特表 2024-532736 抗体処方物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-10

(54)【発明の名称】抗体処方物

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240903BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240903BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240903BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240903BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240903BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240903BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240903BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240903BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240903BHJP

   C07K 16/24 20060101ALN20240903BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 M

A61K9/08 ZNA

A61K47/18

A61K47/12

A61K47/26

A61P1/04

A61P35/00

A61P35/02

A61K39/395 N

A61K47/22

C07K16/24

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024507886

(86)(22)【出願日】2022-08-11

(85)【翻訳文提出日】2024-03-11

(86)【国際出願番号】 US2022040056

(87)【国際公開番号】W WO2023018870

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】63/232,299

(32)【優先日】2021-08-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/316,604

(32)【優先日】2022-03-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ボール，ニコール

(72)【発明者】

【氏名】スローイー，クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】ルエラス，アレクシス

(72)【発明者】

【氏名】チエン，ルゥリン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076BB13

4C076BB15

4C076BB16

4C076BB17

4C076BB19

4C076CC16

4C076CC27

4C076DD41Z

4C076DD43Z

4C076DD51Z

4C076DD60Z

4C076DD67

4C076EE23F

4C076FF14

4C076FF16

4C076FF36

4C076FF43

4C076FF61

4C076FF68

4C076GG45

4C076GG46

4C085AA14

4C085BB36

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE07

4C085GG01

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C085GG06

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

保管安定性及び低粘度を示す、例えば約１００ｍｇ／ｍＬよりも高い、高濃度のモノクローナル抗体を含む液体組成物が、本明細書中で提供される。例示的な実施形態では、本液体組成物は、約４００ｍＭ未満のアルギニングルタミン酸塩を含み、代替的な例示的な実施形態では、本液体組成物はプロリン及び緩衝液を含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬより高い濃度の抗ＩＬ－１５抗体、（ｂ）約７０ｍＭ～約２１０ｍＭのアルギニン塩基、（ｃ）約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸塩及び（ｄ）界面活性剤を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である、液体組成物。

【請求項2】

約１００ｍＭ～約１７０ｍＭのアルギニン塩基を含む、請求項１に記載の液体組成物。

【請求項3】

約１２０ｍＭ～約１５０ｍＭのアルギニン塩基を含む、請求項２に記載の液体組成物。

【請求項4】

約１３６ｍＭのアルギニン塩基を含む、請求項３に記載の液体組成物。

【請求項5】

約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸塩を含む、請求項１～４の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項6】

約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸塩を含む、請求項５に記載の液体組成物。

【請求項7】

約１５９ｍＭのグルタミン酸塩を含む、請求項６に記載の液体組成物。

【請求項8】

アルギニン及びグルタミン酸塩が前記液体組成物中に存在する唯一のアミノ酸である、請求項１～７の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項9】

約０．００１％（ｗ／ｖ）未満の酢酸塩を含む、請求項１～８の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項10】

グルタミン酸塩以外に約０．００１％（ｗ／ｖ）未満の緩衝剤を含む、請求項１～９の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項11】

（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬより高い濃度の抗ＩＬ－１５抗体、（ｂ）約１１５ｍＭ～約３４５ｍＭのプロリン、（ｃ）緩衝液、及び（ｄ）界面活性剤を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である、液体組成物。

【請求項12】

約１７０ｍＭ～約２９０ｍＭのプロリンを含む、請求項１１に記載の液体組成物。

【請求項13】

約２００ｍＭ～約２５５ｍＭのプロリンを含む、請求項１２に記載の液体組成物。

【請求項14】

約２３０ｍＭのプロリンを含む、請求項１３に記載の液体組成物。

【請求項15】

プロリンが、前記組成物中に存在する唯一のアミノ酸である、請求項１１～１４の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項16】

約１ｍＭ～約１００ｍＭの緩衝液、任意選択的に約１ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液を含む、請求項１１～１５の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項17】

約１０ｍＭ～約３０ｍＭの緩衝液、任意選択的に約１５ｍＭ～約２５ｍＭの緩衝液を含む、請求項１６に記載の液体組成物。

【請求項18】

前記緩衝液が、コハク酸塩、グルタミン酸塩、ヒスチジン及び酢酸塩からなる群から選択される、請求項１１～１７の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項19】

前記緩衝液が、酢酸塩である、請求項１８に記載の液体組成物。

【請求項20】

０．００１％以下（ｗ／ｖ）の、糖、糖アルコール又はクエン酸塩を含む、請求項１～１９の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項21】

０．００１％以下（ｗ／ｖ）の二糖類を含む、請求項１～２０の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項22】

０．００１％以下（ｗ／ｖ）のトレハロース又はスクロースを含む、請求項１～２１の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項23】

前記抗ＩＬ－１５抗体の濃度が約３００ｍｇ／ｍＬ未満である、請求項４～２２の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項24】

前記抗ＩＬ－１５抗体の濃度が約２５０ｍｇ／ｍＬ未満である、請求項２３に記載の液体組成物。

【請求項25】

約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、請求項１～２４の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項26】

約１３５ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、請求項２５に記載の液体組成物。

【請求項27】

約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、請求項２６に記載の液体組成物。

【請求項28】

約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、請求項２７に記載の液体組成物。

【請求項29】

約１４５ｍｇ／ｍＬ～約１８２ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、請求項１～２８の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項30】

約１５５ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、請求項２９に記載の液体組成物。

【請求項31】

約１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、請求項３０に記載の液体組成物。

【請求項32】

前記抗ＩＬ－１５抗体がＩｇＧ_１抗体である、請求項１～３１の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項33】

配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む、請求項３２に記載の液体組成物。

【請求項34】

配列番号７のＨＣ可変領域及び配列番号８のＬＣ可変領域を含む、請求項３２又は３３に記載の液体組成物。

【請求項35】

配列番号９のＨＣ及び配列番号１０のＬＣを含む、請求項３２～３４の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項36】

前記界面活性剤が両親媒性及び／又は非イオン性である、請求項１～３５の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項37】

前記界面活性剤がポリソルベートである、請求項３６に記載の液体組成物。

【請求項38】

前記界面活性剤がポリソルベート２０（ＰＳ２０）又はポリソルベート８０（ＰＳ８０）又はそれらの混合物である、請求項３７に記載の液体組成物。

【請求項39】

約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む、請求項１～３８の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項40】

約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０２５％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む、請求項３９に記載の液体組成物。

【請求項41】

約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００１％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含む、請求項４０に記載の液体組成物。

【請求項42】

約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む、請求項４１に記載の液体組成物。

【請求項43】

前記界面活性剤が前記組成物の粘度を有意に変化させない、請求項１～４４の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項44】

ｐＨが約４．６～約５．４である、請求項１～４３の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項45】

ｐＨが約４．７～約５．３である、請求項４４に記載の液体組成物。

【請求項46】

ｐＨが約４．８～約５．２である、請求項４５に記載の液体組成物。

【請求項47】

ｐＨが約４．９～約５．１である、請求項４６に記載の液体組成物。

【請求項48】

ｐＨが約５．０である、請求項４７に記載の液体組成物。

【請求項49】

前記液体組成物の粘度が、２５℃、１０００ｓ^－１で５０ｃＰ未満である、請求項１～４８の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項50】

前記液体組成物の粘度が、２５℃、１０００ｓ^－１で３０ｃＰ未満である、請求項４９に記載の液体組成物。

【請求項51】

前記液体組成物の粘度が、２５℃、１０００ｓ^－１で２０ｃＰ未満である、請求項５０に記載の液体組成物。

【請求項52】

前記液体組成物の粘度が、２５℃、１０００ｓ^－１１０ｃＰ未満又は約１０ｃＰである、請求項５１に記載の液体組成物。

【請求項53】

等張である、請求項１～５２の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項54】

約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、任意選択的に約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する、請求項１～５３の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項55】

約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する、請求項５４に記載の液体組成物。

【請求項56】

サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により決定された場合に、少なくとも１２カ月若しくは約１２カ月又は約２４カ月～約３６カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、前記抗体の５％未満が分解される、請求項１～５５の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項57】

ＳＥＣにより決定される場合、約３０～約４０カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、前記抗体の５％未満が分解される、請求項１～５６の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項58】

ＳＥＣにより決定される場合、約３６～約４０カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、前記抗体の５％未満が分解される、請求項１～５７の何れか１項に記載の液体組成物。

【請求項59】

前記液体組成物のｍＬあたり、
（ｉ）約１３５ｍｇ～約１６５ｍｇの、配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－１５抗体、
（ｉｉ）約２１ｍｇ～約２６ｍｇのアルギニン塩基、
（ｉｉｉ）約２１ｍｇ～約２６ｍｇのグルタミン酸塩及び
（ｉｖ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）
を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である、液体組成物。

【請求項60】

前記液体組成物のｍＬあたり、
（ｉ）約１３５ｍｇ～約１６５ｍｇの、配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－１５抗体、
（ｉｉ）約２３ｍｇ～約３０ｍｇのプロリン、
（ｉｉｉ）約０．５ｍｇ～約２ｍｇの酢酸塩及び
（ｉｖ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）
を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である、液体組成物。

【請求項61】

約１００ｍｇ／ｍＬよりも高い抗ＩＬ－１５抗体を含む液体組成物を調製する方法であって、（ａ）約７０ｍＭ～約２１０ｍＭのアルギニン塩基及び約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸を含む透析ろ過（ＤＦ）緩衝液と前記抗体を合わせること、及び（ｂ）界面活性剤を添加することを含む、方法。

【請求項62】

前記ＤＦ緩衝液が約１００ｍＭ～約１７０ｍＭのアルギニン塩基を含む、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記ＤＦ緩衝液が約１２０ｍＭ～約１５０ｍＭのアルギニン塩基を含む、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記ＤＦ緩衝液が約１３６ｍＭのアルギニン塩基を含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記ＤＦ緩衝液が約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸を含む、請求項６１～６３の何れか１項に記載の方法。

【請求項66】

前記ＤＦ緩衝液が約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸を含む、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記ＤＦ緩衝液が約１５９ｍＭのグルタミン酸を含む、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

アルギニン及びグルタミン酸が前記ＤＦ緩衝液及び／又はグルタミン酸中に存在する唯一のアミノ酸である、請求項６１～６７の何れか１項に記載の方法。

【請求項69】

前記ＤＦ緩衝液のｐＨが前記液体組成物のｐＨとほぼ同じである、請求項６１～６８の何れか１項に記載の方法。

【請求項70】

前記液体組成物のｐＨが約４．５～約５．５、任意選択的に約４．７～約５．３又は約４．８～約５．２である、請求項６１～６９の何れか１項に記載の方法。

【請求項71】

前記界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項６１～７０の何れか１項に記載の方法。

【請求項72】

調製された液体組成物中の前記界面活性剤の濃度が約０．０１％（ｗ／ｖ）である、請求項６１～７１の何れか１項に記載の方法。

【請求項73】

請求項６１～７２の何れか１項に記載の方法により調製される液体組成物。

【請求項74】

請求項１～６０の何れか１項に記載の液体組成物を含む、任意選択的に約１ｍＬ～約５ｍＬの液体組成物を含む、製造物品。

【請求項75】

請求項１～６０の何れか１項に記載の液体組成物を含む、任意選択的に約１ｍＬ～約５ｍＬの前記液体組成物を含む、プレフィルドシリンジ。

【請求項76】

請求項１～６０の何れか１項に記載の液体組成物を含む、任意選択的に約１ｍＬ～約５ｍＬの前記液体組成物を含む、バイアル。

【請求項77】

請求項１～６０の何れか１項に記載の液体組成物を含む、自己注射器。

【請求項78】

対象において疾患を処置する方法であって、前記疾患を処置するために有効な量で請求項１～６０の何れか１項に記載の液体組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項79】

疾患を処置するための、請求項１～６０の何れか１項に記載の液体組成物の使用。

【請求項80】

前記疾患がセリアック病である、請求項７８に記載の方法又は請求項７９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
２０２１年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／２３２，２９９号明細書及び２０２２年３月４日に出願された米国仮特許出願第６３／３１６，６０４号明細書の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での利益が本明細書により主張されており、これらの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

電子的に提出された資料の参照による組み込み
本明細書と同時に提出された、コンピュータにより読み込み可能なヌクレオチド／アミノ酸配列表は、その全体が参照により組み込まれ、下記のように識別される：２０２２年７月１９日作成の「Ａ－２７５６－ＷＯ０１－ＳＥＣ＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」という名称の９９．１ＫＢのファイル。

【背景技術】

【0003】

薬物処方物中の治療用タンパク質の濃度が高くなると、問題が起き得る。例えば、高濃度のタンパク質を含む処方物は、高分子量（ＨＭＷ）種の形成をもたらす凝集につながり得る。ＨＭＷ種は、一部のタンパク質処方物における懸念事項であり得る。凝集はまた、潜在的に、治療用タンパク質の皮下バイオアベイラビリティー及び薬物動態にも影響し得、また、生物活性が失われ、タンパク質の免疫原性が高まり得る。高濃度タンパク質処方物は、粘度が高くなり、これが薬剤製品の充填及び投与に悪影響を与え得る。

【0004】

従って、粘度が低く、安定性が高く、且つ凝集レベルが低い抗体の高濃度処方物が当技術分野で求められている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

アルギニングルタミン酸塩又はプロリンを含む高濃度抗体液体組成物の初期安定性、保管安定性及び低粘度を示すデータが本明細書中で与えられる。有利に、本液体組成物は、等張であり、従って、注射又は点滴による対象への投与に適切である。驚くべきことに、本明細書中で与えられる処方物は、先行技術の処方物と比較して、含まれるアルギニングルタミン酸塩又はプロリンの量がより少なく、依然として初期凝集、安定性及び粘度に関して所望の特性を保持している。従って、本開示は、約１００ｍｇ／ｍＬを超える濃度のモノクローナル抗体、アルギニングルタミン酸塩及び界面活性剤を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である液体組成物、例えば等張液体組成物を提供する。約１００ｍｇ／ｍＬを超える濃度のモノクローナル抗体、プロリン、緩衝液及び界面活性剤を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である、液体組成物、例えば等張液体組成物も提供する。様々な態様では、本モノクローナル抗体の濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬ未満又は約２５０ｍｇ／ｍＬ未満である。例示的な実施形態では、本開示の液体組成物は、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体を含む。様々な態様では、本モノクローナル抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである。任意選択的に、本液体組成物は、約１２０ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体を含む。代替的な態様では、本液体組成物は、約１３５ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体又は約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体を含む。代表的な例では、本液体組成物は、約１４０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体を含む。本開示の液体組成物のモノクローナル抗体は、様々な態様では、ＩｇＧ_１抗体である。或いは、様々な例では、本開示の液体組成物のモノクローナル抗体は、ＩｇＧ_２抗体である。本モノクローナル抗体は、例示的な態様では、抗ＩＬ－１５抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＲＡＮＫＬ抗体又は抗ＧＩＴＲ抗体である。代表的な抗体は、本明細書に記載されている。様々な態様では、本液体組成物は、約２００ｍＭ～約４００ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む。任意選択的に、本液体組成物は、約２２５ｍＭ～約３５０ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む。様々な例では、本液体組成物は、約２５０ｍＭ～約３２５ｍＭのアルギニングルタミン酸塩又は約２００ｍＭ～約３００ｍＭ又は約２００ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む。様々な態様では、本モノクローナル抗体は、約５０ｍＭ～約３００ｍＭのアルギニン塩基、任意選択的に約８５ｍＭ～約１９０ｍＭのＬ－アルギニンとともに処方される。様々な態様では、本モノクローナル抗体は、約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭのアルギニン塩基とともに処方される。様々な例では、本モノクローナル抗体は、約１５５ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸とともに処方される。代表的な例では、本モノクローナル抗体は、約１５０ｍＭのアルギニン塩基及び約１７０ｍＭのグルタミン酸とともに処方される。様々な例では、本モノクローナル抗体は、約１３６ｍＭのアルギニン塩基及び約１５９ｍＭのグルタミン酸とともに処方される。様々な例では、本液体組成物は、約０．７：１．０～約１．１：１．０のアルギニン対グルタミン酸塩のモル比を含む。例えば、アルギニンとグルタミン酸塩とのモル比は、約０．８：１．０～約１．１：１．０である。様々な態様では、アルギニン及びグルタミン酸塩は、本液体組成物に存在する唯一のアミノ酸である。代表的な例では、本液体組成物は、（ａ）約１５０ｍｇ～約１６５ｍｇのモノクローナル抗体、（ｂ）約２２ｍｇ～約２６ｍｇのＬ－アルギニン（例えば、約２４ｍｇ～約２５ｍｇ）、（ｃ）約２２ｍｇ～約２６ｍｇのグルタミン酸塩（例えば約２３ｍｇ～約２４ｍｇ）及び（ｄ）約０．０１ｍｇのＰＳ８０を含み、本液体組成物のｐＨは約４．７～約５．３である。様々な例では、本液体組成物は、基本的に（ａ）～（ｄ）のみからなるか又は（ａ）～（ｄ）のみからなる。例えば、本液体組成物は、さらなる緩衝液又は糖を含まない。代替的な例示的な態様では、本開示の液体組成物は、アルギニングルタミン酸塩の代わりにプロリン及び緩衝液を含む。様々な態様では、本液体組成物は、約２００ｍＭ～約３００ｍＭのプロリン、任意選択的に約２２５ｍＭ～約２７５ｍＭのプロリン又は約２３５ｍＭ～約２６５ｍＭを含む。様々な例では、本液体組成物は、約２４０ｍＭ～約２６０ｍＭのプロリンを含む。様々な態様では、プロリンは、Ｌ－プロリンであり、及び／又はプロリンは、本液体組成物中に存在する唯一のアミノ酸である。様々な実施形態では、緩衝液は、コハク酸塩、グルタミン酸塩、ヒスチジン及び酢酸塩緩衝液からなる群から選択される。好ましくは、緩衝液は、酢酸塩緩衝液、例えば氷酢酸を用いて調製される酢酸塩緩衝液である。例示的な態様では、緩衝液は、約１ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝剤、任意選択的に氷酢酸、を用いて調製される。代表的な例では、緩衝液は、約１８ｍＭ～約２２ｍＭの緩衝剤、任意選択的に２０ｍＭの氷酢酸、を用いて調製される。任意選択的に、本液体組成物は、約３０ｍＭ～約３８ｍＭの緩衝剤、例えば約３４ｍＭの酢酸塩を含む。様々な態様での緩衝液のｐＨは、水酸化ナトリウムで滴定される。例示的な態様では、界面活性剤は、両親媒性及び／又は非イオン性、任意選択的にポリソルベートである。代表的な例では、界面活性剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）又はポリソルベート８０（ＰＳ８０）又はその混合物である。本液体組成物は、例示的な態様では、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む。任意選択的に、界面活性剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０２５％（ｗ／ｖ）又は約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００１％（ｗ／ｖ）の界面活性剤の濃度で存在する。好ましい態様では、本液体組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む。本開示の液体組成物のｐＨは、約４．７０～約５．３０、任意選択的に約５．０である。例示的な態様では、本液体組成物は、液体組成物ｍＬあたり、（ａ）約１５０ｍｇ～約１６５ｍｇのモノクローナル抗体、（ｂ）約２２ｍｇ～約２６ｍｇのＬ－アルギニン、（ｃ）約２２ｍｇ～約２６ｍｇのグルタミン酸塩及び（ｄ）約０．０１ｍｇ ＰＳ８０を含み、本液体組成物のｐＨは約４．７～約５．３である。様々な態様では、本液体組成物は、約１８０ｍＭ～約２２０ｍＭのプロリン、約３０ｍＭ～約３８ｍＭの酢酸塩及び約０．０１％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０中に、液体組成物ｍＬあたり約１５０ｍｇ～約１６５ｍｇのモノクローナル抗体を含み、本液体組成物のｐＨは約４．７～約５．３である。例示的な実施形態では、本液体組成物は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により決定した場合に、約２０カ月～約２６カ月にわたる２℃～８℃での保管後に本抗体の約５％未満が分解される等張液体組成物であり、本液体組成物の粘度は、２５℃、１０００ｓ^－１で３０ｃＰ未満である。

