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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-10
(54)【発明の名称】ニューラルネットワークベースの分類子
(51)【国際特許分類】
G16H 10/40 20180101AFI20240903BHJP
【ＦＩ】
G16H10/40
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024510724
(86)(22)【出願日】2022-08-22
(85)【翻訳文提出日】2024-02-21
(86)【国際出願番号】 JP2022031477
(87)【国際公開番号】W WO2023026996
(87)【国際公開日】2023-03-02
(31)【優先権主張番号】P 2021137228
(32)【優先日】2021-08-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＮＳＯＲＦＬＯＷ
(71)【出願人】
【識別番号】519035643
【氏名又は名称】Ｃｒａｉｆ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100174252
【弁理士】
【氏名又は名称】赤津 豪
(72)【発明者】
【氏名】チェン ユーティン
【テーマコード（参考）】
5L099
【Ｆターム（参考）】
5L099AA03
5L099AA04
(57)【要約】
プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測するために分類子をトレーニングする方法が提供され、この方法は、ｉ）複数のバッチに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが診断データと、バッチＩＤと、疾患ＩＤとを含む、受信することと、ｉｉ）受信された複数のトレーニングデータセットを用いてバッチ分類子を生成することと、ｉｉｉ）受信された複数のトレーニングデータおよび生成されたバッチ分類子を用いて疾患状態分類子を生成することとを含む。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測するために分類子をトレーニングする方法であって、前記方法が、ｉ）複数のバッチに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが診断データと、バッチＩＤと、疾患ＩＤとを含む、受信することと、
ｉｉ）前記受信された複数のトレーニングデータセットを用いてバッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）前記受信された複数のトレーニングデータおよび前記生成されたバッチ分類子を用いて疾患状態分類子を生成することとを含む、方法。
【請求項2】
プロセッサによって実行される、対象の信頼性ある変数を予測するために分類子をトレーニングする方法であって、前記方法が、ｉ）複数のバッチに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが（１つ以上の）説明変数と、バッチＩＤと、ターゲット変数とを含む、受信することと、
ｉｉ）前記受信された複数のトレーニングデータセットを用いてバッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）前記受信された複数のトレーニングデータおよび前記生成されたバッチ分類子を用いてターゲット変数分類子を生成することとを含む、方法。
【請求項3】
前記疾患状態分類子を前記生成することが、ニューラルネットワークを用いることを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記ニューラルネットワークが入力レイヤと、少なくとも１つの隠されたレイヤと、出力レイヤとを含み、ステップｉｉｉ）が、前記バッチ分類子の出力を前記少なくとも１つの隠されたレイヤのうちの１つに入力することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記ニューラルネットワークが入力レイヤと、複数の隠されたレイヤと、出力レイヤとを含み、ステップｉｉｉ）が、前記バッチ分類子の出力を前記複数の隠されたレイヤのうちの１つに入力することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
ステップｉｉｉ）が、前記バッチ分類子の出力を前記複数の隠されたレイヤの中間から後半のうちの１つに入力することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
ステップｉｉｉ）が、前記バッチ分類子の出力を前記複数の隠されたレイヤの最後の３分の１のうちの１つに入力することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
ステップｉｉｉ）が、前記バッチ分類子の出力を前記複数の隠されたレイヤの最後の４分の１のうちの１つに入力することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項9】
ステップｉｉｉ）が、前記バッチ分類子の出力を前記出力レイヤの直前の最後の隠されたレイヤに入力することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項10】
前記ニューラルネットワークが、パーセプトロン（Ｐ）、フィードフォワード（ＦＦ）、動径基底ネットワーク（ＲＢＦ）、ディープフィードフォワード（ＤＦＦ）、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、長／短期記憶（ＬＳＴＭ）、ゲート付き再帰型ユニット（ＧＲＵ）、オートエンコーダ（ＡＥ）、変分ＡＥ（ＶＡＥ）、ノイズ除去オートエンコーダ（ＤＡＥ）、スパースＡＥ（ＳＡＥ）、マルコフ連鎖（ＭＣ）、ホップフィールドネットワーク（ＨＮ）、ボルツマンマシン（ＢＭ）、制限付きＢＭ（ＲＢＭ）、深層信念ネットワーク（ＤＢＮ）、深層畳み込みネットワーク（ＤＣＮ）、逆畳み込みネットワーク（ＤＮ）、深層畳み込み逆グラフィックスネットワーク（ＤＣＩＧＮ）、敵対的生成ネットワーク（ＧＡＮ）、液体状態マシン（ＬＳＭ）、エクストリームラーニングマシン（ＥＬＭ）、エコー状態ネットワーク（ＥＳＮ）、深層残差ネットワーク（ＤＲＮ）、コホネンネットワーク（ＫＮ）、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、およびニューラルチューリングマシン（ＮＴＭ）からなる群より選択される、請求項４～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
ステップｉｉ）が、前記バッチ分類子をトレーニングすることを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記バッチ分類子を前記トレーニングすることが、回帰モデルを用いることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記回帰モデルが線形回帰モデルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記回帰モデルがロジスティック回帰モデルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記診断データが遺伝子発現レベルを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記診断データがＲＮＡ発現レベルを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ＲＮＡ発現レベルがＲＮＡに対するマイクロアレイ測定または配列決定の方法によって取得される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記ＲＮＡ発現レベルが、複数のＲＮＡ発現レベルを含むプロファイルを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記ＲＮＡがｃｆＲＮＡ、細胞内のＲＮＡ、または細胞外小胞に含まれるＲＮＡであってもよい、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記ＲＮＡが、ｍｉＲＮＡおよびｍＲＮＡからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記ＲＮＡが、血液、血清、血漿、リンパ液、組織液、間質液、細胞間液、体腔液、漿膜液、胸水、腹水、心膜液、脳脊髄液、滑液（関節液）、および眼の房水（水性）からなる群より選択される体液に由来する、請求項１７または２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記ＲＮＡが、生検によって得られたか、または外科手術中に得られた組織に由来する、請求項１７または２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記疾患が癌である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記癌が脳腫瘍、肺癌、乳癌、甲状腺癌、食道癌、肝臓癌、胆道癌、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、リンパ腫、白血病の群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、前記方法が、ａ）患者の疾患状態を予測するために分類子をトレーニングすることであって、
ｉ）複数のコホートに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが診断データと、コホートＩＤと、疾患ＩＤとを含む、受信することと、
