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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(54)【発明の名称】ＣＯＶＩＤ－１９の治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/55 20060101AFI20240829BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20240829BHJP
A61P 13/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20240829BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240829BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20240829BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240829BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20240829BHJP
A61K 47/69 20170101ALI20240829BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240829BHJP
【ＦＩ】
A61K31/55
A61P19/10
A61P13/00
A61P1/18
A61P35/00
A61P31/14
A61K9/72
A61K9/08
A61K47/40
A61K47/69
A61P31/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024513296
(86)(22)【出願日】2022-08-22
(85)【翻訳文提出日】2024-04-19
(86)【国際出願番号】 US2022041079
(87)【国際公開番号】W WO2023028003
(87)【国際公開日】2023-03-02
(31)【優先権主張番号】63/235,906
(32)【優先日】2021-08-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524069466
【氏名又は名称】オキシジェン バイオテック エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ブラベック，ジャン
(72)【発明者】
【氏名】パカク，トマス
(72)【発明者】
【氏名】ジャックベク，ミラン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA24
4C076AA93
4C076BB01
4C076BB13
4C076BB24
4C076BB25
4C076CC09
4C076CC16
4C076CC17
4C076CC27
4C076CC35
4C076CC41
4C076CC47
4C076EE39
4C076FF15
4C076FF33
4C076FF34
4C076FF68
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC31
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA13
4C086MA16
4C086MA52
4C086MA58
4C086MA59
4C086MA66
4C086NA02
4C086NA10
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZA97
4C086ZB26
4C086ZB33
(57)【要約】
【解決手段】ＣＯＶＩＤ－１９の治療に有用な組成物を本明細書において提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとの組成物。
【請求項2】
バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとを含み、かつ少なくとも１つの薬学的に許容可能な溶剤をさらに含む液体医薬製剤。
【請求項3】
バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとを含み、かつ少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む固体医薬製剤。
【請求項4】
バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとを含み、かつ少なくとも１つの薬学的に許容可能な溶剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な噴霧剤および／またはエアロゾル形成ガスとをさらに含む吸入可能な医薬製剤。
【請求項5】
前記バゼドキシフェンと前記スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとのモル比が、少なくとも約１：１である、請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項6】
前記バゼドキシフェンと前記スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとのモル比が、少なくとも約１：５である、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項7】
コロナウイルスにより引き起こされるウイルス感染症の治療の方法であって、ウイルス感染症の治療を必要とする対象に、請求項１に記載の組成物、または請求項２～６に記載の医薬製剤もしくはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとを（治療有効用量で）投与する工程を含む方法。
【請求項8】
前記組成物が、吸入で、鼻腔内に、経口で、または眼内に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記組成物が、ネブライザー、鼻腔スプレー、経口製剤、または点眼剤により投与される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項10】
前記組成物が、静脈内投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項11】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスにより引き起こされる感染症の治療の方法であって、感染症の治療を必要とする対象に、請求項１に記載の組成物、または請求項２～６に記載の医薬製剤を投与する工程を含む方法。
【請求項12】
前記組成物が、吸入で、鼻腔内に、経口で、または眼内に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記組成物が、ネブライザー、鼻腔スプレー、経口製剤、または点眼剤により投与される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項14】
前記組成物が、静脈内投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
がんの治療の方法であって、がんの治療を必要とする対象に、（治療有効用量の）請求項２～６に記載の医薬製剤を投与する工程を含む方法。
【請求項16】
前記医薬製剤が、吸入で、鼻腔内に、経口で、または眼内に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記医薬製剤が、ネブライザー、鼻腔スプレー、液体製剤、または点眼剤により投与される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項18】
前記医薬製剤が、静脈内投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項19】
前記がんが、乳がん、または膵臓がんである、請求項１５に記載の方法。
【請求項20】
骨粗鬆症の治療の方法であって、骨粗鬆症の治療を必要とする対象に、（治療有効用量の）請求項２～６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項21】
前記骨粗鬆症が、閉経後の骨粗鬆症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンを有するバゼドキシフェンの塩。
【請求項23】
薬物としての使用のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項24】
コロナウイルスにより引き起こされるウイルス感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、がん、および骨粗鬆症から選択される疾患の治療における使用のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０２１年８月２３日提出の米国仮出願第６３／２３５，９０６号の利益を主張するものであり、上記出願は、参照により全体として本明細書中に組み込まれる。
本出願は、２０２１年８月２３日提出の米国仮出願第６３／２３５，９０６号の利益を主張するものであり、上記出願は、参照により全体として本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ＣＯＶＩＤ－１９は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）により引き起こされる感染症である。ＣＯＶＩＤ－１９の症状としては、発熱、咳、倦怠感、呼吸困難、および嗅覚または味覚の消失が挙げられる。中には、呼吸困難、呼吸不全、ショック、および多臓器機能不全といった重篤な症状を呈する患者もあり、これにより死に至ることもある。ＣＯＶＩＤ－１９患者に対するさらなる治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【0003】
特定の態様において、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとの組成物を本明細書中に開示する。特定の態様において、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとを含み、かつ少なくとも１つの薬学的に許容可能な溶剤をさらに含む液体医薬製剤を本明細書中に開示する。特定の態様において、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとを含み、かつ少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む固体医薬製剤を本明細書中に開示する。特定の態様において、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとを含み、かつ少なくとも１つの薬学的に許容可能な溶剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な噴霧剤および／またはエアロゾル形成ガスとをさらに含む吸入可能な医薬製剤を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンとスルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとのモル比は、少なくとも約１：１である。いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンとスルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとのモル比は、少なくとも約１：５である。
【0004】
特定の態様において、コロナウイルスにより引き起こされるウイルス感染症の治療の方法であって、ウイルス感染症の治療を必要とする対象に、本明細書中に開示する上記組成物、または上記医薬製剤もしくはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとを（治療有効用量で）投与する工程を含む方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、吸入で、鼻腔内に、経口で、または眼内に投与される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ネブライザー、鼻腔スプレー、経口製剤、または点眼剤により投与される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、静脈内投与される。
【0005】
特定の態様において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスにより引き起こされる感染症の治療の方法であって、感染症の治療を必要とする対象に、本明細書中に開示する上記組成物、または上記医薬製剤を投与する工程を含む方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、吸入で、鼻腔内に、経口で、または眼内に投与される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ネブライザー、鼻腔スプレー、経口製剤、または点眼剤により投与される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、静脈内投与される。
