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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(54)【発明の名称】ＤＬＬ３を標的とする抗原認識受容体及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07K 19/00 20060101AFI20240829BHJP
C12N 15/62 20060101ALI20240829BHJP
C12N 15/85 20060101ALI20240829BHJP
C12N 15/867 20060101ALI20240829BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240829BHJP
C12N 5/0783 20100101ALI20240829BHJP
A61K 31/7088 20060101ALI20240829BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20240829BHJP
A61K 9/51 20060101ALI20240829BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20240829BHJP
A61K 35/28 20150101ALI20240829BHJP
A61K 35/545 20150101ALI20240829BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240829BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240829BHJP
【ＦＩ】
C07K19/00
C12N15/62 Z ZNA
C12N15/85 Z
C12N15/867 Z
C12N5/10
C12N5/0783
A61K31/7088
A61K48/00
A61K9/51
A61K35/17
A61K35/28
A61K35/545
A61K39/395 N
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024513938
(86)(22)【出願日】2022-09-02
(85)【翻訳文提出日】2024-04-30
(86)【国際出願番号】 US2022042429
(87)【国際公開番号】W WO2023034555
(87)【国際公開日】2023-03-09
(31)【優先権主張番号】63/240,189
(32)【優先日】2021-09-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500213834
【氏名又は名称】メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター
(71)【出願人】
【識別番号】399026731
【氏名又は名称】スローン － ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ
(71)【出願人】
【識別番号】522023761
【氏名又は名称】メモリアル ホスピタル フォー キャンサー アンド アライド ディジージズ
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ジャスパース， ジャネケ イー．
(72)【発明者】
【氏名】ザマン， マルジャン
(72)【発明者】
【氏名】ブレントジェンズ， レニアー ジェイ．
【テーマコード（参考）】
4B065
4C076
4C084
4C085
4C086
4C087
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA94X
4B065AB01
4B065BA02
4B065CA25
4B065CA44
4C076AA65
4C076CC27
4C076FF34
4C084AA13
4C084MA38
4C084NA14
4C084ZB26
4C085AA14
4C085DD62
4C085EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA38
4C086NA14
4C086ZB26
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB37
4C087BB44
4C087BB65
4C087MA38
4C087NA14
4C087ZB26
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA28
(57)【要約】
本開示の主題は、ＤＬＬ３を特異的に標的とする抗原認識受容体、及びそのようなＤＬＬ３標的化抗原認識受容体を含む細胞を提供する。本開示の主題は、治療のためのＤＬＬ３標的化抗原認識受容体の使用を更に提供する。本開示の主題は、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む抗原認識受容体であって、細胞外抗原結合ドメインが、ＤＬＬ３に特異的に結合する、抗原認識受容体を提供する。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む抗原認識受容体であって、前記細胞外抗原結合ドメインが、ＤＬＬ３に特異的に結合し、前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｎ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｏ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１５１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｔ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｕ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１８４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、又は
（ｘ）配列番号２０１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、抗原認識受容体。
【請求項2】
前記細胞外抗原結合ドメインが、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、請求項１に記載の抗原認識受容体。
【請求項3】
前記細胞外抗原結合ドメインが、ヒトｓｃＦｖである、請求項２に記載の抗原認識受容体。
【請求項4】
前記細胞外抗原結合ドメインが、任意選択で架橋されるＦａｂである、請求項１に記載の抗原認識受容体。
【請求項5】
前記細胞外抗原結合ドメインが、Ｆ（ａｂ）２である、請求項１に記載の抗原認識受容体。
【請求項6】
前記ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、及びＦ（ａｂ）２のうちの１つ以上が、異種配列を有する融合タンパク質に含まれて、前記細胞外抗原結合ドメインを形成する、請求項２～５のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項7】
前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｂ）（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、又は
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項8】
前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３２若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１１７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１６９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１７８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１８７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ｙ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項9】
前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項10】
前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｙ）配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｚ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ａａ）配列番号２０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項11】
前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項12】
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項13】
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項14】
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１７、又は配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項15】
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項16】
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項17】
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１８、又は配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項18】
前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載の選択されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項19】
前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項20】
前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１７、又は配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、又は配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項21】
前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
（ｌ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
（ｍ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１５７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１８０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｙ）配列番号１９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｚ）配列番号１９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
（ａａ）配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項22】
前記細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
（ｃ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項23】
前記細胞外抗原結合ドメインが、前記細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項24】
前記リンカーが、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、若しくは配列番号２１４に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、請求項２３に記載の抗原認識受容体。
【請求項25】
前記細胞外抗原結合ドメインが、前記細胞外抗原結合ドメインの５’末端に共有結合されたシグナルペプチドを含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項26】
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８ポリペプチド、ＣＤ２８ポリペプチド、ＣＤ３ζポリペプチド、ＣＤ４ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド、ＬＡＧ－３ポリペプチド、２Ｂ４ポリペプチド、ＢＴＬＡポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項27】
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζポリペプチドを含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項28】
前記ＣＤ３ζポリペプチドが、配列番号２２１に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、請求項２７に記載の抗原認識受容体。
【請求項29】
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域を更に含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項30】
前記少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域が、ＣＤ２８ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＤＡＰ－１０ポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２８に記載の抗原認識受容体。
【請求項31】
前記少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域が、ＣＤ２８ポリペプチドを含む、請求項３０に記載の抗原認識受容体。
【請求項32】
前記ＣＤ２８ポリペプチドが、配列番号７のアミノ酸１８０～２２０を含むか、又はそれからなる、請求項３１に記載の抗原認識受容体。
【請求項33】
前記ＣＤ２８ポリペプチドが、変異したＹＭＮＭモチーフを含む、請求項３１に記載の抗原認識受容体。
【請求項34】
前記ＣＤ２８ポリペプチドが、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、若しくは配列番号２７９に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、請求項３１又は３３に記載の抗原認識受容体。
【請求項35】
前記抗原認識受容体が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、又はＴ細胞様融合タンパク質である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項36】
前記抗原認識受容体が、ＣＡＲである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項37】
前記抗原認識受容体が、組換え的に発現される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項38】
前記抗原認識受容体が、ベクターから発現される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の抗原認識受容体。
【請求項39】
前記ベクターが、γ－レトロウイルスベクターである、請求項３８に記載の抗原認識受容体。
【請求項40】
請求項１～３９のいずれか一項に記載の抗原認識受容体を含む、細胞。
【請求項41】
前記細胞に、前記抗原認識受容体が形質導入される、請求項４０に記載の細胞。
【請求項42】
前記抗原認識受容体が、前記細胞の表面上に構成的に発現される、請求項４０又は４１に記載の細胞。
【請求項43】
外因性ＩＬ－１８ポリペプチドを更に含む、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項44】
前記外因性ＩＬ－１８ポリペプチドが、ヒトＩＬ－１８ポリペプチドである、請求項４３に記載の細胞。
【請求項45】
前記細胞が、免疫応答性細胞である、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項46】
前記細胞が、リンパ系統の細胞又は骨髄系統の細胞である、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項47】
前記細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びリンパ系細胞が分化され得る幹細胞からなる群から選択される、請求項４０～４６のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項48】
前記細胞が、Ｔ細胞である、請求項４０～４７のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項49】
前記Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）又は制御性Ｔ細胞である、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項50】
前記幹細胞が、多能性幹細胞である、請求項４７に記載の細胞。
【請求項51】
前記多能性幹細胞が、胚様幹細胞又は人工多能性幹細胞である、請求項５０に記載の細胞。
【請求項52】
請求項１～３９のいずれか一項に記載の抗原認識受容体をコードする、核酸。
【請求項53】
請求項５２に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項54】
前記ベクターが、γ－レトロウイルスベクターである、請求項５３に記載のベクター。
【請求項55】
請求項５２に記載の核酸を発現する、宿主細胞。
【請求項56】
前記宿主細胞が、Ｔ細胞である、請求項５５に記載の宿主細胞。
【請求項57】
請求項４０～５１のいずれか一項に記載の細胞を含む、組成物。
【請求項58】
薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項59】
請求項５２に記載の核酸を含む、脂質ナノ粒子。
【請求項60】
請求項５９に記載の脂質ナノ粒子を含む、組成物。
【請求項61】
薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項62】
対象において疾患又は障害を治療又は改善する方法であって、前記対象に、請求項４０～５１のいずれか一項に記載の本開示の細胞、又は請求項５７、５８、６０、若しくは６１のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項63】
前記疾患又は障害が、腫瘍である、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
前記腫瘍が、がんである、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
前記疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、請求項６２～６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
腫瘍が、小細胞肺がんである、請求項５９に記載の方法。
【請求項68】
前記対象が、ヒトである、請求項６２～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
対象において疾患又は障害を治療又は改善するためのキットであって、請求項４０～５１のいずれか一項に記載の細胞、請求項５２に記載の核酸、請求項５９に記載の脂質ナノ粒子、又は請求項５７、５８、６０、若しくは６１のいずれか一項に記載の組成物を含む、キット。
【請求項70】
前記キットが、対象における疾患又は障害を治療又は改善するために前記細胞又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む、請求項６９に記載のキット。
【請求項71】
請求項１～３９のいずれか一項に記載のＤＬＬ３標的化抗原認識受容体を産生するための方法であって、前記細胞内に、前記抗原認識受容体をコードする核酸を導入することを含む、方法。
【請求項72】
対象において疾患又は障害を治療又は改善することにおける使用のための、請求項４０～５１のいずれか一項に記載の細胞、又は請求項５７、５８、６０、若しくは６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項73】
前記疾患又は障害が、腫瘍である、請求項７２に記載の使用のための細胞又は組成物。
【請求項74】
前記腫瘍が、がんである、請求項７３に記載の使用のための細胞又は組成物。
【請求項75】
前記疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の使用のための細胞又は組成物。
【請求項76】
前記肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項７５に記載の使用のための細胞又は組成物。
【請求項77】
前記腫瘍が、小細胞肺がんである、請求項７６に記載の使用のための細胞又は組成物。
【請求項78】
前記対象が、ヒトである、請求項７２～７７のいずれか一項に記載の使用のための細胞又は組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年９月２日に出願された米国仮特許出願第６３／２４０，１８９号に対する優先権を主張し、その内容は、その全体が参照により組み込まれ、それに対する優先権が主張される。
本出願は、２０２１年９月２日に出願された米国仮特許出願第６３／２４０，１８９号に対する優先権を主張し、その内容は、その全体が参照により組み込まれ、それに対する優先権が主張される。
【0002】
配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年８月３１日に作成された当該配列表は、０７２７３４１３８５．ｘｍｌという名称であり、２６４，８０２バイトのサイズである。
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年８月３１日に作成された当該配列表は、０７２７３４１３８５．ｘｍｌという名称であり、２６４，８０２バイトのサイズである。
【0003】
１．序論
本開示の主題は、免疫療法のための方法及び組成物を提供する。これは、ＤＬＬ３を特異的に標的とする抗原認識受容体（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ））、そのような受容体を含む細胞、及び治療のためにそのような細胞を使用する方法に関する。
本開示の主題は、免疫療法のための方法及び組成物を提供する。これは、ＤＬＬ３を特異的に標的とする抗原認識受容体（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ））、そのような受容体を含む細胞、及び治療のためにそのような細胞を使用する方法に関する。
【背景技術】
【0004】
２．背景技術
細胞ベースの免疫療法は、がんの治療のための治癒可能性を有する療法である。Ｔ細胞及び他の免疫細胞は、選択された抗原に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）と称される、抗原のための人工又は合成受容体をコードする遺伝物質の導入を通じて、腫瘍抗原を標的とするように改変され得る。ＣＡＲを使用した標的Ｔ細胞療法は、最近、血液悪性腫瘍及び固形腫瘍の治療において臨床的な成功を示している。
細胞ベースの免疫療法は、がんの治療のための治癒可能性を有する療法である。Ｔ細胞及び他の免疫細胞は、選択された抗原に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）と称される、抗原のための人工又は合成受容体をコードする遺伝物質の導入を通じて、腫瘍抗原を標的とするように改変され得る。ＣＡＲを使用した標的Ｔ細胞療法は、最近、血液悪性腫瘍及び固形腫瘍の治療において臨床的な成功を示している。
【0005】
ＤＬＬ３は、高悪性度の肺の神経内分泌腫瘍（ＬＵ－ＮＥＴ）及び他の神経内分泌がんにおいて選択的に発現される。Ｌｕ－ＮＥＴは、４つの組織学的バリアント、すなわち、典型的なカルチノイド（ＴＣ）、非定型カルチノイド（ＡＣ）、大細胞神経内分泌がん（ＬＣＮＥＣ）及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）に分類される異種の腫瘍ファミリーを包含する。ＤＬＬ３の発現の増加は、ＳＣＬＣ及びＬＣＮＥＣ患者由来の異種移植片腫瘍において観察され、原発腫瘍においても確認された。Ｓａｕｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（３０２）：３０２ｒａ１３６（２０１５）を参照されたい。ＳＣＬＣ及び肺ＬＣＮＥＣの両方は、高悪性度及び予後不良の腫瘍であり、喫煙者においてより高い発生率を有する。肺ＬＣＮＥＣは、ＳＣＬＣと同様に、生物学的に攻撃的な挙動を示す。ステージごとに、肺ＬＣＮＥＣ及びＳＣＬＣの生存曲線が重なり、更に、生存率は他のＮＳＣＬＣよりも低い。予後は、切除可能な可能性のあるステージＩの肺がんを有する患者であっても不良であり、５年生存率は２７％から６７％の範囲である。Ｉｙｏｄａ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ．１３８：４４６－４５３（２００９）を参照されたい。
様々な疾患又は障害におけるＤＬＬ３の重要な役割を考慮すると、ＤＬＬ３を標的とする免疫療法（例えば、ＣＡＲ）が望ましい。
様々な疾患又は障害におけるＤＬＬ３の重要な役割を考慮すると、ＤＬＬ３を標的とする免疫療法（例えば、ＣＡＲ）が望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｓａｕｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（３０２）：３０２ｒａ１３６（２０１５）
【非特許文献2】Ｉｙｏｄａ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ．１３８：４４６－４５３（２００９）
【発明の概要】
【0007】
３．発明の概要
本開示の主題は、ＤＬＬ３を特異的に標的とする抗原認識受容体、及びそのようなＤＬＬ３標的化抗原認識受容体を含む細胞を提供する。本開示の主題は、治療のためのＤＬＬ３標的化抗原認識受容体の使用を更に提供する。
本開示の主題は、ＤＬＬ３を特異的に標的とする抗原認識受容体、及びそのようなＤＬＬ３標的化抗原認識受容体を含む細胞を提供する。本開示の主題は、治療のためのＤＬＬ３標的化抗原認識受容体の使用を更に提供する。
【0008】
本開示の主題は、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む抗原認識受容体であって、細胞外抗原結合ドメインが、ＤＬＬ３に特異的に結合する、抗原認識受容体を提供する。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ヒトｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、任意選択で架橋されるＦａｂである。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｆ（ａｂ）２である。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、及びＦ（ａｂ）２のうちの１つ以上は、異種配列を有する融合タンパク質に含まれて、細胞外抗原結合ドメインを形成する。
【0009】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｎ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｏ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１５１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｔ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｕ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１８４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、又は
（ｘ）配列番号２０１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｎ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｏ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１５１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｔ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｕ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１８４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、又は
（ｘ）配列番号２０１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。
【0010】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。
【0011】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。
【0012】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。
【0013】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３２若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１１７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１６９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１７８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１８７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ｙ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３２若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１１７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１６９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１７８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１８７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ｙ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0014】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0015】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0016】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号４に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0017】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｙ）配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｚ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ａａ）配列番号２０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｙ）配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｚ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ａａ）配列番号２０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0018】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0019】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0020】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【0021】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【0022】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0023】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0024】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、（ａ）配列番号７、配列番号１７、又は配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、又は配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0025】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、
（ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１５７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１８０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｙ）配列番号１９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｚ）配列番号１９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
（ａａ）配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
（ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１５７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１８０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｙ）配列番号１９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｚ）配列番号１９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
（ａａ）配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0026】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0027】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0028】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【0029】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、若しくは配列番号２１４に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
【0030】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、細胞外抗原結合ドメインの５’末端に共有結合されたシグナルペプチドを含む。ある特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ８ポリペプチド、ＣＤ２８ポリペプチド、ＣＤ３ζポリペプチド、ＣＤ４ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド、ＬＡＧ－３ポリペプチド、２Ｂ４ポリペプチド、ＢＴＬＡポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ３ζポリペプチドは、配列番号２２１に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
【0031】
ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域を更に含む。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域は、ＣＤ２８ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＤＡＰ－１０ポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域は、ＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号７のアミノ酸１８０～２２０を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、変異したＹＭＮＭモチーフを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、若しくは配列番号２７９に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
【0032】
特定の実施形態では、抗原認識受容体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、又はＴ細胞様融合タンパク質である。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＣＡＲである。
【0033】
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、組換え的に発現される。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ベクターから発現される。ある特定の実施形態では、ベクターは、γ－レトロウイルスベクターである。
【0034】
本開示の主題は、細胞が本開示の抗原認識受容体を含むことを提供する。ある特定の実施形態では、細胞に、抗原認識受容体が形質導入される。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、細胞の表面上に構成的に発現される。ある特定の実施形態では、細胞は、外因性ＩＬ－１８ポリペプチドを更に含む。ある特定の実施形態では、外因性ＩＬ－１８ポリペプチドは、ヒトＩＬ－１８ポリペプチドである。
【0035】
ある特定の実施形態では、細胞は、免疫応答性細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、リンパ系統の細胞又は骨髄系統の細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びリンパ細胞が分化され得る幹細胞からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）又は制御性Ｔ細胞である。ある特定の実施形態では、幹細胞は、多能性幹細胞である。ある特定の実施形態では、多能性幹細胞は、胚様幹細胞又は人工多能性幹細胞である。
【0036】
本開示の主題は、本開示の抗原認識受容体をコードする、核酸を更に提供する。本開示の主題は、本開示の核酸分子を含む、ベクターを更に提供する。ある特定の実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。ある特定の実施形態では、ベクターは、γ－レトロウイルベクターである。
【0037】
加えて、本開示の主題は、本開示の核酸分子を発現する、宿主細胞を提供する。ある特定の実施形態では、宿主細胞は、Ｔ細胞である。
【0038】
本開示の主題は、本開示の細胞を含む、組成物を更に提供する。ある実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である。
【0039】
本開示の主題はまた、本開示の抗原認識受容体をコードする、核酸を含む脂質ナノ粒子も提供する。更に、本開示の主題は、本明細書に開示される脂質ナノ粒子を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である。
【0040】
本開示の主題は、対象における疾患又は障害を治療又は緩和する方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本開示の細胞又は組成物を対象に投与することを含む。
【0041】
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３を発現する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３の過剰発現に関連する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、肺の神経内分泌腫瘍は、肺神経内分泌がん（定型カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍を含む）、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される。特定の実施形態では、腫瘍は、小細胞肺がんである。
【0042】
本開示の主題は、本開示の細胞、核酸、又は組成物を含む、対象における疾患又は障害を治療又は改善するためのキットを更に提供する。ある特定の実施形態では、キットは、対象における疾患又は障害を治療又は改善するために、本開示の細胞又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む。
【0043】
加えて、本開示の主題は、ＤＬＬ３標的化抗原認識受容体を産生する方法であって、細胞内に、抗原認識受容体をコードする核酸を導入することを含む、方法を提供する。
【0044】
最後に、本開示の主題は、対象において疾患又は障害を治療又は改善することにおける使用のための、本明細書に開示される細胞及び／又は組成物を提供する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３を発現する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３の過剰発現に関連する。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。特定の実施形態では、疾患又は障害は、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、肺の神経内分泌腫瘍は、肺神経内分泌がん（定型カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍を含む）、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される。特定の実施形態では、腫瘍は、小細胞肺がんである。
【0045】
４．図面の簡単な説明
以下の詳細な説明は、例として与えられるが、本発明を記載される特定の実施形態に限定することを意図するものではなく、添付の図面と併せて理解され得る。
以下の詳細な説明は、例として与えられるが、本発明を記載される特定の実施形態に限定することを意図するものではなく、添付の図面と併せて理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【0046】