ｉｉ）前記受信された複数のトレーニングデータセットを用いて（複数のバッチＩＤを有する）バッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）前記受信された複数のトレーニングデータおよび前記生成されたコホート分類子を用いて疾患状態分類子を生成することとを含む、トレーニングすることと、
ｂ）前記患者に関する診断データを含む患者データを提供することと、
ｃ）前記生成されたバッチ分類子を用いて、前記複数のバッチの中で前記患者データが適合すると考えられる前記複数のバッチの中のバッチＩＤを選択することと、
ｄ）前記選択されたコホートＩＤおよび前記患者データを用いて前記患者の疾患状態を予測することとを含む、方法。
【請求項26】
プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、前記方法が、ａ）請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法を含む、患者の疾患状態を予測するために分類子をトレーニングすることと、
ｂ）前記患者に関する診断データを含む患者データを提供することと、
ｃ）前記生成されたコホート分類子を用いて、前記複数のコホートの中で前記患者データが適合すると考えられる前記複数のコホートの中のコホートＩＤを選択することと、
ｄ）前記選択されたコホートＩＤおよび前記患者データを用いて前記患者の疾患状態を予測することとを含む、方法。
【請求項27】
プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、前記方法が、ａ）患者の疾患状態を予測するために分類子を提供することであって、前記分類子が、
ｉ）複数のバッチに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが診断データと、バッチＩＤと、疾患ＩＤとを含む、受信することと、
ｉｉ）前記受信された複数のトレーニングデータセットを用いてバッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）前記受信された複数のトレーニングデータおよび前記生成されたバッチ分類子を用いて疾患状態分類子を生成することとによってトレーニングされる、分類子を提供することと、
ｂ）前記患者に関する診断データを含む患者データを提供することと、
ｃ）前記生成されたコホート分類子を用いて、前記複数のコホートの中で前記患者データが適合すると考えられる前記複数のコホートの中のコホートＩＤを選択することと、
ｄ）前記選択されたコホートＩＤおよび前記患者データを用いて前記患者の疾患状態を予測することとを含む、方法。
【請求項28】
プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、前記方法が、ａ）トレーニング済の疾患状態分類子を提供することであって、前記トレーニング済の疾患状態分類子が、
患者の疾患状態を予測するための、入力レイヤ、少なくとも１つの隠されたレイヤ、および出力レイヤを有する主ニューラルネットワークアーキテクチャと、
バッチＩＤのリストを有するバッチ分類子であって、前記バッチ分類子が前記少なくとも１つの隠されたレイヤのうちの１つに前記バッチＩＤを出力するように構成される、バッチ分類子とを含む、トレーニング済の疾患状態分類子を提供することと、
ｂ）前記患者に関する診断データを含む患者データを前記疾患状態分類子に入力することと、
ｃ）前記生成されたバッチ分類子を用いて、前記バッチのリストの中で前記患者データが適合すると考えられるバッチＩＤを選択することと、
ｄ）前記選択されたバッチＩＤおよび前記患者データを用いて、前記患者の疾患状態を前記出力レイヤから出力することとを含む、方法。
【請求項29】
請求項２６～２８のいずれか一項に記載の方法を含む、プロセッサによって実行されるコンピュータプログラム。
【請求項30】
患者の疾患状態を分類するコンピュータシステムであって、少なくとも１つのプロセッサと、
前記少なくとも１つのプロセッサによって実行される少なくとも１つのプログラムを記憶するメモリとを含み、前記プログラムが請求項１～２８の少なくとも一項を含む、コンピュータシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書の開示は一般的に、ニューラルネットワークを用いて説明変数交絡因子を含むデータを分類するための方法、プロセス、およびシステムに関し、一例においては、生物学的対象が少なくとも１つの医学的状態を有する可能性を分類するための方法、プロセス、およびシステムに関する。しかし、請求される発明および本開示は、このセクションの記載のために限定的なやり方で解釈されるべきではない。
【0002】
たとえば、疾患の診断の分野において、機械学習によってトレーニングされたニューラルネットワーク分類子を用いて、生物学的技術によって得られた測定値から対象の疾患を診断できる。ＤＮＡ配列決定によって得られた対象の遺伝子情報、ＤＮＡ／タンパク質／ペプチドマイクロアレイを用いた各生体分子の発現情報などが取得され、取得された情報が事前トレーニングされたニューラルネットワーク分類子に入力される。そうすることによって、対象の適切な診断を行うか、または診断のために有用な結果を得ることができる。
【0003】
ニューラルネットワークをトレーニングして適切な分類子を生成するために、トレーニングデータが用いられる。こうしたトレーニングデータは、複数のバッチから収集されることがある。しかし、複数のバッチから収集されたデータに基づく統計分析は、いわゆるバッチ効果に直面し得る。バッチ効果は、異なるバッチでサンプルが処理および測定されるときの系統的な技術的差異を表すものであり、マイクロアレイ遺伝子発現実験の際に記録される任意の生物学的変動とは無関係である（非特許文献１）。たとえばバッチ効果などの交絡因子が存在すると、ニューラルネットワークモデルをトレーニングして適切な分類子を生成することができない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】リーク（Ｌｅｅｋ）、ジェフリー（Ｊｅｆｆｒｅｙ）Ｔ．；ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）、Ｗ．エバン（Ｅｖａｎ）；パーカー（Ｐａｒｋｅｒ）、ヒラリー（Ｈｉｌａｒｙ）Ｓ．；ジャフェ（Ｊａｆｆｅ）、アンドリュー（Ａｎｄｒｅｗ）Ｅ．；ストーレイ（Ｓｔｏｒｅｙ）、ジョン（Ｊｏｈｎ）Ｄ．（２０１２－０３－１５）。「高スループット実験におけるバッチ効果およびその他の望ましくない変動を取り除くためのｓｖａパッケージ（Ｔｈｅ ｓｖａ ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｒｅｍｏｖｉｎｇ ｂａｔｃｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｕｎｗａｎｔｅｄ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）。」バイオインフォマティクス（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）。２８（６）：８８２－８８３。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
本開示の非限定的な目的は、交絡因子が存在し得るトレーニングデータを用いて生成されたニューラルネットワーク分類子を用いて、交絡因子に影響され得る入力情報を分類することである。
【0006】
１つの態様において、所望の目的変数を予測する分類子をトレーニングする方法が提供される。この方法はコンピュータによって行われてもよい。この方法は、ニューラルネットワークの少なくとも一部を含んでもよい。この方法は、複数のバッチからのトレーニングデータと、トレーニングデータを用いてバッチ分類子を生成することと、トレーニングデータおよびバッチ分類子を用いて目的変数分類子を生成することとを含んでもよい。トレーニングデータは説明変数と、目的変数と、バッチ情報とを含んでもよい。
【0007】
１つの態様において、所望の目的変数を予測する方法が提供される。この方法はコンピュータによって行われてもよい。目的変数分類子が提供されてもよく、それは少なくとも自身の一部分としてニューラルネットワークを含む。この方法は、トレーニング済の目的変数分類子を提供すること；説明変数およびバッチ情報を含むターゲットデータを取得すること；目的変数分類子を用いて、取得されたターゲットデータのバッチ分類を行うこと；得られたターゲットデータのバッチ分類および説明変数に基づいてターゲットデータの目的変数を予測することを含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【発明を実施するための形態】
【0009】
１つの態様において、所望の目的変数を予測または分類するシステムが提供される。図１は、実施形態によるシステム（分類子１００）の構成を示す。分類子１００は主ニューラルネットワーク１５０と、バッチ分類子１４０とを含む。
【0010】
主ニューラルネットワーク１５０は入力レイヤ１１０と、１つ以上の隠されたレイヤ１２０と、出力レイヤ１３０とを含む。バッチ分類子１４０は、入力レイヤ１１０から信号（以後データとも呼ばれる）を受信して、入力データのバッチＩＤを予測する。予測されたバッチＩＤは、主ニューラルネットワーク１５０の隠されたレイヤ１２０に入力される。主ニューラルネットワーク１５０は、入力データの目的変数を含むか、または入力レイヤ１１０からの前処理入力データおよびバッチ分類子１４０からの予測バッチＩＤに基づいて入力データを分類する。出力レイヤ１３０は分類結果を出力する。
【0011】
分類子１００は、説明変数を含む入力データを次の処理（図示せず）に適したデータフォーマットに変換または処理するアルゴリズムまたはデバイスとしての前処理デバイスを含んでもよい。こうした前処理ユニットは、分類子１００に含まれなくてもよく、分類子１００に接続されるように構成されてもよい。
