特表2024-532952変形性関節症の治療及び／又は予防に使用するポリアクリルアミドハイドロゲル
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-10
(54)【発明の名称】変形性関節症の治療及び／又は予防に使用するポリアクリルアミドハイドロゲル
(51)【国際特許分類】
A61K 31/785 20060101AFI20240903BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240903BHJP
【ＦＩ】
A61K31/785
A61P19/02
【審査請求】有
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2024517507
(86)(22)【出願日】2022-09-20
(85)【翻訳文提出日】2024-05-15
(86)【国際出願番号】 EP2022076016
(87)【国際公開番号】W WO2023041790
(87)【国際公開日】2023-03-23
(31)【優先権主張番号】21197730.1
(32)【優先日】2021-09-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
(71)【出願人】
【識別番号】524104284
【氏名又は名称】コンチュラ インターナショナル エー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アンコリナ－スタルク，イエヴァ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086FA03
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA28
4C086MA56
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA96
(57)【要約】
本発明は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、前記変形性関節症の予防及び／又は治療のために少なくとも２６週間使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。こうして、前記変形性関節症患者のサブグループを長期的に予防及び／又は治療することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも２６週間、例えば好ましくは少なくとも５２週間など、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項2】
少なくとも１０４週間使用する、請求項１に記載のポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項3】
前記ヒトが、ＫＬグレード２の変形性関節症と診断されている、請求項１又は２に記載のポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項4】
前記ヒトが、ＫＬグレード３の変形性関節症と診断されている、請求項１又は２に記載のポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項5】
前記ヒトが女性である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項6】
前記ヒトが男性である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項7】
前記ヒトが７０歳未満である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項8】
前記ヒトが７０歳を超える、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項9】
前記ヒトが２５未満のＢＭＩを示す、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項10】
前記ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示す、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項11】
前記ヒトが過体重として分類されるＢＭＩを示す、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項12】
前記ヒトが肥満に分類されるＢＭＩを示す、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項13】
前記ヒトで、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも５０％低減する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項14】
前記ヒトで、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１２ポイント低減する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項15】
前記ヒトで、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも２０ポイント低減する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項16】
前記ヒトで、平均ＷＯＭＡＣ身体機能性サブスケールにおいて低減がみられる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項17】
前記ヒトで、平均ＷＯＭＡＣ硬直性サブスケールにおいて低減がみられる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項18】
前記ヒトが過体重に分類されるＢＭＩを示し、かつ前記ヒトが７０歳未満である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項19】
前記ヒトが過体重に分類されるＢＭＩを示し、かつ前記ヒトが７０歳を超えている、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項20】
前記ヒトが過体重に分類されるＢＭＩを示し、前記ヒトが男性である、請求項１～４、６～８、及び１３～１７のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項21】
前記ヒトが７０歳を超え、前記ヒトが男性である、請求項１～４、６、及び８～１７のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項22】
前記ヒトの約４０％に、２６週目、好ましくは５２週目、例えばさらにより好ましくは１０４週目などに、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも５０％の低減がみられた、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項23】
前記ヒトの約５０％に、２６週目、好ましくは５２週目、例えばさらにより好ましくは１０４週目などに、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１２ポイントの低減がみられた、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項24】
前記ヒトの約４３％に、２６週目、好ましくは５２週目、例えばさらにより好ましくは１０４週目などに、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも２０ポイントの低減がみられた、請求項１～２３のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項25】
前記ヒトで、２６週目、好ましくは５２週目、例えばさらにより好ましくは１０４週目などに、平均ＷＯＭＡＣ身体機能性サブスケールにおいて約２０ポイントの低減がみられた、請求項１～２４のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項26】
前記ヒトで、２６週目、好ましくは５２週目、例えばさらにより好ましくは１０４週目などに、平均ＷＯＭＡＣ硬直性サブスケールにおいて約１８ポイントの低減がみられた、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項27】
前記ポリアクリルアミドハイドロゲルの弾性率が約１０Ｐａを超える、請求項１～２６のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項28】
前記ポリアクリルアミドハイドロゲルのｐＨが約５よりも高い、請求項１～２７のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項29】
前記ポリアクリルアミドハイドロゲルの弾性率が約１０Ｐａを超え、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルのｐＨが約５を超える、請求項１～２８のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項30】
無菌条件下、注射により投与する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項31】
０．１～２０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを注射により関節内腔に投与する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項32】
前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により関節内腔に少なくとも１回投与する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項33】
約６．０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により関節内腔に少なくとも１回投与する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【請求項34】
約３．０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により関節内腔に少なくとも１回又は２回投与する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の使用するポリアクリルアミドハイドロゲル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、前記変形性関節症の予防及び／又は治療のために少なくとも２６週間使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【背景技術】