【0006】

約１００ｍｇ／ｍＬ超であるモノクローナル抗体の標的濃度を含む液体組成物を調製する方法が本明細書中でさらに提供される。例示的な実施形態では、本液体組成物は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により決定した場合に、約２０カ月～約２６カ月にわたる２℃～８℃での保管後に本抗体の約５％未満が分解される等張液体組成物であり、本液体組成物の粘度は、２５℃、１０００ｓ^－１で３０ｃＰ未満である。例示的な実施形態では、本方法は、（ａ）（ｉ）約５０ｍＭ～約３００ｍＭのアルギニン塩基と（ｉｉ）約０．７：１．０～約１．１：１．０（例えば、約０．８：１．０～約１．１：１．０）のアルギニンとグルタミン酸塩とのモル比を達成するための量のグルタミン酸塩とを含む透析ろ過（ＤＦ）緩衝液と、本モノクローナル抗体を合わせること、及び（ｂ）界面活性剤を添加することを含む。任意選択的に、ＤＦ緩衝液は、８５ｍＭ～約１９０ｍＭのアルギニンを含む。任意選択的に、ＤＦ緩衝液は、約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭのアルギニン塩基を含む。好ましい態様では、ＤＦ緩衝液は、約１５５ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸塩、例えば、約１５０ｍＭのアルギニン塩基及び約１７０ｍＭのグルタミン酸塩を含む。様々な例では、ＤＦ緩衝液のｐＨは、調製された液体組成物の最終ｐＨとほぼ同じである。任意選択的に、調製された液体組成物の最終ｐＨは、約４．５～約５．５、任意選択的に約４．７～約５．３である。様々な例では、界面活性剤はＰＳ８０であり、及び／又は約０．０１％（ｗ／ｖ）の最終濃度で存在する。本開示の方法により調製された液体組成物が本明細書中で提供される。

【0007】

本開示は、本開示の等張液体組成物の何れか１つを含む物品をさらに提供する。任意選択的に、この物品は、約１ｍＬ～約５ｍＬの本等張液体組成物を含む。

【0008】

任意選択的に約１ｍＬ～約５ｍＬの本等張液体組成物を含む本開示の等張液体組成物の何れか１つを含むプレフィルドシリンジも提供される。

【0009】

本開示の等張液体組成物の何れか１つを含むバイアルが本開示によりさらに提供される。任意選択的に、このバイアルは、約１ｍＬ～約５ｍＬの本等張液体組成物を含む。

【0010】

本開示は、本開示の等張液体組成物の何れか１つを含む自己注射器も提供する。

【0011】

対象において疾患を処置する方法が本開示により提供される。例示的な実施形態では、本方法は、疾患を処置するために有効な量で前述の特許請求の範囲の何れか１項に記載の等張液体組成物を対象に投与することを含む。さらに、疾患を処置するための本開示の等張液体組成物の使用が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、指定の標的抗体濃度を有する指定の抗体処方物において形成される％ＨＭＷ種のグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本開示は、高濃度の抗体、例えばモノクローナル抗体を含む液体組成物を提供する。集合的に、抗体は、免疫グロブリンとして知られる血漿タンパク質のファミリーを形成し、免疫グロブリンドメインを含む。（Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，４^ｔｈｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．／Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９９）。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、重鎖及び軽鎖を含み、且つ可変領域及び定常領域を含む、従来の免疫グロブリン型を有するタンパク質を指す。例えば、抗体は、同一のポリペプチド鎖の対が２つある「Ｙ字型」構造であり、各対が１つの「軽」鎖（通常、分子量が約２５ｋＤａである）及び１つの「重」鎖（通常、分子量が約５０～７０ｋＤａである）を有する、ＩｇＧであり得る。抗体は、可変領域及び定常領域を有する。ＩｇＧ型において、可変領域は、一般に、約１００～１１０又はそれを超えるアミノ酸であり、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、主に抗原認識に関与し、異なる抗原に結合する他の抗体と実質的に異なる。定常領域は、抗体が免疫系の細胞及び分子を動員することを可能にする。可変領域は、各軽鎖及び重鎖のＮ末端領域からできているが、定常領域は、重鎖及び軽鎖のそれぞれのＣ末端部分からできている（Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇｅｎｅｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，４^ｔｈｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．／Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，（１９９９））。

【0014】

抗体のＣＤＲの一般的な構造及び性質が当技術分野において記述されている。簡潔に説明すると、抗体の骨格において、ＣＤＲは重鎖及び軽鎖の可変領域中のフレームワーク内に埋め込まれており、そこで抗原結合及び抗原認識に大きく関与する領域を構成する。可変領域は、通常、少なくとも３つの重鎖又は軽鎖のＣＤＲを含み（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｎ．Ｉ．Ｈ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３も参照）、それらは、フレームワーク領域（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１によってフレームワーク領域１～４、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４と呼ばれている；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，前出も参照）内にある。

【0015】

抗体は、当技術分野において知られている何れかの定常領域を含み得る。ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖として分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンに分類され、抗体のアイソタイプはそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと定義される。ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４が挙げられるが限定されないいくつかのサブクラスを有する。ＩｇＭは、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２を含むが限定されないサブクラスを有する。本開示の実施形態は、抗体の全てのこのようなクラス又はアイソタイプを含む。軽鎖定常領域は、例えば、カッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域であり得る。重鎖定常領域は、例えば、アルファ型、デルタ型、イプシロン型、ガンマ型又はミュー型の重鎖定常領域、例えばヒトアルファ型、ヒトデルタ型、ヒトイプシロン型、ヒトガンマ型又はヒトミュー型の重鎖定常領域であり得る。従って、例示的な実施形態では、本抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４の何れか１つを含むアイソタイプＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭの抗体である。

【0016】

本抗体は、代表的な例では、モノクローナル抗体であり得る。従って、本開示は、モノクローナル抗体を含む液体組成物を提供する。或いは、本液体組成物は、ポリクローナル抗体組成物であり得る。いくつかの実施形態では、本抗体は、哺乳動物、例えば、マウス、ウサギ、ヤギ、ウマ、ニワトリ、ハムスター、ヒトなどにより産生される天然に存在する抗体に実質的に類似する配列を含む。この点において、本抗体は、哺乳動物抗体、例えば、マウス抗体、ウサギ抗体、ヤギ抗体、ウマ抗体、ニワトリ抗体、ハムスター抗体、ヒト抗体などとみなし得る。特定の態様では、本抗体は、ヒト抗体である。特定の態様では、本抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体である。「キメラ抗体」という用語は、２つ以上の異なる抗体由来のドメインを含有する抗体を指す。キメラ抗体は、例えば、１つの種に由来する定常ドメイン及び第２の種に由来する可変ドメインを含有し得るか、又はより一般的には少なくとも２つの種に由来するアミノ酸配列のストレッチを含有し得る。キメラ抗体は、同一種内の２つ以上の異なる抗体のドメインも含有し得る。「ヒト化」という用語は、抗体に関して使用する場合、本来の源の抗体よりも真のヒト抗体に類似した構造及び免疫機能を有するように改変されている、非ヒト源由来の少なくともＣＤＲ領域を有する抗体を指す。例えば、ヒト化は、マウス抗体などの非ヒト抗体由来のＣＤＲを、ヒト抗体にグラフト化することを含み得る。ヒト化は、非ヒト配列をヒト配列にさらに類似させるようにアミノ酸置換を選択することも含み得る。

【0017】

例示的な態様では、本抗体は、（ａ）表Ａに記載の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１アミノ酸配列、又は１～４個のアミノ酸（例えば１、２、３、４個のアミノ酸）のみが異なるか又は、少なくとも９０％若しくは約９０％の配列同一性を有するそのバリアント配列；（ｂ）表Ａに記載のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、又は１～４個のアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも９０％若しくは約９０％の配列同一性を有するそのバリアント配列、（ｃ）表Ａに記載のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、又は１～４個のアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも９０％若しくは約９０％の配列同一性を有するそのバリアント配列；（ｄ）表Ａに記載の軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１アミノ酸配列、又は１～４個のアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも９０％若しくは約９０％の配列同一性を有するそのバリアント配列；（ｅ）表Ａに記載のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列、又は１～４個のアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも９０％若しくは約９０％の配列同一性を有するそのバリアント配列；（ｆ）表Ａに記載のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列、又は１～４個のアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも９０％若しくは約９０％の配列同一性を有するそのバリアント配列；又は（ｇ）（ａ）～（ｆ）の何れかの２、３、４、５又は６個の組み合わせを含む。例示的な態様では、本抗体は、表Ａに記載のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列及びＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列及び表Ａに記載のＨＣ ＣＤＲアミノ酸配列の少なくとも１つ又は２つを含む。例示的な態様では、本抗体は、表Ａに記載のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列及びＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列及び表Ａに記載のＬＣ ＣＤＲアミノ酸配列の少なくとも１つ又は２つを含む。いくつかの実施形態では、本抗体は、全ての３つのこのようなＣＤＲを含む。例示的な実施形態では、本抗体は、表Ａの単一行の配列番号で示されるＣＤＲアミノ酸配列のうちの３、４、５又は６個全てを含む。代表的な例では、本抗体は、それぞれ配列番号１～６のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、ＬＣ ＣＤＲ３を含む。様々な例では、本抗体は、それぞれ配列番号１１～１６のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、ＬＣ ＣＤＲ３を含む。様々な態様では、本抗体は、それぞれ配列番号２１～２６のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、ＬＣ ＣＤＲ３を含む。代表的な例では、本抗体は、それぞれ配列番号３１～３６のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、ＬＣ ＣＤＲ３を含む。例示的な態様では、本抗体は、表Ａで示されるような、ＨＣ可変（ｖａｒ）領域配列及び／又はＬＣ ｖａｒ領域配列を含む。例示的な態様では、本抗体は、配列番号７のＨＣ ｖａｒ領域配列及び／又は配列番号８のＬＣ ｖａｒ領域配列を含み、本抗体は、配列番号１７のＨＣ ｖａｒ領域配列及び／又は配列番号１８のＬＣ ｖａｒ領域配列を含み、本抗体は、配列番号２７のＨＣ ｖａｒ領域配列及び／又は配列番号２８のＬＣ ｖａｒ領域配列を含む。代表的な例では、本抗体は、表Ａで示される全長（ＦＬ）ＨＣ配列及び／又はＦＬ ＬＣ配列を含む。例示的な態様では、本抗体は、配列番号９のＦＬ ＨＣ及び／又は配列番号１０のＦＬ ＬＣ、配列番号１９のＦＬ ＨＣ及び／又は配列番号２０のＦＬ ＬＣ、配列番号２９のＦＬ ＨＣ及び／又は配列番号３０のＦＬ ＬＣ又は配列番号３１のＦＬ ＨＣ及び／又は配列番号３２のＦＬ ＬＣを含む。

【0018】

【表1】

【0019】

例示的な態様では、本抗体は、当技術分野に記載の抗ＩＬ－１５である。例えば、本抗体は、様々な態様では、参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第１０，３０１，３８４号明細書に記載の抗ＩＬ－１５抗体である。様々な態様では、本抗体は、（ｉ）配列番号３７、配列番号３８、配列番号４４、配列番号５３、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２；配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５４及び配列番号５５から選択される重鎖可変領域と、（ｉｉ）配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０及び配列番号６１から選択される軽鎖可変領域と、を含む。任意選択的に、本抗体は、配列番号６２～６４、６８、７１及び７２の何れか１つのアミノ酸配列を含む。

【0020】

抗体濃度
例示的な態様では、本開示の組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬより高く、任意選択的に約４５０ｍｇ／ｍＬ未満、約４００ｍｇ／ｍＬ未満、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ未満又は約２５０ｍｇ／ｍＬ未満である濃度で抗体を含む。様々な例では、本抗体は、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２９０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２８０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２７０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２６０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２４０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ又は約２９０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。様々な例では、本抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、任意選択的に約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２４０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ又は約２４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。様々な例では、本液体組成物中の本抗体の濃度は、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ又は約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、本抗体は、約１３０ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ又は約１３０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で本組成物中に存在する。様々な例では、本抗体は、約１３５ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬ、任意選択的に約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する。例示的な態様では、本液体組成物は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗体、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１６５ｍｇ／ｍＬを含む。例示的な態様では、本液体組成物は、約１５０ｍｇ／ｍＬを含む。

【0021】

アルギニングルタミン酸塩
様々な例では、本液体組成物は、１０ｍＭを超えるか又は約１０ｍＭ～４５０ｍＭ未満又は約４５０ｍＭのアルギニングルタミン酸塩、例えば約４４０ｍＭ未満、約４３０ｍＭ未満、４２０ｍＭ未満、４１０ｍＭ未満のアルギニングルタミン酸塩を含む。様々な態様では、本液体組成物は、約１０ｍＭ～約４００ｍＭ、約２５ｍＭ～約４００ｍＭ、約５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約７５ｍＭ～約４００ｍＭ、約１００ｍＭ～約４００ｍＭ、約１２５ｍＭ～約４００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約２００ｍＭ～約３００ｍＭ、約２００ｍＭ～約４００ｍＭ、約２２５ｍＭ～約３５０ｍＭ又は約４００ｍＭ、約２５０ｍＭ～約３２５ｍＭ又は約４００ｍＭ、約２７５ｍＭ～約４００ｍＭ、約３００ｍＭ～約４００ｍＭ、約３２５ｍＭ～約４００ｍＭ、約３５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約３７５ｍＭ～約４００ｍＭ、約１０ｍＭ～約３７５ｍＭ、約１０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３２５ｍＭ、約１０ｍＭ～約３００ｍＭ、約１０ｍＭ～約２７５ｍＭ、約１０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２２５ｍＭ、約１０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約７５ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ又は約１０ｍＭ～約２５ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む。例示的な態様では、本液体組成物は、少なくとも５０ｍＭ又は約５０ｍＭ、少なくとも７５ｍＭ又は約７５ｍＭ、少なくとも１００ｍＭ又は約１００ｍＭのアルギニングルタミン酸塩及び／又は約４５０ｍＭ未満、約４００ｍＭ未満、約３５０ｍＭ未満、約３００ｍＭ未満、約２５０ｍＭ未満又は約２００ｍＭ未満のアルギニングルタミン酸塩を含む。代表的な例では、本液体組成物は、約７５ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ又は約１２５ｍＭ～約１７５ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む。様々な例では、本液体組成物は、約２００ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む。例示的な態様では、本液体組成物は、約２５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、例えば、約２６０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２７０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２８０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２９０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約３００ｍＭ～約３５０ｍＭ、約３１０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約３２０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約３３０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約３４０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約３４０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約３３０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約３２０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約３１０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約２５０ｍＭ～約２９０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約２８０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約２７０ｍＭ又は約２５０ｍＭ～約２６０ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む。例示的な態様では、本液体組成物は、約２６０ｍＭ～約３４０ｍＭ又は約２７０ｍＭ～約３３０ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む。様々な態様では、アルギニングルタミン酸塩は、アルギニン塩基及びグルタミン酸を含む塩である。様々な態様では、アルギニングルタミン酸塩は、Ｌ－アルギニン塩基及びＬ－グルタミン酸を含む塩である。様々な例では、アルギニングルタミン酸塩は、グルタミン酸塩対イオンを含むアルギニンの塩である。本明細書中の目的に対して、「グルタミン酸塩」という用語は、グルタミン酸塩、その共役酸（グルタミン酸）又はそれらの組み合わせを指す。様々な態様では、本液体組成物は、約７０ｍＭ～約２１０ｍＭのアルギニン（本明細書中で「アルギニン塩基」とも呼ばれる）及び約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸塩を含む。様々な態様では、本組成物は、約７０ｍＭ～約２１０ｍＭのアルギニン塩基及び約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸を含む。様々な態様では、本液体組成物は、約１００ｍＭ～約１７０ｍＭのアルギニン塩基、任意選択的に約１２０ｍＭ～約１５０ｍＭのアルギニン塩基を含む。様々な態様では、アルギニン塩基は、Ｌ－アルギニン塩基である。例示的な態様では、本液体組成物は、約１３６ｍＭのアルギニン塩基を含む。例示的な態様では、本液体組成物は、約１３６ｍＭのＬ－アルギニン塩基を含む。様々な態様では、本液体組成物は、約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸塩、任意選択的に約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸塩を含む。例示的な態様では、本液体組成物は、約１５９ｍＭのグルタミン酸塩を含む。様々な態様では、本開示の組成物は、約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸、例えば、Ｌ－グルタミン酸、任意選択的に約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸、例えば、Ｌ－グルタミン酸を含む。例示的な態様では、本組成物は、約１５９ｍＭのグルタミン酸、例えばＬ－グルタミン酸を含む。様々な例では、本液体組成物は、約１００ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニン及び約１００ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸塩を含む。任意選択的に、本液体組成物は、約１２５ｍＭ～約１７５ｍＭのアルギニン又は約１２５～約１５０ｍＭのアルギニン及び約１２５ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸塩又は約１４０ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸塩を含む。様々な例では、本液体組成物は、約１３６ｍＭのアルギニン塩基及び約１５９ｍＭのグルタミン酸塩を含む。様々な例では、本組成物は、約１００ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニン及び約１００ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸を含む。任意選択的に、本組成物は、約１２５ｍＭ～約１７５ｍＭのアルギニン、例えばＬ－アルギニン塩基又は約１２５～約１５０ｍＭのアルギニン、例えばＬ－アルギニン塩基及び約１２５ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸、例えばＬ－グルタミン酸又は約１４０ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸、例えばＬ－グルタミン酸を含む。様々な例では、本組成物は、約１３６ｍＭのＬ－アルギニン塩基及び約１５９ｍＭのグルタミン酸、例えば、Ｌ－グルタミン酸を含む。様々な態様では、本組成物は、約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸、任意選択的に約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸を含む。例示的な態様では、本組成物は、約１５９ｍＭのグルタミン酸を含む。様々な例では、本組成物は、約１００ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－アルギニン塩基及び約１００ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－グルタミン酸を含む。任意選択的に、本組成物は、約１２５ｍＭ～約１７５ｍＭのＬ－アルギニン塩基又は約１２５～約１５０ｍＭのＬ－アルギニン塩基及び約１２５ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－グルタミン酸又は約１４０ｍＭ～約１８５ｍＭのＬ－グルタミン酸を含む。様々な例では、本組成物は、約１３６ｍＭのＬ－アルギニン塩基及び約１５９ｍＭのＬ－グルタミン酸を含む。

