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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(54)【発明の名称】前立腺特異的膜抗原の阻害剤及びその医薬的使用
(51)【国際特許分類】
C07D 211/26 20060101AFI20240829BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240829BHJP
C07D 231/12 20060101ALI20240829BHJP
C07D 213/56 20060101ALI20240829BHJP
C07D 213/81 20060101ALI20240829BHJP
C07D 221/20 20060101ALI20240829BHJP
C07D 413/06 20060101ALI20240829BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20240829BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20240829BHJP
A61K 31/195 20060101ALI20240829BHJP
A61K 31/4155 20060101ALI20240829BHJP
A61K 31/4409 20060101ALI20240829BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20240829BHJP
A61K 31/438 20060101ALI20240829BHJP
A61K 31/5386 20060101ALI20240829BHJP
A61K 51/04 20060101ALI20240829BHJP
C07C 275/16 20060101ALI20240829BHJP
C07K 5/02 20060101ALN20240829BHJP
A61K 31/4523 20060101ALN20240829BHJP
【ＦＩ】
C07D211/26 CSP
A61P35/00
A61P13/08
C07D231/12 E
C07D213/56
C07D213/81
C07D221/20
C07D413/06
C07D401/12
A61K31/445
A61K31/195
A61K31/4155
A61K31/4409
A61K31/44
A61K31/438
A61K31/5386
A61K51/04 100
A61K51/04 200
C07C275/16
C07K5/02
A61K31/4523
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024513883
(86)(22)【出願日】2022-09-01
(85)【翻訳文提出日】2024-03-06
(86)【国際出願番号】 CN2022116453
(87)【国際公開番号】W WO2023030434
(87)【国際公開日】2023-03-09
(31)【優先権主張番号】202111018447.8
(32)【優先日】2021-09-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111649840.7
(32)【優先日】2021-12-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210488768.2
(32)【優先日】2022-05-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524074611
【氏名又は名称】天津恒瑞医薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＴＩＡＮＪＩＮ ＨＥＮＧＲＵＩ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．４ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｈｕｉｙｉｎｇ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， Ｎｏ．８６ Ｚｈｏｎｇｈｕａｎ Ｗｅｓｔ Ｒｏａｄ， Ｐｉｌｏｔ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ（Ａｉｒｐｏｒｔ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｚｏｎｅ）， Ｔｉａｎｊｉｎ ３００３０３， Ｃｈｉｎａ
(71)【出願人】
【識別番号】516174219
【氏名又は名称】江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】王 夢哲
(72)【発明者】
【氏名】周 順光
(72)【発明者】
【氏名】于 亮
(72)【発明者】
【氏名】王 利東
(72)【発明者】
【氏名】趙 立博
(72)【発明者】
【氏名】孫 紀雲
(72)【発明者】
【氏名】郭 飛虎
(72)【発明者】
【氏名】李 心
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4C206
4H006
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA12
4C084NA14
4C084ZA81
4C084ZB26
4C085HH03
4C085KA09
4C085KA29
4C085KB02
4C085KB07
4C085KB10
4C085KB11
4C085KB12
4C085KB17
4C085KB18
4C085KB20
4C085LL18
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC17
4C086BC21
4C086BC36
4C086BC58
4C086BC74
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZB26
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206AA04
4C206HA28
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA81
4C206ZB26
4H006AA01
4H006AB28
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA50
4H045DA55
4H045EA20
4H045FA10
(57)【要約】
前立腺特異的膜抗原の阻害剤及びその医薬的使用である。具体的に、放射性薬剤の分野に属し、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、【化1】
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的にＨ、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、好ましくは何れもＨであり、前記Ｃ１－４アルキル基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２は現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｙ１はＳ又はＯ、好ましくはＯであり、
Ｔは、－ＮＲ４（ＣＯ）－、－ＮＲ４（ＳＯ２）－、－ＮＲ４（ＣＨ２）－から選ばれ、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、６～１０員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、６～１０員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
環Ａは、３～１２員含窒素ヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記３～１２員含窒素ヘテロシクリル基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｗは、６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、前記～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
前記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員縮合環アリール基及び５～１２員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｙ、ｚ、ｇ、ｈは、それぞれ独立的に０～６の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記Ｔは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、環Ａは５～１２員の含窒素スピロヘテロシクリル基であり、好ましくは５～１２員の含窒素モノスピロヘテロシクリル基、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、５員／６員、６員／６員含窒素モノスピロヘテロシクリル基であり、最も好ましくは【化2】
【化3】
請求項１に記載の式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｗは６～１０員アリール基から選ばれ、好ましくはナフチル基である、請求項１～２の何れか１項に記載の式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｙ１はＯである、請求項１～３の何れか１項に記載の式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立的にＨである、請求項１～４の何れか１項に記載の（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｑは、Ｈ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨである、請求項１～５の何れか１項に記載の（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｙとｈはそれぞれ独立的に０、１又は２から選ばれ、好ましくは１である、請求項１～６の何れか１項に記載の（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
ｇは３又は４から選ばれ、好ましくは３である、請求項１～６の何れか１項に記載の（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
ｚは０又は１から選ばれ、好ましくは０である、請求項１～６の何れか１項に記載の（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
前記キレート剤は、【化4】
【化5】
ことを特徴とする請求項１～９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
下記：【化6】
【化7】
【化8】
請求項１～１０に記載の化合物。
【請求項12】
下記：【化9】
【化10】
【化11】
請求項１～１１の何れか１項に記載の式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
前記キレート剤は放射性核種を含む、ことを特徴とする請求項１～１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項14】
前記放射性核種は、１８Ｆ、１１Ｃ、６８Ｇａ、１２４Ｉ、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、８６Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、９０Ｙ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、１５３Ｓｍ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６７Ｃｕ、２１２Ｐｂ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ又は６７Ｇａから選ばれる少なくとも１種であり、好ましくは６８Ｇａ又は１７７Ｌｕである、ことを特徴とする請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、【化12】
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、【化13】
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
請求項１～１６の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種若しくは複数種の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又はベクターとを含む、組成物。
【請求項18】
患者における画像化のための組成物の調製における、請求項１～１６の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１７に記載の組成物の使用。
【請求項19】
ＰＳＭＡ仲介性の疾患又は病状を診断及び／又は治療及び／又は予防する薬剤の調製における、請求項１～１６の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１７に記載の組成物の使用。
【請求項20】
腫瘍とがんを診断及び／又は治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１～１６の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１７に記載の組成物の使用であって、好ましくは、前記腫瘍とがんは前立腺がんである、使用。
【請求項21】
式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、前記式（ＩＶ）で示される化合物は、式ｖで示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式ｖ－５で示される化合物からｔｅｒｔ-ブチルを除去するステップ、【化14】
調製方法。
【請求項22】
式ｖ－３で示される化合物と式ｖ－４で示される化合物を縮合反応させて式ｖ－５で示される化合物を得るステップ、下記：
【化16】
【請求項23】
請求項２１若しくは２２の何れか１項に記載の式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するステップを含み、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩におけるキレート剤と放射性核種を錯化するステップをさらに含む、請求項１３～１６の何れか１項に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、放射性薬剤の分野に属し、具体的に、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の阻害剤及びその医薬的使用に関する。
【背景技術】
【0002】
前立腺がん（ＰＣａ）は、現在、男性で２番目に多いがんであり、罹患率と死亡率において肺がんに次いで高く、世界中で年間１６０万近くの新しい症例がある。２０１８年の前立腺がん関連死亡者数は３６．６万人であったが、多くの先進国では、前立腺がんの死亡率が低下しており、それは、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）血液検査の普及が主な原因である。ＰＳＡは、初期治療（例えば、根治的前立腺摘除術（ＲＰ）又は局所放射線療法（ＲＴ））後の疾患再発の有効な検出指標であるため、ＰＣａスクリーニングに革命的変化をもたらすと考えられている。そのような生化学的再発（ＢＣＲ）と定義される疾患状態は、ＰＣａによる初期治療後のＰＳＡレベルの上昇を特徴とする。
【0003】
ここ数十年の間に、前立腺がん患者の診療をよりよく支援するとともに、ＰＳＡレベル検出の幾つかの制限を克服するために、新しい診断／予後ツール、特に画像検査が臨床現場で導入されてきた。現在の臨床画像化方法は、生検ガイダンス及び近接照射療法粒子の配置のための経直腸超音波（ＴＲＵＳ）と、前立腺がんの病期分類と転移拡散検出のための磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びコンピュータ断層撮影（ＣＴ）と、骨転移評価のための骨イメージングとを含む。これらの従来の画像化技術は、リンパ節と硬化性骨転移などの早期／微小再発又は転移の検出における感受性及び特異性が低い。ここ数年間、放射性イメージング法及び放射性薬剤の使用は、泌尿生殖系疾患、特にＰＣａ診療において重要な役割を果たしていた。
【0004】
新たな検出手段は、疾患の病期診断と分類に役立ち、再発のモニタリング及び有効性の評価に間違いなく非常に重要である。継続的な科学的発見と技術の向上に伴い、研究者らは、新たな生化学的経路、及び疾患の治療標的となり得る細胞構造を研究した。そのうち、前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）は、薬剤、特に放射性薬剤の特異的作用標的として重要性が増えつつある。
【0005】
葉酸加水分解酵素Ｉ（ＦＯＬＨ１）又はグルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）とも呼ばれるＰＳＭＡは、７５０アミノ酸のＩＩ型膜貫通糖タンパク質の一つであり、涙腺と唾液腺、精巣上体、卵巣、正常ヒト前立腺上皮、神経中枢系（ＣＮＳ）、及び小腸空腸刷子縁内のアストロサイトとＳｃｈｗａｎｎ細胞などの健康なヒト組織で発現される。ＰＳＭＡは、ポリγ－グルタミル葉酸からのγ－ビグルタミン酸の加水分解的切断、及び神経ペプチドＮ－アセチル－Ｌ－アスパラギン酸－Ｌ－グルタミン酸（ＮＡＡＧ）のタンパク質加水分解という２つの主な酵素活性を有する。酵素としての機能に加え、ＰＳＭＡは、さらに、前立腺がん細胞において、特に去勢抵抗性と転移性前立腺がんにおいて、及びリンパ節、骨、直腸と肺転移性腫瘍組織において、アップレギュレート（生理学的レベルよりも１０００倍高い）されるとともに強く発現される。ＰＳＭＡは、腫瘍組織の新生血管において発現レベルが顕著に増加され、且つ発現レベルが腫瘍分化度、転移傾向、及びホルモン療法に対する感受性の程度に顕著に関連する。研究によると、ＰＳＭＡは、ほとんど全ての前立腺癌組織で高発現していることが確認され、これにより、ＰＳＭＡは、前立腺がんの転移病巣を高感度且つ高特異的に標的にすることが可能となり、理想的なバイオマーカーであるとともに、進行がんの放射性核種標的療法に使用することができる。ここ数十年の間に、ＰＳＭＡを標的とする新規の放射性薬剤の開発は、主に以下の２つの異なる方向を有する。
【0006】
最初に、研究は、主にＰＳＭＡの高分子タンパク質構造に焦点を当て、ＰＳＭＡエピトープに対する特異的モノクローナル抗体を提供した。臨床で初めて使用されたＰＳＭＡ標的放射性トレーサーは、［１１１Ｉｎ］ｃａｐｒｏｍａｂ（カプロマブ）ｐｅｎｄｅｔｉｄｅで、商標がＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔＴＭであり、ＰＳＭＡの現像剤として１９９７年にＦＤＡによって承認された。Ｃａｐｒｏｍａｂ（７Ｅ１１－Ｃ５）は、ヒト前立腺がん細胞のＬＮＣａＰ細胞膜から開発され、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）をキレート剤として利用し、インジウム－１１１で標識したモノクローナル抗体である。ＰＳＭＡを標的とする他のモノクローナル抗体と抗体誘導体の第２世代薬も現在開発中であり、そのうち、Ｊ５９１は今まで最も広く研究されているものである。このような非免疫化モノクローナル抗体は、細胞膜外でＰＳＭＡを発現する生細胞と高い親和性を有し、カプロマブにおける、細胞膜の破壊を通じてのみＰＳＭＡを効果的に標的とすることができること、及び非標的器官に放射能が長時間滞留することなどの主な限界が克服されている。Ｊ５９１は、金属キレート剤である１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）とカップリングすることにより、１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ及び２２５Ａｃなどの放射性金属元素の標識と診療への適用に成功した。しかし、抗体は、臨床通常の分子イメージング手段として重大な限界を有し、十分なシグナル対ノイズ比が達成されるように、血液循環のバックグラウンドを低下させるために比較的長いインビボ代謝時間（通常３～７日間）が必要であり、そのサイズもその腫瘍浸透性を制限している。
【0007】
ＰＳＭＡの結晶構造の解析に伴い、ＰＳＭＡの酵素活性を起点として、低分子量であるとともに放射性薬物としての可能性を有する種々のＰＳＭＡ阻害剤が合成されて評価されている。抗体に比べて、低分子量のリガンドは、大規模調製がより容易であるとともに、良好な薬物動態特性（例えば、生物学的利用能、生物学的半減期など）を有する。そのうち、グルタミン酸－ホスファミド系
、グルタミン酸－ウレイド誘導体
は、広く研究される２種類の化学的実体であり、対応するＰＳＭＡ阻害剤が核医学応用のために研究されている。これらの化合物のうち、ウレイド誘導体系阻害剤は、現在最も一般的に使用されているＰＳＭＡ標的分子である。２０２１年に、ＦＤＡは、前立腺がんのＰＥＴイメージング用として［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬを承認し、ＤＣＦＰｙＬは、血中滞留時間が短いだけでなく、且つＰＳＭＡへの結合親和性が高く、腫瘍の取り込みが高い。別のＦ－１８で標識した放射性リガンドである［１８Ｆ］ＰＳＭＡ－１００７は、インビトロで良好な結合・内在化特性を有し、インビボで高い特異的取り込みを有する。さらに、他の既知のＰＳＭＡリガンドに比べて、ＰＳＭＡ－１００７は、ユニークな生物学的分布を有し、ほぼ完全に肝胆道経路を介して排泄される。これは、尿の放射能からの再発性ＰＣａのリンパ節転移の同定、又は膀胱からの局所再発の同定に有利であることを意味する。Ｇａ－６８で標識したＰＳＭＡ特異的トレーサーとして、［６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－１１（［６８Ｇａ］Ｇｌｕ－Ｕｒｅａ－Ｌｙｓ（Ａｈｘ）－ＨＢＥＤ－ＣＣとも呼ばれる）は最も広く使用されており、構造的に、尿素をベースとするファーマコフォアと［６８Ｇａ］ＨＢＥＤ－ＣＣ複合体を含み、ＰＳＭＡ疎水性結合ポケットＳ１と直接相互作用することができる。［６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－１１は、血液と非標的器官から迅速に除去され、肝臓における蓄積が低く、ＰＳＭＡ高発現器官と腫瘍において高い特異的取り込みを有する。さらに、Ｂｅｎｅｓｏｖaらによって、ＰＳＭＡ－６１７のリガンドの合成と前臨床評価が報告された。ＰＳＭＡ－６１７は、キレート剤ＤＯＴＡがナフタレン含有ｌｉｎｋｅｒを介してファーマコフォアＧｌｕ－Ｕｒｅａ－Ｌｙｓにカップリングされた診療統合リガンドである。Ｌｕ－１７７で標識したＰＳＭＡ－６１７は、高い結合親和性と内在化特性を有し、遅い時点で高い腫瘍取り込み率を有し、脾臓蓄積が低く、且つ腎臓からのクリア効率が高い。
【化1】
【化2】
【0008】
現在、大量のＰＳＭＡ阻害剤の開発が文献に報告されているが、前立腺がん患者は、より良好なＰＳＭＡ標的薬へのニーズが依然として高い。従って、インビボで安定であり、且つより高い親和性と特異性を有するＰＳＭＡ阻害剤を開発することは、重要な科学的研究価値と幅広い応用の見通しを持っている。
【発明の概要】
【0009】
本開示は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的にＨ、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、好ましくは何れもＨであり、上記Ｃ１－４アルキル基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２は現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、６～１０員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、６～１０員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｙ１はＳ又はＯ、好ましくはＯであり、
Ａは、－ＮＲ４（ＣＯ）－、－ＮＲ４（ＳＯ２）－、－ＮＲ４（ＣＨ２）から選ばれるか、又は存在せず、
上記Ｅは、３～１２員シクロアルキル基又は
から選ばれ、或いは存在せず、上記
