▶ アンテシップ バイオベンチャーズ トゥー エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-10
(54)【発明の名称】抑うつ症状の寛解を維持する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4748 20060101AFI20240903BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20240903BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240903BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240903BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4748
A61K31/137
A61P25/24
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024508000
(86)(22)【出願日】2022-08-09
(85)【翻訳文提出日】2024-04-04
(86)【国際出願番号】 US2022074713
(87)【国際公開番号】W WO2023019138
(87)【国際公開日】2023-02-16
(31)【優先権主張番号】63/231,095
(32)【優先日】2021-08-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514290177
【氏名又は名称】アンテシップ バイオベンチャーズ トゥー エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100095407
【弁理士】
【氏名又は名称】木村 満
(74)【代理人】
【識別番号】100132883
【弁理士】
【氏名又は名称】森川 泰司
(74)【代理人】
【識別番号】100148633
【弁理士】
【氏名又は名称】桜田 圭
(74)【代理人】
【識別番号】100147924
【弁理士】
【氏名又は名称】美恵 英樹
(72)【発明者】
【氏名】タビュトー、ヘリオット
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC27
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA34
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA12
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA07
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA54
4C206MA72
4C206NA05
4C206NA12
4C206NA14
4C206ZA12
4C206ZC75
(57)【要約】
本出願で開示されるのは、ブプロピオンおよびデキストロメトルファンを用いてうつ等の神経または精神の疾患または障害を治療する方法である。関連する組成物および剤形も記載されている。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１）約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２）約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の寛解を維持する方法。
【請求項2】
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２種類以上の先行抗うつ剤による治療を受けたにもかかわらずうつの継続症状を有していた、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたことがあり、前記２回の１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、デキストロメトルファンとブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１）約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２）約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の再発を防止する方法。
【請求項7】
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２種類以上の先行抗うつ剤による治療を受けたにもかかわらずうつの継続症状を有していた、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたことがあり、前記２回の１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、請求項６に記載の方法。
【請求項10】
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、デキストロメトルファンとブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年８月９日に出願された米国仮特許出願番号第６３／２３１，０９５号に基づき優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本出願は、２０２１年８月９日に出願された米国仮特許出願番号第６３／２３１，０９５号に基づき優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0002】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１）約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２）約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の寛解を維持する方法を含む。
【0003】
いくつかの実施形態は、デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１）約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２）約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の再発を防止する方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【0004】
デキストロメトルファンは以下に示す構造を有する。
【0005】
【化1】
【0006】
デキストロメトルファンは鎮咳剤として使用される。ＯＴＣモノグラフ［２１ＣＦＲ３４１．７４］に基づくＦＤＡのデキストロメトルファン製品のラベル表示要件によると、デキストロメトルファンは１日６回（４時間ごと）、１日４回（６時間ごと）、または１日３回（８時間ごと）投与すべきである。また、ＯＴＣモノグラフ［２１ＣＦＲ３４１．７４］は、「この投与量はデキストロメトルファン臭化水素酸塩に相当し、・・・経口用量は、４時間ごとに１０～２０ミリグラム、または６～８時間ごとに３０ミリグラムとし、２４時間で１２０ミリグラムを超えないこととし、または医師の指示に従って行う」と述べている。
【0007】
デキストロメトルファンはヒトの肝臓で迅速に代謝される。この急速な肝代謝は、代謝活性が高い個人における全身への薬物暴露を制限し得る。ヒトは、１）デキストロメトルファン代謝活性が高い群－デキストロメトルファンを急速に代謝するヒト、２）デキストロメトルファンの代謝活性が低い群－デキストロメトルファンを十分に代謝できないヒト、３）デキストロメトルファンの代謝活性が中間である群－デキストロメトルファンの代謝が、代謝活性が高い群と代謝活性が低い群の間のどこかであるヒト、であり得る。代謝活性が高い群は、超急速代謝群でもあり得る。デキストロメトルファンの代謝活性が高い群は、ヒトの人口の大部分である。デキストロメトルファンは、たとえば、デキストロルファンに代謝され得る。
【0008】
同じ用量のデキストロメトルファンの経口剤形を投与された場合、デキストロメトルファンの血漿濃度は、デキストロメトルファンの代謝活性が高い群と比較して、代謝活性が低い群または代謝活性が中間である群では著しく高い。デキストロメトルファンの血漿濃度が低いと、デキストロメトルファンの代謝活性が高い群およびおそらくは代謝活性が中間である群にとって、単剤としての臨床的有用性が制限され得る。ブプロピオンは、デキストロメトルファンの代謝を阻害し、デキストロメトルファンの血漿濃度を上昇させ、したがって治療効果を改善することができる。
【0009】
ブプロピオンと、デキストロメトルファンとの共投与は、デキストロメトルファンの作用機序または薬学的特性を増強し得る。デキストロメトルファンの作用機序には、シグマ－１アゴニストおよびＮＭＤＡアンタゴニスト特性、カルシウムチャンネル遮断、ムスカリン結合、セロトニントランスポーター（５ＨＴＴ）阻害、およびミュー受容体増強を含むことができる。
【0010】
いくつかの実施形態は、シグマ－１受容体またはＮＭＤＡ受容体をアゴナイズ、アンタゴナイズ、または調節するため；カルシウムチャンネルを遮断するため；ムスカリン受容体に結合するため；セロトニントランスポーター（５ＨＴＴ）を阻害するため；またはミュー受容体を増強するための、ブプロピオンと、デキストロメトルファンとの共投与を含む。
【0011】
うつ病は抑うつ症状が現れることがある。これらの症状には、気分の変化、激しい悲しみ、絶望感、精神的鈍化、集中力の低下、悲観的な心配、焦燥感、不安感、苛立ち、罪悪感、怒り、無価値感、無謀な行動、自殺願望や自殺未遂、および／または自己卑下などのような心理的変化が含まれる。うつ病の身体症状には、不眠症、食欲不振、食欲減退、体重減少、体重増加、活力および性欲の低下、疲労、落ち着きのなさ、疼痛、苦痛、頭痛、けいれん、消化器系の問題、および／またはホルモンの概日リズム異常が含まれる。
【0012】
一部の患者は、抗うつ薬などの薬物治療の後であっても、治療への反応が不十分、または反応がないことがあり得る。治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、または難治性うつ病は、一般的に、少なくとも２種類の抗うつ薬による治療に失敗した患者に関連する症状である。ＴＲＤの診断の一部は、例えば現在のうつ病エピソードにおいて、適切な用量と適切な経過を経た後、患者が抗うつ薬による治療に対して不十分な反応を示していたことである。ＴＲＤは、薬物／アルコール乱用または摂食障害などの他の医学的または心理的疾患の併存疾患、またはＴＲＤの誤診のために、治療がより困難になり得る。ＴＲＤ患者の一部は、１、２、３種、またはそれ以上の適切な抗うつ剤治療試験への反応が不十分である、または、１、２、３種、またはそれ以上の先行する抗うつ薬治療に失敗しているもしくは反応が不十分である。いくつかの実施形態では、治療抵抗性うつ病の治療を受けている患者は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０種、またはそれ以上の抗うつ療法による治療に失敗している。
【0013】
本明細書に記載された治療から利益を得ることができる患者には、約１８歳未満、約０～５歳、約５～１０歳、約１０～１２歳、または約１２歳から１８歳の患者などの小児患者、約１８～７０歳、約１８～６５歳、約１８～３０歳、約１０～２０歳、約２０～３０歳、約３０～４０歳、約４０～５０歳、約５０～６０歳、約６０～７０歳、約７０～８０歳、約８０～９０歳、約３０～５０歳、約５０～６５歳の患者などの成人患者、６５歳以上、約６５～７５歳、約７５～９０歳、または９０歳以上の患者などの老人患者、ならびに、約４１歳以上の患者が含まれる。
【0014】
いくつかの実施形態では、デキストロルファンとブプロピオンの組み合わせで、たとえばうつ病の一種について治療されるヒトは、精神疾患の診断・統計マニュアル、第４版、テキスト改訂（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）、精神障害を診断するための構造化面接、第５版、臨床試験バージョンＳＣＩＤ－５－ＣＴに従って大うつ病性障害の診断を受けている、または受けているために選択される。いくつかの実施形態では、ヒトは、現在、ＳＣＩＤ－５－ＣＴに基づいて、精神病的特徴のないＭＤＤのＤＳＭ－５基準を満たしている。
【0015】
いくつかの実施形態では、デキストロルファンとブプロピオンの組み合わせで、たとえばうつ病の一種を治療されるヒトは、約８週間と約２４カ月間の間、約１～６カ月間、約６～１２カ月間、約１～２年間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約４カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８カ月間、少なくとも約２年間、約１～１２週間、約３～６カ月間、約６～９カ月間、約９～１２カ月間、約１２～１８カ月間、約１８～２４カ月間、約２～４年間、約４～６年間、約６～１０年間、約１０～２０年間、またはそれ以上続いている大うつ病エピソードに苦しんでいる、または苦しんでいるために選択される。
