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特表2024-532814プリナブリン又はその製剤中の不純物及びその使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-10

(54)【発明の名称】プリナブリン又はその製剤中の不純物及びその使用

(51)【国際特許分類】

C07D 403/06 20060101AFI20240903BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240903BHJP

A61K 31/497 20060101ALI20240903BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20240903BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20240903BHJP

【ＦＩ】

C07D403/06 CSP

A61P43/00 121

A61K31/497

A61P35/00

A61P35/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024508808

(86)(22)【出願日】2022-07-25

(85)【翻訳文提出日】2024-04-08

(86)【国際出願番号】 CN2022107702

(87)【国際公開番号】W WO2023016237

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】202110932963.5

(32)【優先日】2021-08-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】524055850

【氏名又は名称】ビヨンドスプリングファーマシューティカルズ，インク

【氏名又は名称原語表記】ＢＥＹＯＮＤＳＰＲＩＮＧＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100129300

【弁理士】

【氏名又は名称】丹羽俊輔

(72)【発明者】

【氏名】何成江

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼丹▲揚▼

(72)【発明者】

【氏名】毛建民

(72)【発明者】

【氏名】杜▲麗▼▲華▼

(72)【発明者】

【氏名】黄▲嵐▼

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC48

4C086GA07

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA13

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086MA60

4C086MA66

4C086NA20

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、プリナブリン及びその製剤における不純物及びその使用に関し、前記不純物は式Ｉで表される構造を有し、プリナブリンが中性の条件又は酸性の条件において酸化分解して得られ、プリナブリン又はその製剤の品質管理において重要な意義がある。
【化９】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(I)に示す化合物。

【化7】

【請求項2】

i)プリナブリンと、ii)請求項１記載の式(I)に示す化合物とを含むことを特徴とする組成物。

【請求項3】

プリナブリンと式(I)に示す化合物の質量比は1～10000：10000～1であることを特徴とする請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

プリナブリンの含有量の範囲は0.01％～99.99％であることを特徴とする請求項２に記載の組成物。

【請求項5】

i’)請求項２に記載の組成物と、ii’)薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。

【請求項6】

前記薬物組成物は、注射剤、錠剤、カプセル剤、エアゾール剤、坐剤、フィルム剤、滴丸剤、外用リニメント剤、放出制御型又は徐放型又はナノ製剤でもよいことを特徴とする請求項５に記載の薬物組成物。

【請求項7】

前記組成物の単回投与量は約1mg～300mgであることを特徴とする請求項５に記載の薬物組成物。

【請求項8】

請求項１に記載の式(I)に示す化合物を製造する方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする方法。
１）不活性溶媒の中で、中性又は酸性の条件において、プリナブリンと酸化剤を反応させ、式(I)に示す化合物を得る。

【化8】

【請求項9】

請求項１に記載の式(I)に示す化合物の使用であって、プリナブリンの原薬又はその製剤の品質管理の標準品のためであることを特徴とする使用。

【請求項10】

前記管理は、高速液体クロマトグラフィーによってプリナブリンの原薬又はその製剤における式(I)に示す化合物の含有量を測定し、面積正規化法によって算出することであることを特徴とする請求項７に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬の分野に属し、具体的に、プリナブリン又はその製剤中の不純物及びその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

プリナブリン（(3Z,6Z)-3-[(5-t-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチリデン]-6-(フェニルメチリデン)ピペラジン-2,5-ジオン）は、海洋及び陸生のアスペルギルス属の菌種から発見されたジケトピペラジンであるフェニラヒスチン（pHenylahistin）（ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）の合成アナログで、その構造は次の通りである。

【化1】

【0003】

プリナブリンは、構造上、コルヒチン及びそのコンブレタスタチン（combretastatin）様アナログ（例えば、コンブレタスタチンリン酸塩）と異なり、そしてチューブリンの単量体におけるコルヒチン結合部位又はその周辺に結合する。先の研究では、コルヒチンと比べ、プリナブリンは低濃度において血管内皮細胞のチューブリンの解離及び単層透過性を誘導することが示され、そして、プリナブリンはJurkat白血病細胞内におけるアポトーシスを誘導することが示された。プリナブリンは、末期悪性腫瘍（肺癌、前立腺癌や結腸癌）を罹患した患者において単一の試薬としての研究で優れた薬物動態学、薬効学及び安全特性を示す。