は、１つ若しくは複数のＮ原子を含むヘテロシクリル基、又はヘテロアリール基であり、そのうち、上記の３～１２員シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ａが－ＮＲ４（ＣＯ）－から選ばれるか、又は存在しない場合、Ｅはシクロヘキサンではなく、
Ｗは、３～１２員シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、上記Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員縮合環アリール基及び５～１２員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈは、それぞれ独立的に０～６の整数であり、
ＡとＥがいずれも存在しない場合、Ｗはナフチル基ではなく、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【化3】
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的にＨ、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、好ましくは何れもＨであり、上記Ｃ１－４アルキル基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２は現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、６～１０員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、６～１０員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｙ１はＳ又はＯ、好ましくはＯであり、
Ａは、－ＮＲ４（ＣＯ）－、－ＮＲ４（ＳＯ２）－、－ＮＲ４（ＣＨ２）から選ばれるか、又は存在せず、
上記Ｅは、３～１２員シクロアルキル基又は
【化4】
【化5】
Ａが－ＮＲ４（ＣＯ）－から選ばれるか、又は存在しない場合、Ｅはシクロヘキサンではなく、
Ｗは、３～１２員シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、上記Ｃ３－１２シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員縮合環アリール基及び５～１２員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈは、それぞれ独立的に０～６の整数であり、
ＡとＥがいずれも存在しない場合、Ｗはナフチル基ではなく、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【0010】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、Ｅは
から選ばれ、上記
は１つ又は複数のＮ原子を含むヘテロシクリル基であり、上記ヘテロシクリル基は、好ましくは３～１２員ヘテロシクリル基であり、より好ましくは３～８員モノヘテロシクリル基であり、最も好ましくは
である。
【化6】
【化7】
【化8】
【0011】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、Ｅは
から選ばれ、上記
は、１つ又は複数のＮ原子を含むヘテロシクリル基が５～１２員である縮合ヘテロシクリル基であり、好ましくは
である。
【化9】
【化10】
【化11】
【0012】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、Ｅは
から選ばれ、上記
は１つ又は複数のＮ原子を含むヘテロアリール基が５～１２員である縮合ヘテロアリール基であり、好ましくは
である。
【化12】
【化13】
【化14】
【0013】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、Ｅは３～１２員シクロアルキル基から選ばれ、且つシクロヘキサンではなく、上記３～１２員シクロアルキル基は５～１２員縮合シクロアルキル基であり、好ましくは
である。
【化15】
【0014】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、ｅは１であり、Ｅは３～１２員シクロアルキル基から選ばれ、上記３～１２員シクロアルキル基はスピロシクロアルキル基である。
【0015】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、ｅは１であり、Ｅは３～１２員シクロアルキル基から選ばれ、上記３～１２員シクロアルキル基は５～１２員のモノスピロシクロアルキル基である。
【0016】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、ｅは１であり、Ｅは３～１２員シクロアルキル基から選ばれ、上記３～１２員シクロアルキル基は３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、５員／６員、６員／６員モノスピロシクロアルキル基である。
【0017】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、ｅは１であり、Ｅは３～１２員シクロアルキル基から選ばれ、上記３～１２員シクロアルキル基は
から選ばれる。
【化16】
【0018】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、ｅは１であり、Ｅは３～１２員シクロアルキル基から選ばれ、上記３～１２員シクロアルキル基は
である。
【化17】
【0019】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、Ｅは３～１２員シクロアルキル基から選ばれ、上記３～１２員シクロアルキル基は架橋シクロアルキル基である。
【0020】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、Ｅは、
から選ばれる３～１２員シクロアルキル基から選ばれる。
【化18】
【0021】
幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、Ｅは
である３～１２員シクロアルキル基から選ばれる。幾つかの実施形態において、上記Ａは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、Ｅは存在しない。
【化19】
【0022】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ａは１であり、上記Ｗはフェニル基又はナフチル基から選ばれる。
【0023】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ａは１であり、上記Ｗはナフチル基である。
【0024】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ＱはＨ又は保護基から選ばれる。
【0025】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ＱはＨである。
【0026】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｒ２はそれぞれ独立的にＨである。
【0027】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｒ１はそれぞれ独立的にＨである。
【0028】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ｈは１又は２から選ばれる。
【0029】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ｈは１である。
【0030】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ｇは３又は４から選ばれる。
【0031】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ｇは３である。
【0032】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ａは１であり、上記Ｗはナフチル基であり、Ｑ、Ｒ２、Ｒ１はそれぞれ独立的にＨである。
【0033】
幾つかの実施形態において、上記式（Ｉ）化合物は式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｅは３～１２員シクロアルキル基、
から選ばれるか又は存在せず、上記
は１つのＮ原子を含むヘテロシクリル基であり、そのうち、上記の３～１２員シクロアルキル基、１つのＮ原子を含むヘテロシクリル基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、且つ３～１２員シクロアルキル基はシクロヘキサンではなく、上記３～１２員シクロアルキル基は好ましくは縮合シクロアルキル基であり、上記１つのＮ原子を含むヘテロシクリル基は好ましくは６員環であり、
Ｗは６～１０員アリール基から選ばれ、上記６～１０員アリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【化20】
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｅは３～１２員シクロアルキル基、
【化21】
【化22】
Ｗは６～１０員アリール基から選ばれ、上記６～１０員アリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【0034】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ｗはフェニル基又はナフチル基である。
【0035】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ａは－ＮＨ（ＳＯ２）－であり、ＥはＣ３－１２シクロアルキル基から選ばれ、好ましくは３～８員シクロアルキル基、より好ましくはシクロヘキサン、最も好ましくは
である。
【化23】
【0036】
幾つかの実施形態において、上記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ａは－Ｎ（ＣＨ２）－であり、Ｅは３～１２員シクロアルキル基から選ばれ、好ましくは３～１２員シクロアルキル基、より好ましくはシクロヘキサン、最も好ましくは
である。
【化24】
【0037】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ－２）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
、
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ａは、－ＮＨ（ＳＯ２）－又は－Ｎ（ＣＨ２）－から選ばれ、
Ｅは、３～１２員シクロアルキル基から選ばれるか又は存在せず、そのうち、上記の３～１２員シクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｗは６～１０員アリール基から選ばれ、上記６～１０員アリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【化25】
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ａは、－ＮＨ（ＳＯ２）－又は－Ｎ（ＣＨ２）－から選ばれ、
Ｅは、３～１２員シクロアルキル基から選ばれるか又は存在せず、そのうち、上記の３～１２員シクロアルキル基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｗは６～１０員アリール基から選ばれ、上記６～１０員アリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【0038】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ－２）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ｗはナフチル基である。
【0039】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ａは存在せず、Ｅは
から選ばれ、上記
は１つ又は複数のＮ原子を含む５～１２員の縮合ヘテロシクリル基であり、好ましくは
である。
【化26】
【化27】
【化28】
【0040】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ａは存在せず、Ｅは
から選ばれ、上記
は１つ又は複数のＮ原子を含む５～１２員のヘテロアリール基であり、好ましくは
である。
【化29】
【化30】
【化31】
【0041】
幾つかの実施形態において、上記式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ－３）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
、
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｅは
から選ばれ、上記
は１つ又は複数のＮ原子を含む５～１２員の縮合ヘテロシクリル基又は５～１２員のヘテロアリール基であり、上記１つ又は複数のＮ原子を含む５～１２員の縮合ヘテロシクリル基又は５～１２員のヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｗは６～１０員アリール基から選ばれ、上記６～１０員アリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボニル基から選ばれ、
ｅは、０又は１から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【化32】
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｅは
【化33】
【化34】
Ｗは６～１０員アリール基から選ばれ、上記６～１０員アリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボニル基から選ばれ、
ｅは、０又は１から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【0042】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ－３）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ｅは、１つ又は複数のＮ原子を含む５～１２員のヘテロアリール基であり、且つ置換されず、好ましくは
又は
である。
【化35】
【化36】
【0043】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ－３）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ｅは１つ又は複数のＮ原子を含む５～１２員の縮合ヘテロシクリル基であり、且つ上記１つのＮ原子を含む５～１２員の縮合ヘテロシクリル基はカルボニル基で置換され、好ましくは
である。
【化37】
【0044】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ－３）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ｗはフェニル基又はナフチル基である。
【0045】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ａ、Ｅは何れも存在しない。
【0046】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ－４）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
、
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｗは６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、上記６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【化38】
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｗは６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、上記６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【0047】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ－４）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ｗは、６～１０員アリール基から選ばれ、好ましくはフェニル基、ナフチル基、ビフェニル、フェニルヒドロキシ基、より好ましくはフェニル基
である。
【化39】
【0048】
幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ－４）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ｗは５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは５～６員ヘテロアリール基又は縮合ヘテロアリール基、より好ましくはインドール、ピリジン、イミダゾール、キノリン、最も好ましくは
である。
【化40】
【0049】
本開示は、式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供し、
、
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、
Ｒ１、Ｒ２は独立的にＨ、置換又は未置換のＣ１－４アルキル基から選ばれ、好ましくは何れもＨであり、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２は現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｆは－Ｎ（ＣＨ２）ｎ－又は－（ＣＨ２）ｍＯＧ（ＣＨ２）ｎ－から選ばれ、
Ｙ１、Ｙ２は、独立的にＳ又はＯから選ばれ、好ましくはＯであり、
ｇ、ｈ、ｎ、ｍは、それぞれ独立的に０～６の整数から選ばれ、
Ｇは、３～１２員シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、上記３～１２員シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員縮合環アリール基及び５～１２員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【化41】
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、
Ｒ１、Ｒ２は独立的にＨ、置換又は未置換のＣ１－４アルキル基から選ばれ、好ましくは何れもＨであり、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２は現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｆは－Ｎ（ＣＨ２）ｎ－又は－（ＣＨ２）ｍＯＧ（ＣＨ２）ｎ－から選ばれ、
Ｙ１、Ｙ２は、独立的にＳ又はＯから選ばれ、好ましくはＯであり、
ｇ、ｈ、ｎ、ｍは、それぞれ独立的に０～６の整数から選ばれ、
Ｇは、３～１２員シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、上記３～１２員シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクロアルキル基、６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員縮合環アリール基及び５～１２員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【0050】
幾つかの実施形態において、上記の式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ｆは－Ｎ（ＣＨ２）ｎ－から選ばれる。
【0051】
幾つかの実施形態において、上記の式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ｆは－（ＣＨ２）ｍＯＧ（ＣＨ２）ｎ－から選ばれ、上記Ｇは６～１０員アリール基から選ばれ、好ましくはフェニル基である。
【0052】
幾つかの実施形態において、上記の式（ＩＩ）は、式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
、
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｆは－Ｎ（ＣＨ２）ｎ－又は－（ＣＨ２）ｍＯＧ（ＣＨ２）ｎ－から選ばれ、
上記Ｇは、６～１０員アリール基から選ばれ、
ｎ、ｍは、それぞれ独立的に０～６の整数から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【化42】
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｆは－Ｎ（ＣＨ２）ｎ－又は－（ＣＨ２）ｍＯＧ（ＣＨ２）ｎ－から選ばれ、
上記Ｇは、６～１０員アリール基から選ばれ、
ｎ、ｍは、それぞれ独立的に０～６の整数から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【0053】
幾つかの実施形態において、上記の式（ＩＩ－１）で示される化合物では、上記Ｇはフェニル基である。
【0054】
本開示は、式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供し、
、
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、
Ｒ１、Ｒ２は独立的にＨ、置換又は未置換のＣ１－４アルキル基から選ばれ、好ましくは何れもＨであり、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２は現れるたびに同一又は異なってもよく、
ｇ、ｈ、ｊは、それぞれ独立的に０～６の整数から選ばれ、
ｉは、１～３から選ばれる整数であり、
Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン基、アリーレン基、及びヘテロアリーレン基からなる群から選ばれる連結基であり、上記Ｃ１－Ｃ６アルキレン基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン基、アリーレン基、及びヘテロアリーレン基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員縮合環アリール基及び５～１２員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｋは、－ＮＲ５－（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＲ５－（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ５－、及び－（Ｃ＝Ｓ）－ＮＲ５－からなる群から選ばれ、
上記Ｒ５は、Ｈ又はＣ１－Ｃ４アルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【化43】
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、
Ｒ１、Ｒ２は独立的にＨ、置換又は未置換のＣ１－４アルキル基から選ばれ、好ましくは何れもＨであり、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２は現れるたびに同一又は異なってもよく、
ｇ、ｈ、ｊは、それぞれ独立的に０～６の整数から選ばれ、
ｉは、１～３から選ばれる整数であり、
Ｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン基、アリーレン基、及びヘテロアリーレン基からなる群から選ばれる連結基であり、上記Ｃ１－Ｃ６アルキレン基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン基、アリーレン基、及びヘテロアリーレン基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員縮合環アリール基及び５～１２員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｋは、－ＮＲ５－（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＲ５－（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ５－、及び－（Ｃ＝Ｓ）－ＮＲ５－からなる群から選ばれ、