【0016】
いくつかの実施形態では、デキストロルファンとブプロピオンの組み合わせで、たとえばうつ病の一種を治療されるヒトは、少なくとも１個、少なくとも約２個、少なくとも約３個、少なくとも約４個、少なくとも約５個、少なくとも約１０個、少なくとも約１５個、少なくとも約２０個、少なくとも約３０個、少なくとも約４０個、少なくとも約５０個、少なくとも約６０個、少なくとも約７０個、少なくとも約８０個、少なくとも約９０個、少なくとも約１００個、約１～５個、約５～１０個、約１０～２０個、約２０～３０個、約３０～４０個、約４０～５０個、約５０～６０個、約６０～７０個、約７０～８０個、約８０～９０個、約９０～１００個を含む、１～１００個、またはそれ以上の大うつ病エピソード等の生涯うつ病エピソード、もしくは約４～７個の生涯うつ病エピソードを有する、または有するために選択される。
【0017】
いくつかの実施形態では、デキストロルファンとブプロピオンの組み合わせで、たとえばうつ病の一種を治療されるヒトは、現在のうつ病エピソード（たとえば現在の大うつ病エピソード）における以前の抗うつ剤治療を含む、１種以上の以前の抗うつ剤治療、例えば１、２、３、４、５種以上の以前の抗うつ剤治療に対して不十分な反応を示す、または示すために選択される。
【0018】
ＭＡＤＲＳは臨床医評価尺度である。ＭＡＤＲＳは、前１週間のうつ病の総体症状を評価するために用いられる。対象は、罪悪感、悲しみ、倦怠、悲観、内面の緊張、自殺念慮、睡眠または食欲の減少、動揺、不安、体重減少、身体症状、集中力の低下、および無関心を評価するための１０項目で評価される。各項目は７つので採点される。スコア０は症状がないことを示し、スコア６は最大の重症度の症状であることを示す。
【0019】
デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、別々の組成物または剤形として投与されてもよく、または両方を含む単一の組成物または剤形として投与されてもよい。
【0020】
ブプロピオンは以下に示す構造を有する（ブプロピオン塩酸塩の形態を示す）。
【0021】
【化2】
【0022】
別段の記載がない限り、デキストロメトルファンまたはブプロピオンなどのような、構造、名称、または他の手段により本明細書に記載された化合物には、ブプロピオン塩酸塩およびデキストロメトルファン臭化水素酸塩などの、薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、水和物などのような別の固体形態、互変異性体、重水素修飾デキストロメトルファンなどの重水素修飾された化合物、または本明細書に記載されるように使用される条件下で急速に本明細書に記載される化合物に急速に変換され得る任意の化学種が含まれる。
【0023】
いくつかの実施形態では、１つの立体異性体が過剰なブプロピオンを投与してもよい。別の実施形態では、ブプロピオンのＳ－エナンチオマー（少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または鏡像異性的に純粋なＳ－エナンチオマー等）、またはＲ－エナンチオマー（少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または鏡像異性的に純粋なＲ－エナンチオマー等）を投与してもよい。
【0024】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンと、ブプロピオンとの両方は、即放性に製剤される。
【0025】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンは徐放性または持続放出性に製剤され、デキストロメトルファンは即放性に製剤される。
【0026】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンと、ブプロピオンとの両方は、徐放性または持続放出性に製剤される。
【0027】
剤形または組成物は、デキストロメトルファンおよびブプロピオンの、それのみで、または溶媒中でのいずれかの、ブレンドまたは混合物であってもよい。たとえば、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、互いが分散しあっているか、または共に溶媒中に分散していてもよい。分散体は、個々の小粒子が実質的に１つの化合物である固形材料の混合物を含んでいてもよいが、個々の小粒子は２種の異なる薬剤の２種の粉末が固形溶媒とブレンドされる場合に起こり得るように、互いが分散しあっており、ブレンドは固形の状態で行われる。いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、組成物または剤形内に実質的に不均一に分散されていてもよい。あるいは、デキストロメトルファンおよびブプロピオンは、組成物はたは剤形内の別々の領域または相に存在していてもよい。たとえば、ある薬剤がコーティング内にあってもよく、別の薬剤はコーティング内のコア内にあってもよい。たとえば、ある薬剤が徐放性に製剤化されてもよく、別の薬剤は即放性に製剤化されてもよい。
【0028】
いくつかの実施形態には、徐放形態のブプロピオン、および即放形態のデキストロメトルファンを含む錠剤の投与が含まれる。ブプロピオンの徐放性が達成され得る多くの方法があるが、いくつかの実施形態では、ブプロピオンはヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わせられる。たとえば、ブプロピオン塩酸塩の粒子は、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））とブレンドしてブレンド粉末の混和物を形成することができる。その後これを即放性のデキストロメトルファンと単一の錠剤に組み合わせることができる。
【0029】
デキストロメトルファンおよびブプロピオン（本明細書ではこれら両方を便宜上「治療化合物」と総称する）は、選択された投与経路および、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５に記載されているような標準的な製薬慣行に基づいて選択される薬学的担体と組み合わせてもよい。活性成分および担体の相対的な割合は、たとえば、化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路、および標準的な製薬慣行により決定してもよい。
【0030】
治療化合物は、患者の体内の所望の部位または作用部位に活性剤が接触しうる任意の手段により投与してもよい。化合物は、個々の治療剤として、または治療剤の組み合わせとして、医薬品と組み合わせて使用するために利用可能な任意の従来の手段によって投与することができる。たとえば、医薬組成物中の唯一の活性剤として投与してもよく、または他の治療活性成分との組み合わせで使用してもよい。
【0031】
治療化合物は、選択した投与経路、たとえば経口または非経口に適合する様々な形態でヒト患者に投与され得る。この点で、非経口投与には、以下の経路：静脈内、筋肉内、皮下、眼内、関節滑液嚢内、経皮を含む上皮、眼、舌下、および頬側；眼、皮膚、眼球、直腸および送気による経鼻吸入、エアロゾル、および直腸全身を含む局所、による投与が含まれる。
【0032】
デキストロメトルファンのブプロピオンに対する比は多様であってもよい。いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンのブプロピオンに対する重量比は、約０．１～約１０、約０．１～約２、約０．２～約１、約０．１～約０．５、約０．１～約０．３、約０．２～約０．４、約０．３～約０．５、約０．５～約０．７、約０．８～約１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．４５、約０．６、約０．９、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の比であってもよい。比が０．１であるということは、デキストロメトルファンの重量がブプロピオンの重量の１／１０であることを示す。比が１０であるということは、デキストロメトルファンの重量がブプロピオンの重量の１０倍であることを示す。
【0033】
治療化合物中に存在するデキストロメトルファンの量は多様であってもよい。たとえば、いくつかの液体組成物には、約０．０００１％（ｗ／ｖ）～約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％～約１０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）～約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約７％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）～約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）～約４０％（ｗ／ｖ）、または約４０％（ｗ／ｖ）～約５０％（ｗ／ｖ）のデキストロメトルファンが含まれていてもよい。
【0034】
いくつかの液体剤形には、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７０ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５５ｍｇ、約４０ｍｇ～約４２ｍｇ、約４２ｍｇ～約４４ｍｇ、約４４ｍｇ～約４６ｍｇ、約４６ｍｇ～約４８ｍｇ、約４８ｍｇ～約５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇのデキストロメトルファン、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の量のデキストロメトルファンが含まれていてもよい。
【0035】
いくつかの液体組成物には、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、または約８０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）のデキストロメトルファンが含まれていてもよい。
【0036】
いくつかの固体剤形には、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４２ｍｇ、約４２ｍｇ～約４４ｍｇ、約４４ｍｇ～約４６ｍｇ、約４６ｍｇ～約４８ｍｇ、約４８ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇのデキストロメトルファン、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の量のデキストロメトルファンが含まれていてもよい。
【0037】
いくつかのデキストロメトルファンの量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ～約１７ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、または患者の体重に応じて、これらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の数値であってもよい。
【0038】
治療化合物中に存在するブプロピオンの量は多様であってもよい。デキストロメトルファンの血漿濃度の上昇が望まれる場合、ブプロピオンは、デキストロメトルファンの血漿濃度を上昇させる量で投与すべきである。たとえば、ブプロピオンは、８日目、９日目、または１０日目のヒトにおけるデキストロメトルファンの血漿濃度が、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを投与した場合の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、または少なくとも約８０倍になるような量で投与されてもよい。
【0039】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、デキストロメトルファンの、８日目、９日目、または１０日目の投与時から１２時間の曲線下面積（ＡＵＣ０－１２）、または投与後１２時間のヒトにおける平均血漿濃度（Ｃａｖｇ）が、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを投与した場合の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、または少なくとも約８０倍になるような量でヒトに投与されてもよい。
【0040】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、８日目、９日目、または１０日目に、ヒトにおけるデキストロメトルファンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを投与した場合の血漿濃度の少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、または少なくとも約４０倍になるような量でヒトに投与されてもよい。