【0002】
変形性関節症（ＯＡ）は、その治療法がまだ知られていない、疼痛を伴う衰弱性の関節疾患である。当該関節症では、発熱、疼痛、腫れ、クレピタス（皮膚下でパチパチやカサカサ音を立てる、又は不快な感覚）及び影響を受けた関節の可動域が減少する、といった特徴がある。ヒトの場合、手、膝、股、脊椎、その他の関節に影響が及ぶ。
【0003】
あらゆる種類のヒトＯＡに共通する症状には、様々なレベルの疼痛が含まれる。疼痛の症状については、例えばＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬で治療できる。他に、その影響を受けた関節に直接ステロイドを注射できる場合がある。具体的な治療法は、該ＯＡの根本的な原因によって異なる。既存の様々な種類の治療法に共通することは、それらすべてに欠点、例えば、治療期間が短いこと、毒性、副作用などがあるという点である。
【0004】
関節内補充とは、関節にゲル状の物質を注入するプロセスを意味する。この物質は関節液への添加物としてとらえられており、これにより軟骨が潤滑化されるので、関節の柔軟性が向上する。ただし、現在使用されている物質は数週間から数か月で分解されるため、その効果は一時的であり、この治療法では継続的な注射が必要となる。この関節内補充に使用される物質としては、ヒアルロン酸、又はＨＡ（Ｌｅｇｅｎｄ（登録商標）、Ｈｙｌａｒｔｉｎ（登録商標）、Ｓｙｎａｃｉｄ（登録商標）、Ｓｙｎｖｉｓｃ、Ｓｙｎｖｉｓｃ－Ｏｎｅ、Ｅｕｆｌｅｘｘａ、Ｓｕｐａｒｔｚなど）及び例えばＡｄｅｑｕａｎ（登録商標）などの多硫酸化グリコサミノグリカン（ＰＳＧＡＧＳ）が挙げられる。
【0005】
ＷＯ０２／１６４５３には、例えば皮膚治療用のポリアクリルアミドハイドロゲル（ＰＡＡＧ）の使用が開示されており、その治療は前記ハイドロゲルの潤滑効果と緩衝効果に基づくものであると考えられている。ＷＯ２０１２／１２３３８５では、関節炎を患う哺乳動物における関節腫れ及び／又は骨浮腫を治療及び／又は予防するＰＡＡＧの使用が開示されている。しかし、ＷＯ０２／１６４５３及びＷＯ２０１２／１２３３８５のいずれにおいても、哺乳動物におけるＫＬグレード２及び／又は３の変形性関節症の予防及び／又は治療については開示されていない。「抄録／変形性関節症及び軟骨２９（２０２１）Ｓ１０‐Ｓ４３２」には、臨床研究結果が部分的に開示されている（参照番号：Ｈ－１９０３１６８５、デンマーク保健当局管轄下、（ＮＣＴ０４１７９５５２）に登録）。この抄録には、ＫＬグレード２～４の膝ＯＡ患者に、ＰＡＡＧを６ｍｌ、関節内（ＩＡ）に注射することが開示されており、４、１２、２６、及び５２週間後の結果を観察している。しかし、当該抄録には、哺乳動物におけるＫＬグレード２及び／又は３の特定のサブグループに対して、変形性関節症の予防及び／又は治療することについては開示されていない。また、当該抄録には長期治療（１０４週間）については開示されておらず、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも５０％低減することについても開示されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
既存の様々な種類の治療法に共通することは、それらすべてに欠点、例えば、治療が短期であること、毒性、副作用などがあるという点である。
【0007】
よって、ヒトのＯＡを予防及び／又は治療する代替方法又は改善方法、好ましくは長期治療できる方法が求められている。また、哺乳動物のＯＡに伴う疼痛を予防及び／又は治療する、好ましくは長期治療できる、代替方法又は改善方法も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0008】
したがって、本発明の課題は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは少なくとも５２週間、該変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。
【0009】
したがって、本発明の課題は、ＫＬグレード２の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは少なくとも５２週間、該変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。
【0010】
したがって、本発明の課題は、ＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。
【0011】
したがって、本発明の課題は、ＫＬグレード２の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。
【0012】
したがって、本発明の課題は、ＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。
【0013】
したがって、本発明の課題は、ＫＬグレード４の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。
【0014】
したがって、本発明の課題は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。
【0015】
したがって、本発明の課題は、ＫＬグレード２の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。
【0016】
一つの実施形態において、本発明は、ＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0017】
本発明の別の課題は、ＫＬグレード４の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは少なくとも５２週間、例えばさらに好ましくは少なくとも１０４週間などに、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。
【0018】
本発明のさらに他の課題は、ＫＬグレード４の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。
【0019】
特に、表１１Ｂ、１２Ｂ、１３Ｂ、１６及び１７には、２６週、５２週及び１０４週において、ＫＬグレード２及びＫＬグレード３の被験者のＷＯＭＡＣ疼痛が、ＫＬグレード４のサブグループと比較して、より軽減されていることが示されている。
【0020】
さらに、本発明の課題は、ヒトが女性であり、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは少なくとも５２週間、より好ましくは少なくとも１０４週間、前記変前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。表１８Ｂには、これらの特定の女性サブグループのＷＯＭＡＣ疼痛データが開示される。
【0021】
さらに、本発明の課題は、ヒトが男性であり、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは少なくとも５２週間、より好ましくは少なくとも１０４週間、変前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルを提供することに関する。表１８Ｃには、これらの特定の男性サブグループのＷＯＭＡＣ疼痛データが開示される。
【0022】
特に、本発明の課題は、変形性関節症ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３と診断された変形性関節症の患者を予防及び／又は治療する改良方法又は代替的な方法であって、前記変形性関節症ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の患者に対する、例えば長期的又は持続的な疼痛の軽減不足という、上述した従来技術の問題点を解決又は低減する方法を提供することである。特に、表１１Ｂ、１２Ｂ、１３Ｂ、１６及び１７には、これらの驚くべき結果が示されている。
【0023】
さらに、本発明のさらなる課題は、例えば７０歳以下である患者、及び／又は２５未満のＢＭＩを示す患者、及び／又は特に男性患者などの特定のサブグループに属する変形性関節症患者の前記変形性関節症を予防及び／又は治療する改善方法又は代替方法を提供することである。
【0024】
さらに、本発明のさらなる課題は、例えば７０歳以下であり、及び／又はＢＭＩが２５未満であり、及び／又は特に女性患者などの特定のサブグループに属する変形性関節症患者の前記変形性関節症を予防及び／又は治療する改良方法又は代替の方法を提供することである。
【0025】
さらに、本発明のさらなる課題は、例えば７０歳未満であり、過体重に分類されるＢＭＩを示す患者などの特定のサブグループに属する変形性関節症患者の前記変形性関節症を予防及び／又は治療する改善方法又は代替方法を提供することである。特に、表３５には、それらの驚くべき効果が示される。
【0026】
また、本発明の課題は、例えば７０歳を超え、過体重に分類されるＢＭＩを示す患者などの特定のサブグループに属する変形性関節症患者の前記変形性関節症を予防及び／又は治療する改善方法又は代替の方法を提供することである。特に、表３６には、それらの驚くべき効果が示される
【0027】
さらに、本発明のさらなる課題は、例えば７０歳を超える男性患者などの特定のサブグループに属する変形性関節症患者の前記変形性関節症を予防及び／又は治療する改良方法又は代替の方法を提供することである。特に、表３７には、それらの驚くべき効果が示される。
【0028】
さらに、本発明の課題は、例えば過体重に分類されるＢＭＩを示す男性患者などの、特定のサブグループに属する変形性関節症患者の前記変形性関節症を予防及び／又は治療する改善方法又は代替の方法を提供することである。特に、表３８には、それらの驚くべき効果が示される。
【0029】
一実施形態において、本発明は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0030】
一実施形態において、本発明は、ヒトで、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも５０％の低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0031】
本発明の一実施形態は、前記ヒトの約４０％に、２６週目、好ましくは５２週目、例えばさらに好ましくは１０４週目などに、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも５０％の低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。好ましくは、前記ヒトの約４１％、例えば４２％など、例えば４３％など、例えば４４％など、例えば４５％など、例えば５０％など、例えば５５％などに、２６週目、好ましくは５２週目、例えばさらに好ましくは１０４週目などに、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも５０％の低減がみられた。
【0032】
