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▶ アレバンド ファーマシューティカルズ（ホンコン）リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-10
(54)【発明の名称】重水素化化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 413/12 20060101AFI20240903BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240903BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240903BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240903BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20240903BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240903BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240903BHJP
A61K 31/422 20060101ALI20240903BHJP
【ＦＩ】
C07D413/12 CSP
A61P43/00 111
A61P3/10
A61P9/12
A61P3/06
A61P9/10 101
A61P13/12
A61K31/422
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024508768
(86)(22)【出願日】2022-08-09
(85)【翻訳文提出日】2024-04-08
(86)【国際出願番号】 CN2022111089
(87)【国際公開番号】W WO2023016440
(87)【国際公開日】2023-02-16
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/112521
(32)【優先日】2021-08-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2022/106648
(32)【優先日】2022-07-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
(71)【出願人】
【識別番号】524055218
【氏名又は名称】アレバンド ファーマシューティカルズ（ホンコン）リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100149076
【弁理士】
【氏名又は名称】梅田 慎介
(74)【代理人】
【識別番号】100119183
【弁理士】
【氏名又は名称】松任谷 優子
(74)【代理人】
【識別番号】100173185
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 裕
(74)【代理人】
【識別番号】100162503
【弁理士】
【氏名又は名称】今野 智介
(74)【代理人】
【識別番号】100144794
【弁理士】
【氏名又は名称】大木 信人
(74)【代理人】
【識別番号】100204582
【弁理士】
【氏名又は名称】大栗 由美
(72)【発明者】
【氏名】シュウ，チューシャン
(72)【発明者】
【氏名】ティアン，ジン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC69
4C086GA04
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA42
4C086ZA45
4C086ZA81
4C086ZC33
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】
式（Ｉ）に従う化合物、それを含む医薬組成物、およびその使用が本明細書で開示される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。【化1】
【請求項2】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうちの１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、１０個以下、１１個以下、１２個以下、１３個以下、１４個以下、１５個以下、１６個以下、１７個以下、１８個以下、１９個以下、２０個以下、２１個以下、２２個以下または２３個以下がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個、２個、３個または４個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１個以下、２個以下、３個以下または４個以下がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
Ｒ６またはＲ７のうちの１個または２個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
Ｒ８またはＲ９のうちの１個または２個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである、請求項３または４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項11】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１個以下、２個以下、３個以下、４個以下または５個以下がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項12】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである、請求項１０または１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項13】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のすべてがＤであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項14】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項15】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下または９個以下がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項16】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個、２個、３個または４個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項17】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤであり、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個または２個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項18】
Ｒ１およびＲ５のうちの少なくとも１個または２個がＤであり、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個または２個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項19】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである、請求項１４または１５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項20】
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項21】
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの１個以下、２個以下または３個以下がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項22】
Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも１個または２個がＤであり、Ｒ１４がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項23】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである、請求項２０または２１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項24】
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項25】
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの１個以下、２個以下または３個以下がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項26】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである、請求項２４または２５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項27】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項28】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、１０個以下、１１個以下または１２個以下がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項29】
Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個または２個がＤであり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項30】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤであり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項31】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである、請求項２７または２８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項32】
式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。【化2】
【請求項33】
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’およびＲ９’のうちの１個以下、２個以下、３個以下または４個以下がＤである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項34】
Ｒ８’およびＲ９’のうちの少なくとも１個または２個がＤである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項35】
Ｒ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１個または２個がＤである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項36】
Ｒ８’およびＲ９’のうちの少なくとも１個または２個がＤである場合、Ｒ６’およびＲ７’の両方がＨである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項37】
Ｒ８’およびＲ９’の両方がＤである場合、Ｒ６’およびＲ７’の両方がＨである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項38】
Ｒ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１個または２個がＤである場合、Ｒ８’およびＲ９’の両方がＨである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項39】
下記から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。【化3】
【請求項40】
重水素濃縮が５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上または９９％以上である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項41】
重水素濃縮が９９．９％以下、９９％以下、９８％以下、９７％以下、９６％以下、９５％以下または９０％以下である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項42】
請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能な担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項43】
ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストにより調節される疾患の処置および／または予防のための方法における使用のための、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストであって、前記ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化されている、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニスト。
【請求項44】
対象におけるＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストにより調節される疾患の処置および／または予防のための方法であって、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストを前記対象に投与することを含み、前記ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化されている、方法。
【請求項45】
ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストにより調節される疾患の処置および／予防のための医薬の製造におけるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストの使用であって、前記ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化されている、使用。
【請求項46】
前記疾患が糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、または糖尿病性ネフロパシーである、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の使用および／または方法。
【請求項47】
前記疾患が腎損傷である、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の使用および／または方法。
【請求項48】
前記腎損傷が尿管閉塞により引き起こされる、請求項４７に記載の使用および／または方法。
【請求項49】
前記腎損傷が片側尿管閉塞により引き起こされる、請求項４７に記載の使用および／または方法。
【請求項50】
前記ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化アレグリタザールまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の使用および／または方法。
【請求項51】
前記ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の使用および／または方法。
【請求項52】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストのＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγの特異的アゴニスト活性を調節する方法であって、前記アゴニストを重水素化することを含む、方法。
【請求項53】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストのＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγの特異的アゴニスト活性を改善する方法であって、前記アゴニストを重水素化することを含む、方法。
【請求項54】
前記アゴニストのＰＰＡＲαの特異的アゴニスト活性が改善される、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項55】
前記アゴニストのＰＰＡＲγの特異的アゴニスト活性が改善される、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項56】
前記アゴニストのＨのうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個が重水素化される、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項57】
前記アゴニストのＨのうちの１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、１０個以下が重水素化される、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項58】
前記ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストがアレグリタザールまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項５２または５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、全体的に、医薬品の分野および障害を処置する方法に関する。より詳細には、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストであり、疾患、例えば糖尿病、脂質異常症、もしくは糖尿病性ネフロパシーの処置および／または予防に有用な新規化合物が本明細書で提供される。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、患者がインスリンの作用に対して適切に応答する能力を部分的に失ったために、患者の血中のグルコースレベルを制御する能力が損なわれている疾患である。先進国におけるすべての糖尿病患者の８０～９０％を悩ます、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれることの多いＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓のランゲルハンス島はまだインスリンを生成する。しかしながら、標的器官、主に筋肉、肝臓および脂肪組織がインスリン刺激に対する深刻な耐性を示し、身体は、非生理学的に高いレベルのインスリンを生成することにより釣り合いを取る。しかしながら、疾患の後期には、膵臓の疲労によりインスリン分泌は低下する。更に、Ｔ２Ｄは代謝性心血管系の疾患症候群である。Ｔ２Ｄと関連する併存疾患は、インスリン耐性、脂質異常症、高血圧、内皮機能不全および炎症性アテローム性動脈硬化症を含む。
【0003】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一員である。その様々なサブタイプが同定され、クローンが作られている。これらはＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとしても知られる）、およびＰＰＡＲγを含む。少なくとも２つのＰＰＡＲγの主要なアイソフォームが存在する。ＰＰＡＲγ１はほとんどの組織で普遍的に発現されるが、より長鎖のアイソフォームであるＰＰＡＲγ２は、ほとんど脂肪細胞においてのみ見られる。これに対し、ＰＰＡＲαは肝臓、腎臓および心臓において主に発現される。ＰＰＡＲは、グルコースホメオスタシスおよび脂質ホメオスタシス、細胞分化、炎症反応ならびに心血管系事象を含む様々な身体反応を制御する。臨床薬開発にとって、ＰＰＡＲαの脂質代謝制御活性とＰＰＡＲγのインスリン感受性制御活性を組み合わせて特異的ＰＰＡＲ－α／γデュアルアゴニストを開発し、血糖を制御して心血管系症状を改善することは極めて重要である。
【0004】
ＰＰＡＲ－α／γデュアルアゴニストとしては、アレグリタザールが比較的バランスの取れたＰＰＡＲ－α／γ活性を有する。アレグリタザールは、空腹時および食後の血糖レベル、インスリン感受性および血中脂質パラメーターを効果的に改善することができる。しかしながら、アレグリタザールの第３相臨床試験の結果は、アレグリタザールは血糖レベルおよび血中脂質レベルを効果的に低減できるが、ある程度の心不全のリスクももたらすため、対応する心血管系の利益は生まないことを示した。同時に、副作用、例えば骨折リスクも臨床試験において見られ、これらの副作用は、ＰＰＡＲγの活性化により引き起こされることが知られている（Ｌｉｎｃｏｆｆ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ．２０１４；３１１（１５）：１５１５－１５２５）。従って、適切な選択的ＰＰＡＲ－α／γデュアルアゴニストを開発して安全性および患者への有益性を改善することが必要である。
【0005】
本開示は、アレグリタザールを重水素化することにより、一連のＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの新規デュアルアゴニストをもたらす。これらの化合物は、アレグリタザールとは異なり、ＰＰＡＲ－α／γ選択性を有する。これらの化合物のうちのいくつかは、より強力なＰＰＡＲα活性を有することができ、従って、ある程度のＰＰＡＲγ活性を維持しながら、インビトロの転写およびインビボの脂質低下においてより良いＰＰＡＲα活性を示すことができる。従って、それらは、血中脂質および血糖のレベルの制御においてやはり良い治療効果を有すことができ、一方でＰＰＡＲγ活性により引き起こされる副作用、例えば体重増加および心不全のリスクを低減することができる。アレグリタザールと比べて、これらの化合物は、メタボリックシンドロームを罹患する患者にとってより妥当なリスクベネフィット比を有することができ、良好な臨床応用の可能性を有することができる。
【発明の概要】
【0006】
本開示は、重水素化アレグリタザール、それを含む医薬組成物、およびその使用を提供する。
【0007】
１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0008】
【化1】
【0009】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は互いに独立してＨまたはＤであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個または２３個はＤである。）
【0010】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうちの１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、１０個以下、１１個以下、１２個以下、１３個以下、１４個以下、１５個以下、１６個以下、１７個以下、１８個以下、１９個以下、２０個以下、２１個以下、２２個以下または２３個以下がＤである。
【0011】
ある実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個、２個、３個または４個がＤである。
【0012】
ある実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１個以下、２個以下、３個以下または４個以下がＤである。
【0013】
ある実施形態では、Ｒ６またはＲ７のうちの１個または２個がＤである。
【0014】
ある実施形態では、Ｒ８またはＲ９のうちの１個または２個がＤである。
【0015】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0016】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0017】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0018】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤである。
【0019】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１個以下、２個以下、３個以下、４個以下または５個以下がＤである。
【0020】
ある実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0021】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のすべてがＤであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0022】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個がＤである。
【0023】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下または９個以下がＤである。
【0024】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個、２個、３個または４個がＤである。
【0025】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤであり、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個または２個がＤである。
【0026】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ５のうちの少なくとも１個または２個がＤであり、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個または２個がＤである。
【0027】
ある実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0028】
ある実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである。
【0029】
ある実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの１個以下、２個以下または３個以下がＤである。
【0030】
ある実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも１個または２個がＤであり、Ｒ１４がＤである。
【0031】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0032】
ある実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである。
【0033】
ある実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの１個以下、２個以下または３個以下がＤである。
【0034】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0035】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個がＤである。
【0036】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、１０個以下、１１個以下または１２個以下がＤである。
【0037】
ある実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個または２個がＤであり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである。
【0038】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤであり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである。
【0039】
ある実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0040】
別の態様において、本開示は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0041】
【化2】
【0042】
（式中、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’およびＲ９’は互いに独立してＨまたはＤであり、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’およびＲ９’のうちの少なくとも１個、２個、３個または４個はＤである。）
【0043】
ある実施形態では、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’およびＲ９’のうちの１個以下、２個以下、３個以下または４個以下がＤである。
【0044】
ある実施形態では、Ｒ８’およびＲ９’のうちの少なくとも１個または２個がＤである。
【0045】
ある実施形態では、Ｒ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１個または２個がＤである。
【0046】
ある実施形態では、Ｒ８’およびＲ９’のうちの少なくとも１個または２個がＤである場合、Ｒ６’およびＲ７’の両方がＨである。
【0047】
ある実施形態では、Ｒ８’およびＲ９’の両方がＤである場合、Ｒ６’およびＲ７’の両方がＨである。
【0048】
ある実施形態では、Ｒ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１個または２個がＤである場合、Ｒ８’およびＲ９’の両方がＨである。
【0049】
別の態様において、本開示は、下記から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0050】
【化3】
【0051】
ある実施形態では、重水素濃縮が５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上または９９％以上である。
【0052】
ある実施形態では、重水素濃縮が９９．９％以下、９９％以下、９８％以下、９７％以下、９６％以下、９５％以下または９０％以下である。
【0053】
別の態様において、本開示は、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能な担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物を提供する。
【0054】
別の態様において、本開示は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストにより調節される疾患の処置および／または予防のための方法における使用のための、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストであって、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化されている、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストを提供する。
【0055】
別の態様において、本開示は、対象におけるＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストにより調節される疾患の処置および／または予防のための方法であって、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストを前記対象に投与することを含み、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化されている、方法を提供する。
【0056】
別の態様において、本開示は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストにより調節される疾患の処置および／予防のための医薬の製造におけるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストの使用であって、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化されている、使用を提供する。
【0057】
ある実施形態では、疾患が糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、または糖尿病性ネフロパシーである。
【0058】
ある実施形態では、疾患が腎損傷である。
【0059】
ある実施形態では、腎損傷が尿管閉塞により引き起こされる。
【0060】
ある実施形態では、腎損傷が片側尿管閉塞により引き起こされる。
【0061】
ある実施形態では、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化アレグリタザールまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【0062】
ある実施形態では、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0063】