【0006】
特定の態様において、がんの治療の方法であって、がんの治療を必要とする対象に、（治療有効用量の）本明細書中に開示する上記医薬製剤を投与する工程を含む方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態において、上記医薬製剤は、吸入で、鼻腔内に、経口で、または眼内に投与される。いくつかの実施形態において、上記医薬製剤は、ネブライザー、鼻腔スプレー、液体製剤、または点眼剤により投与される。いくつかの実施形態において、上記医薬製剤は、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、上記がんは、乳がん、または膵臓がんである。
【0007】
特定の態様において、骨粗鬆症の治療の方法であって、骨粗鬆症の治療を必要とする対象に、（治療有効用量の）本明細書中に開示する上記医薬組成物を投与する工程を含む方法を本明細書中に開示する。いくつかの実施形態において、上記骨粗鬆症は、閉経後の骨粗鬆症である。
【0008】
特定の態様において、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンを有するバゼドキシフェンの塩を本明細書中に開示する。
【0009】
特定の態様において、薬物としての使用のための組成物を本明細書中に開示する。特定の態様において、コロナウイルスにより引き起こされるウイルス感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、がん、および骨粗鬆症から選択される疾患の治療における使用のための組成物を本明細書中に開示する。
【0010】
参照による組み込み
本明細書において記載される公報、特許および特許出願はすべて、個々の公報、特許または特許出願のそれぞれが、参照により組み込まれると具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において記載される公報、特許および特許出願はすべて、個々の公報、特許または特許出願のそれぞれが、参照により組み込まれると具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0011】
本発明の新規な特徴は、添付の請求項において特定して記載されている。例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明を参照することにより、本発明の特徴および利点がよりよく理解されるであろう。当該実施形態では、本発明の原理が利用されており、付随する図面は以下の通りである。
【図1】選択されたシクロデキストリンを有するバゼドキシフェン酢酸塩に対する溶解度等温線を表し、補間フィッティングされた線を示す図である。
【図2】選択されたシクロデキストリンを有するバゼドキシフェン酢酸塩に対する溶解度等温線を表し、補間フィッティングされた直線を示す図である。
【図3】選択されたシクロデキストリンを有するバゼドキシフェン酢酸塩に対する溶解度等温線を表し、多項式補間フィッティングされた線を示す図である。
【図4】生理食塩水中のバゼドキシフェン酢酸塩の凝集を示す、ＵＶ－Ｖｉｓスペクトルを表した図である。
【図5】１０００倍に希釈したバゼドキシフェン酢酸塩のＨＰＢＣＤ被包のＵＶ－Ｖｉｓスペクトルを表した図である。
【図6】１０００倍に希釈したバゼドキシフェン酢酸塩のガンマ－ＣＤ被包のＵＶ－Ｖｉｓスペクトルを表した図である。
【図7】１０００倍に希釈したバゼドキシフェン酢酸塩のＳＢＥＣＤ被包のＵＶ－Ｖｉｓスペクトルを表した図である。
【図8】１０００倍に希釈したバゼドキシフェン酢酸塩のベータ－ＣＤ被包のＵＶ－Ｖｉｓスペクトルを表した図である。
【図9】ＢＡＺ（上段）、ＳＢＥＣＤ（中段）およびＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ錯体（下段）の粉末Ｘ線回折パターンを表した図である。
【図10】ＢＡＺ（中段）、ＳＢＥＣＤ（上段）およびＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ錯体（下段）の示差走査熱量測定サーモグラムを表した図である。
【図11】ＮＭＲスペクトルの評価に用いられるＢＡＺの構造および原子の番号付けを表した図である。
【図12】積分値および完全な帰属を伴うＢＡＺの１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、２９８Ｋ、ＭｅＯＤ：Ｄ２Ｏ ３：４（ｖ／ｖ））を表した図である。
【図13】完全な帰属を伴うＢＡＺのＤＥＰＴおよびＨＳＱＣスペクトルを表した図である。
【図14】ＮＭＲスペクトルの評価に用いられるＳＢＥＣＤの構造および原子の番号付けを表した図である。
【図15】完全な帰属を伴うＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ錯体の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、２９８Ｋ、Ｄ２Ｏ）を表した図である。
【図16】完全な帰属を伴うＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ錯体のＤＥＰＴおよびＨＳＱＣスペクトル（６００ＭＨｚ、２９８Ｋ、Ｄ２Ｏ）を表した図である。
【図17】ＮＭＲ試験に基づく、ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ錯体の構造を表した図である。
【図18】ＢＡＺ（上段）、ＢＡＺ：ＧＣＤ錯体（中段）およびＧＣＤ（下段）の粉末Ｘ線回折パターンを表した図である。
【図19】ＢＡＺ（上段）、ＧＣＤ（中段）およびＢＡＺ：ＧＣＤ錯体（下段）の示差走査熱量測定サーモグラムを表した図である。
【図20】ＧＣＤの構造および原子の番号付けを表した図である。
【図21】部分的帰属を伴うＢＡＺ：ＧＣＤ １：１の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、２９８Ｋ、Ｄ２Ｏ）を表した図である。
【図22】Ａ）ＢＡＺの芳香族領域およびＢ）ＧＣＤのコア領域を示すＢＡＺ：ＧＣＤ １：１の拡張１Ｈスペクトルを表した図である。
【図23】ＢＡＺ：ＧＣＤ １：１の構造を表した図である。
【図24】部分的帰属を伴うＢＡＺ：ＧＣＤ錯体の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、２９８、Ｄ２Ｏ：ＤＭＳＯ－ｄ６ ６：１（ｖ／ｖ））を表した図である。
【図25】ピークの帰属を伴うＡ）ＢＡＺの芳香族領域およびＢ）ＧＣＤのコア領域を示すＢＡＺ：ＧＣＤ錯体の拡張１Ｈスペクトル（６００ＭＨｚ、２９８、Ｄ２Ｏ：ＤＭＳＯ－ｄ６ ６：１（ｖ／ｖ））を表した図である。
【図26】コホートＢの平均血漿中濃度時間プロファイル（均等目盛）を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
バゼドキシフェンは、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）として指定されている一群の医薬品に属する。バゼドキシフェンは、エストロゲン受容体に親和力を示すが、組織選択的エストロゲン様作用を呈し、閉経後女性における骨粗鬆症の予防用および更年期に関連する中等度以上の血管運動反応症状（例えば、ホットフラッシュ、発汗）の治療用に用いられる。バゼドキシフェンは、骨および心血管系に対してはエストロゲンアゴニスト作用を有するが、乳房および子宮の組織に対してはエストロゲンアンタゴニスト作用を有する。再吸収を低減し、かつ転換点を得る際に骨に対するエストロゲンの有益作用を得るためだけでなく、乳房および子宮組織のエストロゲン誘導刺激の潜在的に有害な作用を排除するためにも、この異なる活性が非常に重要である。例えば、バゼドキシフェンは、乳がん、結腸がん、膵臓がん、胃がんおよび子宮内膜がんなどの腫瘍学的疾患の治療目的で研究されてきた。
【0013】
医薬品の水性系への溶解度の低さ（０．０００５６４ｍｇ／ｍＬ、ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ）、およびその結果としての生物活性の低さなどの、バゼドキシフェンの活用を妨げるいくつかの深刻な困難が存在する。肺および脳への標的化された送達によるＣＯＶＩＤ－１９疾患の治療におけるバゼドキシフェンならびにその誘導体および類似体の使用を可能とするための医薬製剤中で使用可能なバゼドキシフェンならびにその誘導体および類似体に対する可溶化システムの開発が依然として必要である。
【0014】
化合物
特定の態様において、バゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と比較して著しく溶解度が高く、かつ生物学的効率が向上したバゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物を本明細書中で説明する。
特定の態様において、バゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と比較して著しく溶解度が高く、かつ生物学的効率が向上したバゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物を本明細書中で説明する。
【0015】
【化1】
【0016】
本発明の第１の態様において、一般的なバゼドキシフェンの化合物と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとの医薬組成物を提供する。
【0017】
医薬組成物
理論に束縛されることなしに、特定の態様において、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩とシクロデキストリンとの相互作用は、シクロデキストリンの種類により著しく異なる。バゼドキシフェンまたはその塩を溶解するためのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンとの相互作用は、生物学的効率を低下させ、その結果医薬品における品質の再現性が低減すると知られている生物学的利用能の低い凝集体の形成により、医薬用途にはふさわしくないと示されてきた。ベータ－シクロデキストリンは、バゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と錯体を形成するが、不安定である。アルファ－シクロデキストリンの有する空洞は、バゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を包接するには小さすぎる。置換ガンマ－シクロデキストリンの使用により、バゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の溶解度は十分には上昇しなかった。したがって、バゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の溶解度を向上させるためにシクロデキストリンを使用しても、医薬用途のための所望の特性を有する組成物には繋がらないようであった。スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）は、医薬製剤における実用的用途に対して、凝集体の不要な形成により生物学的活性が低下することなく著しく上昇した溶解度を含み得る所望の特性を示した。
理論に束縛されることなしに、特定の態様において、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩とシクロデキストリンとの相互作用は、シクロデキストリンの種類により著しく異なる。バゼドキシフェンまたはその塩を溶解するためのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンとの相互作用は、生物学的効率を低下させ、その結果医薬品における品質の再現性が低減すると知られている生物学的利用能の低い凝集体の形成により、医薬用途にはふさわしくないと示されてきた。ベータ－シクロデキストリンは、バゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と錯体を形成するが、不安定である。アルファ－シクロデキストリンの有する空洞は、バゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を包接するには小さすぎる。置換ガンマ－シクロデキストリンの使用により、バゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の溶解度は十分には上昇しなかった。したがって、バゼドキシフェンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の溶解度を向上させるためにシクロデキストリンを使用しても、医薬用途のための所望の特性を有する組成物には繋がらないようであった。スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）は、医薬製剤における実用的用途に対して、凝集体の不要な形成により生物学的活性が低下することなく著しく上昇した溶解度を含み得る所望の特性を示した。
【0018】