【0022】

様々な態様では、本抗体は、約２５ｍＭ～約１９０ｍＭのアルギニン（例えばＬ－アルギニン塩基）及び約２５ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸（例えばＬ－グルタミン酸）とともに処方される。本明細書中での目的に対して、「～とともに処方された（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ）」に続く賦形剤の指定量は、本モノクローナル抗体を含む本液体組成物の調製において使用されるＤＦ緩衝液中の指定された賦形剤の量を指す。従って、約２５ｍＭ～約１９０ｍＭのアルギニン及び約２５ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸とともに処方された抗体は、様々な態様では、本抗体が交換されたか又は本抗体が合わせられたＤＦ緩衝液が約２５ｍＭ～約１９０ｍＭのアルギニン及び約２５ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸を含んだことを意味する。様々な例では、本抗体は、約５０ｍＭ～約３００ｍＭのアルギニン又は８５ｍＭ～約１９０ｍＭのアルギニンとともに処方される。様々な態様では、本抗体は、１００ｍＭ～約１８０ｍＭのアルギニン（例えば、約１００ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１１０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３５ｍＭ～約１５５ｍＭ又は約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭ）及び約１１０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸（例えば、約１１０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１４５ｍＭ～約１５５ｍＭのグルタミン酸又は約１５５ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸）とともに処方される。様々な例では、本抗体は、約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭのアルギニン及び約１４５ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸とともに処方される。

【0023】

様々な例では、本抗体は、約１０ｍＭ～約１２５ｍＭのアルギニン及び約２５ｍＭ～約２２５ｍＭのグルタミン酸塩中で処方される。本明細書中での目的に対して、「～中で処方された（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ｉｎ）」に続く賦形剤の指定量は、本モノクローナル抗体を含む本液体組成物中の指定される賦形剤の量を指す。従って、約１０ｍＭ～約１２５ｍＭのアルギニン及び約２５ｍＭ～約２２５ｍＭのグルタミン酸塩中で処方された抗体は、様々な例では、本液体組成物が抗体及び約１０ｍＭ～約１２５ｍＭのアルギニン及び約２５ｍＭ～約２２５ｍＭのグルタミン酸塩を含むことを意味する。様々な態様では、本抗体は、約５５ｍＭ～約１３５ｍＭのアルギニン（例えば、約５５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約５５ｍＭ～約１０５ｍＭ、約５５ｍＭ～約９５ｍＭ、約５５ｍＭ～約８５ｍＭ、約５５ｍＭ～約７５ｍＭ、約５５ｍＭ～約６５ｍＭ、約６５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約９５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約１０５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約１１５ｍＭ～約１４５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１０５ｍＭのアルギニン）及び約１３０ｍＭ～約２１０ｍＭのグルタミン酸塩（例えば、約１３０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１３０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６５ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸塩）中で処方される。様々な例では、本組成物は、本抗体及び約１０ｍＭ～約１２５ｍＭのアルギニン塩基、例えば、Ｌ－アルギニン塩基及び約２５ｍＭ～約２２５ｍＭのグルタミン酸、例えば、Ｌ－グルタミン酸を含む。様々な態様では、本抗体は、約５５ｍＭ～約１３５ｍＭのＬ－アルギニン塩基（例えば、約５５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約５５ｍＭ～約１０５ｍＭ、約５５ｍＭ～約９５ｍＭ、約５５ｍＭ～約８５ｍＭ、約５５ｍＭ～約７５ｍＭ、約５５ｍＭ～約６５ｍＭ、約６５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約９５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約１０５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約１１５ｍＭ～約１４５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１０５ｍＭのＬ－アルギニン塩基）及び約１３０ｍＭ～約２１０ｍＭのグルタミン酸（例えば、約１３０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１３０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６５ｍＭ～約１７５ｍＭのＬ－グルタミン酸）中で処方される。

【0024】

様々な態様では、本抗体は、約７０ｍＭ～約２１０ｍＭのアルギニン及び約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸とともに処方される。様々な態様では、本抗体は、約１００ｍＭ～約１７０ｍＭのアルギニン塩基、任意選択的に約１２０ｍＭ～約１５０ｍＭのアルギニン塩基とともに処方される。例示的な態様では、本抗体は、約１３６ｍＭのアルギニン塩基とともに処方される。様々な態様では、本抗体は、約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸、任意選択的に約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸とともに処方される。例示的な態様では、本抗体は、約１５９ｍＭのグルタミン酸とともに処方される。様々な態様では、グルタミン酸はＬ－グルタミン酸である。様々な例では、本抗体は、約１００ｍＭ～約２００ｍＭのアルギニン及び約１００ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸とともに処方される。任意選択的に、本抗体は、約１２５ｍＭ～約１７５ｍＭのアルギニン又は約１２５～約１５０ｍＭのアルギニン及び約１２５ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸又は約１４０ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸とともに処方される。様々な例では、本抗体は、１５０ｍＭのアルギニン塩基及び約１７０ｍＭのグルタミン酸とともに処方される。様々な態様では、本液体組成物中に存在するアルギニングルタミン酸塩は、約２５ｍＭ～約１９０ｍＭのアルギニン及び約２５ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸を用いて作製される。様々な態様では、本抗体は、１００ｍＭ～約１８０ｍＭのアルギニン（例えば、約１００ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１１０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３５ｍＭ～約１５５ｍＭ）及び約１１０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸（例えば、約１１０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１４５ｍＭ～約１５５ｍＭのグルタミン酸）とともに処方される。様々な例では、本液体組成物中に存在するアルギニングルタミン酸塩は、約１３５ｍＭ～約１４５ｍＭのアルギニン及び約１４５ｍＭ～約１５５ｍＭのグルタミン酸を用いて作製される。様々な態様では、本液体組成物中に存在するアルギニングルタミン酸塩は、約７０ｍＭ～約２１０ｍＭのアルギニン塩基及び約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸を用いて作製される。様々な態様では、本液体組成物中に存在するアルギニングルタミン酸塩は、約１００ｍＭ～約１７０ｍＭのアルギニン塩基又は約１２０ｍＭ～約１５０ｍＭのアルギニン塩基及び約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸又は約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸を用いて作製される。様々な態様では、本液体組成物中に存在するアルギニングルタミン酸塩は、約１３６ｍＭのアルギニン塩基及び約１５９ｍＭのグルタミン酸を用いて作製される。

【0025】

様々な例では、本抗体は、約１０ｍＭ～約１２５ｍＭのアルギニン及び約２５ｍＭ～約２２５ｍＭのグルタミン酸塩中で処方される。様々な態様では、本液体組成物は、約５５ｍＭ～約１３５ｍＭのアルギニン（例えば、約５５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約５５ｍＭ～約１０５ｍＭ、約５５ｍＭ～約９５ｍＭ、約５５ｍＭ～約８５ｍＭ、約５５ｍＭ～約７５ｍＭ、約５５ｍＭ～約６５ｍＭ、約６５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約９５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約１０５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約１１５ｍＭ～約１４５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１０５ｍＭのアルギニン）及び約１３０ｍＭ～約２１０ｍＭのグルタミン酸塩（例えば、約１３０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１３０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６５ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸塩）を含む。様々な態様では、本抗体は、約７０ｍＭ～約２１０ｍＭのアルギニン塩基及び約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸塩中で処方される。様々な態様では、本抗体は、約１００ｍＭ～約１７０ｍＭのアルギニン塩基又は約１２０ｍＭ～約１５０ｍＭのアルギニン塩基及び約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸塩又は約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸塩中で処方される。様々な態様では、本抗体は、約１３６ｍＭのアルギニン塩基及び約１５９ｍＭのグルタミン酸塩中で処方される。様々な例では、本抗体は、約１０ｍＭ～約１２５ｍＭのアルギニン及び約２５ｍＭ～約２２５ｍＭのグルタミン酸中で処方される。様々な態様では、本液体組成物は、約５５ｍＭ～約１３５ｍＭのアルギニン（例えば、約５５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約５５ｍＭ～約１０５ｍＭ、約５５ｍＭ～約９５ｍＭ、約５５ｍＭ～約８５ｍＭ、約５５ｍＭ～約７５ｍＭ、約５５ｍＭ～約６５ｍＭ、約６５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約９５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約１０５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約１１５ｍＭ～約１４５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１３５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１１５ｍＭ、約８５ｍＭ～約１０５ｍＭのＬ－アルギニン塩基）及び約１３０ｍＭ～約２１０ｍＭのＬ－グルタミン酸（例えば、約１３０ｍＭ～約２００ｍＭ、約１３０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２１０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６５ｍＭ～約１７５ｍＭのＬ－グルタミン酸）を含む。様々な態様では、本抗体は、約７０ｍＭ～約２１０ｍＭのアルギニン塩基及び約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸中で処方される。様々な態様では、本抗体は、約１００ｍＭ～約１７０ｍＭのアルギニン塩基又は約１２０ｍＭ～約１５０ｍＭのアルギニン塩基及び約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸又は約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸中で処方される。様々な態様では、本抗体は、約１３６ｍＭのアルギニン塩基及び約１５９ｍＭのグルタミン酸中で処方される。

【0026】

例示的な実施形態では、本開示の液体組成物は、液体組成物ｍＬあたり、（ａ）約１５０ｍｇ～約１６５ｍｇのモノクローナル抗体、（ｂ）約２２ｍｇ～約２６ｍｇのＬ－アルギニン、（ｃ）約２２ｍｇ～約２６ｍｇのグルタミン酸塩及び（ｄ）約０．０１ｍｇのＰＳ８０を含み、本液体組成物は、約４．７～約５．３のｐＨ及び０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を有する。様々な態様でのアルギニンは、Ｌ－アルギニンである。例示的な態様では、グルタミン酸塩はＬ－グルタミン酸塩である。例示的な実施形態では、本開示の組成物は、液体組成物ｍＬあたり、（ａ）約１５０ｍｇ～約１６５ｍｇのモノクローナル抗体、（ｂ）約２２ｍｇ～約２６ｍｇのＬ－アルギニン塩基、（ｃ）約２２ｍｇ～約２６ｍｇのＬ－グルタミン酸及び（ｄ）約０．０１ｍｇのＰＳ８０を含み、本液体組成物は、約４．７～約５．３のｐＨ及び０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を有する。任意選択的に、ｐＨは約４．７～約５．３である。例示的な実施形態では、本開示の液体組成物は、液体組成物ｍＬあたり、（ｉ）約１３５ｍｇ～約１６５ｍｇの、配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－１５抗体、（ｉｉ）約２１ｍｇ～約２６ｍｇのアルギニン塩基、（ｉｉｉ）約２１ｍｇ～約２６ｍｇのグルタミン酸塩及び（ｉｖ）約０．０１ｍｇのＰＳ８０を含み、本液体組成物のｐＨは約４．５～約５．５である。任意選択的に、ｐＨは約４．７～約５．３である。様々な態様でのアルギニンはＬ－アルギニンである。例示的な態様では、グルタミン酸塩はＬ－グルタミン酸塩である。例示的な実施形態では、本開示の組成物は、（ｉ）約１３５ｍｇ～約１６５ｍｇの、配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－１５抗体、（ｉｉ）約２１ｍｇ～約２６ｍｇのＬ－アルギニン塩基、（ｉｉｉ）約２１ｍｇ～約２６ｍｇのＬ－グルタミン酸及び（ｉｖ）約０．０１ｍｇのＰＳ８０を含み、本液体組成物のｐＨは約４．５～約５．５である。任意選択的に、ｐＨは約４．７～約５．３である。例示的な実施形態では、本開示の液体組成物は、液体組成物ｍＬあたり、（ｉ）約１５０ｍｇのオルデセキマブ（ｉｉ）約２３．６ｍｇのアルギニン塩基、（ｉｉｉ）約２３．４ｍｇのグルタミン酸塩及び（ｉｖ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含み、本液体組成物のｐＨは約５．０である。例示的な実施形態では、本開示の組成物は、（ｉ）約１５０ｍｇのオルデセキマブ（ｉｉ）約２３．６ｍｇのＬ－アルギニン塩基、（ｉｉｉ）約２３．４ｍｇのＬ－グルタミン酸及び（ｉｖ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含み、本液体組成物のｐＨは約５．０である。オルデセキマブは、それぞれ配列番号１～３のＨＣ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３及びそれぞれ配列番号４～６のＬＣ ＣＤＲ１～ＣＤＲ３を含む。オルデセキマブは、配列番号７の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８の軽鎖可変領域と、を含む。また、オルデセキマブは、配列番号９の重鎖と、配列番号１０の軽鎖と、を含む。例示的な実施形態では、本開示の液体組成物は、液体組成物ｍＬあたり、約２１ｍｇ～約２６ｍｇのアルギニン塩基、約２１ｍｇ～約２６ｍｇのグルタミン酸塩及び約０．０１ｍｇのＰＳ８０を含む溶液中で処方される、約１５０ｍｇ又は約１６５ｍｇの、配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－１５抗体を含み、本液体組成物のｐＨは約４．５～約５．５である。例示的な実施形態では、本開示の液体組成物は、液体組成物ｍＬあたり、約２１ｍｇ～約２６ｍｇのアルギニン塩基、約２１ｍｇ～約２６ｍｇのグルタミン酸及び約０．０１ｍｇのＰＳ８０を含む溶液とともに処方される、約１５０ｍｇ又は約１６５ｍｇの、配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－１５抗体を含み、本液体組成物のｐＨは約４．５～約５．５である。

【0027】

プロリン
例示的な実施形態では、本開示の液体組成物は、プロリン、例えば、Ｌ－プロリン、Ｄ－プロリンを含む。例示的な態様では、本開示の液体組成物は、Ｌ－プロリンを含む。いくつかの態様では、プロリンは、本組成物中に存在する唯一のアミノ酸である。様々な実施形態では、本液体組成物は、約５０ｍＭ～約４００ｍＭのプロリン又は約１００ｍＭ～約３５０ｍＭのプロリンを含む。例示的な態様では、本開示の液体組成物は、約１１５ｍＭ～約３４５ｍＭのプロリンを含む。代表的な例では、本開示の液体組成物は、約１７０ｍＭ～約２９０ｍＭのプロリン、任意選択的に約２００ｍＭ～約２５５ｍＭのプロリン、例えば約２３０ｍＭのプロリンを含む。例示的な態様では、本開示の液体組成物は、約１００ｍＭ～約３００ｍＭのＬ－プロリンを含む。任意選択的に、本液体組成物は、約７５ｍＭ～約４００ｍＭ、約１００ｍＭ～約４００ｍＭ、約１２５ｍＭ～約４００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約１７５ｍＭ～約４００ｍＭ、約２００ｍＭ～約４００ｍＭ、約２２５ｍＭ～約４００ｍＭ、約２５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約２７５ｍＭ～約４００ｍＭ、約３００ｍＭ～約４００ｍＭ、約３２５ｍＭ～約４００ｍＭ、約３５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約３７５ｍＭ～約４００ｍＭ、約５０ｍＭ～約３７５ｍＭ、約５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約３２５ｍＭ、約５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２７５ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２２５ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ又は約５０ｍＭ～約７５ｍＭを含む。様々な例では、本液体組成物中のプロリンの濃度は、約２００ｍＭ～約３００ｍＭ、約２２５ｍＭ～約２７５ｍＭ、約２３５ｍＭ～約２６５ｍＭ又は約２４０ｍＭ～約２６０ｍＭである。様々な態様では、本液体組成物は、少なくとも約５０ｍＭ又は少なくとも又は約１００ｍＭ及び約２６０ｍＭ未満のプロリンを含む。

【0028】

本液体組成物がプロリンを含む例示的な実施形態では、本等張液体組成物は緩衝液も含む。緩衝液は、例えば有機緩衝液であり得る。緩衝液は、いくつかの態様では、２５℃で、例えば、ｐＨ４．０～６．０又は４．５～５．５又は４．２又は５．７前後を中心に置かれる。様々な実施形態では、緩衝液は、２５℃でｐＨ５．０～５．２の１ｐＨ単位内のｐＫａを有し得る。１つのそのような緩衝液は、２５℃で約４．７５のｐＫａを有する酢酸／酢酸塩である。企図される他の代替的な緩衝液としては、コハク酸塩（２５℃で４．２１のｐＫａ）、プロピオン酸塩（２５℃で４．８７のｐＫａ）、リンゴ酸塩（２５℃で５．１３のｐＫａ）、ピリジン（２５℃で５．２３のｐＫａ）及びピペラジン（２５℃で５．３３のｐＫａ）を含むイオンに基づく緩衝液が挙げられる。緩衝液は、ナトリウム塩（又は適宜二ナトリウム塩）として、又は代替物においてカリウム、マグネシウム、若しくはアンモニウム塩として提供され得ることが企図される。様々な態様では、緩衝液は、コハク酸塩、グルタミン酸塩、ヒスチジン又は酢酸塩緩衝液又はそれらの組み合わせである。酢酸塩に基づく緩衝液が特に企図される。いくつかの態様では、緩衝液は、氷酢酸を用いて作製され、任意選択的に、緩衝液のｐＨは、緩衝液の標的ｐＨ又は最終ｐＨが達成されるまで水酸化ナトリウムを添加することによって達成される。様々な態様では、緩衝液の標的ｐＨ又は最終ｐＨは、約４．５～約５．５、任意選択的に約４．７～約５．３又は約５．０である。代表的な例では、本組成物は、約１ｍＭ～約１００ｍＭの緩衝液を含む。代表的な例では、本組成物は、約１ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液、例えば、約１ｍＭ～約４０ｍＭの緩衝液又は約１ｍＭ～約３０ｍＭを含む。様々な態様では、本組成物は、約５ｍＭ～約４０ｍＭ、任意選択的に約１０ｍＭ～約３０ｍＭの緩衝液、約１５ｍＭ～約２５ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭの緩衝液、約１５ｍＭ～約４０ｍＭの緩衝液又は約２０ｍＭ～約４０ｍＭの緩衝液を含む。代表的な例では、本開示の液体組成物を調製するために使用されるＤＦ緩衝液は、約１ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液、例えば、約１ｍＭ～約４０ｍＭの緩衝液又は約１ｍＭ～約３０ｍＭを含む。様々な態様では、ＤＦ緩衝液は、約５ｍＭ～約４０ｍＭ、任意選択的に約１０ｍＭ～約３０ｍＭの緩衝液、約１０ｍＭ～約４０ｍＭの緩衝液、約１５ｍＭ～約４０ｍＭの緩衝液又は約２０ｍＭ～約４０ｍＭの緩衝液を含む。特定の実施形態では、緩衝液は、酢酸塩緩衝液である。任意選択的に、ＤＦ緩衝液は、約１８ｍＭ～約２２ｍＭの緩衝液、例えば、約２０ｍＭの緩衝液を含む。代表的な代替的態様では、ＤＦ緩衝液は、より低いｐＨでより少量の酢酸塩を含む。例えば、このようなＤＦ緩衝液は、約８ｍＭ～約１７ｍＭの緩衝液、例えば、約１０ｍＭの緩衝液～約１５ｍＭ、約１０ｍＭを含み得、ｐＨが約３．５である。任意選択的に、緩衝液は氷酢酸から作製され、標的ｐＨに達するまで水酸化ナトリウムが添加される。様々な例では、本組成物は、約３０ｍＭ～約３８ｍＭの緩衝液、任意選択的に約３３ｍＭ～約３８ｍＭ又は約３４ｍＭ～約３８ｍＭの緩衝液（例えば酢酸塩）を含む。様々な態様では、本組成物は、約３２ｍＭ～約３６ｍＭの緩衝液（例えば酢酸塩）を含む。様々な態様では、本組成物は、約３４ｍＭ～約３６ｍＭの緩衝液（例えば酢酸塩）を含む。本明細書中に記載のように、様々な態様では、緩衝液の濃度は、本抗体の濃度に依存する。様々な態様では、本液体組成物は、本抗体の濃度が約１５０ｍｇ／ｍＬである場合、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、任意選択的に約３０ｍＭ～約３８ｍＭを含む。任意選択的に、本抗体の濃度が約１５０ｍｇ／ｍＬであり、液体組成物のｐＨが４．７～５．３である場合、本組成物は、約３２ｍＭ～約３６ｍＭ又は約３３ｍＭ～約３５ｍＭの緩衝液（例えば酢酸塩）を含む。