別の態様において、本開示は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストのＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγの特異的アゴニスト活性を調節する方法であって、アゴニストを重水素化することを含む、方法を提供する。
【0064】
別の態様において、本開示は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストのＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγの特異的アゴニスト活性を改善する方法であって、アゴニストを重水素化することを含む、方法を提供する。
【0065】
ある実施形態では、アゴニストのＰＰＡＲαの特異的アゴニスト活性が改善される。
【0066】
ある実施形態では、アゴニストのＰＰＡＲγの特異的アゴニスト活性が改善される。
【0067】
ある実施形態では、アゴニストのＨのうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個が重水素化される。
【0068】
ある実施形態では、アゴニストのＨのうちの１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、１０個以下が重水素化される。
【0069】
ある実施形態では、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストがアレグリタザールまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【0070】
下記の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある態様を更に実証するために含まれる。本発明は、本明細書に提示される具体的な実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面の１つまたは複数を参照することにより、より良く理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【0071】
【図1】図１Ａは、それぞれの群の血清ＴＧの変化を示す。データは平均±ＳＤとして示された；Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄによるＯｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ；ｎ＝６。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊Ｐ＜０．００１、＊Ｐ＜０．０５対ビヒクル。図１Ｂは、それぞれの群の血清ＮＥＦＡの変化を示す。データは平均±ＳＤとして示された；Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄによるＯｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ；ｎ＝６。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１対ビヒクル。
【図2】図２Ａは、０日目と比べたそれぞれの群の動物の体重増加の変化を示す。図２Ｂは、それぞれの群の動物とビヒクル群との間の体重増加の差の変化を示す。（＊：ビヒクル群の平均体重増加を差し引いた処置群の体重増加。）
【図3】図３は、ｄｂ／ｄｂ動物の体重の変化に対する化合物の効果を示す図である。データは平均±ＳＥＭとして示された；Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄによるＴｗｏ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定；ｎ＝６～９。
【図4】図４Ａは、６日目のｄｂ／ｄｂ動物の血清ＴＧレベルに対する化合物の効果を示す。データは平均±ＳＥＭとして示された；Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄによるＯｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定；ｎ＝６～９。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１対モデル。図４Ｂは、１２日目のｄｂ／ｄｂ動物の血清ＴＧレベルに対する化合物の効果を示す。データは平均±ＳＥＭとして示された；Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄによるＯｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定；ｎ＝６～９。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１対モデル。
【発明を実施するための形態】
【0072】
本開示の以下の説明は、本開示の様々な実施形態を解説することを単に意図されるものではない。従って、議論される特定の改良は、本開示の範囲を限定するものと解釈されない。様々な同等のもの、変化および改良が本開示の範囲から逸脱することなくなされうることが当業者にとって明らかであり、そのような同等の実施形態が本明細書に含まれることが理解される。刊行物、特許および特許出願を含む本明細書に記載されるすべての参考文献は、それらの全体において参照することにより本明細書に援用される。
【0073】
定義
本明細書で用いられる場合、単数形「１つの〔a〕」、「１つの〔an〕」および「その〔the〕」は、明確に別段の言及がない限り、複数のものに言及しうる。
本明細書で用いられる場合、単数形「１つの〔a〕」、「１つの〔an〕」および「その〔the〕」は、明確に別段の言及がない限り、複数のものに言及しうる。
【0074】
本明細書で用いられる場合、用語「約〔about〕」または「おおよそ〔approximately〕」は、２つの端点の絶対値により規定された範囲を開示するものと見なされるべきである。用語「約」または「おおよそ」はまた、その値がどのように測定または決定されるかにある程度依存する、特定の値の許容可能な誤差を意味する。ある実施形態では、「約」は１またはそれ以上の標準偏差を意味しうる。例えば、「約２～約４」という表現はまた、「２～４」の範囲を開示する。単独の数字を修飾するために用いられる場合、用語「約」は、示された数字のプラスまたはマイナス１０％に言及しうるものであり、その示された数字を含む。例えば、「約１０％」は９％～１１％の範囲を、「約１」は０．９～１．１の範囲を示しうる。
【0075】
治療化合物
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0076】
【化4】
【0077】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は互いに独立してＨまたはＤであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個または２３個はＤである。）
【0078】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうちの１個から２３個の間、１個から２２個の間、１個から２１個の間、１個から２０個の間、１個から１９個の間、１個から１８個の間、１個から１７個の間、１個から１６個の間、１個から１５個の間、１個から１４個の間、１個から１３個の間、１個から１２個の間、１個から１１個の間、１個から１０個の間、１個から９個の間、１個から８個の間、１個から７個の間、１個から６個の間、１個から５個の間、１個から４個の間、１個から３個の間または１個から２個の間の範囲がＤである。
【0079】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうちの１個から６個の間の範囲がＤである。
【0080】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうちの１個から４個の間の範囲がＤである。
【0081】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうちの１個または２個がＤである。
【0082】
ある実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個、２個、３個または４個がＤである。
【0083】
ある実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１個から４個の間、１個から３個の間または１個から２個の間の範囲がＤである。
【0084】
ある実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの４個がＤである。
【0085】
ある実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２個がＤである。
【0086】
ある実施形態では、Ｒ６またはＲ７のうちの１個または２個がＤである。
【0087】
ある実施形態では、Ｒ６またはＲ７のうちの１個がＤである。
【0088】
ある実施形態では、Ｒ６またはＲ７が両方ともＤである。
【0089】
ある実施形態では、Ｒ８またはＲ９のうちの１個または２個がＤである。
【0090】
ある実施形態では、Ｒ８またはＲ９のうちの１個がＤである。
【0091】
ある実施形態では、Ｒ８またはＲ９が両方ともＤである。
【0092】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0093】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0094】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0095】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤである。
【0096】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１個から５個の間、１個から４個の間、１個から３個の間または１個から２個の間の範囲がＤである。
【0097】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべてＤである。
【0098】
ある実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0099】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のすべてがＤであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0100】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個がＤである。
【0101】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの１個から９個の間、１個から８個の間、１個から７個の間、１個から６個の間、１個から５個の間、１個から４個の間、１個から３個の間または１個から２個の間の範囲がＤである。
【0102】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個、２個、３個または４個がＤである。
【0103】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤであり、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個または２個がＤである。
【0104】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ５のうちの少なくとも１個または２個がＤであり、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個または２個がＤである。
【0105】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がすべてＤである。
【0106】
ある実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0107】
ある実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである。
【0108】
ある実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの１個から３個の間または１個から２個の間の範囲がＤである。
【0109】
ある実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの１個がＤである。
【0110】
ある実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも１個または２個がＤであり、Ｒ１４がＤである。
【0111】
ある実施形態では、Ｒ１２およびＲ１４が両方ともＤである。ある実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４が両方ともＤである。ある実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４がすべてＤである。
【0112】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0113】
ある実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである。
【0114】
ある実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの１個から３個の間または１個から２個の間の範囲がＤである。
【0115】
ある実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの１個がＤである。
【0116】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0117】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個がＤである。
【0118】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの１個から１２個の間、１個から１１個の間、１個から１０個の間、１個から９個の間、１個から８個の間、１個から７個の間、１個から６個の間、１個から５個の間、１個から４個の間、１個から３個の間または１個から２個の間の範囲がＤである。
【0119】
ある実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１個または２個がＤであり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである。
【0120】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個、２個、３個、４個または５個がＤであり、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの少なくとも１個、２個または３個がＤである。
【0121】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８がすべてＤである。
【0122】
ある実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のすべてがＨである。
【0123】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0124】
【化5】
【0125】
（式中、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’およびＲ９’は互いに独立してＨまたはＤであり、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’およびＲ９’のうちの少なくとも１個、２個、３個または４個はＤである。）
【0126】
ある実施形態では、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’およびＲ９’のうちの１個以下、２個以下、３個以下または４個以下がＤである。
【0127】
ある実施形態では、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’およびＲ９’のうちの１個から４個の間、１個から３個の間、または１個から２個の間の範囲がＤである。
【0128】
ある実施形態では、Ｒ８’およびＲ９’のうちの少なくとも１個または２個がＤである。
【0129】
ある実施形態では、Ｒ８’およびＲ９’が両方ともＤである。
【0130】
ある実施形態では、Ｒ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１個または２個がＤである。
【0131】
ある実施形態では、Ｒ８’およびＲ９’のうちの少なくとも１個または２個がＤである場合、Ｒ６’およびＲ７’の両方がＨである。
【0132】
ある実施形態では、Ｒ８’およびＲ９’の両方がＤである場合、Ｒ６’およびＲ７’の両方がＨである。
【0133】
ある実施形態では、Ｒ６’およびＲ７’の両方がＨであり、Ｒ８’およびＲ９’の両方がＤである。
【0134】
ある実施形態では、Ｒ６’およびＲ７’のうちの少なくとも１個または２個がＤである場合、Ｒ８’およびＲ９’の両方がＨである。
【0135】
ある実施形態では、Ｒ８’およびＲ９’の両方がＨであり、Ｒ６’およびＲ７’の両方がＤである。
【0136】
別の態様において、本発明は、下記から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0137】
【化6】
【0138】
ある実施形態では、化合物が下記またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0139】
【化7】
【0140】
用語「化合物」は、本発明の化合物について言う場合、分子の構成原子のなかに同位体変化がありうることを除いて、同一の化学構造を有する分子の集まりを言う。従って、示された重水素原子を含む特定の化学構造により表される化合物はまた、その構造の指定された重水素位置の１つまたは複数に水素原子を有する、より少ない量の同位体分子種を含むことが当業者にとって明らかである。本発明の化合物におけるそのような同位体分子種の相対量は、化合物を作るのに用いられる重水素化試薬の同位体純度、および化合物を調製するのに用いられる様々な合成工程における重水素の組み込み効率を含む、多数の因子に依存する。
【0141】
用語「重水素／Ｄである」は、分子または分子構造の図面における所定の位置を説明するのに用いられる場合、特定された位置が重水素であるか、または特定された位置が重水素の天然に存在する配分よりも重水素で濃縮されていることを意味する。
【0142】
重水素（２ＨまたはＤ）は、水素の最も一般的な同位体であるプロチウム（１Ｈ）の約２倍の質量を有する、安定で非放射性の水素の同位体である。
【0143】
本発明の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていないあらゆる原子は、その原子のいずれかの安定な同位体を示すことが意図される。別段の言及がない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」として指定される場合、その位置は、その天然に存在する同位体組成で水素を有すると理解される。また、別段の言及がない限り、ある位置が具体的に「Ｄ」または「重水素」として指定される場合、その位置は、０．０１５％という重水素の天然存在度よりも少なくとも３３４０倍大きい存在度で重水素を有すると理解される（即ち、少なくとも５０．１％の重水素の組み込み）。
【0144】
ある実施形態では、本明細書で提供される化合物の重水素濃縮が５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上または９９％以上である。
【0145】
ある実施形態では、本明細書で提供される化合物の重水素濃縮が９９．９％以下、９９％以下、９８％以下、９７％以下、９６％以下、９５％以下または９０％以下である。
【0146】
ある実施形態では、本明細書で提供される化合物の重水素濃縮が、例えば５０％から９９．９％の間、５０％から９９％の間、５０％から９８％の間、５０％から９７％の間、５０％から９６％の間、５０％から９５％の間、５０％から９０％の間、６０％から９９．９％の間、６０％から９９％の間、６０％から９８％の間、６０％から９７％の間、６０％から９６％の間、６０％から９５％の間、６０％から９０％の間、７０％から９９．９％の間、７０％から９９％の間、７０％から９８％の間、７０％から９７％の間、７０％から９６％の間、７０％から９５％の間、７０％から９０％の間、８０％から９９．９％の間、８０％から９９％の間、８０％から９８％の間、８０％から９７％の間、８０％から９６％の間、８０％から９５％の間、８０％から９０％の間、９０％から９９．９％の間、９０％から９９％の間、９０％から９８％の間、９０％から９７％の間、９０％から９６％の間、９０％から９５％の間、９５％から９９．９％の間、９５％から９９％の間、９５％から９８％の間、９５％から９７％の間、９５％から９６％の間、９６％から９９．９％の間、９６％から９９％の間、９６％から９８％の間、９６％から９７％の間、９７％から９９．９％の間、９７％から９９％の間、９７％から９８％の間、９８％から９９．９％の間、９８％から９９％の間または９９％から９９．９％の間の範囲である。
【0147】
ある実施形態では、本明細書で提供される化合物の重水素濃縮が９０％から９９．９％の間、好ましくは９５％から９９．９％の間、好ましくは９７％から９９％の間、好ましくは９８％から９９％の間、特に９８．５％である。本開示の化合物の全体的な重水素濃縮は、当該分野で知られている方法に従って質量分析を用いて決定することができる。
【0148】
本明細書で用いられる場合、用語「重水素濃縮」は、水素の場所における所定の位置での重水素の組み込みのパーセンテージを言う。例えば、所定の位置での１％の重水素濃縮は、所定の試料における分子の１％が特定された位置に重水素を含むことを意味する。天然に存在する重水素の配分は約０．０１５６％であることから、濃縮されていない出発物質を用いて合成された化合物のあらゆる位置での重水素濃縮は約０．０１５６％である。重水素濃縮は、従来の分析法、例えば質量分析および核磁気共鳴分光学を用いて決定することができる。
【0149】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0150】
本発明の化合物の塩は、酸と化合物の塩基性基、例えばアミノ官能基との間、または塩基と化合物の酸性基、例えばカルボキシル官能基との間に形成される。
【0151】
本明細書で用いられる場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、別段の言及がない限り、特定の化合物の遊離の酸および塩基の生物学的有効性を保ち、生物学的にまたは別の方法で望ましくないものではない塩を含む。考えられる薬学的に許容可能な塩形態は、これらに限定されないが、モノ、ビス、トリス、テトラキス等を含む。薬学的に許容可能な塩は、それらが投与される量および濃度で毒性のないものである。そのような塩を調製することは、その生理学的効果を発揮させないようにすることなく化合物の物理的特性を変えることにより、薬理学的な使用を容易にすることができる。物理的特性の有益な変更は、経粘膜投与を容易にする融点の低下、およびより高濃度の薬物の投与を容易にする溶解度の上昇を含む。
【0152】
薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩、例えば硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含むものを含む。薬学的に許容可能な塩は、酸、例えば塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸から得ることができる。
【0153】
薬学的に許容可能な塩はまた、酸性官能基、例えばカルボン酸またはフェノールが存在する場合、塩基付加塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ｔ－ブチルアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミンおよび亜鉛を含むものを含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｖｏｌ．２，ｐ．１４５７，１９９５；“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２を参照のこと。そのような塩は、適切な対応する塩基を用いて調製することができる。
【0154】
薬学的に許容可能な塩は、標準的な手法により調製することができる。例えば、遊離塩基形態の化合物を適切な溶剤、例えば適切な酸を含む水溶液または水－アルコール溶液に溶解させ、次いで、溶液を蒸発させることにより単離することができる。従って、特定の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用可能なあらゆる適切な方法、例えば、遊離塩基の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等による、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸〔pyranosidyl acid〕、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸、α－ヒドロキシ酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸もしくは桂皮酸、スルホン酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸等による処理により、調製することができる。
【0155】
同様に、特定の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、あらゆる適切な方法、例えば、遊離酸の無機塩基または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物等との処理により、調製することができる。適切な塩の理解を助ける例は、アミノ酸、例えばＬ－グリシン、Ｌ－リシンおよびＬ－アルギニン、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、および環状アミン、例えばヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩を含む。
【0156】
本開示の化合物が非溶媒和形態、溶媒和形態（例えば水和形態）、および固形物形態（例えば結晶または多形形態）で存在することができ、本開示はそれらの形態のすべてを包含することを意図されることもまた理解される。
【0157】
本明細書で用いられる場合、用語「溶媒和物」または「溶媒和形態」は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶剤を含む、溶剤が付加した形態を言う。いくつかの化合物は、結晶性固形物状態の固定されたモル比の溶剤分子を捕捉する傾向があり、従って、溶媒和物を形成する。溶剤が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶剤がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つまたは複数の水分子と、水がＨ２Ｏとしてのその分子状態を保つ物質の１つの分子が合わさることにより形成される。溶媒和を形成する溶剤の例は、これらに限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンを含む。
【0158】
本明細書で用いられる場合、用語「結晶形態」、「結晶性形態」、「多形形態」および「多形体」は変換可能に用いることができ、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶パッキング配列で結晶化することができ、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性および電気特性、安定性ならびに溶解度を有する。再結晶溶剤、結晶化速度、保管温度、および他の因子が、優位な１つの結晶形態をもたらしうる。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化により調製することができる。
【0159】
当業者は、本開示の化合物が異なる互変異性形態で存在できることを理解し、すべてのそのような形態は本開示の範囲に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁により相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を言う。異性体の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるかまたは有機溶液もしくは水溶液中にあるかに応じて異なりうる。例として、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動による相互変換、例えば、ケト－エノール、アミド－イミド酸、ラクタム－ラクチム、イミン－エナミンの異性化、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形成を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。互変異性体は、適切な置換により、平衡であることもでき、１つの形態に立体的に固定されることもできる。１つの特定の互変異性形態としての名称または構造により同定される本開示の化合物は、別段の規定がない限り、他の互変異性形態を含むことが意図される。
【0160】
その薬学的に許容可能な塩を含む、本明細書で提供される化合物の合成は、実施例の合成スキームにおいて解説される。本明細書で提供される化合物は、あらゆる既知の有機合成手法を用いて調製することができ、多数の可能性のある合成経路のうちのいずれかに従って合成することができ、従って、これらのスキームは理解を助けるものにすぎず、本明細書で提供される化合物の調製に用いることのできる他の可能性のある方法を限定することを意図されない。更に、スキームにおける工程は、より良い解説のためのものであり、必要に応じて変えることができる。実施例の化合物の実施形態は、研究および規制機関への提出の可能性のために合成された。
【0161】
本開示の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することのできる適切な溶剤中で行うことができる。適切な溶剤は、反応が行われる温度、例えば、溶剤の凝固温度から溶剤の沸騰温度に及びうる温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性でありうる。所定の反応は、１つの溶剤中または１つより多い溶剤の混合物中で行われうる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程のための適切な溶剤を当業者により選択することができる。
【0162】
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含みうる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９），ｉｎ Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，２００３，ａｎｄ ｉｎ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，２０１４に見出すことができ、そのすべてがその全体において参照することにより本明細書に援用される。
【0163】
反応は、当該分野で知られているあらゆる適切な方法に従って観察することができる。例えば、生成物の形成は、分光学的方法、例えば核磁気共鳴分光学（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光学、分光測光法（例えばＵＶ－可視）、質量分析により、またはクロマトグラフ法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフ－質量分析（ＬＣＭＳ）、または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により観察することができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”Ｋａｒｌ Ｆ．Ｂｌｏｍ，Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ，Ａｎｄｒｅｗ Ｐ．Ｃｏｍｂｓ Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４，６（６），８７４－８８３、その全体において参照することにより本明細書に援用される）および通常の相のシリカクロマトグラフィーを含む様々な方法により、当業者によって精製することができる。
【0164】
実施例の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）により特徴付けられた。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈについてそれぞれ４００ＭＨｚおよび３００ＭＨｚで行う、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００およびＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ３００の核磁気共鳴分光計で得られた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部標準として残存量のＣＨＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）およびＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）を用いて、ＣＨＣｌ３－ｄおよび（ＣＨ３）２ＳＯ－ｄ６中、４００ＭＨｚおよび３００ＭＨｚで記録された。