他の実施形態において、本発明は、前記ヒトで、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１２ポイントの低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0033】
本発明の一実施形態は、前記ヒトの約５０％に、２６週目に、好ましくは５２週目に、例えばさらに好ましくは１０４週目などに、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１２ポイントの低減が見られる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。好ましくは、前記ヒトの約５１％、例えば５２％など、例えば５３％など、例えば５４％など、例えば５５％など、例えば５６％など、例えば５７％など、例えば５８％など、例えば５９％など、例えば６０％などに、２６週目、好ましくは５２週目、例えばさらに好ましくは１０４週目などにおいて、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１２ポイントの低減がみられた。
【0034】
他の実施形態において、本発明は、前記ヒトで、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも２０ポイントの低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0035】
本発明の一実施形態は、前記ヒトの約４３％に、２６週目に、好ましくは５２週目に、例えばさらに好ましくは１０４週目などに、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも２０ポイントの低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。好ましくは、前記ヒトの約３７％で、例えば３８％など、例えば３９％など、例えば４０％など、例えば４１％など、例えば４２％など、例えば４３％など、例えば４４％など、例えば４５％など、例えば４６％など、例えば４７％など、例えば４８％など、例えば４９％など、例えば５０％などに、２６週目、好ましくは５２週目、例えばさらに好ましくは１０４週目などにおいて、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも２０ポイントの低減がみられた。
【0036】
他の実施態様において、本発明は、前記ヒトで、平均ＷＯＭＡＣ身体機能性サブスケールにおいて低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0037】
他の実施形態において、本発明は、前記ヒトで、平均ＷＯＭＡＣ硬直性サブスケールにおいて低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0038】
本発明の一実施形態は、前記ヒトで、２６週目、好ましくは５２週目、例えばさらに好ましくは１０４週目などに、平均ＷＯＭＡＣ身体機能性サブスケールにおいて約２０ポイントの低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0039】
本発明の一実施形態は、前記ヒトで、２６週目に、好ましくは５２週目に、例えばさらに好ましくは１０４週目などに、平均ＷＯＭＡＣ硬直性サブスケールにおいて約１８ポイントの低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0040】
他の実施態様において、本発明は、前記ヒトが７０歳以下である、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0041】
他の実施態様において、本発明は、前記ヒトが７０歳未満である、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0042】
他の実施態様において、本発明は、前記ヒトが７０歳を超える、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0043】
他の実施形態において、本発明は、前記ヒトが２５未満のＢＭＩを示す、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0044】
他の実施形態において、本発明は、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルの弾性率が約１０Ｐａを超える、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0045】
他の実施態様において、本発明は、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルのｐＨが約５より高い、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0046】
他の実施態様において、本発明は、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルの弾性率が約１０Ｐａを超え、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルの前記ｐＨが約５よりも高い、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0047】
他の実施態様において、本発明は、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により投与する、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0048】
他の実施態様において、本発明は、０．１～２０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを注射により関節内腔に投与する、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0049】
他の実施態様において、本発明は、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により関節内腔に少なくとも１回投与する、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0050】
他の実施態様において、本発明は、約６．０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により関節内腔に少なくとも１回投与する、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0051】
別の実施態様において、本発明は、約３．０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により関節内腔に少なくとも１回又は２回投与する、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0052】
本発明の一実施形態は、ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示し、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0053】
本発明の一実施形態は、ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示し、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0054】
本発明の一実施形態は、ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示し、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0055】
本発明の一実施形態は、ヒトが過体重に分類されるＢＭＩを示し、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0056】
本発明の一実施形態は、ヒトが過体重に分類されるＢＭＩを示し、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0057】
本発明の一実施形態は、ヒトが過体重に分類されるＢＭＩを示し、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0058】
本発明の一実施形態は、ヒトが肥満に分類されるＢＭＩを示し、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0059】
本発明の一実施形態は、ヒトが肥満に分類されるＢＭＩを示し、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0060】
本発明の一実施形態は、ヒトが肥満に分類されるＢＭＩを示し、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0061】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが７０歳を超える又は好ましくは７０歳未満で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0062】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが７０歳を超える又は好ましくは７０歳未満で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0063】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが７０歳を超える又は好ましくは７０歳未満で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0064】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが７０歳を超え、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0065】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが７０歳を超え、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0066】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが７０歳を超え、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0067】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0068】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0069】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示し及び７０歳以下又は好ましくは７０歳未満で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0070】