【0012】
本明細書において用いられる「分類子」という用語は一般的に、データを複数のグループに統計的に分類するアルゴリズムまたはソフトウェアを示す。
【0013】
本明細書において用いられる「ニューラルネットワーク分類子」という用語は一般的に、少なくとも部分的に人工ニューラルネットワークを含む分類子を示す。
【0014】
本明細書において用いられる「ニューラルネットワーク」という用語は一般的に、人工シナプスによって相互接続された人工ニューロン（ノード）で構成された数学的モデル（人工ニューラルネットワーク（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋ）、ＡＮＮ）を示す。ニューラルネットワークは１つ以上のレイヤを有してもよい。ニューラルネットワークは、部分的に非階層型であってもよい。レイヤはノードのセットとして定義されてもよい。レイヤは、限定的でなくたとえばケラス（Ｋｅｒａｓ）などによるテンソルフロー（ＴｅｎｓｏｒＦｌｏｗ）変数（レイヤの重み）において保持されるテンソルイン・テンソルアウト計算機能（レイヤの呼び出し方法）および何らかの状態からなるものと定義されてもよい。
【0015】
ニューラルネットワークは、外部データを受け入れる入力レイヤを含んでもよい。複数の入力レイヤが配置されてもよい。ニューラルネットワークは、結果を生成または出力する出力レイヤを含んでもよい。それらの間に、少なくとも１つ以上の隠されたレイヤ（中間レイヤ）が提供されてもよい。
【0016】
レイヤは、たとえばケラス（Ｋｅｒａｓ）の定義などに従うがそれに限定されず、コアレイヤ、たとえば入力オブジェクト、密レイヤ、活性化レイヤ、埋め込みレイヤ、マスクレイヤ、およびラムダレイヤなど；畳み込みレイヤ；プーリングレイヤ；再帰レイヤ；前処理レイヤ；正規化レイヤ；正則化レイヤ；アテンションレイヤ；再成形（ｒｅｓｈａｐｉｎｇ）レイヤ；ならびにマージレイヤ、たとえば連結レイヤなどであってもよい。
【0017】
いくつかの実施形態において、ニューラルネットワークは、限定的でなくたとえば、パーセプトロン（Ｐ：Ｐｅｒｃｅｐｔｒｏｎ）、フィードフォワード（ＦＦ：Ｆｅｅｄ Ｆｏｒｗａｒｄ）、動径基底ネットワーク（ＲＢＦ：Ｒａｄｉａｌ Ｂａｓｉｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、ディープフィードフォワード（ＤＦＦ：Ｄｅｅｐ Ｆｅｅｄ Ｆｏｒｗａｒｄ）、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ：Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、長／短期記憶（ＬＳＴＭ：Ｌｏｎｇ／Ｓｈｏｒｔ Ｔｅｒｍ Ｍｅｍｏｒｙ）、ゲート付き再帰型ユニット（ＧＲＵ：Ｇａｔｅｄ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｎｉｔ）、オートエンコーダ（ＡＥ：Ａｕｔｏ Ｅｎｃｏｄｅｒ）、変分ＡＥ（ＶＡＥ：Ｖａｒｉａｔｉｏｎａｌ ＡＥ）、ノイズ除去オートエンコーダ（ＤＡＥ：Ｄｅｎｏｉｓｉｎｇ Ａｕｔｏ Ｅｎｃｏｄｅｒ）、スパースＡＥ（ＳＡＥ：Ｓｐａｒｓｅ ＡＥ）、マルコフ連鎖（ＭＣ：Ｍａｒｋｏｖ Ｃｈａｉｎ）、ホップフィールドネットワーク（ＨＮ：Ｈｏｐｆｉｅｌｄ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、ボルツマンマシン（ＢＭ：Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ Ｍａｃｈｉｎｅ）、制限付きＢＭ（ＲＢＭ：Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ＢＭ）、深層信念ネットワーク（ＤＢＮ：Ｄｅｅｐ Ｂｅｌｉｅｆ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、深層畳み込みネットワーク（ＤＣＮ：Ｄｅｅｐ Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、逆畳み込みネットワーク（ＤＮ：Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、深層畳み込み逆グラフィックスネットワーク（ＤＣＩＧＮ：Ｄｅｅｐ Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ Ｉｎｖｅｒｓｅ Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、敵対的生成ネットワーク（ＧＡＮ：Ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ａｄｖｅｒｓａｒｉａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、液体状態マシン（ＬＳＭ：Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｍａｃｈｉｎｅ）、エクストリームラーニングマシン（ＥＬＭ：Ｅｘｔｒｅｍｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ）、エコー状態ネットワーク（ＥＳＮ：Ｅｃｈｏ Ｓｔａｔｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、深層残差ネットワーク（ＤＲＮ：Ｄｅｅｐ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、コホネンネットワーク（ＫＮ：Ｋｏｈｏｎｅｎ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、およびニューラルチューリングマシン（ＮＴＭ：Ｎｅｕｒａｌ Ｔｕｒｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ）などであってもよい。
【0018】
いくつかの実施形態において、「ニューラルネットワーク」はその一部として「バッチ分類子」を含んでもよく、または外部に位置する「バッチ分類子」と組み合わされてもよい。たとえ「ニューラルネットワーク」が「バッチ分類子」を含むときでも、「バッチ分類子」の出力は「ニューラルネットワーク」の「隠されたレイヤ」とみなされ得る。その場合、「ニューラルネットワーク」は実質的な（または主）ニューラルネットワークの部分と、バッチ分類子とを有するように構成され、これはバッチ分類子の出力がその実質的なニューラルネットワークに入力されることを意味する。本明細書において、「実質的なニューラルネットワーク」または「主ニューラルネットワーク」と、バッチ分類子を含む構成全体とはどちらも「ニューラルネットワーク」または「ニューラルネットワーク分類子」と呼ばれることがある。
【0019】
本明細書において用いられる「バッチ分類子」という用語は、入力ターゲット変数に基づくターゲット変数に適合する「バッチ」を予測するアルゴリズムを示す。バッチを予測するバッチ分類子は、たとえばトレーニングなどによって予め形成された有限数のバッチを含むバッチのグループから選択することを含んでもよい。バッチ分類子は、入力ターゲット変数に従って予め準備されていない新たなバッチを生成して、生成されたバッチを入力ターゲット変数に出力してもよい。
【0020】
いくつかの実施形態において、バッチ分類子は、いわゆるニューラルネットワークを含まないことがある。いくつかの実施形態において、バッチ分類子は回帰モデルを用いてもよい。回帰モデルは線形回帰モデルであってもよい。線形回帰モデルは、限定的でなくたとえば、一般線形モデルまたは一般化線形モデルなどであってもよい。いくつかの実施形態において、バッチ分類子はロジスティック回帰モデルを用いてもよい。
【0021】
いくつかの実施形態において、バッチ分類子は非線形回帰モデルを用いてもよい。非線形回帰モデルは、限定的でなくたとえば、非限定的にｋ近傍法、分類ツリー、ランダムフォレスト、ニューラルネットワーク、サポートベクター回帰、および射影追跡回帰などであってもよい。いくつかの実施形態において、バッチ分類子はニューラルネットワークを含んでもよい。
【0022】
説明変数およびバッチ情報は、同じ入力レイヤに入力されなくてもよい。いくつかの実施形態において、バッチ分類子の出力は、実質的なニューラルネットワークの隠されたレイヤのうちの１つに入力されてもよい。たとえば、説明変数はニューラルネットワークの入力レイヤに入力されてもよく、バッチ情報は別のバッチ分類子に入力されてもよく、バッチ分類子の出力はニューラルネットワークの隠されたレイヤのうちの１つに入力されてもよい。
【0023】
ニューラルネットワークは１つ以上の隠されたレイヤか、または少なくとも１つの隠されたレイヤを含んでもよい。隠されたレイヤは、複数の隠されたレイヤを含んでもよい。
【0024】
バッチ分類子の出力は、複数の隠されたレイヤのうちの１つに入力されてもよい。たとえば、図２に示されるとおり、ニューラルネットワーク分類子２００は主ニューラルネットワーク２５０と、バッチ分類子２４０とを含んでもよい。主ニューラルネットワーク２５０は入力レイヤ２１０と、Ｎの隠されたレイヤ２２０－１～２２０－Ｎと、出力レイヤ２３０とを含む。バッチ分類子２４０は入力レイヤ２１０からデータを受信して、入力データのバッチＩＤを予測する。予測されたバッチＩＤは、複数のＮの隠されたレイヤのうちの１つである隠されたレイヤ２２０－ｎに入力される。
【0025】
いくつかの実施形態において、バッチ分類子の出力は、複数の隠されたレイヤの中間または後半のレイヤのうちの１つ（ｎ＞または≧Ｎ／２）に入力されてもよい。たとえば、３つの隠されたレイヤが存在するとき、バッチ分類子の出力は第２の隠されたレイヤまたは第３の隠されたレイヤに入力されてもよい。たとえば、４つの隠されたレイヤが存在するとき、バッチ分類子の出力は第３の隠されたレイヤまたは第４の隠されたレイヤに入力されてもよい。（いくつかの態様において、「後半」はニューラルネットワークの出力により近いものを示し、「最後」と呼ばれることもある。いくつかの態様において、「前半」はニューラルネットワークの入力により近いものを示し、「最初（第１）」と呼ばれることもある。）