【0165】
ＬＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２６０－６１２５（ＥＳＩ）で行われた。
【0166】
ＨＰＬＣスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＤＡＤ検出器を備えた１２６０装置およびＤＡＤ検出器を備えた１２９０装置で行われた。
【0167】
本開示の既知の出発物質は、当該分野における既知の方法を用いるかもしくはそれに従って合成することができ、または商業用の供給元から購入することができる。別段の言及がない限り、分析等級の溶剤および市販の試薬を更に精製することなく用いた。
【0168】
別段の特定がない限り、本開示の反応は、窒素もしくはアルゴンの陽圧下または無水溶剤中にて乾燥管ですべて行われ、反応フラスコは、典型的には、シリンジによる基質および試薬の導入のためにゴム隔膜が取り付けられた。ガラス製品はオーブン乾燥および／または加熱乾燥された。
【0169】
例示のために、下記の実施例欄は、本開示の化合物を調製するための合成経路および重要な中間体を示す。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を用いることができることを理解する。特定の出発物質および試薬が示されるが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬で容易に置換することができる。更に、下記に記載された方法により調製された化合物の多くは、当業者によく知られた従来の化学を用い、本開示に照らして更に改良することができる。
【0170】
組成物
本発明はまた、有効量の式Ｉおよび／または式Ｉａ（例えば、本明細書における式のいずれかを含む）の化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能な担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、有効量の式Ｉおよび／または式Ｉａ（例えば、本明細書における式のいずれかを含む）の化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能な担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物を提供する。
【0171】
本明細書で用いられる場合、用語「医薬組成物」は、対象への投与に適切な形態の本開示の分子または化合物を含む組成物を言う。
【0172】
本明細書で用いられる場合、用語「薬学的に許容可能な」とは、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および／またはそれにより処置される対象に、化学的におよび／または毒性学的に適合することを示す。
【0173】
本発明の医薬組成物に用いることのできる薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルは、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含む。
【0174】
本明細書で提供される医薬組成物は、組成物を、ヒトを含むがこれらに限定されない対象に投与されるようにするあらゆる形態でありえ、意図された投与経路に適合するように処方することができる。
【0175】
本明細書で提供される医薬組成物については様々な経路が考えられ、従って、本明細書で提供される医薬組成物は、意図される投与経路に応じて、バルクで供給されてもよく、単位投与形態で供給されてもよい。例えば、経口、頬、および舌下投与では、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットが固形物投与形態として、エマルション、シロップ、エリキシル、懸濁剤、および溶液が液体投与形態として受け入れ可能でありうる。注射投与では、エマルションおよび懸濁剤が液体投与形態として、適切な溶液との再構成用の適切な散剤が固形物投与形態として受け入れ可能でありうる。吸入投与では、溶液、スプレー、乾燥粉末、およびエアロゾルが、受け入れ可能な投与形態でありうる。（頬および舌下を含む）局所投与または経皮投与では、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、およびパッチが、受け入れ可能な投与形態でありうる。膣内投与では、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、およびスプレーが、受け入れ可能な投与形態でありうる。
【0176】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物が経口投与用製剤の形態でありうる。
【0177】
ある実施形態では、本開示の医薬組成物が錠剤の形態でありうる。錠剤のための適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸〔algenic acid〕、結合剤、例えばデンプン、平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク、防腐剤、例えばエチルｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはプロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、および抗酸化物質、例えばアスコルビン酸を含む。錠剤は被覆されていなくてもよく、それらの崩壊およびその後の消化管での活性成分の吸収を改良するため、またはそれらの安定性および／もしくは外観を改善するためのいずれかのために、いずれの場合にも当該分野でよく知られた従来の被覆剤および手順を用いて、被覆されていてもよい。
【0178】
ある実施形態では、本開示の医薬組成物が、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは油、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルの形態でありうる。
【0179】
ある実施形態では、本開示の医薬組成物が、細かく粉末にされた形態の活性成分を、１つまたは複数の、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、分散剤もしくは湿潤剤、例えばレシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合物、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコール、例えばヘプタデカエチレンオキシエタノールとの縮合物、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートとともに一般的に含む、水性懸濁剤の形態でありうる。水性懸濁剤はまた、１つまたは複数の防腐剤（例えばエチルｐ－ヒドロキシベンゾエートもしくはプロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、抗酸化物質（例えばアルコルビン酸）、着色剤、香味剤、および／または甘味剤（例えばショ糖、サッカリンもしくはアスパルテーム）を含むことができる。
【0180】
ある実施形態では、本開示の医薬組成物が、一般的に植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）または鉱油（例えば流動パラフィン）中に懸濁した活性成分を含む、油性懸濁剤の形態でありうる。油性懸濁剤はまた、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。甘味剤、例えば上述したもの、および香味剤を、口に合う経口剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
【0181】
ある実施形態では、本開示の医薬組成物が水中油型エマルションの形態でありうる。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらのいずれかの混合物でありうる。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムもしくはトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）およびその部分エステルのエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる。エマルションはまた、甘味剤、香味剤および防腐剤を含むことができる。
【0182】
ある実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物が、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームもしくはショ糖、鎮痛剤、防腐剤、香味剤および／または着色剤を含むことのできるシロップおよびエリキシルの形態でありうる。
【0183】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物が注射投与用製剤の形態でありうる。
【0184】
ある実施形態では、本開示の医薬組成物が滅菌注射製剤、例えば滅菌注射水性懸濁剤または滅菌注射油性懸濁剤の形態でありうる。この懸濁剤は、上述したそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤はまた、毒性のない非経口で受け入れ可能な希釈剤もしくは溶剤中の滅菌注射溶液または滅菌注射懸濁剤、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液であるか、または凍結乾燥粉末として調製することができる。用いることのできる許容可能なビヒクルおよび溶剤のなかでも、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油を溶剤または懸濁化剤として従来から用いることができる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油を用いることができる。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸も同様に注射剤の調製に用いることができる。
【0185】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物が吸入投与用製剤の形態でありうる。
【0186】
ある実施形態では、本開示の医薬組成物が、いずれかの適切な溶剤ならびに任意に他の化合物、例えばこれらに限定されないが、安定化剤、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組み合わせを含む、（例えばフッ化炭素プロペラント中の）水性エアロゾルまたは非水性エアロゾルの形態でありうる。担体および安定化剤は、特定の化合物の求めるものにより変わるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、もしくはポリエチレングリコール）、無毒のタンパク質、例えば血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えばグリシン、緩衝物質、塩、糖または糖アルコールを含む。
【0187】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物が局所投与用または経皮投与用製剤の形態でありうる。
【0188】
ある実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物が、通常、活性成分を従来の局所的に受け入れ可能な賦形剤、例えば動物性および植物性の脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物とともに処方することにより得ることのできる、クリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油性の溶液または懸濁液の形態でありうる。
【0189】
ある実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、当業者によく知られた経皮的な皮膚パッチの形態で処方することができる。
【0190】
上述したそれらの代表的な投与形態に加えて、薬学的に許容可能な賦形剤および担体が、通常、当業者に知られており、従って、本開示に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１），ｉｎ “Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｅｄ．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＬＷＷ（２００５）に記載され、これらは参照することにより本明細書に援用される。
【0191】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、単一投与形態として処方することができる。単一投与形態における本明細書で提供される化合物の量は、処置される対象および投与の特定の様式に依存して変化する。
【0192】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、短時間作用型、速放出型、長時間作用、および持続放出型として処方することができる。従って、本開示の医薬組成物はまた、制御放出または持続放出のために処方することができる。
【0193】
別の実施形態では、本発明の組成物が第２の治療薬を更に含む。第２の治療薬は、本発明の化合物と同じ作用メカニズムを有する化合物とともに投与された場合に有益な特性を有することが知られているかまたはそれを実証するあらゆる化合物または治療薬から選択することができる。
【0194】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および第２の治療薬のいずれかの１つまたは複数の分離投与形態を提供し、ここでは化合物および第２の治療薬が互いに関連している。本明細書で用いられる場合、用語「互いに関連している」とは、分離投与形態が（互いに２４時間未満のうちに、連続的にまたは同時に）一緒に販売されて投与されることが意図されていることがすぐに分かるように、分離投与形態が一緒に包装されるか、または別の方法では互いにつながっていることを意味する。
【0195】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬が（１）コレステロール吸収阻害剤、（２）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（３）胆汁酸捕捉剤、（４）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（５）フェノール系酸化防止剤、（６）ＡＣＡＴ阻害剤、および（７）ＣＴＥＰ阻害剤を含むことができる。
【0196】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物が有効量で存在する。本明細書で用いられる場合、用語「有効量」は、適切な投与計画で投与される場合に標的の障害を処置するのに十分な量を言う。
【0197】
（体表の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）動物およびヒトへ投与量の相互関係が、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ，１９６６，５０：２１９に記載されている。体表面積は、対象の身長および体重からおおまかに決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照のこと。
【0198】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量が、１日当たり約０．５μｇ～１日当たり約９０ｍｇ、１日当たり約１μｇ～１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり２μｇ～１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり３μｇ～１日当たり約１ｍｇ、１日当たり５μｇ～１日当たり約８００μｇ、１日当たり５μｇ～１日当たり約６００μｇ、１日当たり５μｇ～１日当たり約５００μｇ、１日当たり１０μｇ～１日当たり約５００μｇ、１日当たり１２μｇ～１日当たり約５００μｇ、１日当たり１５μｇ～１日当たり約５００μｇ、１日当たり２０μｇ～１日当たり約５００μｇ、１日当たり２５μｇ～１日当たり約５００μｇに及びうる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量が、１日当たり約２５μｇ～１日当たり約３００μｇに及びうる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量が、１日当たり約５０μｇ～１日当たり約１５０μｇに及びうる。
【0199】
有効量はまた、当業者に認識されているように、処置される疾患、疾患の重症度、投与経路、対象の性別、年齢および一般的健康状態、賦形剤の使用、他の治療処置との併用の可能性、例えば他の物質の使用、ならびに処置する医師の判断に依存して変化する。例えば、有効量を選択するための助言は、アレグリタザールの処方情報を参照することにより決定することができる。
【0200】
第２の治療薬を含む医薬組成物について、第２の治療薬の有効量は、その物質のみを用いる単独治療計画において通常用いられる投与量の約２０％から１００％の間である。好ましくは、有効量は、通常の単独治療用量の約７０％から１００％の間である。これらの第２の治療薬の通常の単独治療投与量は当業者によく知られている。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照のこと、これらの参考文献それぞれは、それらの全体において参照することにより本明細書に援用される。
【0201】
第２の治療薬のうちのいくつかは、本発明の化合物と相乗的に作用することが予測される。このことが起こる場合、第２の治療薬および／または本発明の化合物の有効量を、単独治療で必要とされるよりも少なくすることが可能となる。このことは、第２の治療薬もしくは本発明の化合物のいずれかの有毒な副作用の最小化、有効性の相乗的な改善、投与もしくは使用のしやすさの改善、および／または化合物の調製もしくは処方の全体的な費用の低減という利点を有する。
【0202】
処置方法
別の態様において、本開示は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストにより調節される疾患の処置および／または予防のための方法における使用のための、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストであって、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化されている、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストを提供する。
別の態様において、本開示は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストにより調節される疾患の処置および／または予防のための方法における使用のための、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストであって、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化されている、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストを提供する。
【0203】
別の態様において、本開示は、対象におけるＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストにより調節される疾患の処置および／または予防のための方法であって、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストを前記対象に投与することを含み、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化されている、方法を提供する。
【0204】
別の態様において、本開示は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストにより調節される疾患の処置および／予防のための医薬の製造におけるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストの使用であって、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化されている、使用を提供する。
【0205】
用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ等）、げっ歯動物（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレット等）、ウサギ目の動物、イノシシ属の動物（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物等を含むがこれらに限定されない動物を言う。用語「対象」および「患者」は、例えば、哺乳動物の対象、例えばヒトの患者に関して、本明細書において変換可能に用いられる。
【0206】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、障害を改善、予防、軽減もしくは破棄すること、または障害に関連する症状の１つもしくは複数を軽減、予防もしくは破棄すること、および／または障害そのものの原因を予防、軽減もしくは根絶すること、即ち、疾患にかかりやすいがまだ疾患の症状を感じていないかもしくは示していない哺乳動物において、臨床症状を大きく進行させないようにすることを含むことが意図される。これは、日常生活動作を行い、家庭の仕事を行い、資金を管理し、および／もしくは仕事を行う対象の能力を改善すること、または対象に必要とされるケアのレベルを下げることを含みうる。処置する、処置することまたは処置は、少なくとも２０％、３０％、５０％、８０％、９０％、または１００％の症状の改善を含みうる。特定の障害に関連する症状は、目の前の特定の障害に依存する。
【0207】
用語「投与すること」は、本発明の化合物もしくは組成物を直接投与すること、または体内で同等な量の活性な化合物もしくは物質を形成するプロドラッグ、誘導体もしくは類縁体を投与することのいずれかを意味する。
【0208】
用語「疾患」は、細胞、組織、または器官の正常な機能を損なうかまたは妨げる、あらゆる状態または障害を意味する。
【0209】
ある実施形態では、疾患が糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、または糖尿病性ネフロパシーである。
【0210】
ある実施形態では、疾患がインスリン非依存性糖尿病、または糖尿病性ネフロパシーである。
【0211】
ある実施形態では、疾患が糖尿病性ネフロパシーである。
【0212】
本明細書で用いられる場合、用語「糖尿病」は、インスリンの作用に対して適切に応答する能力を部分的に失うことにより、患者の血中のグルコースレベルを制御する能力が損なわれている疾患を意味する。
【0213】
本明細書で用いられる場合、用語「インスリン非依存性糖尿病」はまた、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）とも呼ばれ、先進国におけるすべての糖尿病患者の８０～９０％を悩ましており、膵臓のランゲルハンス島はまだインスリンを生成している。しかしながら、標的器官、主に筋肉、肝臓および脂肪組織がインスリン刺激に対する深刻な耐性を示し、身体は、非生理学的に高いレベルのインスリンを生成することにより釣り合いを取る。しかしながら、疾患の後期には、膵臓の疲労によりインスリン分泌は低下する。
【0214】
本明細書で用いられる場合、用語「アテローム性動脈硬化症」は、動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤとしても知られており、白血球（泡沫細胞）の浸潤および蓄積、ならびにアテローム性（線維脂肪性）プラークを生じる内膜平滑筋細胞の増殖の結果として動脈壁が厚くなる、動脈硬化の特定の形態である。
【0215】
本明細書で用いられる場合、用語「メタボリックシンドローム」は、同時に生じて心臓疾患、脳卒中および２型糖尿病のリスクを高める一群の状態を意味する。これらの状態は、高血圧、高血糖、胴回りの過度な体脂肪、および異常なコレステロール値またはトリグリセリド値を含む。
【0216】
本明細書で用いられる場合、用語「糖尿病性ネフロパシー」は、腎不全の第一の原因である糖尿病に起因する腎臓疾患を意味する。糖尿病の人のほぼ３分の１で糖尿病性ネフロパシーが進行する。初期の糖尿病性ネフロパシーでは症状が見られないことが多い。腎機能が悪化すると、症状は、手、足および顔の腫れ、睡眠障害および集中できない、食欲不振、吐き気、虚弱、かゆみ（末期腎不全）および過度の皮膚乾燥、眠気（末期腎不全）、血中カリウムの上昇による心拍の正常リズムの異常、ならびに筋肉のけいれんを含みうる。
【0217】
ある実施形態では、疾患が腎損傷である。ある実施形態では、腎損傷が尿管閉塞により引き起こされる。ある実施形態では、腎損傷が片側尿管閉塞により引き起こされる。
【0218】
ある実施形態では、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが重水素化アレグリタザールまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【0219】
本明細書で用いられる場合、用語「アレグリタザール」は、ＲＧ－１４３９またはＲＯ－０７２８８０４としても知られており、インスリン感作作用およびグルコース低下作用ならびに脂質プロファイルへの好ましい影響を有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α／γ（ＰＰＡＲα／γ）のデュアルアゴニストである。それは、ＩＩ型糖尿病の患者に使用して患者の心血管系の死亡および罹患のリスクを低減するために研究されている。「アレグリタザール」は下記の構造を有する。
【0220】
【化8】
【0221】
本明細書で用いられる場合、用語「ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト」は、顕著なＰＰＡＲαアゴニズムおよびＰＰＡＲγアゴニズムの両方を示す化合物を言う。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストは、顕著なＰＰＡＲαアゴニズムおよび／またはＰＰＡＲγアゴニズムを示し、ここでｈＰＰＡＲγの活性化のための最大半量濃度効力（ＥＣ５０）およびｈＰＰＡＲαの活性化のためのＥＣ５０は、３０倍、２５倍、２０倍、１５倍、１０倍、５倍、または３倍より少ない差がある。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストは、顕著なＰＰＡＲαアゴニズムおよび／またはＰＰＡＲγアゴニズムを示し、ここでｈＰＰＡＲγの活性化のための最大半量濃度効力（ＥＣ５０）およびｈＰＰＡＲαの活性化のためのＥＣ５０は、３０倍、２５倍、２０倍、１５倍、１０倍、５倍、または３倍より大きい差がある。
【0222】
ある実施形態では、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストが本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【0223】
別の態様において、本開示は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストのＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγの特異的アゴニスト活性を調節する方法であって、アゴニストを重水素化することを含む、方法を提供する。
【0224】
別の態様において、本開示は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストのＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγの特異的アゴニスト活性を改善する方法であって、アゴニストを重水素化することを含む、方法を提供する。
【0225】
ある実施形態では、アゴニストのＰＰＡＲαの特異的アゴニスト活性が改善される。
【0226】
ある実施形態では、アゴニストのＰＰＡＲγの特異的アゴニスト活性が改善される。
【0227】
ある実施形態では、アゴニストのＨのうちの少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個が重水素化される。
【0228】
ある実施形態では、アゴニストのＨのうちの１個以下、２個以下、３個以下、４個以下、５個以下、６個以下、７個以下、８個以下、９個以下、１０個以下が重水素化される。
【0229】
ある実施形態では、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのデュアルアゴニストがアレグリタザールまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【0230】
上記の一般的な説明および下記の詳細な説明の両方が、単に例示および解説のためのものであり、請求された発明を限定するものではないことが理解される。本出願では、「または」の使用は、別段の言及がない限り、「および／または」を意味する。更に、用語「含んでいる」ならびに他の形態、例えば「含む」および「含まれる」の使用は、限定的なものではない。少なくとも、かつ特許請求の範囲への均等論の適用を限定する試みとしてではなく、それぞれの数値パラメーターは、少なくとも、報告された有効数字の数に照らして、かつ通常の丸め手法を適用することにより、解釈されるべきである。本発明の広範な範囲を示す数値範囲および数値パラメーターは近似値であるが、特定の実施例で示される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、あらゆる数値は、それらそれぞれの試験測定に見られる標準偏差に必然的に起因する一定の誤差を本質的に含む。
【0231】
下記の実施例は、請求された発明をより良く解説するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。以下に記載されるすべての特定の組成、材料、および方法は、全体的にまたはある程度、本発明の範囲内にある。これらの特定の組成、材料、および方法は本発明を限定することを意図されず、単に、本発明の範囲内にある特定の実施形態を解説する。当業者は、発明能力を用いることなく、かつ本発明の範囲から逸脱することなく、同等の組成、材料、および方法をもたらすことができる。本明細書に記載された手順において多くのバリエーションをなすことができるが、なお本発明の範囲内にあることが理解される。そのようなバリエーションが本発明の範囲内に含まれることが発明者の意図するところである。
【実施例】
【0232】
［実施例１］化合物１の合成
反応スキーム
反応スキーム
【0233】
【化9】
【0234】
プロセス説明
３００ｍＬの水素化反応器に（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（２．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－フェニルエチルアミン（２３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣＤ３ＯＤ（２４ｍＬ）、ＴＨＦ（１６ｍＬ）およびＲｕ－ｃａｔ（ＣＡＳ：２６１９４８－８５－０、４６ｍｇ）を投入した。反応混合物を１日、３０ｂａｒのＤ２下にて７０℃で撹拌した。加圧滅菌器を開けた後、黄色溶液を回転蒸発乾固させた（４５℃）。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物を還流した酢酸イソプロピルに溶解させて０℃まで冷却し、それにより結晶化が開始した。形成した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて淡黄色固体（９４０ｍｇ、約６０％ｅｅ）を得て、これをＭｅＯＨ中、０．１％ＨＣＯＯＨで溶出するキラルＨＰＬＣ（ＯＪ－Ｈ（ＯＪＨ０ＣＤ－ＷＢ０１０））で分離し、更に分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮおよび水中、０．１％ＦＡ）で精製し、白色固体として化合物１（６１０ｍｇ、収率２６．２％）を得た。
３００ｍＬの水素化反応器に（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（２．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－フェニルエチルアミン（２３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣＤ３ＯＤ（２４ｍＬ）、ＴＨＦ（１６ｍＬ）およびＲｕ－ｃａｔ（ＣＡＳ：２６１９４８－８５－０、４６ｍｇ）を投入した。反応混合物を１日、３０ｂａｒのＤ２下にて７０℃で撹拌した。加圧滅菌器を開けた後、黄色溶液を回転蒸発乾固させた（４５℃）。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物を還流した酢酸イソプロピルに溶解させて０℃まで冷却し、それにより結晶化が開始した。形成した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて淡黄色固体（９４０ｍｇ、約６０％ｅｅ）を得て、これをＭｅＯＨ中、０．１％ＨＣＯＯＨで溶出するキラルＨＰＬＣ（ＯＪ－Ｈ（ＯＪＨ０ＣＤ－ＷＢ０１０））で分離し、更に分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮおよび水中、０．１％ＦＡ）で精製し、白色固体として化合物１（６１０ｍｇ、収率２６．２％）を得た。
【0235】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
【0236】
LC-MS (ESI+): m/z = 440.2 ([M+H]+).