上記Ｒ５は、Ｈ又はＣ１－Ｃ４アルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【0055】
幾つかの実施形態において、上記の式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記ｉは２から選ばれ、Ｋは－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－から選ばれ、Ｊはアリーレン基又はヘテロアリーレン基から選ばれ、好ましくはピリジン又はフェニル基、より好ましくは
である。
【化44】
【0056】
幾つかの実施形態において、上記の式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
、
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、
Ｊは、アリーレン基又はヘテロアリーレン基からなる群から選ばれる連結基であり、上記アリーレン基、及びヘテロアリーレン基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ、チオから選ばれ、
そのうち、Ｑ、Ｊは、現れるたびに同一又は異なってもよく、
ｊは、０～６の整数から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【化45】
そのうち、
ＱはＨ又は保護基から選ばれ、好ましくはＨであり、
Ｊは、アリーレン基又はヘテロアリーレン基からなる群から選ばれる連結基であり、上記アリーレン基、及びヘテロアリーレン基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ、チオから選ばれ、
そのうち、Ｑ、Ｊは、現れるたびに同一又は異なってもよく、
ｊは、０～６の整数から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【0057】
幾つかの実施形態において、上記の式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、上記Ｊはピリジン又はフェニル基から選ばれ、好ましくは
であり、そのうち、Ｊは現れるたびに異なり、ｊは１から選ばれる。
【化46】
【0058】
本開示は、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
、
そのうち、
Ｑは、Ｈ又は保護基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的にＨ、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－４アルキル基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２は現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｙ１はＳ又はＯであり、
Ｔは、－ＮＲ４（ＣＯ）－、－ＮＲ４（ＳＯ２）－、－ＮＲ４（ＣＨ２）－から選ばれ、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、６～１０員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、６～１０員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
環Ａは、３～１２員含窒素ヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記３～１２員含窒素ヘテロシクリル基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｗは、６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、上記～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員縮合環アリール基及び５～１２員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｙ、ｚ、ｇ、ｈは、それぞれ独立的に０～６の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【化47】
そのうち、
Ｑは、Ｈ又は保護基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的にＨ、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、上記Ｃ１－４アルキル基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２は現れるたびに同一又は異なってもよく、
Ｙ１はＳ又はＯであり、
Ｔは、－ＮＲ４（ＣＯ）－、－ＮＲ４（ＳＯ２）－、－ＮＲ４（ＣＨ２）－から選ばれ、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、６～１０員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基から選ばれ、上記Ｃ１－６アルキル基、６～１０員アリール基又は５～１２員ヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
環Ａは、３～１２員含窒素ヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記３～１２員含窒素ヘテロシクリル基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
Ｗは、６～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、上記～１０員アリール基、５～１２員のヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数の置換基Ｐで置換されるか又は置換されず、
上記置換基Ｐは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｋ、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲｋ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員縮合環アリール基及び５～１２員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒｉ、Ｒｊは、それぞれ独立的に水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、Ｒｋは、独立的に水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、－ＮＲｉＲｊから選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基は、任意選択的にＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、－ＮＲｉＲｊ、オキソ、チオ、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオエーテル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、３～１０員シクロアルキル基、３～１０員ヘテロシクリル基、６～１０員アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｙ、ｚ、ｇ、ｈは、それぞれ独立的に０～６の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ又はキレート剤から選ばれる。
【0059】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩では、Ｑは保護基であり、具体的にヒドロキシ保護基を選択することができ、ヒドロキシ保護基としては、一般的にヒドロキシ基の保護基として使用可能な全ての基を含み、例えば、Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、第１６～３６６ページ、２００７年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＮＣ．に記載された基が挙げられる。具体例としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６鎖アルケニル基、アリール基Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はシリル基などが挙げられ得る。
【0060】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｔは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、環Ａは５～１２員の含窒素スピロヘテロシクリル基である。
【0061】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｔは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、環Ａは５～１２員の含窒素モノスピロヘテロシクリル基から選ばれる。
【0062】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｔは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、環Ａは、３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、５員／６員、６員／６員含窒素モノスピロヘテロシクリル基から選ばれる。
【0063】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｔは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、環Ａは、
から選ばれる。
【化48】
【0064】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｔは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、環Ａは
から選ばれる。
【化49】
【0065】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｔは－ＮＨ（ＣＯ）－であり、環Ａは
である。
【化50】
【0066】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｗは６～１０員アリール基から選ばれる。
【0067】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｗはナフチル基である。
【0068】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｙ１はＯである。
【0069】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立的にＨである。
【0070】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ＱはＨ又は保護基から選ばれる。
【0071】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ＱはＨである。
【0072】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ｙとｈは、それぞれ独立的に０、１又は２から選ばれる。
【0073】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ｙは１である。
【0074】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ｈは１である。
【0075】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ｇは３又は４から選ばれる。
【0076】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ｇは３である。
【0077】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ｚは０又は１から選ばれる。
【0078】
幾つかの実施形態において、本開示により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記ｚは０である。
【0079】
幾つかの実施形態において、上記キレート剤は、
から選ばれる。
【化51】
【0080】
幾つかの実施形態において、上記キレート剤は
である。
【化52】
【0081】
幾つかの実施形態において、上記キレート剤は
である。
【化53】
【0082】
幾つかの実施形態において、上記化合物は下記の表１から選ばれる。
【0083】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【0084】
幾つかの実施形態において、上記放射性核種は、１８Ｆ、１１Ｃ、６８Ｇａ、１２４Ｉ、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、８６Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、９０Ｙ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、１５３Ｓｍ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６７Ｃｕ、２１２Ｐｂ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ又は６７Ｇａから選ばれる少なくとも１種である。
【0085】
幾つかの実施形態において、上記放射性核種は６８Ｇａである。
【0086】
幾つかの実施形態において、上記放射性核種は１７７Ｌｕである。
【0087】
幾つかの実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、それは、
である。
【化54】
【0088】
選択的な実施形態において、本願により提供される式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、それは、
である。
【化55】
【0089】
幾つかの実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、それは
である。
【化56】
【0090】
幾つかの実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、それは
である。
【化57】
【0091】
幾つかの実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、それは、
であり、上記キレート剤は放射性核種を含み、上記放射性核種は６８Ｇａである。
【化58】
【0092】
幾つかの実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、それは、
であり、上記キレート剤は放射性核種を含み、上記放射性核種は１７７Ｌｕである。
【化59】
【0093】
本開示は、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法をさらに提供し、上記式（ＩＶ）で示される化合物は、式ｖで示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式ｖ－５で示される化合物からｔｅｒｔ-ブチルを除去するステップ、
をさらに含む。
【化60】
【0094】
選択的な実施形態において、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、式ｖ－３で示される化合物と式ｖ－４で示される化合物を縮合反応させて式ｖ－５で示される化合物を得るステップ、
をさらに含む。
【化61】
【0095】
式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するステップを含み、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩におけるキレート剤と放射性核種を錯化するステップをさらに含む。
【0096】
選択的な実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、
上記式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は
であり、
通常分割により
から単一異性体を得るステップを含む。
上記式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は
【化62】
通常分割により
【化63】
【0097】
幾つかの実施形態において、上記化合物は、上記の放射性核種で標識されてもよい。
【0098】
本開示は、上記化合物の同位体置換体をさらに提供し、好ましくは重水素化合物である。
【0099】
本開示は、少なくとも１種の上記化合物又はその薬用可能な塩と、薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【0100】
ある実施形態において、上記医薬組成物の単位用量は０．００１～１０００ｍｇである。
【0101】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は０．０１％～９９．９９％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は０．１％～９９．９％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は０．５％～９９．５％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は１％～９９％の上記化合物を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は２％～９８％の上記化合物を含む。
【0102】
ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．１％～９９．９％の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．５％～９９．５％の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、１％～９９％の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、２％～９８％の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を含む。
【0103】
本開示は、患者における画像化のための組成物の調製における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩及びその同位体置換体の使用をさらに提供する。
【0104】
本開示は、ＰＳＭＡ仲介性の疾患又は病状を診断及び／又は治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩及びその同位体置換体の使用をさらに提供する。
【0105】
本開示は、腫瘍とがんを診断及び／又は治療及び／又は予防するための調製における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩及びその同位体置換体の使用をさらに提供し、そのうち、上記腫瘍とがんは好ましくは前立腺がん及び／又はその転移である。
用語の説明
用語の説明
【0106】
特に逆の説明がない限り、明細書と特許請求の範囲に使用される用語は、下記の意味を有する。
【0107】
「アルキル基」という用語は、飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１～１２個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキル基であり、非限定的な実施例はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基である。
【0108】
「アルキレン基」という用語は、親アルカンの同じ炭素原子若しくは２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して誘導した２つの残基を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（－ＣＨ２－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２）－、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよい。
【0109】
「アルケニレン基」という用語は、２～８個の炭素原子を有し、好ましくは２～６個の炭素原子を有し、より好ましくは２～４個の炭素原子を有するとともに、任意の位置に少なくとも１つの二重結合を有する直鎖アルケニル基を含み、例えば、ビニリデン基、アリーリデン基（ａｌｌｙｌｅｎｅ）、プロペニレン基、ブテニレン基、フェニレン基（ｐｒｅｎｙｌｅｎｅ）、ブタジエニレン基（ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌｅｎｅ）、ペンテニレン基、ペンタジエニルデン基、ヘキセニレン基、ヘキサジエニレン基などを含む。
【0110】
「アルキニレン基」という用語は、２～８個の炭素原子を有し、好ましくは２～６個の炭素原子を有し、より好ましくは２～４個の炭素原子を有するとともに、任意の位置に少なくとも１つの三重結合を有する直鎖アルキニレン基を含み、例えば、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基などを含む。
【0111】
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。「炭素環」は、シクロアルキル基中の環系を指す。
【0112】
「スピロシクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。スピロシクロアルキル基は、環同士の共有するスピロ原子の数によって、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基とビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロシクロアルキル基である。「スピロ炭素環」は、スピロシクロアルキル基中の環系を指す。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化64】
【0113】
「縮合シクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、系内の各環が系内の他の環と、隣接する１対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式アルキル基である。「縮合炭素環」は、縮合シクロアルキル基中の環系を指す。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化65】
【0114】
「架橋シクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、何れか２つの環が直接連結されていない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
【化66】
【0115】
上記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち、親構造に連結された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含む。シクロアルキル基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基である。
【0116】
「ヘテロシクリル基」という用語は、３～２０個の環原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３～１２個の環原子を含み、そのうち、１～４個はヘテロ原子であり、より好ましくは３～６個の環原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含み、好ましくはピペリジニル基、ピロリジニル基である。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。「複素環」は、ヘテロシクリル基中の環系を指す。