【0041】
ブプロピオンをデキストロメトルファンと投与した初日に、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを投与した場合と比較して、デキストロメトルファンの血漿濃度の上昇が起こり得る。たとえば、ブプロピオンをデキストロメトルファンと投与した初日のデキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを投与することにより達成される濃度の少なくとも約１．５倍、少なくとも約少なくとも２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍であり得る。
【0042】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与した初日のデキストロメトルファンのＡＵＣは、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるＡＵＣの少なくとも２倍であり得る。
【0043】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与した初日のデキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約５６．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよく、最大１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【0044】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して８日目のデキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約１６８６．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大約５０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【0045】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して８日目のデキストロメトルファンのＡＵＣ０－２４は、少なくとも約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２９５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約２９７５．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１００，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【0046】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して８日目のデキストロメトルファンのＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約７２３７．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１００，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【0047】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して９日目のデキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約１６８６．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大約５０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【0048】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して９日目のデキストロメトルファンのＡＵＣ０－２４は、少なくとも約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２９５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約２９７５．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１００，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【0049】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して９日目のデキストロメトルファンのＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約７２３７．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１００，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【0050】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して１０日目のデキストロメトルファンのＡＵＣ０－１２は、少なくとも約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１，８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１，８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約１６８６．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大約５０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【0051】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して１０日目のデキストロメトルファンのＡＵＣ０－２４は、少なくとも約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２９５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約２９７５．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１００，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【0052】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して１０日目のデキストロメトルファンのＡＵＣ０－ｉｎｆは、少なくとも約７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約７２３７．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１００，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【0053】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大した初日のデキストロメトルファンのＣｍａｘは、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグを投与しないで同量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるＣｍａｘの少なくとも２倍であり得る。
【0054】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与した初日のデキストロメトルファンのＣｍａｘは、少なくとも約１．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．６ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約８．７ｎｇ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【0055】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して８日目のデキストロメトルファンのＣｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１５８．１ｎｇ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【0056】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して９日目のデキストロメトルファンのＣｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１５８．１ｎｇ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【0057】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して１０日目のデキストロメトルファンのＣｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１５８．１ｎｇ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【0058】
いくつかの実施形態では、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグは、２つの別々の連続したデキストロメトルファンの投与の間の期間にわたって、デキストロメトルファンのＣａｖｇが、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１４０．５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。たとえば、デキストロメトルファンを１日目の午前８時と午後８時に投与し、１日目の午前８時以降午後８時以前までデキストロメトルファンを投与しなかった場合、２つの別々の連続したデキストロメトルファンの投与の間の期間は１日目の午前８時直後から午後８時直前までである。
【0059】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して８日目のデキストロメトルファンのＣａｖｇは、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１４０．５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。上述のＣａｖｇは、２つの別々の連続したデキストロメトルファンの投与の間の期間にわたってであるか、または、デキストロメトルファンが８日目に一度だけ投与される場合、Ｃａｖｇはデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間にわたってである。
【0060】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して９日目のデキストロメトルファンのＣａｖｇは、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１４０．５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。上述のＣａｖｇは、２つの別々の連続したデキストロメトルファンの投与の間の期間にわたってであるか、または、デキストロメトルファンが９日目に一度だけ投与される場合、Ｃａｖｇはデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間にわたってである。
【0061】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して１０日目のデキストロメトルファンのＣａｖｇは、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１４０．５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであってもよく、いくつかの実施形態では、最大１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。上述のＣａｖｇは、２つの別々の連続したデキストロメトルファンの投与の間の期間にわたってであるか、または、デキストロメトルファンが１０日目に一度だけ投与される場合、Ｃａｖｇはデキストロメトルファンの最初の投与後１２時間にわたってである。
【0062】