【0237】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：９９．９９％ｅｅ。
【0238】
［実施例２］化合物２の合成
【0239】
【化10】
【0240】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（１．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）アセテート（７．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で加えた。反応物を２時間、０℃で撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）でクエンチした。得られた固体をろ取した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、黄色固体として２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（５．０ｇ、収率８０．６％）を得た。
【0241】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05-7.87 (m, 1H), 7.50-7.33 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
【0242】
LC-MS (ESI+): m/z = 206.2 ([M+H]+).
【0243】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎ２下でＭｓＣｌ（５．６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間、０℃で撹拌し、次いで、水中に注いだ。１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）で精製し、白色固体として２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル－１，１－ｄ２メタンスルホネート（５．０ｇ、収率７２．５％）を得た。
【0244】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 7.53-7.34 (m, 3H), 3.04-2.90 (m, 5H), 2.36 (s, 3H).
【0245】
LC-MS (ESI+): m/z = 284.0 ([M+H]+).
【0246】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（３．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で８５℃まで加熱した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル－１，１－ｄ２メタンスルホネート（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をこの温度で滴下した。反応物を５時間、８５℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、水中に注いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１で粉砕し、褐色固体として４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（５．７ｇ、収率８８．２％）を得た。
【0247】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62-7.38 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【0248】
LC-MS (ESI+): m/z = 366.0 ([M+H]+).
【0249】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル２－メトキシアセテート（５．９ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下にて０℃でＴｉＣｌ４（１０．８ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を１５分間、０℃で撹拌し、ＤＩＥＡ（７．９ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を加えた。黒色溶液を更に１５分間撹拌し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（４．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１時間、０℃で撹拌し、一晩室温まで温めた。次いで、０℃まで冷却し、水でクエンチしてＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、粗製メチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（７．７ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0250】
LC-MS (ESI+): m/z = 470.2 ([M+H]+).
【0251】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（７．７ｇ、粗製）の溶液に、大気温度で濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を滴下した。反応物を一晩、１００℃で撹拌し、次いで、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、１時間、０℃で撹拌した。固体をろ過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを乾燥させ、黄色固体としてメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（２．３ｇ、２工程の収率４６．４％）を得た。
【0252】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.53-7.37 (m, 4H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【0253】
LC-MS (ESI+): m/z = 452.2 ([M+H]+).
【0254】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（２．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。混合物を０℃まで冷却し、固体をろ過した。ろ過ケーキを１時間、８０℃でＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却して１時間撹拌した。固体をろ過して乾燥させ、褐色固体として（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（１．５ｇ、収率６８．２％）を得た。
【0255】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.35 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
【0256】
LC-MS (ESI+): m/z = 438.2 ([M+H]+).
【0257】
３００ｍＬのステンレス製加圧滅菌器に（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－フェニルエチルアミン（８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＩｒ－ｃａｔ（［（Ｓ）－ＤＴＢＳＩＰＨＯＸ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ、９．３ｍｇ、０．００１当量）を投入した。加圧滅菌器を密閉し、水素化を１６時間、３０ｂａｒの水素下にて７０℃で生じさせた。ＬＣＭＳが出発物質の約半分が残っていることを示し、Ｉｒ－ｃａｔ（１０．３ｍｇ）を加え、反応物を更に１日撹拌した。加圧滅菌器を開けた後、黄色溶液を回転蒸発乾固させた（４５℃）。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物を還流した酢酸イソプロピルに溶解させて０℃まで冷却し、それにより結晶化が開始した。形成した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて淡黄色固体（９２０ｍｇ）を得て、これを更に分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮおよび水中、０．１％ＦＡ）で精製し、白色固体として化合物２（５１８ｍｇ、収率３４．５％）を得た。
【0258】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 4H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【0259】
LC-MS (ESI+): m/z = 440.2 ([M+H]+).
【0260】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：９９．５７％ｅｅ。
【0261】
［実施例３］化合物３の合成
【0262】
【化11】
【0263】
プロセス説明
ＤＭＦ（２３０ｍＬ）中の２－（２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－１－オール（２２．７ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（２４．５ｇ、３６０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２７．１ｇ、１８０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。混合物を１時間、室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１により溶出）で精製し、無色オイルとして４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－フェニルオキサゾール（３０．０ｇ、収率８２．３％）を得た。
ＤＭＦ（２３０ｍＬ）中の２－（２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－１－オール（２２．７ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（２４．５ｇ、３６０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２７．１ｇ、１８０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。混合物を１時間、室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１により溶出）で精製し、無色オイルとして４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－フェニルオキサゾール（３０．０ｇ、収率８２．３％）を得た。
【0264】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.03-8.01 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
【0265】
LC-MS (ESI+):304.1 ([M+H]+).
【0266】
アルゴン下、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－フェニルオキサゾール（３０．０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を－７８℃まで冷却し、次いで、ｔ－ＢｕＬｉ（１Ｍ、１１４ｍＬ、１４８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。混合物を－４０℃まで温め、１時間撹拌した。混合物を再び－７８℃まで冷却した後、ＣＤ３Ｉ（２８．７ｇ、１９８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。反応混合物を１時間、この温度で撹拌し、次いで、－４０℃まで温め、更に１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１により溶出）で精製し、黄色オイルとして４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール（１１．０ｇ、収率３５．６％）を得た。
【0267】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【0268】
LC-MS (ESI+): 321.2 ([M+H]+).
【0269】
アルゴン下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール（１０．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ、６２．２ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下し、次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１により溶出）で精製し、無色オイルとして２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－１－オール（５．７ｇ、収率８８．７％）を得た。
【0270】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.00-7.97 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (brs, 1H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
【0271】
LC-MS (ESI+): 207.1 ([M+H]+).
【0272】
ジクロロメタン（３２．５ｍＬ）中の２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－１－オール（３．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（３．８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、２．２当量）を室温で加えた。混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（３．９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分間かけて滴下した。反応物を２時間、５℃で撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水（２０ｍＬ×２）および塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮し、黄色固体として２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチルメタンスルホネート（４．５ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0273】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 4.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 5H).
【0274】
LC-MS (ESI+): 285.2 ([M+H]+).
【0275】
アルゴン下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（２．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８５℃まで加熱し、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチルメタンスルホネート（４．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃで洗浄し、白色固体として４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（４．１ｇ、収率７１．１％）を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0276】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.06 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
【0277】
LC-MS (ESI+): 367.0 ([M+H]+).
【0278】
アルゴン下、ＴＨＦ（６５ｍＬ）中のメチル２－メトキシアセテート（５．９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ、５．２当量）の溶液に、０℃でＴｉＣｌ４（１０．７ｇ、５７．０ｍｍｏｌ、５．２当量）を滴下した。黄色溶液を１５分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（７．８６ｇ、６１ｍｍｏｌ、５．６当量）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（４．１ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。６０分間撹拌した後、反応混合物を２０℃まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、冷水（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させ、橙色オイルとしてメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（粗製、６．２ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0279】
LC-MS (ESI+): 471.2 ([M+H]+).
【0280】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（粗製、６．２ｇ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）を加えた。得られた暗褐色溶液を一晩、１００℃で撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、冷水（１００ｍＬ）中に注いでＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）で精製し、オイルとしてメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（１．５ｇ、２工程の収率３０．１％）を得た。
【0281】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4Hz, 2H).
【0282】
LC-MS (ESI+): 453.2 ([M+H]+).
【0283】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＫＯＨ（１．１４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を加えた。懸濁液を６０℃で１．５時間撹拌した。形成した黄色反応溶液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３～４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕してろ過し、白色固体として（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（１．１ｇ、収率７３．８％）を得た。
【0284】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
【0285】
LC-MS (ESI+): 439.0 ([M+H]+).
【0286】
３０ｍＬのステンレス製加圧滅菌器に（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（３００．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－フェニルエチルアミン（１６．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＩｒ－ｃａｔ（［（（Ｓ）－ＤＴＢＳＩＰＨＯＸ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ、２．４ｍｇ、０．００２当量）を投入した。加圧滅菌器を密閉し、水素化を３６時間、３０ｂａｒの水素下にて７０℃で生じさせた。反応溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として化合物３（２００ｍｇ、収率６６．１％）を得た。
【0287】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
【0288】
LC-MS (ESI+): 441.1 ([M+H]+).
【0289】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：９９．０％ｅｅ。
【0290】
［実施例４］化合物４の合成
【0291】
【化12】
【0292】
プロセス説明
トルエン（１５０ｍＬ）中のベンズアミド－２，３，４，５，６－ｄ５（９．６ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチル４－ブロモ－３－オキソペンタノエート（２３．９ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１０時間、１１０℃で撹拌後、メチル４－ブロモ－３－オキソペンタノエート（２３．９ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の別のバッチを加え、混合物を更に２０時間、１１０℃で撹拌し続けた。次いで、反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１により溶出）で精製し、黄色オイルとしてメチル２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）アセテート（９．８ｇ、収率５４．４％）を得た。
トルエン（１５０ｍＬ）中のベンズアミド－２，３，４，５，６－ｄ５（９．６ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチル４－ブロモ－３－オキソペンタノエート（２３．９ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１０時間、１１０℃で撹拌後、メチル４－ブロモ－３－オキソペンタノエート（２３．９ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の別のバッチを加え、混合物を更に２０時間、１１０℃で撹拌し続けた。次いで、反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１により溶出）で精製し、黄色オイルとしてメチル２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）アセテート（９．８ｇ、収率５４．４％）を得た。
【0293】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
【0294】
LC-MS (ESI+): 237.2 ([M+H]+).
【0295】
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．４ｇ、６２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の氷冷した溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のメチル２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）アセテート（９．８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温まで温め、１５分間撹拌した。反応混合物を０℃で水（２．４ｍＬ）およびＮａＯＨ水（１５％、２．４ｍＬ）でクエンチした。次いで、水（７．２ｍＬ）を反応混合物に加え、１５分間室温で撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４（１２ｇ）を混合物に加えた。混合物をろ過して濃縮し、白色固体として２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エタン－１－オール（７．０ｇ、収率８１．０％）を得た。
【0296】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
【0297】
LC-MS (ESI+): 209.0 ([M+H]+).
【0298】
ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エタン－１－オール（４．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（４．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（３．７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を１０分間かけて滴下した。反応物を２時間、５℃で維持し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水（２０ｍＬ×２）、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮し、黄色固体として２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エチルメタンスルホネート（６．１ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0299】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.6Hz, 5H), 2.36 (s, 3H).
【0300】
LC-MS (ESI+): 287.2 ([M+H]+).
【0301】
アルゴン下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（３．８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８６℃まで加熱し、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エチルメタンスルホネート（６．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を３時間、８６℃で撹拌し、次いで、冷却し、水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出して水（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃで洗浄し、黄色固体として４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（５．３ｇ、収率６７．９％）を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0302】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
【0303】
LC-MS (ESI+): 368.9 ([M+H]+).
【0304】
アルゴン下、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル２－メトキシアセテート（７．８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、５．２当量）の溶液に、０℃でＴｉＣｌ４（１４．２ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、５．２当量）を滴下した。黄色溶液を１５分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（１０．４ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、５．６当量）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（５．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。６０分間撹拌した後、反応混合物を２０℃まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、冷水（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させ、赤色オイルとしてメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（７．０ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0305】
LC-MS (ESI+): 472.9([M+H]+).
【0306】
ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（粗製、６．５ｇ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を加えた。得られた暗褐色溶液を一晩、１００℃で撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、冷水（１００ｍＬ）中に注いだ。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）で精製し、オイルとしてメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（１．９ｇ、２工程の収率３０．６％）を得た。
【0307】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) , 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
【0308】
LC-MS (ESI+): 455.1([M+H]+).
【0309】
メタノール（４２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（１．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（４．２ｍＬ）中のＫＯＨ（１．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を２時間、６５℃で撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。混合物をジクロロメタン／メタノール＝１０：１（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色固体として（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（１．１ｇ、収率７２．８％）を得た。
【0310】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 6.88 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
【0311】
LC-MS (ESI+): 440.9 ([M+H]+).
【0312】
３０ｍＬのステンレス製加圧滅菌器に（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（３５０．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－フェニルエチルアミン（１９．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）、メタノール（３．６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）およびＩｒ－ｃａｔ（［（（Ｓ）－ＤＴＢＳＩＰＨＯＸ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ、２．８ｍｇ、０．００２当量）を投入した。加圧滅菌器を密閉し、水素化を３６時間、３０ｂａｒの水素下にて７０℃で生じさせた。反応溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として化合物４（２０５ｍｇ、収率５８．６％）を得た。
【0313】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
【0314】
LC-MS (ESI+): 443.1 ([M+H]+).
【0315】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：９９．３％ｅｅ。
【0316】
［実施例５］化合物５の合成
【0317】
【化13】
【0318】
プロセス説明
ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（１．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の氷冷した溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のメチル２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）アセテート（３．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下し、１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃で水（１．０ｍＬ）およびＮａＯＨ水（１５％、１．０ｍＬ）でクエンチした。次いで、水（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間室温で撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物をろ過して濃縮し、白色固体として２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（２．６ｇ、収率７８．２％）を得た。
ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（１．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の氷冷した溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のメチル２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）アセテート（３．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下し、１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃で水（１．０ｍＬ）およびＮａＯＨ水（１５％、１．０ｍＬ）でクエンチした。次いで、水（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間室温で撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物をろ過して濃縮し、白色固体として２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（２．６ｇ、収率７８．２％）を得た。
【0319】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.71 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
【0320】
LC-MS (ESI+): 211.0 ([M+H]+).
【0321】
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（２．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＭｓＣｌ（２．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮し黄色固体として２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エチル－１，１－ｄ２メタンスルホネート（３．３ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0322】
LC-MS (ESI+):288.9 ([M+H]+).
