特表 2024-532403 腎障害または状態の治療のためのリラキシン類似体とバソプレシン類似体との組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-05

(54)【発明の名称】腎障害または状態の治療のためのリラキシン類似体とバソプレシン類似体との組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/095 20190101AFI20240829BHJP

   C07K 14/435 20060101ALI20240829BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240829BHJP

   A61K 38/22 20060101ALI20240829BHJP

   A61K 38/28 20060101ALI20240829BHJP

【ＦＩ】

A61K38/095

C07K14/435 ZNA

A61P13/12

A61K38/22

A61K38/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024513300

(86)(22)【出願日】2022-08-22

(85)【翻訳文提出日】2024-04-18

(86)【国際出願番号】 US2022041095

(87)【国際公開番号】W WO2023028008

(87)【国際公開日】2023-03-02

(31)【優先権主張番号】63/236,090

(32)【優先日】2021-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/332,994

(32)【優先日】2022-04-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524069558

【氏名又は名称】リバー ツー レナル コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】ギード・マーニ

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA02

4C084BA03

4C084BA17

4C084BA26

4C084CA59

4C084DB01

4C084DB29

4C084DB34

4C084MA02

4C084MA55

4C084MA60

4C084MA63

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA06

4C084NA14

4C084ZA811

4C084ZA812

4C084ZC412

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA18

4H045CA40

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、肝硬変、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＡＫＩ）及び２型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＮＡＫＩ）、慢性腎臓病、ならびに急性腎臓損傷における腎機能障害などの腎障害の治療においてこれを必要とする個体への、リラキシン類似体、例えばＲＸＦＰ１受容体を活性化することが可能なヒトリラキシン２のＢ鎖のペプチド類似体と、（ｂ）Ｖ１受容体を活性化することが可能なバソプレシン（別名、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、及びアグリプレシン）の類似体、例えばテルリプレシンとの同時投与を含む、周術期の肝移植中に腎機能を維持するための組み合わせ療法に関する。本開示は、それを必要とする個体に同時投与するためのリラキシン類似体及び／またはバソプレシン類似体を含む組成物、こうした組成物の調製、及びそれを必要とする個体に同時投与するためのこうした組成物の使用、ならびにその市販用パッケージにも関する。
【選択図】図４

【特許請求の範囲】

【請求項1】

腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療する方法であって、有効量のリラキシン類似体及びバソプレシン類似体を前記個体に同時投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記腎不全が、肝硬変によって誘発された腎機能障害、肝移植によって誘発された腎機能障害、慢性腎臓病、及び急性腎臓損傷からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記リラキシン類似体がＲＸＦＰ１アゴニストである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記リラキシン類似体が長時間作用型ペプチジルＲＸＦＰ１アゴニストである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記バソプレシン類似体がＶ１ａ受容体アゴニストである、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記バソプレシン類似体が、テルリプレシンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

肝腎症候群の予防または治療を必要とする個体の肝腎症候群を予防または治療する方法であって、有効量のリラキシン類似体及びバソプレシン類似体を前記個体に同時投与することを含む、前記方法。

【請求項8】

前記肝腎症候群がＨＲＳ－ＡＫＩ（１型肝腎症候群）である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記リラキシン類似体がＲＸＦＰ１アゴニストである、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

前記リラキシン類似体が長時間作用型ペプチジルＲＸＦＰ１アゴニストである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記バソプレシン類似体がＶ１ａ受容体アゴニストである、請求項７に記載の方法。

【請求項12】

前記バソプレシン類似体が、テルリプレシンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項７に記載の方法。

【請求項13】

前記テルリプレシンが、１回の投与あたり０．５～２ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項６または１２に記載の方法。

【請求項14】

前記テルリプレシンが、４～６時間ごとに０．５～２ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項６または１２に記載の方法。

【請求項15】

前記テルリプレシンが、静脈内注入を介して投与される、請求項６または１２に記載の方法。

【請求項16】

前記テルリプレシンが、４～６時間あたり０．５～２ｍｇの割合で投与される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記個体にミドドリンまたはオクトレオチドを投与することを更に含む、請求項７に記載の方法。

【請求項18】

前記リラキシン類似体が、インビトロＯＶＣＡＲ５ ｃＡＭＰアッセイにおいて、１５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、または０．１ｎＭ未満の活性化ＲＸＦＰ１のＥＣ_５０を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記リラキシン類似体が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記リラキシン類似体及び前記バソプレシン類似体が同時に投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記リラキシン類似体及び前記バソプレシン類似体が単一の組成物中で投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記リラキシン類似体及び前記バソプレシン類似体が個別の組成物中で投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記バソプレシン類似体及び前記リラキシン類似体が逐次的に投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記組み合わせ療法が相乗的治療効果を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記リラキシン類似体の前記投与が、前記個体におけるバソプレシン類似体治療に伴う有害作用を軽減する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記バソプレシン類似体の前記投与が、前記個体における前記リラキシン類似体による治療に伴う低血圧症のリスクを減少させる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記バソプレシン類似体またはリラキシン類似体の前記投与により、前記個体の腎圧が上昇する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記リラキシン類似体が、非経口的に、静脈内的に、皮下的に、経直腸的に、経皮的に、または吸入により投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

腎不全の治療を必要とする個体の腎不全を治療する方法であって、バソプレシン類似体を以前に投与されている前記個体にリラキシン類似体を投与することを含む、前記方法。

【請求項30】

肝硬変を有する個体における肝腎症候群を治療する方法であって、ａ）バソプレシン類似体を以前に投与されている前記個体にリラキシン類似体を投与することを含む、前記方法。

【請求項31】

前記リラキシン類似体の前記投与が、前記個体におけるバソプレシン類似体治療に伴う有害作用を軽減する、請求項２９または３０に記載の方法。

【請求項32】

腎不全の治療を必要とする個体の腎不全を治療する方法であって、リラキシン類似体を以前に投与されている前記個体にバソプレシン類似体を投与することを含む、前記方法。

【請求項33】

肝硬変を有する個体における肝腎症候群を治療する方法であって、ａ）有効量のリラキシン類似体を以前に投与されている前記個体にバソプレシン類似体を投与することを含む、前記方法。

【請求項34】

前記バソプレシン類似体の前記投与が、前記個体における前記リラキシン類似体による治療に伴う低血圧症のリスクを減少させる、請求項３２または３３に記載の方法。

【請求項35】

前記バソプレシン類似体またはリラキシン類似体の前記投与により、前記個体の腎圧が上昇する、請求項３２～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記肝腎症候群がＨＲＳ－ＡＫＩ（１型肝腎症候群）である、請求項７～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記リラキシン類似体が、式（Ｉ）（配列番号１０５）：
Ｎ_ｔｅｒ－Ａｃ－Ｘ_１０－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｘ_１５－Ｖ－Ｒ－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｉ－Ｘ_２１－Ｘ_２２－Ｅ－Ｇ－Ｘ_２５－Ｓ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｘ_３１－Ｘ_３２－Ｘ_３３－ＮＨ_２－Ｃ_ｔｅｒを含む修飾リラキシンＢ鎖ペプチドであって、
式中、
Ｎ_ｔｅｒは前記ペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒは前記ペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｘ_１０は、ロイシン、２－アミノ－イソ酪酸、Ｎε－アセチル－リシン、及びα－メチル－ロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン、アルギニン、ホモリシン、ホモアルギニン、オルニチン、グルタミン、フェニルアラニン、及びロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８は、アラニン、２－アミノ－イソ酪酸、ロイシン、Ｎε－アセチル－リシン、及びグルタミンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_１９は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、シトルリン、グルタミン、アラニン、及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｉはイソロイシンを表し、
Ｘ_２１は、２－アミノ－イソ酪酸及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２２は、２－アミノ－イソ酪酸及びイソロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化1】

式中、
^＊は、式（Ｉ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、

【化2】

は、式（Ｉ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、
Ｚは式（ＩＩ）の基を表し、
－［（ＰＥＧ_ｘｘ）_ｂ（ｇＥ）_ｃＣ_ｄ］、
ｂ及びｃは、独立して１、２、３、４、または５を表し、
ＰＥＧ_ｘｘは、独立して、ＰＥＧ_２、ＰＥＧ_２ＤＧＡ、及びＴＴＤＳからなる群から選択されるポリエチレングリコール誘導体を表し、
ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、
Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１２～Ｃ_２２アシル基を表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｘ_２７は、スレオニン、リシン、アルギニン、及びグルタミンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン、フェニルアラニン、５－フルオロ－トリプトファン、５－クロロ－トリプトファン、５－メトキシ－トリプトファン、チロシン、４－フルオロ－フェニルアラニン、１－ナフチルアラニン、２－ナフチルアラニン、α－メチル－トリプトファン、α－メチル－フェニルアラニン、及び５－ヒドロキシ－トリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９は、セリン、Ｄ－セリン、２－アミノ－イソ酪酸、スレオニン、α－メチル－セリン、Ｎε－アセチル－リシン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、α－メチル－リシン、Ｄ－リシン、リシン、ホモリシン、オルニチン、アルギニン、及びα－メチル－アルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３１は、アルギニン、Ｎω－メチル－アルギニン、アラニン、Ｎω、Ｎω’－ジメチル－アルギニン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、アルギニン、Ｎε－アセチル－リシン、及びＮε，Ｎε，Ｎε－トリ－メチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、ロイシン、アルギニン、及びアラニンから選択されるアミノ酸を表す、前記修飾リラキシンＢ鎖ペプチド、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

ｂは２、３、４、または５を表し、ｃは２、３、もしくは４、またはこれらの塩もしくは溶媒和物を表す、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

式中、Ｃ_ｄが、直鎖状の飽和Ｃ_１２～Ｃ_２２アシル基、例えば、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、Ｃ_１８（Ｓｔｅａ）、Ｃ_２０（Ｅｉｃｏ）、及びＣ_２２（Ｄｏｃｏ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基を表す、請求項３７または３８に記載の方法。一実施形態では、Ｃ_ｄは、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、またはＣ_１８（Ｓｔｅａ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基、例えば直鎖状の飽和Ｃ_１４、Ｃ_１６、もしくはＣ_１８アシル基、もしくは例えば直鎖状Ｃ_１６もしくはＣ_１８アシル基、またはこれらの塩もしくは溶媒和物を表す。

【請求項40】

式中、Ｃ_ｄが、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、及びＣ_１８（Ｓｔｅａ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基、またはその塩もしくは溶媒和物を表す、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

式中、Ｃ_ｄが、直鎖状のＣ_１６またはＣ_１８アシル基、またはその塩もしくは溶媒和物を表す、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記リラキシン類似体が、式（Ｉｂ）であって：
Ｎ_ｔｅｒ－Ａｃ－Ｘ_１０－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｘ_１５－Ｖ－Ｒ－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｉ－Ｘ_２１－Ｘ－_２２－Ｅ－Ｇ－Ｘ_２５－Ｓ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｒ－Ｘ_３２－Ｘ_３３－ＮＨ_２－Ｃ_ｔｅｒ、
式中、
Ｎ_ｔｅｒが前記ペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒが前記ペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｘ_１０は、ロイシン、Ｎε－アセチル－リシン、及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン、アルギニン、ホモリシン、グルタミン、フェニルアラニン、及びロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８は、アラニン、２－アミノ－イソ酪酸、及びＮε－アセチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_１９は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、グルタミン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、Ｉはイソロイシンを表し、
Ｘ_２１は、２－アミノ－イソ酪酸及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２２は、２－アミノ－イソ酪酸及びイソロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化3】

式中、
^＊は、式（Ｉａ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、

【化4】

は、式（Ｉａ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、
Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_２－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｍｙｒ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｍｙｒからなる群から選択され、式中、ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、Ｐａｌｍはパルミトイルを表し、Ｓｔｅａはステアロイルを表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｘ_２７は、スレオニン、グルタミン、アルギニン、及びリシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン、フェニルアラニン、５－クロロトリプトファン、α－メチル－フェニルアラニン、４－フルオロ－フェニルアラニン、及び５－フルオロトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９は、セリン、Ｄ－セリン、２－アミノ－イソ酪酸、Ｎε－アセチル－リシン、スレオニン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、α－メチル－リシン、Ｄ－リシン、リシン、ホモリシン、及びアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、アルギニン、及びＮε－アセチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、及びアルギニンから選択されるアミノ酸を表す、前記式（Ｉｂ）、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物を含む、請求項３７～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記リラキシン類似体が、配列番号１～９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３７～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

Ｚが、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、
－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、
－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、
－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、
－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、
－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、
－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、
－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｍｙｒ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｍｙｒからなる群から選択される、請求項３７～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記リラキシン類似体が、配列番号３、６、７、９～１２、２０～２２、２６、２８、３０～３４、４５、４７～４９、５１、５４～６２、６４、６７～６９、７１～８６、９１、９３、及び９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記リラキシン類似体が、配列番号３、６、７、２０、２６、３０～３４、４５、４８、４９、５１、５４～６１、６７、７１、７３、７５～７９、８１、８３～９２、及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３７～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記リラキシン類似体が、配列番号３、配列番号６、配列番号７、及び配列番号２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記リラキシン類似体が、配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

リラキシン類似体、バソプレシン類似体、及び１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を別個にまたは一緒に含む、医薬組成物。

【請求項50】

前記バソプレシン類似体がＶ１ａアゴニストである、請求項４９に記載の組成物。

【請求項51】

前記バソプレシン類似体がテルリプレシンである、請求項４９に記載の組成物。

【請求項52】

前記リラキシン類似体がＲＸＦＰ１ペプチジルアゴニストである、請求項４９～５１のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項53】

前記リラキシン類似体が、式（Ｉ）（配列番号１０５）：
Ｎ_ｔｅｒ－Ａｃ－Ｘ_１０－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｘ_１５－Ｖ－Ｒ－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｉ－Ｘ_２１－Ｘ_２２－Ｅ－Ｇ－Ｘ_２５－Ｓ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｘ_３１－Ｘ_３２－Ｘ_３３－ＮＨ_２－Ｃ_ｔｅｒを含む修飾リラキシンＢ鎖ペプチドであって、
式中、
Ｎ_ｔｅｒは前記ペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒは前記ペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｘ_１０は、ロイシン、２－アミノ－イソ酪酸、Ｎε－アセチル－リシン、及びα－メチル－ロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン、アルギニン、ホモリシン、ホモアルギニン、オルニチン、グルタミン、フェニルアラニン、及びロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８は、アラニン、２－アミノ－イソ酪酸、ロイシン、Ｎε－アセチル－リシン、及びグルタミンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_１９は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、シトルリン、グルタミン、アラニン、及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｉはイソロイシンを表し、
Ｘ_２１は、２－アミノ－イソ酪酸及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２２は、２－アミノ－イソ酪酸及びイソロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化5】

式中、
^＊は、式（Ｉ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、

【化6】

は、式（Ｉ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、
Ｚは式（ＩＩ）の基を表し、
－［（ＰＥＧ_ｘｘ）_ｂ（ｇＥ）_ｃＣ_ｄ］、
ｂ及びｃは、独立して１、２、３、４、または５を表し、
ＰＥＧ_ｘｘは、独立して、ＰＥＧ_２、ＰＥＧ_２ＤＧＡ、及びＴＴＤＳからなる群から選択されるポリエチレングリコール誘導体を表し、
ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、
Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１２～Ｃ_２２アシル基を表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｘ_２７は、スレオニン、リシン、アルギニン、及びグルタミンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン、フェニルアラニン、５－フルオロ－トリプトファン、５－クロロ－トリプトファン、５－メトキシ－トリプトファン、チロシン、４－フルオロ－フェニルアラニン、１－ナフチルアラニン、２－ナフチルアラニン、α－メチル－トリプトファン、α－メチル－フェニルアラニン、及び５－ヒドロキシ－トリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９は、セリン、Ｄ－セリン、２－アミノ－イソ酪酸、スレオニン、α－メチル－セリン、Ｎε－アセチル－リシン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、α－メチル－リシン、Ｄ－リシン、リシン、ホモリシン、オルニチン、アルギニン、及びα－メチル－アルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３１は、アルギニン、Ｎω－メチル－アルギニン、アラニン、Ｎω、Ｎω’－ジメチル－アルギニン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、アルギニン、Ｎε－アセチル－リシン、及びＮε，Ｎε，Ｎε－トリ－メチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、ロイシン、アルギニン、及びアラニンから選択されるアミノ酸を表す、前記修飾リラキシンＢ鎖ペプチド、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物である、請求項４９～５２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項54】

ｂは２、３、４、または５を表し、ｃは２、３、もしくは４、またはこれらの塩もしくは溶媒和物を表す、請求項５３に記載の組成物。

【請求項55】

式中、Ｃ_ｄが、直鎖状の飽和Ｃ_１２～Ｃ_２２アシル基、例えば、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、Ｃ_１８（Ｓｔｅａ）、Ｃ_２０（Ｅｉｃｏ）、及びＣ_２２（Ｄｏｃｏ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基を表す、請求項５３または５４に記載の組成物。一実施形態では、Ｃ_ｄは、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、またはＣ_１８（Ｓｔｅａ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基、例えば直鎖状の飽和Ｃ_１４、Ｃ_１６、もしくはＣ_１８アシル基、もしくは例えば直鎖状Ｃ_１６もしくはＣ_１８アシル基、またはこれらの塩もしくは溶媒和物を表す。

【請求項56】

式中、Ｃ_ｄが、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、及びＣ_１８（Ｓｔｅａ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基、またはその塩もしくは溶媒和物を表す、請求項５５に記載の組成物。

【請求項57】

式中、Ｃ_ｄが、直鎖状のＣ_１６またはＣ_１８アシル基、またはその塩もしくは溶媒和物を表す、請求項５６に記載の組成物。

【請求項58】

前記リラキシン類似体が、式（Ｉｂ）であって：
Ｎ_ｔｅｒ－Ａｃ－Ｘ_１０－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｘ_１５－Ｖ－Ｒ－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｉ－Ｘ_２１－Ｘ－_２２－Ｅ－Ｇ－Ｘ_２５－Ｓ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｒ－Ｘ_３２－Ｘ_３３－ＮＨ_２－Ｃ_ｔｅｒ、
式中、
Ｎ_ｔｅｒは前記ペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒは前記ペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｘ_１０は、ロイシン、Ｎε－アセチル－リシン、及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン、アルギニン、ホモリシン、グルタミン、フェニルアラニン、及びロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８は、アラニン、２－アミノ－イソ酪酸、及びＮε－アセチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_１９は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、グルタミン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、Ｉはイソロイシンを表し、
Ｘ_２１は、２－アミノ－イソ酪酸及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２２は、２－アミノ－イソ酪酸及びイソロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化7】

式中、
^＊は、式（Ｉａ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、

【化8】

は、式（Ｉａ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_２－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｍｙｒ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｍｙｒからなる群から選択され、式中、ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、Ｐａｌｍはパルミトイルを表し、Ｓｔｅａはステアロイルを表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｘ_２７は、スレオニン、グルタミン、アルギニン、及びリシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン、フェニルアラニン、５－クロロトリプトファン、α－メチル－フェニルアラニン、４－フルオロ－フェニルアラニン、及び５－フルオロトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９は、セリン、Ｄ－セリン、２－アミノ－イソ酪酸、Ｎε－アセチル－リシン、スレオニン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、α－メチル－リシン、Ｄ－リシン、リシン、ホモリシン、及びアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、アルギニン、及びＮε－アセチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、及びアルギニンから選択されるアミノ酸を表す、前記式（Ｉｂ）、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物を含む、請求項５３～５７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項59】

前記リラキシン類似体が、配列番号１～９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５３～５８のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項60】

Ｚが、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、
－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、
－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、
－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、
－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、
－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、
－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、
－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｍｙｒ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｍｙｒからなる群から選択される、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項61】

前記リラキシン類似体が、配列番号３、６、７、９～１２、２０～２２、２６、２８、３０～３４、４５、４７～４９、５１、５４～６２、６４、６７～６９、７１～８６、９１、９３、及び９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５３～６０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項62】

前記リラキシン類似体が、配列番号３、６、７、２０、２６、３０～３４、４５、４８、４９、５１、５４～６１、６７、７１、７３、７５～７９、８１、８３～９２、及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５３～６０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項63】

前記リラキシン類似体が、配列番号３、配列番号６、配列番号７、及び配列番号２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５３～６０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項64】

前記リラキシン類似体が、配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項５３～６０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項65】

薬学的に許容可能な組成物中のリラキシン類似体と、薬学的に許容可能な組成物中のバソプレシン類似体と、を含むキット。

【請求項66】

前記バソプレシン類似体がＶ１ａアゴニストである、請求項６５に記載のキット。

【請求項67】

前記バソプレシン類似体がテルリプレシンである、請求項６５に記載のキット。

【請求項68】

前記リラキシン類似体がＲＸＦＰ１ペプチジルアゴニストである、請求項６５に記載のキット。

【請求項69】

前記リラキシン類似体が、式（Ｉ）（配列番号１０５）：
Ｎ_ｔｅｒ－Ａｃ－Ｘ_１０－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｘ_１５－Ｖ－Ｒ－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｉ－Ｘ_２１－Ｘ_２２－Ｅ－Ｇ－Ｘ_２５－Ｓ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｘ_３１－Ｘ_３２－Ｘ_３３－ＮＨ_２－Ｃ_ｔｅｒを含む修飾リラキシンＢ鎖ペプチドであって、
式中、
Ｎ_ｔｅｒは前記ペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒは前記ペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｘ_１０は、ロイシン、２－アミノ－イソ酪酸、Ｎε－アセチル－リシン、及びα－メチル－ロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン、アルギニン、ホモリシン、ホモアルギニン、オルニチン、グルタミン、フェニルアラニン、及びロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８は、アラニン、２－アミノ－イソ酪酸、ロイシン、Ｎε－アセチル－リシン、及びグルタミンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_１９は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、シトルリン、グルタミン、アラニン、及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｉはイソロイシンを表し、
Ｘ_２１は、２－アミノ－イソ酪酸及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２２は、２－アミノ－イソ酪酸及びイソロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化9】

式中、
^＊は、式（Ｉ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、

【化10】

は、式（Ｉ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し
Ｚは式（ＩＩ）の基を表し、
－［（ＰＥＧ_ｘｘ）_ｂ（ｇＥ）_ｃＣ_ｄ］、
ｂ及びｃは、独立して１、２、３、４、または５を表し、
ＰＥＧ_ｘｘは、独立して、ＰＥＧ_２、ＰＥＧ_２ＤＧＡ、及びＴＴＤＳからなる群から選択されるポリエチレングリコール誘導体を表し、
ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、
Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１２～Ｃ_２２アシル基を表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｘ_２７は、スレオニン、リシン、アルギニン、及びグルタミンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン、フェニルアラニン、５－フルオロ－トリプトファン、５－クロロ－トリプトファン、５－メトキシ－トリプトファン、チロシン、４－フルオロ－フェニルアラニン、１－ナフチルアラニン、２－ナフチルアラニン、α－メチル－トリプトファン、α－メチル－フェニルアラニン、及び５－ヒドロキシ－トリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９は、セリン、Ｄ－セリン、２－アミノ－イソ酪酸、スレオニン、α－メチル－セリン、Ｎε－アセチル－リシン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、α－メチル－リシン、Ｄ－リシン、リシン、ホモリシン、オルニチン、アルギニン、及びα－メチル－アルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３１は、アルギニン、Ｎω－メチル－アルギニン、アラニン、Ｎω、Ｎω’－ジメチル－アルギニン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、アルギニン、Ｎε－アセチル－リシン、及びＮε，Ｎε，Ｎε－トリ－メチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、ロイシン、アルギニン、及びアラニンから選択されるアミノ酸を表す、前記修飾リラキシンＢ鎖ペプチド、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物である、請求項６５～６８のいずれか１項に記載のキット。

【請求項70】

ｂは２、３、４、または５を表し、ｃは２、３、もしくは４、またはこれらの塩もしくは溶媒和物を表す、請求項６９に記載のキット。

【請求項71】

式中、Ｃ_ｄが、直鎖状の飽和Ｃ_１２～Ｃ_２２アシル基、例えば、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、Ｃ_１８（Ｓｔｅａ）、Ｃ_２０（Ｅｉｃｏ）、及びＣ_２２（Ｄｏｃｏ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基を表す、請求項６９または７０に記載のキット。か

【請求項72】

式中、Ｃ_ｄが、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、及びＣ_１８（Ｓｔｅａ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基、またはその塩もしくは溶媒和物を表す、請求項７１に記載のキット。

【請求項73】

式中、Ｃ_ｄが、直鎖状のＣ_１６またはＣ_１８アシル基、またはその塩もしくは溶媒和物を表す、請求項７２記載のキット。

【請求項74】

前記リラキシン類似体が式（Ｉｂ）であって：
Ｎ_ｔｅｒ－Ａｃ－Ｘ_１０－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｘ_１５－Ｖ－Ｒ－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｉ－Ｘ_２１－Ｘ－_２２－Ｅ－Ｇ－Ｘ_２５－Ｓ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｒ－Ｘ_３２－Ｘ_３３－ＮＨ_２－Ｃ_ｔｅｒ、
式中、
Ｎ_ｔｅｒは前記ペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒは前記ペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｘ_１０は、ロイシン、Ｎε－アセチル－リシン、及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン、アルギニン、ホモリシン、グルタミン、フェニルアラニン、及びロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８は、アラニン、２－アミノ－イソ酪酸、及びＮε－アセチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_１９は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、グルタミン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、Ｉはイソロイシンを表し、
Ｘ_２１は、２－アミノ－イソ酪酸及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２２は、２－アミノ－イソ酪酸及びイソロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化11】

式中、
^＊は、式（Ｉａ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、

【化12】

は、式（Ｉａ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、
Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_２－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｍｙｒ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｍｙｒからなる群から選択され、式中、ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、Ｐａｌｍはパルミトイルを表し、Ｓｔｅａはステアロイルを表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｘ_２７は、スレオニン、グルタミン、アルギニン、及びリシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン、フェニルアラニン、５－クロロトリプトファン、α－メチル－フェニルアラニン、４－フルオロ－フェニルアラニン、及び５－フルオロトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９は、セリン、Ｄ－セリン、２－アミノ－イソ酪酸、Ｎε－アセチル－リシン、スレオニン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、α－メチル－リシン、Ｄ－リシン、リシン、ホモリシン、及びアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、アルギニン、及びＮε－アセチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、及びアルギニンから選択されるアミノ酸を表す、前記式（Ｉｂ）、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物を含む、請求項６９～７３のいずれか１項に記載のキット。

【請求項75】

前記リラキシン類似体が、配列番号１～９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６９～７４のいずれか１項に記載のキット。

【請求項76】

Ｚが、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、
－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、
－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、
－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、
－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、
－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、
－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、
－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｍｙｒ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｍｙｒからなる群から選択される、請求項６９～７５のいずれか１項に記載のキット。

【請求項77】

前記リラキシン類似体が、配列番号３、６、７、９～１２、２０～２２、２６、２８、３０～３４、４５、４７～４９、５１、５４～６２、６４、６７～６９、７１～８６、９１、９３、及び９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６９～７６のいずれか１項に記載のキット。

【請求項78】

前記リラキシン類似体が、配列番号３、６、７、２０、２６、３０～３４、４５、４８、４９、５１、５４～６１、６７、７１、７３、７５～７９、８１、８３～９２、及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６９～７６のいずれか１項に記載のキット。

【請求項79】

前記リラキシン類似体が、配列番号３、配列番号６、配列番号７、及び配列番号２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６９～７６のいずれか１項に記載のキット。

【請求項80】

前記リラキシン類似体が、配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項６９～７６のいずれか１項に記載のキット。

【請求項81】

腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療する方法であって、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇのリラキシン類似体及び有効量のバソプレシン類似体の用量を前記個体に同時投与することを含む、前記方法。

【請求項82】

前記腎不全が、肝硬変によって誘発された腎機能障害、肝移植によって誘発された腎機能障害、慢性腎臓病、及び急性腎臓損傷からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

肝腎症候群の予防または治療を必要とする個体の肝腎症候群を予防または治療する方法であって、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇのリラキシン類似体及び有効量のバソプレシン類似体の用量を前記個体に同時投与することを含む、前記方法。

【請求項84】

前記肝腎症候群がＨＲＳ－ＡＫＩ（１型肝腎症候群）である、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記リラキシン類似体がＲＸＦＰ１アゴニストである、請求項８１～８４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

前記リラキシン類似体が長時間作用型ペプチジルＲＸＦＰ１アゴニストである、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