【0117】
「スピロヘテロシクリル基」という用語は、５～２０員で、単環同士が１つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。スピロヘテロシクリル基は、環同士の共有するスピロ原子の数によって、モノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基とビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、５員／６員又は６員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。「スピロ複素環」は、スピロヘテロシクリル基中の環系を指す。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化67】
【0118】
「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、５～２０員で、系内の各環が系内の他の環と、隣接する１対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の環は、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもなく、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。「縮合複素環」は、縮合ヘテロシクリル基中の環系を指す。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化68】
【0119】
「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、５～１４員で、何れか２つの環が２つの直接的に連結されていない原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は１つもなく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化69】
【0120】
上記ヘテロシクリル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち、親構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
【化70】
【0121】
ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基である。
【0122】
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６～１４員の全炭素単環式又は縮合多環式（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を指し、好ましくは６～１０員であり、例えば、フェニル基とナフチル基である。上記アリール環は、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち、親構造に連結された環はアリール環である。「芳香環」は、アリール基中の環系を指す。アリール基の非限定的な実例は、
を含み、
アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基であり、好ましくはフェニル基である。
【化71】
アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基であり、好ましくはフェニル基である。
【0123】
「縮合環アリール基」という用語は、８～１４個の環原子を含み、２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する原子を共有して連結して形成される、芳香族性を有する不飽和の縮合環構造であってもよく、環原子は好ましくは８～１２個である。例えば、ナフタレン、フェナントレンなどの完全不飽和の縮合環アリール基を含み、さらに、ベンゾ３～８員飽和単環式シクロアルキル基、ベンゾ３～８員部分飽和単環式シクロアルキル基などの部分飽和の縮合環アリール基を含む。「縮合芳香環」は、縮合環アリール基中の環系を指す。縮合環アリール基の具体的な実例は、例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１Ｈ－インデニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，４－ジヒドロナフチルなどである。
【0124】
「ヘテロアリール基」という用語は、１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは５～１２員で、例えば、イミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基などであり、好ましくはイミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基又はチアゾリル基であり、より好ましくはピラゾリル基又はチアゾリル基である。上記ヘテロアリール環は、アリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち、親構造に連結された環はへテロアリール環である。「複素芳香環」は、ヘテロアリール基中の環系を指す。ヘテロアリール基の非限定的な実例は、
を含む。
【化72】
【0125】
ヘテロアリール基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基である。
【0126】
「縮合へテロアリール基」という用語は、５～１４個の環原子（そのうち、少なくとも１つのヘテロ原子を含む）を含み、２つ又は２つ以上の環状構造同士が２つの隣接する原子を共有して連結して形成される、芳香族性を有する不飽和の縮合環構造であってもよく、同時に、オキソで置換可能な炭素原子、窒素原子及び硫黄原子を含み、好ましくは「５～１２員の縮合へテロアリール基」、「７～１２員の縮合へテロアリール基」、「９～１２員の縮合へテロアリール基」などであり、例えば、ベンゾフラニル基、ベンゾイソフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、２－キノリノン、４－キノリノン、１－イソキノリノン、イソキノリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾピリダジニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フェナジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ナフチリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基などである。「縮合複素芳香環」は、縮合ヘテロアリール基中の環系を指す。
【0127】
縮合へテロアリール基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基である。
【0128】
上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、母体の環原子から１つの水素原子を除去して誘導された１つの残基、又は母体の同一の環原子若しくは２つの異なる環原子から２つの水素原子を除去して誘導された２つの残基、即ち、「２価シクロアルキル基」、「２価ヘテロシクリル基」、「アリーレン基」、「ヘテロアリーレン基」を有する。
【0129】
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）と－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基である。
【0130】
「アルキルチオ基」という用語は、－Ｓ－（アルキル基）と－Ｓ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルキルチオ基の非限定的な実例は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基を含む。アルキルチオ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基である。
【0131】
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
【0132】
「ハロアルキル基」という用語は、ハロゲンで置換されるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
【0133】
「重水素化アルキル基」という用語は、重水素原子で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
【0134】
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
【0135】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。例えば、炭素原子と酸素原子は、二重結合によって連結され、ここで、ケトン又はアルデヒド基が形成される。
【0136】
「チオ」という用語は、＝Ｓ基を指す。例えば、炭素原子と硫黄原子は、二重結合によって連結され、チオカルボニル－Ｃ（Ｓ）－が形成される。
【0137】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0138】
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
【0139】
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
【0140】
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
【0141】
「カルボキシ基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【0142】
「アルデヒド基」という用語は、－ＣＨＯを指す。
【0143】
「カルボン酸エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基は上記のように定義される。
【0144】
「ハロゲン化アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ハロゲンという基を含む化合物を指す。
【0145】
「スルホニル基」という用語は、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－を指す。
【0146】
「スルフィニル基」という用語は、－Ｓ（Ｏ）－を指す。
【0147】
化学基の「アイソスター」は、同様又は類似の特性を示す他の化学基である。例えば、テトラゾールはカルボン酸のアイソスターであり、その原因として、この両者がかなり異なる分子式を有しても、テトラゾールはカルボン酸の特性をシミュレーションしているからである。テトラゾールは、カルボン酸の多くの可能なアイソスター置換体のうちの１つである。他の予期可能なカルボン酸アイソスターは、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＨＮＲ、－ＰＯ２（Ｒ）２、－ＰＯ３（Ｒ）２、－ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、－ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ及び－ＣＯＮＲＣＮを含み、そのうち、Ｒは、例えば、本明細書に定義された水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基から選ばれる。さらに、カルボン酸アイソスターは、５～７員炭素環又は複素環を含んでもよく、上記複素環は、任意の化学的安定酸化状態におけるＣＨ２、Ｏ、Ｓ又はＮの任意の組み合わせを含み、そのうち、上記環構造の何れか１つの原子は、１つ又は複数の位置で任意選択的に置換される。予期可能なことに、化学置換基がカルボキシアイソスターに加えられる場合、化合物はカルボキシアイソスターの特性を保持すると予期すべきである。予想されることに、カルボキシアイソスターが上記のように定義されたＲから選ばれる１つ又は複数の部分で任意選択的に置換される場合、化合物のカルボン酸アイソスター特性が取り除かれないように、置換度（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）と置換位置を選択する。同様に、また、１つ又は複数のＲ置換基が化合物のカルボン酸アイソスター特性を損なう場合、このような置換基の炭素環又は複素環カルボン酸アイソスターにおける位置は、化合物のカルボン酸アイソスター特性を完全にするか又は完全な１つ又は複数の原子に位置する置換ではないと予期すべきである。
【0148】
「任意選択的」又は「任意選択的に」とは、その次に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、当該表現には、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合が含まれる。例えば、「任意選択的にアルキル基で置換されるヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない場合とを含む。
【0149】
「置換される」とは、基の中の１つ又は複数の水素原子、好ましくは５個以下、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。無論、置換基は、それらの化学的に可能な部位にしか位置せず、当業者はそれほど努力せずに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基が不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合する場合は、不安定になる可能性がある。
【0150】
本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は配置が指定されておらず、即ち、
という結合は
であってもよく、或いは
という２つの配置を同時に含んでもよい。本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は、配置が指定されておらず、即ち、Ｚ配置又はＥ配置であってもよく、或いは２つの配置を同時に含んでもよい。
【化73】
【化74】
【化75】
【化76】
【化77】
【0151】
便宜上、上記構造式の全てをある異性体形式として描かれているが、本開示は、互変異性体、回転異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及びエナンチオマーなどの全ての異性体を含んでもよい。
【0152】
互変異性体は、有機化合物の構造異性体であり、互変異性化と呼ばれる化学反応によって容易に相互変換される。このような反応は、単結合と隣接する二重結合の変換を伴う水素原子又はプロトンの形態の移動を常に引き起こす。幾つかのよく見られる互変異性体対は、ケト－エノール、ラクタム－ラクチムである。ラクタム－ラクチム平衡の実例は、以下に示すようなＡとＢの間である。
【0153】
【化78】
【0154】
【化79】
【0155】
本開示における化合物の全ては、Ａ型又はＢ型に描かれることができる。全ての互変異性形態は本開示の範囲にある。化合物の命名は、何れの互変異性体も排除しない。
【0156】
本開示における化合物の全ては、Ａ型又はＢ型に描かれることができる。全ての互変異性形態は本開示の範囲にある。化合物の命名は、何れの互変異性体も排除しない。
【0157】
本開示に記載される化合物又はその薬用可能な塩、又はその異性体の何れの同位体で標識された誘導体も、本開示にカバーされている。同位体で標識可能な原子は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素などを含むが、これらに限定されない。それらは、それぞれ同位体２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどによって置き換えられることができる。特に説明のない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも３０００倍高い存在比を有する重水素（即ち、少なくとも４５％の重水素が組み込まれる）であると理解すべきである。
【0158】
「医薬組成物」は、１種若しくは複数種の本明細書に記載される化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物と、例えば生理学的／薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分とを含むものを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与してさらに生物活性を発揮するためのものである。
【図面の簡単な説明】
【0159】
【図1】ＰＳＭＡ－６１７、化合物ｖとｘ酵素活性実験の比較である。
【図2】６８Ｇａ－ｖと６８Ｇａ－ｘのＬｎＣａＰ担腫瘍マウスにおける２ｈ生物学的分布である。
【図3】
６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７と６８Ｇａ－ｖ（実施例９）の正常マウスにおける血液代謝曲線である。
【発明を実施するための形態】
【0160】
以下、実施例と組み合わせて本開示をより詳しく説明するが、本開示の実施例は、単に本開示の技術案を説明するためのものであり、本開示の趣旨と範囲はこれらに限定されない。特に説明のない限り、本開示に使用される原料は、何れも通常市販されているものである。
【実施例】
【0161】
ＮＭＲシフト（）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示されている。ＮＭＲの測定には核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【0162】
ＭＳの測定には、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ又はＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０Ａ ＭＳＤ質量分析装置が使用された。
【0163】
ＨＰＬＣの測定には、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＨＴ ｓｅｒｉｅｓ又はアジレントＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ高速液体クロマトグラフ（Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８ ３．０×１５０ｍｍカラム又はＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラム）が使用された。
【0164】
キラルＨＰＬＣ分析と測定には、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍカラムが使用され、薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板用の仕様は、０．１５～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４～０．５ｍｍであった。
【0165】
カラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル１００～２００メッシュ、２００～３００メッシュ又は３００～４００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。
【0166】
キラル分取カラムには、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）が使用された。
【0167】
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフには、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ１５０（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。
【0168】
キナーゼ平均阻害率及びＩＣ５０値の測定には、プレートリーダーＮｏｖｏＳｔａｒ（独ＢＭＧ社）が使用された。
【0169】
本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、或いはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
【0170】
実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
【0171】
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
【0172】
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌの水素バルーンが連結されていることを指す。
【0173】
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置と清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
【0174】
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。
【0175】
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
【0176】
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
【0177】
実施例において、特に説明のない限り、反応温度は室温であり、２０～３０℃であった。
【0178】
実施例における反応進行の監視には、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用され、反応に使用された展開溶媒、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系、Ｄ：石油エーテル／酢酸エチル／メタノールを含み、溶媒の体積比は化合物の極性によって調整され、少量のトリエチルアミンと酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整してもよい。
【0179】
以下の実験で使用される略語の意味は、下記の通りである。
【0180】
ＥｔＯＡｃ（ＥＡ）：酢酸エチル、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ＭｅＯＨ：メタノール、ＨＡＴＵ：２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン。
実施例１
実施例１
【0181】
【化80】
【化81】
【化82】
【0182】
室温で、生成物Ｓ－１（７ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＭＦで膨潤させた後、２００ｍＬの２０％ＤＢＬＫ（２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液、Ｅｎｅｒｇｙ社から購入）を加えて１０ｍｉｎ脱保護し、吸引乾燥した後に２００ｍＬの２０％ＤＢＬＫを加えて１０ｍｉｎ脱保護し、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔにより樹脂の青色を検出し、吸引乾燥し、ＤＭＦで樹脂を中性まで洗浄し、生成物Ｓ－２を得た。
【0183】
室温で、生成物Ｓ－２（７ｍｍｏｌ）をグルタミルイソシアネート反応液に入れ、恒温振とう機で１８ｈゆっくりと撹拌して反応させ、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔで樹脂が無色であると検出した。樹脂を固相反応カラムに移し、反応液を吸引乾燥した。樹脂をＤＭＦで３００ｍＬずつ３回洗浄し、生成物Ｓ－３を得た。
【0184】
室温で、生成物Ｓ－３（７ｍｍｏｌ）を反応カラムに入れ、フェニルシラン（４．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．８１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を１８０ｍＬのＤＣＭに溶け、この溶液を反応カラムに入れ、窒素ガスを０．５ｈ吹き込んで反応させ、溶媒を吸引乾燥し、さらに上記ステップを２回繰り返し、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔで樹脂がブルーブラックであると検出し、反応が終了したら、溶媒を吸引乾燥し、ＤＭＦで３回洗浄し、吸引乾燥してから、さらにメタノールで３回収縮した後、３０℃で２ｈ真空乾燥し、生成物Ｓ－４（２２．２ｇ、７ｍｍｏｌ）を得て使用に備えた。
【0185】
ステップ２