【0323】
アルゴン下、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（１．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８６℃まで加熱し、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エチル－１，１－ｄ２メタンスルホネート（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を４時間、８６℃で撹拌し、次いで、水（１５０ｍＬ）中に注いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、黄色固体として４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（２．２ｇ、収率５６．０％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0324】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.11(s, 2H), 2.42 (s, 3H).
【0325】
LC-MS (ESI+): 370.9 ([M+H]+).
【0326】
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中のメチル２－メトキシアセテート（３．２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、５．２当量）の溶液に、０℃でＴｉＣｌ４（５．９ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、５．２当量）を滴下し、次いで、ＤＩＥＡ（４．３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、５．６当量）を加えた。１５分後、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を４時間、０℃で撹拌し、次いで、０℃の水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）で精製し、黄色オイルとしてメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（１．７ｇ、収率６０．７％）を得た。
【0327】
LC-MS (ESI+): 474.8([M+H]+).
【0328】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で濃Ｈ２ＳＯ４（２７４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。反応混合物を５時間、１００℃で撹拌し、次いで、冷水（４５ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕し、黄色固体としてメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（６８０ｍｇ、収率４７．２％）を得た。
【0329】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) , 3.08 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
【0330】
LC-MS (ESI+): 457.0([M+H]+).
【0331】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝３：１（２０ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（６８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（１．２ｍＬ）中のＫＯＨ（５０１ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を１時間、６５℃で撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、黄色固体として（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（６００ｍｇ、収率９１．０％）を得た。
【0332】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10(s, 2H), 2.42 (s, 3H).
【0333】
LC-MS (ESI+): 442.7([M+H]+).
【0334】
３０ｍＬのステンレス製加圧滅菌器に（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（３００．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－フェニルエチルアミン（１６．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＩｒ－ｃａｔ（［（（Ｓ）－ＤＴＢＳＩＰＨＯＸ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ、４．８ｍｇ、０．００４当量）を投入した。加圧滅菌器を密閉し、水素化を３６時間、３０ｂａｒの水素下にて７０℃で生じさせた。反応溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を還流した酢酸イソプロピルに溶解させてろ過した。ろ液を室温まで冷却し、それにより結晶化が開始した。形成した結晶をろ過し、乾燥させて、白色固体として化合物５（１５０ｍｇ、収率４８．２％）を得た。
【0335】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 4H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
【0336】
LC-MS (ESI+): 445.1 ([M+H]+).
【0337】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：９９．４６％ｅｅ。
【0338】
［実施例６］化合物６の合成
【0339】
【化14】
【0340】
プロセス説明
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中のＮａＨ（６０％、２８．８ｇ、７１７．６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、アルゴン下、０℃でメチル３－オキソブタノエート（６４．２ｇ、５５２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、１０分間撹拌した。次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、３００ｍＬ、７１７．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を－２０℃で滴下し、５分間撹拌した。ＣＤ３Ｉ（１００．０ｇ、６９０．０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下した。反応混合物を４時間、室温で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、黄色オイルとしてメチル３－オキソペンタノエート－５，５，５－ｄ３（８０．０ｇ、粗製）を得た。
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中のＮａＨ（６０％、２８．８ｇ、７１７．６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、アルゴン下、０℃でメチル３－オキソブタノエート（６４．２ｇ、５５２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、１０分間撹拌した。次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、３００ｍＬ、７１７．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を－２０℃で滴下し、５分間撹拌した。ＣＤ３Ｉ（１００．０ｇ、６９０．０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下した。反応混合物を４時間、室温で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、黄色オイルとしてメチル３－オキソペンタノエート－５，５，５－ｄ３（８０．０ｇ、粗製）を得た。
【0341】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.72 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.54 (s, 2H).
【0342】
ＣＨＣｌ３（５００．０ｍＬ）中のメチル３－オキソペンタノエート－５，５，５－ｄ３（７３．５ｇ、５５２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で３０分間かけてＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中のＢｒ２（１０１．１ｇ、６３５．０ｍｍｏｌ、１．１５当量）の溶液を滴下した。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１により溶出）で精製し、黄色オイルとして４－ブロモ－３－オキソペンタノエート－５，５，５－ｄ３（５７．０ｇ、収率４８．７％）を得た。
【0343】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.60 (s, 1H), 3.88-3.65 (m, 5H).
【0344】
トルエン（７５ｍＬ）中のベンズアミド（４．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチル４－ブロモ－３－オキソペンタノエート－５，５，５－ｄ３（１０．４ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を１２時間、１１０℃で撹拌し続け、次いで、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１により溶出）で精製し、黄色オイルとしてメチル２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）アセテート（３．６ｇ、収率３０．１％）を得た。
【0345】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99-7.97 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 2H)
【0346】
LC-MS (ESI+): 235.0 ([M+H]+)
【0347】
Ｅｔ２Ｏ（３６ｍＬ）中のメチル２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）アセテート（３．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＤ４（９６８ｍｇ、２３ｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ加えた。混合物を２時間、５℃で撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を０℃で水（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１５ｇ）でクエンチした。次いで、水（３ｍＬ）を加え、１５分間室温で撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加えた後、混合物をろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）で精製し、黄色オイルとして２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（２．２ｇ、収率６８．６％）を得た。
【0348】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99-7.97 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 2.72 (s, 2H).
【0349】
LC-MS (ESI+): 209.0 ([M+H]+).
【0350】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（２．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．８２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。反応物を１時間、５℃で撹拌した。得られた反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮し、黄色固体として２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル－１，１－ｄ２メタンスルホネート（３．０ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0351】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98-7.95 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
【0352】
LC-MS (ESI+): 287.0 ([M+H]+).
【0353】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で８６℃まで加熱し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチル－１，１－ｄ２メタンスルホネート（３．０ｇ、粗製、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を４時間、８６℃で撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕してろ過し、黄色固体として４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（２．４ｇ、２工程の収率６１．４％）を得た。
【0354】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H) ), 3.11 (s, 2H).
【0355】
LC-MS (ESI+): 369.2 ([M+H]+).
【0356】
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のメチル２－メトキシアセテート（３．５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、５．２当量）の溶液に、アルゴン下、０℃でＴｉＣｌ４（６．４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、５．２当量）を滴下した。黄色溶液を１５分間撹拌後、ＤＩＥＡ（４．７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、５．６当量）を加えた。溶液を１５分間撹拌した。ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。反応混合物を２０℃まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、冷水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）で精製し、黄色固体としてメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（１．９ｇ、収率６１．９％）を得た。
【0357】
LC-MS (ESI+): 473.2 ([M+H]+).
【0358】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で濃Ｈ２ＳＯ４（５４０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。反応混合物を１６時間、１００℃で撹拌し、次いで、冷水（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃで粉砕してろ過し、オフホワイト色固体としてメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（１．０ｇ、収率６１．１％）を得た。
【0359】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.08 (s, 2H).
【0360】
LC-MS (ESI+): 455.2 ([M+H]+).
【0361】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３：１、３２ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＫＯＨ（７９２ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を１．５時間、６５℃で撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、オフホワイト色固体として（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（７７０ｍｇ、収率７２．８％）を得た。
【0362】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (s, 2H).
【0363】
LC-MS (ESI+): 441.2 ([M+H]+).
【0364】
３０ｍＬのステンレス製加圧滅菌器に（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（３００．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－フェニルエチルアミン（１６．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＩｒ－ｃａｔ（［（（Ｓ）－ＤＴＢＳＩＰＨＯＸ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ、４．８ｍｇ、０．００４当量）を投入した。加圧滅菌器を密閉し、水素化を３６時間、３０ｂａｒの水素下にて７０℃で生じさせた。反応溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を還流した酢酸イソプロピルに溶解させてろ過した。ろ液を室温まで冷却し、それにより結晶化が開始した。形成した結晶をろ過し、乾燥させて、白色固体として化合物６（１３４ｍｇ、収率４４．５％）を得た。
【0365】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.05 (s, 2H).
【0366】
LC-MS (ESI+): 443.2 ([M+H]+).
【0367】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：９９．５１％ｅｅ。
【0368】
［実施例７］化合物７の合成
【0369】
【化15】
【0370】
プロセス説明
トルエン（９０．０ｍＬ）中の（（４－ブロモ－３－オキソペンタノイル－５，５，５－ｄ３）オキシ）メチリウム（９．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２つのバッチ中のベンズアミド－２，３，４，５，６－ｄ５（４４．８ｇ、２１２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を１０時間かけて加えた。混合物を２０時間、１１０℃で撹拌し続けた。次いで、反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１により溶出）で精製し、黄色オイルとしてメチル２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）アセテート（７．３ｇ、収率４３．２％）を得た。
トルエン（９０．０ｍＬ）中の（（４－ブロモ－３－オキソペンタノイル－５，５，５－ｄ３）オキシ）メチリウム（９．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２つのバッチ中のベンズアミド－２，３，４，５，６－ｄ５（４４．８ｇ、２１２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を１０時間かけて加えた。混合物を２０時間、１１０℃で撹拌し続けた。次いで、反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１により溶出）で精製し、黄色オイルとしてメチル２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）アセテート（７．３ｇ、収率４３．２％）を得た。
【0371】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 2H).
【0372】
LC-MS (ESI+): 240.2 ([M+H]+).
【0373】
ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のＬＡＨ（８３２．８ｍｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）の氷冷した溶液にジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のメチル２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）アセテート（３．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下し、１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃で水（１．０ｍＬ）およびＮａＯＨ水（１５％、１．０ｍＬ）でクエンチした。水（３．０ｍＬ）を加え、１５分間室温で撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加えた後、混合物をろ過して濃縮し、白色固体として２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エタン－１－オール（２．８ｇ、収率８７．７％）を得た。
【0374】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (brs, 1H).
【0375】
LC-MS (ESI+): 212.1 ([M+H]+).
【0376】
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エタン－１－オール（２．８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびメタンスルホニルクロリド（２．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、黄色固体として２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エチルメタンスルホネート（３．８ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0377】
LC-MS (ESI+): 290.1 ([M+H]+).
【0378】
アルゴン下、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（２．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（２．１７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８５℃まで加熱し、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エチルメタンスルホネート（３．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を４時間、８５℃で撹拌し、次いで、水（１５０ｍＬ）中に注いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕し、オフホワイト色固体として４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（２．７ｇ、収率５５．５％）を得た。
【0379】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
【0380】
LC-MS (ESI+): 372.1 ([M+H]+).
【0381】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル２－メトキシアセテート（３．９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、５．２当量）の溶液に、０℃でＴｉＣｌ４（７．２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、５．２当量）およびＤＩＥＡ（５．３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、５．６当量）を滴下した。１５分後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を４時間、０℃で撹拌し、次いで、０℃の水（４０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）で精製し、黄色オイルとしてメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（１．７ｇ、収率４９．２％）を得た。
【0382】
LC-MS (ESI+): 476.1 ([M+H]+).
【0383】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で濃Ｈ２ＳＯ４（５３６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。反応混合物を５時間、１００℃で撹拌し、次いで、冷水（４５ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗残留物を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕し、黄色固体としてメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（８４０ｍｇ、収率５１．４％）を得た。
【0384】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
【0385】
LC-MS (ESI+): 458.0 ([M+H]+).
【0386】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３：１、３２ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（８４０．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（２．０ｍＬ）中のＫＯＨ（６１８．０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を１時間、６５℃で撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、オフホワイト色固体として（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（７００ｍｇ、収率８５．７％）を得た。
【0387】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
【0388】
LC-MS (ESI+): 444.1([M+H]+).
【0389】
３０ｍＬのステンレス製加圧滅菌器に（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（３００．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－フェニルエチルアミン（１６．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＩｒ－ｃａｔ（［（（Ｓ）－ＤＴＢＳＩＰＨＯＸ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ、４．８ｍｇ、０．００４当量）を投入した。加圧滅菌器を密閉し、水素化を３６時間、３０ｂａｒの水素下にて７０℃で生じさせた。反応溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を還流した酢酸イソプロピルに溶解させてろ過した。ろ液を室温まで冷却し、それにより結晶化が開始した。形成した結晶をろ過し、乾燥させて、白色固体として化合物７（１３０ｍｇ、収率４１．７％）を得た。
【0390】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
【0391】
LC-MS (ESI+): 446.1 ([M+H]+).
【0392】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：９８．６８％ｅｅ。
【0393】
［実施例８］化合物８の合成
【0394】
【化16】
【0395】
プロセス説明
Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）中のメチル２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）アセテート（３．８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＤ４（９７６ｍｇ、２３．８ｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ加えた。混合物を２時間、５℃で撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。反応物を０℃で水（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１５ｇ）の溶液でクエンチした。水（３ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加えた後、混合物をろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）で精製し、黄色オイルとして２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（２．９ｇ、収率８３．１％）を得た。
Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）中のメチル２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）アセテート（３．８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＤ４（９７６ｍｇ、２３．８ｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ加えた。混合物を２時間、５℃で撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。反応物を０℃で水（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１５ｇ）の溶液でクエンチした。水（３ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加えた後、混合物をろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）で精製し、黄色オイルとして２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（２．９ｇ、収率８３．１％）を得た。
【0396】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.19 (brs, 1H), 2.73 (s, 2H).
【0397】
LC-MS (ESI+): 214.0 ([M+H]+).
【0398】
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（２．９ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（２．３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、黄色固体として２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エチル－１，１－ｄ２メタンスルホネート（４．０ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0399】
LC-MS (ESI+): 292.2 ([M+H]+).
【0400】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（２．１２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．１９ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で８５℃まで加熱し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エチル－１，１－ｄ２メタンスルホネート（３．８５ｇ、粗製、１３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を４時間、８５℃で撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕し、オフホワイト色固体として４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（２．４ｇ、２工程の収率５０．２％）を得た。
【0401】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H) ), 3.11 (s, 2H).
【0402】
LC-MS (ESI+): 374.2 ([M+H]+).
【0403】
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のメチル２－メトキシアセテート（３．４８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、５．２当量）の溶液に、アルゴン下、０℃でＴｉＣｌ４（６．３４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、５．２当量）を滴下した。黄色溶液を１５分間撹拌後、ＤＩＥＡ（４．６５ｇ、３６ｍｍｏｌ、５．６当量）を加えた。溶液を１５分間撹拌した。ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下し、６０分間撹拌した。反応混合物を２０℃まで温め、一晩撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、冷水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）で精製し、黄色固体としてメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（１．８５ｇ、収率６０．９％）を得た。
【0404】
LC-MS (ESI+): 478.2 ([M+H]+).
【0405】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（１．８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で濃Ｈ２ＳＯ４（５８２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。反応混合物を１６時間、１００℃で撹拌し、次いで、冷水（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗残留物を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕してろ過し、黄色固体としてメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（１．４ｇ、収率７８．２％）を得た。
【0406】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.08 (s, 2H).
【0407】
LC-MS (ESI+): 460.2 ([M+H]+).
【0408】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３：１、４４ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（１．４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を１．５時間、６５℃で撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、黄色固体として（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（１．１ｇ、収率８１．０％）を得た。
【0409】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (s, 2H).
【0410】
LC-MS (ESI+): 446.0 ([M+H]+).
【0411】
３０ｍＬのステンレス製加圧滅菌器に（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－（メチル－ｄ３）－２－（フェニル－ｄ５）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（３００．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－フェニルエチルアミン（１６．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）およびＩｒ－ｃａｔ（［（（Ｓ）－ＤＴＢＳＩＰＨＯＸ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ、４．８ｍｇ、０．００４当量）を投入した。加圧滅菌器を密閉し、水素化を３６時間、３０ｂａｒの水素下にて７０℃で生じさせた。反応溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を還流した酢酸イソプロピルに溶解させてろ過した。ろ液を室温まで冷却し、それにより結晶化が開始した。形成した結晶をろ過し、乾燥させて、白色固体として化合物８（１４５ｍｇ、収率５４．１％）を得た。
【0412】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 4H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.07 (s, 2H).
【0413】
LC-MS (ESI+): 448.2 ([M+H]+).
【0414】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：９９．７９％ｅｅ。
【0415】
［実施例９］化合物９の合成
【0416】
【化17】
【0417】
プロセス説明
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のキノリン－８－アミン（３０．０ｇ、２０８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アルゴン下、室温でＴＥＡ（２５．３ｇ、２４９．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。塩化ベンゾイル（３５．１ｇ、２４９．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。反応混合物を１４時間、室温で撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１により溶出）で精製し、黄色固体としてＮ－（キノリン－８－イル）ベンズアミド（４５．０ｇ、収率８７．１％）を得た。
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のキノリン－８－アミン（３０．０ｇ、２０８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アルゴン下、室温でＴＥＡ（２５．３ｇ、２４９．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。塩化ベンゾイル（３５．１ｇ、２４９．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。反応混合物を１４時間、室温で撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１により溶出）で精製し、黄色固体としてＮ－（キノリン－８－イル）ベンズアミド（４５．０ｇ、収率８７．１％）を得た。
【0418】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.76 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 5H), 7.49 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H).
【0419】
LC-MS (ESI+): 280.1 ([M+Na]+).
