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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(54)【発明の名称】併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240829BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240829BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20240829BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240829BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240829BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20240829BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20240829BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240829BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20240829BHJP
A61P 5/24 20060101ALI20240829BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240829BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240829BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20240829BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240829BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240829BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20240829BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240829BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K39/395 D
A61P43/00 121
A61K45/00
A61P3/00
A61P3/04
A61P3/10
A61P27/02
A61P3/06
A61P19/10
A61P13/12
A61P25/20
A61P5/24
A61P19/02
A61P1/00
A61P35/00
A61P9/12
A61P9/04
A61P9/00
A61P1/16 105
A61K38/16
C07K16/28 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024537306
(86)(22)【出願日】2022-08-26
(85)【翻訳文提出日】2024-04-05
(86)【国際出願番号】 US2022075545
(87)【国際公開番号】W WO2023028606
(87)【国際公開日】2023-03-02
(31)【優先権主張番号】63/238,068
(32)【優先日】2021-08-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/301,012
(32)【優先日】2022-01-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/333,351
(32)【優先日】2022-04-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524072754
【氏名又は名称】バーサニス バイオ、インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】クリックスタイン，ロイド バール
(72)【発明者】
【氏名】マカチェク，マティアス
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA19
4C084BA23
4C084MA17
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZA05
4C084ZA33
4C084ZA36
4C084ZA37
4C084ZA42
4C084ZA66
4C084ZA70
4C084ZA77
4C084ZA81
4C084ZA96
4C084ZA97
4C084ZB26
4C084ZC03
4C084ZC21
4C084ZC33
4C084ZC35
4C084ZC75
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB36
4C085BB42
4C085GG02
4C085GG04
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
本開示は、肥満を含む、代謝障害の治療のための、ＡｃｔＲＩＩ経路剤、例えば、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、およびＧＬＰ－１アゴニストの併用使用に関する。本明細書に提供されるように、併用治療は、脂肪量を低減し、除脂肪量を維持または増加させる。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）アゴニストを、治療が必要とする対象に投与することを含む、前記対象における代謝障害を治療する方法。
【請求項2】
前記代謝障害が、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、抗精神病薬関連肥満、グルココルチコイド誘発性肥満、頭蓋咽頭腫に関連する視床下部肥満、プラダー・ウィリー症候群、および肥満に関連する単一遺伝性障害からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記肥満に関連する単一遺伝性障害が、バルデ・ビードル症候群、またはＡＤＣＹ３、ＡＬＭＳ１、ＡＲＬ６、ＢＢＳ１、ＢＢＳ２、ＢＢＳ４、ＢＢＳ５、ＢＢＳ７、ＢＢＳ９、ＢＢＳ１０、ＢＢＳ１２、ＢＤＮＦ、ＣＣＤＣ２８Ｂ、ＣＥＰ２９０、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＧＮＡＳ、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＭＣ３Ｒ、ＭＫＫＳ、ＭＫＳ１、ＭＲＡＰ２、ＮＴＲＫ２、ＰＣＳＫ１、ＰＨＦ６、ＰＯＭＣ、ＳＨ２Ｂ１、ＳＩＭ１、ＴＭＥＭ６７、ＴＲＩＭ３２、ＴＴＣ８およびＶＰＳ１３Ｂを含む遺伝子の一つまたは複数における変異から生じる肥満の一つである、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記糖尿病が、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記治療が、肥満に関連する併存疾患に有用であり、前記状態が、耐糖能障害、前糖尿病、インスリン抵抗性、高トリグリセリド、過体重に関連する身体的障害、骨粗鬆症、腎疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、性ホルモン障害、内分泌性生殖障害、変形性関節炎、胃腸の癌、異常脂質血症、高血圧、心不全、冠動脈心疾患、脳卒中、および／または胆石の群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項6】
前記対象が、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）３０以上を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記対象が、ＢＭＩ２７以上を有し、一つまたは複数の肥満に関連する併存疾患を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記対象が、過体重である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記対象が、１８歳以上である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記対象が、４５歳以上である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記対象が、０～１７歳の小児である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記治療が、前記対象における体重を低下させる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記治療が、前記対象における脂肪量を低下させる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記治療が、前記対象における除脂肪量を増加させる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記治療が、前記対象における脂肪量を低減し、除脂肪量を増加させる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記治療が、前記対象における脂肪量を低減し、除脂肪量を維持する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記治療が、前記対象における中心性肥満を低下させる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記治療が、前記対象における血糖コントロールを改善する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記治療が、前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体および／または前記グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）アゴニストの安全性、有効性、および／または忍容性を改善する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記治療の前記有効性が、以下の、体重、生体インピーダンス法（ＢＩＡ）、二重Ｘ線吸収測定法（ＤＸＡ）、腹囲、ＢＭＩの減少、ウエスト・ヒップ比、ウエスト・身長比、血液脂質特性、レプチン、アディポネクチン、およびアジプシンレベル、尿バイオマーカー、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｇｂＡ１ｃ）レベル、筋力を示す手の筋力測定、グルコースレベル、インスリンレベル、簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）、クオリティ・オブ・ライフに対する体重の影響（ＣＴについてのＩＷＱｏＬ－Ｌｉｔｅ）評価、簡易フォーム（３６）健康調査（ＳＦ－３６）評価、恒常性モデル評価２（ＨＯＭＡ２）、ならびにアクティグラフィーを介した身体活動モニタリングのうちの少なくとも一つによって測定される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記抗体が、配列番号１～６のアミノ酸配列を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、および／または配列番号８のアミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記抗体が、配列番号９のアミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、および／または配列番号１０のアミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記抗体が、ＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢに特異的である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、抗体、小分子、ペプチド、またはアプタマーである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、エキセナチド、徐放性エキセナチド、デュラグルチド、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、チルゼパチド、コタデュチド、ノイグルチド、オキシントモジュリン、レタトルチド、アルビグルチド、ベイナグルチドおよびＰＥＧ－ロキセナチド、ペムビデュチド、ならびにダヌグリプロンからなる群から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、二重ＧＬＰ－１アゴニストおよびＧＩＰアゴニストである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、二重ＧＬＰ－１アゴニストおよびＧＣＧアゴニストである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、ＧＩＰ／ＧＬＰ－１／グルカゴン受容体のトリアゴニストである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、約３ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、一週間に一回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、一週間に一回、約３００ｍｇの用量で投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体投与が、前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体および前記ＧＬＰ－１アゴニストの投与の前、０日目または０週目にＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の少なくとも１回の負荷用量の投与を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の前記負荷用量が、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、少なくとも一日一回、少なくとも一週間に一回、少なくとも一週間に二回、少なくとも一週間に三回、少なくとも２週間に一回、少なくとも４週間に一回、少なくとも６週間に一回、または少なくとも１２週間に一回投与される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、０週目に、約４週目に、およびその後少なくとも１２週間に一回投与される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、毎週、約０．００５ｍｇ～約３．０ｍｇの用量で投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記ＧＬＰ－１アゴニスト用量が、以下のレジメン、約０．２ｍｇ～約３．０ｍｇ、約０．１～約１．０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約２．４ｍｇ、および約０．２５ｍｇ～約０．５ｍｇに従い、毎週徐々に増加する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記ＧＬＰ－１アゴニスト用量が、約０週目～約４週目に約０．２５ｍｇの用量で、および５週目以降に約０．５ｍｇの用量で毎週投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記ＧＬＰ－１アゴニスト用量が、約０週目～約４週目に約０．２５ｍｇの用量で、約５週目～約８週目に約０．５ｍｇの用量で、約８週目～約１２週目に約１．０ｍｇの用量で、約１２週目～約１５週目に約１．７ｍｇの用量で、約１６週目～約２０週目に約２．４ｍｇの用量で、および約２０週目以降約２．４ｍｇの用量で毎週投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記ＧＬＰ－１アゴニスト用量が、約５．０ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１５ｍｇの用量で毎週投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体および／またはＧＬＰ－１アゴニストが、静脈内投与される、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体および／またはＧＬＰ－１アゴニストが、皮下投与される、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、前記ＧＬＰ－１アゴニストの前に投与される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、前記ＧＬＰ－１アゴニストの前記投与の少なくとも１２週間前、少なくとも１０週間前、少なくとも８週間前、少なくとも６週間前、少なくとも４週間前、少なくとも２週間前、少なくとも１週間前、少なくとも１日前、または少なくとも１時間前に投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の前に投与される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の少なくとも２週間前、少なくとも１週間前、少なくとも５日間前、少なくとも４日間前、少なくとも２日間前、少なくとも１日前、少なくとも６時間前、または少なくとも１時間前に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体および前記ＧＬＰ－１アゴニストが、同時投与される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記対象がヒトである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストを含む、組み合わせ。
【請求項54】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、配列番号１～６のアミノ酸配列を含む、請求項５３に記載の組み合わせ。
【請求項55】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、配列番号７のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含み、配列番号８のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む、請求項５３に記載の組み合わせ。
【請求項56】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、配列番号９のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含み、配列番号１０のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む、請求項５３に記載の組み合わせ。
【請求項57】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、ＥＵナンバリングスキームに従い、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比べて、２５９Ｉ、２５２Ｙ、３０７Ｑ、３０８Ｆ、４２８Ｌ、４３４Ｈ、４３４Ｆ、４３４Ｙ、４３４Ａ、４３４Ｍ、および４３４Ｓからなる群から選択される改変を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、請求項５３に記載の組み合わせ。
【請求項58】
前記ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、ＥＵナンバリングスキームに従い、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比べて、Ｍ４２８Ｌおよび／またはＮ４３４Ｓから選択される改変を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、請求項５３に記載の組み合わせ。
【請求項59】
前記抗体が、ＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢに特異的である、請求項５４～５８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項60】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、エキセナチド、徐放性エキセナチド、デュラグルチド、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、チルゼパチド、コタデュチド、ノイグルチド、オキシントモジュリン、レタトルチド、アルビグルチド、ベイナグルチドおよびＰＥＧ－ロキセナチド、ペムビデュチド、ならびにダヌグリプロンからなる群から選択される、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項61】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、二重ＧＬＰ－１アゴニストおよびＧＩＰアゴニスト、二重ＧＬＰ－１アゴニストおよびＧＣＧアゴニスト、またはＧＩＰ／ＧＬＰ－１／グルカゴン受容体のトリアゴニストである、請求項５３～６０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項62】
請求項５３～６１のいずれか一項に記載の組み合わせおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年８月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／２３８，０６８号、２０２２年１月１９日に出願された第６３／３０１，０１２号、および２０２２年４月２１日に出願された第６３／３３３，３５１号に関する優先権を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が組み込まれる。