約１．０ｍｇ～約３．０ｍｇの前記リラキシン類似体が前記個体に投与される、請求項８１～８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

約１．０ｍｇの前記リラキシン類似体が前記個体に投与される、請求項８１～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

約２．０ｍｇの前記リラキシン類似体が前記個体に投与される、請求項８１～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

約３．０ｍｇ～約５．０ｍｇの前記リラキシン類似体が前記個体に投与される、請求項８１～８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

約４．０ｍｇの前記リラキシン類似体が前記個体に投与される、請求項８１～８６及び９０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項92】

約５．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの前記リラキシン類似体が前記個体に投与される、請求項８１～８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項93】

約５．０ｍｇの前記リラキシン類似体が前記個体に投与される、請求項８１～８６及び９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項94】

約１０．０ｍｇの前記リラキシン類似体が前記個体に投与される、請求項８１～８６及び９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項95】

前記リラキシン類似体が静脈内投与される、請求項８１～９４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項96】

前記リラキシン類似体が、約１時間～約１０時間にわたって静脈内投与される、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

前記リラキシン類似体が、約２時間～約８時間にわたって静脈内投与される、請求項９５または９６に記載の方法。

【請求項98】

前記リラキシン類似体が、約３時間～約６時間にわたって静脈内投与される、請求項９５～９７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項99】

前記リラキシン類似体が約４時間にわたって静脈内投与される、請求項９５～９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項100】

前記リラキシン類似体の追加用量を前記個体に投与することを更に含む、請求項８１～９９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項101】

前記リラキシン類似体の前記追加用量が、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの前記リラキシン類似体の投与から５時間～１８時間後に投与される、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

前記リラキシン類似体の前記追加用量が、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの前記リラキシン類似体の前記用量の投与から８時間～１５時間後に投与される、請求項１００または１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記リラキシン類似体の前記追加用量が、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの前記リラキシン類似体の前記用量の投与から１０時間～１３時間後に投与される、請求項１００または１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記リラキシン類似体の前記追加用量が、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの前記リラキシン類似体の前記用量の投与から約１２時間後に投与される、請求項１００～１０３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項105】

前記リラキシン類似体の前記追加用量が前記個体に皮下投与される、請求項１００～１０４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項106】

前記リラキシン類似体の前記追加用量が、約１ｍｇ～約５０ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１００～１０５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項107】

前記リラキシン類似体の前記追加用量が、約５ｍｇ～約１５ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１００～１０６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項108】

前記リラキシン類似体の前記追加用量が、約８ｍｇ～約１２ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１００～１０７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項109】

前記リラキシン類似体の前記追加用量が、約１０ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１００～１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項110】

前記リラキシン類似体の更なる追加用量を前記個体に投与することを更に含む、請求項８１～１０９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項111】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの前記リラキシン類似体の投与から１８時間～３０時間後に投与される、請求項１１０に記載の方法。

【請求項112】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの前記リラキシン類似体の前記用量の投与から２０時間～２６時間後に投与される、請求項１１０または１１１に記載の方法。

【請求項113】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの前記リラキシン類似体の前記用量の投与から約２４時間後に投与される、請求項１１０～１１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項114】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が前記個体に皮下投与される、請求項１１０～１１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項115】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約１ｍｇ～約５０ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１１０～１１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項116】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約２ｍｇ～約１５ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１１０～１１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項117】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約３ｍｇ～約８ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１１０～１１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項118】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約５ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１１０～１１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項119】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約２ｍｇ～約５ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１１０～１１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項120】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約２．５ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１１０～１１５及び１１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項121】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約６ｍｇ～約１５ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１１０～１１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項122】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約８ｍｇ～約１２ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１１０～１１５及び１１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項123】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約１０ｍｇの前記リラキシン類似体を含む、請求項１１０～１１５及び１１９～１２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項124】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量を毎日投与することを更に含む、請求項１１０～１２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項125】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約１０日間～約２０日間毎日投与される、請求項１１０～１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項126】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約１２日間～約１６日間毎日投与される、請求項１１０～１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項127】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約１４日間以上の間毎日投与される、請求項１１０～１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項128】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約３日間～約１５日間毎日投与される、請求項１１０～１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項129】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約４日間～約１３日間毎日投与される、請求項１１０～１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項130】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約５日間～約１１日間毎日投与される、請求項１１０～１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項131】

前記リラキシン類似体の前記更なる追加用量が、約６日間～約９日間毎日投与される、請求項１１０～１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項132】

前記リラキシン類似体が、インビトロＯＶＣＡＲ５ ｃＡＭＰアッセイにおいて、１５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、または０．１ｎＭ未満の活性化ＲＸＦＰ１のＥＣ_５０を有する、請求項８１～１３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項133】

前記バソプレシン類似体がＶ１ａ受容体アゴニストである、請求項８１～１３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項134】

前記バソプレシン類似体が、テルリプレシンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項８１～１３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項135】

前記テルリプレシンが、約０．５～約１０ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４に記載の方法。

【請求項136】

前記テルリプレシンが、４～６時間ごとに約０．５～約２ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４または１３５に記載の方法。

【請求項137】

前記テルリプレシンが、６時間ごとに約１ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４～１３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項138】

前記テルリプレシンが、４～６時間ごとに約２～約６ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４または１３５に記載の方法。

【請求項139】

前記テルリプレシンが、６時間ごとに約４ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４～１３５及び１３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項140】

前記テルリプレシンが、４～６時間ごとに約６～約１０ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４または１３５に記載の方法。

【請求項141】

前記テルリプレシンが、６時間ごとに約６ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４～１３５及び１４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項142】

前記テルリプレシンが、６時間ごとに約８ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４～１３５及び１４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項143】

テルリプレシンがボーラス注射により静脈内投与される、請求項１３７、１３９、１４１、または１４２に記載の方法。

【請求項144】

テルリプレシンが、約１分間～約５分間にわたるボーラス注射により静脈内投与される、請求項１４３に記載の方法。

【請求項145】

テルリプレシンが、約２分間～約３分間にわたるボーラス注射により静脈内投与される、請求項１４３または１４４に記載の方法。

【請求項146】

テルリプレシンが約２分間にわたるボーラス注射により静脈内投与される、請求項１４３～１４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項147】

前記テルリプレシンが、約１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４に記載の方法。

【請求項148】

前記テルリプレシンが、約１．５ｍｇ～約４ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４または１４７に記載の方法。

【請求項149】

前記テルリプレシンが約２ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４または１４７～１４８に記載の方法。

【請求項150】

前記テルリプレシンが、約５～約８ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４または１４７に記載の方法。

【請求項151】

前記テルリプレシンが約６ｍｇの用量で静脈内投与される、請求項１３４、１４７、または１５０に記載の方法。

【請求項152】

前記テルリプレシンが約１０時間～約３０時間にわたって静脈内投与される、請求項１４９または１５１に記載の方法。

【請求項153】

前記テルリプレシンが約２０時間～約２５時間にわたって静脈内投与される、請求項１４９または１５０に記載の方法。

【請求項154】

前記テルリプレシンが約２４時間にわたって静脈内投与される、請求項１４９～１５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項155】

ミドドリンまたはオクトレオチドを前記個体に投与することを更に含む、請求項８１～１５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項156】

アルブミンを前記個体に投与することを更に含む、請求項８１～１５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項157】

前記リラキシン類似体及び前記バソプレシン類似体の用量が同時に投与される、請求項８１～１５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項158】

前記リラキシン類似体及び前記バソプレシン類似体の用量が単一の組成物中で投与される、請求項８１～１５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項159】

前記リラキシン類似体及び前記バソプレシン類似体の用量が個別の組成物中で投与される、請求項８１～１５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項160】

前記バソプレシン類似体及び前記リラキシン類似体の用量が逐次的に投与される、請求項８１～１５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項161】

前記組み合わせ療法が相乗的治療効果を有する、請求項８１～１６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項162】

前記組み合わせ療法が、改善された奏効率の発生を達成し、奏効者が少なくともＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｕｂ ｏｆ Ａｃｉｔｅｓ（ＩＣＡ）の基準に従って定義される、請求項８１～１６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項163】

奏効者は、ＩＣＡ基準に従って定義した完全奏効者または部分奏効者を含み、治療開始から少なくとも３０日間は腎移植療法（ＲＲＴ）なしで生存する、請求項１６２に記載の方法。

【請求項164】

奏効者は、ＩＣＡ基準に従って定義した完全奏効者または部分奏効者を含み、治療開始から少なくとも１０日間は腎移植療法（ＲＲＴ）なしで生存する、請求項１６２に記載の方法。

【請求項165】

完全奏効者は、２つの血清クレアチニンレベルが、少なくとも２時間間隔で、ベースライン血清クレアチニン値の０．３ｍｇ／ｄＬ（２６．５マイクロモル／Ｌ）以内の値に戻ることとして定義される、請求項１６３または１６４に記載の方法。

【請求項166】

部分奏効者が、ベースライン血清クレアチニン値よりも０．３ｍｇ／ｄＬ以上高い血清クレアチニンの減少を伴う、少なくとも１つの急性腎臓損傷（ＡＫＩ）ステージの退行として定義される、請求項１６３または１６４に記載の方法。

【請求項167】

前記組み合わせ療法が、改善された奏効率の発生を達成し、奏効率の発生は、血清クレアチニンがベースライン値の０．３ｍｇ／ｄＬ（２６．５マイクロモル／Ｌ）以内の値に戻ることに基づいて測定される、請求項８１～１６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項168】

前記組み合わせ療法が、改善された奏効率の発生を達成し、奏効率の発生は、ベースライン値よりも０．３ｍｇ／ｄＬ以上高い血清クレアチニンの減少を伴う急性腎臓損傷（ＡＫＩ）ステージの退行に基づいて測定される、請求項８１～１６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項169】

前記組み合わせ療法が、改善された奏効率の発生を達成し、奏効率の発生は、少なくとも２時間間隔の２つの連続した血清クレアチニン値が１．５ｍｇ／ｄＬ未満になることに基づいて測定される、請求項８１～１６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項170】

前記リラキシン類似体の前記投与が、前記個体におけるバソプレシン類似体治療に伴う有害作用を軽減する、請求項８１～１６９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項171】

前記バソプレシン類似体の前記投与が、前記個体における前記リラキシン類似体による治療に伴う低血圧症のリスクを減少させる、請求項８１～１６９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項172】

前記バソプレシン類似体の前記投与により、前記個体の腎圧が上昇する、請求項８１～１６９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項173】

腎不全の治療を必要とする個体の腎不全を治療する方法であって、バソプレシン類似体を以前に投与されている前記個体にリラキシン類似体を投与することを含む、前記方法。

【請求項174】

肝硬変を有する個体における肝腎症候群を治療する方法であって、ａ）バソプレシン類似体を以前に投与されている前記個体にリラキシン類似体を投与することを含む、前記方法。

【請求項175】

前記個体が、以前に前記バソプレシン類似体に対する非奏効者であるとみなされた、請求項１７３または請求項１７４に記載の方法。

【請求項176】

前記リラキシン類似体の前記投与が、前記個体におけるバソプレシン類似体治療に伴う有害作用を軽減する、請求項１７３または１７４に記載の方法。

【請求項177】

腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療する方法であって、
Ａ）約４．０ｍｇの用量のリラキシン類似体を個体に静脈内投与することと、
Ｂ）工程（Ａ）が実施される日と同じ日に、約５．０ｍｇの用量の前記リラキシン類似体を前記個体に皮下投与することと、
Ｃ）工程（Ａ）及び（Ｂ）が実施される日とは異なる後の日に、約１０ｍｇ用量の前記リラキシン類似体を前記個体に皮下投与することと、を含む、前記方法。

【請求項178】

肝腎症候群の予防または治療を必要とする個体の肝腎症候群を予防または治療する方法であって、
Ａ）約４．０ｍｇの用量のリラキシン類似体を個体に静脈内投与することと、
Ｂ）工程（Ａ）が実施される日と同じ日に、約５．０ｍｇの用量の前記リラキシン類似体を前記個体に皮下投与することと、
Ｃ）工程（Ａ）及び（Ｂ）が実施される日とは異なる後の日に、約１０ｍｇ用量の前記リラキシン類似体を前記個体に皮下投与することと、を含む、前記方法。

【請求項179】

工程（ｃ）を最長で１３日間毎日繰り返すことを更に含む、請求項１７７または１７８に記載の方法。

【請求項180】

工程（Ａ）及び工程（ｂ）が実施される日と同じ日に、６時間ごとに１ｍｇのテルリプレシンのボーラスを静脈内投与することを更に含む、請求項１７７～１７９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項181】

６時間ごとの１ｍｇのテルリプレシンのボーラスの静脈内投与を最長で１４日間繰り返すことを更に含む、請求項１８０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年８月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／２３６，０９０号、及び２０２２年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／３３２，９９４号の利益及び優先権を主張するものであり、それぞれの開示全体が、参照によりあらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、肝硬変、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＡＫＩ）及び２型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＮＡＫＩ）、慢性腎臓病、ならびに急性腎臓損傷における腎機能障害などの腎障害の治療においてそれを必要とする個体に投与され、周術期の肝移植中に腎機能を維持するための、（ａ）ＲＸＦＰ１受容体を活性化することが可能なリラキシン類似体、例えばヒトリラキシン２のＢ鎖のペプチド類似体と、（ｂ）Ｖ１受容体を活性化することが可能なバソプレシン（別名、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、及びアグリプレシン（ａｇｒｉｐｒｅｓｓｉｎ））の類似体、例えばテルリプレシンとの同時投与を含む、組み合わせ療法に関する。本開示は、それを必要とする個体に同時投与するためのリラキシン類似体及び／またはバソプレシン類似体を含む組成物、こうした組成物の調製、及びそれを必要とする個体に同時投与するためのこうした組成物の使用、ならびにその市販用パッケージにも関する。

【背景技術】

【0003】

テルリプレシンは、肝腎症候群（ＨＲＳ）及び食道出血（ＥＶＢ）を含む肝硬変の致命的な合併症を治療するために米国外の多くの国で認可されている合成バソプレシンである。これは半減期が短いため、その使用は病院内に限定されており（Ｎｉｌｓｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｌｔ Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．，ＸＶＩ（６）：３０７－３１４）、典型的には、通常４～６時間ごとに静脈内ボーラスとして投与される。しかしながら、テルリプレシンは臨床的有用性を有する可能性があるものの、最近の研究では、３ヶ月時点で、テルリプレシン及び標準治療（例えばアルブミン）を投与された患者の死亡率は、標準治療のみを投与された患者の４５％と比較して５１％であったことが判明した（Ｗｏｎｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｒｌｉｐｒｅｓｓｉｎ ｐｌｕｓ Ａｌｂｕｍｉｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ １ Ｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌ Ｓｙｄｒｏｍｅ，ＮＥＪＭ（２０２１），３８４：８１８－８２８。更に、テルリプレシンは、患者のうち最大４０％で副作用を引き起こす可能性がある。重篤な副作用（呼吸不全、心筋梗塞、狭心症、心不整脈、重症の高血圧症、及び腸虚血／梗塞／出血を含む）がこれまでに報告されており、患者のうち最大１０％で治療の中断が必要となる場合がある（Ａｎｇｅｌｉ，（２０１１）Ａｓｃｉｔｅｓ，Ｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２８：１８９－１９７）。実際に、その急速な血管収縮特性のため、ＩＶボーラス投与されるテルリプレシンは慎重に使用するものであり、さもなければ重症の喘息、重症の高血圧症、進行型アテローム性動脈硬化症、心律動異常、及び冠動脈不全を患う患者では推薦されない場合がある。

【0004】

したがって、肝腎症候群（ＨＲＳ）及び関連する状態を治療するための、例えばその有効性及び／または安全性プロファイルを改善する、改善された療法に対するニーズが存在する。

【発明の概要】

【0005】

いくつかの実施形態では、腎不全の予防または治療を必要とする個体において腎不全を予防または治療する方法であって、有効量のリラキシン類似体及びバソプレシン類似体を個体に同時投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、腎不全は、肝硬変によって誘発された腎機能障害、肝移植によって誘発された腎機能障害、慢性腎臓病、及び急性腎臓損傷からなる群から選択される。

【0006】

いくつかの実施形態によれば、肝腎症候群の予防または治療を必要とする個体において肝腎症候群を予防または治療する方法であって、有効量のリラキシン類似体及びバソプレシン類似体を個体に同時投与することを含む、方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、肝腎症候群はＨＲＳ－ＡＫＩ（１型肝腎症候群）である。

【0007】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体はＲＸＦＰ１アゴニストである。いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、長時間作用型ペプチジルＲＸＦＰ１アゴニストである。いくつかの実施形態では、バソプレシン類似体はＶ１ａ受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、バソプレシン類似体はテルリプレシンまたはその薬学的に許容可能な塩である。

【0008】

いくつかの実施形態では、テルリプレシンは、１回の投与あたり０．５～２ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、テルリプレシンは、４～６時間ごとに０．５～２ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、テルリプレシンは、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、テルリプレシンは、４～６時間あたり０．５～２ｍｇの割合で投与される。いくつかの実施形態では、テルリプレシンは、８～３６時間あたり０．５～２ｍｇの割合で投与される。いくつかの実施形態では、テルリプレシンは、１０～３０時間あたり０．５～２ｍｇの割合で投与される。いくつかの実施形態では、テルリプレシンは、１５～２８時間あたり０．５～２ｍｇの割合で投与される。いくつかの実施形態では、テルリプレシンは、２０～２５時間あたり０．５～２ｍｇの割合で投与される。いくつかの実施形態では、テルリプレシンは、２４時間あたり０．５～２ｍｇの割合で投与される。

【0009】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、非経口的に、静脈内的に、皮下的に、経直腸的に、経皮的に、または吸入により投与される。いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、インビトロＯＶＣＡＲ５ ｃＡＭＰアッセイにおいて、１５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、または０．１ｎＭ未満の活性化ＲＸＦＰ１のＥＣ５０を有する。

【0010】

いくつかの実施形態では、予防または治療する方法は、個体にミドドリンまたはオクトレオチドを投与することを更に含む。

【0011】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体及びバソプレシン類似体は同時に投与される。いくつかの実施形態では、リラキシン類似体及びバソプレシン類似体は単一の組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、リラキシン類似体及びバソプレシン類似体は個別の組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、バソプレシン類似体及びリラキシン類似体は逐次的に投与される。

【0012】

いくつかの実施形態では、組み合わせ療法は相乗的治療効果を有する。いくつかの実施形態では、リラキシン類似体の投与は、個体におけるバソプレシン類似体治療に伴う有害作用を軽減する。いくつかの実施形態では、バソプレシン類似体の投与は、個体におけるリラキシン類似体による治療に伴う低血圧症のリスクを減少させる。いくつかの実施形態では、バソプレシン類似体またはリラキシン類似体の投与により、個体の腎圧が上昇する。

【0013】

また、いくつかの実施形態によれば、腎不全の治療を必要とする個体の腎不全を治療する方法であって、バソプレシン類似体を以前に投与されている個体にリラキシン類似体を投与することを含む方法も本明細書で提供される。

【0014】

また、いくつかの実施形態によれば、肝硬変を有する個体における肝腎症候群を治療する方法であって、ａ）バソプレシン類似体を以前に投与されている個体にリラキシン類似体を投与することを含む方法も本明細書で提供される。

【0015】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体の投与は、個体におけるバソプレシン類似体治療に伴う有害作用を軽減する。

【0016】

また、いくつかの実施形態によれば、腎不全の治療を必要とする個体の腎不全を治療する方法であって、リラキシン類似体を以前に投与されている個体にバソプレシン類似体を投与することを含む方法も本明細書で提供される。

【0017】

また、いくつかの実施形態によれば、肝硬変を有する個体における肝腎症候群を治療する方法であって、ａ）有効量のリラキシン類似体を以前に投与されている個体にバソプレシン類似体を投与することを含む方法も本明細書で提供される。

【0018】

いくつかの実施形態では、バソプレシン類似体の投与は、個体におけるリラキシン類似体による治療に伴う低血圧症のリスクを減少させる。いくつかの実施形態では、バソプレシン類似体またはリラキシン類似体の投与により、個体の腎圧が上昇する。

【0019】

いくつかの実施形態では、肝腎症候群はＨＲＳ－ＡＫＩ（１型肝腎症候群）である。

【0020】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体、バソプレシン類似体、及び１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を別個にまたは一緒に含む医薬組成物も本明細書で提供される。

【0021】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な組成物中のリラキシン類似体と、薬学的に許容可能な組成物中のバソプレシン類似体とを含むキットも本明細書で提供される。

【0022】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体はＲＸＦＰ１アゴニストである。いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、長時間作用型ペプチジルＲＸＦＰ１アゴニストである。いくつかの実施形態では、バソプレシン類似体はＶ１ａ受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、バソプレシン類似体はテルリプレシンまたはその薬学的に許容可能な塩である。

【0023】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、式（Ｉ）（配列番号１０５）：
Ｎ_ｔｅｒ－Ａｃ－Ｘ_１０－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｘ_１５－Ｖ－Ｒ－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｉ－Ｘ_２１－Ｘ_２２－Ｅ－Ｇ－Ｘ_２５－Ｓ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｘ_３１－Ｘ_３２－Ｘ_３３－ＮＨ_２－Ｃ_ｔｅｒを含む修飾リラキシンＢ鎖ペプチドであって、
式中、
Ｎ_ｔｅｒはペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒはペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｘ_１０は、ロイシン、２－アミノ－イソ酪酸、Ｎε－アセチル－リシン、及びα－メチル－ロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン、アルギニン、ホモリシン、ホモアルギニン、オルニチン、グルタミン、フェニルアラニン、及びロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８は、アラニン、２－アミノ－イソ酪酸、ロイシン、Ｎε－アセチル－リシン、及びグルタミンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_１９は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、シトルリン、グルタミン、アラニン、及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｉはイソロイシンを表し、
Ｘ_２１は、２－アミノ－イソ酪酸及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２２は、２－アミノ－イソ酪酸及びイソロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化1】

式中、
^＊は、式（Ｉ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、

【化2】

は、式（Ｉ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、
Ｚは式（ＩＩ）の基を表し、
－［（ＰＥＧ_ｘｘ）_ｂ（ｇＥ）_ｃＣ_ｄ］、
ｂ及びｃは、独立して１、２、３、４、または５を表し、
ＰＥＧ_ｘｘは、独立して、ＰＥＧ_２、ＰＥＧ_２ＤＧＡ、及びＴＴＤＳからなる群から選択されるポリエチレングリコール誘導体を表し、
ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、
Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１２～Ｃ_２２アシル基を表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｘ_２７は、スレオニン、リシン、アルギニン、及びグルタミンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン、フェニルアラニン、５－フルオロ－トリプトファン、５－クロロ－トリプトファン、５－メトキシ－トリプトファン、チロシン、４－フルオロ－フェニルアラニン、１－ナフチルアラニン、２－ナフチルアラニン、α－メチル－トリプトファン、α－メチル－フェニルアラニン、及び５－ヒドロキシ－トリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９は、セリン、Ｄ－セリン、２－アミノ－イソ酪酸、スレオニン、α－メチル－セリン、Ｎε－アセチル－リシン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、α－メチル－リシン、Ｄ－リシン、リシン、ホモリシン、オルニチン、アルギニン、及びα－メチル－アルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３１は、アルギニン、Ｎω－メチル－アルギニン、アラニン、Ｎω、Ｎω’－ジメチル－アルギニン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、アルギニン、Ｎε－アセチル－リシン、及びＮε，Ｎε，Ｎε－トリ－メチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、ロイシン、アルギニン、及びアラニンから選択されるアミノ酸を表す、修飾リラキシンＢ鎖ペプチド、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物である。

【0024】

いくつかの実施形態では、ｂは２、３、４、または５を表し、ｃは２、３、もしくは４、またはこれらの塩もしくは溶媒和物を表す。

【0025】

いくつかの実施形態では、Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１２～Ｃ_２２アシル基、例えば、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、Ｃ_１８（Ｓｔｅａ）、Ｃ_２０（Ｅｉｃｏ）、及びＣ_２２（Ｄｏｃｏ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基を表す。一実施形態では、Ｃ_ｄは、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、またはＣ_１８（Ｓｔｅａ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基、例えば直鎖状の飽和Ｃ_１４、Ｃ_１６、もしくはＣ_１８アシル基、もしくは例えば直鎖状Ｃ_１６もしくはＣ_１８アシル基、またはこれらの塩もしくは溶媒和物を表す。

【0026】

いくつかの実施形態では、Ｃ_ｄは、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、及びＣ_１８（Ｓｔｅａ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基、またはこれらの塩もしくは溶媒和物を表す。

【0027】

いくつかの実施形態では、Ｃ_ｄは、直鎖状Ｃ_１６～Ｃ_１８アシル基、またはこれらの塩もしくは溶媒和物を表す。

【0028】

様々な実施形態で、リラキシン類似体は、式（Ｉｂ）であって：
Ｎ_ｔｅｒ－Ａｃ－Ｘ_１０－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｘ_１５－Ｖ－Ｒ－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｉ－Ｘ_２１－Ｘ－_２２－Ｅ－Ｇ－Ｘ_２５－Ｓ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｒ－Ｘ_３２－Ｘ_３３－ＮＨ_２－Ｃ_ｔｅｒ、
式中、
Ｎ_ｔｅｒはペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒはペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｘ_１０は、ロイシン、Ｎε－アセチル－リシン、及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン、アルギニン、ホモリシン、グルタミン、フェニルアラニン、及びロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８は、アラニン、２－アミノ－イソ酪酸、及びＮε－アセチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_１９は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、グルタミン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、Ｉはイソロイシンを表し、
Ｘ_２１は、２－アミノ－イソ酪酸及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２２は、２－アミノ－イソ酪酸及びイソロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化3】

式中、
^＊は、式（Ｉａ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、

【化4】

は、式（Ｉａ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_２－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｍｙｒ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｍｙｒからなる群から選択され、式中、ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、Ｐａｌｍはパルミトイルを表し、Ｓｔｅａはステアロイルを表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｘ_２７は、スレオニン、グルタミン、アルギニン、及びリシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン、フェニルアラニン、５－クロロトリプトファン、α－メチル－フェニルアラニン、４－フルオロ－フェニルアラニン、及び５－フルオロトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９は、セリン、Ｄ－セリン、２－アミノ－イソ酪酸、Ｎε－アセチル－リシン、スレオニン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、α－メチル－リシン、Ｄ－リシン、リシン、ホモリシン、及びアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、アルギニン、及びＮε－アセチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、及びアルギニンから選択されるアミノ酸を表す、式（Ｉｂ）、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物を含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、配列番号１～９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0030】

いくつかの実施形態では、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、
－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｍｙｒ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｍｙｒからなる群から選択される。

【0031】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、配列番号３、６、７、９～１２、２０～２２、２６、２８、３０～３４、４５、４７～４９、５１、５４～６２、６４、６７～６９、７１～８６、９１、９３、及び９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0032】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、配列番号３、６、７、２０、２６、３０～３４、４５、４８、４９、５１、５４～６１、６７、７１、７３、７５～７９、８１、８３～９２、及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0033】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、配列番号３、配列番号６、配列番号７、及び配列番号２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。

【0035】

更に、腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療する方法であって、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇのリラキシン類似体及び有効量のバソプレシン類似体の用量を個体に同時投与することを含む、方法が本明細書で開示される。様々な実施形態で、腎不全は、肝硬変によって誘発された腎機能障害、肝移植によって誘発された腎機能障害、慢性腎臓病、及び急性腎臓損傷からなる群から選択される。

【0036】

更に、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量のリラキシン類似体及び有効量のバソプレシン類似体を個体に同時投与することを含む、それを必要とする個体における肝腎症候群を予防または治療する方法が本明細書で開示される。様々な実施形態で、肝腎症候群はＨＲＳ－ＡＫＩ（１型肝腎症候群）である。

【0037】

様々な実施形態で、リラキシン類似体はＲＸＦＰ１アゴニストである。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、長時間作用型ペプチジルＲＸＦＰ１アゴニストである。

【0038】

様々な実施形態で、約１．０ｍｇ～約３．０ｍｇのリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、約１．０ｍｇのリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、約２．０ｍｇのリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、約３．０ｍｇ～約５．０ｍｇのリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、約４．０ｍｇのリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、約５．０ｍｇ～約１０．０ｍｇのリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、約５．０ｍｇのリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、約１０．０ｍｇのリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は静脈内投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約１時間～約１０時間にわたって静脈内投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約２時間～約８時間にわたって静脈内投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約３時間～約６時間にわたって静脈内投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は約４時間にわたって静脈内投与される。