いくつかの実施形態において、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンは、バゼドキシフェンと安定な塩を形成する。いくつかの実施形態において、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンのスルホ基は、バゼドキシフェンのＯＨ基およびＯ基と塩を形成する。
【0019】
いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとともにバゼドキシフェンまたはその塩に対して被包／塩を形成する。
【0020】
いくつかの実施形態において、医薬製剤におけるバゼドキシフェンまたはその塩とスルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとのモル比は、１：１～１：２０、１：１～１：１５、１：１～１：１０、１：１～１：９、１：１～１：８、１：１～１：７、１：１～１：６、１：１～１：５、１：１～１：４、１：１～１：３、または１：１～１：２の範囲内である。いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンまたはその塩とスルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとのモル比は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１１、約１：１２、約１：１３、約１：１４、約１：１５、約１：１６、約１：１７、約１：１８、約１：１９または約１：２０である。
【0021】
いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンまたはその塩の濃度は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬを超える。いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンまたはその塩の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ以下、または約２０ｍｇ／ｍＬである。
【0022】
バゼドキシフェンの薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸との塩である。薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン－２－安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、ブチン－１，４－ジオアート（ｂｕｔｙｎ－１，４－ｄｉｏａｔｅ）、ヘキシン－１，６－ジオアート（ｈｅｘｙｎ－１，６－ｄｉｏａｔｅ）、カプリン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩を含んでもよい。
【0023】
いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンの薬学的に許容可能な塩は、バゼドキシフェン酢酸塩である。
【0024】
いくつかの実施形態において、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンは、６～７（好ましくは６．５）個のスルホブチルエーテル基で置換されたベータ－シクロデキストリンであることが好ましい。いくつかの実施形態において、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンは、約１、２、３、４、５、６、７個またはそれ以上のスルホブチルエーテル基で置換されたベータ－シクロデキストリンであってもよい。いくつかの実施形態において、スルホブチルエーテル基は、ベータ－シクロデキストリンコアのいずれかの位置に付加されていてもよい。いくつかの実施形態において、スルホ基の対カチオンは、アルカリ金属である。いくつかの実施形態において、スルホ基の対カチオンは、ナトリウムもしくはカリウム、またはアンモニウムカチオンである。
【0025】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、対応するシクロデキストリンの溶液と、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩の溶液または懸濁液を混ぜ合わせることにより調製される。
【0026】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、対応するシクロデキストリンの溶液と、固形のバゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を混ぜ合わせることにより調製される。いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンおよびその塩の溶解を加速および完了するために、超音波処理を適用する。
【0027】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、固形のバゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩と固形の対応するシクロデキストリンの混合物の機械的処理（機械加工）により調製される。いくつかの実施形態において、機械的処理は、混合物の摩砕または粉砕を含む。いくつかの実施形態において、機械的処理は、少なくとも６００ｒｐｍでの摩砕または粉砕を含む。いくつかの実施形態において、機械的処理は、少なくとも１０分間の摩砕を含む。
【0028】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、固形または液体の医薬製剤に製剤化されてもよい。
【0029】
液体の医薬製剤は、例えば、溶液、注射用溶液、点滴用溶液、吸入用溶液、および噴霧可能な溶液を含んでもよい。液体の医薬製剤は、バゼドキシフェンおよびスルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な溶媒、また任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を含む。
【0030】
薬学的に許容可能な溶媒は、好ましくは、水、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水、および薬学的に許容可能な緩衝液を含んでもよい。
【0031】
固形の医薬製剤は、例えば、錠剤、糖衣錠、硬カプセル、軟カプセル、移植可能製剤、軟膏、ゲル、座薬などを含んでもよい。固形の医薬製剤は、バゼドキシフェンまたはその塩およびスルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【0032】
薬学的に許容可能な賦形剤は、付着防止剤、結合剤、コーティング剤、着色剤、崩壊剤、フィラー、矯味剤、滑剤、滑沢剤、防腐剤、吸着剤、甘味剤、ビヒクルを含む。適切な賦形剤は、当業者に知られており、かつ特定の製剤および使用目的に基づいて当業者により選択可能である。適切な賦形剤のリストは、薬局方、およびｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｉｉｇ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍなどのデータベースにおいて入手可能である。
【0033】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、吸入用または鼻腔内投与用の製剤である。
【0034】
医薬エアロゾルにおいて一般に用いられる薬学的に許容可能な噴霧剤ガスは、クロロフルオロカーボン、フルオロカーボン（例えば、トリクロロモノフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン）、炭化水素（例えば、プロパン、ブタン、イソブタン）、ハイドロクロロフルオロカーボンおよびハイドロフルオロカーボン、不活性ガス（例えば、窒素、ＮＯ２、ＣＯ２）、空気、ならびに酸素を含む。いくつかの実施形態において、噴霧剤ガスは、大気圧より高い圧力下で投薬装置中に保持される。
【0035】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能なエアロゾル形成ガスは、空気または窒素などの不活性ガスを含む。
【0036】
いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、ネブライザーにより投与される。霧状にされた溶液は、エアロゾルを形成するために空気中に分散されたものであり、ネブライザーは、肺内への吸入に適した非常に細かい液滴を発生させる。ネブライザーは、典型的に、圧縮空気、超音波、または振動メッシュを用いて液滴のミストを作り出し、また、衝突によりミストからより大きな液滴を除去するためのバッフルを有していてもよい。本目的のために、超音波ネブライザー、ジェットネブライザーおよび呼吸作動式ネブライザーなどのさまざまなネブライザーが利用可能である。使用にあたって、典型的には、霧状にされた溶液の送達を助けるために、マウスピースまたはマスクが患者に取り付けられる。
【0037】
いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、鼻腔内に送達される。化合物の鼻腔内投与は、血液脳関門（ＢＢＢ）を越える投与のための従来の外科的、静脈内または経口ルートに勝るいくつかの利点をもたらす。嗅部への鼻腔内投与により、肝酵素による薬剤の破壊などの胃腸の破壊および肝臓の初回通過代謝を回避でき、これにより、より多くの薬剤が、経口投与の場合と比して費用効果が高く、迅速かつ予測可能に生物学的利用能を有することとなる。鼻腔内投与は、容易性、利便性および安全性を提供可能である。鼻腔内薬剤投与は、（痛みとは患者により異なる主観的尺度であり得ることを考慮して）概して無痛であり、かつ、無菌操作、静脈内カテーテルまたはその他の侵襲的装置を必要とせずに、すべての患者にとって概して即座にかつ容易に利用可能である。鼻腔内投与は、治療上の脳および脊髄への薬剤の濃縮を迅速に達成することができる。
【0038】
いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、静脈内で送達される。
【0039】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、生物学的利用能の向上した液体または経口製剤の開発を可能とし、これにより、活性成分の必要用量を低減でき、かつ活性成分とともに摂取すべきバラスト物質の量を低減できる。
【0040】
治療方法
いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとを含む組成物は、治療上または予防的使用に適している。いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、ウイルス性疾患の治療における使用に適している。いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、コロナウイルスにより引き起こされる疾患の治療における使用に適している。いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１９ウイルスまたはこれに由来するウイルス株により引き起こされる感染症の治療、すなわち、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の治療における使用に適している。
いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩と、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンとを含む組成物は、治療上または予防的使用に適している。いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、ウイルス性疾患の治療における使用に適している。いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、コロナウイルスにより引き起こされる疾患の治療における使用に適している。いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１９ウイルスまたはこれに由来するウイルス株により引き起こされる感染症の治療、すなわち、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の治療における使用に適している。
【0041】
いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンおよびその類似体は、ＣＯＶＩＤ－１９疾患でよく起こる合併症であるサイトカインストームを予防する。いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンおよびその類似体は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するＡＲＤＳを予防する。いくつかの実施形態において、当該効果は、その抗炎症活性および抗ＩＬ６シグナル伝達に起因する。いくつかの実施形態において、バゼドキシフェンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して直接的な抗ウイルス活性を呈する。