本出願は、２０２１年８月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／２３８，０６８号、２０２２年１月１９日に出願された第６３／３０１，０１２号、および２０２２年４月２１日に出願された第６３／３３３，３５１号に関する優先権を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が組み込まれる。
【0002】
配列表の参照による組み込み
電子配列表（ＶＲＮＳ＿００９＿０３ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２６．ｘｍｌ、サイズ：１０，５５７バイト、作成日：２０２２年８月２５日）の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
電子配列表（ＶＲＮＳ＿００９＿０３ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２６．ｘｍｌ、サイズ：１０，５５７バイト、作成日：２０２２年８月２５日）の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
代謝および脂肪蓄積の調節には複雑な生物学的フィードバックシステムが関与しているため、肥満などの代謝障害の治療は、依然としてとらえどころがない。今日まで、代謝機能不全の調節に有効な薬物は、しばしばいくつかの副作用を呈し、これは患者集団、特に、長期治療を必要とする肥満患者集団におけるそれらの有用性を制限する。したがって、肥満を含む代謝障害を治療するための追加の組成物および方法に対するニーズがある。
【発明の概要】
【0004】
本開示は、代謝障害の治療のためのＡｃｔＲＩＩ経路剤、例えば、ＡｃｔＲＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、およびグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）アゴニストの二重投与に関する。ＡｃｔＲＩＩ経路抗体およびＧＬＰ－１アゴニストを含む本開示の併用治療は、脂肪量を低減し、除脂肪量を維持または増加させることが見出された。本明細書に提供される併用療法は、脂肪量を低減させること、除脂肪量を増加させること、血糖コントロールを改善することによって代謝機能不全を改善することができ、また対象におけるこれらの薬剤の一方または両方の忍容性および／または有効性を改善することもできる。
【0005】
それを必要とする対象にＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）アゴニストを投与することを含む、対象における代謝障害を治療する方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、代謝障害は、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、抗精神病薬関連肥満、グルココルチコイド誘発性肥満、頭蓋咽頭腫に関連する視床下部肥満、プラダー・ウィリー症候群、および肥満に関連する単一遺伝性障害からなる群から選択される。一部の実施形態では、糖尿病は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病である。
【0006】
一部の実施形態では、肥満に関連する単一遺伝性障害は、バルデ・ビードル症候群、またはＡＤＣＹ３、ＡＬＭＳ１、ＡＲＬ６、ＢＢＳ１、ＢＢＳ２、ＢＢＳ４、ＢＢＳ５、ＢＢＳ７、ＢＢＳ９、ＢＢＳ１０、ＢＢＳ１２、ＢＤＮＦ、ＣＣＤＣ２８Ｂ、ＣＥＰ２９０、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＧＮＡＳ、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＭＣ３Ｒ、ＭＫＫＳ、ＭＫＳ１、ＭＲＡＰ２、ＮＴＲＫ２、ＰＣＳＫ１、ＰＨＦ６、ＰＯＭＣ、ＳＨ２Ｂ１、ＳＩＭ１、ＴＭＥＭ６７、ＴＲＩＭ３２、ＴＴＣ８およびＶＰＳ１３Ｂを含む遺伝子の一つまたは複数における変異から生じる肥満の一つである。
【0007】
一部の実施形態では、治療は、肥満に関連する併存疾患に有用であり、状態は、耐糖能障害、前糖尿病、インスリン抵抗性、高トリグリセリド、過体重に関連する身体的障害、骨粗鬆症、腎疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、性ホルモン障害、内分泌性生殖障害、変形性関節炎、胃腸の癌、異常脂質血症、高血圧、心不全、冠動脈心疾患、脳卒中、および／または胆石の群から選択される。
【0008】
一部の実施形態では、対象は、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）３０以上を有する。一部の実施形態では、対象は、ＢＭＩ２７以上を有し、一つまたは複数の肥満に関連する併存疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、過体重である。一部の実施形態では、対象は、１８歳以上である。一部の実施形態では、対象は、４５歳以上である。一部の実施形態では、対象は、０～１７歳の小児である。
【0009】
一部の実施形態では、治療は、対象における体重を低下させる。一部の実施形態では、治療は、対象における脂肪量を低下させる。一部の実施形態では、治療は、対象における除脂肪量を増加させる。一部の実施形態では、治療は、対象における脂肪量を低減し、除脂肪量を増加させる。一部の実施形態では、治療は、対象における脂肪量を低減し、除脂肪量を維持する。一部の実施形態では、治療は、対象における中心性肥満を低下させる。一部の実施形態では、治療は、対象における血糖コントロールを改善する。
【0010】
一部の実施形態では、治療は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体および／またはグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）アゴニストの安全性、有効性、および／または忍容性を改善する。
【0011】
一部の実施形態では、治療の有効性は、以下の、体重、生体インピーダンス法（ＢＩＡ）、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、腹囲、ＢＭＩの減少、ウエスト・ヒップ比、ウエスト・身長比、血液脂質特性、レプチン、アディポネクチン、およびアジプシンレベル、尿バイオマーカー、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｇｂＡ１ｃ）レベル、筋力を示す手の筋力測定、グルコースレベル、インスリンレベル、簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）、クオリティ・オブ・ライフに対する体重の影響（ＣＴについてのＩＷＱｏＬ－Ｌｉｔｅ）評価、簡易フォーム（３６）健康調査（ＳＦ－３６）評価、恒常性モデル評価２（ＨＯＭＡ２）、ならびにアクティグラフィーを介した身体活動モニタリングうちの少なくとも一つによって測定される。
【0012】
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１～６のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含み、配列番号８のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含み、配列番号１０のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む。
【0013】
一部の実施形態では、抗体は、ＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢに特異的である。
【0014】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、抗体、小分子、ペプチド、またはアプタマーである。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、エキセナチド、徐放性エキセナチド、デュラグルチド、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、チルゼパチド、コタデュチド、ノイグルチド、オキシントモジュリン（例えば、マズドチド）、レタトルチド、アルビグルチド、ベイナグルチドおよびＰＥＧ－ロキセナチド、ペムビデュチド、ならびにダヌグリプロンからなる群から選択される。
【0015】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、二重ＧＬＰ－１アゴニストおよびＧＩＰアゴニストである。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、二重ＧＬＰ－１アゴニストおよびＧＣＧアゴニストである。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ＧＩＰ／ＧＬＰ－１／グルカゴン受容体のトリアゴニストである。
【0016】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約３ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で一週間に一回投与される。
【0017】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約３００ｍｇの用量で一週間に一回投与される。
【0018】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体投与は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの投与の前、０日目または０週目でのＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の少なくとも一回の負荷用量の投与を含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の負荷用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0019】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、少なくとも一日一回、少なくとも一週間に一回、少なくとも一週間に二回、少なくとも一週間に三回、少なくとも２週間に一回、少なくとも４週間に一回、少なくとも６週間に一回、または少なくとも１２週間に一回投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、０週目に、約４週目に、およびその後少なくとも１２週間に一回投与される。
【0020】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、約０．００５ｍｇ～約３．０ｍｇの用量で毎週投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト用量は、以下のレジメン、約０．２ｍｇ～約３．０ｍｇ、約０．１～約１．０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約２．４ｍｇ、および約０．２５ｍｇ～約０．５ｍｇに従い、毎週徐々に増加する。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト用量は、約０週目～約４週目に約０．２５ｍｇの用量で毎週投与され、その後５週目に約０．５ｍｇの用量で投与される。
【0021】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト用量は、約０週目～約４週目に約０．２５ｍｇの用量で、約５週目～約８週目に約０．５ｍｇの用量で、約８週目～約１２週目に約１．０ｍｇの用量で、約１２週目～約１５週目に約１．７ｍｇの用量で、約１６週目～約２０週目に約２．４ｍｇの用量で、および約２０週目以降約２．４ｍｇの用量で毎週投与される。
【0022】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト用量は、約５．０ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１５ｍｇの用量で毎週投与される。
【0023】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体および／またはＧＬＰ－１アゴニストは、静脈内投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体および／またはＧＬＰ－１アゴニストは、皮下投与される。
【0024】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、ＧＬＰ－１アゴニストの前に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、ＧＬＰ－１アゴニストの投与の少なくとも１２週間前、少なくとも１０週間前、少なくとも８週間前、少なくとも６週間前、少なくとも４週間前、少なくとも２週間前、少なくとも１週間前、少なくとも１日前、または少なくとも１時間前に投与される。
【0025】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の前に投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の少なくとも２週間前、少なくとも１週間前、少なくとも５日間前、少なくとも４日間前、少なくとも２日間前、少なくとも１日前、少なくとも６時間前、または少なくとも１時間前に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストは、同時投与される。
【0026】
ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストを含む組み合わせもまた、本明細書に提供される。
【0027】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、配列番号１～６のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、配列番号７のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含み、配列番号８のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、配列番号９のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含み、配列番号１０のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む。
【0028】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、ＥＵナンバリングスキームに従い、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比べて２５９Ｉ、２５２Ｙ、３０７Ｑ、３０８Ｆ、４２８Ｌ、４３４Ｈ、４３４Ｆ、４３４Ｙ、４３４Ａ、４３４Ｍ、および４３４Ｓからなる群から選択される改変を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、ＥＵナンバリングスキームに従い、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比べてＭ４２８Ｌおよび／またはＮ４３４Ｓから選択される改変を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。
【0029】
ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの組み合わせ、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も本明細書に提供される。
【図面の簡単な説明】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【図4A】図４Ａ～４Ｃは、食餌誘発性肥満マウスにおける、ＧＬＰ１アゴニストであるセマグルチドおよびＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の、単独および組み合わせでの、ＭＲＩによって測定された脂肪量、試験終了時に死後に測定された鼠径部脂肪重量、および循環レプチンレベルに対する効果の棒グラフである。
【図4B】同上。
【図4C】同上。
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【発明を実施するための形態】
【0045】
本開示の組成物および方法は、肥満を含む代謝障害の治療に使用するためのＡｃｔＲＩＩ経路剤、例えば、ＡｃｔＲＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、およびグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）アゴニストを含む組み合わせを提供する。本明細書に提供されるように、組み合わせは、脂肪量を有意に低減し、除脂肪量を維持または増加させる。
【0046】
ＡｃｔＲＩＩ受容体アンタゴニストとＧＬＰ－１アゴニストの両方は、ヒト対象において、１年で２０％超の脂肪量の有意な減少を引き起こす。しかしながら、単独で投与されたＡｃｔＲＩＩ受容体アンタゴニストはまた、除脂肪量を増加させるが、単独で投与されたＧＬＰ－１アゴニストは、除脂肪量を減少するという不利益な効果をもたらす。
【0047】
本開示は、ＡｃｔＲＩＩ受容体アンタゴニストおよびグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）アゴニストの組み合わせが、脂肪量の有意かつ相乗的な低減をもたらした一方で、同時に除脂肪量を維持または増加させるという驚くべき効果を示す。
【0048】
Ｉ．定義
本明細書で別段定義されない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。概して、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞生物学、免疫学、薬理学、およびタンパク質化学に関連して使用される命名法、ならびにその技術は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。
本明細書で別段定義されない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。概して、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞生物学、免疫学、薬理学、およびタンパク質化学に関連して使用される命名法、ならびにその技術は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。
【0049】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指さない限り、複数の参照物を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「剤」への言及は、そのような候補の一つまたは混合物を指し、「方法」への言及は、当業者に公知の同等の工程および方法への言及等を含む。
【0050】
本明細書で使用される場合、「およそ」または「約」という用語は、対象の一つまたは複数の値に適用される場合、記載される基準値と大きさが類似しており、および／または類似の範囲内である値を指す。特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別段の記載がない限り、または文脈から明らかでない限り、記載された基準値のいずれかの方向（より大きいか、またはそれより小さい）に１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下（そのような数が、可能な値の１００％を超える場合を除く）以内にある値の範囲を指す。
【0051】
値の範囲が提供される場合、文脈が別途明確に示さない限り、その範囲の上限と下限との間の下限の単位の１０分の１までの各介在する値、およびその記載された範囲の任意の他の記載された値または介在する値が本発明に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、記載された範囲の中で特に除外された制限を条件として、独立してより小さい範囲に含まれることも本開示に包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界の一方または両方を除外する範囲も本開示に含まれる。
【0052】
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。用語はまた、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、リン酸化、または標識構成要素とのコンジュゲートを含むように修飾されたアミノ酸ポリマーを包含する。
【0053】
本明細書で使用される場合、「同一性」および「同一」という用語は、二つの配列の比較に言及する場合、ＢＬＡＳＴアルゴリズムまたは当技術分野で公知の他のアライメントアルゴリズムによって生成されるアライメントなどの参照配列に対する本明細書に提供される配列のアライメントにおける正確な一致残基の割合を指す。同一性は、本明細書に提供される完全長配列および完全長参照配列のアライメントに基づいて計算されてもよい。同一性はまた、参照配列が本明細書に提供される配列よりも長い場合、本明細書に提供される配列および参照配列の部分的アライメントに基づいて計算されてもよい。同一性はまた、参照配列が本明細書に提供される配列よりも短い場合、本明細書に提供される配列および参照配列の部分的アライメントに基づいて計算されてもよい。したがって、二つの配列を整列させるとき、前述のように、クエリー配列は、二つの配列のアライメントにおいて、対象配列中の残基の少なくともｘ％（端数は切り捨てられる）が、クエリー配列中の対応する残基との正確な一致として整列される場合、対象配列と少なくともｘ％の同一性を共有し、ここで、分子は、正確な一致の数であり、分母は、クエリー配列の長さである。一部の実施形態では、分母は、代替的に、クエリー配列の長さから二つ以上の不一致残基の任意のギャップを引いたものであってもよい。対象配列が、可変位置（例えば、Ｘで示される残基）を有する場合、クエリー配列中の任意の残基へのアライメントは、一致としてカウントされる。