【図1A】本明細書に開示される代表的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の概略図を示す。Ａは、切断されたＥＧＦＲドメインと共発現される、本明細書に開示されるＣＡＲのドメインの概略図を示す。
【図1B】本明細書に開示される代表的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の概略図を示す。Ｂは、検出のためのＣＤ８シグナルペプチド及びフラグタグを有する、本明細書に開示される３つの代表的なＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインの概略図を示す。ＶＨ：重鎖、ＶＬ：軽鎖。
【図1C】本明細書に開示される代表的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の概略図を示す。Ｃは、フローサイトメトリーによって測定した形質導入Ｔ細胞上の示されたＣＡＲの発現を示す。灰色：非形質導入Ｔ細胞。
【図2A】本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化ＢＢｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞の機能的活性を示す。Ａは、ＤＬＬ３＋小細胞肺がん細胞株Ｈ８２及びＨ６９に対する、本明細書に開示される抗原認識受容体を発現するヒトＴ細胞の細胞傷害性を示す。
【図2B】本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化ＢＢｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞の機能的活性を示す。Ｂは、長期増殖アッセイを示す。
【図2C】本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化ＢＢｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞の機能的活性を示す。Ｃは、本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化ＣＡＲを発現する刺激されたヒトＴ細胞による、炎症誘発性サイトカインの分泌を示す。
【図3A】本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞のインビボ活性を示す。Ａは、本明細書に開示される細胞を受容しているＮＳＧマウスにおける転移性Ｈ８２－ＧＦＰ－ルシフェラーゼの腫瘍増殖を示す。
【図3B】本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞のインビボ活性を示す。Ｂは、本明細書に開示される細胞を受容しているＮＳＧマウスの生存曲線を示す。
【図4A】ＩＬ－１８ポリペプチドを含む、本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞の活性を示す。Ａは、切断されたＥＧＦＲｔ、２Ｊ８－２８ｚ ＣＡＲ、及び外因性ＩＬ－１８ポリペプチドを有するレトロウイルスベクターの概略図を示す。
【図4B】ＩＬ－１８ポリペプチドを含む、本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞の活性を示す。Ｂは、Ｈ８２又はＨ６９ ＳＣＬＣ細胞との共培養におけるＣＡＲ Ｔ細胞増殖を示す（１：５のＥ：Ｔ比）。
【図4C】ＩＬ－１８ポリペプチドを含む、本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞の活性を示す。Ｃは、ＩＬ－１８ポリペプチドを含む、本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞を受容しているマウスにおけるＨ８２腫瘍又はＨ６９腫瘍の平均放射輝度を示す。
【図5A】「２Ｊ８－２８ＹＳＮＶｚ」と指定されるＣＤ２８変異体ポリペプチドを含む、本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞の活性を示す。Ａは、Ｈ８２腫瘍を有するマウスにおいて、本明細書に開示される２Ｊ８－２８ＹＳＮＶｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞の効果を示す。
【図5B】「２Ｊ８－２８ＹＳＮＶｚ」と指定されるＣＤ２８変異体ポリペプチドを含む、本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞の活性を示す。Ｂは、本明細書に開示され、外因性ＩＬ－１８ポリペプチドを含む、２Ｊ８－２８ＹＳＮＶｚ ＣＡＲを発現するＴ細胞を受容しているマウスにおける転移性ＳＨＰ－７７ ＳＣＬＣ腫瘍の平均放射輝度を示す。十字はＧｖＨＤによる死亡を示す。
【発明を実施するための形態】
【0047】
５．発明を実施するための形態
本開示の主題は、ＤＬＬ３を特異的に標的とする抗原認識受容体（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ））を提供する。本開示の主題は、かかる受容体を含む細胞を更に提供する。細胞は、免疫応答性細胞、例えば、遺伝子改変された免疫応答性細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）であり得る。本開示の主題はまた、治療、例えば、ＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療及び又は改善するためにそのような細胞を使用する方法を提供する。
本開示の主題は、ＤＬＬ３を特異的に標的とする抗原認識受容体（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ））を提供する。本開示の主題は、かかる受容体を含む細胞を更に提供する。細胞は、免疫応答性細胞、例えば、遺伝子改変された免疫応答性細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）であり得る。本開示の主題はまた、治療、例えば、ＤＬＬ３に関連する疾患又は障害を治療及び又は改善するためにそのような細胞を使用する方法を提供する。
【0048】
本開示の非限定的な実施形態は、本明細書及び実施例によって説明されている。
【0049】
制限のためではなく、開示を明確にする目的で、この詳細な説明は、以下のサブセクションに分けられる。
５．１．定義、
５．２．ＤＬＬ３、
５．３．抗原認識受容体、
５．４．細胞、
５．５．組成物及びベクター、
５．６．ポリペプチド、
５．７．製剤及び投与、
５．８．治療方法、
５．９．キット、並びに
５．１０．例示的な実施形態。
５．１．定義、
５．２．ＤＬＬ３、
５．３．抗原認識受容体、
５．４．細胞、
５．５．組成物及びベクター、
５．６．ポリペプチド、
５．７．製剤及び投与、
５．８．治療方法、
５．９．キット、並びに
５．１０．例示的な実施形態。
【0050】
５．１．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下にそれらに帰属する意味を有する。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下にそれらに帰属する意味を有する。
【0051】
本明細書で使用される場合、「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差範囲内であることを意味し、それは、部分的には、その値がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従って、３以内又は３を超える標準偏差を意味し得る。代替的に、「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、及び更により好ましくは１％までの範囲を意味し得る。代替的に、特に生体系又はプロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、及びより好ましくは２倍以内であることを意味し得る。
【0052】
「免疫応答性細胞」とは、免疫応答又は前駆体、又はその子孫で機能する細胞を意味する。ある特定の実施形態では、免疫応答性細胞は、リンパ系統の細胞である。リンパ系統の細胞の非限定的な例としては、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、及びリンパ系細胞が分化され得る幹細胞が挙げられる。ある特定の実施形態では、免疫応答性細胞は、骨髄系統の細胞である。
【0053】
「免疫応答性細胞を活性化させる」とは、免疫応答の開始をもたらす細胞内のシグナル伝達又はタンパク質発現の変化の誘導を意味する。例えば、リガンド結合及び免疫受容体チロシンベース抑制モチーフ（ＩＴＡＭ）に応答してＣＤ３鎖がクラスター化すると、シグナル伝達カスケードが生成される。ある特定の実施形態では、外因性ＣＡＲが抗原に結合すると、結合した受容体（例えば、ＣＤ４又はＣＤ８、ＣＤ３γ／δ／ε／ζなど）の近くに多くの分子がクラスター化することを含む免疫学的シナプスの形成が起こる。膜結合シグナル伝達分子のこのクラスタリングにより、ＣＤ３鎖内に含有されるＩＴＡＭモチーフがリン酸化されることができる。このリン酸化は順に、Ｔ細胞活性化経路を開始し、最終的にＮＦ－κＢ及びＡＰ－１などの転写因子を活性化させる。これらの転写因子は、Ｔ細胞のグローバル遺伝子発現を誘導して、マスターレギュレーターＴ細胞タンパク質の増殖及び発現のためのＩＬ－２産生を増加させて、Ｔ細胞媒介性免疫応答を開始する。
【0054】
「免疫応答性細胞を刺激する」とは、堅牢で持続的な免疫応答をもたらすシグナルを意味する。様々な実施形態では、これは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の活性化後に、又は限定されないが、ＣＤ２８、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及びＩＣＯＳを含む受容体を介して同時に媒介される。複数の刺激シグナルを受信することは、堅牢で長期的なＴ細胞媒介性免疫応答を開始するために重要であり得る。Ｔ細胞は、すぐに阻害され、抗原に応答しなくなる可能性がある。これらの共刺激シグナルの効果は変化し得るが、それらは一般に、遺伝子発現の増加をもたらして、完全で持続的な根絶のために抗原に強く応答する長寿命かつ増殖性の抗アポトーシスＴ細胞を生成する。
【0055】
本明細書で使用される場合、「抗原認識受容体」という用語は、標的抗原（例えば、ＤＬＬ３）を認識することができる受容体を指す。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、標的抗原に結合すると、免疫細胞又は免疫応答性細胞（例えば、Ｔ細胞）を活性化させることができる。
【0056】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、無傷の抗体分子だけではなく、免疫原結合能力を保持する抗体分子の断片も意味する。そのような断片も、当該技術分野で周知であり、通常、インビトロ及びインビボの両方で使用される。したがって、本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、無傷の免疫グロブリン分子だけでなく、周知の活性断片Ｆ（ａｂ’）２、及びＦａｂも意味する。Ｆ（ａｂ’）２、及び無傷の抗体のＦｅ断片を欠くＦａｂ断片は、循環からより迅速に排泄され、無傷の抗体の非特異的組織結合が、より少なくなる場合がある（Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ（１９８３）；２４：３１６－３２５）。本明細書で使用される場合、天然の抗体全体、二重特異性抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、単鎖Ｖ領域断片（ｓｃＦｖ）、融合ポリペプチド、及び従来のものではない抗体を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、ジスルフィド結合によって相互に接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）及び重鎖定常（ＣＨ）領域で構成される。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の３つのドメインで構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）及び軽鎖定常ＣＬ領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬで構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が点在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域へと更に細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）、及び古典的な補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織又は因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
【0057】
本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の超可変領域である抗体の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，４ｔｈ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（１９８７）、又はＩＭＧＴ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ（１９９９）；７：１３２－１３６、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）；２７：５５－７７）を参照されたい。一般に、抗体は、可変領域中に３つの重鎖及び３つの軽鎖のＣＤＲ又はＣＤＲ領域を含む。ＣＤＲは、抗原又はエピトープに対する抗体の結合のための接触残基の大部分を提供する。特定の実施形態では、ＣＤＲ領域は、ＩＭＧＴ番号付けシステムを使用して描写される。特定の実施形態では、ＣＤＲ領域は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴ＿ｖｑｕｅｓｔ／ｉｎｐｕｔでアクセス可能なＩＭＧＴ番号付けシステムを使用して描写される。
【0058】
本明細書で使用される場合、「単鎖可変断片」又は「ｓｃＦｖ」という用語は、ＶＨ：：ＶＬヘテロ二量体を形成するように共有結合される免疫グロブリン（例えば、マウス又はヒト）の重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）の可変領域の融合タンパク質である。重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）は、直接的に接続されるか、又はペプチドをコードするリンカー（例えば、１０、１５、２０、２５個のアミノ酸）によって接続されるかのいずれかであり、ＶＨのＮ末端をＶＬのＣ末端に接続するか、又はＶＨのＣ末端をＶＬのＮ末端に接続する。リンカーは通常、可撓性のためにグリシンが豊富であり、溶解性のためにセリン又はトレオニンが豊富である。リンカーは、細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を連結し得る。リンカーの非限定的な例は、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０（６）：１９１０－１９１７（２００８）及びＷＯ２０１４／０８７０１０に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、リンカーは、Ｇ４Ｓリンカーである。
【0059】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号２０９に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２０９］
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２０９］
【0060】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２１０］
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２１０］
【0061】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号２１１に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２１１］
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２１１］
【0062】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号２１２に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２１２］
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２１２］
【0063】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号２１３に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳ［配列番号２１３］
ＧＧＧＧＳ［配列番号２１３］
【0064】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号２１４に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２１４］
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２１４］
【0065】
定常領域の除去及びリンカーの導入にもかかわらず、ｓｃＦｖタンパク質は、元の免疫グロブリンの特異性を保持する。単鎖Ｆｖポリペプチド抗体は、Ｈｕｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９８８）；８５：５８７９－５８８３、米国特許第５，０９１，５１３号、同第５，１３２，４０５号及び同第４，９５６，７７８号、並びに米国特許公開第２００５／０１９６７５４号及び同第２００５／０１９６７５４号によって記載されるように、ＶＨ及びＶＬをコードする配列を含む核酸から発現することができる。阻害活性を有する拮抗性ｓｃＦｖが記載されている（例えば、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｒｂｉｄｏｍａ（Ｌａｒｃｈｍｔ）（２００８）；２７（６）：４５５－５１、Ｐｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｃｈｅｘｉａ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ Ｍｕｓｃｌｅ（２０１２）；Ａｕｇｕｓｔ １２、Ｓｈｉｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｕｎｏｌ（２００９）；１８３（４）：２２７７－８５、Ｇｉｏｍａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ（２００７）；９７（６）：９５５－６３、Ｆｉｆｅ ｅｔａ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｓｔ（２００６）；１１６（８）：２２５２－６１、Ｂｒｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７ ３（３）：１７３－８４、Ｍｏｏｓｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９５ ２（１０：３１－４０を参照されたい）。刺激活性を有する作動性ｓｃＦｖが記載されている（Ｐｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｒｎ（２００３）；２５２７８（３８）：３６７４０－７、Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ １９９７ １５（８）：７６８－７１、Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ（１９９７）；１７（５－６）：４２７－５５、Ｈｏ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＣｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ（２００３）；１６３８（３）：２５７－６６）。
【0066】
本明細書で使用される場合、「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」という用語は、免疫応答性細胞を活性化又は刺激することができる細胞内シグナル伝達ドメインに融合された細胞外抗原結合ドメイン、及び膜貫通ドメインを含む分子を指す。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖを含む。ｓｃＦｖは、抗体の可変重領域及び可変軽領域を融合することから得ることができる。代替的に又は追加的に、ｓｃＦｖは、Ｆａｂに由来し得る（抗体からの代わりに、例えば、Ｆａｂライブラリから得られる）。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、膜貫通ドメインに、次いで細胞内シグナル伝達ドメインに融合される。「実質的に同一」又は「実質的に相同」という用語は、参照アミノ酸配列（例えば、本明細書に記載のアミノ酸配列のうちのいずれか）又は参照核酸配列（例えば、本明細書に記載の核酸配列のうちのいずれか）に対して少なくとも約５０％の相同性又は同一性を示すポリペプチド又は核酸分子を意味する。ある特定の実施形態では、そのような配列は、比較に使用されるアミノ酸又は核酸の配列と、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、若しくは少なくとも約１００％相同又は同一である。
【0067】
配列同一性は、配列分析ソフトウェア（例えば、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ、１７１０ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｖｅｎｕｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．５３７０５、ＢＬＡＳＴ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＧＡＰ、又はＰＩＬＥＵＰ／ＰＲＥＴＴＹＢＯＸプログラム）を使用して測定することができる。そのようなソフトウェアは、様々な置換、欠失、及び／又は他の修飾に対して相同性の程度を割り当てることによって、同一又は類似の配列を一致させる。保存的置換としては、典型的には、以下の群内の置換が含まれる：グリシン、アラニン；バリン、イソロイシン、ロイシン；アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン；セリン、トレオニン；リジン、アルギニン；及びフェニルアラニン、チロシン。同一性の程度を決定するための例示的なアプローチでは、ＢＬＡＳＴプログラムが使用されてもよく、ｅ－３～ｅ－１００の確率スコアは、密接に関連する配列を示している。
【0068】
本明細書で使用される場合、２つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、２つの配列間の同一性パーセントに相当する。２つの配列間の同一性パーセントは、それらの２つの配列の最適アライメントのために導入される必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮して、それらの配列によって共有された同一の位置の数の関数（すなわち、相同性％＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。
【0069】
２つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、ＰＡＭ１２０重み残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用した、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１－１７（１９８８））のアルゴリズムを使用して決定され得る。加えて、２つのアミノ酸配列間の相同性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２行列又はＰＡＭ２５０行列のいずれか、及びギャップ重み１６、１４、１２、１０、８、６、又は４、及び長さ重み１、２、３、４、５、又は６を使用した、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）内のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３（１９７０））のアルゴリズムを使用して決定され得る。
【0070】
追加的に又は代替的に、本明細書に記載される主題のアミノ酸配列は、例えば、関連配列を特定するために、公開データベースに対する検索を行うための「問い合わせ配列」として更に使用され得る。かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行され得る。本明細書に開示される指定された配列（例えば、ｓｃＦｖ ｍ９０３、ｍ９０４、ｍ９０５、ｍ９０６、及びｍ９００の重鎖及び軽鎖可変領域配列）と相同のアミノ酸配列を得るために、ＢＬＡＳＴタンパク質検索が、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、文字長＝３で実行され得る。比較目的のためにギャップドアライメントを得るために、ギャップドＢＬＡＳＴがＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されるように利用され得る。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。
【0071】
「有効量」は、治療時に有益又は所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回以上の用量で対象に投与され得る。ある特定の実施形態では、有効量は、疾患の進行を緩和するか、改善するか、安定化するか、逆行させるか、又は遅らせる、あるいは疾患の病理学的結果をその他の方法で減少させるのに十分な量であり得る。有効量は、症例ごとに医師によって決定され得、当業者の技能の範囲内である。いくつかの因子は、典型的には、有効量を達成するために適切な投薬量を決定する際に考慮される。これらの因子としては、対象の年齢、性別、及び体重、治療される状態、状態の重症度、並びに投与される細胞の形態及び有効濃度が挙げられる。
【0072】
本明細書で使用される場合、「保存的配列修飾」という用語は、アミノ酸配列を含む本開示のＤＬＬ３標的化ＣＡＲ（例えば、細胞外抗原結合ドメイン）の結合特徴に有意に影響しないか、又は変化させないアミノ酸修飾を指す。保存的修飾は、アミノ酸置換、付加、及び欠失を含み得る。修飾は、部位特異的変異誘発及びＰＣＲ媒介性変異誘発などの当該技術分野で既知の標準的な技術によって、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインに導入することができる。アミノ酸は、電荷及び極性などの物理化学的特性に従って、グループに分類することができる。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が同じグループ内のアミノ酸で置き換えられたものである。例えば、アミノ酸は、電荷によって分類することができ、正に帯電したアミノ酸としては、リジン、アルギニン、ヒスチジンが挙げられ、負に帯電したアミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸が挙げられ、中性電荷のアミノ酸としては、アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。加えて、アミノ酸は、極性によって分類することができ、極性アミノ酸としては、アルギニン（塩基性極性）、アスパラギン、アスパラギン酸（酸性極性）、グルタミン酸（酸性極性）、グルタミン、ヒスチジン（塩基性極性）、リジン（塩基性極性）、セリン、トレオニン、及びチロシンが挙げられ、非極性アミノ酸としては、アラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。したがって、ＣＤＲ領域内の１つ以上のアミノ酸残基を、同じグループからの他のアミノ酸残基と置き換えることができ、改変された抗体を、本明細書に記載の機能的アッセイを使用して、保持された機能（すなわち、上の（ｃ）～（ｌ）に示される機能）について試験することができる。ある特定の実施形態では、指定された配列又はＣＤＲ領域内の１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下、５つ以下の残基が改変される。
【0073】
本明細書で使用される場合、「内因性」という用語は、細胞又は組織において通常発現される核酸分子又はポリペプチドを指す。
【0074】
本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、細胞内に内因的に存在しない核酸分子又はポリペプチドを指す。したがって、「外因性」という用語は、外来性、異種性、並びに過剰発現核酸分子及びポリペプチド等の細胞内で発現される任意の組換え核酸分子又はポリペプチドを包含するであろう。「外因性」核酸とは、天然の野生型細胞に存在しない核酸を意味し、例えば、外因性核酸は、配列、位置／場所、又はその両方によって内因性の対応物とは異なり得る。明確にするために、外因性核酸は、その天然の内因性対応物と比較して同じ又は異なる配列を有してもよく、遺伝子操作によって細胞自体又はその前駆体に導入されてもよく、任意選択で、非天然プロモーター又は分泌配列などの代替調節配列に連結されてもよい。
【0075】
「異種核酸分子又はポリペプチド」という用語は、細胞、又は細胞から得られた試料中に通常は存在しない、核酸分子（例えば、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、若しくはＲＮＡ分子）、又はポリペプチドを意味する。この核酸は、別の生物由来であってもよく、又は例えば、細胞若しくは試料において通常は発現しないｍＲＮＡ分子であってもよい。
【0076】
「増加」とは、少なくとも約５％正に変化することを意味する。変化は、約５％、約１０％、約２５％、約３０％、約５０％、約７５％、約１００％、又はそれ以上であってもよい。
【0077】
「減少する」とは、少なくとも約５％負に変化することを意味する。変化は、約５％、約１０％、約２５％、約３０％、約５０％、約７５％、又は更には約１００％であってもよい。
【0078】
「単離された」、「精製された」、又は「生物学的に純粋な」という用語は、その天然状態で見られるように通常それに伴う成分から様々な程度に遊離している材料を指す。「分離する」は、元の供給源又は周囲からの分離の程度を示す。「精製する」は、単離よりも高い分離の程度を示す。「精製された」又は「生物学的に純粋な」タンパク質は、任意の不純物がタンパク質の生物学的特性に実質的に影響を及ぼさないか、又は他の有害な結果を引き起こさない程十分に他の材料を含まない。すなわち、核酸又はペプチドは、組換えＤＮＡ技法によって産生されたときに細胞物質、ウイルス物質、若しくは培養培地を実質的に含まないか、又は化学合成されたときに化学前駆体若しくは他の化学物質を実質的に含まない場合に精製されている。純度及び均一性は、典型的には、分析化学技術、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動又は高速液体クロマトグラフィーを使用して判定される。「精製された」という用語は、核酸又はタンパク質が電気泳動ゲルにおいて本質的に１つのバンドを生じることを示すことができる。修飾、例えば、リン酸化又はグリコシル化に供され得るタンパク質について、異なる修飾は、別々に精製され得る異なる単離されたタンパク質を生じ得る。
【0079】
「単離された細胞」という用語は、細胞に天然に伴う分子及び／又は細胞成分から分離される細胞を意味する。
【0080】
本明細書で使用される場合、「抗原結合ドメイン」という用語は、細胞上に存在する特定の抗原決定基又は抗原決定基のセットを特異的に結合することができるドメインを指す。
【0081】
「認識する」とは、標的に選択的に結合することを意味する。腫瘍を認識するＴ細胞は、腫瘍抗原に結合する受容体（例えば、ＣＡＲ）を発現することができる。
【0082】
「シグナル配列」又は「リーダー配列」とは、分泌経路への進入を指示する新たに合成されたタンパク質のＮ末端に存在するペプチド配列（例えば、５、１０、１５、２０、２５又は３０個のアミノ酸）を意味する。
【0083】
「特異的に結合する」又は「に特異的に結合する」又は「特異的に標的とする」とは、目的の生体分子（例えば、ポリペプチド、例えば、ＤＬＬ３ポリペプチド）を認識する、かつ／又はそれに結合するが、試料、例えば、生体試料中の他の分子を実質的に認識しない、かつ／又はそれに結合しないポリペプチド又はその断片を意味し、これは、本開示のポリペプチド（例えば、ＤＬＬ３ポリペプチド）を自然に含む。
【0084】
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、いくつかの他の化合物に由来し、その一般的な構造を維持する化合物を指す。例えば、いかなる限定もされないが、トリクロロメタン（クロロホルム）は、メタンの誘導体である。
【0085】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、米国特許法においてそれらに起因する広範な意味を有することが意図され、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得る。
【0086】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、治療される個体又は細胞の疾患経過を変更しようとする試みにおける臨床介入を指し、予防のために、又は臨床病理学の経過中のいずれかで実施することができる。治療の治療効果としては、限定されないが、疾患の発生若しくは再発を予防すること、症状の緩和、疾患の任意の直接的若しくは間接的な病理学的結果の軽減、転移を予防すること、疾患進行の速度を低減すること、疾患状態の改善若しくは緩和、並びに寛解又は改善された予後が挙げられる。疾患又は障害の進行を予防することによって、治療は、罹患したか、若しくは診断した対象、又は障害を有する疑いがある対象において、障害に起因する悪化を予防することができるだけではなく、治療は、障害のリスクがある対象、若しくは障害を有する疑いがある対象において、障害の発症又は障害の症状を予防することができる。
【0087】
本明細書における「個体」又は「対象」は、脊椎動物、例えば、ヒト又は非ヒト動物、例えば、哺乳動物である。哺乳動物には、ヒト、霊長類、家畜、スポーツ動物、げっ歯類、及びペットが含まれるが、これらに限定されない。非ヒト動物対象の非限定的な例としては、マウス、ラット、ハムスターなどのげっ歯類、並びにモルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、並びに類人猿及びサルなどの非ヒト霊長類が挙げられる。本明細書で使用される場合、「免疫無防備状態の（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）」という用語は、免疫不全（ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）を有する対象を指す。対象は、通常、健常な免疫系を有するヒトにおいて疾患を引き起こさないが、機能不全又は抑制された免疫系を有する人々に影響を及ぼす可能性のある生物によって引き起こされる日和見感染症に対して非常に脆弱である。
【0088】
本開示の主題の他の態様は、以下の開示に記載され、本開示の主題の範囲内である。
【0089】
５．２．ＤＬＬ３
ＤＬＬ３は、高悪性度の肺の神経内分泌腫瘍（ＬＵ－ＮＥＴ）及び他の神経内分泌がんにおいて選択的に発現される。Ｌｕ－ＮＥＴは、４つの組織学的バリアント、すなわち、典型的なカルチノイド（ＴＣ）、非定型カルチノイド（ＡＣ）、大細胞神経内分泌がん（ＬＣＮＥＣ）及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）に分類される異種の腫瘍ファミリーを包含する。ＤＬＬ３の発現の増加は、ＳＣＬＣ及びＬＣＮＥＣ患者由来の異種移植片腫瘍において観察され、原発腫瘍においても確認された。Ｓａｕｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（３０２）：３０２ｒａ１３６（２０１５）を参照されたい。ＳＣＬＣ及び肺ＬＣＮＥＣの両方は、高悪性度及び予後不良の腫瘍であり、喫煙者においてより高い発生率を有する。肺ＬＣＮＥＣは、ＳＣＬＣと同様に、生物学的に攻撃的な挙動を示す。ステージごとに、肺ＬＣＮＥＣ及びＳＣＬＣの生存曲線が重なり、更に、生存率は他のＮＳＣＬＣよりも低い。予後は、切除可能な可能性のあるステージＩの肺がんを有する患者であっても不良であり、５年生存率は２７％から６７％の範囲である。Ｉｙｏｄａ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ．１３８：４４６－４５３（２００９）を参照されたい。
ＤＬＬ３は、高悪性度の肺の神経内分泌腫瘍（ＬＵ－ＮＥＴ）及び他の神経内分泌がんにおいて選択的に発現される。Ｌｕ－ＮＥＴは、４つの組織学的バリアント、すなわち、典型的なカルチノイド（ＴＣ）、非定型カルチノイド（ＡＣ）、大細胞神経内分泌がん（ＬＣＮＥＣ）及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）に分類される異種の腫瘍ファミリーを包含する。ＤＬＬ３の発現の増加は、ＳＣＬＣ及びＬＣＮＥＣ患者由来の異種移植片腫瘍において観察され、原発腫瘍においても確認された。Ｓａｕｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（３０２）：３０２ｒａ１３６（２０１５）を参照されたい。ＳＣＬＣ及び肺ＬＣＮＥＣの両方は、高悪性度及び予後不良の腫瘍であり、喫煙者においてより高い発生率を有する。肺ＬＣＮＥＣは、ＳＣＬＣと同様に、生物学的に攻撃的な挙動を示す。ステージごとに、肺ＬＣＮＥＣ及びＳＣＬＣの生存曲線が重なり、更に、生存率は他のＮＳＣＬＣよりも低い。予後は、切除可能な可能性のあるステージＩの肺がんを有する患者であっても不良であり、５年生存率は２７％から６７％の範囲である。Ｉｙｏｄａ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ．１３８：４４６－４５３（２００９）を参照されたい。
【0090】
Ｄｅｌｔａは、隣接細胞におけるシグナル伝達を活性化するＮｏｔｃｈのショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）リガンドのうちの１つである。ヒトは、４つの既知のＮｏｔｃｈ受容体（ＮＯＴＣＨ１～ＮＯＴＣＨ４）、及びＤｅｌｔａ様リガンドと称されるＤｅｌｔａの３つの相同体：ＤＬＬ１、ＤＬＬ３、及びＤＬＬ４を有する。ＤＬＬ１及びＤＬＬ４とは異なり、ＤＬＬ３は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達を活性化するよりもむしろ阻害することが報告されている。
【0091】
ＤＬＬ３（Ｄｅｌｔａ様３又はＳＣＤＯ１としても知られる）は、Ｎｏｔｃｈ ＤＳＬリガンドのＤｅｌｔａ様ファミリーのメンバーである。異常なＤＬＬ３発現（遺伝子型及び／又は表現型）は、がん幹細胞及び腫瘍開始細胞などの様々な腫瘍発生細胞亜集団と関連している。
【0092】
特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ヒトＤＬＬ３に結合する。特定の実施形態では、ヒトＤＬＬ３は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号：Ｑ９ＮＹＪ７－１（配列番号２１５）若しくはその断片を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。配列番号２１５を以下に提供する。特定の実施形態では、ＤＬＬ３は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質ドメインを含む。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、配列番号２１５のアミノ酸２７～４９２を含むか又はそれらからなる。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１５のアミノ酸４９３～５１３を含むか又はそれらからなる。特定の実施形態では、細胞質ドメインは、配列番号２１５のアミノ酸５１４～６１８を含むか、又はそれらからなる。
【0093】
特定の実施形態では、ＤＬＬ３の細胞外ドメインは、ＤＳＬドメイン、ＥＧＦ様１ドメイン、ＥＧＦ様２ドメイン、ＥＧＦ様３ドメイン、ＥＧＦ様４ドメイン、及びＥＧＦ様５ドメイン、並びにＥＧＦ様６ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ＤＳＬドメインは、配列番号２１５のアミノ酸１７６～２１５を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様１ドメインは、配列番号２１５のアミノ酸２１６～２４９を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様２ドメインは、配列番号２１５のアミノ酸２７４～３１０を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様３ドメインは、配列番号２１５のアミノ酸３１２～３５１を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様４ドメインは、配列番号２１５のアミノ酸３５３～３８９を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様５ドメインは、配列番号２１５のアミノ酸３９１～４２７を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＥＧＦ様６ドメインは、配列番号２１５のアミノ酸４２９～４６５を含むか、又はそれからなる。
【化1】
【0094】
ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３は、配列番号２１５に記載されるアミノ酸配列又はその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、若しくは少なくとも約９９％、少なくとも約１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる。
【0095】
特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ヒトＤＬＬ３の一部に結合する。特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＤＬＬ３の細胞外ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、配列番号２１５のアミノ酸２７～４９２に結合する。
【0096】
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＤＬＬ３のＥＧＦ様３ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、配列番号２１５のアミノ酸３１２～３５１に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＤＬＬ３のＥＧＦ様４ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、配列番号２１５のアミノ酸３５３～３８９に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＤＬＬ３のＥＧＦ様５ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、配列番号２１５のアミノ酸３９１～４２７に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＤＬＬ３のＥＧＦ様６ドメインに結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、配列番号２１５のアミノ酸４２９～４６５に結合する。
【0097】
５．３．抗原認識受容体
本開示の抗原認識受容体は、ＤＬＬ３を特異的に標的とするか、又はＤＬＬ３に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＴＣＲ様融合分子である。
本開示の抗原認識受容体は、ＤＬＬ３を特異的に標的とするか、又はＤＬＬ３に結合する。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＴＣＲ様融合分子である。
【0098】
本開示の主題はまた、本開示の抗原認識受容体をコードする、核酸分子も提供する。ある特定の実施形態では、核酸分子は、本明細書に開示されるＤＬＬ３標的化抗原認識受容体のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
