列番号２６９と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である軽鎖を含み、
第２の抗原結合ドメインは、配列番号２８２と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である重鎖を含む。
【0396】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、２つの抗原結合ドメインを含むことを含み、第１の抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡのエピトープに結合し、第２の結合ドメインは、ＰＳＭＡ上の異なるエピトープに結合し、
第１の抗原結合ドメインは、配列番号２８４と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である重鎖、及び配列番号２６９と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である軽鎖を含み、
第２の抗原結合ドメインは、配列番号２８８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である重鎖を含む。
第１の抗原結合ドメインは、配列番号２８４と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である重鎖、及び配列番号２６９と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である軽鎖を含み、
第２の抗原結合ドメインは、配列番号２８８と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一である重鎖を含む。
【0397】
半減期延長部分及びＦｃ操作
上記の改変に加えて、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片及びそれらの機能的等価物は、他の抗体、タンパク質、抗原結合断片、又は抗体特徴を所望のように調整、変化、改善、又は緩和するために使用され得る代替的な足場にコンジュゲートされ得る。
上記の改変に加えて、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片及びそれらの機能的等価物は、他の抗体、タンパク質、抗原結合断片、又は抗体特徴を所望のように調整、変化、改善、又は緩和するために使用され得る代替的な足場にコンジュゲートされ得る。
【0398】
例えば、増加したインビボ半減期を有する抗体は、半減期延長部分、例えば、アルブミン、アルブミンバリアント、アルブミン結合タンパク質及び／又はドメイン、トランスフェリン、並びにそれらの断片及び類似体、免疫グロブリン（Ｉｇ）又はその断片、例えば、Ｆｃ領域を、本開示の抗体、抗原結合断片に結合することによって生成され得る。追加の半減期延長部分としては、所望の特性のための、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子、例えば、ＰＥＧ５０００又はＰＥＧ２０，０００、異なる鎖長の脂肪酸及び脂肪酸エステル、例えば、ラウレート、ミリステート、ステアレート、アラキデート、ベヘネート、オレエート、アラキドネート、オクタン二酸、テトラデカン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸など、ポリリジン、オクタン、炭水化物（デキストラン、セルロース、オリゴ糖、又は多糖類）が挙げられる。これらの部分は、本開示の抗体又は抗原結合断片と直接融合させてもよく、標準的なクローニング及び発現技術によって生成され得る。
【0399】
半減期延長部分は、当該抗体若しくは抗体断片のＮ若しくはＣ末端へのコンジュゲーションを通じて、又はリジン残基上に存在するイプシロン－アミノ基を介してのいずれかで、多官能性リンカーを用いて又は用いずに、抗体、又は抗体断片若しくは誘導体に結合され得る。代替的に、周知の化学的カップリング方法を使用して、組換えで産生された本開示の抗体又は抗原結合断片にその部分を結合することができる。
【0400】
例えば、システイン残基をＰＳＭＡに結合する抗体若しくは抗原結合断片のＣ末端に組み込むか、又は遺伝子操作して、システインをＰＳＭＡ結合部位から離れる方向に面する残基位置にし、周知の方法を使用してペギル基をシステインに結合させることによって、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片にペギル部分をコンジュゲートさせることができる。
【0401】
いくつかの実施形態では、半減期延長部分は、アルブミンである。
【0402】
いくつかの実施形態では、半減期延長部分は、アルブミン結合ドメインである。
【0403】
いくつかの実施形態では、半減期延長部分は、トランスフェリンである。
【0404】
いくつかの実施形態では、半減期延長部分は、ポリエチレングリコールである。
【0405】
いくつかの実施形態では、半減期延長部分は、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片である。
【0406】
いくつかの実施形態では、半減期延長部分は、Ｉｇである。
【0407】
いくつかの実施形態では、半減期延長部分は、Ｉｇの断片である。
【0408】
いくつかの実施形態では、半減期延長部分は、Ｉｇ定常領域である。
【0409】
いくつかの実施形態では、半減期延長部分は、Ｉｇ定常領域の断片である。
【0410】
いくつかの実施形態では、半減期延長部分は、Ｆｃ領域である。
【0411】
本開示の抗体又はその抗原結合断片中に存在するＩｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片、例えば、Ｆｃ領域は、任意のアロタイプ又はアイソタイプ、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、及びＩｇＥのものであり得る。
【0412】
いくつかの実施形態では、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【0413】
いくつかの実施形態では、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片は、ＩｇＧ２アイソタイプである。
【0414】
いくつかの実施形態では、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片は、ＩｇＧ３アイソタイプである。
【0415】
いくつかの実施形態では、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片は、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【0416】
アロタイプは結合又はＦｃ媒介性エフェクター機能などのＩｇ定常領域の特性に影響を与えないことが予想される。断片のＩｇ定常領域を含む治療用タンパク質の免疫原性は、輸注反応のリスク増大及び治療応答の期間短縮と関連している（Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４８：６０２－０８）。断片のＩｇ定常領域を含む治療用タンパク質が宿主において免疫応答を誘導する程度は、Ｉｇ定常領域のアロタイプによってある程度決定され得る（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １２：２１３－２１）。Ｉｇ定常領域のアロタイプは、抗体の定常領域配列における特定の位置のアミノ酸配列の変異に関連する。
【0417】
本開示の抗体又はその抗原結合断片、及びそれらの機能的等価物は、Ｉｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片にコンジュゲートされて、抗体又は抗原結合断片のエフェクター機能、例えば、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び／若しくはＡＤＣＰ、並びに／又は薬物動態特性を調節することができる。これは、変異したＦｃの活性化ＦｃγＲｓ（ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩＩ）、ＦｃγＲＩＩｂ、及び／又はＦｃＲｎへの結合を調節する変異をＦｃに導入することによって達成可能である。
【0418】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、Ｉｇ定常領域において又はＩｇ定常領域の断片において少なくとも１つの変異を含むＩｇ定常領域又はＩｇ定常領域の断片にコンジュゲートされる。
【0419】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの変異は、Ｆｃ領域にある。
【0420】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、Ｉｇ定常領域に又はＩｇ定常領域の断片にコンジュゲートされ、Ｆｃ領域に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個の変異を含む。
【0421】
新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、ＩｇＧの細胞輸送及び血清半減期において中心的な役割を果たす。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＦｃＲｎへの抗体又は抗原結合断片の結合を調節し、かつ抗体又は抗原結合断片の半減期を調節する、Ｆｃ領域における少なくとも１つの変異を含む、Ｉｇ定常領域に又はＩｇ定常領域の断片にコンジュゲートされる。
【0422】
いくつかの実施形態では、Ｉｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片は、単離抗体又はその抗原結合断片の半減期を調節する少なくとも１つの変異を含む。
【0423】
半減期（例えば、ＦｃＲｎへの結合）を調節するために変異させることが可能なＦｃの位置としては、位置２５０、２５２、２５３、２５４、２５６、２５７、３０７、３７６、３８０、４２８、４３４、及び４３５が挙げられる。単独で、又は組み合わせで行われ得る例示的な変異は、変異Ｔ２５０Ｑ、Ｍ２５２Ｙ、Ｉ２５３Ａ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｐ２５７Ｉ、Ｔ３０７Ａ、Ｄ３７６Ｖ、Ｅ３８０Ａ、Ｍ４２８Ｌ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｓ、Ｎ４３４Ａ、Ｎ４３４Ｈ、Ｎ４３４Ｆ、Ｈ４３５Ａ、及びＨ４３５Ｒである。抗体の半減期を増加させるように行われ得る例示的な単独で又は組み合わせでの変異は、変異Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ａ及びＴ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａである。いくつかの実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片、及びそれらの機能的等価物の半減期を調節する少なくとも１つの変異は、Ｈ４３５Ａ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ、Ｄ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ／Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ、Ｔ３０８Ｐ／Ｎ４３４Ａ、及びＨ４３５Ｒからなる群から選択され、残基番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
【0424】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含むＩｇ定常領域に又はＩｇ定常領域の断片にコンジュゲートされる。
【0425】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体又は抗原結合断片、及びそれらの機能的等価物は、活性化Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）へのタンパク質の結合を低減し、かつ／又はＣ１ｑ結合、補体依存性細胞毒性（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）、若しくは貪食作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis、ＡＤＣＰ）などのＦｃエフェクター機能を低減する、Ｆｃ領域における少なくとも１つの変異を含む、Ｉｇ定常領域に又はＩｇ定常領域の断片にコンジュゲートされる。
【0426】
活性化ＦｃγＲへのタンパク質の結合を低減させ、続いて、エフェクター機能を低減させるために変異させ得るＦｃ位置としては、位置２１４、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２６５、２６７、２６８、２７０、２９５、２９７、３０９、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、及び３６５が挙げられる。単独で、又は組み合わせで行われ得る例示的な変異は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４における、変異Ｋ２１４Ｔ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｇ２３６の欠失、Ｖ２３４Ａ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｄ２６５Ａ、Ｓ２６７Ｅ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｑ２６８Ａ、Ｎ２９７Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ｐ３２９Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｑ２９５Ａ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３２７Ｓ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓである。ＡＤＣＣが低減したタンパク質をもたらす例示的な組み合わせの変異は、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｄ２６５Ｓ、ＩｇＧ２におけるＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４におけるＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプにおけるＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２におけるＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１におけるＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２におけるＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１におけるＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１におけるＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及び、ＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓの変異である。また、ＩｇＧ２由来の残基１１７～２６０及びＩｇＧ４由来の残基２６１～４４７を有するＦｃなどのハイブリッドＩｇＧ２／４ Ｆｃドメインを使用してもよい。
【0427】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１重鎖定常領域又はＩｇＧ１重鎖定常領域の断片にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１重鎖定常領域は、ＦｃγＲへの抗体の低減された結合をもたらす少なくとも１つの変異を含む。いくつかの実施形態では、ＦｃγＲへの抗体の低減された結合をもたらす少なくとも１つの変異は、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｄ２６５Ｓ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、Ｎ２９７Ａ、Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、Ｋ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
【0428】
いくつかの実施形態では、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、以下の変異：Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓを含む。
【0429】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲは、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、若しくはＦｃγＲＩＩＩ、又はそれらの任意の組み合わせである。
【0430】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体又は抗原結合断片、及びそれらの機能的等価物は、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）へのタンパク質の結合を増強し、かつ／又はＣ１ｑ結合、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）、及び／若しくは貪食作用（ＡＤＣＰ）などのＦｃエフェクター機能を増強する、Ｆｃ領域における少なくとも１つの変異を含むＩｇ定常領域に又はＩｇ定常領域の断片にコンジュゲートされる。
【0431】
活性化ＦｃγＲへのタンパク質の結合を増加させ、かつ／又はＦｃエフェクター機能を増強するために変異させることが可能なＦｃ位置としては、位置２３６、２３９、２４３、２５６，２９０、２９２，２９８、３００、３０５、３１２、３２６、３３０、３３２、３３３、３３４、３４５、３６０、３３９、３７８、３９６、又は４３０（ＥＵインデックスに従う残基番号付け）が挙げられる。単一で又は組み合わせて行われ得る例示的な変異は、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｔ２５６Ａ、Ｋ２９０Ａ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｌ、Ｋ３２６Ａ、Ａ３３０Ｋ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ａ３３９Ｔ及びＰ３９６Ｌである。ＡＤＣＣ又はＡＤＣＰが増加したタンパク質をもたらす例示的な組み合わせの変異は、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｐ３９６Ｌ、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ及びＧ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅである。
【0432】
ＣＤＣを増強させるように変異され得るＦｃ位置としては、位置２６７、２６８、３２４、３２６、３３３、３４５及び４３０が挙げられる。単一で又は組み合わせで行われ得る例示的な変異は、Ｓ２６７Ｅ、Ｆ１２６８Ｆ、Ｓ３２４Ｔ、Ｋ３２６Ａ、Ｋ３２６Ｗ、Ｅ３３３Ａ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ及びＥ４３０Ｔである。ＣＤＣが増加したタンパク質をもたらす例示的な組み合わせの変異は、Ｋ３２６Ａ／Ｅ３３３Ａ、Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ａ、Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４Ｔ、Ｓ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ、Ｓ２６７Ｅ／Ｓ３２４Ｔ、及びＳ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４Ｔである。
【0433】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0434】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0435】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0436】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0437】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0438】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0439】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0440】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0441】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５３のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0442】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0443】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0444】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0445】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0446】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0447】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0448】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９５％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0449】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９９％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0450】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨと少なくとも９９％同一であるＶＨ、及び配列番号５５のＶＬと少なくとも９５％同一であるＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0451】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、配列番号８４のアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合し、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0452】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、配列番号８５のアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合し、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0453】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0454】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0455】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0456】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0457】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0458】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0459】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、以下のＬ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0460】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、配列番号８６のアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合し、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0461】
いくつかの実施形態では、本開示はまた、配列番号８５のアミノ酸配列と少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるアミノ酸配列を含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＳＭＡに結合し、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0462】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0463】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0464】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0465】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0466】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0467】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0468】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、以下のＬ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0469】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0470】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0471】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0472】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0473】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９５％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0474】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0475】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、以下のＬ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0476】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0477】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも１００％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0478】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも１００％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0479】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0480】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0481】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0482】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0483】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0484】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも１００％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0485】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも１００％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0486】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0487】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0488】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0489】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号４、５、６、７、８、及び９のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0490】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0491】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも１００％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0492】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも１００％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0493】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0494】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0495】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0496】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５のそれぞれＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0497】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0498】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0499】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８４のＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0500】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0501】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0502】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0503】
本開示はまた、配列番号８４のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0504】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0505】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0506】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0507】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0508】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0509】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0510】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0511】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0512】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0513】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８６のＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0514】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0515】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0516】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0517】
本開示はまた、配列番号８６のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８５のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0518】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0519】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0520】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８８のＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含み、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0521】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0522】
本開示はまた、配列番号８５のＨＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0523】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0524】
本開示はまた、配列番号８８のＨＣと少なくとも９９％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＨＣ、及び配列番号８９のＬＣと少なくとも９５％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）同一であるＬＣを含む単離抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬを含み、抗体又は抗原結合断片は、ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１λ）であり、任意選択的に、第１のＩｇ定常領域若しくは第１のＩｇ定常領域の断片、及び／又は第２のＩｇ定常領域若しくは第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含み、例えば、第１のＩｇ定常領域又は第１のＩｇ定常領域の断片、及び第２のＩｇ定常領域又は第２のＩｇ定常領域の断片は、Ｌ２３４Ａ＿Ｌ２３５Ａ＿Ｄ２６５Ｓ及び／又はＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ変異を含む。
【0525】
ポリヌクレオチド
本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又は抗原結合断片をコードするポリヌクレオチド及びそれらの機能的等価物も提供される。本開示は、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片のいずれかをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又は抗原結合断片をコードするポリヌクレオチド及びそれらの機能的等価物も提供される。本開示は、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片のいずれかをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0526】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５２のＶＨをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0527】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５４のＶＨをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0528】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５６のＶＨをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0529】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５８のＶＨをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0530】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号６０のＶＨをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0531】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号６２のＶＨをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0532】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号６４のＶＨをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0533】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号６６のＶＨをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0534】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号２７８のＶＨをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0535】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５３のＶＬをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0536】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５５のＶＬをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0537】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５７のＶＬをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0538】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５９のＶＬをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0539】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号６１のＶＬをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0540】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号６３のＶＬをコードする単離ポリヌクレオチドを含む。
