(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(54)【発明の名称】エイズウイルス感染の遺伝子治療用の遺伝子配列構築体
(51)【国際特許分類】
C12N 15/13 20060101AFI20240829BHJP
C12N 15/62 20060101ALI20240829BHJP
C12N 15/86 20060101ALI20240829BHJP
C12N 15/864 20060101ALI20240829BHJP
C12N 15/867 20060101ALI20240829BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240829BHJP
C12N 7/01 20060101ALI20240829BHJP
C12N 5/0783 20100101ALI20240829BHJP
C12N 5/077 20100101ALI20240829BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20240829BHJP
A61K 35/76 20150101ALI20240829BHJP
A61K 35/34 20150101ALI20240829BHJP
A61K 35/407 20150101ALI20240829BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20240829BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240829BHJP
【FI】
C12N15/13 ZNA
C12N15/62 Z
C12N15/86 Z
C12N15/864 100Z
C12N15/867 Z
C12N5/10
C12N7/01
C12N5/0783
C12N5/077
A61K48/00
A61P31/18
A61K35/76
A61K35/34
A61K35/407
A61K35/17
A61K39/395 S
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024513388
(86)(22)【出願日】2022-08-30
(85)【翻訳文提出日】2024-04-24
(86)【国際出願番号】 CN2022115822
(87)【国際公開番号】W WO2023030312
(87)【国際公開日】2023-03-09
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/115420
(32)【優先日】2021-08-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520465459
【氏名又は名称】カンリン バイオテクノロジー(ハンチョウ)カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100153693
【氏名又は名称】岩田 耕一
(72)【発明者】
【氏名】ウ,ハオチュァン
(72)【発明者】
【氏名】スン,バオチェン
(72)【発明者】
【氏名】ダン,イン
【テーマコード(参考)】
4B065
4C084
4C085
4C087
【Fターム(参考)】
4B065AA93X
4B065AA94Y
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4C087AA02
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4C087BC83
4C087CA04
4C087CA12
4C087NA14
4C087ZB33
4C087ZC55
(57)【要約】
本発明は、エイズウイルス感染の遺伝子治療用の遺伝子配列構築体に関する。HIVのヒトCD4+T細胞への感染の異なるステップに係る異なる結合部位抗原に対するモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖のそれぞれの可変領域scFvの遺伝子コード配列、ヒトCD4受容体部位に結合するモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖のそれぞれの可変領域scFvの遺伝子コード配列、ヒトIgG定常領域におけるFc断片の遺伝子コード配列、及びHIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害するポリペプチドの遺伝子コード配列を順にリンカーポリペプチドのコード配列によって接続することによって、プロモーター及び分泌シグナルペプチドコード配列の下流に配置して遺伝子配列構築体を構築し、単一遺伝子によってコードされる分泌型抗体様タンパク質分子を発現させる。該組換えの単一遺伝子構築体は、ウイルスベクターを介して標的組織細胞に容易に導入されることができ、且つ発現分泌された抗体様タンパク質分子が多抗原好性を有し、HIVのヒトCD4+T細胞への感染の異なるステップに係る複数の結合部位に結合することによって、HIVのヒトCD4+T細胞への感染進行を効率的に且つ広域に遮断し、HIVのエスケープ突然変異の発生によるHIV感染に対する抑制能の喪失を効果的に回避することができ、それによって単回注射投与でHIV感染に対する長期間ひいては永久的な治療効果を実現する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
エイズウイルス(HIV)感染の遺伝子治療用の遺伝子配列構築体であって、
単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子とポリペプチドを含む融合タンパク質分子を発現するように、HIV感染抑制能を有する1つ又は複数の抗体分子の遺伝子コード配列と、HIV感染抑制能を有する1つ又は複数のポリペプチド(2~50アミノ酸残基からなる)の遺伝子コード配列とを含み、
前記融合タンパク質分子は、2種又は2種以上の作用標的を有する、
前記遺伝子配列構築体。
【請求項2】
前記抗体分子は、重鎖定常領域及び/又は軽鎖定常領域を含む、請求項1に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項3】
前記重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4の重鎖定常領域を含む、請求項2に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項4】
前記軽鎖定常領域は、κ又はλ軽鎖の軽鎖定常領域を含む、請求項2又は3に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項5】
HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列を2つ又は2つ以上含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項6】
HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列を3つ又は3つ以上含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項7】
HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列を4つ又は4つ以上含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項8】
HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列を2つ又は2つ以上含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項9】
HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列を3つ又は3つ以上含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項10】
HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列を4つ又は4つ以上含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項11】
単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子及びポリペプチドを含む融合タンパク質分子が、3種又は3種以上の作用標的を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項12】
単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子及びポリペプチドを含む融合タンパク質分子が、4種又は4種以上の作用標的を有する、請求項1~11のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項13】
単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子及びポリペプチドを含む融合タンパク質分子が、5種又は5種以上の作用標的を有する、請求項1~12のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項14】
単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子及びポリペプチドを含む融合タンパク質分子が、6種又は6種以上の作用標的を有する、請求項1~13のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項15】
HIV感染抑制能を有する2つ又は2つ以上の抗体分子の遺伝子コード配列と、HIV感染抑制能を有する1つ又は複数のポリペプチドの遺伝子コード配列とを含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項16】
単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子及びポリペプチドを含む融合タンパク質分子が、3種又は3種以上の作用標的を有する、請求項15に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項17】
前記のHIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列と、HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列とは、リンカーポリペプチドのコード配列を介して直接的又は間接的に直列に接続されてなる、請求項1~16のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項18】
HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列を2つ又は2つ以上含み、
前記の抗体分子の遺伝子コード配列の間にはリンカーポリペプチドのコード配列を介して直接的又は間接的に直列に接続されてなる、請求項1~17のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項19】
HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列を2つ又は2つ以上含み、
前記のポリペプチドの遺伝子コード配列の間にはリンカーポリペプチドのコード配列を介して直接的又は間接的に直列に接続されてなる、請求項1~18のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項20】
HIV感染抑制能を有する1つ又は複数の抗体分子の遺伝子コード配列が、抗HIV-1-gp160(又はその切断産物gp120及びgp41)の抗体分子の遺伝子コード配列を含む、請求項1~19のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項21】
HIV感染抑制能を有する1つ又は複数の抗体分子の遺伝子コード配列が、ヒトCD4受容体部位に結合する抗体分子の遺伝子コード配列を含む、請求項1~20のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項22】
前記のHIV感染抑制能を有する1つ又は複数のポリペプチドの遺伝子コード配列が、HIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害するポリペプチドの遺伝子コード配列を含む、請求項1~21のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項23】
HIV感染抑制能を有する2つ又は2つ以上の抗体分子の遺伝子コード配列と、HIV感染抑制能を有する1つ又は複数のポリペプチドの遺伝子コード配列とを含み、
前記のHIV感染抑制能を有する2つ又は2つ以上の抗体分子の遺伝子コード配列は、抗HIV-1-gp160(又はその切断産物gp120及びgp41)の抗体分子の遺伝子コード配列と、ヒトCD4受容体部位に結合する抗体分子の遺伝子コード配列とを含み、
前記のHIV感染抑制能を有する1つ又は複数のポリペプチドの遺伝子コード配列は、HIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害するポリペプチドの遺伝子コード配列を含む、請求項1~21のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項24】
(i)抗HIV-1-gp160(又はその切断産物gp120及びgp41)モノクローナル抗体の軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2及びLCDR3)及び重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)の遺伝子コード配列、
(ii)ヒトCD4受容体部位に結合するモノクローナル抗体の軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2及びLCDR3)及び重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)の遺伝子コード配列、
(iii)ヒトIgG Fc断片の遺伝子コード配列、及び
(iv)HIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害するポリペプチドの遺伝子コード配列を含み、
抗体のコード配列は、前後の順序を問わずにリンカーポリペプチドのコード配列を介して直接的又は間接的に直列に接続されてなる、請求項1~23のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項25】
(i)抗HIV-1-gp160(その切断産物gp120及びgp41を含む)モノクローナル抗体の軽鎖可変領域(VL)及び重鎖可変領域(VH)の遺伝子コード配列、
(ii)ヒトCD4受容体部位に結合するモノクローナル抗体の軽鎖可変領域(VL)及び重鎖可変領域(VH)の遺伝子コード配列、
(iii)ヒトIgG Fc断片の遺伝子コード配列、及び
(iv)HIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害するポリペプチドの遺伝子コード配列を含み、
抗体のコード配列は、前後の順序を問わずにリンカーポリペプチドのコード配列を介して直接的又は間接的に直列に接続されてなる、請求項1~24のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項26】
HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列及びHIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列の上流に位置するプロモーターをさらに含む、請求項1~25のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項27】
HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列及びHIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列の上流に位置する分泌シグナルペプチドコード配列をさらに含む、請求項1~26のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項28】
第1のHIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列と、第2のHIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列と、HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列とを含み、
VL2-linker-VH2-linker-VL1-linker-VH1-linker-CH2-CH3;又は
VL2-linker-VH2-linker-VL1-linker-VH1-linker-CH2-CH3-linker-peptide inhibitor;又は
他のVL2とVH2又はVL1とVH1の組み合わせを構築体において異なる順序で配列してなる構築体;から選択され、
VL2及びVH2はそれぞれ第一の抗体分子の軽鎖及び重鎖の可変領域断片であり、VL1及びVH1はそれぞれ第二の抗体分子の軽鎖及び重鎖の可変領域断片であり、CH2-CH3はヒトIgGの定常領域Fc断片であり、linkerはリンカーポリペプチドであり、peptide inhibitorはHIV感染を抑制するポリペプチド(例えば、HIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害するポリペプチド)である、請求項1~27のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項29】
VL2-linker-VH2-linker-VL1-linker-VH1-linker-CH2-CH3、又は、その中のVL2とVH2又はVL1とVH1の組み合わせを異なる順序で配列してなる構築体である、請求項28に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項30】
VL2-linker-VH2-linker-VL1-linker-VH1-linker-CH2-CH3-linker-peptide inhibitor、又はその中のVL2とVH2又はVL1とVH1の組み合わせを異なる順序で配列してなる構築体である、請求項28に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項31】
VL2及びVH2のタンパク質配列は、SEQ ID NO:2、又はその機能性断片、又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含む、請求項28、29又は30に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項32】
VL1及びVH1のタンパク質配列は、SEQ ID NO:3、又はその機能性断片、又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含む、請求項28、29又は30に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項33】
リンカーポリペプチド(linker)の配列が、GGGGS、(GGGGS)
2、(GGGGS)
3、(GGGGS)
4、(GGGGS)
5、(GGGGS)
6、及び(GGGGS)
7、又は他の選択できるリンカーポリペプチド配列から選択される、請求項28、29又は30に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項34】
HIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害するポリペプチド(peptide inhibitor)は、膜融合阻害ポリペプチドP52、C34、T20などから選択されてもよい、請求項28又は30に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項35】
膜融合阻害ポリペプチドP52の配列は、SEQ ID NO:5又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含み、
C34のポリペプチド配列は、SEQ ID NO:6又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含み、
T20のポリペプチド配列は、SEQ ID NO:7又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含む、請求項34に記載の遺伝子配列構築体。
【請求項36】
請求項1~35のいずれか1項に記載の構築体を含む、ウイルスベクターゲノム。
【請求項37】
請求項36に記載のゲノムを含む、ウイルスベクターシステム。
【請求項38】
レンチウイルスベクターシステム、又はアデノ随伴ウイルスベクターシステムである、請求項37に記載のウイルスベクターシステム。
【請求項39】
請求項36に記載のゲノムと、レンチウイルスの生産に必要なパッケージングキットをコードし発現する他のヌクレオチド配列とを含み、
生産細胞に導入されて請求項36に記載のゲノムを含むレンチウイルス粒子を生産する、請求項38に記載のレンチウイルスベクターシステム。
【請求項40】
請求項36に記載のゲノムと、アデノ随伴ウイルスの生産に必要なパッケージングキットをコードし発現する他のヌクレオチド配列とを含み、
生産細胞に導入されて請求項36に記載のゲノムを含むアデノ随伴ウイルス粒子を生産する、請求項38に記載のアデノ随伴ウイルスベクターシステム。
【請求項41】
請求項1~35のいずれか1項に記載の構築体のゲノムを含む、ウイルス粒子。
【請求項42】
請求項41に記載のウイルス粒子、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤、又はインビトロで請求項39に記載のレンチウイルス粒子によって形質導入された細胞を含み、
前記の形質導入された細胞は、筋肉細胞、肝臓細胞、又はCD4+T細胞を含むが、これらに限定されない、医薬組成物。
【請求項43】
体内に注射して2種又は2種以上の作用標的を有する抗体様分子タンパク質を発現することに用いられ、
HIV感染に対する遺伝子治療に用いられ、それによってエイズウイルス感染者に対する長期治療を達成するように、前記抗体様分子タンパク質の成熟した分子はジスルフィド結合によって二量体を形成することができ、前記抗体様分子タンパク質はHIVのヒトCD4+T細胞への感染の異なるステップに係る複数の結合部位に結合することによってHIVのヒトCD4+T細胞への感染進行を効率的に且つ広域に遮断する、請求項39~41に記載のウイルス粒子又は請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項44】
請求項39~42のいずれか1項に記載のウイルス粒子又は医薬組成物を細胞に投与することを含む、HIV感染を抑制する方法。
【請求項45】
前記細胞は、筋肉細胞、肝臓細胞、又はCD4+T細胞などを含む、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
請求項39~42に記載のウイルス粒子又は医薬組成物を用いて、インビトロ又はインビボで請求項45に記載の細胞を形質導入することを含む、請求項44に記載の方法。
【請求項47】
治療が必要な被験体においてHIV感染を治療する方法であって、
治療有効量の請求項39~42に記載のウイルス粒子又は医薬組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項48】
前記被験体が、HIV早期感染者、又はカクテル薬物療法を受けているHIV感染者、又はカクテル薬物療法に耐性を有するHIV感染者を含む、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
請求項39~42のいずれか1項に記載のウイルス粒子又は医薬組成物を筋肉注射する、請求項43に記載の方法。
【請求項50】
請求項39~42のいずれか1項に記載のウイルス粒子又は医薬組成物又はそれで形質導入されたCD4+T細胞を静脈注射する、請求項43に記載の方法。
【請求項51】