【0004】

不純物の研究は、薬品の研究・開発における重要な内容で、薬品の研究・開発の終始を貫き、直接薬品の安全性、有効性及び品質管理に影響する。薬物の品質管理は、主に、活性成分の含有量及び関連物質の含有量の制御で、特に関連物質の含有量は薬用の要求を満たす必要があり、その不純物は主に合成過程及び薬物分解によるものである。薬物の品質の検出過程において、含有しうる薬物の品質を管理するために、対照品として高純度の不純物が必要である。そのため、プリナブリン及びその薬物組成物の品質管理には、プリナブリンの不純物の標準品を提供することは重要な意義がある。

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、プリナブリンの不純物及びその製造方法、ならびに薬品の品質管理における使用を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の第一の側面では、式（I）に示す化合物を提供する。

【化2】

【0007】

本発明の第二の側面では、i)プリナブリンと、ii)第一の側面に記載の式（I）に示す化合物とを含む組成物を提供する。

【0008】

もう一つの好適な例において、前記組成物は、（ａ）安全で治療有効量のプリナブリンの多形体又はその薬物的に許容される塩と、（ｂ）薬物的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせとを含む。

【0009】

もう一つの好適な例において、前記の希釈剤は、ポリエチレングリコール15-ヒドロキシステアレートを含む。

【0010】

もう一つの好適な例において、前記の希釈剤はプロピレングリコールを含む。

【0011】

もう一つの好適な例において、前記の希釈剤は、ポリエチレングリコール15-ヒドロキシステアレート及びプロピレングリコールを含む。

【0012】

もう一つの好適な例において、前記の希釈剤はポリエチレングリコール15-ヒドロキシステアレート及びプロピレングリコールで、中では、ポリエチレングリコール15-ヒドロキシステアレートは約40重量％でかつプロピレングリコールは約60重量％である。

【0013】

もう一つの好適な例において、プリナブリンと式(I)に示す化合物の質量比は1～10000：10000～1である。

【0014】

もう一つの好適な例において、プリナブリンの含有量の範囲は0.01％～99.99％である。

【0015】

本発明の第三の側面では、i’)第二の側面に記載の組成物と、ii’)薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。

【0016】

もう一つの好適な例において、前記薬物組成物は、注射剤、錠剤、カプセル剤、エアゾール剤、坐剤、フィルム剤、滴丸剤、外用リニメント剤、放出制御型又は徐放型又はナノ製剤でもよい。

【0017】

もう一つの好適な例において、前記組成物の単回投与量は約1mg～約300mgである。

【0018】

本発明の第四の側面では、本発明の第一の側面に記載の式(I)に示す化合物を製造する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する：

【化3】

【0019】

１）不活性溶媒の中で、中性又は酸性の条件において、プリナブリンと酸化剤を反応させ、式(I)に示す化合物を得る。

【0020】

もう一つの好適な例において、不活性溶媒は、エタノール、DMSO、DMF、又はこれらの組み合わせから選ばれる。

【0021】

もう一つの好適な例において、酸はHCl、HAc、又はこれらの組み合わせである。

【0022】

もう一つの好適な例において、反応温度は40～80℃、好ましくは50～60℃である。

【0023】

もう一つの好適な例において、酸とプリナブリンのモル比は200：1～20：1、好ましくは100：1～15：1である。

【0024】

もう一つの好適な例において、前記酸化剤は、過酸化物、酸素ガス、又はこれらの組み合わせから選ばれる。

【0025】

本発明の第五の側面では、本発明の第一の側面に記載の式(I)に示す化合物の使用であって、プリナブリンの原薬又はその製剤の品質管理の標準品のための使用を提供する。

【0026】

もう一つの好適な例において、前記管理は、高速液体クロマトグラフィーによってプリナブリンの原薬又はその製剤における式(I)に示す化合物の含有量を測定し、面積正規化法によって算出することである。

【0027】

もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴及び下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、又は好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。

【発明の効果】

【0028】

本発明の主な有利点は以下の点である。
（１）初めて、プリナブリンの不純物（式(I)に示す化合物）を発見した。
（２）プリナブリン製品の品質管理に重要な意義がある。

【発明を実施するための最良の形態】

【0029】

本発明者は、幅広く深く研究したところ、初めて、意外にも、１種のプリナブリン製剤中の不純物を発見し、当該不純物はプリナブリンの原薬の酸分解実験においても対応する不純物が生じる。発明者は、プリナブリンの原薬を、酸化剤の存在下において、中性及び酸性の条件で破壊し、そして分離・精製してプリナブリンの不純物を得た。これに基づき、本発明を完成させた。