【0042】
いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される医薬組成物の吸入または鼻腔内投与は、感染組織（非常に典型的には、肺または脳および中枢神経系）に活性成分を直接送達可能とするので、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に適している。いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される医薬組成物の静脈内投与は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に適している。
【0043】
いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、バゼドキシフェンの公知の治療活性に沿って、がんまたは骨粗鬆症の治療に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、乳がんおよび膵臓がんの治療に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書中で説明される組成物は、骨粗鬆症の治療に有用である。いくつかの実施形態において、組成物は、眼内に送達される製剤である。いくつかの実施形態において、組成物は、点眼剤として送達される。
【0044】
定義
他に定義されない限り、本明細書中で用いられるすべての技術用語、表記およびその他の科学技術用語または術語は、請求されている主題が属する分野における当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有すると意図されている。いくつかの場合、一般に理解されている意味を有する用語は、明確性のためおよび／またはすぐに参照できるように本明細書中で定義されており、本明細書中にそのような定義を含めることは、当該技術において一般的に理解されていることとの実質的な相違を表すと必ずしも理解されるべきでない。
他に定義されない限り、本明細書中で用いられるすべての技術用語、表記およびその他の科学技術用語または術語は、請求されている主題が属する分野における当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有すると意図されている。いくつかの場合、一般に理解されている意味を有する用語は、明確性のためおよび／またはすぐに参照できるように本明細書中で定義されており、本明細書中にそのような定義を含めることは、当該技術において一般的に理解されていることとの実質的な相違を表すと必ずしも理解されるべきでない。
【0045】
本願全体を通して、さまざまな実施形態が範囲形式で示されることがある。なお、範囲形式での記載は、便宜および簡潔さのために過ぎず、本開示の範囲に対する確固たる限定とは解釈されるべきでない。よって、範囲の記載は、あり得るすべての部分範囲、および、その範囲内の個々の数値を特定して開示したものと考えられねばならない。例えば、１～６といった範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの部分範囲、ならびにその範囲内の、例えば、１、２、３、４、５、および６のような個々の数値を特定して開示したものと考えられねばならない。これは、範囲の広さに関わらず該当する。
【0046】
本明細書および請求項中で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味に解されるのでない限り、複数の参照対象を含む。例えば、「ａ ｓａｍｐｌｅ（試料）」という用語は、その混合物を含む複数の試料を含む。
【0047】
「判定する（ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ）」、「測定する（ｍｅａｓｕｒｉｎｇ）」、「評価する（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）」、「査定する（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）」、「分析する（ａｓｓａｙｉｎｇ）」、および「解析する（ａｎａｌｙｚｉｎｇ）」という用語は、測定の形態に言及するために本明細書中でしばしば交換可能に用いられる。上記用語は、ある要素が存在するか否かを判定すること（例えば、検出）を含む。これらの語は、定量的判定、定性的判定、または定量的かつ定性的判定を含み得る。査定は、相対的または絶対的であり得る。「の存在を検出すること」は、文脈次第で、あるものが存在するか存在しないかを判定することに加えて、存在しているものの量を判定することを含み得る。
【0048】
「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、本明細書中でしばしば交換可能に用いられる。「対象」は、発現した遺伝物質を含む生物学的実体であり得る。生物学的実体は、例えば、細菌、ウイルス、菌、および原生動物を含む、植物、動物、または微生物であり得る。対象は、ｉｎ ｖｉｖｏで得られた、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで培養された生物学的実体の組織、細胞およびその子孫であり得る。対象は、哺乳類であり得る。哺乳類は、ヒトであり得る。対象は、ある疾患と診断されているか、またはそのリスクが高い疑いがある場合がある。いくつかの場合、対象は必ずしも、該疾患と診断されているか、またはそのリスクが高い疑いがなくともよい。
【0049】
「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、材料が得られる生物源とは分離されるように実験用試薬を保持するための容器に収容されて起こる事象の説明用に用いられる。Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、生きている細胞または死んだ細胞が使用される細胞ベースアッセイを包含し得る。Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイはまた、無傷細胞が使用されない無細胞アッセイをも包含し得る。
【0050】
本明細書中で使用されるとき、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語とある数値は、その数値プラスマイナス１０％の数値を指す。「約」という用語とある範囲は、その下限値マイナス１０％から上限値プラス１０％までの範囲を指す。
【0051】
本明細書中で使用されるとき、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、受け手において有益または所望の結果を得るための医薬またはその他の介入レジメンに関連して用いられる。有益または所望の結果は、治療上の利益および／または予防的利益を含むが、これらに限定されない。治療上の利益は、症状もしくは治療中の基礎疾患の根絶または軽快を指してもよい。また、治療上の利益は、対象は依然として基礎疾患に苦しんでいるかもしれないものの、対象において改善が観察されるような、基礎疾患に関連する生理的症状の１つ以上の根絶または軽快により達成可能である。予防効果としては、疾患または病態の出現を遅延、防止または除去すること、疾患または病態の症状の徴候を遅延または除去すること、疾患または病態の進行を減速、停止または反転させること、そのいずれかの組合せが挙げられる。予防的利益のために、ある特定の疾患のリスクのある対象、またはある疾患の生理的症状のうちの１つ以上を訴えている対象は、その疾患の診断が下されておらずとも治療を受けてもよい。
【0052】
本明細書中で用いられる項目の表題は、整理目的に過ぎず、説明される主題を限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【0053】
以下の実施例は、例示目的のみで含まれており、本発明の範囲を限定する意図はない。
【0054】
実施例１：材料および方法
相溶解度試験：室温で精製水中でＨｉｇｕｃｈｉ－Ｃｏｎｎｏｒｓにしたがって等温線溶解度アッセイを行った。ここで、個別の濃度のＣＤ溶液を秤量し、過量のバゼドキシフェン酢酸塩を添加した（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｅｄ． Ｃ．Ｎ．Ｒｅｉｌｌｙ、Ｗｈｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６５、ｖｏｌ．４、ｐｐ．１１７～２１２も参照のこと）。（５００ｒｐｍでマグネチックスターラを用いて）２５±３℃で２４時間の平衡化時間の後、０．４５μｍの公称孔径のポリエチレンスルホン膜を有するシリンジフィルタを通したろ過後に、溶解したバゼドキシフェン濃度をＨＰＬＣにより判定した。
相溶解度試験：室温で精製水中でＨｉｇｕｃｈｉ－Ｃｏｎｎｏｒｓにしたがって等温線溶解度アッセイを行った。ここで、個別の濃度のＣＤ溶液を秤量し、過量のバゼドキシフェン酢酸塩を添加した（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｅｄ． Ｃ．Ｎ．Ｒｅｉｌｌｙ、Ｗｈｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６５、ｖｏｌ．４、ｐｐ．１１７～２１２も参照のこと）。（５００ｒｐｍでマグネチックスターラを用いて）２５±３℃で２４時間の平衡化時間の後、０．４５μｍの公称孔径のポリエチレンスルホン膜を有するシリンジフィルタを通したろ過後に、溶解したバゼドキシフェン濃度をＨＰＬＣにより判定した。
【0055】
Ｘ線粉末回折：Ｃｕ Ｋ－α放射およびＮｉ金属フィルタを用いたＸ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＤＰ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．ｖ．、オランダ国）Ｘ線回折計により、粉末Ｘ線回折パターンを記録した。
【0056】
示差走査熱量測定：変調ＤＳＣ２９２０装置（ＴＡインスツルメント社、デラウェア州、米国）を用いて測定を行った。１０Ｋ／分の加熱速度で密封されたＡｌパン中の試料（１～５ｍｇ）を測定した。ＤＳＣ機器の温度およびエンタルピー較正のため、純Ｉｎ金属標準を適用した。
【0057】
ＮＭＲ：１Ｈおよび２Ｄ ＮＭＲ実験はすべて、５ｍｍの逆検出勾配（ＩＤＰＦＧ）プローブを備えた６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ ＤＤＲ ＮＭＲ分光計により２９８Ｋで行った。ＶｎｍｒＪ ４．１において利用可能な標準的なパルスシーケンスおよび処理ルーチンを用いた。１Ｈ化学シフト値（δ）は、Ｄ２Ｏに存在する残留ＨＯＤピーク（δ＝４．７９００ｐｐｍ）を基準とした（ｗｅｒｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄ ｔｏ）。２ｓの緩和遅延を適用した１６回のスキャンから１Ｈスペクトルを記録した。
【0058】
２ｓの緩和遅延および５１２の増分を用いたスキャン８回／増分から２Ｄ回転枠オーバーハウザー増強分光法（ＲＯＥＳＹ）スペクトルを記録し、スピンロック時間は３００ｍｓに設定した。
【0059】
２５６の増分および１ｓの緩和遅延を用いたスキャン４回／増分から分極移動による無歪み増強で編集した異種核一量子コヒーレンス（ＤＥＰＴおよびＨＳＱＣ）スペクトルを記録した。
【0060】
実施例２：相溶解度試験
さまざまなシクロデキストリンとともにバゼドキシフェン酢酸塩の組成物の溶解度を調べた。図１は、ベータ－シクロデキストリン（ＢＣＤ）、ガンマ－シクロデキストリン（ＧＣＤ）、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）およびスルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）を有する組成物について得られた最も関連性の高い結果を、フィッティングされた補間ラインにより示している。図２は、同じデータを直線状の補間フィッティングにより示している。直線補間フィッティングされたデータを表１にまとめる。図３は、同じデータを多項式補間フィッティングにより示しており、多項式補間フィッティングされたデータを表２にまとめる。ＢＡＺは、バゼドキシフェン酢酸塩の略称である。
さまざまなシクロデキストリンとともにバゼドキシフェン酢酸塩の組成物の溶解度を調べた。図１は、ベータ－シクロデキストリン（ＢＣＤ）、ガンマ－シクロデキストリン（ＧＣＤ）、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）およびスルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）を有する組成物について得られた最も関連性の高い結果を、フィッティングされた補間ラインにより示している。図２は、同じデータを直線状の補間フィッティングにより示している。直線補間フィッティングされたデータを表１にまとめる。図３は、同じデータを多項式補間フィッティングにより示しており、多項式補間フィッティングされたデータを表２にまとめる。ＢＡＺは、バゼドキシフェン酢酸塩の略称である。
【0061】
【表1】
【0062】
【表2】
【0063】