【0026】
いくつかの実施形態において、バッチ分類子の出力は、複数の隠されたレイヤの最後の３分の１のうちの１つ（ｎ＞または≧Ｎ／３）に入力されてもよい。いくつかの実施形態において、バッチ分類子の出力は、複数の隠されたレイヤの最後の４分の１のうちの１つ（ｎ＞または≧Ｎ／４）に入力されてもよい。バッチ分類子の出力は、複数の隠されたレイヤの後半Ｎ（Ｎ＝整数）のうちの１つに入力されてもよい。いくつかの実施形態において、バッチ分類子の出力は、複数の隠されたレイヤの最後のレイヤまたは出力レイヤの直前の隠されたレイヤに入力されてもよい。
【0027】
バッチ分類子の出力を中間または後半の隠されたレイヤに入力することによって、たとえば非限定的なやり方で、ニューラルネットワークの最終出力に対するバッチ分類の影響を強化できる。
【0028】
いくつかの実施形態において、バッチ分類子の出力は、複数の隠されたレイヤの中間または前半のレイヤのうちの１つに入力されてもよい。いくつかの実施形態において、バッチ分類子の出力は、複数の隠されたレイヤの最初の３分の２（ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｔｈｉｒｄｓ）のうちの１つに入力されてもよい。いくつかの実施形態において、バッチ分類子の出力は、複数の隠されたレイヤの最初の４分の３（ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｑｕａｒｔｅｒｓ）のうちの１つに入力されてもよい。いくつかの実施形態において、バッチ分類子の出力は、複数の隠されたレイヤの前半のうちの１つ（ｎ＜または≦Ｎ／２）に入力されてもよい。いくつかの実施形態において、バッチ分類子の出力は、複数の隠されたレイヤの最初のレイヤまたは入力レイヤの直後の隠されたレイヤに入力されてもよい。
【0029】
バッチ分類子の出力を中間または前半の隠されたレイヤに入力することによって、たとえば非限定的なやり方で、ニューラルネットワークの最終出力に対するバッチ分類の影響を強化できるが、その影響は入力レイヤに入れたときよりも小さい。
【0030】
いくつかの実施形態において、バッチ分類子の出力は、ｎ１番目の隠されたレイヤからｎ２番目の隠されたレイヤ（１≦ｎ１＜ｎ２≦Ｎ）の間の隠されたレイヤのうちの１つに入力されてもよい。こうした隠されたレイヤ「ｎ」または隠されたレイヤのたとえばｎ１、ｎ２などの範囲は、ｎ１またはｎ２＝Ｎ＊（ｐ／ｑ）またはＮ／ｒと表現されてもよく、ここでｐ、ｑ、およびｒは整数である。ｎ、ｎ１、またはｎ２＝Ｎ＊（ｐ／ｑ）またはＮ／ｒが整数でないときは、端数の切り上げもしくは切り捨て、または最も近い整数への四捨五入による置換または算出が行われ得る。
【0031】
本明細書において用いられる「説明変数」という用語は、別様に指定されない限り、予測子および独立変数と交換可能に用いられる。
【0032】
本明細書において用いられる「目的変数」という用語は、別様に指定されない限り、応答変数、結果変数、従属変数、および参照変数と交換可能に用いられる。
【0033】
いくつかの実施形態において、説明変数は診断データまたは診断データに関連するデータであってもよく、目的変数は疾患、医学的状態、またはそれに関係するデータであってもよい。
【0034】
いくつかの実施形態において、診断データは、対象（例、患者）の病歴、臨床検査および医学的検査の結果、ならびに／またはそれらに基づく医師もしくは医療診断システムの推測を含んでもよい。
【0035】
いくつかの実施形態において、診断データは臨床検査（以後「実験室検査」とも呼ばれる）に由来していてもよい。臨床検査は、検体検査、生検、画像診断、病理診断、物理的検査、心理テスト、および関連情報を得るための、病気の存在もしくは不在を目的とするかまたはそれを伴わないその他の検査を限定なしに含む。
【0036】
検体検査は、生化学的検査、血液学的検査、検尿／検便、免疫学的検査、および微生物学的検査などを限定なしに含む。
【0037】
本開示において、検査に用いられる体液とは、対象から得られる体液またはその体液に由来するサンプルを意味する。体液は、血液、血清、血漿、リンパ液、たとえば間質液、細胞間液、細胞内液、および脳脊髄液などの組織液、脳脊髄液、ならびに脳脊髄液であってもよいが、それに限定されない。体液は腹腔液、血漿嚢液（ｐｌａｓｍａ ｓａｃ ｆｌｕｉｄ）、脳脊髄液（脳脊髄液）、滑液（スリップ液）、または間質液（房水）であってもよい。体液はたとえば唾液、胃液、胆汁、膵液、および腸液などの消化液であってもよく、加えて汗、涙、鼻腔粘膜、尿、精液、膣液、羊水、および乳汁であってもよい。体液は動物の体液またはヒトの体液であってもよい。
【0038】
「生検」は、呼吸および循環機能検査、超音波検査、モニタリングデバイスを用いたさまざまな検査、脳波検査、神経／筋力検査、耳鼻咽喉科検査、眼科検査、皮膚科検査、臨床心理学／精神神経検査、放射性同位元素を用いた検査、および内視鏡検査などを限定なしに含む。いくつかの実施形態において、生検はリキッドバイオプシーであってもよい。いくつかの実施形態において、生検は手術中に得られた組織に対して行われてもよい。
【0039】
いくつかの実施形態において、診断データは、遺伝子検査における遺伝子発現に関連する量、頻度、またはその他の検査値であってもよい。たとえば、診断データは遺伝子発現レベルなどを含んでもよい。
【0040】
遺伝子は核酸（ＤＮＡおよびＲＮＡの少なくとも一方）であってもよい。ＲＮＡはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ：ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ）、転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ：ｔｒａｎｓｆｅｒ ＲＮＡ）、リポソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ：ｌｉｐｏｓｏｍｅ ＲＮＡ）、またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ：ｍｉｃｒｏＲＮＡ）などであってもよい。ＤＮＡおよびＲＮＡは、セルフリー（ｃｅｌｌ－ｆｒｅｅ）ＤＮＡ／ＲＮＡ（ｃｆＤＮＡ／ＲＮＡ）、細胞内ＤＮＡ／ＲＮＡ、および細胞内ＤＮＡ／ＲＮＡなどであってもよい。ＤＮＡ／ＲＮＡは、リキッドバイオプシーによって得られてもよい。
【0041】
遺伝子検査において、対象の体液（血液、唾液、尿など）が得られてもよく、予め定められるかまたは任意の核酸の量（相対量、絶対量）が測定されてもよい。核酸は増幅されてもよい。核酸は、たとえばＤＮＡチップ（マイクロアレイとも呼ばれる）またはシーケンサーなどの遺伝子分析デバイスを用いて測定されてもよい。
【0042】
遺伝子検査は、遺伝子置換の検査を含んでもよい。コピー数の変化は、遺伝子置換として測定されてもよい。一塩基多型（ＳＮＰ：ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ）の数および発現レベルの変化が測定されてもよい。融合遺伝子が測定されてもよい。たとえば、予め定められた遺伝子または塩基部位で融合が起こったか否かを決定してもよい。融合遺伝子の数が測定されてもよい。染色体異常が測定されてもよい。染色体異常の有無、および予め定められた領域内の量または頻度などが測定されてもよい。染色体異常は、構造変化、染色体数の変化、またはその両方であってもよい。腫瘍遺伝子置換（ＴＭＢ）が測定されてもよい。腫瘍遺伝子の数またはＴＭＧスコアが測定されてもよい。たとえばメチル化（部位の数、所与の部位における頻度）、アセチル化などのエピジェネティック変化の量が測定されてもよい。これらの置換が起こった部位の数、または予め定められた部位における変化の量が測定されてもよい。マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ：Ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）の分析または検査が行われてもよい。マイクロサテライト領域における変化した塩基の数または頻度が測定されてもよい。スプライシング異常が測定されてもよい。異常の有無が測定されてもよく、加えてその位置の数（番号または塩基数）、絶対数、頻度などが測定されてもよい。
【0043】
いくつかの実施形態において、説明変数は形態学的データであってもよい。生物学の分野における「形態学」という用語は一般的に、生物および生物の器官などの形状に関する特徴に対する包括的な識別方法を示す。
【0044】
たとえば説明変数は、たとえばレーザー顕微鏡、蛍光顕微鏡、電子顕微鏡、および原子間力顕微鏡（ＡＦＭ：ａｔｏｍｉｃ ｆｏｒｃｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）などの顕微鏡画像、Ｘ線画像、ＣＴ画像、ならびに超音波画像などの画像データなどを含んでもよい。生物学的画像は、器官または細胞などの顕微鏡像であってもよい。
【0045】
いくつかの実施形態において、説明変数は「オミクス」データであってもよい。「オミクス」という用語は一般的に、「オーム（ｏｍｅ）」という接尾辞によって表される物質または概念を示す。オミクスデータは、限定的でなくたとえば、ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、グライコーム、リピドーム、メタボローム、フィジオーム、フェノーム、およびバイオームなどに関するデータを含む。
【0046】
いくつかの実施形態において、診断データはＲＮＡ発現レベルを含んでもよい。ＲＮＡ発現レベルは、限定的でなくたとえば、マイクロアレイ測定、配列決定、および電気泳動などの技術によって得られてもよい。ＲＮＡ発現レベルは複数のＲＮＡの発現レベルを含んでもよく、ＲＮＡ発現プロファイルを含んでもよい。