【0039】

様々な実施形態で、本明細書で開示される方法は、リラキシン類似体の追加用量を個体に投与することを更に含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の追加用量は、約１．０ｍｇ～約５．０ｍｇのリラキシン類似体の投与から５時間～１８時間後に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の追加用量は、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇのリラキシン類似体の用量の投与から８時間～１５時間後に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の追加用量は、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇのリラキシン類似体の用量の投与から１０時間～１３時間後に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の追加用量は、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇのリラキシン類似体の用量の投与から約１２時間後に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の追加用量は個体に皮下投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の追加用量は、約１ｍｇ～約５０ｍｇのリラキシン類似体を含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の追加用量は、約５ｍｇから約１５ｍｇのリラキシン類似体を含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の追加用量は、約８ｍｇ～約１２ｍｇのリラキシン類似体を含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の追加用量は、約１０ｍｇのリラキシン類似体を含む。

【0040】

様々な実施形態で、本明細書で開示される方法は、リラキシン類似体の更なる追加用量を個体に投与することを更に含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約１．０ｍｇ～約５．０ｍｇのリラキシン類似体の投与から１８時間～３０時間後に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇのリラキシン類似体の用量の投与から２０時間～２６時間後に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇのリラキシン類似体の用量の投与から約２４時間後に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は個体に皮下投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約１ｍｇ～約５０ｍｇのリラキシン類似体を含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約２ｍｇ～約１５ｍｇのリラキシン類似体を含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約３ｍｇ～約８ｍｇのリラキシン類似体を含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約５ｍｇのリラキシン類似体を含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約２ｍｇ～約５ｍｇのリラキシン類似体を含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約２．５ｍｇのリラキシン類似体を含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約６ｍｇ～約１５ｍｇのリラキシン類似体を含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約８ｍｇ～約１２ｍｇのリラキシン類似体を含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約１０ｍｇのリラキシン類似体を含む。

【0041】

様々な実施形態で、本明細書で開示される方法は、リラキシン類似体の更なる追加用量を毎日投与することを更に含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約１０日間～約２０日間毎日投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約１２日間～約１６日間毎日投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約１４日間以上の間毎日投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約３日間～約１５日間毎日投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約４日間～約１３日間毎日投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約５日間～約１１日間毎日投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の更なる追加用量は、約６日間～約９日間毎日投与される。

【0042】

様々な実施形態で、リラキシン類似体は、インビトロＯＶＣＡＲ５ ｃＡＭＰアッセイにおいて、１５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、または０．１ｎＭ未満の活性化ＲＸＦＰ１のＥＣ_５０を有する。様々な実施形態で、バソプレシン類似体はＶ１ａ受容体アゴニストである。様々な実施形態で、バソプレシン類似体はテルリプレシンまたはその薬学的に許容可能な塩である。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約０．５～約１０ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、４～６時間ごとに約０．５～約２ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、６時間ごとに約１ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、４～６時間ごとに約２～約６ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、６時間ごとに約４ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、４～６時間ごとに約６～約１０ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、６時間ごとに約６ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、６時間ごとに約８ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンはボーラス注射により静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約１分間～約５分間にわたるボーラス注射により静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約２分間～約３分間にわたるボーラス注射により静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約２分間にわたるボーラス注射により静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約１．５ｍｇ～約４ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約２ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約５ｍｇ～約８ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約６ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約１０時間～約３０時間にわたって静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約２０時間～約２５時間にわたって静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約２４時間にわたって静脈内投与される。

【0043】

様々な実施形態で、本明細書で開示される方法は、個体にミドドリンまたはオクトレオチドを投与することを更に含む。様々な実施形態で、本明細書で開示される方法は、個体にアルブミンを投与することを更に含む。様々な実施形態で、リラキシン類似体及びバソプレシン類似体の用量は同時に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体及びバソプレシン類似体の用量は単一の組成物中で投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体及びバソプレシン類似体の用量は個別の組成物中で投与される。様々な実施形態で、バソプレシン類似体及びリラキシン類似体の用量は逐次的に投与される。様々な実施形態で、組み合わせ療法は相乗的治療効果を有する。

【0044】

様々な実施形態で、組み合わせ療法は、改善された奏効率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ）の発生を達成し、奏効者は少なくともＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｕｂ ｏｆ Ａｃｉｔｅｓ（ＩＣＡ）の基準に従って定義される。様々な実施形態で、奏効者は、ＩＣＡ基準に従って定義した完全奏効者または部分奏効者を含み、治療開始から少なくとも３０日間は腎移植療法（ＲＲＴ）なしで生存する。様々な実施形態で、奏効者は、ＩＣＡ基準に従って定義した完全奏効者または部分奏効者を含み、治療開始から少なくとも１０日間は腎移植療法（ＲＲＴ）なしで生存する。様々な実施形態で、完全奏効者は、２つの血清クレアチニンレベルが、少なくとも２時間間隔で、ベースライン血清クレアチニン値の０．３ｍｇ／ｄＬ（２６．５マイクロモル／Ｌ）以内の値に戻ることとして定義される。様々な実施形態で、部分奏効者は、ベースライン血清クレアチニン値よりも０．３ｍｇ／ｄＬ以上高い血清クレアチニンの減少を伴う、少なくとも１つの急性腎臓損傷（ＡＫＩ）ステージの退行として定義される。様々な実施形態で、組み合わせ療法は、改善された奏効率の発生を達成し、奏効率の発生は、血清クレアチニンがベースライン値の０．３ｍｇ／ｄＬ（２６．５マイクロモル／Ｌ）以内の値に戻ることに基づいて測定される。様々な実施形態で、組み合わせ療法は、改善された奏効率の発生を達成し、奏効率の発生は、ベースライン値よりも０．３ｍｇ／ｄＬ以上高い血清クレアチニンの減少を伴う急性腎臓損傷（ＡＫＩ）ステージの退行に基づいて測定される。様々な実施形態で、組み合わせ療法は、改善された奏効率の発生を達成し、奏効率の発生は、少なくとも２時間間隔の２つの連続した血清クレアチニン値が１．５ｍｇ／ｄＬ未満になることに基づいて測定される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の投与は、個体におけるバソプレシン類似体治療に伴う有害作用を軽減する。様々な実施形態で、バソプレシン類似体の投与は、個体におけるリラキシン類似体による治療に伴う低血圧症のリスクを減少させる。様々な実施形態で、バソプレシン類似体の投与により、個体の腎圧が上昇する。

【0045】

更に、腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療する方法であって、Ａ）約４．０ｍｇの用量のリラキシン類似体を個体に静脈内投与することと、Ｂ）工程（Ａ）が実施される日と同じ日に、約５．０ｍｇの用量のリラキシン類似体を個体に皮下投与することと、Ｃ）工程（Ａ）及び（Ｂ）が実施される日とは異なる後の日に、約１０ｍｇ用量のリラキシン類似体を個体に皮下投与することと、を含む、方法が本明細書で開示される。

【0046】

更に、肝腎症候群の予防または治療を必要とする個体の肝腎症候群を予防または治療する方法であって、Ａ）約４．０ｍｇの用量のリラキシン類似体を個体に静脈内投与することと、Ｂ）工程（Ａ）が実施される日と同じ日に、約５．０ｍｇの用量のリラキシン類似体を個体に皮下投与することと、Ｃ）工程（Ａ）及び（Ｂ）が実施される日とは異なる後の日に、約１０ｍｇ用量のリラキシン類似体を個体に皮下投与することと、を含む、方法が本明細書で開示される。様々な実施形態で、本明細書で開示される方法は、工程（ｃ）を最長で１３日間毎日繰り返すことを更に含む。様々な実施形態で、本明細書で開示される方法は、工程（Ａ）及び工程（ｂ）が実施される日と同じ日に、６時間ごとに１ｍｇのテルリプレシンのボーラスを静脈内投与することを更に含む。様々な実施形態で、本明細書で開示される方法は、６時間ごとの１ｍｇのテルリプレシンのボーラスの静脈内投与を最長で１４日間繰り返すことを更に含む。

【図面の簡単な説明】

【0047】

【図1】リラキシンペプチド類似体を合成するために使用される一般的な方法を表すスキーマの２つの部分である。

【図2】リラキシンペプチド類似体を合成するために使用される一般的な方法を表すスキーマの２つの部分である。

【図3A】リラキシンアゴニスト投与後のベースライン有効腎血漿流量からの変化を示す。

【図3B】リラキシンアゴニスト投与後のベースライン有効腎血漿流量からの変化を示す。

【図4】テルリプレシンと組み合わせたリラキシンアゴニストの安全性、忍容性、有効性、及び薬物動態を評価する第ＩＩ相試験の全体的な研究設計を示す。

【図5】図４に示される全体的な研究設計のうちの非盲検安全性ランインの部の設計を示す。

【図6】図４に示す全体的な研究設計のうちの単盲検プラセボ対照無作為化治療の部の設計を示す。

【図7】図４に示される全体的な研究設計のうちの非盲検テルリプレシン非奏効者の部の設計を示す。

【0048】

定義
本明細書で使用するとき、リラキシンペプチド類似体の式における「Ｘ_ｙ」という用語は、異なる値を有するｙと共に使用され、上記の式の定義で定義されたアミノ酸を表す。ｙは、リラキシン－２の天然Ｂ鎖における上記アミノ酸の位置を示す。例えば、Ｘ_１０は、リラキシン－２の天然Ｂ鎖のアミノ酸配列の１０位のアミノ酸を表す。

【0049】

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬組成物が生理学的に許容できる、すなわち毒性または過度の不快感なく個体の身体に投与可能になるような流体、特に、本発明の医薬化合物または医薬化合物の組み合わせを含む液体を対象とする。

【0050】

本明細書で使用するとき、「リラキシン類似体」という用語は、例えばＲＸＦＰ１受容体を活性化することができる、リラキシンの機能的変異体であるペプチドまたは他の化合物、及び／または天然リラキシン－２の構造類似体、例えば修飾リラキシンＢ鎖ペプチドを指す。修飾リラキシンペプチドに加えて、リラキシン類似体には、ＲＸＦＰ１受容体アゴニストであるか、ＲＸＦＰ１アゴニスト特性を示す小分子が含まれる場合がある。いくつかの実施形態では、リラキシン類似体には、Ｆｃフラグメントに結合したリラキシン、及びナノボディまたはモノクローナル抗体などのＲＸＦＰ１アゴニストなどの他の様相も含まれ得る。

【0051】

本明細書で使用するとき、「バソプレシン類似体」という用語は、バソプレシンのプロドラッグ、ならびにバソプレシン及び／またはバソプレシンの機能的変異体に構造的に類似したペプチド、例えば、テルリプレシン（トリグリシルリシンバソプレシン）、アルギプレシン、デスモプレシン、フェリプレシン、リプレシン、またはオルニプレシンを指す。バソプレシン類似体は、バソプレシン受容体Ｖ１ａ、Ｖ２、及び／またはＶ３（別名Ｖ１ｂ）を活性化できる。小分子であるバソプレシン類似体も当業者には公知であり、本明細書で使用する「バソプレシン類似体」という用語に含まれる。

【0052】

本文脈における「アゴニスト」という用語は、受容体に結合して活性化することができる、本明細書で定義されるペプチドまたは小分子を指す。完全アゴニストは、アゴニストが受容体で誘発できる最大の応答で受容体に結合して活性化する。部分アゴニストも所定の受容体に結合して活性化するが、最大の受容体占有率であっても、完全アゴニストと比較して受容体における有効性は部分的である。選択的アゴニストは、特定のタイプまたはサブタイプの受容体に対して選択的である。

【0053】

ペプチドの「機能的変異体」とは、それが機能的変異体であるペプチドと本質的に同じ機能を実行可能なペプチドである。特に、機能的変異体は、それが機能的変異体であるペプチドと同じ分子に、好ましくは同様の親和性で結合することができる。

【0054】

本明細書で使用するとき、リラキシンに関連して本明細書で使用される「天然」という用語は、天然に存在する分子または野生型分子を指す。

【0055】

本明細書で使用するとき、「予防する」という用語は、考察中の現象が発現するリスクを低減することを意味することを意図している。この減少は、全体的であっても部分的であってもよく、すなわち、本発明による使用における既存のリスクよりも低いリスクの程度がもたらされる。

【0056】

本明細書で使用するとき、「治療する」という用語は、考察中の望ましくない状態または疾患を低減する、または更には排除することを意味することを意図する。「治療効果（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ）」または「治療効果（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）」は、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語の定義を構成する基準によって測定して、治療されている状態に変化がある場合に現れる。少なくとも５％の改善、好ましくは１０％の改善、より好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、少なくとも７５％、及び最も好ましくは１００％の改善がアブ場合、治療されている状態において「変化」がある。この変化は、個体における治療状態の重症度の改善、または生物活性剤（複数可）による治療を受けた個体群及び治療を受けていない個体群における状態改善の頻度の差に基づくことができる。本発明による治療は、予防的、改善的、及び／または治癒的であり得る。

【0057】

「生物活性剤」（すなわち、生物学的に活性な物質／薬剤）は、インビボまたはインビトロで示すことができる何らかの薬理学的な、多くの場合で有益な効果を提供する任意の薬剤、薬物、化合物、物質の組成物または混合物である。これは、本明細書で定義されるペプチド配列、これらを含む化合物または組成物、及び上記のペプチドをコードする核酸構築物を指す。本明細書で使用するとき、この用語には、個体において局所的または全身的な効果を生み出す任意の生理学的または薬理学的に活性な物質が更に含まれる。本明細書で使用するとき、「生物活性剤」は、ペプチド、上記のペプチドをコードする核酸構築物、及びペプチドを含む組成物を集合的に意味する。

【0058】

「生物活性剤」の「薬理学的有効量」、「薬学的有効量」、「生理学的有効量」、または「有効量」は、本明細書に記載される１つ以上の医薬組成物が投与された場合に期待される生理学的反応をもたらすために、治療対象の個体の血流中または作用部位（例えば、肝臓系、腎臓系、循環系、肺、胃腸系、結腸直腸系など）に所望のレベルの活性剤（複数可）を提供するのに必要な、こうした組成物中に存在する生物活性剤または生物活性剤の組み合わせの量である。

【0059】

本明細書で使用するとき、「同時投与すること」または「同時投与」は、２つ以上の生物活性剤の投与を指す。２つ以上の成分は、個別に、逐次的に、または同時に投与することができる。

【0060】

「個体」という用語は、脊椎動物、哺乳動物種の特定のメンバー、好ましくはヒトを含む霊長類を指す。本明細書で使用するとき、「対象」及び「個体」は交換可能に使用され得る。しかしながら、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、及びブタなどの動物の治療も本発明の範囲内である。

【0061】

本明細書で使用するとき、「それを必要とする個体」とは、治療の恩恵を受けることのできる個体を指す。一実施形態では、上記のそれを必要とする個体は疾患を有する個体であり、上記の疾患は腎障害であり得る。

【0062】

本明細書における「約」の値またはパラメータに対する言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつそれを説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。

【0063】

本明細書で使用するとき、単数形の冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途指示されない限り、複数の言及を含む。

【0064】

本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含むこと」、「からなること」、及び／または「から本質的になること」を含むことが理解される。

【発明を実施するための形態】

【0065】

バソプレシン類似体及びリラキシン類似体の組み合わせ療法
いくつかの実施形態に従い、リラキシンペプチド類似体及びバソプレシン類似体を生物活性剤として個体に同時投与することを含む、腎障害、例えば肝腎症候群（ＨＲＳ）の予防または治療を必要とする個体においてこれを予防または治療する方法が本明細書で開示される。

【0066】

テルリプレシンなどのバソプレシン類似体は、血管収縮剤として作用する。テルリプレシンは、内臓循環及び体循環においても血管収縮を引き起こす。背景技術の項で説明したように、テルリプレシンの安全性プロファイルは不十分である。例えば、Ｓｎｏｗｄｏｎ，Ｖｉｃｔｏｒｉａ Ｋ ｅｔ ａｌ．“Ｓｅｒｅｌａｘｉｎ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｒｅｎａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ： Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．” ＰＬｏＳ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｖｏｌ．１４，２ ｅ１００２２４８．２８ Ｆｅｂ．２０１７，“ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｔｅｒｌｉｐｒｅｓｓｉｎ．．．ｆｕｒｔｈｅｒ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｙ ｉｍｐａｉｒ ｏｒｇａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．”で説明されるとおり。テルリプレシンの内臓血管収縮に対する選択性は、肝臓及び腎臓血管収縮を含む全身的血管収縮よりも限定されているため、ＨＲＳが更に悪化する。一般に、テルリプレシンなどの内臓血管収縮剤の使用は、腎機能や患者の安全性を損なう可能性のある様々な有害作用をもたらす可能性があるため、肝硬変における腎機能障害の治療には最適でない。

【0067】

本明細書に開示される持続性ペプチジルＲＸＦＰ１アゴニストなどのリラキシン類似体は、腎臓の血管拡張に対してある程度の機能的選択性を有する血管拡張剤として機能する。

【0068】

本明細書のリラキシン類似体とバソプレシン類似体との組み合わせ療法は、本明細書に記載されるように、個体における腎血管収縮に関連する腎臓状態の治療の安全性及び有効性を改善するために、異なる局所血管床（テルリプレシンの場合は主に内臓、リラキシン類似体の場合は主に腎臓）で作用する血管収縮剤（例えば、テルリプレシンなどのバソプレシン類似体）と血管拡張剤（例えば、リラキシン類似体）との間の相加的かつ相乗的な相互作用に依存する。

【0069】

いくつかの実施形態によれば、腎障害、例えばＨＲＳ、例えば１型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＡＫＩ）及び２型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＮＡＫＩ）を治療する方法で使用するために、または周術期の肝移植中に腎機能を維持するために、リラキシンペプチド類似体及びバソプレシン類似体を個別にまたは一緒に含む医薬組成物が本明細書で開示される。

【0070】

いくつかの実施形態では、腎障害、例えばＨＲＳ、例えば１型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＡＫＩ）及び２型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＮＡＫＩ）を治療する方法で使用するために、または周術期の肝移植中に腎機能を維持するために、ＲＸＦＰ１受容体を活性化することができるリラキシン－２のＢ鎖のペプチド類似体と、バソプレシンＶ１（Ｖ１ａ）受容体を活性化することができるバソプレシン類似体とを個別にまたは一緒に含む医薬組成物も本明細書に開示される。

【0071】

いくつかの実施形態によれば、腎障害、例えばＨＲＳ、例えば１型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＡＫＩ）及び２型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＮＡＫＩ）を治療する方法で使用するために、または周術期の肝移植中に腎機能を維持するために、リラキシンペプチド類似体及びテルリプレシンを個別にまたは一緒に含む医薬組成物が本明細書で開示される。

【0072】

いくつかの実施形態では、腎障害、例えばＨＲＳ、例えば１型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＡＫＩ）及び２型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＮＡＫＩ）を治療する方法で使用するために、または周術期の肝移植中に腎機能を維持するために、ＲＸＦＰ１受容体を活性化することができるリラキシン－２のＢ鎖のペプチド類似体と、テルリプレシンとを個別にまたは一緒に含む医薬組成物も本明細書で開示される。

【0073】

いくつかの実施形態では、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＡＫＩ）及び２型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＮＡＫＩ）を含む腎障害を治療する方法であって、ＲＸＦＰ１受容体を活性化することができるリラキシン－２のＢ鎖のペプチド類似体などのリラキシンペプチド類似体と、Ｖ１（Ｖ１ａ）受容体を活性化することができるテルリプレシンなどのバソプレシン類似体と、を個別にまたは一緒に含む治療有効量の組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法も本明細書で開示される。

【0074】

一実施形態では、腎障害は、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＡＫＩ）及び２型肝腎症候群（ＨＲＳ－ＮＡＫＩ）などのＨＲＳを含む肝硬変、及び／または周術期肝移植、慢性腎臓病、及び急性腎臓損傷における腎機能障害である。

【0075】

テルリプレシンなどのバソプレシン類似体
本明細書に記載されるように、テルリプレシンなどのバソプレシン類似体は、腎機能障害に関連する障害の治療のためにリラキシン類似体と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、バソプレシン類似体は、テルリプレシン、アルギプレシン、デスモプレシン、フェリプレシン、リプレシン、またはオルニプレシンである。

【0076】

いくつかの実施形態では、バソプレシン類似体は、テルリプレシン、またはテルリプレシンの薬学的に許容可能な塩である。テルリプレシン（別名トリグリシルリシンバソプレシン）は、ヒト神経ペプチドホルモンバソプレシンの合成類似体である。テルリプレシンは、例えばＲｉｔｔｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１９９１，Ｖｏｌ．６（１），ｐ２１－２８で説明されるリシン－バソプレシン（トリグリシルリシンバソプレシン（ＴＧＬＶＰ））のプロホルモンである。投与及び循環への吸収後、内皮ペプチダーゼによってグリシル残基がプロホルモンから切断され、リシン－バソプレシンの放出が可能となる。したがって、テルリプレシン自体は弱い固有の血管収縮活性を持っているが、内皮エンドペプチダーゼによって完全に活性なリシンバソプレシン（ＬＶＰ）に変換される。テルリプレシンは、商品名のＴｅｒｉｐｒｅｓｓ及びＧｌｙｐｒｅｓｓｉｎでも知られている。テルリプレシンの分子量は１２２７．３７ｇ／ｍｏｌであり、次の式で表される。

【化5】

静脈内投与されるテルリプレシンは、例えば低血圧症（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ）（低血圧（ｌｏｗ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の管理における血管作用薬として、また例えば出血性食道静脈瘤、敗血症性ショック、ＨＲＳ、及び腹水の治療に、使用される。

【0077】

米国外では、１型肝腎症候群（ＨＲＳ－１）を示す肝硬変を有する個体は、持続的ＩＶ点滴により投与されるテルリプレシンで治療されてきた。用量は２４時間あたり２．０～１２．０ ｍｇの範囲であった（Ａｎｇｅｌｉ，ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，５０：Ｓ７３：２．０～１２．０ｍｇ／２４時間；Ｇｅｒｂｅｓ，（２００９）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３７：１ １７９－１ １８９：開始用量３．０ｍｇ／日；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，６０（６）：２１ ２５－２１ ２６：３．０ｍｇ／日；Ｄｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，（２０１３），Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２８：１２４２－１２４６：４．０ｍｇ／日；Ｃａｖａｌｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，６２（２）：５６７－５７４：３～１２ｍｇ／日）。

【0078】

現在、テルリプレシンは、再構成用の凍結乾燥粉末、またはバイアルに入った液体（０．２ミリグラム／ｍＬ）の２つの形態で入手できる。凍結乾燥バージョンは、通常、注射用に０．１７ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン（０．２ｍｇ／ｍＬの酢酸テルリプレシン）溶液を送達するために、提供された食塩水５ｍＬのアンプルを使用して再構成するためのテルリプレシン粉末１ｍｇを含有するバイアルで供給される（例えば、Ｇｌｙｐｒｅｓｓｉｎ（Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、５ｍＬの溶液中で再構成するための酢酸テルリプレシン１ｍｇを含有する１つのバイアルとして供給される）。この生成物の投与には、粉末を希釈剤で再構成し、溶液を取り出し、場合により更に希釈し、その後、ゆっくりとしたボーラス用量で患者もしくは患者の静脈ラインに直接、またはＩＶバッグに注射する、２つまたは３つの事前工程が必要である。グリプレシンは、２℃～８℃の温度で冷蔵保存する必要がある。

【0079】

液状の酢酸テルリプレシン０．２ミリグラム／ｍＬ注射用溶液（酢酸テルリプレシン、Ｅｖｅｒ Ｐｈａｒｍａ）も、室温（ＲＴ）では安定せず、２℃～８℃の温度で冷蔵保存する必要がある。これは、５ｍＬまたは１０ｍＬの溶液を含有するバイアルで供給される。この溶液は、ボーラス注射による投与のためシリンジ内に引き込まれる。現行の製剤は、酢酸を使用して酢酸テルリプレシン溶液のｐＨを調整する。

【0080】

本開示の一態様は、酢酸テルリプレシンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む水性組成物を提供し、組成物は、約０．２～約１０．０ｍｇ／ｍｌの酢酸テルリプレシンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、組成物のｐＨは、約３．４～約５．０である。

【0081】

本明細書で使用するとき、用語「水性」は、溶媒が水である溶液を指す。溶媒は、注射に適した滅菌水であり得る。一実施形態では、溶媒は静菌水であり得る。他の実施形態では、溶媒は、水と他の薬学的に許容可能な溶媒、または薬学的に許容可能なアルコールもしくは他の静菌剤（例えば、ベンジルアルコール）との混合物であり得る。

【0082】

液体（例えば、水性組成物）中のテルリプレシンの濃度は、例えば、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ、２．０ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ、または１０．０ｍｇ／ｍｌであり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．２ｍｇ／ｍｌ～約１０．０ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約１０．０ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ～約９．０ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ～約８．５ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ～約８．０ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ～約７．５ｍｇ／ｍｌ、約３．０ｍｇ／ｍｌ～約７．０ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ～約６．５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２．０ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌの酢酸テルリプレシン、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0083】

いくつかの実施形態では、組成物のｐＨは、約３．４～約５．０、約３．５～約５．０、約３．６～約５．０、約３．７ 約５．０、約３．８～約５．０、約３．９～約５．０、約４．０～約５．０、約４．１～約５．０、約４．２～約５．０、約４．３～約５．０、約４．４～約５．０、約４．５～約５．０、約４．６～約５．０、約４．７～約５．０、約４．８～約５．０、または約４．９～約５．０であり得る。他の実施形態では、組成物のｐＨは、約３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、または５．１であり得る。

【0084】

テルリプレシンの製剤及び投与に関する更なる情報は、例えば、その全体が参照により組み込まれる国際公開第ＷＯ２０２０／２３７１７０号パンフレット「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｅｒｌｉｐｒｅｓｓｉｎ」で見出すことができる。

【0085】

組成物は、任意の薬物投与経路用であり得る（例えば口腔内、経鼻、経皮（例えばパッチ技術）、非経口、静脈内、筋肉内、または皮下注射、槽内、腹腔内）。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば連続注入またはボーラスＩＶ用量による静脈内投与用である。

【0086】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象において約１～約１０００μｇ／ｍＬのテルリプレシン濃度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象において約１０～約６００μｇ／ｍＬのテルリプレシン濃度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象において約２０～約２００μｇ／ｍＬのテルリプレシン濃度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象において約６０μｇ／ｍＬのテルリプレシン濃度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象において約１～約２００μｇ／ｍＬの（リシン－）バソプレシン濃度を提供し、ここで（リシン－）バソプレシンはテルリプレシンの活性代謝物である。

【0087】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象中、例えば対象の血漿中に、約２～約１００μｇ／ｍＬのバソプレシン類似体濃度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象中、例えば対象の血漿中に、約３～約３０μｇ／ｍＬのバソプレシン類似体濃度を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象中、例えば対象の血漿中に、約１０μｇ／ｍＬのバソプレシン類似体濃度を提供する。

【0088】

いくつかの実施形態では、この方法は、１日あたり２回までの投与を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、１日あたり３回または４回までの投与を含む。化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の化合物またはその塩を含む様々な要因に従って選択される。通常の技術を有する医師であれば、状態の予防、対処、またはその進行の阻止に必要な薬物の有効量を容易に判断し処方することができる。

【0089】

本発明の別の態様は、腹水症（例えば肝硬変によって引き起こされた）に罹患している対象を治療する方法であって、治療有効量のバソプレシン類似体、例えばテルリプレシン及びリラキシン類似体を対象に投与することを含む、方法である。場合によっては、こうした治療は、腹水症の治療に使用される別の薬剤と組み合わせて施される。本発明の一態様は、腹水症に罹患している対象を治療する方法であって、治療有効量のバソプレシン類似体、例えばテルリプレシン及びリラキシン類似体を対象に投与することを含む、方法である。

【0090】

リラキシン類似体
リラキシン類似体またはその薬学的に許容可能な塩は、本発明において、テルリプレシンなどのバソプレシン類似体との組み合わせで有用である。いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、ＲＸＦＰ１受容体アゴニストとして機能する長時間作用型のリラキシンペプチド類似体である。本開示は更に、それを含む組成物、及び腎臓の状態、疾患または障害の治療における、バソプレシン類似体と組み合わせたこれらの使用に関する。

【0091】

該当する場合、本明細書で開示されるリラキシンペプチド類似体のアミノ酸は、それぞれ独立して、Ｌ－アミノ酸またはＤ－アミノ酸であり得る。特定の実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。本文中で、所与のアミノ酸のＬ型またはＤ型に関して情報が示されていない場合、そのアミノ酸はＬ－アミノ酸である。Ｎ_ｔｅｒ及びＣ_ｔｅｒは、ペプチドのＮ末端及びリラキシンペプチド類似体のＣ末端をそれぞれ示すために使用される従来の標識である。