【0099】
５．３．１．細胞外抗原結合ドメイン
特定の実施形態では、抗原認識受容体の細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３に結合する。
特定の実施形態では、抗原認識受容体の細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３に結合する。
【0100】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ヒトｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ヒト化ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、マウスｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、ｓｃＦｖファージライブラリを抗原－Ｆｃ融合タンパク質でスクリーニングすることによって識別される。
【0101】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｆａｂである。ある特定の実施形態では、Ｆａｂは、架橋される。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、Ｆ（ａｂ）２である。
【0102】
前述の分子のうちのいずれかは、異種配列を有する融合タンパク質に含まれて、細胞外抗原結合ドメインを形成し得る。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、具現化されたｓｃＦｖ）は、結合親和性で、例えば、約１×１０－８Ｍ以下、約５×１０－９Ｍ以下、約１×１０－９Ｍ以下、約５×１０－１０Ｍ以下、約１×１０－１０Ｍ以下、約５×１０－１１Ｍ以下、約１×１０－１１Ｍ以下、約５×１０－１２Ｍ以下、又は約１×１０－１２Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、具現化されたｓｃＦｖ）は、結合親和性で、例えば、約１×１０－８Ｍ以下、約５×１０－９Ｍ以下、約１×１０－９Ｍ以下、約５×１０－１０Ｍ以下、約１×１０－１０Ｍ以下、約５×１０－１１Ｍ以下、又は約１×１０－１１Ｍ以下、約５×１０－１２Ｍ以下、又は約１×１０－１２Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、具現化されたｓｃＦｖ）は、結合親和性で、例えば、約５×１０－９Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、具現化されたｓｃＦｖ）は、結合親和性で、例えば、約１×１０－９Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、具現化されたｓｃＦｖ）は、結合親和性で、例えば、約３．５×１０－９Ｍの解離定数（ＫＤ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、具現化されたｓｃＦｖ）は、結合親和性で、例えば、約１．５×１０－９Ｍの解離定数（ＫＤ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、具現化されたｓｃＦｖ）は、結合親和性で、例えば、約１×１０－１２Ｍの解離定数（ＫＤ）でＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）に結合する。
【0103】
細胞外抗原結合ドメインの結合は、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＦＡＣＳ分析、バイオアッセイ（例えば、成長阻害）、又はウエスタンブロットアッセイによって確認することができる。これらのアッセイの各々は、一般に、目的の複合体に特異的な標識された試薬（例えば、抗体又はｓｃＦｖ）を使用することによって、特定の目的のタンパク質－抗体複合体の存在を検出する。例えば、ｓｃＦｖを放射性標識し、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で使用することができる（例えば、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｂ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｔｒａｉｎｉｎｇ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｎ Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ Ａｓｓａｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｔｈｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｍａｒｃｈ，１９８６（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。放射性同位体は、γカウンター若しくはシンチレーションカウンターの使用、又は自己放射線検査のような手段によって検出され得る。ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３標的化細胞外抗原結合ドメインは、蛍光マーカーで標識される。蛍光マーカーの非限定的な例としては、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、青色蛍光タンパク質（例えば、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、アズライト（Ａｚｕｒｉｔｅ）、及びｍＫａｌａｍａ１）、シアン蛍光タンパク質（例えば、ＥＣＦＰ、セルリアン（Ｃｅｒｕｌｅａｎ）、及びＣｙＰｅｔ）、並びに黄色蛍光タンパク質（例えば、ＹＦＰ、シトリン（Ｃｉｔｒｉｎｅ）、Ｖｅｎｕｓ、及びＹＰｅｔ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３標的化ヒトｓｃＦｖは、ＧＦＰで標識される。
【0104】
ある特定の実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従って特定される。
【0105】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１～３を表１に提供する。
【0106】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４～６を表１に提供する。
【0107】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又は保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0108】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。
【0109】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号９に記載する。配列番号７及び９は、以下の表１に提供される。
【0110】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１０に記載する。配列番号８及び１０は、以下の表１に提供される。
【0111】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｊ８」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0112】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0113】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖであり、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表1】
【0114】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１１～１３を表２に提供する。
【0115】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１４～１６を表２に提供する。
【0116】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、配列番号１３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0117】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＨ、及び配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１と、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２と、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３と、を含む、ＶＬを含む。
【0118】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１９に記載する。配列番号１７及び１９を以下の表２に提供する。
【0119】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２０に記載する。配列番号１６及び２０を以下の表２に提供する。
【0120】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｌ２２」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0121】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0122】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表2】
【0123】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び２２を表３に提供する。
【0124】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４、５及び２３を表３に提供する。
【0125】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0126】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号２２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0127】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号２４のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列は、配列番号２６に記載されている。配列番号２４及び２６を以下の表３に提供する。
【0128】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号２５のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２７に記載する。配列番号２５及び２７を以下の表３に提供する。
【0129】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２４に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２５に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｂ２」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0130】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0131】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表3】
【0132】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２８～３０を表４に提供する。
【0133】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号３１～３３を表４に提供する。
【0134】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号３１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0135】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号３１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0136】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号３４のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３６に記載する。配列番号３４及び３６を以下の表４に提供する。
【0137】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号３５のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号３７に記載する。配列番号３５及び３７を以下の表４に提供する。
【0138】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号３５に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ａ１８」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0139】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0140】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表4】
【0141】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、３８、及び３９を表５に提供する。
【0142】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４０、５及び４１を表５に提供する。
【0143】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0144】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0145】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号４２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号４４に記載する。配列番号４２及び４４を以下の表５に提供する。
【0146】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号４３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号４５に記載する。配列番号４３及び４５を以下の表５に提供する。
【0147】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４２に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号４３に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｅ９」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0148】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0149】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表5】
【0150】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号４６～４８を表６に提供する。
【0151】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４９～５１を表６に提供する。
【0152】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0153】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0154】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号５２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号５４に記載する。配列番号５２及び５４を以下の表６に提供する。
【0155】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号５３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号５５に記載する。配列番号５３及び５５を以下の表６に提供する。
【0156】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５２に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号５３に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｇ３」と称される。特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含む。
【0157】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0158】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表6】
【0159】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び５６を表７に提供する。
【0160】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７～５９を表７に提供する。
【0161】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0162】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0163】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号６０のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号６２に記載する。配列番号６０及び６２を以下の表７に提供する。
【0164】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号６１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号６３に記載する。配列番号６１及び６３を以下の表７に提供する。
【0165】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６０に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号６１に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｍ１１」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0166】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0167】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表7】
【0168】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び６４を表８に提供する。
【0169】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４、５及び６５を表８に提供する。
【0170】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0171】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0172】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号６６のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号６８に記載する。配列番号６６及び６８を以下の表８に提供する。
【0173】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号６７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号６９に記載する。配列番号６７及び６９を以下の表８に提供する。
【0174】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号６６に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号６７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｏ２４」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0175】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0176】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表8】
【0177】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号７０～７２を表９に提供する。
【0178】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号７３～７５を表９に提供する。
【0179】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0180】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0181】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号７６のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号７８に記載する。配列番号７６及び７８を以下の表９に提供する。
【0182】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号７７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号７９に記載する。配列番号７７及び７９を以下の表９に提供する。
【0183】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７６に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号７７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｐ４」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0184】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0185】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表9】
【0186】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、８０及び８１を表１０に提供する。
【0187】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７、５８及び８２を表１０に提供する。
【0188】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0189】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0190】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号８３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号８５に記載する。配列番号８３及び８５を以下の表１０に提供する。
【0191】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号８４のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号８６に記載する。配列番号８４及び８６を以下の表１０に提供する。
【0192】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８３に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号８４に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｊ２３」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0193】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0194】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表10】
【0195】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号８７～８９を表１１に提供する。
【0196】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号９０、２８０及び９１を表１１に提供する。
【0197】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、配列番号８９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号９０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0198】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号９０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0199】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号９２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号９４に記載する。配列番号９２及び９４を以下の表１１に提供する。
【0200】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号９３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号９５に記載する。配列番号９３及び９５を以下の表１１に提供する。
【0201】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９２に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号９３に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｋ１９」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0202】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0203】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表11】
【0204】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号９６～９８を表１２に提供する。
【0205】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号９９～１０１を表１２に提供する。
【0206】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号９９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0207】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号９９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0208】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１０２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１０４に記載する。配列番号１０２及び１０４を以下の表１２に提供する。
【0209】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１０３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１０５に記載する。配列番号１０３及び１０５を以下の表１２に提供する。
【0210】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０２に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｎ１０」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0211】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0212】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表12】
【0213】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、１０６及び１０７を表１３に提供する。
【0214】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７、５８及び８２を表１３に提供する。
【0215】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0216】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0217】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１０８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１１０に記載する。配列番号１０８及び１１０を以下の表１３に提供する。
【0218】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１０９のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１１１に記載する。配列番号１０９及び１１１を以下の表１３に提供する。
【0219】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１０９に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｂ１６－ｖ１」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0220】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0221】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表13】
【0222】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、１０６及び１０７を表１４に提供する。
【0223】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４、５及び１１２を、表１４に提供する。
【0224】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0225】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0226】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１０８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１１０に記載する。配列番号１０８及び１１０を以下の表１４に提供する。
【0227】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１１３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１１３に記載する。配列番号１１３及び１１４を以下の表１４に提供する。
【0228】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１０８に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１１３に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｂ１６－ｖ２」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0229】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0230】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。ある特定の実施形態では、
細胞外抗原結合ドメインが、ｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
細胞外抗原結合ドメインが、ｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表14】
【0231】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号９６、１１５及び１１６を表１５に提供する。
【0232】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１１７、１００及び１１８を表１５に提供する。
【0233】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0234】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１１７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0235】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１１９のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１２１に記載する。配列番号１１９及び１２１を以下の表１５に提供する。
【0236】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１２０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１２０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１２０のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１２２に記載する。配列番号１２０及び１２２を以下の表１５に提供する。
【0237】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１９に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１２０に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｅ２３」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0238】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0239】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表15】
【0240】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び１２３を表１６に提供する。
【0241】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１２４、５８及び１２５を表１６に提供する。
【0242】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0243】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0244】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１２６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１２６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１２６のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１２８に記載する。配列番号１２６及び１２８を以下の表１６に提供する。
【0245】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１２７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１２７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１２７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１２９に記載する。配列番号１２７及び１２９を以下の表１６に提供する。
【0246】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１２６に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１２７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｆ９」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0247】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0248】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表16】
【0249】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び５６を表１７に提供する。
【0250】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７、５８及び１３０を表１７に提供する。
【0251】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0252】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0253】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１３１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１３１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１３１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１３３に記載する。配列番号１３１及び１３３を以下の表１７に提供する。
【0254】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１３２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１３２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１３２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１３４に記載する。配列番号１３２及び１３４を以下の表１７に提供する。
【0255】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１３１に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１３２に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｌ１２」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0256】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0257】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表17】
【0258】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１３５～１３７を表１７に提供する。
【0259】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１３９～１４０を表１７に提供する。
【0260】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0261】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１３５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１３８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0262】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１４１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１４３に記載する。配列番号１４１及び１４３を以下の表１８に提供する。
【0263】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１４２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１４４に記載する。配列番号１４２及び１４４を以下の表１８に提供する。
【0264】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４１に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１４２に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｂ２２」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0265】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0266】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表18】
【0267】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び１４５を表１９に提供する。
【0268】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７、１４６及び１２５を表１９に提供する。
【0269】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0270】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0271】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１４７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１４９に記載する。配列番号１４７及び１４９を以下の表１９に提供する。