【0047】
いくつかの実施形態において、分類子を用いて、対象の疾患を診断および／もしくは予知するか、または任意のタイプの医学的決定、予測、および／もしくは観察の実行および／もしくは支援を行ってもよい。疾患は癌であってもよい。癌は例として脳腫瘍、肺癌、乳癌、甲状腺癌、食道癌、肝臓癌、胆道癌、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、リンパ腫、白血病を含むが、それに限定されない。
【実施例】
【0048】
＜実施例１＞
実施例として、ｍｉＲＮＡ発現データを用いてニューラルネットワーク分類子をトレーニングし、その分類子を用いて未知の対象（患者）の疾患状態を予測するか、または疾患状態が癌性および非癌性のいずれであるかを分類した。
実施例として、ｍｉＲＮＡ発現データを用いてニューラルネットワーク分類子をトレーニングし、その分類子を用いて未知の対象（患者）の疾患状態を予測するか、または疾患状態が癌性および非癌性のいずれであるかを分類した。
【0049】
＜１－１．ニューラルネットワークモデル＞
図３は、この実施例に用いられた分類子３００の構造を示す。この分類子３００は本実施例に対するものであるがそれに限定されず、他の実施形態および実施例に適用され得る。この分類子は入力レイヤ３１０と、中間レイヤ（第１の中間レイヤ／隠されたレイヤ／密レイヤ３２１、および第２の中間レイヤ／連結レイヤ３２２）と、バッチ分類子３４０と、出力レイヤ３３０とを有する。
図３は、この実施例に用いられた分類子３００の構造を示す。この分類子３００は本実施例に対するものであるがそれに限定されず、他の実施形態および実施例に適用され得る。この分類子は入力レイヤ３１０と、中間レイヤ（第１の中間レイヤ／隠されたレイヤ／密レイヤ３２１、および第２の中間レイヤ／連結レイヤ３２２）と、バッチ分類子３４０と、出力レイヤ３３０とを有する。
【0050】
入力レイヤ３１０は、診断データに関する８００次元の入力データを受信し得る。特に本実施例において、これらの８００の入力は、８００のｍｉＲＮＡ発現レベルにそれぞれ対応する。入力レイヤ３１０は、この８００のｍｉＲＮＡ発現レベルに関するデータを第１の中間レイヤ３２１およびバッチ分類子３４０に出力する。
【0051】
第１の中間レイヤ３２１は、密レイヤとして機能するように構成される。第１の中間レイヤ３２１は入力レイヤ３１０から８００次元のデータを受信し、第２の中間レイヤ３２２に４次元のデータを出力する。
【0052】
バッチ分類子３４０は入力レイヤ３１０から８００次元のデータを受信し、入力データのバッチＩＤを予測し、第２の中間レイヤ３２２に３次元のデータを出力する。図３のバッチ分類子３４０は３次元のデータを出力する。しかし、バッチ分類子からの出力データの次元はこれに限定されず、別の次元であり得る。
【0053】
第２の中間レイヤ３３０は、連結レイヤとして機能するように構成される。連結レイヤ３２２は、密レイヤ３２１から４次元の出力を受信し、かつバッチ分類子３４０から３次元の出力を受信し、それらを連結して７次元のデータにして、出力レイヤ３３０への出力とする。
【0054】
出力レイヤ３３０は、密レイヤとして機能するように構成される。出力レイヤ３３０は疾患状態を出力する。この出力は、８００のｍｉＲＮＡレベルの診断データによる分類子システム３００全体の予測結果である。
【0055】
＜１－２ サンプル＞
３つのプロジェクトまたはコホートＰＪ００１、ＰＪ００２、ＰＪ００３から合計１０２の尿サンプルを収集した。これらのうち、２５の非癌および２１の卵巣癌がＰＪ００１プロジェクトからもたらされ、卵巣癌がＰＪ００２プロジェクトからもたらされ、１５の非癌がＰＪ００３プロジェクトからもたらされた。よって、異なるプロジェクト間で非常にアンバランスなやり方でサンプルが収集された。
３つのプロジェクトまたはコホートＰＪ００１、ＰＪ００２、ＰＪ００３から合計１０２の尿サンプルを収集した。これらのうち、２５の非癌および２１の卵巣癌がＰＪ００１プロジェクトからもたらされ、卵巣癌がＰＪ００２プロジェクトからもたらされ、１５の非癌がＰＪ００３プロジェクトからもたらされた。よって、異なるプロジェクト間で非常にアンバランスなやり方でサンプルが収集された。
【0056】
＜１－３ データの取得＞
ＴＯＲＡＹ ３Ｄ－Ｇｅｎｅマイクロアレイを用いてｍｉＲＮＡ発現レベルを測定した。品質管理および正規化を行った後、分類に用いるために、数千のｍｉＲＮＡから最高平均発現レベルを有する８００のｍｉＲＮＡを選択した。１０２サンプルの全データセットを、トレーニングおよび検証のための８１サンプル（８０％）と、ホールドアウトテストのための２１サンプル（２０％）とに分けた。
ＴＯＲＡＹ ３Ｄ－Ｇｅｎｅマイクロアレイを用いてｍｉＲＮＡ発現レベルを測定した。品質管理および正規化を行った後、分類に用いるために、数千のｍｉＲＮＡから最高平均発現レベルを有する８００のｍｉＲＮＡを選択した。１０２サンプルの全データセットを、トレーニングおよび検証のための８１サンプル（８０％）と、ホールドアウトテストのための２１サンプル（２０％）とに分けた。
【0057】
＜１－４ ニューラルネットワークベースの分類子のトレーニング＞
＜１－４－１ バッチ分類子のトレーニング＞
バッチ分類子３４０をトレーニングするために、ロジスティック回帰モデルを採用した。トレーニングセットを用いて、このモデルをトレーニングおよび検証した。Ｌ１正則化強度のハイパーパラメータＣを調整するために、１つ抜き交差検証（ＬＯＯＣＶ：ｌｅａｖｅ－ｏｎｅ－ｏｕｔ ｃｒｏｓｓ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）を用いた。
＜１－４－１ バッチ分類子のトレーニング＞
バッチ分類子３４０をトレーニングするために、ロジスティック回帰モデルを採用した。トレーニングセットを用いて、このモデルをトレーニングおよび検証した。Ｌ１正則化強度のハイパーパラメータＣを調整するために、１つ抜き交差検証（ＬＯＯＣＶ：ｌｅａｖｅ－ｏｎｅ－ｏｕｔ ｃｒｏｓｓ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）を用いた。
【0058】
４および５に対してユニットを調整し、最適化値４をもたらした。ハイパーパラメータＣ（Ｌ１）は０．００１～１０の間で調整され、最適化値Ｃ＝０．００１をもたらした。
【0059】
ホールドアウトテストデータセットにおいて、導出されたモデルを評価した。図４（Ａ）はトレーニング結果の混同行列を示す。図４（Ｂ）はテスト結果の混同行列を示す。トレーニング結果は、バッチ分類子がトレーニングおよびテストデータセットの両方においてバッチラベルを正しく予測し得ることを示し、その全体の精度は０．９６および０．９３である。
【0060】
＜１－４－２ 主ニューラルネットワークのトレーニング＞
図５は、図４に示される入力レイヤ３１０と、第１および第２の中間レイヤ３２１、３２２と、出力レイヤ３３０とを含む主ニューラルネットワークをトレーニングするための、ネットワークの視覚化またはニューラルネットワーク３００ｂのネットワークグラフを示す。第１のレイヤ３２１は、隠されたレイヤとしての「密」レイヤである。第２のレイヤ３２２は連結レイヤである。トレーニングを受けるニューラルネットワーク３００ｂにおいて、バッチ分類３４０は配置されない。代わりにバッチ入力レイヤ３４０ｂが配置される。
図５は、図４に示される入力レイヤ３１０と、第１および第２の中間レイヤ３２１、３２２と、出力レイヤ３３０とを含む主ニューラルネットワークをトレーニングするための、ネットワークの視覚化またはニューラルネットワーク３００ｂのネットワークグラフを示す。第１のレイヤ３２１は、隠されたレイヤとしての「密」レイヤである。第２のレイヤ３２２は連結レイヤである。トレーニングを受けるニューラルネットワーク３００ｂにおいて、バッチ分類３４０は配置されない。代わりにバッチ入力レイヤ３４０ｂが配置される。
【0061】
８１サンプル（８０％）のトレーニングデータを、それらのバッチＩＤ（またはプロジェクト／コホートコード）と一緒に使用した。８００次元の診断データを入力レイヤ３１０に入力した。３次元のバッチＩＤをバッチ入力レイヤ３４０ｂに入力した。バッチ入力レイヤ３４０ｂはバッチＩＤデータを連結レイヤ３２２に出力した。このやり方で、連結レイヤ３２２はバッチＩＤに関する正しい答を受信した。よって、連結レイヤ３２２は密レイヤ３２１から４次元の出力を受信し、かつバッチ入力レイヤ３４０ｂから３次元の出力を受信し、それらを連結して７次元のデータにして、出力レイヤ３３０への出力とした。このやり方で、主ニューラルネットワーク部分がトレーニングされた。
【0062】
＜１－４－３ トレーニング済の分類子の検証＞
どちらも上記で説明されたとおりにトレーニングされたバッチ分類子および主ニューラルネットワークを組み合わせて分類子を形成し、８００のｍｉＲＮＡレベルを入力として用いて疾患状態を予測した。
どちらも上記で説明されたとおりにトレーニングされたバッチ分類子および主ニューラルネットワークを組み合わせて分類子を形成し、８００のｍｉＲＮＡレベルを入力として用いて疾患状態を予測した。
【0063】
ホールドアウトテストデータセットを用いて、図３に示されるトレーニング済の全分類子３００を評価した。図６（Ａ）および図６（Ｂ）は、それぞれトレーニング結果およびテスト結果の混同行列を示す。「Ｎ」は非癌性を表し、「Ｃ」は癌性を表す。テスト結果は、０．９２の感度および０．８８の特異性を示す。
【0064】