【0054】
「治療」、「治療すること」などの用語は、一般的に、治療剤を用いて所望の薬理的および／または生理的効果を得ることを意味するように本明細書で使用される。効果は、疾患またはその症状を完全または部分的に予防するという点で予防であってもよく、例えば、疾患もしくはその症状が対象において生じる可能性を低減してもよく、および／または症状を完全もしくは部分的に低下させるという点で治療であってもよく、または疾患および／もしくは疾患に起因する副作用に対する部分的または完全な治癒であってもよい。本明細書で使用される「治療」は、哺乳動物における疾患の任意の治療を包含し、（ａ）疾患が発症しやすいが、まだ発症していると診断されていない対象において疾患が発生するのを予防すること、（ｂ）疾患の発症もしくは発生を阻害または遅延させること、または（ｃ）疾患を緩和すること、例えば、疾患もしくは疾患に関連する症状の退縮を引き起こすことを含む。治療剤は、疾患の発症前、発症中または発症後に投与されてもよい。治療が患者の望ましくない臨床症状を安定化または低下させる、進行中の疾患の治療は、特に興味深い場合がある。一部の実施形態では、治療は、罹患組織における機能の完全な喪失の前に行われる。一部の実施形態では、対象療法は、疾患の症候性段階の間に投与され、一部の実施形態では、疾患の症候性段階の後に投与される。
【0055】
「負荷用量」という用語は、本明細書に提供される併用療法に加えて投与される治療剤の一つまたは複数の用量を指す。本明細書で使用される場合、「負荷用量」は、併用療法の一部であるＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の用量と同じ濃度、より低い濃度、またはより高い濃度であるＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の一つまたは複数の用量を指し得る。
【0056】
「個体」、「対象」および「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用され、治療または療法が望ましい任意の対象を指す。対象は、哺乳動物対象であってもよい。哺乳動物対象としては、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、（例えば、ラット、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、有蹄動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギなど）などが挙げられる。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、非ヒト霊長類、例えば、カニクイザルである。一部の実施形態では、対象は、コンパニオンアニマル（例えば、ネコ、イヌ）である。
【0057】
本明細書で使用される場合、代謝障害は、肥満、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、メタボリックシンドローム、抗精神病薬関連肥満、グルココルチコイド誘発性肥満、頭蓋咽頭腫に関連する視床下部肥満、ならびに単一遺伝性障害関連肥満を含むが、これらに限定されない、哺乳動物の代謝の調節不全に影響を及ぼす障害を指す。ヒトにおける肥満に関連する単一遺伝性障害には、バルデ・ビードル症候群、ならびに以下の遺伝子ＡＤＣＹ３、ＡＬＭＳ１、ＡＲＬ６、ＢＢＳ１、ＢＢＳ２、ＢＢＳ４、ＢＢＳ５、ＢＢＳ７、ＢＢＳ９、ＢＢＳ１０、ＢＢＳ１２、ＢＤＮＦ、ＣＣＤＣ２８Ｂ、ＣＥＰ２９０、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＧＮＡＳ、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＭＣ３Ｒ、ＭＫＫＳ、ＭＫＳ１、ＭＲＡＰ２、ＮＴＲＫ２、ＰＣＳＫ１、ＰＨＦ６、ＰＯＭＣ、ＳＨ２Ｂ１、ＳＩＭ１、ＴＭＥＭ６７、ＴＲＩＭ３２、ＴＴＣ８およびＶＰＳ１３Ｂ、またはその組み合わせのうちの一つまたは複数の変異から生じる障害が含まれ得るが、これらに限定されない。代謝障害はまた、複雑な遺伝子障害、例えば、プラダー・ウィリー症候群と関連し得る。
【0058】
本明細書で使用される場合、ボディ・マス・インデックスまたは「ＢＭＩ」は、キログラム（ｋｇ）の重量を平方メートル（ｍ２）の高さで割ったものとして計算され、小数点第一位は切り捨てられる。本明細書で使用される場合、成人のヒトにおける「肥満」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩとして定義される。ヒトの青年期の「肥満」は、２０００のＣＤＣ成長チャートの年齢および性別特異的な９５パーセンタイル以上のＢＭＩとして定義される。「過体重」という用語は、２５以上かつ３０以下のＢＭＩとして定義される。
【0059】
「肥満に関連する併存疾患」、「肥満関連状態」および「肥満関連障害」は、互換的に使用され得、対象の肥満に依存した健康状態を指す。一部の実施形態では、肥満に関連する併存疾患または状態は、対象の死亡リスクを増加させる。肥満に関連する併存疾患には、高い血圧（高血圧）、高ＬＤＬコレステロール、低ＨＤＬコレステロール、高レベルのトリグリセリド（異常脂質血症）、２型糖尿病、冠動脈心疾患、脳卒中、胆嚢疾患、変形性関節炎、睡眠時無呼吸、呼吸の問題、癌、胃食道逆流症、重篤なＣＯＶＩＤ－１９、全死亡率、低いクオリティ・オブ・ライフ、臨床的うつ病、不安、および他の精神障害などの精神病、ならびに身体の痛みおよび身体機能に伴う困難が含まれるが、これらに限定されない。
【0060】
「除脂肪量」は、対象の総体重から脂肪量を引き、対象の骨質量を引いたものとして定義される。除脂肪量および脂肪量は、例えば、生体インピーダンス法（ＢＩＡ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）または二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって測定されてもよい。
【0061】
本明細書で使用される場合、「抗体」は、特定の抗原と免疫学的に反応性である免疫グロブリン分子への言及を含み、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方を含む。用語は、ヒト化抗体、キメラ抗体、例えば、ヒト定常領域を有するマウス可変領域、およびコンジュゲートされた抗体を含む。「抗体」という用語はまた、抗原結合能を保持する断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、一本鎖で一緒に連結されたＶＨ配列およびＶＬ配列を含有する一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体断片（ｓｃＡｂ）を含む、抗体の抗原結合形態を含む。断片結晶化可能領域（Ｆｃ）はまた、前述の抗原結合断片のいずれかに連結されてもよい。抗体という用語はまた、二価または二特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディを含む。
【0062】
ＩＩ．ＡｃｔＲＩＩ経路モジュレーター
ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体
アクチビン受容体ＩＩ Ｂ（ＡｃｔＲＩＩＢ）は、ミオスタチン、アクチビン、および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）の受容体である。ミオスタチンとこの受容体との間の相互作用は、Ｓｍａｄ依存性経路を介した骨格筋分化の阻害を制御する。ミオスタチンがＡｃｔＲＩＩＢに結合することを阻害または防止することによって、例えば、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体を介して、骨格筋の形成を誘導することができると考えられている。アクチビン受容体ＩＩ Ａ（ＡｃｔＲＩＩＡ）の調節はまた、筋肉成長の調節にも役割を果たす（Ｍｏｒｖａｎ ｅｔ ａｌ．２０１７）。
ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体
アクチビン受容体ＩＩ Ｂ（ＡｃｔＲＩＩＢ）は、ミオスタチン、アクチビン、および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）の受容体である。ミオスタチンとこの受容体との間の相互作用は、Ｓｍａｄ依存性経路を介した骨格筋分化の阻害を制御する。ミオスタチンがＡｃｔＲＩＩＢに結合することを阻害または防止することによって、例えば、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体を介して、骨格筋の形成を誘導することができると考えられている。アクチビン受容体ＩＩ Ａ（ＡｃｔＲＩＩＡ）の調節はまた、筋肉成長の調節にも役割を果たす（Ｍｏｒｖａｎ ｅｔ ａｌ．２０１７）。
【0063】
ＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢに結合する例示的なＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、ヒト臨床試験において、除脂肪筋肉量を増加させるだけでなく、脂肪量を減少し、血糖コントロールを改善することも示された（国際公開第２０１０１２５００３Ａ１号、国際公開第２０１８１１６２０１Ａ１号、その内容は、その全体が組み込まれる、およびＨｅｙｍｓｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．２０２１；４（１）：ｅ２０３３４５７，ＪＡＭＡ）。一部の実施形態では使用され得る例示的なＡｃｔＲＩＩ受容体抗体には、国際公開第２０１０１２５００３Ａ１号に記載される、単離され、構造的に特徴付けられた、ヒト組み換え抗体が含まれる。
【0064】
一部の実施形態では、本開示の例示的な抗体は、ビマグルマブ（ＢＹＭ３３８）の配列を含む。以下の表は、ビマグルマブについての関連するＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ＨＣ、およびＬＣアミノ酸配列を示す。
【表1】
【0065】
一部の実施形態では、本開示の例示的なＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、配列番号１（ＣＤＲＨ１）、配列番号２（ＣＤＲＨ２）、および配列番号３（ＣＤＲＨ３）のＣＤＲアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む。
【0066】
一部の実施形態では、本開示の例示的なＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、配列番号４（ＣＤＲＬ１）、配列番号５（ＣＤＲＬ２）、および配列番号６（ＣＤＲＬ３）のＣＤＲアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む。
【0067】
一部の実施形態では、本開示の例示的なＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、配列番号１（ＣＤＲＨ１）、配列番号２（ＣＤＲＨ２）、および配列番号３（ＣＤＲＨ３）のＣＤＲアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、配列番号４（ＣＤＲＬ１）、配列番号５（ＣＤＲＬ２）、および配列番号６（ＣＤＲＬ３）のＣＤＲアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む。
【0068】
一部の実施形態では、本開示の例示的なＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、配列番号７のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％，９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性のアミノ酸配列を含む可変重鎖、および／あるいは配列番号８のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％，９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む。
【0069】
一部の実施形態では、本開示の例示的なＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、配列番号９のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％，９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性のアミノ酸配列を含む重鎖、および／あるいは配列番号１０のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％，９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0070】
一部の実施形態では、本開示のＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、Ｆｃドメイン、例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメイン、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃドメイン、ヒトＩｇＧ３、Ｆｃドメイン、またはヒトＩｇＧ４ Ｆｃドメインを有する。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、野生型である。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、修飾され、例えば、血清半減期を増加させるように修飾される。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり、血清半減期を増加させるように改変される。一部の実施形態では、血清半減期を増加させる改変は、ＥＵナンバリングスキームに従い、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比べて２５９Ｉ、２５２Ｙ、３０７Ｑ、３０８Ｆ、４２８Ｌ、４３４Ｈ、４３４Ｆ、４３４Ｙ、４３４Ａ、４３４Ｍ、および４３４Ｓのうちの一つまたは複数を含む。一部の実施形態では、改変は、ＥＵナンバリングスキームに従い、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比べて２５９Ｉ／４３４Ｓ、３０８Ｆ／４３４Ｓ、３０８Ｆ／４２８Ｌ／４３４Ｓ、２５９Ｉ／３０８Ｆ／４３４Ｓ、３０７Ｑ／３０８Ｆ／４３４Ｓ、２５０Ｉ／３０８Ｆ／４３４Ｓ、および３０８Ｆ１３１９Ｌ／４３４Ｓのうちの一つまたは複数を含む。
【0071】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下のＫＤでＡｃｔＲＩＩＢに結合する。好ましくは、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１００ｐＭ以下（すなわち、１００ｐＭ、５０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ以下）の親和性でＡｃｔＲＩＩＢに結合する。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１０～２０ｐＭの親和性でＡｃｔＲＩＩＢに結合する。
【0072】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、ＡｃｔＲＩＩＡよりも５倍高い、より好ましくは、１０倍高い、さらにより好ましくは、５０倍高い、さらにより好ましくは、１００倍高い親和性でＡｃｔＲＩＩＢに結合する。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１００ｐＭ以上（すなわち、２５０ｐＭ、５００ｐＭ、１ｎＭ、５ｎＭ以上）の親和性でＡｃｔＲＩＩＡに結合する。
【0073】
他のＡｃｔＲＩＩ経路剤
他の実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、ＡｃｔｒＲＩＩ受容体リガンドに結合し、例えば、ミオスタチンまたはアクチビンに直接結合する薬剤を含む。かかる薬剤としては、ミオスタチン阻害剤（例えば、ミオスタチン抗体、もしくはミオスタチン小分子アンタゴニスト）、アクチビン阻害剤（例えば、アクチビン抗体、もしくはアクチビン小分子アンタゴニスト）、またはＦｃで任意選択的にさらに安定化された「リガンドシンク」として作用し得るＡｃｔＲＩＩＢもしくはＡｃｔＲＩＩＡの可溶性細胞外部分が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストと組み合わせたＡｃｔｒＩＩ経路剤（ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体以外）を必要とする対象に投与することを含む本開示の代謝障害を治療する方法が、本明細書に提供され、薬剤は、ミオスタチン阻害剤、アクチビン阻害剤、またはＡｃｔＲＩＩ受容体の可溶性部分からなる群から選択される。
他の実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、ＡｃｔｒＲＩＩ受容体リガンドに結合し、例えば、ミオスタチンまたはアクチビンに直接結合する薬剤を含む。かかる薬剤としては、ミオスタチン阻害剤（例えば、ミオスタチン抗体、もしくはミオスタチン小分子アンタゴニスト）、アクチビン阻害剤（例えば、アクチビン抗体、もしくはアクチビン小分子アンタゴニスト）、またはＦｃで任意選択的にさらに安定化された「リガンドシンク」として作用し得るＡｃｔＲＩＩＢもしくはＡｃｔＲＩＩＡの可溶性細胞外部分が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストと組み合わせたＡｃｔｒＩＩ経路剤（ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体以外）を必要とする対象に投与することを含む本開示の代謝障害を治療する方法が、本明細書に提供され、薬剤は、ミオスタチン阻害剤、アクチビン阻害剤、またはＡｃｔＲＩＩ受容体の可溶性部分からなる群から選択される。
【0074】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ経路剤（ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体以外）とＧＬＰ－１アゴニストの両方の投与は、有益な効果を示し、ＧＬＰ－１アゴニストを用いた治療の一部として投与されるＡｃｔＲＩＩ経路剤（ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体以外）は、ＧＬＰ－１アゴニスト単独と比較して、効果を見るために必要なＧＬＰ－１アゴニストの投与量を減少し、および／またはＧＬＰ－１アゴニストの治療効果を増加させる。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストが、ＡｃｔＲＩＩ経路剤単独の投与と比較して、効果を見るために必要なＡｃｔＲＩＩ経路剤（ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体以外）の投与量を減少し、および／またはＡｃｔＲＩＩ経路剤の治療効果を増加させる、有益な効果が示される。一部の実施形態では、有益な効果は、ＡｃｔＲＩＩ経路剤またはＧＬＰ－１剤単独と比較して、組み合わせの安全性の増加である。一部の実施形態では、有益な効果は、ＡｃｔＲＩＩ経路剤またはＧＬＰ－１剤単独と比較して、組み合わせの有効性の増加である。一部の実施形態では、有益な効果は、ＡｃｔＲＩＩ経路剤またはＧＬＰ－１剤単独と比較して、忍容性の増加である。
【0075】
ＩＩＩ．ＧＬＰ－１アゴニスト
グルカゴン様ペプチド－１受容体は、ホルモングルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）の結合時にインスリン分泌を刺激する膵ベータ細胞受容体である。ＧＬＰ－１は、インクレチンホルモンの一種であり、そのすべては、血糖に応答してインスリン放出を制御する。ＧＬＰ－１アゴニストは、ＧＬＰ－１ペプチドの作用を模倣し、結合時にＧＬＰ－１受容体を活性化し、インスリン分泌を刺激する。
グルカゴン様ペプチド－１受容体は、ホルモングルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）の結合時にインスリン分泌を刺激する膵ベータ細胞受容体である。ＧＬＰ－１は、インクレチンホルモンの一種であり、そのすべては、血糖に応答してインスリン放出を制御する。ＧＬＰ－１アゴニストは、ＧＬＰ－１ペプチドの作用を模倣し、結合時にＧＬＰ－１受容体を活性化し、インスリン分泌を刺激する。
【0076】
しかしながら、ＧＬＰ－１アゴニストは、有効な用量で有意な副作用および忍容性の問題を呈する。ＧＬＰ－１アゴニストはまた、治療中に対象の除脂肪量を減少することが示されている。ＧＬＰ－１アゴニスト（例えば、セマグルチド）についての注意および用心としては、甲状腺Ｃ細胞腫瘍、急性膵炎、急性胆嚢疾患、低血糖、急性腎損傷、重篤な有害胃腸反応、過敏症、例えば、アナフィラキシー反応および血管性浮腫、２型糖尿病対象における合併症である糖尿病性網膜症、心拍数増加、ならびに自殺行為および自殺願望が含まれるが、これらに限定されない。ＧＬＰ－１アゴニスト（例えば、セマグルチド）で治療された対象の少なくとも５％で報告された有害反応には、吐き気、下痢、嘔吐、便秘、腹部痛、頭痛、疲労、消化不良、めまい、腹部膨満、蕁麻疹、２型糖尿病を有する患者における低血糖、鼓腸、胃腸炎、および胃食道逆流症が含まれる。したがって、ＧＬＰ－１アゴニストを用いた最適化された投与量および治療に対するニーズがある。
【0077】
本明細書に提供されるように、本開示のＧＬＰ－１アゴニストは、ペプチド、抗体、小分子、またはアプタマーであり得る。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、エキセナチド、徐放性エキセナチド、デュラグルチド、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、チルゼパチド、コタデュチド、ノイグルチド、コタデュチド、オキシントモジュリン、もしくはペムビデュチドを含むが、これらに限定されない、ペプチドまたはペプチドアナログである。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、小分子非ペプチドアゴニスト、例えば、ダヌグリプロンである。