デキストロメトルファン変動指数値ＦＩ（％）は、次の方程式により求めることができる。
【数1】
【0063】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して８日目のデキストロメトルファンのＦＩ（％）は、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはそれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグの投与等による血漿濃度の増大なしに８日間投与したデキストロメトルファンと比較して、少なくとも１．５倍、または少なくとも２倍減少する。
【0064】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して９日目のデキストロメトルファンのＦＩ（％）は、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはそれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグの投与等による血漿濃度の増大なしに９日間投与したデキストロメトルファンと比較して、少なくとも１．５倍、または少なくとも２倍減少する。
【0065】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して１０日目のデキストロメトルファンのＦＩ（％）は、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはそれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグの投与等による血漿濃度の増大なしに１０日間投与したデキストロメトルファンと比較して、少なくとも１．５倍、または少なくとも２倍減少する。
【0066】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して８日目のデキストロメトルファンのＦＩ（％）は、１００％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、約２０～５０％、約２０～４０％、約２０～３０％、またはそれらの任意の数値の間の範囲の任意のＦＩ（％）であり得る。
【0067】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して９日目のデキストロメトルファンのＦＩ（％）は、１００％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、約２０～５０％、約２０～４０％、約２０～３０％、またはそれらの任意の数値の間の範囲の任意のＦＩ（％）であり得る。
【0068】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して９日目のデキストロメトルファンのＦＩ（％）は、１００％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、約２０～５０％、約２０～４０％、約２０～３０％、またはそれらの任意の数値の間の範囲の任意のＦＩ（％）であり得る。
【0069】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して８日目のデキストロルファンのＦＩ（％）は、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはそれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグの投与等による血漿濃度の増大なしに８日間投与したデキストロメトルファンと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、または少なくとも６倍減少する。
【0070】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して９日目のデキストロルファンのＦＩ（％）は、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはそれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグの投与等による血漿濃度の増大なしに９日間投与したデキストロメトルファンと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、または少なくとも６倍減少する。
【0071】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して１０日目のデキストロルファンのＦＩ（％）は、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはそれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグの投与等による血漿濃度の増大なしに１０日間投与したデキストロメトルファンと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、または少なくとも６倍減少する。
【0072】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して８日目のデキストロルファンのＦＩ（％）は、１００％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、約３０～７０％、約３０～６０％、約３０～５０％、またはそれらの任意の数値の間の範囲の任意のＦＩ（％）であり得る。
【0073】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して９日目のデキストロルファンのＦＩ（％）は、１００％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、約３０～７０％、約３０～６０％、約３０～５０％、またはそれらの任意の数値の間の範囲の任意のＦＩ（％）であり得る。
【0074】
いくつかの実施形態では、たとえば、デキストロメトルファンと、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグとの共投与によりデキストロメトルファンの血漿濃度が増大して９日目のデキストロルファンのＦＩ（％）は、１００％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、約３０～７０％、約３０～６０％、約３０～５０％、またはそれらの任意の数値の間の範囲の任意のＦＩ（％）であり得る。
【0075】
いくつかの実施形態では、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグを投与した初日のデキストロメトルファンのトラフ濃度（たとえば、投与後１２時間の血漿濃度。本明細書では「Ｃｍｉｎ」ともいう）は、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、トレオヒドロキシブプロピオン、またはこれらのいずれかの化合物の代謝物もしくはプロドラッグを投与しないで同量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるトラフ濃度の少なくとも約２倍であり得る。
【0076】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与した初日のデキストロメトルファンのＣｍｉｎは、少なくとも約０．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬであってもよく、最大約１００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【0077】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して５日目のデキストロメトルファンのＣｍｉｎは、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約８０．９ｎｇ／ｍＬ、であってもよく、最大約１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【0078】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して６日目のデキストロメトルファンのＣｍｉｎは、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０２．２ｎｇ／ｍＬであってもよく、最大約１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【0079】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して７日目のデキストロメトルファンのＣｍｉｎは、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１１０．６ｎｇ／ｍＬであってもよく、最大約１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【0080】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して８日目のデキストロメトルファンのＣｍｉｎは、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１９．３ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、または約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであってもよく、最大約１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【0081】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して９日目のデキストロメトルファンのＣｍｉｎは、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１９．３ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、または約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであってもよく、最大約１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【0082】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンをブプロピオンと共投与して１０日目のデキストロメトルファンのＣｍｉｎは、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１９．３ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ～約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ～約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ～約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ～約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ～約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ～約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ～約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ～約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬ、または約１７０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬであってもよく、最大約１０，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【0083】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、少なくとも２日のデキストロメトルファンによる治療の初日に投与され、ブプロピオンとデキストロメトルファンを共投与した初日に、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを投与した場合と比較して、デキストロルファンの血漿濃度の低下が起こる。たとえば、初日のデキストロルファンの血漿濃度は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを投与することにより達成されるデキストロルファンの血漿濃度と比較して、少なくとも５％減少し得る。