【0541】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号６５のＶＬをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0542】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号６７のＶＬをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0543】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号２７９のＶＬをコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0544】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８４の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0545】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８６の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0546】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８８の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0547】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号９０の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0548】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号９２の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0549】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号９４の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0550】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号９６の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0551】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号９８の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0552】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号１００の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0553】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号１０２の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0554】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号２６８の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0555】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号２８２の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0556】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号２８４の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0557】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号２８８の重鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0558】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８５の軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0559】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８９の軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0560】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号９３の軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0561】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号９５の軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0562】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号９７の軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0563】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号９９の軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0564】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号１０１の軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0565】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号１０３の軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0566】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号２６９の軽鎖をコードする単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0567】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５２及び５３のポリペプチド配列をコードする単離ポリヌクレオチド配列を提供する。
【0568】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８４及び８５のポリペプチド配列をコードする単離ポリヌクレオチド配列を提供する。
【0569】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８６及び８５のポリペプチド配列をコードする単離ポリヌクレオチド配列を提供する。
【0570】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５４及び５５のポリペプチド配列をコードする単離ポリヌクレオチド配列を提供する。
【0571】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号８８及び８９のポリペプチド配列をコードする単離ポリヌクレオチド配列を提供する。
【0572】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号５２、５３、２７８、及び２７９のポリペプチド配列をコードする単離ポリヌクレオチド配列を提供する。
【0573】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号２６８、２６９、及び２８２のポリペプチド配列をコードする単離ポリヌクレオチド配列を提供する。
【0574】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号２８４、２６９、及び２８８のポリペプチド配列をコードする単離ポリヌクレオチド配列を提供する。
【0575】
いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１３４、１３５、２７０、２７１、２８０、２８１、２８３、２８６、又は２８９の単離ポリヌクレオチドを提供する。
【0576】
本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又は抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドは、本開示のポリヌクレオチドの核酸配列と実質的に同じである核酸配列を有するポリヌクレオチドを含む。「実質的に同じ」核酸配列は、本明細書では、２つの配列を整列させた場合に別の核酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する配列として定義される。２つの核酸配列は、第１の核酸によってコードされているポリペプチドが第２の核酸によってコードされているポリペプチドと免疫学的に交差反応性である場合、実質的に同一である。２つの核酸配列が実質的に同一である別の指標は、２つの分子がストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズすることである。
【0577】
修飾ヌクレオチドを使用して、本開示のポリヌクレオチドを生成することができる。例示的な改変ヌクレオチドは、５－フルオロウラシル、５－ブロモウラシル、５－クロロウラシル、５－ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４－アセチルシトシン、５－（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、Ｎ６－置換アデニン、７－メチルグアニン、５－メチルアミノメチルウラシル、５－メトキシアミノメチル－２－チオウラシル、ベータ－Ｄ－マンノシルキューオシン、５’’－メトキシカルボキシメチルウラシル、５－メトキシウラシル、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデニン、ウラシル－５－オキシ酢酸（ｖ）、ウィブトキソシン（wybutoxosine）、シュードウラシル、キューオシン、ベータ－Ｄ－ガラクトシルキューオシン、イノシン、Ｎ６－イソペンテニルアデニン、１－メチルグアニン、１－メチルイノシン、２，２－ジメチルグアニン、２－メチルアデニン、２－メチルグアニン、３－メチルシトシン、５－メチルシトシン、２－チオシトシン、５－メチル－２－チオウラシル、２－チオウラシル、４－チオウラシル、５－メチルウラシル、ウラシル－５－オキシ酢酸メチルエステル、３－（３－アミノ－３－Ｎ－２－カルボキシプロピル）ウラシル、及び２，６－ジアミノプリンである。
【0578】
抗ＰＳＭＡ抗体をコードするポリヌクレオチドを含むベクター
本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又は抗原結合断片をコードするＤＮＡを含むベクターも提供される。開示されるベクターは、例えば、上記で開示される抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片のいずれかを生成するために使用され得る。本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片のいずれかをコードするポリヌクレオチドは、標準的な分子生物学的方法を使用してベクターに組み込まれ得る。
本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又は抗原結合断片をコードするＤＮＡを含むベクターも提供される。開示されるベクターは、例えば、上記で開示される抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片のいずれかを生成するために使用され得る。本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片のいずれかをコードするポリヌクレオチドは、標準的な分子生物学的方法を使用してベクターに組み込まれ得る。
【0579】
いくつかの実施形態では、本開示は、本発明のポリヌクレオチドを含む発現ベクターを提供する。このようなベクターは、プラスミドベクター、ウイルスベクター、バキュロウイルス発現用ベクター、トランスポゾンベースのベクター、又は任意の手段によって所与の生物又は遺伝的バックグラウンドに本発明の合成ポリヌクレオチドを導入するのに好適な任意の他のベクターであってよい。本開示のベクターは、ＰＳＭＡ抗体ポリペプチドの効率的な合成、並びに酵母及び哺乳動物細胞培養物を含むがこれらに限定されない原核生物系及び真核生物系における本開示のＰＳＭＡ抗体ポリペプチドの発現のための発現ベクターであり得る。
【0580】
使用され得る例示的なベクターは、細菌：ｐＢｓ、ｐｈａｇｅｓｃｒｉｐｔ、ＰｓｉＸ１７４、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＳＫ、ｐＢｓ ＫＳ、ｐＮＨ８ａ、ｐＮＨ１６ａ、ｐＮＨ１８ａ、ｐＮＨ４６ａ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）；ｐＴｒｃ９９Ａ、ｐＫＫ２２３－３、ｐＫＫ２３３－３、ｐＤＲ５４０、及びｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）。真核生物：ｐＷＬｎｅｏ、ｐＳＶ２ｃａｔ、ｐＯＧ４４、ＰＸＲ１、ｐＳＧ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）ｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭＳＧ及びｐＳＶＬ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ｐＥＥ６．４（Ｌｏｎｚａ）並びにｐＥＥ１２．４（Ｌｏｎｚａ）である。追加のベクターとしては、ｐＵＣシリーズ（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｌｅｎ Ｂｕｒｎｉｅ，Ｍｄ．）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔシリーズ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、ＬａＪｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆ．）、ｐＥＴシリーズ（Ｎｏｖａｇｅｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、ｐＧＥＸシリーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、及びｐＥＸシリーズ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．）が挙げられる。λＧＴ１０、λＧＴ１１、λＥＭＢＬ４、及びλＮＭ１１４９、λＺａｐＩＩ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）などのバクテリオファージベクターを使用することができる。例示的な植物発現ベクターとしては、ｐＢＩ０１、ｐＢＩ０１．２、ｐＢＩ１２１、ｐＢＩ１０１．３、及びｐＢＩＮ１９（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。例示的な動物発現ベクターとしては、ｐＥＵＫ－Ｃｌ、ｐＭＡＭ、及びｐＭＡＭｎｅｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。発現ベクターは、ウイルスベクター、例えば、レトロウイルスベクター、例えば、ガンマレトロウイルスベクターであり得る。
【0581】
本開示のベクターは、プロモーター及びエンハンサー配列を含有し得る。本開示のＰＳＭＡ結合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、ＰＳＭＡ結合タンパク質の発現を確実にする発現ベクター中の制御配列に動作可能に連結され得る。そのような調節エレメントとしては、転写プロモーター、好適なｍＲＮＡリボソーム結合部位をコードする配列、並びに転写及び翻訳の終了を制御する配列を挙げることができる。発現ベクターはまた、１つ若しくは２つ以上の非転写エレメント、例えば、複製起点、発現する遺伝子に連結された好適なプロモーター及びエンハンサー、他の５’若しくは３’隣接非転写配列、５’若しくは３’非翻訳配列（例えば、必須リボソーム結合部位）、ポリアデニル化部位、スプライスドナー及びアクセプタ部位、又は転写終結配列を含み得る。宿主において複製する能力を付与する複製の起点もまた、組み込まれ得る。
【0582】
本開示のベクターはまた、１つ又は２つ以上の内部リボソーム侵入部位（Internal Ribosome Entry Site、ＩＲＥＳ）を含有してもよい。ＩＲＥＳ配列を融合ベクターに含めることは、一部のタンパク質の発現を増強させるのに有益であり得る。いくつかの実施形態では、ベクター系は、１つ又は２つ以上のポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０）を含み、その部位は、前述の核酸配列のうちいずれかの上流又は下流にあってもよい。ベクターの成分は、近接して連結されてもよいか、又は遺伝子産物を発現させるのに最適な間隔を提供するように（すなわち、ＯＲＦ間に「スペーサー」ヌクレオチドを導入することにより）配置されてもよいか、又は別の方式で位置付けられてもよい。また、調節エレメント、例えば、ＩＲＥＳモチーフが、発現に最適な間隔を提供するように配置されてもよい。
【0583】
本開示のベクターは、環状であっても線形であってもよい。これらは、原核生物又は真核生物の宿主細胞において機能的な複製系を含有するように調製され得る。複製系は、例えば、ＣｏｌＥ１、ＳＶ４０、２μプラスミド、λ、ウシパピローマウイルスなどに由来してもよい。
【0584】
組換え発現ベクターは、一過性の発現のため、安定な発現のためのいずれか、又はその両方のために設計され得る。また、組換え発現ベクターは、構成的発現又は誘導性発現のために作製され得る。
【0585】
ベクターはまた、当技術分野において周知の選択マーカーを含んでいてもよい。選択マーカーは、陽性及び陰性選択マーカーを含む。マーカー遺伝子は、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質、重金属などに対する耐性）、栄養要求性宿主における原栄養を提供するための補完などを含む。例示的なマーカー遺伝子としては、抗生物質耐性遺伝子（例えば、ネオマイシン耐性遺伝子、ハイグロマイシン耐性遺伝子、カナマイシン耐性遺伝子、テトラサイクリン耐性遺伝子、ペニシリン耐性遺伝子、ヒスチジノール耐性遺伝子、ヒスチジノール×耐性遺伝子）、グルタミン合成酵素遺伝子、ガンシクロビル選択用のＨＳＶ－ＴＫ、ＨＳＶ－ＴＫ誘導体、又は６－メチルプリン選択用の細菌プリンヌクレオシドホスホリラーゼ遺伝子が挙げられる（Ｇａｄｉ ｅｔ ａｌ．，７ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１７３８－１７４３（２０００））。選択マーカーをコードする核酸配列又はクローニング部位は、目的のポリペプチドをコードする核酸配列又はクローニング部位の上流にあっても下流にあってもよい。
【0586】
宿主細胞
本開示はまた、本開示のベクターのいずれかを含む宿主細胞を提供する。「宿主細胞」は、ベクターが導入されている細胞を指す。宿主細胞という用語は、特定の対象細胞だけでなく、そのような細胞の後代、また特定の対象細胞から生成された安定な細胞株も指すことを意図すると理解される。変異又は環境による影響のいずれかに起因して、後続世代においてある特定の改変が生じ得るため、そのような後代は、親細胞と同一ではないことがあるが、本明細書で使用される場合「宿主細胞」という用語の範囲内には依然として含まれる。そのような宿主細胞は、真核細胞、原核細胞、植物細胞、又は古細菌細胞であってもよい。原核宿主細胞の例は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓなどの桿菌、及びサルモネラ、セラチア、及び様々なシュードモナス種などの他の腸内細菌科である。酵母などの他の微生物も発現に有用である。好適な酵母宿主細胞の例は、サッカロミセス（Saccharomyces）（例えば、Ｓ．セレビジアエ（S.cerevisiae））及びピキア（Pichia）である。例示的な真核細胞は、哺乳動物、昆虫、鳥類、又は他の動物由来のものであってもよい。哺乳類真核細胞としては、ＳＰ２／０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＣＲＬ－１５８１）、ＮＳ０（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ），Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ，ＵＫ，ＥＣＡＣＣ Ｎｏ．８５１１０５０３）、ＦＯ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６４６）、及びＡｇ６５３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８０）ネズミ細胞株などのハイブリドーマ又は骨髄腫の細胞株などの不死化細胞株が挙げられる。例示的なヒト骨髄腫細胞株は、Ｕ２６６（ＡＴＴＣ ＣＲＬ－ＴＩＢ－１９６）である。他の有用な細胞株としては、ＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ））、ＣＨＯ－Ｋ１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６１）、又はＤＧ４４などの、チャイニーズハムスターの卵巣（Chinese Hamster Ovary、ＣＨＯ）細胞に由来するものが挙げられる。
本開示はまた、本開示のベクターのいずれかを含む宿主細胞を提供する。「宿主細胞」は、ベクターが導入されている細胞を指す。宿主細胞という用語は、特定の対象細胞だけでなく、そのような細胞の後代、また特定の対象細胞から生成された安定な細胞株も指すことを意図すると理解される。変異又は環境による影響のいずれかに起因して、後続世代においてある特定の改変が生じ得るため、そのような後代は、親細胞と同一ではないことがあるが、本明細書で使用される場合「宿主細胞」という用語の範囲内には依然として含まれる。そのような宿主細胞は、真核細胞、原核細胞、植物細胞、又は古細菌細胞であってもよい。原核宿主細胞の例は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓなどの桿菌、及びサルモネラ、セラチア、及び様々なシュードモナス種などの他の腸内細菌科である。酵母などの他の微生物も発現に有用である。好適な酵母宿主細胞の例は、サッカロミセス（Saccharomyces）（例えば、Ｓ．セレビジアエ（S.cerevisiae））及びピキア（Pichia）である。例示的な真核細胞は、哺乳動物、昆虫、鳥類、又は他の動物由来のものであってもよい。哺乳類真核細胞としては、ＳＰ２／０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＣＲＬ－１５８１）、ＮＳ０（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ），Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ，ＵＫ，ＥＣＡＣＣ Ｎｏ．８５１１０５０３）、ＦＯ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６４６）、及びＡｇ６５３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８０）ネズミ細胞株などのハイブリドーマ又は骨髄腫の細胞株などの不死化細胞株が挙げられる。例示的なヒト骨髄腫細胞株は、Ｕ２６６（ＡＴＴＣ ＣＲＬ－ＴＩＢ－１９６）である。他の有用な細胞株としては、ＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ））、ＣＨＯ－Ｋ１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６１）、又はＤＧ４４などの、チャイニーズハムスターの卵巣（Chinese Hamster Ovary、ＣＨＯ）細胞に由来するものが挙げられる。
【0587】
本開示は、本開示の発現ベクターのいずれかを含有する組換え宿主細胞を提供する。ＰＳＭＡ結合タンパク質又はその断片のいずれかをコードする核酸は、好適な哺乳動物宿主細胞の形質転換のために使用され得る。宿主細胞の形質転換、培養、抗体発現、及び精製は、周知の方法を使用して行われる。
【0588】
細胞株は、目的のＰＳＭＡ抗体の高レベルの発現及び宿主細胞タンパク質からの最小限の混入に基づいて選択され得る。発現のための宿主細胞として利用可能な哺乳動物細胞株は、当該分野で周知されており、チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary、ＣＨＯ）細胞、例えば、ＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、ＣＨＯ－Ｋ１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６１）、又はＣＨＯ ＤＧ４４、及びベビーハムスター腎臓（Baby Hamster Kidney、ＢＨＫ）細胞由来が挙げられるが、これらに限定されない。これらの細胞株は、抗体の発現に好適な条件下で細胞を培養し、宿主細胞又は宿主細胞周辺の培地から抗体を精製することによって、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又は抗体断片のいずれかを産生するために使用され得る。
【0589】
本開示はまた、抗ＰＳＭＡ結合タンパク質が発現する条件下で本開示の宿主細胞を培養することと、当該技術分野で周知の方法を使用して、宿主細胞によって産生された抗ＰＳＭＡ抗体結合タンパク質を回収することと、を含む、本開示の抗ＰＳＭＡ結合タンパク質を産生する方法も提供する。対象タンパク質は、実質的に純粋、例えば、純度が少なくとも約８０％～８５％、純度が少なくとも約８５％～９０％、純度が少なくとも約９０％～９５％、又は純度が少なくとも約９８％～９９％、若しくはそれ以上であってよく、例えば、細胞残屑、対象タンパク質以外の巨大分子などの夾雑物を含んでいなくてよい。
【0590】
放射性コンジュゲート及び抗体薬物コンジュゲート
本開示はまた、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（antibody drug conjugate、ＡＤＣ）及び放射性コンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、医薬的に活性な部分又は診断用部分とコンジュゲートされて、「抗体薬物コンジュゲート」（ＡＤＣ）又は「放射性コンジュゲート」を形成し得る。本開示のＡＤＣ又は放射性コンジュゲートは、細胞毒素又は他のペイロードを標的位置に送達するために使用され得る。
本開示はまた、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（antibody drug conjugate、ＡＤＣ）及び放射性コンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、医薬的に活性な部分又は診断用部分とコンジュゲートされて、「抗体薬物コンジュゲート」（ＡＤＣ）又は「放射性コンジュゲート」を形成し得る。本開示のＡＤＣ又は放射性コンジュゲートは、細胞毒素又は他のペイロードを標的位置に送達するために使用され得る。
【0591】
本明細書で使用される場合、「抗体薬物コンジュゲート」という用語は、広義に使用され、任意の医薬的に活性な部分、治療部分、毒素、又は薬物などの第２の分子にコンジュゲートされた（例えば、共有会合した）抗体又はその抗原結合断片を指す。
【0592】
本明細書で使用される場合、「標的化リガンド」という用語は、選択された標的、例えば、抗原、細胞、細胞種、組織、器官、身体の領域、又はコンパートメント（例えば、細胞、組織、又は器官コンパートメント）に対する増強された親和性を提供する任意の分子を指す。標的化リガンドとしては、抗体又はその抗原結合断片、アプタマー、ポリペプチド及び足場タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、標的化リガンドは、ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、標的化リガンドは、抗体若しくはその抗原結合断片、操作ドメイン、又は足場タンパク質である。標的化リガンドは、当該標的化リガンドによって認識される標的によって定義される特定の部位にペイロードを送達するためのシャトルとして機能し得る。例えば、受容体を標的とする標的化リガンドは、当該受容体の存在量を特徴とする部位にそのペイロードを送達する。本開示では、標的化リガンドは、医薬活性部分にコンジュゲートされ、ＰＳＭＡの存在量を特徴とする部位にペイロードを送達することができる抗ＰＳＭＡ抗体又はその断片である。
【0593】
本明細書で使用される場合、「ペイロード」という用語は、化学的に合成され得る低分子量分子又は化学的実体、及び宿主細胞の発酵によって産生される必要があり、標的又は抗原への結合に特異的な標的化リガンドに新規の機能性を付与するより大きな分子又は生物学的実体を含む、任意の天然に存在するか又は合成的に生成された分子を表す。ペイロードの例としては、部位特異的にコンジュゲートされた抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の生成のための、薬物、毒素、サイトカイン、マーカー、オリゴヌクレオチド、アンチセンス、低分子干渉ＲＮＡオリゴヌクレオチド（small interfering RNA、ｓｉＲＮＡ）などが挙げられるが、これらに限定されない。ペイロードはまた、以下に記載されるような放射性金属錯体又は放射性金属イオンであり得る。
【0594】
本明細書で使用される場合、「薬物」又は「弾頭」という用語は、互換的に使用され得、以下に記載されるような抗癌剤を含む、生物学的に活性な又は検出可能な分子又は化合物を意味する。「ペイロード」は、任意選択的なリンカー化合物と組み合わせて薬物又は弾頭を含み得る。コンジュゲート上の弾頭は、ペプチド、タンパク質、インビボで活性剤に代謝されるプロドラッグ、ポリマー、核酸分子、小分子、結合剤、模倣剤、合成薬物、無機分子、有機分子、及び放射性同位体を含み得る。いくつかの実施形態では、開示されるＡＤＣ又は放射性コンジュゲートは、ペイロードを放出及び活性化する前に、結合したペイロードを比較的非反応性の非毒性状態で標的部位に指向させる。ペイロードのこの標的化された放出は、好ましくは、以下に記載されるような残基特異的又は部位特異的コンジュゲーションを介したペイロード、及び過剰にコンジュゲートされた毒性種を最小化するＡＤＣ又は放射性コンジュゲート調製物の比較的均質な組成物の安定したコンジュゲーションを通して達成される。
【0595】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療部分（例えば、細胞毒素）のペイロード、又は診断薬剤などの他のペイロードを含む。選択されたペイロードは、抗体に共有連結又は非共有連結することができ、コンジュゲーションに影響を及ぼすために使用される方法に少なくとも部分的に依存して、様々な化学量論的モル比を示すことができる。
【0596】
本開示のコンジュゲートは、式：
Ａｂ－［Ｌ－Ｄ］ｎ又はその医薬的に許容される塩によって表し得、式中、
ａ）Ａｂは、本明細書に開示される抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を含み、
ｂ）Ｌは、任意選択的なリンカーを含み、
ｃ）Ｄは、薬物部分又はキレータを含み、
ｄ）ｎは、約１～約２０の整数である。
Ａｂ－［Ｌ－Ｄ］ｎ又はその医薬的に許容される塩によって表し得、式中、
ａ）Ａｂは、本明細書に開示される抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を含み、
ｂ）Ｌは、任意選択的なリンカーを含み、
ｃ）Ｄは、薬物部分又はキレータを含み、
ｄ）ｎは、約１～約２０の整数である。
【0597】
当業者は、前述の式に従うコンジュゲートが、いくつかの異なるリンカー及び薬物を使用して作製され得ること、並びにコンジュゲーション方法論が、成分の選択に依存して変化することを理解する。
【0598】
リンカー
いくつかの実施形態では、本開示の（ＡＤＣ）及び放射性コンジュゲートは、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体及びその抗原結合断片を薬物部分又はキレータに連結するリンカーを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の（ＡＤＣ）及び放射性コンジュゲートは、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体及びその抗原結合断片を薬物部分又はキレータに連結するリンカーを含む。
【0599】
本明細書で使用される場合、「リンカー」という用語は、化合物（キレータ又は薬物など）を求核部分、求電子部分、標的化リガンド又は抗体若しくはその抗原結合ドメインに結合する化学部分を指す。本開示を考慮して当業者に既知の任意の好適なリンカーは、本開示の抗体を関連する薬物又はキレータにコンジュゲートするために使用することができる。好ましくは、リンカーは、抗体の反応性残基と共有結合する。したがって、選択された抗体残基と反応し、本開示の比較的安定したコンジュゲート（部位特異的又はそれ以外）を提供するために使用することができる任意のリンカーは、本明細書の教示に適合する。理想的には、リンカーは、薬物が腫瘍部位に送達されたら、薬物を大部分放出するように設計され、非標的化細胞及び組織の細胞毒性薬物への曝露を最小限にすることによって望ましくない非特異的毒性を実質的に低減し、それによって治療指数の増強を提供する。
【0600】
リンカーは、例えば、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル部分、置換若しくは非置換アリール若しくはヘテロアリール、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）リンカー、ペプチドリンカー、糖ベースのリンカー、又は切断可能なリンカー、例えば、ジスルフィド結合又はプロテアーゼ切断部位、例えば、バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）を含むことができる。リンカーは、１つ又は２つ以上のリンカー成分で構成され得る。例示的なリンカー成分としては、６－マレイミドカプロイル（maleimidocaproyl、「ＭＣ」）、マレイミドプロパノイル（maleimidopropanoyl、「ＭＰ」）、バリン－シトルリン（valine-citrulline、「ｖａｌ－ｃｉｔ」）、アラニン－フェニルアラニン（alanine-phenylalanine、「ａｌａｐｈｅ」）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（p-aminobenzyloxycarbonyl、「ＰＡＢ」）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（N-Succinimidyl 4-（2-pyridylthio）pentanoate、「ＳＰＰ」）、Ｎ－スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１カルボキシレート（N-Succinimidyl 4-（N-maleimidomethyl）cyclohexane-1 carboxylate、「ＳＭＣＣ」）、及びＮ－スクシンイミジル（４－ヨード－アセチル）アミノベンゾエート（N-Succinimidyl(4-iodo-acetyl)aminobenzoate、「ＳＩＡＢ」）が挙げられる。
【0601】
いくつかの実施形態では、リンカーは、バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（「ｖｃ－ＰＡＢ」）である。いくつかの実施形態では、リンカーは、アミノ酸残基を含み得る。例示的なアミノ酸リンカー成分としては、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、又はペンタペプチドが挙げられる。例示的なジペプチドとしては、バリン－シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ－ｐｈｅ）が挙げられる。例示的なトリペプチドとしては、グリシン－バリン－シトルリン（glycine-valine-citrulline、ｇｌｙ－ｖａｌ－ｃｉｔ）及びグリシン－グリシン－グリシン（glycine-glycine-glycine、ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）が挙げられる。アミノ酸リンカー成分を含むアミノ酸残基は、天然に存在するもの、並びに微量アミノ酸及びシトルリンなどの天然に存在しないアミノ酸類似体を含む。アミノ酸リンカー成分は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、及びＤ、又はプラスミンプロテアーゼによる酵素的切断に対するそれらの選択性において設計及び最適化することができる。
【0602】
本開示での使用に好適な例示的なリンカー構造としてはまた、以下が挙げられるが、これらに限定されず、
【0603】
【化5】
【0604】
好ましい実施形態では、適合性リンカーは、細胞外環境においてＡＤＣ又は放射性コンジュゲートに安定性を付与し、ＡＤＣ分子又は放射性コンジュゲートの凝集を防止し、ＡＤＣ及び放射性コンジュゲートを水性媒体中及びモノマー状態で自由に可溶性に保つ。細胞への輸送又は送達の前に、ＡＤＣ又は放射性コンジュゲートは、好ましくは、安定かつ無傷のままである、すなわち、抗体は、薬物部分に連結されたままである。リンカーは、標的細胞の外側で安定しているが、それらは、細胞の内側である有効な速度で切断又は分解されるように設計される。したがって、有効なリンカーは、（ｉ）抗体の特異的結合特性を維持し、（ｉｉ）コンジュゲート又は薬物部分の細胞内送達を可能にし、（ｉｉｉ）コンジュゲートがその標的部位に送達又は輸送されるまで、安定かつ無傷のままであり、すなわち、切断又は分解されず、（ｉｖ）薬物部分の細胞毒性、細胞死滅効果、又は細胞増殖抑制効果を維持する。
【0605】
ＡＤＣ又は放射性コンジュゲートの安定性は、質量分光法、疎水性相互作用クロマトグラフィー（hydrophobic interaction chromatography、ＨＩＣ）、ＨＰＬＣ、及び分離／分析技術ＬＣ／ＭＳなどの標準的な分析技術によって測定され得る。
【0606】
細胞毒性剤及び薬物
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、１つ又は２つ以上の治療部分又は薬物、例えば、細胞毒性剤、細胞増殖抑制剤、抗血管新生剤、デバルキング剤、化学治療剤、放射線治療剤、標的化抗癌剤、生物学的応答改変剤、癌ワクチン、サイトカイン、ホルモン療法、オリゴヌクレオチド、アンチセンス、ｓｉＲＮＡ、抗転移剤、及び免疫治療剤が挙げられるが、これらに限定されない抗癌剤にコンジュゲートされる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、１つ又は２つ以上の治療部分又は薬物、例えば、細胞毒性剤、細胞増殖抑制剤、抗血管新生剤、デバルキング剤、化学治療剤、放射線治療剤、標的化抗癌剤、生物学的応答改変剤、癌ワクチン、サイトカイン、ホルモン療法、オリゴヌクレオチド、アンチセンス、ｓｉＲＮＡ、抗転移剤、及び免疫治療剤が挙げられるが、これらに限定されない抗癌剤にコンジュゲートされる。
【0607】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、１つ又は２つ以上の細胞毒性剤にコンジュゲートされる。細胞毒性剤の例としては、化学治療剤又は薬物、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物由来の酵素活性を有する毒素、又はそれらの断片）、及び放射性同位体が挙げられる。例示的な毒素としては、ジフテリア毒素などの細菌毒素、リシンなどの植物毒素、ゲルダナマイシンなどの小分子毒素（Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｊｏｕｒ，ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２（１９）：１５７３－１５８１、Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１０：１０２５－１０２８、Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１３：７８６－７９１）、メイタンシノイド（欧州特許第１３９１２１３号、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：８６１８－８６２３）、及びカリチアマイシン（Ｌｏｄｅ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２８、Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２）が含まれるが、これらに限定されない。毒素は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、又はトポイソメラーゼ阻害を含む機序によってその細胞毒性又は細胞増殖抑制効果を達成し得る。いくつかの細胞毒性薬物は、不活性であるか又は活性が低い傾向がある。使用され得る酵素活性毒素及びその断片は、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の未結合活性断片、エキソトキシンＡ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからの｝、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、シナアブラギリ（Aleuritesfordii）タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ（Phytolaca americana）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ニガウリ（momordica charantia）阻害剤、クルシン、クロチン、サボン草（sapaonaria officinalis）阻害剤、ゲロニン、マイトジェリン（mitogellin）、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、並びにトリコテセン（tricothecenes）が挙げられる。