図７は、トレーニングセット（破線）およびテストセット（実線）に対するＲＯＣ曲線（Ａ）および精度－再現率曲線（Ｂ）を示す。図７（Ａ）のＲＯＣ曲線は、ＦＰＲおよびＴＰＲによって表される。図７（Ｂ）の精度－再現率曲線は、「再現率」および「精度」によって表される。「再現率」はＴＰＲ／（ＴＰＲ＋ＦＮＲ）によって定義され、「精度」はＴＰＲ／（ＴＰＲ＋ＦＰＲ）によって定義される。ここでＴＰＲ、ＦＰＲ、ＦＮＲは、それぞれ真陽性率（ｔｒｕｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒａｔｅ）、偽陽性率（ｆａｌｓｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒａｔｅ）、および偽陰性率（ｆａｌｓｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒａｔｅ）を表す。テストセットのＡＵＣ（曲線下面積（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）は、ＲＯＣ曲線（図７（Ａ））および精度－再現率曲線（図７（Ｂ））に対してそれぞれ０．９８１および０．９６２であった。
【0065】
比較として、バッチ分類子を有さないニューラルネットワークをトレーニングおよびテストする。図３を参照して、このニューラルネットワークモデルは、入力レイヤ３１０と、１つの隠されたレイヤ３２１と、出力レイヤ３３０とを有するが、バッチ分類子３４０を有さない構造を有する。図８（Ａ）および図８（Ｂ）は、それぞれトレーニング結果およびテスト結果１４の混同行列を示す。図（８）に示されるとおり、テスト結果は０．６２の感度および０．８８の特異性を示す。図９は、トレーニングセット（破線）およびテストセット（実線）に対する精度－再現率曲線（Ａ）およびＲＯＣ曲線（Ｂ）を示す。テストセットのＡＵＣは、ＲＯＣ曲線（図９（Ａ））および精度－再現率曲線（図９（Ｂ））に対してそれぞれ０．８６５および０．８９９であった。
【0066】
よって、バッチ分類子を有するニューラルネットワークモデルは、感度、特異性、ならびに精度－再現率曲線およびＲＯＣ曲線のＡＵＣにおいてより良好な結果を示した。言い換えると、このニューラルネットワークモデルは、バッチ分類子を有さない対応するニューラルネットワークモデルよりも高い性能を有するようにトレーニングされた。
【0067】
本開示は以下の実施形態も含むが、これらに限定されない。
Ａ００１．プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測するために分類子をトレーニングする方法であって、この方法が、
ｉ）複数のバッチに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが診断データと、バッチＩＤと、疾患ＩＤとを含む、受信することと、
ｉｉ）受信された複数のトレーニングデータセットを用いてバッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）受信された複数のトレーニングデータおよび生成されたバッチ分類子を用いて疾患状態分類子を生成することとを含む、方法。
Ａ００２．プロセッサによって実行される、対象の信頼性ある変数を予測するために分類子をトレーニングする方法であって、この方法が、
ｉ）複数のバッチに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが（１つ以上の）説明変数と、バッチＩＤと、ターゲット変数とを含む、受信することと、
ｉｉ）受信された複数のトレーニングデータセットを用いてバッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）受信された複数のトレーニングデータおよび生成されたバッチ分類子を用いてターゲット変数分類子を生成することとを含む、方法。
Ａ０１１．Ａ００１またはＡ００２または実施形態のいずれか１つの方法であって、
疾患状態分類子を前記生成することが、ニューラルネットワークを用いることを含む、方法。
Ａ０１２．Ａ０１１または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ニューラルネットワークが入力レイヤと、少なくとも１つの隠されたレイヤと、出力レイヤとを含み、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を少なくとも１つの隠されたレイヤのうちの１つに入力することを含む、方法。
Ａ０１３．Ａ０１１または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ニューラルネットワークが入力レイヤと、複数の隠されたレイヤと、出力レイヤとを含み、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を複数の隠されたレイヤのうちの１つに入力することを含む、方法。
Ａ０１４．Ａ０１３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を複数の隠されたレイヤの中間から後半のうちの１つに入力することを含む、方法。
Ａ０１５．Ａ０１３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を複数の隠されたレイヤの最後の３分の１のうちの１つに入力することを含む、方法。
Ａ０１６．Ａ０１３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を複数の隠されたレイヤの最後の４分の１のうちの１つに入力することを含む、方法。
Ａ０１７．Ａ０１３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を出力レイヤの直前の最後の隠されたレイヤに入力することを含む、方法。
Ａ０２１．Ａ０１１～Ａ０１７のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
ニューラルネットワークが、パーセプトロン（Ｐ）、フィードフォワード（ＦＦ）、動径基底ネットワーク（ＲＢＦ）、ディープフィードフォワード（ＤＦＦ）、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、長／短期記憶（ＬＳＴＭ）、ゲート付き再帰型ユニット（ＧＲＵ）、オートエンコーダ（ＡＥ）、変分ＡＥ（ＶＡＥ）、ノイズ除去オートエンコーダ（ＤＡＥ）、スパースＡＥ（ＳＡＥ）、マルコフ連鎖（ＭＣ）、ホップフィールドネットワーク（ＨＮ）、ボルツマンマシン（ＢＭ）、制限付きＢＭ（ＲＢＭ）、深層信念ネットワーク（ＤＢＮ）、深層畳み込みネットワーク（ＤＣＮ）、逆畳み込みネットワーク（ＤＮ）、深層畳み込み逆グラフィックスネットワーク（ＤＣＩＧＮ）、敵対的生成ネットワーク（ＧＡＮ）、液体状態マシン（ＬＳＭ）、エクストリームラーニングマシン１６（ＥＬＭ）、エコー状態ネットワーク（ＥＳＮ）、深層残差ネットワーク（ＤＲＮ）、コホネンネットワーク（ＫＮ）、サポートベクターマシン（ＳＶＭ：Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒ Ｍａｃｈｉｎｅ）、およびニューラルチューリングマシン（ＮＴＭ）からなる群より選択される、方法。
Ａ０３１．Ａ００１～Ａ０２１のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
ステップｉｉ）が、バッチ分類子をトレーニングすることを含む、方法。
Ａ０３２．Ａ０３１または実施形態のいずれか１つの方法であって、
バッチ分類子を前記トレーニングすることが、回帰モデルを用いることを含む、方法。
Ａ０３３．Ａ０３２または実施形態のいずれか１つの方法であって、
回帰モデルが線形回帰モデルである、方法。
Ａ０３４．Ａ０３３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
回帰モデルがロジスティック回帰モデルである、方法。
Ａ０４１．Ａ００１～Ａ０３４のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
診断データが遺伝子発現レベルを含む、方法。
Ａ０４２．Ａ００１～Ａ０３４のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
診断データがＲＮＡ発現レベルを含む、方法。
Ａ０４３．Ａ０４２または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡ発現レベルがＲＮＡに対するマイクロアレイ測定または配列決定の方法によって取得される、方法。
Ａ０４４．Ａ０４３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡ発現レベルが、複数のＲＮＡ発現レベルを含むプロファイルを含む、方法。
Ａ０４５．Ａ０４２～Ａ０４４のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡがｃｆＲＮＡ、細胞内のＲＮＡ、または細胞外小胞に含まれるＲＮＡであってもよい、方法。
Ａ０４６．Ａ０４５または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡが、ｍｉＲＮＡおよびｍＲＮＡからなる群より選択される、方法。
Ａ０４７．Ａ０４３～Ａ０４６のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡが、血液、血清、血漿、リンパ液、組織液、間質液、細胞間液、体腔液（ｃａｖｉｔｙ ｆｌｕｉｄ）、漿膜液、胸水、腹水、心膜液、脳脊髄液、滑液（関節液）、および眼の房水（水性）からなる群より選択される体液に由来する、方法。
Ａ０４８．Ａ０４３～Ａ０４６のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡが、生検によって得られたか、または外科手術中に得られた組織に由来する、方法。
Ａ０５１．Ａ００１～Ａ０４８のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
疾患が癌である、方法。
Ａ０５２．Ａ０５１または実施形態のいずれか１つの方法であって、
癌が脳腫瘍、肺癌、乳癌、甲状腺癌、食道癌、肝臓癌、胆道癌、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、リンパ腫、白血病の群より選択される、方法。