【0092】

ペプチド構造類似体
いくつかの実施形態では、リラキシンペプチド類似体は、修飾リラキシン－２Ｂ鎖ペプチドである。

【0093】

いくつかの実施形態では、修飾リラキシンＢ鎖ペプチドは、式（Ｉ）（配列番号１０５）：
Ｎ_ｔｅｒ－Ａｃ－Ｘ_１０－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｘ_１５－Ｖ－Ｒ－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｉ－Ｘ_２１－Ｘ_２２－Ｅ－Ｇ－Ｘ_２５－Ｓ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｘ_３１－Ｘ_３２－Ｘ_３３－ＮＨ_２－Ｃ_ｔｅｒを含む修飾リラキシンＢ鎖ペプチドであって、
式中、
Ｎ_ｔｅｒはペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒはペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｘ_１０は、ロイシン、２－アミノ－イソ酪酸、Ｎε－アセチル－リシン、及びα－メチル－ロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン、アルギニン、ホモリシン、ホモアルギニン、オルニチン、グルタミン、フェニルアラニン、及びロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８は、アラニン、２－アミノ－イソ酪酸、ロイシン、Ｎε－アセチル－リシン、及びグルタミンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_１９は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、シトルリン、グルタミン、アラニン、及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｉはイソロイシンを表し、
Ｘ_２１は、２－アミノ－イソ酪酸及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２２は、２－アミノ－イソ酪酸及びイソロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化6】

式中、
^＊は、式（Ｉ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、

【化7】

は、式（Ｉ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、
Ｚは式（ＩＩ）の基を表し、
－［（ＰＥＧ_ｘｘ）_ｂ（ｇＥ）_ｃＣ_ｄ］、
ｂ及びｃは、独立して１、２、３、４、または５を表し、
ＰＥＧ_ｘｘは、独立して、ＰＥＧ_２、ＰＥＧ_２ＤＧＡ、及びＴＴＤＳからなる群から選択されるポリエチレングリコール誘導体を表し、
ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、
Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１２～Ｃ_２２アシル基を表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｘ_２７は、スレオニン、リシン、アルギニン、及びグルタミンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン、フェニルアラニン、５－フルオロ－トリプトファン、５－クロロ－トリプトファン、５－メトキシ－トリプトファン、チロシン、４－フルオロ－フェニルアラニン、１－ナフチルアラニン、２－ナフチルアラニン、α－メチル－トリプトファン、α－メチル－フェニルアラニン、及び５－ヒドロキシ－トリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９は、セリン、Ｄ－セリン、２－アミノ－イソ酪酸、スレオニン、α－メチル－セリン、Ｎε－アセチル－リシン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、α－メチル－リシン、Ｄ－リシン、リシン、ホモリシン、オルニチン、アルギニン、及びα－メチル－アルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３１は、アルギニン、Ｎω－メチル－アルギニン、アラニン、Ｎω、Ｎω’－ジメチル－アルギニン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、アルギニン、Ｎε－アセチル－リシン、及びＮε，Ｎε，Ｎε－トリ－メチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、ロイシン、アルギニン、及びアラニンから選択されるアミノ酸を表す、修飾リラキシンＢ鎖ペプチド、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物である。

【0094】

本明細書に開示されるリラキシンペプチド類似体には、本明細書に定義される式（Ｉ）または（Ｉａ）のペプチドの塩、一実施形態では薬学的に許容可能な塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、及びホウ酸などの無機酸との、またはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及びスルファニル酸などの有機酸との酸付加物としての塩、ならびに例えばナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、アルミニウムなどのアルカリ金属などの金属との塩も含まれる。

【0095】

一実施形態では、ペプチドの塩は薬学的に許容可能な塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及びスルファニル酸との酸付加物、ならびに例えばナトリウム、カリウム、リチウム、及び亜鉛などのアルカリ金属などの金属との塩である。

【0096】

本明細書に開示されるリラキシンペプチド類似体には、上記式（Ｉ）または（Ｉａ）のペプチドの溶媒和物、一実施形態では薬学的に許容可能な溶媒和物も含まれる。

【0097】

溶媒和物とは、リラキシンペプチド類似体の化合物またはその塩と、溶媒分子、例えば有機溶媒分子及び／または水との複合体を意味する。

【0098】

標準的なポリペプチド命名法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４３：３５５２－５９（１９６９））に従って、α－アミノ酸残基の略語は次のとおりである。

【表1】

【0099】

非天然アミノ酸または修飾アミノ酸については、次の略語が使用される。

【表2】

【0100】

リラキシンペプチド類似体の全ての式において、アミノ酸配列が上記の略語及び例えばＸ_１８などのＸ_ｙ表現を使用して表される場合、左右の配向はアミノ末端からカルボキシ末端への従来の方向である。

【0101】

したがって、例えば、Ｘ_２８が、トリプトファン、５－フルオロ－トリプトファン、５－クロロ－トリプトファン、５－メトキシ－トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、４－フルオロ－フェニルアラニン、１－ナフチルアラニン、２－ナフチルアラニン、α－メチル－トリプトファン、α－メチル－フェニルアラニン、及び５－ヒドロキシ－トリプトファンの群から選択されるアミノ酸を表す場合、上記のアミノ酸のＮ末端またはアミン基は、Ｘ_２７で表されるアミノ酸に結合しており、上記のアミノ酸のＣ末端またはカルボキシル基は、Ｘ_２９で表されるアミノ酸に結合している。

【0102】

そのＮ末端（Ｎ_ｔｅｒ）先端部では、リラキシンペプチド類似体はアセチル基（Ａｃ）：ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）－－で置換される。

【0103】

そのＣ末端（Ｃ_ｔｅｒ）先端部では、リラキシンペプチド類似体は－－ＮＨ_２基で置換される。

【0104】

そのＸ_２５位で、リラキシンペプチド類似体は以下の構造を含む。

【化8】

【0105】

この構造はリシンアミノ酸に対応しており、ここで、
－アルファ（α）窒素原子（^＊）は、リラキシンペプチド類似体の式中に表されるＮ_ｔｅｒ－Ｃ_ｔｅｒ方向に基づき、共有結合、例えばペプチド結合を介して（すなわち２４位（Ｘ_２４）のグリシンとの）、ペプチドの前の部分に結合しており（すなわちＸ_２５のＮ_ｔｅｒの基と）、
－カルボキシル基（

【化9】

）の炭素原子は、リラキシンペプチド類似体の式中に表されるＮ_ｔｅｒ－Ｃ_ｔｅｒ方向に基づき、共有結合、例えばペプチド結合を介して（すなわち２６位（Ｘ_２６）のセリンとの）、Ｘ_２５位に続くペプチドの部分に結合しており（すなわちＸ_２５のＣ_ｔｅｒの基と）、
－その側鎖の窒素原子はＺ基に結合している。
このＺ基は式（ＩＩ）のものとして定義される。
－［（ＰＥＧ_ｘｘ）_ｂ（ｇＥ）_ｃＣ_ｄ］、

【0106】

式（ＩＩ）中、－は、Ｘ_２５におけるリシン構造の側鎖の窒素原子との共有結合を表し、

【0107】

ｂ及びｃは独立して１、２、３、４または５、特に２、３、４または５を表す。

【0108】

特定の実施形態では、ｂは２、３、４または５を表す。

【0109】

特定の実施形態では、ｃは２、３または４を表す。

【0110】

好ましい実施形態では、ｂは２、３、４または５を表し、ｃは独立して２、３または４を表す。

【0111】

リラキシンペプチド類似体の式におけるＰＥＧ_ｘｘは、独立して、ＰＥＧ_２、ＰＥＧ_２ＤＧＡ、及びＴＴＤＳからなる群から選択されるポリエチレングリコール誘導体を表し、

【0112】

上記の基は次のとおり定義される。

【表3】

ここで、式（ＩＩ）の（ＰＥＧ_ｘｘ）_ｂにおいて、は、（ｇＥ）_ｃ基との共有結合を表し、は、式（ＩＩ）の基とＸ_２５のリシン構造の側鎖の窒素原子とを連結する共有結合を表す。

【0113】

特定の実施形態では、（ＰＥＧ_ｘｘ）_ｂは、（ＴＴＤＳ）_２、（ＴＴＤＳ）_３、（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３、（ＰＥＧ_２）_３、（ＰＥＧ_２）_４、及び（ＰＥＧ_２）_５からなる群から選択されるポリエチレングリコール誘導体を表す。

【0114】

既に示されたとおり、γＥ、ｇＧｌｕ、またはγＧｌｕとも表され得るｇＥは、γ－グルタミン酸を表す。このアミノ酸は次の構造を有し、

【化10】

式中、式（ＩＩ）において（ｇＥ）_ｃとして表される場合、

【化11】

はＣ_ｄとの共有結合を表し、

【化12】

は（ＰＥＧ_ｘｘ）_ｂ基との共有結合を表す。

【0115】

Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１２～Ｃ_２２アシル基、例えば、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、Ｃ_１８（Ｓｔｅａ）、Ｃ_２０（Ｅｉｃｏ）、及びＣ_２２（Ｄｏｃｏ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基を表す。一実施形態では、Ｃ_ｄは、Ｃ_１２（Ｌａｕ）、Ｃ_１４（Ｍｙｒ）、Ｃ_１５（Ｐｅｎｔａ）、Ｃ_１６（Ｐａｌｍ）、Ｃ_１７（Ｈｅｐｔａ）、またはＣ_１８（Ｓｔｅａ）アシル基からなる群から選択される直鎖状の飽和アシル基、例えば直鎖状の飽和Ｃ_１４、Ｃ_１６、もしくはＣ_１８アシル基、または例えば直鎖状Ｃ_１６もしくはＣ_１８アシル基を表す。

【0116】

特定の実施形態では、Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１２アシル基を表す。直鎖状の飽和Ｃ_１２アシル基は、ラウロイル基（本書においては「Ｌａｕ」とも表される）である。

【0117】

特定の実施形態では、Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１４アシル基を表す。直鎖状の飽和Ｃ_１４アシル基は、ミリストイル基（本書においては「Ｍｙｒ」とも表される）である。

【0118】

特定の実施形態では、Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１５アシル基を表す。直鎖状の飽和Ｃ_１５アシル基は、ペンタデカノイル基（本書においては「Ｐｅｎｔａ」とも表される）である。

【0119】

特定の実施形態では、Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１６アシル基を表す。直鎖状の飽和Ｃ_１６アシル基は、パルミトイル基（本書においては「Ｐａｌｍ」とも表される）である。

【0120】

特定の実施形態では、Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１７アシル基を表す。直鎖状の飽和Ｃ_１７アシル基は、ヘプタデカノイル基（本書においては「Ｈｅｐｔａ」とも表される）である。

【0121】

別の特定の実施形態では、Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_１８アシル基を表す。直鎖状の飽和Ｃ_１８アシル基は、ステアロイル基（本書においては「Ｓｔｅａ」とも表される）である。

【0122】

別の特定の実施形態では、Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_２０アシル基を表す。直鎖状の飽和Ｃ_２０アシル基は、エイコサノイル基（本書においては「Ｅｉｃｏ」とも表される）である。

【0123】

別の特定の実施形態では、Ｃ_ｄは、直鎖状の飽和Ｃ_２２アシル基を表す。直鎖状の飽和Ｃ_２２アシル基は、ドコサノイル基（本書においては「Ｄｏｃｏ」とも表される）である。

【0124】

特定の実施形態では、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（γグルタミン酸）_３－パルミトイル（－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ）、－（ＴＴＤＳ）_３－（γグルタミン酸）_３－パルミトイル（－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ）、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（γグルタミン酸）_３－パルミトイル（－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ）、－（ＰＥＧ_２）_４－（γグルタミン酸）_３－パルミトイル（－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ）、－（ＴＴＤＳ）_２－（γグルタミン酸）_２－パルミトイル（－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ）、－（ＴＴＤＳ）_２－（γグルタミン酸）_３－ステアロイル（－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ）、－（ＴＴＤＳ）_３－（γグルタミン酸）_３－ステアロイル（－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ）、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（γグルタミン酸）_３－ステアロイル（－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ）、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（γグルタミン酸）_４－ステアロイル（－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ）、－（ＰＥＧ_２）_３－（γグルタミン酸）_３－パルミトイル（－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ）、－（ＰＥＧ_２）_４－（γグルタミン酸）_３－ステアロイル（－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ）、－（ＰＥＧ_２）_５－（γグルタミン酸）_３－パルミトイル（－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ）、－（ＰＥＧ_２）_５－（γグルタミン酸）_４－パルミトイル（－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ）、－（ＴＴＤＳ）_３－（γグルタミン酸）_４－ステアロイル（－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ）、－（ＴＴＤＳ）_２－（γグルタミン酸）_４－パルミトイル（－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ）、－（ＴＴＤＳ）_３－（γグルタミン酸）_２－ステアロイル（－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_２－Ｓｔｅａ）、及び－（ＴＴＤＳ）_２－（γグルタミン酸）_４－ステアロイル（－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ_）からなる群から選択され、別の実施形態では、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、及び－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍからなる群から選択され、特殊な実施形態では、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、例えば－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａからなる群から選択される。

【0125】

これら全てのＺ基において、最初の－－の記号は、Ｚ基とリシンＸ_２５構造の側鎖の窒素原子との間の共有結合を表す。

【0126】

したがって、Ｚ基が、例えば、－（ＴＴＤＳ）_２－（γグルタミン酸）_３－パルミトイル（－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍとも表される）として表される場合、最初のＴＴＤＳ基は、Ｘ_２５構造の側鎖の窒素原子に結合する。共有結合は第２のＴＴＤＳ基にも結合し、その間、別の共有結合が、この第２のＴＴＤＳ基を第１のγ－グルタミン酸（ｇＥ）に結合する。この第１のγ－グルタミン酸（ｇＥ）自体は共有結合を介して第２のγ－グルタミン酸（ｇＥ）に結合しており、この第２のγ－グルタミン酸（ｇＥ）は別の共有結合を介して第３のγ－グルタミン酸（ｇＥ）に結合しており、この第３のγ－グルタミン酸（ｇＥ）基は共有結合によってパルミトイル（Ｐａｌｍ）基に更に結合される。

【0127】

更に、本出願から、例えば、－（ＴＴＤＳ）_２－（γグルタミン酸）_３－パルミトイル（－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍとも表される）として表されるＺ基は、－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍと表すこともできたことが理解されよう。

【0128】

同じことが、本発明による他の表されたＺ基にも準用される。

【0129】

特定の実施形態によれば、リラキシンペプチド類似体は、式（Ｉａ）（配列番号１０６）であって、
Ｎ_ｔｅｒ－Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｘ_１５－Ｖ－Ｒ－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｘ_２５－Ｓ－Ｔ－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｒ－Ｘ_３２－Ｘ_３３－ＮＨ_２－Ｃ_ｔｅｒ 式中、
Ｎ_ｔｅｒはペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒはペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｌはロイシンを表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン、アルギニン、ホモリシン、グルタミン、フェニルアラニン、及びロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８は、アラニン及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_１９は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、グルタミン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｉはイソロイシンを表し、
Ａｉｂは２－アミノ－イソ酪酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化13】

式中、
－^＊は、式（Ｉａ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、
－

【化14】

は、式（Ｉａ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_２－Ｓｔｅａ、及び－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａからなる群から選択され、式中、ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、
Ｐａｌｍはパルミトイルを表し、
Ｓｔｅａはステアロイルを表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｔはスレオニンを表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン及びフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９は、セリン、Ｄ－セリン、及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、α－メチル－リシン、Ｄ－リシン、及びリシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、及びアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン及びＮε－アセチル－リシンから選択されるアミノ酸を表す、式（Ｉａ）、またはその塩もしくは溶媒和物である。

【0130】

特定の実施形態によれば、リラキシンペプチド類似体は、参照配列番号１～９７のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。特定の実施形態では、リラキシンペプチド類似体は、参照配列番号１～３２、３４～３７、３９、４２、４４、４５、４７～４９、５１、及び５４～９７のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。

【0131】

上記のように、以下の式（Ｉａ）を有するペプチドに関する特定の実施形態では、
Ｘ_１９は、Ｎε－アセチル－リシン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化15】

式中、
－^＊は、式（Ｉａ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、
－

【化16】

は、式（Ｉａ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ，－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ，－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ，－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ，－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ，－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ，－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ，－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ，－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、及び－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍからなる群から選択され、式中、ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、Ｐａｌｍはパルミトイルを表し、Ｓｔｅａはステアロイルを表し、Ｘ_３２は、リシン及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、Ｘ_３３は、Ｎε－アセチル－リシン、またはその塩もしくは溶媒和物を表す。

【0132】

別の実施形態によれば、リラキシンペプチド類似体は、参照配列番号１～３０のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。

【0133】

特定の実施形態では、式（Ｉａ）のリラキシンペプチド類似体は、
Ｎ_ｔｅｒはペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒはペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｌはロイシンを表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン及びホモリシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８はアラニンを表し、
Ｘ_１９は、Ｎε－アセチル－リシン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｉはイソロイシンを表し、
Ａｉｂは２－アミノ－イソ酪酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化17】

式中、
－^＊は、式（Ｉａ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、
－

【化18】

は、式（Ｉａ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ，－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ，－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ，－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ，－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ，－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ，－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、及び－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａからなる群から選択され、式中、ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、Ｐａｌｍはパルミトイルを表し、Ｓｔｅａはステアロイルを表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｔはスレオニンを表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン及びフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９はセリンを表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、及びα－メチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、及びアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、及びＮε－アセチル－リシンから選択されるアミノ酸を表す、ようなもの、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物である。

【0134】

特定の実施形態では、式（Ｉａ）のリラキシンペプチド類似体は、
Ｎ_ｔｅｒがペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒがペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｌはロイシンを表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５はリシンを表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８はアラニンを表し、
Ｘ_１９はＮε－アセチル－リシンを表し、
Ｉはイソロイシンを表し、
Ａｉｂは２－アミノ－イソ酪酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化19】

式中、
－^＊は、式（Ｉａ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、
－

【化20】

は、式（Ｉａ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ，－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ，－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、及び－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａからなる群から選択され、式中、
ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、Ｐａｌｍはパルミトイルを表し、Ｓｔｅａはステアロイルを表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｔはスレオニンを表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン及びフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９はセリンを表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、及びα－メチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、及びアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、及びＮε－アセチル－リシンから選択されるアミノ酸を表す、ようなもの、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物である。

【0135】

特定の実施形態によれば、リラキシンペプチド類似体は、式（Ｉｂ）であって：
Ｎ_ｔｅｒ－Ａｃ－Ｘ_１０－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｘ_１５－Ｖ－Ｒ－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｉ－Ｘ_２１－Ｘ－_２２－Ｅ－Ｇ－Ｘ_２５－Ｓ－Ｘ_２７－Ｘ_２８－Ｘ_２９－Ｘ_３０－Ｒ－Ｘ_３２－Ｘ_３３－ＮＨ_２－Ｃ_ｔｅｒ 式中、
Ｎ_ｔｅｒはペプチドのＮ末端を表し、
Ｃ_ｔｅｒはペプチドのＣ末端を表し、
Ａｃはアセチル基を表し、
Ｘ_１０は、ロイシン、Ｎε－アセチル－リシン、及び２－アミノ－イソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｅはグルタミン酸を表し、
Ｇはグリシンを表し、
Ｒはアルギニンを表し、
Ｘ_１５は、リシン、アルギニン、ホモリシン、グルタミン、フェニルアラニン、及びロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｖはバリンを表し、
Ｘ_１８は、アラニン、２－アミノ－イソ酪酸、及びＮε－アセチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_１９は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、グルタミン、及びシトルリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、Ｉはイソロイシンを表し、
Ｘ_２１は、２－アミノ－イソ酪酸及びアラニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２２は、２－アミノ－イソ酪酸及びイソロイシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２５は以下の構造を表し、

【化21】

式中、
－^＊は、式（Ｉａ）のＸ_２５に先行するグリシンとの共有結合を表し、
－

【化22】

は、式（Ｉａ）のＸ_２５に続くセリンとの共有結合を表し、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_２－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｍｙｒ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｍｙｒからなる群から選択され、式中、ｇＥはγ－グルタミン酸を表し、
Ｐａｌｍはパルミトイルを表し、Ｓｔｅａはステアロイルを表し、
Ｓはセリンを表し、
Ｘ_２７は、スレオニン、グルタミン、アルギニン、及びリシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２８は、トリプトファン、フェニルアラニン、５－クロロトリプトファン、α－メチル－フェニルアラニン、４－フルオロ－フェニルアラニン、及び５－フルオロトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_２９は、セリン、Ｄ－セリン、２－アミノ－イソ酪酸、Ｎε－アセチル－リシン、スレオニン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３０は、２－アミノ－イソ酪酸、α－メチル－リシン、Ｄ－リシン、リシン、ホモリシン、及びアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３２は、リシン、アラニン、アルギニン、及びＮε－アセチル－リシンからなる群から選択されるアミノ酸を表し、
Ｘ_３３は、リシン、Ｎε－アセチル－リシン、及びアルギニンから選択されるアミノ酸を表す、式（Ｉｂ）のもの、
またはこれらの塩もしくは溶媒和物である。

【0136】

いくつかの実施形態では、Ｚは、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_２－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２ＤＧＡ）_３－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_３－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＰＥＧ_２）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＰＥＧ_２）_５－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_２－（ｇＥ）_４－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｓｔｅａ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_４－（ｇＥ）_３－Ｐａｌｍ、－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_３－Ｍｙｒ、及び－（ＴＴＤＳ）_３－（ｇＥ）_４－Ｍｙｒからなる群から選択され得る。

【0137】

特定の実施形態では、リラキシンペプチド類似体は、配列番号３、６、７、９、１０、１１、１２、１３、２０、２１、２２、２６、２８及び３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。

【0138】

特定の実施形態では、リラキシンペプチド類似体は、配列番号３、６、７、９～１２、２０～２２、２６、２８、３０～３４、４５、４７～４９、５１、５４～６２、６４、６７～６９、７１～９３、９６、及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。上記で示し、含まれる（ｅｎｃｌｏｓｅｄ）実施例で例示するように、これらのペプチドは、１ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する。

【0139】

特に、リラキシンペプチド類似体は、配列番号３、６、７、１３、２０、２６及び３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。

【0140】

特に、リラキシンペプチド類似体は、配列番号３、６、７、２０、２６、３０～３４、４５、４８、４９、５１、５４～６１、６７、７１、７３、７５～７９、８１、８３～９２、及び９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。含まれる実施例で例示するとおり、この実施形態によるペプチドは全て、ＯＶＣＡＲ５細胞が内因性ヒトＲＸＦＰ１を発現するインビトロのＯＶＣＡＲ５細胞株環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）アッセイにおいて、≦０．５ｎＭのＥＣ_５０を有する（実施例３を参照）。

【0141】

更に、先行技術のＲＸＦＰ１アゴニストペプチドと比較して、いくつかの実施形態では、リラキシンペプチド類似体は、改善されたｐＨ４．５またはｐＨ７．５での溶解度、改善されたラット及びヒトの血漿または血液の安定性ならびにインビボ薬物動態的半減期を示す。

【0142】

このような特性により、リラキシンペプチド類似体製剤を、広い濃度範囲でインビボ有効性を長期間維持する（すなわち、長時間作用型の）薬剤として使用できるようになり、静脈内または皮下経路による１日１回の投与が可能となる。

【0143】

特定の実施形態では、リラキシンペプチド類似体は、参照配列番号３、配列番号６、配列番号７、及び配列番号２０のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、具体的には参照配列番号３のアミノ酸配列を有する。

【0144】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるリラキシン類似体の更なる説明及び関連する実施形態は、本明細書に記載されるように、バソプレシン類似体と組み合わせて使用することができる。リラキシン類似体のかかる開示は、参照によりその全体が組み込まれる、国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５２２９８号の公報として２０１９年８月８日に公開された国際公開第２０１９／１４９７８２号パンフレット「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｌｉｐｉｄａｔｅｄ Ｒｅｌａｘｉｎ Ｂ Ｃｈａｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ」、国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５２２９６号の公報として２０１９年８月８日に公開された国際公開第２０１９／１４９７８０号パンフレット「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｒｅｌａｘｉｎ Ｂ Ｃｈａｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ」、及び国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５２２９７号の公報として２０１９年８月８日に公開された国際公開第２０１９／１４９７８１号パンフレット「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｌｉｐｉｄａｔｅｄ Ｒｅｌａｘｉｎ Ｂ Ｃｈａｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ」で見出すことができる。いくつかの実施形態では、当技術分野で公知の他のリラキシンペプチド類似体は、本明細書に記載されるように治療を必要とする個体を治療するために、テルリプレシンなどのバソプレシン類似体と組み合わせて使用することができる。例えば、ＲＸＦＰ１アゴニストのリラキシンペプチド類似体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際出願番号ＰＣＴ／ＡＵ２０１５／０５０１８４の公報として２０１５年１０月２２日に公開された、国際公開第２０１５／１５７８２９号パンフレット「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌａｘｉｎ Ｂ ｃｈａｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」に開示されている。

【0145】

リラキシンペプチド類似体は、単独でまたは組み合わせでの、任意の化学的、生物学的、遺伝的、または酵素的技術などであるがこれらに限定されない当技術分野でそれ自体が公知の任意の技術によって生成され得る。所望の配列のアミノ酸配列が分かっているため、当業者は、非天然アミノ酸が使用される場合であっても、ポリペプチド生産のための標準的技術によって、または本明細書に記載の方法に従って、上記のポリペプチドを容易に生産することができる。

【0146】

例えば、リラキシンペプチド類似体は、例えば、市販のペプチドシンセサイザー（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆ．、Ｇｙｒｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚ．、またはＣＥＭ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｎ．Ｃ．で製造されるものなどの）を使用し、製造元の指示に従った、周知の固相法を用いて合成可能である。

【0147】

適した方法の例は、含まれる実施例で例示される。

【0148】

リラキシン類似体－低分子ＲＸＦＰ１アゴニスト
いくつかの実施形態では、リラキシン類似体は、ＲＸＦＰ１においてオルソステリックまたはアロステリックなアゴニスト活性を有する小分子である。こうした小分子アゴニストは、ＭＬ２９０及びＭＬ２９０類似体など、当業者に既知である（例えば、ＭｃＢｒｉｄｅ，Ａ．，Ｈｏｙ，Ａ．Ｍ．，Ｂａｍｆｏｒｄ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎ ｓｅａｒｃｈ ｏｆ ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌａｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＲＸＦＰ１ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７，１０８０６（２０１７））、及びＫｏｃａｎ，Ｍ．，Ｓａｒｗａｒ，Ｍ．，Ａｎｇ，Ｓ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．ＭＬ２９０ ｉｓ ａ ｂｉａｓｅｄ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ｔｈｅ ｒｅｌａｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＲＸＦＰ１．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７，２９６８（２０１７）を参照されたい）。

【0149】

リラキシン類似体及び／またはバソプレシン類似体の投与計画
腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療するための方法であって、約１．０ｍｇ～約５．０ｍｇのリラキシン類似体及び有効量のバソプレシン類似体の用量を個体に同時投与することを含む、方法が本明細書で開示される。様々な実施形態で、腎不全は、肝硬変によって誘発された腎機能障害、肝移植によって誘発された腎機能障害、慢性腎臓病、及び急性腎臓損傷からなる群から選択される。更に、肝腎症候群の予防または治療を必要とする個体の肝腎症候群を予防または治療するための方法であって、約１．０ｍｇ～約５．０ｍｇのリラキシン類似体及び有効量のバソプレシン類似体の用量を個体に同時投与することを含む、方法が本明細書で開示される。様々な実施形態で、肝腎症候群は、ＨＲＳ－ＡＫＩ（１型肝腎症候群）である。特定の実施形態では、リラキシン類似体は、長時間作用型ペプチジルＲＸＦＰ１アゴニストなどのＲＸＦＰ１アゴニストである。

【0150】

様々な実施形態で、１回以上の用量のリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、２回以上の用量、３回以上の用量、４回以上の用量、５回以上の用量、６回以上の用量、７回以上の用量、８回以上の用量、９回以上の用量、１０回以上の用量、１１回以上の用量、１２回以上の用量、１３回以上の用量、１４回以上の用量、１５回以上の用量、１６回以上の用量、１７回以上の用量、１８回以上の用量、１９回以上の用量、または２０回以上の用量のリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、単回用量のリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、２回以上の用量のリラキシン類似体が同じ日に投与される。様々な実施形態で、同じ日に２回用量のリラキシン類似体が個体に投与され、続いて、後続の日に１回以上の用量のリラキシン類似体が投与される。