【0029】

様々な態様では、本液体組成物は、本液体組成物のｍＬあたり、（ｉ）約１３５ｍｇ～約１６５ｍｇの、配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－１５抗体、（ｉｉ）約２３ｍｇ～約３０ｍｇのプロリン、（ｉｉｉ）約０．５ｍｇ～約２ｍｇの酢酸塩及び（ｉｖ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含み、本液体組成物のｐＨは約４．５～約５．５である。様々な態様では、本液体組成物は、本液体組成物のｍＬあたり、（ｉ）約１５０ｍｇのオルデセキマブ、（ｉｉ）約２３ｍｇ～約３０ｍｇのプロリン、（ｉｉｉ）約０．５ｍｇ～約２ｍｇの酢酸塩及び（ｉｖ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含み、本液体組成物のｐＨは約４．５～約５．５である。様々な例では、本液体組成物は、本液体組成物のｍＬあたり、（ｉ）約１５０ｍｇのオルデセキマブ、（ｉｉ）約２６．５ｍｇのプロリン、（ｉｉｉ）約１．２ｍｇの酢酸塩及び（ｉｖ）約０．０１ｍｇのＰＳ８０を含み、本液体組成物のｐＨは約５．０である。

【0030】

界面活性剤
様々な態様における本開示の組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、両親媒性（極性ヘッド及び疎水性テールを有する）の表面活性剤である。界面活性剤は、優先的には、界面に蓄積し、その結果、界面張力が減少する。界面活性剤の使用は、大きなタンパク質粒子の形成を軽減するのにも役立ち得る。いくつかの態様では、本開示の組成物中に存在する界面活性剤は、両親媒性及び／又は非イオン性界面活性剤である。例示的な界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０）、アルキルアリールポリエーテル、例えば、オキシエチル化アルキルフェノール（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－１００）及びポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８）、並びに界面活性剤のクラス内又は界面活性剤のクラス間の何れかの前述の任意の組み合わせが挙げられる。ポリソルベート２０及びポリソルベート８０（及び任意選択的にはこれらの混合物）が特に企図される。界面活性剤は、代表的な例では、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度で本組成物中に存在する。様々な例では、界面活性剤の本液体組成物中での最終濃度は、約０．０００６％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０００７％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０００８％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０００９％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．００２％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．００３％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．００４％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．００６％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．００７％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．００８％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．００９％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０７％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．０９％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．４％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．３％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．２％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０９％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０７％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０６％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．００９％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．００８％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．００７％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．００６％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．００５％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．００４％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．００３％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．００２％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．００１％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０００９％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０００８％（ｗ／ｖ）、約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０００７％（ｗ／ｖ）又は約０．０００５％（ｗ／ｖ）～約０．０００５％（ｗ／ｖ）である。代表的な例では、界面活性剤は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５０％（ｗ／ｖ）、約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０２５％（ｗ／ｖ）又は約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００１％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。例えば、本処方物は、約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含み得る。様々な態様では、界面活性剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０若しくはポリソルベート８０又はその混合物である。任意選択的には、界面活性剤は、０．００５％（ｗ／ｖ）未満又は約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０１５％（ｗ／ｖ）、任意選択的には約０．０１０％（ｗ／ｖ）±０．００２５％（ｗ／ｖ）界面活性剤又は約０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１０％（ｗ／ｖ）又は０．０１５％（ｗ／ｖ）界面活性剤の濃度で存在する。

【0031】

ｐＨ、粘度及び浸透圧
様々な態様では、本液体組成物のｐＨは、約７．０未満、任意選択的には約６．５未満、又は約６．０未満である。例示的な態様では、ｐＨは、約４．５０～約５．７５、例えば、約４．５５～約５．７５、約４．６０～約５．７５、約４．６５～約５．７５、約４．７０～約５．７５、約４．７５～約５．７５、約４．８０～約５．７５、約４．８５～約５．７５、約４．９０～約５．７５、約４．９５～約５．７５、約５．００～約５．７５、約５．０５～約５．７５、約５．１０～約５．７５、約５．１５～約５．７５、約５．２０～約５．７５、約５．２５～約５．７５、約５．３０～約５．７５、約５．３５～約５．７５、約５．４０～約５．７５、約５．４５～約５．７５、約５．５０～約５．７５、約５．５５～約５．７５、約５．６０～約５．７５、約５．６５～約５．７５、約５．７０～約５．７５、約４．５０～約５．７０、約４．５０～約５．６５、約４．５０～約５．６０、約４．５０～約５．５５、約４．５０～約５．５０、約４．５０～約５．４５、約４．５０～約５．４０、約４．５０～約５．３５、約４．５０～約５．３０、約４．５０～約５．２５、約４．５０～約５．２０、約４．５０～約５．１５、約４．５０～約５．１０、約４．５０～約５．０５、約４．５０～約５．００、約４．５０～約４．９５、約４．５０～約４．９０、約４．５０～約４．８５、約４．５０～約４．８０、約４．５０～約４．７５、約４．５０～約４．７０、約４．５０～約４．６５、約４．５０～約４．６０又は約４．５０～約４．５５である。様々な例では、ｐＨは約４．７である。様々な態様では、ｐＨは、約４．７～約５．３、任意選択的には約５．０である。

【0032】

例示的な態様では、本液体組成物は、アルギニングルタミン酸塩又はプロリンを含まない液体組成物と比較して（例えば、５％～１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む液体組成物と比較して）、粘度が低いことを特徴とする。特定の態様では、本組成物は、抗体の濃度が１００ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ）である場合、約５℃～約３０℃の温度で、約５ｃＰ～約３０ｃＰ、例えば、約５ｃＰ～約２５ｃＰ、約５ｃＰ～約２０ｃＰ、約５ｃＰ～約１５ｃＰ、約５ｃＰ～約１０ｃＰ、約１０ｃＰ～約２５ｃＰ、約１５ｃＰ～約２０ｃＰ又は約５ｃＰ、約６ｃＰ、約７ｃＰ、約８ｃＰ、約９ｃＰ、約１０ｃＰ、約１１ｃＰ、約１２ｃＰ、約１３ｃＰ、約１４ｃＰ、約１５ｃＰ、約１６ｃＰ、約１７ｃＰ、約１８ｃＰ、約１９ｃＰ、約２０ｃＰ、約２１ｃＰ、約２２ｃＰ、約２３ｃＰ、約２４ｃＰ、約２５ｃＰの粘度であることを特徴とする。例示的な態様では、本抗体の濃度が約１００ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬである場合、本組成物は、約２５℃で約１０ｃＰ未満及び５℃で約２０ｃＰ未満である粘度を有する。例示的な態様では、本抗体の濃度が約１６５ｍｇ／ｍＬよりも高い、例えば約１９０ｍｇ／ｍＬである場合、本組成物は、約５℃で約３０ｃＰ未満及び２５℃で約１５ｃＰ未満の粘度を有する。別段の記載がない限り、本明細書中で開示される全ての粘度は、２５℃で及び約１０００ｓ^－１せん断速度で粘度計を使用して測定された粘度を指す。

【0033】

例示的な態様では、本液体組成物は、注射又は点滴による対象への投与を意図しており、従って本組成物は意図された投与部位と等張である。従って、本開示の様々な例では、本液体組成物は、等張液体組成物である。代表的な例では、本組成物の浸透圧は、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約２８５～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約３００～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。本明細書中で、浸透圧単位「ｍＯｓｍ／ｋｇ」は、「ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ」と同義である。例えば、溶液が非経口投与のための形態である場合、それは血液と等張であり得る（約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度）。例示的な態様では、本液体製剤処方物は、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ未満（例えば約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満）の浸透圧を有する。

【0034】

安定性
本開示の液体組成物は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により決定された場合に、低い％初期ＨＭＷ種により明らかにされるような高い安定性を示す。本明細書中で使用される場合、「初期ＨＭＷ種」は、本液体組成物の構成成分と本抗体を組み合わせた際に及び／又は構成成分が本抗体と合わせられた直後に形成されるＨＭＷ種を指す。初期ＨＭＷ種は、最初に形成される及び／又は保管時間０でのＨＭＷ種を指す。例示的な態様では、５％未満（例えば、４％未満又は約４％、３％未満又は約３％、２％未満又は約２％、１％未満又は約１％）の初期ＨＭＷ種がＳＥＣにより検出される。

【0035】

様々な例では、本開示の液体組成物は、保管後の凝集体量が少ないこと及び／又は凝集体形成速度が低いことにより示されるように、保管安定型（又は保管安定性）である。本明細書中に記載のように、このような液体組成物の安定性は、様々な時間にわたる及び様々な温度での保管後に、ＨＭＷＳの量が少ないこと及び／又はＨＭＷＳ形成速度が低いことにより示される。一般に、安定性がより高い液体組成物は、ＨＭＷＳの量がより少ないこと、ＨＭＷＳ形成速度がより低いこと及び／又はより低い温度と比較してより高い保管温度で抗体の主要ピークが高いことが付随する。本明細書中で使用される場合、「高分子量種」又は「ＨＭＷＳ」という用語は、本処方物の抗体のより高い次数の凝集体並びに本処方物の抗体のより低い次数の凝集体を指す。より低い次数の凝集体としては、例えば二量体種が挙げられる。凝集体量及び形成速度は、例えばＳＥ－ＵＨＰＬＣなどの技術によって測定又は監視され得る。本抗体のＳＥ－ＵＨＰＬＣクロマトグラムは、一部の例において、２．２～２．８分前後で本液体組成物のＨＭＷＳの量に相当するピーク及び本抗体のインタクトな非凝集形態の量を反映する３分前後のピークを示す。４℃での保管と比較して、３７℃での保管は、安定性アッセイの加速を可能にし、４℃での保管期間と比較してより短い期間で特定の処方物の安定性が決定され得るようになる。例えば、１、２又は３カ月間の３７℃での保管は、４℃で３６カ月の保管を示すものであり得るか又は予想するものであり得る。

【0036】

実施形態の一タイプでは、本明細書中に記載のような保管安定性の液体組成物は、賦形剤としての酢酸塩及びスクロースからなる同等濃度制御処方物と比較した場合、３７℃での保管３カ月後のＨＭＷＳ形成の規模低下又は速度低下を示す。

【0037】

実施形態の別のタイプでは、本明細書中に記載のような及びアルギニングルタミン酸塩又はプロリンを含む、保管安定性の液体組成物は、アルギニングルタミン酸塩又はプロリンなしの同等の対照処方物と比較した場合、３７℃での保管１カ月後にＨＭＷＳの形成規模の低下を示す。例えば、３７℃での保管１カ月後の対照処方物と比較して、少なくとも約０．１％又は約０．２％又は約０．３％又は約０．４％又は約０．５％又は約０．６％又は約０．７％、例えば約０．１％～約２％又は約０．１％～約１％の範囲で、ＳＥ－ＵＰＨＬＣによる％のＨＭＷＳ量が低下するように、形成度が低下し得る。

【0038】

実施形態の別のタイプでは、本明細書中に記載のような保管安定性の液体組成物は、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより、３７℃で１カ月の保管後のＨＭＷＳの量が少ない。例えば、ＨＭＷＳの量は、２％以下、又は２％未満、又は１．９％以下、又は１．９％未満、又は１．８％以下、又は１．８％未満、又は１．７％以下、又は１．７％未満、又は１．６％以下、又は１．６％未満、又は１．５％以下、又は１．５％未満、又は１．４％以下、又は１．４％未満、又は１．３％以下、又は１．３％未満又は１．２％以下、又は１．２％未満であり得る。他の例では、ＨＭＷＳの量は、例えば約０．０１％～約２％又は約０．０１％～約１．９％又は約０．０１％～約１．８％又は約０．０１％～約１．７％又は約０．０１％～約１．６％又は約０．０１％～約１．５％又は約０．０１％～約１．４％又は約０．０１％～約１．３％又は約０．０１％～約１．２％の範囲であり得る。実施形態の別のタイプでは、ＳＥ－ＵＨＰＬＣによる３７℃で１カ月の保管後のＨＭＷＳの量は、２％超、例えば２％超及び３％以下であり得、同時に、アミノ酸凝集阻害剤により提供される凝集速度低下は、例えば最長で３年間又は最長で２年間にわたる適切な製品有効期間を可能にする。

【0039】

実施形態の別のタイプでは、本明細書中に記載のような保管安定性の液体組成物は、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより、３７℃での３カ月の保管後に、ＨＭＷＳの量が少ない。例えば、ＨＭＷＳの量は、２％以下、又は２％未満、又は１．９％以下、又は１．９％未満、又は１．８％以下、又は１．８％未満、又は１．７％以下、又は１．７％未満、又は１．６％以下、又は１．６％未満、又は１．５％以下、又は１．５％未満、又は１．４％以下、又は１．４％未満、又は１．３％以下、又は１．３％未満、又は１．２％以下、又は１．２％未満であり得る。他の例では、ＨＭＷＳの量は、例えば約０．０１％～約２％又は約０．０１％～約１．９％又は約０．０１％～約１．８％又は約０．０１％～約１．７％又は約０．０１％～約１．６％又は約０．０１％～約１．５％又は約０．０１％～約１．４％又は約０．０１％～約１．３％又は約０．０１％～約１．２％の範囲であり得る。

【0040】

実施形態の別のタイプでは、本明細書中に記載のような保管安定性の液体組成物は、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより、４℃で３６カ月の保管後にＨＭＷＳの量が少ない。例えば、ＨＭＷＳの量は、２％以下、又は２％未満、又は１．９％以下、又は１．９％未満、又は１．８％以下、又は１．８％未満、又は１．７％以下、又は１．７％未満、又は１．６％以下、又は１．６％未満、又は１．５％以下、又は１．５％未満、又は１．４％以下、又は１．４％未満、又は１．３％以下、又は１．３％未満、又は１．２％以下、又は１．２％未満であり得る。他の例では、ＨＭＷＳの量は、例えば約０．０１％～約２％又は約０．０１％～約１．９％又は約０．０１％～約１．８％又は約０．０１％～約１．７％又は約０．０１％～約１．６％又は約０．０１％～約１．５％又は約０．０１％～約１．４％又は約０．０１％～約１．３％又は約０．０１％～約１．２％の範囲であり得る。

【0041】

実施形態の別のタイプでは、本明細書中に記載のような保管安定性の液体組成物は、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより、３７℃で１カ月の保管後に、抗体主要ピークの量が多い。例えば、主要ピークの量は、少なくとも９５％又は９５％超又は少なくとも９６％又は９６％超又は少なくとも９７％又は９７％超又は少なくとも９７．５％又は９７．５％超又は少なくとも９８％又は９８％超又は少なくとも９８．１％又は９８．１％超又は少なくとも９８．２％又は９８．２％超又は少なくとも９８．３％又は９８．３％超又は少なくとも９８．４％又は９８．４％超又は少なくとも９８．５％又は９８．５％超又は少なくとも９８．６％又は９８．６％超であり得る。他の例では、主要ピークの量は、例えば約９５％～約９９．９％又は約９６％～約９９．９％又は約９７％～約９９．９％又は約９７．５％～約９９．９％又は約９８％～約９９．９％又は約９８．１％～約９９．９％又は約９８．２％～約９９．９％又は約９８．３％～約９９．９％又は約９８．４％～約９９．９％又は約９８．５％～約９９．９％又は約９８．６％～約９９．９％の範囲であり得る。

【0042】

実施形態の別のタイプでは、本明細書中に記載のような保管安定性の液体組成物は、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより、３７℃で３カ月の保管後に、抗体主要ピークの量が多い。例えば、主要ピークの量は、少なくとも９５％又は９５％超又は少なくとも９６％又は９６％超又は少なくとも９７％又は９７％超又は少なくとも９７．５％又は９７．５％超又は少なくとも９８％又は９８％超又は少なくとも９８．１％又は９８．１％超又は少なくとも９８．２％又は９８．２％超又は少なくとも９８．３％又は９８．３％超又は少なくとも９８．４％又は９８．４％超又は少なくとも９８．５％又は９８．５％超又は少なくとも９８．６％又は９８．６％超であり得る。他の例では、主要ピークの量は、例えば約９５％～約９９．９％又は約９６％～約９９．９％又は約９７％～約９９．９％又は約９７．５％～約９９．９％又は約９８％～約９９．９％又は約９８．１％～約９９．９％又は約９８．２％～約９９．９％又は約９８．３％～約９９．９％又は約９８．４％～約９９．９％又は約９８．５％～約９９．９％又は約９８．６％～約９９．９％の範囲であり得る。