室温で、樹脂化合物Ｓ－４（４．０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（国薬集団化学試剤有限公司から購入）で０．５ｈ膨潤させ、吸引乾燥し、ＤＭＦで３回洗浄して吸引乾燥して使用に備えた。
室温で、樹脂化合物Ｓ－４（４．０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（国薬集団化学試剤有限公司から購入）で０．５ｈ膨潤させ、吸引乾燥し、ＤＭＦで３回洗浄して吸引乾燥して使用に備えた。
【0186】
Ｆｍｏｃ－２－ＮＡＬ－ＯＨ（１．６８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）（Ｆｍｏｃ－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニン、Ｍｅｒｙｅｒ社から購入）、ＨＯＢｔ（０．５２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｍｅｒｙｅｒ社から購入）、ＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ） ２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｍａｃｋｌｉｎ社から購入）、ＤＩＥＡ（１．０１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｅｎｅｒｇｙから購入）を秤量し、ＤＭＦ（２５ｍＬ）（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｅｎｅｒｇｙから購入）で溶けた後に、化合物Ｓ－４が入った固相反応カラムに加え、２ｈ反応させ、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔで樹脂が無色であると検出した。反応液を吸引乾燥し、ＤＭＦで樹脂を３回洗浄し、表題生成物ａ－１を得た。
【0187】
ステップ３
室温で、ａ－１が入った固相反応カラムに４０ｍＬの２０％ＤＢＬＫ（２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液、Ｅｎｅｒｇｙ社から購入）を加えて１０ｍｉｎ脱保護し、吸引乾燥した後に４０ｍＬの２０％ＤＢＬＫを加えて１０ｍｉｎ脱保護し、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔで樹脂が青色であると検出し、吸引乾燥してＤＭＦで樹脂を中性まで洗浄し、生成物である化合物ａ－２を得た。
室温で、ａ－１が入った固相反応カラムに４０ｍＬの２０％ＤＢＬＫ（２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液、Ｅｎｅｒｇｙ社から購入）を加えて１０ｍｉｎ脱保護し、吸引乾燥した後に４０ｍＬの２０％ＤＢＬＫを加えて１０ｍｉｎ脱保護し、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔで樹脂が青色であると検出し、吸引乾燥してＤＭＦで樹脂を中性まで洗浄し、生成物である化合物ａ－２を得た。
【0188】
ステップ４
室温で、化合物ａ－２（１．０ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＣＭ溶液に加え、０℃まで降温し、ＤＩＥＡ（０．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）を滴下し、加入終了後、２ｈ保温し、反応させ、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔで樹脂が無色であると検出し、４－Ｂｏｃ－アミノメチルピペリジンを加え、室温まで昇温して３ｈ反応させ、反応液を吸引乾燥し、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）で樹脂を３回洗浄し、さらにメタノールで３回収縮した後、３０℃で２ｈ真空乾燥し、生成物である化合物ａ－３を得て使用に備えた。
室温で、化合物ａ－２（１．０ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＣＭ溶液に加え、０℃まで降温し、ＤＩＥＡ（０．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）を滴下し、加入終了後、２ｈ保温し、反応させ、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔで樹脂が無色であると検出し、４－Ｂｏｃ－アミノメチルピペリジンを加え、室温まで昇温して３ｈ反応させ、反応液を吸引乾燥し、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）で樹脂を３回洗浄し、さらにメタノールで３回収縮した後、３０℃で２ｈ真空乾燥し、生成物である化合物ａ－３を得て使用に備えた。
【0189】
ステップ５
室温で、溶解液（溶解液ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）：Ｈ２Ｏ：Ｔｉｓ（トリイソプロピルシラン、Ｍａｃｋｌｉｎ社から購入）＝９５：２．５：２．５）４０ｍＬを調製し、撹拌しながらペプチド樹脂化合物４を加えて２ｈ反応させた。その後、吸引ろ過し、樹脂を除去し、ろ液を回転蒸発させて濃縮し、濃縮液を１００ｍＬのイソプロピルエーテルに入れ、吸引ろ過し、減圧下で乾燥し、粗ペプチド０．４０ｇを得て、収率６０．９％であった。高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物である化合物ａ（１０５ｍｇ、収率：２６．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５７．３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ） δ ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．１， １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ - ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３３．６， １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ，４Ｈ）， ２．１２ - １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３６ （ｓ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５４ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２
室温で、溶解液（溶解液ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）：Ｈ２Ｏ：Ｔｉｓ（トリイソプロピルシラン、Ｍａｃｋｌｉｎ社から購入）＝９５：２．５：２．５）４０ｍＬを調製し、撹拌しながらペプチド樹脂化合物４を加えて２ｈ反応させた。その後、吸引ろ過し、樹脂を除去し、ろ液を回転蒸発させて濃縮し、濃縮液を１００ｍＬのイソプロピルエーテルに入れ、吸引ろ過し、減圧下で乾燥し、粗ペプチド０．４０ｇを得て、収率６０．９％であった。高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物である化合物ａ（１０５ｍｇ、収率：２６．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５７．３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ） δ ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．１， １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ - ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３３．６， １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ，４Ｈ）， ２．１２ - １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３６ （ｓ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５４ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２
【0190】
【化83】
【化84】
【0191】
ステップ１
室温で、トランス－４－（Ｂｏｃ－アミノメチル）シクロヘキサンメタノール化合物ｅ－１（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＣＭに溶け、－６０℃まで降温し、ＤＭＰ／ＤＣＭ溶液（７．９５ｇ、１８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ ６０ｍＬ）を加え、加入終了後、自然に室温まで昇温して４ｈ撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を順にＮａ２ＣＯ３とＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液１００ｍＬ、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝１０：１～４：１で溶離して精製し、化合物ｅ－２（１．８ｇ、収率：５９．７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４２．３ ［Ｍ＋１］＋
室温で、トランス－４－（Ｂｏｃ－アミノメチル）シクロヘキサンメタノール化合物ｅ－１（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＣＭに溶け、－６０℃まで降温し、ＤＭＰ／ＤＣＭ溶液（７．９５ｇ、１８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ ６０ｍＬ）を加え、加入終了後、自然に室温まで昇温して４ｈ撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を順にＮａ２ＣＯ３とＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液１００ｍＬ、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝１０：１～４：１で溶離して精製し、化合物ｅ－２（１．８ｇ、収率：５９．７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４２．３ ［Ｍ＋１］＋
【0192】
ステップ２
室温で、化合物ｅ－３（１．５６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、化合物ｅ－２（１．４８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭ／ＴＨＦ（Ｖ１：Ｖ２＝１：１）溶液に溶け、２ｈ撹拌して反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．３ｍＬ）をゆっくりと加え、３ｈ撹拌して反応させた。反応液を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し（４０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝１０：１～４：１で溶離して精製し、化合物ｅ－４（１．５４ｇ、収率：５５．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５５．３ ［Ｍ＋１］＋
室温で、化合物ｅ－３（１．５６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、化合物ｅ－２（１．４８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭ／ＴＨＦ（Ｖ１：Ｖ２＝１：１）溶液に溶け、２ｈ撹拌して反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．３ｍＬ）をゆっくりと加え、３ｈ撹拌して反応させた。反応液を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し（４０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝１０：１～４：１で溶離して精製し、化合物ｅ－４（１．５４ｇ、収率：５５．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５５．３ ［Ｍ＋１］＋
【0193】
ステップ３
室温で、化合物ｅ－４（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＴＨＦと５ｍＬの水に溶け、水酸化リチウム（０．２４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後に室温で一晩反応させた。反応液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×２）、水相を合わせ、氷浴で０℃まで降温し、０．５Ｎのクエン酸でｐＨ＝３～４に調整し、固体を析出させ、Ｈ２Ｏ １００ｍＬ、ＤＣＭ ５０ｍＬを補充し、０．５ｈ撹拌して反応させ、ｐＨが変わらないと再測定し、ろ過し、ろ過ケーキを真空下（４０℃、４ｈ）で一定重量まで乾燥し、生成物である化合物ｅ－５（１．１ｇ、収率：７５．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４１．３ ［Ｍ＋１］＋
室温で、化合物ｅ－４（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＴＨＦと５ｍＬの水に溶け、水酸化リチウム（０．２４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後に室温で一晩反応させた。反応液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×２）、水相を合わせ、氷浴で０℃まで降温し、０．５Ｎのクエン酸でｐＨ＝３～４に調整し、固体を析出させ、Ｈ２Ｏ １００ｍＬ、ＤＣＭ ５０ｍＬを補充し、０．５ｈ撹拌して反応させ、ｐＨが変わらないと再測定し、ろ過し、ろ過ケーキを真空下（４０℃、４ｈ）で一定重量まで乾燥し、生成物である化合物ｅ－５（１．１ｇ、収率：７５．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４１．３ ［Ｍ＋１］＋
【0194】
ステップ４
室温で、化合物ｅ－５（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、化合物ｅ－６を加え、一晩撹拌して反応させた。反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝ＥＡ（０％～９０％）で溶離して精製し、生成物である化合物ｅ－７（０．１３ｇ、収率：５９．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７８４．４ ［Ｍ＋１］＋
室温で、化合物ｅ－５（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、化合物ｅ－６を加え、一晩撹拌して反応させた。反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝ＥＡ（０％～９０％）で溶離して精製し、生成物である化合物ｅ－７（０．１３ｇ、収率：５９．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７８４．４ ［Ｍ＋１］＋
【0195】
ステップ５
室温で、化合物ｅ－７（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶け、撹拌しながら２ＭのＨＣＬ／ＥＡ溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を減圧下で一定重量まで濃縮し、生成物である化合物ｅ－８（０．１１ｇ、収率：９２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８４．３ ［Ｍ＋１］＋
室温で、化合物ｅ－７（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶け、撹拌しながら２ＭのＨＣＬ／ＥＡ溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を減圧下で一定重量まで濃縮し、生成物である化合物ｅ－８（０．１１ｇ、収率：９２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８４．３ ［Ｍ＋１］＋
【0196】
ステップ６
室温で、化合物ｅ－８（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦと１ｍＬの水に溶け、水酸化リチウム（２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後に室温で一晩反応させた。反応液にＴＦＡを加えてｐＨ＝２～３に調整し、０．５ｈ撹拌して反応させ、ｐＨが変わらないと再測定し、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物である化合物ｅ（８０ｍｇ、収率：７８．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０．３ ［Ｍ－１］－
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ） δ ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９１ - ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ - ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｑ， Ｊ ＝ １０．５， ９．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４６ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例３
室温で、化合物ｅ－８（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦと１ｍＬの水に溶け、水酸化リチウム（２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後に室温で一晩反応させた。反応液にＴＦＡを加えてｐＨ＝２～３に調整し、０．５ｈ撹拌して反応させ、ｐＨが変わらないと再測定し、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物である化合物ｅ（８０ｍｇ、収率：７８．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０．３ ［Ｍ－１］－
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ） δ ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９１ - ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ - ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｑ， Ｊ ＝ １０．５， ９．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４６ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例３
【0197】
【化85】
【化86】
【0198】
ステップ１
室温で、Ｂｏｃ－Ｌ－チロシンメチルエステル化合物ｇ－１（０．５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＤＣＭに溶け、ピリジン（１．２ｍＬ、１４．６１ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで降温し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後、自然に室温まで昇温して３ｈ撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を順に１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１００ｍＬの１ＮのＨＣＬ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、蒸発乾燥させて化合物ｇ－２（０．８４ｇ、収率：９９．０％）を得た。
室温で、Ｂｏｃ－Ｌ－チロシンメチルエステル化合物ｇ－１（０．５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＤＣＭに溶け、ピリジン（１．２ｍＬ、１４．６１ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで降温し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後、自然に室温まで昇温して３ｈ撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を順に１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１００ｍＬの１ＮのＨＣＬ、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、蒸発乾燥させて化合物ｇ－２（０．８４ｇ、収率：９９．０％）を得た。
【0199】
ステップ２
室温で、４－（Ｂｏｃ－アミノメチル）ピラゾール（０．６１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに溶け、ＤＩＥＡ（０．４９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた。化合物２（０．８４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ溶液を滴下し、一晩撹拌して反応させた。反応液を順に３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝１０：１～３：１で溶離して精製し、化合物ｇ－３（０．５１ｇ、収率：４８．４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６０．２ ［Ｍ＋１］＋
室温で、４－（Ｂｏｃ－アミノメチル）ピラゾール（０．６１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに溶け、ＤＩＥＡ（０．４９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた。化合物２（０．８４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ溶液を滴下し、一晩撹拌して反応させた。反応液を順に３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝１０：１～３：１で溶離して精製し、化合物ｇ－３（０．５１ｇ、収率：４８．４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６０．２ ［Ｍ＋１］＋
【0200】
ステップ３
室温で、化合物ｇ－３（０．５１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＴＨＦと１ｍＬの水に溶け、水酸化リチウムを加え、加入終了後に室温で一晩反応させた。反応液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×２）、水相を合わせ、氷浴で０℃まで降温し、０．５Ｎのクエン酸でｐＨ＝３～４に調整し、エチルを加えて抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題生成物である化合物ｇ－４（０．３９ｇ、収率：８０．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４４．５ ［Ｍ－１］－