【0151】

次の説明では、リラキシン類似体の用量について言及する。複数回用量のリラキシン類似体が個体に投与される実施形態では、以下の説明は、個体に投与されるリラキシン類似体の個々の用量のそれぞれに同様に適用可能である。

【0152】

特定の実施形態では、リラキシン類似体は、固定用量で個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの用量で個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇの用量で個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約１．０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約２ｍｇ～約２０ｍｇ、約３ｍｇ～約１９ｍｇ、約４ｍｇ～約１８ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、約６ｍｇ～約１４ｍｇ、約７ｍｇ～約１３ｍｇ、約８ｍｇ～約１２ｍｇ、または約９ｍｇ～約１１ｍｇの用量で個体に投与される。

【0153】

様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約９ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約１ｍｇ～約７ｍｇ、約１ｍｇ～約６ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約６ｍｇ、または約１ｍｇ～約２ｍｇの用量で個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約３ｍｇ～約６ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、または約４ｍｇ～約５ｍｇの用量で個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約１ｍｇ～約９ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、または約３．５ｍｇ～約４．５ｍｇの用量で個体に投与される。

【0154】

様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０．５ｍｇ～約１８ｍｇ、約１１ｍｇ～約１６ｍｇ、約１１．５ｍｇ～約１４ｍｇ、または約１２ｍｇ～約１３ｍｇの用量で個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約２１ｍｇ～約２９ｍｇ、約２２ｍｇ～約２８ｍｇ、約２３ｍｇ～約２６ｍｇ、または約２４ｍｇ～約２５ｍｇの用量で個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約４２ｍｇ～約４９．５ｍｇ、約４４ｍｇ～約４９ｍｇ、約４６ｍｇ～約４８．５ｍｇ、または約４７ｍｇ～約４８ｍｇの用量で個体に投与される。

【0155】

特定の実施形態では、リラキシン類似体は、約２．０ｍｇの用量で個体に投与される。特定の実施形態では、リラキシン類似体は、約４．０ｍｇの用量で個体に投与される。特定の実施形態では、リラキシン類似体は、約５．０ｍｇの用量で個体に投与される。特定の実施形態では、リラキシン類似体は、約１０．０ｍｇの用量で個体に投与される。特定の実施形態では、リラキシン類似体は、約１２．０ｍｇの用量で個体に投与される。特定の実施形態では、リラキシン類似体は、約１５．０ｍｇの用量で個体に投与される。特定の実施形態では、リラキシン類似体は、約２４．０ｍｇの用量で個体に投与される。特定の実施形態では、リラキシン類似体は、約４８．０ｍｇの用量で個体に投与される。

【0156】

様々な実施形態で、リラキシン類似体は皮下投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、静脈内投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体はボーラス注射として静脈内投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体は、約１０分間～約２４時間、約３０分間～約１６時間、約４５分間～約１２時間、約１時間～約１０時間、約１．５時間～約９時間、約２時間～約８時間、約２．５時間～約７時間、約３時間～約６時間、約３．５時間～約５時間、または約４時間～約４．５時間にわたって静脈内投与される。特定の実施形態では、リラキシン類似体は約４時間にわたって静脈内投与される。

【0157】

様々な実施形態で、少なくとも２回用量のリラキシン類似体が個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第２の用量（例えば、追加用量）が、リラキシン類似体の第１の用量の投与から約１時間～約２４時間後に個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第２の用量が、リラキシン類似体の第１の用量の投与から約２時間～約２２時間、約３時間～約２０時間、約４時間～約１９時間、約５時間～約１８時間、約６時間～約１７時間、約７時間～約１６時間、約８時間～約１５時間、約９時間～約１４時間、約１０時間～約１３時間、または約１１時間～約１２．５時間後に個体に投与される。

【0158】

様々な実施形態で、リラキシン類似体の第２の用量のタイミングが、リラキシン類似体の第１の用量の投与の完了に関連して測定される。例えば、リラキシン類似体の第１の用量が、４時間の連続静脈内投与であると仮定すると、リラキシン類似体の第２の用量のタイミングは、４時間の連続静脈内投与の完了に関連して測定される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第２の用量のタイミングが、リラキシン類似体の第１の用量の投与の開始に関連して測定される。例えば、リラキシン類似体の第１の用量が、４時間の連続静脈内投与であると仮定すると、リラキシン類似体の第２の用量のタイミングは、４時間の連続静脈内投与の開始に関連して測定される。

【0159】

様々な実施形態で、リラキシン類似体の第１の用量及び第２の用量は、異なる投与経路を通して個体に投与される。例えば、リラキシン類似体の第１の用量は個体に静脈内投与されてもよく、リラキシン類似体の第２の用量は個体に皮下投与されてもよい。別の例として、リラキシン類似体の第１の用量は個体に皮下投与されてもよく、リラキシン類似体の第２の用量は個体に静脈内投与されてもよい。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第１の用量及び第２の用量は、同じ投与経路を通して個体に投与される。例えば、リラキシン類似体の第１の用量及び第２の用量は両方とも、個体に静脈内投与される。別の例として、リラキシン類似体の第１の用量及び第２の用量は両方とも、個体に皮下投与される。

【0160】

様々な実施形態で、リラキシン類似体の第２の用量は、リラキシン類似体の第１の用量よりも高い。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第２の用量は、リラキシン類似体の第１の用量よりも少なくとも１００％高い。例えば、第１の用量は約２．０ｍｇであってもよく、第２の用量は約５．０ｍｇであってもよい。別の例として、第１の用量は約４．０ｍｇであってもよく、第２の用量は約１０．０ｍｇであってもよい。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第２の用量は、リラキシン類似体の第１の用量よりも３０％未満高い。一実施形態では、リラキシン類似体の第２の用量は、リラキシン類似体の第１の用量よりも２５％高くてもよい。例えば、第１の用量は約４．０ｍｇであってもよく、第２の用量は約５．０ｍｇであってもよい。

【0161】

様々な実施形態で、リラキシン類似体の少なくとも第３の用量（例えば、更なる追加用量）が、個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第３の用量が個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第３の用量が、リラキシン類似体の第１の用量の投与から約１２時間～約４８時間後に個体に投与される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第３の用量が、リラキシン類似体の第１の用量の投与から約１３時間～約４５時間、約１４時間～約４２時間、約１５時間～約３９時間、約１６時間～約３６時間、約１７時間～約３３時間、約１８時間～約３０時間、約１９時間～約２８時間、約２０時間～約２６時間、約２２時間～約２５時間、または約２３時間～約２４．５時間後に個体に投与される。

【0162】

様々な実施形態で、リラキシン類似体の第３の用量のタイミングが、リラキシン類似体の第１の用量の投与の完了に関連して測定される。例えば、リラキシン類似体の第１の用量が、４時間の連続静脈内投与であると仮定すると、リラキシン類似体の第３の用量のタイミングは、４時間の連続静脈内投与の完了に関連して測定される。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第３の用量のタイミングが、リラキシン類似体の第１の用量の投与の開始に関連して測定される。例えば、リラキシン類似体の第１の用量が、４時間の連続静脈内投与であると仮定すると、リラキシン類似体の第３の用量のタイミングは、４時間の連続静脈内投与の開始に関連して測定される。

【0163】

様々な実施形態で、リラキシン類似体の第１の用量及び第３の用量は、異なる投与経路を通して個体に投与される。例えば、リラキシン類似体の第１の用量は個体に静脈内投与されてもよく、リラキシン類似体の第３の用量は個体に皮下投与されてもよい。別の例として、リラキシン類似体の第１の用量は個体に皮下投与されてもよく、リラキシン類似体の第３の用量は個体に静脈内投与されてもよい。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第１の用量及び第３の用量は、同じ投与経路を通して個体に投与される。例えば、リラキシン類似体の第１の用量及び第３の用量は両方とも、個体に静脈内投与される。別の例として、リラキシン類似体の第１の用量及び第３の用量は両方とも、個体に皮下投与される。

【0164】

様々な実施形態で、リラキシン類似体の第３の用量は、リラキシン類似体の第１の用量よりも高い。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第３の用量は、リラキシン類似体の第１の用量よりも少なくとも１００％高い。例えば、第１の用量は約２．０ｍｇであってもよく、第３の用量は約５．０ｍｇであってもよい。別の例として、第１の用量は約４．０ｍｇであってもよく、第３の用量は約１０．０ｍｇであってもよい。様々な実施形態で、リラキシン類似体の第３の用量は、リラキシン類似体の第１の用量よりも３０％未満高い。一実施形態では、リラキシン類似体の第３の用量は、リラキシン類似体の第１の用量よりも２５％高くてもよい。例えば、第１の用量は約４．０ｍｇであってもよく、第３の用量は約５．０ｍｇであってもよい。

【0165】

様々な実施形態で、第３の用量を超える用量が個体に投与される。様々な実施形態で、第３の用量を超える用量は、第３の用量の量及び投与経路を再現する。例えば、第３の用量に１０ｍｇのリラキシン類似体の皮下投与が含まれると仮定すると、第３の用量を超える用量にも１０ｍｇのリラキシン類似体の皮下投与が含まれる。

【0166】

様々な実施形態で、第３の用量を超える用量が毎日投与される。様々な実施形態で、第３の用量を超える用量は、約５日間～約２５日間毎日投与される。様々な実施形態で、第３の用量を超える用量は、約６日間～約２４日間、約７日間～約２３日間、約８日間～約２２日間、約９日間～約２１日間、約１０日間～約２０日間、約１１日間～約１８日間、約１２日間～約１６日間、または約１３日間～約１５日間毎日投与される。特定の実施形態では、第３の用量を超える用量が１３日間毎日投与される。特定の実施形態では、第３の用量を超える用量が１４日間毎日投与される。特定の実施形態では、第３の用量を超える用量が１５日間毎日投与される。

【0167】

様々な実施形態で、第３の用量を超える用量が毎日投与される。様々な実施形態で、第３の用量を超える用量は、約３日間～約１５日間毎日投与される。様々な実施形態で、第３の用量を超える用量は、約４日～約１３日、約５日～約１１日、または約６日～約９日毎日投与される。特定の実施形態では、第３の用量を超える用量が６日間毎日投与される。特定の実施形態では、第３の用量を超える用量が７日間毎日投与される。特定の実施形態では、第３の用量を超える用量が８日間毎日投与される。特定の実施形態では、第３の用量を超える用量が９日間毎日投与される。

【0168】

様々な実施形態で、腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療するための方法、及び／または個体の肝腎症候群を予防または治療するための方法は、約４時間のリラキシン類似体２．０ｍｇの第１の用量の静脈内投与、第１の用量の開始から１２時間後のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与、第１の用量の開始から２４時間後のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与、及び、その後最大１２～１５日間にわたる毎日のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与を含む。

【0169】

様々な実施形態で、腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療するための方法、及び／または個体の肝腎症候群を予防または治療するための方法は、約４時間のリラキシン類似体４．０ｍｇの第１の用量の静脈内投与、第１の用量の開始から１２時間後のリラキシン類似体１０．０ｍｇの皮下投与、第１の用量の開始から２４時間後のリラキシン類似体１０．０ｍｇの皮下投与、及び、その後最大１２～１５日間にわたる毎日のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与を含む。

【0170】

様々な実施形態で、腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療するための方法、及び／または個体の肝腎症候群を予防または治療するための方法は、約４時間のリラキシン類似体４．０ｍｇの第１の用量の静脈内投与、第１の用量の開始から１２時間後のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与、第１の用量の開始から２４時間後のリラキシン類似体１０．０ｍｇの皮下投与、及び、その後最大１２～１５日間にわたる毎日のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与を含む。

【0171】

様々な実施形態で、腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療するための方法、及び／または個体の肝腎症候群を予防または治療するための方法は、有効量のリラキシン類似体及びバソプレシン類似体を個体に同時投与することを含む。特定の実施形態では、バソプレシン類似体はテルリプレシンまたはその薬学的に許容可能な塩である。

【0172】

様々な実施形態で、テルリプレシンは、約０．５～約１０ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約０．６ｍｇ～約５ｍｇ、約０．７ｍｇ～約３ｍｇ、約０．８ｍｇ～約２ｍｇ、または約０．９ｍｇ～約１．５ｍｇの用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、テルリプレシンは、約１ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約０．８ｍｇ～約６ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１．２ｍｇ～約４ｍｇ、約１．４ｍｇ～約３ｍｇ、約１．６ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１．８ｍｇ～約２．２ｍｇ、または約１．９ｍｇ～約２．１ｍｇの用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、テルリプレシンは、約２ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約３．２ｍｇ～約４．８ｍｇ、約３．４ｍｇ～約４．６ｍｇ、約３．６ｍｇ～約４．４ｍｇ、または約３．８ｍｇ～約４．２ｍｇの用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、テルリプレシンは、約４ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約２ｍｇ～約９ｍｇ、約４ｍｇ～約８ｍｇ、約５ｍｇ～約７ｍｇ、約５．２ｍｇ～約６．８ｍｇ、約５．４ｍｇ～約６．６ｍｇ、約５．６ｍｇ～約６．４ｍｇ、または約５．８ｍｇ～約６．２ｍｇの用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、テルリプレシンは、約６ｍｇの用量で静脈内投与される。

【0173】

様々な実施形態で、テルリプレシンは、２～１０時間ごとに静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、３～８時間ごと、または４～６時間ごとに静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、６時間ごとに静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンはボーラス注入により静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンはボーラス注射により約３０秒間～約１０分間、約１分間～約５分間、または約２分間～約３分間にわたって静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約２分間にわたるボーラス注射により静脈内投与される。

【0174】

様々な実施形態で、約０．５ｍｇ～約２ｍｇのテルリプレシンが、４～６時間ごとに静脈内投与される。特定の実施形態では、約１．０ｍｇのテルリプレシンが、６時間ごとに静脈内投与される。様々な実施形態で、約２ｍｇ～約６ｍｇのテルリプレシンが、４～６時間ごとに静脈内投与される。特定の実施形態では、約４．０ｍｇのテルリプレシンが、６時間ごとに静脈内投与される。様々な実施形態で、約６ｍｇ～約１０ｍｇのテルリプレシンが、４～６時間ごとに静脈内投与される。特定の実施形態では、約６．０ｍｇのテルリプレシンが、６時間ごとに静脈内投与される。様々な実施形態で、約８．０ｍｇのテルリプレシンが８時間ごとに投与される。

【0175】

様々な実施形態で、テルリプレシンは、約８時間～約３６時間にわたって静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約１０時間～約３０時間、約１５時間～約２８時間、または約２０時間～約２５時間にわたって静脈内投与される。特定の実施形態では、テルリプレシンは、約２４時間にわたって静脈内投与される。

【0176】

様々な実施形態で、テルリプレシンは、約１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約１．５ｍｇ～約４．０ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約２．０ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約５．０ｍｇ～約８．０ｍｇの用量で静脈内投与される。様々な実施形態で、テルリプレシンは、約６．０ｍｇの用量で静脈内投与される。

【0177】

特定の実施形態では、腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療するための方法、及び／または個体の肝腎症候群を予防または治療するための方法は、以下の（１Ａ）、（１Ｂ）、または（１Ｃ）のうちの１つと（２）との組み合わせを含む。
（１Ａ）６時間ごとのテルリプレシン１．０ｍｇのボーラス静脈内注入、
（１Ｂ）２４時間にわたるテルリプレシン２．０ｍｇの静脈内注入、
（１Ｃ）２４時間にわたるテルリプレシン６．０ｍｇの静脈内注入、
（２）約４時間のリラキシン類似体２．０ｍｇの第１の用量の静脈内投与、第１の用量の開始から１２時間後のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与、第１の用量の開始から２４時間後のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与、及び、その後最大１２～１５日間にわたる毎日のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与。

【0178】

特定の実施形態では、腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療するための方法、及び／または個体の肝腎症候群を予防または治療するための方法は、以下の（１Ａ）、（１Ｂ）、または（１Ｃ）のうちの１つと（２）との組み合わせを含む。
（１Ａ）６時間ごとのテルリプレシン１．０ｍｇのボーラス静脈内注入、
（１Ｂ）２４時間にわたるテルリプレシン２．０ｍｇの静脈内注入、
（１Ｃ）２４時間にわたるテルリプレシン６．０ｍｇの静脈内注入、
（２）約４時間のリラキシン類似体４．０ｍｇの第１の用量の静脈内投与、第１の用量の開始から１２時間後のリラキシン類似体１０．０ｍｇの皮下投与、第１の用量の開始から２４時間後のリラキシン類似体１０．０ｍｇの皮下投与、及び、その後最大１２～１５日間にわたる毎日のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与。

【0179】

特定の実施形態では、腎不全の予防または治療を必要とする個体の腎不全を予防または治療するための方法、及び／または個体の肝腎症候群を予防または治療するための方法は、以下の（１Ａ）、（１Ｂ）、または（１Ｃ）のうちの１つと（２）との組み合わせを含む。
（１Ａ）６時間ごとのテルリプレシン１．０ｍｇのボーラス静脈内注入、
（１Ｂ）２４時間にわたるテルリプレシン２．０ｍｇの静脈内注入、
（１Ｃ）２４時間にわたるテルリプレシン６．０ｍｇの静脈内注入、
（２）約４時間のリラキシン類似体４．０ｍｇの第１の用量の静脈内投与、第１の用量の開始から１２時間後のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与、第１の用量の開始から２４時間後のリラキシン類似体１０．０ｍｇの皮下投与、及び、その後最大１２～１５日間にわたる毎日のリラキシン類似体５．０ｍｇの皮下投与。

【0180】

組成物及び薬剤
本願はまた、上記のバソプレシン類似体及びリラキシン類似体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を、個別にまたは組み合わせて含む薬剤または医薬組成物に関する。

【0181】

いくつかの実施形態では、リラキシン類似体及び／またはバソプレシン類似体は、本発明の薬剤または医薬組成物中に有効成分として存在する。

【0182】

本発明の組成物または薬剤は、それを必要とする個体への投与に適した形態である。

【0183】

本発明の組成物または薬剤は、例えば、非経口的に、静脈内的に、皮下的に、経直腸的に、経皮的に、局所的に、または吸入により投与することができる。特に、本発明の組成物は、静脈内または皮下経路によって投与される。

【0184】

特定の実施形態によれば、本発明の組成物の薬学的に許容可能な担体は、注射用滅菌水などの注射可能な担体液体、及び生理食塩水などの水溶液からなる群から適切に選択される。

【0185】

本発明の組成物または薬剤は、０．０１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、特に０．３ｍｇ／ｍＬ～３ｍｇ／ｍＬの含有量の本発明のペプチドを含み得る。

【0186】

本発明の薬剤または医薬組成物は、本発明の少なくとも１つのペプチドを唯一の有効成分として含んでもよく、または、更に少なくとも１つの他の有効成分を含んでもよい（上記の他の有効成分が本発明のペプチドの生物活性を妨げない限りにおいて）。

【0187】

本発明の医薬組成物または薬剤は、更に、少なくとも１つの抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味剤、防腐剤、可溶化剤、及び／または染料を、この／これらの追加物質が本発明のペプチドの生物学的特性を妨げない限りにおいて含んでもよい。

【0188】

非経口投与のための本発明の無菌組成物は、特定の実施形態では、水性または非水性の溶液、懸濁液、または乳濁液であってよい。使用できる溶媒またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適切な有機溶媒が挙げられる。これらの組成物は更に、補助剤、例えば湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、及び安定剤を含んでもよい。滅菌は、いくつかの方法、例えば、無菌濾過、組成物への滅菌剤の組み込み、射線照射、または加熱によって実施することができる。これらは、使用時に滅菌水または任意の他の注射可能な滅菌媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で調製することもできる。

【0189】

局所投与用の組成物は、例えば、点鼻薬またはエアロゾルであってもよい。

【0190】

皮下、筋肉内、または静脈内投与の場合、使用される本発明のペプチドは、必要に応じて、可溶化剤、乳化剤、または他の賦形剤などのこの目的で慣例的な物質を用いて、溶液、懸濁液または乳濁液へと変換される。適切な溶媒の例は、水、生理食塩水、もしくはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、及びグルコースもしくはマンニトール溶液などの糖溶液、または上述の様々な溶媒の混合物である。

【0191】

特定の実施形態では、本発明の組成物、本発明の薬剤、もしくは本発明のペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちの１つは、非経口経路によって個体に投与され、特に経皮的、静脈内的、皮下的、または筋肉内的に、特に静脈内的または皮下的に投与される。

【0192】

非経口的に投与可能な組成物を調製する方法は当業者には明白であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａでより詳細に説明されている。

【0193】

本発明の組成物または本発明のペプチドの個体への投与は、全身投与であってもよく、個々の生物の組織、器官、及び／または部位に局在化した投与であってもよい。

【0194】

リラキシン類似体及びバソプレシン類似体のペプチド及び組成物の使用
本発明は、治療を必要とする個体を治療するための、バソプレシン類似体及びリラキシン類似体の組み合わせ療法、ならびにこれらの生物活性剤を含んだ関連する組成物、のみならずこれらの薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物に関する。

【0195】

更に、本発明は、バソプレシン類似体及びリラキシン類似体生物活性剤を含む、組み合わせ療法として使用するための本発明の１つ以上の医薬組成物にも関する。

【0196】

更に、本発明は、ＲＸＦＰ１受容体及び／またはＶ１ａバソプレシン受容体が関与する様々な疾患または状態の治療及び／または予防のための、より具体的には、肝硬変によって誘発された腎機能障害、肝移植によって誘発された腎機能障害、慢性腎臓病、及び急性腎臓損傷を含む腎不全が関連する疾患または状態の治療及び／または予防のための組み合わせ療法で使用するための本発明のペプチド、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物に関する。このような組み合わせ療法は、特に、ＨＲＳ、特にＨＲＳ－ＡＫＩ（１型肝腎症候群）またはＨＲＳ－ＮＡＫＩ（２型肝腎症候群）の治療及び／または予防のために使用することができる。

【0197】

一態様では、リラキシン類似体及びバソプレシン類似体ペプチド、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはこれらの生物活性剤のうち１つ以上を含む医薬組成物（複数化）の組み合わせ療法は、特に静脈内または皮下経路によって、１日１回施される。

【0198】

投与されるリラキシン類似体及びバソプレシン類似体ペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の用量ならびに投与頻度は、使用される化合物の所望の効果、効力、及び作用持続時間に応じて、更に、治療される疾患または状態の性質及び重症度、ならびに治療される個体の性別、年齢、体重、及び個々の反応性にも応じて変化する。一般に、医師は、年齢、及び体重、ならびに治療される個体に特有の他の全ての因子の関数として、適切な投与量を決定する。

【0199】

更に、肝硬変によって誘発された腎機能障害、肝移植によって誘発された腎機能障害、慢性腎臓病、及び急性腎臓損傷を含む腎不全に関連する疾患または状態を予防及び／または治療するための方法であって、上記の予防及び／または治療を必要とする個体に、本発明のリラキシン類似体及びバソプレシン類似体ペプチド、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の組み合わせ、もしくは本発明のバソプレシン類似体及び／またはリラキシン類似体生物活性剤を含む本発明の医薬組成物（複数可）を、または本発明による治療有効量のバソプレシン類似体及びリラキシン類似体ペプチド、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の組み合わせ、もしくはバソプレシン類似体及び／またはリラキシン類似体生物活性剤を含む本発明の医薬組成物（複数可）を、同時投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

【0200】

更に、肝硬変によって誘発された腎機能障害、肝移植によって誘発された腎機能障害、慢性腎臓病、及び急性腎臓損傷を含む腎不全に関連する疾患または状態の個体における予防及び／または治療のための薬剤を製造するための、本明細書で説明されるリラキシン類似体及びバソプレシン類似体生物活性剤、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の組み合わせ、もしくは本発明によるリラキシン類似体及びバソプレシン類似体ペプチドを個別にもしくは組み合わせで含む本発明の医薬組成物、または治療有効量のこれら、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の組み合わせ、もしくは本発明のリラキシン類似体及びバソプレシン類似体ペプチドを個別にもしくは組み合わせで含む本発明の医薬組成物の使用も説明される。

【0201】

更に、ＨＲＳ、例えばＨＲＳ－ＡＫＩ（１型肝腎症候群）及びＨＲＳ－ＮＡＫＩ（２型肝腎症候群）の個体における予防及び／または治療のための薬剤を製造するための、本明細書で説明されるリラキシン類似体及びバソプレシン類似体生物活性剤、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の組み合わせ、もしくは本発明によるリラキシン類似体及びバソプレシン類似体ペプチドを個別にもしくは組み合わせで含む本発明の医薬組成物、または治療有効量のこれら、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の組み合わせ、もしくは本発明のリラキシン類似体及びバソプレシン類似体ペプチドを個別にもしくは組み合わせで含む本発明の医薬組成物の使用も説明される。

【0202】

等価物及び範囲
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記説明に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。

【0203】

特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、その反対が示されるか、または別途に文脈から明白でない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。群の１つ以上の要素の間に「または」を含む請求項または記載は、その反対が示されるか、または別途文脈から明白でない限り、１つ、２つ以上、または全ての群の要素が、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している場合に、満たされると考えられる。本発明は、群の正確に１つの要素が、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、群の要素のうちの複数または全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、または別途関連している実施形態を含む。

【0204】

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、制約がないことが意図され、追加の要素またはステップの包含を、許しはするがこれを必要としていないことにも留意されたい。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が本明細書で使用される場合、用語「からなること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」も包含されかつ開示される。

【0205】

範囲が与えられている場合、端点は含まれる。更に、別途指示のない限り、または別途文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現される値は、文脈に別途明示のない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の異なる実施形態に記載される範囲内の任意の具体的な値または部分範囲を想定し得ると理解されたい。

【0206】

全ての引用源、例えば、本明細書で引用される参考文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、及び技術は、引用文に明示的に記載されていない場合でも、参照により本願に組み込まれる。引用源及び本願で記述が矛盾する場合、本願の記述が優先される。

【0207】

セクション及び表の見出しは、限定を意図するものではない。

【実施例】

【0208】

以下は、本発明を実行するための特定の実施形態の実施例である。これらの実施例は、例示を目的として提供されているにすぎず、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に対する正確さを確保する努力がなされているが、当然ながら、いくらかの実験誤差及び偏差は許容されるものとする。

【0209】

本発明の実施は、別途指示のない限り、当該技術の範囲内で、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ手法、及び薬理学の従来の方法を用いる。そのような手法は、文献で完全に説明される。例えば、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９）、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ａｎｄ Ｎ．Ｋａｐｌａｎ ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３ｒｄ Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）Ｖｏｌｓ Ａ ａｎｄ Ｂ（１９９２）を参照されたい。

【0210】

実施例１：リラキシンペプチド類似体の合成。
使用された材料
Ｃ末端アミドの合成には、様々なｒｉｎｋアミド樹脂が使用された（Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘより販売される４－（２’，４’－ジメトキシフェニル－Ｆｍｏｃ－アミノメチル）フェノキシ樹脂、またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｅｒｃｋより販売される４－（２’，４’－ジメトキシフェニル－Ｆｍｏｃ－アミノメチル）フェノキシアセトアミドメチル樹脂）。

【0211】

これらを０．２～０．４ｍｍｏｌ／ｇの範囲内で充填した。

【0212】

Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）で保護された天然アミノ酸は、様々な供給元から購入した、すなわち、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、またはＭＡＴＲＩＸ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ。

【0213】

合成全体を通して以下の標準アミノ酸を使用した。Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｍｅｔ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ。

【0214】

更に、以下の特殊なアミノ酸を上記と同じ供給元から購入した。Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｈＡｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｃｉｔ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｒｇ（Ｍｅ，Ｐｂｆ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｈＬｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（ａｌｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－α－Ｍｅ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－α Ｍｅ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－α－Ｍｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－α－Ｍｅ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｎｌｅ－ＯＨ ａｎｄ Ｆｍｏｃ－Ｌ－１－Ｎａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－２－Ｎａｌ－ＯＨ Ｆｍｏｃ－５－Ｗｏｘ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｆｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－α－Ｍｅ－Ｔｒｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－α－Ｍｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ。

【表4-1】

【表4-2】

【0215】

Ｃ末端脂質化リラキシンペプチド類似体を合成するために、以下に示すように、直交保護されたリシンを使用した。

【0216】

１．Ａ．選択されたリラキシンペプチド類似体の合成に使用される一般法
配列番号１～９７の配列のリラキシンペプチド類似体を、図１及び２で表される方法に基づいて合成した。