【0030】

＜用語＞
「RT」とは保持時間で、「RRT」とは相対保持時間で、「API」とは原料液である。

【0031】

＜プリナブリンの不純物＞
本発明において、「プリナブリンの不純物」、「NPI-2602」、「式(I)に示す化合物」は同様の意味を持ち、入れ替えて使用することができる。

【0032】

NPI-2602の構造は以下の通りである。

【化4】

【0033】

酸化のため、プリナブリンは保存、運送などの過程において分解して不純物が生じることで、プリナブリンの純度に影響し、前記不純物はプリナブリン製剤のHPLCスペクトルにおいてRT-5.002min（RRT＝0.61）にピークが示され、質量分析及び保持時間の比較により、当該不純物はプリナブリンの原薬の酸分解実験においてもその不純物が生じる。

【0034】

＜プリナブリンの組成物（composition）及び施用＞
本発明に記載のプリナブリンの組成物とは、プリナブリン及び式(I)に示す化合物を含む組成物である。好適に、プリナブリンと式(I)に示す化合物の質量比は1～10000：10000～1、好ましくは1：1000～1000：1、より好ましくは1：500～500：1、さらに好ましくは1：100～100：1である。

【0035】

好適に、プリナブリンの含有量の範囲は、組成物の合計重量に対し、0.01％～99.99％、好ましくは0.1％～99.9％、より好ましくは99.80％～99.99％、さらに好ましくは99.90％～99.95％である。

【0036】

好適に、プリナブリンの不純物の含有量の範囲は、組成物の合計重量に対し、0.01％～99.99％、好ましくは0.1％～99.9％、より好ましくは0.20％～0.01％、さらに好ましくは0.1％～0.05％である。

【0037】

一部の実施形態において、組成物は、さらに、一つ又は複数の薬物的に許容される希釈剤を含んでもよい。一部の実施形態において、薬物的に許容される希釈剤はポリエチレングリコール15-ヒドロキシステアレート（kollipHor）を含んでもよい。一部の実施形態において、薬物的に許容される希釈剤はプロピレングリコールを含んでもよい。一部の実施形態において、薬物的に許容される希釈剤はkollipHor及びプロピレングリコールを含んでもよい。一部の実施形態において、薬物的に許容される希釈剤はkollipHor及びプロピレングリコールを含み、中では、希釈剤の合計重量に対し、kollipHorは約40重量％でかつプロピレングリコールは約60重量％でもよい。一部の実施形態において、組成物は、さらに、一つ又は複数のほかの薬物的に許容される賦形剤を含んでもよい。

【0038】

標準の薬物調製技術は本明細書に記載の薬物組成物の製造に使用することができるが、例えば、RemingtonのThe Science and Practice of PHarmacy，第21版， Lippincott Williams＆Wilkins (2005)で公開された技術は、引用によって全体として本明細書に取り入れる。そのため、一部の実施形態は、（ａ）安全で治療有効量のプリナブリンの多形体又はその薬物的に許容される塩と、（ｂ）薬物的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせとを含む薬物組成物を含む。

【0039】

ほかの実施形態は、分離された組成物又は同一の組成物においてプリナブリンの多形体及び別の治療剤を併用することを含む。そのため、一部の実施形態は、（ａ）安全で治療有効量のプリナブリンの多形体又はその薬物的に許容される塩と、（ｂ）薬物的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせとを含む第一の薬物組成物、ならびに（ａ）安全で治療有効量の別の治療剤と、（ｂ）薬物的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせとを含む第二の薬物組成物を含む。一部の実施形態は、（ａ）安全で治療有効量のプリナブリンの多形体又はその薬物的に；（ａ）安全で治療有効量別の治療剤を併用される塩と、（ｂ）安全で治療有効量の別の治療剤と、（ｃ）薬物的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせとを含む薬物組成物を含む。

【0040】

本発明の薬物組成物の剤形は、注射剤、錠剤、カプセル剤、エアゾール剤、坐剤、フィルム剤、滴丸剤、外用リニメント剤、放出制御型又は徐放型又はナノ製剤を含むが、これらに限定されない。