室温で、化合物ｇ－３（０．５１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＴＨＦと１ｍＬの水に溶け、水酸化リチウムを加え、加入終了後に室温で一晩反応させた。反応液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×２）、水相を合わせ、氷浴で０℃まで降温し、０．５Ｎのクエン酸でｐＨ＝３～４に調整し、エチルを加えて抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題生成物である化合物ｇ－４（０．３９ｇ、収率：８０．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４４．５ ［Ｍ－１］－
【0201】
ステップ４
室温で、実施例１で調製して得た樹脂化合物Ｓ－４（１．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭで０．５ｈ膨潤させ、吸引乾燥し、ＤＭＦで３回洗浄して使用に備えた。
化合物ｇ－４（０．３６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように振とうし、予め膨潤されておいた樹脂を反応フラスコに入れ、一晩振とうして反応させ、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔで樹脂が無色であると検出した。反応液を吸引乾燥し、ＤＭＦで樹脂を３回洗浄してから、メタノールで収縮した後に乾燥し、使用に備えた。生成物である化合物ｇ－５を得た。
室温で、実施例１で調製して得た樹脂化合物Ｓ－４（１．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭで０．５ｈ膨潤させ、吸引乾燥し、ＤＭＦで３回洗浄して使用に備えた。
化合物ｇ－４（０．３６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように振とうし、予め膨潤されておいた樹脂を反応フラスコに入れ、一晩振とうして反応させ、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔで樹脂が無色であると検出した。反応液を吸引乾燥し、ＤＭＦで樹脂を３回洗浄してから、メタノールで収縮した後に乾燥し、使用に備えた。生成物である化合物ｇ－５を得た。
【0202】
ステップ５
室温で、溶解液（溶解液ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：Ｔｉｓ＝９５：２．５：２．５）１０ｍＬを調製し、撹拌しながらペプチド樹脂化合物ｇ－５を加えて２ｈ反応させた。その後、吸引ろ過し、樹脂を除去し、ろ液を回転蒸発させて濃縮し、濃縮液を４０ｍＬのイソプロピルエーテルに入れて固体を析出させ、吸引ろ過して固体を得て減圧下で乾燥させ、粗ペプチド０．１５ｇを得て、収率７２．１％であった。高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物である化合物ｇ（２６ｍｇ、収率：１７．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ - ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ - ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ - １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４
室温で、溶解液（溶解液ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：Ｔｉｓ＝９５：２．５：２．５）１０ｍＬを調製し、撹拌しながらペプチド樹脂化合物ｇ－５を加えて２ｈ反応させた。その後、吸引ろ過し、樹脂を除去し、ろ液を回転蒸発させて濃縮し、濃縮液を４０ｍＬのイソプロピルエーテルに入れて固体を析出させ、吸引ろ過して固体を得て減圧下で乾燥させ、粗ペプチド０．１５ｇを得て、収率７２．１％であった。高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物である化合物ｇ（２６ｍｇ、収率：１７．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ - ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ - ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ - １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４
【0203】
【化87】
【化88】
【0204】
ステップ１
室温で、樹脂化合物Ｓ－４（１．７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭで０．５ｈ膨潤させ、吸引乾燥してＤＭＦで３回洗浄して使用に備えた。
Ｂｏｃ－３－（４－ピリジン）－Ｌ－アラニン（０．５４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように振とうし、予め膨潤されておいた樹脂を反応フラスコに入れ、２ｈ振とうして反応させ、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔで樹脂が無色であると検出した。反応液を吸引乾燥し、ＤＭＦで樹脂を３回洗浄してから、メタノールで収縮した後に乾燥し、使用に備えた。表題生成物である化合物ｊ－１を得た。
室温で、樹脂化合物Ｓ－４（１．７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭで０．５ｈ膨潤させ、吸引乾燥してＤＭＦで３回洗浄して使用に備えた。
Ｂｏｃ－３－（４－ピリジン）－Ｌ－アラニン（０．５４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように振とうし、予め膨潤されておいた樹脂を反応フラスコに入れ、２ｈ振とうして反応させ、Ｋａｉｓｅｒ ｔｅｓｔで樹脂が無色であると検出した。反応液を吸引乾燥し、ＤＭＦで樹脂を３回洗浄してから、メタノールで収縮した後に乾燥し、使用に備えた。表題生成物である化合物ｊ－１を得た。
【0205】
ステップ２
室温で、溶解液（溶解液ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：Ｔｉｓ＝９５：２．５：２．５）２０ｍＬを調製し、撹拌しながらペプチド樹脂化合物２を加えて２ｈ反応させた。その後、吸引ろ過し、樹脂を除去し、ろ液を回転蒸発させて濃縮し、濃縮液を５０ｍＬのイソプロピルエーテルに加えて固体を析出させ、吸引ろ過して固体を得て減圧下で乾燥させ、粗ペプチド０．２０ｇを得て、収率６６．７％であった。高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物である化合物ｊ（７５ｍｇ、収率：３７．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４６８．８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ） δ ８．７３ - ８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２３．５， ９．１， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ - ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １４．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ５５．３， １４．５， １４．１， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例５
室温で、溶解液（溶解液ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：Ｔｉｓ＝９５：２．５：２．５）２０ｍＬを調製し、撹拌しながらペプチド樹脂化合物２を加えて２ｈ反応させた。その後、吸引ろ過し、樹脂を除去し、ろ液を回転蒸発させて濃縮し、濃縮液を５０ｍＬのイソプロピルエーテルに加えて固体を析出させ、吸引ろ過して固体を得て減圧下で乾燥させ、粗ペプチド０．２０ｇを得て、収率６６．７％であった。高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物である化合物ｊ（７５ｍｇ、収率：３７．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４６８．８ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ） δ ８．７３ - ８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２３．５， ９．１， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ - ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １４．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ５５．３， １４．５， １４．１， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例５
【0206】
【化89】
【化90】
【0207】
ステップ１
室温で、Ｆｍｏｃ－Ｌ－チロシンｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶け、炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２ｈ撹拌して反応させた。Ｂｏｃ－グリシン（２．２９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４．９８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０℃まで降温し、ＤＩＥＡを滴下し、室温で２ｈ撹拌して反応させた。反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるＰＥ／ＥＡ＝１００：１～５０：５０で溶離して精製し、生成物である化合物Ｏ－１（３．８ｇ、収率：７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９５．４ ［Ｍ＋１］＋
室温で、Ｆｍｏｃ－Ｌ－チロシンｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶け、炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２ｈ撹拌して反応させた。Ｂｏｃ－グリシン（２．２９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４．９８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０℃まで降温し、ＤＩＥＡを滴下し、室温で２ｈ撹拌して反応させた。反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるＰＥ／ＥＡ＝１００：１～５０：５０で溶離して精製し、生成物である化合物Ｏ－１（３．８ｇ、収率：７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９５．４ ［Ｍ＋１］＋
【0208】
ステップ２
室温で、化合物Ｏ－１（３．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＭＦに溶け、炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（２．２２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温して５～１０ｈ撹拌して反応させた。反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、生成物である化合物Ｏ－２（４．２ｇ、収率：１１０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６７．４ ［Ｍ＋１］＋
室温で、化合物Ｏ－１（３．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＭＦに溶け、炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（２．２２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温して５～１０ｈ撹拌して反応させた。反応液に１００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、生成物である化合物Ｏ－２（４．２ｇ、収率：１１０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６７．４ ［Ｍ＋１］＋
【0209】
ステップ３
室温で、化合物Ｏ－２（４．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦと５０ｍＬの水に溶け、氷浴で０℃まで降温し、水酸化リチウムの水溶液をゆっくりと加え、加入終了後、室温で２ｈ反応させた。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し（１００ｍＬ×２）、水相を合わせ、氷浴で０℃まで降温し、０．５Ｎの希塩酸でｐＨ＝３～４に調整し、酢酸エチルを加えて抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１で溶離して精製し、生成物である化合物Ｏ－３（３．５ｇ、収率：８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５１．４ ［Ｍ－１］－
室温で、化合物Ｏ－２（４．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦと５０ｍＬの水に溶け、氷浴で０℃まで降温し、水酸化リチウムの水溶液をゆっくりと加え、加入終了後、室温で２ｈ反応させた。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し（１００ｍＬ×２）、水相を合わせ、氷浴で０℃まで降温し、０．５Ｎの希塩酸でｐＨ＝３～４に調整し、酢酸エチルを加えて抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１で溶離して精製し、生成物である化合物Ｏ－３（３．５ｇ、収率：８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５１．４ ［Ｍ－１］－
【0210】
ステップ４
室温で、化合物Ｏ－３（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶け、ＨＡＴＵを加え、氷浴で０℃まで降温し、ＤＩＥＡを滴下し、室温で０．５ｈ撹拌して反応させた。氷浴で０℃まで降温し、化合物Ｏ－４を加え、室温で２～５ｈ撹拌して反応させた。反応液に１００ｍＬの水を加え、ＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１で溶離して精製し、生成物である化合物Ｏ－５（９７０ｍｇ、収率：８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７９６．５ ［Ｍ＋１］＋
室温で、化合物Ｏ－３（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶け、ＨＡＴＵを加え、氷浴で０℃まで降温し、ＤＩＥＡを滴下し、室温で０．５ｈ撹拌して反応させた。氷浴で０℃まで降温し、化合物Ｏ－４を加え、室温で２～５ｈ撹拌して反応させた。反応液に１００ｍＬの水を加え、ＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１で溶離して精製し、生成物である化合物Ｏ－５（９７０ｍｇ、収率：８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７９６．５ ［Ｍ＋１］＋
【0211】
ステップ５
室温で、化合物Ｏ－５（９７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶け、２Ｎの塩化水素酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加え、１～２ｈ撹拌して反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、生成物である化合物Ｏ－６（１．２ｇ、収率：１１０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９６．５ ［Ｍ＋１］＋
室温で、化合物Ｏ－５（９７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶け、２Ｎの塩化水素酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加え、１～２ｈ撹拌して反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、生成物である化合物Ｏ－６（１．２ｇ、収率：１１０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９６．５ ［Ｍ＋１］＋
【0212】
ステップ６
室温で、化合物Ｏ－６（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦと１０ｍＬの水に溶け、氷浴で０℃まで降温し、水酸化リチウム（４１．７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、加入終了後に室温で１２ｈ反応させた。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し（２０ｍＬ×２）、水相を合わせ、氷浴で０℃まで降温し、１Ｎの希塩酸でｐＨ＝２～３に調整し、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製し、表題生成物である化合物Ｏ（２０ｍｇ、収率：２０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９８．３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３-３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０-３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７-２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８８-１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６-１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６
室温で、化合物Ｏ－６（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦと１０ｍＬの水に溶け、氷浴で０℃まで降温し、水酸化リチウム（４１．７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、加入終了後に室温で１２ｈ反応させた。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し（２０ｍＬ×２）、水相を合わせ、氷浴で０℃まで降温し、１Ｎの希塩酸でｐＨ＝２～３に調整し、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製し、表題生成物である化合物Ｏ（２０ｍｇ、収率：２０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９８．３ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３-３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０-３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７-２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８８-１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６-１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６
【0213】
【化91】
【化92】
【0214】
ステップ１
室温で、化合物ｑ－１（３ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのジクロロメタンに溶け、ＥＤＣＩ（５．４９ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）（１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｍａｃｋｌｉｎ社から購入）、ＤＭＡＰ（４．３７ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下、２０ｍｉｎ撹拌し、化合物ｑ－２（２．１７ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６～１８ｈ撹拌して反応させた。反応液に６０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～５０％）で精製して、生成物である化合物ｑ－３（２．０ｇ、収率：４３．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８６．２ ［Ｍ＋１］＋
室温で、化合物ｑ－１（３ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのジクロロメタンに溶け、ＥＤＣＩ（５．４９ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）（１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｍａｃｋｌｉｎ社から購入）、ＤＭＡＰ（４．３７ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下、２０ｍｉｎ撹拌し、化合物ｑ－２（２．１７ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６～１８ｈ撹拌して反応させた。反応液に６０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～５０％）で精製して、生成物である化合物ｑ－３（２．０ｇ、収率：４３．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８６．２ ［Ｍ＋１］＋
【0215】
ステップ２
室温で、化合物ｑ－３（１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を６ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、ＬｉＯＨ（１８７ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の４ｍＬの水溶液を加え、室温で１６～１８ｈ撹拌して反応させた。反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、水相を０．５ｍｏｌ／Ｌのクエン酸でｐＨ＝３～４に調整した後、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×４）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題生成物である化合物ｑ－４（０．６ｇ、収率：６２．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７２．２ ［Ｍ＋１］＋
室温で、化合物ｑ－３（１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を６ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、ＬｉＯＨ（１８７ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の４ｍＬの水溶液を加え、室温で１６～１８ｈ撹拌して反応させた。反応液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、水相を０．５ｍｏｌ／Ｌのクエン酸でｐＨ＝３～４に調整した後、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×４）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題生成物である化合物ｑ－４（０．６ｇ、収率：６２．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７２．２ ［Ｍ＋１］＋