【0272】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１４８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１５０に記載する。配列番号１４８及び１５０を以下の表１９に提供する。
【0273】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｃ２２」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0274】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0275】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表19】
【0276】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１５１、２及び１５２を表２０に提供する。
【0277】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７、５８及び８２を表２０に提供する。
【0278】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0279】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0280】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１５３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１５３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１５５に記載する。配列番号１５３及び１５５を以下の表２０に提供する。
【0281】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１５４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１５４のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１５６に記載する。配列番号１５４及び１５６を以下の表２０に提供する。
【0282】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５３に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１５４に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｄ８」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0283】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0284】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表20】
【0285】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、２及び１２３を表２１に提供する。
【0286】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１２４、５８及び５９を表２１に提供する。
【0287】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0288】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１２４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0289】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１５７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１５７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１５９に記載する。配列番号１５７及び１５９を以下の表２１に提供する。
【0290】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１５８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１６０に記載する。配列番号１５８及び１６０を以下の表２１に提供する。
【0291】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１５７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１５８に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｇ１６」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0292】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0293】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表21】
【0294】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１１、１３６及び１６１を表２２に提供する。
【0295】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号７３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号７３、７４及び１６２を表２２に提供する。
【0296】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0297】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号７３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0298】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１６３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１６３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１６３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１６５に記載する。配列番号１６３及び１６５を以下の表２２に提供する。
【0299】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１６４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１４８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１６４のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１６６に記載する。配列番号１６４及び１６６を以下の表２２に提供する。
【0300】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１６３に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１６４に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｆ２１」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0301】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0302】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表22】
【0303】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号９６、１６７及び１６８を表２３に提供する。
【0304】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１６９～１７１を表２３に提供する。
【0305】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0306】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１６９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0307】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１７２のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１７４に記載する。配列番号１７２及び１７４を以下の表２３に提供する。
【0308】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１７３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１７３に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１７３のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１７５に記載する。配列番号１７３及び１７５を以下の表２３に提供する。
【0309】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１７２に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１７３に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｎ１２」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0310】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0311】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表23】
【0312】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２１、１７６及び１７７を表２４に提供する。
【0313】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１７８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１７８、５０及び１７９を表２４に提供する。
【0314】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、配列番号１７７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１７８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0315】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１７８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0316】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１８０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１８０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１８０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１８０のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１８２に記載する。配列番号１８０及び１８２を以下の表２４に提供する。
【0317】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１８１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１８１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１８１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１８１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１８３に記載する。配列番号１８１及び１８３を以下の表２４に提供する。
【0318】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１８０に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１８１に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｇ２３」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0319】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0320】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表24】
【0321】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１８４～１８６を表２５に提供する。
【0322】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号１８７～１８９を表２５に提供する。
【0323】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0324】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１８４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号１８７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0325】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１９０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１９０のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１９２に記載する。配列番号１９０及び１９２を以下の表２５に提供する。
【0326】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１９１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１９１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１９３に記載する。配列番号１９１及び１９３を以下の表２５に提供する。
【0327】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９０に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９１に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｉ１」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0328】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0329】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表25】
【0330】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号１１、１９４及び１９５を表２６に提供する。
【0331】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号４、５及び１９６を、表２６に提供する。
【0332】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0333】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0334】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１９７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号１９７のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号１９９に記載する。配列番号１９７及び１９９を以下の表２６に提供する。
【0335】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１９８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号１９８のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２００に記載する。配列番号１９８及び２００を以下の表２６に提供する。
【0336】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号１９７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１９８に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｃ８」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0337】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0338】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表26】
【0339】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨを含む。配列番号２０１～２０３を表２７に提供する。
【0340】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。配列番号５７、５８及び２０４を表２７に提供する。
【0341】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列又はその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0342】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２０１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに配列番号５７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
【0343】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。配列番号２０５のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２０７に記載する。配列番号２０５及び２０７を以下の表２７に提供する。
【0344】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２０６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％（例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％）相同又は同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。例えば、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２０６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同であるか又は同一であるアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。配列番号２０６のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列を、配列番号２０８に記載する。配列番号２０６及び２０８を以下の表２７に提供する。
【0345】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列番号２０５に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号２０６に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖである。ある特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、「Ｏ１８」と称される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含む。
【0346】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0347】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【表27】
【0348】
特定の配列（配列番号７、配列番号８、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２４、配列番号２５、配列番号３４、配列番号３５、配列番号４２、配列番号４３、配列番号５２、配列番号５３、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６６、配列番号６７、配列番号７６、配列番号７７、配列番号８３、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２０６）と少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％（例えば、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％）の相同性又は同一性を有するＶＨアミノ酸配列及び／又はＶＬアミノ酸配列は、指定された配列（複数可）に対する置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含み得るが、ＤＬＬ３に結合する能力を保持し得る。
【0349】
ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、特定の配列（例えば、配列番号７、配列番号８、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２４、配列番号２５、配列番号３４、配列番号３５、配列番号４２、配列番号４３、配列番号５２、配列番号５３、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６６、配列番号６７、配列番号７６、配列番号７７、配列番号８３、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号２０５、又は配列番号２０６）において置換、挿入、及び／又は欠失される。ある特定の実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、細胞外抗原結合ドメインのＣＤＲの外側の領域（例えば、ＦＲ）で生じる。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、その配列（配列番号７、８、１７、１８、２４、２５、３４、３５、４２、４３、５２、５３、６０、６１、６６、６７、７６、７７、８３、８４、９２、９３、１０２、１０３、１０８、１０９、１１３、１１９、１２０、１２６、１２７、１３１、１３２、１４１、１４２、１４７、１４８、１５３、１５４、１５７、１５８、１６３、１６４、１７２、１７３、１８０、１８１、１９０、１９１、１９７、１９８、２０５、又は２０６）の翻訳後修飾を含む、配列番号７、８、１７、１８、２４、２５、３４、３５、４２、４３、５２、５３、６０、６１、６６、６７、７６、７７、８３、８４、９２、９３、１０２、１０３、１０８、１０９、１１３、１１９、１２０、１２６、１２７、１３１、１３２、１４１、１４２、１４７、１４８、１５３、１５４、１５７、１５８、１６３、１６４、１７２、１７３、１８０、１８１、１９０、１９１、１９７、１９８、２０５、又は２０６から選択されるＶＨ配列及び／又はＶＬ配列を含む。
【0350】
ある特定の実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合について、例えば、本開示のｓｃＦｖ（例えば、）のうちのいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１配列、ＶＨ ＣＤＲ２配列、及びＶＨ ＣＤＲ３配列、並びにＶＬ ＣＤＲ１配列、ＶＬ ＣＤＲ２配列、及びＶＬ ＣＤＲ３配列を含む参照抗体又はその抗原結合断片と交差競合する。ある特定の実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合について、例えば、本開示のｓｃＦｖ（例えば、Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、及びＧ２３）のうちのいずれか１つのＶＨ配列及びＶＬ配列を含む参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。
【0351】
ある特定の実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合について、ｓｃＦｖ Ｊ８のＶＨ ＣＤＲ１配列、ＶＨ ＣＤＲ２配列、及びＶＨ ＣＤＲ３配列、並びにＶＬ ＣＤＲ１配列、ＶＬ ＣＤＲ２配列、及びＶＬ ＣＤＲ３配列を含む参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。例えば、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合について、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号５に記載される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号６に記載される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。ある特定の実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合について、ｓｃＦｖ Ｊ８のＶＨ配列及びＶＬ配列を含む参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。例えば、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合について、配列番号７に記載の配列を有するアミノ酸を含むＶＨ、及び配列番号８に記載の配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。
【0352】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、参照抗体又はその抗原結合部分と同じＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）上のエピトープ領域に結合する。例えば、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、例えば、本開示のｓｃＦｖ（例えば、Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、及びＧ２３）のうちのいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１配列、ＶＨ ＣＤＲ２配列、及びＶＨ ＣＤＲ３配列、並びにＶＬ ＣＤＲ１配列、ＶＬ ＣＤＲ２配列、及びＶＬ ＣＤＲ３配列を含む参照抗体又はその抗原結合部分と同じＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）上のエピトープ領域に結合する。ある特定の実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、例えば、本開示のｓｃＦｖ（例えば、Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、及びＧ２３）のうちのいずれか１つのＶＨ配列及びＶＬ配列を含む参照抗体又はその抗原結合部分と同じＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）上のエピトープ領域に結合する。
【0353】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合について、参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。例えば、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合について、例えば、本開示のｓｃＦｖ（例えば、Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、及びＧ２３）のうちのいずれか１つのＶＨ ＣＤＲ１配列、ＶＨ ＣＤＲ２配列、及びＶＨ ＣＤＲ３配列、並びにＶＬ ＣＤＲ１配列、ＶＬ ＣＤＲ２配列、及びＶＬ ＣＤＲ３配列を含む参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合する。ある特定の実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、例えば、本開示のｓｃＦｖ（例えば、Ｊ８、Ｌ２２、Ｂ２、Ａ１８、Ｅ９、Ｇ３、Ｍ１１、Ｏ２４、Ｐ４、Ｊ２３、Ｋ１９、Ｎ１０、Ｂ１６－ｖ１、Ｂ１６－ｖ２、Ｅ２３、Ｆ９、Ｌ１２、Ｂ２２、Ｃ２２、Ｄ８、Ｇ１６、Ｆ２１、Ｎ１２、及びＧ２３）のうちのいずれか１つのＶＨ配列及びＶＬ配列を含む参照抗体又はその抗原結合部分と同じＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）上のエピトープ領域に結合する。
【0354】
ＤＬＬ３（例えば、ヒトＤＬＬ３）への結合について参照抗体又はその抗原結合部分と交差競合するか、又は競合する細胞外抗原結合ドメインは、限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、Ｂｉａｃｏｒｅ、フローサイトメトリー、ウエスタンブロッティング、及び任意の他の好適な定量的又は定性的抗体結合アッセイを含む、当該技術分野で既知の日常的な方法を使用することによって特定することができる。競合ＥＬＩＳＡは、Ｊ．Ｗａｌｋｅｒによって編集された、Ｍｏｒｒｉｓ，“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ｂｙ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡ”，Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９９６），ｐｐ ５９５－６００に記載されており、これは参照によりその全体が組み込まれる。ある特定の実施形態では、抗体結合アッセイは、ＤＬＬ３ポリペプチドに対する参照抗体の初期結合を測定することと、参照抗体を試験細胞外抗原結合ドメインと混合することと、試験細胞外抗原結合ドメインの存在下で、参照抗体のＤＬＬ３ポリペプチドに対する第２の結合を測定することと、初期結合を参照抗体の第２の結合と比較することとを含み、初期結合と比較して、ＤＬＬ３ポリペプチドに対する参照抗体の第２の結合の減少は、試験細胞外抗原結合ドメインが、ＤＬＬ３への結合について、参照抗体、例えば、同じ又は実質的に同じエピトープ、重複エピトープ、又は隣接するエピトープを認識する抗体と交差競合することを示す。ある特定の実施形態では、参照抗体は、例えば、蛍光色素、ビオチン、又はペルオキシダーゼで標識される。ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３ポリペプチドは、細胞内、例えば、フローサイトメトリー試験で発現される。ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３ポリペプチドは、Ｂｉａｃｏｒｅシップ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ試験において）、又は表面プラズモン共鳴分析に好適な他の培地を含む表面上に固定化される。（ＤＬＬ３に結合しない）完全に無関係な抗体の存在下における参照抗体の結合は、対照の高い値として機能し得る。低値対照は、標識された参照抗体を標識されていない参照抗体とともにインキュベートすることによって得ることができ、標識された参照抗体の競合及び結合減少が生じるであろう。ある特定の実施形態では、参照抗体のＤＬＬ３ポリペプチドへの結合を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％低減させる試験細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３への結合について参照抗体と交差競合する細胞外抗原結合ドメインであると考えられる。ある特定の実施形態では、アッセイは、室温で実行される。
【0355】
特定の実施形態では、抗体結合アッセイは、ＤＬＬ３ポリペプチドへの試験細胞外抗原結合ドメインの初期結合を測定することと、試験細胞外抗原結合ドメインを参照抗体と混合することと、参照抗体の存在下で、試験細胞外抗原結合ドメインのＤＬＬ３ポリペプチドへの第２の結合を測定することと、試験細胞外抗原結合ドメインの初期結合を、試験細胞外抗原結合ドメインの第２の結合と比較することとを含み、初期結合と比較して、試験細胞外抗原結合ドメインのＤＬＬ３ポリペプチドへの第２の結合の減少は、試験細胞外抗原結合ドメインが、ＤＬＬ３への結合について、参照抗体、例えば、同じ又は実質的に同じエピトープ、重複エピトープ、又は隣接するエピトープを認識する抗体と交差競合することを示す。ある特定の実施形態では、試験細胞外抗原結合ドメインは、例えば、蛍光色素、ビオチン、又はペルオキシダーゼで標識される。特定の実施形態では、ＤＬＬ３ポリペプチドは、細胞内、例えば、フローサイトメトリー試験で発現される。ある特定の実施形態では、ＤＬＬ３ポリペプチドは、Ｂｉａｃｏｒｅシップ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ試験において）、又は表面プラズモン共鳴分析に好適な他の培地を含む表面上に固定化される。（ＤＬＬ３に結合しない）完全に無関係な抗体の存在下における試験細胞外抗原結合ドメインの結合は、対照の高い値として機能し得る。低値対照は、標識された試験細胞外抗原結合ドメインを標識されていない試験細胞外抗原結合ドメインとともにインキュベートすることによって得ることができ、標識された試験細胞外抗原結合ドメインの競合及び結合減少が生じるであろう。特定の実施形態では、ＤＬＬ３ポリペプチドへの結合が、参照抗体の存在下で少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％減少する試験細胞外抗原結合ドメインは、ＤＬＬ３への結合について参照抗体と交差競合する細胞外抗原結合ドメインであると考えられる。ある特定の実施形態では、アッセイは、室温で実行される。
【0356】
ある特定の非限定的な実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を接続するリンカーを含む。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２０９に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１０に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１１に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１２に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１３に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号２１４に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。
【0357】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、重鎖可変領域（ＶＨ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。
【0358】
特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン内の可変領域は、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に、軽鎖可変領域（ＶＬ）が配置されるように、次々と連結されなければならない。特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインがｓｃＦｖである場合、可変領域は、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。
【0359】
５．３．２．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＣＡＲである。ＣＡＲは、免疫エフェクター細胞上に目的の特異性を移植するか、又は付与する操作された受容体である。ＣＡＲはモノクローナル抗体の特異性をＴ細胞に移植するために使用することができ、そのコード配列の移植はレトロウイルスベクターによって促進される。
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＣＡＲである。ＣＡＲは、免疫エフェクター細胞上に目的の特異性を移植するか、又は付与する操作された受容体である。ＣＡＲはモノクローナル抗体の特異性をＴ細胞に移植するために使用することができ、そのコード配列の移植はレトロウイルスベクターによって促進される。
【0360】
３世代のＣＡＲが存在する。「第１世代」のＣＡＲは、典型的には、細胞質／細胞内シグナル伝達ドメインに融合される膜貫通ドメインに融合される細胞外抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）で構成される。「第１世代」のＣＡＲは、新規な抗原認識を提供することができ、ＨＬＡ媒介性抗原提示とは無関係に、単一の融合分子中のＣＤ３ζ鎖シグナル伝達ドメインを介してＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔ細胞の両方の活性化を引き起こすことができる。「第２世代」のＣＡＲは、様々な共刺激分子（例えば、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０）からの細胞内シグナル伝達ドメインをＣＡＲの細胞質尾部に付加して、Ｔ細胞に追加のシグナルを提供する。「第２世代」のＣＡＲは、共刺激（例えば、ＣＤ２８又は４－１ＢＢ）及び活性化（ＣＤ３ζ）の両方を提供するものを含む。「第３世代」のＣＡＲは、複数の共刺激（例えば、ＣＤ２８及び４－１ＢＢ）並びに活性化（ＣＤ３ζ）を提供するものを含む。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、第１世代のＣＡＲである。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、共刺激分子又はその断片の細胞内シグナル伝達ドメインを含まないＣＡＲである。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、第２世代のＣＡＲである。
【0361】
特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３に特異的に結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
【0362】
５．３．２．１．ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメイン
ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、本明細書、例えば、セクション４．３．１に開示される任意の細胞外抗原結合ドメインであり得る。
ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインは、本明細書、例えば、セクション４．３．１に開示される任意の細胞外抗原結合ドメインであり得る。
【0363】
特定の実施形態では、ＣＡＲは、セクション４．３．１に開示される細胞外抗原結合ドメインを含む。
【0364】
加えて、細胞外抗原結合ドメインは、新生タンパク質を内皮小胞体内に導くリーダー又はシグナルペプチドを含むことができる。ＣＡＲがグリコシル化され、細胞膜内に固定される場合、シグナルペプチド又はリーダーは、必須であり得る。シグナル配列又はリーダーは、分泌経路への侵入を指示する新たに合成されたタンパク質のＮ末端に存在するペプチド配列（約５個、約１０個、約１５個、約２０個、約２５個、又は約３０個のアミノ酸長）であり得る。ある特定の実施形態では、シグナルペプチドは、細胞外抗原結合ドメインの５’末端に共有結合されている。ある特定の実施形態では、シグナルペプチドは、ＣＤ８ポリペプチドを含み、例えば、ＣＡＲは、切断型ＣＤ８シグナルペプチドを含む。
【0365】
５．３．２．２．ＣＡＲの膜貫通ドメイン
ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、膜の少なくとも一部分にまたがる疎水性アルファヘリックスを含む。異なる膜貫通ドメインは、異なる受容体安定性をもたらす。抗原認識後、受容体がクラスター化し、シグナルが細胞に伝達される。本開示の主題によれば、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ２８の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ３ζの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ４の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、４－１ＢＢの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＯＸ４０の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、その断片、ＩＣＯＳの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ８４の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ１６６の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ８ａの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ８ｂの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＩＣＡＭ－１の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＴＬＡ－４の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ２７の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン若しくはその断片、ＣＤ４０の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン若しくはその断片、ＮＫＧＤ２若しくはその断片、あるいはこれらの組み合わせを含み得る。
ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、膜の少なくとも一部分にまたがる疎水性アルファヘリックスを含む。異なる膜貫通ドメインは、異なる受容体安定性をもたらす。抗原認識後、受容体がクラスター化し、シグナルが細胞に伝達される。本開示の主題によれば、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ２８の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ３ζの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ４の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、４－１ＢＢの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＯＸ４０の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、その断片、ＩＣＯＳの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ８４の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ１６６の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ８ａの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ８ｂの天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＩＣＡＭ－１の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＴＬＡ－４の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン又はその断片、ＣＤ２７の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン若しくはその断片、ＣＤ４０の天然若しくは修飾膜貫通ドメイン若しくはその断片、ＮＫＧＤ２若しくはその断片、あるいはこれらの組み合わせを含み得る。
【0366】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８ポリペプチド（例えば、ＣＤ８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ヒトＣＤ８の膜貫通ドメイン又はその断片を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１１３９３４５．１（配列番号２１６）を有するアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、及び最大２３５個のアミノ酸長である、配列番号２１６の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、配列番号２１６のアミノ酸１～２３５、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２００、１３７～２０９、若しくは２００～２３５のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、配列番号２１６のアミノ酸１３７～２０９を含むか、又はそれからなるＣＤ８ポリペプチドを含む。配列番号２１６を以下に提供する。
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＳＱＦＲＶＳＰＬＤＲＴＷＮＬＧＥＴＶＥＬＫＣＱＶＬＬＳＮＰＴＳＧＣＳＷＬＦＱＰＲＧＡＡＡＳＰＴＦＬＬＹＬＳＱＮＫＰＫＡＡＥＧＬＤＴＱＲＦＳＧＫＲＬＧＤＴＦＶＬＴＬＳＤＦＲＲＥＮＥＧＹＹＦＣＳＡＬＳＮＳＩＭＹＦＳＨＦＶＰＶＦＬＰＡＫＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＮＨＲＮＲＲＲＶＣＫＣＰＲＰＶＶＫＳＧＤＫＰＳＬＳＡＲＹＶ［配列番号２１６］
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰＳＱＦＲＶＳＰＬＤＲＴＷＮＬＧＥＴＶＥＬＫＣＱＶＬＬＳＮＰＴＳＧＣＳＷＬＦＱＰＲＧＡＡＡＳＰＴＦＬＬＹＬＳＱＮＫＰＫＡＡＥＧＬＤＴＱＲＦＳＧＫＲＬＧＤＴＦＶＬＴＬＳＤＦＲＲＥＮＥＧＹＹＦＣＳＡＬＳＮＳＩＭＹＦＳＨＦＶＰＶＦＬＰＡＫＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＮＨＲＮＲＲＲＶＣＫＣＰＲＰＶＶＫＳＧＤＫＰＳＬＳＡＲＹＶ［配列番号２１６］
【0367】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、マウスＣＤ８の膜貫通ドメイン又はその断片を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＡＡＡ９２５３３．１（配列番号２１７）を有するアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、配列番号２１７の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなり、少なくとも約２０個、又は少なくとも約３０個、又は少なくとも約４０個、又は少なくとも約５０個、又は少なくとも約６０個、又は少なくとも約７０個、又は少なくとも約１００個、又は少なくとも約２００個、及び最大２４７個のアミノ酸長である。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ８ポリペプチドは、配列番号２１７のアミノ酸１～２４７、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２００、１５１～２１９、若しくは２００～２４７のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、配列番号２１７のアミノ酸１５１～２１９を含むか、又はそれからなるＣＤ８ポリペプチドを含む。配列番号２１７を以下に提供する。
【化2】
【0368】
ある特定の実施形態では、本開示のＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む。
【0369】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片を含む。特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００６１３０（配列番号２１８）又はその断片を有するアミノ酸配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％若しくは１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含み得る。ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、及び最大２２０個のアミノ酸長である配列番号２１８の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２１８のアミノ酸１～２２０、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２００、１５３～１７９、若しくは２００～２２０のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むか、又はそれからなるＣＤ２８ポリペプチドを含む。配列番号２１８を以下に提供する。
【化3】
【0370】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、マウスＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿０３１６６８．３（配列番号２１９）を有するアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、及び最大２１８個のアミノ酸長である、配列番号２１９の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２１９のアミノ酸１～２２０、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２００、１５１～１７７、若しくは２００～２１８のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの膜貫通ドメインは、配列番号２１９のアミノ酸１５１～１７７を含むか、又はそれからなるＣＤ２８ポリペプチドを含む。配列番号２１９を以下に提供する。
【化4】
【0371】
ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインを膜貫通ドメインに連結するスペーサー領域を更に含む。スペーサー領域は、ＣＡＲの活性化活性を維持しながら抗原認識を促進するために抗原結合ドメインを異なる方向に配向させるのに十分な柔軟性を有することができる。
【0372】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲのヒンジ／スペーサー領域は、ＣＤ８の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ２８の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ３ζの天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ４０の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、４－１ＢＢの天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＯＸ４０の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ８４の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ１６６の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ８ａの天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ８ｂの天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＩＣＯＳの天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＩＣＡＭ－１の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＴＬＡ－４の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ２７の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＣＤ４０の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、ＮＫＧＤ２の天然若しくは修飾ヒンジ領域又はその断片、（免疫応答に関連するタンパク質をベースとしない）合成ポリペプチド、あるいはこれらの組み合わせを含む。ヒンジ／スペーサー領域は、ＩｇＧ１からのヒンジ領域、又は免疫グロブリンのＣＨ２ＣＨ３領域及びＣＤ３の一部分、ＣＤ２８ポリペプチドの一部分（例えば、配列番号２１８若しくは２１９の一部分）、ＣＤ８ポリペプチドの一部分（例えば、配列番号２１６若しくは２１７の一部分）、それと少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、若しくは少なくとも約１００％相同若しくは同一である前述のうちのいずれかの変形、又は合成スペーサー配列であり得る。
【0373】
５．３．２．３．ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメイン
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζポリペプチドを含む。ＣＤ３ζは、細胞（例えば、リンパ系統の細胞、例えば、Ｔ細胞）を活性化させるか、又は刺激することができる。野生型（「天然」）ＣＤ３ζは、３つの機能性免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）、３つの機能性塩基性リッチ伸長（ｂａｓｉｃ－ｒｉｃｈ ｓｔｒｅｔｃｈ、ＢＲＳ）領域（ＢＲＳ１、ＢＲＳ２及びＢＲＳ３）を含む。ＣＤ３ζは、抗原が結合した後、活性化シグナルを細胞（例えば、リンパ系統の細胞、例えば、Ｔ細胞）に伝達する。ＣＤ３ζ鎖の細胞内シグナル伝達ドメインは、内因性ＴＣＲからのシグナルの主要伝達物質である。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζポリペプチドを含む。ＣＤ３ζは、細胞（例えば、リンパ系統の細胞、例えば、Ｔ細胞）を活性化させるか、又は刺激することができる。野生型（「天然」）ＣＤ３ζは、３つの機能性免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）、３つの機能性塩基性リッチ伸長（ｂａｓｉｃ－ｒｉｃｈ ｓｔｒｅｔｃｈ、ＢＲＳ）領域（ＢＲＳ１、ＢＲＳ２及びＢＲＳ３）を含む。ＣＤ３ζは、抗原が結合した後、活性化シグナルを細胞（例えば、リンパ系統の細胞、例えば、Ｔ細胞）に伝達する。ＣＤ３ζ鎖の細胞内シグナル伝達ドメインは、内因性ＴＣＲからのシグナルの主要伝達物質である。
【0374】
特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、天然ＣＤ３ζを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ３ζポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿９３２１７０（配列番号２２０）を有するアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくは約１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＤ３ζポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、及び最大１６４個のアミノ酸長である、配列番号２２０の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ３ζポリペプチドは、配列番号２２０のアミノ酸１～１６４、１～５０、５０～１００、５２～１６４、１００～１５０、若しくは１５０～１６４のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号２２０のアミノ酸５２～１６４を含むか、又はそれからなるＣＤ３ζポリペプチドを含む。配列番号２２０を以下に提供する。
【化5】
【0375】
特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるＣＤ３ポリペプチドを含む。配列番号２２１を以下に提供する。
ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ［配列番号２２１］
ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ［配列番号２２１］
【0376】
配列番号２２１のアミノ酸配列をコードする例示的なヌクレオチド配列は、以下に提供する配列番号２２２に記載されている。
ＡＧＡＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣ［配列番号２２２］
ＡＧＡＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣ［配列番号２２２］
【0377】
特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、少なくとも共刺激シグナル伝達領域を更に含む。ある特定の実施形態では、共刺激シグナル伝達領域は、少なくとも１つの共刺激分子又はその断片を含む。ある特定の実施形態では、共刺激シグナル伝達領域は、少なくとも１つの共刺激分子の細胞内ドメイン又はその断片を含む。
【0378】
本明細書で使用される場合、「共刺激分子」は、抗原に対するリンパ球の効率的な応答を提供することができる、抗原受容体又はそのリガンド以外の細胞表面分子を指す。ある特定の実施形態では、共刺激分子は、最適なリンパ球活性化を提供することができる。共刺激分子の非限定的な例としては、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＤＡＰ－１０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＮＫＧＤ２、ＣＤ２、ＦＮ１４、ＨＶＥＭ、ＬＴＢＲ、ＣＤ２８Ｈ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＢＡＦＦ－Ｒ、ＢＣＭＡ、ＴＡＣＩ、ＴＲＯＹ、ＲＡＮＫ、ＣＤ４０、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＧＩＴＲ、ＤＲ６、及びＮＧＦＲ、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。共刺激分子は、共刺激リガンドに結合することができ、これは、その受容体に結合すると、共刺激応答、すなわち、抗原認識受容体（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ））がその標的抗原に結合するときに提供される刺激に影響を与える細胞内応答を生成する、細胞表面上に発現されるタンパク質である。一例として、４－１ＢＢリガンド（すなわち、４－１ＢＢＬ）は、ＣＡＲシグナルと組み合わせてＣＡＲ＋ Ｔ細胞のエフェクター細胞機能を誘導する細胞内シグナルを提供するために、４－１ＢＢに結合し得る。
【0379】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８ポリペプチド、例えば、ＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片を含む共刺激シグナル伝達領域を含む。特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８ポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片を含む共刺激シグナル伝達領域を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２１８に記載のアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、若しくは少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同若しくは同一のアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。ある特定の非限定的な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、及び最大２２０個のアミノ酸長である、配列番号２１８の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２１８のアミノ酸１～２２０、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１１４～２２０、１５０～２００、１８０～２２０、若しくは２００～２２０のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１８０～２２０のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。
【0380】
特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８ポリペプチド、例えば、マウスＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片を含む共刺激シグナル伝達領域を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２１９に記載のアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、若しくは少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同若しくは同一のアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含んでもよい。非限定的なある特定の実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、少なくとも約２０個、若しくは少なくとも約３０個、若しくは少なくとも約４０個、若しくは少なくとも約５０個、及び最大２１８個のアミノ酸長である、配列番号２１９の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２１９のアミノ酸１～２１８、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２１８、１７８～２１８、若しくは２００～２１８のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、本開示のＣＡＲの共刺激シグナル伝達領域は、配列番号２１９のアミノ酸１７８～２１８を含むか、又はそれからなるＣＤ２８ポリペプチドを含む。
【0381】
特定の実施形態では、本開示のＣＡＲの共刺激シグナル伝達領域は、変異したＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ＣＤ２８は、共刺激分子としての機能を通じて、Ｔ細胞活性化において重要な役割を果たす膜貫通タンパク質である。ＣＤ２８は、ＣＤ２８の有効なシグナル伝達に重要な細胞内モチーフを含む細胞内ドメインを有する。特定の実施形態では、ＣＤ２８細胞内ドメインは、ＴＣＲ刺激後のシグナル伝達経路を調節する細胞内サブドメイン（「細胞内モチーフ」としても知られている）を含む。ＣＤ２８は、３つの細胞内モチーフ：ＹＭＮＭモチーフ、及び２つのプロリンリックモチーフ：ＰＲＲＰモチーフ、及びＰＹＡＰモチーフを含む。ＣＤ２８細胞内モチーフは、それらのＳＨ２又はＳＨ３ドメインを介してこれらのモチーフと相互作用する多数のアダプター分子についてのドッキング部位として機能することができる。そのような相互作用は、遺伝子発現を調節する転写因子上で終結する下流シグナルを伝達する。例えば、天然ＹＭＮＭモチーフは、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のｐ８５サブユニットに結合する。天然ＹＭＮＭモチーフはまた、成長因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）及び／又はＧｒｂ２関連アダプタータンパク質２（ＧＡＤＳ）に結合する。Ｇｒｂ２はＧａｂ１及びＧａｂ２に結合し、これは次にＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットを動員することができる。
【0382】
特定の実施形態では、天然ＹＭＮＭモチーフは、ＹＭＮＭ（配列番号２２４）に記載されるアミノ酸配列からなる。特定の実施形態では、天然ＹＭＮＭモチーフは、コンセンサス配列ＹＭｘＭ（配列番号２２５）を介して、ＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットに結合し、ここで、ｘは、アスパラギン酸（Ｎ）ではない。特定の実施形態では、天然ＹＭＮＭモチーフは、コンセンサス配列ＹｘＮｘ（配列番号２２６）を介して、Ｇｒｂ２及び／又はＧＡＤに結合し、ここで、ｘは、メチオニン（Ｍ）ではない。
【0383】
特定の実施形態では、本開示の変異したＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８ポリペプチドは、天然ＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８分子と比較して、ＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットの動員が低減している。特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットは、変異したＹＭＮＭモチーフに結合せず、それによって、ＣＤ２８ポリペプチドへのＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットの動員を低減する。ＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットの結合をブロックする変異したＹＭＮＭモチーフは、Ｇｒｂ２及び／又はＧＡＤＳへの結合を保持する。したがって、Ｇｒｂ２／ＧＡＤＳの下流シグナル伝達は無傷のままであり、例えば、ＩＬ－２分泌につながる下流シグナル伝達は無傷のままである。そのような変異したＹＭＮＭモチーフは、「ＧＡＤＳ／Ｇｒｂ２許容変異体」と称される。
【0384】
特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭは、ＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットに結合するが、Ｇｒｂ２及び／又はＧＡＤＳに結合しない。ＰＩ３Ｋ ｐ８５の結合が保持されるため、ＰＩ３Ｋの下流シグナル伝達は無傷のままである。Ｇｒｂ２／ＧＡＤＳの結合がブロックされるため、Ｇｒｂ２のＧａｂ１及びＧａｂ２への結合によって誘発されるＰＩ３Ｋ ｐ８５サブユニットの動員は、低減又はブロックされる。加えて、Ｇｒｂ２／ＧＡＤＳの下流シグナル伝達はブロックされる。そのような変異したＹＭＮＭモチーフは、「ＰＩ３Ｋ許容変異体」と称される。
【0385】
特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭは、ＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットに結合せず、Ｇｒｂ２及び／又はＧＡＤＳに結合しない。そのような変異したＹＭＮＭモチーフは、「非機能性変異体」と称される。非機能性変異体は、ＹＭＮＭモチーフでのＣＤ２８へのＰＩ３Ｋ、Ｇｒｂ２、又はＧＡＤＳの結合を提供しないが、これらのシグナル伝達分子がＣＤ２８分子内の他の場所で結合することを妨げない。
【0386】
特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭは、ＹＭＮＭモチーフに存在する２つのメチオニン残基、すなわち、ＹＭｘｘ又はＹｘｘＭのうちの１つのメチオニン残基のみを保持する。これらのモチーフは、ＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットに結合することができるメチオニン残基の数を制限することによって、ＰＩ３Ｋを介したシグナル伝達を潜在的に調節する。そのような変異したＹＭＮＭモチーフは、「ハイブリッド「ＨＥＭＩ」変異体」と称される。
【0387】
特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＧＡＤＳ／Ｇｒｂ－２許容変異体である。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹｘＮｘ（配列番号２２６）に記載されるアミノ酸配列からなり、ここで、ｘは、メチオニン（Ｍ）ではない。特定の実施形態では、ｘは、アミノ酸Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択される。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＥＮＶ（配列番号２２７）、ＹＳＮＶ（配列番号２２８）、ＹＫＮＬ（配列番号２２９）、ＹＥＮＱ（配列番号２３０）、ＹＫＮＩ（配列番号２３１）、ＹＩＮＱ（配列番号２３２）、ＹＨＮＫ（配列番号２３３）、ＹＶＮＱ（配列番号２３４）、ＹＬＮＰ（配列番号２３５）、ＹＬＮＴ（配列番号２３６）、ＹＤＮＤ（配列番号２３７）、ＹＥＮＩ（配列番号２３８）、ＹＥＮＬ（配列番号２３９）、ＹＫＮＱ（配列番号２４０）、ＹＫＮＶ（配列番号２４１）、又はＹＡＮＧ（配列番号２４２）に記載されるアミノ酸配列からなる。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＳＮＶ（配列番号２２８）に記載されるアミノ酸配列からなる。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＫＮＩ（配列番号２３１）に記載されるアミノ酸配列からなる。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＥＮＶ（配列番号２２７）に記載されるアミノ酸配列からなる。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＫＮＬ（配列番号２２９）に記載されるアミノ酸配列からなる。
【0388】
特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＰＩ３Ｋ許容変異体である。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＭｘＭ（配列番号２２５）に記載されるアミノ酸配列からなり、ここで、ｘは、アスパラギン酸（Ｎ）ではない。特定の実施形態では、ｘは、アミノ酸Ａ、Ｒ、Ｄ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択される。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＭＤＭ（配列番号２４３）、ＹＭＰＭ（配列番号２４４）、ＹＭＲＭ（配列番号２４５）、又はＹＭＳＭ（配列番号２４６）に記載されるアミノ酸配列からなる。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＭＤＭ（配列番号２４３）に記載されるアミノ酸配列からなる。
【0389】
特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹｂｘＭ（配列番号２４７）に記載されるアミノ酸配列からなり、ここで、ｘは、アスパラギン酸（Ｎ）ではなく、ｂは、メチオニン（Ｍ）ではない。特定の実施形態では、ｘは、アミノ酸Ａ、Ｒ、Ｄ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択される。特定の実施形態では、ｂは、アミノ酸Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択される。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＴＨＭ（配列番号２４８）、ＹＶＬＭ（配列番号２４９）、ＹＩＡＭ（配列番号２５０）、ＹＶＥＭ（配列番号２５１）、ＹＶＫＭ（配列番号２５２）、又はＹＶＰＭ（配列番号２５３）に記載されるアミノ酸配列からなる。
【0390】
特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＭｘｂ（配列番号２５４）に記載されるアミノ酸配列からなり、ここで、ｘは、アスパラギン酸（Ｎ）ではなく、ｂは、メチオニン（Ｍ）ではない。特定の実施形態では、ｘは、アミノ酸Ａ、Ｒ、Ｄ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択される。特定の実施形態では、ｂは、アミノ酸Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択される。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＭＡＰ（配列番号２５５）に記載されるアミノ酸配列からなる。
【0391】
ある特定の変異したＹＭＮＭモチーフは、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ．２０１０ Ｎｏｖ；９（１１）：２３９１－４０４、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．２０１５ Ｍａｙ；０：５６８－５７７に記載されており、その両方は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0392】
特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ハイブリッド「ＨＥＭＩ」変異体である。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＭＮｘ（配列番号２５６）又はＹｘＮＭ（配列番号２５７）に記載されるアミノ酸配列からなり、ここで、ｘは、メチオニン（Ｍ）ではない。特定の実施形態では、ｘは、アミノ酸Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択される。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＭＮＶ（配列番号２５８）、ＹＥＮＭ（配列番号２５９）、ＹＭＮＱ（配列番号２６０）、ＹＭＮＬ（配列番号２６１）、又はＹＳＮＭ（配列番号２６２）に記載されるアミノ酸配列からなる。
【0393】
特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、非機能性変異体である。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、アミノ酸配列Ｙｂｘｂ（配列番号２６３）からなり、ここで、ｘは、アスパラギン酸（Ｎ）ではなく、ｂは、メチオニン（Ｍ）ではない。特定の実施形態では、ｘは、Ａ、Ｒ、Ｄ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択される。特定の実施形態では、ｂは、Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＬからなる群から選択される。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＧＧＧ（配列番号２６４）、ＹＡＡＡ（配列番号２６５）、ＹＦＦＦ（配列番号２６６）、ＹＥＴＶ（配列番号２６７）、ＹＱＱＱ（配列番号２６８）、ＹＨＡＥ（配列番号２６９）、ＹＬＤＬ（配列番号２７０）、ＹＬＩＰ（配列番号２７１）、ＹＬＲＶ（配列番号２７２）、ＹＴＡＶ（配列番号２７３）、又はＹＶＨＶ（配列番号２７４）に記載されるアミノ酸配列からなる。特定の実施形態では、変異したＹＭＮＭモチーフは、ＹＧＧＧ（配列番号２６４）に記載されるアミノ酸配列からなる。
【0394】
特定の実施形態では、本開示のキメラ受容体の細胞内シグナル伝達ドメインは、ＹＥＮＶ（配列番号２２７）に記載されるアミノ酸配列からなる変異したＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達ドメインを含み、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２７５に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。配列番号２７５を以下に提供する。
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＥＮＶＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ［配列番号２７５］
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＥＮＶＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ［配列番号２７５］
【0395】
特定の実施形態では、本開示のキメラ受容体の細胞内シグナル伝達ドメインは、ＹＫＮＩ（配列番号２３１）に記載されるアミノ酸配列からなる変異したＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達ドメインを含み、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２７６に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。配列番号２７６を以下に提供する。
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＫＮＩＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ［配列番号２７６］
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＫＮＩＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ［配列番号２７６］
【0396】
特定の実施形態では、本開示のキメラ受容体の細胞内シグナル伝達ドメインは、ＹＭＤＭ（配列番号２４３）に記載されるアミノ酸配列からなる変異したＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達ドメインを含み、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２７７に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。配列番号２７７を以下に提供する。
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＤＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ［配列番号２７７］
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＤＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ［配列番号２７７］
【0397】
特定の実施形態では、本開示のキメラ受容体の細胞内シグナル伝達ドメインは、ＹＧＧＧ（配列番号２６４）に記載されるアミノ酸配列からなる変異したＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達ドメインを含み、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２７８に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。配列番号２７８を以下に提供する。
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＧＧＧＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ［配列番号２７８］
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＧＧＧＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ［配列番号２７８］
【0398】
特定の実施形態では、本開示のキメラ受容体の細胞内シグナル伝達ドメインは、ＹＳＮＶ（配列番号２２８）に記載されるアミノ酸配列からなる変異したＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達ドメインを含み、ＣＤ２８ポリペプチドは、配列番号２７９に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。配列番号２７９を以下に提供する。
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＳＮＶＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ［配列番号２７９］
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＳＮＶＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ［配列番号２７９］
【0399】
特定の実施形態では、本開示のＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、変異したＹＭＮＭモチーフ（本明細書に開示される）を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む第１の共刺激シグナル伝達ドメイン、及び共刺激分子の細胞内ドメインを含む第２の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。変異したＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８ポリペプチドを含むＣＡＲに関する追加情報は、国際特許公開第２０２１／１５８８５０号（その全体が参照により組み込まれる）に見出すことができる。
【0400】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢポリペプチド、例えば、４－１ＢＢの細胞内ドメイン又はその断片を含む共刺激シグナル伝達領域を含む。特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢポリペプチド、例えば、ヒト４－１ＢＢの細胞内ドメイン又はその断片を含む共刺激シグナル伝達領域を含む。特定の実施形態では、４－１ＢＢポリペプチドは、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１５５２（配列番号２２１）を有するアミノ酸配列若しくはその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、若しくは少なくとも約９９％、少なくとも約１００％相同若しくは同一であるアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなり、かつ／又は任意選択で、最大１つ、若しくは最大２つ、若しくは最大３つの保存的アミノ酸置換を含み得る。非限定的なある特定の実施形態では、４－１ＢＢポリペプチドは、少なくとも２０個、若しくは少なくとも３０個、若しくは少なくとも４０個、若しくは少なくとも５０個、若しくは少なくとも１００個、若しくは少なくとも１５０個、若しくは少なくとも１５０個、及び最大２５５個のアミノ酸長である、配列番号２２３の連続部分であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。代替的に又は追加的に、非限定的な様々な実施形態では、４－１ＢＢポリペプチドは、配列番号２２３のアミノ酸１～２５５、１～５０、５０～１００、１００～１５０、１５０～２００、又は２００～２５５のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号２２３のアミノ酸２１４～２５５のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる４－１ＢＢポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。配列番号２２３を以下に提供する。
【化6】
【0401】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、２つ以上の共刺激分子の細胞内ドメイン又はその部分（例えば、ＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片及び４－１ＢＢの細胞内ドメイン若しくはその断片、又はＣＤ２８の細胞内ドメイン若しくはその断片及びＯＸ４０の細胞内ドメイン若しくはその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む。
【0402】
ある特定の実施形態では、本開示のＣＡＲは、ヒト細胞内で核酸配列を発現するための誘導性プロモーターを更に含む。ＣＡＲ遺伝子の発現に使用するためのプロモーターは、ユビキチンＣ（ＵｂｉＣ）プロモーターなどの構成的プロモーターであり得る。
【0403】
５．３．２．４．例示的なＣＡＲ
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２１８のアミノ酸１８０～２２０を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるリンカーを介して連結される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、「Ｊ８－ＬＨ＿ｈ２８ｚ」として設計される。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２１８のアミノ酸１８０～２２０を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるリンカーを介して連結される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、「Ｊ８－ＬＨ＿ｈ２８ｚ」として設計される。
【0404】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）４－１ＢＢポリペプチド（例えば、４－１ＢＢの細胞内ドメイン又はその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２２３のアミノ酸２１４～２５５を含む４－１ＢＢポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるリンカーを介して連結される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、「Ｊ８－ＬＨ＿ｈＢＢｚ」として設計される。
【0405】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２１８のアミノ酸１８０～２２０を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるリンカーを介して連結される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、「Ｌ２２－ＨＬ＿ｈ２８ｚ」として設計される。