シクロデキストリンの試験結果は、水性媒体への溶解度の低さに起因して十分なＢＣＤ濃度が達成されなかったことを示していた。ＨＰＢＣＤは、溶解度等温線が４次多項式に相当する組成物をもたらし、このことは、バゼドキシフェン酢酸塩、または形成された可能性のあるそのシクロデキストリン錯体のいずれかの可溶化および分散と負の干渉を起こす不要な凝集体の形成を示していた。ＧＣＤおよびＳＢＥＣＤを用いて得られた溶解度等温線により、直線に近いフィッティングが可能となり、このことは、たとえあったとしても最小限の凝集体形成であったことを示していた。
【0064】
ＨＰＢＣＤのみの凝集作用は、ある著者らにより学術文献、例えば、Ｓａ Ｃｏｕｔｏ ＡＲ，Ｒｙｚｈａｋｏｖ Ａ，Ｌｏｆｔｓｓｏｎ Ｔ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１８；１１（１０）：１９７１，ｄｏｉ：１０．３３９０／ｍａ１１１０１９７１において観察された。観察されたＨＰＢＣＤの凝集体は、８０～８００ｎｍの大きさの範囲と測定された。
【0065】
ＨＰＢＣＤ被包の不要な凝集作用は、シクロデキストリン濃度が上昇し、薬剤と錯体を形成したりこれを溶解させたりしないシクロデキストリン単位の比率もまた上昇したかもしれないことに伴い、すでに形成されていたシクロデキストリン－薬剤錯体の凝集にさらなるシクロデキストリン単位が加わっていた可能性があることを暗示していた。この現象により示されたのは、ＨＰＢＣＤを用いてある剤形を製剤することにより、著しく異なる薬物動態特性を有する種々の凝集体の混合物が形成および放出される結果となるかもしれないということである。
【0066】
さらなる実験を行って、バゼドキシフェン－シクロデキストリン組成物の作用を調べた。
【0067】
水性媒体におけるバゼドキシフェンの溶解度の低さに起因して、ＤＭＳＯをその原液を調製するために生物学的研究における標準的手順の一部として用いた。上記を鑑みて、バゼドキシフェン酢酸塩薬剤原液（４．８ｍｇ／ｍＬ）を調製し、比例部分を生理食塩水（１１．２μＬ～１０００μＬ）により希釈した。薬剤濃度は、１０ｍｍｏｌ／ｍＬであった。試料を室温にて４時間放置した。（０．２２μｍのディスクフィルタを使用した）ろ過の前後で、溶液のＵＶ－可視吸光度スペクトルを測定した。ろ過後、薬剤に対応する吸光度の特徴が急激に低下し（図４）、このことは、ろ過により除去された不要な凝集体の形成を示唆している。これは、医療用途において観察される本薬剤の限定的な効能が、その強力な凝集に起因する可能性があることを示唆している。
【0068】
ＨＰＢＣＤおよびバゼドキシフェンの組成物が凝集の増大を呈した一方、バゼドキシフェンを有するＧＣＤまたはＳＢＥＣＤの組成物はこの不要な凝集作用を示さなかったという仮説を検証するために、バゼドキシフェンシクロデキストリン被包の溶解度および凝集を調べた。バゼドキシフェン酢酸塩８０ｍｇおよび（ＢＣＤ、ＨＰＢＣＤ、ＧＣＤおよびＳＢＥＣＤから選択された）シクロデキストリン６００ｍｇを、１５ｍＬの試験管に量り取り、蒸留水５．４ｍＬを添加した。製剤を高温（４０℃）の超音波浴中に６時間配置した。室温まで冷却後、未ろ過溶液および０．２２μｍのディスクフィルタによるろ過後の溶液についてＵＶ－Ｖｉｓスペクトルを測定した。
【0069】
ＨＰＢＣＤを有するバゼドキシフェン酢酸塩被包（図５）が、ＧＣＤを有するＢＡＺ被包（図６）およびＳＢＥＣＤを有するＢＡＺ被包（図７）で観察されたものより、用いられたフィルタを介したスループットが低いことが観察された。ＢＣＤの場合、未ろ過溶液がスラリーを形成したので、ろ過された溶液からのＵＶ－可視吸光度データのみを測定した（図８）。
【0070】
結合等温線を用いたバゼドキシフェン酢酸塩の溶解度試験は、バゼドキシフェンのＧＣＤ組成物が、ＨＰＢＣＤ組成物より低い溶解度を有していたことを示したが、生体系におけるバゼドキシフェンのＨＰＢＣＤ錯体の極めて不要な凝集をも明らかにした。これらの凝集体は、細胞により吸収される可能性のある薬剤の量の低下、またはことによるとマクロファージによる遮断前の血液中でのその寿命（ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態および細胞間相互作用に対するナノ粒子サイズの効果（Ｈｏｓｈｙａｒ Ｎ，Ｇｒａｙ Ｓ，Ｈａｎ Ｈ，Ｂａｏ Ｇ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｌｏｎｄ）．２０１６；１１（６）：６７３－６９２．ＤＯＩ：１０．２２１７／ｎｎｍ．１６．５）により、薬剤の効果が著しく低減する程度に十分大きい場合がある。対照的に、適切に選択されたシクロデキストリン製剤は、著しく小さい粒径を有するため、著しく増大した効能を有していた可能性がある。したがって、ＨＰＢＣＤを有するバゼドキシフェン組成物の生物学的効能は、ＧＣＤまたはＳＢＥＣＤを有する組成物の生物学的効能より著しく低い可能性があると結論付けることができよう。
【0071】
実施例３：水中のガンマ－シクロデキストリンへのバゼドキシフェン酢酸塩の溶解度
バゼドキシフェン酢酸塩１１．９ｍｇを１．５ｍＬのマイクロチューブに量り取った。４０ｍｇ／ｍＬのＧＣＤの蒸留水溶液１．２ｍＬをマイクロチューブに添加した。溶液を４０℃で６時間超音波処理した。バゼドキシフェン酢酸塩の溶解後、溶液のアリコートを４０ｍｇ／ｍＬのＧＣＤを含む蒸留水溶液により１：１０および１：１００の比率で希釈した。よって、結果として得られた３溶液は、９．９ｍｇ／ｍＬ、０．９９ｍｇ／ｍＬおよび０．０９９ｍｇ／ｍＬのバゼドキシフェン濃度を有した。ＧＣＤ濃度は、すべての溶液において不変であり、具体的には４０ｍｇ／ｍＬであった。
バゼドキシフェン酢酸塩１１．９ｍｇを１．５ｍＬのマイクロチューブに量り取った。４０ｍｇ／ｍＬのＧＣＤの蒸留水溶液１．２ｍＬをマイクロチューブに添加した。溶液を４０℃で６時間超音波処理した。バゼドキシフェン酢酸塩の溶解後、溶液のアリコートを４０ｍｇ／ｍＬのＧＣＤを含む蒸留水溶液により１：１０および１：１００の比率で希釈した。よって、結果として得られた３溶液は、９．９ｍｇ／ｍＬ、０．９９ｍｇ／ｍＬおよび０．０９９ｍｇ／ｍＬのバゼドキシフェン濃度を有した。ＧＣＤ濃度は、すべての溶液において不変であり、具体的には４０ｍｇ／ｍＬであった。
【0072】
溶液のアリコートを０．２２μｍのディスクフィルタを通してろ過した。３００ｎｍ（バゼドキシフェンに対する特徴的な最大吸光度波長）における吸光度測定により未ろ過溶液およびろ過済み溶液を比較すると、バゼドキシフェン酢酸塩の９７％が溶解していたことがわかった。
【0073】
実施例４：生理食塩水中のガンマ－シクロデキストリンへのバゼドキシフェン酢酸塩の溶解度
バゼドキシフェン酢酸塩６ｍｇを１．５ｍＬのマイクロチューブに量り取った。４０ｍｇ／ｍＬのガンマ－シクロデキストリンの生理食塩水溶液１．５ｍＬをマイクロチューブに添加した。溶液を４０℃で６時間超音波処理した。バゼドキシフェン酢酸塩の溶解後、溶液のアリコートを４０ｍｇ／ｍＬのＧＣＤの生理食塩水溶液により１：１０および１：１００の比率で希釈した。よって、結果として得られた３溶液は、４ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬおよび０．０４ｍｇ／ｍＬのバゼドキシフェン濃度を有した。ガンマ－シクロデキストリン濃度は、すべての溶液において不変であり、具体的には４０ｍｇ／ｍＬであった。
バゼドキシフェン酢酸塩６ｍｇを１．５ｍＬのマイクロチューブに量り取った。４０ｍｇ／ｍＬのガンマ－シクロデキストリンの生理食塩水溶液１．５ｍＬをマイクロチューブに添加した。溶液を４０℃で６時間超音波処理した。バゼドキシフェン酢酸塩の溶解後、溶液のアリコートを４０ｍｇ／ｍＬのＧＣＤの生理食塩水溶液により１：１０および１：１００の比率で希釈した。よって、結果として得られた３溶液は、４ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬおよび０．０４ｍｇ／ｍＬのバゼドキシフェン濃度を有した。ガンマ－シクロデキストリン濃度は、すべての溶液において不変であり、具体的には４０ｍｇ／ｍＬであった。
【0074】
溶液のアリコートを０．２２μｍのディスクフィルタを通してろ過した。３００ｎｍにおける吸光度測定により未ろ過溶液およびろ過済み溶液を比較すると、バゼドキシフェン酢酸塩の９２％が溶解していたことがわかった。
【0075】
実施例５：緩衝溶液中のガンマ－シクロデキストリンへのバゼドキシフェン酢酸塩の溶解度
バゼドキシフェン酢酸塩３．２ｍｇを１．５ｍＬのマイクロチューブに量り取った。４０ｍｇ／ｍＬのＧＣＤのリン酸緩衝食塩水溶液１．２ｍＬをマイクロチューブに添加した。溶液を４０℃で６時間超音波処理した。バゼドキシフェン酢酸塩の溶解後、溶液のアリコートを４０ｍｇ／ｍＬのＧＣＤのリン酸緩衝食塩水溶液により１：１０および１：１００の比率で希釈した。よって、結果として得られた３溶液は、９．９ｍｇ／ｍＬ、０．９９ｍｇ／ｍＬおよび０．０９９ｍｇ／ｍＬのバゼドキシフェン濃度を有した。ＧＣＤ濃度は、すべての溶液において不変であり、具体的には４０ｍｇ／ｍＬであった。
バゼドキシフェン酢酸塩３．２ｍｇを１．５ｍＬのマイクロチューブに量り取った。４０ｍｇ／ｍＬのＧＣＤのリン酸緩衝食塩水溶液１．２ｍＬをマイクロチューブに添加した。溶液を４０℃で６時間超音波処理した。バゼドキシフェン酢酸塩の溶解後、溶液のアリコートを４０ｍｇ／ｍＬのＧＣＤのリン酸緩衝食塩水溶液により１：１０および１：１００の比率で希釈した。よって、結果として得られた３溶液は、９．９ｍｇ／ｍＬ、０．９９ｍｇ／ｍＬおよび０．０９９ｍｇ／ｍＬのバゼドキシフェン濃度を有した。ＧＣＤ濃度は、すべての溶液において不変であり、具体的には４０ｍｇ／ｍＬであった。
【0076】
溶液のアリコートを０．２２μｍのディスクフィルタを通してろ過した。３００ｎｍにおける吸光度測定により未ろ過溶液およびろ過済み溶液を比較すると、バゼドキシフェン酢酸塩の９５％が溶解していたことがわかった。
【0077】
実施例６：粉砕により製造されたガンマ－シクロデキストリン中のバゼドキシフェン酢酸塩の水への溶解度
バゼドキシフェン酢酸塩５０ｍｇ、ＧＣＤ２５０ｍｇおよび粉砕ボール１０ｇを１００ｍＬのスチール製粉砕容器に量り取った。結果とした得られた混合物を設定粉砕速度１０００ｒｐｍおよび粉砕温度３７℃で２０分間粉砕した。
バゼドキシフェン酢酸塩５０ｍｇ、ＧＣＤ２５０ｍｇおよび粉砕ボール１０ｇを１００ｍＬのスチール製粉砕容器に量り取った。結果とした得られた混合物を設定粉砕速度１０００ｒｐｍおよび粉砕温度３７℃で２０分間粉砕した。
【0078】
粉砕された混合物２０ｍｇをマイクロチューブに量り取り、蒸留水０．５ｍＬと配合した。次いで、試料を４５℃で５分間超音波処理した。
【0079】
超音波処理された溶液のアリコートを０．２２μｍのディスクフィルタを通してろ過した。３００ｎｍにおける吸光度測定により未ろ過溶液およびろ過済み溶液を比較すると、出発バゼドキシフェンの９９％が溶解していたことがわかった。
【0080】
実施例７：バゼドキシフェン酢酸塩とシクロデキストリン（ＣＤｓ）との間の相互作用の検討
ＮＭＲ実験を用いて、溶解度、およびバゼドキシフェン酢酸塩（ＢＡＺ）とシクロデキストリン（ＣＤ）との間の相互作用を調べた。２Ｄ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ実験を用いることにより、ＢＡＺの帰属を行った。重水素化溶剤７００μＬにＢＡＺ５ｍｇを溶解することにより、試料の調製を行った。調製された溶液の組成を表３に挙げる。ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤが１：１の場合、混合物は、ＮＭＲ管への移送前にろ過した。標準的な５ｍｍのガラス製ＮＭＲ試料管を用いて、すべての試料を測定した。
ＮＭＲ実験を用いて、溶解度、およびバゼドキシフェン酢酸塩（ＢＡＺ）とシクロデキストリン（ＣＤ）との間の相互作用を調べた。２Ｄ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ実験を用いることにより、ＢＡＺの帰属を行った。重水素化溶剤７００μＬにＢＡＺ５ｍｇを溶解することにより、試料の調製を行った。調製された溶液の組成を表３に挙げる。ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤが１：１の場合、混合物は、ＮＭＲ管への移送前にろ過した。標準的な５ｍｍのガラス製ＮＭＲ試料管を用いて、すべての試料を測定した。
【0081】
バゼドキシフェン酢酸塩（ＢＡＺ）の被包用に広範に（特に経口で）利用可能なシクロデキストリンの適合性について実行可能性研究を行った。ＢＡＺの可溶化のために最良のシクロデキストリンとして、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）およびガンマ－シクロデキストリン（ＧＣＤ）を選択した。
【0082】
ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ錯体は、以下のように調製した。乾燥状態換算で、ＳＢＥＣＤ１１．０ｇ（６．５ｗ％の水分により実際の秤量１１．７６ｇに相当）をミリポアＳｙｎｅｒｇｙ精製水４４ｍＬに溶解した。ＢＡＺ０．９０ｇを媒体に溶解した。本ＳＢＥＣＤ／ＢＡＺ比率により、平衡比と比較しておよそ３０％の過剰ＳＢＥＣＤが確保された。この平衡比とは、産業上利用可能な範囲内にあり、かつシクロデキストリンと他の活性医薬品との組成物を開発する従前の経験において利用可能とされたものである。（５００ｒｐｍでのマグネチックスターラによる）室温での通常の２時間の撹拌の代わりに、混合物は、一晩撹拌された後初めて透明溶液となった。というのも、用いられたＢＡＺは、微細化形態ではなかったからである。公称孔径０．４５μｍのＰＥＳメンブレンを通した清澄化ろ過の後、溶液を凍結し、凍結乾燥し、次いで微粉末状に粉砕した。