複数の作用標的を有する抗HIVのタンパク質分子を発現して血液中に分泌することができ、複数のHIV感染のノードに作用することができ、HIV感染経路を効率的に遮断し、HIVのエスケープ突然変異の発生によるHIV感染に対する抑制能の喪失を効果的に回避することができ、それによって単回注射投与でHIV感染に対する長期間(例えば、薬効が1年又は数年持続する)ひいては永久的な治療効果を実現する、請求項49及び50に記載の方法によって体内に注射されるウイルス粒子及び医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、2021年8月30日に提出されたPCT特許出願第PCT/CN2021/115420号の優先権を要求し、本出願の一部として前記PCT特許出願の内容を全文引用する。
【0002】
本発明は遺伝子治療/生物医薬技術分野に属し、具体的にはエイズウイルス(HIV)感染の遺伝子治療のための遺伝子配列構築体に関する。当該遺伝子配列構築体は、HIV感染に対する遺伝子治療に用いることができる。当該遺伝子配列構築体は、体内及び体外において、いずれも広域を有し、高効率でHIVウイルス活性を中和する多好性中和抗体様タンパク質の発現に用いることができ、組換えウイルス又は非ウイルスベクターから送達されるHIV感染の遺伝子治療薬の臨床研究及び新薬の研究開発に用いることができる。
【背景技術】
【0003】
ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus、HIV)感染によるエイズ(acquired immunodeficiency syndrome、AIDS)は、現在の世界で最も大きな感染性疾患の1つである。世界3,790万名のHIV感染者のうち、毎年約77万人がエイズで死亡した。抗エイズ薬物の発展に伴い、積極的に治療されたエイズウイルス感染者の予想生存期間が大幅に延長されているが、カクテル療法の副作用及び制限性、並びに徐々に浮上したHIV薬剤耐性株は、依然として広大なエイズ患者に長期間の経済的及び社会的負担、生活品質の顕著な低下及び顕著な苦痛をもたらす。
【0004】
そのため、抗エイズの分野は既に進展しているが、依然としてエイズウイルス感染を治療するための新しい薬物及び方法の開発が必要である。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、一連の組換えウイルスベクターに基づく抗エイズウイルス遺伝子治療構築体を創造した。例えば、複数種のHIVに対する広域中和抗体及びヒトCD4受容体に対する中和抗体の一本鎖抗体可変領域断片(scFv)を、ヒト抗体定常領域におけるFc断片及びHIV膜融合阻害ポリペプチドと組み合わせて、簡単で効率的な発現フレームワークとする。
【0006】
まず、これらのHIV感染の遺伝子治療用の遺伝子配列構築体は、単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子及びポリペプチドを含む融合タンパク質分子を発現するように、HIV感染抑制能を有する1つ又は複数の抗体分子の遺伝子コード配列と、HIV感染抑制能を有する1つ又は複数のポリペプチド(2~50アミノ酸残基からなる)の遺伝子コード配列とを含み、前記融合タンパク質分子は、2種又は2種以上の作用標的を有する。
【0007】
具体的には、前記抗体分子は、重鎖定常領域及び/又は軽鎖定常領域を含む。
【0008】
ここで、前記重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4の重鎖定常領域を含む。
【0009】
ここで、前記軽鎖定常領域は、κ又はλ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
【0010】
ここで、前記軽鎖可変領域は、κ又はλ軽鎖の軽鎖可変領域を含む。
【0011】
前記の遺伝子配列構築体は、HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列を2つ又は2つ以上含む。
【0012】
又は、HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列を3つ又は3つ以上含む。
【0013】
又は、HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列を4つ又は4つ以上含む。
【0014】
また、前記の遺伝子配列構築体は、HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列を2つ又は2つ以上含んでもよい。これらのポリペプチドは、2-50アミノ酸残基からなる。
【0015】
又は、HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列を3つ又は3つ以上含む。
【0016】
又は、HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列を4つ又は4つ以上含む。
【0017】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体において、単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子及びポリペプチドを含む融合タンパク質分子は、3種又は3種以上の作用標的を有する。
【0018】
又は、単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子及びポリペプチドを含む融合タンパク質分子は、4種又は4種以上の作用標的を有する。
【0019】
又は、単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子及びポリペプチドを含む融合タンパク質分子は、5種又は5種以上の作用標的を有する。
【0020】
又は、単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子及びポリペプチドを含む融合タンパク質分子は、6種又は6種以上の作用標的を有する。
【0021】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体は、HIV感染抑制能を有する2つ又は2つ以上の抗体分子の遺伝子コード配列と、HIV感染抑制能を有する1つ又は複数のポリペプチドの遺伝子コード配列とを含む。
【0022】
前記の遺伝子配列構築体において、単一遺伝子によってコードされる、抗HIV感染の抗体分子とポリペプチドを含む融合タンパク質分子は、3種又は3種以上の作用標的を有する。
【0023】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体において、前記のHIV感染抑制能を有し、定常領域を有しない一本鎖抗体分子の遺伝子コード配列と、HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列とは、リンカーポリペプチドのコード配列を介して直接的又は間接的に直列に接続されてなる。
【0024】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体は、HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列を2つ又は2つ以上含み、前記抗体分子の遺伝子コード配列の間にはリンカーポリペプチドのコード配列を介して直接的又は間接的に直列に接続されてなる。
【0025】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体は、HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列を2つ又は2つ以上含み、前記ポリペプチドの遺伝子コード配列の間には、リンカーポリペプチドのコード配列を介して直接的又は間接的に直列に接続されてなる。
【0026】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体において、HIV感染抑制能を有する1つ又は複数の抗体分子の遺伝子コード配列が、抗HIV-1-gp160(その切断産物gp120及びgp41を含む)の抗体分子の遺伝子コード配列を含む。
【0027】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体において、HIV感染抑制能を有する1つ又は複数の抗体分子の遺伝子コード配列が、ヒトCD4受容体部位に結合する抗体分子の遺伝子コード配列を含む。
【0028】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体において、前記のHIV感染抑制能を有する1つ又は複数のポリペプチドの遺伝子コード配列が、HIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害するポリペプチドの遺伝子コード配列を含む。
【0029】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体は、HIV感染抑制能を有する2つ又は2つ以上の抗体分子の遺伝子コード配列と、HIV感染抑制能を有する1つ又は複数のポリペプチドの遺伝子コード配列とを含み、HIV感染抑制能を有する2つ又は2つ以上の抗体分子の遺伝子コード配列は、抗HIV-1-gp160(その切断産物gp120及びgp41を含む)の抗体分子の遺伝子コード配列と、ヒトCD4受容体部位に結合する抗体分子の遺伝子コード配列とを含み、HIV感染抑制能を有する1つ又は複数のポリペプチドの遺伝子コード配列は、HIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害するポリペプチドの遺伝子コード配列を含む。
【0030】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体は、(i)抗HIV-1-gp160(その切断産物gp120及びgp41を含む)モノクローナル抗体の軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2及びLCDR3)及び重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)の遺伝子コード配列、(ii)ヒトCD4受容体部位に結合するモノクローナル抗体の軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2及びLCDR3)及び重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2及びHCDR3)の遺伝子コード配列、(iii)ヒトIgG定常領域Fc断片の遺伝子コード配列、及び(iv)HIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害する短鎖ペプチドの遺伝子コード配列を含み、抗体の軽鎖及び重鎖のコード配列は、前後の順序を問わずにリンカーポリペプチドのコード配列を介して直接的又は間接的に直列に接続されてなってもよい。
【0031】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体は、(i)抗HIV-1-gp160(その切断産物gp120及びgp41を含む)モノクローナル抗体の軽鎖可変領域(VL)及び重鎖可変領域(VH)の遺伝子コード配列、(ii)ヒトCD4受容体部位に結合するモノクローナル抗体の軽鎖可変領域(VL)及び重鎖可変領域(VH)の遺伝子コード配列、(iii)ヒトIgG定常領域Fc断片の遺伝子コード配列、及び(iv)HIVとCD4+T細胞膜の融合を阻害する短鎖ペプチドの遺伝子コード配列を含み、抗体の軽鎖可変領域(VL)及び重鎖可変領域(VH)のコード配列は、前後の順序を問わずにリンカーポリペプチドのコード配列を介して直接的又は間接的に直列に接続されてなってもよい。
【0032】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体は、HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列及びHIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列の上流に位置するプロモーターをさらに含む。
【0033】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体は、HIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列及びHIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列の上流に位置する分泌シグナルペプチドコード配列をさらに含む。
【0034】
前記のいずれか1項に記載の遺伝子配列構築体は、第1のHIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列と、第2のHIV感染抑制能を有する抗体分子の遺伝子コード配列と、HIV感染抑制能を有するポリペプチドの遺伝子コード配列とを含み、
前記遺伝子配列構築体は、
VL2-linker-VH2-linker-VL1-linker-VH1-linker-CH2-CH3;又は
VL2-linker-VH2-linker-VL1-linker-VH1-linker-CH2-CH3-linker-peptide inhibitor;又は
他のVL2とVH2又はVL1とVH1の組み合わせを構築体において異なる順序で配列してなる構築体、から選択される。
【0035】
ここで、VL2及びVH2はそれぞれ第一の抗体分子の軽鎖及び重鎖の可変領域断片であり、VL1及びVH1はそれぞれ第二の抗体分子の軽鎖及び重鎖の可変領域断片であり、CH2-CH3はヒトIgG定常領域のFc断片であり、linkerはリンカーポリペプチドであり、peptide inhibitorはHIV感染を抑制するポリペプチド(例えば、HIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害するポリペプチド)である。
【0036】
前記の遺伝子配列構築体は、VL2-linker-VH2-linker-VL1-linker-VH1-linker-CH2-CH3、又は、その中のVL2とVH2又はVL1とVH1の組み合わせを異なる順序で配列してなる構築体である。
【0037】
前記の遺伝子配列構築体は、VL2-linker-VH2-linker-VL1-linker-VH1-linker-CH2-CH3-linker-peptide inhibitor、又はその中のVL2とVH2又はVL1とVH1の組み合わせを異なる順序で配列してなる構築体である。
【0038】
前記の遺伝子配列構築体において、VL2及びVH2のタンパク質配列は、SEQ ID NO:2、又はその機能性断片、又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含む。
【0039】
前記の遺伝子配列構築体において、VL1及びVH1のタンパク質配列は、SEQ ID NO:3、又はその機能性断片、又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含む。
【0040】
前記の遺伝子配列構築体において、リンカーポリペプチド(linker)の配列が、GGGGS、(GGGGS)2、(GGGGS)3、(GGGGS)4、(GGGGS)5、(GGGGS)6、及び(GGGGS)7、又は他の選択できるリンカーポリペプチド配列から選択される。
【0041】
前記の遺伝子配列構築体において、HIVとCD4+T細胞膜との融合を阻害するポリペプチド(peptide inhibitor)は、膜融合阻害ポリペプチドP52、C34、T20などから選択されることができる。
【0042】
ここで、膜融合阻害ポリペプチドP52の配列は、SEQ ID NO:5又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含み、C34のポリペプチド配列は、SEQ ID NO:6又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含み、T20のポリペプチド配列は、SEQ ID NO:7又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含む。
【0043】
さらに、本発明は、前記のいずれかの構築体を含むウイルスベクターゲノム、及び対応する前記ゲノムを含むウイルスベクターシステムも提供する。
【0044】
前記のウイルスベクターシステムは、レンチウイルスベクターシステム又はアデノ随伴ウイルスベクターシステムであってもよい。
【0045】
ここで、レンチウイルスベクターシステムは、前記のいずれかの構築体のウイルスベクターゲノムと、レンチウイルスの生産に必要なパッケージングキットをコードし発現する他のヌクレオチド配列とを含むことができ、生産細胞に導入されて前記の構築体ゲノムを含むレンチウイルス粒子を生産する。
【0046】
アデノ随伴ウイルスベクターシステムは、前記のいずれかの構築体のウイルスベクターゲノムと、アデノ随伴ウイルスの生産に必要なパッケージングキットをコードし発現する他のヌクレオチド配列とを含むことができ、生産細胞に導入されて前記の構築体ゲノムを含むアデノ随伴ウイルス粒子を生産する。
【0047】
前記生産されたいずれかのウイルス粒子は、前記のいずれかの構築体のゲノムを含み、細胞を形質導入した後に抗HIV中和抗体様分子を発現することができ、HIV感染を抑制又は予防するために患者に投与することができる。
【0048】
本発明はまた、前記のウイルス粒子、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤、又はインビトロで前記のレンチウイルス粒子によって形質導入された細胞を含む医薬組成物を提供し、前記の形質導入された細胞は、筋肉細胞、肝臓細胞、又はCD4+T細胞を含むが、これらに限定されない。
【0049】
前記のウイルス粒子又は前記のウイルス粒子を含む医薬組成物は、体内に注射して2種又は2種以上の作用標的を有する抗体分子タンパク質を発現するために用いることができ、HIV感染に対する遺伝子治療に用いられ、それによってエイズウイルス感染者に対する長期治療を達成するように、その成熟した分子はジスルフィド結合によって二量体を形成することができ、HIVのヒトCD4+T細胞への感染の異なるステップに係る複数の結合部位に結合することによってHIVのヒトCD4+T細胞への感染進行を効率的に且つ広域に遮断する。
【0050】
本発明は、前記のウイルス粒子又は医薬組成物を細胞に投与することを含む、HIV感染を抑制する方法を提供する。
【0051】
ここで、前記細胞は、筋肉細胞、肝臓細胞、又はCD4+T細胞などを含む。
【0052】
前記のウイルス粒子又は医薬組成物は、前記の細胞をインビトロ又はインビボで形質導入することができる。
【0053】
本発明は、治療が必要な被験体においてHIV感染を治療する方法であって、治療有効量の前記のウイルス粒子又は医薬組成物を該被験体に投与することを含む方法を提供する。
【0054】
ここで、前記被験体は、HIV早期感染者、又はカクテル薬物療法を受けているHIV感染者、又はカクテル薬物療法に耐性を有するHIV感染者を含む。
【0055】
前記の被験体に薬物を投与する方法は、前記のウイルス粒子又は医薬組成物を筋肉注射することである。
【0056】
又は、前記のウイルス粒子又は医薬組成物又はそれで形質導入されたCD4+T細胞を静脈注射する。
【0057】
前記の方法によって体内に注射されたウイルス粒子及び医薬組成物は、複数の作用標的を有する抗HIVのタンパク質分子を発現して血液中に分泌することができ、複数のHIV感染のノードに作用することができ、HIV感染経路を効率的に遮断し、HIVのエスケープ突然変異の発生によるHIV感染に対する抑制能の喪失を効果的に回避することができ、それによって単回注射投与でHIV感染に対する長期間ひいては永久的な治療効果を実現する。
【0058】
前記の発現フレームワークに基づく複数の一本鎖抗体可変領域断片(scFv)からなる抗体様分子は、レンチウイルス及びアデノ随伴ウイルスベクターを介してマウス体内に送達された後、有効な血中薬物濃度を示し、in vitro細胞学的HIV-1ウイルス中和活性を有するとともに、CXCR4とCCR5の二種の好性ウイルスに対する同時に広域の中和能力を有し、極めて潜在力のある抗エイズウイルスの広域中和抗体遺伝子治療薬の開発技術経路である。
【0059】
本発明の応用範囲は、広域中和抗体遺伝子化発現に基づく様々な形態の抗エイズウイルスの遺伝子治療を含む。
【図面の簡単な説明】
【0060】
本発明の図面について詳細に説明する。
【
図1】予想される三好性抗HIV中和抗体様分子の成熟分子構造の模式図である。
【
図2】三好性抗HIV中和抗体様分子の遺伝子配列の構成を示す模式図である。
【
図3】予想される二好性抗HIV中和抗体様分子の成熟分子構造の模式図である。
【
図4】二好性抗HIV中和抗体様分子の遺伝子配列の構成を示す模式図である。
【
図5】二好性(KL-BsHIV01)又は三好性(KL-BsHIV01-003)抗HIV中和抗体様分子の遺伝子配列をレンチウイルスベクターにクローニングした遺伝子構築体の模式図である。
【
図6】本発明に適用される最新世代のレンチウイルスベクターpKL-kan-lenti-EF1α-WPREのグラフである。
【
図7】本発明に適用される最新世代のアデノ随伴ウイルスベクターpAAV-MCS-CMV-EGFP(トランス)のグラフである。
【
図8】二好性(KL-BsHIV01)又は三好性(KL-BsHIV01-003)抗HIV中和抗体様分子の遺伝子配列をアデノ随伴ウイルスベクターにクローニングした遺伝子構築体の模式図である。
【
図9】ウエスタンブロット分析によって293T細胞における抗HIV中和抗体様分子の発現を検出した。抗HIV中和抗体様分子の遺伝子配列をアデノ随伴ウイルスベクターにクローニングした遺伝子構築体のプラスミドで293T細胞をトランスフェクションした後、それぞれ同じ体積の293T細胞培養上清をサンプルとして非還元条件下でウエスタンブロット分析を行い、抗HIV中和抗体様分子のタンパク質をヤギ抗ヒトIgG1 Fc断片の抗体で検出した。M、プレ染色されたタンパク質サイズマーカー;1、ブランクプラスミドトランスフェクション対照;2、KL-BsHIV01;3、KL-BsHIV01-003;4、KL-BsHIV01-C34;5、KL-BsHIV01-T20。ウエスタンブロットにおける高分子バンド(180kDaよりはるかに大きい)は、それぞれ二量体の形態で存在すると予想される抗HIV中和抗体様分子(非還元条件下)である。
【
図10】ウエスタンブロット分析によってC2C12筋管細胞における抗HIV中和抗体様分子の発現を検出した。抗HIV中和抗体様分子の遺伝子配列をアデノ随伴ウイルスベクターにクローニングした遺伝子構築体のプラスミド及び他のヘルパープラスミドを用いて293T細胞にトランスフェクションした後にパッケージングした組換えアデノ随伴ウイルスを分離精製した後、同じ感染係数でC2C12細胞を感染し形質導入し、それぞれ同じ体積のC2C12細胞培養上清をサンプルとして非還元条件下でウエスタンブロット分析を行い、抗HIV中和抗体様分子のタンパク質をヤギ抗ヒトIgG1 Fc断片の抗体で検出した。M、プレ染色されたタンパク質サイズマーカー;1、KL-BsHIV01;2、KL-BsHIV01-003;3、KL-BsHIV01-C34;4、KL-BsHIV01-T20。ウエスタンブロットにおける高分子バンド(180kDaよりはるかに大きい)は、それぞれ二量体の形態で存在すると予想される抗HIV中和抗体様分子(非還元条件下)である。180kDa相当位置にあるバンドが非特異的バンドである。
【
図11】HIV中和抗体レンチウイルス遺伝子治療ベクターで形質導入された293T細胞培養上清のHIVウイルスに対する中和活性である。VCN、293T細胞形質導入後のレンチウイルスベクターのコピー数。
【
図12】HIV中和抗体アデノ随伴ウイルス遺伝子治療ベクターで形質導入されたC2C12細胞培養上清のウイルスに対する中和活性である。
【
図13】抗HIV中和抗体アデノ随伴ウイルス遺伝子治療ベクターの筋肉注射後のBALB/cマウスにおける発現である。マウス血清中に分泌された抗HIV中和抗体のレベルはELISA法によって測定した。
【
図14】マウス血清中に分泌された異なる濃度の二好性及び三好性HIV中和抗体様分子のHIVウイルス株に対する中和活性を示す。図中のデータは、サンプル毎に3回の平行測定を行った平均値±SDである。本実験は2回以上繰り返した。
【発明を実施するための形態】
【0061】