【0041】

本明細書に記載の薬物組成物の施用は、任意の許容される施用試薬（類似する用途のため）の様態によるものでもよく、経口投与、舌下、経頬、皮下、静脈内、鼻内、局所、経皮、皮内、腹膜内、筋肉内、肺内、膣内、直腸又は眼内を含むが、これらに限定されない。経口投与及び胃腸外の施用は、好適な実施形態の主題の適応症の治療のためのものが多い。

【0042】

用語「薬物的に許容される担体」又は「薬物的に許容される賦形剤」は、任意のあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤などを含む。このような媒体及び試薬は薬物の活性物質の用途において本分野では熟知されている。あらゆる通常の媒体又は試薬と活性成分が合わない場合以外、前記媒体又は試薬の治療性組成物における使用は期待できる。また、例えば、通常、本分野で使用される様々な助剤を含んでもよい。薬物組成物に含まれる様々な成分の注意事項は、例えば、Gilmanら編 (1990); Goodman and Gilman’s: The PHarmacological Basis of Therapeutics，第8版， PergamonPressに記載されており、引用によって全体として本明細書に取り入れる。

【0043】

その薬物的に許容される担体又は成分として使用できる物質の一部の実例は、糖、例えば乳糖、ブドウ糖やショ糖、デンプン、例えばコーンスターチやバレイショデンプン、セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースやメチルセルロース、粉末状トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤、例えばステアリン酸やステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油やカカオオイル、多価アルコール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールやポリエチレングリコール、アルギン酸、乳化剤、例えばTWEENS、湿潤剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム、着色剤、矯味剤、打錠剤；安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水、ならびにリン酸塩緩衝溶液である。

【0044】

本明細書に記載の組成物は、単位剤形で提供することが好ましい。本明細書で用いられるように、「単位剤形」は良い医学実践に基づいて動物（好ましくは哺乳動物の対象）に単回投与量で施用するのに適する化合物又は組成物の量を含有する組成物である。しかしながら、単回投与量又は単位剤形の製剤は、当該剤形が１日に１回又は１回の治療クールに１回施用することを意味するものではない。当該剤形は、１日に１回、２回、３回又はそれ以上施用することが予想され、また、一定の時間（例えば、約３０分間から約２～６時間）の輸液によって施用してもよく、連続的な輸液によって施用してもよく、そして治療クールの期間で１回以上投与してもよいが、単回の施用が特別に除外されることはない。当業者にわかるように、当該製剤は治療クール全体を考慮したものではなく、そしてこのような決定は製剤分野の技術者ではなく、治療分野の技術者がするものである。

【0045】

上記のような有用な組成物は、様々な適切な様態のうちの任意の一つによって様々な施用経路、例えば、経口投与、舌下、頬、鼻、直腸、局所（経皮及び皮内を含む）、眼、脳内、頭蓋内、鞘内、動脈内、静脈内、筋肉内又はほかの非経口の施用経路に使用することができる。当業者に理解できるように、経口投与組成物及び鼻用組成物は吸入によって施用され、そして適切な技術によって製造される組成物を含む。所望の特定の施用経路により、本分野で熟知される様々な薬物的に許容される担体を使用してもよい。薬物的に許容される担体は、例えば、固体又は液体の充填剤、希釈剤、溶解助剤、界面活性剤及びコーティング物質を含む。基本的に化合物又は組成物の活性に干渉しない、任意の薬物活性材料を含んでもよい。化合物又は組成物に合わせて使用する担体の量は、単位投与量の化合物の施用のための実際の量の材料を提供するのに十分である。以下の参照文献に本明細書に記載の方法における剤形の製造に適する技術及び組成物が記載されており、いずれも引用によって全体として本明細書に取り入れる：Modern PHarmaceutics，第4版，第9章及び第10章（Banker及びRhodes編， 2002）；Liebermanら，PHarmaceutical Dosage Forms：Tablets (1989)；及びAnsel, Introduction to PHarmaceutical Dosage Forms 第8版 (2004)。

【0046】

例えば、固体の様態、例えば、錠剤、カプセル（例えば、液体ゲルカプセル及び固体ゲルカプセル）、顆粒剤及び分散粉末を含む、様々な経口投与剤形を使用することができる。錠剤は、圧縮錠剤、湿製錠剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠又は多層圧縮錠でもよく、適切な結合剤、滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤、流動化剤及び溶融助剤を含有する。液体経口投与剤形は、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡顆粒剤から再構築される溶液及び／又は懸濁液及び発泡顆粒剤から再構築される発泡製剤を含み、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、溶融助剤、着色剤及び矯味剤を含有する。