【0608】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、１つ又は２つ以上の薬物にコンジュゲートされる。例示的な薬物としては、メイタンシノイド（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６号を参照されたい）、モノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）などのオーリスタチン（例えば、米国特許第５，６３５，４８３号、及び同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照されたい）、ドラスタチン、カリチアマイシン、若しくはそれらの誘導体（例えば、米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号、Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５３：３３３６－３３４２、及びＬｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５８：２９２５－２９２８を参照されたい）、ダウノマイシン若しくはドキソルビシンなどのアントラサイクリン（例えば、Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ１３：４７７－５２３、Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２、Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｂｉｏｃｏｎｊ Ｃｈｅｍ１６：７１７－７２１、Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９７：８２９－８３４、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４５：４３３６－４３４３、及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照されたい）、メトトレキサート、ビンデシン、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル、カンプトテシン（camptothecin、ＣＰＴ）類似体、例えば、トポテカン及びイリノテカン（例えば、Ｓｌｉｃｈｅｎｍｙｅｒ ｅｔ ａｌ，（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３４（Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ５３－Ｓ５７０を参照されたい）、ピロロベンゾジアゼピン（pyrrolobenzodiazepine、ＰＢＤ）誘導体（米国特許第１０，６３９，３７３号）、アマトキシン誘導体、例えば、α－アマニチン及びβ－アマニチン、又はデュオカルマイシンアナログが挙げられる。
【0609】
放射性金属イオン
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、放射性金属イオンにコンジュゲートされて、放射性コンジュゲートを形成する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、放射性金属イオンにコンジュゲートされて、放射性コンジュゲートを形成する。
【0610】
「放射性コンジュゲート」（本明細書では「放射性免疫コンジュゲート」又は「免疫コンジュゲート」とも呼ばれる）は、抗体又はその抗原結合断片が放射性金属で標識されているか、又は放射性金属錯体にコンジュゲートされている免疫コンジュゲートである。「放射性コンジュゲート」は、特に、少なくとも１つの放射性金属錯体にコンジュゲートされた（連結された、例えば、共有結合を介して結合された）抗体又は抗原結合ドメインを指す。別の言い方をすれば、放射性コンジュゲートは、抗体又は抗原結合ドメインに連結された、例えば、共有結合を介して結合された、少なくとも１つの放射性金属錯体を指す。放射性コンジュゲートは、リンカーを含む少なくとも１つの放射性金属錯体を含んでもよく、放射性金属錯体は、リンカーを介して抗体又は抗原結合ドメインに連結される。本明細書で使用される場合、「放射性金属錯体」は、キレータと会合する放射性金属イオンを含む錯体を指す。典型的には、放射性金属イオンは、配位結合によりキレータに結合又は配位される。いくつかの実施形態では、キレータは、大員環化合物である。大員環のヘテロ原子は、キレータへの放射性金属イオンの配位結合に関与し得る。キレータは、１つ又は２つ以上の置換基で置換することができ、１つ又は２つ以上の置換基はまた、大員環のヘテロ原子に加えて又は代替的に、キレータへの放射性金属イオンの配位結合に関与し得る。
【0611】
本明細書で使用される場合、「放射性金属イオン」又は「放射活性金属イオン」という用語は、粒子及び／又は光子を放出する元素の１つ又は２つ以上の同位体を指す。本開示を考慮して当業者に既知の任意の放射性金属イオンを本発明で使用することができる。例示的な放射性同位体は、γ放出、オージェ放出、β放出、アルファ放出、又はポジトロン放出性の放射性同位体であり得る。例示的な放射活性同位体としては、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、１９Ｆ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、６０Ｃｏ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、７５Ｂｒ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９０Ｓｒ、９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、１１５Ｉｎ、１２３１、１２４１、１２５Ｉ、１３１１、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２６Ｒａ、１３４Ｃｅ、２２５Ａｃ、及び２２７Ａｃが挙げられる。
【0612】
例示的な金属原子は、２０超の原子番号を有する金属、例えば、カルシウム原子、スカンジウム原子、チタン原子、バナジウム原子、クロム原子、マンガン原子、鉄原子、コバルト原子、ニッケル原子、銅原子、亜鉛原子、ガリウム原子、ゲルマニウム原子、ヒ素原子、セレン原子、臭素原子、クリプトン原子、ルビジウム原子、ストロンチウム原子、イットリウム原子、ジルコニウム 原子、ニオブ原子、モリブデン原子、テクネチウム原子、ルテニウム原子、ロジウム原子、パラジウム原子、銀原子、カドミウム原子、インジウム原子、スズ原子、アンチモン原子、テルル原子、ヨウ素 原子、キセノン原子、セシウム原子、バリウム原子、ランタン原子、ハフニウム原子、タンタル原子、タングステン原子、レニウム原子、オスミウム原子、イリジウム原子、白金原子、金原子、水銀原子、タリウム原子、鉛原子、ビスマス原子、フランシウム原子、ラジウム原子、アクチニウム原子、セリウム原子、プラセオジム原子、ネオジム原子、プロメチウム原子、サマリウム原子、ユウロピウム原子、ガドリニウム原子、テルビウム原子、ジスプロシウム原子、ホルミウム原子、エルビウム原子、ツリウム原子、イッテルビウム原子、ルテチウム原子、トリウム原子、プロトアクチニウム原子、ウラン原子、ネプツニウム原子、プルトニウム原子、アメリシウム原子、キュリウム原子、バーケリウム原子、カリホルニウム原子、アインスタイニウム原子、フェルミウム原子、メンデレビウム原子、ノーベリウム原子、又はローレンシウム原子である。
【0613】
いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、癌細胞などの細胞を損傷するなどの治療用途に有用である放射性金属イオンを意味する「治療用放出体」である。治療剤として使用するのに好適な放射性金属は、前立腺癌細胞などの癌細胞の成長を低減若しくは阻害することができるか、又は特に癌細胞を死滅させることができるものである。癌細胞を標的とするために選択された高エネルギー放射性金属は、好ましくは、細胞毒性効果が標的化細胞に局在化されるように、短い範囲にわたって作用する。ある特定の実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、癌細胞の表面抗原上に結合し、細胞死を開始することによって、腫瘍の近傍でアルファ及び／又はベータ粒子を放出する能力を有する細胞毒性ペイロードを送達し得る。したがって、放射線治療は、非癌性細胞への損傷を減少させるために、より局在化な様式で送達される。
【0614】
本開示の放射性コンジュゲートを生成するために使用するのに好適な放射性金属イオンの例としては、４７Ｓｃ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１１７Ｓｎ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、及び２５５Ｆｍが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、放射性金属イオンは、治療用途において有用な放射性金属イオンを意味する「治療用放射体」である。治療用放出体の例としては、ベータ又はアルファ放出体、例えば、１３２Ｌａ、１３５Ｌａ、１３４Ｃｅ、１４４Ｎｄ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２５５Ｆｍ、及び２２７Ｔｈ、２２６Ｔｈ、２３０Ｕが挙げられるが、これらに限定されない。
【0615】
いくつかの実施形態では、治療剤として使用される放射性金属イオンは、アルファ－放出放射性金属イオン、例えば、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ）である。２２５Ａｃの１０日半減期は、放射性コンジュゲートの産生を促進するのに十分な長さであるが、抗体などの送達ビヒクルの循環薬物動態と一致させるのには十分短い。そのため、２２５Ａｃ放射性免疫コンジュゲートに、特に関心が持たれている。加えて、２２５Ａｃは、安定同位体に到達する前に最終的に４つのアルファ粒子を放出する一連の工程で崩壊する。更に、２２５Ａｃは、短距離で高エネルギーを有するアルファ粒子を放出し、長距離１７７ルテチウムベータ粒子と比較して正常組織への損傷を制限することが予想されるので、２２５Ａｃは１７７ルテチウムよりも有利である。
【0616】
いくつかの実施形態では、放射性金属は、造影剤又は検出可能な標識として使用され得る。放射性標識に使用される放射性核種としては、炭素－１１、窒素－１３、酸素－１５、フッ素－１８、銅－６７、ガリウム－６７、ガリウム－６８、クリプトン－８１ｍ、ルビジウム－８２、テクネチウム－９９、インジウム－１１１、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２４、ヨウ素－１２５、ヨウ素－１３１、キセノン－１３３、タリウム－２０１、ジルコニウム－８９、銅－６４、イットリウム－９０、テクネチウム－９９ｍ、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１２４、及びヨウ素－１２５、ルテニウム－１７７、Ａｔ－２１１、鉛－２１２、ビスマス－２１２、ビスマス－２１３、セリウム－１３４、並びにアクチニウム－２２５が挙げられるが、これらに限定されない。これらの放射性核種、並びにそれらの特徴（例えば、半減期、放出など）は、それらを作製する方法及びそれらでタンパク質を標識する方法と同様に、当該技術分野において周知されている。いくつかの実施形態では、造影剤又は検出可能な標識として使用される放射性金属は、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）である。
【0617】
いくつかの実施形態では、造影剤又は検出可能な標識として使用される放射性金属は、インジウム１１１（１１１Ｉｎ）又はキセノン１３４（１３４Ｘｅ）である。
【0618】
いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、既知の方法を使用して本開示の単離抗体又はその抗原結合断片にコンジュゲートされる。
【0619】
いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、リンカーを用いて本開示の抗体又は抗原結合断片にコンジュゲートされる。
【0620】
いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、キレート剤又はキレータと錯体化される。
【0621】
いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、配位結合によりキレータに結合して、放射性金属錯体を形成する。
【0622】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、キレータ及び放射性金属錯体にコンジュゲートされて（すなわち、共有連結されて）、例えば、標的化放射線治療などの対象、例えば、ヒトにおける医療用途に好適である放射性免疫コンジュゲートを産生する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、キレータ及び放射性金属錯体にコンジュゲートされて（すなわち、共有連結されて）、検出に好適である放射性免疫コンジュゲートを産生する。
【0623】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、キレータ及びアクチニウム－２２５を含む放射性金属錯体にコンジュゲートされる。
【0624】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、キレータ及びインジウム－１１１を含む放射性金属錯体にコンジュゲートされる。
【0625】
キレータ
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、キレータ、又は配位結合を介してキレータに配位した放射性金属イオンを含む放射性金属錯体を含む。本明細書で使用される場合、「キレータ（chelator）」又は「キレータ（chelant）」という用語は、放射性核種又は放射性金属が、配位結合を介してキレート化して、放射性金属錯体を形成し得る化学化合物を指す。いくつかの実施形態では、キレータは、１つ又は２つ以上のヘテロ原子、例えば、酸素及び／又は窒素を環原子として含有する大員環である。
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、キレータ、又は配位結合を介してキレータに配位した放射性金属イオンを含む放射性金属錯体を含む。本明細書で使用される場合、「キレータ（chelator）」又は「キレータ（chelant）」という用語は、放射性核種又は放射性金属が、配位結合を介してキレート化して、放射性金属錯体を形成し得る化学化合物を指す。いくつかの実施形態では、キレータは、１つ又は２つ以上のヘテロ原子、例えば、酸素及び／又は窒素を環原子として含有する大員環である。
【0626】
いくつかの実施形態では、キレータは、大員環キレート化部分を含む。大環状キレート化部分の例としては、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）、Ｓ－２－（４－イソチオシアネートベンジル）－１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］－ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－４－（Ｓ）－（４－イソチオシアネートベンジル）－３，６，９－三酢酸（ＰＣＴＡ）、５－Ｓ－（４－アミノベンジル）－１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－４，７，１０－トリス（酢酸）（ＤＯ３Ａ）又はその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、キレータは、１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０，四酢酸（ＤＯＴＡ）である。他の態様では、キレータは、Ｓ－２－（４－イソチオシアネートベンジル）－１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）である。更なる態様では、キレータは、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）である。更に他の態様では、キレータは、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］－ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－４－（Ｓ）－（４－イソチオシアネートベンジル）－３，６，９－三酢酸（ＰＣＴＡ）である。なお更なる態様では、キレータは、５－Ｓ－（４－アミノベンジル）－１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－４，７，１０－トリス（酢酸）（ＤＯ３Ａ）である。他の態様では、キレータは、ＤＯＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＮＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＤＴＰＡ、又はＨＯＰＯである。
【0627】
いくつかの実施形態では、キレータは、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、テトラキサテン）である。
【0628】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、式ＩＶのキレータｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
【0629】
【化6】
【0630】
いくつかの実施形態では、キレータは、Ｈ２ｂｐ１８ｃ６（Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６）又はＨ２ｂｐ１８ｃ６誘導体であり、Ｔｈｉｅｌｅ ｅｔ ａｌ．「Ａｎ Ｅｉｇｈｔｅｅｎ－Ｍｅｍｂｅｒｅｄ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ Ａｃｔｉｎｉｕｍ－２２５ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｌｐｈａ Ｔｈｅｒａｐｙ」Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２０１７）５６，１４７１２－１４７１７、及びＲｏｃａ－Ｓａｂｉｏ ｅｔ ａｌ．「Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｕｎｐｒｅｃｅｄｅｎｔｅｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ Ｌｉｇｈｔ Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅｓ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００９）１３１，３３３１－３３４１に記載されている。
【0631】
本明細書で使用するとき、用語「ＴＯＰＡ」は、Ｈ２ｂｐ１８ｃ６として当技術分野で周知の大員環を指し、これは代替的にＮ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６と呼ばれ得る。例えば、Ｒｏｃａ－Ｓａｂｉｏ ｅｔ ａｌ．，「Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｕｎｐｒｅｃｅｄｅｎｔｅｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ Ｌｉｇｈｔ Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００９）１３１，３３３１－３３４１に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
【0632】
本発明による使用に適した追加のキレータは、国際公開第２０１８／１８３９０６号及び国際公開第２０２０／１０６８８６号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、国際公開第２０２０／２２９９７４号に記載されているキレータにキレート化された放射性金属イオンを含み、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、キレータは、式（Ｉ）の構造
【0633】
【化7】
環Ａ及び環Ｂの各々は、独立して、６～１０員のアリール又は５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｚ１及びＺ２の各々は、独立して、（Ｃ（Ｒ１２）２）ｍ－、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｒ１２）（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の各々は独立して、水素、アルキル又はＸであり、
あるいは、Ｒ１４及びＲ１５並びに／又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｘで置換されていてもよい５員又は６員シクロアルキル環を形成し；
各Ｘは、独立して、－Ｌ１－Ｒ４であり、
Ｒ４は、求核部分若しくは求電子部分であるか、又はＲ４は、標的化リガンドを含み、
Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーである。
【0634】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、国際公開第２０２１／０６０３５０号に記載されているキレータにキレート化された放射性金属イオンを含み、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0635】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、式（ＩＩ）の化合物にキレート化された放射性金属イオン
【0636】
【化8】
Ｒ１は水素であり、かつ、Ｒ２は－Ｌ１－Ｒ４であり、
あるいは、Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ４であり、かつ、Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキルを形成し、５員又は６員シクロアルキルは、－Ｌ１－Ｒ４で任意選択的に置換されており、
Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ４は、求核部分、求電子部分、又は標的化リガンドである）。
【0637】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。Ｌ１が存在しない場合、Ｒ４は、化合物に直接結合される（例えば、共有結合を介して）。
【0638】
いくつかの実施形態では、リンカー構造には以下が含まれるが、これらに限定されず：
【0639】
【化9】
【0640】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、求核性部分又は求電子性部分である。「求核性部分」又は「求核基」は、化学反応において共有結合を形成するために電子対を供与する官能基を指す。「求電子性部分」又は「求電子基」は、化学反応において共有結合を形成するために電子対を受容する官能基を指す。求核基は、化学反応において、新たな共有結合を形成するために求電子基と反応し、その逆もしかりである。本発明の化合物の求核基又は求電子基を標的化リガンド又は対応する反応パートナーを含む他の化学部分（例えば、リンカー）と反応させることにより、標的化リガンド又は化学部分を本発明の化合物に共有結合させることが可能となる。
【0641】
求核基の例示的な例としては、アジド、アミン、及びチオールが挙げられるが、これらに限定されない。求電子基の例示としては、アミン反応性基、チオール反応性基、アルキニル及びシクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。アミン反応性基は、好ましくは、各ポリペプチド鎖のＮ末端及びリジン残基の側鎖に存在する第一級アミンを含む、第一級アミンと反応する。本発明での使用に好適なアミン反応性基の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（N-hydroxy succinimide、ＮＨＳ）、置換ＮＨＳ（スルホ－ＮＨＳなど）、イソチオシアネート（－ＮＣＳ）、イソシアネート（－ＮＣＯ）、エステル、カルボン酸、ハロゲン化アシル、アミド、アルキルアミド、並びにテトラフルオロフェニルエステル及びパーフルオロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。チオール反応性基は、チオール又はスルフヒドリルと反応し、好ましくは、ポリペプチドのシステイン残基の側鎖に存在するチオールと反応する。本発明での使用に好適なチオール反応性基の例としては、マイケル受容体（例えば、マレイミド）、ハロアセチル、ハロゲン化アシル、活性化ジスルフィド、及びフェニルオキサジアゾールスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0642】
特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨ２、－ＮＣＳ（イソチオシアネート）、－ＮＣＯ（イソシアネート）、－Ｎ３（アジド）、アルキニル、シクロアルキニル、カルボン酸、エステル、アミド、アルキルアミド、マレイミド、ハロゲン化アシル、テトラジン、又はトランス－シクロオクテンであり、より具体的には、－ＮＣＳ、－ＮＣＯ、－Ｎ３、アルキニル、シクロアルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＣＯＯＲ１３、－ＣＯＮ（Ｒ１３）２、マレイミド、ハロゲン化アシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）Ｂｒ）、テトラジン、又はトランス－シクロオクテンであり、式中、各Ｒ１３は、独立して、水素又はアルキルである。
【0643】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルキニル基、シクロアルキニル基、又はアジド基であり、これにより、クリックケミストリー反応を用いて、本発明の化合物を標的化リガンド又は他の化学部分（例えば、リンカー）に結合させることが可能となる。そのような実施形態では、実施することができるクリックケミストリー反応は、１，２，４－トリアゾールリンカー又は部分を形成するためのアジド（－Ｎ３）とアルキニル基又はシクロアルキニル基との間のヒュスゲン環化付加又は１，３－双極子環化付加である。一実施形態では、本発明の化合物はアルキニル基又はシクロアルキニル基を含み、標的化リガンド又は他の化学部分はアジド基を含む。別の一実施形態では、本発明の化合物はアジド基を含み、標的化リガンド又は他の化学部分は、アルキニル基又はシクロアルキニル基を含む。
【0644】
特定の実施形態では、Ｒ４は、アルキニル基であり、より好ましくは、特に、歪み促進型アジド－アルキンシクロ環化付加（ＳＰＡＡＣ）によりアジド基と反応性である末端アルキニル基又はシクロアルキニル基である。ＳＰＡＡＣによりアジド基と反応することができるシクロアルキニル基の例としては、シクロオクチニル又はビシクロノニニル（ＢＣＮ）、ジフッ素化シクロオクチニル（ＤＩＦＯ）、ジベンゾシクロオクチニル（ＤＩＢＯ）、ケト－ＤＩＢＯ、ビアリールアザシクロオクチノニル（ＢＡＲＡＣ）、ジベンゾアザシクロオクチニル（ＤＩＢＡＣ、ＤＢＣＯ、ＡＤＩＢＯ）、ジメトキシアザシクロオクチニル（ＤＩＭＡＣ）、ジフルオロベンゾシクロオクチニル（ＤＩＦＢＯ）、モノベンゾシクロオクチニル（ＭＯＢＯ）及びテトラメトキシジベンゾシクロオクチニル（ＴＭＤＩＢＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0645】
特定の実施形態では、Ｒ４は、以下の構造を有するジベンゾアザシクロオクチニル、例えば、ＤＩＢＡＣ、ＤＢＣＯ、及びＡＤＩＢＯである：
【0646】
【化10】
【0647】
Ｒ４がＤＢＣＯである実施形態では、ＤＢＣＯは、直接的に又はリンカーを介して間接的に化合物に共有結合することができ、好ましくは、リンカーを介して間接的に化合物に結合される。
【0648】
特定の実施形態では、Ｒ４は標的化リガンドである。標的化リガンドは、共有結合により直接的に又はリンカーを介して間接的に化合物に結合することができる。標的化リガンドは、ポリペプチド、例えば、抗体若しくはその抗原結合断片、アプタマー、又は足場タンパク質などであることができる。好ましい実施形態では、標的化リガンドは、抗体又はその抗原結合断片、例えば、前立腺特異的膜抗原（prostate-specific membrane antigen、ＰＳＭＡ）、ＢＣＭＡ、Ｈｅｒ２、ＥＧＦＲ、ＫＬＫ２、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７９ｂ又はネクチン－４であり得る、癌抗原などの腫瘍疾患又は障害に関連する抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその断片である。
【0649】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲートは、式（ＩＩＩ）の化合物にキレート化された放射性金属イオン
【0650】
【化11】
Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ４は、求核部分、求電子部分、又は標的化リガンドである）。
【0651】
別の一実施形態では、放射性コンジュゲートは、式（ＩＶ）の化合物：
【0652】
【化12】
Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ４は、求核部分、求電子部分、又は標的化リガンドである）。
【0653】
別の一実施形態では、放射性コンジュゲートは、キレータ（式中、Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ４であり、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキルを形成し、Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、Ｒ４は、求核性部分、求電子性部分、又は標的化リガンドある）；又はその医薬的に許容される塩にキレート化された放射性金属イオンを含む。
【0654】
更なる実施形態では、放射性コンジュゲートは、キレータにキレート化された放射性金属イオンを含む（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｌ１－Ｒ４で置換されている５員又は６員のシクロアルキルを形成し、Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、Ｒ４は、求核性部分、求電子性部分、又は標的化リガンドある）；又はその医薬的に許容される塩：
更なる実施形態は、Ｒ４が標的化リガンドであり、この標的化リガンドが、抗体、抗体の抗原結合断片、足場タンパク質、及びアプタマーからなる群から選択される、キレータにキレート化された放射性金属イオンを含む放射性コンジュゲートを含む。
更なる実施形態は、Ｒ４が標的化リガンドであり、この標的化リガンドが、抗体、抗体の抗原結合断片、足場タンパク質、及びアプタマーからなる群から選択される、キレータにキレート化された放射性金属イオンを含む放射性コンジュゲートを含む。
【0655】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲートは、以下からなる群から独立して選択される任意の１つ又は２つ以上のキレータにキレート化された放射性金属イオンを含み：
【0656】
【化13】
【0657】
【化14】
【0658】
【化15】
【0659】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、以下の式のキレータＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルイソチオシアネート：
【0660】
【化16】
【0661】
いくつかの実施形態では、以下により詳細に記載されるクリックケミストリー反応により、化合物をアジド標識標的化リガンドと反応させて１，２，３－トリアゾールリンカーを形成することによって、そのようなキレータは、標的化リガンド（例えば、本開示の抗体又はその抗原結合断片）に共有結合して、免疫コンジュゲート又は放射性免疫コンジュゲートを形成する。本開示のキレータは、本開示を考慮して当該技術分野で既知の任意の方法によって産生され得る。例えば、ペンダント芳香族／複素芳香族基は、以下に例示及び記載されるものなどの当該技術分野で既知の方法によって、大員環部分に結合することができる。
【0662】
本明細書で使用される場合、「抗体－キレータ錯体」又は「コンジュゲート中間体」は、放射性金属を含まないキレータにコンジュゲートされた（連結された、例えば、共有結合を介して結合された）抗体又は抗原結合ドメインを含む放射性コンジュゲートの前駆体を指す。コンジュゲート中間体は、リンカーを含んでもよく、キレータは、リンカーを介して抗体又は抗原結合ドメインに連結される。放射性金属がコンジュゲート中間体のキレータにキレート化された後、それは、放射性コンジュゲートになる。例えば、「ＤＯＴＡ－ｍＡｂ」は、抗体にコンジュゲートされたＤＯＴＡを含むコンジュゲート中間体を指す。
【0663】
本明細書に記載されるキレータのいずれも、放射性金属イオンを含み得る。いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、アルファ放出放射性金属イオンである。いくつかの実施形態では、放射性金属は、２２５Ａｃである。いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、ガンマ放出放射性金属イオンである。いくつかの実施形態では、放射性金属は、１１１Ｉｎである。いくつかの実施形態では、放射性金属は、１３４Ｃｅである。本開示のキレータは、金属不純物に関係なく、任意の特異的活性で、放射性金属イオン、特に２２５Ａｃを強固にキレート化することができ、したがってインビボ及びインビトロで高いキレート化安定性を有し、安定している放射性金属錯体を形成する。
【0664】
放射性金属錯体は、本開示を考慮して当該技術分野で既知の任意の方法によって製造することができる。例えば、本発明のキレータを、放射性金属イオンと混合することができ、混合物をインキュベートして、放射性金属錯体を形成することができる。例示的な実施形態では、キレータを、２２５Ａｃ（ＮＯ３）３の溶液と混合して、配位結合を介してキレータに結合した２２５Ａｃを含む放射性錯体を形成する。本発明のキレータは、放射性金属、特に２２５Ａｃを効率的にキレート化する。したがって、特定の実施形態では、本発明のキレータは、１：１０００、１：５００、１：４００、１：３００、１：２００、１：１００、１：５０、１：１０、又は１：５、好ましくは１：５～１：２００、より好ましくは１：５～１：１００の、本発明のキレータと２２５Ａｃイオンとの濃度比で、２２５Ａｃイオンの溶液と混合される。放射性錯体は、インスタント薄層クロマトグラフィー（例えば、ｉＴＬＣ－ＳＧ）、ＨＰＬＣ、ＬＣ－ＭＳなどを特徴とし得る。
【0665】
放射性金属錯体
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を、配位結合を介して本開示のキレータと錯体化された放射性金属イオンを含む放射性金属錯体にコンジュゲートさせて放射性免疫コンジュゲートを形成する。本開示のキレータのいずれも、放射性金属イオンを含むことができる。いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、アルファ放出放射性金属イオンである。いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、２２５Ａｃである。いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、１１１Ｉｎである。いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、１３４Ｃｅである。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を、配位結合を介して本開示のキレータと錯体化された放射性金属イオンを含む放射性金属錯体にコンジュゲートさせて放射性免疫コンジュゲートを形成する。本開示のキレータのいずれも、放射性金属イオンを含むことができる。いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、アルファ放出放射性金属イオンである。いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、２２５Ａｃである。いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、１１１Ｉｎである。いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、１３４Ｃｅである。
【0666】
本開示のキレータは、金属不純物に関係なく、任意の比活性で、放射性金属イオンをキレート化することができ、したがって、インビボ及びインビトロで高いキレート安定性を有し、かつ、負荷剤（challenge agent）、例えば、ジエチレントリアミン五酢酸（diethylene triamine pentaacetic acid、ＤＴＰＡ）に対して安定である放射性金属錯体を形成する。
【0667】
本明細書に記載の任意の放射性金属錯体を使用して、本発明の放射性免疫コンジュゲートを生成することができる。
【0668】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、式（Ｉ－Ｍ＋）の放射性金属錯体：
【0669】
【化17】
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、
Ｒ１は水素であり、かつ、Ｒ２は－Ｌ１－Ｒ４であり、
あるいは、Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ４であり、かつ、Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキルを形成し、５員又は６員シクロアルキルは、－Ｌ１－Ｒ４で任意選択的に置換されており、
Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ４は、求核部分、求電子部分、又は標的化リガンドである。
【0670】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、式（ＩＩ－Ｍ＋）の放射性金属錯体：
【0671】
【化18】
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、
Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ４は、求核部分、求電子部分、又は標的化リガンドである。
【0672】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、式（ＩＩＩ－Ｍ＋）の放射性金属錯体：
【0673】
【化19】
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ４は、求核部分、求電子部分、又は標的化リガンドである）。
【0674】
別の一実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、放射性金属錯体（式中、
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、
Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ４であり、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキルを形成し、
Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ４は、求核部分、求電子部分、又は標的化リガンドである）；
又はその医薬的に許容される塩にコンジュゲートされる。
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、
Ｒ１は－Ｌ１－Ｒ４であり、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキルを形成し、
Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ４は、求核部分、求電子部分、又は標的化リガンドである）；
又はその医薬的に許容される塩にコンジュゲートされる。
【0675】
更なる実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、放射性金属錯体（式中、
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであるか、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｌ１－Ｒ４で置換されている５員又は６員のシクロアルキルを形成し、
Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ４は、求核部分、求電子部分、又は標的化リガンドである）；
又はその医薬的に許容される塩にコンジュゲートされる。
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈであるか、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｌ１－Ｒ４で置換されている５員又は６員のシクロアルキルを形成し、
Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、
Ｒ４は、求核部分、求電子部分、又は標的化リガンドである）；
又はその医薬的に許容される塩にコンジュゲートされる。
【0676】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、以下からなる群から選択される任意の１つ又は２つ以上の放射性金属錯体にコンジュゲートされ：
【0677】
【化20】
【0678】
【化21】
【0679】
【化22】
ｎは１～１０であり、
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択される。
【0680】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、以下の式の放射性金属錯体：
【0681】
【化23】
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択される。
【0682】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、以下の式の放射性金属錯体：
【0683】
【化24】
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択される
【0684】
特定の実施形態では、放射性免疫コンジュゲートは、以下からなる群から独立して選択される任意の１つ又は２つ以上の構造であり：
【0685】
【化25】
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、
Ｌ１は、存在しないか、又はリンカーであり、