【0216】
ステップ３
室温で、樹脂化合物Ｓ－４（２．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）で３０ｍｉｎ膨潤させた。化合物ｑ－４（７６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶けてから膨潤樹脂に加えて室温で２．５ｈ反応させ、少量の樹脂を取って吸引ろ過してからＤＭＦ（２ｍＬ×３）で洗浄した後、ニンヒドリンで無色と発色し、反応樹脂を吸引ろ過した後にＤＭＦ（５０ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）、イソプロピルエーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、湿潤生成物である樹脂化合物ｑ－５を得た。
室温で、樹脂化合物Ｓ－４（２．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）で３０ｍｉｎ膨潤させた。化合物ｑ－４（７６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶けてから膨潤樹脂に加えて室温で２．５ｈ反応させ、少量の樹脂を取って吸引ろ過してからＤＭＦ（２ｍＬ×３）で洗浄した後、ニンヒドリンで無色と発色し、反応樹脂を吸引ろ過した後にＤＭＦ（５０ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）、イソプロピルエーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、湿潤生成物である樹脂化合物ｑ－５を得た。
【0217】
ステップ４
室温で、前ステップで得られた樹脂化合物ｑ－５をＴＦＡ：Ｔｉｓ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５（２０ｍＬ）に加えて室温で２ｈ反応させ、樹脂を吸引ろ過した後にＴＦＡ（５ｍＬ×３）により、ろ液を明らかな留分がなくなるまで減圧下で濃縮し、得られた油状液体をイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）に滴下し、ろ過した後にろ過ケーキを分取して精製した後、化合物ｑを合計２０ｍｇ得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．２ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）： δ ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， ２Ｈ）．
実施例７
室温で、前ステップで得られた樹脂化合物ｑ－５をＴＦＡ：Ｔｉｓ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５（２０ｍＬ）に加えて室温で２ｈ反応させ、樹脂を吸引ろ過した後にＴＦＡ（５ｍＬ×３）により、ろ液を明らかな留分がなくなるまで減圧下で濃縮し、得られた油状液体をイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）に滴下し、ろ過した後にろ過ケーキを分取して精製した後、化合物ｑを合計２０ｍｇ得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．２ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）： δ ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， ２Ｈ）．
実施例７
【0218】
【化93】
【化94】
【0219】
ステップ１
室温で、ｒ－１（１０６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、清澄になるように撹拌し、ｒ－２（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を監視し、反応液を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノール＝メタノール（０％～７％）で溶離して精製し、ｒ－３（２００ｍｇ、収率：７５．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ９０８．９ ［Ｍ＋１］＋
室温で、ｒ－１（１０６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、清澄になるように撹拌し、ｒ－２（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を監視し、反応液を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノール＝メタノール（０％～７％）で溶離して精製し、ｒ－３（２００ｍｇ、収率：７５．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ９０８．９ ［Ｍ＋１］＋
【0220】
ステップ２
室温で、ｒ－３（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶け、加入終了後、３３℃で一晩反応させた。反応液を蒸発乾燥させ、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物ｒ（７１．５ｍｇ、収率：５０．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０．４ ［Ｍ－１］－
実施例８
室温で、ｒ－３（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶け、加入終了後、３３℃で一晩反応させた。反応液を蒸発乾燥させ、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物ｒ（７１．５ｍｇ、収率：５０．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０．４ ［Ｍ－１］－
実施例８
【0221】
【化95】
【化96】
【0222】
ステップ１
Ｎ－Ｅ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リジンｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１０ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．８４ｇ、０．０３ｍｏｌ）を１２０ｍＬのＤＣＭに溶け、－１０℃～０℃まで降温し、０．５ｈ撹拌し、トリホスゲン（４．４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、加入終了後、－１０℃～０℃でＤＩＥＡ（１９．２ｇ、０．１４９ｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、３ｈ保温して反応させ、Ｌ－グルタミン酸ジｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を加え、自然に室温まで昇温して一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を順に１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝１０：１～１：１で溶離して精製し、溶媒を蒸発乾燥させ、油状物ｔ－３（９．８ｇ、収率：５３．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２２．３ ［Ｍ＋１］＋
Ｎ－Ｅ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－リジンｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１０ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．８４ｇ、０．０３ｍｏｌ）を１２０ｍＬのＤＣＭに溶け、－１０℃～０℃まで降温し、０．５ｈ撹拌し、トリホスゲン（４．４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、加入終了後、－１０℃～０℃でＤＩＥＡ（１９．２ｇ、０．１４９ｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、３ｈ保温して反応させ、Ｌ－グルタミン酸ジｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を加え、自然に室温まで昇温して一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を順に１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝１０：１～１：１で溶離して精製し、溶媒を蒸発乾燥させ、油状物ｔ－３（９．８ｇ、収率：５３．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２２．３ ［Ｍ＋１］＋
【0223】
ステップ２
室温で、ｔ－３（９．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノール溶液に溶け、清澄になるように撹拌し、Ｐｄ／Ｃ（４．９ｇ、含水量５８％）を加えた。反応フラスコを窒素ガスで３回置換し、水素ガスで３回置換し、室温で５ｈ撹拌して反応させ、ＴＬＣにより反応の完了を監視した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、蒸発乾固させ、ｔ－４（６．２ｇ、収率：８０．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８８．３ ［Ｍ＋１］＋
室温で、ｔ－３（９．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノール溶液に溶け、清澄になるように撹拌し、Ｐｄ／Ｃ（４．９ｇ、含水量５８％）を加えた。反応フラスコを窒素ガスで３回置換し、水素ガスで３回置換し、室温で５ｈ撹拌して反応させ、ＴＬＣにより反応の完了を監視した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、蒸発乾固させ、ｔ－４（６．２ｇ、収率：８０．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８８．３ ［Ｍ＋１］＋
【0224】
ステップ３
室温で、Ｆｍｏｃ－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニン（２．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、ｔ－４（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を監視し、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノール＝メタノール（０％～１０％）で溶離して精製し、ｔ－５（２．８ｇ、収率：７６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ９０７．５ ［Ｍ＋１］＋
室温で、Ｆｍｏｃ－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニン（２．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、ｔ－４（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を監視し、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノール＝メタノール（０％～１０％）で溶離して精製し、ｔ－５（２．８ｇ、収率：７６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ９０７．５ ［Ｍ＋１］＋
【0225】
ステップ４
室温で、ｔ－５（２．８ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応フラスコに加え、清澄になるように撹拌し、ジエチルアミンを加え、一晩撹拌して反応させた。反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝ＥＡ（０％～１００％）で溶離して精製し、表題生成物ｔ－６（１．４ｇ、収率：６６．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８５．４ ［Ｍ＋１］＋
室温で、ｔ－５（２．８ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応フラスコに加え、清澄になるように撹拌し、ジエチルアミンを加え、一晩撹拌して反応させた。反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝ＥＡ（０％～１００％）で溶離して精製し、表題生成物ｔ－６（１．４ｇ、収率：６６．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６８５．４ ［Ｍ＋１］＋
【0226】
ステップ５
室温で、６－Ｂｏｃ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、ｔ－６（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を監視し、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノール＝メタノール（０％～１０％）で溶離して精製し、表題生成物ｔ－８（３００ｍｇ、収率：７４．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ９２２．８ ［Ｍ＋１］＋
室温で、６－Ｂｏｃ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、ｔ－６（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を監視し、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノール＝メタノール（０％～１０％）で溶離して精製し、表題生成物ｔ－８（３００ｍｇ、収率：７４．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ９２２．８ ［Ｍ＋１］＋
【0227】
ステップ６
室温で、ｔ－８（３００ｍｇ、３２５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶け、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、加入終了後に３０℃で一晩反応させた。反応液を蒸発乾燥させ、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物ｔ（７０ｍｇ、収率：３２．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５４．３ ［Ｍ－１］－
室温で、ｔ－８（３００ｍｇ、３２５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶け、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、加入終了後に３０℃で一晩反応させた。反応液を蒸発乾燥させ、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物ｔ（７０ｍｇ、収率：３２．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５４．３ ［Ｍ－１］－
【0228】
実施例９
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（（Ｓ）－３－（２－ナフチル）－２－（（６Ｓ，９ｒ）－４－（２－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデシル）アセチル）－１－オキサ－４－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－ホルムアミド）プロピオンアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸
【化97】
【化98】
【0229】
ステップ１
室温で、ＤＯＴＡ（１６３６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、８５１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、ｖ－１（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を監視し、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノールで溶離して精製し、表題生成物ｖ－２（１２９０ｍｇ、収率：７５．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７８２．５ ［Ｍ＋１］＋
室温で、ＤＯＴＡ（１６３６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、８５１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、ｖ－１（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を監視し、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノールで溶離して精製し、表題生成物ｖ－２（１２９０ｍｇ、収率：７５．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７８２．５ ［Ｍ＋１］＋
【0230】
ステップ２
室温で、ｖ－２（８００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＴＨＦと１０ｍＬの水に溶け、水酸化リチウム（７３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後、室温で一晩反応させた。反応液に希塩酸を加えてｐＨ＝２～３に調整し、０．５ｈ撹拌して反応させ、ｐＨが変わらないと再測定し、反応液をエチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、蒸発乾燥させ、表題生成物ｖ－３（６７５ｍｇ、収率：８７．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７５４．４ ［Ｍ＋１］＋
室温で、ｖ－２（８００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＴＨＦと１０ｍＬの水に溶け、水酸化リチウム（７３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後、室温で一晩反応させた。反応液に希塩酸を加えてｐＨ＝２～３に調整し、０．５ｈ撹拌して反応させ、ｐＨが変わらないと再測定し、反応液をエチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、蒸発乾燥させ、表題生成物ｖ－３（６７５ｍｇ、収率：８７．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７５４．４ ［Ｍ＋１］＋
【0231】
ステップ３
室温で、ｖ－３（６００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）を反応フラスコに加え、清澄になるように撹拌し、ｖ－４（４２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、調製方法は実施例８中のｔ－６を参照）を加え、撹拌して反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を監視し、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノールで溶離して精製し、ｖ－５（６３８ｍｇ、収率：７３．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １４２１ ［Ｍ＋１］＋
室温で、ｖ－３（６００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）を反応フラスコに加え、清澄になるように撹拌し、ｖ－４（４２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、調製方法は実施例８中のｔ－６を参照）を加え、撹拌して反応させた。ＴＬＣにより反応の完了を監視し、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノールで溶離して精製し、ｖ－５（６３８ｍｇ、収率：７３．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １４２１ ［Ｍ＋１］＋
【0232】
ステップ４
室温で、ｖ－５（５００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭに溶け、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、加入終了後、３０℃で一晩反応させた。反応液を蒸発乾燥させ、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物ｖ、（２７ｍｇ、収率：７．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １０８４．５ ［Ｍ－１］－
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ） δ ７．８４（ｔ， ３Ｈ）， ７．６５（ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， １Ｈ）， ４．１８－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０－３．８７ （ｍ， ３３Ｈ）， ２．４２（ｔ， ２Ｈ），１．９１ （ｄｔ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８４－１．４２ （ｍ， １４Ｈ）．
実施例１０
室温で、ｖ－５（５００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭに溶け、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、加入終了後、３０℃で一晩反応させた。反応液を蒸発乾燥させ、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題生成物ｖ、（２７ｍｇ、収率：７．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １０８４．５ ［Ｍ－１］－
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ） δ ７．８４（ｔ， ３Ｈ）， ７．６５（ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， １Ｈ）， ４．１８－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０－３．８７ （ｍ， ３３Ｈ）， ２．４２（ｔ， ２Ｈ），１．９１ （ｄｔ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８４－１．４２ （ｍ， １４Ｈ）．
実施例１０
【0233】
【化99】
【化100】
【0234】
ステップ１