【0043】

実施形態の別のタイプでは、本明細書中に記載のような保管安定性の液体組成物は、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより、４℃での３６カ月の保管後に、抗体主要ピークの量が多い。例えば、主要ピークの量は、少なくとも９５％又は９５％超又は少なくとも９６％又は９６％超又は少なくとも９７％又は９７％超又は少なくとも９７．５％又は９７．５％超又は少なくとも９８％又は９８％超又は少なくとも９８．１％又は９８．１％超又は少なくとも９８．２％又は９８．２％超又は少なくとも９８．３％又は９８．３％超又は少なくとも９８．４％又は９８．４％超又は少なくとも９８．５％又は９８．５％超又は少なくとも９８．６％又は９８．６％超であり得る。他の例では、主要ピークの量は、例えば、約９５％～約９９．９％又は約９６％～約９９．９％又は約９７％～約９９．９％又は約９７．５％～約９９．９％又は約９８％～約９９．９％又は約９８．１％～約９９．９％又は約９８．２％～約９９．９％又は約９８．３％～約９９．９％又は約９８．４％～約９９．９％又は約９８．５％～約９９．９％又は約９８．６％～約９９．９％の範囲であり得る。

【0044】

さらなる実施形態では、保管後に、上記の指定に従い、保管安定性の液体組成物が低いＨＭＷＳ量及び高い主要ピーク量の両方を有することが企図される。

【0045】

例示的な態様では、保管安定性の液体組成物は、保管後に、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより測定される場合、約４％以下の高分子量種（ＨＭＷＳ）及び／又は約９６％超の抗体主要ピークを含む。例示的な態様では、保管安定性がある液体組成物は、保管後に、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより測定される場合、約３％以下の高分子量種（ＨＭＷＳ）を含み、及び／又は約９７％超の抗体主要ピークを含む。例示的な態様では、保管安定性がある液体組成物は、保管後に、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより測定される場合、約２％未満のＨＭＷＳ及び／又は約９８％超の抗体主要ピークを含む。例示的な態様では、保管は、少なくとも１２カ月、２４カ月又は３６カ月（例えば、少なくとも又は約１２カ月、少なくとも又は約１６カ月、少なくとも又は約２０カ月、少なくとも又は約２４カ月、少なくとも又は約２８カ月、少なくとも又は約３２カ月、少なくとも又は約３６カ月、任意選択的にそれより長い期間）にわたる、約２℃～約８℃（例えば、約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃）の温度での保管である。例示的な態様では、保管は、約１カ月（例えば、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日）にわたる、約２０℃～約３０℃（例えば、約２１℃～約３０℃、約２２℃～約３０℃、約２３℃～約３０℃、約２４℃～約３０℃、約２５℃～約３０℃、約２６℃～約３０℃、約２７℃～約３０℃、約２８℃～約３０℃、約２８℃～約３０℃、約２０℃～約２９℃、約２０℃～約２８℃、約２０℃～約２７℃、約２０℃～約２６℃、約２０℃～約２５℃、約２０℃～約２４℃、約２０℃～約２３℃、約２０℃～約２２℃）での保管である。例示的な態様では、保管は、第１の保管とそれに続く第２の保管を含み、第１の保管は、少なくとも１２カ月、２４カ月又は３６カ月にわたり約２℃～約８℃であり、第２の保管は、約１カ月にわたり約２０℃～約３０℃である。代表的な例では、保管安定性の液体組成物は、２％以下の高分子量種（ＨＭＷＳ）、又は２％未満のＨＭＷＳ又は１．９％以下のＨＭＷＳ、又は１．９％未満のＨＭＷＳ、又は１．８％以下のＨＭＷＳ、又は１．８％未満のＨＭＷＳ、又は１．７％以下のＨＭＷＳ、又は１．７％未満のＨＭＷＳ、又は１．６％以下のＨＭＷＳ、又は１．６％未満のＨＭＷＳ、又は１．５％以下のＨＭＷＳ、又は１．５％未満のＨＭＷＳ、又は１．４％以下のＨＭＷＳ、又は１．４％未満のＨＭＷＳ、又は１．３％以下のＨＭＷＳ、又は１．３％未満のＨＭＷＳ、又は１．２％以下のＨＭＷＳ、又は１．２％未満のＨＭＷＳを含む。他の例では、ＨＭＷＳの量は、任意選択的に、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより測定した場合、例えば、約０．０１％～約２％のＨＭＷＳ又は約０．０１％～約１．９％のＨＭＷＳ又は約０．０１％～約１．８％のＨＭＷＳ又は約０．０１％～約１．７％のＨＭＷＳ又は約０．０１％～約１．６％のＨＭＷＳ又は約０．０１％～約１．５％のＨＭＷＳ又は約０．０１％～約１．４％のＨＭＷＳ又は約０．０１％～約１．３％のＨＭＷＳ又は約０．０１％～約１．２％のＨＭＷＳの範囲であり得る。代替的又はさらなる態様では、保管安定性がある液体組成物は、９８％超の抗体主要ピーク、又は少なくとも９５％の抗体主要ピーク、又は９５％超の抗体主要ピーク、又は少なくとも９６％の抗体主要ピーク、又は９６％超の抗体主要ピーク、又は少なくとも９７％の抗体主要ピーク、又は９７％超の抗体主要ピーク、又は少なくとも９７．５％の抗体主要ピーク、又は９７．５％超の抗体主要ピーク、又は少なくとも９８％の抗体主要ピーク、又は９８％超の抗体主要ピーク、又は少なくとも９８．１％の抗体主要ピーク、又は９８．１％超の抗体主要ピーク、又は少なくとも９８．２％の抗体主要ピーク、又は９８．２％超の抗体主要ピーク、又は少なくとも９８．３％の抗体主要ピーク、又は９８．３％超の抗体主要ピーク、又は少なくとも９８．４％の抗体主要ピーク、又は９８．４％超の抗体主要ピーク、又は少なくとも９８．５％の抗体主要ピーク、又は９８．５％超の抗体主要ピーク、又は少なくとも９８．６％の抗体主要ピーク、又は９８．６％超の抗体主要ピークを含む。他の例では、主要ピークの量は、任意選択的に、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより測定した場合、例えば、約９５％～約９９．９％の抗体主要ピーク又は約９６％～約９９．９％の抗体主要ピーク又は約９７％～約９９．９％の抗体主要ピーク又は約９７．５％～約９９．９％の抗体主要ピーク又は約９８％～約９９．９％の抗体主要ピーク又は約９８．１％～約９９．９％の抗体主要ピーク又は約９８．２％～約９９．９％の抗体主要ピーク又は約９８．３％～約９９．９％の抗体主要ピーク又は約９８．４％～約９９．９％の抗体主要ピーク又は約９８．５％～約９９．９％の抗体主要ピーク又は約９８．６％～約９９．９％の抗体主要ピークの範囲であり得る。

【0046】

例示的な態様では、ＳＥＣにより決定される場合、少なくとも又は約１２カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、本抗体の５％未満（例えば、４％未満又は約４％、３％未満又は約３％、２％未満又は約２％、１％未満又は約１％）が分解される。様々な態様では、ＳＥＣにより決定される場合、約２０カ月～約２６カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、本抗体の５％未満（例えば、４％未満又は約４％、３％未満又は約３％、２％未満又は約２％、１％未満又は約１％）が分解される。様々な例では、ＳＥＣにより決定される場合、約３０～約４０カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、本抗体の５％未満（例えば、４％未満又は約４％、３％未満又は約３％、２％未満又は約２％、１％未満又は約１％）が分解される。任意選択的に、ＳＥＣにより決定される場合、約３６～４０カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、本抗体の５％未満（例えば、４％未満又は約４％、３％未満又は約３％、２％未満又は約２％、１％未満又は約１％）が分解される。様々な例では、ＳＥＣにより決定される場合、少なくとも又は約１２カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、本抗体の約５％未満が分解される。様々な態様では、ＳＥＣにより決定される場合、約２０カ月～約２６カ月にわたる約２℃～約８℃での保管後に、本抗体の約５％未満が分解される。代表的な例では、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２℃～約８℃での約３０～約４０カ月の保管後に、本抗体の約５％未満が分解される。代表的な例では、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２℃～約８℃での約２年～約３年の保管後に、本抗体の約５％未満が分解される。また、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、２℃～８℃での約２４カ月～約３６カ月の保管後に、本抗体の約５％未満が分解され、任意選択的には、ここで、２℃～８℃での２４カ月又は３６カ月の保管後に、本抗体の２％未満が分解される。様々な態様では、ＳＥＣによって決定される場合、ほぼ室温（例えば２５℃）での少なくとも２週間（任意選択的には、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月又は少なくとも６カ月）の保管後に、本抗体の５％未満が分解される。様々な例では、ＳＥＣによって決定される場合、２℃～８℃での約２４カ月～約３６カ月の保管後とそれに続くほぼ室温（例えば２５℃）での少なくとも２週間又は少なくとも約１カ月又は少なくとも約２カ月の保管後に、本抗体の５％未満が分解される。任意選択的に、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約２０℃超の温度での少なくとも又は約２週間、任意選択的には、少なくとも又は約４週間又は約８週間の保管後に、本抗体の約５％未満が分解される。様々な態様では、温度は、２５℃超若しくは約２５℃、又は３０℃超若しくは約３０℃、又は４０℃超若しくは約４０℃である。

【0047】

例示的な態様では、少なくとも又は約１２カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、５％未満（例えば、４％未満又は約４％、３％未満又は約３％、２％未満又は約２％、１％未満又は約１％）のＨＭＷ種がＳＥＣにより検出される。様々な態様では、約２０カ月～約２６カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、５％未満（例えば、４％未満又は約４％、３％未満又は約３％、２％未満又は約２％、１％未満又は約１％）のＨＭＷ種がＳＥＣにより検出される。様々な例では、約３０～約４０カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、５％未満（例えば、４％未満又は約４％、３％未満又は約３％、２％未満又は約２％、１％未満又は約１％）のＨＭＷ種がＳＥＣにより検出される。任意選択的に約３６～４０カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、５％未満（例えば、４％未満又は約４％、３％未満又は約３％、２％未満又は約２％、１％未満又は約１％）のＨＭＷ種がＳＥＣにより検出される。

【0048】

例示的な態様では、本開示の液体組成物は、例えば、輸送、光への曝露、熱への曝露、空気への曝露及び／又凍結融解サイクルにより生じるストレス（例えば、凍結温度で保管されていた液体組成物を融解させることにより生じるストレス）を含む１つ以上のストレスに対する安定性を示す。様々な例では、本液体組成物は、凍結融解後に本液体組成物中で本液体組成物の構成成分の沈殿物の量が少ないことにより明らかにされるように、凍結融解に対して安定している。

【0049】

製造物品、シリンジ及びバイアル
本明細書において、製造物品がさらに提供される。例示的な実施形態では、物品は、任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬ、例えば、約１ｍＬ～約３ｍＬの本液体組成物を含む、本開示の組成物を含む。本開示の例示的な態様では、本組成物は、例えば、使い捨てバイアル、使い捨てシリンジ、又はガラス、ガラスライニング、ガラスコーティングされた一次容器又は自己注射器で、保管又は使用するために提供される。例示的な態様では、本組成物は、使い捨てシステムバッグ又は冷凍保管用のポリカーボネートカーボイで提供される。代替的な態様では、本組成物は、２℃～８℃での保管のためにガラスバイアル又はシリンジに含有される。本開示の組成物を含む、任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬ、例えば、約１ｍＬ～約３ｍＬの本組成物を含むプレフィルドシリンジがさらに本明細書で提供される。本開示の組成物を含む、任意選択的には、約１ｍＬ～約５ｍＬ、例えば、約１ｍＬ～約３ｍＬの本液体組成物を含むバイアルがさらに提供される。様々な態様では、物品、プレフィルドシリンジ又はバイアルは、約２ｍＬ～約３ｍＬ（例えば、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．９ｍＬ）の本開示の組成物を含み、様々な態様では、本組成物は、約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で抗体を含む。

【0050】

代表的な例では、本組成物は、既製の及び／又は自己投与用に設計される送達系での使用のために提供される。例示的な態様では、本組成物は、プレフィルドシリンジ又は自己注射器、ペン型注射器、デュアルチャンバペンなどで提供される。このような製品は、当技術分野で公知であり、市販されている。

【0051】

本開示の組成物は、非経口及び具体的にはシリンジを使用した注射を含む何れかの許容可能な経路による投与に適切であり得る。例えば、注射は、上腕、大腿上部又は腹部に行い得る。他の経路としては、例えば、皮下、静脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、結節内及び脾臓内が挙げられる。

【0052】

本組成物が対象への投与を意図した形態である場合、意図した投与部位と等張になるように作製し得る。例えば、溶液が非経口投与を意図した形態である場合、これは血液と等張であり得る。本組成物は、典型的には無菌である。特定の実施形態では、これは、滅菌ろ過膜を通じたろ過によって達成され得る。特定の実施形態では、非経口組成物は一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針、又はプレフィルドシリンジによって貫通可能なストッパーを有する、静脈注射用溶液バッグ又はバイアル中に配置される。特定の実施形態では、本組成物は、すぐに使用できる形態で保管され得る。

【0053】

液体組成物を調製する方法
標的濃度のモノクローナル抗体を含む液体組成物を調製する方法が本開示によりさらに提供される。例示的な実施形態では、標的濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬよりも高い。様々な態様では、標的濃度は、本明細書中の抗体濃度セクションに記載のものを含むが限定されない本明細書中に記載のものの何れかである。従って、様々な態様では、標的濃度は、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２９０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２８０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２７０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２６０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２４０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ又は約２９０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬである。様々な例では、本抗体の標的濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、任意選択的に約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２４０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２３０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ又は約２４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。様々な例では、本抗体の標的濃度は、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ又は約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、標的濃度は、約１３０ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ又は約１３０ｍｇ／／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。様々な例では、標的濃度は、約１３５ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬ、任意選択的に、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬである。例示的な態様では、標的濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬ抗体、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ又は約１６５ｍｇ／ｍＬである。

【0054】

例示的な実施形態では、本方法は、（ｉ）アルギニングルタミン酸塩又は（ｉｉ）プロリン及び緩衝液を含む透析ろ過（ＤＦ）緩衝液とともに本抗体を処方することを含む。アルギニングルタミン酸塩は、例示的な態様では、Ｌ－アルギニン塩基及びＬ－グルタミン酸を含む。様々な例では、本抗体は、第１の液体組成物中に存在し、ＤＦ緩衝液中に本抗体を置くために緩衝液交換が行われる。緩衝液交換後、界面活性剤が添加される。任意選択的に、本方法は、標的ｐＨへとｐＨを調整することを含む。様々な態様では、緩衝液交換後、ｐＨの調整は必要ない。特定の態様では、ＤＦ緩衝液がアルギニングルタミン酸塩を含む場合、ｐＨの調整は必要ない。

【0055】

様々な態様では、本方法は、（ａ）モノクローナル抗体を、（ｉ）アルギニン塩基及び（ｉｉ）アルギニンとグルタミン酸塩とのモル比が約０．７：１．０～約１．１：１．０となるグルタミン酸塩を含む透析ろ過（ＤＦ）緩衝液と組み合わせること及び（ｂ）界面活性剤を添加することを含む。様々な態様では、アルギニンとグルタミン酸塩とのモル比は、約０．８：１．０～約１．１：１．０である。様々な態様では、ＤＦ緩衝液は、約５０ｍＭ～約３００ｍＭのアルギニン塩基を含む。任意選択的に、ＤＦ緩衝液は、約８５ｍＭ～約１９０ｍＭのアルギニン又は約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭのアルギニンを含む。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約１５５ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸塩を含む。任意選択的に、ＤＦ緩衝液は、約１５０ｍＭのアルギニン及び約１７０ｍＭのグルタミン酸塩を含む。任意選択的に、ＤＦ緩衝液は、約１３６ｍＭのアルギニン及び約１５９ｍＭのグルタミン酸塩を含む。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約８５ｍＭ～約１９０ｍＭのアルギニン及び約８５ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸塩を含む。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのアルギニン塩基及び約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸を用いて作製される。様々な態様では、ＤＦ緩衝液は、約１００ｍＭ～約１８０ｍＭのアルギニン（例えば、約１００ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１１０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３５ｍＭ～約１５５ｍＭ）及び約１１０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸塩（例えば、約１１０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１４５ｍＭ～約１５５ｍＭのグルタミン酸塩）を含む。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約１００ｍＭ～約１７０ｍＭのアルギニン塩基を用いて作製される。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約１２０ｍＭ～約１５０ｍＭのアルギニン塩基を含む。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約１３６ｍＭのアルギニン塩基を含む。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸を用いて作製される。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸を用いて作製される。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約１５９ｍＭのグルタミン酸を用いて作製される。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約１３６ｍＭのアルギニン塩基及び約１５９ｍＭのグルタミン酸を用いて作製される。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約８５ｍＭ～約１２５ｍＭのアルギニン及び約８５ｍＭ～約２２５ｍＭのグルタミン酸塩を含む。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭのアルギニン塩基及び約１５５ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸塩又は約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭのアルギニン塩基及び約１５５ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸塩を含む。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約１３５ｍＭ～約１４５ｍＭのアルギニン及び約１４５ｍＭ～約１５５ｍＭのグルタミン酸塩を含む。様々な態様では、ＤＦ緩衝液は、約１５０ｍＭのアルギニン塩基及び約１７０ｍＭのグルタミン酸塩を含む。例示的な態様では、ＤＦ緩衝液のｐＨは、調製された液体組成物の最終ｐＨ（例えば標的ｐＨ）とほぼ同じである。任意選択的に、調製された液体組成物の最終ｐＨは、約４．５～約６．５である。代表的な例では、第１の液体組成物は、標的濃度より高い濃度のモノクローナル抗体を含み、本方法は、界面活性剤を添加する前に標的濃度を得るためにモノクローナル抗体をＤＦ緩衝液で希釈することをさらに含む。界面活性剤は、当技術分野で公知であるか又は本明細書中に記載の何れかの界面活性剤であり得る。好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、任意選択的に、本方法は、約０．０１％（ｗ／ｖ）の最終濃度を得るためのＰＳ８０の量を添加することを含む。