小部分の精英感染者の体内で、数年間にわたって産生されたHIV-1中和活性を有する広域中和抗体(broadly neutralizing antibodies、bNAb)は、HIVウイルス表面の糖タンパク質を効率よく広域で結合することができ、HIVウイルスのCD4+T細胞に対する感染活性を中和し、HIV-1感染を予防又は抗する将来性のある方法を代表している。しかし、その産生の具体的なメカニズムは不明であり、ほとんどのHIV-1感染者の体内では非中和抗体しか産生できず、現在、標準的な免疫方法によって健康な被験体の体内の広域中和抗体の産生を誘発することに成功した研究はまだない。
【0062】
理論に束縛されることを望まず、いくつかの実施例において、組換え由来のHIV-1ウイルスに対する広域中和抗体は、患者の体内のウイルス負荷を効果的に低減でき、体内のHIVを徹底的に除去できなくても、HIV感染からエイズへの発展を制御することに寄与できると考えられる。小分子抗エイズウイルス薬物に比べて、組換え由来の中和抗体も毒性副作用を大幅に減少させるとともに、患者投与のコンプライアンスを増加させることができる。臨床において、組換えの広域中和抗体は、特定の状況におけるワクチン代替製品に使用してエイズウイルス感染の発生を予防することができるだけでなく、異なる疾患ステップの抗ウイルス薬として使用することもできる。
【0063】
しかし、高効率な抗エイズウイルス小分子薬物と同様に、特定の広域中和抗体は単一のウイルスタンパク質(HIV-gp160)のある単一のエピトープのみに対して、ウイルス突然変異によるエスケープ現象を回避することが依然として困難であり、且つ広域中和抗体の開発、生産、使用コストがいずれも小分子抗エイズウイルス薬物よりもはるかに高く、併用薬の優位性がないため、大量の研究中の抗エイズウイルスの広域中和抗体薬物は今まで臨床に適用することが困難である。
【0064】
以上の課題に対して、抗エイズウイルスの広域中和抗体薬物の研究開発は、主に以下の2つの点で突破する必要がある。
1.二好性、多好性中和抗体又は抗体様高分子薬物を研究開発し、複数の標的を被覆することでウイルス突然変異によるエスケープを回避する。
2.タンパク質広域中和抗体又は抗体様高分子薬物の遺伝子化。組換えウイルス又は非ウイルスベクターによって送達された抗エイズウイルス感染の遺伝子治療薬は、ゲノム組込み又は非組込みの方式で生体内で長期間安定して中和抗体又は抗体様高分子を発現し、一回の治療は長期間ひいては終身まで有効であり、高分子抗体薬の生産及び使用コストを大幅に低減する。
【0065】
本発明は、多好性の抗体分子構造を採用し、即ち、リンカーポリペプチド(linker)によって2つ又は2つ以上のモノクローナル広域中和抗体の一本鎖可変領域断片(scFv)を直列に接続し、抗原結合領域を構成する。
【0066】
具体的な実施形態は、二好性/三好性抗体一本鎖可変領域断片(scFv)を含む一連の抗体分子遺伝子構築体を構築し、それを組換えアデノ随伴ウイルス及び組換えレンチウイルスベクターにクローニングすることを含む。その後、293T細胞に対応するアデノ随伴ウイルスとレンチウイルスをパッケージングし、一定の生物学的滴価ウイルスで293T細胞、及び分化及び未分化筋細胞系に感染する。細胞上清で産生された抗体分子は定量的、定性的に検出されるとともに、HIV-1野生型ウイルス株とウイルス感受性レポーター遺伝子細胞系TZM-blの感染活性分析においてHIV-1野生型ウイルス株に対する中和活性を検出する。
【0067】
以下、実施例を組み合わせて本発明の抗HIV中和抗体の構造、遺伝子配列構築体の組成、及び関連する専用用語をさらに詳細に説明する。
【0068】
抗体:1つの免疫グロブリン、抗原結合断片、又はそれから誘導される1つの抗原(例えば、HIV-1gp41抗原)を特異的に認識及び結合できるタンパク質分子であってもよい。本発明における「抗体」は広義の定義であり、様々な抗体構造を含み、特異的な抗原結合活性を有する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多好性抗体(例えば、二好性抗体、三好性抗体)、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない。具体的な抗体の例としては、完全な免疫グロブリン、ならびに抗原結合親和性を保持する抗体変異体及び断片が挙げられる。抗体断片の例には、可変領域断片(Fv)、抗原結合断片(例えば、プロテアーゼによって加水分解された後に生成されるFab、Fab’、Fab’-SH、又はF(ab’)2)、一本鎖抗体分子(例えば、scFv)、二価抗体(diabodies)、ナノ抗体、及び抗体断片の組み合わせから形成される多好性抗体が含まれるが、これらに限定されない。抗体断片は、完全抗体から改変によって生成される抗原結合断片、または組換えDNA技術を利用して最初から合成される抗原結合断片を含む。
【0069】
一本鎖抗体(scFv)は、遺伝子工学によって得られた分子であり、1つ又は複数の抗体の軽鎖可変領域(VL)及び重鎖可変領域(VH)を含み、各断片の間には、適切なリンカーポリペプチドによって直列に接続され、1つの融合した一本鎖分子になる。VL及びVHの一本鎖抗体分子における直列順序は、通常、その抗原結合機能に影響しないため、2つの直列方式(VL-VH又はVH-VL)からなる一本鎖抗体がいずれも使用される。
【0070】
1つの抗体は、1つ又は複数の抗原結合部位を有し得る。1つ又は複数の抗原結合部位を有する場合、それらの結合部位は同じであっても異なっていてもよい。例えば、1つの自然に産生される免疫グロブリンは、2つの同じ抗原結合部位を有するが、免疫グロブリンからパパインの加水分解によって産生されるFab断片は、1つの抗原結合部位のみを有し、二好性一本鎖抗体(scFv)は、2つの異なる抗原結合部位を有する。
【0071】
通常、自然に産生される1つの免疫グロブリンは、軽鎖と重鎖からなり、鎖間はジスルフィド結合によって接続される。免疫グロブリンの遺伝子は、γ、α、δ、ε、μ、λ、及びκ定常領域遺伝子並びに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。軽鎖は、γ及びκの2種類がある。重鎖は、5つの主なタイプ(γ、α、δ、ε、μ)を有し、抗体分子の機能的タイピングを決定し、それぞれIgG、IgA、IgD、IgE、及びIgMである。
【0072】
各重鎖及び軽鎖は、1つの定常領域及び1つの可変領域を含む。VHは抗体の重鎖の可変領域を表し、抗原結合断片Fv、scFv、又はFabの重鎖可変領域を含む。VLは抗体軽鎖の可変領域を表し、抗原結合断片Fv、scFv、又はFabの軽鎖可変領域を含む。以下の実施例において、VH及びVLは、共に抗原を特異的に認識及び結合する役割を果たす。
【0073】
VH及びVLは、3つの分離された超可変領域(相補性決定領域(CDRs)とも呼ばれる)、及びフレーム領域。異なる軽鎖及び重鎖のフレーム領域の配列が同一の属において相対的に保守的である。1つの抗体のフレーム領域は、3次元構造における相補性決定領域の位置を決定する。相補性決定領域は、主に1つの抗原の抗原決定クラスターに結合することに担う。軽鎖における3つの相補性決定領域は、N末端からC末端までそれぞれLCDR1、LCDR2、LCDR3とする。重鎖における3つの相補性決定領域は、N末端からC末端までそれぞれHCDR1、HCDR2及びHCDR3とする。
【0074】
本発明におけるVH及びVLのタンパク質配列は、以下の実施例に開示される配列以外に、その機能性断片を携帯する他の任意の配列、又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含む。
【0075】
抗体の定常領域断片:N末端に近いアミノ酸配列の変化が大きい可変領域以外の免疫グロブリンのアミノ酸配列が相対的に安定な領域であり、抗原結合断片における定常ドメイン(ヒンジ領域N末端に位置し、軽鎖定常ドメイン及び重鎖定常ドメインを含む)及び重鎖の結晶性断片の定常ドメイン(Fc断片と呼ばれ、ヒンジ領域C末端に位置する)を含む。Fc断片は、通常、免疫グロブリンIgA、IgD、及びIgGの最後の2つの定常領域ドメイン、又はIgE及びIgMの最後の3つの定常領域ドメインを指す。Fc断片は、そのN端に位置するヒンジ領域シーケンスの一部又は全部を含んでもよい。
【0076】
抗HIV-1中和抗体又は抗原結合断片:該中和抗体又は抗原結合断片は、HIV-1エンベロープタンパク質に特異的に結合する(例えば、gp41に結合する)ことによって、HIV-1エンベロープに関連する生物学的機能(例えば、標的受容体に結合する能力)を抑制する。以下の実施例において、抗HIV-1中和抗体又は抗原結合断片は、異なる好性のHIV-1ウイルス株の細胞に対する感染力を低下させる。
【0077】
二好性又は多好性抗体:該抗体は、2種又は2種以上の異なる抗原結合ドメインからなる組換え分子であるため、2種又は2種以上の異なる抗原決定クラスターに結合することができる。二好性又は多好性抗体は、2種又は2種以上の異なる抗原結合ドメインが化学合成方式又は遺伝子工学方式によって接続された分子を含む。抗原結合ドメインは、リンカーポリペプチドを介して接続することができる。抗原結合ドメインは、モノクローナル抗体、抗原結合断片(例えば、scFv又はFab)、又は異なる由来の抗原結合ドメインの組み合わせであってもよい。
【0078】
リンカーポリペプチド:2つのタンパク質分子又は断片を接続し1つの連続した単一の融合分子とするためのものであり、例えば、以下の実施例において、2つ又は複数の抗体分子又は抗原結合断片(例えば、scFv)を接続し2つ又は複数の抗原結合部位を有する多好性抗体分子とするか、又は1つの抗体の軽鎖可変領域(VL)及び重鎖可変領域(VH)を接続し1つの一本鎖の抗原結合配列とするか、又は抗体分子又は抗原結合断片を他のエフェクター分子と接続し、例えば、抗原結合断片scFvとHIV-1膜融合阻害ポリペプチドとを接続し、1つの融合タンパク質とする。リンカーポリペプチドは、通常、グリシン(Gly又はG)を豊富に含有してリンカーの柔軟性を向上させ、及びセリン(Ser又はS)又はトレオニン(Thr又はT)を含有して可溶性を向上させ、例えば、以下のいくつかの実施例において使用される異なる長さの(GGGGS)nリンカーであり、nは1又は1以上であってもよい。しかし、実施例において使用されるリンカーポリペプチド配列は、これらに限定されず、他の選択可能なリンカーポリペプチド配列も含む。
【0079】
抗原決定クラスター:1つの分子上の特定の化学基又はポリペプチド配列であり、抗原性を有し、即ち宿主に特異的な免疫反応を励起することができる。1つの抗体は、1つのポリペプチド上の特定の抗原決定クラスターに特異的に結合し、例えば、以下の実施例では、gp41上の抗原決定クラスターに特異的に結合できる抗体である。
【0080】
HIV-1エンベロープタンパク質:HIV-1エンベロープタンパク質は、まず、サイズが845-870個のアミノ酸残基である前駆体タンパク質の形態で合成され、HIVgp160と呼ばれる。gp160は宿主細胞内で同一三量体を形成し、グリコシル化され、剪断によってシグナルペプチドを除去し、細胞内の一つのプロテアーゼによって511/512アミノ酸残基の位置で切断されてgp120とgp41ポリペプチド鎖を生成する。gp120とgp41とは、同一三量体において、gp120/gp41プロトマーとして結合している。成熟したgp120は、HIV-1エンベロープタンパク質の31-511アミノ酸残基からなり、高N-グリコシル化タンパク質であり、HIV-1エンベロープタンパク質の3量体がエンベロープ表面に露出するドメインの大部分を構成する。gp120は、ヒトCD4細胞受容体及び補助受容体(例えば、細胞遊走因子受容体CCR5又はCXCR4)との結合を担う。gp41は、HIV-1エンベロープタンパク質の512-860アミノ酸残基からなり、エンベロープ内ドメイン、膜貫通ドメイン、及びエンベロープ外ドメインを含む。gp41のエンベロープ外ドメインは、512-644アミノ酸残基を含み、gp120と結合してプロトマーを形成し、共にHIV-1エンベロープタンパク質同一三量体を構成する。HIV-1エンベロープタンパク質同一三量体のエンベロープ外に突出したドメインは、構造の再配列が数回発生し、抗体認識を回避できる宿主細胞膜との融合前のブロッキング構造、及びヒトCD4細胞受容体と補助受容体に結合する中間構造から、膜融合後の構造に至る。
【0081】
HIV膜融合阻害ポリペプチド:ウイルスと宿主細胞との膜融合は、HIVの細胞に対する感染の重要なステップである。HIVエンベロープ上の糖タンパク質gp120/gp41同一三量体がヒトCD4細胞受容体と補助受容体に結合した後、数ステップの構造変化を経て、最後にHIVエンベロープ上に組み込まれたgp41三量体が宿主細胞膜に挿入され、ウイルスと宿主細胞膜の融合が完了し、HIVの遺伝物質が細胞に入る。HIV膜融合阻害ポリペプチドは、ウイルスのエンベロープタンパク質に結合することによって、ウイルスと宿主であるCD4細胞膜との融合に必要な構造変化の発生を阻止するため、CD4細胞に対するHIV感染を阻止する。本発明に用いられるHIV膜融合阻害ポリペプチドは、以下の実施例に開示されるP52、C34、T20配列又はそれと少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の同一性を有する相同配列を含む。
【0082】
遺伝子配列構築体:組換えポリヌクレオチド配列からなるベクターであり、発現制御配列と発現対象の核酸配列とが接続されてなる。発現ベクターは、十分なシス作用要素を含み、他の発現要素は宿主細胞から提供される。発現ベクターは、本発明における全てのベクターを含み、例えば、組換えポリヌクレオチド配列が組み込まれたプラスミド及びウイルス(例えば、組換えレンチウイルス及び組換えアデノ随伴ウイルス)を含む。ベクターには、それを宿主細胞に複製させることができる核酸配列(DNA又はRNA)、例えば複製開始点、1つ又は複数の選択的マーカー遺伝子、及び本発明に開示された他の遺伝子構造を持つ。ウイルスベクターは、組換え核酸ベクターであり、少なくとも1つ又は複数のウイルスに由来する核酸配列の一部を持つ。以下のいくつかの実施例において、ウイルスベクターは、開示されたHIV-1 gp160に特異的に結合してHIV-1を中和することができる抗体または抗原結合断片をコードする1つまたは複数の核酸配列を含む。いくつかの実施例において、ウイルスベクターは、組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター又は組換えレンチウイルスベクターである。これらのウイルスベクターは、複製欠陥型ベクターであり、ウイルス複製に必要な遺伝子機能又は成分を持つ他のヘルパープラスミド又はベクターを必要として細胞中で増幅してパッケージングしてウイルス粒子を生成する。精製されたウイルスベクター又はウイルス粒子は、患者を治療する過程において宿主細胞に複製されることがない。
【0083】
HIV感染の治療:HIVは、ヒト免疫系を攻撃するウイルスである。人体免疫系における最も重要なCD4 Tリンパ球を主な攻撃目標とし、当該細胞を大量に破壊し、人体に免疫機能を喪失させる。急性HIV感染期の患者の多くは、感染後2-4週間でインフルエンザに似た症状を有し、症状は数日から数週間の間に続く可能性がある。急性感染期の患者の血液には大量のHIVがあり、強い感染性を有する。その後、無症状の慢性感染期に入り、HIV潜伏期とも呼ばれる。しかし、患者の体内のHIVは依然として活発であり、持続的に増殖し、HIVを伝播する。HIVのヒト体内における潜伏期は平均8-9年であり、HIVウイルス潜伏期内に、HIV感染者は何らの症状もなく長年生活及び仕事をすることができる。しかし、HIV感染者が抗HIV感染治療を行わなければ、潜伏期を経て最も深刻なHIV感染期、即ち、エイズの段階に発展する。エイズ患者は、高いウイルス負荷を有し、HIVを他人に感染しやすく、免疫系が深刻に損傷し、人体が様々な疾患に感染しやすく、悪性腫瘍が発生し、死亡率が高い。
【0084】
現在、全世界の範囲内でHIV感染を根治する有効な薬物がまだない。現在の段階の治療目標は、最大限に持続的にウイルス負荷を低減し、免疫機能の再構造と維持を取得し、生活の品質を向上させ、HIV関連の発症率と死亡率を低減することである。現在一般的に使用されている抗HIV感染の方法は、抗レトロウイルス併用療法(即ち、カクテル療法)であり、抗HIVの治療効果を大幅に向上させ、患者の生活品質と予後を顕著に改善した。例えば、HIV感染の急性期、即ち感染後最初の数ヶ月に、HIV感染を確定した後に治療を開始する。しかし、カクテル療法の副作用及び制限性、例えば、長期間の持続的な服薬のコンプライアンスを維持する必要があること、及び徐々に浮上してくるHIV薬剤耐性株が依然として広大なエイズ患者に長期間の経済的及び社会的負担、生活品質の顕著な低下及び顕著な苦痛をもたらすことがある。
【0085】
小部分の精英感染者の体内に同定分離されたHIV-1中和活性を有する広域中和抗体は、HIVウイルス表面の糖タンパク質を効率よく広域で結合することができ、HIVウイルスのヒトCD4+T細胞に対する感染活性を中和し、HIV-1感染を予防又は抗する将来性のある方法を代表している。小分子抗HIV薬物と比較して、組換え由来の中和抗体は、毒性副作用を大幅に減少させるとともに、患者投与のコンプライアンスを増加させることができる。現在、唯一の臨床で使用される抗HIV中和抗体は、ヒトT細胞表面のCD4受容体に対するIbalizumabであり、CD4受容体と結合することによってHIVウイルス表面の糖タンパク質とCD4受容体との結合を妨害し、それによってウイルスのCD4+T細胞に対する感染活性を中和し、エイズウイルス感染の多耐性患者に対して優れた治療効果を示す。
【0086】
しかし、特定の広域中和抗体は、単一のウイルスタンパク質(HIV-gp160)のある単一のエピトープのみに対して、ウイルス突然変異によるエスケープ現象を回避することが依然として困難であり、且つ広域中和抗体の開発、生産、使用コストがいずれも小分子抗エイズウイルス薬物よりもはるかに高く、併用薬の優位性がない。本発明は、二好性、多好性中和抗体又は抗体様高分子薬物を研究開発し、複数の標的を被覆することでウイルス突然変異によるエスケープを回避し、タンパク質広域中和抗体又は抗体様高分子薬物を遺伝子化して、抗HIVの広域中和抗体薬物の研究開発の突破とする。組換えウイルス又は非ウイルスベクターによって送達された抗HIV感染の遺伝子治療薬は、ゲノム組込み又は非組込みの方式で生体内で長期間安定して中和抗体又は抗体様高分子を発現し、一回の治療は長期間(例えば、薬効が1年又は数年持続する)ひいては終身まで有効であり、高分子抗体薬の生産及び使用コストを大幅に低減する。
【0087】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
【実施例】
【0088】
一、HIV中和抗体を発現する構造の設計
本発明に適用される抗HIV中和抗体及び抗体様分子の構造は、三好性抗HIV中和抗体様分子:タンパク質分子のN末端からC末端までがそれぞれ-シグナルペプチド-抗HIV-gp41広域中和抗体の一本鎖可変領域断片(VH-(ggggs)
nlinker-VL)-(ggggs)
nlinker-抗ヒトCD4抗体の一本鎖可変領域断片(VH-(ggggs)
nlinker-VL)-人IgG1 CH2-CH3-(ggggs)
nlinker-HIV膜融合阻害短鎖ペプチドである。示された遺伝子コード配列は、細胞において発現されタンパク質に翻訳された後、二量体を形成し、細胞外に分泌される。予期の抗HIV中和抗体様分子の成熟分子構造を
図1に、遺伝子構造を
図2に示す。
【0089】
二、HIV中和抗体を発現する遺伝子配列
ここで、抗HIV-gp41広域中和抗体一本鎖可変領域断片(scFv)配列は、それぞれシグナルペプチド(タンパク質配列はSEQ ID NO:1)、抗HIV-1-gp41-MHERモノクローナル抗体(10E8v4-5R+100cF)-scFv(タンパク質配列はSEQ ID NO:2)、抗ヒトCD4モノクローナル抗体(Ibalizumab)の一本鎖可変領域断片scFv(タンパク質配列はSEQ ID NO:3)、ヒトIgG1 Fc断片(タンパク質配列はSEQ ID NO:4)、HIV膜融合阻害短鎖ペプチドP52(タンパク質配列はSEQ ID NO:5)、HIV膜融合阻害短鎖ペプチドC34(タンパク質配列はSEQ ID NO:6)、HIV膜融合阻害短鎖ペプチドT20(タンパク質配列はSEQ ID NO:7)である。
【0090】
三、抗HIV中和抗体遺伝子発現フレームワークを4つ構築し、それぞれ以下の通りである。
1.抗HIV中和抗体10E8v4-5R+100cF-scFvを含む抗HIV二好性中和抗体様分子KL-BsHIV01(タンパク質配列はSEQ ID NO:8を参照)(DNA配列はSEQ ID NO:9を参照)(
図3及び
図4を参照)、
2.抗HIV中和抗体10E8v4-5R+100cF-scFvを含む抗HIV三好性中和抗体様分子KL-BsHIV01-003(タンパク質配列はSEQ ID NO:10を参照)(DNA配列はSEQ ID NO:11を参照)(
図1及び
図2を参照)、
3.抗HIV中和抗体10E8v4-5R+100cF-scFvを含む抗HIV三好性中和抗体様分子KL-BsHIV01-C34(タンパク質配列はSEQ ID NO:12を参照)(DNA配列はSEQ ID NO:13を参照)(
図1及び
図2を参照)、
4.抗HIV中和抗体10E8v4-5R+100cF-scFvを含む抗HIV三好性中和抗体様分子KL-BsHIV01-T20(タンパク質配列はSEQ ID NO:14を参照)(DNA配列はSEQ ID NO:15を参照)(
図1及び
図2を参照)。
【0091】
四、HIV中和抗体の遺伝子治療ベクター構築体の例
図5に示すように、前記モノクローナル抗体分子遺伝子発現フレームワークをマルチ断片組換え接続の方式で現在使用されている最新世代のレンチウイルスベクターpKL-kan-lenti-EF1α-WPRE(
図6)(DNA配列はSEQ ID NO:16を参照)にクローニングした。前記レンチウイルスベクターは、下記のことを含む:5’LTR、その中でCMVプロモーターでLTRのプロモーター領域を置換し;ψパッケージングシグナル;レトロウイルス出力エレメントRRE;cPPT;プロモーターCBH;HIV中和抗体抗体断片のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;転写後調節エレメントであるWPRE;PPT;ΔU3 3’LTR;及びpoly(A)シグナル。本実施例で設計された中和抗体遺伝子発現フレームワーク(
図4)は、GenScript(Nanjing)Co.Ltd.によって合成された後、CBHプロモーター(配列はSEQ ID NO:17を参照)と本分野でよく知られている同一組換えの方法によってレンチウイルスベクターフレームpKL-kan-lenti-EF1α-WPRE上のマルチクローニング部位EcoRI/EcoRVの間にクローニングされ(
図6)、クローニングが完了した後、配列決定によって配列情報を確認し、プラスミドはそれぞれpKL-Kan-lenti-CBH-KL-BsHIV01(配列はSEQ ID NO:18を参照)と命名される(
図5)。HIV融合阻害短鎖ペプチドP52又はC34又はT20のコード配列を、本分野で周知の同一組換えの方法によってレンチウイルスベクターフレームpKL-kan-lenti-EF1α-WPRE上のマルチクローニング部位EcoRVの間にクローニングし、クローニングが完了した後、配列決定によって配列情報を確認し、プラスミドをそれぞれpKL-Kan-lenti-CBH-KL-BsHIV01-003と命名する(配列はSEQ ID NO:19を参照)(
図5)。
【0092】
図5に示すように、pKL-Kan-lenti-CBH-KL-BsHIV01に存在するHIV中和抗体遺伝子発現フレームワークCBH-KL-BsHIV01、CBH-KL-BsHIV01-003、CBH-KL-BsHIV01-C34、CBH-KL-BsHIV01-T20をそれぞれWPREとマルチ断片組換え接続の方式で現在適用されている最新世代のアデノ随伴ウイルスベクターpAAV-MCS-CMV-EGFP(トランス)(配列はSEQ ID NO:20を参照)のマルチクローニング部位MluI/SalIの間にクローニングした(
図7を参照)。前記アデノ随伴ウイルスベクターは、下記のことを含む:AAV2 ITR;プロモーターCBH;HIV中和抗体断片をコードするポリヌクレオチド;WPRE及びSV40poly(A)シグナル;AAV2 ITR。プラスミドは、pAAV-CBH-KL-BsHIV01-WPRE(配列はSEQ ID NO:21を参照)、pAAV-CBH-KL-BsHIV01-003-WPRE(配列はSEQ ID NO:22を参照)、pAAV-CBH-KL-BsHIV01-C34-WPRE(配列はSEQ ID NO:23を参照)、pAAV-CBH-KL-BsHIV01-T20-WPRE(配列はSEQ ID NO:24を参照)と命名される(
図8)。
【0093】
五.HIV中和抗体を発現するウイルスパッケージング及び精製