【0084】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、デキストロルファンとともに少なくとも連続した５日間、デキストロルファンによる治療を必要とするヒトに共投与され、５日目に、デキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した５日間投与することにより達成されるデキストロメトルファンの血漿濃度より高い。たとえば、５日目のデキストロメトルファンの血漿濃度（たとえば投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間）は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した５日間投与することにより達成される血漿濃度の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも６５倍、または最大約５００倍であり得る。
【0085】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンと、デキストロルファンは、少なくとも連続した６日間、デキストロルファンによる治療を必要とするヒトに共投与され、６日目に、デキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した６日間投与することにより達成されるデキストロメトルファンの血漿濃度より高い。たとえば、６日目のデキストロメトルファンの血漿濃度（たとえば投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間）は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した６日間投与することにより達成される血漿濃度の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも７５倍、または最大約５００倍であり得る。
【0086】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンと、デキストロルファンは、少なくとも連続した７日間、デキストロルファンによる治療を必要とするヒトに共投与され、７日目に、デキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した７日間投与することにより達成されるデキストロメトルファンの血漿濃度より高い。たとえば、７日目のデキストロメトルファンの血漿濃度（たとえば投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間）は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した７日間投与することにより達成される血漿濃度の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、または最大約５００倍であり得る。
【0087】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンと、デキストロルファンは、少なくとも連続した８日間共投与され、８日目に、たとえばブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間のデキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した８日間投与することにより達成される血漿濃度の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、または最大約１，０００倍であり得る。
【0088】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンと、デキストロメトルファンは、少なくとも連続した８日間、デキストロメトルファンによる治療を必要とするヒトに共投与され、８日目に、デキストロルファンの血漿濃度は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した８日間投与することにより達成されるデキストロルファンの血漿濃度より低い。たとえば、８日目のデキストロルファンの血漿濃度（たとえば投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間）は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した８日間投与することにより達成されるデキストロルファンの血漿濃度と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少し得る。
【0089】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンと、デキストロルファンは、少なくとも連続した９日間共投与され、９日目に、たとえばブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間のデキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した９日間投与することにより達成される血漿濃度の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、または最大約１，０００倍であり得る。
【0090】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンと、デキストロメトルファンは、少なくとも連続した９日間、デキストロメトルファンによる治療を必要とするヒトに共投与され、９日目に、デキストロルファンの血漿濃度は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した９日間投与することにより達成されるデキストロルファンの血漿濃度より低い。たとえば、９日目のデキストロルファンの血漿濃度（たとえば投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間）は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した９日間投与することにより達成されるデキストロルファンの血漿濃度と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少し得る。
【0091】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンと、デキストロルファンは、少なくとも連続した１０日間共投与され、１０日目に、たとえばブプロピオンとデキストロメトルファンの共投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間のデキストロメトルファンの血漿濃度は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した１０日間投与することにより達成される血漿濃度の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、または最大約１，０００倍であり得る。
【0092】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンと、デキストロメトルファンは、少なくとも連続した１０日間、デキストロメトルファンによる治療を必要とするヒトに共投与され、１０日目に、デキストロルファンの血漿濃度は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した１０日間投与することにより達成されるデキストロルファンの血漿濃度より低い。たとえば、１０日目のデキストロルファンの血漿濃度（たとえば投与後０時間、１時間、３時間、６時間、または１２時間）は、ブプロピオンを投与しないで同量のデキストロメトルファンを連続した１０日間投与することにより達成されるデキストロルファンの血漿濃度と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少し得る。
【0093】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、８日目に、ヒトにおけるブプロピオンのＡＵＣ０－１２が、少なくとも約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１，２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも１，６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または最大約１５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬとなる量でヒトに投与してもよい。
【0094】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、８日目に、ヒトにおけるブプロピオンのＣａｖｇが、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも１２０ｎｇ／ｍＬ、または最大約１，５００ｎｇ／ｍＬとなる量でヒトに投与してもよい。
【0095】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、８日目に、ヒトにおけるブプロピオンのＣｍａｘが、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または最大約１，５００ｎｇ／ｍＬとなる量でヒトに投与してもよい。
【0096】
いくつかの液体組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）～約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％～約１０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）～約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約７％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）～約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）～約４０％（ｗ／ｖ）、もしくは約４０％（ｗ／ｖ）～約５０％（ｗ／ｖ）のブプロピオン、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の量のブプロピオンを含有し得る。
【0097】
いくつかの液体剤形は、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約７０ｍｇ～約９５ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１１０ｍｇ、約１０５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１１０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約３００ｍｇのブプロピオン、たとえば塩化ブプロピオン、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の量のブプロピオンを含有し得る。
【0098】
いくつかの固体組成物は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、もしくは約８０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）のブプロピオン、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の量のブプロピオンを含有し得る。
【0099】
いくつかの液体剤形は、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約７０ｍｇ～約９５ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０５ｍｇ～約２００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１１０ｍｇ、約１１０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約２８０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約３００ｍｇのブプロピオン、たとえば塩化ブプロピオン、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の量のブプロピオンを含有し得る。
【0100】
いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、ブプロピオンの血漿濃度が約０．１μＭ～約１０μＭ、約０．１μＭ～約５μＭ、約０．２μＭ～約３μＭ、約０．１μＭ～約１μＭ、約０．２μＭ～約２μＭ、約１μＭ～約１０μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約２μＭ～約３μＭ、または約２．８μＭ～約３μＭ、約１．５μＭ～約２μＭ、約４．５μＭ～約５μＭ、約２．５μＭ～約３μＭ、約１．８μＭ、約４．８μＭ、約２．９μＭ、約２．８μＭ、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の血漿濃度となる用量で投与し得る。
【0101】
デキストロメトルファンとブプロピオンの両方を含有する組成物では、いくつかの液体には、約０．０００１％（ｗ／ｖ）～約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約２０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％～約１０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）～約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約７％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）～約２０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）～約３０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）～約４０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）～約５０％（ｗ／ｖ）のデキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせ、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の量が含まれ得る。
【0102】
いくつかの固体組成物には、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約８０％、約１０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約８０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）のデキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせ、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の量が含まれ得る。
【0103】
いくつかの実施形態では、単一の組成物または剤形におけるデキストロメトルファンのブプロピオンに対する重量比は、約０．１～約２、約０．２～約１、約０．１～約０．３、約０．２～約０．４、約０．３～約０．５、約０．５～約０．７、約０．８～約１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．４５、約０．６、約０．９、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の比であり得る。
【0104】
治療化合物の治療有効量は、状況に応じて変化し得る。たとえば、デキストロメトルファンの１日量は、場合によっては、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、約４５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５ｍｇ、約５５ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２２０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３４０ｍｇ～約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の１日量であってもよい。デキストロメトルファンは、１日１回、またはそれぞれ一日量の約半分、１／３、１／４、または１／６を、１日２回もしくは１２時間ごと、１日３回、１日４回、または１日６回、投与してもよい。
【0105】
ブプロピオンの１日量は、場合によっては、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７０ｍｇ～約９５ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３６０ｍｇ～約４４０ｍｇ、約５６０ｍｇ～約６４０ｍｇ、または約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、またはこれらの任意の値に挟まれた、もしくはこれらの任意の値の間の範囲内での任意の１日量であってもよい。ブプロピオンは、１日１回、またはそれぞれ一日量の約半分、または１／３を、１日２回もしくは１２時間ごと、または１日３回、投与してもよい。
【0106】
いくつかの実施形態では、１）約５０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日のブプロピオン、または約３００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日のブプロピオン、および／または２）約１５ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日～約４５ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日～約１１０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日または約１００ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の、たとえば、９０ｍｇ／日の、デキストロメトルファンを、治療を必要とするヒトに投与する。
【0107】
いくつかの実施形態では、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、約２１０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファン、または約３００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約１２０ｍｇ／日のデキストロメトルファンをヒトに投与する。
【0108】
いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ／日のブプロピオン、および約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンを、１、２、または３日間、ヒトに投与し、その後約２００ｍｇ／日のブプロピオン、および約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを投与する。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを、１、２、または３日間、ヒトに投与し、その後約２００ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを投与する。
【0109】
いくつかの実施形態では、約１０５ｍｇ／日のブプロピオン、および約４５ｍｇ／日のデキストロメトルファンを、１、２、または３日間、ヒトに投与し、その後約２１０ｍｇ／日のブプロピオン、および約９０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを投与する。
【0110】
いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ／日のブプロピオン、および約１５ｍｇ／日のデキストロメトルファンを、１、２、または３日間、ヒトに投与し、その後約１５０ｍｇ／日のブプロピオン、および約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを投与する。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ／日のブプロピオンおよび約３０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを、１、２、または３日間、ヒトに投与し、その後約１５０ｍｇ／日のブプロピオンおよび約６０ｍｇ／日のデキストロメトルファンを投与する。
【0111】
ブプロピオンなどの抗うつ化合物は、疼痛、うつ病、または咳を治療するために必要である限り長期間投与し得る。いくつかの実施形態では、ブプロピオンなどの抗うつ化合物、およびデキストロメトルファンを、１日１回、または１日２回のように少なくとも１日１回、少なくとも１日間、少なくとも３日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも２８日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４２日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間、少なくとも３６５日間、またはそれ以上の期間、投与する。
【0112】
いくつかの実施形態では、デキストロメトルファンとブプロピオンとを１日２回共投与する前に、デキストロメトルファンとブプロピオンとの共投与は、１日１回、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５日間、またはそれ以上の日数の間行ってもよい。
【0113】
治療化合物は、経口投与用に、たとえば不活性希釈剤とともに、または食用担体とともに製剤化されてもよく、またはハードもしくはソフトのゼラチンカプセルに封入したり、圧縮して錠剤にしたり、またはダイエット食品に直接組み入れたりしてもよい。経口治療投与の場合は、活性化合物を添加剤と共に組み込んで、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用することができる。
【0114】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等はまた、以下の１種以上を含有し得る：トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ等の結合剤、リン酸二カルシウム等の添加剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ショ糖、乳糖、もしくはサッカリン等の甘味料、またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー等の香料。投与単位形態がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含み得る。様々な他の材料がコーティングとして存在してもよく、たとえば、錠剤、丸薬、またはカプセルは、シェラック、砂糖、またはその両方でコーティングされていてもよい。シロップまたはエリキシル剤には、活性化合物、甘味料としてショ糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色料、およびチェリーまたはオレンジフレーバー等の香料が含まれていてもよい。剤形または医薬組成物中の材料は、薬学的に純粋であり、使用量で実質的に無毒であることが望ましい。
【0115】
いくつかの組成物または剤形は液体であってもよく、または液体中に分散された固体相を含んでいてもよい。
【0116】
治療化合物は、非経口または腹腔内投与のために製剤化してもよい。遊離塩基または薬学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、水中でヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合して調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物内に分散された油を有することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含んでいてもよい。
【0117】
いくつかの実施形態では、ヒトまたは患者は、黒人またはアフリカ系アメリカ人である、または、これらであるものが選択される。
【0118】
いくつかの実施形態では、ヒトまたは患者は、白人である、または、これらであるものが選択される。
【0119】
いくつかの実施形態では、ヒトまたは患者は、アジア人である、または、これらであるものが選択される。
【0120】
いくつかの実施形態では、ヒトまたは患者は、ハワイ先住民または他の太平洋諸島住民である、または、これらであるものが選択される。
【0121】
いくつかの実施形態では、ヒトまたは患者は、ヒスパニックまたはラティーノである、または、これらであるものが選択される。
【0122】
いくつかの実施形態では、ヒトまたは患者は、アメリカ先住民またはアラスカ先住民である、または、これらであるものが選択される。
【0123】