【0420】
３００ｍＬのステンレス製加圧滅菌器にＮ－（キノリン－８－イル）ベンズアミド（５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＤ２Ｏ（１００ｍＬ）を投入した。加圧滅菌器を密閉し、３６時間、１４０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１により溶出）で精製し、白色固体としてＮ－（キノリン－８－イル）ベンズアミド－２，６－ｄ２（２．５ｇ、収率４９．６％）を得た。
【0421】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.75 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3 1H), 7.63 - 7.54 (m, 5H), 7.48 (dd, J = 8.3 Hz, 1H).
【0422】
LC-MS (ESI+): 250.1 ([M+H]+).
【0423】
Ｎ－（キノリン－８－イル）ベンズアミド－２，６－ｄ２（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨ２ＳＯ４水（４０％、１００ｍＬ）の混合物を１４時間、１２０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色固体としてベンゾイック－２，６－ｄ２アシッド（１．８ｇ、収率９２．３％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた（ＨＮＭＲに基づき＞９８％Ｄ）。
【0424】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
【0425】
LC-MS (ESI+): 122.8 ([M-H]-).
【0426】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のベンゾイック－２，６－ｄ２アシッド（１．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化オキサリル（２．３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＦ（数滴）を加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、濃縮してＴＨＦ（１５ｍＬ）に再び溶解させた。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２５％、１５ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を１５分間室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色固体としてベンズアミド－２，６－ｄ２（１．２ｇ、収率７６．９％）を得た。
【0427】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 (brs, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.31 (brs, 1H).
【0428】
LC-MS (ESI+): 124.2 ([M+H]+).
【0429】
トルエン（３０ｍＬ）中のベンズアミド－２，６－ｄ２（１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチル４－ブロモ－３－オキソペンタノエート（３．０５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１０時間後、メチル４－ブロモ－３－オキソペンタノエート（３．０５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の別のバッチを加えた。混合物を２０時間、１１０℃で撹拌し、次いで、濃縮して残留物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１により溶出）で精製し、黄色オイルとしてメチル２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）アセテート（１．３ｇ、収率５７．５％）を得た。
【0430】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
【0431】
LC-MS (ESI+): 233.9 ([M+H]+).
【0432】
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のＬｉＡＨ４（３１３．０ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の氷冷した溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のメチル２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）アセテート（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。反応混合物を１５分間室温で撹拌し、次いで、０℃で水（０．３ｍＬ）およびＮａＯＨ水（１５％、０．３ｍＬ）でクエンチした。水（１．０ｍＬ）を加え、１５分間室温で撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加えた後、混合物をろ過して濃縮し、白色固体として２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エタン－１－オール（１．０ｇ、収率８８．５％）を得た。
【0433】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
【0434】
LC-MS (ESI+): 206.2 ([M+H]+).
【0435】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エタン－１－オール（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（９８６．０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびメタンスルホニルクロリド（８３７ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮し、黄色固体として２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エチルメタンスルホネート（１．２ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0436】
LC-MS (ESI+): 284.1 ([M+H]+).
【0437】
アルゴン下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（６７９．０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（６９７．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８６℃まで加熱し、次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エチルメタンスルホネート（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を５時間、８６℃で撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）中に注いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで粉砕し、黄色固体として４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（９６０ｍｇ、収率６２．７％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0438】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.43 (q, J = 3.7 Hz, 3H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
【0439】
LC-MS (ESI+): 365.9 ([M+H]+).
【0440】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－メトキシアセテート（１．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、５．２当量）の溶液に、ＴｉＣｌ４（２．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、５．２当量）を加え、０℃でＤＩＥＡ（１．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ５．６当量）を滴下した。１５分後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（９６０．０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を４時間、０℃で撹拌し、次いで、０℃の水（４０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）で精製し、黄色オイルとしてメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（７４０．０ｍｇ、収率６０．０％）を得た。
【0441】
LC-MS (ESI+): 470.1 ([M+H]+).
【0442】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（７４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で濃Ｈ２ＳＯ４（２３５．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。反応混合物を１４時間、１００℃で撹拌し、次いで、冷水（３０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕し、黄色固体としてメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（３４０．０ｍｇ、収率４７．２％）を得た。
【0443】
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H) 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
【0444】
LC-MS (ESI+): 452.2([M+H]+).
【0445】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝３：１（１６ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（３４０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（１．１ｍＬ）中のＫＯＨ（２５４．０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を１時間、６５℃で撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕し、黄色固体として（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（２００．０ｍｇ、収率６１．０％）を得た。
【0446】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (q, J = 4.1 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
【0447】
LC-MS (ESI+): 438.0 ([M+H]+).
【0448】
３０ｍＬのステンレス製加圧滅菌器に（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（３５０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－フェニルエチルアミン（１９．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）およびＩｒ－ｃａｔ（［（（Ｓ）－ＤＴＢＳＩＰＨＯＸ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ、７．０ｍｇ、０．００４当量）を投入した。加圧滅菌器を密閉し、水素化を３６時間、３０ｂａｒの水素下にて７０℃で生じさせた。反応溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を還流した酢酸イソプロピルに溶解させてろ過した。ろ液を室温まで冷却し、それにより結晶化が開始した。形成した結晶をろ取し、白色固体として化合物９（１４２．７ｍｇ、収率４０．６％）を得た。
【0449】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49-4.47 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
【0450】
LC-MS (ESI+): 440.1 ([M+H]+).
【0451】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：９９．３７％ｅｅ。
【0452】
［実施例１０］化合物１０の合成
【0453】
【化18】
【0454】
プロセス説明
ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（５３０．０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の氷冷した溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のメチル２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）アセテート（２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下し、１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃で水（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ水（１５％、０．５ｍＬ）でクエンチした。次いで、水（１．５ｍＬ）を加え、１５分間室温で撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加えた後、混合物をろ過して濃縮し、白色固体として２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（１．７ｇ、収率８８．５％）を得た。
ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（５３０．０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の氷冷した溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のメチル２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）アセテート（２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下し、１５分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃で水（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ水（１５％、０．５ｍＬ）でクエンチした。次いで、水（１．５ｍＬ）を加え、１５分間室温で撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加えた後、混合物をろ過して濃縮し、白色固体として２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（１．７ｇ、収率８８．５％）を得た。
【0455】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45-7.41 (m, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
【0456】
LC-MS (ESI+): 208.1 ([M+H]+).
【0457】
ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（１．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびメタンスルホニルクロリド（１．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させて濃縮し、黄色固体として２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エチル－１，１－ｄ２メタンスルホネート（２．２ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0458】
LC-MS (ESI+): 286.0 ([M+H]+).
【0459】
アルゴン下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８６℃まで加熱し、次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エチル－１，１－ｄ２メタンスルホネート（２．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を５時間、８６℃で撹拌し、次いで、水（１５０ｍＬ）中に注いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで粉砕し、黄色固体として４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（１．９ｇ、収率６６．４％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0460】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.11(s, 2H), 2.42 (s, 3H).
【0461】
LC-MS (ESI+): 368.0 ([M+H]+).
【0462】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－メトキシアセテート（２．８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、５．２当量）の溶液に、ＴｉＣｌ４（５．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、５．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、５．６当量）を０℃で滴下した。１５分後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を４時間、０℃で撹拌し、次いで、０℃の水（５０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）で精製し、黄色オイルとしてメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（１．４ｇ、収率５８．０％）を得た。
【0463】
LC-MS (ESI+): 472.0 ([M+H]+).
【0464】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシ－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で濃Ｈ２ＳＯ４（４４０．０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。反応混合物を１４時間、１００℃で撹拌し、次いで、冷水（４５ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕し、黄色固体としてメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（６００．０ｍｇ、収率４５．６％）を得た。
【0465】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【0466】
LC-MS (ESI+): 454.0([M+H]+).
【0467】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝３：１（２０ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（６００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中のＫＯＨ（４４５．０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を１時間、６５℃で撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、濃縮して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮し、黄色固体として（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（５５０．０ｍｇ、収率９４．８％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【0468】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 3H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【0469】
LC-MS (ESI+): 440.0([M+H]+).
【0470】
３０ｍＬのステンレス製加圧滅菌器に（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－（フェニル－２，６－ｄ２）オキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリル酸（５５０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－フェニルエチルアミン（２６．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）、ＴＨＦ（３．２ｍＬ）およびＩｒ－ｃａｔ（［（（Ｓ）－ＤＴＢＳＩＰＨＯＸ）Ｉｒ（ＣＯＤ）］ＢＡｒＦ、８．０ｍｇ、０．００４当量）を投入した。加圧滅菌器を密閉し、水素化を３６時間、３０ｂａｒの水素下にて７０℃で生じさせた。反応溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を還流した酢酸イソプロピルに溶解させてろ過した。ろ液を室温まで冷却し、それにより結晶化が開始した。形成した結晶をろ過し、乾燥させて、白色固体として化合物１０（２５０．０ｍｇ、収率４５．０％）を得た。
【0471】
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48-4.47 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 3H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【0472】
LC-MS (ESI+): 442.1 ([M+H]+).
【0473】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：９９．８１％ｅｅ。
【0474】
［実施例１１］化合物１１の合成
【0475】
【化19】
【0476】
プロセス説明
メチル２，２－ジメトキシアクリレート（５０ｇ、３７２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で３０分間、ＰＣｌ５（７７．６３ｇ、３７２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を３５０ｍＬの密閉管に移し、１４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。粗生成物を油ポンプによる減圧下（１０Ｔｏｒｒ）での蒸留により精製し、留分を５５℃で回収した。これにより無色オイルとしてメチル２－クロロ－２－メトキシアセテート（４３．０ｇ、８３．２％）を得た。
メチル２，２－ジメトキシアクリレート（５０ｇ、３７２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で３０分間、ＰＣｌ５（７７．６３ｇ、３７２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を３５０ｍＬの密閉管に移し、１４０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。粗生成物を油ポンプによる減圧下（１０Ｔｏｒｒ）での蒸留により精製し、留分を５５℃で回収した。これにより無色オイルとしてメチル２－クロロ－２－メトキシアセテート（４３．０ｇ、８３．２％）を得た。
【0477】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.76 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)
【0478】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチル２－クロロ－２－メトキシアセテート（２０．０ｇ、１４４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温でトリフェニルホスフィン（３７．８６ｇ、１４４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮してＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。これにより淡黄色固体として（１，２－ジメトキシ－２－オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４５ｇ、７７．７７％）を得た。
【0479】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（４．０ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．６０ｇ、８９．７８ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でブロモ（メトキシ）メタン（４．２１ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、０℃にてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチしてろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａＣｌ水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルとして４－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（１．５ｇ、３０．０７％）を得た。
【0480】
LC-MS (ESI+): 223 ([M+H]+).
【0481】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.10 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
【0482】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中の４－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－カルバルデヒド（１．５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）および（１，２－ジメトキシ－２－オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２１．６４ｇ、５３．９９ｍｍｏｌ、８．００当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（８．２２ｇ、５３．９９ｍｍｏｌ、８．００当量）を加えた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルとしてメチル（Ｅ）－２－メトキシ－３－（４－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（１．４３ｇ、６８．７％）および無色オイルとしてメチル（Ｚ）－２－メトキシ－３－（４－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（０．３０ｇ、１４．４％）を得た。
【0483】
LC-MS (ESI+): 309 ([M+H]+).
【0484】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
【0485】
２５０ｍＬの圧力反応器中、メタノール（１４０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－２－メトキシ－３－（４－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）アクリレート（１．４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素に対して２０ｗｔ％、０．１４ｇ）を加えた。混合物を、４０ａｔｍの水素雰囲気下、４０時間、室温で水素化した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロエタン（２８ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（７．８９ｇ、９０．８０ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却してろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルとしてメチルメチル２－メトキシ－３－（４－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（７５０．０ｍｇ、５３．２％）を得た。
【0486】
LC-MS (ESI+): 328 ([M+NH4]+).
【0487】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20 - 3.03 (m, 2H).
【0488】
ジオキサン（７．５ｍＬ）中のメチル２－メトキシ－３－（４－（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（７５０ｍｇ、１当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で１，４－ジオキサン（４Ｍ、７．５ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより淡褐色オイルとしてメチル３－（４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－２－メトキシプロパノエート（６００．０ｍｇ、９３．２％）を得た。
【0489】
LC-MS (ESI+): 289 ([M+Na]+).
【0490】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.29 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.14 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.61 (qd, J = 14.4, 6.7 Hz, 2H).
【0491】
ＣＤ３ＯＤ（５ｍＬ、１１２．２９３ｍｍｏｌ、５１．９４当量）およびＤ２Ｏ（５ｍＬ、２７４．６２１ｍｍｏｌ、１２７．０１当量）中のメチル２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）アセテート（５００．０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温でＣｓ２ＣＯ３（２１１３．４ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を新たなＣＤ３ＯＤ（５ｍＬ）およびＤ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で２４時間撹拌した。より長い時間撹拌しても重水素の値は上昇しなかった。得られた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１×３０ｍＬ）で抽出し、水層を合わせた。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ＝３まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。これにより白色固体として２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）アセティック－２，２－ｄ２アシッド（４２０ｍｇ、８８．６０％）を得た。
【0492】
LC-MS (ESI+): 220 ([M+H]+).
【0493】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）によるＤ／Ｈ比：９２．４６％。
【0494】
テトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５８．８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）アセティック－２，２－ｄ２アシッド（１７０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で希釈し、０℃のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフラン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。これにより淡黄色固体として２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－２，２－ｄ２－１－オール（１５５ｍｇ、９７．３９％）を得た。
【0495】
LC-MS (ESI+): 206 ([M+H]+).
【0496】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）によるＤ／Ｈ比：９２．１２％。
【0497】
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－２，２－ｄ２－１－オール（６０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル３－（４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－２－メトキシプロパノエート（５１．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．６６当量）およびＰＰｈ３（１５３．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１０１．８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製し、淡黄色固体としてメチル２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－２，２－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（２０．０ｍｇ、１５．０％）を得た。
【0498】
LC-MS (ESI+): 454 ([M+H]+).
【0499】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－２，２－ｄ２）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（２０．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でＬｉＯＨ（４．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ＝４まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１８ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＨＥＸ：ＭＴＢＥ＝１：１（０．２％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５．５分で６％Ｂ～６％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１１．８；ＲＴ２（分）：１４．１；試料溶剤：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入体積：０．３ｍＬ；実行回数：７）の分取キラルＨＰＬＣで精製し、白色固体として初期の画分（３．２ｍｇ、１６．５％）および白色固体として後期の画分（３．１ｍｇ、１５．９％）を得た。
【0500】
LC-MS (ESI+): 440 ([M+H]+).
【0501】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）によるＤ／Ｈ比：９２．１７％。
【0502】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：＞９９．９９％ｅｅ。
【0503】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.6, 4.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 14.7, 8.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
【0504】
［実施例１２］化合物１２の合成
【0505】
【化20】
【0506】
プロセス説明
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（５３．９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でメチル２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）アセテート－ｄ２（１５０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。これにより淡黄色固体として２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－オール（１４０ｍｇ、１０５．０４％、粗製）を得た。
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（５３．９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でメチル２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）アセテート－ｄ２（１５０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。これにより淡黄色固体として２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－オール（１４０ｍｇ、１０５．０４％、粗製）を得た。
【0507】
LC-MS (ESI+): 208 ([M+H]+).
【0508】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）によるＤ／Ｈ比：９５．５９％。
【0509】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－オール（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル３－（４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－２－メトキシプロパノエート（５０．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．６６当量）およびＰＰｈ３（１５１．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１００．８３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製し、淡黄色固体としてメチル２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１，２，２－ｄ４）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（２８ｍｇ、２１．２３％）を得た。
【0510】
LC-MS (ESI+): 456 ([M+H]+).
【0511】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）によるＤ／Ｈ比：９５．４１％。
【0512】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル２－メトキシ－３－（４－（２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ－１，１，２，２－ｄ４）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）プロパノエート（２８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でＬｉＯＨ（５．８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨを４まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物（２２ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＨＥＸ：ＭｔＢＥ＝１：１（０．２％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で６％Ｂ～６％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１１．７；ＲＴ２（分）：１４．３；試料溶剤：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入体積：０．３ｍＬ；実行回数：７）の分取キラルＨＰＬＣで精製し、白色固体として初期の画分（８．７ｍｇ、３２．０６％）および白色固体として後期の画分（７．３ｍｇ、２６．９０％）を得た。
【0513】
LC-MS (ESI+): 442 ([M+H]+).