さらなる実施形態において、ヒトが男性で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0071】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが男性で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0072】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが男性で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0073】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが女性で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0074】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが女性で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0075】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが女性で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0076】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下の男性で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0077】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下の男性で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0078】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下の女性で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0079】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下の女性で、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0080】
他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを示し、前記ヒトに対して、少なくとも２６週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0081】
他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを示し、前記ヒトに対して、少なくとも５２週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0082】
他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを示し、前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0083】
さらに他の態様において、本発明は、ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満で、前記ヒトに対して、少なくとも２６週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0084】
他の態様において、本発明は、ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満で、前記ヒトに対して、少なくとも５２週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0085】
他の態様において、本発明は、ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満で、前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0086】
他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満で、前記ヒトに対して、少なくとも２６週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0087】
他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを有し及び前記ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満で、前記ヒトに対して、少なくとも５２週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0088】
他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満で、前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0089】
さらなる他の態様において、本発明は、ヒトが男性で、前記ヒトに対して、少なくとも２６週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0090】
さらなる他の態様において、本発明は、ヒトが男性で、前記ヒトに対して、少なくとも５２週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0091】
さらなる他の態様において、本発明は、ヒトが男性で、前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0092】
さらなる他の態様において、本発明は、ヒトが女性で、前記ヒトに対して、少なくとも２６週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0093】
さらなる他の態様において、本発明は、ヒトが女性で、前記ヒトに対して、少なくとも５２週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0094】
さらなる他の態様において、本発明は、ヒトが女性で、前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0095】
他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満の男性で、前記ヒトに対して、少なくとも２６週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0096】
他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを示し及び前記ひとが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満の男性で、前記ヒトに対して、少なくとも５２週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0097】
他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満の男性で、前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0098】
さらなる他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満の女性で、前記ヒトに対して、少なくとも２６週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0099】
さらなる他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満の女性で、前記ヒトに対して、少なくとも５２週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0100】
他の態様において、本発明は、ヒトが正常なＢＭＩを示し及び前記ヒトが７０歳以下又は好ましくは７０歳未満の女性で、前記ヒトに対して、少なくとも１０４週間の変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0101】
さらなる他の態様において、本発明は、ヒトが７０歳未満で過体重に分類されるＢＭＩを示し、前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは例えば５２週間など、又は最も好ましくは１０４週間、変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0102】
さらに、他の態様において、本発明は、ヒトが７０歳超で過体重に分類されるＢＭＩを示し、前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは例えば５２週間、又は最も好ましくは１０４週間、変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0103】
さらに、他の態様において、本発明は、ヒトが過体重に分類されるＢＭＩを示し及び前記ヒトが男性で、前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは例えば５２週間、又は最も好ましくは１０４週間、変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0104】
さらに、他の態様において、本発明は、ヒトが７０歳を超え及び前記ヒトが男性で、前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは例えば５２週間、又は最も好ましくは１０４週間、変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0105】
他の態様において、本発明は、本発明に係る組成物をヒトに投与することを含む、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは少なくとも５２週間、又はより好ましくは少なくとも１０４週間、前記変形性関節症を治療する方法に関する。
【0106】
さらなる他の態様において、本発明は、変形性関節症の予防及び／又は治療するための医薬を調製するにあたり、本発明の組成物を、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の前記変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは例えば５２週間、又は最も好ましくは１０４週間使用することに関する。