いくつかの実施形態では、ヒトまたは患者は、ヒスパニックまたはラティーノではない、または、これらでないものが選択される。
【0124】
（特に期待される実施形態）
以下は、発明者が特に期待する実施形態の例である。
以下は、発明者が特に期待する実施形態の例である。
【0125】
実施形態１．
デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１．約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２．約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の寛解を維持する方法。
デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１．約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２．約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の寛解を維持する方法。
【0126】
実施形態２．
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、実施形態１に記載の方法。
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、実施形態１に記載の方法。
【0127】
実施形態３．
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２つ以上の先行抗うつ剤による治療を受けているにもかかわらず、うつの継続症状を有していた、実施形態１に記載の方法。
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２つ以上の先行抗うつ剤による治療を受けているにもかかわらず、うつの継続症状を有していた、実施形態１に記載の方法。
【0128】
実施形態４．
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたものであり、前記２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、実施形態１に記載の方法。
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたものであり、前記２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、実施形態１に記載の方法。
【0129】
実施形態５．
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、デキストロメトルファンとブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、実施形態１に記載の方法。
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、デキストロメトルファンとブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、実施形態１に記載の方法。
【0130】
実施形態６．
デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１．約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２．約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の再発を防止する方法。
デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１．約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２．約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の再発を防止する方法。
【0131】
実施形態７．
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、実施形態６に記載の方法。
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、実施形態６に記載の方法。
【0132】
実施形態８．
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２つ以上の先行抗うつ剤による治療を受けているにもかかわらず、うつの継続症状を有していた、実施形態６に記載の方法。
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２つ以上の先行抗うつ剤による治療を受けているにもかかわらず、うつの継続症状を有していた、実施形態６に記載の方法。
【0133】
実施形態９．
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたものであり、前記２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、実施形態６に記載の方法。
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたものであり、前記２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、実施形態６に記載の方法。
【0134】
実施形態１０．
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、デキストロメトルファンとブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、実施形態６に記載の方法。
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、デキストロメトルファンとブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、実施形態６に記載の方法。
【0135】
（実施例）
大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、衰弱する、慢性の、生物学的な障害であり、気分の落ち込み、喜びを感じることができないこと、罪悪感や無気力、低活力、ならびに、その他の情動性症状および身体症状を特徴とし、これらは、社会的、職業的、教育的、または、その他の重要な機能を損なう。重度の場合は、ＭＤＤは自殺をまねき得る。アメリカ国立衛生研究所によれば、米国の成人の７％と予測される、およそ１９００万の人々が、毎年ＭＤＤを経験する。国際保健機構（ＷＨＯ）によれば、うつは、世界全体で能力低下の主因であり、世界全体の疾病負担への主要原因である。診断および治療された患者の３分の２近くは現在利用可能な第一選択治療で十分な治療応答を経験せず、これは新しい作用機序の追加の治療の需要を浮き彫りにする。初期不成功の大部分は第二選択治療も不成功となる。ＭＤＤと診断された患者は、２種類以上の抗うつ剤治療に反応しなかった場合に、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）であると定義される。
大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、衰弱する、慢性の、生物学的な障害であり、気分の落ち込み、喜びを感じることができないこと、罪悪感や無気力、低活力、ならびに、その他の情動性症状および身体症状を特徴とし、これらは、社会的、職業的、教育的、または、その他の重要な機能を損なう。重度の場合は、ＭＤＤは自殺をまねき得る。アメリカ国立衛生研究所によれば、米国の成人の７％と予測される、およそ１９００万の人々が、毎年ＭＤＤを経験する。国際保健機構（ＷＨＯ）によれば、うつは、世界全体で能力低下の主因であり、世界全体の疾病負担への主要原因である。診断および治療された患者の３分の２近くは現在利用可能な第一選択治療で十分な治療応答を経験せず、これは新しい作用機序の追加の治療の需要を浮き彫りにする。初期不成功の大部分は第二選択治療も不成功となる。ＭＤＤと診断された患者は、２種類以上の抗うつ剤治療に反応しなかった場合に、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）であると定義される。
【0136】
（実施例１）
ＭＥＲＩＴは、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）の患者におけるうつ症状の再発の防止においてプラセボと比較してＤＭ／ＢＵ（デキストロメトルファンおよびブプロピオンの組み合わせ）を評価するための、第２相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験であった。治療抵抗性は、現在の大うつ病エピソード中に２種類以上の先行抗うつ剤による治療を受けたにもかかわらず継続するうつの継続症状として定義された。ＴＲＤ患者は、ＤＭ／ＢＵの長期オープンラベル第３相治験からＭＥＲＩＴへ組み入れられたが、ランダム化の前に安定寛解状態であることを必要とされた。安定寛解は、少なくとも４週間間隔を空けられている少なくとも２回の連続した１２以下のモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）として定義された。
ＭＥＲＩＴは、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）の患者におけるうつ症状の再発の防止においてプラセボと比較してＤＭ／ＢＵ（デキストロメトルファンおよびブプロピオンの組み合わせ）を評価するための、第２相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験であった。治療抵抗性は、現在の大うつ病エピソード中に２種類以上の先行抗うつ剤による治療を受けたにもかかわらず継続するうつの継続症状として定義された。ＴＲＤ患者は、ＤＭ／ＢＵの長期オープンラベル第３相治験からＭＥＲＩＴへ組み入れられたが、ランダム化の前に安定寛解状態であることを必要とされた。安定寛解は、少なくとも４週間間隔を空けられている少なくとも２回の連続した１２以下のモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）として定義された。
【0137】
１日２回のＤＭ／ＢＵ（４５ｍｇデキストロメトルファン－１０５ｍｇブプロピオン）錠剤によるオープンラベル治療の１２ヶ月後までに安定寛解を経験した合計４４名のＴＲＤ患者が、少なくとも２６週間またはうつ症状の再発が生じるまで、ＤＭ／ＢＵを継続すること、または、ＤＭ／ＢＵを中断しプラセボに切り替えることに、１：１に、二重盲検式で、ランダム化された。再発は、本試験では、以下の１つ以上により、定義された。
・２回の連続した評価にわたる１８以上のＭＡＤＲＳ合計スコア、
・２回の連続した評価にわたる、最小ＣＧＩ－Ｓスコア４である、ランダム化以降での臨床全般印象尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）の２点以上の増加、
・うつの悪化または自殺の危険による入院、
・治験責任医師による追加の抗うつ剤もしくは治療切り替えの必要性または再発の決定。
・２回の連続した評価にわたる１８以上のＭＡＤＲＳ合計スコア、
・２回の連続した評価にわたる、最小ＣＧＩ－Ｓスコア４である、ランダム化以降での臨床全般印象尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）の２点以上の増加、
・うつの悪化または自殺の危険による入院、
・治験責任医師による追加の抗うつ剤もしくは治療切り替えの必要性または再発の決定。
【0138】
本試験の主要評価項目は、カプラン＝マイヤー推定量およびハザード比により計算されたランダム化から再発までの時間であった。再発防止を評価するための主要副次評価項目は再発しなかった患者の百分率である。
【0139】
ＤＭ／ＢＵは、少なくとも６ヶ月の二重盲検治療にわたってＤＭ／ＢＵで再発が観察されない状態で、プラセボと比較してうつ症状の再発までの時間を大幅且つ統計学的に有意に（ｐ＝０．００２）遅延させることにより、主要評価項目を満たした。ＤＭ／ＢＵは、二重盲検治療期間中の再発率（ＤＭ／ＢＵ患者の０．０％、ＤＭ／ＢＵからプラセボに切り替えた患者の３６．４％、ｐ＝０．００４）に基づき、再発防止の主要副次評価項目も満たした。
【0140】
ＤＭ／ＢＵは、本治験で忍容性が良好であった。ＤＭ／ＢＵ群の１名の患者を除き治療により発現した有害事象（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）は報告されなかった。ＤＭ／ＢＵ群の１名は、２種類の深刻な有害事象（痛風および菌血症）を経験したが、これらはいずれも試験薬とは無関係と考えられた。
【0141】