【0078】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ＧＬＰ－１受容体に加えて、第二の受容体に結合し、活性化または不活性化する二重アゴニストであり、第二の受容体は、グルコース依存性インスリン分泌刺激（ＧＩＰ）受容体またはグルカゴン（ＧＣＧ）受容体である。ＧＬＰ－１受容体とＧＩＰ受容体の両方に結合する例示的な二重作用性ＧＬＰ－１アゴニストは、チルゼパチドである。ＧＬＰ－１受容体とＧＣＧ受容体の両方に結合する例示的な二重作用性ＧＬＰ－１アゴニストは、コタデュチド、ノイグルチド、およびオキシントモジュリンであり、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体と組み合わせて使用される可能性のある治療剤として本開示に含まれる。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストはまた、ＧＩＰアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストはまた、ＧＣＧアンタゴニストである。
【0079】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ＧＩＰ／ＧＬＰ－１／グルカゴン受容体のトリアゴニスト、例えば、ＧＧＧトリアゴニスト、例えば、ＬＹ３４３７９４である。
【0080】
ＩＶ．併用療法
本明細書で企図される併用療法、または「組み合わせ」は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体（または他のＡｃｔＲＩＩ経路剤）とＧＬＰ－１アゴニストとの同時投与を含み、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体（または他のＡｃｔＲＩＩ経路剤）は、ＧＬＰ－１アゴニストの前、後、または同時に投与されてもよい。こうした併用療法は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体（または他のＡｃｔＲＩＩ経路薬剤）の開始負荷用量をさらに含み得る。例示的な実施形態では、同時投与は、配列番号１～６ならびに／または配列番号７および８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列）を含むＡｃｔＲＩＩ受容体抗体を投与することを含む。さらなる例示的な実施形態では、同時投与は、配列番号１～６ならびに／または配列番号７および８の配列（またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列）を含むＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、ならびにＧＬＰ－１アゴニストであるセマグルチド、チルゼパチド、またはリラグルチドのいずれかを投与することを含む。
本明細書で企図される併用療法、または「組み合わせ」は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体（または他のＡｃｔＲＩＩ経路剤）とＧＬＰ－１アゴニストとの同時投与を含み、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体（または他のＡｃｔＲＩＩ経路剤）は、ＧＬＰ－１アゴニストの前、後、または同時に投与されてもよい。こうした併用療法は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体（または他のＡｃｔＲＩＩ経路薬剤）の開始負荷用量をさらに含み得る。例示的な実施形態では、同時投与は、配列番号１～６ならびに／または配列番号７および８のアミノ酸配列（またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列）を含むＡｃｔＲＩＩ受容体抗体を投与することを含む。さらなる例示的な実施形態では、同時投与は、配列番号１～６ならびに／または配列番号７および８の配列（またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列）を含むＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、ならびにＧＬＰ－１アゴニストであるセマグルチド、チルゼパチド、またはリラグルチドのいずれかを投与することを含む。
【0081】
ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストを含む本開示の併用療法は、任意の経路を介して投与されてもよい。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体および／またはＧＬＰ－１アゴニストは、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内、または眼内送達される。例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、静脈内（ＩＶ）および／または皮下投与され、ＧＬＰ－１アゴニストは、皮下投与される。
【0082】
併用療法におけるＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の投与量およびタイミング
本明細書で企図される併用療法では、一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、対象の体重当たり約３ｍｇ／ｋｇ～対象の体重当たり約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、それを必要とする対象に投与される。
本明細書で企図される併用療法では、一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、対象の体重当たり約３ｍｇ／ｋｇ～対象の体重当たり約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、それを必要とする対象に投与される。
【0083】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、対象の体重当たり約３ｍｇ／ｋｇ～対象の体重当たり約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、対象に静脈内投与される。
【0084】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、それを必要とする対象に、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約５ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約６ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約７ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約８ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約９ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１１ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１２ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１３ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１４ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１７ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１８ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１９ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２１ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２２ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２３ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２４ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２６ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２７ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２８ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２９ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３１ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３２ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３３ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３４ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３６ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３７ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３８ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３９ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４１ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４２ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４３ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４４ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４６ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４７ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４８ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４９ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0085】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、それを必要とする対象に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、それを必要とする対象に３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、それを必要とする対象に１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、それを必要とする対象に３０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。
【0086】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、それを必要とする対象に二回、三回、四回、または五回以上投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に一回、一週間に二回、一週間に三回、二週間に一回、四週間に一回、六週間に一回、１２週間に一回、または１５週間に一回の投与レジメンで投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一年の四分の一毎に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１２週毎に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１２週毎に３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0087】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１２週毎に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１２週毎に３０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。
【0088】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、週に一回、二回、三回以上、約１００～約６００ｍｇの投与レジメンで投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、週に一回、二回、三回以上、または２週間に一回、約２００～約４００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇの投与レジメンで投与される。
【0089】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約２００～約４００ｍｇの投与レジメンで皮下投与される。例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約３００ｍｇの用量で皮下投与される。
【0090】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に一回、約２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に二回、約２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に三回、約２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、２週間毎に約２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約２００ｍｇの用量で皮下投与される。
【0091】
例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約３００ｍｇの用量で投与される。例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に一回、約３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に二回、約３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に三回、約３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、２週間毎に約３００ｍｇの用量で投与される。例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約３００ｍｇの用量で皮下投与される。例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に一回、約３００ｍｇの用量で皮下投与される。
【0092】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に一回、約４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に二回、約４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に三回、約４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、２週間毎に約４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に一回、約４００ｍｇの用量で皮下投与される。
【0093】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に一回、一週間に二回、または一週間に三回、または２週間毎に、６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約６００ｍｇの用量で皮下投与される。
【0094】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、二回、三回または四回、約６００ｍｇ～約３０００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇの投与レジメンで投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、約６００～約３０００ｍｇの投与レジメンで皮下投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、二回、三回または四回、約６００ｍｇ～約３０００ｍｇの投与レジメンで皮下投与される。
【0095】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、７５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、７５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、９００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、９００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１０５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、１０５０ｍｇの用量で投与される。
【0096】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、１２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１３５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、１３５０ｍｇの用量で投与される。
【0097】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１６５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、１６５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１８００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、１８００ｍｇの用量で投与される。
【0098】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１９５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、１９５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、２１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、２１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、２２５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、２２５０ｍｇの用量で投与される。
【0099】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、２４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、２４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、２５５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、２５５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、２７００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、２７００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、２８５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、２８５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、３０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、月に一回、３０００ｍｇの用量で投与される。
【0100】
負荷用量
一部の実施形態では、併用療法に加えてＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の負荷用量の投与は、併用療法の結果を改善し得る。理論に束縛されるものではないが、負荷用量の投与は、経時的に対象の血清中のＡｃｔＲＩＩ受容体抗体のレベルを維持し、併用療法をさらに最適化することができると考えられる。したがって、一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の負荷用量が、投与される。
一部の実施形態では、併用療法に加えてＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の負荷用量の投与は、併用療法の結果を改善し得る。理論に束縛されるものではないが、負荷用量の投与は、経時的に対象の血清中のＡｃｔＲＩＩ受容体抗体のレベルを維持し、併用療法をさらに最適化することができると考えられる。したがって、一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の負荷用量が、投与される。