【0107】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【0108】
前記ハイドロゲルは、参照により本明細書に援用するＷＯ０２／１６４５３に記載されているように調製してよい。以下、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルをＰＡＡＧと略記することがある。
【0109】
本発明のポリアクリルアミドハイドロゲル（ＰＡＡＧ）は、参照により本明細書に援用するＷＯ０２／１６４５３、さらにＷＯ２０１２／１２３３８５に記載されているように調製する。前記ＰＡＡＧは、ＷＯ０２／１６４５３及びＷＯ２０１２／１２３３８５に記載されているあらゆるハイドロゲルの実施態様を含んでよい。ＰＡＡＧの製造については、実施例のセクションにて詳しく記載する。本発明に係るＰＡＡＧの市販版は、Ｃｏｎｔｕｒａ社製のＡｒｔｈｒｏｓａｍｉｄ（登録商標）である。
【0110】
好ましくは、前記ハイドロゲルは、前記ハイドロゲルの総重量に対して、０．５～２５重量％のポリアクリルアミドを含む。前記ハイドロゲルは、通常、さらに少なくとも７５重量％のパイロジェンフリー水又は生理食塩水、好ましくはパイロジェンフリー水を含む。
【0111】
前記ハイドロゲルは、アクリルアミドと架橋モノマーとを組み合わせ、ラジカル発生により重合を開始させ；そしてパイロジェンフリー水又は生理食塩水で洗浄することにより得ることができ、前記の量的組み合わせと前記洗浄とによって、前記ハイドロゲルの総重量に対して、例えば約０．５～２５重量％のポリアクリルアミドなどが得られる。このようにして得られた前記ハイドロゲルは、生体安定性及び生体適合性を示し、体内で再吸収されない。
【0112】
典型的には、前記ハイドロゲルは、アクリルアミドと例えばＮ，Ｎ‘－メチレンビスアクリルアミドなどの架橋剤とを１５０：１～１０００：１のモル比で組み合わせることによって得られる。例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミドなどの架橋剤などはポリマー鎖間に架橋を形成し、前記モル比を変えることにより、様々な架橋密度を有する前記ハイドロゲルを得ることができる。前記ハイドロゲルを得るための条件は、例えば、前記ハイドロゲルを注入しようとする関節、腱、靭帯、組織などの性状に応じて変更することができる。例えば弾性などといった、所望するレオロジー特性の少なくとも一部を前記ハイドロゲルの固形重量含量により制御することができる。本発明のハイドロゲルは、前記ハイドロゲルの総重量に対して、約０．５～２５重量％のポリアクリルアミドを含む。本発明の好適な実施形態において、前記ハイドロゲルは、前記ハイドロゲルの総重量に対して、１５重量％未満のポリアクリルアミド、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは７．５重量％未満、さらに好ましくは５重量％未満、最も好ましくは前記ハイドロゲルの総重量に対して、３．５重量％未満のポリアクリルアミドを含む。
【0113】
好ましい実施形態において、本発明のハイドロゲルは、ポリアクリルアミドの固形重量含量が前記ハイドロゲルの総重量に対して、約０．５～２０重量％であり、例えば約０．５～１５重量％など、例えば約０．５～１０重量％など、例えば約０．５～５重量％など、例えば約１．０～５重量％など、例えば約１．５～５重量％など、例えば約２．０～５重量％など、例えば約２．５～５重量％など、例えば約３．０～５重量％など、例えば約３．５～５重量％など、例えば約４．０～５重量％など、例えば約１．０～４．５重量％など、例えば約１．５～４．５重量％など、例えば約１．５～４重量％など、例えば約１．５～３．５重量％など、例えば約２．０～３．５重量％など、例えば約２．０～３．０重量％など、又は例えば約２．２～２．８重量％などである。より好ましい実施形態において、本発明のハイドロゲルは、ポリアクリルアミドの固形重量含量が前記ハイドロゲルの総重量に対して、約２．０～３．０重量％である。さらに好ましい実施形態において、本発明のハイドロゲルは、ポリアクリルアミドの固形重量含量が前記ハイドロゲルの総重量に対して、約２．２～２．８重量％である。本明細書において、用語「固形重量含量」は、用語「乾燥物含量」と相互互換的に使用できる。
【0114】
前記組み合わせには、構成成分試薬のアクリルアミドと例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミドなどの架橋剤とを組み合わせることが含まれ、通常は脱気され、通常はオペレーターの接触を最小限に抑える方法で行われる。前記試薬成分は、必要に応じて事前に混合して不活性混合物を形成してもよい。前記不活性混合物とは、構成成分試薬間で化学反応が進行しない混合物のことを言う。前記組み合わせには、アクリルアミド、例えばＮ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミドなどの架橋剤、及びラジカル開始剤成分を組み合わせて重合を開始することが含まれる。好適な実施形態では、アクリルアミド、例えばＮ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミドなどの架橋剤、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチレン－エチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）の不活性予備混合物と、過硫酸アンモニウム（ＡＭＰＳ）開始剤溶液とを組み合わせて使用する。ただし、前記成分を、それぞれ単一物として、又は別の複数の予備混合物として組み合わせてもよい。
【0115】
アクリルアミドと例えばＮ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミドなどの架橋剤は、約１５０：１～１０００：１、典型的には約１５０：１～９００：１、好ましくは約１７５：１～８００：１、より好ましくは約２００：１～６００：１、最も好ましくは２５０：１～６００：１、のモル比で好適に組み合わされる。表２及び３に示すように、異なる固形分重量及びレオロジー特性を有する前記ハイドロゲルを、該モル比を調節しつつ調製することができる。所望のレオロジー特性を有する前記ハイドロゲルは、アクリルアミドとＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミドとを、約２５０：１、約２６０：１、約２７０：１、約２８０：１、約２９０：１、約３００：１、約３１０：１、約３２０：１、約３３０：１、約３４０：１、約３５０：１、約３６０：１、約３７０：１、約３８０：１、約３９０：１、約４００：１、約４１０：１、約４２０：１、約４３０：１、約４４０：１、約４５０：１、約４６０：１、約４７０：１、約４８０：１、約４９０：１及び約５００：１、の比率で組み合わせることによって得られる。
【0116】
特に、前記ハイドロゲルを関節、腱、又は靱帯に注入するような実施形態では、前記ハイドロゲルの弾性が大きく関係する。当業者であれば、意図した用途に適した弾性を有するハイドロゲルを得る方法については認識ずみのはずである。低、中、高弾性のハイドロゲルの調製について説明する以下の実施例も参照のこと。
【0117】
前記ＰＡＡＧは、形成された後に物理的及び化学的に安定なことが重要となる。実際、前記重合プロセスからの分解生成物（硫酸塩）は４ｐｐｍ未満であり、前記重合プロセスが終了すると、前記ＰＡＧＧは組織に注入された後も物理的及び化学的に安定な状態にある。
【0118】
前記ゲルは組織内でも化学的及び物理的に安定しており、前記組織内でまったく分解されないため、浸出性生成物を放出せず、永続的である。前記ＰＡＡＧハイドロゲルは時間が経っても分解せず（つまり、永続的）、繊維と血管の内方成長を可能とする。したがって、本発明のＰＡＡＧハイドロゲルは、非分解性であり、安全に使用でき、かつ非毒性である、すなわち、時間が経っても有毒成分を放出しない。
【0119】
前記ハイドロゲルは、少なくとも７５重量％のパイロジェンフリー水又は生理食塩水を含み、好ましくはパイロジェンフリー水を含む。本発明の好適な実施形態では、前記ハイドロゲルは、少なくとも８０重量％のパイロジェンフリー水又は生理食塩水を含み、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５重量％のパイロジェンフリー水又は生理食塩水を含む。
【0120】
好適な生理食塩水の浸透圧は間質液のそれと同等である。好適な生理食塩水としては、０．２５～１％塩化ナトリウム水溶液、リンガー・ロックアート溶液、アール溶液、ハンクス溶液、イーグル培地、０．２５～１％グルコース溶液、塩化カリウム溶液及び塩化カルシウム溶液、を含む群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、前記生理食塩水は０．８～１％塩化ナトリウム水溶液、例えば０．８、０．９又は１％などの塩化ナトリウム水溶液、最も好ましくは約０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
【0121】
当業者にとっては明らかなように、生理食塩水を、前記ＰＡＡＧの調製及び／又は前記ＰＡＡＧの洗浄のいずれかにおいて使用する実施形態では、前記ＰＡＡＧの固形分重量含有量は、前記ポリアクリルアミドの寄与分よりも高くなるが、通常、さらに１％を超えることはない。
【0122】
本発明の特に好適な実施形態では、前記ハイドロゲルは、前記ハイドロゲルの総重量に対して、約２．５重量％のポリアクリルアミドと約９７．５％のパイロジェンフリー水を含む。
【0123】
洗浄プロセスでは、前記ハイドロゲルの洗浄にパイロジェンフリー水又は生理食塩水が使用される。前記洗浄プロセスは、微量成分を除くすべてのモノマーアクリルアミド及び例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミドなどの架橋剤を除去する役割を部分的に担う。これらのモノマーは前記患者にとって有毒であるだけでなく、前記ハイドロゲルの安定性にも悪影響を及ぼす。前記洗浄プロセスは、好ましくは、前記残存モノマーアクリルアミド及び架橋剤、例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミドなどの濃度が５０ｐｐｍ未満、より好ましくは４０ｐｐｍ未満、例えば３０ｐｐｍ未満など、最も好ましくは２０ｐｐｍ未満、典型的には１０ｐｐｍ未満、特に好ましくは５ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１．５ｐｐｍ未満、となるようなプロセスである。
【0124】
本発明に係るハイドロゲルは、Ｎ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’－エチレンービス－アクリルアミド、エチレン－ビス（オキシエチレンニトリル）四酢酸オキシド、エチレン－ビス－（オキシエチレンニトリル）四酢酸及びそれらの混合物からなる群から選択される架橋剤を含有してもよい。一実施形態では、前記架橋剤は、Ｎ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’－エチレン－ビス－アクリルアミド、及びそれらの混合物からなる群から選択される。さらなる実施形態では、前記架橋剤はＮ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミドである。