Ｂ００１．プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、この方法が、
ａ）患者の疾患状態を予測するために分類子をトレーニングすることであって、
ｉ）複数のコホートに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが診断データと、コホートＩＤと、疾患ＩＤとを含む、受信することと、
ｉｉ）受信された複数のトレーニングデータセットを用いて（複数のバッチＩＤを有する）バッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）受信された複数のトレーニングデータおよび生成されたコホート分類子を用いて疾患状態分類子を生成することとを含む、トレーニングすることと、
ｂ）患者に関する診断データを含む患者データを提供することと、
ｃ）生成されたバッチ分類子を用いて、複数のバッチの中で患者データが適合すると考えられる複数のバッチの中のバッチＩＤを選択することと、
ｄ）選択されたコホートＩＤおよび患者データを用いて患者の疾患状態を予測することとを含む、方法。
Ｂ００１ｂ．プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、この方法が、
ａ）Ａ００１～Ａ０５２のいずれか１つの方法を含む、患者の疾患状態を予測するために分類子をトレーニングすることと、
ｂ）患者に関する診断データを含む患者データを提供することと、
ｃ）生成されたコホート分類子を用いて、複数のコホートの中で患者データが適合すると考えられる複数のコホートの中のコホートＩＤを選択することと、
ｄ）選択されたコホートＩＤおよび患者データを用いて患者の疾患状態を予測することとを含む、方法。
Ｂ００２．プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、この方法が、
ａ）患者の疾患状態を予測するために分類子を提供することであって、分類子が、
ｉ）複数のバッチに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが診断データと、バッチＩＤと、疾患ＩＤとを含む、受信することと、
ｉｉ）受信された複数のトレーニングデータセットを用いてバッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）受信された複数のトレーニングデータおよび生成されたバッチ分類子を用いて疾患状態分類子を生成することとによってトレーニングされる、分類子を提供することと、
ｂ）患者に関する診断データを含む患者データを提供することと、
ｃ）生成されたコホート分類子を用いて、複数のコホートの中で患者データが適合すると考えられる複数のコホートの中のコホートＩＤを選択することと、
ｄ）選択されたコホートＩＤおよび患者データを用いて患者の疾患状態を予測することとを含む、方法。
Ｂ００３．プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、この方法が、
ａ）トレーニング済の疾患状態分類子を提供することであって、このトレーニング済の疾患状態分類子が、
患者の疾患状態を予測するための、入力レイヤ、少なくとも１つの隠されたレイヤ、および出力レイヤを有する主ニューラルネットワークアーキテクチャと、
バッチＩＤのリストを有するバッチ分類子であって、このバッチ分類子が少なくとも１つの隠されたレイヤのうちの１つにバッチＩＤを出力するように構成される、バッチ分類子とを含む、トレーニング済の疾患状態分類子を提供することと、
ｂ）患者に関する診断データを含む患者データを疾患状態分類子に入力することと、
ｃ）生成されたバッチ分類子を用いて、バッチのリストの中で患者データが適合すると考えられるバッチＩＤを選択することと、
ｄ）選択されたバッチＩＤおよび患者データを用いて、患者の疾患状態を出力レイヤから出力することとを含む、方法。
Ｃ００１．Ｂ００１～Ｂ００３のいずれか１つの方法を含む、プロセッサによって実行されるコンピュータプログラム。
Ｄ００１．
Ｃ００１のコンピュータプログラムを含むコンピュータ可読記憶媒体。
Ｅ００１．患者の疾患状態を分類するコンピュータシステムであって、
少なくとも１つのプロセッサと、
その少なくとも１つのプロセッサによって実行される少なくとも１つのプログラムを記憶するメモリとを含み、このプログラムがＡ００１～Ａ０５２およびＢ００１～Ｂ００３の少なくとも１つを含む、コンピュータシステム。
Ａ００１．プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測するために分類子をトレーニングする方法であって、この方法が、
ｉ）複数のバッチに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが診断データと、バッチＩＤと、疾患ＩＤとを含む、受信することと、
ｉｉ）受信された複数のトレーニングデータセットを用いてバッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）受信された複数のトレーニングデータおよび生成されたバッチ分類子を用いて疾患状態分類子を生成することとを含む、方法。
Ａ００２．プロセッサによって実行される、対象の信頼性ある変数を予測するために分類子をトレーニングする方法であって、この方法が、
ｉ）複数のバッチに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが（１つ以上の）説明変数と、バッチＩＤと、ターゲット変数とを含む、受信することと、
ｉｉ）受信された複数のトレーニングデータセットを用いてバッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）受信された複数のトレーニングデータおよび生成されたバッチ分類子を用いてターゲット変数分類子を生成することとを含む、方法。
Ａ０１１．Ａ００１またはＡ００２または実施形態のいずれか１つの方法であって、
疾患状態分類子を前記生成することが、ニューラルネットワークを用いることを含む、方法。
Ａ０１２．Ａ０１１または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ニューラルネットワークが入力レイヤと、少なくとも１つの隠されたレイヤと、出力レイヤとを含み、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を少なくとも１つの隠されたレイヤのうちの１つに入力することを含む、方法。
Ａ０１３．Ａ０１１または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ニューラルネットワークが入力レイヤと、複数の隠されたレイヤと、出力レイヤとを含み、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を複数の隠されたレイヤのうちの１つに入力することを含む、方法。
Ａ０１４．Ａ０１３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を複数の隠されたレイヤの中間から後半のうちの１つに入力することを含む、方法。
Ａ０１５．Ａ０１３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を複数の隠されたレイヤの最後の３分の１のうちの１つに入力することを含む、方法。
Ａ０１６．Ａ０１３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を複数の隠されたレイヤの最後の４分の１のうちの１つに入力することを含む、方法。
Ａ０１７．Ａ０１３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ステップｉｉｉ）が、バッチ分類子の出力を出力レイヤの直前の最後の隠されたレイヤに入力することを含む、方法。
Ａ０２１．Ａ０１１～Ａ０１７のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
ニューラルネットワークが、パーセプトロン（Ｐ）、フィードフォワード（ＦＦ）、動径基底ネットワーク（ＲＢＦ）、ディープフィードフォワード（ＤＦＦ）、再帰型ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、長／短期記憶（ＬＳＴＭ）、ゲート付き再帰型ユニット（ＧＲＵ）、オートエンコーダ（ＡＥ）、変分ＡＥ（ＶＡＥ）、ノイズ除去オートエンコーダ（ＤＡＥ）、スパースＡＥ（ＳＡＥ）、マルコフ連鎖（ＭＣ）、ホップフィールドネットワーク（ＨＮ）、ボルツマンマシン（ＢＭ）、制限付きＢＭ（ＲＢＭ）、深層信念ネットワーク（ＤＢＮ）、深層畳み込みネットワーク（ＤＣＮ）、逆畳み込みネットワーク（ＤＮ）、深層畳み込み逆グラフィックスネットワーク（ＤＣＩＧＮ）、敵対的生成ネットワーク（ＧＡＮ）、液体状態マシン（ＬＳＭ）、エクストリームラーニングマシン１６（ＥＬＭ）、エコー状態ネットワーク（ＥＳＮ）、深層残差ネットワーク（ＤＲＮ）、コホネンネットワーク（ＫＮ）、サポートベクターマシン（ＳＶＭ：Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒ Ｍａｃｈｉｎｅ）、およびニューラルチューリングマシン（ＮＴＭ）からなる群より選択される、方法。
Ａ０３１．Ａ００１～Ａ０２１のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
ステップｉｉ）が、バッチ分類子をトレーニングすることを含む、方法。
Ａ０３２．Ａ０３１または実施形態のいずれか１つの方法であって、
バッチ分類子を前記トレーニングすることが、回帰モデルを用いることを含む、方法。
Ａ０３３．Ａ０３２または実施形態のいずれか１つの方法であって、
回帰モデルが線形回帰モデルである、方法。
Ａ０３４．Ａ０３３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
回帰モデルがロジスティック回帰モデルである、方法。