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、量、百分率などの特性を表す数字は、すべての場合において、示されている正確な値と、「約」という用語により修正された値の両方を示すものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、等価物としての適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らして、通常の丸め手段を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。
【0142】
実施形態を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書で提供されるあらゆる全ての実施例、または例示的な言語（例えば、「等の」）の使用は、実施形態をよりよく明らかにすることを意図しており、特許請求の範囲に制限を設けるものではない。本明細書中の記載は、請求項の実施に不可欠な、請求項以外の要素を示すものと解釈されるべきではない。
【0143】
本明細書に開示した代替要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個別に、またはグループの他の構成要素または本明細書で見られる他の要素との任意の組み合わせで参照され、主張され得る。利便性および／または実施促進の理由から、グループの１以上の構成要素が、グループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が発生した場合、本明細書は変更されたグループを含むものと見なされ、添付の特許請求の範囲で使用される場合、マーカッシュグループのすべての記載を満たす。
【0144】
本明細書では、発明者が知る請求項に記載された実施形態を実施するための最良の形態を含む、本発明のいくつかの実施形態について説明する。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者に明らかになるであろう。発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、発明者は、本明細書に具体的に記載した以外の方法で請求項に記載された実施形態を実施することを意図している。したがって、特許請求の範囲は、適用される法律によって許可されるように、特許請求の範囲に記載された主題の変更および同等物の一切を含む。さらに、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、あらゆる可能な変形をした上述の要素の組み合わせが考えられる。
【0145】
最後に、本明細書に開示された実施形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることを理解すべきである。採用され得る他の変更は、特許請求の範囲の範囲内である。したがって、本発明の代替構成は、限定ではなく一実施例として、本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、特許請求の範囲は、示され、記載されたとおりに正確に実施形態に限定されるものではない。
【0146】
（付記）
（付記１）
デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１）約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２）約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の寛解を維持する方法。
（付記１）
デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１）約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２）約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の寛解を維持する方法。
【0147】
（付記２）
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、付記１に記載の方法。
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、付記１に記載の方法。
【0148】
（付記３）
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２種類以上の先行抗うつ剤による治療を受けたにもかかわらずうつの継続症状を有していた、付記１に記載の方法。
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２種類以上の先行抗うつ剤による治療を受けたにもかかわらずうつの継続症状を有していた、付記１に記載の方法。
【0149】
（付記４）
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたことがあり、前記２回の１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、付記１に記載の方法。
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたことがあり、前記２回の１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、付記１に記載の方法。
【0150】
（付記５）
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、デキストロメトルファンとブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、付記１に記載の方法。
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、デキストロメトルファンとブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、付記１に記載の方法。
【0151】
（付記６）
デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１）約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２）約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の再発を防止する方法。
デキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせを１日２回ヒト患者に投与することを含み、前記組み合わせは、１）約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２）約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、ヒト患者において抑うつ症状の再発を防止する方法。
【0152】
（付記７）
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、付記６に記載の方法。
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、付記６に記載の方法。
【0153】
（付記８）
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２種類以上の先行抗うつ剤による治療を受けたにもかかわらずうつの継続症状を有していた、付記６に記載の方法。
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２種類以上の先行抗うつ剤による治療を受けたにもかかわらずうつの継続症状を有していた、付記６に記載の方法。
【0154】
（付記９）
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたことがあり、前記２回の１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、付記６に記載の方法。
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたことがあり、前記２回の１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、付記６に記載の方法。
【0155】
（付記１０）
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、デキストロメトルファンとブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、付記６に記載の方法。
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、デキストロメトルファンとブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、付記６に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】2024-04-09
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抑うつ症状の寛解の維持を必要とするヒト患者において抑うつ症状の寛解を維持するための医薬の製造におけるデキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせの使用であって、
前記医薬は１日２回前記ヒト患者に投与され、前記組み合わせは、１）約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２）約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、使用。
【請求項2】
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２種類以上の先行抗うつ剤による治療を受けたにもかかわらずうつの継続症状を有していた、請求項１に記載の使用。
【請求項4】
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたことがあり、前記２回の１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、請求項１に記載の使用。
【請求項5】
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、前記デキストロメトルファンと前記ブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項6】
抑うつ症状の再発の防止を必要とするヒト患者において抑うつ症状の再発を防止するための医薬の製造におけるデキストロメトルファンとブプロピオンの組み合わせの使用であって、
前記医薬は１日２回前記ヒト患者に投与され、前記組み合わせは、１）約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のデキストロメトルファンもしくは他の塩形態のデキストロメトルファン、および、２）約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩またはモル等量の遊離塩基形態のブプロピオンもしくは他の塩形態のブプロピオンを含み、前記ヒト患者は以前の大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある、使用。
【請求項7】
前記ヒト患者は安定寛解状態になる前に治療抵抗性うつ病であった、請求項６に記載の使用。
【請求項8】
前記ヒト患者は、安定寛解状態になる前に生じた前記大うつ病エピソード中に２種類以上の先行抗うつ剤による治療を受けたにもかかわらずうつの継続症状を有していた、請求項６に記載の使用。
【請求項9】
前記ヒト患者は少なくとも２回の連続した１２以下のＭＡＤＲＳスコアを有していたことがあり、前記２回の１２以下のＭＡＤＲＳスコアは少なくとも４週間間隔を空けられている、請求項６に記載の使用。
【請求項10】
前記ヒト患者が以前の前記大うつ病エピソードからの安定寛解状態にある間に、前記デキストロメトルファンと前記ブプロピオンの前記組み合わせは少なくとも２６週間１日２回投与される、請求項６に記載の使用。
【請求項11】
前記デキストロメトルファンは即放性に製剤される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項12】
前記ブプロピオンは徐放性に製剤される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項13】
前記組み合わせは経口投与される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項14】
前記組み合わせは投与時に固体剤形である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項15】
前記組み合わせはプラセボと比較してうつ症状の再発までの時間を遅延させる、請求項６から１０のいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】