【0101】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の一つまたは複数の負荷用量は、併用療法の開始前、０日目または０週目に、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の一つまたは複数の負荷用量は、併用療法が投与される１日前、約２日前、約３日前、約４日前、約５日前、約６日前、約１週間前、約２週間前、約３週間前、約４週間前、約５週間前、約６週間前、約７週間前、約８週間前、約９週間前、約１０週間前、約１１週間前、または約１２週間前に提供される。例示的な実施形態では、負荷用量は、併用療法の開始の約４週間前に投与される。
【0102】
一部の実施形態では、一つまたは複数の負荷用量の第二の投与は、併用療法の投与の約６ヶ月後、約８ヶ月後、約１０ヶ月後、約１２ヶ月後、約１４ヶ月後、約１６ヶ月後、約１８ヶ月後、約２０ヶ月後、または約２４ヶ月後に行われる。一部の実施形態では、一つまたは複数の負荷用量は、併用療法に加えて周期的にまたは定期的に投与される。例示的な実施形態では、負荷用量は、併用療法の開始の約４週間前に最初に投与され、その約一年後に投与される。
【0103】
一部の実施形態では、対象は、一つまたは複数の負荷用量、続いて併用療法を投与され、次いで、治療の第二ラウンド、例えば、一つまたは複数の負荷用量の第二の投与、続いて反復併用療法を投与され、同様に、治療は、さらに一つまたは複数の負荷用量の第三のセット、続いて併用療法の第三ラウンドなどを含み得る。
【0104】
一部の実施形態では、負荷用量は、併用療法で投与されたＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の用量と同じ濃度、より低い濃度、またはより高い濃度のＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の用量である。したがって、負荷用量は、対象の体重当たり約３ｍｇ／ｋｇ～対象の体重当たり約５０ｍｇ／ｋｇであってもよく、その間のすべての量であってもよい。一部の実施形態では、負荷用量は、対象の体重当たり約３ｍｇ／ｋｇ～対象の体重当たり約５０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。
【0105】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の負荷用量は、それを必要とする対象に、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約５ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約６ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約７ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約８ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約９ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１１ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１２ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１３ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１４ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１７ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１８ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約１９ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２１ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２２ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２３ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２４ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２６ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２７ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２８ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約２９ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３１ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３２ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３３ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３４ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３５ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３６ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３７ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３８ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約３９ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４０ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４１ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４２ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４３ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４４ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４６ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４７ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４８ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約４９ｍｇ／ｋｇの用量で、一部の実施形態では、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0106】
例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体負荷用量は、対象の体重当たり約１０ｍｇ／ｋｇである。他の例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体負荷用量は、対象の体重当たり約３０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、対象の体重当たり約１０ｍｇ／ｋｇのＡｃｔＲＩＩ受容体負荷用量は、皮下投与される。一部の実施形態では、対象の体重当たり約１０ｍｇ／ｋｇのＡｃｔＲＩＩ受容体負荷用量は、静脈内投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体の負荷用量は、対象の体重当たり約３０ｍｇ／ｋｇであり、静脈内投与される。
【0107】
一部の例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の負荷用量は、投与当たり約２００～４００ｍｇである。一部の例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の負荷用量は、投与当たり約３００ｍｇである。一部の例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の負荷用量は、投与当たり約２００～４００ｍｇであり、皮下投与される。
【0108】
併用療法におけるＧＬＰ－１アゴニストの投与量およびタイミング
本明細書で企図される併用療法の一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、約０．００５ｍｇ～約３．０ｍｇの用量、例えば、約０．００５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、または約３．０ｍｇの用量で投与される。例示的な実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、約０．００５ｍｇ～約３．０ｍｇの用量で皮下投与される。
本明細書で企図される併用療法の一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、約０．００５ｍｇ～約３．０ｍｇの用量、例えば、約０．００５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、または約３．０ｍｇの用量で投与される。例示的な実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、約０．００５ｍｇ～約３．０ｍｇの用量で皮下投与される。
【0109】
併用療法の他の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、毎週約１～約２０ｍｇの用量、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇの用量で投与される。例示的な実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１５ｍｇの用量で皮下投与される。
【0110】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、以下のレジメン、例えば、約０．２ｍｇ～約３．０ｍｇ、約０．１～約１．０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約２．４ｍｇ、または約０．２５ｍｇ～約０．５ｍｇのうちの一つに従い徐々に増加する。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、０．５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、１．０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、１．７ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、２．４ｍｇの用量で投与される。
【0111】
一部の例示的な実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、徐々に増加し、皮下投与される。
【0112】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、一週間に一回、０．５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、一週間に一回、１．０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、それを必要とする対象に、一週間に一回、１．７ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、一週間に一回、２．４ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、約０週目～約４週目に約０．２５ｍｇの用量で毎週投与され、５週目以降に約０．５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト用量は、約０週目～約４週目に約０．２５ｍｇの用量で、約５週目～約８週目に約０．５ｍｇの用量で、約８週目～約１２週目に約１．０ｍｇの用量で、約１２週目～約１５週目に約１．７ｍｇの用量で、約１６週目～約２０週目に約２．４ｍｇの用量で毎週、および約２０週目以降に約２．４ｍｇの用量で毎週投与される。
【0113】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、一週間に一回、５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、一週間に一回、１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、一週間に一回、１５ｍｇの用量で投与される。
【0114】
併用療法－例示的な投与レジメン
一部の例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用療法は、０週目に投与されるＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の負荷用量、続いて負荷用量の４週間後、その後治療過程の間１２週間毎に静脈内投与される約３０ｍｇ／ｋｇの用量のＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、および毎週皮下投与されるＧＬＰ－１アゴニストを含む。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、毎週、約２．４ｍｇの用量または約１５ｍｇの用量で投与される。一部の例示的な実施形態では、併用療法のＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約２．４ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約０．５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約１．０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約２ｍｇの用量で投与される。他の好ましい実施形態では、併用療法のＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、チルゼパチドは、毎週、約１５ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、チルゼパチドは、毎週、約５ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、チルゼパチドは、毎週、約１０ｍｇの用量で投与される。
一部の例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用療法は、０週目に投与されるＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の負荷用量、続いて負荷用量の４週間後、その後治療過程の間１２週間毎に静脈内投与される約３０ｍｇ／ｋｇの用量のＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、および毎週皮下投与されるＧＬＰ－１アゴニストを含む。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、毎週、約２．４ｍｇの用量または約１５ｍｇの用量で投与される。一部の例示的な実施形態では、併用療法のＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約２．４ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約０．５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約１．０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約２ｍｇの用量で投与される。他の好ましい実施形態では、併用療法のＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、チルゼパチドは、毎週、約１５ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、チルゼパチドは、毎週、約５ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、チルゼパチドは、毎週、約１０ｍｇの用量で投与される。
【0115】
他の例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用療法は、一週間に一回、一週間に二回、または二週間に一回、約３００ｍｇの用量で皮下投与されるＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、および毎週、皮下投与されるＧＬＰ－１アゴニストを含む。一部の例示的な実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、毎週、約２．４ｍｇの用量または約１５ｍｇの用量で投与される。一部の例示的な実施形態では、併用療法のＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約２．４ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約０．５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約１．０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチドは、毎週、約２ｍｇの用量で投与される。他の例示的な実施形態では、併用療法のＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、チルゼパチドは、毎週、約１５ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、チルゼパチドは、毎週、約５ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、チルゼパチドは、毎週、約１０ｍｇの用量で投与される。
【0116】
併用療法－タイミング
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、ＧＬＰ－１アゴニストの投与の少なくとも１２週間前、少なくとも１０週間前、少なくとも８週間前、少なくとも６週間前、少なくとも４週間前、少なくとも２週間前、少なくとも１週間前、少なくとも１日前、または少なくとも１時間前に投与される。ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体投与レジメンは、負荷用量の投与によってさらに先行されてもよい。
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、ＧＬＰ－１アゴニストの投与の少なくとも１２週間前、少なくとも１０週間前、少なくとも８週間前、少なくとも６週間前、少なくとも４週間前、少なくとも２週間前、少なくとも１週間前、少なくとも１日前、または少なくとも１時間前に投与される。ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体投与レジメンは、負荷用量の投与によってさらに先行されてもよい。
【0117】
一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、抗体の少なくとも２週間前、少なくとも１週間前、少なくとも５日間前、少なくとも４日間前、少なくとも３日間前、少なくとも２日間前、少なくとも１日前、少なくとも６時間前、または少なくとも１時間前に投与される。
【0118】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、１２週間毎に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、任意選択的に２回以上の用量で投与され、ＧＬＰ－１アゴニストは、毎週約０．５ｍｇ～２．４ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、一週間に一回、約３００ｍｇの用量で、２回以上の用量で投与され、ＧＬＰ－１アゴニストは、毎週約０．５ｍｇ～２．４ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストの投与は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の最初の投与前に始まる。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストの投与は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の最初の投与後に始まる。ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体投与レジメンは、負荷用量の投与によってさらに先行されてもよい。
【0119】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストは、同時投与される、すなわち、同時に投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストは、同時製剤化され、単回注射で同時に同時投与される。ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体投与レジメンは、負荷用量の投与によってさらに先行されてもよい。
【0120】
対象および治療