レンチウイルスベクター(pKL-Kan-lenti-CBH-KL-BsHIV01、pKL-Kan-lenti-CBH-KL-BsHIV01-003)で293T細胞系において抗体遺伝子治療レンチウイルスベクターのパッケージングを行った。実施例で構築した抗体遺伝子レンチウイルスベクター(pKL-Kan-lenti-CBH-KL-BsHIV01、pKL-Kan-lenti-CBH-KL-BsHIV01-003、エンベローププラスミド(pKL-Kan-Vsvg、そのヌクレオチド配列はSEQ ID NO:25に示す)及びパッケージングプラスミド(pKL-Kan-Rev、そのヌクレオチド配列はSEQ ID NO:26に示す;pKL-Kan-GagPol、そのヌクレオチド配列はSEQ ID NO:27に示す)を混合した後、同時に293T細胞をトランスフェクションし(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から購入し、ATCCの寄託番号はCRL-3216である)、該293T細胞系にHIV中和抗体遺伝子治療レンチウイルスのパッケージングを行った。トランスフェクションの方法は、PEIカチオンポリマー媒介の真核細胞の一過性トランスフェクションであり、PEIカチオンポリマーはPolysciencesから購入したPEI-Maxトランスフェクション試薬(Polysciencesから購入し、カタログ番号:24765-1)であり、トランスフェクションの操作は、製造元の推奨の標準化操作を参照して行い、トランスフェクションスケールは15cm細胞培養皿であった。トランスフェクションが終了した48時間後、レンチウイルスベクター(トランスフェクション細胞培養上清)を収穫し、まず卓上つるべ式遠心分離機で、室温で4000rpmで5分間遠心分離して細胞断片を除去し、さらに4℃ 10000gで4時間遠心分離してウイルス粒子の沈殿を取得し、遠心上清を除去した後、1mLのDMEM完全培地でウイルス粒子の沈殿に加え、微量注入器でウイルス粒子を再懸濁し、調製されたウイルス再懸濁液を分装して-80℃に凍結保存した。
【0094】
AAV発現ベクター(pAAV-CBH-KL-BsHIV01-WPRE、pAAV-CBH-KL-BsHIV01-003-WPRE、pAAV-CBH-KL-BsHIV01-C34-WPRE、pAAV-CBH-KL-BsHIV01-T20-WPRE)で293T細胞系において抗体遺伝子治療AAVベクターのパッケージングを行った。実施例で構築された抗体遺伝子AAVベクター、カプシドプラスミド(AAV2/8、そのヌクレオチド配列はSEQ ID NO:28に示される)及びパッケージングプラスミド(pHelper、そのヌクレオチド配列はSEQ ID NO:29に示される)を混合した後、293T細胞に同時にトランスフェクションし、該293T細胞系でHIV中和抗体遺伝子治療ベクターAAVのパッケージングを行った。トランスフェクションの方法は、PEIカチオンポリマー媒介の真核細胞の一過性トランスフェクションであり、PEIカチオンポリマーはPolysciencesから購入したPEI-Maxトランスフェクション試薬(Polysciencesから購入し、カタログ番号:24765-1)であり、トランスフェクションの操作は、製造元の推奨の標準化操作を参照して行い、トランスフェクションスケールは15cm細胞培養皿であった。トランスフェクションが終了した7h、上清を吸引して捨て、25mlの毒性生成培地に交換した。トランスフェクションが完了した120時間後、上清と細胞を収集し、4200rpmで10min遠心分離し、遠心分離が完了した後、上清と細胞を分離し、細胞に溶解液とリボザイムを加え、1h溶解消化し、10000gで10min遠心分離して溶解液上清を得た。溶解液上清及び培地上清をアフィニティークロマトグラフィーによって精製した後、-80℃で凍結保存した。
【0095】
六.レンチウイルス遺伝子治療ベクターで形質導入された細胞上清に発現されたHIV中和抗体の機能検証
パッケージングされたレンチウイルスベクターpKL-Kan-lenti-CBH-KL-BsHIV01、pKL-Kan-lenti-CBH-BsHIV01-003を異なるMOIに従って293T細胞に感染させた。48時間後に上清と部分細胞を収集した。プローブ法によってレンチウイルスベクター感染コピー数を検出した。
1.レンチウイルスベクターで感染した293T細胞を収集し、PBSで細胞を洗浄した後、4200rpm、5min遠心して細胞を収集し、20μlの高速抽出溶液(QE DNA Extraction Solution)で再懸濁し、PCR装置で以下のプログラムを実行して細胞を溶解し、全DNAを抽出した。
【0096】
【0097】
293T細胞感染のレンチウイルスのコピー数(VCN)は、当技術分野で周知の方法によって定量PCRによって算出される。
【0098】
2.TZM-bl細胞を2E4 cells/ウェルでプレート化した。50μLのVCNが0.05及び0.25である細胞抗体発現上清をそれぞれ50μLのHIVウイルスpAD-8又はpNL4-3と混合した後、37℃で30minインキュベートし、TZM-bl細胞に加え、pAD-8又はpNL4-3のみを加えたウェルは陰性対照であり、HIVウイルスを加えないウェルはblankである。24時間目に、上清を捨て、100μLの細胞溶解液を加え、10分間後に溶解後の細胞を収集し、8000rpmで5分間遠心分離した。50μLの溶解した細胞に100μLのホタルルシフェラーゼ検出試薬を加えた。化学発光機能の多機能マイクロプレートリーダーでRLU(relative light unit)を検出測定した。結果(
図11)に示すように、インビトロ細胞試験において、同じ感染コピー数(VCN)の場合、HIV中和抗体KL-BsHIV01-003レンチウイルス遺伝子治療ベクターで形質導入された293T細胞培養上清にHIVウイルスを徹底的に中和する抗体が存在し、且つ中和効果がHIV二重特異性中和抗体KL-BsHIV01レンチウイルス遺伝子治療ベクターよりも顕著に優れている。
【0099】
七.アデノ随伴ウイルス遺伝子治療ベクターで形質導入された細胞上清に発現されたHIV中和抗体の機能検証
C2C12マウス筋芽細胞の24ウェルの細胞培養プレートにおいて、各ウェルは1E5 cellsであった。2%ウマ血清培地で筋管細胞に分化した。パッケージングされたアデノ随伴ウイルスpAAV-CBH-KL-BsHIV01、pAAV-CBH-KL-BsHIV0-003、pAAV-CBH-KL-BsHIV01-C34、pAAV-CBH-KL-BsHIV01-T20を異なるMOIに従って分化したC2C12細胞を感染した。96時間後に上清を集めた。
【0100】
1.合成したHIV MHERポリペプチドでELISA PLATE(Corning、カタログ番号:42592)を被覆し、発現上清及び精製定量のKL-BsHIV01標準品を1級抗体とし、HRP標識ヤギ抗ヒトIgG Fc(KPL、カタログ番号:04-10-20)を2級抗体とし、TMBで発色し、マイクロプレートリーダーで450nmのOD値を検出した。ELISA結果(表1)は、抗HIV中和抗体アデノ随伴ウイルスベクターがインビトロで細胞を形質導入した後にHIV中和抗体を効果的に発現し、成熟したHIV中和抗体タンパク質を細胞培養上清に分泌することを示す。MOIが同じである場合、KL-BsHIV01の上清における発現量が最も高く、HIV融合阻害短鎖ペプチドを加えた後に発現量が低下した(
図9及び
図10も参照)。
【0101】
【0102】
2.TZM-bl細胞を2E4 cells/ウェルでプレート化した。それぞれ同量の抗体を含む細胞発現上清を50μLのHIVウイルスpAD-8又はpNL4-3と混合した後、37℃で30minインキュベートし、TZM-bl細胞に加え、pAD-8又はpNL4-3のみを加えたウェルは陰性対照であり、HIVウイルスを加えないウェルはblankである。24時間目に、上清を捨て、100μLの細胞溶解液を加え、10分間後に溶解後の細胞を収集し、8000rpmで5分間遠心分離した。50μLの溶解した細胞に100μLのホタルルシフェラーゼ検出試薬を加えた。化学発光機能の多機能マイクロプレートリーダーでRLU(relative light unit)を検出測定する。その結果(
図12)、インビトロ細胞試験において、同じ量のHIV中和抗体を添加した場合、KL-BsHIV01にHIV融合阻害短鎖ペプチドを加えた三好性HIV中和抗体は、元の抗体の中和効果より弱くなく、KL-BsHIV01-003のpAD-8及びpNL-3に対する中和効果は、HIV二重特異性中和抗体KL-BsHIV01より顕著に優れている。
【0103】
八.アデノ随伴ウイルス遺伝子治療ベクターで筋肉注射した後にBALB/cマウスにおける発現
AAV遺伝子治療ベクター(pAAV-CBH-KL-BsHIV01-WPRE、pAAV-CBH-KL-BsHIV01-003-WPRE)を筋肉に介してマウス後肢大腿部筋肉に注射した。1週間おきに血を取り、血清を分離し、ELISAによって血清に発現した抗体濃度を検出した。
【0104】
1.合成したHIV MHERポリペプチドでELISA PLATE(Corning、カタログ番号:42592)を被覆し、発現上清及び精製定量のKL-BsHIV01標準品を1級抗体とし、HRP標識ヤギ抗ヒトIgG Fc(KPL、カタログ番号:04-10-20)を2級抗体とし、TMBで発色し、マイクロプレートリーダーで450nmのOD値を検出した。ELISA結果(
図13)は、抗HIV中和抗体アデノ随伴ウイルスベクターがマウス体内でHIV中和抗体を持続的かつ効果的に発現できることを示す。
2.TZM-bl細胞を2E4 cells/ウェルでプレート化した。それぞれ同量の抗体を含む血清希釈液を50μLのHIVウイルスpAD-8又はpNL4-3と混合した後、37℃で30minインキュベートし、TZM-bl細胞に加え、pAD-8又はpNL4-3のみを加えたウェルは陰性対照であり、HIVウイルスを加えないウェルはblankである。一晩培養した後、上清を捨て、100μLの細胞溶解液を加え、10min後に溶解後の細胞を収集し、8000rpmで5min遠心分離した。50μLの溶解した細胞に100μLのホタルルシフェラーゼ検出試薬を加えた。化学発光機能の多機能マイクロプレートリーダーでRLU(relative light unit)を検出測定する。その結果、細胞試験において、抗HIV二好性(KL-BsHIV01)及び三好性(KL-BsHIV01-003)中和抗体はいずれもHIVを強力に中和する活性を有し(
図14)、HIVウイルス株pAD-8を中和するIC50はそれぞれ0.878ng/mL及び0.150ng/mLであり、HIVウイルス株pNL4-3を中和するIC50はそれぞれ0.117ng/mL及び0.017ng/mLであった。明らかに、同量のHIV中和抗体を添加した後、三好性HIV中和抗体KL-BsHIV01-003のpAD-8とpNL4-3に対する中和効果は、二好性HIV中和抗体KL-BsHIV01より優れている(
図14)。本発明のこれらの2つのHIV中和抗体は、既に報告されたHIV広域中和抗体よりもHIVに対する中和活性が強い。
【0105】
SEQ ID NO: 1
MARPLCTLLLLMATLAGALA
SEQ ID NO: 2
SELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPVLLFYGKNNRPSGIPDRFSGSASGNRASLTITGAQAEDEADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVRLRESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVRQPPGKGLEWVGRITGPGEGWSVDYAESVKGRFTISRDNTKNTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKYYDFWFGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSS
SEQ ID NO: 3
DIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKRTVAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATLTSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 4
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 5
WEQKIEELLKKAEEQQKKNEEELKKLEK
SEQ ID NO: 6
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF
SEQ ID NO: 7
LLEQENKEQQNQSEEILSHILSTYNNIERDWEMW
【0106】
SEQ ID NO: 8
MARPLCTLLLLMATLAGALASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPVLLFYGKNNRPSGIPDRFSGSASGNRASLTITGAQAEDEADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVRLRESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVRQPPGKGLEWVGRITGPGEGWSVDYAESVKGRFTISRDNTKNTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKYYDFWFGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKRTVAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATLTSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
【0107】
SEQ ID NO: 9
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【0108】
SEQ ID NO: 10
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【0109】
SEQ ID NO: 11
ATGGCGAGACCCCTGTGCACATTACTTCTGTTGATGGCTACCCTGGCAGGCGCCCTCGCCAGCGAGCTGACACAGGACCCTGCCGTGTCCGTGGCCCTGAAGCAGACCGTGACAATCACCTGCAGAGGCGATTCCCTGAGATCCCACTACGCCTCCTGGTACCAGAAGAAGCCTGGCCAGGCCCCCGTGCTGCTGTTTTACGGCAAGAATAACCGCCCCAGCGGCATCCCCGATAGATTTTCCGGCAGCGCCTCCGGCAACAGAGCCAGCCTGACAATCACCGGCGCCCAGGCCGAGGACGAGGCTGATTACTACTGCAGCTCCAGAGATAAGAGCGGCAGCAGACTGTCCGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGCTCAGGCGGCGGCGGCTCTGAGGTGAGGCTGAGAGAGTCCGGCGGCGGCCTGGTGAAGCCCGGAGGATCTCTGAGGCTGTCCTGCTCCGCCTCCGGCTTCGATTTTGACAATGCCTGGATGACCTGGGTGAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGGAAGGATCACAGGCCCCGGCGAGGGCTGGTCCGTGGATTACGCCGAGTCCGTGAAGGGCAGGTTCACAATCTCCAGGGATAACACCAAGAACACCCTGTACCTGGAGATGAACAACGTGAGGACAGAGGATACCGGCTACTACTTTTGCGCCAGAACAGGCAAGTACTACGACTTTTGGTTCGGCTACCCCCCTGGCGAGGAGTACTTCCAGGATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCATTGTGTCCAGCGGCGGCGGCGGCAGTGGCGGCGGCGGAAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGACATCGTGATGACCCAGTCTCCTGATAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGAGAGTGACAATGAACTGTAAGTCTAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCACCAACCAGAAGAATTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCCCCAAAGCTGCTGATCTATTGGGCATCTACAAGGGAGAGCGGAGTGCCAGACAGATTCAGCGGATCCGGATCTGGAACCGACTTCACCCTGACAATCTCCTCTGTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTATTGCCAGCAGTACTATAGCTACAGGACATTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGCACCGTGGCCGGAGGAGGAGGATCTGGCGGAGGAGGGTCCGGCGGCGGCGGCTCCCAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGACCAGAGGTGGTGAAGCCTGGAGCCTCCGTGAAGATGTCTTGTAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACATCCTATGTGATCCACTGGGTGAGGCAGAAGCCAGGACAGGGACTGGACTGGATCGGCTACATCAACCCTTATAATGATGGCACCGACTACGATGAGAAGTTTAAGGGCAAGGCCACCCTGACATCCGATACCAGCACATCCACCGCCTATATGGAGCTGAGCTCCCTGCGGTCTGAGGACACAGCCGTGTACTATTGCGCCAGAGAGAAGGATAACTACGCAACCGGAGCATGGTTCGCATATTGGGGACAGGGTACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACACACACCTGCCCTCCATGTCCAGCACCAGAGCTGCTGGGAGGGCCCTCCGTGTTCCTGTTTCCCCCTAAGCCAAAGGATACACTGATGATCTCCAGGACACCAGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCTCACGAGGATCCTGAGGTGAAGTTTAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGGGAGGAGCAGTACAATTCTACATATCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTATAAGTGCAAGGTGAGCAATAAGGCCCTGCCTGCCCCAATCGAGAAGACAATCTCCAAGGCAAAGGGACAGCCAAGGGAGCCTCAGGTGTACACCCTGCCACCCTCTCGCGACGAGCTGACAAAGAACCAGGTGAGCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTATCCTAGCGATATTGCCGTGGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCAGAGAACAATTACAAGACCACACCTCCAGTGCTGGACTCCGATGGCTCTTTCTTTCTGTATTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTTTCTTGTAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAGGGCGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGCTCTGGCGGAGGAGGTTCCGGAGGAGGCGGAAGCGGCGGAGGAGGCTCTTGGGAGCAGAAGATCGAGGAGCTGCTGAAGAAGGCCGAGGAGCAGCAGAAGAAGAATGAGGAGGAGCTGAAGAAGCTGGAGAAGTAG
【0110】
SEQ ID NO: 12
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【0111】
SEQ ID NO: 13
ATGGCGAGACCCCTGTGCACATTACTTCTGTTGATGGCTACCCTGGCAGGCGCCCTCGCCTCCGAGCTGACCCAGGACCCTGCCGTCAGCGTGGCCTTGAAACAGACCGTAACTATAACGTGCAGAGGTGATAGCTTAAGATCCCACTACGCCAGCTGGTATCAAAAGAAGCCAGGTCAGGCTCCCGTGCTCCTGTTCTACGGGAAGAATAACCGCCCATCCGGCATTCCGGATCGGTTCTCCGGAAGCGCAAGTGGAAATCGCGCCTCGCTGACAATAACAGGAGCGCAGGCAGAGGACGAAGCAGACTACTATTGTTCAAGTAGGGATAAGAGCGGATCCAGGCTGAGCGTGTTCGGCGGAGGCACCAAGCTGACAGTGCTTGGTGGGGGGGGCTCCGGCGGCGGCGGCAGCGGAGGAGGGGGAAGTGAGGTTAGACTGAGGGAGTCCGGCGGGGGGTTAGTCAAGCCAGGGGGCAGTCTCCGGCTTTCCTGCTCAGCTAGTGGCTTCGATTTCGATAACGCGTGGATGACTTGGGTCCGCCAGCCTCCCGGGAAAGGGCTCGAGTGGGTGGGAAGAATCACAGGCCCCGGCGAGGGATGGTCCGTTGACTATGCAGAGTCTGTCAAGGGTCGGTTCACTATCAGCCGAGATAATACCAAGAACACTCTGTACTTGGAGATGAATAACGTGAGAACAGAAGACACAGGATACTACTTCTGTGCTCGTACTGGCAAATATTATGACTTTTGGTTCGGGTACCCACCGGGAGAGGAGTATTTCCAGGACTGGGGCCAGGGTACACTGGTCATTGTGTCTTCTGGTGGCGGAGGGTCTGGCGGAGGCGGATCCGGCGGAGGTGGCTCAGGCGGAGGAGGGAGTGGCGGCGGCGGTTCTGACATCGTAATGACTCAGTCACCAGACTCTCTGGCCGTATCCTTAGGAGAGCGCGTGACGATGAACTGCAAGTCTTCTCAGTCACTGCTTTACAGCACAAACCAAAAAAACTACCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCTGGACAGAGCCCCAAGCTACTGATCTATTGGGCCTCGACTAGAGAAAGTGGGGTGCCCGACAGATTTTCGGGGAGTGGCAGCGGTACAGATTTTACACTCACCATTTCCTCAGTGCAGGCAGAAGATGTGGCCGTGTACTATTGCCAACAGTATTACAGCTATCGGACATTTGGTGGTGGCACAAAGCTAGAGATTAAGAGGACCGTGGCCGGAGGTGGCGGCAGTGGAGGGGGCGGGAGTGGGGGCGGAGGTTCACAGGTGCAGCTGCAACAGTCCGGGCCTGAAGTGGTTAAACCCGGAGCGAGCGTAAAGATGTCTTGCAAGGCTTCCGGTTATACATTCACATCATATGTCATTCACTGGGTGAGGCAAAAGCCAGGGCAAGGTCTTGATTGGATAGGGTACATCAATCCTTACAATGATGGGACTGACTACGATGAGAAGTTCAAGGGAAAGGCAACCCTGACTTCTGATACCTCCACGTCTACCGCTTACATGGAACTAAGCTCCCTGCGTTCAGAGGACACTGCCGTGTACTATTGTGCTCGGGAGAAAGATAACTATGCCACCGGCGCCTGGTTTGCCTACTGGGGCCAAGGCACCTTGGTGACCGTTAGCTCCGAGCCGAAATCGTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCCTGTCCTGCACCTGAGCTCCTGGGTGGGCCCTCTGTATTCCTCTTCCCTCCAAAACCAAAAGACACGTTGATGATTAGCAGGACCCCAGAAGTAACATGCGTTGTGGTCGACGTCTCACATGAAGACCCAGAGGTGAAATTTAATTGGTACGTCGATGGGGTTGAAGTTCATAACGCCAAAACTAAGCCGAGGGAGGAACAGTATAATAGCACTTATCGAGTGGTTTCAGTTTTGACCGTACTTCATCAAGACTGGCTGAACGGGAAGGAATATAAGTGCAAGGTGAGTAATAAAGCACTGCCTGCGCCCATCGAGAAAACGATCAGTAAAGCCAAGGGACAGCCTCGCGAACCCCAGGTGTACACTCTTCCGCCCTCCCGGGACGAGCTCACCAAAAACCAGGTGTCCTTGACCTGTCTCGTCAAGGGCTTTTACCCATCAGATATCGCTGTCGAATGGGAAAGTAACGGGCAGCCTGAAAACAATTACAAAACAACCCCACCCGTCCTCGATTCAGATGGCAGCTTTTTTTTATACTCTAAACTTACGGTGGACAAATCTCGCTGGCAACAGGGGAATGTGTTTAGCTGCAGCGTCATGCACGAAGCTCTGCATAACCACTATACCCAGAAAAGCCTGTCTCTCAGCCCCGGGAAAGGCGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGCTCTGGCGGAGGAGGTTCCGGAGGAGGCGGAAGCGGCGGAGGAGGCTCTTACACCTCCCTGATCCACTCCCTGATCGAGGAGTCCCAGAATCAGCAGGAGAAGAATGAGCAGGAGCTGCTGGAGCTGGATAAGTGGGCCTCCCTGTGGAATTGGTTCTAG