【0047】

経口投与の単位剤形の製造に適する薬物的に許容される担体は本分野で熟知されているものである。錠剤は、一般的に、不活性希釈剤として通常の薬学的に適する助剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖及びセルロース、結合剤、例えばデンプン、ゼラチン及びショ糖、崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクを含む。粉末混合物の流動特性を改善するために、シリカのような流動化剤を使用してもよい。外観のために、着色剤、例えばＦＤ＆Ｃ染料を入れてもよい。チュアブル錠では、甘味料及び矯味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、ショ糖及び果物香料が有用な助剤である。カプセルは、通常、上記で公開された一つ又は複数の固体希釈剤を含有する。担体成分の選択は、主要な要素ではなく、副次的に考慮される要素、例えば味、コストや保存安定性によるもので、そして当業者によって容易に実現できる。

【0048】

経口投与組成物は、溶液、エマルション、懸濁液なども含む。このような組成物の製造に適する薬物的に許容さ担体は本分野で熟知されているものである。シロップ剤、エリキシル剤、エマルション及び懸濁液に使用される典型的な担体成分は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体ショ糖、ソルビトール及び水を含む。懸濁液では、典型的な懸濁化剤はメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、AVICELRC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムを、典型的な湿潤剤はレシチン及びポリソルベート80を、そして典型的な防腐剤はp-ヒドロキシ安息香酸メチル及び安息香酸ナトリウムを含む。経口投与液体組成物は、さらに、上記で公開された一つ又は複数の成分、例えば、甘味料、矯味剤及び着色剤を含有してもよい。

【0049】

また、このような組成物は、通常の方法によってコーティングしてもよく、通常、当該組成物が胃腸管において所望の施用局所の周辺に放出されるように、あるいは異なる時点で放出されることによって所望の活性が長く発揮されるように、pH依存性又は時間依存性コーティングが使用される。このような剤形は、通常、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックス及びシェラックのうちの一つ又は複数を含むが、これらに限定されない。

【0050】

本明細書に記載の組成物は、任意に、ほかの薬物活性物質を含んでもよい。

【0051】

本願の化合物の全身送達のためのほかの組成物は、舌下、頬用又は鼻用の剤形を含む。このような組成物は、通常、可溶性充填物質、例えばショ糖、ソルビトール及びマンニトール、ならびに結合剤、例えばアラビアゴム、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの一つ又は複数を含む。さらに、上記で公開された流動化剤、滑剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤及び矯味剤を含んでもよい。

【0052】

局所的に眼に使用できるように局所的に眼に使用される液体組成物が調製される。なるべく快適さを最大化させることができるが、調製（例えば、薬物安定性）を考慮すると、最適な快適さにならないこともある。快適さを最大化させることができない場合、患者が局所的に眼に使用するのに耐えられるように液体が調製される。また、眼科的に許容される液体は単回で使用するように包装されてもよく、あるいは複数回の使用における汚染を防止するために防腐剤を含有してもよい。

【0053】

眼部への使用では、通常、生理食塩水溶液を主な担体として使用して溶液又は薬物を調製する。眼用溶液は、好ましくは、快適なpHに維持するために、適切な緩衝系を使用してもよい。また、製剤は、通常の薬物的に許容される防腐剤、安定化剤及び界面活性剤を含有してもよい。

【0054】

本明細書で公開された薬物組成物に使用できる防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀を含むが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、Tween80である。同様に、本明細書で公開された眼用製剤に様々な有用な担体が使用できる。これらの担体は、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び純水を含むが、これらに限定されない。

【0055】

必要に応じて、あるいは便利性のため、張力調整剤を入れてもよい。塩（特に塩化ナトリウム、塩化カリウム）、マンニトール及びグリセリン、あるいはあらゆるほかの適切な眼科的に許容される張力調整剤を含むが、これらに限定されない。

【0056】

得られる製剤が眼科的に許容されるものであれば、様々なpHを調整するための緩衝液及び手段を使用することができる。多くの組成物では、pHは4～9とする。そのため、緩衝液は酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液及びホウ酸塩緩衝液を含む。必要に応じて、酸又は塩基でこれらの製剤のpHを調整することができる。

【0057】

眼科的に許容される酸化防止剤は、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンを含むが、これらに限定されない。