【0406】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）４－１ＢＢポリペプチド（例えば、４－１ＢＢの細胞内ドメイン又はその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２２３のアミノ酸２１４～２５５を含む４－１ＢＢポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるリンカーを介して連結される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＨ－ＶＬ。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、「Ｌ２２－ＨＬ＿ｈＢＢｚ」として設計される。
【0407】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２１８のアミノ酸１８０～２２０を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるリンカーを介して連結される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、「Ｂ２－ＬＨ＿ｈ２８ｚ」として設計される。
【0408】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）４－１ＢＢポリペプチド（例えば、４－１ＢＢの細胞内ドメイン又はその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２２３のアミノ酸２１４～２５５を含む４－１ＢＢポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるリンカーを介して連結される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、「Ｂ２－ＬＨ＿ｈＢＢｚ」として設計される。
【0409】
ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）ＹＳＮＶ（配列番号２２８）に記載されるアミノ酸配列からなる変異したＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２７９に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、配列番号２１０に記載されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるリンカーを介して連結される。ある特定の実施形態では、ＶＨ及びＶＬは、Ｎ末端からＣ末端に配置される：ＶＬ－ＶＨ。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、「２Ｊ８－２８ＹＳＮＶｚ」として設計される。
【0410】
５．３．３．ＴＣＲ様融合分子
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＴＣＲ様融合分子である。ＴＣＲ融合分子の非限定的な例としては、ＨＬＡ非依存性ＴＣＲベースのキメラ抗原受容体（別名「ＨＩＴ－ＣＡＲ」、例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／０１７５２５号（その全体が参照により組み込まれる）に開示されているもの）、及びＴ細胞受容体融合構築物（ＴＲｕＣ）（例えば、Ｂａｅｕｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ＴＲｕＣ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｅｎｇａｇｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｖｏｌｕｍｅ １０，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：２０８７（２０１９）（その全体が参照により組み込まれる）に開示されているもの）が挙げられる。
ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＴＣＲ様融合分子である。ＴＣＲ融合分子の非限定的な例としては、ＨＬＡ非依存性ＴＣＲベースのキメラ抗原受容体（別名「ＨＩＴ－ＣＡＲ」、例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／０１７５２５号（その全体が参照により組み込まれる）に開示されているもの）、及びＴ細胞受容体融合構築物（ＴＲｕＣ）（例えば、Ｂａｅｕｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ＴＲｕＣ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｅｎｇａｇｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｖｏｌｕｍｅ １０，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：２０８７（２０１９）（その全体が参照により組み込まれる）に開示されているもの）が挙げられる。
【0411】
ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子は、細胞外抗原結合ドメイン及び定常ドメインを含む抗原結合鎖を含み、ＴＣＲ様融合分子は、ＨＬＡ非依存的な方法で抗原に結合する。ある特定の実施形態では、定常ドメインは、天然又は修飾ＴＲＡＣペプチド、天然又は修飾ＴＲＢＣペプチド、天然又は修飾ＴＲＤＣペプチド、天然又は修飾ＴＲＧＣペプチド、及びそれらの任意のバリアント又は機能的断片からなる群から選択されるＴ細胞受容体定常領域を含む。ある特定の実施形態では、定常ドメインは、天然又は修飾ＴＲＡＣペプチドを含む。ある特定の実施形態では、定常ドメインは、天然又は修飾ＴＲＢＣペプチドを含む。ある特定の実施形態では、定常ドメインは、ホモ二量体又はヘテロ二量体を別の定常ドメインとともに形成することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合鎖は、ＣＤ３ζポリペプチドと会合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合鎖は、抗原に結合すると、抗原結合鎖に会合するＣＤ３ζポリペプチドを活性化させることができる。ある特定の実施形態では、ＣＤ３ζポリペプチドの活性化は、免疫応答性細胞を活性化させることができる。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子は、ＣＤ３複合体と組み合わさって、ＨＬＡ非依存性抗原認識を提供することができる。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子は、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体における内因性ＴＣＲを置き換える。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、別の細胞外抗原結合ドメインで二量体化することができる。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、細胞表面受容体用のリガンド、細胞表面リガンド用の受容体、抗体若しくはその断片の抗原結合部分、又はＴＣＲの抗原結合部分を含む。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、１つ又は２つの免疫グロブリン可変領域を含む。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、別の細胞外抗原結合ドメインで二量体化することができる。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、抗体のＶＨを含み、ＶＨは、抗体のＶＬを含む別の細胞外抗原結合ドメインで二量体化し、可変断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅ、Ｆｖ）を形成することができる。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ様融合分子の細胞外抗原結合ドメインは、抗体のＶＬを含み、ＶＬは、抗体のＶＨを含む別の細胞外抗原結合ドメインで二量体化し、可変断片（Ｆｖ）を形成することができる。
【0412】
５．４．細胞
本開示の主題は、本開示のＤＬＬ３標的化抗原認識受容体（例えば、セクション４．３に開示されているもの）を含む、細胞を提供する。ある特定の実施形態では、細胞は、リンパ系の細胞、骨髄系の細胞、リンパ系の細胞が由来し得る幹細胞、及び骨髄系の細胞が由来し得る幹細胞からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、細胞は、免疫応答性細胞である。ある特定の実施形態では、免疫応答性細胞は、リンパ系統の細胞である。
本開示の主題は、本開示のＤＬＬ３標的化抗原認識受容体（例えば、セクション４．３に開示されているもの）を含む、細胞を提供する。ある特定の実施形態では、細胞は、リンパ系の細胞、骨髄系の細胞、リンパ系の細胞が由来し得る幹細胞、及び骨髄系の細胞が由来し得る幹細胞からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、細胞は、免疫応答性細胞である。ある特定の実施形態では、免疫応答性細胞は、リンパ系統の細胞である。
【0413】
ある特定の実施形態では、本細胞は、リンパ系統の細胞である。リンパ系統の細胞は、抗体の産生、細胞免疫系の調節、血液中の外来物質の検出、宿主にとって外来の細胞の検出などを提供することができる。リンパ系統の細胞の非限定的な例としては、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、リンパ系細胞が分化され得る幹細胞が挙げられる。ある特定の実施形態では、幹細胞は、多能性幹細胞（例えば、胚性幹細胞）である。
【0414】
ある特定の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、胸腺内で成熟し、主に細胞媒介性免疫に関与するリンパ球であり得る。Ｔ細胞は、適応免疫系に関与している。本開示の主題のＴ細胞は、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、メモリーＴ細胞（セントラルメモリーＴ細胞、幹細胞様メモリーＴ細胞（又は幹細胞様メモリーＴ細胞）、及び２つのタイプのエフェクターメモリーＴ細胞、例えば、ＴＥＭ細胞及びＴＥＭＲＡ細胞、調節性Ｔ細胞（サプレッサーＴ細胞としても知られる）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ナチュラルキラーＴ細胞、粘膜関連インバリアントＴ細胞、及びγδ Ｔ細胞を含むが、これらに限定されない、任意のタイプのＴ細胞であり得る。細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ又はキラーＴ細胞）は、感染した体細胞又は腫瘍細胞の死を誘導することができるＴリンパ球のサブセットである。患者自身のＴ細胞は、抗原認識受容体、例えば、ＣＡＲの導入を通じて、特定の抗原を標的とするように遺伝子改変され得る。ある特定の実施形態では、免疫応答性細胞は、Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞又はＣＤ８＋ Ｔ細胞であり得る。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞である。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞である。
【0415】
ある特定の実施形態では、細胞は、ＮＫ細胞である。ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、細胞媒介性免疫の一部であり、先天性免疫応答中に作用するリンパ球であり得る。ＮＫ細胞は、標的細胞に対する細胞傷害性効果を実行するために、事前の活性化を必要としない。
【0416】
本開示の主題のヒトリンパ球の種類には、限定されないが、末梢ドナーリンパ球が含まれる。例えば、Ｓａｄｅｌａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ（２００３）；３：３５－４５（ＣＡＲを発現するように遺伝子改変された末梢ドナーリンパ球を開示する）、Ｍｏｒｇａｎ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．２００６ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４：１２６－１２９（α及びβヘテロ二量体を含む完全長の腫瘍抗原認識Ｔ細胞受容体複合体を発現するように遺伝子改変された末梢ドナーリンパ球を開示する）、Ｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０００）；１６４：４９５－５０４、Ｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０００）；１６４：４３８２－４３９２（腫瘍生検における腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）に由来するリンパ球培養物を開示する）、並びにＤｕｐｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００５）；６５：５４１７－５４２７、Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２００３）；１０２：２４９８－２５０５（人工抗原提示細胞（ＡＡＰＣ）又はパルス樹状細胞を使用する選択的にインビトロ増殖された抗原特異的末梢血白血球を開示する）である。
【0417】
細胞（例えば、Ｔ細胞）は、自己、非自己（例えば、同種異系）、又は操作された前駆細胞若しくは幹細胞にインビトロで由来し得る。
【0418】
本開示の主題の細胞は、骨髄系統の細胞であり得る。骨髄系統の細胞の非限定的な例としては、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好塩基球、好中球、好酸球、巨核球、肥満細胞、赤血球、血小板、及び骨髄細胞が分化され得る幹細胞が挙げられる。ある特定の実施形態では、幹細胞は、多能性幹細胞（例えば、胚性幹細胞又は人工多能性幹細胞）である。
【0419】
ある特定の実施形態では、本開示の細胞は、腫瘍微小環境を調節することができる。腫瘍は、免疫認識及び排除から自身を保護するための悪性細胞による一連のメカニズムを伴う、宿主の免疫応答に対して敵対的な微小環境を有する。この「敵対的腫瘍微小環境」は、浸潤制御性ＣＤ４＋ Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、ＴＧＦ－βを含む免疫抑制サイトカイン、及び活性化Ｔ細胞によって発現される免疫抑制受容体（ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１）を標的とするリガンドの発現を含む様々な免疫抑制因子を含む。これらの免疫抑制メカニズムは、寛容の維持及び不適切な免疫応答の抑制において役割を果たすが、腫瘍微小環境内では、これらのメカニズムは、有効な抗腫瘍免疫応答を妨げる。集合的に、これらの免疫抑制因子は、標的腫瘍細胞との遭遇時に、養子移植されたＣＡＲ修飾Ｔ細胞の著しいアネルギー又はアポトーシスのいずれかを誘導することができる。
【0420】
ある特定の実施形態では、細胞が抗原認識受容体を発現するように、細胞に、本開示のＤＬＬ３標的化抗原認識受容体が形質導入され得る。
【0421】
ある特定の実施形態では、本開示の細胞は、免疫抑制活性又は免疫刺激活性を有するポリペプチドに結合する可溶性単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を更に含む。特定の実施形態では、免疫抑制活性は、免疫応答の減少をもたらす細胞（例えば、活性化免疫応答性細胞）におけるシグナル伝達の誘導又はタンパク質発現の変化を指す。結合を介して免疫応答を抑制又は減少させることが知られているポリペプチドとしては、ＣＤ４７、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、並びにＳＩＲＰα、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－１、及びＢ７－２を含む、それらの対応するリガンドが挙げられる。そのようなポリペプチドは、腫瘍微小環境に存在し、腫瘍細胞に対する免疫応答を阻害する。様々な実施形態では、免疫抑制ポリペプチド及び／又はそれらのリガンドの相互作用を阻害、遮断、又は拮抗することは、免疫応答性細胞の免疫応答を増強する。
【0422】
ある特定の実施形態では、免疫刺激活性は、免疫応答の増加をもたらす細胞（例えば、活性化免疫応答性細胞）におけるシグナル伝達の誘導又はタンパク質発現の変化を指す。免疫刺激活性は、炎症促進活性を含み得る。結合を介して免疫応答を刺激又は増加させることが知られているポリペプチドとしては、ＣＤ２８、ＯＸ－４０、４－ＩＢＢ、並びにＢ７－１、Ｂ７－２、ＯＸ－４０Ｌ、及び４－１ＢＢＬを含む、それらの対応するリガンドが挙げられる。そのようなポリペプチドは、腫瘍微小環境に存在し、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する。様々な実施形態では、炎症誘発性ポリペプチド及び／又はそれらのリガンドを促進、刺激、又はアゴナイズすることは、免疫応答性細胞の免疫応答を増強する。
【0423】
ＣＡＲ及び免疫抑制活性又は免疫刺激活性を有するポリペプチドに結合する可溶性ｓｃＦｖを含む細胞は、国際特許公開第２０１４／１３４１６５号（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている。
【0424】
ある特定の実施形態では、本開示の細胞は、外因性ＣＤ４０Ｌを更に含む。ＣＡＲ及び外因性ＣＤ４０Ｌを含む細胞は、国際特許公開第２０１４／１３４１６５号に開示されている。
【0425】
更に、ある特定の実施形態では、本開示の細胞は、ＩＬ－１８を発現するように操作される。ある特定の実施形態では、本開示の細胞は、外因性ＩＬ－１８ポリペプチド又はその断片を更に含む。ある特定の実施形態では、本開示の細胞は、ＩＬ－１８遺伝子座に、ＩＬ－１８遺伝子発現を増加させることができる修飾プロモーター／エンハンサーを更に含み、例えば、構成的又は誘導的プロモーターを配置して、ＩＬ－１８遺伝子発現を駆動する。キメラ受容体を含み、例えば、ＩＬ－１８遺伝子座における外因性ＩＬ－１８ポリペプチド若しくはその断片、又は修飾プロモーター／エンハンサーを含む、ＩＬ－１８を発現するように操作された細胞は、国際特許公開第２０１８／０２７１５５号（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている。
【0426】
付加的又は代替的に、本開示の細胞は、ＩＬ－３３を発現するように操作される。ある特定の実施形態では、本開示の細胞は、外因性ＩＬ－３３ポリペプチド又はその断片を更に含む。ある特定の実施形態では、本開示の細胞は、ＩＬ－３３遺伝子座に、ＩＬ－３３遺伝子発現を増加させることができる修飾プロモーター／エンハンサーを更に含み、例えば、構成的又は誘導的プロモーターを配置して、ＩＬ－３３遺伝子発現を駆動する。キメラ受容体を含み、例えば、ＩＬ－３３遺伝子座における外因性ＩＬ－３３ポリペプチド若しくはその断片、又は修飾プロモーター／エンハンサーを含む、ＩＬ－３３を発現するように操作された細胞は、国際特許公開第２０１９／０９９４７９号（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている。
【0427】
付加的又は代替的に、本開示の細胞は、ＩＬ－３６を発現するように操作される。ある特定の実施形態では、本開示の細胞は、外因性ＩＬ－３６ポリペプチド又はその断片を更に含む。ある特定の実施形態では、本開示の細胞は、ＩＬ－３６遺伝子座に、ＩＬ－３６遺伝子発現を増加させることができる修飾プロモーター／エンハンサーを更に含み、例えば、構成的又は誘導的プロモーターを配置して、ＩＬ－３６遺伝子発現を駆動する。キメラ受容体を含み、例えば、ＩＬ－３６遺伝子座における外因性ＩＬ－３６ポリペプチド若しくはその断片、又は修飾プロモーター／エンハンサーを含む、ＩＬ－３６を発現するように操作された細胞は、国際特許公開第２０１９／０９９４８３号（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている。
【0428】
５．４．１．例示される細胞
ある特定の実施形態では、細胞は、抗原認識受容体を含む。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２１８のアミノ酸１８０～２２０を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。
ある特定の実施形態では、細胞は、抗原認識受容体を含む。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２１８のアミノ酸１８０～２２０を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。
【0429】
ある特定の実施形態では、細胞は、抗原認識受容体を含む。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）ＹＳＮＶ（配列番号２２８）に記載されるアミノ酸配列からなる変異したＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２７９に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。
【0430】
ある特定の実施形態では、細胞は、抗原認識受容体及び外因性ＩＬ－１８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２１８のアミノ酸１８０～２２０を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。ある特定の実施形態では、外因性ＩＬ－１８ポリペプチドは、ヒトＩＬ－１８ポリペプチドである。
【0431】
ある特定の実施形態では、細胞は、抗原認識受容体及び外因性ＩＬ－１８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗原認識受容体は、ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＤＬＬ３標的化ＣＡＲである。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、（ａ）（ｉ）配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＨ、並びに（ｉｉ）配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むＶＬを含む、細胞外抗原結合ドメイン、（ｂ）ＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン又はその断片）を含む、膜貫通ドメイン、並びに（ｃ）（ｉ）ＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）ＹＳＮＶ（配列番号２２８）に記載されるアミノ酸配列からなる変異したＹＭＮＭモチーフを含むＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号２１８のアミノ酸１５３～１７９を含むＣＤ２８ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、（ｉ）配列番号２２１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ３ζポリペプチド、及び（ｉｉ）配列番号２７９に記載されるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む。ある特定の実施形態では、外因性ＩＬ－１８ポリペプチドは、ヒトＩＬ－１８ポリペプチドである。
【0432】
５．５．核酸組成物及びベクター
本開示の主題は、本明細書で開示されるＤＬＬ３標的化抗原認識受容体（例えば、セクション４．３に開示されるもの）をコードする、核酸を提供する。更に、本明細書に開示される核酸を含む、核酸組成物が提供される。かかる核酸組成物を含む、細胞もまた提供される。
本開示の主題は、本明細書で開示されるＤＬＬ３標的化抗原認識受容体（例えば、セクション４．３に開示されるもの）をコードする、核酸を提供する。更に、本明細書に開示される核酸を含む、核酸組成物が提供される。かかる核酸組成物を含む、細胞もまた提供される。
【0433】
ある特定の実施形態では、核酸組成物は、本開示のＤＬＬ３標的化抗原認識受容体に作動可能に連結されるプロモーターを更に含む。
【0434】
ある特定の実施形態では、プロモーターは、内因性又は外因性である。ある特定の実施形態では、外因性プロモーターは、伸長因子（ＥＦ）－１プロモーター、サイトメガロウイルス前初期プロモーター（ＣＭＶ）プロモーター、シミアンウイルス４０初期プロモーター（ＳＶ４０）プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、及びメタロチオネインプロモーターから選択される。ある特定の実施形態では、プロモーターは、誘導性プロモーターである。ある特定の実施形態では、誘導性プロモーターは、ＮＦＡＴ転写応答エレメント（ＴＲＥ）プロモーター、ＣＤ６９プロモーター、ＣＤ２５プロモーター、及びＩＬ－２プロモーターから選択される。
【0435】
組成物及び核酸組成物は、当該技術分野で知られている方法によって、又は本明細書に記載されるように、対象に投与されるか、かつ／細胞に送達されることができる。細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）の遺伝子改変は、組換えＤＮＡ構築物を実質的に均質な細胞組成物に形質導入することによって達成することができる。ある特定の実施形態では、レトロウイルスベクター（例えば、ガンマレトロウイルスベクター又はレンチウイルスベクター）は、ＤＮＡ構築物を細胞に導入するために用いられる。例えば、抗原認識受容体をコードするポリヌクレオチドを、レトロウイルスベクターにクローニングすることができ、発現を、その内因性プロモーター、レトロウイルス長末端反復、又は目的の標的細胞型に特異的なプロモーターから駆動することができる。非ウイルスベクターも同様に使用され得る。
【0436】
本開示のＤＬＬ３標的化抗原認識受容体（例えば、ＣＡＲ）を含むための細胞の初期遺伝子改変のために、レトロウイルスベクターを形質導入のために使用することができるが、任意の他の好適なウイルスベクター又は非ウイルス送達系を使用することができる。抗原認識受容体は、単一のマルチシストロン発現カセット、単一のベクターの複数の発現カセット、又は複数のベクターにおいて構築することができる。ポリシストロン発現カセットを作成するエレメントの例としては、限定されないが、様々なウイルス及び非ウイルスの内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ、例えば、ＦＧＦ－１ ＩＲＥＳ、ＦＧＦ－２ ＩＲＥＳ、ＶＥＧＦ ＩＲＥＳ、ＩＧＦ－ＩＩ ＩＲＥＳ、ＮＦ－κＢ ＩＲＥＳ、ＲＵＮＸ１ ＩＲＥＳ、ｐ５３ ＩＲＥＳ、Ａ型肝炎ＩＲＥＳ、Ｃ型肝炎ＩＲＥＳ、ペストウイルスＩＲＥＳ、アフトウイルスＩＲＥＳ、ピコルナウイルスＩＲＥＳ、ポリオウイルスＩＲＥＳ、及び脳心筋炎ウイルスＩＲＥＳ）、並びに切断可能なリンカー（例えば、２Ａペプチド、例えば、Ｐ２Ａ、Ｔ２Ａ、Ｅ２Ａ及びＦ２Ａペプチド）が挙げられるが、これらに限定されない。レトロウイルスベクターと適切なパッケージ化ラインとの組み合わせも好適であり、カプシドタンパク質はヒト細胞に感染するために機能するであろう。ＰＡ１２（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（１９８５）；５：４３１－４３７）、ＰＡ３１７（Ｍｉｌｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（１９８６）；６：２８９５－２９０２）、及びＣＲＩＰ（Ｄａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９８８）；８５：６４６０－６４６４）を含むが、これらに限定されない様々な両種性ウイルス産生細胞株が知られている。非両種性粒子、例えば、ＶＳＶＧ、ＲＤ１１４又はＧＡＬＶエンベロープ及び当該技術分野で既知の任意の他のもので偽型化された粒子も好適である。
【0437】
可能な形質導入方法としてはまた、細胞とプロデューサー細胞との直接共培養（Ｂｒｅｇｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（１９９２）；８０：１４１８－１４２２）、あるいはウイルス上清単独、又は適切な成長因子及びポリカチオンを含むか若しくは含まない濃縮ベクターストックを用いた培養（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔ（１９９４）；２２：２２３－２３０、及びＨｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ（１９９２）；８９：１８１７）が挙げられる。
【0438】
他の形質導入ウイルスベクターを使用して、細胞を修飾することができる。ある特定の実施形態では、選択されたベクターは、高い感染効率並びに安定した組み込み及び発現を示す（例えば、Ｃａｙｏｕｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：４２３－４３０，１９９７、Ｋｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：８３３－８４４，１９９６、Ｂｌｏｏｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７１：６６４１－６６４９，１９９７、Ｎａｌｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：２６３－２６７，１９９６、及びＭｉｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４：１０３１９，１９９７を参照されたい）。使用することができる他のウイルスベクターとしては、例えば、アデノウイルス、レンチウイルス、及びアデナ随伴ウイルスベクター、ワクシニアウイルス、ウシパピローマウイルス、又はエプスタインバーウイルスなどのヘルペスウイルスが挙げられる（また、例えば、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａ（１９９０）；１５－１４、Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１２７５－１２８１，１９８９、Ｅｇｌｉｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（１９８８）；６：６０８－６１４、Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（１９９０）；１：５５－６１、Ｓｈａｒｐ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ（１９９１）；３３７：１２７７－７８、Ｃｏｒｎｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３６：３１１－２２，１９８７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８４）；２２６：４０１－４０９；Ｍｏｅｎ，Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ １７：４０７－１６，１９９１、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（１９８９）；７：９８０－９０、ＬｅＧａｌ Ｌａ Ｓａｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９３）；２５９：９８８－９０、及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｃｈｅｓｔ（１９９５）１０７：７７Ｓ－８３Ｓのベクターも参照されたい）。レトロウイルスベクターは、特に十分に開発され、臨床現場で使用されている（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（１９９０）；３２３：３７０，１９９０、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、米国特許第５，３９９，３４６号）。
【0439】
非ウイルスアプローチもまた、細胞の遺伝子改変のために使用することができる。例えば、核酸分子は、リポフェクションの存在下で（Ｆｅｉｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９８７）；８４：７４１３、Ｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ（１９９０）；１７：２５９、Ｂｒｉｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ（１９８９）；２９８：２７８、Ｓｔａｕｂｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ（１９８３）；１０１：５１２、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９８８）；２６３：１４６２１、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９８９）；２６４：１６９８５）、又は外科的条件下での微量注射により（Ｗｏｌｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）；２４７：１４６５）、核酸を投与することによって細胞に導入することができる。遺伝子移入のための他の非ウイルス手段としては、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥデキストラン、エレクトロポレーション、及びプロトプラスト融合を使用したインビトロでのトランスフェクションが挙げられる。リポソームはまた、ＤＮＡの細胞への送達に潜在的に有益であり得る。正常な遺伝子の、対象の罹患組織への移植は、正常な核酸をエクスビボで培養可能な細胞型（例えば、自己若しくは異種の一次細胞又はその子孫（ｐｒｏｇｅｎｙ））に移入することによっても達成され得、その後、細胞（又はその子孫（ｄｅｓｃｅｎｄａｎｔ））を標的組織に注射するか、又は全身的に注射する。組換え受容体は、トランスポザーゼ又は標的ヌクレアーゼ（例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、若しくはＴＡＬＥヌクレアーゼ、ＣＲＩＳＰＲ）を使用して誘導又は取得することもできる。一過性発現は、ＲＮＡエレクトロポレーションによって得られ得る。
【0440】
任意の標的ゲノム編集方法を使用して、本開示の抗原認識受容体を細胞又は対象に送達することもできる。ある特定の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、本明細書に開示される本開示の抗原認識受容体を送達するために使用される。ある特定の実施形態では、ジンクフィンガーヌクレアーゼは、抗原認識受容体を送達するために使用される。ある特定の実施形態では、ＴＡＬＥＮ系が、本開示の抗原認識受容体を送達するために使用される。
【0441】
クラスター化して規則的な配置の短い回文配列（ＣＲＩＳＰＲ）系は、原核細胞で発見されたゲノム編集ツールである。ゲノム編集に利用される場合、ＣＲＩＳＰＲ系は、Ｃａｓ９（ｃｒＲＮＡをガイドとして利用してＤＮＡを修飾することができるタンパク質）、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ、Ｃａｓ９と活性複合体を形成するｔｒａｃｒＲＮＡ（一般にヘアピンループ形態）に結合する領域とともに、Ｃａｓ９を宿主ＤＮＡの正しい部分に導くためにＣａｓ９によって使用されるＲＮＡを含む）、トランス活性化ｃｒＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ、ｃｒＲＮＡに結合し、Ｃａｓ９と活性複合体を形成する）、及びＤＮＡ修復テンプレートの任意の部分（特定のＤＮＡ配列の挿入を可能にする細胞修復プロセスを導くＤＮＡ）を含む。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９は、標的細胞にトランスフェクトするためにプラスミドを用いることが多い。ｃｒＲＮＡは、Ｃａｓ９が細胞内の標的ＤＮＡを識別し、それに直接結合するために使用する配列であるため、各用途ごとに設計される必要がある。ＣＡＲ発現カセットを担持する修復テンプレートは、切断の両側の配列と重複し、挿入配列をコードする必要があるため、各用途ごとに設計する必要もある。複数のｃｒＲＮＡ及びｔｒａｃｒＲＮＡを一緒にパッケージ化して、単一ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を形成することができる。このｓｇＲＮＡは、Ｃａｓ９遺伝子と一緒に接合され、細胞にトランスフェクトするためにプラスミドに作製され得る。
【0442】
ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）は、ジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメインをＤＮＡ開裂ドメインと組み合わせることによって生成される人工制限酵素である。ジンクフィンガードメインは、ジンクフィンガードメインがゲノム内の所望の配列を標的とするのを可能にする特定のＤＮＡ配列を標的とするように操作され得る。個々のＺＦＮのＤＮＡ結合ドメインは、典型的には、複数の個々のジンクフィンガー反復を含有し、各々が複数の塩基対を認識することができる。新しいジンクフィンガードメインを生成する最も一般的な方法は、既知の特異性のより小さいジンクフィンガー「モジュール」を組み合わせることである。ＺＦＮにおける最も一般的な切断ドメインは、ＩＩ型制限エンドヌクレアーゼＦｏｋＩからの非特異的切断ドメインである。内因性相同組換え（ＨＲ）機構及びＣＡＲ発現カセットを担持する相同ＤＮＡテンプレートを使用して、ＺＦＮを使用して、ＣＡＲ発現カセットをゲノムに挿入することができる。標的配列がＺＦＮによって切断されるとき、ＨＲ機構は、損傷した染色体と相同ＤＮＡテンプレートとの間の相同性を探索し、次いで、染色体の２つの壊れた末端の間の鋳型の配列をコピーし、それによって相同ＤＮＡテンプレートがゲノムに組み込まれる。
【0443】
転写活性化因子様エフェクタヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）は、ＤＮＡの特定の配列を切断するように操作することができる制限酵素である。ＴＡＬＥＮ系は、ＺＦＮとほぼ同じ原理で動作する。これらは、転写活性化因子様エフェクターＤＮＡ結合ドメインをＤＮＡ切断ドメインと組み合わせることによって生成される。転写活性化因子様エフェクター（ＴＡＬＥ）は、特定のヌクレオチドを強く認識する２つの可変位置を有する３３～３４個のアミノ酸反復モチーフで構成される。これらのＴＡＬＥのアレイを組み立てることによって、ＴＡＬＥ ＤＮＡ結合ドメインは、所望のＤＮＡ配列を結合し、それによってヌクレアーゼをゲノム内の特定の場所で切断するよう誘導するように操作され得る。ポリヌクレオチド療法方法で使用するためのｃＤＮＡ発現は、任意の好適なプロモーター（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、又はメタロチオネインプロモーター）から指示され、任意の適切な哺乳動物調節エレメント又はイントロン（例えば、伸長因子１ａエンハンサー／プロモーター／イントロン構造）によって調節され得る。例えば、必要に応じて、特定の細胞型における遺伝子発現を優先的に指示することが知られているエンハンサーを使用して、核酸の発現を指示することができる。使用されるエンハンサーは、限定されないが、組織又は細胞特異的エンハンサーとして特徴付けられるものを含むことができる。代替的に、ゲノムクローンが治療用構築物として使用される場合、調節は、同族の調節配列によって、又は必要に応じて、上述のプロモーター若しくは調節エレメントのうちのいずれかを含む、異種源に由来する調節配列によって媒介され得る。
【0444】
５．５．１．送達方法
ゲノム編集剤／系を送達するための方法は、必要性に応じて変化し得る。ある特定の実施形態では、選択されたゲノム編集方法の構成成分は、１つ以上のプラスミド中のＤＮＡ構築物として送達される。ある特定の実施形態では、構成成分は、ウイルスベクターを介して送達される。一般的な送達方法には、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、遺伝子銃、インパレフェクション、静水圧、連続注入、音波処理、マグネトフェクション、アデノ随伴ウイルス、ウイルスベクターのエンベロープタンパク質偽型化、複製コンピテントベクターシス及びトランス作用エレメント、単純ヘルペスウイルス、及び化学ビヒクル（例えば、オリゴヌクレオチド、リポプレックス、ポリマーソーム、ポリプレックス、デンドリマー、無機ナノ粒子、及び細胞透過性ペプチド）が含まれるが、これらに限定されない。
ゲノム編集剤／系を送達するための方法は、必要性に応じて変化し得る。ある特定の実施形態では、選択されたゲノム編集方法の構成成分は、１つ以上のプラスミド中のＤＮＡ構築物として送達される。ある特定の実施形態では、構成成分は、ウイルスベクターを介して送達される。一般的な送達方法には、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、遺伝子銃、インパレフェクション、静水圧、連続注入、音波処理、マグネトフェクション、アデノ随伴ウイルス、ウイルスベクターのエンベロープタンパク質偽型化、複製コンピテントベクターシス及びトランス作用エレメント、単純ヘルペスウイルス、及び化学ビヒクル（例えば、オリゴヌクレオチド、リポプレックス、ポリマーソーム、ポリプレックス、デンドリマー、無機ナノ粒子、及び細胞透過性ペプチド）が含まれるが、これらに限定されない。
【0445】
特定の実施形態では、送達方法は、コロイドの使用を含む。本明細書で使用される場合、用語「コロイド」は、１つの相（例えば、分散相）が他の相（例えば、連続相）に分布する、２つ以上の相が存在する系を指す。更に、位相のうちの少なくとも１つは、小さい寸法（約１０－９～約１０－６ｍの範囲内）を有する。本開示の主題に包含されるコロイドの非限定的な例としては、巨大分子複合体、ナノカプセル、微粒子、ビーズ、及び脂質ベースの系（例えば、ミセル、リポソーム、及び脂質ナノ粒子）が挙げられる。
【0446】
特定の実施形態では、送達方法は、リポソームの使用を含む。本明細書で使用される場合、「リポソーム」という用語は、有機溶媒中に溶解され、次いで水性媒体中に分散された脂質から生成された単層又は多層の球状脂質二重層構造を指す。活性薬学的成分（例えば、本明細書に開示される核酸組成物）を細胞に送達するために実験的及び治療的に使用され、リポソームは細胞膜と融合するため、内容物は細胞質に移される。
【0447】
特定の実施形態では、送達方法は、脂質ナノ粒子の使用を含む。本明細書で使用される場合、「脂質ナノ粒子」という用語は、ナノメートルのオーダー（例えば、約１ｎｍ～約１，０００ｎｍ）の少なくとも１つの寸法を有し、少なくとも１つの脂質を含む粒子を指す。特定の実施形態では、脂質ナノ粒子は、細胞に送達するための活性薬学的成分（例えば、本明細書に開示される核酸組成物）を含むことができる。脂質ナノ粒子の形態は、リポソームとは異なり得る。リポソームは、親水性コアを取り囲む脂質二重層によって特徴付けられるが、脂質ナノ粒子は、カチオン性脂質及び／又はイオン化可能な脂質が活性薬学的成分（例えば、本明細書に開示される核酸組成物）の周りの反転ミセルに編成される、電子密度の高いコアを有する。脂質ナノ粒子及びリポソームの形態及び特性に関する更なる情報は、Ｗｉｌｃｚｅｗｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｐｏｒｔｓ ６４，ｎｏ．５（２０１２）：１０２０－１０３７、Ｅｙｇｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５，ｎｏ．１（２０２１）：２－１２、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １２１，ｎｏ．２０（２０２１）：１２１８１－１２２７７、及びＦａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ １９２（２０２１）：１１３６４２に見出され得る。
【0448】
特定の実施形態では、脂質ナノ粒子は、約３０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約４０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約５０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約６０ｎｍ～約１３０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１１０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１００ｎｍ、約８０ｎｍ～約１００ｎｍ、約９０ｎｍ～約１００ｎｍ、約７０～約９０ｎｍ、約８０ｎｍ～約９０ｎｍ、約７０ｎｍ～約８０ｎｍ、又は約３０ｎｍ、３５ｎｍ、４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、又は１５０ｎｍの平均直径を有する。