室温で、ｗ－２（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＤＣＭに溶け、－１０℃～０℃まで降温し、０．５ｈ撹拌し、トリホスゲン（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後、－１０℃～０℃でＤＩＥＡ（７．３ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、３ｈ保温して反応させ、ｗ－１（３．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、自然に室温まで昇温して一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を順に１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝１０：１～１：１で溶離して精製し、溶媒を蒸発乾燥させ、白色固体ｗ－３（４．０ｇ、収率：７５．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．６ ［Ｍ＋１］＋
室温で、ｗ－２（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＤＣＭに溶け、－１０℃～０℃まで降温し、０．５ｈ撹拌し、トリホスゲン（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後、－１０℃～０℃でＤＩＥＡ（７．３ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、３ｈ保温して反応させ、ｗ－１（３．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、自然に室温まで昇温して一晩撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を順に１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるｎ－ヘプタン／エチル＝１０：１～１：１で溶離して精製し、溶媒を蒸発乾燥させ、白色固体ｗ－３（４．０ｇ、収率：７５．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．６ ［Ｍ＋１］＋
【0235】
ステップ２
室温で、ｗ－３（４．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦと１０ｍＬの水に溶け、水酸化リチウム（０．６２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後、室温で一晩反応させた。反応液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×２）、水相を合わせ、氷浴で０℃まで降温し、０．５Ｎのクエン酸でｐＨ３～４に調整し、固体を析出させ、０．５ｈ撹拌して反応させ、ｐＨが変わらないと再測定し、ろ過し、ろ過ケーキを真空下で一定重量まで乾燥し（４０℃、４ｈ）、表題生成物ｗ－４（３．４ｇ、収率：８７．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５６．６ ［Ｍ＋１］＋
室温で、ｗ－３（４．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦと１０ｍＬの水に溶け、水酸化リチウム（０．６２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、加入終了後、室温で一晩反応させた。反応液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×２）、水相を合わせ、氷浴で０℃まで降温し、０．５Ｎのクエン酸でｐＨ３～４に調整し、固体を析出させ、０．５ｈ撹拌して反応させ、ｐＨが変わらないと再測定し、ろ過し、ろ過ケーキを真空下で一定重量まで乾燥し（４０℃、４ｈ）、表題生成物ｗ－４（３．４ｇ、収率：８７．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５６．６ ［Ｍ＋１］＋
【0236】
ステップ３
室温で、ｗ－４（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．３９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、ｗ－５（０．６６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させた。反応液を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し（４０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノール＝メタノール（０％～１０％）で溶離して精製し、表題生成物ｗ－６（０．８６ｇ、収率：５９．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７９９．４ ［Ｍ＋１］＋
室温で、ｗ－４（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．３９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、ｗ－５（０．６６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させた。反応液を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し（４０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノール＝メタノール（０％～１０％）で溶離して精製し、表題生成物ｗ－６（０．８６ｇ、収率：５９．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７９９．４ ［Ｍ＋１］＋
【0237】
ステップ４
室温で、ｗ－６（０．８６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶け、撹拌しながら４ＭのＨＣｌ／ＥＡ溶液（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を減圧下で一定重量まで濃縮し、表題生成物ｗ－７（０．８２ｇ、収率：９５．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９９．３ ［Ｍ＋１］＋
室温で、ｗ－６（０．８６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに溶け、撹拌しながら４ＭのＨＣｌ／ＥＡ溶液（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ撹拌して反応させた。ＴＬＣにより、反応の完了を監視した。反応液を減圧下で一定重量まで濃縮し、表題生成物ｗ－７（０．８２ｇ、収率：９５．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９９．３ ［Ｍ＋１］＋
【0238】
ステップ５
室温で、ＤＯＴＡ－ｔｒｉｓ（ｔ－Ｂｕ ｅｓｔｅｒ）（２０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、ｗ－７（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させ、原料を残し、ＤＯＴＡ－ｔｒｉｓ（ｔ－Ｂｕ ｅｓｔｅｒ）（１３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を補充し、２ｈ反応させ続け、反応が終了したら、反応液を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノール＝メタノール（０％～２０％）で溶離して精製し、ｗ－８（１１０ｍｇ、収率：３６．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １２５３．４ ［Ｍ＋１］＋
室温で、ＤＯＴＡ－ｔｒｉｓ（ｔ－Ｂｕ ｅｓｔｅｒ）（２０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、ｗ－７（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌して反応させ、原料を残し、ＤＯＴＡ－ｔｒｉｓ（ｔ－Ｂｕ ｅｓｔｅｒ）（１３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を補充し、２ｈ反応させ続け、反応が終了したら、反応液を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系であるジクロロメタン／メタノール＝メタノール（０％～２０％）で溶離して精製し、ｗ－８（１１０ｍｇ、収率：３６．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １２５３．４ ［Ｍ＋１］＋
【0239】
ステップ６
室温で、ｗ－８（１１０ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦと１ｍＬの水に溶け、水酸化リチウムを加え、加入終了後、室温で２ｈ反応させた。反応が終了したら、減圧下で蒸発乾燥させ、ｗ－９を得た。
ステップ７
室温で、ｗ－９、ＴＦＡ（２ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、加入終了後、室温で２ｈ反応させた。反応が終了したら、減圧下で蒸発乾燥させ、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製し、表題生成物ｗ（１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １０４３．６ ［Ｍ＋１］＋
実施例１１
室温で、ｗ－８（１１０ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦと１ｍＬの水に溶け、水酸化リチウムを加え、加入終了後、室温で２ｈ反応させた。反応が終了したら、減圧下で蒸発乾燥させ、ｗ－９を得た。
ステップ７
室温で、ｗ－９、ＴＦＡ（２ｍＬ）を反応フラスコに入れ、清澄になるように撹拌し、加入終了後、室温で２ｈ反応させた。反応が終了したら、減圧下で蒸発乾燥させ、高速分取液体クロマトグラフィーにより精製し、表題生成物ｗ（１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １０４３．６ ［Ｍ＋１］＋
実施例１１
【0240】
【化101】
実施例９と同じ方法を参照して化合物ｘを調製して得た。
【0241】
実施例１２．化合物１７７Ｌｕ－ｖの調製
反応全体積４００μＬ、１５ｎｍｏｌの化合物ｖ、１５ｍＣｉの１７７Ｌｕであり、１．５ｍＬの遠心分離管に３２１μＬの酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．５）を加え、さらに１５μＬの化合物ｖ溶液を加えて核種７μＬの１７７ＬｕＣｌ３（活量：１５．２３ｍＣｉを取り、恒温混合機に置き、振とうし、反応温度９５℃、反応時間１５ｍｉｎ、活量：１５．１５ｍＣｉで、ＨＰＬＣ結果＞９９％になった。
反応全体積４００μＬ、１５ｎｍｏｌの化合物ｖ、１５ｍＣｉの１７７Ｌｕであり、１．５ｍＬの遠心分離管に３２１μＬの酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ４．５）を加え、さらに１５μＬの化合物ｖ溶液を加えて核種７μＬの１７７ＬｕＣｌ３（活量：１５．２３ｍＣｉを取り、恒温混合機に置き、振とうし、反応温度９５℃、反応時間１５ｍｉｎ、活量：１５．１５ｍＣｉで、ＨＰＬＣ結果＞９９％になった。
【0242】
実施例１３．化合物６８Ｇａ－ｖの調製
１３．５ｍｇの化合物ｖを秤量し、超純水で溶けて２５ｍＬまで定容し、１３６ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物を秤量して、１ｍＬの超純水で溶け、ピペットにより、ステップ１で得られた溶液２０μＬを量り取って反応バイアルに入れ、順に４．５ｍＬの６８ＧａＣｌ３塩酸溶離液、０．５ｍＬのステップ２の緩衝液を加えた。軽く振り混ぜ、９５℃に置いて１０ｍｉｎ反応させ、自然に室温まで冷却して検出に送り、使用した。
試験例１．ＰＳＭＡ阻害活性試験
１３．５ｍｇの化合物ｖを秤量し、超純水で溶けて２５ｍＬまで定容し、１３６ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物を秤量して、１ｍＬの超純水で溶け、ピペットにより、ステップ１で得られた溶液２０μＬを量り取って反応バイアルに入れ、順に４．５ｍＬの６８ＧａＣｌ３塩酸溶離液、０．５ｍＬのステップ２の緩衝液を加えた。軽く振り混ぜ、９５℃に置いて１０ｍｉｎ反応させ、自然に室温まで冷却して検出に送り、使用した。
試験例１．ＰＳＭＡ阻害活性試験
【0243】
一、実験の材料と機器
１．多機能プレートリーダー（ＳＰＡＲＫ、ＴＥＣＡＮ）
２．ｒｈＰＳＭＡ（Ｒ＆Ｄ、４２３４－ＺＮ）
３．Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ（Ｓｉｇｍａ、Ａ５９３０）
４．ＯＰＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｐ０６５７）
１．多機能プレートリーダー（ＳＰＡＲＫ、ＴＥＣＡＮ）
２．ｒｈＰＳＭＡ（Ｒ＆Ｄ、４２３４－ＺＮ）
３．Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ（Ｓｉｇｍａ、Ａ５９３０）
４．ＯＰＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｐ０６５７）
【0244】
二、実験の手順
ＰＳＭＡ阻害剤は、ＰＳＭＡ酵素と結合してＰＳＭＡ酵素による基質Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－Ａｓｐ－Ｇｌｕの分解を阻止することができる。本実験は、基質の分解程度による紫外線吸収変化を検出することにより、ＰＳＭＡ阻害剤のＰＳＭＡ酵素への結合能力を評価し、且つＩＣ５０の大きさによって化合物の活性を評価した。
緩衝液１（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１ＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５）を利用して０．４μｇ／ｍＬのｒｈＰＳＭＡ溶液、及び４０μＭの基質Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－Ａｓｐ－Ｇｌｕを調製した。ｒｈＰＳＭＡと被検低分子を９６ウェルプレートにおいて混合し、ｒｈＰＳＭＡの含有量を５０ｎｇ／ウェルに維持するとともに、勾配希釈により、低分子の最終濃度を１μＭ、１００ｎＭ、３３．３ｎＭ、１１．１ｎＭ、３．７ｎＭ、１．２ｎＭ、０．４１ｎＭ、０．１３７ｎＭ、０．０４５ｎＭ、０ｎＭにした。そして、ＰＳＭＡ－６１７を陽性対照として設けた。４０μＬ／ウェルのｒｈＰＳＭＡ－低分子を取って４０μＬ／ウェル、４０μＭの基質Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－Ａｓｐ－Ｇｌｕと均一に混合し、３７℃で遮光して１ｈインキュベートし、反応を７０℃で５ｍｉｎ加熱してクエンチし、室温まで冷却した。緩衝液２（０．２ＭのＮａＯＨ、０．１％のｂｅｔａ－Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ）を利用して１５ｍＭのＯＰＡ溶液を調製した。８０μＬ／ウェルのＯＰＡ溶液を反応系に加え、均一に混合した後、室温で１０ｍｉｎインキュベートした。１００μＬ／ウェルの混合液を取って９６ウェルＦｌａｔ Ｂｌａｃｋに入れ、励起波長３３０ｎｍ、発光波長４６５ｎｍを設定し、シグナルの強度を読み取り、用量－反応曲線によりＩＣ５０を求めた。
ＰＳＭＡ阻害剤は、ＰＳＭＡ酵素と結合してＰＳＭＡ酵素による基質Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－Ａｓｐ－Ｇｌｕの分解を阻止することができる。本実験は、基質の分解程度による紫外線吸収変化を検出することにより、ＰＳＭＡ阻害剤のＰＳＭＡ酵素への結合能力を評価し、且つＩＣ５０の大きさによって化合物の活性を評価した。
緩衝液１（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１ＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５）を利用して０．４μｇ／ｍＬのｒｈＰＳＭＡ溶液、及び４０μＭの基質Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－Ａｓｐ－Ｇｌｕを調製した。ｒｈＰＳＭＡと被検低分子を９６ウェルプレートにおいて混合し、ｒｈＰＳＭＡの含有量を５０ｎｇ／ウェルに維持するとともに、勾配希釈により、低分子の最終濃度を１μＭ、１００ｎＭ、３３．３ｎＭ、１１．１ｎＭ、３．７ｎＭ、１．２ｎＭ、０．４１ｎＭ、０．１３７ｎＭ、０．０４５ｎＭ、０ｎＭにした。そして、ＰＳＭＡ－６１７を陽性対照として設けた。４０μＬ／ウェルのｒｈＰＳＭＡ－低分子を取って４０μＬ／ウェル、４０μＭの基質Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－Ａｓｐ－Ｇｌｕと均一に混合し、３７℃で遮光して１ｈインキュベートし、反応を７０℃で５ｍｉｎ加熱してクエンチし、室温まで冷却した。緩衝液２（０．２ＭのＮａＯＨ、０．１％のｂｅｔａ－Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ）を利用して１５ｍＭのＯＰＡ溶液を調製した。８０μＬ／ウェルのＯＰＡ溶液を反応系に加え、均一に混合した後、室温で１０ｍｉｎインキュベートした。１００μＬ／ウェルの混合液を取って９６ウェルＦｌａｔ Ｂｌａｃｋに入れ、励起波長３３０ｎｍ、発光波長４６５ｎｍを設定し、シグナルの強度を読み取り、用量－反応曲線によりＩＣ５０を求めた。
【0245】
三、実験のデータ
本開示の化合物のＧＣＰＩＩ酵素への結合能力は、上記試験により測定することができ、測定されたＩＣ５０値は表１に示されている。
本開示の化合物のＧＣＰＩＩ酵素への結合能力は、上記試験により測定することができ、測定されたＩＣ５０値は表１に示されている。
【0246】
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【0247】
緩衝液１（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１ＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５）を利用して０．４μｇ／ｍＬのｒｈＰＳＭＡ溶液、及び４０μＭの基質Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－Ａｓｐ－Ｇｌｕを調製した。ｒｈＰＳＭＡと被検低分子を９６ウェルプレートにおいて混合し、ｒｈＰＳＭＡの含有量を５０ｎｇ／ウェルに維持するとともに、勾配希釈により、低分子の最終濃度を１μＭ、１００ｎＭ、３３．３ｎＭ、１１．１ｎＭ、３．７ｎＭ、１．２ｎＭ、０．４１ｎＭ、０．１３７ｎＭ、０．０４５ｎＭ、０ｎＭにした。そして、ＰＳＭＡ－６１７を陽性対照として設けた。４０μＬ／ウェルのｒｈＰＳＭＡ－低分子を取って４０μＬ／ウェル、４０μＭの基質Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－Ａｓｐ－Ｇｌｕと均一に混合し、３７℃で遮光して１ｈインキュベートし、反応を７０℃で５ｍｉｎ加熱してクエンチし、室温まで冷却した。緩衝液２（０．２ＭのＮａＯＨ、０．１％のｂｅｔａ－Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ）を利用して１５ｍＭのＯＰＡ溶液を調製した。８０μＬ／ウェルのＯＰＡ溶液を反応系に加え、均一に混合した後、室温で１０ｍｉｎインキュベートした。１００μＬ／ウェルの混合液を取って９６ウェルＦｌａｔ Ｂｌａｃｋに入れ、励起波長３３０ｎｍ、発光波長４６５ｎｍを設定し、シグナルの強度を読み取り、用量－反応曲線によりＩＣ５０を求めた。
【0248】
【表3-1】
【表3-2】
【0249】
具体的な構造は図１に示す通りであり、酵素活性実験により、実施例９の化合物ｖと実施例１１の化合物ｘを比較すれば、そのうち、化合物ｖは、より良い親和性を有することを確認することができる。
試験例３．化合物の担腫瘍マウスの生物学的分布
試験例３．化合物の担腫瘍マウスの生物学的分布
【0250】
マウスへの単回尾静脈内注射投与により、６８Ｇａで標識した化合物ｖ（実施例９）とｘ（実施例１１）の陽性ＬｎＣａＰ担腫瘍におけるインビボ分布状況を観察した。
【0251】
試験の時点は２ｈであり、合計３匹の動物を首切れで殺し、血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、胃、腸、骨、肉、脳、唾液腺、大腸、膵臓、腫瘍を含む組織試料を収集し、まず、組織の正味重量を秤量し、次に取られた組織についてγ－カウンターで放射能計数を行った。マウスの異なる組織と臓器における標識化合物の分布状況を測定した。同時に、試験試料を正確に１００倍希釈し、０．１ｍＬ取って計数管に入れて、基準である１％ＩＤ（即ち、投与量の１００分の１）とし、γ－カウンターにて１％ＩＤ基準と生体試料の放射能計数を同時に測定した。生物学的分布のデータは、全投与量（放射能計数）に対する組織又は臓器１ｇ当たりの放射能計数の百分率（％ＩＤ／ｇ）で表されている。
【0252】
具体的な結果は図２に示す通りであり、その結果によると、６８Ｇａ－ｖ（実施例９）は、ＬｎＣａｐ腫瘍における取り込み値が～１０Ｉｄ％／ｇと最も高く、次いで腎臓、肝臓、肺、脾臓であり、それ以外の組織における取り込みが何れも非常に低く、比較の結果、６８Ｇａ－ｖ（実施例９）がＬｎＣａｐ腫瘍に対して比較的良好な標的効果を有することが証明された。６８Ｇａ－ｖ（実施例９）は、腫瘍取り込みが６８Ｇａ－ｘ（実施例１１）よりも優れている。
試験例４．薬物動態と毒性
試験例４．薬物動態と毒性
【0253】
４．１ ６８Ｇａ－ｖ（実施例９）の血中半減期
マウスへの単回尾静脈内注射投与により、６８Ｇａ－ｖ（実施例９）、ＰＳＭＡ－６１７について血中薬物動態研究を行った。
マウスへの単回尾静脈内注射投与により、６８Ｇａ－ｖ（実施例９）、ＰＳＭＡ－６１７について血中薬物動態研究を行った。
【0254】
各マウスに５０μＣｉ／１００μＬで投与し、投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４ｈに眼窩から採血し、各時点に４匹の動物で、予め計量した試料管に回収し、血液試料の重さを計量し、そして記録し、γ－カウンターにより放射能計数を行った。同時に、試験試料を正確に１００倍希釈し、０．１ｍＬ取って計数管に入れて、基準である１％ＩＤ（即ち、投与量の１００分の１）とし、γ－カウンターにて１％ＩＤ基準と生体試料の放射能計数を同時に測定した。血液のデータは、全投与量（放射能計数）に対する血液１ｇ当たりの放射能計数の百分率（％ＩＤ／ｇ）で表されている。血中薬物濃度のデータに基づいて薬物動態パラメータの計算を行った。
正常マウスの血中の取り込み結果を下記表３に示す（ｎ＝４）。
正常マウスの血中の取り込み結果を下記表３に示す（ｎ＝４）。
【0255】
【表4-1】
【表4-2】
【0256】
計算された薬物動態パラメータの結果を、下記表４（０～４ｈ）に示す。
【0257】
【表5】
【0258】
上記実験の結果によると、６８Ｇａ－ｖ（実施例９）、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７は、正常マウスの血液に入ると放射性物質が迅速に分布するようになり、血中の含有量が注射後の０．２５ｈにわずか１．２５０．２２％ＩＤ／ｇ、２．２７０．４４％ＩＤ／ｇで、且つ迅速に除去され、血中半減期がわずか０．１３ｈ（７．８ｍｉｎ）、０．２２ｈ（１３．２ｍｉｎ）である。
【0259】
６８Ｇａ－ｖ（実施例９）は、マウスのインビボにおける血中半減期が０．１３ｈ（７．８ｍｉｎ）、クリアランス相半減期がそれぞれ０．７５８ｈであり、代謝が完了するまでの時間は、一般的に５つの半減期を基準として推定され、投薬後の３．９ｈにほぼ代謝されるはずである。また、画像化データから見ると、４ｈ後に正常な臓器はシグナルがほぼなかった。計算したところ、有効半減期はＴｅ＝０．４５ｈであり、５つの有効半減期によって２．２７ｈと推定される。
【0260】
４．２ 放射線吸収線量
Ｂｉｏ－Ｄ生物学的分布のデータにより、薬物代謝ＡＵＣを算出し、ＯＬＩＮＤＡソフトウェアに持ち込んで、全臓器の放射線吸収線量を生成した。
Ｂｉｏ－Ｄ生物学的分布のデータにより、薬物代謝ＡＵＣを算出し、ＯＬＩＮＤＡソフトウェアに持ち込んで、全臓器の放射線吸収線量を生成した。
【0261】
【表6-1】
【表6-2】
【0262】
上記の表から分かるように、６８Ｇａ－ｖ（実施例９）は、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７に比べて放射線吸収線量が１倍低く、より良い安全性を有し、１７７Ｌｕ－ｖ（実施例９）は、放射線吸収線量が１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７よりも低い。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】