Ａ０４１．Ａ００１～Ａ０３４のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
診断データが遺伝子発現レベルを含む、方法。
Ａ０４２．Ａ００１～Ａ０３４のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
診断データがＲＮＡ発現レベルを含む、方法。
Ａ０４３．Ａ０４２または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡ発現レベルがＲＮＡに対するマイクロアレイ測定または配列決定の方法によって取得される、方法。
Ａ０４４．Ａ０４３または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡ発現レベルが、複数のＲＮＡ発現レベルを含むプロファイルを含む、方法。
Ａ０４５．Ａ０４２～Ａ０４４のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡがｃｆＲＮＡ、細胞内のＲＮＡ、または細胞外小胞に含まれるＲＮＡであってもよい、方法。
Ａ０４６．Ａ０４５または実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡが、ｍｉＲＮＡおよびｍＲＮＡからなる群より選択される、方法。
Ａ０４７．Ａ０４３～Ａ０４６のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡが、血液、血清、血漿、リンパ液、組織液、間質液、細胞間液、体腔液（ｃａｖｉｔｙ ｆｌｕｉｄ）、漿膜液、胸水、腹水、心膜液、脳脊髄液、滑液（関節液）、および眼の房水（水性）からなる群より選択される体液に由来する、方法。
Ａ０４８．Ａ０４３～Ａ０４６のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
ＲＮＡが、生検によって得られたか、または外科手術中に得られた組織に由来する、方法。
Ａ０５１．Ａ００１～Ａ０４８のいずれか１つまたは実施形態のいずれか１つの方法であって、
疾患が癌である、方法。
Ａ０５２．Ａ０５１または実施形態のいずれか１つの方法であって、
癌が脳腫瘍、肺癌、乳癌、甲状腺癌、食道癌、肝臓癌、胆道癌、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、リンパ腫、白血病の群より選択される、方法。
Ｂ００１．プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、この方法が、
ａ）患者の疾患状態を予測するために分類子をトレーニングすることであって、
ｉ）複数のコホートに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが診断データと、コホートＩＤと、疾患ＩＤとを含む、受信することと、
ｉｉ）受信された複数のトレーニングデータセットを用いて（複数のバッチＩＤを有する）バッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）受信された複数のトレーニングデータおよび生成されたコホート分類子を用いて疾患状態分類子を生成することとを含む、トレーニングすることと、
ｂ）患者に関する診断データを含む患者データを提供することと、
ｃ）生成されたバッチ分類子を用いて、複数のバッチの中で患者データが適合すると考えられる複数のバッチの中のバッチＩＤを選択することと、
ｄ）選択されたコホートＩＤおよび患者データを用いて患者の疾患状態を予測することとを含む、方法。
Ｂ００１ｂ．プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、この方法が、
ａ）Ａ００１～Ａ０５２のいずれか１つの方法を含む、患者の疾患状態を予測するために分類子をトレーニングすることと、
ｂ）患者に関する診断データを含む患者データを提供することと、
ｃ）生成されたコホート分類子を用いて、複数のコホートの中で患者データが適合すると考えられる複数のコホートの中のコホートＩＤを選択することと、
ｄ）選択されたコホートＩＤおよび患者データを用いて患者の疾患状態を予測することとを含む、方法。
Ｂ００２．プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、この方法が、
ａ）患者の疾患状態を予測するために分類子を提供することであって、分類子が、
ｉ）複数のバッチに由来する複数のトレーニングデータセットを受信することであって、各トレーニングデータセットが診断データと、バッチＩＤと、疾患ＩＤとを含む、受信することと、
ｉｉ）受信された複数のトレーニングデータセットを用いてバッチ分類子を生成することと、
ｉｉｉ）受信された複数のトレーニングデータおよび生成されたバッチ分類子を用いて疾患状態分類子を生成することとによってトレーニングされる、分類子を提供することと、
ｂ）患者に関する診断データを含む患者データを提供することと、
ｃ）生成されたコホート分類子を用いて、複数のコホートの中で患者データが適合すると考えられる複数のコホートの中のコホートＩＤを選択することと、
ｄ）選択されたコホートＩＤおよび患者データを用いて患者の疾患状態を予測することとを含む、方法。
Ｂ００３．プロセッサによって実行される、患者の疾患状態を予測する方法であって、この方法が、
ａ）トレーニング済の疾患状態分類子を提供することであって、このトレーニング済の疾患状態分類子が、
患者の疾患状態を予測するための、入力レイヤ、少なくとも１つの隠されたレイヤ、および出力レイヤを有する主ニューラルネットワークアーキテクチャと、
バッチＩＤのリストを有するバッチ分類子であって、このバッチ分類子が少なくとも１つの隠されたレイヤのうちの１つにバッチＩＤを出力するように構成される、バッチ分類子とを含む、トレーニング済の疾患状態分類子を提供することと、
ｂ）患者に関する診断データを含む患者データを疾患状態分類子に入力することと、
ｃ）生成されたバッチ分類子を用いて、バッチのリストの中で患者データが適合すると考えられるバッチＩＤを選択することと、
ｄ）選択されたバッチＩＤおよび患者データを用いて、患者の疾患状態を出力レイヤから出力することとを含む、方法。
Ｃ００１．Ｂ００１～Ｂ００３のいずれか１つの方法を含む、プロセッサによって実行されるコンピュータプログラム。
Ｄ００１．
Ｃ００１のコンピュータプログラムを含むコンピュータ可読記憶媒体。
Ｅ００１．患者の疾患状態を分類するコンピュータシステムであって、
少なくとも１つのプロセッサと、
その少なくとも１つのプロセッサによって実行される少なくとも１つのプログラムを記憶するメモリとを含み、このプログラムがＡ００１～Ａ０５２およびＢ００１～Ｂ００３の少なくとも１つを含む、コンピュータシステム。
【0068】
本開示のいくつかの実施形態および実施例を上述したが、これらの実施形態および実施例は本開示を例示するものである。たとえば、上述の各実施形態は、本開示を理解しやすいやり方で説明するために詳細に記載されたものであり、寸法、構成、材料、および回路は必要に応じて追加で変更されてもよい。上述の本開示の１つ以上の特徴が任意に組み合わされた実施形態も本開示の範囲に含まれる。添付の請求項は、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく実施形態に対する多数の修正を包含することが意図される。したがって、本明細書に開示される実施形態および実施例は例として示されたものであり、本開示の範囲を限定するものと考えられるべきではない。
【0069】
引用文献
リーク（Ｌｅｅｋ）、ジェフリー（Ｊｅｆｆｒｅｙ）Ｔ．；ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）、Ｗ．エバン（Ｅｖａｎ）；パーカー（Ｐａｒｋｅｒ）、ヒラリー（Ｈｉｌａｒｙ）Ｓ．；ジャフェ（Ｊａｆｆｅ）、アンドリュー（Ａｎｄｒｅｗ）Ｅ．；ストーレイ（Ｓｔｏｒｅｙ）、ジョン（Ｊｏｈｎ）Ｄ．（２０１２－０３－１５）。「高スループット実験におけるバッチ効果およびその他の望ましくない変動を取り除くためのｓｖａパッケージ（Ｔｈｅ ｓｖａ ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｒｅｍｏｖｉｎｇ ｂａｔｃｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｕｎｗａｎｔｅｄ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）。」バイオインフォマティクス（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）。２８（６）：８８２－８８３。
リーク（Ｌｅｅｋ）、ジェフリー（Ｊｅｆｆｒｅｙ）Ｔ．；ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）、Ｗ．エバン（Ｅｖａｎ）；パーカー（Ｐａｒｋｅｒ）、ヒラリー（Ｈｉｌａｒｙ）Ｓ．；ジャフェ（Ｊａｆｆｅ）、アンドリュー（Ａｎｄｒｅｗ）Ｅ．；ストーレイ（Ｓｔｏｒｅｙ）、ジョン（Ｊｏｈｎ）Ｄ．（２０１２－０３－１５）。「高スループット実験におけるバッチ効果およびその他の望ましくない変動を取り除くためのｓｖａパッケージ（Ｔｈｅ ｓｖａ ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｒｅｍｏｖｉｎｇ ｂａｔｃｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｕｎｗａｎｔｅｄ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）。」バイオインフォマティクス（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）。２８（６）：８８２－８８３。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】