【0125】
上述したように、本発明の一態様は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に少なくとも２６週間、例えば好ましくは少なくとも５２週間など使用する、ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0126】
上記したように、変形性関節症（ＯＡ）は、その治療法が知られていない、疼痛を伴う衰弱性の関節疾患である。この疾患には、発熱、疼痛、腫れ、クレピタス（皮膚下でパチパチやカサカサ音を立てる、又は不快な感覚）を伴い、さらに影響を受けた関節の可動域が減少するという特徴がある。ヒトの場合、手、膝、股関節、脊椎、その他の関節に影響が及ぶ。医師は、患者の前記ＯＡのステージを、サブグループ、つまりＫＬグレード０～４に分類することができる。
【0127】
ＫＬとは「変形性関節症のケルグレン・ローレンス分類」の略称である。ＫＬとは、医師が放射線学的評価によって患者のＯＡの重症度を診断するのに使用する、よく知られた格付けスケールである。この格付けスケールにより、医師は患者を明確に定義されたサブグループに分けることができる。これにより、患者の前記ＯＡ重症度が評価され、患者は以下分類スケールに従ってそれぞれのＫＬグレードのグループに分類される。
・ＫＬグレード０（正常）：Ｘ線写真上、変形性関節症の兆候は認められない。
・ＫＬグレード１（疑わしい／疑問の余地あり）：関節腔の狭小化が疑われ、骨増殖性骨棘形成の可能性あり
・ＫＬグレード２（最小）：明確な骨棘があり、関節腔が狭くなる可能性あり。
・ＫＬグレード３（中等度）：中等度の多発性骨棘形成、明らかな関節空間の狭窄、及びある程度の硬化症、及び骨端の変形の可能性あり。
・ＫＬグレード４（重度）：大きな骨棘形成、顕著な関節空間の狭窄、重度の硬化症、及び明らかな身体変形。
・ＫＬグレード０（正常）：Ｘ線写真上、変形性関節症の兆候は認められない。
・ＫＬグレード１（疑わしい／疑問の余地あり）：関節腔の狭小化が疑われ、骨増殖性骨棘形成の可能性あり
・ＫＬグレード２（最小）：明確な骨棘があり、関節腔が狭くなる可能性あり。
・ＫＬグレード３（中等度）：中等度の多発性骨棘形成、明らかな関節空間の狭窄、及びある程度の硬化症、及び骨端の変形の可能性あり。
・ＫＬグレード４（重度）：大きな骨棘形成、顕著な関節空間の狭窄、重度の硬化症、及び明らかな身体変形。
【0128】
よって、本発明によれば、例えば、「ＫＬグレード２及び／又は３」とは、ケルグレン・ローレンス分類における変形性関節症グレード２及び／又は３を指し、すなわち、軽度又は中等度のＯＡを患う患者のサブグループを指す。簡便のために、ＫＬグレード２を単に「ＫＬ２」、ＫＬグレード３を単に「ＫＬ３」などと表記する場合がある。
【0129】
「ＫＬグレード２－３」又は「ＫＬ２－３」とは、ＫＬグレード２及びＫＬグレード３の各サブグループを１つに合わせた後のグループを意味する。
【0130】
驚くべきことに、本発明者らは、例えば、表１１～１３、１６及び１７のデータで明確に示されているように、例えばＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトのサブグループなど、ＯＡに罹患しているヒトの個々のサブグループに対して、ポリアクリルアミドハイドロゲル（ＰＡＡＧ）が前記ＯＡの予防及び／又は治療に特に有用であることを発見した。
【0131】
したがって、好ましい実施形態において、本発明は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に少なくとも５２週間使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。前記データは、そのような効果が少なくとも５２週間続くことを明確に示している（例、表１１～１３、１６及び１７に記載）。
【0132】
したがって、好ましい実施形態において、本発明は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に少なくとも１０４週間使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0133】
驚くべきことに、本発明者らは、例えば、表１１～１３、１６及び１７のデータで明確に示されているように、ＫＬグレード２のＯＡと診断されたヒトの個々のサブグループに対して、ポリアクリルアミドハイドロゲル（ＰＡＡＧ）がＯＡの予防及び／又は治療に特に有用であることを発見した。
【0134】
驚くべきことに、本発明者らは、例えば、表１１～１３、１６及び１７のデータで明確に示されているように、ＫＬグレード３のＯＡと診断されたヒトの個々のサブグループに対して、ポリアクリルアミドハイドロゲル（ＰＡＡＧ）がＯＡの予防及び／又は治療に特に有用であることを発見した。
【0135】
一実施形態において、本発明は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に少なくとも４週間、又は例えば少なくとも１２週間など、例えば少なくとも７８週間など、例えば約１．５年など、例えば少なくとも１０４週間若しくは約２年など、例えば最大で少なくとも約２６０週間若しくは少なくとも約５年など使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0136】
本発明によれば、疼痛は、ウェスタンオンタリオ大学及びマクマスター大学関節炎インデックス（ＷＯＭＡＣ）を使用して評価される。これは、疼痛、硬直性、関節機能性を含む、膝と股の変形性関節症に罹患する患者の状態を評価するうえで医療専門家が使用する、独自の標準化された質問票のセットである。したがって、前記ＷＯＭＡＣは、ヒトの膝、股、肘、手と足の中手指節関節及び指節間関節、種子骨関節及び／又は顎関節の疼痛を評価するのに使用される。
【0137】
一実施形態において、本発明は、前記ヒトで、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも５０％の低減がみられる、又は例えばＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも４５％などの低減、又はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも４０％の低減、又はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも３５％の低減、又はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも３０％の低減、又はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも２５％の低減、又はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも２０％の低減、又はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１５％の低減、又はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１０％の低減、又はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて１０～５０％の低減、又はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて２０～５０％の低減、又はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて３０～５０％の低減、又はＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて３０～４０％の低減、がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。尚、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも３０～４０％の低減がみられることは、非常に満足のいく結果であると考えられる。
【0138】
したがって、本発明の一実施形態は、ヒトでＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも５０％の低減がみられ、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断される前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは例えば少なくとも５２週間など、例えばさらにより好ましくは少なくとも１０４週間などに、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。例えば、表１１Ａ及び１１Ｂには、少なくとも５０％の低減効果を実証するデータが示される。
【0139】
ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール：前記ＷＯＭＡＣは、疼痛（５つの質問）、硬直性（２つの質問）、及び身体機能性（１７の質問）の３つのサブスケールで構成される。前記サブスケールのスコアは様々で、疼痛の範囲は０～２０ポイント；硬直性については０～８ポイント、身体機能性については０～６８ポイントである。ここで、スコアが高いほど、疼痛、硬直性、身体機能性の悪化を示す。
【0140】
他の実施形態では、本発明は、前記ヒトに対して、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１２ポイントの低減がみられ、又は例えば少なくとも５ポイントなど、例えば少なくとも７ポイントの低減など、例えば少なくとも９ポイントなど、例えば少なくとも１１ポイントなど、例えば少なくとも１３ポイントなど、例えば少なくとも１５ポイントなど、例えば少なくとも１７ポイントなど、例えば少なくとも１９ポイントなど、又は例えば５～２０ポイントなど、例えば７～２０ポイントなど、例えば９～２０ポイントなど、例えば１１～２０ポイントなど、例えば１３～２０ポイントなど、例えば１５～２０ポイントなど、例えば前記ヒトに対して、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて１７～２０ポイントなどの低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。例えば、表１１Ａ及び１１Ｂに、少なくとも１２ポイントの効果が実証されたデータを示す。
【0141】
好ましい実施形態において、本発明は、前記ヒトに対して、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも２０ポイントの低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。例えば、表１３Ａ及び１３Ｂに、少なくとも２０ポイントの効果が実証されたデータを示す。