【0217】

０．２ｍｍｏｌのＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂をＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ ｂｌｕｅマイクロ波ペプチドシンセサイザーに入れ、完全なペプチド配列を組み立てた（図１）。

【0218】

合成全体が、溶媒としてのＤＭＦ中で実行された。ペプチドは、０．１～０．２ｍｍｏｌスケールの標準加熱プロトコルを使用して合成された。

【0219】

標準加熱プロトコル：１７０ワット、７５℃、１５秒間の照射。続いて３０ワット、９０℃、１２０秒間の照射。

【0220】

脱保護は、ＤＭＦ中２０ｖ／ｖ％のピペリジンを用いて実施され、続いて３回のＤＭＦ洗浄ステップが行われた。

【0221】

脱保護のための加熱プロトコル：１７０ワット、７５℃、１５秒間の照射。続いて３０ワット、９０℃、５０秒間の照射。

【0222】

アミノ酸カップリングは、カップリング試薬として５当量のＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）０．５Ｍ、及び５当量のＯｘｙｍａ（エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ（登録商標））１Ｍを用いて、ＤＭＦ中０．２Ｍ溶液として５当量のＦｍｏｃ－ＡＡを用いて実施された。

【0223】

最終収率を高めるためには、各アミノ酸は９０℃で１２０秒間の二重カップリングを必要とした。式（Ｉ）のＸ_２１及びＸ_２２位の２－アミノイソ酪酸、ならびにＸ_２９位のセリンの場合、９０℃で２分間の三重カップリングを用いた。

【0224】

Ｆｍｏｃ－α－メチルリシン（Ｂｏｃ）－ＯＨなどの高価なアミノ酸誘導体の場合、３当量のアミノ酸、及びＨＡＴＵまたはＨＣＴＵなどの３当量のカップリング剤を用いた手動カップリングを室温で１～１８時間行うか、あるいはＤＩＣ及びＯｘｙｍａ Ｐｕｒｅ（商標）を用いて１２０秒間マイクロ波で加熱することが有利な場合がある。

【0225】

Ｘ_２５位では、側鎖窒素上に直交保護基を有するＦｍｏｃ－リシン－ＯＨの誘導体を使用した。選択的脱保護により、このアミノ酸側鎖の修飾が可能となった。

【0226】

合成の最後に、ＤＭＦ中２０ｖ／ｖ％のピペリジンを用いて、室温で３０分間のＦｍｏｃ脱保護を手動で２回実施した。

【0227】

１５分間のＤＭＦ中５～１０当量の無水酢酸及び５～１０当量のＤＩＥＡを用いた処理により、Ｎ末端でアセチル化を実施した。続いて、完全に保護されたペプチドを含有する樹脂を、ＤＣＭ／ＤＭＦ／ＤＣＭでそれぞれ３回洗浄し、真空下で乾燥させた。

【0228】

続いて、Ｘ_２５位のリシンのＮε－保護基（Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅ、Ａｌｏｃ、またはＭｔｔ）を、ＤＭＦ中の希釈ヒドラジン（Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅ）、ＤＣＭ中パラジウム（０）触媒（ａｌｏｃ）の存在下のフェニルシランもしくはジメチルアミノボラン、またはＤＣＭ中１％ＴＦＡ（Ｍｔｔ）を使用して除去した。

【0229】

次に、以下の工程に従い、Ｚ基を固体支持体上でＸ_２５リシンの側鎖窒素に結合させた。

【0230】

Ｘ_２５位のリシンがＤｄｅまたはｉｖ－Ｄｄｅによってその側鎖上で保護されたときに、樹脂ペプチドを５０ｍｌのポリプロピレンシリンジに移した。８０ｍｌのＤＭＦ中ヒドラジン５％溶液を樹脂に浸透させ、続いてＤＭＦで洗浄した（３回）。反応をカイザーテストで監視した。

【0231】

Ｘ_２５位のリシンがアリル－オキシ－カルボニル基（ａｌｏｃ）によってその側鎖上で保護されたときに、樹脂ペプチドを５０ｍｌのポリプロピレンシリンジに移し、ジクロロメタン中で膨潤させ、アルゴン下で２時間、２０当量のフェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３）（またはボランジメチルアミン複合体（（ＣＨ_３）_２ＮＨ．ＢＨ_３）及びピペリジン）及び１０％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）のテトラキス－（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）で処理した。この処理は、樹脂のアリコート部分の切断後にＵＰＬＣ／ＭＳ分析によって出発ａｌｏｃ保護ペプチドが検出されなくなるまで繰り返した。

【0232】

反応が完了したら、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ中１％ＤＩＥＡ、ＤＭＦ中５％ジエチル－ジチオ－カルバメート、ＤＭＦ、ＤＭＦ中１０％ＤＩＥＡ、ＤＭＦ及びジクロロメタンで洗浄した（それぞれ３回）。

【0233】

Ｘ_２５位のリシンが、その側鎖上でメチル－トリチル基（Ｍｔｔ）によって保護された場合、樹脂－ペプチドを５０ｍｌのポリプロピレンシリンジに移し、ジクロロメタン中で膨潤させ、１０ｍＬのＤＣＭ／ＴＩＳ／ＴＦＡ（８８／５／２）混合物で処理した。１時間振盪した後で溶媒を排出し、樹脂をＤＣＭで洗浄し、１０ｍｌのＤＣＭ／ＤＩＥＡ（９０／１０）混合物と共に振盪し、ＤＣＭで数回洗浄した。

【0234】

Ｚ基のＰＥＧ_ｘｘ基（複数可）は、所与のリラキシンペプチド類似体に対して該当する場合、ニンヒドリン（カイザー）テストによって反応を監視しながら、３当量のＤＩＣ及び３当量のＨＯＡｔと共に３当量のＦｍｏｃ－ＰＥＧ_ｘｘ－ＯＨを用いた１８時間の単一アシル化によって導入した。次に、樹脂をＤＭＦ中２０ｖ／ｖ％のピペリジンで処理してＦｍｏｃ保護基を除去し（２×３０分）、ＤＭＦで３回洗浄した。Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ_ｘｘ－ＯＨカップリング、Ｆｍｏｃ除去、及び洗浄工程をｘ回繰り返した（ｘ＝０～５）。

【0235】

次に、ｇＥがリラキシンペプチド類似体のＺ基中に存在していた場合は、カイザーテストによって反応を監視しながら、３当量のＤＩＣ及び３当量のＨＯＡｔと共に３当量のアミノ酸を用いた１８時間の単一カップリングによって、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸）を導入した。

【0236】

次に、樹脂をＤＭＦ中２０ｖ／ｖ％のピペリジンで処理してＦｍｏｃ保護基を除去し（２×３０分）、ＤＭＦで３回洗浄した。Ｆｍｏｃ除去及びＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕカップリング工程をｙ回繰り返した（ｙ＝１～５）。

【0237】

次に、側鎖を、３当量のＣｋラウリン酸（Ｃ_１２）、ミリスチン酸（Ｃ_１４）、ペンタデカン酸（Ｃ_１５）、パルミチン酸（Ｃ_１６）、ヘプタデカン酸（Ｃ_１７）、ステアリン酸（Ｃ_１８）、エイコサン酸（Ｃ_２０）、もしくはドコサン酸（Ｃ_２２）を用いて、ＮＭＰ中３当量のＤＩＣ及び３当量のＨＯＡｔを用いて、ジクロロメタン中の塩基としての対応する塩化アシル及びＤＩＥＡを用いて、またはＤＭＦ中の塩基としての対応するＮ－スクシンイミジルエステル及びＤＩＥＡを用いて脂質化した。

【0238】

反応をカイザーテストで監視し、一晩放置した。

【0239】

続いて、完全に保護されたペプチドを含有する樹脂を、ＤＣＭ／ＤＭＦ／ＤＣＭでそれぞれ３回洗浄し、真空下で乾燥させた。

【0240】

１．Ｂ．ペプチド－樹脂の切断
固相の合成が完了したら、ペプチドを切断試薬Ｂ：ＴＦＡ／フェノール／Ｈ_２Ｏ／ＴＩＰＳ（８７．５％／５％／５％／２．５％／２５ｍｌ）で３時間処理することにより、固体支持体から切断した（ＴＩＰＳはトリイソプロピルシランを表す）。

【0241】

特定の場合では、１，２－エタンジチオールまたはＤＯＤＴ（２，２’－（エチレンジオキシ）ジエタンチオール）などのジチオールの添加が有利である場合もある（例えば切断試薬Ｋ）。ペプチドを含有するＴＦＡ溶液を濾過し、Ｔ＜３０℃の減圧下で濃縮した。

【0242】

所望の生成物を氷冷ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）またはジエチルエーテルで沈殿させ、３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。次に、遠心分離したペレットを氷冷ジエチルエーテルで洗浄し、遠心分離した。このプロセスを３回繰り返した。

【0243】

特定の場合では、粗製ペプチドを処理して、ＴＦＡエステル、トリプトファンのインドール窒素上のＣＯ_２付加物（カルバミン酸）、及びメチオニン残基上の２－ｔ－ブチル－スルファニルエチル付加物などの望ましくない副産物を除去する必要がある場合もある。

【0244】

トリプトファンのインドール窒素上の付加物であるＣＯ_２を除去するために、粗製ペプチドを１０～２０％のＣＨ_３ＣＮ、５ｍｇ／ｍｌを含有する水に溶解し、凍結乾燥させた。

【0245】

Ｍｅｔ上の２－ｔ－ブチル－スルファニルエチル付加物を除去するために、粗製ペプチドを、０．１％ギ酸を含有するＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）の溶液中に溶解した（２ｍｇ／ｍｌ）。

【0246】

混合物を、３７℃で一晩穏やかに振盪した。

【0247】

ＴＦＡエステルを除去するために、粗製ペプチドを、０．１％ギ酸を含有するＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）の溶液中に溶解した（２ｍｇ／ｍｌ）。混合物を、３７℃で１～４時間穏やかに振盪した。

【0248】

どちらの場合も、こうして得られた粗製ペプチド溶液を減圧下、Ｔ＜３０℃で部分的に濃縮し、凍結乾燥させた。

【0249】

１．Ｃ．精製工程
リラキシンペプチド類似体を合成するために示された上記の方法のいずれかに続いて、上記のペプチドを使用前に精製した。

【0250】

８０ｍｇのペプチドを１．５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）によって精製した。ＲＰ－ＨＰＬＣについては以下で説明する。

【0251】

ＧＸ２７１ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ、３３３／３３４ポンプ、及びＵＶ／ＶＩＳ １５１ Ｇｉｌｓｏｎシステムを使用した。

【0252】

上記のペプチドを精製するために、２つの異なるシステムを用いた。
システムＡ
－カラム Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ－Ｐａｃｋ Ｃ４ １５μｍ ３００Å． ２５０×２０ｍｍ
－溶液Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
－溶液Ｂ：アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ
－勾配：１５％Ｂで５分間、２０分間で１５％Ｂから５０％Ｂ
－流速：８０ｍｌ／分
システムＢ
－カラム Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８ ５μｍ ２５０×５０ｍｍ、またはＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μＭ ２５０×５０ｍｍ
－溶液Ａ＝水中０．１％のＴＦＡ
－溶液Ｂ＝アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ
－勾配：５分間で１％Ｂから１８％Ｂ、１０分間で１８％Ｂから２８％Ｂ、２８％Ｂで１５分間、１０分間で２８％Ｂから４８％Ｂ
－次に１０分間で４８％Ｂから９０％Ｂのカラム洗浄
－流速：１５０ｍｌ／分。

【0253】

目的のペプチドは、３５～４０分間の時間枠で溶出した。

【0254】

分析用ＵＨＰＬＣシステム上でその保持時間によって特徴づけられた各ペプチドの極性に従い、勾配をわずかに調整した。

【0255】

次に、純粋なペプチドを含有する画分を、Ｔ＜３５℃の減圧下で部分的に濃縮し、恒量になるまで凍結乾燥した。

【0256】

特定の使用（例えば、インビボ試験）の場合、ＴＦＡ塩を酢酸塩に交換することが有利であった。３つの対応する方法が使用され、次の１．Ｄの部で説明される。

【0257】

１．Ｄ．酢酸塩交換
（ｉ）ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（登録商標）ＤＥＡＥ ６５０Ｃ（Ｔｏｓｏｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）での酢酸塩交換
イオン交換はＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（登録商標）ＤＥＡＥ６５０ Ｃグレード樹脂（弱陰イオン交換樹脂）を用いて実施した。

【0258】

１２０ｍｌの樹脂を、１５容量のＮａＯＨ １Ｍ、５容量のＨ_２Ｏ、５容量の酢酸 １．６Ｍ、５容量の酢酸 ０．１６Ｍ、及び最後に５容量のＨ_２Ｏで逐次的に洗浄した。

【0259】

次に、４１．８ｍｇのペプチドを４ｍｌの蒸留水中に溶解し、樹脂に充填（ｄｏｗｎｌｏａｄ）し、穏やかに２時間混合した。

【0260】

最後に、ペプチドを溶出によって回収し、水で洗浄し、凍結乾燥した。

【0261】

ペプチド回収量：３５ｍｇ（^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ｎｓ １０２８により酢酸塩として）。

【0262】

（ｉｉ）Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨｉＴｒａｐ Ｑ ＨＰカラム（強陰イオン交換カラム）による酢酸塩交換
この第２の方法では、イオン交換はＨｉＴｒａｐ Ｑ ＨＰを使用して実施した。

【0263】

カラム（総容積５ｍｌ）を４８（４．５ｍｌ／分）にセットした蠕動ポンプに接続し、５０ｍｌ（１０カラム容量）のＨ_２Ｏ、１００ｍｌ（２０カラム容量）の酢酸ナトリウムの１Ｍ溶液、１５０ｍｌ（３０カラム容量）のＨ_２Ｏ、及び５０ｍｌ（１０カラム容量）の酢酸０．１６Ｍ溶液でカラムを洗浄してからペプチドを充填した。

【0264】

純粋なペプチドを０．１６Ｍの酢酸溶液に２ｍｇ／ｍｌで溶解させ、カラムにゆっくり充填し、４．５ｍｌ／分で溶出した。

【0265】

回収した溶液を凍結乾燥した。

【0266】

イオン交換の有効性を、^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ｎｓ １０２８によって実証した。

【0267】

（ｉｉｉ）ＢＩＯ ＲＡＤ ＡＧ１Ｘ４（登録商標）陰イオン交換樹脂による酢酸塩交換

【0268】

底部に焼結ガラスを備えた１２５ｍｌの反応容器に、６．２ｇのＢＩＯ ＲＡＤ ＡＧ１Ｘ４（登録商標）陰イオン交換樹脂、１００～２００ドライメッシュ寸法（ＯＨ－－型）を投入した。

【0269】

攪拌プレート上で、樹脂を３×１００ｍｌの１．６Ｍ酢酸水溶液（１０ｖ／ｖ％）及び３×５０ｍｌの０．１６Ｍ酢酸水溶液（１ｖ／ｖ％）と共にそれぞれ２０分間振盪した。

【0270】

ＴＦＡ塩としての精製ペプチド（１００ｍｇ）を５０ｍｌの蒸留水に溶解し、交換樹脂上に注ぎ、攪拌プレート上で１２０分間振盪した。

【0271】

水溶液を１００ｍｌの丸底フラスコ内に排出し、樹脂を２×１５ｍｌの０．１６Ｍ酢酸水溶液（１ｖ／ｖ％）で洗浄した。

【0272】

酢酸塩としてペプチドを含む合わせた溶液を、恒量になるまで凍結乾燥した。収量＝酢酸塩としてのペプチド８０ｍｇ。

【0273】

イオン交換の有効性を、^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｎｓ １０２８）及び／またはイオン性クロマトグラフィーによって実証した。

【0274】

実施例２：リラキシンペプチド類似体の例示的合成
２．Ａ Ｒｉｎｋアミド樹脂へのＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＯＨの充填
底部に焼結ガラスを備えた１００ｍｌの反応容器内で、６ｇのＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍまたはＣｈｅｍＩｍｐｅｘ ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（低充填０．４７ｍｍｏｌ／ｇ）を４０ｍｌのＤＭＦ中で膨潤させた。溶媒を排出し、３０ｍｌのＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液を添加した。１５分間振盪した後、溶媒を排出した。これを２回繰り返し、Ｆｍｏｃ保護基の完全な除去を確実にした。樹脂を５×３０ｍｌのＤＭＦで洗浄した。

【0275】

別のフラスコ内で、３０ｍｌのＤＭＦ中にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＯＨ（３．５ｇ、８ｍｍｏｌ、３当量）ＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を調製した。ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、５分後、得られた混合物を樹脂に添加した。懸濁液を攪拌プレート上で４時間、または樹脂のアリコート部分でカイザーテスト（ニンヒドリンテスト）によって判定して反応の完了まで振盪した。

【0276】

次に溶媒を排出し、樹脂を３０ｍｌのＤＭＦで３回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＮＨ_２を充填した樹脂を、次の工程のために直ちに使用するか、または必要となるまで４℃の湿った状態で保管した。

【0277】

２．Ｂ．配列番号３を有するペプチドの合成
それぞれ０．２ｍｍｏｌのＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＮＨ_２に相当する、工程２．Ａ．で得られた樹脂の５倍の量を使用して、以下の合成を実施した。合成は、ＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅマイクロ波ペプチドシンセサイザーを使用して個々のバッチ上で別々に実施し、ペプチド配列の第２及び第３の残基を構築した（Ｃ末端から開始）。

【0278】

ペプチド合成は、ＤＭＦ中のＤＩＣ０．５Ｍ／Ｏｘｙｍａ １Ｍを使用することにより実施した。

【0279】

全てのアミノ酸を、標準的な加熱プロトコルを用いて二重カップリングで導入した。

【0280】

樹脂をシンセサイザーから取り出し、マイクロ波加熱しながら（７５℃、１５秒及び９０℃、１１０秒）、３当量のＯｘｙｍａ（商標）及び３当量のＤＩＣを使用して、Ｆｍｏｃ－α－メチル－リシン（Ｂｏｃ）－ＯＨ（３当量）を手動でカップリングした。反応の完了はカイザーテストによって制御した。陽性の場合は、３当量のＤＩＣを添加し、続いて上記のようにマイクロ波加熱した。

【0281】

Ｆｍｏｃ－α－メチル－リシン（Ｂｏｃ）－ＯＨのカップリングが完了したら、ＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅマイクロ波ペプチドシンセサイザーを使用してペプチド配列の残りを構築した。

【0282】

９０℃で２分間三重カップリングを行った２１位のアミノイソ酪酸及び２９位のセリンを除く全てのアミノ酸を、上記と同様に９０℃にて二重カップリングで導入した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨを２５位で使用した。

【0283】

５回の合成の最後に、樹脂の５つのバッチを合わせ、５０ｍＬのポリプロピレンシリンジに移し、ペプチドをＤＭＦ（３０ｍＬ）中の無水酢酸（９４４μＬ、１０ｍｍｏｌ）によりＮ末端で２０分間アセチル化し、このサイクルを２回繰り返した。

【0284】

次に、リシン２５側鎖上のＤｄｅ保護基を、５０ｍＬのＤＭＦ中ヒドラジン５ｗ／ｖ％溶液を濾過することによって除去し、その後ＤＭＦ洗浄した（５×２０ｍｌ）。反応を、カイザーテストによって監視し、樹脂のアリコート部分を切断し、ＵＰＬＣ／ＭＳ分析を実施した。

【0285】

３つのＴＴＤＳスペーサー単位を、以下の手順を３回実施することによる単一カップリングによって導入した。樹脂に、３０ｍＬのＤＭＦ中のＦｍｏｃ－ＴＴＤＳ－ＯＨ（１．６２ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＨＯＡｔ（ＤＭＦ中の０．６ｍｌ溶液５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加した。シリンジをオービタルテーブル上で１８時間攪拌した。反応をカイザーテストにより監視した。樹脂をＤＭＦ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次に、樹脂に、３０ｍＬのＤＭＦ中２０ｖ／ｖ％ピペリジンを添加した。シリンジをオービタルテーブル上で２０分間攪拌した。この脱保護手順をもう１回繰り返し、樹脂をＤＭＦ（２×３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。

【0286】

３つのγグルタミン酸スペーサーを、各Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕの二重カップリングを実施することにより導入した。したがって、以下の手順を３回適用した。

【0287】

樹脂に、３０ｍＬのＤＭＦ中の（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸（Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ）（１．２７５ｇ、３ｍｍｏｌ）溶液を添加し、続いてＨＯＡｔ（５ｍｌのＤＭＦ中０．６ｍｌ溶液、３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加した。シリンジをオービタルテーブル上で４時間攪拌した。樹脂をＤＭＦで洗浄し（２×２０ｍＬ）、カップリングをもう１回繰り返した。反応をカイザーテストにより監視した。樹脂をＤＭＦ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次に、樹脂に、３０ｍＬのＤＭＦ中２０ｖ／ｖ％ピペリジンを添加した。シリンジをオービタルテーブル上で２０分間攪拌した。この脱保護手順をもう１回繰り返し、樹脂をＤＭＦ（３×３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。

【0288】

最後に、２．５時間のＤＭＦ（３０ｍＬ）中のパルミチン酸（７６８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５ｍｌのＤＭＦ中０．６Ｍ溶液、３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）の活性化によって、ペプチドをアシル化した。樹脂をＤＭＦ（２×３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。

【0289】

樹脂からのペプチドの切断は、ＴＦＡ中のフェノール（６．２５ｇ）、水（６．２５ｍＬ）及びＴＩＰＳ（３ｍＬ）の溶液（ＱＳＰ １２５ｍＬ）を使用し、室温で２．５時間実施した。樹脂を濾別し、２×３０ｍＬのＴＦＡで洗浄した。合わせた濾液を２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、Ｔ＜３０℃の真空下で部分的に濃縮し、１００ｍＬの氷冷ＭＴＢＥを添加することによりペプチドを沈殿させ、３６００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。

【0290】

次に、遠心分離したペレットを氷冷ジエチルエーテルで洗浄し、遠心分離した。このプロセスを３回繰り返した。４．３ｇの粗製ペプチドが得られた。０．１％のギ酸を含有するＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）の溶液に粗製ペプチドを溶解し（１０ｍｇ／ｍＬ）、混合物を３７℃で１時間穏やかに振盪し、部分的に濃縮し、凍結乾燥した。

【0291】

精製は、精製システムＡを使用して、それぞれ３５０ｍｇを１０回注入して実施し、純粋な所望のペプチドを含む画分を凍結乾燥した。トリフルオロ酢酸塩としてのペプチドが白色固体として得られた。
ｍ＝４２８ｍｇ（１７．５％）
ＵＰＬＣ／ＭＳ：
ＲＴ：４．９８分（分析条件Ａ）、純度９９％（ＵＶ）
観察された質量ｍ／ｚ（イオン型）：１４５４．５（Ｍ＋３Ｈ）；１０９１．１（Ｍ＋４Ｈ）；８７３．１（Ｍ＋５Ｈ）。

【0292】

２．Ｃ．配列番号７を有するペプチドの合成
それぞれ０．２ｍｍｏｌのＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＮＨ２（合計０．４ｍｍｏｌ）に相当する、２．Ａ．で得られた樹脂の２つのバッチを、実施例２．Ｂ．と同じ手順に従い並行して処理した。第３の（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸（Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ）をカップリングした後、重さ２．６ｇの合わせた樹脂バッチを５０ｍＬポリプロピレンシリンジに移した。

【0293】

次に、樹脂に、３０ｍＬのＤＭＦ中２０ｖ／ｖ％ピペリジンを添加した。シリンジをオービタルテーブル上で２０分間攪拌した。この脱保護手順をもう１回繰り返し、樹脂をＤＭＦ（３×３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。

【0294】

２０ｍｌのＤＣＭ中の塩化ステアロイル（３６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間かけて添加することによりペプチドをアシル化した。樹脂をＤＭＦ（２×３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。

【0295】

樹脂からのペプチドの切断は、ＴＦＡ中のフェノール（１．５ｇ）、水（１．５ｍＬ）及びＴＩＰＳ（０．６ｍＬ）の溶液（ＱＳＰ ３０ｍＬ）を使用し、室温で２．５時間実施した。樹脂を濾別し、２×１０ｍＬのＴＦＡで洗浄した。合わせた濾液を２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、Ｔ＜３０℃の真空下で部分的に濃縮し、１００ｍＬの氷冷ＭＴＢＥを加えてペプチドを沈殿させ、３６００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。

【0296】

次に、遠心分離したペレットを氷冷ジエチルエーテルで洗浄し、遠心分離した。このプロセスを３回繰り返した。７２０ｍｇの粗製ペプチドを得た。精製は、精製システムＢを使用して、それぞれ２４０ｍｇを３回注入して実施した。純粋な所望のペプチドを含む画分を凍結乾燥した。トリフルオロ酢酸塩としてのペプチドが白色固体として得られた。
ｍ＝７２ｍｇ（３．６％）
ＵＰＬＣ／ＭＳ：
ＲＴ：５．８６分（分析条件Ａ）、純度９８％（ＵＶ）
観察された質量ｍ／ｚ（イオン型）：１４６３．９（Ｍ＋３Ｈ）；１０９８．２（Ｍ＋４Ｈ）；８７８．７（Ｍ＋５Ｈ）。

【0297】

２．Ｄ．配列番号６を有するペプチドの合成
０．１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＮＨ２に相当する、２．Ａ．で得られた樹脂のバッチを、ＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅマイクロ波ペプチドシンセサイザーの反応容器に入れた。ペプチド合成は、ＤＭＦ中のＤＩＣ ０．５Ｍ／Ｏｘｙｍａ １Ｍを用いて実施した。

【0298】

９０℃で２分間三重カップリングを行った２１位のアミノイソ酪酸及び２９位のセリンを除く全てのアミノ酸を、上記と同様に９０℃にて二重カップリングで導入した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨを２５位で使用した。

【0299】

ペプチド構築の最後に、樹脂を２０ｍｌのポリプロピレンシリンジに移し、ペプチドをＤＭＦ（１０ｍＬ）中の無水酢酸（９５μＬ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７４μＬ、１ｍｍｏｌ）によりＮ末端で２０分間アセチル化し、このサイクルを２回繰り返した。

【0300】

次に、リシン２５側鎖のｉｖＤｄｅ保護基を、樹脂のアリコート部分の切断及びＵＰＬＣ／ＭＳ分析後に出発原料が検出できなくなるまで、必要な回数だけ１０ｍＬのＤＭＦ中ヒドラジン５ｗ／ｖ％溶液で２０分間攪拌することによって除去した。脱保護が完了したと判断したら、樹脂をＤＭＦ（５×１０ｍｌ）で洗浄した。

【0301】

２つのＴＴＤＳスペーサー単位を、以下の手順を２回実施することによる単一カップリングによって導入した。樹脂に、Ｆｍｏｃ－ＴＴＤＳ－ＯＨ（１６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（７７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の７ｍＬ ＤＭＦ溶液を添加した。シリンジをオービタルテーブル上で１８時間攪拌した。反応をカイザーテストにより監視した。必要に応じて、二重カップリングを実行した。樹脂をＤＭＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次に、樹脂に、１０ｍＬのＤＭＦ中２０ｖ／ｖ％ピペリジンを添加した。シリンジをオービタルテーブル上で２０分間攪拌した。この脱保護手順をもう１回繰り返し、樹脂をＤＭＦ（２×１０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。

【0302】

３つのγグルタミン酸スペーサーを、各Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕの二重カップリングを実施することにより導入した。したがって、以下の手順を３回適用した。

【0303】

樹脂に、７ｍＬのＤＭＦ中の（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸（Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ）（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（７７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液。シリンジをオービタルテーブル上で１８時間攪拌した。反応をカイザーテストにより監視した。樹脂をＤＭＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次に、樹脂に、１０ｍＬのＤＭＦ中２０ｖ／ｖ％ピペリジンを添加した。シリンジをオービタルテーブル上で２０分間攪拌した。この脱保護手順をもう１回繰り返し、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。

【0304】

最後に、ペプチドを、５ｍｌのＤＣＭ中の塩化ステアロイル（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を用いて２．５時間にわたりアシル化した。樹脂をＤＭＦ（２×３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。

【0305】

樹脂からのペプチドの切断は、ＴＦＡ中のフェノール（０．５ｇ）、水（０．５ｍＬ）及びＴＩＰＳ（０．２ｍＬ）の溶液（ＱＳＰ １０ｍＬ）を使用し、室温で２．５時間実施した。樹脂を濾別し、２×４ｍＬのＴＦＡで洗浄した。合わせた濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに移し、Ｔ＜３０℃の真空下で部分的に濃縮し、５０ｍＬの氷冷ＭＴＢＥを加えてペプチドを沈殿させ、３６００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。