【0449】
特定の実施形態では、脂質ナノ粒子は、カチオン性脂質又はイオン化可能な脂質を含むことができる。「カチオン性脂質」という用語は、恒久的な正電荷を有する頭部基を含む脂質を指す。本開示の主題に包含されるカチオン性脂質の非限定的な例としては、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＴＭＡ）、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＴＡＰ）、２，３－ジオレイルオキシ－Ｎ－［２－（スペルミンカルボキサミド）エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパンアミニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、及びエチルホスファチジルコリン（ｅＰＣ）が挙げられる。
【0450】
本明細書で使用される場合、「イオン化可能脂質」という用語は、低ｐＨでプロトン化され、生理学的ｐＨで中性である脂質を指す。イオン化可能な脂質のｐＨ感受性は、中性脂質が血液細胞のアニオン性膜との相互作用が少なく、したがって、脂質ナノ粒子の生体適合性が改善されるため、インビボでの送達（例えば、本明細書に開示される核酸組成物の送達）に特に有益である。エンドソームに捕捉されると、イオン化可能な脂質はプロトン化され、膜の不安定化を促進して、ナノ粒子のエンドソーム脱出を可能にする。本開示の主題に包含されるイオン化可能な脂質の非限定的な例としては、テトラキス（８－メチルノニル）３，３’，３’’，３’’’－（（（メチルアザンジイル）ビス（プロパン－３，１ジイル））ビス（アザントリイル））テトラプロピオネート、デシル（２－（ジオクチルアンモニオ）エチル）ホスフェート、（（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－６，１－ジイル）ビス（２－ヘキシルデカノエート）、ビス（２－（ドデシルジスルファニル）エチル）３，３’－（（３－メチル－９－オキソ－１０－オキサ－１３，１４－ジチア－３，６－ジアザヘキサコシル）アザンジイル）ジプロピオネート、１，１’－（（２－（４－（２－（（２－（ビス（２－ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）（２－ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）エチル）アザンジイル）ビス（ドデカン－２－オール）、ｃＫＫ－Ｅ１２、３，６－ビス（４－（ビス（２－ヒドロキシドデシル）アミノ）ブチル）ピペラジン－２，５－ジオン、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル４－（ジメチルアミノ）ブタノアート、ヘキサ（オクタン－３－イル）９，９’，９’’，９’’’，９’’’’，９’’’’’－（（（（ベンゼン－１，３，５－トリカルボニル）イリス（アザンジイル））トリス（プロパン－３，１－ジイル））トリス（アザントリイル））ヘキサノナノエート、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（６－オキソ－６－（ウンデシルオキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート、及び（（（３，６－ジオキソピペラジン－２，５－ジイル）ビス（ブタン－４，１－ジイル）ビス（アザントリイル））テトラキス（エタン－２，１－ジイル）（９Ｚ，９’Ｚ，９’’Ｚ，９’’’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ，１２’’Ｚ，１２’’’Ｚ）－テトラキス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）が挙げられる。
【0451】
更に、特定の実施形態では、脂質ナノ粒子は、他の脂質を含むことができる。例えば、限定されないが、本開示の主題の脂質ナノ粒子は、リン脂質、コレステロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）官能性脂質（ＰＥＧ－脂質）を含むことができる。これらの脂質は、脂質ナノ粒子の特定の特性（例えば、安定性、生体内分布など）を改善することができる。例えば、コレステロールは、完全性及び剛性を調節することによって、脂質ナノ粒子の安定性を増強する。脂質ナノ粒子中に存在する他の脂質の非限定的な例としては、コレステロール、ＤＣ－コレステロール、β－シトステロール、ＢＨＥＭ－コレステロール、ＡＬＣ－０１５９、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、パルミトイルオレオイル－ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、及びジオレオイル－ホスファチジルエタノールアミン４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＤＯＰＥ－ｍａｌ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１６－Ｏ－モノメチルＰＥ、１６－Ｏ－ジメチルＰＥ、１８－１－トランスＰＥ、１－ステアリオイル－２－オレオイル－ホスファチジエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、並びにｌ，２－ジエライドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ｔｒａｎｓＤＯＰＥ）が挙げられる。
【0452】
特定の実施形態では、脂質ナノ粒子は、リガンドに結合する標的化部分を含むことができる。標的化部分の使用は、活性薬学的成分（例えば、本明細書に開示される核酸組成物）の、リガンドを発現する標的細胞（例えば、Ｔ細胞）への選択的送達を可能にする。特定の実施形態では、標的化部分は、細胞表面受容体に結合する抗体又はその抗原結合断片であり得る。例えば、限定されないが、標的化ドメインは、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ９５、ＦａｓＬ、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＩＣＯＳ、及びＰＤ－１）の表面上に発現される受容体に結合する抗体又はその抗原結合断片である。
【0453】
特定の実施形態では、送達方法は、インビボ送達方法である。特定の実施形態では、送達方法は、エクスビボ送達方法である。
【0454】
５．６．ポリペプチド
本開示の主題は、配列における変化を生成することによって、アミノ酸配列又は核酸配列を最適化するための方法を提供する。そのような変化は、ある特定の変異、欠失、挿入、又は翻訳後修飾を含み得る。本開示の主題は、本明細書に開示される任意の天然に存在するポリペプチド（限定されないが、ＤＬＬ３、ＣＤ８、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、及びＣＤ３ζを含む）の類似体を更に含む。類似体は、アミノ酸配列の差異、翻訳後修飾、又はその両方が、本明細書に開示される天然に存在するポリペプチドと異なり得る。類似体は、本開示の主題の天然に存在するアミノ酸配列の全部又は一部に対して、少なくとも約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくはそれ以上の相同性又は同一性を示すことができる。配列長の比較は、少なくとも５アミノ酸残基、１０アミノ酸残基、１５アミノ酸残基、又は２０アミノ酸残基、例えば、少なくとも２５アミノ酸残基、５０アミノ酸残基、若しくは７５アミノ酸残基、又は１００アミノ酸残基を超える。再び、同一性の程度を決定するための例示的なアプローチでは、ＢＬＡＳＴプログラムが使用されてもよく、ｅ－３～ｅ－１００の確率スコアは、密接に関連する配列を示している。修飾は、ポリペプチドのインビボ及びインビトロの化学的誘導体化、例えば、アセチル化、カルボキシル化、リン酸化、又はグリコシル化を含み、かかる修飾は、ポリペプチドの合成中、又は処理中、又は単離された修飾酵素による処理の後に生じ得る。類似体はまた、一次配列の変化によって、天然に存在するポリペプチドとは異なり得る。これらには、天然の遺伝子バリアントと誘導された遺伝子バリアント（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｄ ｅｄ．），ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ，１９８９、又はＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（前掲）に記載されるように、放射線照射若しくはエタンメチルサルフェートへの曝露によるランダム変異誘発から、又は部位特異的変異誘発によって生じるもの）が含まれる。Ｌ－アミノ酸以外の残基、例えば、Ｄ－アミノ酸、又は天然に存在しない若しくは合成されたアミノ酸、例えば、β若しくはγアミノ酸を含有する環化ペプチド、分子、及び類似体も含まれる。
本開示の主題は、配列における変化を生成することによって、アミノ酸配列又は核酸配列を最適化するための方法を提供する。そのような変化は、ある特定の変異、欠失、挿入、又は翻訳後修飾を含み得る。本開示の主題は、本明細書に開示される任意の天然に存在するポリペプチド（限定されないが、ＤＬＬ３、ＣＤ８、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、及びＣＤ３ζを含む）の類似体を更に含む。類似体は、アミノ酸配列の差異、翻訳後修飾、又はその両方が、本明細書に開示される天然に存在するポリペプチドと異なり得る。類似体は、本開示の主題の天然に存在するアミノ酸配列の全部又は一部に対して、少なくとも約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、若しくはそれ以上の相同性又は同一性を示すことができる。配列長の比較は、少なくとも５アミノ酸残基、１０アミノ酸残基、１５アミノ酸残基、又は２０アミノ酸残基、例えば、少なくとも２５アミノ酸残基、５０アミノ酸残基、若しくは７５アミノ酸残基、又は１００アミノ酸残基を超える。再び、同一性の程度を決定するための例示的なアプローチでは、ＢＬＡＳＴプログラムが使用されてもよく、ｅ－３～ｅ－１００の確率スコアは、密接に関連する配列を示している。修飾は、ポリペプチドのインビボ及びインビトロの化学的誘導体化、例えば、アセチル化、カルボキシル化、リン酸化、又はグリコシル化を含み、かかる修飾は、ポリペプチドの合成中、又は処理中、又は単離された修飾酵素による処理の後に生じ得る。類似体はまた、一次配列の変化によって、天然に存在するポリペプチドとは異なり得る。これらには、天然の遺伝子バリアントと誘導された遺伝子バリアント（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｄ ｅｄ．），ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ，１９８９、又はＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（前掲）に記載されるように、放射線照射若しくはエタンメチルサルフェートへの曝露によるランダム変異誘発から、又は部位特異的変異誘発によって生じるもの）が含まれる。Ｌ－アミノ酸以外の残基、例えば、Ｄ－アミノ酸、又は天然に存在しない若しくは合成されたアミノ酸、例えば、β若しくはγアミノ酸を含有する環化ペプチド、分子、及び類似体も含まれる。
【0455】
完全長ポリペプチドに加えて、本開示の主題はまた、本明細書に開示されるポリペプチドのうちのいずれかの断片を提供する。本明細書で使用される場合、「断片」という用語は、少なくとも５、１０、１３、又は１５個のアミノ酸を意味する。ある特定の実施形態では、断片は、少なくとも２０個の連続アミノ酸、少なくとも３０個の連続アミノ酸、又は少なくとも５０個の連続アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、断片は、少なくとも６０～８０個、１００個、２００個、３００個、又はそれ以上の連続アミノ酸を含む。断片は、当業者に既知の方法によって生成され得るか、又は通常のタンパク質処理（例えば、生物学的活性に必要とされない新生ポリペプチドからのアミノ酸の除去、又は代替のｍＲＮＡスプライシング若しくは代替のタンパク質処理イベントによるアミノ酸の除去）から生じ得る。
【0456】
５．７．製剤及び投与
本開示の主題は、本開示の細胞を含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である。本開示の細胞を含む組成物は、滅菌液体調製物、例えば、等張水溶液、懸濁液、エマルション、分散液、又は粘性組成物として便利に提供することができ、これらは、選択されたｐＨに緩衝化されてもよい。液体調製物は、通常、ゲル、他の粘性組成物、及び固体組成物よりも調製が容易である。追加的に、液体組成物は、特に注射によって投与することがいくらかより便利である。一方、粘性組成物は、特定の組織とのより長い接触期間を提供するのに適切な粘度範囲内で製剤化することができる。液体又は粘性組成物は、担体を含むことができ、担体は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
本開示の主題は、本開示の細胞を含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である。本開示の細胞を含む組成物は、滅菌液体調製物、例えば、等張水溶液、懸濁液、エマルション、分散液、又は粘性組成物として便利に提供することができ、これらは、選択されたｐＨに緩衝化されてもよい。液体調製物は、通常、ゲル、他の粘性組成物、及び固体組成物よりも調製が容易である。追加的に、液体組成物は、特に注射によって投与することがいくらかより便利である。一方、粘性組成物は、特定の組織とのより長い接触期間を提供するのに適切な粘度範囲内で製剤化することができる。液体又は粘性組成物は、担体を含むことができ、担体は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
【0457】
滅菌注射可能溶液は、必要な量の適切な溶媒に、必要に応じて様々な量の他の成分とともに遺伝子改変された細胞を組み込むことによって調製することができる。そのような組成物は、滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどの好適な担体、希釈剤、又は賦形剤との混合物中にあってもよい。組成物を凍結乾燥することもできる。組成物は、投与経路及び所望の調製物に応じて、湿潤剤、分散剤、又は乳化剤（例えば、メチルセルロース）、ｐＨ緩衝剤、ゲル化剤若しくは粘度増強添加剤、防腐剤、香料剤、色素などの補助物質を含有することができる。“ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥ”，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５（参照により本明細書に組み込まれる）などの標準的なテキストを、過度の実験なしに好適な調製物を調製するために参照してもよい。
【0458】
組成物の安定性及び無菌性を向上させる様々な添加剤（抗菌防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、及び緩衝剤を含む）を添加することができる。微生物の活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの種々の抗菌剤及び抗真菌剤によって確実にすることができる。注射可能医薬品の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。しかしながら、本開示の主題によれば、使用される任意のビヒクル、希釈剤、又は添加剤は、遺伝子改変細胞と適合性でなければならない。
【0459】
これらの組成物は、等張であることができ、すなわち、それらは、血液及び涙液と同じ浸透圧を有することができる。組成物の所望の等張性は、塩化ナトリウム、又はデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、又は他の無機若しくは有機溶質などの他の薬学的に許容される薬剤を使用して達成され得る。塩化ナトリウムは、特に、ナトリウムイオンを含有する緩衝液用であり得る。
【0460】
組成物の粘度は、必要に応じて、薬学的に許容される増粘剤を使用して、選択されたレベルで維持することができる。例えば、メチルセルロースは、容易かつ経済的に入手可能であり、取り扱いが容易である。他の好適な増粘剤として、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどが挙げられる。増粘剤の濃度は、選択された薬剤に依存する。重要な点は、選択した粘度を達成する量を使用することである。明らかに、好適な担体及び他の添加剤の選択は、正確な投与経路及び特定の剤形、例えば、液体剤形の性質（例えば、組成物が溶液、懸濁液、ゲル、又は時間放出形態若しくは液体充填形態などの別の液体形態に製剤化されるかどうか）に依存する。
【0461】
本開示の細胞を含む組成物は、疾患又は障害を治療又は緩和するために、対象に全身的に又は直接的に提供することができる。ある特定の実施形態では、本開示の細胞又はそれを含む組成物は、目的の臓器（例えば、新生物形成に罹患した臓器）に直接注射される。代替的に、本開示の細胞又はそれを含む組成物は、例えば、循環系（例えば、腫瘍血管系）への投与によって、目的の臓器に間接的に提供される。増殖剤及び分化剤は、インビトロ又はインビボで細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）の産生を増加させるために、細胞又は組成物の投与前、投与中又は投与後に提供することができる。
【0462】
本開示の細胞は、任意の生理学的に許容されるビヒクルにおいて、通常は血管内に投与され得るが、それらはまた、骨又は他の好都合な部位に導入され得、そこで細胞は、再生及び分化のための適切な部位（例えば、胸腺）を見出すことができる。
【0463】
投与される細胞の量は、治療されている対象によって異なることができる。ある特定の実施形態では、約１０４～約１０１０、約１０４～約１０７、約１０５～約１０７、約１０５～約１０９、又は約１０６～約１０８の本開示の細胞が、対象に投与される。より効果的な細胞は、更に少ない数で投与されてもよい。通常、少なくとも約ｌ×ｌ０５個の細胞が投与され、最終的に約ｌ×ｌ０１０個以上に達する。ある特定の実施形態では、少なくとも約１×１０５個、５×１０５個、１×１０６個、約５×１０６個、約１×１０７個、約５×１０７個、約１×１０８個、又は約５×１０８個の本開示の細胞が、対象に投与される。ある特定の実施形態では、約１×１０６個の本開示の細胞が、対象に投与される。有効用量とみなされるものの正確な決定は、特定の対象のサイズ、年齢、性別、体重、及び状態を含む、各対象に個々の要因に基づいてもよい。投与量は、本開示及び当業者の知識から当業者によって容易に確認され得る。
【0464】
本開示の細胞は、精製された細胞集団を含むことができる。当業者は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）などの様々な周知の方法を使用して、集団における本開示の細胞のパーセンテージを容易に決定することができる。本開示の免疫応答性細胞を含む集団における純度の好適な範囲は、約５０％～約５５％、約５％～約６０％、及び約６５％～約７０％である。ある特定の実施形態では、純度は、約７０％～約７５％、約７５％～約８０％、又は約８０％～約８５％である。ある特定の実施形態では、純度は、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、及び約９５％～約１００％である。投与量は、当業者によって容易に調整することができる（例えば、純度を低下させるには、投与量を増加させることが必要であり得る）。細胞は、注射、カテーテルなどによって導入され得る。
【0465】
当業者は、組成物中の細胞並びに任意の添加剤、ビヒクル、及び／又は担体の量を容易に決定し、方法において投与することができる。典型的には、任意の添加剤（活性細胞（複数可）及び／又は薬剤（複数可）に加えて）は、リン酸緩衝生理食塩水溶液中に０．００１～５０％（重量）溶液の量で存在し、有効成分は、約０．０００１～約５重量％、約０．０００１～約１重量％、約０．０００１～約０．０５重量％、又は約０．００１～約２０重量％、約０．０１～約１０重量％、又は約０．０５～約５重量％などのマイクログラム～ミリグラムのオーダーで存在する。動物又はヒトに投与される任意の組成物について、以下を決定することができる：例えば、好適な動物モデル、例えば、マウスなどのげっ歯類における致死量（ＬＤ）及びＬＤ５０を決定することによる毒性、好適な応答を誘発する組成物（複数可）の投与量、組成物における構成成分の濃度、並びに組成物（複数可）の投与時期。そのような決定は、当業者の知識、本開示、及び本明細書で引用される文書からの過度の実験を必要とせず、連続的な投与の時間は、過度の実験なしで確認することができる。
【0466】
ある特定の実施形態では、組成物は、本開示の細胞と、薬学的に許容される担体と、を更に含む、薬学的組成物である。
【0467】
組成物の投与は、自己又は異種であり得る。例えば、細胞は、１対象から得て、同じ対象又は異なる適合性の対象に投与することができる。末梢血由来細胞又はそれらの子孫（例えば、インビボ、エクスビボ、又はインビトロ由来）を投与することができる。本開示の組成物（例えば、本開示の細胞を含む薬学的組成物）を投与する場合、それは、単位用量の注射可能な形態（溶液、懸濁液、エマルション）で製剤化され得る。
【0468】
本開示の細胞及び組成物は、経口投与、静脈内投与、皮下投与、結節内投与、腫瘍内投与、髄腔内投与、硝子体内投与、胸膜内投与、骨内投与、腹腔内投与、胸膜投与、及び対象への直接投与を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の方法によって投与され得る。
【0469】
追加的又は代替的に、本開示の主題はまた、本明細書に開示される核酸又は核酸組成物を含む（例えば、セクション５．５．１に記載される）脂質ナノ粒子を含む組成物を提供する。本開示の脂質ナノ粒子を含む組成物は、滅菌及び／又は発熱物質フリーとして便利に提供することができる。組成物は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／又は国際薬局方の基準を満たすように調製することができる。
【0470】
本開示の脂質ナノ粒子を含む組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、不活性希釈剤、分散剤、造粒剤、表面活性剤、乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、及び／又は油が挙げられる。更に、カカオバター及び坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び／又は香料剤などの賦形剤が、組成物中に存在し得る。
【0471】
特定の実施形態では、本開示の脂質ナノ粒子を含む組成物は、注射可能な調製物として調製することができる。これらの注射可能な調製物には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、等張性塩化ナトリウム溶液、及び／又は油（例えば、オレイン酸）を含むが、これらに限定されない、薬学的に許容されるビヒクル及び溶媒を含むことができる。特定の実施形態では、本開示の脂質ナノ粒子を含む注射用調製物は、水溶性が低い結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液を含むことができる。これらの低い水溶性材料の使用は、皮下又は筋肉内注射からの吸収を遅らせることを可能にする。代替的又は追加的に、本開示の脂質ナノ粒子を含む組成物は、直腸又は膣投与、経口投与、局所投与及び／又は経皮投与、皮内投与、肺投与、鼻腔投与、口腔投与、又は眼科投与のために調製することができる。本開示の脂質ナノ粒子を含む医薬組成物を製剤化及び調製するための様々な方法に関する追加的な情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２０１２に見出すことができる。
【0472】
特定の実施形態では、本開示の脂質ナノ粒子を含む組成物は、制御放出又は持続放出のために製剤化され得る。本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、治療転帰をもたらすための特定の放出パターンに適合する医薬組成物又は化合物放出プロファイルを指す。本明細書で使用される場合、「持続放出」という用語は、特定の期間にわたる放出速度に適合する医薬組成物又は化合物を指す。期間は、時間、日、週、月、及び年を含み得るが、これらに限定されない。
【0473】
本開示の脂質ナノ粒子を含む組成物は、抗原に対する免疫応答を誘導及び／若しくは増強するため、並びに／又は腫瘍、例えば、ＭＵＣ１６に関連する腫瘍を治療及び／若しくは予防するために、全身的に又は直接的に対象に提供することができる。特定の実施形態では、本開示の脂質ナノ粒子又はそれを含む組成物は、インビボで免疫応答性細胞に提供される。特定の実施形態では、本開示の脂質ナノ粒子又はそれを含む組成物は、目的の臓器（例えば、腫瘍に罹患した臓器）に直接注射される。あるいは、本開示の脂質ナノ粒子又はそれを含む組成物は、例えば、循環系（例えば、腫瘍血管系）への投与によって、目的の臓器に間接的に提供される。特定の実施形態では、本開示の脂質ナノ粒子又はそれを含む組成物は、エクスビボで免疫応答性細胞に提供される。増殖剤及び分化剤は、エクスビボ又はインビボで細胞（例えば、Ｔ細胞又はＮＫ細胞）の産生を増加させるために、脂質ナノ粒子又は組成物の投与前、投与中又は投与後に提供することができる。
【0474】
本開示の脂質ナノ粒子は、任意の生理学的に許容されるビヒクルにおいて、通常は血管内に投与され得るが、それらはまた、骨又は他の好都合な部位に導入され得、そこで細胞は、再生及び分化のための適切な部位（例えば、胸腺）を見出すことができる。
【0475】
投与される細胞の量は、治療されている対象によって異なることができる。特定の実施形態では、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇの本開示の脂質ナノ粒子が対象に投与される。特定の実施形態では、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの本開示の細胞が対象に投与される。有効用量とみなされるものの正確な決定は、特定の対象のサイズ、年齢、性別、体重、及び状態を含む、各対象に個々の要因に基づいてもよい。投与量は、本開示及び当業者の知識から当業者によって容易に確認され得る。投与量は、当業者によって容易に調整することができる（例えば、純度を低下させるには、投与量を増加させることが必要であり得る）。
【0476】
５．８．治療方法
本開示の細胞及びそれを含む組成物は、対象における疾患又は障害を治療又は緩和するために使用することができる。特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３に関連する。特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３の過剰発現に関連する。
本開示の細胞及びそれを含む組成物は、対象における疾患又は障害を治療又は緩和するために使用することができる。特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３に関連する。特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３の過剰発現に関連する。
【0477】
ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、本開示の細胞又はそれを含む組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞又はＣＤ８＋ Ｔ細胞であり得る。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞である。
【0478】
追加的又は代替的に、本開示の脂質ナノ粒子及びそれを含む組成物は、対象における疾患又は障害を治療又は改善するために使用することができる。ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３に関連する。特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＤＬＬ３の過剰発現に関連する。ある特定の実施形態では、方法は、本開示の脂質ナノ粒子又はそれを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0479】
治療のために、投与量は、所望の効果を生み出すのに有効な量である。有効量は１回の投与又は一連の投与で提供され得る。有効量は、ボーラスで、又は連続灌流によって提供することができる。
【0480】
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、腫瘍である。ある特定の実施形態では、本開示の細胞及び組成物は、対象における腫瘍負荷を低減し、腫瘍細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを減少させ、かつ／又は腫瘍を根絶し、かつ／又は対象の生存を増加若しくは延長することができる。ある特定の実施形態では、腫瘍は、がんである。
【0481】
疾患及び障害の非限定的な例としては、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫が挙げられる。肺の神経内分泌腫瘍の非限定的な例としては、肺神経内分泌がん（定型カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍を含む）、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんが挙げられる。特定の実施形態では、腫瘍は、小細胞肺がんである。ある特定の実施形態では、黒色腫は、ブドウ膜黒色腫である。ある特定の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
【0482】
更なる修飾を、ＤＬＬ３特異的ＣＡＲを発現する操作された免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）に導入して、免疫学的合併症（「悪性Ｔ細胞形質転換」として知られる）、例えば、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）のリスクを回避又は最小化することができる。操作された免疫細胞の修飾は、自殺遺伝子をＤＬＬ３特異的ＣＡＲ発現Ｔ細胞内に操作することを含み得る。好適な自殺遺伝子としては、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ｈｓｖ－ｔｋ）、誘導性カスパーゼ９自殺遺伝子（ｉＣａｓｐ－９）、及び切断型ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲｔ）ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、自殺遺伝子は、ＥＧＦＲｔポリペプチドである。ＥＧＦＲｔポリペプチドは、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体（例えば、セツキシマブ）を投与することによって、Ｔ細胞排除を可能にすることができる。ＥＧＦＲｔは、ＤＬＬ３特異的ＣＡＲの細胞内ドメインのＣ末端に共有結合することができる。自殺遺伝子は、本開示のＤＬＬ３特異的ＣＡＲをコードする核酸を含むベクター内に含むことができる。本開示のＤＬＬ３特異的ＣＡＲに自殺遺伝子を組み込むことにより、非常に短い期間内に大部分のＣＡＲ Ｔ細胞を排除する能力を伴う更なる安全性レベルが得られる。自殺遺伝子を組み込まれた本開示の操作された免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）は、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後の所与の時点で先制的に排除されるか、又は最も初期の毒性徴候で根絶され得る。
【0483】
５．９．キット
本開示の主題は、対象における疾患又は障害を又は緩和するためのキットを提供する。ある特定の実施形態では、本キットは、本開示の細胞又はそれを含む組成物を含む。ある特定の実施形態では、キットは、滅菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、又は当該技術分野で既知の他の好適な容器形態であり得る。そのような容器は、プラスチック、ガラス、積層紙、金属ホイル、又は医薬品を保持するのに適した他の材料で作製することができる。ある特定の非限定的な実施形態では、キットは、本開示のＤＬＬ３標的化抗原認識受容体（例えば、ＣＡＲ）をコードする核酸分子を含む。
本開示の主題は、対象における疾患又は障害を又は緩和するためのキットを提供する。ある特定の実施形態では、本キットは、本開示の細胞又はそれを含む組成物を含む。ある特定の実施形態では、キットは、滅菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、又は当該技術分野で既知の他の好適な容器形態であり得る。そのような容器は、プラスチック、ガラス、積層紙、金属ホイル、又は医薬品を保持するのに適した他の材料で作製することができる。ある特定の非限定的な実施形態では、キットは、本開示のＤＬＬ３標的化抗原認識受容体（例えば、ＣＡＲ）をコードする核酸分子を含む。
【0484】
必要に応じて、細胞及び／又は核酸分子は、疾患又は障害を有するか、又はそれを発症するリスクがある対象に細胞又は核酸分子を投与するための説明書とともに提供される。説明書は、一般に、腫瘍又は新生物を治療及び／又は予防するための組成物の使用に関する情報を含む。ある特定の実施形態では、説明書は、治療剤の説明、腫瘍若しくは新生物の治療若しくは予防のための投薬スケジュール及び投与、予防措置、警告、適応症、対抗適応症、過剰投与情報、有害反応、動物薬理学、臨床研究、並びに／又は参考事項のうちの少なくとも１つを含む。説明書は、容器に直接（存在する場合）、又は容器に適用されるラベルとして、又は容器内若しくは容器とともに供給される別個のシート、パンフレット、カード、若しくはフォルダとして印刷され得る。
【0485】
５．１０．例示的な実施形態
Ａ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む抗原認識受容体であって、細胞外抗原結合ドメインが、ＤＬＬ３に特異的に結合し、細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｎ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｏ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１５１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｔ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｕ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１８４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、又は
（ｘ）配列番号２０１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、抗原認識受容体を提供する。
Ａ２．細胞外抗原結合ドメインが、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、Ａ１に記載の抗原認識受容体。
Ａ３．細胞外抗原結合ドメインが、ヒトｓｃＦｖである、Ａ２に記載の抗原認識受容体。
Ａ４．細胞外抗原結合ドメインが、任意選択で架橋されるＦａｂである、Ａ１に記載の抗原認識受容体。
Ａ５．細胞外抗原結合ドメインが、Ｆ（ａｂ）２である、Ａ１に記載の抗原認識受容体。
Ａ６．ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、及びＦ（ａｂ）２のうちの１つ以上が、異種配列を有する融合タンパク質に含まれて、細胞外抗原結合ドメインを形成する、Ａ２～Ａ５のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ７．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、又は
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ６のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ８．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３２若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１１７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１６９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１７８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１８７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ｙ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ７のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ９．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ８のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１０．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｙ）配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｚ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ａａ）配列番号２０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ９のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１１．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１０のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１２．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１１のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１３．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１２のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１４．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１７、又は配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１３のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１５．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１４のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１６．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１５のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１７．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１８、又は配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１６のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１８．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載の選択されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１７のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１９．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１８のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２０．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１７、又は配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、又は配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１９のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２１．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
（ｌ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
（ｍ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１５７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１８０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｙ）配列番号１９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｚ）配列番号１９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
（ａａ）配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ２０のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２２．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
（ｃ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ２１のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２３．細胞外抗原結合ドメインが、細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む、Ａ１～Ａ２２のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２４．リンカーが、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、又は配列番号２１４に記載されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、Ａ２３に記載の抗原認識受容体。
Ａ２５．細胞外抗原結合ドメインが、細胞外抗原結合ドメインの５’末端に共有結合されたシグナルペプチドを含む、Ａ１～Ａ２４のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２６．膜貫通ドメインが、ＣＤ８ポリペプチド、ＣＤ２８ポリペプチド、ＣＤ３ζポリペプチド、ＣＤ４ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド、ＬＡＧ－３ポリペプチド、２Ｂ４ポリペプチド、ＢＴＬＡポリペプチド、又はそれらの組み合わせを含む、Ａ１～Ａ２５のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２７．細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζポリペプチドを含む、Ａ１～Ａ２６のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２８．ＣＤ３ζポリペプチドが、配列番号２２１に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、Ａ２７に記載の抗原認識受容体。
Ａ２９．細胞内シグナル伝達ドメインが、少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域を更に含む、Ａ１～Ａ２７のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ３０．少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域が、ＣＤ２８ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＤＡＰ－１０ポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む、Ａ２８に記載の抗原認識受容体。