【0142】
好ましくは、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１２又は２０ポイントの低減がみられる。
【0143】
したがって、本発明の一実施形態は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも２６週間、好ましくは少なくとも５２週間、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用することによって、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１２又は２０ポイントの低減がみられる、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0144】
したがって、本発明の一実施形態は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断されたヒトに対して、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に少なくとも１０４週間使用することによって、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１２又は２０ポイントの低減がみられる、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0145】
本発明の他の実施形態は、前記ヒトに対して、平均ＷＯＭＡＣ身体機能性サブスケールにおいて低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。平均ＷＯＭＡＣ身体機能性サブスケールにおいて前記低減がみられることが実証されたデータを、例えば、表１６に示す。
【0146】
本発明の他の実施形態は、前記ヒトに対して、平均ＷＯＭＡＣ硬直性サブスケールにおいて低減がみられる、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。平均ＷＯＭＡＣ硬直性サブスケールにおいて前記低減がみられることが実証されたデータを、例えば表１７に示す。
【0147】
他の実施形態では、本発明は、前記ヒトが、好ましくは７０歳以下、例えば８０歳以下など、例えば６５歳以下など、例えば６０歳以下など、例えば５０歳以下など、例えば４５歳以下など、例えば４０歳以下など、例えば３５歳以下など、例えば５０～５９歳など、例えば６０～６９歳など、例えば７０～７９歳などである、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。好ましい実施形態では、前記ヒトは７０歳未満、又は７０歳を超える。
【0148】
したがって、本発明の一実施形態は、前記ヒトが７０歳未満か、又は７０歳を超え、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトに対して、少なくとも２６週間、例えば好ましくは少なくとも５２週間など、又は例えばさらにより好ましくは少なくとも１０４週間など、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に使用する、前前記ポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0149】
例えば、表３２には、７０歳未満又は７０歳を超える前記ヒトの影響を実証するデータが示される。
【0150】
他の実施形態において、本発明は、前記ヒトが、ＢＭＩとして２５未満を示す、例えば２３未満など、例えば２１未満など、例えば１９未満など、例えば２７未満など、例えば２９未満など、例えば３１未満など、好ましくは例えば１８．５～２４．９（正常体重ＢＭＩ）など、例えば２５～２９．９など、又は例えば３０超などを示す、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。さらなる実施形態では、前記ヒトは、正常体重として分類されるＢＭＩを示す。標準体重として分類されるＢＭＩは、正常であるＢＭＩ（ＢＭＩ：１８．５～２４．９）と同じ意味で使用される。
【0151】
ＢＭＩ（Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ）は、ヒトの質量（体重）と身長から導き出される値である。ＢＭＩは体重を身長の二乗で割ったものとして定義され、体重（キログラム）と身長（メートル）からｋｇ／ｍ２の単位で表される。
【0152】
前記ＢＭＩは、組織量（筋肉、脂肪、骨）と身長に基づいて、人を低体重、標準体重、過体重、又は肥満に大まかに分類するのに使用する便利な経験則である。成人の主なＢＭＩは、低体重（１８．５ｋｇ／ｍ２未満）、標準体重（１８．５～２４．９）、過体重（２５～２９．９）、及び肥満（３０以上）の分類に分けられる。
【0153】
驚くべきことに、本発明者らは、ヒトが正常として分類されるＢＭＩを示し、好ましくは例えば過体重などとして分類されるＢＭＩ、又は例えば肥満などとして分類されるＢＭＩを示し、例えばＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の変形性関節症と診断された前記ヒトのサブグループなどの、ＯＡを患っている前記ヒトの個々のサブグループに対して、ポリアクリルアミドハイドロゲル（ＰＡＡＧ）が、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に特に有用であることを発見した。前記ヒトのＢＭＩ効果を実証するデータが、例えば、表１９及び２０に示されている。
【0154】
他の実施形態では、本発明は、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルの弾性率が約１０Ｐａを超える、例えば約２０Ｐａ超など、例えば約３０Ｐａ超など、例えば約４０Ｐａ超など、例えば約５０Ｐａ超など、例えば約６０Ｐａ超など、例えば約７０Ｐａ超など、例えば約８０Ｐａ超など、例えば約９０Ｐａ超など、例えば約１００Ｐａ超などであり、例えば４０～７０Ｐａなど、例えば４０～１５０Ｐａなど、例えば４０～２００Ｐａなどである、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0155】
好ましい実施形態では、本発明のハイドロゲルの弾性率は約１０～２００Ｐａ、例えば約１５～１８０Ｐａなど、例えば約２０～１５０Ｐａなど、例えば３０～１２０Ｐａなど、例えば４０～１２０Ｐａなど、例えば５０～１２０Ｐａなど、又は例えば約１～２００Ｐａなど、例えば約２～１７５Ｐａなど、典型的には約５～１５０Ｐａ、例えば１０～１００Ｐａなど、例えば２０～１００Ｐａなど、例えば３０～１００Ｐａなど、例えば４０～１００Ｐａなど、例えば５０～１００Ｐａなどである。当業者であれば、意図する用途に適した弾性率を有するハイドロゲルを得る方法を知っていると思われる。また、低、中、高弾性のハイドロゲルの調製について説明する以下の実施例も参照されたい。
【0156】
前記弾性率が３５Ｐａから少なくとも１８５Ｐａまでの範囲では、前記架橋ポリアクリルアミドハイドロゲルは理想的な弾性材料として機能するが、下限の１０Ｐａ未満の弾性率だと、前記ハイドロゲルはより粘性になり、注射器用に使う材料に期待される特性としては不十分である。
【0157】
前記弾性率（Ｇ’）は、材料の全弾性特性の尺度である（前記材料の流量とは対照的）。前記弾性率の値は、粒子サイズ、架橋度、粒子間の分子力など、弾性に寄与する様々な要素の合計である。
【0158】
前記弾性率を測定するには、まず、一枚の板を静止させ、もう一方の板の運動パターンを制御できるようにした、２枚の板の間に、体積を正確に測った試料を置く。測定中、動的板は小振幅の正弦波振動しつつ、この変形が現れるのに必要なせん断力をプロットする。実験はさまざまな周波数下で行うことができる。しかし、正しい測定方法を確立するため、前記周波数は１Ｈｚとする。前記プレートが振動すると、前記ハイドロゲルの微細構造が応力を受け、応力緩和が起こって前記ハイドロゲル全体のエネルギーが最小になる。その変形が遅ければ遅いほど、微細構造の緩和がより進み得るので、その結果、弾性率は低くなる。言い換えれば、もしその変形が早いと、前記ハイドロゲル中の微細構造の大部分は与えられた時間内に応力を緩和することができなくなる（逆周波数でスケーリング）。したがって前記ハイドロゲルは、低周波数よりも高周波数でより弾性的に振る舞うことになる。測定は制御された環境条件下で行った。
【0159】
他の実施形態において、本発明は、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルのｐＨが、約４より高い、例えば好ましくは約５などより高い、例えば約６などより高い、例えば約７などより高い、例えば約８などより高い、例えば約９などより高い、例えば５～１０、又は５．５～９．５、６．０～９．０、６．５～８．５、７．０～８．５、７．５～８．５又はｐＨ７．８～８．２などである、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0160】
他の実施形態において、本発明は、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルの弾性率が約１０Ｐａ超であり、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルのｐＨが約５よりも高い、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0161】
他の実施態様において、本発明は、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により投与する、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0162】
前記ＰＡＡＧの前記注射は局所麻酔下で行うことができるが、局所麻酔は必ずしも必要ではなく、前記注射は好ましくは無菌条件下で行う。注射部位を覆っている毛髪をすべて刈り取り、皮膚を例えばクロルヘキシジンとエタノール十分に洗浄する（例えば３回交換しつつ）。その後、カニューレを関節腔に挿入し、吸引によって関節内に正しく挿入されていることを確認する。一般に、前記関節腔に液体を注入すると、少なくともその分量だけ前記関節腔から排出されるので、所望量の前記ＰＡＡＧをそのあと注入する。前記関節の異所性感染を防ぐため、前記ＰＡＡＧに抗生物質を含有させる場合もある。
【0163】
他の実施態様において、本発明は、０．１～２０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを、前記関節内腔に注射により投与する、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0164】