【0058】

眼用製剤に含まれうるほかの賦形剤成分はキレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸（EDTA）二ナトリウムであるが、代わりに、又はそれと合わせてほかのキレート剤を使用してもよい。

【0059】

局所の使用では、本明細書で公開された組成物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液や懸濁液などを使用する。通常、局所製剤は、薬物担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系及び軟化剤からなるものでもよい。

【0060】

注射剤では、静脈内で施用しもよく、具体的に、本明細書に記載の組成物を薬物的に許容される希釈剤、例えば、生理食塩水又はデキストロース溶液に溶解又は分散させることができる。所望のpHが実現できるように、適切な賦形剤を含んでもよく、前記賦形剤は、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ及びクエン酸を含むが、これらに限定されない。各実施形態において、最終的に、組成物のpHは2～8、好ましくは4～7である。賦形剤は、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ尿素及びEDTAを含んでもよい。最終的に静脈内組成物に存在する適切な賦形剤のほかの非制限的な実例は、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン及び炭水化物（例えば、デキストロース、マンニトールやグルカン）を含んでもよい。また、許容される賦形剤は、Powellら， Compendium of Excipients for Parenteral Formulations， PDA J Pharm Sci and Tech 1998， 52 238-311及びNemaら， Excipientsand Their Role in Approved Injectable Products： Current Usage and Future Directions，PDA J Pharm Sci and Tech 2011，65 287-332に記載されており、両者は引用によって全体として本明細書に取り入れる。抗菌溶液又は抗真菌溶液を得るために抗微生物試薬を含んでもよく、前記抗微生物試薬は、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール及びクロロブタノールを含むが、これらに限定されない。

【0061】

静脈内用組成物を一つ又は複数の固体の様態で看護者に提供することができ、前記固体は施用直前に適切な希釈剤（例えば、無菌水、生理食塩水又はデキストロース水溶液）で再構築される。ほかの実施形態において、組成物は腸管外で施用しやすい溶液の様態で提供される。ほかの実施形態において、組成物は施用前にさらに希釈された溶液の様態で提供される。本明細書に記載の化合物とほかの試薬の組み合わせを施用することを含む実施形態において、前記組み合わせを混合物として看護者に提供されもよく、あるいは看護者が施用直前にこの二つの試薬を混合してもよく、あるいは単独でこの二つの試薬を施用してもよい。

【0062】

一部の実施形態において、組成物又はほかの治療剤の単回投与量は、約5mg/m²～約150mg/m²体表面積、約5mg/m²～約100mg/m²体表面積、約10mg/m²～約100mg/m²体表面積、約10mg/m²～約80mg/m²体表面積、約10mg/m²～約50mg/m²体表面積、約10mg/m²～約40mg/m²体表面積、約10mg/m²～約30mg/m²体表面積、約13.5mg/m²～約100mg/m²体表面積、約13.5mg/m²～約80mg/m²体表面積、約13.5mg/m²～約50 mg/m²体表面積、約13.5mg/m²～約40mg/m²体表面積、約13.5mg/m²～約30mg/m²体表面積、約15mg/m²～約80mg/m²体表面積、約15mg/m²～約50mg/m²体表面積、又は約15mg/m²～約30mg/m²体表面積でもよい。一部の実施形態において、組成物又はほかの治療剤の単回投与量は、約13.5mg/m²～約30mg/m²体表面積でもよい。一部の実施形態において、組成物又はほかの治療剤の単回投与量は、約5mg/m²、約10mg/m²、約12.5mg/m²、約13.5mg/m²、約15mg/m²、約17.5mg/m²、約20mg/m²、約22.5mg/m²、約25mg/m²、約27.5mg/m²、約30mg/m²、約40mg/m²、約50mg/m²、約605mg/m²、約70mg/m²、約80mg/m²、約90mg/m²又は約100mg/m²体表面積でもよい。

【0063】

一部の実施形態において、組成物又はほかの治療剤の単回投与量（単回投与の投与量）は、約1mg～約300mg、約5mg～約200mg、約7.5mg～約200mg、約10mg～約100mg、約15mg～約100mg、約20mg～約100mg、約30mg～約100mg、約40mg～約100mg、約10mg～約80mg、約15mg～約80mg、約20mg～約80mg、約30mg～約80mg、約40mg～約80mg、約10mg～約60mg、約15mg～約60mg、約20mg～約60mg、約30mg～約60mg、又は約40mg～約60mgでもよい。一部の実施形態において、組成物又はほかの治療剤の単回投与量は、約20mg～約60mg、約27mg～約60mg、約20mg～約45mg、又は約27mg～約45mgでもよい。一部の実施形態において、組成物又はほかの治療剤の単回投与量は、約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、約10mg、約12.5mg、約13.5mg、約15mg、約17.5mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、又は約200mgでもよい。