Ａ３１．少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域が、ＣＤ２８ポリペプチドを含む、Ａ３０に記載の抗原認識受容体。
Ａ３２．ＣＤ２８ポリペプチドが、配列番号７のアミノ酸１８０～２２０を含むか、又はそれからなる、Ａ３１に記載の抗原認識受容体。
Ａ３３．ＣＤ２８ポリペプチドが、変異したＹＭＮＭモチーフを含む、Ａ３１に記載の抗原認識受容体。
Ａ３４．ＣＤ２８ポリペプチドが、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、若しくは配列番号２７９に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、Ａ３１又はＡ３３に記載の抗原認識受容体。
Ａ３５．抗原認識受容体が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、又はＴ細胞様融合タンパク質である、Ａ１～Ａ３４のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ３６．抗原認識受容体が、ＣＡＲである、Ａ１～Ａ３５のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ３７．抗原認識受容体が、組換え的に発現される、Ａ１～Ａ３６のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ３８．抗原認識受容体が、ベクターから発現される、Ａ１～Ａ３７のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ３９．ベクターが、γ－レトロウイルスベクターである、Ａ３８に記載の抗原認識受容体。
Ｂ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、請求項１～３９のいずれか一項に記載の抗原認識受容体を含む、細胞を提供する。
Ｂ２．細胞に、抗原認識受容体が形質導入される、Ｂ１に記載の細胞。
Ｂ３．抗原認識受容体が、細胞の表面上に構成的に発現される、Ｂ１又はＢ２に記載の細胞。
Ｂ４．外因性ＩＬ－１８ポリペプチドを更に含む、Ｂ１～Ｂ３のいずれか１つに記載の細胞。
Ｂ５．外因性ＩＬ－１８ポリペプチドが、ヒトＩＬ－１８ポリペプチドである、Ｂ４に記載の細胞。
Ｂ６．細胞が、免疫応答性細胞である、Ｂ１～Ｂ５のいずれか１つに記載の細胞。
Ｂ７．細胞が、リンパ系統の細胞又は骨髄系統の細胞である、Ｂ１～Ｂ６のいずれか１つに記載の細胞。
Ｂ８．細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びリンパ系細胞が分化され得る幹細胞からなる群から選択される、Ｂ１～Ｂ７のいずれか１つに記載の細胞。
Ｂ９．細胞が、Ｔ細胞である、Ｂ１～Ｂ８のいずれか１つに記載の細胞。
Ｂ１０．Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）又は制御性Ｔ細胞である、Ｂ８又はＢ９に記載の細胞。
Ｂ１１．幹細胞が、多能性幹細胞である、Ｂ８に記載の細胞。
Ｂ１２．多能性幹細胞が、胚様幹細胞又は人工多能性幹細胞である、Ｂ１１に記載の細胞。
Ｃ．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ａ１～Ａ３９のいずれか１つに記載の抗原認識受容体をコードする核酸を提供する。
Ｄ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｃのいずれか１つに記載の核酸を含むベクターを提供する。
Ｄ２．ベクターが、γ－レトロウイルスベクターである、Ｄ１に記載のベクター。
Ｅ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｃの核酸を発現する宿主細胞を提供する。
Ｅ２．宿主細胞が、Ｔ細胞である、請求項５５に記載の宿主細胞。
Ｆ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の細胞を含む、組成物を提供する。
Ｆ２．薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、Ｆ１に記載の組成物。
Ｇ．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｃの核酸を含む、脂質ナノ粒子を提供する。
Ｈ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｇの脂質ナノ粒子を含む、組成物を提供する。
Ｈ２．薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、Ｈ１に記載の組成物。
Ｉ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、対象において疾患又は障害を治療又は改善する方法であって、Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の本開示の細胞、又は請求項Ｆ１、Ｆ２、Ｈ１、若しくはＨ２のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
Ｉ２．疾患又は障害が、腫瘍である、Ｉ１に記載の方法。
Ｉ３．腫瘍が、がんである、Ｉ２に記載の方法。
Ｉ４．疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、Ｉ１～Ｉ３のいずれか１つに記載の方法。
Ｉ５．肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、Ｉ４に記載の方法。
Ｉ６．腫瘍が、小細胞肺がんである、Ｉ５に記載の方法。
Ｉ７．対象が、ヒトである、Ｉ１～Ｉ６のいずれか１つに記載の方法。
Ｊ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、対象において疾患又は障害を治療又は改善するためのキットであって、Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の細胞、Ｃの核酸、Ｆの脂質ナノ粒子、又はＦ１、Ｆ２、Ｈ１、若しくはＨ２のいずれか１つに記載の組成物を含む、キットを提供する。
Ｊ２．キットが、対象における疾患又は障害を治療又は改善するために細胞又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む、Ｊ１に記載のキット。
Ｋ．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、細胞内に、抗原認識受容体をコードする核酸を導入することを含む、Ａ１～Ａ３９のいずれか１つに記載のＤＬＬ３標的化抗原認識受容体を産生するための方法を提供する。
Ｌ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、対象において疾患又は障害を治療又は改善する際における使用のための、Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の細胞、又はＦ１、Ｆ２、Ｈ１、若しくはＨ２のいずれか１つに記載の組成物を提供する。
Ｌ２．疾患又は障害が腫瘍である、Ｌ１に記載の使用のための細胞又は組成物。
Ｌ３．腫瘍ががんである、Ｌ２に記載の使用のための細胞又は組成物。
Ｌ４．疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、Ｌ１～Ｌ３のいずれか１つに記載の使用のための細胞又は組成物。
Ｌ５．肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、Ｌ４に記載の使用のための細胞又は組成物。
Ｌ６．腫瘍が、小細胞肺がんである、Ｌ５に記載の使用のための細胞又は組成物。
Ｌ７．対象が、ヒトである、Ｌ１～Ｌ６のいずれか１つに記載の使用のための細胞又は組成物。
Ａ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む抗原認識受容体であって、細胞外抗原結合ドメインが、ＤＬＬ３に特異的に結合し、細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｎ）配列番号９５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｏ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１５１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｔ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｕ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１８４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、又は
（ｘ）配列番号２０１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、抗原認識受容体を提供する。
Ａ２．細胞外抗原結合ドメインが、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、Ａ１に記載の抗原認識受容体。
Ａ３．細胞外抗原結合ドメインが、ヒトｓｃＦｖである、Ａ２に記載の抗原認識受容体。
Ａ４．細胞外抗原結合ドメインが、任意選択で架橋されるＦａｂである、Ａ１に記載の抗原認識受容体。
Ａ５．細胞外抗原結合ドメインが、Ｆ（ａｂ）２である、Ａ１に記載の抗原認識受容体。
Ａ６．ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、及びＦ（ａｂ）２のうちの１つ以上が、異種配列を有する融合タンパク質に含まれて、細胞外抗原結合ドメインを形成する、Ａ２～Ａ５のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ７．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、又は
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ６のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ８．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号３２若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１１７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１２４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号７３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１６９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１７８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１８７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ｙ）配列番号５７に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ７のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ９．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号４に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列若しくはその保存的修飾を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ８のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１０．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２８０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｌ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｍ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１１７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１３８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１２４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１６９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１７８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む領域ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｙ）配列番号１８４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１８７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｚ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ａａ）配列番号２０１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ９のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１１．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、又は
（ｃ）配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１０のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１２．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１１のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１３．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１２のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１４．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号７、配列番号１７、又は配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１３のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１５．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１４のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１６．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１５のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１７．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号８、配列番号１８、又は配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１６のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１８．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載の選択されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、若しくは約９９％相同又は同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１７のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ１９．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１７、配列番号２４、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６０、配列番号６６、配列番号７６、配列番号８３、配列番号９２、配列番号１０２、配列番号１０８、配列番号１１９、配列番号１２６、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４７、配列番号１５３、配列番号１５７、配列番号１６３、配列番号１７２、配列番号１８０、配列番号１９０、配列番号１９７、又は配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、配列番号２５、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５３、配列番号６１、配列番号６７、配列番号７７、配列番号８４、配列番号９３、配列番号１０３、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２７、配列番号１３２、配列番号１４２、配列番号１４８、配列番号１５４、配列番号１５８、配列番号１６４、配列番号１７３、配列番号１８１、配列番号１９１、配列番号１９８、又は配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１８のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２０．細胞外抗原結合ドメインが、（ａ）配列番号７、配列番号１７、又は配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号８、配列番号１８、又は配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ１９のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２１．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉ）配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｊ）配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｋ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、並びに
（ｌ）配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
（ｍ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｎ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｏ）配列番号１１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｐ）配列番号１２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｑ）配列番号１３１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１３２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｒ）配列番号１４１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｓ）配列番号１４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｔ）配列番号１５３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｕ）配列番号１５７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１５８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号１６３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｗ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１８０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｙ）配列番号１９０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｚ）配列番号１９７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
（ａａ）配列番号２０５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ２０のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２２．細胞外抗原結合ドメインが、
（ａ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
（ｃ）配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、Ａ１～Ａ２１のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２３．細胞外抗原結合ドメインが、細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む、Ａ１～Ａ２２のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２４．リンカーが、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、又は配列番号２１４に記載されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなる、Ａ２３に記載の抗原認識受容体。
Ａ２５．細胞外抗原結合ドメインが、細胞外抗原結合ドメインの５’末端に共有結合されたシグナルペプチドを含む、Ａ１～Ａ２４のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２６．膜貫通ドメインが、ＣＤ８ポリペプチド、ＣＤ２８ポリペプチド、ＣＤ３ζポリペプチド、ＣＤ４ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド、ＬＡＧ－３ポリペプチド、２Ｂ４ポリペプチド、ＢＴＬＡポリペプチド、又はそれらの組み合わせを含む、Ａ１～Ａ２５のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２７．細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζポリペプチドを含む、Ａ１～Ａ２６のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ２８．ＣＤ３ζポリペプチドが、配列番号２２１に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、Ａ２７に記載の抗原認識受容体。
Ａ２９．細胞内シグナル伝達ドメインが、少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域を更に含む、Ａ１～Ａ２７のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ３０．少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域が、ＣＤ２８ポリペプチド、４－１ＢＢポリペプチド、ＯＸ４０ポリペプチド、ＩＣＯＳポリペプチド、ＤＡＰ－１０ポリペプチド、又はこれらの組み合わせを含む、Ａ２８に記載の抗原認識受容体。
Ａ３１．少なくとも１つの共刺激シグナル伝達領域が、ＣＤ２８ポリペプチドを含む、Ａ３０に記載の抗原認識受容体。
Ａ３２．ＣＤ２８ポリペプチドが、配列番号７のアミノ酸１８０～２２０を含むか、又はそれからなる、Ａ３１に記載の抗原認識受容体。
Ａ３３．ＣＤ２８ポリペプチドが、変異したＹＭＮＭモチーフを含む、Ａ３１に記載の抗原認識受容体。
Ａ３４．ＣＤ２８ポリペプチドが、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、若しくは配列番号２７９に記載のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる、Ａ３１又はＡ３３に記載の抗原認識受容体。
Ａ３５．抗原認識受容体が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、又はＴ細胞様融合タンパク質である、Ａ１～Ａ３４のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ３６．抗原認識受容体が、ＣＡＲである、Ａ１～Ａ３５のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ３７．抗原認識受容体が、組換え的に発現される、Ａ１～Ａ３６のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ３８．抗原認識受容体が、ベクターから発現される、Ａ１～Ａ３７のいずれか１つに記載の抗原認識受容体。
Ａ３９．ベクターが、γ－レトロウイルスベクターである、Ａ３８に記載の抗原認識受容体。
Ｂ１．ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、請求項１～３９のいずれか一項に記載の抗原認識受容体を含む、細胞を提供する。
Ｂ２．細胞に、抗原認識受容体が形質導入される、Ｂ１に記載の細胞。
Ｂ３．抗原認識受容体が、細胞の表面上に構成的に発現される、Ｂ１又はＢ２に記載の細胞。
Ｂ４．外因性ＩＬ－１８ポリペプチドを更に含む、Ｂ１～Ｂ３のいずれか１つに記載の細胞。
Ｂ５．外因性ＩＬ－１８ポリペプチドが、ヒトＩＬ－１８ポリペプチドである、Ｂ４に記載の細胞。
Ｂ６．細胞が、免疫応答性細胞である、Ｂ１～Ｂ５のいずれか１つに記載の細胞。
Ｂ７．細胞が、リンパ系統の細胞又は骨髄系統の細胞である、Ｂ１～Ｂ６のいずれか１つに記載の細胞。
Ｂ８．細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びリンパ系細胞が分化され得る幹細胞からなる群から選択される、Ｂ１～Ｂ７のいずれか１つに記載の細胞。
Ｂ９．細胞が、Ｔ細胞である、Ｂ１～Ｂ８のいずれか１つに記載の細胞。
Ｂ１０．Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）又は制御性Ｔ細胞である、Ｂ８又はＢ９に記載の細胞。
Ｂ１１．幹細胞が、多能性幹細胞である、Ｂ８に記載の細胞。
Ｂ１２．多能性幹細胞が、胚様幹細胞又は人工多能性幹細胞である、Ｂ１１に記載の細胞。
Ｃ．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ａ１～Ａ３９のいずれか１つに記載の抗原認識受容体をコードする核酸を提供する。
Ｄ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｃのいずれか１つに記載の核酸を含むベクターを提供する。
Ｄ２．ベクターが、γ－レトロウイルスベクターである、Ｄ１に記載のベクター。
Ｅ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｃの核酸を発現する宿主細胞を提供する。
Ｅ２．宿主細胞が、Ｔ細胞である、請求項５５に記載の宿主細胞。
Ｆ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の細胞を含む、組成物を提供する。
Ｆ２．薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、Ｆ１に記載の組成物。
Ｇ．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｃの核酸を含む、脂質ナノ粒子を提供する。
Ｈ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｇの脂質ナノ粒子を含む、組成物を提供する。
Ｈ２．薬学的に許容される担体を更に含む薬学的組成物である、Ｈ１に記載の組成物。
Ｉ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、対象において疾患又は障害を治療又は改善する方法であって、Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の本開示の細胞、又は請求項Ｆ１、Ｆ２、Ｈ１、若しくはＨ２のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
Ｉ２．疾患又は障害が、腫瘍である、Ｉ１に記載の方法。
Ｉ３．腫瘍が、がんである、Ｉ２に記載の方法。
Ｉ４．疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、Ｉ１～Ｉ３のいずれか１つに記載の方法。
Ｉ５．肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、Ｉ４に記載の方法。
Ｉ６．腫瘍が、小細胞肺がんである、Ｉ５に記載の方法。
Ｉ７．対象が、ヒトである、Ｉ１～Ｉ６のいずれか１つに記載の方法。
Ｊ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、対象において疾患又は障害を治療又は改善するためのキットであって、Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の細胞、Ｃの核酸、Ｆの脂質ナノ粒子、又はＦ１、Ｆ２、Ｈ１、若しくはＨ２のいずれか１つに記載の組成物を含む、キットを提供する。
Ｊ２．キットが、対象における疾患又は障害を治療又は改善するために細胞又は組成物を使用するための書面による説明書を更に含む、Ｊ１に記載のキット。
Ｋ．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、細胞内に、抗原認識受容体をコードする核酸を導入することを含む、Ａ１～Ａ３９のいずれか１つに記載のＤＬＬ３標的化抗原認識受容体を産生するための方法を提供する。
Ｌ１．ある特定の実施形態では、本開示の主題は、対象において疾患又は障害を治療又は改善する際における使用のための、Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の細胞、又はＦ１、Ｆ２、Ｈ１、若しくはＨ２のいずれか１つに記載の組成物を提供する。
Ｌ２．疾患又は障害が腫瘍である、Ｌ１に記載の使用のための細胞又は組成物。
Ｌ３．腫瘍ががんである、Ｌ２に記載の使用のための細胞又は組成物。
Ｌ４．疾患又は障害が、肺の神経内分泌腫瘍、肺外神経内分泌がん、黒色腫、神経内分泌前立腺がん、乳がん、胃腸管の神経内分泌腫瘍、膵がん、甲状腺髄様がん、小細胞膀胱がん、卵巣小細胞がん、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、及び神経芽腫からなる群から選択される、Ｌ１～Ｌ３のいずれか１つに記載の使用のための細胞又は組成物。
Ｌ５．肺の神経内分泌腫瘍が、肺神経内分泌がん、大細胞神経内分泌がん、及び小細胞肺がんからなる群から選択される、Ｌ４に記載の使用のための細胞又は組成物。
Ｌ６．腫瘍が、小細胞肺がんである、Ｌ５に記載の使用のための細胞又は組成物。
Ｌ７．対象が、ヒトである、Ｌ１～Ｌ６のいずれか１つに記載の使用のための細胞又は組成物。
【実施例】
【0486】
６．実施例
本開示の実施は、特に明記しない限り、当該技術分野の十分に範囲内にある、分子生物学（組換え技法を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技法を用いる。そのような技法は、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）、“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｇａｉｔ，１９８４）、“Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）、“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉｒ，１９９６）、”Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ”（Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｃａｌｏｓ，１９８７）、“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）、“ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）、“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇａｎ，１９９１）などの文献に十分に説明されている。これらの技法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチド及びポリペプチドの産生に適用可能であり、そのため、本開示の主題を作製及び実施する際に考慮され得る。特定の実施形態のための特に有用な技法は、以下のセクションで論じられるであろう。
本開示の実施は、特に明記しない限り、当該技術分野の十分に範囲内にある、分子生物学（組換え技法を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技法を用いる。そのような技法は、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）、“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｇａｉｔ，１９８４）、“Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）、“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉｒ，１９９６）、”Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ”（Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｃａｌｏｓ，１９８７）、“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）、“ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）、“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇａｎ，１９９１）などの文献に十分に説明されている。これらの技法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチド及びポリペプチドの産生に適用可能であり、そのため、本開示の主題を作製及び実施する際に考慮され得る。特定の実施形態のための特に有用な技法は、以下のセクションで論じられるであろう。
【0487】
以下の実施例は、当業者に、本開示の主題の抗体、多重特異性抗体、それらを含む組成物、スクリーニング、及び治療方法をどのように作製及び使用するかに関する完全な開示及び説明を提供するために提示されており、発明者らが本開示の主題とみなすことの範囲を限定することを意図するものではない。上記に提供される一般的な説明を考慮すると、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
【0488】
実施例１－本開示のＤＬＬ３標的化ＣＡＲの生成
本明細書に開示される以下の３つのＤＬＬ３標的化ＣＡＲを生成した：Ｊ８ ＣＡＲ、Ｂ２ ＣＡＲ、及びＬ２２ ＣＡＲ。それらの親和性、結合ドメイン、及び特異性を決定するために、Ｊ８ ＣＡＲ、Ｂ２ ＣＡＲ、及びＬ２２ ＣＡＲのｓｃＦｖを含む抗体を分析した。新規のヒト抗ＤＬＬ３抗体の親和性、結合ドメイン、及び特異性を、以下の表２８に示す。
本明細書に開示される以下の３つのＤＬＬ３標的化ＣＡＲを生成した：Ｊ８ ＣＡＲ、Ｂ２ ＣＡＲ、及びＬ２２ ＣＡＲ。それらの親和性、結合ドメイン、及び特異性を決定するために、Ｊ８ ＣＡＲ、Ｂ２ ＣＡＲ、及びＬ２２ ＣＡＲのｓｃＦｖを含む抗体を分析した。新規のヒト抗ＤＬＬ３抗体の親和性、結合ドメイン、及び特異性を、以下の表２８に示す。
【表28】
【0489】
これらのＣＡＲの構造を図１Ａ及び１Ｂに示す。図１Ａに示されるように、特定のＣＡＲは、ＣＤ３ζポリペプチドを含む細胞内シグナル伝達ドメイン、及び４－１ＢＢポリペプチド（例えば、ヒト４－１ＢＢの細胞内ドメイン又はその断片）（「ＢＢｚ」ＣＡＲと称される）を含む共刺激シグナル伝達領域を含み、特定のＣＡＲは、ＣＤ３ζポリペプチドを含む細胞内シグナル伝達ドメイン、及びＣＤ２８ポリペプチド（例えば、ヒトＣＤ２８の細胞内ドメイン又はその断片）（「２８ｚ」ＣＡＲと称される）を含む共刺激シグナル伝達領域を含む。更に、図１Ｃに示されるように、これらのＣＡＲは、形質導入されたＴ細胞の表面上で十分に発現される。以下の図２Ａ及び２Ｂに示されるＣＡＲはＢＢｚ ＣＡＲであり、以下の図３Ａ及び３Ｂに示されるＣＡＲは２８ｚ ＣＡＲである。Ｂ２は、「３－Ｂ２」とも称される。Ｊ８は、「２－Ｊ８」とも称される。Ｌ２２は、「９－Ｌ２２」とも称される。
【0490】
実施例２－ＤＬＬ３標的化ＣＡＲ Ｔ細胞の細胞傷害性
本開示のＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲ（Ｊ８、Ｂ２、及びＬ２２）を含むＴ細胞を開発した（図１Ａ～１Ｃ）。これらのＢＢｚ ＣＡＲ Ｔ細胞の細胞傷害性及び増殖を試験した。図２Ａに示されるように、Ｊ８－ＢＢｚＣＡＲを含むヒトＴ細胞、Ｂ２－ＢＢｚＣＡＲを含むヒトＴ細胞、及びＬ２２－ＢＢｚＣＡＲを含むヒトＴ細胞は、ＤＬＬ３＋小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）細胞株（Ｈ８２及びＨ６９）に対して特異的なインビトロ細胞傷害性を示し、ＤＬＬ３ノックアウトＳＣＬＣ細胞株（Ｈ８２－ＫＯ）に対していかなる効果も示さなかった。更に、Ｊ８－ＢＢｚＣＡＲ Ｔ細胞、Ｂ２－ＢＢｚＣＡＲ Ｔ細胞、及びＬ２２－ＢＢｚＣＡＲ Ｔ細胞は、ＤＬＬ３＋ ２９３細胞による刺激時に増殖し（図２Ｂを参照されたい）、炎症性サイトカインを分泌した（図２Ｃを参照されたい）。ＤＬＬ３を標的としない４Ｈ１１－ＣＡＲを陰性対照として使用した。
本開示のＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲ（Ｊ８、Ｂ２、及びＬ２２）を含むＴ細胞を開発した（図１Ａ～１Ｃ）。これらのＢＢｚ ＣＡＲ Ｔ細胞の細胞傷害性及び増殖を試験した。図２Ａに示されるように、Ｊ８－ＢＢｚＣＡＲを含むヒトＴ細胞、Ｂ２－ＢＢｚＣＡＲを含むヒトＴ細胞、及びＬ２２－ＢＢｚＣＡＲを含むヒトＴ細胞は、ＤＬＬ３＋小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）細胞株（Ｈ８２及びＨ６９）に対して特異的なインビトロ細胞傷害性を示し、ＤＬＬ３ノックアウトＳＣＬＣ細胞株（Ｈ８２－ＫＯ）に対していかなる効果も示さなかった。更に、Ｊ８－ＢＢｚＣＡＲ Ｔ細胞、Ｂ２－ＢＢｚＣＡＲ Ｔ細胞、及びＬ２２－ＢＢｚＣＡＲ Ｔ細胞は、ＤＬＬ３＋ ２９３細胞による刺激時に増殖し（図２Ｂを参照されたい）、炎症性サイトカインを分泌した（図２Ｃを参照されたい）。ＤＬＬ３を標的としない４Ｈ１１－ＣＡＲを陰性対照として使用した。
【0491】
加えて、Ｊ８－２８ｚＣＡＲ Ｔ細胞、Ｂ２－２８ｚＣＡＲ Ｔ細胞、及びＬ２２－２８ｚＣＡＲ Ｔ細胞のインビボ活性を決定した。ＮＳＧマウスは、腫瘍細胞接種の７日後に３×１０６個の静脈内２８ｚＣＡＲ Ｔ細胞を受けた。図３Ａに示されるように、Ｊ８－２８ｚＣＡＲ Ｔ細胞、Ｂ２－２８ｚＣＡＲ Ｔ細胞、及びＬ２２－２８ｚＣＡＲ Ｔ細胞は、転移性Ｈ８２－ＧＦＰ－ルシフェラーゼの腫瘍増殖を低減させた。更に、図３Ｂに示されるように、全てのＪ８－２８ｚＣＡＲ Ｔ細胞、Ｂ２－２８ｚＣＡＲ Ｔ細胞、及びＬ２２－２８ｚＣＡＲ Ｔ細胞は、全身性Ｈ８２腫瘍を有するＮＳＧマウスの生存時間を延長した。
【0492】
実施例３－外因性ＩＬ－１８を含むＤＬＬ３標的化ＣＡＲ Ｔ細胞の細胞傷害性
本開示のＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲ（Ｊ８、「２－Ｊ８」とも称される）を含み、外因性ＩＬ－１８ポリペプチドを発現するＴ細胞を開発した（図４Ａ、「２Ｊ８－２８ｚ＿ＩＬ１８」とも称される）。これらの２Ｊ８－２８ｚ＿ＩＬ１８ ＣＡＲ Ｔ細胞の細胞傷害性及び増殖を試験した。図４Ｂに示されるように、２Ｊ８－２８ｚ＿ＩＬ１８を含むＴ細胞は、Ｈ８２腫瘍細胞及びＨ６９ ＳＣＬＣ腫瘍細胞（１：５のＥ：Ｔ比）で刺激すると増殖し（図２Ｂを参照されたい）、後者は、対照と比較して、ＤＬＬ３の低発現を有することを特徴とする。
本開示のＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲ（Ｊ８、「２－Ｊ８」とも称される）を含み、外因性ＩＬ－１８ポリペプチドを発現するＴ細胞を開発した（図４Ａ、「２Ｊ８－２８ｚ＿ＩＬ１８」とも称される）。これらの２Ｊ８－２８ｚ＿ＩＬ１８ ＣＡＲ Ｔ細胞の細胞傷害性及び増殖を試験した。図４Ｂに示されるように、２Ｊ８－２８ｚ＿ＩＬ１８を含むＴ細胞は、Ｈ８２腫瘍細胞及びＨ６９ ＳＣＬＣ腫瘍細胞（１：５のＥ：Ｔ比）で刺激すると増殖し（図２Ｂを参照されたい）、後者は、対照と比較して、ＤＬＬ３の低発現を有することを特徴とする。
【0493】
加えて、２Ｊ８－２８ｚ＿ＩＬ１８ Ｔ細胞のインビボ活性を決定した。全身性Ｈ８２又はＨ６９腫瘍を有するマウスは、腫瘍細胞移植の４日後（Ｈ８２腫瘍）又は７日後（Ｈ６９腫瘍）に、１×１０６個の静脈内２Ｊ８－２８ｚ＿ＩＬ１８ Ｔ細胞を受けた。図４Ｃに示されるように、２Ｊ８－２８ｚ＿ＩＬ１８は、増加した抗腫瘍有効性を示した。全体として、これらのデータは、ＩＬ－１８のＣＡＲ Ｔ細胞分泌が、抗ＤＬＬ３ ＣＡＲ Ｔ細胞療法の抗腫瘍有効性を非常に増加させることを示す。
【0494】
次に、ＣＤ２８共刺激ドメインの変異がこれらのＣＡＲ Ｔ細胞の有効性を改善することができるかどうかを決定した。本開示のＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲ（Ｊ８、「２－Ｊ８」とも称される）を含むＴ細胞を開発した。図５Ａに示されるように、ＣＤ２８共刺激ドメインにおけるＹＭＮＭモチーフのＹＳＮＶ（２８ＹＳＮＶ）への変異は、転移性Ｈ８２腫瘍を有するマウスにおいて２Ｊ８ ＣＡＲ Ｔ細胞の抗腫瘍有効性を増加させた。特に、２Ｊ８－２８ＹＳＮＶｚ ＣＡＲ Ｔ細胞で処置されたマウスの生存時間は延長された。
【0495】
最後に、外因性ＩＬ－１８ポリペプチドの発現が、ＣＡＲ ＤＬＬ３標的化２８ｚ ＣＡＲ（Ｊ８、「２Ｊ８－２８ＹＳＮＶｚ」とも称される）の抗腫瘍有効性を増加させることができるかどうかを決定した。したがって、２Ｊ８－２８ＹＳＮＶｚ ＣＡＲ及び外因性ＩＬ－１８ポリペプチド（「２Ｊ８－２８ＹＳＮＶｚ＿ＩＬ１８」とも称される）を発現するＴ細胞を開発した。図５Ｂに見られるように。２８ＹＳＮＶ共刺激を伴い、ＩＬ－１８サイトカインを分泌するＣＡＲ Ｔ細胞（２Ｊ８－２８ＹＳＮＶｚ＿ＩＬ１８）は、転移性ＳＨＰ－７７ ＳＣＬＣ腫瘍を有するマウスにおいて、野生型ＣＤ２８共刺激と同様に強力な抗腫瘍有効性を示した（２Ｊ８－２８ｚ＿ＩＬ１８）。特に、２Ｊ８－２８ＹＳＮＶｚ＿ＩＬ１８は、より少ない移植片対宿主病（ＧｖｈＤ）を誘導した。
【0496】
本開示の主題の実施形態
上記の説明から、様々な用途及び条件にそれを採用するために、本開示の主題に対して変形及び修正が行われ得ることが明らかになるであろう。このような実施形態もまた、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
上記の説明から、様々な用途及び条件にそれを採用するために、本開示の主題に対して変形及び修正が行われ得ることが明らかになるであろう。このような実施形態もまた、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【0497】
本明細書における変数の任意の定義における要素のリストの記載は、列挙された要素の任意の単一の要素若しくは組み合わせ（又はサブコンビネーション）としてのその変数の定義を含む。本明細書における実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、又は任意の他の実施形態若しくはその一部分と組み合わせて、その実施形態を含む。
【0498】
本明細書に記載されている全ての特許及び刊行物は、それぞれの独立した特許及び刊行物が参照により組み込まれることが具体的及び個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【配列表】
【国際調査報告】