【0514】
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）によるＤ／Ｈ比：９５．５７％。
【0515】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ ３μｍ、９０％ヘキサン／９．９９％ＥｔＯＨ／０．０１％ＴＦＡ、２１０ｎｍ）：＞９９．９９％ｅｅ。
【0516】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
【0517】
［実施例１３］ルシフェラーゼリポーターシステムによるＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγ活性に対する化合物の評価
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の培養は、ＡＴＣＣの培養指針に従った。細胞が増殖の対数期にあるときに実験を行った。合計６×１０６の細胞を６０ｍｍの細胞培養ディッシュにまき、３７℃、５％ＣＯ２にて一晩培養した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）３０００とのトランスフェクション試薬を、プラスミドの組み合わせ（ｐＧＬ４．３５［ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４ ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］、ｐＢＩＮＤ－ＲＸＲα、およびｐＢＩＮＤ－ＰＰＰＡＲαの混合物、またはｐＧＬ４．３５［ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４ ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］、ｐＢＩＮＤ－ＲＸＲα、およびｐＢＩＮＤ－ＰＰＰＡＲγの混合物）と混合し、次いで、ディッシュに加えた。３７℃、５％ＣＯ２にて５時間培養した後、細胞をトリプシン処理し、３８４－ウェルのアッセイプレートにまき、その後、３７℃、５％ＣＯ２にて一晩、一連の濃度で試験化合物と培養した。次の日、細胞を溶解し、Ｓｔｅａｄｙ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍによりルシフェラーゼを活性化した。ルシフェラーゼアッセイからの発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＳ／２１０５により測定した。ペルオキシソーム増殖剤活性化転写がルシフェラーゼの発現を制御することから、試験化合物のアゴニスト活性を発光強度により定量化することができる。試験化合物のＥＣ５０値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ ８．０を用いてＰＰＡＲα／γアゴニスト効力について計算し、結果を表１に示した。ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγに対する化合物の選択性をＰＰＡＲγ ＥＣ５０／ＰＰＡＲα ＥＣ５０として表した。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の培養は、ＡＴＣＣの培養指針に従った。細胞が増殖の対数期にあるときに実験を行った。合計６×１０６の細胞を６０ｍｍの細胞培養ディッシュにまき、３７℃、５％ＣＯ２にて一晩培養した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）３０００とのトランスフェクション試薬を、プラスミドの組み合わせ（ｐＧＬ４．３５［ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４ ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］、ｐＢＩＮＤ－ＲＸＲα、およびｐＢＩＮＤ－ＰＰＰＡＲαの混合物、またはｐＧＬ４．３５［ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４ ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］、ｐＢＩＮＤ－ＲＸＲα、およびｐＢＩＮＤ－ＰＰＰＡＲγの混合物）と混合し、次いで、ディッシュに加えた。３７℃、５％ＣＯ２にて５時間培養した後、細胞をトリプシン処理し、３８４－ウェルのアッセイプレートにまき、その後、３７℃、５％ＣＯ２にて一晩、一連の濃度で試験化合物と培養した。次の日、細胞を溶解し、Ｓｔｅａｄｙ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍによりルシフェラーゼを活性化した。ルシフェラーゼアッセイからの発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＳ／２１０５により測定した。ペルオキシソーム増殖剤活性化転写がルシフェラーゼの発現を制御することから、試験化合物のアゴニスト活性を発光強度により定量化することができる。試験化合物のＥＣ５０値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ ８．０を用いてＰＰＡＲα／γアゴニスト効力について計算し、結果を表１に示した。ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγに対する化合物の選択性をＰＰＡＲγ ＥＣ５０／ＰＰＡＲα ＥＣ５０として表した。
【0518】
【表1】
【0519】
［実施例１４］高コレステロール食により誘発される脂質異常症のラットモデルに対する本明細書で提供される化合物の効果
１４．１ 実験材料
６～８週齢の４２匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット；供給源：ＳＰＦ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．；動物証明書番号：１１０３２４２０１１０４４６９６１３。
１４．１ 実験材料
６～８週齢の４２匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット；供給源：ＳＰＦ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．；動物証明書番号：１１０３２４２０１１０４４６９６１３。
【0520】
１４．２ 実験方法
１４．２．１ 高コレステロール食（ＡＳＨＦ４）を用い、ＳＤラットにおいて脂質異常症の動物モデルを誘導した。
１４．２．１ 高コレステロール食（ＡＳＨＦ４）を用い、ＳＤラットにおいて脂質異常症の動物モデルを誘導した。
【0521】
１４．２．２ 雄のＳＤラットに、１４日間、高コレステロール食（ＡＳＨＦ４、Ｄｙｅｔ、Ｃｈｉｎａ）を与えた。投与開始の前日（０日目）、動物を体重および血清指標に基づいて７つの群に分け、高コレステロール食を与え続けた。処置群には、合計１週間、高コレステロール食を続けながら、化合物またはビヒクルのいずれかを経口投与した。動物は処置前に毎日体重を測定し、その日の体重に基づいて朝９：００～９：３０に化合物を与えた。特定の群分けおよび投与計画を表２に示した。
【0522】
【表2】
【0523】
製剤。製剤を週に２回調製した。１．ビヒクル：０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム。５ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウムを９００ｍｌのｄｄＨ２Ｏに加え、完全に溶解するまで撹拌し、次いで、ｄｄＨ２Ｏで１０００ｍｌまで満たした。２．０．６ｍｇ／ｋｇ投与のための作用溶液：０．１２ｍｇ／ｍｌの作用溶液。１２ｍｇの化合物を１００ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに加え、次いで、十分に懸濁するまでボルテックスした。３．０．２ｍｇ／ｋｇ投与のための作用溶液：０．０４ｍｇ／ｍｌの作用溶液。３０ｍｌの０．１２ｍｇ／ｍｌの化合物溶液を、６０ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、次いで、十分に懸濁するまでボルテックスした。
【0524】
１４．２．３ 処置の前日および実験の最終日の終わりに、動物の血液を回収し、血清脂質指標の分析のために血清を分離した。
【0525】
１４．２．４ トリグリセリド（ＴＧ）および遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）の血清指標を自動血液生化学分析装置により決定した。
【0526】
１４．３ 結果
血清脂質分析は、処置の７日後（８日目）、ビヒクル群と比べて、アレグリタザール、化合物２、および化合物４がすべて、０．２ｍｇ／ｋｇおよび０．６ｍｇ／ｋｇの両方の投与レベルで、血清ＴＧレベルおよび血清ＮＥＦＡレベルを有意に低減できることを示した。動物の血清のＴＧおよびＮＥＦＡを図１Ａおよび１Ｂに示し、それらの数値を表３および４にそれぞれ示した。実験の間、異常な臨床観察はなかった。比較目的で、ＧｒａｐｈＰａｄ ８．０ソフトウェアパッケージを用いて、０．２ｍｇ／ｋｇの投与量のそれぞれの化合物の結果についてＴ検定の統計分析を行った。０．２ｍｇ／ｋｇの投与レベルで、アレグリタザールと比べて、化合物２はＴＧおよびＮＥＦＡを有意に低減することができ（Ｐ＜０．０５）、化合物４はＮＥＦＡを有意に低減することができた（Ｐ＜０．０５）。
血清脂質分析は、処置の７日後（８日目）、ビヒクル群と比べて、アレグリタザール、化合物２、および化合物４がすべて、０．２ｍｇ／ｋｇおよび０．６ｍｇ／ｋｇの両方の投与レベルで、血清ＴＧレベルおよび血清ＮＥＦＡレベルを有意に低減できることを示した。動物の血清のＴＧおよびＮＥＦＡを図１Ａおよび１Ｂに示し、それらの数値を表３および４にそれぞれ示した。実験の間、異常な臨床観察はなかった。比較目的で、ＧｒａｐｈＰａｄ ８．０ソフトウェアパッケージを用いて、０．２ｍｇ／ｋｇの投与量のそれぞれの化合物の結果についてＴ検定の統計分析を行った。０．２ｍｇ／ｋｇの投与レベルで、アレグリタザールと比べて、化合物２はＴＧおよびＮＥＦＡを有意に低減することができ（Ｐ＜０．０５）、化合物４はＮＥＦＡを有意に低減することができた（Ｐ＜０．０５）。
【0527】
【表3】
【0528】
【表4】
【0529】
［実施例１５］ＩＣＲマウスの体重に対する７日連続の経口強制投与の効果
１５．１ 実験材料
６～８週齢の７０匹の雄のＩＣＲマウス；供給源：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｌａｎｎｅｄ Ｐａｒｅｎｔｈｏｏｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ。
１５．１ 実験材料
６～８週齢の７０匹の雄のＩＣＲマウス；供給源：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｌａｎｎｅｄ Ｐａｒｅｎｔｈｏｏｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ。
【0530】
１５．２ 方法
順化の３日後、ＩＣＲマウスを体重に従って群分けした。群分けの日を０日目として指定した。群分けの後、１日当たり１回の７日連続の経口強制投与により、ビヒクルまたは化合物のいずれかを投与した。投与量および群分けを表５に示した。動物の体重を毎日測定して記録した。
順化の３日後、ＩＣＲマウスを体重に従って群分けした。群分けの日を０日目として指定した。群分けの後、１日当たり１回の７日連続の経口強制投与により、ビヒクルまたは化合物のいずれかを投与した。投与量および群分けを表５に示した。動物の体重を毎日測定して記録した。
【0531】
【表5】
【0532】
製剤。製剤を週に２回調製した。１．ビヒクル：０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム。２．５ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウムを量り、５００ｍｌのｄｄＨ２Ｏと混合し、完全に溶解するまで撹拌した。２．１ｍｇ／ｋｇ投与のための作用溶液：０．１ｍｇ／ｍｌの作用溶液。３ｍｇの化合物を３０ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに加え、次いで、十分に懸濁するまでボルテックスした。３．０．２ｍｇ／ｋｇ投与のための作用溶液：０．０２ｍｇ／ｍｌの作用溶液。６ｍｌの０．１ｍｇ／ｍｌの化合物溶液を、２４ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、次いで、十分に懸濁するまで撹拌した。
【0533】
１５．３ 結果
ＩＣＲマウスの体重変化に対する化合物の効果を表６および図２Ａに示した。実験の間、動物の体重は時間とともに徐々に増加した。０．２ｍｇ／ｋｇ（４日目および５日目）および１ｍｇ／ｋｇ（６日目）の投与量でのアレグリタザール群の毎日の平均体重増加は、ビヒクル群よりも有意に大きかった。ビヒクル群と比べて、０．２ｍｇ／ｋｇの低い投与量での化合物２群の毎日の体重増加は、研究を通して有意な差はなかった。１ｍｇ／ｋｇの高い投与量での（４日目および５日目）化合物２群の毎日の平均体重増加は、ビヒクル群よりも有意に大きかった。１ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物４および１０の体重増加は、それぞれ、４日目～７日目にビヒクル群よりも有意に大きかった。完全なデータを表６に示した。比較目的で、それぞれの治療群からビヒクル群の平均体重増加を差し引くことで得られる、処置の正味の体重増加を計算し、図２Ｂに示した。
ＩＣＲマウスの体重変化に対する化合物の効果を表６および図２Ａに示した。実験の間、動物の体重は時間とともに徐々に増加した。０．２ｍｇ／ｋｇ（４日目および５日目）および１ｍｇ／ｋｇ（６日目）の投与量でのアレグリタザール群の毎日の平均体重増加は、ビヒクル群よりも有意に大きかった。ビヒクル群と比べて、０．２ｍｇ／ｋｇの低い投与量での化合物２群の毎日の体重増加は、研究を通して有意な差はなかった。１ｍｇ／ｋｇの高い投与量での（４日目および５日目）化合物２群の毎日の平均体重増加は、ビヒクル群よりも有意に大きかった。１ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物４および１０の体重増加は、それぞれ、４日目～７日目にビヒクル群よりも有意に大きかった。完全なデータを表６に示した。比較目的で、それぞれの治療群からビヒクル群の平均体重増加を差し引くことで得られる、処置の正味の体重増加を計算し、図２Ｂに示した。
【0534】
【表6】
【0535】
［実施例１６］ｄｂ／ｄｂ ＩＩ型糖尿病モデルに対する本明細書で提供される化合物の薬力学的研究
１６．１ 実験材料
１６．１ 実験材料
【0536】
【表A】
【0537】
１６．２ 実験方法
１６．２．１ 実験における群分け：６匹のＷｉｌｄマウスを対照群として用いた（群１）。４５匹のＤｂ／ｄｂマウスを、体重、血清トリグリセリド（ＴＧ）レベル、およびランダム血液グルコースレベルに基づいて処置の開始前に５群に均等に分けた。
１６．２．１ 実験における群分け：６匹のＷｉｌｄマウスを対照群として用いた（群１）。４５匹のＤｂ／ｄｂマウスを、体重、血清トリグリセリド（ＴＧ）レベル、およびランダム血液グルコースレベルに基づいて処置の開始前に５群に均等に分けた。
【0538】
１６．２．２ 製剤。製剤を週に２回調製した。１．ビヒクル：０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム。２．５ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウムを量り、完全に溶解するまで５００ｍｌのｄｄＨ２Ｏと混合した。２．１ｍｇ／ｋｇ投与のための作用溶液：０．１ｍｇ／ｍｌの作用溶液。３ｍｇの化合物を３０ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに加え、次いで、十分に懸濁するまでボルテックスした。３．０．２ｍｇ／ｋｇ投与のための作用溶液：０．０２ｍｇ／ｍｌの作用溶液。６ｍｌの０．１ｍｇ／ｍｌの化合物溶液を、２４ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、次いで、十分に懸濁するまで撹拌した。４．０．０５ｍｇ／ｋｇ投与のための作用溶液：０．００５ｍｇ／ｍｌの作用溶液。６ｍｌの０．０２ｍｇ／ｍｌの化合物溶液を、１８ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、次いで、十分に懸濁するまで撹拌した。
【0539】
１６．２．３ 投与：動物を群分けに従い経口投与した：ビヒクル（群２）、０．２ｍｇ／ｋｇの投与レベルでのアレグリタザール（群３）、および０．０５ｍｇ／ｋｇ（群４）、０．２ｍｇ／ｋｇ（群５）または１ｍｇ／ｋｇ（群６）のいずれかの投与レベルでの化合物２。すべての動物の体重をそれぞれの投与前に毎日測定し、１４日連続して毎日処置した。
【0540】
１６．２．４ 研究結果は、研究を通しての毎日の体重；研究の６日目および１２日目の投与前の血清ＴＧレベル；研究の７日目および１４日目の投与前のランダム血液グルコースレベル；ならびに研究の１４日目に行われた経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）からの結果を含む。
【0541】
１６．３ データ分析
すべてのデータをＥｘｃｅｌファイルに取り込み、平均±ＳＥＭとして示した。Ｏｎｅ－ｗａｙまたはＴｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによるデータの統計分析のためにＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０ソフトウェアを用い、Ｐ＜０．０５を有意差の基準とした。
すべてのデータをＥｘｃｅｌファイルに取り込み、平均±ＳＥＭとして示した。Ｏｎｅ－ｗａｙまたはＴｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによるデータの統計分析のためにＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０ソフトウェアを用い、Ｐ＜０．０５を有意差の基準とした。
【0542】
１６．４ 実験結果
アレグリタザールおよび化合物２のすべての群の両方が、ビヒクル群と比べた場合、脂質、遊離脂肪酸および血液グルコースのレベルを有意に低下させ、体重を有意に増加させた。
アレグリタザールおよび化合物２のすべての群の両方が、ビヒクル群と比べた場合、脂質、遊離脂肪酸および血液グルコースのレベルを有意に低下させ、体重を有意に増加させた。
【0543】
１６．４．１ 動物の体重