【0056】

代替的な態様では、本方法は、（ａ）約１５０ｍＭ～約３００ｍＭのプロリン及び約１０ｍＭ～約５０ｍＭの酢酸塩を含むＤＦ緩衝液とモノクローナル抗体を合わせること、及び（ｂ）界面活性剤を添加することを含む。例示的な態様では、ＤＦ緩衝液は、約１７５ｍＭ～約３７５ｍＭのプロリン又は約２００ｍＭ～約３５０ｍＭのプロリンの範囲のプロリンを含む。任意選択的に、ＤＦ緩衝液は、約２００ｍＭ～約３２５ｍＭ、約２００ｍＭ～約３００ｍＭ、約２００ｍＭ～約２７５ｍＭ、約２００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２２５ｍＭ、約２２５ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約２７５ｍＭ～約３５０ｍＭ、約３００ｍＭ～約３５０ｍＭ又は約３２５ｍＭ～約３５０ｍＭの濃度でプロリンを含む。様々な例では、ＤＦ緩衝液中のプロリン濃度は、約２００ｍＭ～約３００ｍＭ、約２２５ｍＭ～約２７５ｍＭ、約２３５ｍＭ～約２６５ｍＭ又は約２４０ｍＭ～約２６０ｍＭである。様々な例では、ＤＦ緩衝液は、約１ｍＭ～約５０ｍＭの酢酸塩、例えば、約１ｍＭ～約４０ｍＭの酢酸塩又は約１ｍＭ～約３０ｍＭの酢酸塩を含む。様々な態様では、ＤＦ緩衝液は、約５ｍＭ～約４０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭの酢酸塩、任意選択的に約１５ｍＭ～約３０ｍＭの酢酸塩、約２０ｍＭ～約３０ｍＭの酢酸塩又は約１０ｍＭ～約２５ｍＭの酢酸塩を含む。例示的な態様では、酢酸塩は、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、約２５ｍＭ、約２６ｍＭ、約２７ｍＭ、約２８ｍＭ、約２９ｍＭ又は約３０ｍＭの濃度でＤＦ緩衝液中に存在する。

【0057】

本開示の方法により調製される液体組成物がさらに本明細書中で提供される。

【0058】

処置
疾患を処置する方法が本明細書中で提供される。処置する方法は、例示的な実施形態では、疾患を処置するために有効な量で本開示の液体組成物を疾患がある対象に投与することを含む。本明細書中で使用する場合、「処置する」という用語及びその関連語は、１００％又は完全な処置を必ずしも意味しない。むしろ、当業者が潜在的な利益又は治療効果を有すると認識する処置の様々な程度が存在する。この点に関して、本開示の疾患を処置する方法は、何れかの量又は何れかのレベルの処置を提供し得る。さらに、本開示の方法によって提供される処置は、処置している疾患の１つ以上の状態又は症状又は徴候の処置を含み得る。また、本開示の方法によって提供される処置は、疾患の進行を遅らせることを包含し得る。例えば、疾患が癌である場合、本方法は、Ｔ細胞活性又はＮＫ細胞活性又は癌に対する免疫反応を増強させる、腫瘍又は癌の成長を低下させる、腫瘍細胞の転移を抑制する、腫瘍又は癌細胞の細胞死を増加させることなどにより、疾患を処置し得る。様々な態様では、本方法は、疾患の発症又は再発を遅らせるために処置する。様々な態様では、本方法は、対象の生存期間を延長させるために処置する。代表的な例では、少なくとも１日、２日、４日、６日、８日、１０日、１５日、３０日、２カ月、３カ月、４カ月、６カ月、１年、２年、３年、４年又はそれを超えて、発症又は再発又は発生を遅らせる。従って、本開示は、本開示の等張液体組成物を対象に投与することを含む、疾患の発症若しくは再発を遅延させるか又は対象の生存を改善する方法をさらに提供する。

【0059】

疾患
様々な実施形態では、疾患は、腸粘膜損傷及び潜在的に重篤な医学的合併症を含む、消耗性症状を引き起こすセリアック病である。

【0060】

セリアック病は、遺伝的に影響を受け易い個体におけるグルテン消費により引き起こされる全身性自己免疫疾患である（Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｉｅｒ，２００７）。現在、セリアック病患者の僅か１０～２０％しか診断されていないにもかかわらず、米国（ＵＳ）及び欧州連合（ＥＵ）人口の約１％がセリアック病に罹患している。セリアック病は、同定される抗原：最も一般的な穀類（例えば、コムギ、オオムギ、ライムギ）の一部に存在する主要タンパク質であるグルテン、を伴う、最初の自己免疫疾患であった。現代の食事は次第にグルテンに富むようになってきており、グルテンはまた、加工食品、化粧品及び経口薬中の添加物としても使用される。グルテンは、糖に次ぐ、第２の最も一般的な食品成分であり、一部の国においては、食品の最大８０％に存在する。グルテンがユビキタスな存在であることにより、完全に回避することは、不可能でないとしても非常に困難である。５０ｍｇ／日という少ない量で（通常の食事は１０ｇ／日超含有する）小腸においてＴ細胞の活性化が惹起され、腸粘膜損傷が引き起こされる（Ｃａｔａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。この理由から、グルテッド（ｇｌｕｔｔｅｄ）フリー食（ＧＦＤ）を摂取しているセリアック病患者の５０％超が活動性疾患及び腸免疫活性化及び粘膜萎縮を呈し続ける（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｃｒａｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｈｏｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｍｉｄｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＧＦＤを維持することを試みているにもかかわらず症状を有し続ける患者は、不応性セリアック病（ＮＲＣＤ）を有するとみなされる。ＮＲＣＤは、「６～１２カ月のグルテンを避けた食事にもかかわらず、セリアック病の典型的な、持続性の症状、徴候又は検査所見の異常」として定義されている（Ｒｕｂｉｏ－Ｔａｐｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。患者支援団体及び専門家は、セリアック病患者に対するクオリティーオブライフを改善するために、ＧＦＤと独立しているか又はそれと組み合わせた代替的な治療選択肢が緊急に必要とされていることに同意している。

【0061】

セリアック病におけるグルテンへの持続的曝露の稀であるが特異的な合併症は難治性セリアック病（ＲＣＤ）の発生であり、セリアック病患者のうちおよそ１％が罹患している（Ｌｅｂｗｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＲＣＤは、グルテン消費がない及び小腸の異常ＩＥＬの存在下での重篤な腸粘膜萎縮及び胃腸症状を特徴とする（Ｖｅｒｂｅｅｋ ｅｔ ａｌ．，２００８，ｖａｎＷａｎｒｏｏｉｊ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＲＣＤ患者は、異常なＩＥＬの割合及び特徴に従いさらに分類され得る。フローサイトメトリーにより決定された場合に、総ＩＥＬの２０％未満（１００個の上皮細胞あたり２０未満のＩＥＬ）として定義される、異常なＩＥＬの割合が低い患者は、Ｉ型ＲＣＤ（ＲＣＤ－Ｉ）と呼ばれる。これらの異常なＩＥＬは一般に、ポリクローナルであり、ＲＣＤ－Ｉ患者は、顕性の上皮外リンパ腫（ｅｘｔｒａ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）（即ち、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫［ＥＡＴＬ］）の発症リスクは上昇せず、典型的な５年生存率を有する（ｖａｎＷａｎｒｏｏｉｊ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＲＣＤ－Ｉを処置するために、コルチコステロイド（局所又は全身）、アザチオプリン、ピュリネソール、抗ＴＮＦ剤又はクラドリビンが使用され得、臨床及び組織学的改善がある（Ｂｒａｒ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｇｏｅｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）。図３は、Ｓｃｈｕｐｐａｎ ｅｔ ａｌ．により記載されるような、セリアック病及び難治性セリアック病の病態生理を示す。異常なＩＥＬの割合が２０％に達するか又はそれを超える場合、患者はＩＩ型ＲＣＤ（ＲＣＤ－ＩＩ）と診断される。ＲＣＤ－ＩＩにおいて、ＩＥＬは一般的にはモノクローナルであり、ＥＡＴＬを発症するリスクは５０％超まで劇的に上昇する（Ｎｉｊｅｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。異常なＩＥＬは、抗アポトーシス機序の蓄積ゆえにグルテンの非存在下で増え、そのため、「難治性」という用語は、疾患、非ホジキン性のゆっくり成長する上皮内リンパ腫が、最も厳密なＧＦＤに対して反応しないので、グルテンには依存しないと思われることを示す。

【0062】

従って、様々な実施形態では、疾患は、不応性セリアック病又は難治性セリアック病である。他の実施形態では、疾患は、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫又は非セリアックグルテン感受性である。前述のもののそれぞれは、その全体の内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１７／２１７９８５号パンフレットに記載されている。

【0063】

様々な実施形態では、疾患は、癌又は固形腫瘍である。本明細書に開示される方法によって処置可能な癌は、何れかの癌、例えば、リンパ系又は血流を介して身体の他の部分に広がり得る、異常で制御されない細胞分裂によって引き起こされる何らかの悪性腫瘍増殖又は腫瘍であり得る。癌は、いくつかの態様では、急性リンパ性癌、急性骨髄性白血病、胞巣状横紋筋肉腫、骨癌、脳癌、乳癌、肛門、肛門管又は肛門直腸の癌、眼の癌、肝内胆管の癌、関節の癌、頸部、胆嚢又は胸膜の癌、鼻、鼻腔又は中耳の癌、口腔の癌、外陰部の癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性癌、結腸癌、食道癌、子宮頸癌、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、腹膜、大網及び腸間膜癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌（例えば腎細胞腫（ＲＣＣ））、小腸癌、軟組織癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌及び膀胱癌からなる群から選択されるものである。特定の態様では、癌は、頭頸部癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌及び食道癌、膵臓癌、消化管癌、胃癌、乳癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、グリア芽腫、膀胱癌、肺癌、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌からなる群から選択される。特定の実施形態では、腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部癌、腎臓癌、トリプルネガティブ乳癌及び胃癌である。例示的な態様では、対象は、腫瘍（例えば、固形腫瘍、血液悪性腫瘍又はリンパ性悪性腫瘍）を有し、医薬組成物は、対象の腫瘍を処置するのに有効な量で対象に投与される。他の例示的な態様では、腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、頭頸部癌、腎臓癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、前立腺癌、胃癌、リンパ腫又は白血病であり、医薬組成物は、対象の腫瘍を処置するのに有効な量で対象に投与される。様々な例では、疾患は、その全体の内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１９／１４０１９６号パンフレット又は同第２０１５／０３１６６７号パンフレットに記載されるものである。

【0064】

代表的な例では、本開示の疾患を処置する方法は、対象における、骨格関連事象（ＳＲＥ）の処置若しくは予防、骨の巨細胞腫瘍の処置若しくは予防、悪性腫瘍の高カルシウム血症の処置若しくは予防、骨粗しょう症の処置若しくは予防又は骨量増加を包含する。任意選択的に、本開示により提供される処置は、（ａ）固形腫瘍からの骨転移がある対象におけるＳＲＥの処置又は予防、（ｂ）切除不能であるか又は外科的切除の結果、重篤な病的状態が起こると思われる、骨の巨細胞腫瘍がある成人であるか又は骨格的に成熟した若年者である対象におけるＳＲＥの処置又は予防、（ｃ）対象におけるビスホスホネート療法に対して不応性である悪性腫瘍の高カルシウム血症の処置、（ｄ）多発性骨髄腫があるか又は固形腫瘍からの骨転移がある対象におけるＳＲＥの処置又は予防、（ｅ）骨折のリスクが高い閉経後の女性の骨粗しょう症の処置、（ｆ）乳癌に対するアジュバントアロマターゼ阻害剤療法を受けている骨折のリスクが高い女性における骨量増加のための処置、（ｇ）非転移性前立腺癌に対するアンドロゲン枯渇療法を受けている骨折リスクが高い男性において骨量を増加させるための処置、（ｈ）骨折リスクが高い骨粗しょう症がある男性において骨量を増加させるための処置、（ｉ）カルシウム又はビタミンＤでの処置を包含する。様々な例では、疾患は、その全体的な内容が参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１８／２００９１８号パンフレットに記載のものである。

【0065】

対象
本開示の例示的な実施形態では、対象は、マウス及びハムスターなどの齧歯目の哺乳動物及びウサギなどのウサギ目の哺乳動物、ネコ科動物（ネコ）及びイヌ科動物（イヌ）を含む食肉目の哺乳動物、ウシ亜科動物（ウシ）及びイノシシ科動物（ブタ）を含む偶蹄目の哺乳動物又はウマ科の動物（ウマ）を含む奇蹄目の哺乳動物を含むが限定されない哺乳動物である。いくつかの態様では、哺乳動物は、霊長目、セボイド（Ｃｅｂｏｉｄｓ）目若しくはシモイド（Ｓｉｍｏｉｄｓ）目（サル）又はアンスロポイド（Ａｎｔｈｒｏｐｏｉｄｓ）目（ヒト及び類人猿）の哺乳動物である。いくつかの態様では、哺乳動物は、ヒトである。様々な態様では、対象は、新生物疾患、例えば本明細書に記載されるものの何れか１つを有する。「患者」、「対象」又は「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含む、あらゆる「患者」、「対象」又は「哺乳動物」を指す。本発明の一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。様々な態様では、対象は成人である。様々な例では、対象は、本明細書中に記載の疾患を有する。