本明細書に記載されるように、併用療法は、それを必要とする対象における代謝障害の治療に有用である。本開示の代謝障害としては、肥満（例えば、グルココルチコイド誘発性肥満）、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型糖尿病）、メタボリックシンドローム、プラダー・ウィリー症候群、および肥大型リポジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、代謝障害は、配列番号１～６ならびに／もしくは配列番号７および８の配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含むＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、ならびにセマグルチド、チルゼパチド、およびリラグルチドから選択されるＧＬＰ－１アゴニストで治療される。
本明細書に記載されるように、併用療法は、それを必要とする対象における代謝障害の治療に有用である。本開示の代謝障害としては、肥満（例えば、グルココルチコイド誘発性肥満）、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型糖尿病）、メタボリックシンドローム、プラダー・ウィリー症候群、および肥大型リポジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、代謝障害は、配列番号１～６ならびに／もしくは配列番号７および８の配列、またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含むＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、ならびにセマグルチド、チルゼパチド、およびリラグルチドから選択されるＧＬＰ－１アゴニストで治療される。
【0121】
一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療を必要とする対象は、過体重である対象である。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療を必要とする対象は、ＢＭＩ３０以上を有する対象を含む。一部の実施形態では、治療を必要とする対象は、肥満に関連する併存疾患を有するＢＭＩ２７以上を有する対象を含む。
【0122】
一部の実施形態では、治療を必要とする対象は、血糖コントロールを欠く。
【0123】
対象は、若年を含む任意の年齢であり得る。一部の実施形態では、対象は、２０歳超、３０歳超、４０歳超、４５歳超、５０歳超、６０歳超、または８０歳超である。例示的な実施形態では、対象は、４５歳以上である。一部の実施形態では、対象は、１８歳以上である。
【0124】
例示的な実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、ＧＬＰ－１アゴニストを用いた治療プログラムの一部として投与される。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体とＧＬＰ－１アゴニストの両方の投与は、一つまたは複数の代謝障害、例えば、肥満および肥満関連状態を治療する。一部の実施形態では、肥満関連状態は、耐糖能障害、前糖尿病、インスリン抵抗性、高トリグリセリド、過体重に関連する身体的障害、骨粗鬆症、腎疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、性ホルモン障害、内分泌性生殖障害、変形性関節炎、胃腸の癌、異常脂質血症、高血圧、心不全、冠動脈心疾患、脳卒中、胃食道逆流症および／または胆石のうちの一つまたは複数を含むが、これらに限定されない。
【0125】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体とＧＬＰ－１アゴニストの両方の投与は、血糖コントロールを改善し、および／またはＩＩ型糖尿病を治療する。
【0126】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体とＧＬＰ－１アゴニストの両方の投与は、有益な効果を示し、ＧＬＰ－１アゴニストを用いた治療の一部として投与されるＡｃｔＲＩＩ受容体抗体は、ＧＬＰ－１アゴニスト単独と比較して、効果を見るために必要なＧＬＰ－１アゴニストの投与量を減少し、および／またはＧＬＰ－１アゴニストの治療効果を増加させる。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストが、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体単独の投与と比較して、効果を見るために必要なＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の投与量を減少し、および／またはＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の治療効果を増加させる、有益な効果が示される。一部の実施形態では、有益な効果は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはＧＬＰ－１剤単独のいずれかと比較して、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの組み合わせの安全性の増加である。一部の実施形態では、有益な効果は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはＧＬＰ－１剤単独のいずれかと比較して、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの組み合わせの有効性の増加である。
【0127】
一部の実施形態では、薬剤の安全性および／または忍容性の増加は、有害反応、副作用、注意および用心の数、または禁忌の数のリスクが１００％、９０％、８０％、７５％、５０％、または２５％低いことによって決定される。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストの患者または医師によって報告された副作用のレベルは、ＧＬＰ－１アゴニストが、ＧＬＰ－１アゴニスト単独と比較して、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体を用いた治療の一部として投与される場合、少なくとも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、または１０倍低減される。一部の実施形態では、有益な効果は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体またはＧＬＰ－１剤単独のいずれかと比較して、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの組み合わせの有効性の増加である。
【0128】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、相加的な治療効果を示し、両方の薬剤の投与は、治療の有効性を増加させる。
【0129】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、相乗的な治療効果を示し、両方の薬剤の投与は、個別の各薬剤の効果の合計より有効性を増加させる。
【0130】
本明細書に提供されるように、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、対象における脂肪量を低下させる。一部の実施形態では、治療は、対象における脂肪量を（治療前と比較して）、治療期間にわたり、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％低下させる。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、相加的または相乗的な様式で脂肪量を低下させる。
【0131】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、対象における除脂肪量を増加させる。一部の実施形態では、治療は、対象における除脂肪量を、治療期間にわたり、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、または少なくとも５０％低下させる。一部の実施形態では、併用治療は、ＧＬＰ－１アゴニスト単独での治療より高い程度まで、脂肪量を増加させ、除脂肪量を減少する。
【0132】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、対象における脂肪量を低減し、除脂肪量を増加させる。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、相加的または相乗的な様式で脂肪量を低減し、除脂肪量を増加させる。一部の実施形態では、治療は、対象における脂肪量を、治療期間にわたり、少なくとも５％（例えば、５％～５０％）低減し、除脂肪量を少なくとも５％（例えば、５％～５０％）増加させる。
【0133】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、対象における除脂肪量を維持する。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、相加的または相乗的な様式で対象における脂肪量を低減し、除脂肪量を維持する。一部の実施形態では、併用治療は、治療期間にわたり、対象における脂肪量を少なくとも５％（例えば、５％～５０％）低減し、除脂肪量を維持する。
【0134】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、対象における体重を低下させる。一部の実施形態では、治療は、治療期間にわたり、対象における体重を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低下させる。一部の実施形態では、併用治療は、いずれか単独での治療と比較してより高い程度まで体重を低下させる。
【0135】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、対象のＢＭＩを低下させる。一部の実施形態では、治療は、治療期間にわたり、対象におけるＢＭＩを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低下させる。一部の実施形態では、併用治療は、いずれか単独での治療と比較してより高い程度までＢＭＩを低下させる。
【0136】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、相乗的な様式で体重を低下させる。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、対象の中心性肥満を低下させる。一部の実施形態では、治療は、治療期間にわたり、対象における中心性肥満を少なくとも５％（例えば、５％～５０％）低下させる。一部の実施形態では、併用治療は、いずれか単独での治療と比較してより高い程度まで中心性肥満を低下させる。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、相乗的な様式で中心性肥満を低下させる。
【0137】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、対象における腹囲を低下させる。米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によると、米国の女性の平均腹囲は３８．７インチであり、男性の平均腹囲は、４０．２インチである。一部の実施形態では、腹囲は、治療期間にわたり、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少し得る。
【0138】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療に応答した脂肪量は、ＢＩＡおよび／またはＤＸＡを用いて測定される。
【0139】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、対象における血糖コントロールを改善する。一部の実施形態では、併用治療は、いずれか単独での治療と比較してより高い程度まで血糖コントロールを改善する。一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療は、相乗的な様式で血糖コントロールを改善する。
【0140】
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの併用治療に応答した血糖コントロールは、グルコースおよびインスリンレベルによって測定され、ＨＯＭＡ２モデルが適用される（ｗｗｗ．ｄｔｕ．ｏｘ．ａｃ．ｕｋ／ｈｏｍａｃａｌｃｕｌａｔｏｒ／）。
【0141】
一部の実施形態では、対象における組み合わせ効果の有効性の増加は、いずれかの治療単独と比較して、以下の測定、体重、除脂肪量および／もしくは脂肪量の生体インピーダンス法（ＢＩＡ）、ウエスト・ヒップ比、ウエスト・身長比、除脂肪量および／もしくは脂肪量の二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、腹囲、ＢＭＩの減少、血液脂質特性、レプチン、アディポネクチン、およびアジプシンレベル、ＩＬ－８および／もしくはＩＬ－６レベル、尿バイオマーカー、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｇｂＡ１ｃ）レベル、筋力を示す手の筋力測定、グルコースレベル、インスリンレベル、簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）、クオリティ・オブ・ライフに対する体重の影響（ＣＴについてのＩＷＱｏＬ－Ｌｉｔｅ）評価、簡易フォーム（３６）健康調査（ＳＦ－３６）評価、恒常性モデル評価２（ＨＯＭＡ２）、ならびにアクティグラフィーを介した身体活動モニタリングのうちの少なくとも一つにおける少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または少なくとも２０倍の改善によって決定される。
【0142】
Ｖ．医薬の組み合わせ
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストは、医薬組成物中で組み合わされる。例示的な実施形態では、組成物は、配列番号１～６ならびに／または配列番号７および８の配列（またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列）を含むＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、ならびにＧＬＰ－１アゴニストセマグルチドを含む。他の例示的な実施形態では、組成物は、配列番号１～６ならびに／または配列番号７および８の配列（またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列）を含むＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、ならびにＧＬＰ－１アゴニストであるチルゼパチドを含む。
一部の実施形態では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストは、医薬組成物中で組み合わされる。例示的な実施形態では、組成物は、配列番号１～６ならびに／または配列番号７および８の配列（またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列）を含むＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、ならびにＧＬＰ－１アゴニストセマグルチドを含む。他の例示的な実施形態では、組成物は、配列番号１～６ならびに／または配列番号７および８の配列（またはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列）を含むＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、ならびにＧＬＰ－１アゴニストであるチルゼパチドを含む。
【0143】
一部の実施形態では、組成物は、賦形剤、または担体、例えば、水性担体を含む。様々な水性担体、例えば、緩衝生理食塩水を使用することができる。組成物は、ｐＨおよび緩衝剤、毒性対向剤、例えば、リン酸二ナトリウム二水和物、リン酸一ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩酸、水酸化ナトリウム、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジンクロリド、および乳酸ナトリウムなどの生理学的条件に近似するために必要なものとして、薬学的に許容可能な補助物質を含有してもよい。これらの製剤中の活性剤の濃度は変動し得、選択された特定の投与様式および患者のニーズに従って、流体体積、粘度、および体重に基づいて選択される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈ ｅｄ．，１９８０）ａｎｄ Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９６））。組成物は、トレハロース、スクロース、または他の糖およびポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０または他の乳化剤もしくは安定剤を含むが、これらに限定されない、薬理的に活性な薬剤または複数の薬剤の安定性および活性に寄与するものなどの薬学的に許容可能な補助物質を含有してもよい。
【実施例】
【0144】
実施例１：過体重または肥満の成人におけるビマグルマブとセマグルチドの安全性および有効性の比較
無作為化プラセボ対照試験を、過体重または肥満である４５歳以上の成人におけるビマグルマブの安全性および有効性を、非盲検セマグルチドの安全性および有効性と比較するように設計した。試験の目的は、肥満であるか、または少なくとも一つの肥満に関連する併存疾患を有する過体重である４５歳以上の成人において、組み合わせまたは単独で投与した場合の、脂肪減少に対するビマグルマブおよびセマグルチドの効果を比較することである。
無作為化プラセボ対照試験を、過体重または肥満である４５歳以上の成人におけるビマグルマブの安全性および有効性を、非盲検セマグルチドの安全性および有効性と比較するように設計した。試験の目的は、肥満であるか、または少なくとも一つの肥満に関連する併存疾患を有する過体重である４５歳以上の成人において、組み合わせまたは単独で投与した場合の、脂肪減少に対するビマグルマブおよびセマグルチドの効果を比較することである。
【0145】
主目的
ビマグルマブとセマグルチドの組み合わせが、０週目から２４週目のベースラインからの胴囲（ｃｍ）の変化によって測定した脂肪量喪失に関して、単独で投与したいずれかの療法よりも優れているかどうかを評価すること。試験は、２８週目、４８週目、６８週目、または７２週目まで延長してもよい。
副次的目的
Ｉ．組み合わせで投与したとき、および単独療法として投与したときのビマグルマブおよびセマグルチドの安全性および忍容性を評価すること。
ＩＩ．ＤＸＡによって測定した、０週目から２４週目のベースラインからの除脂肪量の変化（ｋｇおよび変化の％）に関して、単独で投与した各療法と比較して、ビマグルマブとセマグルチドの組み合わせの効果を評価すること。
ＩＩＩ．ビマグルマブとセマグルチドの組み合わせが、０週目から２４週目のベースラインからのハンドダイナモメトリーによって測定した筋力の変化に関して、単独で投与したいずれかの療法よりも優れているかどうかを評価すること。
ＩＶ．ＤＸＡによって測定した、０週目から２４週目のベースラインからの脂肪量の変化（ｋｇおよび変化の％）に関して、単独で投与した各療法と比較して、ビマグルマブとセマグルチドの組み合わせの効果を評価すること。
Ｖ．各治療群の生体インピーダンス法（ＢＩＡ）によって測定した、体重（ｋｇ）および体組成の０週目から２４週目のベースラインからの変化を評価すること。
ＶＩ．０週目から２４週目（％）でベースラインから≧５％の体重減少を経験している各治療群の参加者の割合を評価すること。
ＶＩＩ．各治療群について、収縮期および拡張期血圧（ｍｍＨｇ）の０週目から２４週目のベースラインからの変化を評価すること。
ＶＩＩＩ．各治療群について、ＨｂＡ１ＣおよびＨＯＭＡ２の０週目から２４週目のベースラインからの変化を評価すること。
ＩＸ．２４週目から３６週目までの上記のすべての客観的な主要評価項目および副次的評価項目の変化を決定すること。
Ｘ．参加者の健康状態（ＳＦ－３６）における０週目から２４週目のベースラインからの変化を評価すること。
ＸＩ．参加者のクオリティ・オブ・ライフ（ＣＴについてのＩＷＱｏＬ－Ｌｉｔｅ）における０週目から２４週目のベースラインからの変化を評価すること。
ビマグルマブとセマグルチドの組み合わせが、０週目から２４週目のベースラインからの胴囲（ｃｍ）の変化によって測定した脂肪量喪失に関して、単独で投与したいずれかの療法よりも優れているかどうかを評価すること。試験は、２８週目、４８週目、６８週目、または７２週目まで延長してもよい。
副次的目的
Ｉ．組み合わせで投与したとき、および単独療法として投与したときのビマグルマブおよびセマグルチドの安全性および忍容性を評価すること。
ＩＩ．ＤＸＡによって測定した、０週目から２４週目のベースラインからの除脂肪量の変化（ｋｇおよび変化の％）に関して、単独で投与した各療法と比較して、ビマグルマブとセマグルチドの組み合わせの効果を評価すること。
ＩＩＩ．ビマグルマブとセマグルチドの組み合わせが、０週目から２４週目のベースラインからのハンドダイナモメトリーによって測定した筋力の変化に関して、単独で投与したいずれかの療法よりも優れているかどうかを評価すること。
ＩＶ．ＤＸＡによって測定した、０週目から２４週目のベースラインからの脂肪量の変化（ｋｇおよび変化の％）に関して、単独で投与した各療法と比較して、ビマグルマブとセマグルチドの組み合わせの効果を評価すること。
Ｖ．各治療群の生体インピーダンス法（ＢＩＡ）によって測定した、体重（ｋｇ）および体組成の０週目から２４週目のベースラインからの変化を評価すること。
ＶＩ．０週目から２４週目（％）でベースラインから≧５％の体重減少を経験している各治療群の参加者の割合を評価すること。
ＶＩＩ．各治療群について、収縮期および拡張期血圧（ｍｍＨｇ）の０週目から２４週目のベースラインからの変化を評価すること。
ＶＩＩＩ．各治療群について、ＨｂＡ１ＣおよびＨＯＭＡ２の０週目から２４週目のベースラインからの変化を評価すること。
ＩＸ．２４週目から３６週目までの上記のすべての客観的な主要評価項目および副次的評価項目の変化を決定すること。