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに結合する本開示の抗体又はその抗原結合断片である。
【0686】
別の一実施形態では、放射性免疫コンジュゲートは、以下からなる群から選択されるいずれか１つ又は２つ以上であり：
【0687】
【化26】
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、及び
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに結合する本開示の抗体又はその抗原結合断片である。
【0688】
「ｍＡｂ」を含む本明細書に示される放射性免疫コンジュゲート構造において、この構造は、放射性金属錯体に結合するｍＡｂの残基（例えば、ｍＡｂのリジン残基）を示さないことに留意されたい。
【0689】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを提供し：
【0690】
【化27】
Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、及び
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに結合する本開示の抗体又はその抗原結合断片である。
【0691】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを提供し：
【0692】
【化28】
式中、Ｍ＋は放射性金属イオンであり、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）、インジウム－１１１（１１１Ｉｎ）、ラジウム２２３（２３３Ｒａ）、ビスマス２１３（２１３Ｂｉ）、鉛２１２（２１２Ｐｂ（ＩＩ）及び／又は２１２Ｐｂ（ＩＶ））、テルビウム１４９（１４９Ｔｂ）、テルビウム１５２（１５２Ｔｂ）、テルビウム１５５（１５５Ｔｂ）、フェルミウム２５５（２５５Ｆｍ）、トリウム２２７（２２７Ｔｈ）、トリウム２２６（２２６Ｔｈ４＋）、アスタチン２１１（２１１Ａｔ）、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）、ネオジム１４４（１４４Ｎｄ）、ランタン１３２（１３２Ｌａ）、ランタン１３５（１３５Ｌａ）、及びウラン２３０（２３０Ｕ）からなる群から選択され、及び
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに結合する本開示の抗体又はその抗原結合断片である。
【0693】
コンジュゲーション
薬物部分、キレータ、及び／又はリンカーを選択された抗体に結合させるために、いくつかの周知の異なる反応が使用され得ることが理解されるであろう。
薬物部分、キレータ、及び／又はリンカーを選択された抗体に結合させるために、いくつかの周知の異なる反応が使用され得ることが理解されるであろう。
【0694】
ある特定の実施形態によれば、薬物部分、キレータ、又はキレータ－リンカーは、求核性部分又は求電子性部分を含む。キレータ又はキレータ－リンカーの求核基又は求電子基と、対応する反応パートナーを含む抗体又は抗原結合ドメインとの反応は、抗体又は抗原結合ドメインが薬物部分、キレータ、又はキレータ－リンカーに共有連結することを可能にする。求核基の例としては、アジド、アミン、及びチオールが挙げられるが、これらに限定されない。求電子基の例としては、アミン反応性基、チオール反応性基、アルキニル、及びシクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。アミン反応性基は、好ましくは、各ポリペプチド鎖のＮ末端及びリジン残基の側鎖に存在する第一級アミンを含む、第一級アミンと反応する。アミン反応性基の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（N-hydroxy succinimide、ＮＨＳ）、置換ＮＨＳ（スルホ－ＮＨＳなど）、イソチオシアネート（－ＮＣＳ）、イソシアネート（－ＮＣＯ）、エステル、カルボン酸、ハロゲン化アシル、アミド、アルキルアミド、並びにテトラフルオロフェニルエステル及びパーフルオロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。チオール反応性基は、チオール又はスルフヒドリルと反応し、好ましくは、ポリペプチドのシステイン残基の側鎖に存在するチオールと反応する。チオール反応性基の例としては、マイケル受容体（例えば、マレイミド）、ハロアセチル、ハロゲン化アシル、活性化ジスルフィド、及びフェニルオキサジアゾールスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0695】
残基特異的コンジュゲーション
いくつかの実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片への薬物部分、キレータ、及び／又はリンカーのコンジュゲーションは、リジン残基上のアミンのアシル化及びシステイン残基上のチオールのアルキル化などの残基特異的方法（ランダムコンジュゲーション）によって達成され得る。使用され得るコンジュゲーションのための残基特異的方法の例としては、例えば、活性化エステル又はイソチオシアネート基を含む、薬物部分、キレータ、リンカー、又は放射性金属錯体を使用する、抗体のリジン残基への薬物部分、キレータ、リンカー、及び／又は放射性金属錯体のコンジュゲーション、例えば、マレイミド、ハロアセチル誘導体、ハロゲン化アシル、活性化ジスルフィド基、又はメチルスルホニルフェニルオキサジアゾール基を含む、薬物部分、キレータ、リンカー、又は放射性金属錯体を使用する、抗体のシステイン残基への薬物部分、キレータ、リンカー、及び／又は放射性金属錯体のコンジュゲーション、例えば、４－フェニル－３Ｈ－１，２，４－トリアゾリン－３，５（４Ｈ）－ジオン（4-phenyl-3H-1,2,4-triazoline-3,5(4H)-dione、ＰＴＡＤ）を含む、薬物部分、キレータ、リンカー、又は放射性金属錯体を使用する、抗体のチロシン残基への薬物部分、キレータ、リンカー、及び／又は放射性金属錯体のコンジュゲーション、並びに、例えば、オキサジリジン誘導体を含む、薬物部分、キレータ、リンカー、又は放射性金属錯体を使用する、抗体のメチオニン残基への薬物部分、キレータ、リンカー、及び／又は放射性金属錯体のコンジュゲーションが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片への薬物部分、キレータ、及び／又はリンカーのコンジュゲーションは、リジン残基上のアミンのアシル化及びシステイン残基上のチオールのアルキル化などの残基特異的方法（ランダムコンジュゲーション）によって達成され得る。使用され得るコンジュゲーションのための残基特異的方法の例としては、例えば、活性化エステル又はイソチオシアネート基を含む、薬物部分、キレータ、リンカー、又は放射性金属錯体を使用する、抗体のリジン残基への薬物部分、キレータ、リンカー、及び／又は放射性金属錯体のコンジュゲーション、例えば、マレイミド、ハロアセチル誘導体、ハロゲン化アシル、活性化ジスルフィド基、又はメチルスルホニルフェニルオキサジアゾール基を含む、薬物部分、キレータ、リンカー、又は放射性金属錯体を使用する、抗体のシステイン残基への薬物部分、キレータ、リンカー、及び／又は放射性金属錯体のコンジュゲーション、例えば、４－フェニル－３Ｈ－１，２，４－トリアゾリン－３，５（４Ｈ）－ジオン（4-phenyl-3H-1,2,4-triazoline-3,5(4H)-dione、ＰＴＡＤ）を含む、薬物部分、キレータ、リンカー、又は放射性金属錯体を使用する、抗体のチロシン残基への薬物部分、キレータ、リンカー、及び／又は放射性金属錯体のコンジュゲーション、並びに、例えば、オキサジリジン誘導体を含む、薬物部分、キレータ、リンカー、又は放射性金属錯体を使用する、抗体のメチオニン残基への薬物部分、キレータ、リンカー、及び／又は放射性金属錯体のコンジュゲーションが挙げられるが、これらに限定されない。
【0696】
タンパク質へのコンジュゲーションのための残基特異的方法は十分に確立されており、最も一般的には、活性化エステル若しくはイソチオシアネートを使用したリジン側鎖、又はマレイミド、ハロアセチル誘導体、若しくは活性化ジスルフィドを有するシステイン側鎖のいずれかを伴う（Ｂｒｉｎｋｌｅｙ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ １９９２：２）。ほとんどのタンパク質は複数のリジン及びシステイン残基を有するため、様々なアミノ酸位置において異なる数のコンジュゲート分子を有する生成物の不均一な混合物は、典型的には、そのような方法を使用して得られる。チロシン特異的コンジュゲーション（Ｂａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１３：５２０）、メチオニン特異的方法（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７（３５５）５９７）、追加のシステインに焦点を合わせたアプローチ（Ｔｏｄａ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍｉｅ ２０１３：１２５９２）などを含む、追加の方法が確立されている。
【0697】
いくつかの実施形態では、本開示のＰＳＭＡ抗体又はその抗体断片は、抗体の１つ又は２つ以上のリジン残基を介して、本明細書に記載される放射性金属錯体のいずれかにコンジュゲートされ得る。
【0698】
いくつかの実施形態では、本開示のＡＤＣ又は放射性コンジュゲートは、選択された抗体中に存在するリジン残基の溶媒曝露アミノ基への薬物部分、キレータ、リンカー、又は放射性金属錯体のコンジュゲーションを介して生成され得る。リジンを伴うコンジュゲーション反応としては、イソチオシアネート、ＮＨＳ－エステル、フッ化スルホニル、フルオロスルフェート、ジクロロトリアジン、活性化エステル、活性化スルホンアミド、ビニルスルホンアミド、イミドエステル、イソチオシアネート、サリチルアルデヒド、イミノボロネート、及びα，β－不飽和カルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0699】
いくつかの実施形態では、本開示のＡＤＣ又は放射性コンジュゲートは、選択された抗体中に存在するシステイン残基のスルフヒドリル基を利用する反応を介して生成され得る。特に好ましい実施形態は、１つ又は２つ以上の遊離システインを含む抗体のコンジュゲーションを含む。還元システインを伴うコンジュゲーション反応としては、チオール－マレイミド、チオール－ハロゲノ（ハロゲン化アシル）、チオール－エン、チオール－イン、チオール－ビニルスルホン、チオール－ビスルホン、チオール－チオスルホネート、チオール－ピリジルジスルフィド、及びチオール－パラフルオロ反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【0700】
いくつかの実施形態では、コンジュゲーションの前に、ジチオスレイトール（dithiothreitol、ＤＴＴ）又はトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（（tris(2-carboxyethyl)phosphine、ＴＣＥＰ）などの還元剤で処理することによって、抗体をリンカー試薬とのコンジュゲーションに対して反応性にすることができる。いくつかの実施形態では、反応性チオール基は、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の遊離システイン残基を導入することによって、選択された抗体（又はその断片）に導入され得る。いくつかの実施形態では、コンジュゲーション方法論は、コンジュゲーション部位を提供するための鎖内又は鎖間抗体ジスルフィド結合の各々の完全な又は部分的な還元を含み得る。いくつかの実施形態では、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）又はトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）などの還元剤で処理することによって、システインをリンカー試薬とのコンジュゲーションに対して反応性にすることができる。したがって、各遊離システインは、理論的には、反応性チオール求核剤を提示する。
【0701】
ほとんどのタンパク質は複数のリジン、スレオニン、メチオニン、及びシステイン残基を有するため、様々なアミノ酸位置において異なる数のコンジュゲート分子を有する生成物の不均一な混合物は、典型的には、残基特異的コンジュゲーション方法を使用して得られる。
【0702】
部位特異的コンジュゲーション
より最近では、モノクローナル抗体及び他のタンパク質について、部位選択的及び部位特異的コンジュゲーション方法が確立されている（Ａｇａｒｗａｌ，Ｐ．ａｎｄ Ｃ．Ｒ．Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，２０１５．２６（２）：ｐ．１７６－９２；Ｒａｂｕｋａ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２０１０：７９０）。これらとしては、非天然アミノ酸の組み込み；ＳＮＡＰ又はＤＨＦＲなどの「自己標識化タグ」又はソルターゼＡ、リポ酸リガーゼ及びホルミルグリシン生成酵素などの別の酵素によって特異的に認識及び修飾されるタグへの目的のタンパク質の融合；目的のペイロードのコンジュゲートを可能にするためのグリカンの酵素改変（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｒｅｖ ２０１６：１６９１）、抗体上の定義された位置を選択的に認識するための微生物トランスグルタミナーゼの使用；並びに選択的コンジュゲートに影響を及ぼすための分子認識及び／又は化学的アプローチを使用する追加の方法（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．２０１９：５５９２；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ ２０１８：３２４０、Ｐｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ ２０１８：７９９）が挙げられる。免疫コンジュゲートの有効性及び安全性は、ランダムコンジュゲーションと比較して部位特異的方法を用いて増加され得る。
より最近では、モノクローナル抗体及び他のタンパク質について、部位選択的及び部位特異的コンジュゲーション方法が確立されている（Ａｇａｒｗａｌ，Ｐ．ａｎｄ Ｃ．Ｒ．Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，２０１５．２６（２）：ｐ．１７６－９２；Ｒａｂｕｋａ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２０１０：７９０）。これらとしては、非天然アミノ酸の組み込み；ＳＮＡＰ又はＤＨＦＲなどの「自己標識化タグ」又はソルターゼＡ、リポ酸リガーゼ及びホルミルグリシン生成酵素などの別の酵素によって特異的に認識及び修飾されるタグへの目的のタンパク質の融合；目的のペイロードのコンジュゲートを可能にするためのグリカンの酵素改変（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｒｅｖ ２０１６：１６９１）、抗体上の定義された位置を選択的に認識するための微生物トランスグルタミナーゼの使用；並びに選択的コンジュゲートに影響を及ぼすための分子認識及び／又は化学的アプローチを使用する追加の方法（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．２０１９：５５９２；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ ２０１８：３２４０、Ｐｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ ２０１８：７９９）が挙げられる。免疫コンジュゲートの有効性及び安全性は、ランダムコンジュゲーションと比較して部位特異的方法を用いて増加され得る。
【0703】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体又は抗原結合断片への薬物部分、キレータ、及び／又はリンカーのコンジュゲーションは、部位特異的コンジュゲーションを介して達成され得る。
【0704】
いくつかの実施形態では、トランスグルタミナーゼを使用して、本開示の抗体又は抗原結合断片に薬物部分、キレータ、及び／又はリンカーを結合することができる。トランスグルタミナーゼは、抗体又はその抗原結合断片中のペイロード上の遊離アミン基と、グルタミン残基の側鎖上のアシル基との間のイソペプチド結合の形成を触媒する酵素である。トランスグルタミナーゼは、タンパク質－グルタミンγ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＥＣ２．３．２．１３）であり、典型的には、リジン残基とのグルタミン残基のｐＨ依存性トランスアミド化を触媒する。トランスグルタミナーゼの例としては、微生物トランスグルタミナーゼ（ｍＴＧ）、ヒトトランスグルタミナーゼ、組織トランスグルタミナーゼ（ｔＴＧ）、及び第ＸＩＩＩ因子が挙げられるが、これらに限定されない。ヒトトランスグルタミナーゼの例としては、ケラチノサイトトランスグルタミナーゼ（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ２２７３５）、組織トランスグルタミナーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２１９８０）、表皮トランスグルタミナーゼ及び前立腺トランスグルタミナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。これらの酵素は、天然源由来であっても組換え源由来であってもよい。ペプチド又はポリペプチド中のグルタミン及びリジンアミノ酸は、トランスグルタミナーゼ架橋のための基質であり得る。例えば、ペイロードは、リジンを含むリンカーに連結され得る。
【0705】
トランスグルタミナーゼは、当業者によって好適であると考えられる任意のトランスグルタミナーゼであり得る。トランスグルタミナーゼは、様々な供給源から得られるか又は作製することができる。いくつかの実施形態では、トランスグルタミナーゼは、酵素のコンホメーションの変化を誘導して酵素活性を可能にするためにカルシウムを必要とするカルシウム依存性トランスグルタミナーゼである。例えば、トランスグルタミナーゼは、モルモット肝臓に由来し、商業的供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及びＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ））から入手することができる。
【0706】
いくつかの実施形態において、トランスグルタミナーゼは、真菌タンパク質（例えば、卵菌属（Oomycetes）、放線菌属（Actinomycetes）、サッカロミセス属（Saccharomyces）、カンジダ属（Candida）、クリプトコッカス属（Cryptococcus）、モナスカス属（Monascus）、又はリゾプス・トランスグルタミナーゼ（Rhizopus transglutaminases））に由来する。いくつかの実施形態において、トランスグルタミナーゼポリペプチドは、変形菌に由来する（例えば、モジホコリ（Physarum polycephalum）トランスグルタミナーゼ）。いくつかの実施形態では、ｍＴＧａｓｅポリペプチドは、ストレプトベルチシリウム・モバレンシス（Streptoverticillium mobarensis）、ストレプトベルチシリウム・グリセオカム（Streptoverticillium griseocameum）、ストレプトベルチシリウム・ラダカナム（Streptoverticillium ladakanum）、ストレプトマイセス・モバレンシス（Streptomyces mobarensis）、ストレプトマイセス・ビリディス（Streptomyces viridis）、ストレプトマイセス・ラダカナム（Streptomyces ladakanum）、ストレプトマイセス・カニフェルス（Streptomyces caniferus）、ストレプトマイセス・プラテンシス（Streptomyces platensis）、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopius）、ストレプトマイセス・ネトロプシス（Streptomyces netropsis）、ストレプトマイセス・フラジエ（Streptomyces fradiae）、ストレプトマイセス・ロゼオベルチビラタス（Streptomyces roseovertivillatus）、ストレプトマイセス・シナマオネオス（Streptomyces cinnamaoneous）、ストレプトマイセス・グリセオカメウム（Streptomyces griseocameum）、ストレプトマイセス・ラベンデュラ（Streptomyces lavendulae）、ストレプトマイセス・リビダンス（Streptomyces lividans）、ストレプトマイセス・リジカス（Streptomyces lydicus）、ストレプトマイセス・シオヤエンシス（Streptomyces sioyansis）、アクチノマヅラ属（Actinomadura sp）、バチルス属（例えば、バチルス・サーキュランス（Bacillus circulans）、バチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）など）、コリネバクテリウム・アンモニア遺伝子、コリネバクテリウム・グルタミカム、クロストリジウム、エンテロバクター属種、ミクロコッカス属（Micrococcus）、プロビデンシア属（Providencia sp.）、又はそれらの単離物に限定されない細菌タンパク質、例えば、トランスグルタミナーゼに由来する。いくつかの実施形態において、トランスグルタミナーゼポリペプチドは、Ｓ．モバレンシスに由来する。
【0707】
ＡＣＴＩＶＡ（味の素）などの市販のカルシウム非依存性トランスグルタミナーゼも本発明に好適である。いくつかの実施形態では、トランスグルタミナーゼはまた、当業者に既知の組換え技術を使用して産生される組換えタンパク質であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の本発明において使用されるトランスグルタミナーゼは、精製タンパク質であり得る。
【0708】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体又は抗原結合断片は、トランスグルタミナーゼを使用して、ＣＨ２ドメイン中のＧｌｎ２９５でコンジュゲートされて、本開示のＡＤＣ、免疫コンジュゲート、又は放射性免疫コンジュゲートが生成される。
【0709】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体又は抗原結合断片は、トランスグルタミナーゼとのコンジュゲーションの前に改変される。いくつかの実施形態では、本開示のＡＤＣ、免疫コンジュゲート、又は放射性免疫コンジュゲートを産生するために使用される本開示の抗体又は抗原結合断片は、重鎖の位置３０２に置換を含む。そのような置換は、例えば、Ｖ３０２Ｓ、Ｖ３０２Ａ、Ｖ３０２Ｉ、Ｖ３０２Ｌ、Ｖ３０２Ｍ、Ｖ３０２Ｔ、Ｖ３０２Ｆ、及びＶ３０２Ｙ、好ましくはアミノ酸置換Ｖ３０２Ａ及びＶ３０２Ｓであり得、アミノ酸番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。
【0710】
いくつかの実施形態では、本開示のＡＤＣ、免疫コンジュゲート、又は放射性免疫コンジュゲートを産生するために使用される本開示の抗体又は抗原結合断片は、アミノ酸置換Ｖ３０２Ａ又はＶ３０２Ｓ、任意選択的にＹ３００Ｌを含み、重鎖位置２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９３、又は２９４にグルタミン置換、好ましくはアミノ酸置換Ｎ２８６Ｑ、Ａ２８７Ｑ、Ｋ２８８Ｑ、Ｔ２８９Ｑ、Ｋ２９０Ｑ、Ｅ２９３Ｑ、又はＥ２９４Ｑを更に含み、アミノ酸番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。
【0711】
いくつかの実施形態では、本開示のＡＤＣ、免疫コンジュゲート、又は放射性免疫コンジュゲートを産生するために使用される本開示の抗体又は抗原結合断片は、アミノ酸置換Ｖ３０２Ａ又はＶ３０２Ｓ、並びにアミノ酸置換Ｅ２９３Ｑ及びＥ２９４Ｑのうちの少なくとも１つを含み、アミノ酸番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。
【0712】
いくつかの実施形態では、本開示のＡＤＣ、免疫コンジュゲート、又は放射性免疫コンジュゲートを産生するために使用される本開示の抗体又は抗原結合断片は、アミノ酸置換Ｖ３０２Ａ又はＶ３０２Ｓを含み、重鎖位置２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９３、若しくは２９４にグルタミン置換、例えば、アミノ酸置換Ｎ２８６Ｑ、Ａ２８７Ｑ、Ｋ２８８Ｑ、Ｔ２８９Ｑ、Ｋ２９０Ｑ、Ｅ２９３Ｑ、若しくはＥ２９４Ｑ、及び／又は重鎖位置２４１、２４３、２９４、若しくは３０１、例えば、Ｆ２４１Ａ、Ｆ２４３Ａ、Ｅ２９４Ａ、若しくはＲ３０１Ａにアラニン置換を更に含む。
【0713】
いくつかの実施形態では、本開示のＡＤＣ、免疫コンジュゲート、又は放射性免疫コンジュゲートを産生するためにトランスグルタミナーゼとコンジュゲートされた本開示の抗体又は抗原結合断片は、グリコシル化されているか、若しくはグリカン無傷抗体であるか、又はそのグリカン含有量は、天然抗体と比較して変化していない。いくつかの実施形態では、本開示のＡＤＣ、免疫コンジュゲート、又は放射性免疫コンジュゲートを産生するためにトランスグルタミナーゼとコンジュゲートされた本開示の抗体又は抗原結合断片は、位置Ｎ２９７でグリコシル化されているか、又は位置Ｎ２９７での抗体若しくはその抗原結合断片のグリカン含有量は、天然抗体と比較して変化していない。
【0714】
いくつかの実施形態では、本開示のＡＤＣ又は放射性コンジュゲートを産生する方法は、本開示のグリコシル化若しくはグリカン無傷抗体又は抗原結合断片を、低イオン強度条件においてトランスグルタミナーゼの存在下でアミン化合物と反応させることを含む。低イオン強度条件としては、約２５ｍＭ以下、約２０ｍＭ以下、約１５ｍＭ以下、約１０ｍＭ以下の塩濃度を含む溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【0715】
いくつかの実施形態では、本開示のＡＤＣ、免疫コンジュゲート、又は放射性免疫コンジュゲートを産生するために使用される本開示の抗体又は抗原結合断片は、抗体又はその抗原結合断片を、抗体のＦｃ－グリコシル化部位におけるコアＧｌｃＮａｃ残基間のβ－１，４連結に特異的な細菌エンドグリコシダーゼ、例えば、ＧｌｙｃＩＮＡＴＯＲ（Ｇｅｎｏｖｉｓ）（これは、Ｆｃ上の最も内側のＧｌｃＮＡｃを無傷なままとし、その部位でアジド糖の部位特異的な組み込みを可能にする）で切り出すことによって改変される。次いで、短縮された抗体又はその抗原結合断片を、ＧａｌＴガラクトシルトランスフェラーゼ又はＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼなどの糖転移酵素の存在下で、ＵＤＰ－Ｎ－アジドアセチルガラクトサミン（ＵＤＰ－ＧａｌＮＡｚ）又はＵＤＰ－６－アジド６－デオキシＧａｌＮａｃなどのアジド標識化糖と反応させて、それにより修飾された抗体又はその抗原結合断片を得ることができる。
【0716】
他の実施形態では、本開示の免疫コンジュゲート又は放射性免疫コンジュゲートを産生するために使用される本開示の抗体又はその抗原結合断片は、抗体又はその抗原結合断片をアミダーゼで脱グリコシル化することによって改変される。
【0717】
クリックケミストリー
いくつかの実施形態では、クリックケミストリーを使用して、本開示の選択された抗体に薬物部分、キレータ、及び／又はリンカーを結合させることができる。本明細書で使用される場合、「クリックケミストリー」という用語は、反応基を含む小さな単位を一緒に連結することによって共有結合を迅速かつ確実に生成するように調整された化学を記載している、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓによって導入された化学原理を指す（Ｋｏｌｂ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ ＣｈｅｍｉｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）４０：２００４－２０２１を参照されたい）。クリックケミストリーは、特定の反応を指すものではないが、自然界に見られる反応を模倣する反応を含むがこれらに限定されない概念を指す。いくつかの実施形態では、クリックケミストリー反応は、モジュール式であり、広範囲であり、高い化学収率が得られ、不活性の副生成物を生成し、立体特異的であり、単一の反応生成物との反応に有利になる大きな熱力学的駆動力を示し、かつ／又は生理学的条件下で実施することができる。いくつかの実施形態では、クリックケミストリー反応は、単純な反応条件下で実施することができ、容易に利用可能な出発物質及び試薬を使用し、非毒性溶媒を使用し又は水などの無害な若しくは容易に除去される溶媒を使用し、かつ／又は結晶化若しくは蒸留などの非クロマトグラフィー法による単純な生成物の単離を提供する。
いくつかの実施形態では、クリックケミストリーを使用して、本開示の選択された抗体に薬物部分、キレータ、及び／又はリンカーを結合させることができる。本明細書で使用される場合、「クリックケミストリー」という用語は、反応基を含む小さな単位を一緒に連結することによって共有結合を迅速かつ確実に生成するように調整された化学を記載している、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓによって導入された化学原理を指す（Ｋｏｌｂ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ ＣｈｅｍｉｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）４０：２００４－２０２１を参照されたい）。クリックケミストリーは、特定の反応を指すものではないが、自然界に見られる反応を模倣する反応を含むがこれらに限定されない概念を指す。いくつかの実施形態では、クリックケミストリー反応は、モジュール式であり、広範囲であり、高い化学収率が得られ、不活性の副生成物を生成し、立体特異的であり、単一の反応生成物との反応に有利になる大きな熱力学的駆動力を示し、かつ／又は生理学的条件下で実施することができる。いくつかの実施形態では、クリックケミストリー反応は、単純な反応条件下で実施することができ、容易に利用可能な出発物質及び試薬を使用し、非毒性溶媒を使用し又は水などの無害な若しくは容易に除去される溶媒を使用し、かつ／又は結晶化若しくは蒸留などの非クロマトグラフィー法による単純な生成物の単離を提供する。
【0718】
クリックケミストリー反応は、天然に存在する生体分子には稀にしか見られず、生体分子に対して化学的に不活性である反応基を利用するが、クリックケミストリーパートナーが一緒に反応した場合、反応は、生物学的に関連する条件下、例えば、過剰な加熱及び／又は強過ぎる試薬が存在しないなどの細胞培養条件で効率的に起こり得る。一般に、クリックケミストリー反応は、互いに反応することができるクリック反応パートナーを含む、少なくとも２つの分子を必要とする。互いに反応性であるこのようなクリック反応パートナーは、本明細書ではクリックケミストリーハンドル対、又はクリックケミストリー対と呼ばれることがある。いくつかの実施形態では、クリック反応パートナーは、アジド及び歪みを有する（strained）アルキン、例えばシクロオクチン又はシクロオクチン誘導体などのシクロアルキン、又は任意の他のアルキンである。他の実施形態では、クリック反応パートナーは、反応性ジエン及び好適なテトラジン求ジエン体である。例えば、トランス－シクロオクテン、ノルボルネン、又はビスシクロノネンは、クリック反応対として好適なテトラジン求ジエン体と対にすることができる。
【0719】
更に他の実施形態では、テトラゾールは、紫外線の存在下で活性化されていないアルケンと対になって、「光クリック」反応対と呼ばれるクリック反応対を作ることができるニトリルイミンの潜在的供給源として作用し得る。
【0720】
他の実施形態では、クリック反応パートナーは、システイン及びマレイミドである。例えば、ペプチドからのシステイン（例えば、ＧＧＧＣ（配列番号３３８））を、キレート剤（例えば、ＮＯＴＡ）に会合しているマレイミドと反応させることができる。他の好適なクリックケミストリーハンドルが当業者に知られている（例えば、Ｓｐｉｃｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．２０１４号、５：ｐ．４７４０を参照されたい）。他の実施形態では、クリック反応パートナーは、ホスフィン及びアジドなどのシュタウディンガーライゲーション成分である。他の実施形態では、クリック反応パートナーはジエン（例えば、テトラジン）及びアルケン（例えば、トランス－シクロオクテン（trans-cyclooctene、ＴＣＯ）又はノルボルネン）などのディールス・アルダー反応成分である。例示的なクリック反応パートナーは、米国特許出願公開第２０１３０２６６５１２号及び国際公開第２０１５０７３７４６号に記載されており、これら特許文献におけるクリック反応パートナーについての関連する説明は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0721】
好ましい実施形態によれば、クリックケミストリー反応は、クリックケミストリー対又は反応パートナーとして、アジド基及びアルキン基、より好ましくは、歪みを有するアルキン基、例えば、シクロオクチン又はシクロオクチン誘導体などのシクロアルキンを利用する。そのような実施形態では、クリックケミストリー反応は、１，２，３－トリアゾールリンカーを形成するためのアジド（－Ｎ３）とアルキン部分との間のヒュスゲン環化付加又は１，３－双極子環化付加である。アルキンとアジドとの間のクリックケミストリー反応は、典型的には、１，３－シクロ付加反応を促進するために銅触媒の添加を必要とし、銅触媒アジド－アルキンシクロ付加（ＣｕＡＡＣ）反応として知られている。しかしながら、シクロオクチン又はシクロオクチン誘導体とアジドとの間のクリックケミストリー反応は、典型的には銅触媒の添加を必要とせず、代わりに、歪み促進型（strain-promoted）アジド－アルキン付加環化反応（strain-promoted azide-alkyne cycloaddition、ＳＰＡＡＣ）を介して進行する（Ｄｅｂｅｔｓ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｔｒａｉｎｅｄ ａｌｋｅｎｅｓ ａｎｄ ａｌｋｙｎｅｓ．Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ，２０１１．４４（９）：ｐ．８０５－１５）。放射性免疫コンジュゲートは、例えば、クリックケミストリー反応によって、本発明のキレータを抗体又はその抗原結合断片に共有連結させることによって、本発明の免疫コンジュゲートを最初に調製することによって産生することができ、その後、免疫コンジュゲートを放射性金属イオンで標識して、放射性免疫コンジュゲートを産生することができる。
【0722】
本明細書に記載の方法によって生成された放射性免疫コンジュゲートは、本開示を考慮して当業者に既知の方法を使用して分析することができる。例えば、ＬＣ／ＭＳ分析を使用して、キレータと、標識されたポリペプチド、例えば、抗体又はその抗原結合断片との比率を決定することができ、分析サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、ポリペプチド及びポリペプチドコンジュゲート、例えば、抗体及び抗体コンジュゲートのオリゴマー状態を決定することができ、放射化学的収率は、インスタント薄層クロマトグラフィー（例えば、ｉＴＬＣ－ＳＧ）によって決定することができ、放射化学純度は、サイズ排除ＨＰＬＣによって決定することができる。
【0723】
ＤＡＲ分布
「薬物対抗体比（drug-to-antibody ratio、ＤＡＲ）」又は「キレータ抗体比（chelator antibody ratio、ＣＡＲ）」という用語は、抗体分子当たりの薬物－リンカー分子の数又は抗体当たりのキレータ分子の数を指す。ＤＡＲは、オンライン質量分析と共にＲＰ－ＨＰＬＣを使用する無傷な質量分析によって測定され得る。ある特定の実施形態によれば、本開示のコンジュゲート中間体の平均ＤＡＲは、約１～約１０、又は１～約９、又は１～約８、約１～約７の、又は約１～約６、又は約１～約５、又は約１～約４、又は約１～約３、又は約２～約４、又は約２～約３である。
「薬物対抗体比（drug-to-antibody ratio、ＤＡＲ）」又は「キレータ抗体比（chelator antibody ratio、ＣＡＲ）」という用語は、抗体分子当たりの薬物－リンカー分子の数又は抗体当たりのキレータ分子の数を指す。ＤＡＲは、オンライン質量分析と共にＲＰ－ＨＰＬＣを使用する無傷な質量分析によって測定され得る。ある特定の実施形態によれば、本開示のコンジュゲート中間体の平均ＤＡＲは、約１～約１０、又は１～約９、又は１～約８、約１～約７の、又は約１～約６、又は約１～約５、又は約１～約４、又は約１～約３、又は約２～約４、又は約２～約３である。
【0724】
いくつかの実施形態では、コンジュゲート調製物は、そのＤＡＲ分布に関して実質的に均質であってもよく、これは、調製物内に、ローディング部位（すなわち、遊離システイン上）に関しても均質である特定のＤＡＲを有する部位特異的ＡＤＣの優勢な種が存在することを意味する。ある特定の実施形態では、部位特異的抗体又は選択的組み合わせの使用によって所望の均質性を達成することが可能である。他の実施形態では、所望の均質性は、選択的還元と組み合わせた部位特異的構築物の使用によって達成され得る。更に他の実施形態では、調製物は、分析又は分取クロマトグラフィー技術を使用して更に精製され得る。これらの実施形態の各々では、ＡＤＣ試料の均質性は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ＨＰＬＣ（例えば、サイズ排除ＨＰＬＣ、ＲＰ－ＨＰＬＣ、ＨＩＣ－ＨＰＬＣなど）、又はキャピラリー電気泳動を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で既知の様々な技術を使用して分析することができる。
【0725】
いくつかの実施形態では、抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、４のＤＡＲを有する放射性金属錯体にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、８のＤＡＲを有する放射性金属錯体にコンジュゲートされる場合。
【0726】
本開示の放射性コンジュゲート及びＡＤＣ
本明細書に記載されるものなどの、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体、その抗原結合断片、キレータ、又は放射性金属錯体のいずれかを使用して、本開示の放射性免疫コンジュゲート又はＡＤＣを産生することができる。
本明細書に記載されるものなどの、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体、その抗原結合断片、キレータ、又は放射性金属錯体のいずれかを使用して、本開示の放射性免疫コンジュゲート又はＡＤＣを産生することができる。
【0727】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0728】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0729】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0730】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び／又は配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0731】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、及び／又は配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0732】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0733】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、及び／又は配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0734】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0735】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0736】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0737】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び／又は配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0738】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号８８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、及び／又は配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0739】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0740】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、及び／又は配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0741】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲート又はＡＤＣは、ＰＳＭＡに特異的に結合し、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗体又は抗原結合ドメインを含む。
【0742】
いくつかの実施形態では、放射性コンジュゲートは、キレータ及び放射性金属を含む放射性金属錯体にコンジュゲートされた、本開示のＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片などの抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片は、キレータに共有結合している。いくつかの実施形態では、放射性金属錯体は、リンカーを含む。
【0743】
いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、アクチニウム－２２５（２２５Ａｃ）である。
【0744】
いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、セリウム１３４（１３４Ｃｅ）である。
【0745】
いくつかの実施形態では、放射性金属イオンは、インジウム１１１（１１１Ｉｎ）である。
【0746】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を含み、これは
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む。
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む。
【0747】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0748】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0749】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0750】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0751】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を含み、これは
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む。
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む。
【0752】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0753】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0754】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0755】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0756】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0757】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0758】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0759】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0760】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を含み、これは
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む。
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む。
【0761】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び
キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0762】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0763】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0764】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0765】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0766】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0767】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を含み、これは
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む。
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む。
【0768】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び
キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0769】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0770】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0771】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0772】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0773】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0774】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を含み、これは
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含む。
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含む。
【0775】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び
キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0776】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0777】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0778】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0779】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0780】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0781】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0782】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含む、抗ＰＳＭＡ抗体を含む。
【0783】
いくつかの実施形態では、キレータは、本開示のキレータのいずれかを含む。
【0784】
いくつかの実施形態では、キレータは、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
【0785】
【化29】
【0786】
いくつかの実施形態において、キレータは、以下の式のＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルイソチオシアネート：
【0787】
【化30】
【0788】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、
（ａ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むもの；並びに
（ｂ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
（ａ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むもの；並びに
（ｂ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
【0789】
【化31】
【0790】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、
配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＰＳＭＡ抗体；及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＰＳＭＡ抗体；及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
【0791】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、
配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＰＳＭＡ抗体；及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＰＳＭＡ抗体；及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
【0792】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、
配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
【0793】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、
配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗ＰＳＭＡ抗体；及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）：
配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗ＰＳＭＡ抗体；及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）：
【0794】
【化32】
【0795】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、
（ａ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むもの；
（ｂ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
（ａ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むもの；
（ｂ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
【0796】
【化33】
【0797】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、
配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＰＳＭＡ抗体；及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＰＳＭＡ抗体；及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
【0798】
【化34】
【0799】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＰＳＭＡ抗体；及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＰＳＭＡ抗体；及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
【0800】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、
配列番号８８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
配列番号８８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及び
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
【0801】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、
（ａ）配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗ＰＳＭＡ抗体；及び
（ｂ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
（ａ）配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む抗ＰＳＭＡ抗体；及び
（ｂ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを含み、キレータは、式ＩＶのｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）又はその医薬的に許容される塩である。
【0802】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを提供し：
【0803】
【化35】
式中、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）であり、
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに対する結合特異性を有する。
【0804】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを提供し：
【0805】
【化36】
式中、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）であり、
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに対する結合特異性を有し、例えば、
（ｉ）ｍＡｂは、配列番号４及び配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）可変領域、並びに配列番号７及び配列番号８及び配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含む、ＰＳＭＢ１１５４抗体であり、及び／又は
（ｉｉ）ｍＡｂは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0806】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを提供し：
【0807】
【化37】
（ｉｉ）ｍＡｂは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0808】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を含み、これは、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
（ｃ）キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
（ｃ）キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0809】
【化38】
【0810】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0811】
【化39】
【0812】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0813】
【化40】
【0814】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0815】
【化41】
【0816】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0817】
【化42】
【0818】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを提供し：
【0819】
【化43】
式中、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）であり、
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに対する結合特異性を有し、例えば、
（ｉ）ｍＡｂは、配列番号１０及び配列番号１１及び配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）可変領域、並びに配列番号１３及び配列番号１４及び配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含む、ＰＳＭＢ１１８３抗体であり、及び／又は
（ｉｉ）ｍＡｂは、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0820】
本発明の一実施形態は、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを提供し：
【0821】
【化44】
（ｉｉ）ｍＡｂは、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0822】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を含み、これは
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに
（ｃ）キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0823】
【化45】
【0824】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0825】
【化46】
【0826】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0827】
【化47】
【0828】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0829】
【化48】
【0830】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0831】
【化49】
【0832】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0833】
【化50】
【0834】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0835】
【化51】
【0836】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及び
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
キレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0837】
【化52】
【0838】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及びキレータ部分に配位されたアルファ－放出放射性金属イオンであって、アルファ－放出放射性金属イオンが、２２５Ａｃである、アルファ－放出放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0839】
【化53】
【0840】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片を含み、これは
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
（ｃ）キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含み；キレータは、以下の式の化合物：
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、
（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
（ｃ）キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含み；キレータは、以下の式の化合物：
【0841】
【化54】
【0842】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及び
キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含み；キレータは、以下の式の化合物：
キレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含み；キレータは、以下の式の化合物：
【0843】
【化55】
【0844】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0845】
【化56】
【0846】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンを含み、放射性金属イオンは、１３４Ｃｅであり、キレータは、以下の式の化合物：
【0847】
【化57】
【0848】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0849】
【化58】
【0850】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンを含み、放射性金属イオンは、１３４Ｃｅであり、キレータは、以下の式の化合物：
【0851】
【化59】
【0852】
いくつかの実施形態では、本開示の放射性コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、抗ＰＳＭＡ抗体、及びキレータ部分に配位された放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが、１３４Ｃｅである、放射性金属イオンを含み、キレータは、以下の式の化合物：
【0853】
【化60】
【0854】
医薬組成物
ＰＳＭＡ陽性癌を治療するための医薬品の調製のための、本開示の開示される抗体、その抗原結合断片、放射性コンジュゲート、又はＡＤＣのいずれかの使用も提供される。
ＰＳＭＡ陽性癌を治療するための医薬品の調製のための、本開示の開示される抗体、その抗原結合断片、放射性コンジュゲート、又はＡＤＣのいずれかの使用も提供される。
【0855】
本開示の抗体、その抗原結合断片、放射性コンジュゲート、又はＡＤＣと、医薬的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物も提供される。
【0856】
治療用途では、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体、その抗原結合断片、放射性コンジュゲート、又はＡＤＣは、医薬的に許容され得る担体中に活性成分として有効量の抗体を含有する医薬組成物として調製され得る。
【0857】
「担体」は、本発明の抗体が共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。このようなビヒクルは、水、及び石油、動物、植物、又は合成物由来のものを含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの液体であってもよい。例えば、０．４％生理食塩水及び０．３％グリシンを用いてよい。これらの溶液は滅菌され、概して粒子状物質を含まない。これらは、従来周知の滅菌技術（例えば、濾過）によって滅菌することができる。本組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる医薬的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調節剤及び緩衝剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤などを含有し得る。そのような医薬製剤中の本開示の抗体、その抗原結合断片、放射性コンジュゲート、又はＡＤＣの濃度は、約０．５重量％未満から通常少なくとも約１重量％まで、最大で１５又は２０重量％まで変化し得、選択される投与の様式に従って、必要とされる用量、流体体積、粘度などに主に基づいて選択され得る。好適なビヒクル及び製剤（他のヒトタンパク質、例えばヒト血清アルブミンを含む）は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，Ｄ．Ｂ．ｅｄ．，Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ ２００６，Ｐａｒｔ ５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｐ ６９１－１０９２に記載されており、特にｐｐ．９５８－９８９を参照されたい。
【0858】
医薬的に許容される担体としては、バッファー、賦形剤、安定剤、又は防腐剤を挙げることができる。医薬組成物に関して本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」という用語は、動物及び／又はヒトにおける使用について、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認されているか、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
【0859】
医薬的に許容される担体の例は、生理学的に適合性の溶剤、分散媒体、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などであり、例えば、塩、緩衝液、抗酸化剤、糖類、水性若しくは非水性担体、防腐剤、湿潤剤、界面活性剤、若しくは乳化剤、又はこれらの組み合わせである。医薬組成物中の医薬的に許容される担体の量は、担体の活性及び製剤の所望の特性、例えば安定性及び／又は最小酸化に基づいて実験的に決定され得る。
【0860】
医薬組成物は、酢酸、クエン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、炭酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、ホウ酸、トリス緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ、ＨＥＰＥＳ、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水などの緩衝液；グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン、マンニトールなどの炭水化物；タンパク質；グリシンなどのポリペプチド又はアミノ酸；抗酸化剤；ＥＤＴＡ又はグルタチオンなどのキレート剤；補助剤（例えば、水酸化アルミニウム）；抗菌剤及び抗真菌剤；並びに防腐剤を含み得る。
【0861】
本開示の医薬組成物は、非経口投与又は経口投与の様々な手段のために製剤化することができる。一実施形態では、組成物は、注入又は静脈内投与向けに製剤化され得る。本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、無菌液体調製物、例えば、等張水溶液、エマルション、懸濁液、分散液、又は粘性組成物として提供することができ、これらは、所望のｐＨに緩衝され得る。経口投与に好適な製剤としては、液体溶液、カプセル剤、サッシェ剤、タブレット剤、ドロップ剤、及びトローチ剤、適切な液体及び乳剤中の粉末液体懸濁液を挙げることができる。
【0862】
治療及び使用方法
癌の治療のための、開示される抗体、その抗原結合断片、放射性コンジュゲート、ＡＤＣ、又は医薬組成物のいずれかの使用も提供される。
癌の治療のための、開示される抗体、その抗原結合断片、放射性コンジュゲート、ＡＤＣ、又は医薬組成物のいずれかの使用も提供される。
【0863】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の抗体、その抗原結合断片、又は医薬組成物のいずれかを用いて、対象におけるＰＳＭＡ発現癌を治療する方法を提供する。
【0864】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の抗体薬物コンジュゲートのいずれかを用いて、対象におけるＰＳＭＡ発現癌を治療する方法を提供する。
【0865】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の放射性免疫コンジュゲートのいずれかを用いて、対象におけるＰＳＭＡ発現癌を治療する方法を提供する。
【0866】
癌などの疾患若しくは障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、以下、障害の重篤度及び／若しくは期間を低減する、障害の進行を遅延させる、障害の進行を緩徐化させる、治療される障害に特徴的な症状の悪化を阻害する、以前に障害を有していた対象における障害の再発を制限若しくは予防する、又は障害について以前に症候性であった対象における症状の再発を制限若しくは予防する、のうちの１つ又は２つ以上を達成することを指す。本明細書で使用される場合、「その進行を遅延させる」及び「その進行を緩徐化する」という用語は、（ａ）疾患、状態、若しくは障害の１つ若しくは２つ以上の症状若しくは合併症の発症を遅延若しくは緩徐化させること、（ｂ）疾患、状態、若しくは障害の１つ若しくは２つ以上の新しい／追加の症状若しくは合併症の発症を遅延若しくは緩徐化させること、及び／又は（ｃ）疾患、状態、若しくは障害が当該疾患、状態、若しくは障害の後期若しくはより深刻な形態に進行することを遅延若しくは緩徐化させること、を含むものとする。
【0867】
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」は、あらゆる哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが挙げられるが、これらに限定されない。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。いくつかの実施形態では、対象又は患者は、ヒトである。
【0868】
「治療有効量」は、必要な用量及び期間で所望の治療結果を達成するための有効量を指す。治療有効量は、個人の疾患期、年齢、性別、及び体重などの要因に応じて変化し得る。
【0869】
いくつかの実施形態では、医学的状態は、ＰＳＭＡ発現癌である。
【0870】
いくつかの実施形態では、医学的状態は、前立腺の疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、前立腺関連疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、原発性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は転移性前立腺癌である。別の一実施形態では、前立腺癌は、去勢抵抗性癌である。別の一実施形態では、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性癌（metastatic castration-resistant cancer、ｍＣＲＰＣ）である。一実施形態では、前立腺の疾患又は障害は、前立腺上皮内腫瘍である。いくつかの実施形態では、前立腺の疾患又は障害は、前立腺腫瘍である。いくつかの実施形態では、前立腺腫瘍は、固形腫瘍である。
【0871】
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腎明細胞癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腎細胞癌（renal cell carcinoma、ＲＣＣ）である。いくつかの実施形態では、ＲＣＣは、腎臓明細胞癌である。いくつかの実施形態では、ＲＣＣは、腎臓乳頭状細胞癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＲＣＣの転移性病変である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、膀胱癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、乳癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腎臓癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、血管新生障害である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、固形腫瘍成長を特徴とする癌である。いくつかの実施形態では、血管新生障害は、腎明細胞癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、大腸癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、乳癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、膀胱癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、膵臓癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、非前立腺癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腎癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、尿路上皮癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、結腸癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、乳癌である。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、肝臓腺癌である。
【0872】
癌は、過剰増殖状態若しくは障害、固形腫瘍、血管新生、軟組織腫瘍、又は転移病変であり得る。「癌」は、病理学的な種類又は侵襲性の段階に関係なく、全ての種類の癌性成長又は発癌プロセス、転移組織又は悪性腫瘍形質転換細胞、組織、又は器官を含むことを意味する。癌の例としては、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、軟組織腫瘍、及び転移性病変が挙げられる。例示的な固形腫瘍としては、前立腺、肝臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸（例えば、結腸）、生殖器系（例えば、腎、尿上皮細胞）、前立腺、及び咽頭に影響を及ぼすものなどの様々な臓器系の悪性腫瘍、例えば、肉腫、及び癌（腺癌及び扁平上皮癌を含む）が挙げられる。腺癌には、最も結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸の癌、及び食道の癌などの悪性腫瘍が挙げられる。扁平上皮癌としては、例えば、肺、食道、皮膚、頭及び頸部領域、口腔、肛門、並びに子宮頸部の悪性腫瘍が挙げられる。
【0873】
放射性免疫コンジュゲートは、例えば、標的化リガンドによって標的化された細胞などに直接放射線を送達する。好ましくは、放射性免疫コンジュゲートは、２２５Ａｃなどのα線放出放射性金属イオンを担持する。標的化すると、α線放出放射性金属イオン、例えば、２２５Ａｃ及びその娘からのα粒子が標的化細胞に送達され、当該細胞に対して細胞毒性効果を引き起こし、それにより放射線治療及び／又は腫瘍疾患若しくは障害の治療を行うために腫瘍細胞を選択的に標的化する。
【0874】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＳＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合ドメインを対象に投与することを含む、対象におけるＰＳＭＡ発現癌を治療する方法を提供し、ＰＳＭＡに結合する抗体又は抗原結合ドメインは、
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、あるいは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／若しくは配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、あるいは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、あるいは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／若しくは配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、あるいは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0875】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＳＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合ドメインを対象に投与することを含む、ＰＳＭＡ発現癌を治療する方法を提供し、ＰＳＭＡに結合する抗体又は抗原結合ドメインは、
配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、あるいは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／若しくは配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、あるいは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、並びに配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、あるいは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／若しくは配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、あるいは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0876】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを用いて、対象におけるＰＳＭＡ発現癌を治療する方法を提供し：
【0877】
【化61】
式中、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）であり、
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに対する結合特異性を有し、例えば、
（ｉ）ｍＡｂは、配列番号４及び配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）可変領域、並びに配列番号７及び配列番号８及び配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含む、ＰＳＭＢ１１５４抗体であり、及び／又は
（ｉｉ）ｍＡｂは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0878】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを用いて、対象におけるＰＳＭＡ発現癌を治療する方法を提供し：
【0879】
【化62】
（ｉｉ）ｍＡｂは、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0880】
試料を得ることと、試料を本開示の抗ＰＳＭＡ抗体、その抗原結合断片、又は放射性コンジュゲートと接触させることと、試料中のＰＳＭＡに結合した抗体又は放射性コンジュゲートを検出することと、を含む、試料中のＰＳＭＡを検出する方法も提供される。
【0881】
本開示は、試料を得ることと、試料を抗ＰＳＭＡ抗体、その抗原結合断片、又は抗ＰＳＭＡ抗体若しくは抗原結合断片を含む放射性コンジュゲートと接触させることと、試料中のＰＳＭＡに結合した抗体を検出することと、を含む、試料中のＰＳＭＡを検出する方法を提供する。
【0882】
本開示はまた、ＰＳＭＡ発現癌を有する対象を診断する方法であって、ＰＳＭＡ発現癌である方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ発現癌は、前立腺癌である。
【0883】
いくつかの実施形態では、本開示は、試料中のＰＳＭＡを検出する方法又は対象においてＰＳＭＡ発現癌を診断する方法であって、対象に、
（ａ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むもの；並びに
（ｂ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを、投与することを含み、キレータは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０，四酢酸（ＤＯＴＡ）又はその医薬的に許容される塩である。
（ａ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むもの；並びに
（ｂ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを、投与することを含み、キレータは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０，四酢酸（ＤＯＴＡ）又はその医薬的に許容される塩である。
【0884】
いくつかの実施形態では、本開示は、試料中のＰＳＭＡを検出する方法又は対象においてＰＳＭＡ発現癌を診断する方法であって、対象に、
（ａ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、
配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むもの；
（ｂ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを、投与することを含み、キレータは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０，四酢酸（ＤＯＴＡ）又はその医薬的に許容される塩である。
（ａ）抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、
配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むもの；
（ｂ）キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎである、放射性金属イオンを、投与することを含み、キレータは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０，四酢酸（ＤＯＴＡ）又はその医薬的に許容される塩である。