【0066】

例示的な実施形態
本発明の例示的な実施形態は次のことを含むが限定されない：
１．（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬを超える濃度のモノクローナル抗体、（ｂ）約２００ｍＭ～約４００ｍＭのアルギニングルタミン酸塩及び（ｃ）界面活性剤を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である、液体組成物。
２．（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬを超える濃度のモノクローナル抗体、（ｂ）約１００ｍＭ～約３５０ｍＭのプロリン、（ｃ）緩衝液及び（ｄ）界面活性剤を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である、液体組成物。
３．モノクローナル抗体の濃度が約３００ｍｇ／ｍＬ未満である、実施形態１又は２に記載の液体組成物。
４．モノクローナル抗体の濃度が約２５０ｍｇ／ｍＬ未満である、実施形態３に記載の液体組成物。
５．約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体を含む、実施形態１～４の何れか１つに記載の液体組成物。
６．モノクローナル抗体の濃度が約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬである、実施形態５に記載の液体組成物。
７．約１２０ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体を含む、実施形態６に記載の液体組成物。
８．約１３５ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体を含む、実施形態６に記載の液体組成物。
９．約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体を含む、実施形態８に記載の液体組成物。
１０．約１４０ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体を含む、実施形態９に記載の液体組成物。
１１．約１５０ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体を含む、実施形態９に記載の液体組成物。
１２．モノクローナル抗体がＩｇＧ_１抗体である、実施形態１～１１の何れか１つに記載の液体組成物。
１３．モノクローナル抗体がＩＬ－１５に結合する、実施形態１～１２の何れか１つに記載の液体組成物。
１４．配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む、実施形態１３に記載の液体組成物。
１５．配列番号７のＨＣ可変領域及び配列番号８のＬＣ可変領域を含む、実施形態１３又は１４に記載の液体組成物。
１６．配列番号９のＨＣ及び配列番号１０のＬＣを含む、実施形態１３～１５の何れか１つに記載の液体組成物。
１７．モノクローナル抗体がＰＤ－１に結合する、実施形態１～１２の何れか１つに記載の液体組成物。
１８．配列番号１１のＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号１４のＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号１６のＬＣ ＣＤＲ３を含む、実施形態１７に記載の液体組成物。
１９．配列番号１７のＨＣ可変領域及び配列番号１８のＬＣ可変領域を含む、実施形態１７又は１８に記載の液体組成物。
２０．配列番号１９のＨＣ及び配列番号２０のＬＣを含む、実施形態１７～１９の何れか１つに記載の液体組成物。
２１．モノクローナル抗体がグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連（ＧＩＴＲ）に結合する、実施形態２０に記載の液体組成物。
２２．配列番号２１のＨＣ ＣＤＲ１、配列番号２２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号２３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号２４のＬＣ ＣＤＲ１、配列番号２５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号２６のＬＣ ＣＤＲ３を含む、実施形態２１に記載の液体組成物。
２３．配列番号２７のＨＣ可変領域及び配列番号２８のＬＣ可変領域を含む、実施形態２１又は２２に記載の液体組成物。
２４．配列番号２９のＨＣ及び配列番号３０のＬＣを含む、実施形態２１～２３の何れか１つに記載の液体組成物。
２５．ＩｇＧ抗体がＩｇＧ_２抗体である、実施形態１～１１の何れか１つに記載の液体組成物。
２６．モノクローナル抗体がＲＡＮＫ－Ｌに結合する、実施形態２５に記載の液体組成物。
２７．配列番号３１のＨＣ ＣＤＲ１、配列番号３２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号３４のＬＣ ＣＤＲ１、配列番号３５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号３６のＬＣ ＣＤＲ３を含む、実施形態２６に記載の液体組成物。
２８．配列番号３７のＨＣ可変領域及び配列番号３８のＬＣ可変領域を含む、実施形態２６又は２７に記載の液体組成物。
２９．配列番号３９のＨＣ及び配列番号４０のＬＣを含む、実施形態２６～２８の何れか１つに記載の液体組成物。
３０．約２２５ｍＭ～約３５０ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む、実施形態１及び３～２９の何れか１つに記載の液体組成物。
３１．約２５０ｍＭ～約３２５ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む、実施形態１及び３～３０の何れか１つに記載の液体組成物。
３２．約２００ｍＭ～約３００ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む、実施形態１及び３～３１の何れか１つに記載の液体組成物。
３３．約２００ｍＭのアルギニングルタミン酸塩を含む、実施形態１及び３～３１の何れか１つに記載の液体組成物。
３４．約０．７：１．０～約１．１：１．０、任意選択的に約０．８：１．０～約１．１：１．０のアルギニンとグルタミン酸塩とのモル比を含む、実施形態１及び３～３２の何れか１つに記載の液体組成物。
３５．アルギニン及びグルタミン酸塩が液体組成物中に存在する唯一のアミノ酸である、実施形態１及び３～３３の何れか１つに記載の液体組成物。
３６．界面活性剤が両親媒性及び／又は非イオン性である、実施形態１～３５の何れか１つに記載の液体組成物。
３７．界面活性剤がポリソルベートである、実施形態３５に記載の液体組成物。
３８．界面活性剤がポリソルベート２０（ＰＳ２０）又はポリソルベート８０（ＰＳ８０）又はそれらの混合物である、実施形態３６に記載の液体組成物。
３９．約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度の界面活性剤を含む、実施形態１～３８の何れか１つに記載の液体組成物。
４０．約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０２５％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む、実施形態３９に記載の液体組成物。
４１．約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００１％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含む、実施形態３８に記載の液体組成物。
４２．約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む、実施形態３９に記載の液体組成物。
４３．界面活性剤が組成物の粘度を有意に変化させない、実施形態１～４２の何れか１つに記載の液体組成物。
４４．約４．７０～約５．３０のｐＨを有する、実施形態１～４３の何れか１つに記載の液体組成物。
４５．約５．０のｐＨを有する、実施形態４２に記載の液体組成物。
４６．約２００ｍＭ～約３００ｍＭのプロリンを含む、実施形態２～４５の何れか１つに記載の液体組成物。
４７．約２２５ｍＭ～約２７５ｍＭのプロリンを含む、実施形態２～４６の何れか１つに記載の液体組成物。
４８．約２３５ｍＭ～約２６５ｍＭのプロリンを含む、実施形態２～４７の何れか１つに記載の液体組成物。
４９．約２４０ｍＭ～約２６０ｍＭのプロリンを含む、実施形態２～４８の何れか１つに記載の液体組成物。
５０．プロリンがＬ－プロリンである、実施形態２～４９の何れか１つに記載の液体組成物。
５１．プロリンが、組成物中に存在する唯一のアミノ酸である、実施形態２～５０の何れか１つに記載の液体組成物。
５２．実施形態２～５１の何れか１つに記載の液体組成物であって、緩衝液が、コハク酸塩、グルタミン酸塩、ヒスチジン及び酢酸塩緩衝液からなる群から選択される、液体組成物。
５３．緩衝液が酢酸塩緩衝液である、実施形態５２に記載の液体組成物。
５４．酢酸塩緩衝液が氷酢酸を用いて調製される、実施形態５３に記載の液体組成物。
５５．緩衝液が、約１ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝剤、任意選択的に氷酢酸を用いて調製される、実施形態２～５４の何れか１つに記載の液体組成物。
５６．緩衝液が、約１８ｍＭ～約２２ｍＭの緩衝剤、任意選択的に２０ｍＭの氷酢酸を用いて調製される、実施形態５５に記載の液体組成物。
５７．約３０ｍＭ～約３８ｍＭの緩衝剤、任意選択的に約３４ｍＭの酢酸塩を含む、実施形態２～５１の何れか１つに記載の液体組成物。
５８．緩衝液のｐＨが水酸化ナトリウムで滴定される、実施形態５２～５７の何れか１つに記載の液体組成物。
５９．０．００１％以下（ｗ／ｖ）の糖、糖アルコール又はクエン酸塩を含む、実施形態１～５８の何れか１つに記載の液体組成物。
６０．０．００１％（ｗ／ｖ）以下の二糖類を含む、実施形態１～５９の何れか１つに記載の液体組成物。
６１．０．００１％以下（ｗ／ｖ）のトレハロース又はスクロースを含む、実施形態１～６０の何れか１つに記載の液体組成物。
６２．約０．００１％（ｗ／ｖ）未満の酢酸塩を含む、実施形態１、３～４５及び５９～６１の何れか１つに記載の液体組成物。
６３．約０．００１％（ｗ／ｖ）未満の緩衝剤を含む、実施形態１、３～４５及び５９～６２の何れか１つに記載の液体組成物。
６４．粘度が２５℃、１０００ｓ^－１で５０ｃＰ未満である、実施形態１～６３の何れか１つに記載の液体組成物。
６５．粘度が、２５℃、１０００ｓ^－１で３０ｃＰ未満である、実施形態６５に記載の液体組成物。
６６．粘度が、２５℃、１０００ｓ^－１で２０ｃＰ未満である、実施形態６６に記載の液体組成物。
６７．粘度が２５℃、１０００ｓ^－１で１０ｃＰ未満又は約１０ｃＰである、実施形態６７に記載の液体組成物。
６８．等張性である、実施形態１～６７の何れか１つに記載の液体組成物。
６９．約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、任意選択的に約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇなどの範囲の浸透圧を有する、実施形態１～６８の何れか１つに記載の液体組成物。
７０．約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する、実施形態６９に記載の液体組成物。
７１．サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により決定された場合に、少なくとも１２カ月若しくは約１２カ月又は約２０カ月～約２６カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、抗体の５％未満が分解される、実施形態１～７０の何れか１つに記載の液体組成物。
７２．ＳＥＣにより決定される場合、約３０～約４０カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、抗体の５％未満が分解される、実施形態１～７１の何れか１つに記載の液体組成物。
７３．ＳＥＣにより決定される場合、約３６～４０カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、抗体の５％未満が分解される、実施形態１～７２の何れか１つに記載の液体組成物。
７４．標的濃度のモノクローナル抗体を含む液体組成物を調製する方法であって、標的濃度が約１００ｍｇ／ｍＬを超え、（ａ）（ｉ）約５０ｍＭ～約３００ｍＭのアルギニン塩基と（ｉｉ）約０．７：１．０～約１．１：１．０のアルギニンとグルタミン酸塩とのモル比を達成するためのグルタミン酸塩の量とを含む透析ろ過（ＤＦ）緩衝液と、モノクローナル抗体を合わせること、及び（ｂ）界面活性剤を添加することを含む、方法。
７５．モル比が約０．８：１．０～約１．１：１．０である、実施形態７４に記載の方法。
７６．ＤＦ緩衝液が約８５ｍＭ～約１９０ｍＭのＬ－アルギニンを含む、実施形態７４又は７５に記載の方法。
７７．ＤＦ緩衝液が約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭのアルギニン塩基を含む、実施形態７４～７６の何れか１つに記載の方法。
７８．ＤＦ緩衝液が約１５５ｍＭ～約１８５ｍＭのグルタミン酸塩を含む、実施形態７４～７７の何れか１つに記載の方法。
７９．ＤＦ緩衝液が約１５０ｍＭのアルギニン塩基及び約１７０ｍＭのグルタミン酸塩を含む、実施形態７８に記載の方法。
８０．ＤＦ緩衝液のｐＨが、調製された液体組成物の最終ｐＨとほぼ同じである、実施形態７４～７９の何れか１つに記載の方法。
８１．調製された液体組成物の最終ｐＨが、約４．５～約５．５、任意選択的に約４．７～約５．３である、実施形態７４～８０の何れか１つに記載の方法。
８２．界面活性剤がポリソルベート８０である、実施形態７４～８１の何れか１つに記載の方法。
８３．界面活性剤の最終濃度が約０．０１％（ｗ／ｖ）である、実施形態７４～８２の何れか１つに記載の方法。
８４．実施形態７４～８３の何れか１つに記載の方法により調製される、液体組成物。
８５．液体組成物ｍＬあたり、（ａ）約１５０ｍｇ～約１６５ｍｇのモノクローナル抗体、（ｂ）約２２ｍｇ～約２６ｍｇのＬ－アルギニン、（ｃ）約２２ｍｇ～約２６ｍｇのグルタミン酸及び（ｄ）約０．０１ｍｇのＰＳ８０を含み、ｐＨが約４．７～約５．３である、液体組成物。
８６．約２４ｍｇのＬ－アルギニンを含む、実施形態８４に記載の液体組成物。
８７．約２３ｍｇのグルタミン酸を含む、実施形態８４又は８５に記載の液体組成物。
８８．約１８０ｍＭ～約２２０ｍＭのプロリン、約３０ｍＭ～約３８ｍＭの酢酸塩及び約０．０１％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０中で、液体組成物ｍＬあたり約１５０ｍｇ～約１６５ｍｇのモノクローナル抗体を含み、ｐＨが約４．７～約５．３である、液体組成物。
８９．約３４ｍＭの酢酸塩を含む、実施形態８７に記載の液体組成物。
９０．約２００ｍＭのプロリンを含む、実施形態８７又は８８に記載の液体組成物。
９１．ｐＨが約５．０である、実施形態８４～８９の何れか１つに記載の液体組成物。
９２．（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬより高い濃度の抗ＩＬ－１５抗体、（ｂ）約７０ｍＭ～約２１０ｍＭのアルギニン塩基、（ｃ）約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸塩及び（ｄ）界面活性剤を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である、液体組成物。
９３．約１００ｍＭ～約１７０ｍＭのアルギニン塩基を含む、実施形態９２に記載の液体組成物。
９４．約１２０ｍＭ～約１５０ｍＭのアルギニン塩基を含む、実施形態９３に記載の液体組成物。
９５．約１３６ｍＭのアルギニン塩基を含む、実施形態９４に記載の液体組成物。
９６．約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸塩を含む、実施形態９２～９５の何れか１つに記載の液体組成物。
９７．約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸塩を含む、実施形態９６に記載の液体組成物。
９８．約１５９ｍＭのグルタミン酸塩を含む、実施形態９７に記載の液体組成物。
９９．実施形態９２～９８の何れか１つに記載の液体組成物であって、アルギニン及びグルタミン酸塩が液体組成物中に存在する唯一のアミノ酸である、液体組成物。
１００．約０．００１％（ｗ／ｖ）未満の酢酸塩を含む、実施形態９２～９９の何れか１つに記載の液体組成物。
１０１．約０．００１％（ｗ／ｖ）未満の緩衝剤を含む、実施形態９２～１００の何れか１つに記載の液体組成物。
１０２．（ａ）約１００ｍｇ／ｍＬより高い濃度の抗ＩＬ－１５抗体、（ｂ）約１１５ｍＭ～約３４５ｍＭのプロリン、（ｃ）緩衝液、（ｄ）界面活性剤を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である、液体組成物。
１０３．約１７０ｍＭ～約２９０ｍＭのプロリンを含む、実施形態１０２に記載の液体組成物。
１０４．約２００ｍＭ～約２５５ｍＭのプロリンを含む、実施形態１０３に記載の液体組成物。
１０５．約２３０ｍＭのプロリンを含む、実施形態１０４に記載の液体組成物。
１０６．実施形態１０２～１０５の何れか１つに記載の液体組成物であって、プロリンが、組成物中に存在する唯一のアミノ酸である、液体組成物。
１０７．約１ｍＭ～約１００ｍＭの緩衝液、任意選択的に約１ｍＭ～約５０ｍＭの緩衝液を含む、実施形態１０２～１０６の何れか１つに記載の液体組成物。
１０８．約１０ｍＭ～約３０ｍＭの緩衝液、任意選択的に約１５ｍＭ～約２５ｍＭの緩衝液を含む、実施形態１０７に記載の液体組成物。
１０９．実施形態１０２～１０８の何れか１つに記載の液体組成物であって、緩衝液が、コハク酸塩、グルタミン酸塩、ヒスチジン及び酢酸塩緩衝液からなる群から選択される、液体組成物。
１１０．緩衝液が酢酸塩緩衝液である、実施形態１０９に記載の液体組成物。
１１１．０．００１％以下（ｗ／ｖ）の糖、糖アルコール又はクエン酸塩を含む、実施形態９２～１１０の何れか１つに記載の液体組成物。
１１２．０．００１％以下（ｗ／ｖ）の二糖類を含む、実施形態９２～１１１の何れか１つに記載の液体組成物。
１１３．０．００１％以下（ｗ／ｖ）のトレハロース又はスクロースを含む、実施形態９２～１１２の何れか１つに記載の液体組成物。
１１４．抗ＩＬ－１５抗体の濃度が約３００ｍｇ／ｍＬ未満である、実施形態９２～１１３の何れか１つに記載の液体組成物。
１１５．抗ＩＬ－１５抗体の濃度が約２５０ｍｇ／ｍＬ未満である、実施形態１１４に記載の液体組成物。
１１６．約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、実施形態９２～１１５の何れか１つに記載の液体組成物。
１１７．約１３５ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、実施形態１１６に記載の液体組成物。
１１８．約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、実施形態１１７に記載の液体組成物。
１１９．約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、実施形態１１８に記載の液体組成物。
１２０．約１４５ｍｇ／ｍＬ～約１８２ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、実施形態９２～１１６の何れか１つに記載の液体組成物。
１２１．約１５５ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、実施形態１２０に記載の液体組成物。
１２２．約１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１５抗体を含む、実施形態１２１に記載の液体組成物。
１２３．抗ＩＬ－１５抗体がＩｇＧ_１抗体である、実施形態９２～１２２の何れか１つに記載の液体組成物。
１２４．配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む、実施形態１２３に記載の液体組成物。
１２５．配列番号７のＨＣ可変領域及び配列番号８のＬＣ可変領域を含む、実施形態１２３又は１２４に記載の液体組成物。
１２６．配列番号９のＨＣ及び配列番号１０のＬＣを含む、実施形態１２３～１２５の何れか１つに記載の液体組成物。
１２７．界面活性剤が両親媒性及び／又は非イオン性である、実施形態９２～１２６の何れか１つに記載の液体組成物。
１２８．界面活性剤がポリソルベートである、実施形態１２７に記載の液体組成物。
１２９．界面活性剤がポリソルベート２０（ＰＳ２０）又はポリソルベート８０（ＰＳ８０）又はそれらの混合物である、実施形態１２８に記載の液体組成物。
１３０．約０．００１％（ｗ／ｖ）～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む、実施形態９２～１２９の何れか１つに記載の液体組成物。
１３１．約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０２５％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む、実施形態１３０に記載の液体組成物。
１３２．約０．０１％（ｗ／ｖ）±０．００１％（ｗ／ｖ）界面活性剤を含む、実施形態１３１に記載の液体組成物。
１３３．約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含む、実施形態１３２に記載の液体組成物。
１３４．界面活性剤が組成物の粘度を有意に変化させない、実施形態９２～１３３の何れか１つに記載の液体組成物。
１３５．ｐＨが約４．６～約５．４である、実施形態９２～１３４の何れか１つに記載の液体組成物。
１３６．約４．７０～約５．３０のｐＨを有する、実施形態１３５に記載の液体組成物。
１３７．約４．８～約５．２のｐＨを有する、実施形態１３６に記載の液体組成物。
１３８．約４．９～約５．１のｐＨを有する、実施形態１３７に記載の液体組成物。
１３９．約５．０のｐＨを有する、実施形態１３８に記載の液体組成物。
１４０．液体組成物の粘度が、２５℃、１０００ｓ^－１で５０ｃＰ未満である、実施形態９２～１３９の何れか１つに記載の液体組成物。
１４１．液体組成物の粘度が、２５℃、１０００ｓ^－１で３０ｃＰ未満である、実施形態１４０に記載の液体組成物。
１４２．液体組成物の粘度が、２５℃、１０００ｓ^－１で２０ｃＰ未満である、実施形態１４１に記載の液体組成物。
１４３．液体組成物の粘度が、２５℃、１０００ｓ^－１で１０ｃＰ未満又は約１０ｃＰである、実施形態１４２に記載の液体組成物。
１４４．組成物が等張である、実施形態９２～１４３の何れか１つに記載の液体組成物。
１４５．約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、任意選択的に約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇなどの範囲の浸透圧を有する、実施形態９２～１４３の何れか１つに記載の液体組成物。
１４６．約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する、実施形態１４５に記載の液体組成物。
１４７．サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により決定された場合に、少なくとも又は約１２カ月又は約２０カ月～約２６カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、抗体の５％未満が分解される、実施形態９２～１４６の何れか１つに記載の液体組成物。
１４８．ＳＥＣにより決定される場合、約３０～約４０カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、抗体の５％未満が分解される、実施形態９２～１４７の何れか１つに記載の液体組成物。
１４９．ＳＥＣにより決定される場合、約３６～４０カ月にわたる２℃～８℃での保管後に、抗体の５％未満が分解される、実施形態９２～１４８の何れか１つに記載の液体組成物。
１５０．液体組成物ｍＬあたり、（ｉ）約１３５ｍｇ～約１６５ｍｇの、配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－１５抗体、（ｉｉ）約２１ｍｇ～約２６ｍｇのアルギニン塩基、（ｉｉｉ）約２１ｍｇ～約２６ｍｇのグルタミン酸塩及び（ｉｖ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である、液体組成物。
１５１．液体組成物ｍＬあたり、（ｉ）約１３５ｍｇ～約１６５ｍｇの、配列番号１の重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号２のＨＣ ＣＤＲ２、配列番号３のＨＣ ＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖（ＬＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５のＬＣ ＣＤＲ２及び配列番号６のＬＣ ＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－１５抗体、（ｉｉ）約２３ｍｇ～約３０ｍｇのプロリン、（ｉｉｉ）約０．５ｍｇ～約２ｍｇの酢酸塩及び（ｉｖ）約０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ＰＳ８０）を含み、ｐＨが約４．５～約５．５である、液体組成物。
１５２．標的濃度の抗ＩＬ－１５抗体を含む液体組成物を調製する方法であって、標的濃度が約１００ｍｇ／ｍＬよりも高く、（ａ）約７０ｍＭ～約２１０ｍＭのアルギニン塩基及び約８０ｍＭ～約２４０ｍＭのグルタミン酸塩を含む透析ろ過（ＤＦ）緩衝液と抗体を合わせること、及び（ｂ）界面活性剤を添加することを含む、方法。
１５３．ＤＦ緩衝液が、約１００ｍＭ～約１７０ｍＭのアルギニン塩基を含む、実施形態１５２に記載の方法。
１５４．ＤＦ緩衝液が、約１２０ｍＭ～約１５０ｍＭのアルギニン塩基を含む、実施形態１５３に記載の方法。
１５５．ＤＦ緩衝液が、約１３６ｍＭのアルギニン塩基を含む、実施形態１５４に記載の方法。
１５６．ＤＦ緩衝液が、約１２０ｍＭ～約２００ｍＭのグルタミン酸塩を含む、実施形態１５２～１５４の何れか１つに記載の方法。
１５７．ＤＦ緩衝液が、約１４０ｍＭ～約１７５ｍＭのグルタミン酸塩を含む、実施形態１５６に記載の方法。
１５８．ＤＦ緩衝液が、約１５９ｍＭのグルタミン酸塩を含む、実施形態１５７に記載の方法。
１５９．アルギニン及びグルタミン酸塩が、ＤＦ緩衝液中に存在する唯一のアミノ酸である、実施形態１５２～１５８の何れか１つに記載の方法。
１６０．ＤＦ緩衝液のｐＨが、調製された液体組成物の最終ｐＨとほぼ同じである、実施形態１５２～１５９の何れか１つに記載の方法。
１６１．調製される液体組成物の最終ｐＨが、約４．５～約５．５、任意選択的に約４．７～約５．３又は約４．８～約５．２である、実施形態１５２～１６０の何れか１つに記載の方法。
１６２．界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１５２～１６１の何れか１つに記載の方法。
１６３．界面活性剤の最終濃度が約０．０１％（ｗ／ｖ）である、実施形態１５２～１６２の何れか１つに記載の方法。
１６４．実施形態１５２～１６３の何れか１つに記載の方法によって調製される液体組成物。
１６５．実施形態１～１６４の何れか１つに記載の液体組成物を含み、任意選択的に約１ｍＬ～約５ｍＬの液体組成物を含む、製造物品。
１６６．実施形態１～１６５の何れか１つに記載の液体組成物を含み、任意選択的に約１ｍＬ～約５ｍＬの液体組成物を含む、プレフィルドシリンジ。
１６７．実施形態１～１６６の何れか１つに記載の液体組成物を含み、任意選択的に約１ｍＬ～約５ｍＬの液体組成物を含む、バイアル。
１６８．実施形態１～１６７の何れか１つに記載の液体組成物を含む、自己注射器。
１６９．対象において疾患を処置する方法であって、疾患を処置するために有効な量で実施形態１～１６８の何れか１つに記載の液体組成物を対象に投与することを含む、方法。
１７０．疾患を処置するための、実施形態１～１６９の何れか１つに記載の液体組成物の使用。
１７１．疾患がセリアック病である、実施形態１６９に記載の方法又は実施形態１７０に記載の使用。