【0306】

次に、遠心分離したペレットを氷冷ジエチルエーテルで洗浄し、遠心分離した。このプロセスを３回繰り返した。２４０ｇの粗製ペプチドを得た。精製システムＢを使用して精製を実施し、純粋な所望のペプチドを含む画分を凍結乾燥した。トリフルオロ酢酸塩としてのペプチドを白色固体として得た。ｍ＝３８ｍｇ（８％）ＵＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：５．４０分。（分析条件Ａ）、純度９７％（ＵＶ）観察された質量ｍ／ｚ（イオン型）：１３７６．１（Ｍ＋３Ｈ）；１０３２．０（Ｍ＋４Ｈ）；８２６．０（Ｍ＋５Ｈ）。

【0307】

２．Ｅ．配列番号２０を有するペプチドの合成
この化合物は、３つのＴＴＤＳをリシン２５側鎖に導入したことを除いて、実施例２．Ｄで使用したものと同じ手順に従って得られた。

【0308】

したがって、０．１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＮＨ２に相当する、２．Ａ．で得られた２５０ｍｇの樹脂から白色固体を得た。ｍ＝２０ｍｇ（４．５％）ＵＰＬＣ／ＭＳ：ＲＴ：５．４４分。（分析条件Ａ）、純度９９％（ＵＶ）観察された質量ｍ／ｚ（イオン型）：２２１５．０（Ｍ＋２Ｈ）；１４７６．８（Ｍ＋３Ｈ）；１１０７．９（Ｍ＋４Ｈ）；８８６．７（Ｍ＋５Ｈ）。

【0309】

２．Ｆ．配列番号２２を有するペプチドの合成
この化合物は、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｌｏｃ）－ＯＨを２５位（Ｘ_２５）で使用したことを除いて、実施例２．Ｂ．で使用したものと同じ手順に従って得られた。

【0310】

したがって、０．１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＮＨ２に相当する、２．Ａ．で得られた２５０ｍｇの樹脂を、Ｎ末端アセチル化工程まで２．Ｂ．におけるように処理した。

【0311】

２ｍｌの脱気ＤＣＭ中１ｍｌ（８．３３ｍｍｏｌ）のフェニルシランの溶液、及び４ｍｌのＤＣＭ中１０ｍｇ（２５．９６μモル）のテトラキス－（トリフェニルホスフィン）パラジウムの溶液を、アルゴン雰囲気下で樹脂に添加することにより、Ｌｙｓ２５側鎖のＡｌｏｃ基を除去した。樹脂をオービタルテーブル上で６０分間振盪し、反応媒体を新鮮な試薬と２回交換し、各回で６０分間振盪した。

【0312】

反応が完了したら、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ中１％ＤＩＥＡ、ＤＭＦ中５％ジエチル－ジチオ－カルバメート、ＤＭＦ、ＤＭＦ中１０％ＤＩＥＡ、ＤＭＦ及びジクロロメタンで洗浄した（それぞれ３回）。

【0313】

３つのＰＥＧ_２ＤＧＡスペーサー単位を、以下の手順を３回実施することによる単一カップリングによって導入した。樹脂に、８ｍＬのＤＣＭ中のＦｍｏｃ－ＰＥＧ_２ＤＧＡ－ＯＨ（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＨＯＡｔ（ＤＭＦ中の０．６ｍｌ溶液０．５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１００μｌ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加した。シリンジをオービタルテーブル上で１８時間攪拌した。反応をカイザーテストにより監視した。樹脂をＤＭＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次に、樹脂に、１０ｍＬのＤＭＦ中２０ｖ／ｖ％ピペリジンを添加した。シリンジをオービタルテーブル上で２０分間攪拌した。この脱保護手順をもう１回繰り返し、樹脂をＤＭＦ（２×３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。

【0314】

３つのγグルタミン酸スペーサーを、各Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕの二重カップリングを実施することにより導入した。したがって、以下の手順を３回適用した。

【0315】

樹脂に、８ｍＬのＤＭＦ中の（４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸（Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ）（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）溶液を添加し、続いてＨＯＡｔ（０．５ｍｌのＤＭＦ中０．６ｍｌ溶液、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。シリンジをオービタルテーブル上で４時間攪拌した。樹脂をＤＭＦで洗浄し（２×２０ｍＬ）、カップリングをもう１回繰り返した。反応をカイザーテストにより監視した。樹脂をＤＭＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次に、樹脂に、１０ｍＬのＤＭＦ中２０ｖ／ｖ％ピペリジンを添加した。シリンジをオービタルテーブル上で２０分間攪拌した。この脱保護手順をもう１回繰り返し、樹脂をＤＭＦ（３×３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。

【0316】

最後に、２．５時間のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のパルミチン酸（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．５ｍｌのＤＭＦ中０．６Ｍ溶液、３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（０．１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）の活性化によって、ペプチドをアシル化した。樹脂をＤＭＦ（２×３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。

【0317】

樹脂からのペプチドの切断は、ＴＦＡ中のフェノール（０．５ｇ）、水（０．５ｍＬ）及びＴＩＰＳ（０．２５ｍＬ）の溶液（ＱＳＰ １０ｍＬ）を使用し、室温で２．５時間実施した。樹脂を濾別し、２×５ｍＬのＴＦＡで洗浄した。合わせた濾液を２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、Ｔ＜３０℃の真空下で部分的に濃縮し、１００ｍＬの氷冷ＭＴＢＥを添加することによりペプチドを沈殿させ、３６００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。

【0318】

次に、遠心分離したペレットを氷冷ジエチルエーテルで洗浄し、遠心分離した。このプロセスを３回繰り返した。２２０ｍｇの粗製ペプチドを得た。

【0319】

精製システムＢを使用して精製を実施した。純粋な所望のペプチドを含む画分を凍結乾燥した。トリフルオロ酢酸塩としてのペプチドが白色固体として得られた。
ｍ＝３７ｍｇ（８％）
ＵＰＬＣ／ＭＳ：
ＲＴ：４．９９分。（分析条件Ａ）、純度９９％（ＵＶ）
観察された質量ｍ／ｚ（イオン型）：２２０５．２（Ｍ＋２Ｈ）；１４７０．５（Ｍ＋３Ｈ）；１１０３．１（Ｍ＋４Ｈ）；８８２．７（Ｍ＋５Ｈ）。

【0320】

２．Ｇ．結果
配列番号１～３２、３４～３７、３９、４４、４５、４７～４９、５１、及び５４～９７を用いて得られた結果を以下の表１に示す。

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

条件Ａは以下のとおりである。
－カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ ＣＳＨ、Ｃ１８、１３０Å、２．１×１００ｍｍ、１．７ｕｍ；
－カラム温度：５０℃；流速＝０．６ｍｌ／分；
－溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のＴＦＡ；
－溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中０．１％のＴＦＡ；
－勾配：０～１分はＢ＝２％、１～７分でＢ＝２％～７０％、７～８分でＢ＝７０％～１００％；
－ＵＶ検出器：波長：２２０ｎｍ；ＭＳ取得：ＥＳＩ＋２００～３０００ｕｍａ。
条件Ｂは以下のとおりである。
－カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０Å、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
－カラム温度６０℃；
－流速０．６ｍｌ／分 溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％のＴＦＡ 溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中０．０５％のＴＦＡ
－勾配：０～１分はＢ＝２％、１～１６分でＢ＝２％～１００％、１６～１７分でＢ＝１００％
－ＵＶ検出器：波長：２２０ｎｍ；ＭＳ取得：ＥＳＩ＋２００～３０００ｕｍａ
条件Ｃは以下のとおりである。
－カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ４、１３０Å、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；
－カラム温度 ４５℃；
－流速：０．４ｍｌ／分；
－溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１の％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中０．０５％のＴＦＡ
－勾配：０～１分間はＢ＝３０％、１～５分間でＢ＝３０％～５０％、５～６分間でＢ＝８０％
－ＵＶ検出器：波長：２２０ｎｍ；ＭＳ取得：ＥＳＩ＋２００～３０００ｕｍａ
条件Ｄは以下のとおりである。
－カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ ＣＳＨ、Ｃ１８、１３０Å、２．１×１５０ｍｍ、１．７ｕｍ；
－カラム温度６０℃；
－流速＝０．４ｍｌ／分；
－溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中０．１％のＴＦＡ；
－勾配：０～１分間はＢ＝２％、１～１４分間でＢ＝２％～７０％、１４～１６分間でＢ＝７０％～１００％；
－ＵＶ検出器：波長：２２０ｎｍ；ＭＳ取得：ＥＳＩ＋２００～３０００ｕｍａ。

【0321】

以下のリラキシンペプチド類似体は、上記のとおりにそれぞれ調製することができる（配列番号３３、３８、４０、４１、４３、４６、５０、５２、及び５３）。

【0322】

実施例３：ＲＸＦＰ１受容体上でのリラキシンペプチド類似体のインビトロ分析（ＯＶＣＡＲ５ ｃＡＭＰアッセイ）
Ａ．方法
内因性ヒトＲＸＦＰ１を発現するＯＶＣＡＲ５細胞を使用して、リラキシンペプチド類似体、特に配列番号１～９７の配列のペプチドのＲＸＦＰ１アゴニスト特性をテストした。

【0323】

ＲＸＦＰ１はＧｓ共役ＧＰＣＲであるため、ｃＡＭＰの増加をＲＸＦＰ１活性化の読み取り値として使用した。

【0324】

イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を使用して、ホスホジエステラーゼ活性を阻害し、ｃＡＭＰ測定を容易にした。ＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光）技術は、高感度であるため、ｃＡＭＰの検出に使用した。

【0325】

要約すると、ＯＶＣＡＲ５を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）及び１％抗生物質（ペニシリン／ストレプトマイシン）を含有する通常の培地（ＲＰＭＩ）中で増殖させた。

【0326】

実験前に、細胞をアキュターゼで剥離し、１ｍＭの（３－イソブチル－１－メチルキサンチン）ＩＢＭＸと共に３７℃で４０分間インキュベートした。

【0327】

次に、細胞を、一定容量の培地（ＦＣＳなし）に漸増濃度の種々のペプチドを含有する３８４ブラックウェルプレート内に分配した。

【0328】

湿潤インキュベーター内の５％ＣＯ_２中、３７℃で３０分インキュベーションした後、溶解緩衝液及びｃＡＭＰ－Ｄ２（色素ｄ２で標識したｃＡＭＰ）、ならびにユーロピウムに連結し、ｃＡＭＰ検出に使用した抗ｃＡＭＰ抗体を含有する一定容量の溶液を添加して、反応を停止した。

【0329】

実験の読み取りは、ＨＴＲＦ測定を可能にする蛍光光度計上で実行された。活性化曲線は、化合物濃度のｌｏｇ１０に対するｃＡＭＰの細胞内値をプロットすることによって生成した。

【0330】

５０％活性化濃度（ＥＣ_５０）は、Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを用いたシグモイド用量反応（可変勾配）方程式を用いた非線形回帰によって計算した。

【0331】

Ｅｍａｘ％は、試験化合物のｃＡＭＰの最大細胞内値（ｃＡＭＰの上限対濃度曲線）を、同じ試験機会に決定したヒトリラキシン２（Ｈ２－Ｒ１ｘ）のｃＡＭＰの最大細胞内値で割り、１００を乗じて決定した。

【0332】

Ｅｍａｘ％＝１００×［ｃＡＭＰ_{ｔｅｓｔ ｃｐｄ}］／［ｃＡＭＰ_{Ｈ２－Ｒ１ｘ}］

【0333】

Ｂ．結果 リラキシンペプチド類似体を用いて得られた結果を以下の表２に示す。

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【0334】

本明細書に記載のリラキシンペプチド類似体は、ヒトＲＸＦＰ１の強力なアゴニストであり、インビトロＯＶＣＡＲ５ ｃＡＭＰアッセイにおいて、天然のヒトリラキシン２に匹敵する一貫して高いＥ_ｍａｘ値を有する。

【0335】

同じ実験を、Ｂ７－３３ Ｃ１１．２３Ｓ、ＡｃＢ７－３３ Ｃ１１．２３Ｓ、及びＫＫＫＫ（ＡｃＢ７－２９ Ｃ１１．２３Ｓ）の名称で知られる従来技術（参照によりその全体が援用されるＢａｔｈｇａｔｅ ｅｔ ａｌ．の国際公開第２０１５／１５７８２９号パンフレット）のペプチドを用いて実施した。

【0336】

以下のＯＶＣＡＲ５ ｃＡＭＰアッセイにおけるＥＣ_５０の結果は、これらの３つのペプチドについて得られた。

【表7】

上記で実証したように、表２のリラキシンペプチド類似体は、非常に興味深いＲＸＦＰ１アゴニスト特性を有し、ＲＸＦＰ１の活性化に非常に効果的である。更に、これらの全てが、従来技術のペプチドよりも著しくかつ予想外に優れている。

【0337】

実施例４：リラキシンアゴニストの安全性、忍容性を評価し、薬物動態及び薬力を測定するための、健康な志願者における第１相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回及び複数回漸増用量範囲試験
この実施例では、リラキシンアゴニスト（すなわち、配列番号３のリラキシンペプチド類似体）の安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤを評価するための、第１相、無作為化、二重盲検、パセボ（ｐａｃｅｂｏ）対照試験について説明する。

【0338】

研究設計及び研究の安全性結果
ＳＡＤのＡの部は、最大５つのコホート（コホートＡ１～Ａ５）に順次登録された合計４０人の対象（１コホートあたりｎ＝８、リラキシンアゴニストに６人、プラセボに２人）に対するＳＡＤ研究であった。４つのコホートはＳＣ注射のみによって用量を投与され、１つのコホート（コホートＡ２、４．０ｍｇ）はＳＣ注射及びＩＶ注射の両方によって投与され、ＳＣ注射とＩＶ注射との間に少なくとも２週間のウォッシュアウト期間を設けた。４．０ｍｇ投与コホート（コホートＡ２）は、１２．０ｍｇのＳＣコホート（コホートＡ３）が完了した後でＩＶ用量を投与された。各コホートの対象は、以下のとおり５つの用量レベル（１．０ｍｇ、４．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、２４．０ｍｇ、及び４８．０ｍｇ）のうちの１つ、または一致するプラセボを投与された。
● コホートＡ１：１．０ｍｇのリラキシンアゴニスト（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）の単回ＳＣ用量
● コホートＡ２：期間１ ４．０ｍｇのリラキシンアゴニスト（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）の単回ＳＣ用量
● コホートＡ２：期間２ ４．０ｍｇのリラキシンアゴニスト（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）の１５分間の単回ＩＶ用量
● コホートＡ３：１２．０ｍｇのリラキシンアゴニスト（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）の単回ＳＣ用量
● コホートＡ４：２４．０ｍｇのリラキシンアゴニスト（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）の単回ＳＣ用量
● コホートＡ５：４８．０ｍｇのリラキシンアゴニスト（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）の単回ＳＣ用量

【0339】

この最初のヒト研究では、最適な安全性を確保するために、全てのＳＡＤコホートの対象がセンチネル投与設計に従って投与された。これは、最初に２人の対象が投与されたことを意味する（１人の対象にはリラキシンアゴニストを、及びもう１人の対象にはプラセボを）。最低用量レベル（コホートＡ１）で、最初の対象に対する投与から最初の４８時間後の安全性及び忍容性の結果が治験責任医師に承認され得るものであった場合は、他の６人の対象（５人が実薬、１人がプラセボ）も投与されることになった。コホートＡ２～Ａ５では、コホートの残りの対象に投与する前に、最初の２人の対象における用量投与から最初の２４時間後の安全性及び忍容性の結果を評価した。

【0340】

研究のＭＡＤのＢの部では、合計２４人の対象（１コホートあたりｎ＝８、リラキシンアゴニストに６人、プラセボに２人）が順次登録され（コホートＢ１～Ｂ３）、コホート内の対象は並行して登録された。コホートＢ１～Ｂ３は、以下の３つのＳＣ用量（１日１回（ＱＤ）の５．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、３０．０ｍｇ）のうちの１つを投与される。
● コホートＢ１：５．０ｍｇのＳＣリラキシンアゴニスト（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）のＱＤを１４日間
● コホートＢ２：１５．０ｍｇのＳＣリラキシンアゴニスト（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）のＱＤを１４日間
● コホートＢ３：３０．０ｍｇのＳＣリラキシンアゴニスト（ｎ＝６）または対応するプラセボ（ｎ＝２）のＱＤを１４日間

【0341】

要約すると、Ａの部では、１．０ｍｇ、４．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、２４ｍｇ、及び４８ｍｇの単回皮下（ｓｃ）用量と、４．０ｍｇの単回静脈内（ｉｖ）用量とが投与された。全ての用量は忍容性が高く、かつ安全であった。報告された有害事象は全て軽度（グレード１）であり、大半が自然に解消された。最も頻繁に報告された有害事象には、注射部位の紅斑、注射部位のかゆみ、及び注射部位の灼熱感が含まれ、全てが治験薬に関連すると報告された。

【0342】

Ｂの部では、単回及び複数回の１日１回の皮下用量５．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、及び３０ｍｇを１４日間投与した。全ての用量は忍容性が高く、かつ安全であった。報告された有害事象は全て軽度（グレード１）であり、大半が自然に解消された。最も頻繁に報告された有害事象には、注射部位の紅斑、注射部位のかゆみ、及び注射部位の灼熱感が含まれ、全てが治験薬に関連すると報告され、全て急速に（大半は同日中に）消散した。

【0343】

研究の臨床薬物動態
リラキシンアゴニストを単回漸増用量で皮下（ｓｃ）投与した後の予備的なＰＫ結果を表４に要約する。１２ｍｇのリラキシンアゴニストの用量までは、曝露は用量に比例して増加した。２４ｍｇ及び４８ｍｇのＳＣ投与後に、用量比例よりも高い曝露が観察された（予想より約１５％高い）。

【表8】

【0344】

４ｍｇのリラキシンアゴニストの単回静脈内（ｉｖ）用量後の予備的なＰＫ結果を表５に要約する。ｉｖ投与後に観察されたＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは、ｓｃ投与と比較して約３．５倍及び１．３倍高かった。したがって、ｓｃ投与後、絶対的バイオアベイラビリティ（Ｆ）は約０．７６である。

【表9】

【0345】

リラキシンアゴニストを単回及び複数回漸増用量で皮下（ｓｃ）投与した後の予備的なＰＫ結果を表６に要約する。全ての用量レジメン（５ｍｇ、１５ｍｇ、及び３０ｍｇ）で、１４日目に約２．６倍の蓄積が観察された。曝露は、リラキシンアゴニスト３０ｍｇの用量レジメンまでは用量に比例して増加した。最終半減期は２３～２４時間あたりで観察された。

【表10】

【表11】

【0346】

腎血漿流量（ＰＡＨ）
腎血漿流量（ＲＰＦ）の測定値は、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）クリアランスに基づいて概算された。ＰＡＨ測定は、ＭＡＤ（Ｂの部）研究でのみ実施された。ベースライン測定は１日目に行われ、１３日目の測定は投与前－２．５、－１、及び－０．５時間、ならびに投与後４、５．５、及び６時間に行われ、これは予測されたＴｍａｘであった。

【0347】

図３Ａ及び３Ｂが参照され、これらは、リラキシンアゴニスト投与後のベースライン有効腎血漿流量からの変化を示す。リラキシンアゴニストまたはプラセボを複数回投与した後で、ＰＡＨバイオマーカーを使用して評価したＲＰＦは、実薬用量群でプラセボと比較して増加する傾向があり、全ての治療群で投与前１３日目と比較した投与後１３日目の効果がより顕著であった。

【0348】

５ｍｇ ＱＤ～３０ｍｇ ＱＤの複数回投与後のＰＡＨクリアランスのベースライン値からの変化は、投与前１３日目では１１８ｍＬ／分～１８７ｍＬ／分で変化し、投与後１３日目では２１２ｍＬ／分～２２３ｍＬ／分で変化した。用量に関連するＰＡＨクリアランスのベースラインからの変化に明確な傾向は存在しなかった。プラセボ群におけるＰＡＨクリアランスのベースラインからの変化は実薬群と比較して低く、ベースラインＰＡＨクリアランスからの変化は、投与前１３日目で４０ｍＬ／分であり、投与後１３日目で１３ｍＬ／分であった。ＰＡＨクリアランスと一致して、実効ＲＰＦ（ｅＲＰＦ）は、プラセボ群と比較して実薬用量群で高く、用量との明確な関係はなかった。

【0349】

研究設計及び研究の安全性結果
この研究は、重度の腎障害のある対象及び正常な腎機能を有した対応する対象における、非盲検、第１相、多施設、単回用量研究である。この予備評価には、重度の腎障害のある５名の対象及び正常な腎機能を有した２名の対象が含まれていた。

【0350】

１名の対象で２件の有害事象（動悸及び頭痛）が報告された。１名の対象が、おそらく治験薬に関連するグレード１（軽度）の動悸を報告した。ＥＣＧを実施したが、臨床的に有意な異常はなかった。治験薬に対していかなる措置も取られず、事象は自然に消散した。同じ対象はグレード１の頭痛も報告したが、関連性はなく、治験薬に対していかなる措置も取られなかった。この事象も自然に消散した。要約すると、重度の腎障害のある５名の対象及び正常な腎機能を有した２名の対象に、４．０ｍｇのリラキシンアゴニストの単回皮下用量が投与された。全ての用量は忍容性が高く、かつ安全であった。対象者における２件のＡＥが報告され、いずれもグレード１（軽度）であり、自然に消散した。

【0351】

研究の臨床的薬物動態
この研究は、重度の腎障害のある対象及び正常な腎機能を有した対応する対象における、第１相、多施設、単回用量研究である。重度の腎障害のある５名の対象及び正常な腎機能を有した２名の対象が含まれていた。ＰＫサンプリングは、投与前、ならびに投与後１、２、３、４、６、８、１０、１２、２４、４８、７２、９６及び１２０時間後に実施した。

【0352】

重度の腎障害のある群の平均Ｃｍａｘは３９１．８ｎｇ／ｍＬである。正常群の平均Ｃｍａｘは３０２．０であり、４ｍｇ後のＳＡＤ研究では３５５．７であった。平均ＡＵＣｉｎｆでは、正常群と比較し、またＳＡＤ４ｍｇ群と比較すると、重度の腎障害群において同様の増加が見られる。平均Ｃｍａｘは、１０～３０％の増加がある。平均ＡＵＣｉｎｆは、１４～３１％の増加がある。

【表12】

【0353】

実施例５：テルリプレシンと組み合わせたリラキシンアゴニストの安全性、忍容性、有効性、及び薬物動態を評価する第ＩＩ相試験
この実施例では、肝腎症候群（ＨＲＳ）－急性腎臓損傷（ＡＫＩ）の患者における、安全性ランイン後の無作為化、単一盲検対照、２群、多施設試験について説明する。この無作為化単一盲検実薬対照試験の目的は、ＨＲＳ－ＡＫＩの患者の治療における、テルリプレシンと組み合わせたリラキシンアゴニスト（すなわち、配列番号３のリラキシンペプチド類似体）の安全性及び有効性を、テルリプレシンのみと比較して評価することである。有効性は、確立された肝腎症候群（ＨＲＳ）の逆転という主要評価項目を通じて評価される。他の重要な有効性パラメータも評価される。安全性データが収集され、リラキシンアゴニストの全体的な安全性評価に組み込まれる。

【0354】

この研究では、奏効者はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｕｂ ｏｆ Ａｓｃｉｔｅｓ（ＩＣＡ）の基準に従って定義される。完全奏効者は、２つの血清クレアチニンレベルが、少なくとも２時間間隔で、ベースライン血清クレアチニン値の０．３ｍｇ／ｄＬ（２６．５マイクロモル／Ｌ）以内の値に戻ることとして定義される。部分奏効者は、ベースライン血清クレアチニン値よりも０．３ｍｇ／ｄＬ以上高い血清クレアチニン減少を伴う、少なくとも１つの急性腎臓損傷（ＡＫＩ）ステージの退行として定義される。確立されたＨＲＳの逆転（臨床的奏効者）とは、血清クレアチニンレベル及びＡＫＩステージに基づいて完全奏効または部分奏効を有する患者として定義され、最初の治療開始から少なくとも３０日間は腎移植療法（ＲＲＴ）なしで生存する。

【0355】

研究の主な目的は以下を含む。
● テルリプレシンのみと対比したテルリプレシンとの組み合わせのリラキシンアゴニストの忍容性と安全性を評価すること。
● 奏効患者の数に基づいて、テルリプレシンのみと対比したリラキシンアゴニストとテルリプレシンとの組み合わせの有効性を評価すること（完全奏効及び部分奏効を別個の転帰尺度として考慮し、これらを単一の群で組み合わせる、確立されたＨＲＳ逆転の奏効者率）。
● テルリプレシン非奏効者におけるテルリプレシンにリラキシンアゴニストを追加することの有効性を評価すること。

【0356】

研究の副次的な目的は以下を含む。
● ３０日、６０日、及び９０日目における死亡率に対する、テルリプレシンのみと対比したリラキシンアゴニストとテルリプレシンとの組み合わせの有効性を評価すること。
● ３０日、６０日、及び９０日目における肝移植率に対する、テルリプレシンのみと対比したリラキシンアゴニストとテルリプレシンとの組み合わせの有効性を評価すること。
● ３０日、６０日、及び９０日目におけるＲＲＴの出現率に対する、テルリプレシンのみと対比したリラキシンアゴニストとテルリプレシンとの組み合わせの有効性を評価すること。
● ＳＣｒ／ＡＫＩステージ（総奏効＝完全奏効＋部分奏効、完全奏効、または部分奏効）に基づいて、ＨＲＳ奏効に対する、テルリプレシンのみと対比したリラキシンアゴニストとテルリプレシンとの組み合わせの有効性を評価すること。
● 確立されたＨＲＳ逆転の持続性（４５日、６０日、及び９０日目までに奏効があり、かつＲＲＴがない患者数）に対する、テルリプレシンのみと対比したリラキシンアゴニストとテルリプレシンとの組み合わせの有効性を評価すること。
● ＨＲＳの再発に対する、テルリプレシンのみと対比したリラキシンアゴニストとテルリプレシンとの組み合わせの有効性を評価すること。
● 急性もしくは慢性肝不全（ＡＣＬＦ）のステージ３への悪化、またはＡＣＬＦステージの低減に対する、テルリプレシンのみと対比したリラキシンアゴニストとテルリプレシンとの組み合わせの有効性を評価すること。
● ３０日、６０日、及び９０日目における末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアの変化に対する、テルリプレシンのみと対比したリラキシンアゴニストとテルリプレシンとの組み合わせの有効性を評価すること。
● ＳＣｒ／ＡＫＩステージ、及び患者が（治療開始から３０日間の代わりに）ＨＲＳ奏効の達成から１０日後にＲＲＴなしで生存していることに基づく完全及び部分ＨＲＳ奏効を示した患者数に対する、テルリプレシンのみと対比したリラキシンアゴニストとテルリプレシンとの組み合わせの有効性を評価すること。

【0357】

研究の探索的な目的は以下のものを含む。
● 血清及び尿のバイオマーカー（シスタチンＣ、エンドセリン－１、フォンウィルブランド因子（ｖＷＦ）、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）、及び腎臓損傷分子－１（ＫＩＭ１））のベースラインからの変化を評価すること。
● リラキシンアゴニストとテルリプレシンとの組み合わせの集団薬物動態（ＰＫ）を評価すること。

【0358】

研究設計
これは、肝腎症候群－急性腎臓損傷（ＡＫＩ）の患者における、安全性ランイン後の無作為化、単一盲検対照、２群、多施設試験である。ここで、図４を参照すると、テルリプレシンと組み合わせたリラキシンアゴニストの安全性、忍容性、有効性、及び薬物動態を評価する第ＩＩ相試験の例示的な研究設計が示される。

【0359】

図４に示すように、研究は以下で構成される。
Ａ．３つの患者コホートによる非盲検安全性ランインの部、それに続く、
Ｂ．並行して治療を受けた２つの患者コホートによる単盲検プラセボ対照無作為化の部、及び
Ｃ．非盲検テルリプレシン非奏効者コホート。

【0360】

全てのコホートの全ての患者はテルリプレシンで治療され、６時間ごとに１ｍｇのボーラスＩＶ注入が施され、臨床的に適切な場合は６時間で最大２．０ｍｇの注入まで増量される。テルリプレシンの投与は、血清クレアチニン（ＳＣｒ）／ＡＫＩステージに基づくＨＲＳ奏効（部分奏効または完全奏効のいずれか）の達成から２４時間後まで、または１４日目まで継続するべきである。