【0083】
表３において特定した重水素化溶剤または溶剤混合物中で等モル量の固体バゼドキシフェン酢酸塩と固体ＳＢＥＣＤとを配合することにより、ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤが１：１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の組成物を調製した。結果として得られた溶液は、ＮＭＲ管への移送前にろ過した。標準的な５ｍｍのガラス製ＮＭＲ試料管を用いて、すべての試料を測定した。
【0084】
【表3】
【0085】
ＢＡＺ：ＧＣＤ錯体は、以下のように調製した。乾燥状態換算で、ＧＣＤ１９．２ｇ（１０．０ｗ％の水分により実際の秤量２１．３ｇに相当）およびＢＡＺ０．７８ｇを磁製乳鉢に量り取った。粉末混合物を乾燥状態で均質化し、次いで、精製水１０ｍＬで濡らした。物質の粘度によりさらなる混練ができなくなる（硬化が観察された）まで、得られたペーストを１５分間混練した（この間、混練を可能とするために追加の精製水を１．０ｍＬずつ２回添加した）。利用されたＧＣＤ：ＢＡＺ比率により、平衡比と比較しておよそ３０％の過剰ＧＣＤが確保された。この平衡比とは、産業上利用される量の範囲内にあり、かつシクロデキストリンと他の活性医薬品との組成物を開発する従前の経験において利用可能とされたものである。濡れたペーストを真空中で４８時間にわたりＰ２Ｏ５上で乾燥させ、次いで、微粉末状に粉砕した。
【0086】
表４において特定した重水素化溶剤混合物中で等モル量の固体バゼドキシフェン酢酸塩と固体ＧＣＤとを配合することにより、ＢＡＺ：ＧＣＤが１：１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の組成物を調製した。溶解した混合物は、ＮＭＲ管への移送前にろ過した。標準的な５ｍｍのガラス製ＮＭＲ試料管を用いて、すべての試料を測定した。
【0087】
【表4】
【0088】
実施例８：ＢＡＺ：ＳＢＣＤ計装分析
ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤのＸ線粉末回折
出発物質および結果として得られる二成分系ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ組成物の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを記録し、図９に示している。ＰＸＲＤデータは、出発物質である薬剤物質ＢＡＺは結晶性の物質であるのに対し、ＳＢＥＣＤは非晶質であることを示していた。ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ組成物のＰＸＲＤプロファイルもまた非晶質構造を示しており、このことは、ＢＡＺがシクロデキストリンマトリクス内で分子的に分散した状態であったこと、および２つの構成物質間に錯体が形成されていたことを示唆していた。
ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤのＸ線粉末回折
出発物質および結果として得られる二成分系ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ組成物の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを記録し、図９に示している。ＰＸＲＤデータは、出発物質である薬剤物質ＢＡＺは結晶性の物質であるのに対し、ＳＢＥＣＤは非晶質であることを示していた。ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ組成物のＰＸＲＤプロファイルもまた非晶質構造を示しており、このことは、ＢＡＺがシクロデキストリンマトリクス内で分子的に分散した状態であったこと、および２つの構成物質間に錯体が形成されていたことを示唆していた。
【0089】
ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤの示差走査熱量測定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：出発物質および結果として得られる二成分系ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ組成物のＤＳＣサーモグラムを記録した（図１０）。熱分析により、結晶性ＢＡＺの融解エンタルピーのピークは１８０．４℃であることが示された。非晶質ＳＢＥＣＤは、試験された温度範囲においてそのような特徴的な相転移は有さず、水分の損失による広範な吸熱作用が観察されたにすぎなかった。ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ組成物のＤＳＣプロファイルもまた非晶質構造を示しており、このことは、ＰＸＲＤ分析の結果と同様に、試料中に結晶性のＢＡＺが不在であったことを示唆していた。これらの結果は、２つの構成物質間に錯体が形成されていたというさらなる証拠をもたらした。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：出発物質および結果として得られる二成分系ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ組成物のＤＳＣサーモグラムを記録した（図１０）。熱分析により、結晶性ＢＡＺの融解エンタルピーのピークは１８０．４℃であることが示された。非晶質ＳＢＥＣＤは、試験された温度範囲においてそのような特徴的な相転移は有さず、水分の損失による広範な吸熱作用が観察されたにすぎなかった。ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ組成物のＤＳＣプロファイルもまた非晶質構造を示しており、このことは、ＰＸＲＤ分析の結果と同様に、試料中に結晶性のＢＡＺが不在であったことを示唆していた。これらの結果は、２つの構成物質間に錯体が形成されていたというさらなる証拠をもたらした。
【0090】
ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤの核磁気共鳴（ＮＭＲ）試験
２Ｄ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ実験と併用した１Ｈ ＮＭＲ分光法を使用することにより、ＢＡＺのＮＭＲスペクトル帰属を行った。本明細書中で言及するＢＡＺの構造および原子の番号付け体系を図１１に示す。図１２は、積分値および完全な帰属を伴うＢＡＺの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。図１３は、完全に帰属されたＢＡＺのＤＥＰＴおよびＨＳＱＣスペクトルを示す。ＢＡＺの分子内相互作用をマッピングするために、錯体の研究に用いたのと同じパラメータのセットを用いて２Ｄ ＲＯＥＳＹ実験を行った。その結果、観察された交差ピークは、ホスト－ゲストタイプの相互作用によるものとは容易に区別可能であった。
２Ｄ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ実験と併用した１Ｈ ＮＭＲ分光法を使用することにより、ＢＡＺのＮＭＲスペクトル帰属を行った。本明細書中で言及するＢＡＺの構造および原子の番号付け体系を図１１に示す。図１２は、積分値および完全な帰属を伴うＢＡＺの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。図１３は、完全に帰属されたＢＡＺのＤＥＰＴおよびＨＳＱＣスペクトルを示す。ＢＡＺの分子内相互作用をマッピングするために、錯体の研究に用いたのと同じパラメータのセットを用いて２Ｄ ＲＯＥＳＹ実験を行った。その結果、観察された交差ピークは、ホスト－ゲストタイプの相互作用によるものとは容易に区別可能であった。
【0091】
ＳＢＥＣＤは、単一の異性化合物ではなく、むしろＢＣＤのランダムに置換された誘導体であったので、種々の置換度（ＤＳ）および置換パターンを有する異性体の複合混合物（ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｉｘｔｕｒｅ）が存在していた。したがって、ＳＢＥＣＤを含む試料から収集されたＮＭＲスペクトルの帰属は、重複するシグナルの存在により困難な可能性がある。ＳＢＥＣＤの場合、この異性体の不均質性（ｉｓｏｍｅｒｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ）は、スルホブチル側鎖のある部分のプロトンＮＭＲ共鳴が、ＣＤ単位の（アノメリックプロトンに加えてグルコピラノース単位のシグナルを含む）コア領域に対応するものと同じ周波数で共鳴したということによりさらに複雑化していた。その結果、使用される材料とともに通常のＮＭＲ分光法を用いて原子レベルでの相互作用の部位を判定することは、不可能であった。本明細書中で言及するＳＢＥＣＤの構造および原子の番号付け体系を図１４に示す。
【0092】
図１５は、完全に帰属されたＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ錯体の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。スペクトルの高周波数領域（δ１Ｈ＝６．５～７．５ｐｐｍ）において、ＢＡＺの芳香族プロトン（７、８、１３、１４、１７、１８、２０）が見られた。これらのシグナルが純粋なＢＡＺのスペクトルにおいて観察されるものと比較して顕著に広がっていたことは容易に認識され、このことは、溶液中のＳＢＥＣＤとのいくらかの相互作用を示していた。δ１Ｈ＝５．０～５．５ｐｐｍの間で、ＣＤ単位のアノメリックプロトンが概して観察された。ランダムに置換されたＣＤ誘導体の場合、２種類のアノマーに対応するＮＭＲシグナルは分離され、少なくとも１つの位置に側鎖を持つグルコピラノース単位に対応する置換タイプ（１’ｓ）と、側鎖を持たないグルコピラノース単位を表す非置換タイプ（１’ｕｓ）とになる。このシグナルの複製は、グルコース単位のシグナルの残りに対しても特徴的に観察され得る（図１６において表されるＤＥＰＴおよびＨＳＱＣスペクトルにおいて見られ得る）。ＣＤのコア領域に対応するシグナルは、δ１Ｈ＝３．５～４．３ｐｐｍの間で常に観察され、これに、アノメリック部位（１および１’）におけるものを除くグルコース単位（２’、３’、４’、５’、および６’）のすべてのプロトンが含まれていた。ＣＤ空洞（α）に最も近いＳＢＥＣＤの側鎖プロトンに対応するシグナルもまた、同じ領域において観察された。側鎖（βおよびγ）の中間のメチレン単位に対応するシグナルが、ＢＡＺのアゼパン部分（１および２）のシグナルと完全に重複するδ１Ｈ＝１．５～２．０ｐｐｍの間で観察された一方、スルホ基（δ）に隣接する末端側鎖メチレンプロトンは、分離された領域においてδ１Ｈ＝３．０ｐｐｍ付近で共鳴した。ＢＡＺのさらに分離された共鳴シグナル（５、３および２３）は、それぞれδ１Ｈ＝４．４、δ１Ｈ＝３．３およびδ１Ｈ＝２．４において同定され得る。δ１Ｈ＝４．７９ｐｐｍにおけるピークは、溶剤からのＨＤＯシグナルであった。
【0093】
完全に帰属された、１Ｈスペクトルをｘ軸上に有するＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ錯体のＤＥＰＴおよびＨＳＱＣスペクトルを図１６に示す。
【0094】
ＢＡＺのＤＥＰＴおよびＨＳＱＣスペクトルと比較して、ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤのスペクトルにおける区別可能なシグナルの数は、明らかに減少していた。注目すべきは、ＢＡＺのみの場合は、７つの化学的に非等価な芳香族プロトンのセット（７、８、１３、１４、１７、１８、および２０）に対応するシグナルが分離した一方、ＢＡＺ：ＳＢＥＣＤ錯体の場合は、スペクトルの同じ領域内の分離した５つの交差ピークしか同定できなかったことである。１３Ｃの化学シフト値に基づいて、シグナルのうちの２つ（１３および２０）しか確信を持って帰属できなかった。というのも、顕著な１３Ｃ化学シフト変化が、錯体化または溶剤変化により概して起こらなかったからである。対照的に、より高いδ１３Ｃ（おそらく８）を有するＢＡＺの芳香族プロトンは、高磁場へ（低周波数へ）シフトし、かつ他のピークと重複していたことが分かった。（また、強調すべきことは、試料の溶剤組成における差異は、観察される共鳴に本質的に影響することである）。
【0095】
上に挙げた知見をまとめると、ＢＡＺは、ＳＢＥＣＤとホスト－ゲスト錯体を形成可能であったことが結論付けられるだろう。この錯体の妥当な構造は、２Ｄ ＲＯＥＳＹ分析に基づき、図１７に示すように作られた。
【0096】
実施例９：ＢＡＺ：ＧＣＤ計装分析
ＢＡＺ：ＧＣＤのＸ線粉末回折
出発物質および結果として得られる二成分系ＢＡＺ：ＧＣＤ組成物の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを記録し、図１８に示している。ＰＸＲＤデータは、出発物質である薬剤物質ＢＡＺおよびＧＣＤが、いずれも結晶性の物質であることを示している。ＢＡＺ：ＧＣＤ組成物のプロファイルもまた結晶性であるが、ＰＸＲＤプロファイルは、いずれの出発物質のものと比較しても著しく異なっており、このことは、２つの構成物質間に錯体が形成されていたことを示唆している。