【0885】
いくつかの実施形態では、試料は、尿、血液、血清、血漿、唾液、腹水、循環細胞、循環腫瘍細胞、組織に会合していない細胞（即ち、遊離細胞）、組織（例えば、外科的に切除された腫瘍組織、穿刺吸引を含む生検材料）、組織プレパラートなどに由来し得る。
【0886】
本開示の抗体、ＡＤＣ及び放射性コンジュゲートは、様々な形態であり得る。このような形態としては、例えば、液体、半固体、及び固体の剤形が挙げられるが、好ましい形態は、意図された投与方式及び治療用途により決まる。典型的に好ましい組成物は、注射可能な溶液又は注入可能な溶液の形態である。好ましい投与方式は、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下）である。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ボーラス又は一定期間にわたる連続的な注入により静脈投与される。別の好ましい実施形態では、本組成物は、局所並びに全身的な治療効果を発揮するために、筋肉内、皮下、関節内、関節滑液嚢内、腫瘍内、腫瘍周囲、病巣内、又は病巣周囲の経路により注射される。
【0887】
本開示の抗体、ＡＤＣ及び放射性コンジュゲートは、試料中のＰＳＭＡを検出するための様々なアッセイにおいて使用され得る。例示的なアッセイは、ウェスタンブロット分析、ラジオイムノアッセイ、表面プラズモン共鳴、免疫沈降、平衡透析、免疫拡散、電気化学発光（electrochemiluminescence、ＥＣＬ）イムノアッセイ、免疫組織化学的検査、蛍光活性化細胞選別（fluorescence-activated cell sorting、ＦＡＣＳ）、ＥＬＩＳＡアッセイ、又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ、ＣＡＴ、ＣＴ、若しくはＰＥＴ／ＣＴを使用するラジオイメージングである。
【0888】
キット
本開示の抗体、抗原結合断片、放射性コンジュゲート、ＡＤＣ組成物、又は医薬組成物を含むキットが本明細書に記載される。
本開示の抗体、抗原結合断片、放射性コンジュゲート、ＡＤＣ組成物、又は医薬組成物を含むキットが本明細書に記載される。
【0889】
「キット」及び「製造物品」という用語は、同義語として使用される。
【0890】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片を含むキットを提供する。
【0891】
いくつかの実施形態では、本開示は、放射性コンジュゲート、ＡＤＣ、又は医薬組成物を含むキットを提供する。
【0892】
キットは、治療用途のために、及び診断キットとして使用することができる。
【0893】
キットは、試料中のＰＳＭＡの存在を検出するために使用され得る。
【0894】
いくつかの実施形態では、キットは、本開示の抗ＰＳＭＡ抗体又は抗原結合断片、及びＰＳＭＡ結合タンパク質を検出するための試薬を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示の放射性コンジュゲート及びＰＳＭＡ結合タンパク質を検出するための試薬を含む。キットは、使用説明書；他の試薬、例えば、標識、治療剤、又はキレート化若しくは別の方法のカップリングに有用な薬剤、標識若しくは治療剤に対する抗体、又は放射線防護組成物；投与するために抗体を調製するためのデバイス又は他の材料；医薬的に許容される担体、及び対象に投与するためのデバイス又は他の材料を含む、１つ又は２つ以上の他の要素を含み得る。
【0895】
いくつかの実施形態では、キットは、容器内に開示される抗体、その抗原結合断片放射性コンジュゲート、ＡＤＣ、又は医薬組成物、及びキットの使用説明書を含む。
【0896】
いくつかの実施形態では、キット中のＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片は、標識される。
【0897】
いくつかの実施形態では、キットは、開示される抗体、その抗原結合断片、放射性コンジュゲート、ＡＤＣ、又は医薬組成物容器、及びキットの使用説明書を含む。
【0898】
いくつかの実施形態では、キットは、ＰＳＭＡに結合する抗体、その抗原結合断片を含み、抗体又は抗原結合断片は、
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、
配列番号５６のＶＨ及び配列番号５７のＶＬ、
配列番号５８のＶＨ及び配列番号５９のＶＬ、
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬ、
配列番号６２のＶＨ及び配列番号６３のＶＬ、
配列番号６４のＶＨ及び配列番号６５のＶＬ、
配列番号６６のＶＨ及び配列番号６７のＶＬ、又は
配列番号２７８のＶＨ及び配列番号２７９のＶＬを含む。
配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬ、
配列番号５４のＶＨ及び配列番号５５のＶＬ、
配列番号５６のＶＨ及び配列番号５７のＶＬ、
配列番号５８のＶＨ及び配列番号５９のＶＬ、
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬ、
配列番号６２のＶＨ及び配列番号６３のＶＬ、
配列番号６４のＶＨ及び配列番号６５のＶＬ、
配列番号６６のＶＨ及び配列番号６７のＶＬ、又は
配列番号２７８のＶＨ及び配列番号２７９のＶＬを含む。
【0899】
いくつかの実施形態では、キットは、配列番号５２のＶＨ及び配列番号５３のＶＬを含む、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片を含む。
【0900】
いくつかの実施形態では、キットは、配列番号８４、８５、８６、８８、８９、９０、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、２６８、２６９、２８２、２８４、又は２８８のアミノ酸配列を含む、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片を含む。
【0901】
いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）配列番号８４及び配列番号８５、（ｂ）配列番号８６及び配列番号８５、（ｃ）配列番号８８及び配列番号８９、（ｄ）配列番号９０及び配列番号８９、（ｅ）配列番号９２及び配列番号９３、ｆ）配列番号９４及び配列番号９５、ｇ）配列番号９６及び配列番号９７、ｈ）配列番号９８及び配列番号９９、ｉ）配列番号１００及び配列番号１０１、ｊ）配列番号１０２及び配列番号１０３、ｋ）配列番号２６８及び配列番号２６９、ｌ）配列番号２８４及び配列番号２６９、ｍ）配列番号２８２及びｎ）配列番号２８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＰＳＭＡに結合する抗体又はその抗原結合断片を含む。
【0902】
いくつかの実施形態では、キットは、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを含み：
【0903】
【化63】
式中、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）であり、
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに対する結合特異性を有し、例えば、
（ｉ）ｍＡｂは、配列番号４及び配列番号５及び配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）可変領域、並びに配列番号７及び配列番号８及び配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含む、ＰＳＭＢ１１５４抗体であり、及び／又は
（ｉｉ）ｍＡｂは、配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0904】
いくつかの実施形態では、キットは、以下の構造を有する放射性免疫コンジュゲートを含み：
【0905】
【化64】
式中、Ｍ＋は、アクチニウム２２５（２２５Ａｃ）であり、
ｍＡｂは、ＰＳＭＡに対する結合特異性を有し、例えば、
（ｉ）ｍＡｂは、配列番号１０及び配列番号１１及び配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）可変領域、並びに配列番号１３及び配列番号１４及び配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域を含む、ＰＳＭＢ１１８３抗体であり、及び／又は
（ｉｉ）ｍＡｂは、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び／又は配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％、若しくは１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【0906】
いくつかの実施形態では、キットは、
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎであり、キレータが、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎであり、キレータが、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
【0907】
【化65】
抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに／又は
配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片、を含む放射性免疫コンジュゲートを含む。
【0908】
いくつかの実施形態では、キットは、
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎであり、キレータが、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
キレータ部分に配位した造影剤として使用される放射性金属イオンであって、放射性金属イオンが１１１Ｉｎであり、キレータが、以下の式のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸）
【0909】
【化66】
抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片であって、
配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、並びに／又は
配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくは少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＰＳＭＡ抗体又はその抗原結合断片、を含む放射性免疫コンジュゲートを含む。
【実施例】
【0910】
実施例１．抗原の生成
ヒト前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、固有の３つの部分構造：１９ ａ．ａ．細胞内ドメイン、２４ ａ．ａ．膜貫通ドメイン、及び７０７ ａ．ａ．細胞外ドメインを有するＩＩ型膜貫通亜鉛メタロペプチダーゼである。それは、正常細胞に対してほぼ全ての原発性及び転移性前立腺癌細胞の上皮において過剰発現することが知られており、したがって、ＡＤＣ及び放射性コンジュゲートなどの標的治療の魅力的な標的である。
ヒト前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、固有の３つの部分構造：１９ ａ．ａ．細胞内ドメイン、２４ ａ．ａ．膜貫通ドメイン、及び７０７ ａ．ａ．細胞外ドメインを有するＩＩ型膜貫通亜鉛メタロペプチダーゼである。それは、正常細胞に対してほぼ全ての原発性及び転移性前立腺癌細胞の上皮において過剰発現することが知られており、したがって、ＡＤＣ及び放射性コンジュゲートなどの標的治療の魅力的な標的である。
【0911】
この標的に結合する抗体を同定するために、ヒトＰＳＭＡ及びカニクイザルＰＳＭＡの細胞外ドメイン（extracellular domain、ＥＣＤ）を、抗体発見中に一次免疫原として使用した。Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ０４６０９配列に基づいて、ヒトＰＳＭＡ ＥＣＤを産生した。ＥＣＤ構築物を、Ｎ末端に６ＸのＨｉｓタグ配列（配列番号３３９）を有するように設計した（タンパク質ＡＡ ＩＤ ＰＳＭＷ３９；配列番号１）。Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓからのＰＳＭＡ ＥＣＤを、ＮＣＢＩアクセッション番号ＥＨＨ５６６４６．１に基づいて産生し、Ｎ末端でＡｖｉタグ及び６ＸのＨｉｓタグ（配列番号３３９）に融合させた（タンパク質ＡＡ ＩＤ ＰＳＭＷ１；配列番号２）。Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓからのＰＳＭＡの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を、Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｏ３５４０９に基づいて産生し、Ｎ末端でＡｖｉタグ及び６ＸのＨｉｓタグ（配列番号３３９）に融合させて、精製を促進した（タンパク質ＡＡ ＩＤ ＰＳＭＷ２９；配列番号３）。カニクイザル及びマウスＥＣＤ発現構築物を使用して、ＰＥＩ ＭＡＸ（トランスフェクショングレードの線状ポリエチレンイミン塩酸塩、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してＨＥＫ２９３－６Ｅ細胞を一過性にトランスフェクトした。簡単に説明すると、トランスフェクトされた細胞を、振盪フラスコ中で５％ＣＯ２で３７℃、６日間インキュベートし、生存率が８０％に落ちたときに採取した。ヒトＥＣＤ発現構築物を使用して、製造業者の推奨に従って、Ｅｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ－ＣＨＯ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してＥｘｐｉ－ＣＨＯの安定したトランスフェクトを行った。簡単に説明すると、安定したトランスフェクタントをＧ４１８（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１０１３１０２７）で選択した。最も高レベルのヒトＰＳＭＡ ＥＣＤタンパク質を発現するモノクローンを、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＹ４２３４－０５）によって同定した。高ＰＳＭＷ３９発現モノクローンを、５％Ｃｅｌｌ Ｂｏｏｓｔ ５（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３０８６５．０１）を用いて補充されたＤｙｎａｍｉｓ培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ａ２６６１５０１）中で培養し、３７℃、１２５ｒｐｍ、及び５％ＣＯ２で、細胞生存率が８０％未満に落ちるまでインキュベートした。２、４、７、９、及び１１日目に、６ｍＬの２０％Ｄ－グルコース（最終濃度２ｇ／Ｌ）及び６ｍＬの２００ｍＭのＬ－グルタミン（最終濃度２ｍＭ）を供給物としてフラスコの各々に添加した。全ての組換えＰＳＭＡタンパク質の精製のために、細胞を遠心分離によって除去し、Ｈｉｓタグ付きＰＳＭＡタンパク質を、Ｈｉｓ ６０ Ｎｉ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ Ｒｅｓｉｎ（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ、カタログ番号６３５６６２）を使用する固定化金属親和性クロマトグラフィー、続いてＳｕｐｅｒｄｅｘ２００分取サイズ排除クロマトグラフィー（size exclusion chromatography、ＳＥＣ）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を介して上清から精製し、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、及び０．５ｍＭのＺｎＣｌ２を含有する１ｘのＤＰＢＳ、ｐＨ７．２に配合した。ホモ二量体種の単離は、分析用サイズ排除クロマトグラフィーを介して確認した。組換え抗原のアミノ酸配列を表３に示す。
【0912】
【表3】
【0913】
実施例２．抗ＰＳＭＡ抗体の生成
トランスジェニックＡｂｌｅｘｉｓ（登録商標）マウスを使用する抗体生成
Ａｂｌｅｘｉｓ（登録商標）カッパ、ラムダ、及びカッパ／ラムダハイブリッドマウスを抗体発見のために使用した。Ａｂｌｅｘｉｓ（登録商標）マウスは、ヒトＣＨ１及びＣＬドメインに連結されたヒト可変ドメイン、キメラヒト／マウスヒンジ領域、並びにマウスＦｃ領域を有する抗体を生成する。カッパマウスで生成された抗体は、マウスＶＨ、ＤＨ、及びＪＨエクソン、並びにマウスＶκ、Ｊκ、及びＣκエクソンに由来する配列を欠く。内因性マウスＩｇλは、カッパマウスにおいて活性である。ヒトＩｇκ鎖は、約９０～９５％のナイーブレパートリを含み、マウスＩｇλ鎖は、この系統において約５～１０％のナイーブレパートリを含む。ラムダマウスで生成された抗体は、マウスＶＨ、ＤＨ、及びＪＨエクソン、並びにマウスＶλ、Ｊλ、及びＣλエクソンに由来する配列を欠く。内因性マウスＩｇκは、ラムダマウスにおいて活性である。ヒトＩｇλ鎖は、約４０％のナイーブレパートリを含み、マウスＩｇκ鎖は、約６０％のナイーブレパートリを含む。Ａｂｌｅｘｉｓ（登録商標）の調製及び使用、並びにこのようなマウスが保有しているゲノム改変は、国際公開第１１／１２３７０８号に記載されている。
トランスジェニックＡｂｌｅｘｉｓ（登録商標）マウスを使用する抗体生成
Ａｂｌｅｘｉｓ（登録商標）カッパ、ラムダ、及びカッパ／ラムダハイブリッドマウスを抗体発見のために使用した。Ａｂｌｅｘｉｓ（登録商標）マウスは、ヒトＣＨ１及びＣＬドメインに連結されたヒト可変ドメイン、キメラヒト／マウスヒンジ領域、並びにマウスＦｃ領域を有する抗体を生成する。カッパマウスで生成された抗体は、マウスＶＨ、ＤＨ、及びＪＨエクソン、並びにマウスＶκ、Ｊκ、及びＣκエクソンに由来する配列を欠く。内因性マウスＩｇλは、カッパマウスにおいて活性である。ヒトＩｇκ鎖は、約９０～９５％のナイーブレパートリを含み、マウスＩｇλ鎖は、この系統において約５～１０％のナイーブレパートリを含む。ラムダマウスで生成された抗体は、マウスＶＨ、ＤＨ、及びＪＨエクソン、並びにマウスＶλ、Ｊλ、及びＣλエクソンに由来する配列を欠く。内因性マウスＩｇκは、ラムダマウスにおいて活性である。ヒトＩｇλ鎖は、約４０％のナイーブレパートリを含み、マウスＩｇκ鎖は、約６０％のナイーブレパートリを含む。Ａｂｌｅｘｉｓ（登録商標）の調製及び使用、並びにこのようなマウスが保有しているゲノム改変は、国際公開第１１／１２３７０８号に記載されている。
【0914】
抗体発見のために、Ａｂｌｅｘｉｓカッパ／ラムダハイブリッドマウスを、ＣＬ４１３アジュバント（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、ＶＡＣ－Ｃ４１３－５）と組み合わせた組換えヒトＰＳＭＡ抗原（ＰＳＭＷ３９．００２）及びカニクイザルＰＳＭＡ抗原（ＰＳＭＷ１．００９）で免疫化した。簡単に説明すると、マウスを０、７、１４、２１、及び２８日目に追加免疫した後、血清学的分析のために３５日目に採血した。血清学調査を、ヒトＰＳＭＡ（＋）細胞Ｃ４－２Ｂ（ＡＧ０００００２３００）、及びヒトＰＳＭＡノックアウト細胞株（ＡＧ０００００２５２１）で行った。全部で８匹のマウスをハイブリドーマ融合のために選択し、５６日目にＰＳＭＷ３９．００２、又はＰＳＭＷ３９．００２とＰＳＭＷ１．００９との等モル混合物で最終追加免疫した。また、この調製物は、Ｂ細胞増殖を刺激するための組換え抗マウスＣＤ４０ ｍＡｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡＢ４４０）を含んだ。６０日目に、脾臓及び流入領域リンパ節をこれらのマウスから採取し、プールし、単一細胞懸濁液に均質化した。マウス骨髄腫細胞株ＦＯとプールされたマウスホモジネートとのＰＥＧ媒介性融合、続いてＨＡＴ選択によって、安定なハイブリドーマを生成した。
【0915】
これらのハイブリドーマからの上清を、ＭＳＤによってＰＳＭＡ（＋）Ｃ４－２Ｂ細胞に対してスクリーニングした。この一次スクリーニングから、４４０個の陽性試料を同定し、確認スクリーニングのために再配置した。ＥＬＩＳＡ、並びに蛍光活性化セルソーティング（Fluorescence-activated cell sorting、ＦＡＣＳ）によって確認スクリーニングを行って、ＰＳＭＡタンパク質及びＣ４－２Ｂ細胞への結合をそれぞれ検証した。特異性を確実にするために、試料を無関係な陰性対照試料ＴｆＲＷ２に対してもスクリーニングした。このスクリーニング結果に基づいて、Ｖ領域回収について同定及び提出された４４０個の試料から、９６個の試料を確認スクリーニングに進めた。
【0916】
Ｖ領域クローニング
全細胞ＲＮＡを、製造業者のプロトコルに従ってＲＮＥＡＳＹ Ｐｌｕｓミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して５×１０６個のハイブリドーマ細胞から調製した。続いて、ＳＭＡＲＴＥＲ ｃＤＮＡ合成キット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｍｏｕｎｔ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を本質的に製造業者の指示に従って使用して、全ＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。簡単に説明すると、第１の鎖ｃＤＮＡ合成反応を促進するために、改変オリゴ（ｄＴ）プライマー（ＳＭＡＲＴ ＣＤＳプライマーＩＩＡ）を使用して、ｍＲＮＡの５’末端に到達したときに、ｃＤＮＡの３’末端にオリゴヌクレオチドキャップ（Ｓｍａｒｔｅｒ ＩＩＡ）も付加する逆転写酵素（ＳＭＡＲＴＳｃｒｉｂｅ ＲＴ）と併せて全てのｍＲＮＡを転写した。ＶＨ及びＶＬ断片の後続の増幅を、Ｓｍａｒｔｅｒ ＩＩＡキャップを標的とする５’プライマー及びＣＨ１又はＣＬ内のコンセンサス領域を標的とする３’プライマーを使用して、２段階ＰＣＲ増幅によって行った。第１の工程において、各５０μｌのＰＣＲ反応物は、２０μＭのフォワードプライマー及びリバースプライマーの混合物、２５μｌのＰＲＩＭＥＳＴＡＲ Ｍａｘ ＤＮＡポリメラーゼ予備混合物、２μｌの未精製ｃＤＮＡ、並びに２１μｌの再蒸留Ｈ２Ｏからなった。ＰＣＲ成分を薄壁ＰＣＲチューブ中、氷上で混合し、９４℃に予熱したサーモサイクラーに移した。サイクリングプログラムは以下の工程からなった：（ｉ）９４℃で３分間、（ｉｉ）３５サイクル（９４℃で３０秒間、５５℃で１分間、６８℃で１分間）、（ｉｉｉ）７２℃で７分間。次いで、ＰＣＲ反応物断片をゲル精製し、ヒト軽鎖（Ｌｏｎｚａ－ｈｕＩｇｋ又はＬｏｎｚａ－ｈｕＩｇλ）及び重鎖（Ｌｏｎｚａ－ｈｕＩｇＧ１）定常領域のための本発明者らの自社独自の発現ベクターに相補的な追加の１５ｂｐ領域も含有するＶＬ及びＶＨ第２のラウンドプライマーを使用して、別のラウンドのＰＣＲ（ＰＣＲ＃１と同じサイクリング条件）に供した。後続のＰＣＲ断片をゲル精製し、Ｉｎ－Ｆｕｓｉｏｎ（登録商標）ＨＤクローニングキット（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ）を製造業者の推奨に従って使用して、ＶＬ及びＶＨ断片をそれぞれＬｏｎｚａ－ｈｕＩｇｋ／ｈｕＩｇλ及びＬｏｎｚａ－ｈｕＩｇＧ１ベクター中にインフレームでサブクローニングした。次いで、発現ベクターを、Ｑｉａｐｒｅｐ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して精製し、サンガー配列決定のためにＧｅｎｅｗｉｚに提出すると、１２６個の固有のＶＬ及びＶＨ配列対がもたらされ、これを、ｉｎ－ｓｉｌｉｃｏ開発可能性評価リスク分析に基づいて９６対に更に絞り込んだ。
全細胞ＲＮＡを、製造業者のプロトコルに従ってＲＮＥＡＳＹ Ｐｌｕｓミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して５×１０６個のハイブリドーマ細胞から調製した。続いて、ＳＭＡＲＴＥＲ ｃＤＮＡ合成キット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｍｏｕｎｔ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を本質的に製造業者の指示に従って使用して、全ＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。簡単に説明すると、第１の鎖ｃＤＮＡ合成反応を促進するために、改変オリゴ（ｄＴ）プライマー（ＳＭＡＲＴ ＣＤＳプライマーＩＩＡ）を使用して、ｍＲＮＡの５’末端に到達したときに、ｃＤＮＡの３’末端にオリゴヌクレオチドキャップ（Ｓｍａｒｔｅｒ ＩＩＡ）も付加する逆転写酵素（ＳＭＡＲＴＳｃｒｉｂｅ ＲＴ）と併せて全てのｍＲＮＡを転写した。ＶＨ及びＶＬ断片の後続の増幅を、Ｓｍａｒｔｅｒ ＩＩＡキャップを標的とする５’プライマー及びＣＨ１又はＣＬ内のコンセンサス領域を標的とする３’プライマーを使用して、２段階ＰＣＲ増幅によって行った。第１の工程において、各５０μｌのＰＣＲ反応物は、２０μＭのフォワードプライマー及びリバースプライマーの混合物、２５μｌのＰＲＩＭＥＳＴＡＲ Ｍａｘ ＤＮＡポリメラーゼ予備混合物、２μｌの未精製ｃＤＮＡ、並びに２１μｌの再蒸留Ｈ２Ｏからなった。ＰＣＲ成分を薄壁ＰＣＲチューブ中、氷上で混合し、９４℃に予熱したサーモサイクラーに移した。サイクリングプログラムは以下の工程からなった：（ｉ）９４℃で３分間、（ｉｉ）３５サイクル（９４℃で３０秒間、５５℃で１分間、６８℃で１分間）、（ｉｉｉ）７２℃で７分間。次いで、ＰＣＲ反応物断片をゲル精製し、ヒト軽鎖（Ｌｏｎｚａ－ｈｕＩｇｋ又はＬｏｎｚａ－ｈｕＩｇλ）及び重鎖（Ｌｏｎｚａ－ｈｕＩｇＧ１）定常領域のための本発明者らの自社独自の発現ベクターに相補的な追加の１５ｂｐ領域も含有するＶＬ及びＶＨ第２のラウンドプライマーを使用して、別のラウンドのＰＣＲ（ＰＣＲ＃１と同じサイクリング条件）に供した。後続のＰＣＲ断片をゲル精製し、Ｉｎ－Ｆｕｓｉｏｎ（登録商標）ＨＤクローニングキット（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ）を製造業者の推奨に従って使用して、ＶＬ及びＶＨ断片をそれぞれＬｏｎｚａ－ｈｕＩｇｋ／ｈｕＩｇλ及びＬｏｎｚａ－ｈｕＩｇＧ１ベクター中にインフレームでサブクローニングした。次いで、発現ベクターを、Ｑｉａｐｒｅｐ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して精製し、サンガー配列決定のためにＧｅｎｅｗｉｚに提出すると、１２６個の固有のＶＬ及びＶＨ配列対がもたらされ、これを、ｉｎ－ｓｉｌｉｃｏ開発可能性評価リスク分析に基づいて９６対に更に絞り込んだ。
【0917】
ＥｘｐｉＣＨＯトランスフェクション及び精製
ｈｕＩｇＧ１として再フォーマットされた９６個の固有のＶＨ／ＶＬ対を、製造業者の推奨に従って、ＥｘｐｉＣＨＯ－Ｓ（商標）システム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して一過性に産生した。簡単に説明すると、ＥｘｐｉＣＨＯ－Ｓ（商標）細胞を、３７℃、８％ＣＯ２、及び１２５ＲＰＭに設定された軌道振動インキュベーター内で、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）発現培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ａ２９１００）中に懸濁させて維持した。細胞を継代し、トランスフェクションの前に、６．０×１０６個の細胞／ｍｌに希釈し、細胞生存率を９５．０％以上で維持した。一過性トランスフェクションは、ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）ＣＨＯトランスフェクションキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ａ２９１３１）を使用して行った。トランスフェクトされる希釈された細胞１ｍＬごとに、０．５μｇのコーディングＤＮＡ（ＨＣ：ＬＣ＝１：３）及び０．５μｇのｐＡｄＶＡｎｔａｇｅ ＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ１７１１）を使用し、ＯｐｔｉＰＲＯ（商標）ＳＦＭ複合体形成培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１２３０９０１９）に希釈した。ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）ＣＨＯ試薬を、１：４比（ｖ／ｖ、ＤＮＡ：試薬）で使用し、ＯｐｔｉＰＲＯ（商標）に希釈した。希釈したＤＮＡ及びトランスフェクション試薬を１分間組み合わせ、ＤＮＡ／脂質複合体を形成させ、次いで細胞に添加した。一晩インキュベートした後、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）フィード及びＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）ＣＨＯエンハンサーを、製造業者の標準プロトコルのとおり、細胞に添加した。細胞を、軌道振動（１２５ｒｐｍ）を用いて３７℃でトランスフェクション後７日間インキュベートした後、培養ブロスを採取した。一過的にトランスフェクトされたＥｘｐｉＣＨＯＳ（商標）細胞からの培養上清を、遠心分離（３０分、３０００ｒｃｆ）によって、続いて最初に０．４５μｍのフィルターを通し、次いで０．２μｍのフィルターを通す２回の滅菌濾過工程（ＰＥＳ膜、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）によって浄化した。
ｈｕＩｇＧ１として再フォーマットされた９６個の固有のＶＨ／ＶＬ対を、製造業者の推奨に従って、ＥｘｐｉＣＨＯ－Ｓ（商標）システム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して一過性に産生した。簡単に説明すると、ＥｘｐｉＣＨＯ－Ｓ（商標）細胞を、３７℃、８％ＣＯ２、及び１２５ＲＰＭに設定された軌道振動インキュベーター内で、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）発現培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ａ２９１００）中に懸濁させて維持した。細胞を継代し、トランスフェクションの前に、６．０×１０６個の細胞／ｍｌに希釈し、細胞生存率を９５．０％以上で維持した。一過性トランスフェクションは、ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）ＣＨＯトランスフェクションキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ａ２９１３１）を使用して行った。トランスフェクトされる希釈された細胞１ｍＬごとに、０．５μｇのコーディングＤＮＡ（ＨＣ：ＬＣ＝１：３）及び０．５μｇのｐＡｄＶＡｎｔａｇｅ ＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ１７１１）を使用し、ＯｐｔｉＰＲＯ（商標）ＳＦＭ複合体形成培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１２３０９０１９）に希釈した。ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）ＣＨＯ試薬を、１：４比（ｖ／ｖ、ＤＮＡ：試薬）で使用し、ＯｐｔｉＰＲＯ（商標）に希釈した。希釈したＤＮＡ及びトランスフェクション試薬を１分間組み合わせ、ＤＮＡ／脂質複合体を形成させ、次いで細胞に添加した。一晩インキュベートした後、ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）フィード及びＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）ＣＨＯエンハンサーを、製造業者の標準プロトコルのとおり、細胞に添加した。細胞を、軌道振動（１２５ｒｐｍ）を用いて３７℃でトランスフェクション後７日間インキュベートした後、培養ブロスを採取した。一過的にトランスフェクトされたＥｘｐｉＣＨＯＳ（商標）細胞からの培養上清を、遠心分離（３０分、３０００ｒｃｆ）によって、続いて最初に０．４５μｍのフィルターを通し、次いで０．２μｍのフィルターを通す２回の滅菌濾過工程（ＰＥＳ膜、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）によって浄化した。
【0918】
抗ＰＳＭＡ抗体の精製
事前に１ＸのＤ－ＰＢＳ、ｐＨ７．２で平衡化したＭａｂｓｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅタンパク質Ａカラムを使用して、浄化した上清から抗体を精製した。未結合タンパク質を、１ＸのＤＰＢＳ（ｐＨ７．２）で広範囲にわたって洗浄することによって除去した。結合タンパク質を０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）で溶出した。ピーク画分を２．５Ｍのトリス（ｐＨ７．５）で中和し、プールした。次いで、中和した画分プールを１ＸのＤＰＢＳ中に透析した。各溶出プールのタンパク質濃度をＯＤ２８０ｎｍでの吸光度を測定することによって求め、アミノ酸配列に基づいて吸光度、吸光係数を用いて計算した。
事前に１ＸのＤ－ＰＢＳ、ｐＨ７．２で平衡化したＭａｂｓｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅタンパク質Ａカラムを使用して、浄化した上清から抗体を精製した。未結合タンパク質を、１ＸのＤＰＢＳ（ｐＨ７．２）で広範囲にわたって洗浄することによって除去した。結合タンパク質を０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）で溶出した。ピーク画分を２．５Ｍのトリス（ｐＨ７．５）で中和し、プールした。次いで、中和した画分プールを１ＸのＤＰＢＳ中に透析した。各溶出プールのタンパク質濃度をＯＤ２８０ｎｍでの吸光度を測定することによって求め、アミノ酸配列に基づいて吸光度、吸光係数を用いて計算した。
【0919】
ＰＳＭＡ抗体の配列
代表的なＰＳＭＡ抗体の配列を表４～１９に提供する。
代表的なＰＳＭＡ抗体の配列を表４～１９に提供する。
【0920】
表４は、選択された抗ＰＳＭＡ選択抗体のＫａｂａｔ ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を示す。表５は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＫａｂａｔ ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を示す。表６は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＣｈｏｔｈｉａ ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を示す。表７は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＣｈｏｔｈｉａ ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を示す。表８は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＡＢＭ ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を示す。表９は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＡＢＭ ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を示す。表１０は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＩＭＴＧ ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を示す。表１１は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＩＭＴＧ ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を示す。表１２は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を示す。表１３は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＶＨ核酸配列を示す。表１４は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＶＬ核酸配列を示す。表１５は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＨＣアミノ酸配列を示す。表１６は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＬＣアミノ酸配列を示す。表１７は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＨＣヌクレオチド配列を示す。表１８は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体のＬＣヌクレオチド配列を示す。表１９は、選択された抗ＰＳＭＡ抗体の割り当てられた配列番号を要約する。
【0921】
【表4】
【0922】
【表5】
【0923】
【表6】
【0924】
【表7】
【0925】
【表8】
【0926】
【表9】
【0927】
【表10】
【0928】
【表11】
【0929】
【表12-1】
【0930】
【表12-2】
【0931】
【表13-1】
【0932】
【表13-2】
【0933】
【表14-1】
【0934】
【表14-2】
【0935】
【表15-1】
【0936】
【表15-2】
【0937】
【表15-3】
【0938】
【表16-1】
【0939】
【表16-2】
【0940】
【表17-1】
【0941】
【表17-2】
【0942】
【表17-3】
【0943】
【表17-4】
【0944】
【表17-5】
【0945】
【表18-1】
【0946】
【表18-2】
【0947】
【表18-3】
【0948】
【表18-4】
【0949】
【表19】
【0950】
実施例３．抗ＰＳＭＡ抗体の特性評価及びトリアージ
抗ＰＳＭＡ抗体の分析的特性評価
９６個の精製ｍＡｂのタンパク質濃度を、ＮＡＮＯＤＲＯＰ１０００分光光度計又はＴＲＩＮＥＡＮ ＤＲＯＰＳＥＮＳＥ９６マルチチャネル分光光度計で２８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって決定し、アミノ酸配列に基づいて減衰係数を使用することによって計算した。
抗ＰＳＭＡ抗体の分析的特性評価
９６個の精製ｍＡｂのタンパク質濃度を、ＮＡＮＯＤＲＯＰ１０００分光光度計又はＴＲＩＮＥＡＮ ＤＲＯＰＳＥＮＳＥ９６マルチチャネル分光光度計で２８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって決定し、アミノ酸配列に基づいて減衰係数を使用することによって計算した。
【0951】
Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ上で１ｍＬ／分で２０分間、０．２Ｍ Ｎａ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｐＨ６．８において、ＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ ＢｉｏＡｓｓｉｓｔ Ｇ３ＳＷｘｌカラム上の試料を稼働させることによって精製された抗体のＳＥ ＨＰＬＣを行った。カラム溶出液を、２８０ｎｍにおける吸光度によってモニタした。治療リードと考えられる分子については、それが、高純度及び高収率で実質的な量で産生され得ることが重要である。典型的には、凝集しやすいタンパク質では、精製損失がより高く、収率がより低い。初期モノマーパーセンテージは、一般に、タンパク質の製造可能性の良好な代用指標と考えられる。表２０は、選択されたｍＡｂのサブセットについてのＳＥＣデータを要約しており、その大部分がタンパク質Ａ精製後に＞９０％のモノマーを有し、これは良好な製造可能性を示唆している。
【0952】
【表20】
【0953】
ＰＳＭＡ抗原に結合する抗ＰＳＭＡ抗体
組換えヒトＥＣＤに対する精製された抗ＰＳＭＡ抗体の結合親和性を、ＢＩＡＣＯＲＥ ８Ｋ機器を使用する表面プラズモン共鳴（surface plasmon resonance、ＳＰＲ）によって決定した。抗体をヤギ抗Ｆｃ抗体改変Ｃ１チップ上に捕捉し、１ｎＭ～１１．１ｎＭの濃度にわたるＰＳＭＡ抗原の３倍連続希釈で滴定した。５０μＬ／分の流量を使用して、会合及び解離をそれぞれ３分間及び１５分間モニタした。生の結合データを、ブランクから分析物結合シグナルを差し引くことによって参照し、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｉｎｓｉｇｈｔ評価ソフトウェアを使用する１：１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデルを使用して分析して、動態を得て、これを、結合親和性を計算するために使用した。選択された抗体の結合の動態パラメーターを表２１に示す。抗ＰＳＭＡ抗体は、ピコモルからナノモルの親和性でヒトＰＳＭＡに結合することが見出された。
組換えヒトＥＣＤに対する精製された抗ＰＳＭＡ抗体の結合親和性を、ＢＩＡＣＯＲＥ ８Ｋ機器を使用する表面プラズモン共鳴（surface plasmon resonance、ＳＰＲ）によって決定した。抗体をヤギ抗Ｆｃ抗体改変Ｃ１チップ上に捕捉し、１ｎＭ～１１．１ｎＭの濃度にわたるＰＳＭＡ抗原の３倍連続希釈で滴定した。５０μＬ／分の流量を使用して、会合及び解離をそれぞれ３分間及び１５分間モニタした。生の結合データを、ブランクから分析物結合シグナルを差し引くことによって参照し、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｉｎｓｉｇｈｔ評価ソフトウェアを使用する１：１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデルを使用して分析して、動態を得て、これを、結合親和性を計算するために使用した。選択された抗体の結合の動態パラメーターを表２１に示す。抗ＰＳＭＡ抗体は、ピコモルからナノモルの親和性でヒトＰＳＭＡに結合することが見出された。
【0954】
【表21】
【0955】
Ｃ４－２Ｂ細胞でのＦＡＳＣＳ結合