【0361】

ここで図５を参照すると、図４に示される全体的な研究設計のうち非盲検安全性ランインの部の設計が示される。ここでは、３人の患者からなる３つの初期コホート（図４ではコホート１、２、及び３と標識されている）のそれぞれが、テルリプレシンとリラキシンアゴニストとの組み合わせで非盲検治療されて、その安全性が確認される。

【0362】

コホート１（Ｎ＝３）は、テルリプレシン及び１．０ｍｇのリラキシンアゴニストを４時間かけてｉｖ投与され、次にｉｖ開始の１２時間後に２．５ｍｇのリラキシンアゴニストをｓｃ投与され、２４時間目に２．５ｍｇのリラキシンアゴニストをｓｃ投与され、その後はＳＣｒ／ＡＫＩステージに基づくＨＲＳ奏効（部分または完全のいずれか）の達成から２４時間後まで、または１４日目までは１日１回投与される。コホート１はコホート２が開始する前に投与を終了する。

【0363】

コホート２（Ｎ＝３）は、テルリプレシン及び２．０ｍｇのリラキシンアゴニストを４時間かけてＩＶ投与され、次にＩＶ開始から１２時間後に５．０ｍｇのリラキシンアゴニストをＳＣ投与され、２４時間目に５．０ｍｇのリラキシンアゴニストをＳＣ投与され、その後は同じ用量を、ＳＣｒ／ＡＫＩステージに基づくＨＲＳ奏効（部分または完全のいずれか）の達成から２４時間後まで、または１４日目まで１日１回投与される。コホート２はコホート３が開始する前に投与を終了する。

【0364】

コホート３（Ｎ＝３）は、テルリプレシン及び４．０ｍｇのリラキシンアゴニストを４時間かけてＩＶ投与され、次にＩＶ開始から１２時間後に５．０ｍｇのリラキシンアゴニストをＳＣ投与され、２４時間目に１０．０ｍｇのリラキシンアゴニストをＳＣ投与され、その後は同じ用量（１０．０ｍｇ）を、ＳＣｒ／ＡＫＩステージに基づくＨＲＳ奏効（部分または完全のいずれか）の達成から２４時間後まで、または１４日目まで１日１回投与される（すなわち、試験の無作為化の部でコホート４に対して用いられるものと同じ用量及びスケジュール）。

【0365】

コホート３は、Ｂの部（単盲検プラセボ対照無作為化の部）の開始前に投与を終了する。コホート１、２、及び３における様々なリラキシンアゴニスト用量スケジュールの安全性と忍容性に基づいて、ＳＲＣはコホート４及び５に進められる適切なリラキシンアゴニスト用量スケジュールを決定する。このリラキシンアゴニストのスケジュールは、コホート１、２、または３からの３つの治療スケジュールのうちの１つである。

【0366】

ここで図６を参照すると、図４に示す全体的な研究設計のうちの単盲検プラセボ対照無作為化治療の部の設計が示される。非盲検安全性ランインの部（図５に示す）の終了後、及び適切なリラキシンアゴニストの用量スケジュールが決定された後で、約８０名の患者が、リラキシンアゴニスト及びテルリプレシン（コホート４）、またはテルリプレシン及びプラセボ（コホート５）に１：１で無作為化される。
無作為化の際に、患者は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の有無によって層別化されるが、これは、ＳＩＲＳ患者がＳＩＲＳのない患者よりもテルリプレシンに対する奏効が良好であるためである。

【0367】

リラキシンアゴニストの最高用量スケジュール（コホート３で調査された）が安全かつ忍容性が高い場合に限り、リラキシンアゴニストは、初日に４時間にわたる４．０ｍｇの注入としてコホート４の患者に投与され、続いて注入開始から１２時間後に５．０ｍｇがＳＣ投与され、続いて２４時間の時点で１０．０ｍｇがＳＣ投与され、その後はＳＣｒ／ＡＫＩステージに基づくＨＲＳ奏効（部分または完全のいずれか）の達成から２４時間後まで、または１４日目まで１日１回投与される。

【0368】

コホート４の患者は、より低い用量スケジュールで治療される場合がある。コホート５では、患者はコホート４と同じスケジュールでＩＶテルリプレシン及びＩＶ／ＳＣプラセボを投与される。

【0369】

ここで図７を参照すると、図４に示される全体的な研究設計のうちの非盲検テルリプレシン非奏効者の部の設計が示される。コホート５においてテルリプレシンに奏効しない患者は中止される。中止後、患者はコホート６（テルリプレシン非奏効者の部）に入り、コホート４と同じ用量及びスケジュールでリラキシンアゴニストの投与を受けることができる。コホート５以外の全てのコホートの患者はコホート６に入ることができない。テルリプレシンの非奏効者は以下のように定義される。４日目に、血清クレアチニンの改善が１０％未満であるか、あるいはベースライン以上のレベルである場合、患者は非奏効者とみなされ、コホート５から脱落する。これらの患者はコホート６に入る資格がある。全ての患者はアルブミンによる標準治療を投与される。

【0370】

試験対象患者基準
患者は、以下の試験対象患者基準に従って研究参加の適格性を評価される。
１． ＡＫＩステージ２または３（表１１を参照；ＡＫＩは以下のいずれかによって定義される。１）４８時間以内のＳＣｒ（ＳＣｒ）≧０．３ｍｇ／ｄｌ（または≧２６．５マイクロモル／Ｌ）の増加、または２）過去７日以内に発生したことが判明しているか、もしくは推定されている、ベースラインＳＣｒの≧５０％の増加。
２． ＱＬＹ ＳＣｒが≧１．５ｍｇ／ｄｌである。
３． ４８時間利尿薬を中止し、アルブミンによる血漿量の増加を開始した後、腎機能の持続的な改善が見られない（ＳＣｒの２０％未満の減少、及びＳＣｒ＝＞１．５ｍｇ／ｄＬ）。
４． 女性患者及び男性患者の女性パートナーは、研究期間中（＞９０日）は妊娠を避ける必要がある。

【0371】

除外基準
以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、研究に参加する資格がない。
１． 治験責任医師が研究への参加を妨げると判断した重大な併存疾患。
２． ＱＬＹ ＳＣｒレベルが＞５ｍｇ／ｄＬである。
３． ＡＫＩステージ１
４． ＡＣＬＦステージ３。
５． 末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアが＞３５のモデル。
６． 無作為化前の４日間の間に＞４リットルの大量穿刺（ＬＶＰ）が少なくとも１回発生した。
７． 腎毒性薬（例、アミノグリコシド、アンホテリシン、シクロスポリン、ＮＳＡＩＤＳ（例、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ）による現在または最近（４週間以内）の治療、Ｘ線造影剤への重大な曝露（ヨウ素化造影剤の大量のまたは複数回の注射）。
８． 平均動脈血圧（ＭＡＰ）≦７０ｍｍＨｇまたは収縮期血圧≦９０ｍｍＨｇを伴うショック（血液量減少性、心原性、または血管拡張性／分布異常性ショック）及び低灌流。
９． 迅速敗血症関連臓器不全評価（ｑｕｉｃｋ ｓｅｐｓｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｏｒｇａｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、ｑＳＯＦＡ）スコアで測定した敗血症または制御不能な細菌感染（例えば、持続性の菌血症，持続性の腹水白血球増加症、発熱、血管運動不安定を伴う白血球増加）。
１０． 感染が確認された場合、または感染が疑われる場合の抗感染症治療は２日間未満。
１１． アルコール性肝炎を除く、薬物、薬草調合剤、または栄養補助食品によって引き起こされる混合型（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ）急性肝障害。
１２． 推定される平均余命は５日未満。
１３． タンパク尿＞５００ｍｇ／日。
１４． 尿細管上皮円柱、ヘム顆粒円柱。
１５． 血尿または微小血尿（高倍率視野あたり５０個超の赤血球）。
１６． 既知の慢性構造疾患（例、糖尿病性腎症または高血圧性腎症）がない場合を除く異常な腎臓超音波検査。
１７． 現在または最近（４週間以内）の腎移植療法（ＲＲＴ）。
１８． 不安定狭心症、肺水腫、薬物療法の用量増加が必要なうっ血性心不全、持続性の症候性末梢血管疾患、または治験責任医師が重篤と判断した任意の他の心血管疾患が挙げられるがこれらに限定されない重度の心血管疾患及び肺疾患。
１９． 機能していない、または閉塞していることが分かっている場合を除く、経頸静脈性肝内全身シャント（ＴＩＰＳ）。
２０． スクリーニング前の４８時間のみ使用される場合を除く、ミドドリンを含む昇圧剤の継続使用。この場合、無作為化の前に８時間のウォッシュアウト期間が用いられる。
２１． テルリプレシンまたは研究治療の他の成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症。
２２． 治験責任医師の意見において対象が任意の理由（併存疾患、治験来院、処置、または薬剤投与の不遵守歴を含むがこれらに限定されない）により治験の参加に適さない。
２３． 出産能力のある女性（避妊手術を受けていない、または閉経後少なくとも１年が経過していない女性）は、セクション１１．３に記載される適切な避妊法を使用することに同意しない限り研究への参加から除外される。
２４． 不妊手術歴がなく、その女性パートナーに妊娠の可能性がある男性は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）への署名時から治験薬の最終投与後９０日までの期間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。男性患者は、研究中にそのパートナーが妊娠した場合は直ちに治験責任医師に通知することに同意しなければならない。

【0372】

研究治療
研究設計の様々なコホートの治療の詳細を以下の表９に示す。

【表13】

【0373】

全てのコホートにわたるテルリプレシンの用量投与に関して、全てのコホート（１～６）の全ての患者は、６時間ごとに１．０ｍｇのボーラスＩＶ注入（２分間で１ｍｇ）として投与されるテルリプレシンで治療される。テルリプレシンの投与は、ＳＣｒ／ＡＫＩステージに基づくＨＲＳ奏効（部分または完全のいずれか）の達成から２４時間後まで、または１４日目まで継続するべきである。

【0374】

全てのコホートにわたるテルリプレシン用量の修正に関して、３日目（２日間のテルリプレシン治療後）にＳＣｒがＱＬＹ ＳＣｒの２５％未満（すなわち、患者が無作為化されたときのＳＣｒ値の２５％未満）に減少した場合、かつテルリプレシンが許容できる安全性を示す場合、テルリプレシンを１日あたり８．０ｍｇ（すなわち、６時間ごとに２．０ｍｇ）まで増量してよい。冠状動脈疾患のある患者においては、または循環過負荷、肺水腫、もしくは気管支けいれんがある場合は、用量を増やすべきではない。有害事象（ＡＥ）のために投与を中断した場合、治験責任医師の判断により、プロトコルに従い同量以下の用量でテルリプレシンを再開してもよい。ＡＥが心虚血または腸間膜虚血からなる場合、投与を再開すべきではない。

【0375】

テルリプレシン非奏効者の定義（コホート５にのみ適用される）に関して、４日目にＳＣｒがＱＬＹ ＳＣｒの１０％未満に減少しているか、またはＱＬＹ ＳＣｒと同等以上のレベルである場合、患者は非奏効者とみなされ、コホート５から脱落する。これらの患者はコホート６に入る資格がある。

【0376】

テルリプレシンとリラキシンアゴニストとの組み合わせ治療に関して、テルリプレシンがリラキシンアゴニストと組み合わせて投与されるコホート（コホート１、２、３、４、及び６）では、最初のリラキシンアゴニストの投与は、最初のテルリプレシン投与の直後に開始される。リラキシンアゴニストは、ＳＣｒ／ＡＫＩステージに基づくＨＲＳ奏効（部分または完全のいずれか）の達成から２４時間後まで、または１４日目まで投与されるべきである。

【0377】

前治療期間（コホート１、２、３、４、及び５）
前治療期間は治験薬の投与前に生じ、ベースライン評価の実施及び過去の投薬情報の収集が含まれる。適格なＳＣｒ値（利尿剤の中止及びアルブミン液負荷開始の両方から少なくとも４８時間後のＳＣｒ値）は、ＱＬＹ ＳＣｒ値と考えられ、治験薬開始の８時間以内に導出される。ＱＬＹ ＳＣｒ値は≧１．５ｍｇ／ｄＬであるべきである。無作為化及び治験薬開始前の８時間以内にそのＱＬＹ ＳＣｒが得られていない限り、対象を無作為化すべきではない。対象の無作為化に遅れがある場合、対象がＱＬＹ ＳＣｒの試験対象患者基準を依然として満たしていることを検証するために、ＱＬＹ ＳＣｒ値を、無作為化及び治験薬開始前の８時間以内に値が収集されるように再導出する。他のベースライン評価は、治験薬開始前の２４時間以内に実施される。

【0378】

実薬研究期間（全てのコホート）
実薬研究期間は、研究治療の開始から、１４日目までか、または何らかの理由で退院するまでのいずれか早い方にわたる。治験薬は、上記の研究設計に記載されるとおり投与される。

【0379】

テルリプレシンの投与は、ＳＣｒ／ＡＫＩステージに基づくＨＲＳ奏効の達成から２４時間後まで、または１４日目まで継続するべきである。最初のＳＣｒレベルがＢＬ ＳＣｒ値の０．３ｍｇ／ｄｌ（２６．５マイクロモル／Ｌ）以内の値に戻った後、またはＳＣｒがＢＬ ＳＣｒ値より０．３ｍｇ／ｄｌ以上減少してＡＫＩ段階が退行した後で、２番目のＳＣｒ値が、最初のＳＣｒ値から最低２時間後に取得される。これらのＳＣｒ値を収集するための努力が払われる。ＲＲＴ、ＴＩＰＳ、肝移植、または非盲検昇圧剤の使用に関する全ての情報が収集される。

【0380】

追跡期間は研究治療の終了後に開始し、治療開始から９０日後に終了する。全ての対象は、生存、ＲＲＴ、ＴＩＰＳ、及び肝移植の状態を評価するために、３０（±２）日目に追跡調査のために戻り、６０（±７）日目及び９０（±７）日目に追跡調査のために電話連絡を受ける。研究日数は、治験薬投与の初日から（または治験薬を投与されない対象の無作為化から）計数される。更に、３０日目の追跡調査中に身体検査が実施され、病歴、バイタルサイン、併用薬、及びＳＡＥの評価に関する最新データが収集される。

【0381】

有効性の評価は次のように評価される。血清クレアチニンは治療中にベースラインで１日１回収集され、その後、１４日目または退院のいずれか早い方まで、１日１回（治療状況に関係なく）収集される。対象の医療ケアの一環としてＳＣｒ評価が１日に複数回実施される場合、毎日取得される全ての値がｅＣＲＦに記録される。ＲＲＴ、ＴＩＰＳ、肝移植、または非盲検昇圧剤の使用後に得られたＳＣｒ値は、有効性評価から除外される。

【0382】

主な有効性変数には以下が含まれる。
● 安全性及び忍容性は、ＡＥの発生、身体検査の変化、バイタルサイン、ＥＣＧ、及び臨床検査パラメータによって評価される。
● ２つの異なる転帰群として個別に評価され、結合される奏効者の発生率（完全または部分的ＨＲＳ奏効（ＳＣｒ／ＡＫＩステージに基づく）を有し、治験薬の第１の用量後少なくとも３０日間は腎移植療法（ＲＲＴ）なしで生存している患者として定義される、確立されたＨＲＳ逆転）。
● 治療開始後の最初の３０日間に肝移植を受ける患者は、移植前のＳＣｒ及びＡＫＩステージについて評価され、肝移植前のＨＲＳ奏効（完全または部分的）に関するＳＣｒ／ＡＫＩステージの基準を満たし、治療開始後３０日目の時点で生存しており、ＲＲＴなしの場合は奏効者とみなされる。
● 最初の３０日間に再発及び再治療があった場合、２回目の治療期間の奏効が評価される。

【0383】

副次的な有効性変数には以下が含まれる。
● ３０日、６０日、及び９０日目における死亡した患者数（死亡率）。
● ３０日、６０日、及び９０日目における腎移植及び／または肝移植率を有する患者の数。
● ３０日、６０日、及び９０日目におけるＲＲＴを受けた患者数。
● 持続的なＨＲＳ逆転を示した患者の数（４５日目、６０日目、及び９０日目までに奏効があり、ＲＲＴがなかった患者の数）。
● ＨＲＳを再発した患者の数。
● ＡＣＬＦ１または２がステージ３に悪化した患者の数。
● ３０日、６０日、及び９０日目におけるＭＥＬＤスコアのベースラインからの平均変化
● 確立されたＨＲＳ逆転（すなわち、ＣＯＮＦＩＲＭ研究により）を示した奏効患者の数（その臨床的定義は、ＨＲＳ奏効の達成後１０日でＲＲＴなしに生存している患者である）。

【0384】

探索的な評価基準には次のものが含まれる。
● 血清及び尿のバイオマーカー（シスタチンＣ、エンドセリン－１、ｖＷＦ、ＮＧＡＬ、ＫＩＭ１を含む）のベースラインからの平均変化
● 集団薬物動態解析は、一次ＰＫパラメータ（例：吸収率（ｋａ）、見かけのクリアランス（Ｃｌ／Ｆ）、及び見かけの分布容積（Ｖ／Ｆ））、及び二次ＰＫパラメータ（最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘの時間（ｔ_ｍａｘ）、最小血漿濃度（Ｃ_ｍｉｎ）、投与間隔にわたる濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－２４ｈ}）、消失半減期（ｔ_１／２）、及び蓄積率（Ｒａｃｃ）を導出するために実施される。

【0385】

安全性評価
身体検査：以下の評価を含む身体検査が、治験責任医師またはその被指名人によって実施される。頭、耳、鼻、及び喉、首／甲状腺、四肢、及び心血管系、外皮系、リンパ系、神経系、筋骨格系、呼吸器系が、特定の時点で評価される。研究中の身体検査所見における臨床的に有意な変化は全てＡＥとみなされ、ｅＣＲＦに記録される。

【0386】

バイタルサイン：バイタルサインの評価（心拍数、血圧、呼吸数、体温、身長、体重が記録される。

【0387】

安全性／１２誘導ＥＣＧ：１２誘導ＥＣＧは、特定の時点に１分間隔で３回実施される。ＥＣＧの結果は、正常または異常としてｅＣＲＦに記録される。全ての異常な結果は、治験責任医師によって臨床的に有意であるか臨床的に有意でないかのいずれかとして評価される。新規の異常な臨床的に有意なＥＣＧの結果は、ＡＥとして記録される。各ＥＣＧトレースのコピーは原文書と共に残る。

【0388】

臨床安全性検査室評価：尿妊娠検査、血清クレアチニン、ＣＢＣ、ＩＮＲ、及び電解質を除き、プロトコルに指定された全ての検査室試験は中央検査室で実施される。臨床検査サンプルの収集、取り扱い、及び報告に関する詳細な指示は、施設の開始前に中央検査室から提供される検査マニュアル中で施設に提供される。

【0389】

異常で臨床的に有意な検査結果が生じた場合、異常な結果の妥当性を確認するために、必要に応じて異常な検査が繰り返される場合もある。異常で臨床的に有意な異常な結果が妥当である場合、結果が正常範囲内になるか、または治験責任医師がもはや臨床的に有意であるとみなさなくなるまで、検査室試験（複数可）が２週間ごとに繰り返される。新規の異常な臨床的に有意な検査結果は、全てＡＥとして記録される。

【0390】

検査室評価は以下を含む：ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＲＢＣ、ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、網状赤血球、ハプトグロビン、鑑別ＷＢＣ（ＷＢＣ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）、血小板数及び血小板凝集試験、ＢＵＮ、血清クレアチニン、シスタチンＣ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、ＬＤＨ、総ビリルビン、間接型及び直接型ビリルビン、ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、リン酸塩、グルコース、総タンパク質、アルブミン、総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリド、Ｃ－反応性タンパク質、尿酸、コルチゾールＡＣＴＨ、乳酸塩、アンモニア、尿検査：比重（女性のみ）、タンパク質、血液、ケトン、グルコース、多臓器機能不全（例えばＣＬＩＦ－ＳＯＦＡスコアに基づく）の評価、脳障害スコア、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）評価、迅速敗血症関連臓器不全評価（ｑＳＯＦＡ）（低い収縮期血圧（≦１００ｍｍＨｇ）、高い呼吸速度（１分間あたり≧２２回の呼吸）、及び精神状態の変化（グラスゴー昏睡尺度で＜１５）の３つの基準を用いて計算し、それぞれ１ポイントを割り当てる）ならびに末期肝疾患スコアのモデル（ＳＣｒ、ビリルビン、及びＩＮＲ値に基づく）。

【0391】

配列表
配列番号１
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号２
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号３
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号４
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｗ－－ Ｓ－ Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号５
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－Ｐ－ ＥＧ_２－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ Ｔ－Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号６
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－Ｔ－Ｗ－－ Ｓ－ Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号７
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－ －Ｔ－Ｆ－ Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号８
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－Ｐ－ ＥＧ_２－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号９
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｍ－ ｌｙ－Ｒ－ Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号１０
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－ －Ｆ－Ｓ－ Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号１１
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号１２
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｃｉｔ－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－ －Ｆ－Ｓ－ Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号１３
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ｋ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号１４
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｄｓｅｒ－Ｋ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号１５
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ａｉｂ－Ｋ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号１６
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－－ Ｓ－ Ｄｌｙｓ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号１７
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｗ－－ Ｓ－ Ｄｌｙｓ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号１８
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｗ－－ Ｓ－ Ｄｌｙｓ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号１９
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ｇ－ Ｅ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｗ－ Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号２０
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号２１
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－Ｐ－ ＥＧ_２－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－ Ｔ－Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号２２
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２ＤＧＡ－ＰＥＧ_２ＤＧＡ－ＰＥＧ．ｓ－ ｕｂ．２ＤＧＡ－ｇＥ－ｇＥ－ ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号２３
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－Ｆ－ Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号２４
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｆ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－Ｆ－ Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号２５
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｑ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号２６
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ２－ＰＥＧ２－ＰＥＧ２－ＰＥＧ２－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔ－ ｅａ）－Ｓ－ Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号２７
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号２８
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｈｌｙ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－ －Ｓ－Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号２９
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａｉｂ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－ －Ｓ－Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号３０
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号３１
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号３２
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２ＤＧＡ－ＰＥＧ_２ＤＧＡ－ＰＥＧ．ｓ－ ｕｂ．２ＤＧＡ－ｇＥ－ｇＥ－ ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号３３
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－－ Ｓ－ Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号３４
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－－ Ｓ－Ｍｌｙ－ Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号３５
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ａｉｂ－Ｋ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号３６
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ｄｌｙｓ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号３７
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号３８
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ｇ－ Ｅ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－ Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号３９
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｆ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号４０
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｑ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号４１
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２ＤＧＡ－ＰＥＧ_２ＤＧＡ－ＰＥＧ．ｓ－ ｕｂ．２ＤＧＡ－ｇＥ－ｇＥ－ ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｗ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号４２
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－Ｐ－ ＥＧ_２－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ Ｔ－Ｗ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号４３
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｈｌｙ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－ －Ｓ－Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号４４
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｄｓｅｒ－Ｋ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号４５
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－Ｐ－ ＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－ Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号４６
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ＰＥＧ_２－Ｐ－ ＥＧ_２－ＰＥＧ_２－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－ ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号４７
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－ －Ｓ－ Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号４８
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｑ－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－ －Ｓ－ Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号４９
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ－ＮＨ_２
配列番号５０
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２ＤＧＡ－ＰＥＧ_２ＤＧＡ－ＰＥＧ．ｓ－ ｕｂ．２ＤＧＡ－ｇＥ－ｇＥ－ ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－Ｔ－Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号５１
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ－ ）－Ｓ－ Ｔ－Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号５２
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－Ｔ－－ Ｗ－Ｓ－ Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号５３
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＰＥＧ_２ＤＧＡ－ＰＥＧ_２ＤＧＡ－ＰＥＧ．ｓ－ ｕｂ．２ＤＧＡ－ｇＥ－ｇＥ－ ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－Ｔ－Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号５４
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－Ｔ－Ｗ－Ｓ－ Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２ ＳＥＱ－ＩＤ－ＮＯ： ５５ Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号５５
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号５６
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｃｉｔ－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－Ｔ－ －Ｆ－Ｓ－ Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号５７
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ｈｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号５８
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔ－ ｅａ）－ Ｓ－Ｔ－Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号５９
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔ－ ｅａ）－ Ｓ－Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号６０
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－－ Ｓ－Ａｉｂ－ Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号６１
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｓｔｅａ）－Ｓ－ －Ｔ－Ｆ－ Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号６２
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ－ ）－Ｓ－ Ｔ－Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号６３
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｑ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号６４
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｒ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号６５
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－Ｑ－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号６６
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｋ（Ａｃ）－Ａｉｂ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号６７
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号６８
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－Ｋ－ＮＨ_２
配列番号６９
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－Ｒ－ＮＨ_２
配列番号７０
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ｉ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤ Ｓ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｗ－ Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号７１
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ａ－Ｋ－ＮＨ_２
配列番号７２
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号７３
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｋ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ａ－Ｋ－ＮＨ_２
配列番号７４
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ｉ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤ Ｓ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ Ｔ－Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号７５
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤ Ｓ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－ Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号７６
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号７７
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－ Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号７８
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－ Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号７９
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｋ－ Ｆ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号８０
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｔｒｐ（５－Ｃ１）－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号８１
Ａｃ－Ｋ（Ａｃ）－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌ－ ｍ）－ Ｓ－Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号８２
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａｉｂ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－ －Ｓ－Ｔ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号８３
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｋ－ Ｗ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｋ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号８４
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ｉ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－ －Ｆ－Ｓ－ Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号８５
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａｉｂ－Ｋ（Ａｃ） Ｉ Ａｉｂ Ａｉｂ Ｅ Ｇ Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ） Ｓ Ｔ Ｗ Ｓ Ａｉｂ Ｒ Ｒ Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ，
配列番号８６
Ａｃ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ｉ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－Ｆ－ Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号８７
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ｒ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号８８
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｓ－Ｈｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号８９
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｍｐｈ－Ｓ－Ｒ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号９０
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－Ｔ－ －Ｆ－ Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号９１
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｐｆｐ－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号９２
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｒ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｔｒｐ（５－Ｆ）－Ｓ－Ａｉｂ－Ｒ－Ｒ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号９３
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｔ－Ｒ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号９４
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｐａｌｍ）－Ｓ－ －Ｔ－ Ｆ－Ｖ－Ｒ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号９５
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｍｙｒ）－Ｓ－－ Ｔ－Ｆ－ Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－ＮＨ_２
配列番号９６
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｍｙｒ）－Ｓ－－ Ｔ－Ｆ－ Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ－ＮＨ_２
配列番号９７
Ａｃ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｒ－Ｅ－Ｋ－Ｖ－Ｒ－Ａ－Ｋ（Ａｃ）－Ｉ－Ａｉｂ－Ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｋ（ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ＴＴＤＳ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－ｇＥ－Ｍｙｒ）－ －Ｓ－ Ｔ－Ｆ－Ｓ－Ｍｌｙ－Ｒ－Ａ－Ｋ－ＮＨ_２
配列番号１００＝Ｈ２－リラキシン鎖Ａ
Ｈ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－Ｃｙｓ－Ｈｉｓ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－－ Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－ Ａｌａ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－ＯＨ
配列番号１０１＝Ｈ２－リラキシン鎖Ｂ
Ｈ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－Ｔｒｐ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ａｌａ－－ Ｇｌｎ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－ Ｉｌｅ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ－Ｍｅｔ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－ＯＨ
配列番号１０２＝配列番号Ｂ７－３３ Ｃ１１．２３５^＊
Ｈ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－－ Ｍｅｔ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－ Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－ＮＨ_２
配列番号１０３＝配列番号ＡｃＢ７－３３ Ｃ１１．２３５^＊
Ａｃ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－ －Ｍｅｔ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－ Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－ＮＨ_２
配列番号１０４＝配列番号ＫＫＫＫ（ＡｃＢ７－２９ Ｃ１１．２３５）^＊
Ａｃ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－ －Ｍｅｔ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－ Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－ＮＨ_２

【0392】

他の実施形態
使用されている単語は、限定するものではなく、むしろ説明のための単語であり、変更は、本発明のより広い態様における真の範囲及び趣旨から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲内で行うことができることが理解される。

【0393】

本発明は、いくつかの説明された実施形態に関してある程度詳細に説明されてきたが、そのような詳細や実施形態、または特定の実施形態に限定されることを意図するものではなく、参照によって解釈されるべきである。従来技術を考慮して添付の特許請求の範囲を可能な限り広く解釈し、したがって本発明の意図する範囲を効果的に包含するように、添付の特許請求の範囲を参照する。

【0394】

本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて本明細書が優先する。更に、セクションの見出し、材料、方法、及び例は、例示にすぎず、限定することは意図されない。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【配列表】

2024532403000001.xml

【国際調査報告】