ＢＡＺ：ＧＣＤのＸ線粉末回折
出発物質および結果として得られる二成分系ＢＡＺ：ＧＣＤ組成物の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを記録し、図１８に示している。ＰＸＲＤデータは、出発物質である薬剤物質ＢＡＺおよびＧＣＤが、いずれも結晶性の物質であることを示している。ＢＡＺ：ＧＣＤ組成物のプロファイルもまた結晶性であるが、ＰＸＲＤプロファイルは、いずれの出発物質のものと比較しても著しく異なっており、このことは、２つの構成物質間に錯体が形成されていたことを示唆している。
【0097】
ＢＡＺ：ＧＣＤの示差走査熱量測定
出発物質および結果として得られる二成分系ＢＡＺ：ＧＣＤ組成物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを記録した（図１９）。熱分析により、結晶性ＢＡＺの融解エンタルピーのピークは１８０．４℃であることが示された。ＧＣＤは、試験された温度範囲においてそのような特徴的な相転移は有さず、１００℃前後で水分の損失による広範な吸熱作用が観察され、熱分解を示唆する特徴が約２５０℃を上回る温度で観察される。ＢＡＺ：ＧＣＤ組成物のＤＳＣプロファイルは、試料中に結晶性のＢＡＺが観察されないことから、ＢＡＺがＧＣＤマトリクス内で分子的に分散した状態であることを示唆している。決定的に、結晶性のＢＡＺが二成分性組成物中に存在しないという観察結果は、２つの構成物質間に錯体が形成されていたというさらなる証拠をもたらしている。
出発物質および結果として得られる二成分系ＢＡＺ：ＧＣＤ組成物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを記録した（図１９）。熱分析により、結晶性ＢＡＺの融解エンタルピーのピークは１８０．４℃であることが示された。ＧＣＤは、試験された温度範囲においてそのような特徴的な相転移は有さず、１００℃前後で水分の損失による広範な吸熱作用が観察され、熱分解を示唆する特徴が約２５０℃を上回る温度で観察される。ＢＡＺ：ＧＣＤ組成物のＤＳＣプロファイルは、試料中に結晶性のＢＡＺが観察されないことから、ＢＡＺがＧＣＤマトリクス内で分子的に分散した状態であることを示唆している。決定的に、結晶性のＢＡＺが二成分性組成物中に存在しないという観察結果は、２つの構成物質間に錯体が形成されていたというさらなる証拠をもたらしている。
【0098】
ＢＡＺ：ＧＣＤの核磁気共鳴（ＮＭＲ）試験
２Ｄ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ実験と併用した１Ｈ ＮＭＲ分光法を使用することにより、ＢＡＺのＮＭＲスペクトル帰属を行った。本明細書中で言及するＢＡＺの構造および原子の番号付け体系を図１１に示す。図１２および図１３は、完全に帰属されたＢＡＺの１Ｈ－ならびにＤＥＰＴおよびＨＳＱＣスペクトルを示す。本明細書中で言及するＧＣＤの構造および番号付け体系を図２０に示す。
２Ｄ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ実験と併用した１Ｈ ＮＭＲ分光法を使用することにより、ＢＡＺのＮＭＲスペクトル帰属を行った。本明細書中で言及するＢＡＺの構造および原子の番号付け体系を図１１に示す。図１２および図１３は、完全に帰属されたＢＡＺの１Ｈ－ならびにＤＥＰＴおよびＨＳＱＣスペクトルを示す。本明細書中で言及するＧＣＤの構造および番号付け体系を図２０に示す。
【0099】
本実験において、等モル量のＢＡＺおよびＧＣＤをともに量り、Ｄ２Ｏに溶解した。図２１は、部分的に帰属されたＢＡＺ：ＧＣＤ １：１の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【0100】
天然ＣＤのコア領域に対応するシグナルは、δ１Ｈ＝３．５～４．０ｐｐｍの間で一般に現れ、アノメリック位置にあるものに加えてグルコピラノース環のすべてのプロトンを含む。アノメリック炭素原子に結合しているプロトンに対応するシグナルは、スペクトルの分離された領域において、δ１Ｈ＝５．０～５．２ｐｐｍの間で観察された。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの高周波領域における別のよく分離されたシグナルセットは、ＢＡＺの芳香族領域と対応していた。上記２つのシグナルセットの帰属は、図２２に示すように判定された。
【0101】
これらの知見によると、ＢＡＺは、２Ｄ ＲＯＥＳＹデータ分析から得られるように、ＧＣＤの空洞を貫通して、図２３／Ａに表す構造案を有する包接錯体を形成することができた。
【0102】
３’と１３／１４との間の、および６’と１３／１４との間のＲＯＥＳＹ交差ピークが同時に存在することは、ＢＡＺ：ＧＣＤ錯体の第２のタイプが、図２３／Ｂに表す構造案で形成されており、ここで、ＢＡＺのＢ環がＧＣＤの空洞をことによると第１環を通って貫通していた可能性があることを示唆していた。これらの包接錯体の構造案のより現実的な図を作成するために、ＰｕｂＣｈｅｍデータベース（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｍｐｏｕｎｄ／Ｂａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅ）をソースとしたＢＡＺの３Ｄモデルを用いて当該錯体を表した。図２３を参照のこと。
【0103】
調製された錯体におけるＢＡＺおよびＧＣＤの相互作用の検討
本実験において、前もって調製されたＢＡＺ：ＧＣＤ錯体を重水素化溶剤に溶解し、モデル錯体の場合と同じ方法でＮＭＲ分光法を使用することにより、包接の証拠を検討した。
本実験において、前もって調製されたＢＡＺ：ＧＣＤ錯体を重水素化溶剤に溶解し、モデル錯体の場合と同じ方法でＮＭＲ分光法を使用することにより、包接の証拠を検討した。
【0104】
調製されたＢＡＺ：ＧＣＤ錯体の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、部分的に帰属された図２４に示すように収集した。ＢＡＺの芳香族領域およびＧＣＤのコア領域の拡大された区分は、ピークの帰属が決まっている状態で、それぞれ図２５Ａおよび図２５Ｂに示すように観察された。
【0105】
ＢＡＺのメチルプロトン（２３）とＧＣＤの内部プロトン（３’、５’および６’）との間の以前に観察された相互作用に加えて、ＢＡＺの芳香族間メチレン単位（１０）とＧＣＤの内部プロトンとの間の明らかな交差ピークが、図２３Ａに表したものと類似の構造の存在を裏付けていた。さらに、ＢＡＺのこのメチレン単位（１０）とＧＣＤの外部プロトン（２’および４’）との相互作用が検出された。これはまた、そのような相互作用に付随するＢＡＺの他の部分は観察されなかったものの、外部錯体の形成をも示唆していた。
【0106】
これらの知見をまとめると、調製されたＢＡＺ：ＧＣＤ錯体のＮＭＲ分光法試験により、図２３に表した構造案を有するホスト－ゲスト錯体が裏付けられた。
【0107】
実施例９：抗ウイルス試験－細胞毒性および平均ウイルス力価
細胞毒性
Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８６）の培養物において、被験物質の毒性を測定した。９６ウェルマイクロタイタープレート（１ウェル当たり細胞２×１０４個）において３７℃かつ５％のＣＯ２で細胞を２４時間培養した。その後、細胞に０～１５．２μｇ／μＬの濃度範囲で被験物質を添加し、次いで、このように処理された細胞をさらに４８時間インキュベートした。その後、製造業者の指示に厳密に従い、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８キット（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ミュンヘン、ドイツ国）を用いて細胞の生存率を判定した。
細胞毒性
Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８６）の培養物において、被験物質の毒性を測定した。９６ウェルマイクロタイタープレート（１ウェル当たり細胞２×１０４個）において３７℃かつ５％のＣＯ２で細胞を２４時間培養した。その後、細胞に０～１５．２μｇ／μＬの濃度範囲で被験物質を添加し、次いで、このように処理された細胞をさらに４８時間インキュベートした。その後、製造業者の指示に厳密に従い、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８キット（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ミュンヘン、ドイツ国）を用いて細胞の生存率を判定した。
【0108】
平均ウイルス力価
Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８６）のコンフルエントな培養物を用いて、抗ウイルス活性を試験した。９６ウェルマイクロタイタープレート（１ウェル当たり細胞２×１０４個）において３７℃かつ５％のＣＯ２で細胞を２４時間培養した。その後、培地を吸引し、０～３．８μｇ／μＬの濃度範囲で被験物質を含む新鮮な培地と交換した。同時に、細胞を感染多重度０．１でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株／ヒト／チェコ共和国／９５１／２０２０）に感染させた。このように処理し、かつ感染させた細胞を３７℃かつ５％のＣＯ２で４８時間インキュベートした。その後、培養ウェルから培地を吸引し、プラーク滴定（Ｓｔｅｆａｎｉｋら，Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ２０２１，９（３），４７１）によりウイルス力価を判定した。
Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８６）のコンフルエントな培養物を用いて、抗ウイルス活性を試験した。９６ウェルマイクロタイタープレート（１ウェル当たり細胞２×１０４個）において３７℃かつ５％のＣＯ２で細胞を２４時間培養した。その後、培地を吸引し、０～３．８μｇ／μＬの濃度範囲で被験物質を含む新鮮な培地と交換した。同時に、細胞を感染多重度０．１でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株／ヒト／チェコ共和国／９５１／２０２０）に感染させた。このように処理し、かつ感染させた細胞を３７℃かつ５％のＣＯ２で４８時間インキュベートした。その後、培養ウェルから培地を吸引し、プラーク滴定（Ｓｔｅｆａｎｉｋら，Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ２０２１，９（３），４７１）によりウイルス力価を判定した。
【0109】
【表5】
【0110】
実施例１０：バゼドキシフェン試料の調製
凍結乾燥製品
バゼドキシフェン酢酸塩０．６ｇおよびＳＢＥＣＤ７ｇを蒸留水８０～１２０ｇに溶解した。加熱したマグネチックスターラで４４～６０℃に加熱しながら、化合物の混合物を５００ｒｐｍで１２０分間撹拌した。混合後、溶液を凍結乾燥して、２～１０％の水分を有する乾燥製品を得た。本凍結乾燥製品をＤＳＣ、質量分析法（ＭＳ）およびＮＭＲ分光法により分析した。
凍結乾燥製品
バゼドキシフェン酢酸塩０．６ｇおよびＳＢＥＣＤ７ｇを蒸留水８０～１２０ｇに溶解した。加熱したマグネチックスターラで４４～６０℃に加熱しながら、化合物の混合物を５００ｒｐｍで１２０分間撹拌した。混合後、溶液を凍結乾燥して、２～１０％の水分を有する乾燥製品を得た。本凍結乾燥製品をＤＳＣ、質量分析法（ＭＳ）およびＮＭＲ分光法により分析した。
【0111】
ネブライザー溶液濃縮製剤
バゼドキシフェン酢酸塩０．６ｇおよびＳＢＥＣＤ７ｇを蒸留水１００ｇに溶解した。加熱したマグネチックスターラで４４～６０℃に加熱しつつ、化合物の混合物を５００ｒｐｍで１２０分間撹拌した。製品中のバゼドキシフェンの最終濃度は、５ｍｇ／ｍＬである。製品は、監視温度下（２～８℃、データロガー）の冷蔵庫内の紙箱に収容されたガラスバイアル内に保存される。
バゼドキシフェン酢酸塩０．６ｇおよびＳＢＥＣＤ７ｇを蒸留水１００ｇに溶解した。加熱したマグネチックスターラで４４～６０℃に加熱しつつ、化合物の混合物を５００ｒｐｍで１２０分間撹拌した。製品中のバゼドキシフェンの最終濃度は、５ｍｇ／ｍＬである。製品は、監視温度下（２～８℃、データロガー）の冷蔵庫内の紙箱に収容されたガラスバイアル内に保存される。
【0112】
実施例１１：ラットへのバゼドキシフェン投与
試験の目的は、ラットへの単回静脈内（ｉ．ｖ．）および単回鼻腔内（ｉ．ｎ．）投与後の試験製剤であるＳＢＥＣＤを有するバゼドキシフェン酢酸塩の安全性を評価することであった。
試験の目的は、ラットへの単回静脈内（ｉ．ｖ．）および単回鼻腔内（ｉ．ｎ．）投与後の試験製剤であるＳＢＥＣＤを有するバゼドキシフェン酢酸塩の安全性を評価することであった。
【0113】
５２匹のラット（オス２６匹およびメス２６匹）に対して試験を行った。２つの投与群（Ｇ１およびＧ２）ならびに２つの対照群（Ｃ１およびＣ２）に動物を分けた。
【0114】