【0112】
SEQ ID NO: 14
MARPLCTLLLLMATLAGALASELTQDPAVSVALKQTVTITCRGDSLRSHYASWYQKKPGQAPVLLFYGKNNRPSGIPDRFSGSASGNRASLTITGAQAEDEADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVRLRESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVRQPPGKGLEWVGRITGPGEGWSVDYAESVKGRFTISRDNTKNTLYLEMNNVRTEDTGYYFCARTGKYYDFWFGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPDSLAVSLGERVTMNCKSSQSLLYSTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDVAVYYCQQYYSYRTFGGGTKLEIKRTVAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGPEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVRQKPGQGLDWIGYINPYNDGTDYDEKFKGKATLTSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREKDNYATGAWFAYWGQGTLVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS LLEQENKEQQNQSEEILSHILSTYNNIERDWEMW
【0113】
SEQ ID NO: 15
ATGGCGAGACCCCTGTGCACATTACTTCTGTTGATGGCTACCCTGGCAGGCGCCCTCGCCAGCGAGCTGACACAGGACCCTGCCGTGTCCGTGGCCCTGAAGCAGACCGTGACAATCACCTGCAGAGGCGATTCCCTGAGATCCCACTACGCCTCCTGGTACCAGAAGAAGCCTGGCCAGGCCCCCGTGCTGCTGTTTTACGGCAAGAATAACCGCCCCAGCGGCATCCCCGATAGATTTTCCGGCAGCGCCTCCGGCAACAGAGCCAGCCTGACAATCACCGGCGCCCAGGCCGAGGACGAGGCTGATTACTACTGCAGCTCCAGAGATAAGAGCGGCAGCAGACTGTCCGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGCTCAGGCGGCGGCGGCTCTGAGGTGAGGCTGAGAGAGTCCGGCGGCGGCCTGGTGAAGCCCGGAGGATCTCTGAGGCTGTCCTGCTCCGCCTCCGGCTTCGATTTTGACAATGCCTGGATGACCTGGGTGAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGGAAGGATCACAGGCCCCGGCGAGGGCTGGTCCGTGGATTACGCCGAGTCCGTGAAGGGCAGGTTCACAATCTCCAGGGATAACACCAAGAACACCCTGTACCTGGAGATGAACAACGTGAGGACAGAGGATACCGGCTACTACTTTTGCGCCAGAACAGGCAAGTACTACGACTTTTGGTTCGGCTACCCCCCTGGCGAGGAGTACTTCCAGGATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCATTGTGTCCAGCGGCGGCGGCGGCAGTGGCGGCGGCGGAAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGACATCGTGATGACCCAGTCTCCTGATAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGAGAGTGACAATGAACTGTAAGTCTAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCACCAACCAGAAGAATTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCCCCAAAGCTGCTGATCTATTGGGCATCTACAAGGGAGAGCGGAGTGCCAGACAGATTCAGCGGATCCGGATCTGGAACCGACTTCACCCTGACAATCTCCTCTGTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTATTGCCAGCAGTACTATAGCTACAGGACATTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGCACCGTGGCCGGAGGAGGAGGATCTGGCGGAGGAGGGTCCGGCGGCGGCGGCTCCCAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGACCAGAGGTGGTGAAGCCTGGAGCCTCCGTGAAGATGTCTTGTAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACATCCTATGTGATCCACTGGGTGAGGCAGAAGCCAGGACAGGGACTGGACTGGATCGGCTACATCAACCCTTATAATGATGGCACCGACTACGATGAGAAGTTTAAGGGCAAGGCCACCCTGACATCCGATACCAGCACATCCACCGCCTATATGGAGCTGAGCTCCCTGCGGTCTGAGGACACAGCCGTGTACTATTGCGCCAGAGAGAAGGATAACTACGCAACCGGAGCATGGTTCGCATATTGGGGACAGGGTACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACACACACCTGCCCTCCATGTCCAGCACCAGAGCTGCTGGGAGGGCCCTCCGTGTTCCTGTTTCCCCCTAAGCCAAAGGATACACTGATGATCTCCAGGACACCAGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCTCACGAGGATCCTGAGGTGAAGTTTAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGGGAGGAGCAGTACAATTCTACATATCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTATAAGTGCAAGGTGAGCAATAAGGCCCTGCCTGCCCCAATCGAGAAGACAATCTCCAAGGCAAAGGGACAGCCAAGGGAGCCTCAGGTGTACACCCTGCCACCCTCTCGCGACGAGCTGACAAAGAACCAGGTGAGCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTATCCTAGCGATATTGCCGTGGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCAGAGAACAATTACAAGACCACACCTCCAGTGCTGGACTCCGATGGCTCTTTCTTTCTGTATTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTTTCTTGTAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAGGGCGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGCTCTGGCGGAGGAGGTTCCGGAGGAGGCGGAAGCGGCGGAGGAGGCTCTCTGCTGGAGCAGGAGAACAAGGAGCAGCAGAATCAGAGCGAGGAGATCCTGTCCCACATCCTGTCCACATACAACAATATCGAGAGAGATTGGGAGATGTGGTAG
【0114】
SEQ ID NO: 16
GGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGAACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAAGCGCTTTTGAAGCTCGGATCCGAACAAACGACCCAACACCCGTGCGTTTTATTCTGTCTTTTTATTGCCGATCCCCTCAGAAGAACTCGTCAAGAAGGCGATAGAAGGCGATGCGCTGCGAATCGGGAGCGGCGATACCGTAAAGCACGAGGAAGCGGTCAGCCCATTCGCCGCCAAGCTCTTCAGCAATATCACGGGTAGCCAACGCTATGTCCTGATAGCGGTCCGCCACACCCAGCCGGCCACAGTCGATGAATCCAGAAAAGCGGCCATTTTCCACCATGATATTCGGCAAGCAGGCATCGCCATGGGTCACGACGAGATCCTCGCCGTCGGGCATGCTCGCCTTGAGCCTGGCGAACAGTTCGGCTGGCGCGAGCCCCTGATGCTCTTCGTCCAGATCATCCTGATCGACAAGACCGGCTTCCATCCGAGTACGTGCTCGCTCGATGCGATGTTTCGCTTGGTGGTCGAATGGGCAGGTAGCCGGATCAAGCGTATGCAGCCGCCGCATTGCATCAGCCATGATGGATACTTTCTCGGCAGGAGCAAGGTGAGATGACAGGAGATCCTGCCCCGGCACTTCGCCCAATAGCAGCCAGTCCCTTCCCGCTTCAGTGACAACGTCGAGCACAGCTGCGCAAGGAACGCCCGTCGTGGCCAGCCACGATAGCCG
CGCTGCCTCGTCTTGCAGTTCATTCAGGGCACCGGACAGGTCGGTCTTGACAAAAAGAACCGGGCGCCCCTGCGCTGACAGCCGGAACACGGCGGCATCAGAGCAGCCGATTGTCTGTTGTGCCCAGTCATAGCCGAATAGCCTCTCCACCCAAGCGGCCGGAGAACCTGCGTGCAATCCATCTTGTTCAATCATGCGAAACGATCCTCATCCTGTCTCTTGATCAGAGCTTGATCCCCTGCGCCATCAGATCCTTGGCGGCAAGAAAGCCATCCAGTTTACTTTGCAGGGCTTCCCAACCTTACCAGAGGCCTGCGCCGCGGCCAGCTGGCTAGCAATTCCCGGGTTAACTCTAGAGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCGGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTGGCGCCCGAACAGGGACTTGAAAGCGAAAGGGAAACCAGAGGAGCTCTCTCGACGCAGGACTCGGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGGCGAGGGGCGGCGACTGGTGAGTACGCCAAAAATTTTGACTAGCGGAGGCTAGAAGGAGAGAGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGATCGCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCCAGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATG
GGCAAGCAGGGAGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCTGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCGGCCGCTGATCTTCAGACCTGGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTGAATTATATAAATATAAAGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACCCACCAAGGCAAAGAGAAGAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTGGGAATAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAACATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGGCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGTATCGGTTAACTTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTATCGATCACGAGACTAGCCTCGAGGCATGCCTGCAGGAATTCGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGC
AATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACGCCCCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCTTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGAGGATCTATTTCCGGTGAGACCCAAGCTGGCTAGCTAAACTTACGCGTGCCTCGGATCCTCCAGTGTGGTGTGCAGATATCCAGCACAGTCCCGGGCCGAGTCTAGACGTTTAAACCCGCTGATCAGGTCGACAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGG
ATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAGCTGACGTCCTTTCCATGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCGGTACCTTTAAGACCAATGACTTACAAGGCAGCTGTAGATCTTAGCCACTTTTTAAAAGAAAAGGGGGGACTGGAAGGGCTAATTCACTCCCAACGAAGACAAGATCTGCTTTTTGCTTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTAGTAGTTCATGTCATCTTATTATTCAGTATTTATAACTTGCAAAGAAATGAATATCAGAGAGTGAGAGGAACTTGTTTATTGCAGCTTATAATGGTTACAAATAAAGCAATAGCATCACAAATTTCACAAATAAAGCATTTTTTTCACTGCATTCTAGTTGTGGTTTGTCCAAACTCATCAATGTATCTTATCATGTCTGGCTCTAGCTATCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCGGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCGCTAGCGTCGACCATTACTTATTGTTTTAGCTGTCCTCATGAATGTCTTTTCACTACCCATTTGCTTATCCTGCATCTCTCAGCCTTGACTCCACTCAGTTCTCTTGCTTAGAGATACCACCTTTCCCCTGAAGTGTTCCTTCCATGTTTTACGGCGAGATGGTTTCTCCTCGCC
TGGCCACTCAGCCTTAGTTGTCTCTGTTGTCTTATAGAGGTCTACTTGAAGAAGGAAAAACAGGGGGCATGGTTTGACTGTCCTGTGAGCCCTTCTTCCCTGCCTCCCCCACTCACAGTGACCCGGAATCCCTCGACATGGCAGTCTAGCACTAGTGCGGCCGCAGATCTGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAA
【0115】
SEQ ID NO: 17
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【0116】
SEQ ID NO: 18
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GCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAACATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGGCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGTATCGGTTAACTTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTATCGATCACGAGACTAGCCTCGAGGCATGCCTGCAGGAATTCCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGC
TGCGACGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCTGAGCAAGAGGTAAGGGTTTAAGGGATGGTTGGTTGGTGGGGTATTAATGTTTAATTACCTGGAGCACCTGCCTGAAATCACTTTTTTTCAGGTACCGGTCGCCACCATGGCGAGACCCCTGTGCACATTACTTCTGTTGATGGCTACCCTGGCAGGCGCCCTCGCCAGCGAGCTGACACAGGACCCTGCCGTGTCCGTGGCCCTGAAGCAGACCGTGACAATCACCTGCAGAGGCGATTCCCTGAGATCCCACTACGCCTCCTGGTACCAGAAGAAGCCTGGCCAGGCCCCCGTGCTGCTGTTTTACGGCAAGAATAACCGCCCCAGCGGCATCCCCGATAGATTTTCCGGCAGCGCCTCCGGCAACAGAGCCAGCCTGACAATCACCGGCGCCCAGGCCGAGGACGAGGCTGATTACTACTGCAGCTCCAGAGATAAGAGCGGCAGCAGACTGTCCGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGCTCAGGCGGCGGCGGCTCTGAGGTGAGGCTGAGAGAGTCCGGCGGCGGCCTGGTGAAGCCCGGAGGATCTCTGAGGCTGTCCTGCTCCGCCTCCGGCTTCGATTTTGACAATGCCTGGATGACCTGGGTGAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTG
GAGTGGGTGGGAAGGATCACAGGCCCCGGCGAGGGCTGGTCCGTGGATTACGCCGAGTCCGTGAAGGGCAGGTTCACAATCTCCAGGGATAACACCAAGAACACCCTGTACCTGGAGATGAACAACGTGAGGACAGAGGATACCGGCTACTACTTTTGCGCCAGAACAGGCAAGTACTACGACTTTTGGTTCGGCTACCCCCCTGGCGAGGAGTACTTCCAGGATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCATTGTGTCCAGCGGCGGCGGCGGCAGTGGCGGCGGCGGAAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGACATCGTGATGACCCAGTCTCCTGATAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGAGAGTGACAATGAACTGTAAGTCTAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCACCAACCAGAAGAATTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCCCCAAAGCTGCTGATCTATTGGGCATCTACAAGGGAGAGCGGAGTGCCAGACAGATTCAGCGGATCCGGATCTGGAACCGACTTCACCCTGACAATCTCCTCTGTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTATTGCCAGCAGTACTATAGCTACAGGACATTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGCACCGTGGCCGGAGGAGGAGGATCTGGCGGAGGAGGGTCCGGCGGCGGCGGCTCCCAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGACCAGAGGTGGTGAAGCCTGGAGCCTCCGTGAAGATGTCTTGTAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACATCCTATGTGATCCACTGGGTGAGGCAGAAGCCAGGACAGGGACTGGACTGGATCGGCTACATCAACCCTTATAATGATGGCACCGACTACGATGAGAAGTTTAAGGGCAAGGCCACCCTGACATCCGATACCAGCACATCCACCGCCTATATGGAGCTGAGCTCCCTGCGGTCTGAGGACACAGCCGTGTACTATTGCGCCAGAGAGAAGGATAACTACGCAACCGGAGCATGGTTCGCATATTGGGGACAGGGTACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACACACACCTGCCCTCCATGTCCAGCACCAGAGCTGCTGGGAGGGCCCTCCGTGTTCCTGTTTCCCCCTAAGCCAAAGGATACACTGATGATCTCCAGGACACCAGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCTCACGAGGATCCTGAGGTGAAGTTTAACTGGTA
CGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGGGAGGAGCAGTACAATTCTACATATCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTATAAGTGCAAGGTGAGCAATAAGGCCCTGCCTGCCCCAATCGAGAAGACAATCTCCAAGGCAAAGGGACAGCCAAGGGAGCCTCAGGTGTACACCCTGCCACCCTCTCGCGACGAGCTGACAAAGAACCAGGTGAGCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTATCCTAGCGATATTGCCGTGGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCAGAGAACAATTACAAGACCACACCTCCAGTGCTGGACTCCGATGGCTCTTTCTTTCTGTATTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTTTCTTGTAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAGTAGGATATCCAGCACAGTCCCGGGCCGAGTCTAGACGTTTAAACCCGCTGATCAGGTCGACAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAGCTGACGTCCTTTCCATGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCGGTACCTTTAAGACCAATGACTTACAAGGCAGCTGTAGATCTTAGCCACTTTTTAAAAGAAAAGGGGGGACTGGAAGGGCTAATTCACTCCCAACGAAGACAAGATCTGCTTTTTGCTTGTA
CTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTAGTAGTTCATGTCATCTTATTATTCAGTATTTATAACTTGCAAAGAAATGAATATCAGAGAGTGAGAGGAACTTGTTTATTGCAGCTTATAATGGTTACAAATAAAGCAATAGCATCACAAATTTCACAAATAAAGCATTTTTTTCACTGCATTCTAGTTGTGGTTTGTCCAAACTCATCAATGTATCTTATCATGTCTGGCTCTAGCTATCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCGGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCGCTAGCGTCGACCATTACTTATTGTTTTAGCTGTCCTCATGAATGTCTTTTCACTACCCATTTGCTTATCCTGCATCTCTCAGCCTTGACTCCACTCAGTTCTCTTGCTTAGAGATACCACCTTTCCCCTGAAGTGTTCCTTCCATGTTTTACGGCGAGATGGTTTCTCCTCGCCTGGCCACTCAGCCTTAGTTGTCTCTGTTGTCTTATAGAGGTCTACTTGAAGAAGGAAAAACAGGGGGCATGGTTTGACTGTCCTGTGAGCCCTTCTTCCCTGCCTCCCCCACTCACAGTGACCCGGAATCCCTCGACATGGCAGTCTAGCACTAGTGCGGCCGCAGATCTGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAA
【0117】
SEQ ID NO: 19
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CAGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGGAGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCTGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCGGCCGCTGATCTTCAGACCTGGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTGAATTATATAAATATAAAGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACCCACCAAGGCAAAGAGAAGAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTGGGAATAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAACATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGGCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGTATCGGTTAACTTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTATCGATCACGAGACTAGCCTCGAGGCATGCCTGCAGGAATTCCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAA
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SEQ ID NO: 20
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【0120】
SEQ ID NO: 22
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GAGGTGAGGCTGAGAGAGTCCGGCGGCGGCCTGGTGAAGCCCGGAGGATCTCTGAGGCTGTCCTGCTCCGCCTCCGGCTTCGATTTTGACAATGCCTGGATGACCTGGGTGAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGGAAGGATCACAGGCCCCGGCGAGGGCTGGTCCGTGGATTACGCCGAGTCCGTGAAGGGCAGGTTCACAATCTCCAGGGATAACACCAAGAACACCCTGTACCTGGAGATGAACAACGTGAGGACAGAGGATACCGGCTACTACTTTTGCGCCAGAACAGGCAAGTACTACGACTTTTGGTTCGGCTACCCCCCTGGCGAGGAGTACTTCCAGGATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCATTGTGTCCAGCGGCGGCGGCGGCAGTGGCGGCGGCGGAAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGACATCGTGATGACCCAGTCTCCTGATAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGAGAGTGACAATGAACTGTAAGTCTAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCACCAACCAGAAGAATTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCCCCAAAGCTGCTGATCTATTGGGCATCTACAAGGGAGAGCGGAGTGCCAGACAGATTCAGCGGATCCGGATCTGGAACCGACTTCACCCTGACAATCTCCTCTGTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTATTGCCAGCAGTACTATAGCTACAGGACATTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGCACCGTGGCCGGAGGAGGAGGATCTGGCGGAGGAGGGTCCGGCGGCGGCGGCTCCCAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGACCAGAGGTGGTGAAGCCTGGAGCCTCCGTGAAGATGTCTTGTAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACATCCTATGTGATCCACTGGGTGAGGCAGAAGCCAGGACAGGGACTGGACTGGATCGGCTACATCAACCCTTATAATGATGGCACCGACTACGATGAGAAGTTTAAGGGCAAGGCCACCCTGACATCCGATACCAGCACATCCACCGCCTATATGGAGCTGAGCTCCCTGCGGTCTGAGGACACAGCCGTGTACTATTGCGCCAGAGAGAAGGATAACTACGCAACCGGAGCATGGTTCGCATATTGGGGACAGGGTACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACACACACCTGCCCTCCATGTCCAGCACCAGAGCTGCTGGGAGGGCCCTCCGTGTTCCTGTTTCCCCCTAAGCCAAAGGATACACTGATGATCTCCAGGACACCAGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCTCACGAGGATCCTGAGGT
GAAGTTTAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGGGAGGAGCAGTACAATTCTACATATCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTATAAGTGCAAGGTGAGCAATAAGGCCCTGCCTGCCCCAATCGAGAAGACAATCTCCAAGGCAAAGGGACAGCCAAGGGAGCCTCAGGTGTACACCCTGCCACCCTCTCGCGACGAGCTGACAAAGAACCAGGTGAGCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTATCCTAGCGATATTGCCGTGGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCAGAGAACAATTACAAGACCACACCTCCAGTGCTGGACTCCGATGGCTCTTTCTTTCTGTATTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTTTCTTGTAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAGGGCGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGCTCTGGCGGAGGAGGTTCCGGAGGAGGCGGAAGCGGCGGAGGAGGCTCTCTGCTGGAGCAGGAGAACAAGGAGCAGCAGAATCAGAGCGAGGAGATCCTGTCCCACATCCTGTCCACATACAACAATATCGAGAGAGATTGGGAGATGTGGTAGGTCGACAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAGCTGACGTCCTTTCCATGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGA
CGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCGAATTCGTTTATTTGTGAAATTTGTGATGCTATTGCTTTATTTGTAACCATCTAGCTTTATTTGTGAAATTTGTGATGCTATTGCTTTATTTGTAACCATTATAAGCTGCAATAAACAAGTTAACAACAACAATTGCATTCATTTTATGTTTCAGGTTCAGGGGGAGATGTGGGAGGTTTTTTAAAGTTTAAACAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGCTGCCTGCAGG
【0122】
SEQ ID NO: 24
ACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGGACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCTTCACCTAGATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTATATATGAGTAAACTTGGTCTGACAGTTACCAATGCTTAATCAGTGAGGCACCTATCTCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCCTGACTCCCCGTCGTGTAGATAACTACGATACGGGAGGGCTTACCATCTGGCCCCAGTGCTGCAATGATACCGCGAGACCCACGCTCACCGGCTCCAGATTTATCAGCAATAAACCAGCCAGCCGGAAGGGCCGAGCGCAGAAGTGGTCCTGCAACTTTATCCGCCTCCATCCAGTCTATTAATTGTTGCCGGGAAGCTAGAGTAAGTAGTTCGCCAGTTAATAGTTTGCGCAACGTTGTTGCCATTGCTACAGGCATCGTGGTGTCACGCTCGTCGTTTGGTATGGCTTCATTCAGCTCCGGTTCCCAACGAT
CAAGGCGAGTTACATGATCCCCCATGTTGTGCAAAAAAGCGGTTAGCTCCTTCGGTCCTCCGATCGTTGTCAGAAGTAAGTTGGCCGCAGTGTTATCACTCATGGTTATGGCAGCACTGCATAATTCTCTTACTGTCATGCCATCCGTAAGATGCTTTTCTGTGACTGGTGAGTACTCAACCAAGTCATTCTGAGAATAGTGTATGCGGCGACCGAGTTGCTCTTGCCCGGCGTCAATACGGGATAATACCGCGCCACATAGCAGAACTTTAAAAGTGCTCATCATTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGAAAACTCTCAAGGATCTTACCGCTGTTGAGATCCAGTTCGATGTAACCCACTCGTGCACCCAACTGATCTTCAGCATCTTTTACTTTCACCAGCGTTTCTGGGTGAGCAAAAACAGGAAGGCAAAATGCCGCAAAAAAGGGAATAAGGGCGACACGGAAATGTTGAATACTCATACTCTTCCTTTTTCAATATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTCTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGGGGTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCACCTGACGTCTAAGAAACCATTATTATCATGACATTAACCTATAAAAATAGGCGTATCACGAGGCCCTTTCGTCTCGCGCGTTTCGGTGATGACGGTGAAAACCTCTGACACATGCAGCTCCCGGAGACGGTCACAGCTTGTCTGTAAGCGGATGCCGGGAGCAGACAAGCCCGTCAGGGCGCGTCAGCGGGTGTTGGCGGGTGTCGGGGCTGGCTTAACTATGCGGCATCAGAGCAGATTGTACTGAGAGTGCACCATAAAATTGTAAACGTTAATATTTTGTTAAAATTCGCGTTAAATTTTTGTTAAATCAGCTCATTTTTTAACCAATAGGCCGAAATCGGCAAAATCCCTTATAAATCAAAAGAATAGCCCGAGATAGGGTTGAGTGTTGTTCCAGTTTGGAACAAGAGTCCACTATTAAAGAACGTGGACTCCAACGTCAAAGGGCGAAAAACCGTCTATCAGGGCGATGGCCCACTACGTGAACCATCACCCAAATCAAGTTTTTTGGGGTCGAGGTGCCGTAAAGCACTAAATCGGAACCCTAAAGGGAGCCCCCGATTTAGAGCTTGACGGGGAAAGCCGGCGAACGTGGCGAGAAAGGAAGGGAAGAAAGCGAAAGGAGCGGGCGCTAGGGCGCTGGCAAGTGTAGCGGTCACGCTGCGCGTAACCACCACACCCGCCGCGCTTAATGCGCCGCTACAGGGCG
CGTACTATGGTTGCTTTGACGTATGCGGTGTGAAATACCGCACAGATGCGTAAGGAGAAAATACCGCATCAGGCGCCCCTGCAGGCAGCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTACGCGTCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGACGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCTGAGCAAGAGGTAAGGGTTTAAGGGATGGTTGGTTGGTGGGGTATTAATGTTTAATTACCTGGAGCACCTGCCTGAAATCACTTTTTTTCAGGTACCGGTCGCCACCATGGCGAGACCCCTGTGCACATTACTTCTGTTGATGGCTACCCTGGCAGGCGCCCTCGCCAGCGAGCTGACACAGGACCCTGCCGTGTCCGTGGCCCTGAAGCAGACCGTGACAATCACCTGCAGAGGCGATTCCCTGAGATCCCACTACGCCTCCTGGTACCAGAAGAAGCCTGGCCAGGCCCCCGTG
CTGCTGTTTTACGGCAAGAATAACCGCCCCAGCGGCATCCCCGATAGATTTTCCGGCAGCGCCTCCGGCAACAGAGCCAGCCTGACAATCACCGGCGCCCAGGCCGAGGACGAGGCTGATTACTACTGCAGCTCCAGAGATAAGAGCGGCAGCAGACTGTCCGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTCGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGCTCAGGCGGCGGCGGCTCTGAGGTGAGGCTGAGAGAGTCCGGCGGCGGCCTGGTGAAGCCCGGAGGATCTCTGAGGCTGTCCTGCTCCGCCTCCGGCTTCGATTTTGACAATGCCTGGATGACCTGGGTGAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGGAAGGATCACAGGCCCCGGCGAGGGCTGGTCCGTGGATTACGCCGAGTCCGTGAAGGGCAGGTTCACAATCTCCAGGGATAACACCAAGAACACCCTGTACCTGGAGATGAACAACGTGAGGACAGAGGATACCGGCTACTACTTTTGCGCCAGAACAGGCAAGTACTACGACTTTTGGTTCGGCTACCCCCCTGGCGAGGAGTACTTCCAGGATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCATTGTGTCCAGCGGCGGCGGCGGCAGTGGCGGCGGCGGAAGCGGCGGCGGCGGCTCTGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCTCCGACATCGTGATGACCCAGTCTCCTGATAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGAGAGTGACAATGAACTGTAAGTCTAGCCAGAGCCTGCTGTACTCCACCAACCAGAAGAATTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCCCCAAAGCTGCTGATCTATTGGGCATCTACAAGGGAGAGCGGAGTGCCAGACAGATTCAGCGGATCCGGATCTGGAACCGACTTCACCCTGACAATCTCCTCTGTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTATTGCCAGCAGTACTATAGCTACAGGACATTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGCACCGTGGCCGGAGGAGGAGGATCTGGCGGAGGAGGGTCCGGCGGCGGCGGCTCCCAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGACCAGAGGTGGTGAAGCCTGGAGCCTCCGTGAAGATGTCTTGTAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACATCCTATGTG
ATCCACTGGGTGAGGCAGAAGCCAGGACAGGGACTGGACTGGATCGGCTACATCAACCCTTATAATGATGGCACCGACTACGATGAGAAGTTTAAGGGCAAGGCCACCCTGACATCCGATACCAGCACATCCACCGCCTATATGGAGCTGAGCTCCCTGCGGTCTGAGGACACAGCCGTGTACTATTGCGCCAGAGAGAAGGATAACTACGCAACCGGAGCATGGTTCGCATATTGGGGACAGGGTACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACACACACCTGCCCTCCATGTCCAGCACCAGAGCTGCTGGGAGGGCCCTCCGTGTTCCTGTTTCCCCCTAAGCCAAAGGATACACTGATGATCTCCAGGACACCAGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCTCACGAGGATCCTGAGGTGAAGTTTAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGGGAGGAGCAGTACAATTCTACATATCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTATAAGTGCAAGGTGAGCAATAAGGCCCTGCCTGCCCCAATCGAGAAGACAATCTCCAAGGCAAAGGGACAGCCAAGGGAGCCTCAGGTGTACACCCTGCCACCCTCTCGCGACGAGCTGACAAAGAACCAGGTGAGCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTATCCTAGCGATATTGCCGTGGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCAGAGAACAATTACAAGACCACACCTCCAGTGCTGGACTCCGATGGCTCTTTCTTTCTGTATTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTTTCTTGTAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGAGCCCCGGCAAGGGCGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGCGGCTCTGGCGGAGGAGGTTCCGGAGGAGGCGGAAGCGGCGGAGGAGGCTCTTACACCTCCCTGATCCACTCCCTGATCGAGGAGTCCCAGAATCAGCAGGAGAAGAATGAGCAGGAGCTGCTGGAGCTGGATAAGTGGGCCTCCCTGTGGAATTGGTTCTAGGTCGACAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCG
TGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAGCTGACGTCCTTTCCATGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCGAATTCGTTTATTTGTGAAATTTGTGATGCTATTGCTTTATTTGTAACCATCTAGCTTTATTTGTGAAATTTGTGATGCTATTGCTTTATTTGTAACCATTATAAGCTGCAATAAACAAGTTAACAACAACAATTGCATTCATTTTATGTTTCAGGTTCAGGGGGAGATGTGGGAGGTTTTTTAAAGTTTAAACAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGCTGCCTGCAGG
【0123】
SEQ ID NO: 25
GGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGAACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAAGCGCTTTTGAAGCTCGGATCCGAACAAACGACCCAACACCCGTGCGTTTTATTCTGTCTTTTTATTGCCGATCCCCTCAGAAGAACTCGTCAAGAAGGCGATAGAAGGCGATGCGCTGCGAATCGGGAGCGGCGATACCGTAAAGCACGAGGAAGCGGTCAGCCCATTCGCCGCCAAGCTCTTCAGCAATATCACGGGTAGCCAACGCTATGTCCTGATAGCGGTCCGCCACACCCAGCCGGCCACAGTCGATGAATCCAGAAAAGCGGCCATTTTCCACCATGATATTCGGCAAGCAGGCATCGCCATGGGTCACGACGAGATCCTCGCCGTCGGGCATGCTCGCCTTGAGCCTGGCGAACAGTTCGGCTGGCGCGAGCCCCTGATGCTCTTCGTCCAGATCATCCTGATCGACAAGACCGGCTTCCATCCGAGTACGTGCTCGCTCGATGCGATGTTTCGCTTGGTGGTCGAATGGGCAGGTAGCCGGATCAAGCGTATGCAGCCGCCGCATTG
CATCAGCCATGATGGATACTTTCTCGGCAGGAGCAAGGTGAGATGACAGGAGATCCTGCCCCGGCACTTCGCCCAATAGCAGCCAGTCCCTTCCCGCTTCAGTGACAACGTCGAGCACAGCTGCGCAAGGAACGCCCGTCGTGGCCAGCCACGATAGCCGCGCTGCCTCGTCTTGCAGTTCATTCAGGGCACCGGACAGGTCGGTCTTGACAAAAAGAACCGGGCGCCCCTGCGCTGACAGCCGGAACACGGCGGCATCAGAGCAGCCGATTGTCTGTTGTGCCCAGTCATAGCCGAATAGCCTCTCCACCCAAGCGGCCGGAGAACCTGCGTGCAATCCATCTTGTTCAATCATGCGAAACGATCCTCATCCTGTCTCTTGATCAGAGCTTGATCCCCTGCGCCATCAGATCCTTGGCGGCAAGAAAGCCATCCAGTTTACTTTGCAGGGCTTCCCAACCTTACCAGAGGCCTGCGCCGCGGCCAGCTGGCTAGCAATTCCCGGGTTAACTCTAGAGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCCCTCGAAGCTTACATGTGGTACCGAGCTCGGATCCTGAGAACTTCAGGGTGAGTCTATGGGACCCTTGATGTTTTCTTTCCCCTTCTTTTCTAT
GGTTAAGTTCATGTCATAGGAAGGGGAGAAGTAACAGGGTACACATATTGACCAAATCAGGGTAATTTTGCATTTGTAATTTTAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGCACGTGAGATCTGAATTCTGACACTATGAAGTGCCTTTTGTACTTAGCCTTTTTATTCATTGGGGTGAATTGCAAGTTCACCATAGTTTTTCCACACAACCAAAAAGGAAACTGGAAAAATGTTCCTTCTAATTACCATTATTGCCCGTCAAGCTCAGATTTAAATTGGCATAATGACTTAATAGGCACAGCCTTACAAGTCAAAATGCCCAAGAGTCACAAGGCTATTCAAGCAGACGGTTGGATGTGTCATGCTTCCAAATGGGTCACTACTTGTGATTTCCGCTGGTATGGACCGAAGTATATAACACATTCCATCCGATCCTTCACTCCATCTGTAGAACAATGCAAGGAAAGCATTGAACAAACGAAACAAGGAACTTGGCTGAATCCAGGCTTCCCTCCTCAAAGTTGTGGATATGCAACTGTGACGGATGCCGAAGCAGTGATTGTCCAGGTGACTCCTCACCATGTGCTGGTTGATGAATACACAGGAGAATGGGTTGATTCACAGTTCATCAACGGAAAATGCAGCAATTACATATGCCCCACTGTCCATAACTCTACAACCTGGCATTCTGACTATAAGGTCAAAGGGCTATGTGATTCTAACCTCATTTCCATGGACATCACCTTCTTCTCAGAGGACGGAGAGCTATCATCCCTGGGAAAGGAGGGCACAGGGTTCAGAAGTAACTACTTTGCTTATGAAACTGGAGGCAAGGCCTGCAAAATGCAATACTGCAAGCATTGGGGAGTCAGACTCCCATCAGGTGTCTGGTTCGAGATGGCTGATAAGGATCTCTTTGCTGCAGCCAGATTCCCTGAATGCCCAGAAGGGTCAAGTATCTCTGCTCCATCTCAGACCTCAGTGGATGTAAGTCTAATTCAGGACGTTGAGAGGATCTTGGATTATTCCCTCTGCCAAGAAACCTGGAGCAAAATCAGAGCGGGTCTTCCAATCTCTCCAGTGGATCTCAGCTATCTTGCTCCTAAAAACC
CAGGAACCGGTCCTGCTTTCACCATAATCAATGGTACCCTAAAATACTTTGAGACCAGATACATCAGAGTCGATATTGCTGCTCCAATCCTCTCAAGAATGGTCGGAATGATCAGTGGAACTACCACAGAAAGGGAACTGTGGGATGACTGGGCACCATATGAAGACGTGGAAATTGGACCCAATGGAGTTCTGAGGACCAGTTCAGGATATAAGTTTCCTTTATACATGATTGGACATGGTATGTTGGACTCCGATCTTCATCTTAGCTCAAAGGCTCAGGTGTTCGAACATCCTCACATTCAAGACGCTGCTTCGCAACTTCCTGATGATGAGAGTTTATTTTTTGGTGATACTGGGCTATCCAAAAATCCAATCGAGCTTGTAGAAGGTTGGTTCAGTAGTTGGAAAAGCTCTATTGCCTCTTTTTTCTTTATCATAGGGTTAATCATTGGACTATTCTTGGTTCTCCGAGTTGGTATCCATCTTTGCATTAAATTAAAGCACACCAAGAAAAGACAGATTTATACAGACATAGAGATGAACCGACTTGGAAAGTAACTCAAATCCTGCACAACAGATTCTTCATGTTTGGACCAAATCAACTTGTGATACCATGCTCAAAGAGGCCTCAATTATATTTGAGTTTTTAATTTTTATGAAAAAAAAAAAAAAAAACGGAATTCACCCCACCAGTGCAGGCTGCCTATCAGAAAGTGGTGGCTGGTGTGGCTAATGCCCTGGCCCACAAGTATCACTAAGCTCGCTTTCTTGCTGTCCAATTTCTATTAAAGGTTCCTTTGTTCCCTAAGTCCAACTACTAAACTGGGGGATATTATGAAGGGCCTTGAGCATCTGGATTCTGCCTAATAAAAAACATTTATTTTCATTGCAATGATGTATTTAAATTATTTCTGAATATTTTACTAAAAAGGGAATGTGGGAGGTCAGTGCATTTAAAACATAAAGAAATGAAGAGCTAGTTCAAACCTTGGGAAAATACACTATATCTTAAACTCCATGAAAGAAGGTGAGGCTGCAAACAGCTAATGCACATTGGCAACAGCCCCTGATGCCTATGCCTTATTCATCCCTCAGAAAAGGATTCAAGTAGAGGCTTGATTTGGAGGTTAAAGTTTTGCTATGCTGTATTTTAGTCGA
CCATTACTTATTGTTTTAGCTGTCCTCATGAATGTCTTTTCACTACCCATTTGCTTATCCTGCATCTCTCAGCCTTGACTCCACTCAGTTCTCTTGCTTAGAGATACCACCTTTCCCCTGAAGTGTTCCTTCCATGTTTTACGGCGAGATGGTTTCTCCTCGCCTGGCCACTCAGCCTTAGTTGTCTCTGTTGTCTTATAGAGGTCTACTTGAAGAAGGAAAAACAGGGGGCATGGTTTGACTGTCCTGTGAGCCCTTCTTCCCTGCCTCCCCCACTCACAGTGACCCGGAATCCCTCGACATGGCAGTCTAGCACTAGTGCGGCCGCAGATCTGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAA
【0124】
SEQ ID NO: 26
GGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGAACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAAGCGCTTTTGAAGCTCGGATCCGAACAAACGACCCAACACCCGTGCGTTTTATTCTGTCTTTTTATTGCCGATCCCCTCAGAAGAACTCGTCAAGAAGGCGATAGAAGGCGATGCGCTGCGAATCGGGAGCGGCGATACCGTAAAGCACGAGGAAGCGGTCAGCCCATTCGCCGCCAAGCTCTTCAGCAATATCACGGGTAGCCAACGCTATGTCCTGATAGCGGTCCGCCACACCCAGCCGGCCACAGTCGATGAATCCAGAAAAGCGGCCATTTTCCACCATGATATTCGGCAAGCAGGCATCGCCATGGGTCACGACGAGATCCTCGCCGTCGGGCATGCTCGCCTTGAGCCTGGCGAACAGTTCGGCTGGCGCGAGCCCCTGATGCTCTTCGTCCAGATCATCCTGATCGACAAGACCGGCTTCCATCCGAGTACGTGCTCGCTCGATGCGATGTTTCGCTTGGTGGTCGAATGGGCAGGTAGCCGGATCAAGCGTATGCAGCCGCCGCATTGCATCAGCCATGATGGATACTTTCTCGGCAGGAGCAAGGTG
AGATGACAGGAGATCCTGCCCCGGCACTTCGCCCAATAGCAGCCAGTCCCTTCCCGCTTCAGTGACAACGTCGAGCACAGCTGCGCAAGGAACGCCCGTCGTGGCCAGCCACGATAGCCGCGCTGCCTCGTCTTGCAGTTCATTCAGGGCACCGGACAGGTCGGTCTTGACAAAAAGAACCGGGCGCCCCTGCGCTGACAGCCGGAACACGGCGGCATCAGAGCAGCCGATTGTCTGTTGTGCCCAGTCATAGCCGAATAGCCTCTCCACCCAAGCGGCCGGAGAACCTGCGTGCAATCCATCTTGTTCAATCATGCGAAACGATCCTCATCCTGTCTCTTGATCAGAGCTTGATCCCCTGCGCCATCAGATCCTTGGCGGCAAGAAAGCCATCCAGTTTACTTTGCAGGGCTTCCCAACCTTACCAGAGGCCTGCGCCGCGGCCAGCTGGCTAGCAATTCCCGGGTTAACTCTAGAGAATGTAGTCTTATGCAATACTCTTGTAGTCTTGCAACATGGTAACGATGAGTTAGCAACATGCCTTACAAGGAGAGAAAAAGCACCGTGCATGCCGATTGGTGGAAGTAAGGTGGTACGATCGTGCCTTATTAGGAAGGCAACAGACGGGTCTGACATGGATTGGACGAACCACTGAATTCCGCATTGCAGAGATATTGTATTTAAGTGCCTAGCTCGATACAATAAACGCCATTTGACCATTCACCACATTGGTGTGCACCTCCAAGCTCGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCCCTCGAAGCTAGTCGATTAGGCATCTCCTATGGCAGGAAGAAGCGGAGACAGCGACGAAGACCTCCTCAAGGCAGTCAGACTCATCAAGTTTCTCTATCAAAGCAACCCACCTCCCAATCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCCTTAGCACTTATCTGGGACGATCTGCGGAGCCTGTGCCTCTTCAGCTACCACCGCTTGAGAGACTTACTCTTGATTGTAACGAGGATTGTGGAACTTCTGGGACGCAGGGGGTGGGAAGCCCTCAAATATTGGTGGAATCTCCTACAATATTGGA
GTCAGGAGCTAAAGAATAGTGCTGTTAGCTTGCTCAATGCCACAGCTATAGCAGTAGCTGAGGGGACAGATAGGGTTATAGAAGTAGTACAAGAAGCTTGGCACTGGCCGTCGTTTTACAACGTCGTGATCTGAGCCTGGGAGATCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCAGGAAAACCCTGGCGTTACCCAACTTAATCGCCTTGCAGCACATCCCCCTTTCGCCAGCTGGCGTAATAGCGAAGAGGCCCGCACCGATCGCCCTTCCCAACAGTTGCGCAGCCTGAATGGCGAATGGCGCCTGATGCGGTATTTTCTCCTTACGCATCTGTGCGGTATTTCACACCGCATACGTCAAAGCAACCATAGTGTCGACCATTACTTATTGTTTTAGCTGTCCTCATGAATGTCTTTTCACTACCCATTTGCTTATCCTGCATCTCTCAGCCTTGACTCCACTCAGTTCTCTTGCTTAGAGATACCACCTTTCCCCTGAAGTGTTCCTTCCATGTTTTACGGCGAGATGGTTTCTCCTCGCCTGGCCACTCAGCCTTAGTTGTCTCTGTTGTCTTATAGAGGTCTACTTGAAGAAGGAAAAACAGGGGGCATGGTTTGACTGTCCTGTGAGCCCTTCTTCCCTGCCTCCCCCACTCACAGTGACCCGGAATCCCTCGACATGGCAGTCTAGCACTAGTGCGGCCGCAGATCTGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAA
【0125】
SEQ ID NO: 27
GGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGAACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAAGCGCTTTTGAAGCTCGGATCCGAACAAACGACCCAACACCCGTGCGTTTTATTCTGTCTTTTTATTGCCGATCCCCTCAGAAGAACTCGTCAAGAAGGCGATAGAAGGCGATGCGCTGCGAATCGGGAGCGGCGATACCGTAAAGCACGAGGAAGCGGTCAGCCCATTCGCCGCCAAGCTCTTCAGCAATATCACGGGTAGCCAACGCTATGTCCTGATAGCGGTCCGCCACACCCAGCCGGCCACAGTCGATGAATCCAGAAAAGCGGCCATTTTCCACCATGATATTCGGCAAGCAGGCATCGCCATGGGTCACGACGAGATCCTCGCCGTCGGGCATGCTCGCCTTGAGCCTGGCGAACAGTTCGGCTGGCGCGAGCCCCTGATGCTCTTCGTCCAGATCATCCTGATCGACAAGACCGGCTTCCATCCGAGTACGTGCTCGCTCGATGCGATGTTTCGCTTGGTGGTCGAATGGGCAGGTAGCCGGATCAAGCGTATGCAGCCGCCGCATTG
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ACACATATTGACCAAATCAGGGTAATTTTGCATTTGTAATTTTAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGCACGTGAGATCTGAATTCGAGATCTGCCGCCGCCATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGATCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCCAGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGGAGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCTGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGAAAAAAGCACAGCAAGCAGCAGCTGACACAGGACACAGCAATCAGGTCAGCCAAAATTACCCTATAGTGCAGAACATCCAGGGGCAAATGGTACATCAGGCCATATCACCTAGAACTTTAAATGCATGGGTAAAAGTAGTAGAAGAGAAGGCTTTCAGCCCAGAAGTGATACCCATGTTTTCAGCATTATCAGAAGGAGCCACCCCACAAGATTTAAACACCATGCTAAACACAGTGGGGGGACATCAAGCAGCCATGCAAATGTTAAAAGAGACCATCAATGAGGAAGCTGCAGAATGGGATAGAGTGCATCCAGTGCATGCAGGGCCTATTGCACCAGGCCAGATGAGAGAACCAAGGGGATCAGACATCGCTGGAACTACTAGTACCCTTCAGGAACAAATAGGATGGATGACACATAATCCACCTATCCCAGTAGGAGAAATCTATAAAAGATGGATAATCCTGGGATTAAATAAAATAGTAAGAATGTATAGCCCTACCAGCATTCTGGACATAAGACAAGGACCAAAGGAACCCTTTAGAGACTATGTAGACCGATTCTATAAAACTCTAAGAGCCGAGCAAGCTTCACAAGAGGTAAAAAATTGGATGACAGAAACCTTGTTGGTCCAAAATGCGAACCCAGATTGTAAGACTATTTTAAAAGCATTGGGACCAGGAGCGACACTAGAAGAAATGATGACAGCATGTCAGGGAGTGGGGGGACCCGGCCATAAAGCAAGAGTTT
TGGCTGAAGCAATGAGCCAAGTAACAAATCCAGCTACCATAATGATACAGAAAGGCAATTTTAGGAACCAAAGAAAGACTGTTAAGTGTTTCAATTGTGGCAAAGAAGGGCACATAGCCAAAAATTGCAGGGCCCCTAGGAAAAAGGGCTGTTGGAAATGTGGAAAGGAAGGACACCAAATGAAAGATTGTACTGAGAGACAGGCTAATTTTTTAGGGAAGATCTGGCCTTCCCACAAGGGAAGGCCAGGGAATTTTCTTCAGAGCAGACCAGAGCCAACAGCCCCACCAGAAGAGAGCTTCAGGTTTGGGGAAGAGACAACAACTCCCTCTCAGAAGCAGGAGCCGATAGACAAGGAACTGTATCCTTTAGCTTCCCTCAGATCACTCTTTGGCAGCGACCCCTCGTCACAATAAAGATAGGGGGGCAATTAAAGGAAGCTCTATTAGATACTGGTGCTGACGACACAGTATTAGAAGAAATGAATTTGCCAGGAAGATGGAAACCAAAAATGATAGGGGGAATTGGAGGTTTTATCAAAGTAAGACAGTATGATCAGATACTCATAGAAATCTGCGGACATAAAGCTATAGGTACAGTATTAGTAGGACCTACACCTGTCAACATAATTGGAAGAAATCTGTTGACTCAGATTGGCTGCACTTTAAATTTTCCCATTAGTCCTATTGAGACTGTACCAGTAAAATTAAAGCCAGGAATGGATGGCCCAAAAGTTAAACAATGGCCATTGACAGAAGAAAAAATAAAAGCATTAGTAGAAATTTGTACAGAAATGGAAAAGGAAGGAAAAATTTCAAAAATTGGGCCTGAAAATCCATACAATACTCCAGTATTTGCCATAAAGAAAAAAGACAGTACTAAATGGAGAAAATTAGTAGATTTCAGAGAACTTAATAAGAGAACTCAAGATTTCTGGGAAGTTCAATTAGGAATACCACATCCTGCAGGGTTAAAACAGAAAAAATCAGTAACAGTACTGGATGTGGGCGATGCATATTTTTCAGTTCCCTTAGATAAAGACTTCAGGAAGTATACTGCATTTACCATACCTAGTATAAACAATGAGACACCAGGGATTAGATATCAGTACAATGTGCTTCCACAGGGATGGAAAGGATCACCAGCAATATTCCAGTGTAGCATGACAAAAATCTTAGAGCCTTTTAGAAAACAAAATCCAGACATAGTCATCTATCAATACATGGATGATTTGTATGTAGGATCTGACTTAGAAATAGGGCAGCATAGAACAAAAATAGAGGAACTGAGACAACATCTGTTGAGGTGGGGATTTACCACACCAGACAAAAAACATCAGAAAGAACCTCCATTCCTTTGG
ATGGGTTATGAACTCCATCCTGATAAATGGACAGTACAGCCTATAGTGCTGCCAGAAAAGGACAGCTGGACTGTCAATGACATACAGAAATTAGTGGGAAAATTGAATTGGGCAAGTCAGATTTATGCAGGGATTAAAGTAAGGCAATTATGTAAACTTCTTAGGGGAACCAAAGCACTAACAGAAGTAGTACCACTAACAGAAGAAGCAGAGCTAGAACTGGCAGAAAACAGGGAGATTCTAAAAGAACCGGTACATGGAGTGTATTATGACCCATCAAAAGACTTAATAGCAGAAATACAGAAGCAGGGGCAAGGCCAATGGACATATCAAATTTATCAAGAGCCATTTAAAAATCTGAAAACAGGAAAGTATGCAAGAATGAAGGGTGCCCACACTAATGATGTGAAACAATTAACAGAGGCAGTACAAAAAATAGCCACAGAAAGCATAGTAATATGGGGAAAGACTCCTAAATTTAAATTACCCATACAAAAGGAAACATGGGAAGCATGGTGGACAGAGTATTGGCAAGCCACCTGGATTCCTGAGTGGGAGTTTGTCAATACCCCTCCCTTAGTGAAGTTATGGTACCAGTTAGAGAAAGAACCCATAATAGGAGCAGAAACTTTCTATGTAGATGGGGCAGCCAATAGGGAAACTAAATTAGGAAAAGCAGGATATGTAACTGACAGAGGAAGACAAAAAGTTGTCCCCCTAACGGACACAACAAATCAGAAGACTGAGTTACAAGCAATTCATCTAGCTTTGCAGGATTCGGGATTAGAAGTAAACATAGTGACAGACTCACAATATGCATTGGGAATCATTCAAGCACAACCAGATAAGAGTGAATCAGAGTTAGTCAGTCAAATAATAGAGCAGTTAATAAAAAAGGAAAAAGTCTACCTGGCATGGGTACCAGCACACAAAGGAATTGGAGGAAATGAACAAGTAGATAAATTGGTCAGTGCTGGAATCAGGAAAGTACTATTTTTAGATGGAATAGATAAGGCCCAAGAAGAACATGAGAAATATCACAGTAATTGGAGAGCAATGGCTAGTGATTTTAACCTACCACCTGTAGTAGCAAAAGAAATAGTAGCCAGCTGTGATAAATGTCAGCTAAAAGGGGAAGCCATGCATGGACAAGTAGACTGTAGCCCAGGAATATGGCAGCTAGATTGTACACATTTAGAAGGAAAAGTTATCTTGGTAGCAGTTCATGTAGCCAGTGGATATATAGAAGCAGAAGTAATTCCAGCAGAGACAGGGCAAGA