Ｘ．参加者の健康状態（ＳＦ－３６）における０週目から２４週目のベースラインからの変化を評価すること。
ＸＩ．参加者のクオリティ・オブ・ライフ（ＣＴについてのＩＷＱｏＬ－Ｌｉｔｅ）における０週目から２４週目のベースラインからの変化を評価すること。
【0146】
有効性評価項目
脂肪量喪失に関するビマグルマブとセマグルチドの組み合わせの有効性を決定するために、以下のマーカー、腹囲、血圧、ＤＸＡによる脂肪量、ＤＸＡによる除脂肪量、体重、ＢＭＩ、脂質、ＨｇｂＡ１ｃレベル、グルコースレベル、インスリンレベル、簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）、アクティグラフィーを介した身体活動モニタリング、探索尿バイオマーカー、脂肪組織バイオマーカーとしてのレプチン、アディポネクチン、アジプシン、ＩＬ－１８、およびＩＬ－６、ならびに薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーとしてのアクチビンＡを評価する。
脂肪量喪失に関するビマグルマブとセマグルチドの組み合わせの有効性を決定するために、以下のマーカー、腹囲、血圧、ＤＸＡによる脂肪量、ＤＸＡによる除脂肪量、体重、ＢＭＩ、脂質、ＨｇｂＡ１ｃレベル、グルコースレベル、インスリンレベル、簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）、アクティグラフィーを介した身体活動モニタリング、探索尿バイオマーカー、脂肪組織バイオマーカーとしてのレプチン、アディポネクチン、アジプシン、ＩＬ－１８、およびＩＬ－６、ならびに薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーとしてのアクチビンＡを評価する。
【0147】
安全性評価項目
治療の安全性を決定するために、臨床的に決定した有害事象（ＡＥ）をモニターする。これらは、治療上緊急を要する有害事象（ＴＥＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）を含むが、これらに限定されない。さらに、心拍数（ｂｐｍ）、アミラーゼ（Ｕ／Ｌ）、リパーゼ（Ｕ／Ｌ）、アルカリホスファターゼＡＬＰ（Ｕ／Ｌ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）、およびアラニンアミノトランスフェラーゼＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）を含む、０週目から２４週目までの患者の健康マーカーのベースラインからの変化をモニターする。
治療の安全性を決定するために、臨床的に決定した有害事象（ＡＥ）をモニターする。これらは、治療上緊急を要する有害事象（ＴＥＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）を含むが、これらに限定されない。さらに、心拍数（ｂｐｍ）、アミラーゼ（Ｕ／Ｌ）、リパーゼ（Ｕ／Ｌ）、アルカリホスファターゼＡＬＰ（Ｕ／Ｌ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）、およびアラニンアミノトランスフェラーゼＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）を含む、０週目から２４週目までの患者の健康マーカーのベースラインからの変化をモニターする。
【0148】
試験設計
本試験は、無作為化、部分盲検、およびプラセボ対照であり、９群、多施設設計である。参加者を、以下の治療群のうちの一つに無作為化する：
ａ）ビマグルマブ３０ｍｇ／ｋｇ
ｂ）ビマグルマブプラセボ
ｃ）低用量セマグルチド（０．５ｍｇ／１．０ｍｇ）＋ビマグルマブ３０ｍｇ／ｋｇ
ｄ）高用量セマグルチド（２．４ｍｇ）＋ビマグルマブ３０ｍｇ／ｋｇ
ｅ）低用量セマグルチド（０．５ｍｇ／１．０ｍｇ）＋ビマグルマブプラセボ
ｆ）高用量セマグルチド（２．４ｍｇ）＋ビマグルマブプラセボ
ｇ）ビマグルマブ１０ｍｇ／ｋｇ
ｈ）低用量セマグルチド（０．５ｍｇ／１．０ｍｇ）＋ビマグルマブ１０ｍｇ／ｋｇ
ｉ）高用量セマグルチド（２．４ｍｇ）＋ビマグルマブ１０ｍｇ／ｋｇ
本試験は、無作為化、部分盲検、およびプラセボ対照であり、９群、多施設設計である。参加者を、以下の治療群のうちの一つに無作為化する：
ａ）ビマグルマブ３０ｍｇ／ｋｇ
ｂ）ビマグルマブプラセボ
ｃ）低用量セマグルチド（０．５ｍｇ／１．０ｍｇ）＋ビマグルマブ３０ｍｇ／ｋｇ
ｄ）高用量セマグルチド（２．４ｍｇ）＋ビマグルマブ３０ｍｇ／ｋｇ
ｅ）低用量セマグルチド（０．５ｍｇ／１．０ｍｇ）＋ビマグルマブプラセボ
ｆ）高用量セマグルチド（２．４ｍｇ）＋ビマグルマブプラセボ
ｇ）ビマグルマブ１０ｍｇ／ｋｇ
ｈ）低用量セマグルチド（０．５ｍｇ／１．０ｍｇ）＋ビマグルマブ１０ｍｇ／ｋｇ
ｉ）高用量セマグルチド（２．４ｍｇ）＋ビマグルマブ１０ｍｇ／ｋｇ
【0149】
ビマグルチドおよびビマグルマブのプラセボ治療は、盲検のままにし、セマグルチド治療は非盲検である。本試験は、適格性を評価するためのスクリーニング来院、続いて２４週目の追跡調査まで治療期間中６週間毎の来院および電話連絡からなる。試験終了時の来院は、３６週目に行う。
【0150】
治験薬、投与量および投与様式
試験デザインに上述したように、ビマグルマブを、静脈内（ＩＶ）注入により各用量１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で、合計２回の投与を１２週間毎に行う。２４週間の曝露期間および主要評価項目の評価の根拠は、この期間によって、二つのビマグルマブ用量および二つのセマグルチド用量の、互いおよびプラセボに対する差次的効果を観察する時間が得られることである。
試験デザインに上述したように、ビマグルマブを、静脈内（ＩＶ）注入により各用量１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で、合計２回の投与を１２週間毎に行う。２４週間の曝露期間および主要評価項目の評価の根拠は、この期間によって、二つのビマグルマブ用量および二つのセマグルチド用量の、互いおよびプラセボに対する差次的効果を観察する時間が得られることである。
【0151】
毎週のセマグルチドの皮下注射
セマグルチドの用量を、高用量群に対するラベル説明書に従って、毎週０．２５ｍｇから毎週２．４ｍｇに、または低用量群に対して毎週０．２５ｍｇから０．５ｍｇに徐々に増加させる。セマグルチドについての対照群は、無治療群であり、皮下注射しない。
セマグルチドの用量を、高用量群に対するラベル説明書に従って、毎週０．２５ｍｇから毎週２．４ｍｇに、または低用量群に対して毎週０．２５ｍｇから０．５ｍｇに徐々に増加させる。セマグルチドについての対照群は、無治療群であり、皮下注射しない。
【0152】
参照療法、投与量および投与様式
ビマグルマブプラセボは、水（Ｄ５Ｗ）中５％のデキストロースを含み、０週目に一回目、１２週目に二回目の、２回の投与でＩＶ注入により投与する。
ビマグルマブプラセボは、水（Ｄ５Ｗ）中５％のデキストロースを含み、０週目に一回目、１２週目に二回目の、２回の投与でＩＶ注入により投与する。
【0153】
試験期間
試験は、４週間のスクリーニング期間、２４週間の治療期間、および１２週間の追跡期間を含む、最大４０週間の期間である。
選択基準
１．試験関連の評価を行う前に、書面によるインフォームドコンセントを取得しなければならない。
２．男性≧１８歳、女性≧４０歳。
３．一つまたは複数の肥満関連併存疾患を伴うＢＭＩ≧３０またはＢＭＩ≧２７。
４．スクリーニングの三か月以内に安定した体重（±３ｋｇ）を有する。
５．体重を失うための食餌の不調を少なくとも１回自己報告している
６．治験責任医師と十分にコミュニケーションを取り、試験の要件を遵守し、試験期間中の食事および活動プログラムを遵守することができる。
除外基準
１．モノクローナル抗体療法に対する重度の反応の既往
２．登録時または登録の３０日以内もしくは５半減期以内のいずれか長い方、または現地の規制に基づく治験参加の他の制限により必要とされる場合、他の治験薬を使用すること。
３．ＯｚｅｍｐｉｃまたはＷｅｇｏｖｙにおけるセマグルチドまたは賦形剤のいずれかに対する以前の重篤な過敏症反応。
４．患者の体重＞１５０ｋｇ
５．運動のための定期的なウォーキングを妨げる、臨床的に有意な状態、例えば、心血管系疾患、肺疾患または変形性関節炎の既往。
６．一日５００カロリーの不足、高タンパク質食の禁忌。
７．妊娠または授乳中の女性。
８．生理的に妊娠する可能性のあるすべての女性と定義する、妊娠の可能性のある女性、ただし、投与中およびビマグルマブ最終投与後６ヶ月間は、有効性の高い避妊法を使用していること。
効果の高い避妊法は、以下を含む。
ｉ．全禁欲。定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、対症療法、排卵後法）および禁断症状は、許容可能な避妊法ではない。
ｉｉ．試験治療開始の少なくとも６週間前の、女性不妊手術（子宮摘出術を伴う、または伴わない外科的両側卵巣摘出術）または卵管結紮術。卵巣摘出術単独の場合、追跡調査ホルモンレベル評価によって女性の生殖状態を確認した場合のみ。
ｉｉｉ．男性不妊手術（スクリーニングの少なくとも６か月前）。本試験の女性参加者については、パイプカットした男性パートナーがその参加者の唯一のパートナーでなければならない。
ｉｖ．以下の方法（ａ＋ｂまたはａ＋ｃまたはｂ＋ｃ）のうちのいずれか二つの組み合わせ：
ａ）経口、注射もしくは移植によるホルモン避妊法または同等の有効性（失敗率＜１％）を有する他の形態のホルモン避妊法、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法。
ｂ）子宮内避妊具または子宮内避妊器具。
ｃ）バリア避妊法、例えば、殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／膣座薬を用いたコンドームまたは閉塞性キャップ（ダイアフラムもしくは子宮頸管／卵管キャップ）。
試験は、４週間のスクリーニング期間、２４週間の治療期間、および１２週間の追跡期間を含む、最大４０週間の期間である。
選択基準
１．試験関連の評価を行う前に、書面によるインフォームドコンセントを取得しなければならない。
２．男性≧１８歳、女性≧４０歳。
３．一つまたは複数の肥満関連併存疾患を伴うＢＭＩ≧３０またはＢＭＩ≧２７。
４．スクリーニングの三か月以内に安定した体重（±３ｋｇ）を有する。
５．体重を失うための食餌の不調を少なくとも１回自己報告している
６．治験責任医師と十分にコミュニケーションを取り、試験の要件を遵守し、試験期間中の食事および活動プログラムを遵守することができる。
除外基準
１．モノクローナル抗体療法に対する重度の反応の既往
２．登録時または登録の３０日以内もしくは５半減期以内のいずれか長い方、または現地の規制に基づく治験参加の他の制限により必要とされる場合、他の治験薬を使用すること。
３．ＯｚｅｍｐｉｃまたはＷｅｇｏｖｙにおけるセマグルチドまたは賦形剤のいずれかに対する以前の重篤な過敏症反応。
４．患者の体重＞１５０ｋｇ
５．運動のための定期的なウォーキングを妨げる、臨床的に有意な状態、例えば、心血管系疾患、肺疾患または変形性関節炎の既往。
６．一日５００カロリーの不足、高タンパク質食の禁忌。
７．妊娠または授乳中の女性。
８．生理的に妊娠する可能性のあるすべての女性と定義する、妊娠の可能性のある女性、ただし、投与中およびビマグルマブ最終投与後６ヶ月間は、有効性の高い避妊法を使用していること。
効果の高い避妊法は、以下を含む。
ｉ．全禁欲。定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、対症療法、排卵後法）および禁断症状は、許容可能な避妊法ではない。
ｉｉ．試験治療開始の少なくとも６週間前の、女性不妊手術（子宮摘出術を伴う、または伴わない外科的両側卵巣摘出術）または卵管結紮術。卵巣摘出術単独の場合、追跡調査ホルモンレベル評価によって女性の生殖状態を確認した場合のみ。
ｉｉｉ．男性不妊手術（スクリーニングの少なくとも６か月前）。本試験の女性参加者については、パイプカットした男性パートナーがその参加者の唯一のパートナーでなければならない。
ｉｖ．以下の方法（ａ＋ｂまたはａ＋ｃまたはｂ＋ｃ）のうちのいずれか二つの組み合わせ：
ａ）経口、注射もしくは移植によるホルモン避妊法または同等の有効性（失敗率＜１％）を有する他の形態のホルモン避妊法、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法。
ｂ）子宮内避妊具または子宮内避妊器具。
ｃ）バリア避妊法、例えば、殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／膣座薬を用いたコンドームまたは閉塞性キャップ（ダイアフラムもしくは子宮頸管／卵管キャップ）。
【0154】
経口避妊薬を使用する場合、女性は、試験治療を受ける前の少なくとも３ヶ月間同じピルを安定的に服用していなければならない。
【0155】
適切な臨床プロファイル（例えば、年齢が適切であること、血管運動症状の既往）を有する１２ヶ月間の天然（自然）無月経を有するか、または少なくとも六週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術を伴うか、もしくは伴わない）または卵管結紮術を受けている場合、女性は、閉経後であり、妊娠の可能性がないとみなされる。卵巣摘出単独手術の場合、追跡調査ホルモンレベル評価によって女性の生殖状態を確認した場合のみ、その女性は妊娠の可能性がないとみなす。
９．局所療法で治療した非黒色腫皮膚癌、注意深い観察で管理した前立腺癌、または局所切除のみで治療した乳癌もしくは子宮頸癌を除き、局所再発または転移の証拠があるかどうかにかかわらず、過去五年以内に治療または未治療のいずれかの器官系の悪性腫瘍の既往。
１０．甲状腺髄様癌の個人歴もしくは家族歴、または２型多内分泌腫瘍症候群を有する患者の病歴。
１１．悪液質または筋萎縮を引き起こすことが知られている癌以外の疾患、リポジストロフィーに関連するＧＩ吸収不全疾患を引き起こすことが知られている疾患。
１２．糖尿病の診断および任意の抗糖尿病薬の現在の使用。
たとえ、メトホルミンまたはＳＧＬＴ２阻害剤などの抗糖尿病薬で管理している場合でも、メタボリックシンドロームは除外しない。
１３．制御不能な甲状腺機能低下症。ホルモン補充療法で治療した甲状腺機能低下症患者は、スクリーニング来院前の少なくとも６週間、安定用量でなければならない。
１４．有意な精神障害、臨床的に明らかな末梢血管疾患もしくは障害、または有効性評価のいずれかに影響を与え得る全身障害（例えば、糖尿病性神経障害、慢性疲労性症候群、統合失調症、双極性障害、重度のうつ病、間欠性跛行）。
１５．ニューヨーク心臓協会のクラスＩＩＩおよびＩＶに分類される既知の心不全または慢性的な低血圧（収縮期血圧＜１００ｍｍＨｇ）の既往。
１６．スクリーニング時の収縮期血圧＞１８０もしくは＜９０ｍｍＨｇ、または拡張期血圧＞１００もしくは＜５０ｍｍＨｇ、または悪性高血圧。
１７．医学的または装置療法にもかかわらず、安静時の制御不能な心室応答（平均心拍数＞１００拍／分［ｂｐｍ］）、または医学的もしくは装置療法にもかかわらず、自発的もしくは誘発性の持続性心室頻拍（心拍数＞１００ｂｐｍ、３０秒間）の任意の履歴、または再蘇生した心停止の任意の履歴もしくは自動内部心筋拍動器－除細動器の存在を含む、臨床的に有意な異常を示すＥＣＧ。
１８．スクリーニング来院の１８０日以内に不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈バイパス術、または経皮的冠動脈介入（血管形成術もしくはステント留置など）の既往歴。
１９．スクリーニング時または反復評価時のベースラインで、男性についてはＱＴ延長症候群またはＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正）および女性についてはＱＴｃＦ＞４７０ミリ秒。
２０．有意な血液凝固障害、７５，０００／ｍｍ３未満の血小板数、１１．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン。
２１．ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ、または血清ビリルビン（ジルベール病を除く）などの異常な肝機能検査によって示される肝疾患または肝損傷。治験責任医師は、以下の基準に従わなければならない：
単一のトランスアミナーゼは、正常上限（ＵＬＮ）の３倍を超えてはいけない。３×ＵＬＮまで上昇した単一パラメータは、可能な限り速やかに再チェックし、すべての場合において、少なくとも無作為化の前に再チェックして、検査室でのエラーを除外すべきである。
合計ビリルビン濃度が１．５×ＵＬＮを超えて増加する場合、合計ビリルビンは、直接的および間接的に反応するビリルビンに区別するべきである。いずれの場合でも、血清ビリルビンは、１．６ｍｇ／ｄＬ（２７μｍｏｌ／Ｌ）の値を超えてはならない。
２２．重度の急性または慢性肝疾患（補償もしくは非補償）、既知の胆嚢または胆管疾患、急性または慢性膵炎、急性腎不全または慢性腎不全のステージ３または悪化の既往または存在。
２３．Ｂ型肝炎またはＨＩＶの既往。Ａ型肝炎またはＣ型肝炎の治療が成功した既往は除外しない。
２４．抗アンドロゲン（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストなど）、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）などを含む、筋肉量に悪影響を与えることが知られている任意の処方薬の使用。閉経後の女性における低用量エストロゲン補充療法は許容可能であり、男性における５－アルファ還元酵素阻害剤は許容可能である。
２５．末梢静脈アクセスの欠如。
２６．初回投与前の八週間以内に４００ｍＬ以上の血液の寄付もしくは喪失、または現地の規制により必要な場合にはそれ以上、または初回投与前の１４日以内の血漿提供（＞２５０ｍＬ）。
２７．スクリーニング来院前の３０日以内の、治験責任医師の意見において下肢機能または試験に参加する患者の能力に影響を及ぼす急性疾患。
２８．一日一パックより多いたばこの喫煙。
２９．週二回より多い大麻の使用。
３０．過去３０日間での５日以上の各々で、同じ時間に５回以上のアルコール飲料の飲酒。
９．局所療法で治療した非黒色腫皮膚癌、注意深い観察で管理した前立腺癌、または局所切除のみで治療した乳癌もしくは子宮頸癌を除き、局所再発または転移の証拠があるかどうかにかかわらず、過去五年以内に治療または未治療のいずれかの器官系の悪性腫瘍の既往。
１０．甲状腺髄様癌の個人歴もしくは家族歴、または２型多内分泌腫瘍症候群を有する患者の病歴。
１１．悪液質または筋萎縮を引き起こすことが知られている癌以外の疾患、リポジストロフィーに関連するＧＩ吸収不全疾患を引き起こすことが知られている疾患。
１２．糖尿病の診断および任意の抗糖尿病薬の現在の使用。
たとえ、メトホルミンまたはＳＧＬＴ２阻害剤などの抗糖尿病薬で管理している場合でも、メタボリックシンドロームは除外しない。
１３．制御不能な甲状腺機能低下症。ホルモン補充療法で治療した甲状腺機能低下症患者は、スクリーニング来院前の少なくとも６週間、安定用量でなければならない。
１４．有意な精神障害、臨床的に明らかな末梢血管疾患もしくは障害、または有効性評価のいずれかに影響を与え得る全身障害（例えば、糖尿病性神経障害、慢性疲労性症候群、統合失調症、双極性障害、重度のうつ病、間欠性跛行）。
１５．ニューヨーク心臓協会のクラスＩＩＩおよびＩＶに分類される既知の心不全または慢性的な低血圧（収縮期血圧＜１００ｍｍＨｇ）の既往。
１６．スクリーニング時の収縮期血圧＞１８０もしくは＜９０ｍｍＨｇ、または拡張期血圧＞１００もしくは＜５０ｍｍＨｇ、または悪性高血圧。
１７．医学的または装置療法にもかかわらず、安静時の制御不能な心室応答（平均心拍数＞１００拍／分［ｂｐｍ］）、または医学的もしくは装置療法にもかかわらず、自発的もしくは誘発性の持続性心室頻拍（心拍数＞１００ｂｐｍ、３０秒間）の任意の履歴、または再蘇生した心停止の任意の履歴もしくは自動内部心筋拍動器－除細動器の存在を含む、臨床的に有意な異常を示すＥＣＧ。
１８．スクリーニング来院の１８０日以内に不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈バイパス術、または経皮的冠動脈介入（血管形成術もしくはステント留置など）の既往歴。
１９．スクリーニング時または反復評価時のベースラインで、男性についてはＱＴ延長症候群またはＱＴｃＦ＞４５０ミリ秒（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正）および女性についてはＱＴｃＦ＞４７０ミリ秒。
２０．有意な血液凝固障害、７５，０００／ｍｍ３未満の血小板数、１１．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン。
２１．ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ、または血清ビリルビン（ジルベール病を除く）などの異常な肝機能検査によって示される肝疾患または肝損傷。治験責任医師は、以下の基準に従わなければならない：
単一のトランスアミナーゼは、正常上限（ＵＬＮ）の３倍を超えてはいけない。３×ＵＬＮまで上昇した単一パラメータは、可能な限り速やかに再チェックし、すべての場合において、少なくとも無作為化の前に再チェックして、検査室でのエラーを除外すべきである。
合計ビリルビン濃度が１．５×ＵＬＮを超えて増加する場合、合計ビリルビンは、直接的および間接的に反応するビリルビンに区別するべきである。いずれの場合でも、血清ビリルビンは、１．６ｍｇ／ｄＬ（２７μｍｏｌ／Ｌ）の値を超えてはならない。
２２．重度の急性または慢性肝疾患（補償もしくは非補償）、既知の胆嚢または胆管疾患、急性または慢性膵炎、急性腎不全または慢性腎不全のステージ３または悪化の既往または存在。
２３．Ｂ型肝炎またはＨＩＶの既往。Ａ型肝炎またはＣ型肝炎の治療が成功した既往は除外しない。
２４．抗アンドロゲン（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストなど）、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）などを含む、筋肉量に悪影響を与えることが知られている任意の処方薬の使用。閉経後の女性における低用量エストロゲン補充療法は許容可能であり、男性における５－アルファ還元酵素阻害剤は許容可能である。
２５．末梢静脈アクセスの欠如。
２６．初回投与前の八週間以内に４００ｍＬ以上の血液の寄付もしくは喪失、または現地の規制により必要な場合にはそれ以上、または初回投与前の１４日以内の血漿提供（＞２５０ｍＬ）。
２７．スクリーニング来院前の３０日以内の、治験責任医師の意見において下肢機能または試験に参加する患者の能力に影響を及ぼす急性疾患。