【実施例】

【0067】

下記の実施例は、本発明を単に例証するために示されており、決して本発明の範囲を限定するものではない。

【0068】

実施例１
この実施例は、高濃度抗体処方物を製造する例示的な方法を示す。

【0069】

一連の試験は、高濃度の抗体１、抗ＩＬ－１５モノクローナル抗体を含有する、等張、低粘度処方物を開発するために行った。本処方物は、初期高分子量（ＨＭＷ）種形成、また保管時の低ＨＭＷ種形成により特徴を調べた場合に、適切な安定性を示すように設計された。

【0070】

パートＡ
第１の試験（パートＡ）において、抗体１、酢酸塩及びスクロースを含む初期溶液を透析ろ過（ＤＦ）緩衝液に対して透析ろ過することによって、８種類の処方物を調製した。完全な緩衝液交換を達成するために、合計１０回の緩衝液交換を行った。限外ろ過／透析ろ過（ＵＦ／ＤＦ）系を使用して、緩衝液交換された抗体１溶液を約２００ｍｇ／ｍＬの抗体１になるまで濃縮した。次に、緩衝液交換段階で使用したものと同じＤＦ緩衝液を使用して抗体１溶液を希釈し、標的濃度の１６５ｍｇ／ｍＬを達成した。次に、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を０．０１％（ｗ／ｖ）の最終濃度になるまで添加した。表１は、各処方物を作製するために使用されたＤＦ緩衝液及び各処方物の最終ｐＨをまとめる。各処方物に対する浸透圧を測定し、約２８４ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３２ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内であることが分かった。

【0071】

【表2】

【0072】

安定性試験：
各処方物の試料を容器に満たし、密閉し、次いで２～８℃で０、４、１３若しくは２６週間、又は３０℃で１、２、４、１３若しくは２６週間保管した。ＨＭＷ種の初期形成を測定し、ｔ＝０として報告した。サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＨＰＬＣ）を介して試料を試験した。試料に対する高分子量（ＨＭＷ）種のパーセンテージを報告し、これは、保存期間後に形成されたＨＭＷ種の量を反映した。安定性アッセイの結果を表２及び３で示す。パーセントＨＭＷ種を各試料について示す。％ＨＭＷが低いほど、処方物についての安定性が高いことを示した。

【0073】

【表3】

【0074】

【表4】

【0075】

粘度
５℃、１５℃、２０℃、２５℃及び３０℃で粘度計を使用して、粘度について各処方物の試料を試験した。報告された粘度の値は、１０００ｓ^－１のせん断率におけるものである。図４は、このアッセイの結果を提供する。

【0076】

【表5】

【0077】

凍結融解安定性
凍結融解サイクル後の処方物の安定性を試験するために、処方物をバイアルに満たし、－３０℃で凍結した。次いで、バイアルに対して５回凍結／融解（Ｆ／Ｔ）サイクルを行い、凍結は（－３０）℃で行い、融解は室温で静的に行った。目視で色及び沈殿物の存在について各容器を調べた。５回のＦ／Ｔサイクル後、殆どの処方物が透明で可視的な粒子不含に見えたが、処方物番号２では、多くの小さな半透明の結晶性粒子が見られ、処方物番号４では、少数の小さな線維状粒子が見られた。

【0078】

結果の考察：パートＡ
アルギニングルタミン酸塩を含む処方物番号５は、初期ＨＭＷ種の量が３０℃及び２～８℃の両方で最低であり、各温度での２６週間の保管後に形成されるＨＭＷ種の量が最低だったので、非常に高い安定性を示した（表２及び３）。表４で示されるように、アルギニングルタミン酸塩を含む処方物５は、温度範囲（５℃～２５℃）にわたり、中でも最低の粘度を示した。

【0079】

処方物番号５のように、ＮＡＲ及びプロリンを含む処方物番号２は、３０℃で２６週間にわたる保管後に、非常に高い安定性を示した。しかし、上で論じたように、この処方物は、凍結融解サイクル時の沈殿物の量が多く、混濁の度合いが高いことが観察された。従って、この処方物は、その後の試験に対して選択しなかったものの１つであった。

【0080】

プロリンを含む処方物３（ＮＡＲなし）は、２６週間の保管後にも％ＨＭＷが低かった。処方物３はさらに、温度範囲にわたり低粘度が示された処方物の１つであった。

【0081】

パートＢ
第２の試験において（パートＢ）、上で基本的に記載されたように、抗体１の７種類の処方物を調製した。この試験は、２つの標的濃度（１５０ｍｇ／ｍＬ及び１６５ｍｇ／ｍＬ）の抗体１及び２種類のｐＨ（４．７及び５．２）を試験した。最終ＰＳ８０濃度が０．００５％（ｗ／ｖ）であった処方物５ｂを除いて全ての処方物に対して０．０１％の最終濃度になるようにＰＳ８０を添加した。表５は、各処方物を作製するために使用したＤＦ緩衝液をまとめる。各処方物に対する浸透圧を測定し、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３１ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内であることが分かった。

【0082】

【表6】

【0083】

基本的にパートＡに記載のように各処方物の安定性を試験し、一方で粘度は、ＰＦＳの手動押出に付随するせん断率を模倣するために５０８００ｓ^－１のせん断率で試験した。この試験において４０℃の保管時の安定性も試験した（パートＢ）。２種類の抗体１濃度（１５０ｍｇ／ｍＬ及び１６５ｍｇ／ｍＬ）に対する５℃及び２５℃での粘度をさらに試験した。安定性アッセイの結果を表６、７及び８で報告し、粘度の結果を表９で示す。

【0084】

【表7】

【0085】

【表8】

【0086】

【表9】

【0087】

【表10】

【0088】

結果の考察：パートＢ
表６～８で示されるように、酢酸塩及びスクロースを含む処方物１ｂ及び２ｂと比較して、アルギニングルタミン酸塩を含む処方物２ｂ～５ｂ並びにプロリンを含む処方物６ｂは、２～８℃若しくは３０℃での２６週間にわたる保管後の又は４０℃での１３週間にわたる保管後の％ＨＭＷ種がより低いことが明らかになった。それぞれアルギニングルタミン酸塩を含み、ｐＨのみ異なる処方物３ｂ及び４ｂは、試験した全ての処方物の間で特によく機能した。表９で示されるように、アルギニングルタミン酸塩を含む処方物２ｂ～５ｂのそれぞれ並びにプロリンを含む処方物６ｂ及び７ｂは、処方物１ｂ及び２ｂと比較して、より低い粘度を示した。処方物６ｂは、両抗体濃度及び両温度で最低の粘度を示した。また、興味深いことに、アルギニングルタミン酸塩の性能は、酢酸塩に依存するようには見えず、このことから、グルタミン酸塩が、アルギニンに対する対イオンとして及び緩衝剤としての両方で二重に機能している可能性が示唆される。

【0089】

結論
総合すれば、これらのデータから、ｐＨ４．７～５．２の約１００ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－アルギニン塩基及び約１００ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－グルタミン酸、ＰＳ８０（０．０１０％（ｗ／ｖ）の最終濃度）とともに処方された１００ｍｇ／ｍＬより高い濃度の抗体１が、初期ＨＭＷ種形成が少ないことにより及び保管時のＨＭＷ種形成が少ないことにより明らかにされるように、高い安定性及び低粘度を示すことが示唆される。同様の粘度を達成するために先の試験（例えばＢｏｒｗａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ．５５：１１２２５－１１２３４（２０１６））で記載される同様の処方物が非常に多量の塩（例えば４５０ｍＭ）を必要としたことから考えると、これらの試験で使用されるアルギニン及びグルタミン酸塩の量がこのような低い粘度（２５℃で＜１０ｃＰ）につながったことは驚くべきことであった。先の試験において、同様の量のアルギニングルタミン酸塩を含む処方物の粘度は、約１７０ｃＰであった。

【0090】

先行試験により、あまりに非現実的な非常に高い濃度でのみＰｒｏが許容可能なレベルの粘度低下を達成することが示された（Ｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ３５：１３３（２０１８））ことを考えると、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭのプロリン及び約２０ｍＭの酢酸塩とともに処方された１００ｍｇ／ｍＬよりも高い濃度の抗体１の高い安定性及び低粘度もまた驚くべきものであった。

【0091】

前述のことを考慮して、１５０ｍｇ／ｍＬの抗体１を含む処方物のさらなる試験及び開発のために、アルギニングルタミン酸塩又はプロリン及び酢酸塩を含む処方物を選択した。

【0092】

実施例２
この実施例は、アルギニン塩基及びグルタミン酸とともに処方した場合、抗体１以外の抗体が高い安定性及び低粘度を示すことを明らかにする。

【0093】

この試験において、Ｌ－アルギニン塩基及びＬ－グルタミン酸を含む試験ＤＦ緩衝液又は酢酸塩及びスクロースを含む対照ＤＦ緩衝液の何れかを用いて、異なる濃度（１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ及び２００ｍｇ／ｍＬ）で５種類の異なる抗体を処方した。これらの処方物は、基本的に実施例１に記載のように調製した。０．０１％（ｗ／ｖ）の最終濃度にするためにＵＦ／ＤＦ後にＰＳ８０を添加した。抗体１は、実施例１に記載のものと同じである。抗体２は、抗ＰＤ－１ ＩｇＧ１抗体であり、抗体３は、抗ＲＡＮＫＬ ＩｇＧ２抗体であり、抗体４は、抗ＧＩＴＲ ＩｇＧ１抗体であり、抗体５は、抗体１～４の何れとも異なる抗原に結合する参照ＩｇＧ２抗体である。５種類の抗体のそれぞれに対して使用される試験ＤＦ緩衝液の構成成分及び５種類の対照ＤＦ緩衝液を表１０でまとめる。

【0094】

【表11】

【0095】

ＳＥ－ＵＨＰＬＣを介して３０℃で０週間保管、２週間保管後及び４０℃で１週間保管後の安定性を試験し、基本的に実施例１に記載のように粘度を測定した。％ＨＭＷとして表される各抗体に対する安定性アッセイの結果のまとめを以下、表１１及び図１で提供し、粘度アッセイの結果を表１２で提供する。

【0096】

【表12】

【0097】

【表13】

【0098】

【表14】

【0099】

表１１で示されるように、アルギニングルタミン酸塩を用いた抗体の処方は、対照ＤＦ緩衝液と比較して、２００ｍｇ／ｍＬの抗体濃度での安定性の改善につながり、全ての分子及び保管温度にわたり効果が認められた。アルギニングルタミン酸塩処方物の影響は、対照ＤＦ緩衝液と比較して、３種類の濃度で、ほぼ全ての５種類のｍＡｂにわたり初期％ＨＭＷを低下させる。

【0100】

抗体のうち３種類（抗体１～３）について、１５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で対照ＤＦ緩衝液と比較して、Ａｒｇ－Ｇｌｕにおける％ＨＭＷ低下に関して傾向がかなり一致した。抗体５はより高い濃度で抗体１～３から僅かに逸脱したものの、３０℃でＡｒｇ－Ｇｌｕにおいてより低い％ＨＭＷを依然として示したが、４０℃では１５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬで％ＨＭＷレベルがより高くなった。抗体４におけるＡｒｇ－Ｇｌｕの利益は、タンパク質濃度及び温度依存性であることであると思われ、２００ｍｇ／ｍＬと比較して、１５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬで％ＨＭＷ傾向の反転が観察された。

【0101】

表１２で示されるように、粘度の結果から、対照ＤＦ緩衝液と比較して、殆どのｍＡｂに対して、Ａｒｇ－Ｇｌｕ処方が最大タンパク質濃度で粘度を低下させることが示唆される。抗体１の結果から、対照ＤＦ緩衝液処方物と比較して、僅かにより高いタンパク質濃度で、Ａｒｇ－Ｇｌｕ処方物において粘度が維持され得るか又は低下させられ得ることが示される。

【0102】

実施例３
この実施例は、高濃度の抗体１を含む処方物を記載する。

【0103】

高濃度の抗体１を含む等張、低粘度処方物を開発するためにさらなる試験を行った。実施例１のように、本処方物は、低い初期高分子量（ＨＭＷ）種形成、また保管時の低いＨＭＷ種形成により特徴付けられるような、適切な安定性を明らかにするために設計された。

【0104】

表１３に記載の透析ろ過（ＤＦ）緩衝液に対して抗体１（１００ｍｇ／ｍＬ）、酢酸塩及びスクロースを含む初期溶液を透析ろ過することによって、４種類の処方物（Ａ～Ｄ）を調製した。完全な緩衝液交換を達成するために、全部で１０回の緩衝液交換（１０透析体積）を行った。次に、緩衝液交換した抗体１溶液を＞１５０ｍｇ／ｍＬの濃度まで濃縮し、次いで透析ろ過で使用した同じＤＦ緩衝液を使用して標的濃度の１５０ｍｇ／ｍＬを達成するために希釈した。０．０１％（ｗ／ｖ）の最終濃度まで、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を添加した。各処方物の標的ｐＨは５．０であった。

【0105】

【表15】

【0106】

基本的に実施例１に記載のように、安定性、粘度及び他の物理的特徴について本処方物を評価した。各処方物に対する浸透圧を測定し、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内であることが分かった。５℃及び２５℃にて、１５０ｍｇ／ｍＬ及び１６５ｍｇ／ｍＬで粘度を試験した。２５℃で＜１０ｃＰの粘度という目標は、１６５ｍｇ／ｍＬの処方物Ａを除いて全ての処方物により満たされた。粘度の結果のまとめを表１４で提供する。

【0107】

【表16】

【0108】

表１４で示されるように、処方物Ｂ～Ｄは、両濃度（１５０ｍｇ／ｍＬ及び１６５ｍｇ／ｍＬ）で粘度目標を満たした。

【0109】

基本的に実施例１に記載のように、－３０℃で１３週間の保管の前後又は３回の凍結融解（Ｆ／Ｔ）サイクル（凍結温度：－３０℃；融解温度：室温）の前後に、ＳＥ－ＵＨＰＬＣを介してＨＭＷＳレベルを測定することによって、本処方物の安定性を評価した。 全ての処方物は、１３週間の保管後又はＦ／Ｔサイクル後に、ＨＭＷＳの＜０．５％の増加により証明されるように、安定性が明らかになった。処方物Ａ、Ｂ及びＤは、１３週間の保管後又はＦ／Ｔサイクルの後、ＨＭＷＳの僅か０．２％の増加しか観察されなかったので、最大の安定性を示した。液体として、処方物Ｂ及びＣは、ＳＥＣ、ＣＥＸ、ＣＥ及びＨＩＡＣを含め、多くのアッセイにわたり、最強の安定性プロファイルを示した。ＨＩＡＣによって行われた肉眼で見えない粒子の分析から、処方物Ｂ及びＣが基本的に粒子不含であったことが明らかになった。処方物Ｂにあった粒子は、ｔ＝０で僅か４１６個（≧１０μｍの大きさ）であり、ｔ＝１３週で粒子は僅か６４個であった。処方物Ｃにあった粒子は、ｔ＝０で僅か２０８個（≧１０μｍの大きさ）であり、ｔ＝１３週で粒子は僅か５２６個であった。

【0110】

まとめると、全ての処方物が高い安定性を示すと同時に、処方物Ｂは、安定性及び粘度に対する全ての設定目標を満たした。処方物Ｃはまた、高い安定性、低粘度及び肉眼で見えない粒子数が少ないことを含め、他の処方物を凌ぐ長所も示した。

【0111】

実施例４
この実施例は、長期保管安定性に対する本開示の処方物の適切性を示す。

【0112】

１００、１５０又は２００ｍｇ／ｍＬの、実施例２に記載の抗体１～５のうち１つを含む対照及び試験処方物の試料を－３０℃又は５℃で５９週間保管した。実施例２に記載のように、基本的に実施例１に記載のように本処方物を調製した。試験ＤＦ緩衝液及び５種類の対照ＤＦ緩衝液の構成成分を表１０でまとめる。０．０１％（ｗ／ｖ）の最終濃度を達成するためにＵＦ／ＤＦ後にＰＳ８０を添加した。各処方物の保管安定性は、基本的に実施例１に記載されているように測定した。％ＨＭＷとして表される各抗体に対する結果のまとめを以下の表１５で提供する。

【0113】

【表17】

【0114】

これらの結果から、Ｌ－アルギニン塩基及びＬ－グルタミン酸を欠く対照処方物と比較して、ｔ＝０でＳＥＣによって、Ｌ－アルギニン塩基及びＬ－グルタミン酸を含む試験処方物の出発ＨＭＷがより低く、両方の保管温度（－３０℃及び５℃）で５９週間後でさえもＨＭＷがより少ない量であることを維持することが示される。これらのデータは、例えば－３０℃で２＋年間又は２℃～８℃で２＋年間の、本抗体処方物の長い有効期間の実現可能性を裏付ける。

【0115】

本明細書で引用される、刊行物、特許出願及び特許を含む全ての参考文献は、それぞれの参考文献が、あたかも個々に及び具体的に参照により本明細書に組み込まれることが示されており、且つ本明細書においてその全体が記載されているかのように同程度に参照により本明細書に組み込まれる。

【0116】

本開示の説明に関する（とりわけ下記の特許請求の範囲に関する）「１つの（ａ）」、及び「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」という用語、並びに類似の指示対象の使用は、本明細書中で別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、別段の指定がない限り、指定の構成要素を含むが他の要素を排除しない（即ち、「含むが、限定されない」を意味する）、非限定的な用語として解釈されるべきである。

【0117】

本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で別段の指示がない限り、範囲内にあるそれぞれ別々の値及びそれぞれの終点を個々に言及する速記法としての役割を果たすことが単に意図され、本明細書であたかも個々に列挙されるように、それぞれ別々の値及び終点が本明細書に組み込まれる。

【0118】

本明細書に記載される方法は全て、本明細書で別段の指示がない限り、又は文脈と明確に矛盾しない限り、あらゆる適切な順序で実施し得る。本明細書で提供されるありとあらゆる例又は例示的な言葉（例えば「など」）の使用は、本開示をより明らかにするすることが意図されているに過ぎず、別途特許請求されない限り、本開示の範囲の限定を課すものではない。本明細書におけるいかなる言語も、任意の特許請求されていない要素を、本開示を実施するのに必要不可欠なものとして示すものと解釈されるべきではない。

【0119】

本明細書では、本開示の好ましい実施形態が説明されており、例えば、本開示を実行するための本発明者らにとって公知の最良の形態が説明されている。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上記の説明を読むことで当業者に明らかになり得る。発明者らは、当業者が必要に応じてこのような変形形態を採用することを予想し、発明者らは、本明細書中で具体的に説明されている形態以外で本開示が実施されることを意図する。従って、本開示は、適用される法により認められるとおり、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙されている主題の全ての変更形態及び均等物を含む。さらに、上記の要素の任意の組み合わせは、別途本明細書で指示されない限り又は文脈と明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形形態で本開示に包含される。

【図1】

【配列表】

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【国際調査報告】