AACAGCATACTTCCTCTTAAAATTAGCAGGAAGATGGCCAGTAAAAACAGTACATACAGACAATGGCAGCAATTTCACCAGTACTACAGTTAAGGCCGCCTGTTGGTGGGCGGGGATCAAGCAGGAATTTGGCATTCCCTACAATCCGCAGTCACAAGGAGTAATAGAATCTATGAATAAAGAATTAAAGAAAATTATAGGACAGGTAAGAGATCAGGCTGAACATCTTAAAACAGCAGTACAAATGGCAGTATTCATCCACAATTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTCGGGTTTATTACAGGGACAGCAGAGATCCAGTTTGGAAAGGACCAGCAAAGCTCCTCTGGAAAGGTGAAGGGGCAGTAGTAATACAAGATAATAGTGACATAAAAGTAGTGCCAAGAAGAAAAGCAAAGATCATCAGGGATTATGGAAAACAGATGGCAGGTGATGATTGTGTGGCAAGTAGACAGGATGAGGATTAACACATGGAATTCCGGAGCGGCCGCAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTCCGCGGAATTCACCCCACCAGTGCAGGCTGCCTATCAGAAAGTGGTGGCTGGTGTGGCTAATGCCCTGGCCCACAAGTATCACTAAGCTCGCTTTCTTGCTGTCCAATTTCTATTAAAGGTTCCTTTGTTCCCTAAGTCCAACTACTAAACTGGGGGATATTATGAAGGGCCTTGAGCATCTGGATTCTGCCTAATAAAAAACATTTATTTTCATTGCAATGATGTATTTAAATTATTTCTGAATATTTTACTAAAAAGGGAATGTGGGAGGTCAGTGCATTTAAAACATAAAGAAATGAAGAGCTAGTTCAAACCTTGGGAAAATACACTATATCTTAAACTCCATGAAAGAAGGTGAGGCTGCAAACAGCTAATGCACATTGGCAACAGCCCCTGATGCCTATGCCTTATTCATCC
CTCAGAAAAGGATTCAAGTAGAGGCTTGATTTGGAGGTTAAAGTTTTGCTATGCTGTATTTTACATTACTTATTGTTTTAGCTGTCCTCATGAATGTCTTTTCACTACCCATTTGCTTATCCTGCATCTCTCAGCCTTGACTCCACTCAGTTCTCTTGCTTAGAGATACCACCTTTCCCCTGAAGTGTTCCTTCCATGTTTTACGGCGAGATGGTTTCTCCTCGCCTGGCCACTCAGCCTTAGTTGTCTCTGTTGTCTTATAGAGGTCTACTTGAAGAAGGAAAAACAGGGGGCATGGTTTGACTGTCCTGTGAGCCCTTCTTCCCTGCCTCCCCCACTCACAGTGACCCGGAATCCCTCGACATGGCAGTCTAGCACTAGTGCGGCCGCAGATCTGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGTCGACCATTACTTATTGTTTTAGCTGTCCTCATGAATGTCTTTTCACTACCCATTTGCTTATCCTGCATCTCTCAGCCTTGACTCCACTCAGTTCTCTTGCTTAGAGATACCACCTTTCCCCTGAAGTGTTCCTTCCATGTTTTACGGCGAGATGGTTTCTCCTCGCCTGGCCACTCAGCCTTAGTTGTCTCTGTTGTCTTATAGAGGTCTACTTGAAGAAGGAAAAACAGGGGGCATGGTTTGACTGTCCTGTGAGCCCTTCTTCCCTGCCTCCCCCACTCACAGTGACCCGGAATCCCTCGACATGGCAGTCTAGCACTAGTGCGGCCGCAGATCTGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAA
【0126】
SEQ ID NO: 28
ATGCCGGGGTTTTACGAGATTGTGATTAAGGTCCCCAGCGACCTTGACGAGCATCTGCCCGGCATTTCTGACAGCTTTGTGAACTGGGTGGCCGAGAAGGAATGGGAGTTGCCGCCAGATTCTGACATGGATCTGAATCTGATTGAGCAGGCACCCCTGACCGTGGCCGAGAAGCTGCAGCGCGACTTTCTGACGGAATGGCGCCGTGTGAGTAAGGCCCCGGAGGCTCTTTTCTTTGTGCAATTTGAGAAGGGAGAGAGCTACTTCCACATGCACGTGCTCGTGGAAACCACCGGGGTGAAATCCATGGTTTTGGGACGTTTCCTGAGTCAGATTCGCGAAAAACTGATTCAGAGAATTTACCGCGGGATCGAGCCGACTTTGCCAAACTGGTTCGCGGTCACAAAGACCAGAAATGGCGCCGGAGGCGGGAACAAGGTGGTGGATGAGTGCTACATCCCCAATTACTTGCTCCCCAAAACCCAGCCTGAGCTCCAGTGGGCGTGGACTAATATGGAACAGTATTTAAGCGCCTGTTTGAATCTCACGGAGCGTAAACGGTTGGTGGCGCAGCATCTGACGCACGTGTCGCAGACGCAGGAGCAGAACAAAGAGAATCAGAATCCCAATTCTGATGCGCCGGTGATCAGATCAAAAACTTCAGCCAGGTACATGGAGCTGGTCGGGTGGCTCGTGGACAAGGGGATTACCTCGGAGAAGCAGTGGATCCAGGAGGACCAGGCCTCATACATCTCCTTCAATGCGGCCTCCAACTCGCGGTCCCAAATCAAGGCTGCCTTGGACAATGCGGGAAAGATTATGAGCCTGACTAAAACCGCCCCCGACTACCTGGTGGGCCAGCAGCCCGTGGAGGACATTTCCAGCAATCGGATTTATAAAATTTTGGAACTAAACGGGTACGATCCCCAATATGCGGCTTCCGTCTTTCTGGGATGGGCCACGAAAAAGTTCGGCAAGAGGAACACCATCTGGCTGTTTGGGCCTGCAACTACCGGGAAGACCAACATCGCGGAGGCCATAGCCCACACTGTGCCCTTCTACGGGTGCGTAAACTGGACCAATGAGAACTTTCCCTTCAACGACTGTGTCGACAAGATGGTGATCTGGTGGGAGGAGGGGAAGATGACCGCCAAGGTCGTGGAGTCGGCCAAAGCCATTCTCGGAGGAAGCAAGGTGCGCGTGGACCAGAAATGCAAGTCCTCGGCCCAGATAGACCCGA
CTCCCGTGATCGTCACCTCCAACACCAACATGTGCGCCGTGATTGACGGGAACTCAACGACCTTCGAACACCAGCAGCCGTTGCAAGACCGGATGTTCAAATTTGAACTCACCCGCCGTCTGGATCATGACTTTGGGAAGGTCACCAAGCAGGAAGTCAAAGACTTTTTCCGGTGGGCAAAGGATCACGTGGTTGAGGTGGAGCATGAATTCTACGTCAAAAAGGGTGGAGCCAAGAAAAGACCCGCCCCCAGTGACGCAGATATAAGTGAGCCCAAACGGGTGCGCGAGTCAGTTGCGCAGCCATCGACGTCAGACGCGGAAGCTTCGATCAACTACGCAGACAGGTACCAAAACAAATGTTCTCGTCACGTGGGCATGAATCTGATGCTGTTTCCCTGCAGACAATGCGAGAGAATGAATCAGAATTCAAATATCTGCTTCACTCACGGACAGAAAGACTGTTTAGAGTGCTTTCCCGTGTCAGAATCTCAACCCGTTTCTGTCGTCAAAAAGGCGTATCAGAAACTGTGCTACATTCATCATATCATGGGAAAGGTGCCAGACGCTTGCACTGCCTGCGATCTGGTCAATGTGGATTTGGATGACTGCATCTTTGAACAATAAATGATTTAAATCAGGTATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTCTCTGAGGGCATTCGCGAGTGGTGGGCGCTGAAACCTGGAGCCCCGAAGCCCAAAGCCAACCAGCAAAAGCAGGACGACGGCCGGGGTCTGGTGCTTCCTGGCTACAAGTACCTCGGACCCTTCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCCGTCAACGCGGCGGACGCAGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTGCAGGCGGGTGACAATCCGTACCTGCGGTATAACCACGCCGACGCCGAGTTTCAGGAGCGTCTGCAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAGAAGCGGGTTCTCGAACCTCTCGGTCTGGTTGAGGAAGGCGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGACCGGTAGAGCCATCACCCCAGCGTTCTCCAGACTCCTCTACGGGCATCGGCAAGAAAGGCCAACAGCCCGCCAGAAAAAGACTCAATTTTGGTCAGACTGGCGACTCAGAGTCAGTTCCAGACCCTCAACCTCTCGGAGAACCTCCAGCAGCGCCCTCTGGTGTGG
GACCTAATACAATGGCTGCAGGCGGTGGCGCACCAATGGCAGACAATAACGAAGGCGCCGACGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCACATGGCTGGGCGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAACCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACGGGACATCGGGAGGAGCCACCAACGACAACACCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTTAACAGATTCCACTGCCACTTTTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCCAAGAGACTCAGCTTCAAGCTCTTCAACATCCAGGTCAAGGAGGTCACGCAGAATGAAGGCACCAAGACCATCGCCAATAACCTCACCAGCACCATCCAGGTGTTTACGGACTCGGAGTACCAGCTGCCGTACGTTCTCGGCTCTGCCCACCAGGGCTGCCTGCCTCCGTTCCCGGCGGACGTGTTCATGATTCCCCAGTACGGCTACCTAACACTCAACAACGGTAGTCAGGCCGTGGGACGCTCCTCCTTCTACTGCCTGGAATACTTTCCTTCGCAGATGCTGAGAACCGGCAACAACTTCCAGTTTACTTACACCTTCGAGGACGTGCCTTTCCACAGCAGCTACGCCCACAGCCAGAGCTTGGACCGGCTGATGAATCCTCTGATTGACCAGTACCTGTACTACTTGTCTCGGACTCAAACAACAGGAGGCACGGCAAATACGCAGACTCTGGGCTTCAGCCAAGGTGGGCCTAATACAATGGCCAATCAGGCAAAGAACTGGCTGCCAGGACCCTGTTACCGCCAACAACGCGTCTCAACGACAACCGGGCAAAACAACAATAGCAACTTTGCCTGGACTGCTGGGACCAAATACCATCTGAATGGAAGAAATTCATTGGCTAATCCTGGCATCGCTATGGCAACACACAAAGACGACGAGGAGCGTTTTTTTCCCAGTAACGGGATCCTGATTTTTGGCAAACAAAATGCTGCCAGAGACAATGCGGATTACAGCGATGTCATGCTCACCAGCGAGGAAGAAATCAAAACCACTAACCCTGTGGCTACAGAGGAATACGGTATCGTGGCAGATAACTTGCAGCAGCAAAACACGGCTCCTCAAATTGGAACTGTCAACAGCCAGGGGGCCTTACCCGGTATGGTCTGGCAGAACCGGGACGTGTACCTGCAGGGTCCCATCTGGGCCAAGATTCCTCACACGGACGGCAACTTCCACCCGTCTCCGCTGATGGGCGGCTTTGGCCTGAAACATCCTCCGCCTCAGATCCTGATCAAGAA
CACGCCTGTACCTGCGGATCCTCCGACCACCTTCAACCAGTCAAAGCTGAACTCTTTCATCACGCAATACAGCACCGGACAGGTCAGCGTGGAAATTGAATGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCCGAGATCCAGTACACCTCCAACTACTACAAATCTACAAGTGTGGACTTTGCTGTTAATACAGAAGGCGTGTACTCTGAACCCCGCCCCATTGGCACCCGTTACCTCACCCGTAATCTGTAATTGCCTGTTAATCAATAAACCGGTTGATTCGTTTCAGTTGAACTTTGGTCTCTGCGAAGGGCGAATTCGTTTAAACCTGCAGGACTAGAGGTCCTGTATTAGAGGTCACGTGAGTGTTTTGCGACATTTTGCGACACCATGTGGTCACGCTGGGTATTTAAGCCCGAGTGAGCACGCAGGGTCTCCATTTTGAAGCGGGAGGTTTGAACGCGCAGCCGCCAAGCCGAATTCTGCAGATATCCATCACACTGGCGGCCGCTCGACTAGAGCGGCCGCCACCGCGGTGGAGCTCCAGCTTTTGTTCCCTTTAGTGAGGGTTAATTGCGCGCTTGGCGTAATCATGGTCATAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCGCTCACAATTCCACACAACATACGAGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCCTGGGGTGCCTAATGAGTGAGCTAACTCACATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCCGCTTTCCAGTCGGGAAACCTGTCGTGCCAGCTGCATTAATGAATCGGCCAACGCGCGGGGAGAGGCGGTTTGCGTATTGGGCGCTCTTCCGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTC
GCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGAACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCTTCACCTAGATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTATATATGAGTAAACTTGGTCTGACAGTTACCAATGCTTAATCAGTGAGGCACCTATCTCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCCTGACTCCCCGTCGTGTAGATAACTACGATACGGGAGGGCTTACCATCTGGCCCCAGTGCTGCAATGATACCGCGAGACCCACGCTCACCGGCTCCAGATTTATCAGCAATAAACCAGCCAGCCGGAAGGGCCGAGCGCAGAAGTGGTCCTGCAACTTTATCCGCCTCCATCCAGTCTATTAATTGTTGCCGGGAAGCTAGAGTAAGTAGTTCGCCAGTTAATAGTTTGCGCAACGTTGTTGCCATTGCTACAGGCATCGTGGTGTCACGCTCGTCGTTTGGTATGGCTTCATTCAGCTCCGGTTCCCAACGATCAAGGCGAGTTACATGATCCCCCATGTTGTGCAAAAAAGCGGTTAGCTCCTTCGGTCCTCCGATCGTTGTCAGAAGTAAGTTGGCCGCAGTGTTATCACTCATGGTTATGGCAGCACTGCATAATTCTCTTACTGTCATGCCATCCGTAAGATGCTTTTCTGTGACTGGTGAGTACT
CAACCAAGTCATTCTGAGAATAGTGTATGCGGCGACCGAGTTGCTCTTGCCCGGCGTCAATACGGGATAATACCGCGCCACATAGCAGAACTTTAAAAGTGCTCATCATTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGAAAACTCTCAAGGATCTTACCGCTGTTGAGATCCAGTTCGATGTAACCCACTCGTGCACCCAACTGATCTTCAGCATCTTTTACTTTCACCAGCGTTTCTGGGTGAGCAAAAACAGGAAGGCAAAATGCCGCAAAAAAGGGAATAAGGGCGACACGGAAATGTTGAATACTCATACTCTTCCTTTTTCAATATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTCTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGGGGTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCACCTAAATTGTAAGCGTTAATATTTTGTTAAAATTCGCGTTAAATTTTTGTTAAATCAGCTCATTTTTTAACCAATAGGCCGAAATCGGCAAAATCCCTTATAAATCAAAAGAATAGACCGAGATAGGGTTGAGTGTTGTTCCAGTTTGGAACAAGAGTCCACTATTAAAGAACGTGGACTCCAACGTCAAAGGGCGAAAAACCGTCTATCAGGGCGATGGCCCACTACGTGAACCATCACCCTAATCAAGTTTTTTGGGGTCGAGGTGCCGTAAAGCACTAAATCGGAACCCTAAAGGGAGCCCCCGATTTAGAGCTTGACGGGGAAAGCCGGCGAACGTGGCGAGAAAGGAAGGGAAGAAAGCGAAAGGAGCGGGCGCTAGGGCGCTGGCAAGTGTAGCGGTCACGCTGCGCGTAACCACCACACCCGCCGCGCTTAATGCGCCGCTACAGGGCGCGTCCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCAGCTGGCGAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAAGTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCAGTGAGCGCGCGTAATACGACTCACTATAGGGCGAATTGGGTACCGGGCCCCCCCTCGATCGAGGTCGACGGTATCGGGGGAGCTCGCAGGGTCTCCATTTTGAAGCGGGAGGTTTGAACGCGCAGCCGCC
【0127】
SEQ ID NO: 29
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TCGTCACAAAGGTCTTGTTGCTGGTGAAGGTCAGCTGCAACCCGCGGTGCTCCTCGTTTAGCCAGGTCTTGCATACGGCCGCCAGAGCTTCCACTTGGTCAGGCAGTAGCTTGAAGTTTGCCTTTAGATCGTTATCCACGTGGTACTTGTCCATCAACGCGCGCGCAGCCTCCATGCCCTTCTCCCACGCAGACACGATCGGCAGGCTCAGCGGGTTTATCACCGTGCTTTCACTTTCCGCTTCACTGGACTCTTCCTTTTCCTCTTGCGTCCGCATACCCCGCGCCACTGGGTCGTCTTCATTCAGCCGCCGCACCGTGCGCTTACCTCCCTTGCCGTGCTTGATTAGCACCGGTGGGTTGCTGAAACCCACCATTTGTAGCGCCACATCTTCTCTTTCTTCCTCGCTGTCCACGATCACCTCTGGGGATGGCGGGCGCTCGGGCTTGGGAGAGGGGCGCTTCTTTTTCTTTTTGGACGCAATGGCCAAATCCGCCGTCGAGGTCGATGGCCGCGGGCTGGGTGTGCGCGGCACCAGCGCATCTTGTGACGAGTCTTCTTCGTCCTCGGACTCGAGACGCCGCCTCAGCCGCTTTTTTGGGGGCGCGCGGGGAGGCGGCGGCGACGGCGACGGGGACGACACGTCCTCCATGGTTGGTGGACGTCGCGCCGCACCGCGTCCGCGCTCGGGGGTGGTTTCGCGCTGCTCCTCTTCCCGACTGGCCATTTCCTTCTCCTATAGGCAGAAAAAGATCATGGAGTCAGTCGAGAAGGAGGACAGCCTAACCGCCCCCTTTGAGTTCGCCACCACCGCCTCCACCGATGCCGCCAACGCGCCTACCACCTTCCCCGTCGAGGCACCCCCGCTTGAGGAGGAGGAAGTGATTATCGAGCAGGACCCAGGTTTTGTAAGCGAAGACGACGAGGATCGCTCAGTACCAACAGAGGATAAAAAGCAAGACCAGGACGACGCAGAGGCAAACGAGGAACAAGTCGGGCGGGGGGACCAAAGGCATGGCGACTACCTAGATGTGGGAGACGACGTGCTGTTGAAGCATCTGCAGCGCCAGTGCGCCATTATCTGCGACGCGTTGCAAGAGCGCAGCGATGTGCCCCTCGCCATAGCGGATGTCAGCCTTGCCTACGAACGCCACCTGTTCTCACCGCGCGTACCCCCCAAACGCCAAGAAAACGGCACATGCGAGCCCAACCCGCGCCTCAACTTCTACCCCGTATTTGCCGTGCCAGAGGTGCTTGCCACCTATCACATCTTTTTCCAAAACTGCAAGATACCCCTATCCTGCCGTGCCAACCGCAGCCGAGCGGACAAGCAGCTGGCCTTGCGGCAGGGCGCTGTCATACCTGATATCGCCTCGCTCGACGAAGTGCCAAAAATCTTTGAGGGTCTTGGACGCGACGAGAAACGCGCGGCAAACGCTCTGCAACAAGAAAACAGCGAAAATGAAAGTCACTGTGGAGTGCTGGTGGAACTTGAGGGTGACAACGCGCGCCTAGCCGTG
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【配列表】
【国際調査報告】