また、精製された抗体の親和性を、高ＰＳＭＡレベルを有する細胞株であるＣ４－２Ｂで決定した。簡単に説明すると、Ｃ４－２Ｂ細胞を１ＸのＰＢＳで１回洗浄し、３ｍＬ／Ｔ１５０フラスコの細胞解離緩衝液を用いて剥離するまでインキュベートし、細胞を収集し、１００ｕＭの篩を通して濾した。細胞を染色緩衝液（ＢＤ番号５５４６５７）中に０．５Ｘの１０ｅ６細胞／ｍＬで再懸濁し、Ｖ底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８９４）中に２５，０００細胞／ウェルで播種した。各ウェルに、１２０ｎＭ（最終６０ｎＭ）から染色緩衝液で４倍連続希釈した５０μｌのＡｂを２Ｘの最終濃度で添加した。対照ｍＡｂを２μｇ／ｍｌ、最終１μｇ／ｍｌで添加した（対照は二次のみ及びアイソタイプ対照であった）。全ての一次抗体を細胞と共に４℃で６０分間インキュベートした。一次インキュベーション後、１００μｌの染色緩衝液を全てのウェルに添加し、３００Ｘｇで５分間の遠心分離によるペレット化によって細胞を洗浄し、プレートをフリックすることによって緩衝液を除去した。次いで、細胞を２００μｌの染色緩衝液で再び同様に洗浄した。次いで、５０μｌ／ウェルのヤギ抗ヒトＡＦ６４７（Ｊａｃｋｓｏｎ １０９－６０６－０９８）を染色緩衝液中２μｇ／ｍｌで添加した。４℃で３０分間インキュベートした後、細胞を上記のように１５０ｕｌの染色緩衝液で洗浄し、続いて２００ｕｌのランニング緩衝液（ランニング緩衝液は染色緩衝液＋１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．１％プルロニック酸（登録商標）である）で最終洗浄した。細胞を、１：１０００のＳｙｔｏｘ Ｂｌｕｅ生存率染色（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号Ｓ３４８５７）を有する３０ｕｌ／ウェルのランニング緩衝液に再懸濁し、フローサイトメーターで読み取るまで４℃で保存した。プレートをＩｎｔｅｌｌｉＣｙｔ ＩＱｕｅ ３機器で読み取った。簡単に説明すると、細胞を生細胞でゲーティングし、次いで集団をシングレットでゲーティングした。抗体結合を、６４７ｎｍでのＡＦ６４７蛍光によって評価した。データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒで分析し、シグナル／バックグラウンドＡＦ６４７蛍光を抗体濃度に対してプロットした。４つのパラメーターフィットで曲線フィッティングを行って、表２２に示すＥＣ５０（ｑＡＣ５０、Ｍ）値を生成した。
また、精製された抗体の親和性を、高ＰＳＭＡレベルを有する細胞株であるＣ４－２Ｂで決定した。簡単に説明すると、Ｃ４－２Ｂ細胞を１ＸのＰＢＳで１回洗浄し、３ｍＬ／Ｔ１５０フラスコの細胞解離緩衝液を用いて剥離するまでインキュベートし、細胞を収集し、１００ｕＭの篩を通して濾した。細胞を染色緩衝液（ＢＤ番号５５４６５７）中に０．５Ｘの１０ｅ６細胞／ｍＬで再懸濁し、Ｖ底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８９４）中に２５，０００細胞／ウェルで播種した。各ウェルに、１２０ｎＭ（最終６０ｎＭ）から染色緩衝液で４倍連続希釈した５０μｌのＡｂを２Ｘの最終濃度で添加した。対照ｍＡｂを２μｇ／ｍｌ、最終１μｇ／ｍｌで添加した（対照は二次のみ及びアイソタイプ対照であった）。全ての一次抗体を細胞と共に４℃で６０分間インキュベートした。一次インキュベーション後、１００μｌの染色緩衝液を全てのウェルに添加し、３００Ｘｇで５分間の遠心分離によるペレット化によって細胞を洗浄し、プレートをフリックすることによって緩衝液を除去した。次いで、細胞を２００μｌの染色緩衝液で再び同様に洗浄した。次いで、５０μｌ／ウェルのヤギ抗ヒトＡＦ６４７（Ｊａｃｋｓｏｎ １０９－６０６－０９８）を染色緩衝液中２μｇ／ｍｌで添加した。４℃で３０分間インキュベートした後、細胞を上記のように１５０ｕｌの染色緩衝液で洗浄し、続いて２００ｕｌのランニング緩衝液（ランニング緩衝液は染色緩衝液＋１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．１％プルロニック酸（登録商標）である）で最終洗浄した。細胞を、１：１０００のＳｙｔｏｘ Ｂｌｕｅ生存率染色（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号Ｓ３４８５７）を有する３０ｕｌ／ウェルのランニング緩衝液に再懸濁し、フローサイトメーターで読み取るまで４℃で保存した。プレートをＩｎｔｅｌｌｉＣｙｔ ＩＱｕｅ ３機器で読み取った。簡単に説明すると、細胞を生細胞でゲーティングし、次いで集団をシングレットでゲーティングした。抗体結合を、６４７ｎｍでのＡＦ６４７蛍光によって評価した。データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒで分析し、シグナル／バックグラウンドＡＦ６４７蛍光を抗体濃度に対してプロットした。４つのパラメーターフィットで曲線フィッティングを行って、表２２に示すＥＣ５０（ｑＡＣ５０、Ｍ）値を生成した。
【0956】
【表22】
【0957】
抗ＰＳＭＡ抗体の熱安定性
抗ＰＳＭＡ抗体の熱安定性（立体配座安定性）を、Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ機器を使用してｎａｎｏＤＳＦ法によって決定した。試料を、３８４ウェルサンプルプレートから２４ウェルキャピラリーに装填することによって測定を行った。二重の実行を行った。熱走査スキャンは、１．０℃／分の加熱速度で、２０℃～９５℃にわたる。データを処理して、３３０ｎｍ、３５０ｎｍ、比３３０／３５０、並びに熱転移、変性の開始、Ｔｍ、及びＴａｇｇが得られた散乱データについて積分データ及び一次微分解析を得た。
抗ＰＳＭＡ抗体の熱安定性（立体配座安定性）を、Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ機器を使用してｎａｎｏＤＳＦ法によって決定した。試料を、３８４ウェルサンプルプレートから２４ウェルキャピラリーに装填することによって測定を行った。二重の実行を行った。熱走査スキャンは、１．０℃／分の加熱速度で、２０℃～９５℃にわたる。データを処理して、３３０ｎｍ、３５０ｎｍ、比３３０／３５０、並びに熱転移、変性の開始、Ｔｍ、及びＴａｇｇが得られた散乱データについて積分データ及び一次微分解析を得た。
【0958】
「Ｔｍ」又は「中間点温度」は、熱変性曲線の温度中間点である。これは、アミノ酸配列の５０％がその自然のコンホメーションにあり、他の５０％が変性されている温度を指す。熱変性曲線は、典型的には温度の関数としてプロットされる。Ｔｍは、タンパク質の安定性を測定するために使用される。概して、より高いＴｍは、より安定なタンパク質の指標である。Ｔｍは、当業者に周知の方法、例えば、円偏光二色性分光法、示差走査熱量測定、示差走査蛍光測定（内因性及び外因性色素ベースの両方）、ＵＶ分光法、ＦＴ－ＩＲ及び等温熱量測定（ＩＴＣ）を用いて容易に測定することができる。
【0959】
「Ｔａｇｇ」は、タンパク質が二量体化又はオリゴマー化のいずれかによって凝集し始める温度を指す。凝集温度は、凝集の開始を検出し、タンパク質が凝集する傾向を示す温度である。Ｔａｇｇは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、示差走査蛍光測定（ＤＳＦ）、又は円二色性（ＣＤ）によって測定することができる。これらの技術は、タンパク質のコンホメーションの小さな変化を検出することができ、したがって凝集の開始点を検出することができる。Ｔａｇｇ値は、Ｔｍよりも低くても高くてもよい。ＴａｇｇがＴｍよりも低い場合、タンパク質は、最初に二量体化及び／又はオリゴマー化し、次いで、Ｔａｇｇよりも高い温度で後にアンフォールディングを開始する。ＴａｇｇがＴｍよりも高い場合、タンパク質は最初にアンフォールディングし始め、次いでＴｍよりも高い温度で凝集する。いずれの事象も、一般に観察され、アミノ酸組成及びタンパク質コンホメーションに依存する。
【0960】
選択された抗ＰＳＭＡ抗体の熱変性パラメーター、熱変性のＴｍ又は中間点温度、及びＴａｇｇ又は凝集温度を表２３に示す。
【0961】
【表23】
【0962】
ＭＭＡＦへのハイスループットコンジュゲーション
ｍＡｂを、９６ウェル形式においてモノメチルアウリスタチンＦ（monomethyl auristatin F、ＭＭＡＦ）ペイロードにコンジュゲートして、最適なＡＤＣ候補のスクリーニングを可能にした。２２０ｕｇの各ｍＡｂ（ｄＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬ）をＴＣＥＰと混合して３ｍＭの最終濃度とし、３７℃で１時間インキュベートした。還元ｍＡｂをタンパク質Ａ樹脂（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ ＨＰ Ｍｕｌｔｉｔｒａｐ、ＧＥ）上に捕捉し、２ｍＭのＥＤＴＡを含有する１００ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．５）で３回洗浄して、ＴＣＥＰを除去した。
ｍＡｂを、９６ウェル形式においてモノメチルアウリスタチンＦ（monomethyl auristatin F、ＭＭＡＦ）ペイロードにコンジュゲートして、最適なＡＤＣ候補のスクリーニングを可能にした。２２０ｕｇの各ｍＡｂ（ｄＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬ）をＴＣＥＰと混合して３ｍＭの最終濃度とし、３７℃で１時間インキュベートした。還元ｍＡｂをタンパク質Ａ樹脂（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ ＨＰ Ｍｕｌｔｉｔｒａｐ、ＧＥ）上に捕捉し、２ｍＭのＥＤＴＡを含有する１００ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．５）で３回洗浄して、ＴＣＥＰを除去した。
【0963】
マレイミド－ＰＥＧ４－ｖｃＰＡＢ－ＭＭＡＦとＮ－エチルマレイミドとの混合物（モル比６０：４０、ｐＨ７．５で２ｍＭのＥＤＴＡを含有する１００ｍＭのリン酸カリウム中合計１００ｕＭ）を調製し、結合したｍＡｂを有する樹脂を３００ｕＬのマレイミド混合物に再懸濁した。試料を室温で１時間回転させた、続いてＮ－Ａｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（最終２．６ｍＭ）でクエンチした。樹脂をｄＰＢＳで洗浄し、次いで結合したｍＡｂを１００ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）で０．２～０．２５容量の１Ｍのトリス（ｐＨ８．０）中に溶出して、中和した。溶出したＡＤＣのＡＤＣ濃度及びＤＡＲ（パネル平均４．０±０．５）を、以前の報告（Ｈａｍｂｌｅｔｔ，ｅｔ．ａｌ．，（２００４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０，７０６３－７０７０、Ｃｒｕｚ ａｎｄ Ｋａｙｓｅｒ（２００９）Ｃａｎｃｅｒｓ １１（６），８７０）に基づいて、２４８及び２８０ｎｍでＵＶ－Ｖｉｓ分光測光法によって決定した。
【0964】
抗ＰＳＭＡ抗体のＣ４－２Ｂ細胞に対する細胞毒性評価
高いＰＳＭＡ発現を有する細胞株であるＣ４－２ｂ細胞を、ＧｌｕｔａＭＡＸ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び１０％ウシ胎児血清（fetal bovine serum、ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ１６４０中で培養し、次いで３０００細胞／ウェル（６０ｕＬ／ウェル）で白色９６ウェルプレートに播いた。プレーティングの２４時間後、細胞を様々な濃度のＡＤＣで処理し、次いで３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。７２時間の処理の後、細胞生存率を製造業者の指示に従って、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価した。相対発光単位（Relative luminescence unit、ＲＬＵ）をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で検出し、次いで未処理対照に対して正規化した。５０％毒性が存在する濃度を、トップが１００％に制約される３点シグモイド曲線に値をフィットさせ、Ｙ＝５０％でＸ値を補間することによって決定した。表２４は、選択されたＡＤＣについてのＩＣ５０値を示す。
高いＰＳＭＡ発現を有する細胞株であるＣ４－２ｂ細胞を、ＧｌｕｔａＭＡＸ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び１０％ウシ胎児血清（fetal bovine serum、ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ１６４０中で培養し、次いで３０００細胞／ウェル（６０ｕＬ／ウェル）で白色９６ウェルプレートに播いた。プレーティングの２４時間後、細胞を様々な濃度のＡＤＣで処理し、次いで３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。７２時間の処理の後、細胞生存率を製造業者の指示に従って、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価した。相対発光単位（Relative luminescence unit、ＲＬＵ）をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で検出し、次いで未処理対照に対して正規化した。５０％毒性が存在する濃度を、トップが１００％に制約される３点シグモイド曲線に値をフィットさせ、Ｙ＝５０％でＸ値を補間することによって決定した。表２４は、選択されたＡＤＣについてのＩＣ５０値を示す。
【0965】
【表24】
【0966】
実施例４．選択された抗ＰＳＭＡ抗体の追加の特性評価
表２０～２４に要約された結果に基づき、かつｉｎ－ｓｉｌｉｃｏ配列分析と併せて、多様なＣＤＲファミリーからの４つのｍＡｂ（ＰＳＭＢ１１５４、ＰＳＭＢ１１８３、ＰＳＭＢ１１５７、及びＰＳＭＢ１１５６）を、更なる前臨床評価のために選択し、疎水性、自己相互作用、及び非特異性をそれぞれ評価するためのＨＩＣ、ＣＩＣ、及びＨＵＶＥＣなどの追加の生物物理学的特性評価アッセイを使用して、並びに様々なＰＳＭＡ受容体密度を有する細胞株における細胞毒性／内在化のためにトリアージした。
表２０～２４に要約された結果に基づき、かつｉｎ－ｓｉｌｉｃｏ配列分析と併せて、多様なＣＤＲファミリーからの４つのｍＡｂ（ＰＳＭＢ１１５４、ＰＳＭＢ１１８３、ＰＳＭＢ１１５７、及びＰＳＭＢ１１５６）を、更なる前臨床評価のために選択し、疎水性、自己相互作用、及び非特異性をそれぞれ評価するためのＨＩＣ、ＣＩＣ、及びＨＵＶＥＣなどの追加の生物物理学的特性評価アッセイを使用して、並びに様々なＰＳＭＡ受容体密度を有する細胞株における細胞毒性／内在化のためにトリアージした。
【0967】
疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）
表面の疎水性を評価するために、抗ＰＳＭＡ抗体をＨＩＣ（疎水性相互作用クロマトグラフィー）法によって評価した。要約すると、試料を高塩緩衝液Ａで１：５に希釈し、約１０ｕｇｓの試料をＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ機器のＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ Ｂｕｔｙｌ－ＮＰＲカラムに注入した。ＨＩＣを、１．１Ｍ～０Ｍの線状Ａｍｏｎｉｕｍ－ＳＯ４勾配下で行った。ＵＶ２８０、及び蛍光（２８０ｎｍで励起及び３４０ｎｍで発光）シグナルを収集した。疎水性傾向を、既知の高い疎水性の対照に対する保持時間として評価し、疎水性指数（hydrophobicity index、ＨＩ）として報告した。選択された抗ＰＳＭＡ抗体の保持時間及び疎水性指数を表２５に示す。
表面の疎水性を評価するために、抗ＰＳＭＡ抗体をＨＩＣ（疎水性相互作用クロマトグラフィー）法によって評価した。要約すると、試料を高塩緩衝液Ａで１：５に希釈し、約１０ｕｇｓの試料をＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ機器のＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ Ｂｕｔｙｌ－ＮＰＲカラムに注入した。ＨＩＣを、１．１Ｍ～０Ｍの線状Ａｍｏｎｉｕｍ－ＳＯ４勾配下で行った。ＵＶ２８０、及び蛍光（２８０ｎｍで励起及び３４０ｎｍで発光）シグナルを収集した。疎水性傾向を、既知の高い疎水性の対照に対する保持時間として評価し、疎水性指数（hydrophobicity index、ＨＩ）として報告した。選択された抗ＰＳＭＡ抗体の保持時間及び疎水性指数を表２５に示す。
【0968】
【表25】
【0969】
相互作用クロマトグラフィー（ＣＩＣ）
ＩｇＧ交差相互作用の可能性を評価するために、抗ＰＳＭＡ抗体をＣＩＣ（交差相互作用クロマトグラフィー）法によって評価した。要約すると、試料をＰＢＳで０．１１ｍｇ／ｍＬに希釈し、１５ｕＬの試料をＰｅｒｆｉｎｉｔｙ Ｃｕｓｔｏｍ ＩｇＧ結合カラムに注入した。Ａ２８０、Ａ２１４、及びＡ２５４をモニタしながら、ＰＢＳを用いて０．２ｍｌ／分で溶出することによってＨＩＣを行った。ＩｇＧ交差相互作用傾向を、既知のＩｇＧ交差相互作用の対照に対する保持時間として評価した。選択された抗ＰＳＭＡ抗体の保持時間を表２６に示す。
ＩｇＧ交差相互作用の可能性を評価するために、抗ＰＳＭＡ抗体をＣＩＣ（交差相互作用クロマトグラフィー）法によって評価した。要約すると、試料をＰＢＳで０．１１ｍｇ／ｍＬに希釈し、１５ｕＬの試料をＰｅｒｆｉｎｉｔｙ Ｃｕｓｔｏｍ ＩｇＧ結合カラムに注入した。Ａ２８０、Ａ２１４、及びＡ２５４をモニタしながら、ＰＢＳを用いて０．２ｍｌ／分で溶出することによってＨＩＣを行った。ＩｇＧ交差相互作用傾向を、既知のＩｇＧ交差相互作用の対照に対する保持時間として評価した。選択された抗ＰＳＭＡ抗体の保持時間を表２６に示す。
【0970】
【表26】
【0971】
血清安定性
血清中の安定性を評価するために、抗ＰＳＭＡ抗体をＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８（ＡＦ４８８）で標識し、ヒト血清中、３７℃で１週間インキュベートした（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）。インキュベーション後、凝集及び断片化をＳＥＣ－ＦＤＳ（蛍光検出を伴うサイズ排除クロマトグラフィー）法によって評価した。簡単に説明すると、インキュベートした試料を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＨＰＬＣ上のＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ ＢｉｏＡｓｓｉｓｔ Ｇ３０００ＳＷＸＬに注入した。ＳＥＣ－ＦＤＳを、Ａ２８０及び蛍光（４９４ｎｍ（発光）及び５２０ｎｍ（励起））をモニタしながら、１ｍＬ／分でＰＢＳを用いて溶出することによって行った。３７℃で７日間インキュベートした選択された抗ＰＳＭＡ抗体及び時間０での対照についての結果を表２７に示す。
血清中の安定性を評価するために、抗ＰＳＭＡ抗体をＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８（ＡＦ４８８）で標識し、ヒト血清中、３７℃で１週間インキュベートした（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）。インキュベーション後、凝集及び断片化をＳＥＣ－ＦＤＳ（蛍光検出を伴うサイズ排除クロマトグラフィー）法によって評価した。簡単に説明すると、インキュベートした試料を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＨＰＬＣ上のＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ ＢｉｏＡｓｓｉｓｔ Ｇ３０００ＳＷＸＬに注入した。ＳＥＣ－ＦＤＳを、Ａ２８０及び蛍光（４９４ｎｍ（発光）及び５２０ｎｍ（励起））をモニタしながら、１ｍＬ／分でＰＢＳを用いて溶出することによって行った。３７℃で７日間インキュベートした選択された抗ＰＳＭＡ抗体及び時間０での対照についての結果を表２７に示す。
【0972】
【表27】
【0973】
ＭＭＡＦのためのＤＡＲ４への中規模コンジュゲーション
選択されたｍＡｂをモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）ペイロードにコンジュゲートして、初期スクリーニングからの結果を確認した。簡単に説明すると、６００ｕｇの各ｍＡｂ（１ＸのｄＰＢＳ中１．２ｍｇ／ｍＬ）を、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する１Ｍのリン酸カリウム（１：１０体積）の添加によってｐＨ７．５に調整した。ｐＨを調整したｍＡｂをＴＣＥＰと混合して０．６ｍＭの最終濃度にし、３７℃で１時間インキュベートした。ＴＣＥＰをクエンチするために（Ｇｏｌｏｌｏｂｏｖ ａｎｄ Ｋａｓｕｋｈｉｎ（１９９１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８，１３５３－１４０６、Ｋａｎｔｎｅｒ，ｅｔ．ａｌ．（２０１７）ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ ２，５７８５－５７）、５ｍＭの３－アミノ－プロピル－アジドを反応物に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。マレイミド－ＰＥＧ４－ｖｃＰＡＢ－ＭＭＡＦとＮ－エチルマレイミドとの混合物（モル比６０：４０、合計１０８ｕＭ）を還元（ＴＣＥＰ中和）ｍＡｂに添加し、室温で１時間インキュベートし、続いてＮ－Ａｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（最終２ｍＭ）でクエンチした。ＡＤＣを反応成分から分離し、緩衝液をダイアフィルトレーションによってｄＰＢＳに交換した。溶出したＡＤＣのＡＤＣ濃度及びＤＡＲ（パネル平均３．４±０．４）を、Ｈａｍｂｌｅｔｔら１、並びにＣｒｕｚ及びカイザーの以前の報告（Ｃｒｕｚ ａｎｄ Ｋａｙｓｅｒ（２００９）Ｃａｎｃｅｒｓ １１（６），８７０）に基づいて、２４８及び２８０ｎｍでＵＶ－Ｖｉｓ分光測光法によって推定した。ＤＡＲをまた、液体クロマトグラフィー／質量分光法によって計算した。抽出した荷電状態のデコンボリューションは、存在する各軽鎖及び重鎖種についての同定及び（全体の）相対画分、並びにマレイミド－ＰＥＧ４－ｖｃＰＡＢ－ＭＭＡＦ、Ｎ－エチルマレイミド、又は（重鎖の場合）両方の組み合わせのいずれかによる標識のそれらのそれぞれの程度を可能にした。ＡＤＣの合計ＤＡＲ（パネル平均３．４±０．５）をマレイミド－ＰＥＧ４－ｖｃＰＡＢ－ＭＭＡＦのみで標識された軽鎖及び重鎖の合計から計算した。サイズ排除クロマトグラフィーを実施して、非標識ｍＡｂに対する移動時間に基づいてモノマー画分パーセントを決定した。
選択されたｍＡｂをモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）ペイロードにコンジュゲートして、初期スクリーニングからの結果を確認した。簡単に説明すると、６００ｕｇの各ｍＡｂ（１ＸのｄＰＢＳ中１．２ｍｇ／ｍＬ）を、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する１Ｍのリン酸カリウム（１：１０体積）の添加によってｐＨ７．５に調整した。ｐＨを調整したｍＡｂをＴＣＥＰと混合して０．６ｍＭの最終濃度にし、３７℃で１時間インキュベートした。ＴＣＥＰをクエンチするために（Ｇｏｌｏｌｏｂｏｖ ａｎｄ Ｋａｓｕｋｈｉｎ（１９９１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８，１３５３－１４０６、Ｋａｎｔｎｅｒ，ｅｔ．ａｌ．（２０１７）ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ ２，５７８５－５７）、５ｍＭの３－アミノ－プロピル－アジドを反応物に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。マレイミド－ＰＥＧ４－ｖｃＰＡＢ－ＭＭＡＦとＮ－エチルマレイミドとの混合物（モル比６０：４０、合計１０８ｕＭ）を還元（ＴＣＥＰ中和）ｍＡｂに添加し、室温で１時間インキュベートし、続いてＮ－Ａｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（最終２ｍＭ）でクエンチした。ＡＤＣを反応成分から分離し、緩衝液をダイアフィルトレーションによってｄＰＢＳに交換した。溶出したＡＤＣのＡＤＣ濃度及びＤＡＲ（パネル平均３．４±０．４）を、Ｈａｍｂｌｅｔｔら１、並びにＣｒｕｚ及びカイザーの以前の報告（Ｃｒｕｚ ａｎｄ Ｋａｙｓｅｒ（２００９）Ｃａｎｃｅｒｓ １１（６），８７０）に基づいて、２４８及び２８０ｎｍでＵＶ－Ｖｉｓ分光測光法によって推定した。ＤＡＲをまた、液体クロマトグラフィー／質量分光法によって計算した。抽出した荷電状態のデコンボリューションは、存在する各軽鎖及び重鎖種についての同定及び（全体の）相対画分、並びにマレイミド－ＰＥＧ４－ｖｃＰＡＢ－ＭＭＡＦ、Ｎ－エチルマレイミド、又は（重鎖の場合）両方の組み合わせのいずれかによる標識のそれらのそれぞれの程度を可能にした。ＡＤＣの合計ＤＡＲ（パネル平均３．４±０．５）をマレイミド－ＰＥＧ４－ｖｃＰＡＢ－ＭＭＡＦのみで標識された軽鎖及び重鎖の合計から計算した。サイズ排除クロマトグラフィーを実施して、非標識ｍＡｂに対する移動時間に基づいてモノマー画分パーセントを決定した。
【0974】
ＤＸ８９５１（カンプトテシノイド）を用いたＤＡＲ８への中規模コンジュゲーション
選択されたｍＡｂをまた、マレイミド／チオール化学を介して、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙリンカー（配列番号３４０）を含有するエキサテカンメタンスルホネートに由来するカンプトテシノイドＤＸ８９５１にコンジュゲートして、ペイロードの切断及び放出を促進した。簡単に説明すると、３５０ｕｇの各ｍＡｂ（ｄＰＢＳ中１．１ｍｇ／ｍＬ）を、０．５ＭのＥＤＴＡを含有する０．５Ｍのボレート（１：１０）の添加によってｐＨ８．０に調整した。ｐＨを調整したｍＡｂをＴＣＥＰと混合して０．６ｍＭの最終濃度にし、３７℃で１時間インキュベートした。ＴＣＥＰをクエンチするために（Ｇｏｌｏｌｏｂｏｖ ａｎｄ Ｋａｓｕｋｈｉｎ（１９９１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８，１３５３－１４０６、Ｋａｎｔｎｅｒ，ｅｔ．ａｌ．（２０１７）ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ ２，５７８５－５７）、５ｍＭの３－アミノ－プロピル－アジドを反応物に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＤＸ８９５１をｍＡｂに対して１６倍モル過剰で還元ｍＡｂに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。ＡＤＣを反応成分から分離し、緩衝液をダイアフィルトレーションによってｄＰＢＳに交換した。ＡＤＣの最終モル濃度を、非コンジュゲートｍＡｂを標準として使用して、ビシンコニン酸アッセイによって決定した。ＤＡＲを、セクション４．６に記載される液体クロマトグラフィー／質量分光法によって、全てのＡＤＣについて８．０であると決定した。サイズ排除クロマトグラフィーは、非標識ｍＡｂに対する比較分析移動時間に基づいて、標識が凝集に対して最小の影響を有することを決定した。
選択されたｍＡｂをまた、マレイミド／チオール化学を介して、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙリンカー（配列番号３４０）を含有するエキサテカンメタンスルホネートに由来するカンプトテシノイドＤＸ８９５１にコンジュゲートして、ペイロードの切断及び放出を促進した。簡単に説明すると、３５０ｕｇの各ｍＡｂ（ｄＰＢＳ中１．１ｍｇ／ｍＬ）を、０．５ＭのＥＤＴＡを含有する０．５Ｍのボレート（１：１０）の添加によってｐＨ８．０に調整した。ｐＨを調整したｍＡｂをＴＣＥＰと混合して０．６ｍＭの最終濃度にし、３７℃で１時間インキュベートした。ＴＣＥＰをクエンチするために（Ｇｏｌｏｌｏｂｏｖ ａｎｄ Ｋａｓｕｋｈｉｎ（１９９１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８，１３５３－１４０６、Ｋａｎｔｎｅｒ，ｅｔ．ａｌ．（２０１７）ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ ２，５７８５－５７）、５ｍＭの３－アミノ－プロピル－アジドを反応物に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＤＸ８９５１をｍＡｂに対して１６倍モル過剰で還元ｍＡｂに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。ＡＤＣを反応成分から分離し、緩衝液をダイアフィルトレーションによってｄＰＢＳに交換した。ＡＤＣの最終モル濃度を、非コンジュゲートｍＡｂを標準として使用して、ビシンコニン酸アッセイによって決定した。ＤＡＲを、セクション４．６に記載される液体クロマトグラフィー／質量分光法によって、全てのＡＤＣについて８．０であると決定した。サイズ排除クロマトグラフィーは、非標識ｍＡｂに対する比較分析移動時間に基づいて、標識が凝集に対して最小の影響を有することを決定した。
【0975】
ペイロードとしてＭＭＡＦ及びＤＸ８９５１を使用したＣ４－２Ｂ、２２ＲＶ１、及びＨＵＶＥＣに対するインビトロ細胞毒性評価
選択されたＡＤＣのインビトロ細胞毒性もまた、様々なレベルのＰＳＭＡを発現する細胞株のパネル、及び非特異的死滅の代替として使用されたヒト内皮細胞株ＨＵＶＥＣにおいて評価した。簡単に説明すると、高レベルのＰＳＭＡを発現するＣ４－２Ｂ細胞を、ＧｌｕｔａＭＡＸ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ１６４０中で培養し、次いで３０００細胞／ウェルで白色９６ウェルプレートに播いた。ＰＳＭＡ陰性であることが既知のＨＵＶＥＣ細胞を、低血清成長補充物（Ｇｉｂｃｏ番号Ｓ－００３－１０）を含有する培地２００中に８０００細胞／ウェルで播いた。
選択されたＡＤＣのインビトロ細胞毒性もまた、様々なレベルのＰＳＭＡを発現する細胞株のパネル、及び非特異的死滅の代替として使用されたヒト内皮細胞株ＨＵＶＥＣにおいて評価した。簡単に説明すると、高レベルのＰＳＭＡを発現するＣ４－２Ｂ細胞を、ＧｌｕｔａＭＡＸ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ１６４０中で培養し、次いで３０００細胞／ウェルで白色９６ウェルプレートに播いた。ＰＳＭＡ陰性であることが既知のＨＵＶＥＣ細胞を、低血清成長補充物（Ｇｉｂｃｏ番号Ｓ－００３－１０）を含有する培地２００中に８０００細胞／ウェルで播いた。
【0976】
プレーティングの２４時間後、細胞を様々な濃度のＡＤＣで処理し、次いで３７℃、５％ＣＯ２で設定した。７２時間の処理の後、細胞生存率を製造業者の指示に従って、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価した。相対発光単位（ＲＬＵ）をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で検出し、次いで未処理対照に対して正規化した。５０％毒性が存在する濃度を、トップが１００％に制約される３点シグモイド曲線に値をフィットさせ、Ｙ＝５０％でＸ値を補間することによって決定した。選択されたｍＡｂのＩＣ５０値を以下の表２８に示す。全ての選択されたｍＡｂは、Ｃ４－２Ｂ細胞に対して非常に強力な（低いＩＣ５０値）死滅を示し、優れた選択性（ＨＵＶＥＣ対Ｃ４－２Ｂに対して高いＩＣ５０値）も示した。
【0977】
【表28】
【0978】
異なるペイロード（ＭＭＡＦ又はＤＸ８９５１）にコンジュゲートされたＰＳＭＡ ＡＤＣの細胞毒性も、低レベルのＰＳＭＡを発現する高度に不均一な細胞株である２２ＲＶ１細胞において評価した。２２ＲＶ１細胞を、ＧｌｕｔａＭＡＸ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ１６４０中で培養し、次いで５０００細胞／ウェルで白色９６ウェルプレートに播いた。プレーティングの２４時間後、細胞を様々な濃度のＡＤＣで処理し、次いで３７℃、５％ＣＯ２で設定した。６日の処理の後、細胞生存率を製造業者の指示に従って、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価した。相対発光単位（ＲＬＵ）をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で検出し、次いで未処理対照に対して正規化した。２５％又は５０％毒性が存在する濃度を、トップが１００％に制約される３点シグモイド曲線に値をフィットさせて、Ｙ＝７５又は５０％でＸ値を補間することによって決定した。（細胞が７５％生存性又は２５％毒性である濃度は、ＩＣ２５と呼ばれる。細胞が５０％生存性である濃度をＩＣ５０と呼ばれる）。ＭＭＡＦ又はＤＸ８９５１にコンジュゲートされたＰＳＭＡ ＡＤＣの相対効力を以下の表２９に示す。ＭＭＡＦにコンジュゲートされたＰＳＭＡ ＡＤＣで処理した細胞は、５０％毒性に達しなかったため、ＩＣ２５が代わりに示されていることに留意されたい。
【0979】
【表29】
【0980】
実施例５．バイパラトピック抗体の生成及び特性評価
バイパラトピック抗体の生成
より高いＡＤＣ送達又はリソソームプロセシングをもたらし得るアプローチは、より良好なＡＤＣ有効性をもたらし得、有効性を見るために必要とされる受容体密度閾値も低下させ得、したがって、この療法によって利益を得ることができる患者集団のサイズを増加させ得ると一般に考えられている。本発明者らは、それを達成することができる１つの方法が、ＰＳＭＡ受容体の２つの異なる領域を標的とするバイパラトピック抗体を作ることによるものであると仮定した。したがって、この仮説を試験するために、２つの異なるエピトープビンに属する抗体のＶＬ及びＶＨ領域を使用することによって、いくつかのバイパラトピック抗体を作った。簡単に説明すると、「ＧＧＳＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴＧＧＳ」リンカー（配列番号３０８）を使用して、異なるエピトープビンからの抗体のＶＬ領域及びＶＨ領域を融合することによって、いくつかのｓｃＦｖを作った。したがって、二重特異性を作るために、１つのビンからのｓｃＦｖを、Ｃ２２０Ｓ（不対システインをセリンに変異させる）及びノブ変異（Ｔ３６６Ｗ）を含有する操作されたＦｃ領域に融合させ、別のビンからのＦａｂ領域を、ホール変異（Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）を含有する操作されたＦｃに融合させた。全ての番号付けは、ＥＵシステムに基づく。
バイパラトピック抗体の生成
より高いＡＤＣ送達又はリソソームプロセシングをもたらし得るアプローチは、より良好なＡＤＣ有効性をもたらし得、有効性を見るために必要とされる受容体密度閾値も低下させ得、したがって、この療法によって利益を得ることができる患者集団のサイズを増加させ得ると一般に考えられている。本発明者らは、それを達成することができる１つの方法が、ＰＳＭＡ受容体の２つの異なる領域を標的とするバイパラトピック抗体を作ることによるものであると仮定した。したがって、この仮説を試験するために、２つの異なるエピトープビンに属する抗体のＶＬ及びＶＨ領域を使用することによって、いくつかのバイパラトピック抗体を作った。簡単に説明すると、「ＧＧＳＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴＧＧＳ」リンカー（配列番号３０８）を使用して、異なるエピトープビンからの抗体のＶＬ領域及びＶＨ領域を融合することによって、いくつかのｓｃＦｖを作った。したがって、二重特異性を作るために、１つのビンからのｓｃＦｖを、Ｃ２２０Ｓ（不対システインをセリンに変異させる）及びノブ変異（Ｔ３６６Ｗ）を含有する操作されたＦｃ領域に融合させ、別のビンからのＦａｂ領域を、ホール変異（Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ）を含有する操作されたＦｃに融合させた。全ての番号付けは、ＥＵシステムに基づく。
【0981】
選択されたバイパラトピック分子の配列を表３０に提供する。二重特異性抗体に対応する遺伝子をコドン最適化し、合成し、標準的な分子生物学技術を使用して社内独自のプラスミドにクローニングし、以下の公開物に記載されている手順に本質的に従って発現させ、かつ精製した。
【0982】
【表30】
【0983】
【表31】
【0984】
【表32】
【0985】
【表33】
【0986】
【表34】
【0987】
【表35】
【0988】
【表36】
【0989】
【表37】
【0990】
【表38】
【0991】
配列番号５２（ＰＳＭＢ２８１９及びＰＳＭＢ３００２ Ｆａｂ ＶＨアミノ酸配列）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＥＶＱＰＧＲＳＬＲＬＴＣＡＶＳＧＦＴＬＳＲＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＡＡＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＶＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＥＶＱＰＧＲＳＬＲＬＴＣＡＶＳＧＦＴＬＳＲＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＡＡＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＶＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【0992】
配列番号５３（ＰＳＭＢ２８１９及びＰＳＭＢ３００２ Ｆａｂ ＶＬアミノ酸配列）
ＱＬＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＴＣＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＶＹＤＮＳＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＶＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
ＱＬＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＴＣＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＶＹＤＮＳＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＶＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
【0993】
配列番号２７８（ＰＳＭＢ２８１９及びＰＳＭＢ３００２ ｓｃＦｖ ＶＨアミノ酸配列）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＩＳＹＹＷＳＷＩＲＱＰＡＧＫＧＬＥＷＩＧＲＩＹＳＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＭＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
ＥＶＱＬＬＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＩＳＹＹＷＳＷＩＲＱＰＡＧＫＧＬＥＷＩＧＲＩＹＳＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＭＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
【0994】
配列番号２７９（ＰＳＭＢ２８１９及びＰＳＭＢ３００２ ｓｃＦｖ ＶＬアミノ酸配列）
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＳＳＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＳＳＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ
【0995】
配列番号１３４（ＰＳＭＢ２８１９及びＰＳＭＢ３００２ Ｆａｂ ＶＨヌクレオチド配列）
ＧＡＧＧＴＧＣＡＡＴＴＧＧＴＡＧＡＧＡＧＴＧＧＣＧＧＧＧＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＣＡＧＧＣＣＧＣＡＧＴＣＴＣＡＧＡＣＴＴＡＣＴＴＧＴＧＣＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＴＴＴＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＧＴＴＡＣＧＧＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＡＣＴＴＧＡＡＴＧＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＡＴＴＴＣＣＴＡＴＧＡＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＣＧＣＴＡＴＴＡＴＧＣＣＧＡＣＡＧＴＧＴＧＡＡＡＧＧＡＣＧＣＴＴＣＡＣＡＡＴＴＴＣＡＡＧＧＧＡＴＡＡＴＴＣＡＡＡＧＡＡＴＡＣＡＧＴＣＴＴＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＴＣＴＴＴＧＣＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＣＡＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＣＧＧＧＡＡＡＧＧＧＡＧＴＣＴＡＧＴＧＧＡＴＧＧＴＴＴＧＡＡＧＧＧＴＡＴＴＴＴＧＡＴＴＡＴＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＧＴＡＡＧＣＴＣＡ
ＧＡＧＧＴＧＣＡＡＴＴＧＧＴＡＧＡＧＡＧＴＧＧＣＧＧＧＧＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＣＡＧＧＣＣＧＣＡＧＴＣＴＣＡＧＡＣＴＴＡＣＴＴＧＴＧＣＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＴＴＴＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＧＴＴＡＣＧＧＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＡＣＴＴＧＡＡＴＧＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＡＴＴＴＣＣＴＡＴＧＡＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＣＧＣＴＡＴＴＡＴＧＣＣＧＡＣＡＧＴＧＴＧＡＡＡＧＧＡＣＧＣＴＴＣＡＣＡＡＴＴＴＣＡＡＧＧＧＡＴＡＡＴＴＣＡＡＡＧＡＡＴＡＣＡＧＴＣＴＴＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＴＣＴＴＴＧＣＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＣＡＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＣＧＧＧＡＡＡＧＧＧＡＧＴＣＴＡＧＴＧＧＡＴＧＧＴＴＴＧＡＡＧＧＧＴＡＴＴＴＴＧＡＴＴＡＴＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＧＴＡＡＧＣＴＣＡ
【0996】
配列番号１３５（ＰＳＭＢ２８１９及びＰＳＭＢ３００２ Ｆａｂ ＶＬヌクレオチド配列）
ＣＡＧＣＴＴＧＴＣＣＴＣＡＣＣＣＡＧＣＣＡＣＣＴＡＧＣＧＴＴＡＧＴＧＴＣＧＣＣＣＣＣＧＧＴＣＡＡＡＣＴＧＣＴＣＧＣＡＴＡＡＣＴＴＧＴＧＧＡＧＧＣＡＡＣＡＡＣＡＴＴＧＧＧＡＧＣＡＡＡＡＧＣＧＴＴＣＡＴＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＡＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＴＴＴＧＧＴＡＧＴＴＴＡＴＧＡＣＡＡＣＴＣＴＧＡＴＣＧＡＣＣＡＴＣＡＧＧＧＡＴＴＣＣＣＧＡＧＣＧＧＴＴＴＴＣＴＧＧＴＡＧＴＡＡＴＴＣＡＧＧＧＡＡＴＡＣＴＧＣＴＡＣＣＣＴＧＡＣＴＡＴＣＡＧＴＣＧＣＧＴＣＧＡＡＧＴＴＧＧＣＧＡＣＧＡＡＧＣＴＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＡＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＣＡＴＧＴＧＧＴＴＴＴＴＧＧＧＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＡＣＴＴＡＣＣＧＴＡＴＴＧ
ＣＡＧＣＴＴＧＴＣＣＴＣＡＣＣＣＡＧＣＣＡＣＣＴＡＧＣＧＴＴＡＧＴＧＴＣＧＣＣＣＣＣＧＧＴＣＡＡＡＣＴＧＣＴＣＧＣＡＴＡＡＣＴＴＧＴＧＧＡＧＧＣＡＡＣＡＡＣＡＴＴＧＧＧＡＧＣＡＡＡＡＧＣＧＴＴＣＡＴＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＡＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＴＴＴＴＧＧＴＡＧＴＴＴＡＴＧＡＣＡＡＣＴＣＴＧＡＴＣＧＡＣＣＡＴＣＡＧＧＧＡＴＴＣＣＣＧＡＧＣＧＧＴＴＴＴＣＴＧＧＴＡＧＴＡＡＴＴＣＡＧＧＧＡＡＴＡＣＴＧＣＴＡＣＣＣＴＧＡＣＴＡＴＣＡＧＴＣＧＣＧＴＣＧＡＡＧＴＴＧＧＣＧＡＣＧＡＡＧＣＴＧＡＣＴＡＴＴＡＴＴＧＴＣＡＡＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＣＡＴＧＴＧＧＴＴＴＴＴＧＧＧＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＡＣＴＴＡＣＣＧＴＡＴＴＧ
【0997】
配列番号２８０（ＰＳＭＢ２８１９及びＰＳＭＢ３００２ ｓｃＦｖ ＶＨヌクレオチド配列）
ＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＴＧＴＴＧＧＡＡＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＣＣＴＴＣＣＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＣＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＧＴＣＣＴＧＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＣＣＴＧＣＣＧＧＣＡＡＡＧＧＡＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＣＡＧＡＡＴＣＴＡＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＧＣＧＴＧＡＣＣＡＴＧＴＣＴＧＴＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣＴＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＴＧＡＴＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＴＡＡＡＧＴＣＧＧＡＧＴＧＴＧＧＣＣＴＧＧＣＧＣＣＴＴＴＧＡＴＡＴＣＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＧＴＣＣＴＣＴ
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【0998】
配列番号２８１（ＰＳＭＢ２８１９及びＰＳＭＢ３００２ ｓｃＦｖ ＶＬヌクレオチド配列）
ＣＡＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＣＣＴＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＧＡＡＣＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＧＧＣＴＣＴＡＡＣＡＣＣＧＴＧＡＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＴＧＣＣＣＧＧＣＡＣＡＧＣＣＣＣＴＡＡＡＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＴＣＴＴＣＣＡＡＣＣＡＧＣＧＧＣＣＴＴＣＴＧＧＣＧＴＧＣＣＣＧＡＴＡＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＧＣＡＣＣＴＣＣＧＣＴＡＧＣＣＴＧＧＣＴＡＴＴＴＣＴＧＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＣＧＣＣＴＧＧＧＡＴＧＡＴＴＣＴＣＴＧＡＡＣＧＧＣＧＴＴＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＡＴＴＧＡＣＡＧＴＴＣＴＴ
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【0999】
【表39】
【1000】
配列番号２６８（ＰＳＭＢ２８１９ Ｆａｂ ＨＣアミノ酸配列）
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【1001】
配列番号２６９（ＰＳＭＢ２８１９及びＰＳＭＢ３００２ Ｆａｂ ＬＣアミノ酸配列）
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【1002】
配列番号２８２（ＰＳＭＢ２８１９ ｓｃＦｖ ＨＣアミノ酸配列）
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＳＳＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＧＳＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴＧＧＳＥＶＱＬＬＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＩＳＹＹＷＳＷＩＲＱＰＡＧＫＧＬＥＷＩＧＲＩＹＳＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＭＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
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【1003】
配列番号２８４（ＰＳＭＢ３００２ Ｆａｂ ＨＣアミノ酸配列）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＥＶＱＰＧＲＳＬＲＬＴＣＡＶＳＧＦＴＬＳＲＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＡＡＬＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＶＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＥＳＳＧＷＦＥＧＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＲＦＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
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【1004】
配列番号２８８（ＰＳＭＢ３００２ ｓｃＦｖ ＨＣアミノ酸配列）
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＳＳＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＧＳＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴＧＧＳＥＶＱＬＬＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩＩＳＹＹＷＳＷＩＲＱＰＡＧＫＧＬＥＷＩＧＲＩＹＳＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴＭＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＫＶＧＶＷＰＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＳＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
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【1005】
配列番号２７０（ＰＳＭＢ２８１９ Ｆａｂ ＨＣ核酸配列）
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【1006】
配列番号２７１（ＰＳＭＢ２８１９及びＰＳＭＢ３００２ Ｆａｂ ＬＣ核酸配列）
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【1007】
配列番号２８３（ＰＳＭＢ２８１９ ｓｃＦｖ ＨＣ核酸配列）
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【1008】
配列番号２８６（ＰＳＭＢ３００２ Ｆａｂ ＨＣ核酸配列）
ＧＡＧＧＴＧＣＡＡＴＴＧＧＴＡＧＡＧＡＧＴＧＧＣＧＧＧＧＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＣＡＧＧＣＣＧＣＡＧＴＣＴＣＡＧＡＣＴＴＡＣＴＴＧＴＧＣＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＴＴＴＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＧＴＴＡＣＧＧＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＡＣＴＴＧＡＡＴＧＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＡＴＴＴＣＣＴＡＴＧＡＴＧＧＣＴＣＣＡＡＣＣＧＣＴＡＴＴＡＴＧＣＣＧＡＣＡＧＴＧＴＧＡＡＡＧＧＡＣＧＣＴＴＣＡＣＡＡＴＴＴＣＡＡＧＧＧＡＴＡＡＴＴＣＡＡＡＧＡＡＴＡＣＡＧＴＣＴＴＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＴＣＴＴＴＧＣＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＴＡＣＡＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＣＧＧＧＡＡＡＧＧＧＡＧＴＣＴＡＧＴＧＧＡＴＧＧＴＴＴＧＡＡＧＧＧＴＡＴＴＴＴＧＡＴＴＡＴＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＧＴＡＡＧＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＴＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＧＣＣＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＴＡＣＡＴＣＡＣＣＣＧＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＡＧＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＴＣＣＴＧＣＧＣＣＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＴＣＴＡＧＡＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＧＧＴＴＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＡＡＡＡ
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【1009】
配列番号２８９（ＰＳＭＢ３００２ ｓｃＦｖ ＨＣ核酸配列）
ＣＡＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＣＣＴＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＧＡＡＣＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＧＧＣＴＣＴＡＡＣＡＣＣＧＴＧＡＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＴＧＣＣＣＧＧＣＡＣＡＧＣＣＣＣＴＡＡＡＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＴＣＴＴＣＣＡＡＣＣＡＧＣＧＧＣＣＴＴＣＴＧＧＣＧＴＧＣＣＣＧＡＴＡＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＧＣＡＣＣＴＣＣＧＣＴＡＧＣＣＴＧＧＣＴＡＴＴＴＣＴＧＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＣＧＣＣＴＧＧＧＡＴＧＡＴＴＣＴＣＴＧＡＡＣＧＧＣＧＴＴＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＡＴＴＧＡＣＡＧＴＴＣＴＴＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＡＧＧＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＡＧＡＧＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＴＧＴＴＧＧＡＡＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＣＣＴＴＣＣＧＡＧＡＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＣＧＧＣＴＣＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＧＴＣＣＴＧＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＣＣＴＧＣＣＧＧＣＡＡＡＧＧＡＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＣＡＧＡＡＴＣＴＡＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＧＣＧＴＧＡＣＣＡＴＧＴＣＴＧＴＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣＴＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＴＧＡＴＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＴＡＡＡＧＴＣＧＧＡＧＴＧＴＧＧＣＣＴＧＧＣＧＣＣＴＴＴＧＡＴＡＴＣＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＧＴＣＣＴＣＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＡＧＣＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＧＣＣＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＴＡＣＡＴＣＡＣＣＣＧＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＡＧＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＧＴＣＧＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＴＧＧＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＡＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＴＣＴＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＡＡＡＡ
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【1010】
実施例６．ＰＳＭＢ１１５４、ＰＳＭＢ１１５４－ＴＯＰＡ、及びＰＳＭＢ１１８３に対するＰＳＭＷ３９のＨＤＸ－ＭＳエピトープマッピング
ＰＳＭＷ３９（配列番号１として表３に示されるＮ末端６－Ｈｉｓタグ付きヒトＰＳＭＡ）のＨＤＸ－ＭＳ挙動を、（ａ）ＰＳＭＢ１１５４、ＰＳＭＢ１１５４－ＴＯＰＡ、又はＰＳＭＢ１１８３の存在下、（ｂ）その非存在下で、１０時点（ｐＨ６．４及び２３℃で１５、５０、１５０、５００、及び１，５００秒、ｐＨ８．４及び２３℃で１５、５０、１５０、５００、及び１，５００秒）でモニタした。これらの時点は、ｐＨ７．４、２３℃での１．５秒～１５，０００秒の交換時間に対応する。残基番号を、ＰＳＭＷ３９の残基番号からＱ０４６０９（全長ヒトＰＳＭＡ、配列番号３３６）の残基番号に変換した。
ＰＳＭＷ３９（配列番号１として表３に示されるＮ末端６－Ｈｉｓタグ付きヒトＰＳＭＡ）のＨＤＸ－ＭＳ挙動を、（ａ）ＰＳＭＢ１１５４、ＰＳＭＢ１１５４－ＴＯＰＡ、又はＰＳＭＢ１１８３の存在下、（ｂ）その非存在下で、１０時点（ｐＨ６．４及び２３℃で１５、５０、１５０、５００、及び１，５００秒、ｐＨ８．４及び２３℃で１５、５０、１５０、５００、及び１，５００秒）でモニタした。これらの時点は、ｐＨ７．４、２３℃での１．５秒～１５，０００秒の交換時間に対応する。残基番号を、ＰＳＭＷ３９の残基番号からＱ０４６０９（全長ヒトＰＳＭＡ、配列番号３３６）の残基番号に変換した。
【1011】
ＰＳＭＢ１１５４及びＰＳＭＢ１１５４－ＴＯＰＡに対するＰＳＭＡ（ΔＧ≦－１ｋｃａｌ／ｍｏｌ）のエピトープは、残基１３８～１４３（ＩＦＮＴＳＬ、配列番号１２６）、２７１～２７６（ＧＹＰＡＮＥ、配列番号１２７）、２７９（Ｙ）、３５３～３５４（ＴＲ）、３７７～３８３（ＨＲＤＳＷＶＦ、配列番号１２８）、及び５６４～５６６（ＫＦＹ）と実質的に同一であった。ＰＳＭＢ１１８３に対するＰＳＭＡ（Ｇ≦－１ｋｃａｌ／ｍｏｌ）のエピトープは、残基１８８～１９１（ＬＥＲＤ、配列番号１３２）、３０８～３１９（ＫＭＧＧＳＡＰＰＤＳＳＷ、配列番号１３３）、３２７（Ｙ）、及び３５３～３５４（ＴＲ）であった。ＰＳＭＷ３９の配列カバー率は、８Ｍの尿素、１ＭのＴＣＥＰ、ｐＨ３．０でクエンチした後にペプシン－ＦＰＸＩＩ混合床カラムによって消化された場合、９８％（＝６９３／７１３）であった。
【1012】
実施例７．ＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４抗体コンジュゲート
【1013】
【化67】
【1014】
ｍＡｂのＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素修飾：
ＰＳＭＢ１１５４ｍＡｂ（１０ｍｇ／ｍｌ）を１×ＤＰＢＳ緩衝液中で１ｍｇ／ｍｌに希釈した。コンジュゲーションの直前に、ｐＨを１Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液（ＶＷＲ １４４－５５－８）でｐＨ ９に調整し、ｐＨ紙で確認した。８倍モル過剰のＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルイソチオシアネート（ＤＭＳＯに溶解した５０ｍＭストック）をＰＳＭＢ１１５４ ｍＡｂに加え、抗体とＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルイソチオシアネートとの混合物を振盪せずに室温で約１時間インキュベートした。ＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルイソチオシアネートの添加を、ＣＡＲ値が１．５～２．０に達するまで、Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）Ｇ２２４機器でインタクト質量ＥＳＩ－ＴＯＦ ＬＣ－ＭＳによってモニタし、次いで、１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．５（Ｔｅｋｎｏｖａ Ｔ１０８５）を１００ｍＭの最終濃度まで添加することによってクエンチした。５５ｍｌのＨｉＰｒｅｐ ２６／１０脱塩カラム（１７５０８７０１－Ｃｙｔｉｖａ）を使用して反応物を１０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．２に交換することによって、過剰の遊離キレータを除去した。過剰なキレータが残っていないことを確認するために、３回の試料希釈、続いて５０，０００ ＭＷＣＯ Ａｍｉｃｏｎ濃縮装置を使用した濃縮を行った。次いで、放射性標識のための準備において試料を＞１０ｍｇ／ｍｌに濃縮した。最終キレータ：抗体比を上記のようにＥＳＩ－ＴＯＦによって決定した。１×ＤＰＢＳ移動相を用いて室温で０．８ｍＬ／分で実行するＴｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌ ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、５ｕｍカラムでの分析サイズ排除クロマトグラフィーによって、コンジュゲートがモノマーであることを確認した。
ＰＳＭＢ１１５４ｍＡｂ（１０ｍｇ／ｍｌ）を１×ＤＰＢＳ緩衝液中で１ｍｇ／ｍｌに希釈した。コンジュゲーションの直前に、ｐＨを１Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液（ＶＷＲ １４４－５５－８）でｐＨ ９に調整し、ｐＨ紙で確認した。８倍モル過剰のＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルイソチオシアネート（ＤＭＳＯに溶解した５０ｍＭストック）をＰＳＭＢ１１５４ ｍＡｂに加え、抗体とＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルイソチオシアネートとの混合物を振盪せずに室温で約１時間インキュベートした。ＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルイソチオシアネートの添加を、ＣＡＲ値が１．５～２．０に達するまで、Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）Ｇ２２４機器でインタクト質量ＥＳＩ－ＴＯＦ ＬＣ－ＭＳによってモニタし、次いで、１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．５（Ｔｅｋｎｏｖａ Ｔ１０８５）を１００ｍＭの最終濃度まで添加することによってクエンチした。５５ｍｌのＨｉＰｒｅｐ ２６／１０脱塩カラム（１７５０８７０１－Ｃｙｔｉｖａ）を使用して反応物を１０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．２に交換することによって、過剰の遊離キレータを除去した。過剰なキレータが残っていないことを確認するために、３回の試料希釈、続いて５０，０００ ＭＷＣＯ Ａｍｉｃｏｎ濃縮装置を使用した濃縮を行った。次いで、放射性標識のための準備において試料を＞１０ｍｇ／ｍｌに濃縮した。最終キレータ：抗体比を上記のようにＥＳＩ－ＴＯＦによって決定した。１×ＤＰＢＳ移動相を用いて室温で０．８ｍＬ／分で実行するＴｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌ ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、５ｕｍカラムでの分析サイズ排除クロマトグラフィーによって、コンジュゲートがモノマーであることを確認した。
【1015】
実施例８．Ａｃ－２２５標識ＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４抗体コンジュゲート
【1016】
【化68】
【1017】
３Ｍ ＮａＯＡｃ緩衝液中のＡｃ－２２５によるＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４の標識：
プラスチックバイアル中のＮａＯＡｃ（Ｈ２Ｏ中３Ｍ、４０μＬ）の溶液に、Ａｃ－２２５（０．１Ｎ ＨＣｌ中１０ｍＣｉ／ｍＬ、１０μＬ）及びＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４（１０ｍＭ ＮａＯＡｃ中１ｍｇ／ｍＬ ｐＨ＝５．５、３３３ｕＬ、０．３３ｍｇ）を順次添加した。混合後、ｐＨ試験紙により、ｐＨは約６．５であった。バイアルを３７℃で２時間放置した。
プラスチックバイアル中のＮａＯＡｃ（Ｈ２Ｏ中３Ｍ、４０μＬ）の溶液に、Ａｃ－２２５（０．１Ｎ ＨＣｌ中１０ｍＣｉ／ｍＬ、１０μＬ）及びＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４（１０ｍＭ ＮａＯＡｃ中１ｍｇ／ｍＬ ｐＨ＝５．５、３３３ｕＬ、０．３３ｍｇ）を順次添加した。混合後、ｐＨ試験紙により、ｐＨは約６．５であった。バイアルを３７℃で２時間放置した。
【1018】
標識反応混合物のｉＴＬＣ：
０．５μＬの標識反応混合物をｉＴＬＣ－ＳＧに充填し、これを１０ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ ５～６）で展開した。乾燥したｉＴＬＣ－ＳＧを室温で＞６時間放置した後、Ｂｉｏｓｃａｎ ＡＲ－２０００ラジオＴＬＣスキャナでスキャンした。本明細書に記載される溶出条件下で、ＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４結合Ａｃ－２２５は起点に留まり、任意の遊離Ａｃ－２２５は溶媒と共に溶媒先端に移動する。ｉＴＬＣのスキャンは、１００％のＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４がＡｃ－２２５に結合していることを示した。
０．５μＬの標識反応混合物をｉＴＬＣ－ＳＧに充填し、これを１０ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ ５～６）で展開した。乾燥したｉＴＬＣ－ＳＧを室温で＞６時間放置した後、Ｂｉｏｓｃａｎ ＡＲ－２０００ラジオＴＬＣスキャナでスキャンした。本明細書に記載される溶出条件下で、ＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４結合Ａｃ－２２５は起点に留まり、任意の遊離Ａｃ－２２５は溶媒と共に溶媒先端に移動する。ｉＴＬＣのスキャンは、１００％のＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４がＡｃ－２２５に結合していることを示した。
【1019】
ＰＤ１０カラムでの精製：
ＰＤ－１０樹脂を、５ｍＬ×３回のＮａＯＡｃ緩衝液（２５ｍＭ ＮａＯＡｃ ｐＨ５．５、０．０４％ ＰＳ－２０、０．５％ ｗ／ｖアスコルビン酸ナトリウム）をカラムに通すことによってＮａＯＡｃ緩衝液中で調整した。全ての標識反応混合物をカラムのリザーバに適用し、溶出液を回収した。次いで、反応バイアルを０．２ｍＬ×３回のＮａＯＡｃバッファーで洗浄し、洗浄液をＰＤ－１０カラムのリザーバにピペットで移し、溶出液を回収した。ＰＤ－１０カラムのリザーバへのＮａＯＡｃ緩衝液の適用を１０ｍＬの総溶出体積に達するまで続けた。溶出画分を、予め番号を付けたチューブ内の１０×１ｍＬ画分に回収した。回収した画分の放射化学的純度を上記のようにｉＴＬＣによって確認した。純粋であると決定された画分をＤＴＰＡチャレンジ及びＨＰＬＣによって更に分析した。
ＰＤ－１０樹脂を、５ｍＬ×３回のＮａＯＡｃ緩衝液（２５ｍＭ ＮａＯＡｃ ｐＨ５．５、０．０４％ ＰＳ－２０、０．５％ ｗ／ｖアスコルビン酸ナトリウム）をカラムに通すことによってＮａＯＡｃ緩衝液中で調整した。全ての標識反応混合物をカラムのリザーバに適用し、溶出液を回収した。次いで、反応バイアルを０．２ｍＬ×３回のＮａＯＡｃバッファーで洗浄し、洗浄液をＰＤ－１０カラムのリザーバにピペットで移し、溶出液を回収した。ＰＤ－１０カラムのリザーバへのＮａＯＡｃ緩衝液の適用を１０ｍＬの総溶出体積に達するまで続けた。溶出画分を、予め番号を付けたチューブ内の１０×１ｍＬ画分に回収した。回収した画分の放射化学的純度を上記のようにｉＴＬＣによって確認した。純粋であると決定された画分をＤＴＰＡチャレンジ及びＨＰＬＣによって更に分析した。
【1020】
精製した２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４のＤＴＰＡチャレンジ：
１０μＬの各純粋画分を１５μＬの１０ｍＭ ＤＴＰＡ溶液（ｐＨ６．５）と混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。１０μＬの混合物をｉＴＬＣ－ＳＧに負荷し、上記のように分析した。ｉＴＬＣ－ＳＧの溶媒先端では、放射能シグナルは観察されなかったが、これは、ＤＴＰＡチャレンジ後の画分中に遊離Ａｃ－２２５が存在しなかったことを示す。
１０μＬの各純粋画分を１５μＬの１０ｍＭ ＤＴＰＡ溶液（ｐＨ６．５）と混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。１０μＬの混合物をｉＴＬＣ－ＳＧに負荷し、上記のように分析した。ｉＴＬＣ－ＳＧの溶媒先端では、放射能シグナルは観察されなかったが、これは、ＤＴＰＡチャレンジ後の画分中に遊離Ａｃ－２２５が存在しなかったことを示す。
【1021】
精製した２２５Ａｃ－ＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４のＨＰＬＣ分析：
ＰＤ－１０カラム後に回収した純粋な画分をＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ法：Ｔｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌ ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、５μｍカラム、カラム温度：室温で、カラムを１×ＤＰＢＳ緩衝液；流速：０．７ｍＬ／分；２０分の運転、注入量：４０μＬで溶出した。ＨＰＬＣ後、画分を１５秒の時間間隔で回収した。回収したＨＰＬＣ画分を室温で＞６時間放置し、次いで、回収した各画分の放射能をガンマカウンターでカウントした。ＨＰＬＣ放射能トレースは、各ＨＰＬＣ画分中の放射能から構築された。ＨＰＬＣ放射能トレースは、ＨＰＬＣ ＵＶトレース上のモノマーＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４ピークに対応する放射性ピークを示し、これは１分当たりの総カウントの＞９９％であった。
ＰＤ－１０カラム後に回収した純粋な画分をＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ法：Ｔｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌ ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、５μｍカラム、カラム温度：室温で、カラムを１×ＤＰＢＳ緩衝液；流速：０．７ｍＬ／分；２０分の運転、注入量：４０μＬで溶出した。ＨＰＬＣ後、画分を１５秒の時間間隔で回収した。回収したＨＰＬＣ画分を室温で＞６時間放置し、次いで、回収した各画分の放射能をガンマカウンターでカウントした。ＨＰＬＣ放射能トレースは、各ＨＰＬＣ画分中の放射能から構築された。ＨＰＬＣ放射能トレースは、ＨＰＬＣ ＵＶトレース上のモノマーＴＯＰＡ－［Ｃ７］－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４ピークに対応する放射性ピークを示し、これは１分当たりの総カウントの＞９９％であった。
【1022】
実施例９．ＤＯＴＡ－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４抗体コンジュゲート
ｍＡｂのＤＯＴＡ－フェニルチオ尿素修飾：
ＰＳＭＢ１１５４（１０ｍｇ／ｍｌ）を１×ＤＰＢＳ緩衝液中で１ｍｇ／ｍｌに希釈した。ＰＳＭＢ１１５４ストックをＣｈｅｌｅｘ １００樹脂（ＢｉｏＲａｄ １４３－２８３２）で処理して金属イオンを除去した。溶液ｍＬ当たり１～２ｇの樹脂を添加し、室温で３０分間回転させた後、濾過して樹脂を除去した。Ｃｈｅｌｅｘ処理緩衝液を同様に調製した。コンジュゲーションの直前に、ｃｈｅｌｅｘ処理した１Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液（ＶＷＲ １４４－５５－８）でｐＨをｐＨ９に調整し、ｐＨ紙で確認した。
ｍＡｂのＤＯＴＡ－フェニルチオ尿素修飾：
ＰＳＭＢ１１５４（１０ｍｇ／ｍｌ）を１×ＤＰＢＳ緩衝液中で１ｍｇ／ｍｌに希釈した。ＰＳＭＢ１１５４ストックをＣｈｅｌｅｘ １００樹脂（ＢｉｏＲａｄ １４３－２８３２）で処理して金属イオンを除去した。溶液ｍＬ当たり１～２ｇの樹脂を添加し、室温で３０分間回転させた後、濾過して樹脂を除去した。Ｃｈｅｌｅｘ処理緩衝液を同様に調製した。コンジュゲーションの直前に、ｃｈｅｌｅｘ処理した１Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液（ＶＷＲ １４４－５５－８）でｐＨをｐＨ９に調整し、ｐＨ紙で確認した。
【1023】
水に溶解した５０ｍＭストックからの１００倍モル過剰のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓカタログ番号Ｂ－２０５）をＰＳＭＢ１１５４抗体に添加し、抗体とＤＯＴＡの混合物を室温で約３０分間振盪せずにインキュベートした。ＤＯＴＡ－フェニルイソチオシアネートの添加を、キレータ抗体比（ＣＡＲ）が１．５～２．０に達するまでＡｇｉｌｅｎｔ（登録商標）Ｇ２２４機器でインタクト質量ＥＳＩ－ＴＯＦ ＬＣ－ＭＳによってモニタし、次いで、１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５を添加して最終濃度１００ｍＭになるまでクエンチした。Ｃｈｅｌｅｘ処理した５０ｍＭ ＮａＯＡｃ ｐＨ５．５中で平衡化したＺｅｂａ ７Ｋ脱塩カラムを使用して反応物を５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．５に交換することによって、過剰の遊離キレータを除去した。過剰なキレータが残っていないことを確認するために、３回の試料希釈、続いて５０，０００ ＭＷＣＯ Ａｍｉｃｏｎ濃縮装置を使用した濃縮を行った。次いで、放射性標識のための準備において試料を＞９ｍｇ／ｍｌに濃縮した。最終キレータ：抗体比を上記のようにＥＳＩ－ＴＯＦによって決定した。１×ＤＰＢＳ移動相を用いて室温で０．８ｍＬ／分で実行するＴｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌ ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、５ｕｍカラムでの分析サイズ排除クロマトグラフィーによって、コンジュゲートがモノマーであることを確認した。
【1024】
実施例１０．Ｉｎ－１１１標識ＤＯＴＡ－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４抗体コンジュゲート
ＤＯＴＡ－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４のＩｎ－１１１による標識化
Ｉｎ－１１１塩化物（１２．５ｕＬ中２．５ｍＣｉ）を８７．５ｕＬの５０ｍＭ ＨＣｌと混合した。８０ｕＬの希釈ストック（２ｍＣｉ）を８００μＬのＨＥＰＥＳ緩衝液（０．５Ｍ、ｐＨ５．７）と合わせ、８１４ｕＬのこの混合物（１．８４ｍＣｉ）を２２ｕＬのＤＯＴＡ－ＰＳＭＢ１１５４（９．３ｍｇ／ｍＬ）に添加した。バイアルを３７℃で１時間放置した。
ＤＯＴＡ－フェニルチオ尿素－ＰＳＭＢ１１５４のＩｎ－１１１による標識化
Ｉｎ－１１１塩化物（１２．５ｕＬ中２．５ｍＣｉ）を８７．５ｕＬの５０ｍＭ ＨＣｌと混合した。８０ｕＬの希釈ストック（２ｍＣｉ）を８００μＬのＨＥＰＥＳ緩衝液（０．５Ｍ、ｐＨ５．７）と合わせ、８１４ｕＬのこの混合物（１．８４ｍＣｉ）を２２ｕＬのＤＯＴＡ－ＰＳＭＢ１１５４（９．３ｍｇ／ｍＬ）に添加した。バイアルを３７℃で１時間放置した。
【1025】
標識反応混合物のｉＴＬＣ：
０．５μＬの標識反応混合物をｉＴＬＣ－ＳＧに充填し、これを１０ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ ５～６）で展開した。乾燥したｉＴＬＣ－ＳＧを、Ｂｉｏｓｃａｎ ＡＲ－２０００ラジオＴＬＣスキャナで走査した。本明細書に記載される溶出条件下で、ＤＯＴＡ－ＰＳＭＢ１１５４結合Ｉｎ－１１１は起点に留まり、任意の遊離Ｉｎ－１１１は溶媒と共に溶媒先端に移動する。ｉＴＬＣの走査は、９５％を超えるＤＯＴＡ－ＰＳＭＢ１１５４結合Ｉｎ－１１１を示した。
０．５μＬの標識反応混合物をｉＴＬＣ－ＳＧに充填し、これを１０ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ ５～６）で展開した。乾燥したｉＴＬＣ－ＳＧを、Ｂｉｏｓｃａｎ ＡＲ－２０００ラジオＴＬＣスキャナで走査した。本明細書に記載される溶出条件下で、ＤＯＴＡ－ＰＳＭＢ１１５４結合Ｉｎ－１１１は起点に留まり、任意の遊離Ｉｎ－１１１は溶媒と共に溶媒先端に移動する。ｉＴＬＣの走査は、９５％を超えるＤＯＴＡ－ＰＳＭＢ１１５４結合Ｉｎ－１１１を示した。
【1026】
ＰＤ１０カラムでの精製：
ＰＤ－１０樹脂を、５ｍＬ×３のＮａＯＡｃ緩衝液（２５ｍＭ ＮａＯＡｃ ｐＨ５．５、０．０４％ ＰＳ－２０、０．５％ ｗ／ｖアスコルビン酸ナトリウム）をカラムに通すことによってＮａＯＡｃ緩衝液中で調整した。全ての標識反応混合物をカラムのリザーバに適用し、溶出液を回収した。次いで、反応バイアルを０．２ｍＬ×３回のＮａＯＡｃバッファーで洗浄し、洗浄液をＰＤ－１０カラムのリザーバにピペットで移し、溶出液を回収した。ＰＤ－１０カラムのリザーバへのＮａＯＡｃ緩衝液の適用を１０ｍＬの総溶出体積に達するまで続けた。溶出画分を、予め番号を付けたチューブ内の１０×１ｍＬ画分に回収した。回収した画分の放射化学的純度を上記のようにｉＴＬＣによって確認した。純粋であると決定された画分をＤＴＰＡチャレンジ及びＨＰＬＣによって更に分析した。
ＰＤ－１０樹脂を、５ｍＬ×３のＮａＯＡｃ緩衝液（２５ｍＭ ＮａＯＡｃ ｐＨ５．５、０．０４％ ＰＳ－２０、０．５％ ｗ／ｖアスコルビン酸ナトリウム）をカラムに通すことによってＮａＯＡｃ緩衝液中で調整した。全ての標識反応混合物をカラムのリザーバに適用し、溶出液を回収した。次いで、反応バイアルを０．２ｍＬ×３回のＮａＯＡｃバッファーで洗浄し、洗浄液をＰＤ－１０カラムのリザーバにピペットで移し、溶出液を回収した。ＰＤ－１０カラムのリザーバへのＮａＯＡｃ緩衝液の適用を１０ｍＬの総溶出体積に達するまで続けた。溶出画分を、予め番号を付けたチューブ内の１０×１ｍＬ画分に回収した。回収した画分の放射化学的純度を上記のようにｉＴＬＣによって確認した。純粋であると決定された画分をＤＴＰＡチャレンジ及びＨＰＬＣによって更に分析した。
【1027】
精製１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ＰＳＭＢ１１５４のＤＴＰＡチャレンジ：
１０μＬの各純粋画分を１５μＬの１０ｍＭ ＤＴＰＡ溶液（ｐＨ６．５）と混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。１０μＬの混合物をｉＴＬＣ－ＳＧに負荷し、上記のように分析した。
１０μＬの各純粋画分を１５μＬの１０ｍＭ ＤＴＰＡ溶液（ｐＨ６．５）と混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。１０μＬの混合物をｉＴＬＣ－ＳＧに負荷し、上記のように分析した。
【1028】
精製１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ＰＳＭＢ１１５４のＨＰＬＣ分析：
ＰＤ－１０カラム後に回収した純粋な画分をＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ法：Ｔｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌ ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、５μｍカラム、カラム温度：室温で、カラムを１ｘ ＤＰＢＳ緩衝液：流量：０．７ｍＬ／分、２０分の運転、注入量：４０μＬで溶出した。ＨＰＬＣ後、画分を１５秒の時間間隔で回収した。ＨＰＬＣは、放射能トレースを生成するためのインライン放射検出器を装備した。ＨＰＬＣは、ＨＰＬＣ ＵＶ上のモノマーＤＯＴＡ－ＰＳＭＢ１１５４ピークに対応する放射性ピークを示し、これは全シグナルの＞９６％であった。
ＰＤ－１０カラム後に回収した純粋な画分をＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ法：Ｔｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌ ７．８ｍｍ×３０ｃｍ、５μｍカラム、カラム温度：室温で、カラムを１ｘ ＤＰＢＳ緩衝液：流量：０．７ｍＬ／分、２０分の運転、注入量：４０μＬで溶出した。ＨＰＬＣ後、画分を１５秒の時間間隔で回収した。ＨＰＬＣは、放射能トレースを生成するためのインライン放射検出器を装備した。ＨＰＬＣは、ＨＰＬＣ ＵＶ上のモノマーＤＯＴＡ－ＰＳＭＢ１１５４ピークに対応する放射性ピークを示し、これは全シグナルの＞９６％であった。
【配列表】
【国際調査報告】