【0064】

腫瘍が制御可能に維持でき、かつ当該プランが臨床的に許容されるものであれば、施用期間は数週間の治療周期でもよい。一部の実施形態において、組成物又はほかの治療剤の単回投与量は１週間に１回施用してもよく、３週間（２１日間）の治療週間のうちの１日目及び８日目で１日に１回又は３週間（２１日間）の治療週間のうちの１日目で施用してもよい。一部の実施形態において、組成物又はほかの治療剤の単回投与量は１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回施用してもよく、あるいは１週間、２週間、３週間、４週間又は５週間の治療周期において毎日施用してもよい。当該施用は、治療周期における毎週の同様又は異なる日で行われてもよい。

【0065】

当該プランが臨床的に許容されるものであれば、治療周期は繰り返されてもよい。一部の実施形態において、治療周期はｎ回繰り返され、ここで、ｎは２～３０の整数である。一部の実施形態において、ｎは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。一部の実施形態において、前の治療周期が終わった直後に新たな治療周期を実施してもよい。一部の実施形態において、前の治療周期が終わって一定の時間が経った後、新たな治療周期を実施してもよい。
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物はほかの治療剤と組み合わせて使用してもよい。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物はほかの治療（例えば、化学療法、放射線及び生物療法）と組み合わせて施用又は使用してもよい。

【0066】

＜プリナブリンの不純物の製造方法＞
リナブリンの原薬に対して酸破壊を行い、プリナブリンの原薬の関連物質の分析方法によって破壊後のAPIを検出し、RRT0.61における不純物を見つけ、そして分離・精製する。

【0067】

好適に、本発明において、プリナブリンの不純物は以下のような方法で製造される。

【化5】

【0068】

不活性溶媒（例えば、エタノール、DMSO、DMFなど）の中で、酸（例えば、HCl、HAcなど）の存在下において、プリナブリンを酸化剤（例えば、過酸化物類、例えばH₂O₂）と反応させ、式(I)に示す化合物及びベンズアルデヒドを得る。

【0069】

以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、百分率及び部は重量百分率及び重量部である。

【0070】

以下、実施例で使用された実験材料及び試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として得られる。

【実施例】

【0071】

＜プリナブリン製剤における不純物の研究＞
HPLCによってプリナブリン製剤を分析したが、分析条件は以下の通りである。

【表1】

【0072】

プリナブリン製剤のHPLCスペクトルは図１に示す。

【実施例】

【0073】

＜プリナブリンの不純物の製造＞

【化6】

【0074】

1.9482gのプリナブリンのAPIを500mL三角フラスコに秤量し、エタノール（250mL）を入れて十分に溶解させ、2N HCl（8mL）を入れ、塩酸が入った後にAPIが析出するから、適量のDMFを入れて溶解を促進し、フラスコの開口を風船で締めた（酸の揮発を避ける）。それを60℃のオーブンに入れ、１日おきに１回検出し、そしてpH試験紙でpHを検出し、pH3未満の場合、適量の酸を補充し、十分な不純物が検出される（プリナブリンの原薬の関連物質の方法によって検出されたプリナブリンの不純物の純度が5％以上になる）まで実施し、さらに分離・精製したが、分離・精製方法は以下の通りである。
逆相分取液体クロマトグラフィーのパラメーター：
装置：フラッシュ液体分取装置／分取カラム：C18カラム／移動相：A：10mM NH₄HCO₃水溶液、B：CAN／波長：214 and 360nm／流速：60mL/min／勾配：表2の通り。

【表2】

【0075】

製造後、分取液に黄色固体が析出し、それをろ過し、それぞれ、残渣とろ液を検出し、残渣の純度が高く、そして標的の産物と確認された。製造された製品は計58mgで、純度が99.83％で、分子イオンピーク[M＋H]が263,2であった。プリナブリンのAPIの反応後のHPLCスペクトルは図２に、核磁気共鳴スペクトル及びマススペクトルは図３及び４に、核磁気共鳴のデータは下記表１に示す。

【表3】