アレグリタザールおよび異なる投与量の化合物２で処置されたｄｂ／ｄｂモデル動物の体重変化を図３に示す。図３に示すように、アレグリタザールの投与群（０．２ｍｇ／ｋｇ）および化合物２の投与群（０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ）の動物の体重は、実験の間、時間とともに徐々に増加し、毎日の平均体重（１０日目～１５日目）はすべてビヒクル群よりも有意に大きかった。
アレグリタザールおよび異なる投与量の化合物２で処置されたｄｂ／ｄｂモデル動物の体重変化を図３に示す。図３に示すように、アレグリタザールの投与群（０．２ｍｇ／ｋｇ）および化合物２の投与群（０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ）の動物の体重は、実験の間、時間とともに徐々に増加し、毎日の平均体重（１０日目～１５日目）はすべてビヒクル群よりも有意に大きかった。
【0544】
１６．４．２ 動物の血液の生化学的指標
動物の血液の生化学的指標であるＴＧを６日目および１２日目に測定し、結果を図４Ａおよび４Ｂに示した。図４Ａおよび４Ｂに示すように、アレグリタザールまたは異なる投与量での化合物２のいずれかで処置された群の血清ＴＧレベルは、６日目および１２日目のビヒクル群よりも有意に低く、最大の効果は群６で観察された（化合物２、１ｍｇ／ｋｇ）。
動物の血液の生化学的指標であるＴＧを６日目および１２日目に測定し、結果を図４Ａおよび４Ｂに示した。図４Ａおよび４Ｂに示すように、アレグリタザールまたは異なる投与量での化合物２のいずれかで処置された群の血清ＴＧレベルは、６日目および１２日目のビヒクル群よりも有意に低く、最大の効果は群６で観察された（化合物２、１ｍｇ／ｋｇ）。
【0545】
１６．４．３ ランダム血液グルコース
実験期間のｄｂ／ｄｂモデル動物のランダム血液グルコースに対するアレグリタザールおよび異なる投与量の化合物２の効果を、図５に示した。ビヒクル群と比べて、アレグリタザールまたは異なる投与量の化合物２のいずれかにより処置された動物のランダム血液グルコースレベルは、７日目に低下した。そのような低下は、群３（アレグリタザール、０．２ｍｇ／ｋｇ）および群６（化合物２、１ｍｇ／ｋｇ）で統計的有意性に達したが、群４および５（化合物２、０．０５ｍｇ／ｋｇおよび０．２ｍｇ／ｋｇ）では達しなかった。１４日目に、血液グルコース低下のより顕著な効果が、７日目と比べて群２（ビヒクル）に対して群６（化合物２、１ｍｇ／ｋｇ）で観察されたが、群３および５（アレグリタザール、０．２ｍｇ／ｋｇ、および化合物２、０．２ｍｇ／ｋｇ）は同様の効果を示した。一方、群３（化合物２、０．０５ｍｇ／ｋｇ）のそのような効果は、やはり統計的有意性に達しなかった。従って、化合物２は、アレグリタザールと比べた場合、血液グルコースの低下に対してわずかに弱い効果を有した（表７）。
実験期間のｄｂ／ｄｂモデル動物のランダム血液グルコースに対するアレグリタザールおよび異なる投与量の化合物２の効果を、図５に示した。ビヒクル群と比べて、アレグリタザールまたは異なる投与量の化合物２のいずれかにより処置された動物のランダム血液グルコースレベルは、７日目に低下した。そのような低下は、群３（アレグリタザール、０．２ｍｇ／ｋｇ）および群６（化合物２、１ｍｇ／ｋｇ）で統計的有意性に達したが、群４および５（化合物２、０．０５ｍｇ／ｋｇおよび０．２ｍｇ／ｋｇ）では達しなかった。１４日目に、血液グルコース低下のより顕著な効果が、７日目と比べて群２（ビヒクル）に対して群６（化合物２、１ｍｇ／ｋｇ）で観察されたが、群３および５（アレグリタザール、０．２ｍｇ／ｋｇ、および化合物２、０．２ｍｇ／ｋｇ）は同様の効果を示した。一方、群３（化合物２、０．０５ｍｇ／ｋｇ）のそのような効果は、やはり統計的有意性に達しなかった。従って、化合物２は、アレグリタザールと比べた場合、血液グルコースの低下に対してわずかに弱い効果を有した（表７）。
【0546】
【表7】
【0547】
１６．４．４ 動物における耐糖能試験
実験の終わりに、異なる化合物で処置されたｄｂ／ｄｂ動物に対して経口耐糖能試験を行った。試験後１２０分以内で、それぞれの時点での血液グルコース値および血液グルコース－時間曲線下の面積を図６Ａおよび６Ｂに示した。ビヒクル群と比べて、アレグリタザールおよび異なる投与量の化合物２の両方の血液グルコースレベルが、それぞれの時点で有意に低下した。なかでも、試験品アレグリタザール（０．２ｍｇ／ｋｇ、Ｐ＜０．００１）および化合物２（０．２ｍｇ／ｋｇ、Ｐ＜０．０１および１ｍｇ／ｋｇ、Ｐ＜０．０００１）のＡＵＣ０－１２０分が、ビヒクル群よりも有意に低かった。更に、アレグリタザールと比べた場合、同じ投与レベル（０．２ｍｇ／ｋｇ）の化合物２のＡＵＣ０－１２０分がより高く、より低いＰＰＡＲγ活性を示した。更に、群４（化合物２、０．０５ｍｇ／ｋｇ）の結果は減少傾向を示したが、ビヒクル群と比べた場合、すべての時点で統計的有意性に達しなかった。
実験の終わりに、異なる化合物で処置されたｄｂ／ｄｂ動物に対して経口耐糖能試験を行った。試験後１２０分以内で、それぞれの時点での血液グルコース値および血液グルコース－時間曲線下の面積を図６Ａおよび６Ｂに示した。ビヒクル群と比べて、アレグリタザールおよび異なる投与量の化合物２の両方の血液グルコースレベルが、それぞれの時点で有意に低下した。なかでも、試験品アレグリタザール（０．２ｍｇ／ｋｇ、Ｐ＜０．００１）および化合物２（０．２ｍｇ／ｋｇ、Ｐ＜０．０１および１ｍｇ／ｋｇ、Ｐ＜０．０００１）のＡＵＣ０－１２０分が、ビヒクル群よりも有意に低かった。更に、アレグリタザールと比べた場合、同じ投与レベル（０．２ｍｇ／ｋｇ）の化合物２のＡＵＣ０－１２０分がより高く、より低いＰＰＡＲγ活性を示した。更に、群４（化合物２、０．０５ｍｇ／ｋｇ）の結果は減少傾向を示したが、ビヒクル群と比べた場合、すべての時点で統計的有意性に達しなかった。
【0548】
【表8】
【0549】
１６．５ 考察
本開示において、我々は、より良いα／γ活性を有する新規化合物、即ち化合物２を得た。
本開示において、我々は、より良いα／γ活性を有する新規化合物、即ち化合物２を得た。
【0550】
インビトロ転写活性実験は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ経路を活性化する化合物のＥＣ５０がナノモルレベルであり、化合物２が良好なインビトロ生物活性を有することを示した。アレグリタザールと比べて、化合物２は優れたＰＰＡＲαアゴニスト活性およびより弱いＰＰＡＲγアゴニスト能を示した。
【0551】
脂質異常症ラットモデル実験は、化合物２および化合物４が動物において血中脂質レベルを効果的かつ有意に低減できたことを示した。更に、低用量レベルでの化合物２および化合物４は、対応する濃度のアレグリタザールよりも良好な血中脂質低減効果を有していた。従って、結果は、化合物２および化合物４が低用量レベルでより良好なＰＰＡＲα活性を有し、より良好な脂質低減効果をもたらすことを示した。
【0552】
ＩＣＲマウス体重実験は、低用量レベルの化合物２による処置後、動物の体重が、有意な変化のない対照群に匹敵したことを示した。これに対し、同じ用量レベルのアレグリタザールは体重の有意な増加をもたらした。体重増加はＰＰＡＲγのよく知られた副作用であることから、このことは、低用量レベルで化合物のＰＰＡＲγ活性がアレグリタザールよりも弱かったことを示した。
【0553】
ｄｂ／ｄｂマウスの研究は、化合物２がＩＩ型糖尿病マウスにおいて血液グルコースレベルおよびトリグリセリド含有量を効果的に低減できたことを示した。このことは、化合物２がＰＰＡＲγのインビトロ生物学的効果を示し、血液グルコースを制御できることを示した。更に、同じ用量レベルの化合物２は、アレグリタザールと同様の血液グルコース低下効果を得ることができる。従って、化合物２のＰＰＡＲγ経路に対するアゴニスト作用は、グルコースホメオスタシスの制御を得るのに十分である。
【0554】
［実施例１７］糖尿病性ネフロパシーの薬力学的モデル
１７．１ 実験方法
１７．１．１ 動物：５週齢の野生型マウスおよびｄｂ／ｄｂ：ＢＬＫＳ雄マウスをＪｉａｎｇｓｕ ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ，Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。動物を１２時間の明／暗サイクルにてＳＰＦ環境で飼育した。飼育温度を２２～２６℃に、湿度を４０％～６０％に維持した。マウスを自由に食事および水が取れるようにした。６週齢で、ｄｂ／ｄｂマウスを２．５％イソペンタンで麻酔し、右側腎臓を除去する一側腎摘出術に供した。術後にブプレノルフィンを適用した。
１７．１ 実験方法
１７．１．１ 動物：５週齢の野生型マウスおよびｄｂ／ｄｂ：ＢＬＫＳ雄マウスをＪｉａｎｇｓｕ ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ，Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。動物を１２時間の明／暗サイクルにてＳＰＦ環境で飼育した。飼育温度を２２～２６℃に、湿度を４０％～６０％に維持した。マウスを自由に食事および水が取れるようにした。６週齢で、ｄｂ／ｄｂマウスを２．５％イソペンタンで麻酔し、右側腎臓を除去する一側腎摘出術に供した。術後にブプレノルフィンを適用した。
【0555】
１７．１．２ 手順。術後２週間で、ｄｂ／ｄｂマウスを無作為に５群に割り当てた。野生型マウスを対照動物として用いた。ここで合計５つの動物群をこの研究に含めた：群１、ビヒクルを投与する６匹の動物の対照群；群２、ビヒクルを投与する１０匹の動物のビヒクル群；群３、０．１ｍｇ／ｋｇの化合物２を投与する１０匹の動物の化合物－低群；群４、０．３ｍｇ／ｋｇの化合物２を経口投与する１０匹の動物の化合物－中程度群；および群５、１ｍｇ／ｋｇの化合物２を投与する１０匹の動物の化合物－高群。化合物は１０週間、１日当たり１回経口投与した。
【0556】
１７．１．３ 製剤。製剤を週に２回調製した。１．ビヒクル：０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム。２．５ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウムを量り、完全に溶解するまで５００ｍｌのｄｄＨ２Ｏと混合した。２．１ｍｇ／ｋｇ投与のための作用溶液：０．２ｍｇ／ｍｌの作用溶液。６ｍｇの化合物を３０ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに加え、次いで、十分に懸濁するまでボルテックスした。３．０．３ｍｇ／ｋｇ投与のための作用溶液：０．０６ｍｇ／ｍｌの作用溶液。６ｍｌの０．１ｍｇ／ｍｌの化合物溶液を、１４ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、次いで、十分に懸濁するまで撹拌した。４．０．１ｍｇ／ｋｇ投与のための作用溶液：０．０２ｍｇ／ｍｌの作用溶液。２ｍｌの０．２ｍｇ／ｍｌの化合物溶液を、１８ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、次いで、十分に懸濁するまで撹拌した。
【0557】
化合物投与後の第５週および第９週に、マウスを採尿のために代謝ケージに入れた。アルブミンレベルを２４時間アルブミン排せつの計算のために測定した。処置後の第１０週に、動物を腎臓の解剖のために屠殺した。腎臓を１０％中性緩衝ホルマリンに固定し、次いで、病理組織学的分析のためにパラフィン包埋した。糸球体基底膜、メサンギウム拡大、結節性硬化症および糸球体硬化症を評価することにより、糸球体硬化症を判定した。重症度を以下のように格付けした；０：正常；１：糸球体基底膜の肥厚：光学顕微鏡検査による単離した糸球体基底膜の肥厚および軽度の非特異的な変化；２：軽度（ＩＩａ）または重度（ＩＩｂ）のメサンギウム拡大：軽度または重度のメサンギウム拡大があるが、結節性硬化症または糸球体の５０％を超える広範囲の糸球体硬化症はない糸球体；３：結節性硬化症：メサンギウム基質に結節性増大のある少なくとも１つの糸球体；４：進行した糖尿病性糸球体硬化症：硬化が糖尿病性ネフロパシーに起因するという他の臨床的または病理組織学的な証拠のある５０％を超える広範囲の糸球体硬化症。尿細管損傷を以下のように採点した：０：明らかな病変なし；１：２５％までの尿細管病変の関与；２：尿細管の２５％～５０％の病変；３：５０％～７５％の尿細管病変および４級：＞７５％の尿細管病変。
【0558】
１７．１．４ データは平均±ＳＥＭで示した。統計的分析にＧｒａｐｈｐａｄ ８．０ソフトウェアを用いた。値間の差はｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡにより分析した。病理組織学的スコア間の差はＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック検定により分析した。すべての値を群２と比較した。
【0559】
１７．２ 結果。１．２４時間尿中アルブミン。ビヒクルで処置した一側腎摘出術を施していないｄｂ／ｄｂマウスでは、２４時間尿中アルブミンが対照と比べて１０倍を超えて増加した。化合物２は、化合物投与後の第５週および第９週に２４時間尿中アルブミンを有意に低減した。尿中アルブミンの５０％を超える低減が化合物２の処置で得られた（図７）。２．糸球体硬化症。図８Ａに示すように、対照動物は正常な糸球体外観および糸球体体積を有する。しかしながら、ビヒクルで処置したｄｂ／ｄｂ動物においてはメサンギウム拡大、糸球体基底膜の肥厚および結節性硬化症が観察された。化合物２は、糸球体損傷を抑制し、糸球体肥大を改善した。動物が高用量の化合物２を与えられた後、病理組織学的スコアおよび糸球体体積の両方が統計的に有意に低下した（図８Ｂおよび８Ｃ）。３．尿細管損傷。病理組織学的分析は、対照動物は正常な尿細管構造を有するが、ビヒクルで処置した動物は尿細管拡張、基底膜の肥厚／尿細管委縮および尿細管円柱が進行したことを示した。すべての投与量レベルの化合物２がある程度尿細管損傷を改善した（図８Ｄ）。
【0560】
［実施例１８］片側尿管閉塞のラットモデルにおける腎損傷の改善に対する化合物２の効果
１８．１ 実験方法
１８．１．１ ２４０～２６０ｇの体重の雄ＳＤラットを１２時間の明／暗サイクルにてＳＰＦ環境で飼育した。飼育温度を２２～２６℃に、湿度を４０％～６０％に維持した。ラットに標準的な食事を与え、自由に食事および水が取れるようにした。
１８．１ 実験方法
１８．１．１ ２４０～２６０ｇの体重の雄ＳＤラットを１２時間の明／暗サイクルにてＳＰＦ環境で飼育した。飼育温度を２２～２６℃に、湿度を４０％～６０％に維持した。ラットに標準的な食事を与え、自由に食事および水が取れるようにした。
【0561】
１８．１．２ 製剤。製剤を週に２回調製した。１．ビヒクル：０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムを、１７．１．３に記載のように調製した。２．化合物２およびアレグリタザールのいずれかの０．２ｍｇ／ｍｌの溶液。６ｍｇの化合物を３０ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに加え、次いで、十分に懸濁するまでボルテックスした。３．０．２ｍｇ／ｋｇの投与のための化合物２およびアレグリタザールのいずれかの０．０２ｍｇ／ｍｌの溶液。２ｍｌの０．２ｍｇ／ｍｌの溶液を、１８ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、次いで、十分に懸濁するまで撹拌した。
【0562】
１８．１．３ 手順。順化後、動物を無作為に以下の群に割り当てた：１０ｍｌ／ｋｇのビヒクルを投与する８匹のラットの対照群；１０ｍｌ／ｋｇのビヒクルを投与する１０匹のラットのモデル群、０．２ｍｇ／ｋｇのアレグリタザールを投与する１０匹の動物の参照群；および０．２ｍｇ／ｋｇの化合物２を投与する１０匹の動物の化合物群。ビヒクルまたは化合物を毎日、経口強制投与した。化合物処置の２日目に片側尿管閉塞を行った。化合物投与後１時間に、モデル群、参照群および化合物群の動物に、イソフルラン麻酔下で尿道結紮を行った。側腹切開を行って左側尿管を露出させ、４－０外科縫合糸を用い、２箇所の結紮を行って尿管閉塞を得た。２箇所の結紮点の間で尿管を切断した。対照群の動物を、結紮および切断を除いて同じ外科処置に供した。外科処置後、それぞれの群の動物に、１２日以上、合計で１４処置日の間、ビヒクルまたは化合物を与え続けた。
【0563】
１４日の化合物処置後、ラットを屠殺した。閉塞した腎を量り、組織学のために回収した。組織試料をホルマリンで固定し、次いで、パラフィン包埋した。包埋した組織を薄片にしてヘマトキシリンおよびエオシンならびにマッソントリクロームで染色し、腎構造および線維症を判定した。局所性病変は亀裂、尿細管拡張、尿細管閉塞および壊死を含み、生検の病変領域のパーセンテージとしてそれぞれ０から４の間のスコアを与えた（スコア０：Ｎｏ，１：＜２５％；２：２５％～５０％、３：５０％～７５％、４：＞７５％）。腎損傷の重症度を病変の合計スコアにより評価した。腎線維症をマッソントリクロームで染色された領域のパーセンテージに基づいて０～４として格付けした（スコア０：Ｎｏ，１：＜２５％；２：２５％～５０％、３：５０％～７５％、４：＞７５％）。
【0564】
１８．１．４ データは平均±ＳＥＭで示した。多重比較をＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック検定により分析した。モデル群との差を比較するためにダネット検定を用いた。ｐ値＜０．０５を統計的に有意であると見なした。
【0565】
１８．１．５ 結果。ビヒクルを投与したモデル群と比べた場合、０．２ｍｇ／ｋｇの化合物２は、腎臓局所性病変、被覆亀裂、尿細管拡張、尿細管閉塞、線維症、および壊死からなる合計スコアを有意に改善した（図９）。一方、参照化合物であるアレグリタザールは、０．２ｍｇ／ｋｇの同じ用量の合計スコアにおいて統計的に有意な改善は得られなかった。従って、化合物２は、片側尿管閉塞により引き起こされる腎損傷の予防および軽減においてアレグリタザールよりも優れている。
【0566】
本明細書で開示および請求されたすべての組成物および方法は、本開示に照らして過度の実験をすることなく作り上げ、行うことができる。本発明の組成物および方法は好ましい実施形態の観点から記載されているが、本発明の概念、趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された方法に対して、および方法における工程または一連の工程において、バリエーションが適用されうることが当業者には明らかである。より具体的には、化学的にも生理学的にも関連するある物質が、同じかまたは同様の結果が得られながら本明細書に記載された物質を置換しうることが明らかである。すべてのそのような同様の置換および改良は当業者に明らかであり、添付の特許請求の範囲により規定された本発明の趣旨、範囲および概念内にあると見なされる。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図9】
【国際調査報告】