２８．一日一パックより多いたばこの喫煙。
２９．週二回より多い大麻の使用。
３０．過去３０日間での５日以上の各々で、同じ時間に５回以上のアルコール飲料の飲酒。
【0156】
実施例２：過体重または肥満の成人におけるビマグルマブとセマグルチドの安全性および有効性の比較
過体重または肥満の４５歳以上の成人において、ビマグルマブの安全性および有効性を非盲検セマグルチドと比較するための、実施例１に記載の試験を、本明細書に記載する通り変更することができる。実施例２とは異なり、この投与パラダイムは、負荷用量の投与を含む。
過体重または肥満の４５歳以上の成人において、ビマグルマブの安全性および有効性を非盲検セマグルチドと比較するための、実施例１に記載の試験を、本明細書に記載する通り変更することができる。実施例２とは異なり、この投与パラダイムは、負荷用量の投与を含む。
【0157】
副次的目的
実施例１に記載した副次的目的をここで組み込み、追加の副次的目的は、以下を含む。
ＸＩＩ．０週目から２４週目のベースラインからの生体インピーダンスの変化（オーム変化率）を使用して単独で投与した各療法と比較して、ビマグルマブとセマグルチドの組み合わせの効果を評価すること。
ＸＩＩＩ．２４週目から３６週目までのすべての主要および副次的目的の変化を決定すること。
実施例１に記載した副次的目的をここで組み込み、追加の副次的目的は、以下を含む。
ＸＩＩ．０週目から２４週目のベースラインからの生体インピーダンスの変化（オーム変化率）を使用して単独で投与した各療法と比較して、ビマグルマブとセマグルチドの組み合わせの効果を評価すること。
ＸＩＩＩ．２４週目から３６週目までのすべての主要および副次的目的の変化を決定すること。
【0158】
有効性評価項目
実施例１に記載した有効性評価項目をここで組み込み、追加の有効性評価項目は、脂質レベル（総コレステロール（ＴＣ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、およびトリグリセリド（ＴＧ））、尿ミクロアルブミンレベル、クオリティ・オブ・ライフに対する体重の影響（ＣＴについてのＩＷＱｏＬ－Ｌｉｔｅ）評価、ならびに簡易フォーム（３６）健康調査（ＳＦ－３６）評価。
実施例１に記載した有効性評価項目をここで組み込み、追加の有効性評価項目は、脂質レベル（総コレステロール（ＴＣ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、およびトリグリセリド（ＴＧ））、尿ミクロアルブミンレベル、クオリティ・オブ・ライフに対する体重の影響（ＣＴについてのＩＷＱｏＬ－Ｌｉｔｅ）評価、ならびに簡易フォーム（３６）健康調査（ＳＦ－３６）評価。
【0159】
試験設計
本試験は、治療段階の間の４週間毎の来院および電話を含む。
本試験は、治療段階の間の４週間毎の来院および電話を含む。
【0160】
治験薬、投与量および投与様式
ビマグルマブを、０週目（負荷用量）、４週目、および１６週目に静脈内（ＩＶ）注入によりそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ（低用量）または３０ｍｇ／ｋｇ（高用量）の用量で投与する。この投与レジメンは、１２週間毎であり、４週目の投与レジメンの開始前の０週目の負荷用量を含む。
ビマグルマブを、０週目（負荷用量）、４週目、および１６週目に静脈内（ＩＶ）注入によりそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ（低用量）または３０ｍｇ／ｋｇ（高用量）の用量で投与する。この投与レジメンは、１２週間毎であり、４週目の投与レジメンの開始前の０週目の負荷用量を含む。
【0161】
毎週のセマグルチドの皮下注射
実施例１に記載した通り、セマグルチドの用量を、高用量群に対するラベル説明書に従って、毎週０．２５ｍｇから毎週２．４ｍｇに、または低用量群に対して毎週０．２５ｍｇから０．５ｍｇに徐々に増加させる。
実施例１に記載した通り、セマグルチドの用量を、高用量群に対するラベル説明書に従って、毎週０．２５ｍｇから毎週２．４ｍｇに、または低用量群に対して毎週０．２５ｍｇから０．５ｍｇに徐々に増加させる。
【0162】
低用量群についてのセマグルチドの用量漸増は、以下の通り、０週目から４週目まで０．２５ｍｇ、その後０．５ｍｇであってもよい。
【0163】
高用量群についてのセマグルチドの用量漸増は、以下の通り、０週目～４週目まで毎週０．２５ｍｇの用量で、５週目～８週目まで毎週０．５ｍｇの用量で、８週目～１２週目まで毎週１．０ｍｇの用量で、１２週目～１５週目まで毎週１．７ｍｇの用量で、１６週目～２０週目まで毎週２．４ｍｇの用量で、２０週目～２４週目まで毎週２．４ｍｇの用量である。０．５ｍｇ以上の毎週の用量に耐えることができない患者は、先行するより低い用量まで低下し得る。
【0164】
除外基準
実施例１に記載した除外基準をここで組み込み、研究参加者の追加の除外基準は、家族性高トリグリセリド血症の既往または５００ｍｇ／ｄｌ（５．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）超の空腹時トリグリセリドの既往を含む。
実施例１に記載した除外基準をここで組み込み、研究参加者の追加の除外基準は、家族性高トリグリセリド血症の既往または５００ｍｇ／ｄｌ（５．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）超の空腹時トリグリセリドの既往を含む。
【0165】
実施例３：肥満マウスにおける脂肪量および除脂肪量に対するＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）の併用療法の効果：開始試験
過体重および肥満患者では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体ビマグルマブおよびグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）セマグルチドはそれぞれ、およそ１年間にわたって２０％超の体脂肪減少を誘発することが示された。しかし、ビマグルチドは、筋肉量の４～８％の増加を引き起こし、セマグルチドは、除脂肪量の喪失を引き起こした。マウス実験を、脂肪減少に関するビマグルマブおよびセマグルチドの組み合わせの有効性を決定し、ビマグルマブが、セマグルチド療法に伴う除脂肪量喪失をどの程度、減弱し得るかを決定するように設計した。本開示は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体であるビマグルマブおよびグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）であるセマグルチドの併用治療が、肥満マウスにおいて、除脂肪量も増加させながら、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体単独よりも高い程度まで脂肪量を低減したという驚くべき結果を記載する。
過体重および肥満患者では、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体ビマグルマブおよびグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）セマグルチドはそれぞれ、およそ１年間にわたって２０％超の体脂肪減少を誘発することが示された。しかし、ビマグルチドは、筋肉量の４～８％の増加を引き起こし、セマグルチドは、除脂肪量の喪失を引き起こした。マウス実験を、脂肪減少に関するビマグルマブおよびセマグルチドの組み合わせの有効性を決定し、ビマグルマブが、セマグルチド療法に伴う除脂肪量喪失をどの程度、減弱し得るかを決定するように設計した。本開示は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体であるビマグルマブおよびグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）であるセマグルチドの併用治療が、肥満マウスにおいて、除脂肪量も増加させながら、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体単独よりも高い程度まで脂肪量を低減したという驚くべき結果を記載する。
【0166】
方法
５～６週齢のＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに、６０％脂肪食を１４週間与え、肥満マウスモデルとして、投与開始時に４９グラムの平均体重に達した。改変３×３因子設計を利用し、マウス群（群当たりｎ＝８）に、０．３ｍｇ／ｋｇもしくは２０ｍｇ／ｋｇのビマグルマブ、ＣＤＤ８６６、腹腔内（ｉ．ｐ．）、および／または５μｇ／ｋｇもしくは４０μｇ／ｋｇのセマグルチドを毎日皮下（ｓ．ｃ．）投与した。高脂肪食を治療期間を通して継続し、食物摂取量および体重を週に二回モニタリングした。臨床所見、ＭＲＩによる体組成、および身体活動を、週一回評価した。
５～６週齢のＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに、６０％脂肪食を１４週間与え、肥満マウスモデルとして、投与開始時に４９グラムの平均体重に達した。改変３×３因子設計を利用し、マウス群（群当たりｎ＝８）に、０．３ｍｇ／ｋｇもしくは２０ｍｇ／ｋｇのビマグルマブ、ＣＤＤ８６６、腹腔内（ｉ．ｐ．）、および／または５μｇ／ｋｇもしくは４０μｇ／ｋｇのセマグルチドを毎日皮下（ｓ．ｃ．）投与した。高脂肪食を治療期間を通して継続し、食物摂取量および体重を週に二回モニタリングした。臨床所見、ＭＲＩによる体組成、および身体活動を、週一回評価した。
【0167】
結果
セマグルチド単独またはＣＤＤ８６６と共に治療したマウスは、２週間までにベースライン以上に回復した食物摂取量の初期減少を有し、その時点で、いずれの動物においても懸念の臨床的観察はなかった。実際に、高用量の両薬物を投与された動物は、ビヒクル単独群よりも活動的である傾向があった。２０ｍｇ／ｋｇのＣＤＤ８６６単独の用量を投与されたマウスでは、除脂肪量は１３％増加した。４０μｇ／ｋｇのセマグルチド用量と組み合わせた同じ２０ｍｇ／ｋｇのＣＤＤ８６６の用量について、除脂肪量は、セマグルチド４０μｇ／ｋｇ単独での除脂肪量減少４％と比較して、５％増加した。２週間の治療後の脂肪量は、２０ｍｇ／ｋｇの用量のＣＤＤ８６６では８％、４０μｇ／ｋｇ用量のセマグルチド単独については１６％減少した。特に、４０μｇ／ｋｇのセマグルチドと組み合わせて２０ｍｇ／ｋｇのＣＤＤ８６６を投与されたマウスにおいて、脂肪量は３１％減少した。一緒に投与した場合、ビマグルマブおよびセマグルチドは、肥満マウスにおける脂肪減少に関して少なくとも相加的な有効性を有し、同時に除脂肪量の増加をもたらす。
セマグルチド単独またはＣＤＤ８６６と共に治療したマウスは、２週間までにベースライン以上に回復した食物摂取量の初期減少を有し、その時点で、いずれの動物においても懸念の臨床的観察はなかった。実際に、高用量の両薬物を投与された動物は、ビヒクル単独群よりも活動的である傾向があった。２０ｍｇ／ｋｇのＣＤＤ８６６単独の用量を投与されたマウスでは、除脂肪量は１３％増加した。４０μｇ／ｋｇのセマグルチド用量と組み合わせた同じ２０ｍｇ／ｋｇのＣＤＤ８６６の用量について、除脂肪量は、セマグルチド４０μｇ／ｋｇ単独での除脂肪量減少４％と比較して、５％増加した。２週間の治療後の脂肪量は、２０ｍｇ／ｋｇの用量のＣＤＤ８６６では８％、４０μｇ／ｋｇ用量のセマグルチド単独については１６％減少した。特に、４０μｇ／ｋｇのセマグルチドと組み合わせて２０ｍｇ／ｋｇのＣＤＤ８６６を投与されたマウスにおいて、脂肪量は３１％減少した。一緒に投与した場合、ビマグルマブおよびセマグルチドは、肥満マウスにおける脂肪減少に関して少なくとも相加的な有効性を有し、同時に除脂肪量の増加をもたらす。
【0168】
実施例４：ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体ＣＤＤ８６６およびグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１）セマグルチドの組み合わせの薬物動態効果
セマグルチド薬物動態（ＰＫ）に対するＣＤＤ８６６の効果、ならびにＣＤＤ８６６ ＰＫに対するセマグルチドの効果を決定するための試験を設計した。特に、ＣＤＤ８６６およびセマグルチドの各々は、ＡＵＣによって評価される、他方の全体的な曝露に最小限の効果を示した。
方法
食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスの専用コホートを使用した。血液試料採取を５つの時点で行い、一つの時点で３匹のマウスを用いた。表１は、４０μｇ／ｋｇの用量で投与したセマグルチドＰＫに対する、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したＣＤＤ８６６の効果を示す。
セマグルチド薬物動態（ＰＫ）に対するＣＤＤ８６６の効果、ならびにＣＤＤ８６６ ＰＫに対するセマグルチドの効果を決定するための試験を設計した。特に、ＣＤＤ８６６およびセマグルチドの各々は、ＡＵＣによって評価される、他方の全体的な曝露に最小限の効果を示した。
方法
食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスの専用コホートを使用した。血液試料採取を５つの時点で行い、一つの時点で３匹のマウスを用いた。表１は、４０μｇ／ｋｇの用量で投与したセマグルチドＰＫに対する、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したＣＤＤ８６６の効果を示す。
【表2】
【0169】
表２は、以下で、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したＣＤＤ８６６ ＰＫに対する、４０μｇ／ｋｇの用量で投与したセマグルチドの効果を示す。
【表3】
【0170】
実施例５：マウスにおける脂肪量および除脂肪量に対するＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、ＣＤＤ８６６、およびＧＬＰ－１アゴニストであるセマグルチドの併用治療の効果：継続試験
本開示は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの組み合わせが、脂肪量を相乗的に低減し、一方で除脂肪量も維持または増加させるという驚くべき結果を提供する。
本開示は、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの組み合わせが、脂肪量を相乗的に低減し、一方で除脂肪量も維持または増加させるという驚くべき結果を提供する。
【0171】
実施例３に上記したように、マウス実験を、脂肪減少に関してＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの組み合わせの有効性を決定し、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体が、ＧＬＰ－１アゴニスト治療に伴う除脂肪量喪失をどの程度減弱させ得るかを決定するために設計した。以下の表３に示すように、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体ＣＤＤ８６６およびＧＬＰ－１アゴニストであるセマグルチドの組み合わせは、対照と比較して、ＤＩＯマウスにおいて相乗的に脂肪量を低減し、除脂肪量を増加させた。
【表4】
【0172】
図２の試験概要に記載するように、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体およびＧＬＰ－１アゴニストの組み合わせの有効性測定は、３週間の治療中のＤＩＯマウスにおける食物消費量、体重、臨床バイオマーカー、ＭＲＩ、および身体活性レベルを含んでいた。
【0173】
ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体の薬力学（ＰＤ）を、セマグルチドの存在下で評価した。図３に示す通り、血中の循環アクチビンＡレベルのＣＤＤ８６６調節に対するＧＬＰ－１アゴニストであるセマグルチドの効果はほとんどなかった。これらの結果は、ＧＬＰ－１アゴニストが、ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体機能に干渉しないことを示す。
【0174】
特に、ＤＩＯマウスに投与したセマグルチドと組み合わせたＣＤＤ８６６は、鼠径部脂肪量およびレプチンレベルに対する少なくとも相加的な効果、ならびに脂肪量喪失に対する相乗的な効果を示した（図４Ａ～４Ｃ、表３）。さらに、セマグルチドと組み合わせたＣＤＤ８６６は、セマグルチド単独の除脂肪量筋喪失を逆転させた（図５）。これらの結果は、ＣＤＤ８６６およびＧＬＰ－１アゴニストであるセマグルチドの組み合わせが、脂肪量喪失の相乗的な低減の両方を提供し、ＧＬＰ－１アゴニスト単独によって示される除脂肪量の低減に対抗する役割も果たすことを示す。
【0175】
鼠径部脂肪組織ＲＮＡ転写のＲＮＡｓｅｑも行った。ＲＮＡｓｅｑ転写結果を図６に示し、脂質動員シグナル伝達を介した脂肪細胞内の脂肪量の低減と一致する。ＲＮＡｓｅｑ実験のためのＲＮＡライブラリは、試料当たり約４４００万～７３００万リードを含有し、ＣＤＤ８６６およびセマグルチドの組み合わせに応答して転写レベルにおける最大の変化を有する２０個の遺伝子を、図６に示す。これらの結果は、ＣＤＤ８６６およびセマグルチドの組み合わせが、脂質動員を活性化し、脂肪組織における新しい脂質貯蔵を減少させることを示す。
【0176】
実施例６：マウスにおける脂肪量および除脂肪量に対するＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、ＣＤＤ８６６、および追加のＧＬＰ－１アゴニストの併用治療の効果
他のＧＬＰ－１アゴニストが、ＡｃｔＲＩＩ受容体アンタゴニストと相乗的に脂肪量を低減するように同様に機能することができるかどうかを決定するために、ＧＬＰ－１セマグルチド、リラグルチド、およびチルゼパチドを、ＣＤＤ８６６と組み合わせて試験した。ＡｃｔＲＩＩ受容体アンタゴニストＣＤＤ８６６およびＧＬＰ－１アゴニストであるチルゼパチドの組み合わせは、対照と比較して、除脂肪量をさらに増加させながら、セマグルチドのそれと比較して脂肪量喪失のさらなるより大きな相乗的な低減をもたらした。
他のＧＬＰ－１アゴニストが、ＡｃｔＲＩＩ受容体アンタゴニストと相乗的に脂肪量を低減するように同様に機能することができるかどうかを決定するために、ＧＬＰ－１セマグルチド、リラグルチド、およびチルゼパチドを、ＣＤＤ８６６と組み合わせて試験した。ＡｃｔＲＩＩ受容体アンタゴニストＣＤＤ８６６およびＧＬＰ－１アゴニストであるチルゼパチドの組み合わせは、対照と比較して、除脂肪量をさらに増加させながら、セマグルチドのそれと比較して脂肪量喪失のさらなるより大きな相乗的な低減をもたらした。
【0177】
方法
ＤＩＯマウスに、セマグルチド（４０μｇ／ｋｇ、一日一回）、リラグルチド（４０μｇ／ｋｇ、一日二回）、または皮下のチルゼパチド（一日一回、４５μｇ／ｋｇ、および１１日以降、一日一回、２２．５μｇ）と組み合わせた、毎週の、２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ｉ．ｐ．）のビマグルマブマウス化バージョンであるＣＤＤ８６６を投与した。本試験においてＧＬＰ－１アゴニストを、用量漸増しなかった。チルゼパチド用量は、１１日目に２２．５μｇ／ｋｇに下げ、食物摂取量の観察した低下を中等度にした。
ＤＩＯマウスに、セマグルチド（４０μｇ／ｋｇ、一日一回）、リラグルチド（４０μｇ／ｋｇ、一日二回）、または皮下のチルゼパチド（一日一回、４５μｇ／ｋｇ、および１１日以降、一日一回、２２．５μｇ）と組み合わせた、毎週の、２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ｉ．ｐ．）のビマグルマブマウス化バージョンであるＣＤＤ８６６を投与した。本試験においてＧＬＰ－１アゴニストを、用量漸増しなかった。チルゼパチド用量は、１１日目に２２．５μｇ／ｋｇに下げ、食物摂取量の観察した低下を中等度にした。
【0178】
結果
ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体ＣＤＤ８６６の３つの異なるＧＬＰ－１アゴニストであるセマグルチド、リラグルチド、およびチルゼパチドの各々の組み合わせは、全て、ＣＤＤ８６６またはＧＬＰ－１アゴニスト単独のいずれかよりも大きな体重の減少をもたらした（図７）。各ＧＬＰ－１アゴニストとの組み合わせは、ＭＲＩ（図８）、または腎鏡検査で測定した腎周囲の脂肪の計量によって測定した体脂肪（図９）の少なくとも相加的な減少をもたらした。以下の表４は、ＡｃｔＲＩＩ受容体アンタゴニストＣＤＤ８６６およびＧＬＰ－１アゴニストであるチルゼパチドの組み合わせが、対照と比較して、除脂肪量をさらに増加させながら、脂肪量喪失の有意に相乗的な低減をもたらしたことを示す。
ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体ＣＤＤ８６６の３つの異なるＧＬＰ－１アゴニストであるセマグルチド、リラグルチド、およびチルゼパチドの各々の組み合わせは、全て、ＣＤＤ８６６またはＧＬＰ－１アゴニスト単独のいずれかよりも大きな体重の減少をもたらした（図７）。各ＧＬＰ－１アゴニストとの組み合わせは、ＭＲＩ（図８）、または腎鏡検査で測定した腎周囲の脂肪の計量によって測定した体脂肪（図９）の少なくとも相加的な減少をもたらした。以下の表４は、ＡｃｔＲＩＩ受容体アンタゴニストＣＤＤ８６６およびＧＬＰ－１アゴニストであるチルゼパチドの組み合わせが、対照と比較して、除脂肪量をさらに増加させながら、脂肪量喪失の有意に相乗的な低減をもたらしたことを示す。
【表5】
【0179】
図１３および１４は、脂肪量喪失ならびに除脂肪量維持および／または増加に対するＣＤＤ８６６およびチルゼパチドの組み合わせの有意な効果を示す。
【0180】
ＣＤＤ８６６およびＧＬＰ－１アゴニストの各々の組み合わせはまた、食物摂取量を有意に低減し、これは、脂肪減少と関連する（図１０）。除脂肪量の増加は、カロリー摂取量を限定したときに最小であると予想したが、ＧＬＰ－１アゴニストの各々と組み合わせたＣＤＤ８６６は、ＧＬＰ－１アゴニスト単独と比較して除脂肪量損失の低減を示した（図１１）。実際に、ＧＬＰ－１アゴニストの各々と組み合わせたＣＤＤ８６６で治療したマウスはまた、より長いオープンフィールド距離およびより速い移動速度を示した（図１２Ａおよび１２Ｂ）。全体として、脂肪量喪失および除脂肪量喪失の減少は、マウスにおいてより多くの活動と相関した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13】
【図14】
【配列表】
【国際調査報告】