Ｇ１の投与群は、オス１０匹およびメス１０匹を含んでいた。各ラットは、ＳＢＥＣＤ中のバゼドキシフェン酢酸塩０．５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内投与を受けた。Ｇ２の投与群は、オス１０匹およびメス１０匹を含んでいた。各ラットは、ＳＢＥＣＤ中のバゼドキシフェン酢酸塩０．５ｍｇ／ｋｇの単回鼻腔内投与を受けた。Ｃ１の対照群は、オス３匹およびメス３匹を含んでいた。各ラットは、生理食塩水（ＮａＣｌ０．９％）の単回静脈内投与を受けた。Ｃ２の対照群は、オス３匹およびメス３匹を含んでいた。各ラットは、生理食塩水（ＮａＣｌ０．９％）の単回鼻腔内投与を受けた。
【0115】
順化および試験期間中、動物には標準的なペレット食Ａｌｔｒｏｍｉｎ（ドイツ国）を任意に与えた。飼料の品質を監視し、これに対応する証明書は、試験施設ＩＰＨＹＳ ＣＡＳのアーカイブにおいて入手可能であった。
【0116】
動物は、従来の研究室条件下で（Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ＨＩＩ、部屋番号０２２）収容された。室温は２０～２４℃であり、空気の相対湿度は３０～７０％であった。部屋は、監視および換気されていた。照明状況は、明期１２時間および暗期１２時間であった。飼料および水の容器は、少なくとも週に２回交換および消毒した。Ｓａｆｅ（ドイツ国）を床敷として用い、少なくとも週に２回交換した。
【0117】
用いた試験条件下での用量０．５ｍｇ／ｋｇのバゼドキシフェンの単回静脈内および鼻腔内投与後、両投与群の動物において毒性の臨床的兆候は観察されなかった。用量０．５ｍｇ／ｋｇのバゼドキシフェンの単回静脈内投与も鼻腔内投与も、ラットの肺および気管において病理学的病変を引き起こさなかった。
【0118】
本試験で用いられた条件下で生理食塩水により静脈内および鼻腔内処置された２つの対照群の動物において、毒性の臨床的兆候は観察されなかった。
【0119】
全動物は、投与後７日（８日目）の予定剖検（イソフルラン（Ｉｓｏｆｌｕｒｉｎ）麻酔）まで生存し、肉眼的剖検を受けた。肉眼的な病理学的変化はすべて記録した。肺組織（ＬおよびＲ後葉）ならびに気管をさらなる病理組織学的検査のために保持した。
【0120】
実施例１２：バゼドキシフェンについての第Ｉ相臨床試験
バゼドキシフェン酢酸塩（ＢＡＺＥ－Ｘ１）の新規な吸入形態の安全性、忍容性および薬物動態を、健常志願者におけるＢＡＺＥ－Ｘ１の第１相無作為化二重盲検プラセボ対照単回投与試験において評価した。濃縮製剤の調製のために、注射用水（ＷＦＩ）中のＳＢＥＣＤ（スルホブチルエーテルベータシクロデキストリン）を有するバゼドキシフェン酢酸塩の無菌溶液を用いた。上記濃縮製剤を表６に示す。
バゼドキシフェン酢酸塩（ＢＡＺＥ－Ｘ１）の新規な吸入形態の安全性、忍容性および薬物動態を、健常志願者におけるＢＡＺＥ－Ｘ１の第１相無作為化二重盲検プラセボ対照単回投与試験において評価した。濃縮製剤の調製のために、注射用水（ＷＦＩ）中のＳＢＥＣＤ（スルホブチルエーテルベータシクロデキストリン）を有するバゼドキシフェン酢酸塩の無菌溶液を用いた。上記濃縮製剤を表６に示す。
【0121】
【表6】
【0122】
（２０２１年９月に完了した）第１のコホートにおいて、８人の健常志願者（１．１３ｍｇの用量レベルでのバゼドキシフェン酢酸塩の噴霧製剤に６人、およびプラセボに２人）が登録され、試験を完了した。これら８人の対象のうち、１人の男性のみが登録され、ＢＡＺＥ－Ｘ１による処置を受けた。ＢＡＺＥ－Ｘ１による処置を受けた群では平均年齢が３２．２歳、プラセボを受けた群では平均年齢が３３．５歳であった。
【0123】
８人の対象の本コホートデータの分析後、安全性の問題は見られなかった。行われた安全性評価はすべて、いかなる安全性の懸念も示さなかった。試験の期間中、有害事象は起こらなかった。
【0124】
薬物動態データの分析により、定量限界付近の大多数において、観察された血漿レベル（ｐｇ／ｍＬ）およびバゼドキシフェンのＡＵＣ値（ｈ．ｐｇ／ｍＬ）が非常に低かったことが示された。第１の測定（１０分後）では、最高血漿濃度までの時間を観察した。最初の１０～３０分間におけるＡＵＣ曲線は急降下し、このことは、健常志願者において薬剤が肺組織に保持されず、血漿に非常に急速に吸収されていることを予測している。排出半減期はより短く（平均＝２１時間）、ＣＬ／Ｆの値は経口および静脈内データと比較してわずかに高かった。このことは、吸入による投与後により急速に排出されたことを示していた。経時血漿濃度および薬物動態パラメータを図２６ならびに表７および表８に示す。
【0125】
【表7】
【0126】
【表8】
【0127】
実施例１３：バゼドキシフェンおよびＢＥＣＤの安全性および効能についての第ＩＩ相臨床試験
本試験は、中等症から重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎により入院中の患者において噴霧用バゼドキシフェン濃縮溶液（ＢＡＺＥ－Ｘ１）の安全性および忍容性を評価するための第２相試験である。本試験は、パートＡ（非盲検、非無作為化）とパートＢ（無作為化、二重盲検）の２部構成とする。
本試験は、中等症から重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎により入院中の患者において噴霧用バゼドキシフェン濃縮溶液（ＢＡＺＥ－Ｘ１）の安全性および忍容性を評価するための第２相試験である。本試験は、パートＡ（非盲検、非無作為化）とパートＢ（無作為化、二重盲検）の２部構成とする。
【0128】
試験の両方のパート（ＡおよびＢ）における処置期間は、検査者の自由裁量で入院期間および患者の病態によって最短３日（投与９回と考えられる）および最長５日（投与１５回と考えられる）である。（パートＢのみに適用される）ブースター投与は、バゼドキシフェン酢酸塩またはプラセボの１．１３ｍｇの投与３回分に相当すると考えられる。
【0129】
パートＡ（非盲検、非無作為化）
パートＡは合計１０人の患者を登録することとし、検査対象のＩＭＰはＢＡＺＥ－Ｘ１とする。１０人の患者はすべて、項目１．８．１．１に説明した投与計画に従いバゼドキシフェン酢酸塩１．１３ｍｇの１用量レベル（バゼドキシフェン１ｍｇに相当）を１日３回投与されることとする。
パートＡは合計１０人の患者を登録することとし、検査対象のＩＭＰはＢＡＺＥ－Ｘ１とする。１０人の患者はすべて、項目１．８．１．１に説明した投与計画に従いバゼドキシフェン酢酸塩１．１３ｍｇの１用量レベル（バゼドキシフェン１ｍｇに相当）を１日３回投与されることとする。
【0130】
パートＢ（無作為化、二重盲検）
パートＢは、コホート１で開始し、８人の患者を登録することとする。各コホート内の患者は、積極的治療（６人の患者）とプラセボ（２人の患者）の間で無作為化されることとする。
パートＢは、コホート１で開始し、８人の患者を登録することとする。各コホート内の患者は、積極的治療（６人の患者）とプラセボ（２人の患者）の間で無作為化されることとする。
【0131】
コホート１において、１日３回投与されるバゼドキシフェン酢酸塩１．１３ｍｇの１用量レベル（バゼドキシフェン１ｍｇに相当）またはプラセボを検査することとする。１日目にバゼドキシフェン酢酸塩またはプラセボの１．１３ｍｇを３回投与できない場合は、パートＢに登録された患者に１日目にバゼドキシフェン酢酸塩またはプラセボの３．３９ｍｇの単回ブースター投与を行ってもよい。ブースター投与を受けた患者は、２日目に、標準処置スケジュール（バゼドキシフェン酢酸塩またはプラセボ１．１３ｍｇを１日３回投与）を継続することとする。項目１．８．１．２に説明した投与計画に従いＩＭＰを投与することとする。
【0132】
コホート１の完了後、確立されたＤＳＭＢにより安全性データが評価されることとなる。本試験において、それぞれ用量漸増させたさらなるコホートが含まれる予定である。ＤＳＭＢは、コホート１の結果の暫定的な分析に基づいて次のコホートのために漸増させる用量の規定に加わることとなる。追加のコホートは、ＲＡおよびＥＣからの承認を受けた後、実質的な修正を介した試験プロトコルにおいて実施されることとなる。
【0133】
第１エンドポイント
第１エンドポイントは、全有害事象の発生およびスペクトルにより測定されるＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者に１日３回投与されるＢＡＺＥ－Ｘ１の単回用量レベルの安全性および忍容性となる。
第１エンドポイントは、全有害事象の発生およびスペクトルにより測定されるＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者に１日３回投与されるＢＡＺＥ－Ｘ１の単回用量レベルの安全性および忍容性となる。
【0134】
第２エンドポイント
第２エンドポイントは、ベースライン（Ｄ１）と比較してＥｏＴにおけるＣＲＰ、Ｄ／ダイマー、フェリチンおよびＩＬ－６の白血球、リンパ球、好中球数および血漿濃度の変化により測定されるサイトカインストームの予防についてのＢＡＺＥ－Ｘ１の効能、ベースライン（Ｄ１）と比較してＥｏＴにおける血中のＮ（ヌクレオカプシド）抗原濃度の変化により測定されるＢＡＺＥ－Ｘ１の抗ウイルス効果の効能、ベースライン（Ｄ１）から退院または最終フォローアップ（Ｄ２８）までで計算された試験期間後２８日以内の呼吸（侵襲的／非侵襲的機械換気）および心血管（いずれかの用量での昇圧薬／変力物質の点滴）支援のない日数により測定されるＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者におけるＢＡＺＥ－Ｘ１の効能、ベースライン（Ｄ１）から退院または最終フォローアップ（Ｄ２８）までで計算された試験期間後２８日以内の補助酸素療法（１５Ｌ／分以下のフェイスマスク）中の日数により測定されるＢＡＺＥ－Ｘ１の効能、ベースライン（Ｄ１）から退院または最終フォローアップ（Ｄ２８）までで計算された試験期間後２８日以内のＨＦＮＣ（高流量鼻カニューレ装置）中の日数により測定されるＢＡＺＥ－Ｘ１の効能、ベースライン（Ｄ１）から退院または最終フォローアップ（Ｄ２８）までで計算された試験期間後２８日以内の病院退院時間により測定されたＢＡＺＥ－Ｘ１のベースライン（Ｄ１）効能と比較してＥｏＴおよびＤ２８における酸素流量（Ｌ／分）の変化により測定されるベースライン（Ｄ１）での酸素投与された（補助酸素療法またはＨＦＮＣ）患者におけるＢＡＺＥ－Ｘ１の効能、Ｄ２８における院内死亡率、ならびにベースライン（Ｄ１）、ＥｏＴおよびＤ２８時点で（７ポイントの順序尺度を用いた）患者の臨床状態の変化により測定された効能（１－死亡；２－侵襲的機械換気またはＥＣＭＯ下の入院；３－非侵襲的換気または高流量酸素装置下の入院；４－補充酸素を要する入院；５－補充酸素不要の／（ＣＯＶＩＤ－１９関連またはその他の）継続医療を要する入院；６－補充酸素不要の／継続医療がもはや不要の入院；７－入院していない）を含む。
第２エンドポイントは、ベースライン（Ｄ１）と比較してＥｏＴにおけるＣＲＰ、Ｄ／ダイマー、フェリチンおよびＩＬ－６の白血球、リンパ球、好中球数および血漿濃度の変化により測定されるサイトカインストームの予防についてのＢＡＺＥ－Ｘ１の効能、ベースライン（Ｄ１）と比較してＥｏＴにおける血中のＮ（ヌクレオカプシド）抗原濃度の変化により測定されるＢＡＺＥ－Ｘ１の抗ウイルス効果の効能、ベースライン（Ｄ１）から退院または最終フォローアップ（Ｄ２８）までで計算された試験期間後２８日以内の呼吸（侵襲的／非侵襲的機械換気）および心血管（いずれかの用量での昇圧薬／変力物質の点滴）支援のない日数により測定されるＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者におけるＢＡＺＥ－Ｘ１の効能、ベースライン（Ｄ１）から退院または最終フォローアップ（Ｄ２８）までで計算された試験期間後２８日以内の補助酸素療法（１５Ｌ／分以下のフェイスマスク）中の日数により測定されるＢＡＺＥ－Ｘ１の効能、ベースライン（Ｄ１）から退院または最終フォローアップ（Ｄ２８）までで計算された試験期間後２８日以内のＨＦＮＣ（高流量鼻カニューレ装置）中の日数により測定されるＢＡＺＥ－Ｘ１の効能、ベースライン（Ｄ１）から退院または最終フォローアップ（Ｄ２８）までで計算された試験期間後２８日以内の病院退院時間により測定されたＢＡＺＥ－Ｘ１のベースライン（Ｄ１）効能と比較してＥｏＴおよびＤ２８における酸素流量（Ｌ／分）の変化により測定されるベースライン（Ｄ１）での酸素投与された（補助酸素療法またはＨＦＮＣ）患者におけるＢＡＺＥ－Ｘ１の効能、Ｄ２８における院内死亡率、ならびにベースライン（Ｄ１）、ＥｏＴおよびＤ２８時点で（７ポイントの順序尺度を用いた）患者の臨床状態の変化により測定された効能（１－死亡；２－侵襲的機械換気またはＥＣＭＯ下の入院；３－非侵襲的換気または高流量酸素装置下の入院；４－補充酸素を要する入院；５－補充酸素不要の／（ＣＯＶＩＤ－１９関連またはその他の）継続医療を要する入院；６－補充酸素不要の／継続医療がもはや不要の入院；７－入院していない）を含む。
【0135】
本明細書中で本発明の好適な実施形態を示し、説明したが、そのような実施形態がほんの一例として与えられていることは、当業者であれば自明のことであろう。本発明から逸脱することなく、数多くの変形、変更、および置換えがここで当業者に想定されるであろう。本明細書中で説明した本発明の実施形態のさまざまな代案は、本発明を実施するにあたり使用されてもよいことを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定することと、これら特許請求の範囲内の方法および構成ならびにそれらの均等物が請求項の範囲に包含されることが、意図されている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【国際調査報告】