前記ポリアクリルアミドハイドロゲルの適切な量は０．１ｍｌ～２０ｍｌの範囲、例えば０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９ｍｌなどである。好ましくは、１～２ｍｌ以上、例えば１～３ｍｌなど、例えば１～４ｍｌなど、例えば１～５ｍｌなど、例えば１～６ｍｌなど、例えば２～７ｍｌなど、例えば３～６ｍｌなど、例えば４～６ｍｌなど、例えば４～７ｍｌなど、例えば５～７ｍｌなど、例えば５～６ｍｌなど、例えば１～７ｍｌなど、例えば１～８ｍｌなど、例えば１～９ｍｌなど、例えば１～１０ｍｌなど、例えば１～１１ｍｌなど、例えば１～１２ｍｌなど、例えば１～１３ｍｌなど、例えば１～１４ｍｌなど、例えば１～１５ｍｌなど、例えば１～１６ｍｌなど、例えば１～１７ｍｌなど、例えば１～１８ｍｌなど、例えば１～１９ｍｌなどの量が投与される。しかし、前記関節が拡張するほど多くのハイドロゲルを注入することは望ましくない。正確な量については、前記関節の大きさ及び前記変形性関節症の重症度に基づいて治療医により決定されるが、典型的には約６．０ｍｌが注入される。よって、最も好ましいのは、約６ｍｌ（１回の注射）又は約３ｍｌ（１回又は２回の注射）の量である。好ましい実施形態では、前記約３．０ｍｌ又は約６．０ｍｌの２回目の注射は、１回目の注射後の約１４日以内、例えば１回目の注射後の約２１日以内など、例えば１回目の注射後の約１ヶ月以内又は約２ヶ月以内などに行われる。好ましくは、２回目の注射は、１回目の注射後の約１４日目～１ヶ月の間、又は１回目の注射後の約１４日目～２ヶ月の間、又は１回目の注射後の約１４日目～３ヶ月の間に行われる。
【0165】
他の実施態様において、本発明は、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを、少なくとも１回、例えば２回など、例えば３回など、例えば４回など、例えば５回など、例えば６回など、例えば７回など、例えば８回など、例えば９回など、例えば１０回など、無菌条件下、注射により前記関節内腔に投与する、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。前記投与は、例えば１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年又は１０年の期間などの、数年の期間の間に行うことができる。
【0166】
他の実施態様において、本発明は、、好ましくは、約６．０ｍｌ又は約３．０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを、少なくとも１回、無菌条件下、注射により前記関節内腔に投与する、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。患者が本発明に係る約６ｍｌのポリアクリルアミドハイドロゲルの注射を１回のみ受けることにより、前記患者が治療を受けやすくかつ治療を実行しやすくなるように改善され、繰り返しの注射で起こる潜在的な副作用のリスクを低減する上で有利となり得る。
【0167】
本発明の他の好ましい実施形態において、治療の対象となる前記ヒトの前記関節又は前記複数の関節は、膝、股、肘、手と足の中手指節関節及び指節間関節、種子骨関節及び／又は顎関節である。
【0168】
他の実施形態では、本発明は、約３．０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により前記関節内腔に少なくとも１回又は２回投与する、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。患者にとって、本発明に係る約３．０ｍｌのポリアクリルアミドハイドロゲルの注射を１回だけ受けることにより、繰り返しの注射で起こる潜在的な副作用のリスクが低減され、訳３．０ｍｌの注射代のみを支払えばよいことにより、コストを下げる上で有利となり得る。
【0169】
好ましい実施形態では、前記約３．０ｍｌ又は６．０ｍｌの第２の注射は、１回目の注射後の約１４日以内、例えば１回目の注射後の約２１日以内など、例えば、１回目の注射後の約１ヶ月又は約２ヶ月以内などに行われる。好ましくは、２回目の注射は、最初の注射後の約１４日～１ヶ月の間、又は最初の注射から約１４日～２ヶ月後、又は最初の注射から約１４日～３ヶ月後に行われる。
【0170】
驚くべきことに、本発明者らは、前記ヒトが女性で、例えば変形性関節症のＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３と診断された前記ヒトのサブグループなど、ＯＡを患っている前記ヒトの個々のサブグループに対して、前記ポリアクリルアミドハイドロゲル（ＰＡＡＧ）が前記変形性関節症の予防及び／又は治療に特に有用であることを発見した。前記ヒトの性別の影響を実証するデータを、例えば、表１８Ａ、１８Ｂに示す。
【0171】
さらに、他の実施形態では、本発明は、前記ヒトが男性である、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0172】
驚くべきことに、本発明者らは、前記ヒトが男性で、例えば変形性関節症のＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３と診断された前記ヒトのサブグループなど、ＯＡを患っている前記ヒトの個々のサブグループに対して、前記ポリアクリルアミドハイドロゲル（ＰＡＡＧ）が、前記変形性関節症の予防及び／又は治療に特に有用であることを発見した。前記ヒトの性別の影響を実証するデータを、例えば、表１８Ａ、１８Ｃに示す。
【0173】
さらに、他の実施形態において、本発明は、前記ヒトが女性である、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。
【0174】
他の実施形態では、本発明は、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルが銀イオンを含まない、本発明に係る使用するポリアクリルアミドハイドロゲルに関する。銀は、Ａｇという記号で表される化学元素である。ポリアクリルアミドハイドロゲル中に銀イオンが存在すると、前記ゲルの弾性率が低下し、そのため本発明に係る関節内注射にはあまり適さなくなる。
【0175】
本発明の一態様の内容に記載される実施形態及び特徴は、本発明の他の態様にも適用されることに留意されたい。
【0176】
本出願において引用されるすべての特許文献及び非特許文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0177】
次に、本発明を以下の非限定的な実施例においてさらに詳細に説明する。
【実施例】
【0178】
例１－ハイドロゲル（ＰＡＡＧ）の調製
・ハイドロゲルの調製：
前記ＰＡＡＧは、アクリルアミド（ＡＭ）とＮ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミド（ｂｉｓＡＭ）のモノマーの重合によって製造されるポリアクリルアミドゲルである。最終製品の弾性率は製品ごとで異なる場合がある。
・ハイドロゲルの調製：
前記ＰＡＡＧは、アクリルアミド（ＡＭ）とＮ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミド（ｂｉｓＡＭ）のモノマーの重合によって製造されるポリアクリルアミドゲルである。最終製品の弾性率は製品ごとで異なる場合がある。
【0179】
通常、前記ハイドロゲルには約９５％の水分が含まれる。前記モノマーであるアクリルアミド及びＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミドの濃度は１０ｐｐｍ未満で、多くは５ｐｐｍ未満であることが分かっており、前記最終製品の安定性は所望する如くであった。
【0180】
前記最終製品は、ｐＨ、重金属の非含有、屈折率、安定性、パイロジェン非含有といった項目については合格済みで、無菌で実質的に不活性であり、またモノマーを実質的に含まない。
【0181】
・調製１．１
合成調製には、以下の操作が好適に含まれる：
１．２つの混合物Ａ１とＡ２を調製する。Ａ１は、水、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチレン－エチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を含む。Ａ２は、水及び過硫酸アンモニウムを含む。
２．前記２つの混合物を以下の比率で混合する：１９９０ｍＬのＡ１と１０ｍＬのＡ２を混合し、４５℃に保ち、窒素雰囲気下、２０秒間脱気する。
３．前記反応混合物をいくつかの１００ｍＬビーカーに注ぐ。
４．重合を０．５～１．５時間行う。
５．得られたゲルを型から取り出す。
６．残留モノマーを抽出し、ＷＦＩ水中で平衡化しながら、９２時間、水を数回、通常は９２時間中に８回交換する。
７．精製後のゲルを、垂直振動するグリッドを使って粉砕して均質ゲルを得る。
８．シリンジに前記均質ゲル材料を充填する。
９．前記シリンジのオートクレーブ処理を行う。
前記ハイドロゲルを調製する典型的な方法については、以下のように要約される。
合成調製には、以下の操作が好適に含まれる：
１．２つの混合物Ａ１とＡ２を調製する。Ａ１は、水、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチレン－エチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を含む。Ａ２は、水及び過硫酸アンモニウムを含む。
２．前記２つの混合物を以下の比率で混合する：１９９０ｍＬのＡ１と１０ｍＬのＡ２を混合し、４５℃に保ち、窒素雰囲気下、２０秒間脱気する。
３．前記反応混合物をいくつかの１００ｍＬビーカーに注ぐ。
４．重合を０．５～１．５時間行う。
５．得られたゲルを型から取り出す。
６．残留モノマーを抽出し、ＷＦＩ水中で平衡化しながら、９２時間、水を数回、通常は９２時間中に８回交換する。
７．精製後のゲルを、垂直振動するグリッドを使って粉砕して均質ゲルを得る。
８．シリンジに前記均質ゲル材料を充填する。
９．前記シリンジのオートクレーブ処理を行う。
前記ハイドロゲルを調製する典型的な方法については、以下のように要約される。
【0182】
・調製１．２
・プロセスの概要
前記ゲルは、アクリルアミド（ＡＭ）と架橋剤としてのＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ｂｉｓＡＭ）のモノマー水溶液を、共開始剤としてのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチレンエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）とフリーラジカル開始剤（レドックス系）としての過硫酸アンモニウム（ＡＭＰＳ）と混合することによって調製される。バルク溶液を窒素下脱気すると、重合が開始される。最終的な重合後、前記ゲルを網トレイ付きの洗浄タンクに移し、その上で前記ゲルを捕集する。前記ゲルは水洗中に膨張し、モノマー残留物は抽出される。前記膨潤したゲルを、前記ゲルをシリンジ内に移送する充填ユニットに仕込み、加圧滅菌する。低弾性用製剤と高弾性用製剤の２種類の交互製材を調製した。
・プロセスの概要
前記ゲルは、アクリルアミド（ＡＭ）と架橋剤としてのＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ｂｉｓＡＭ）のモノマー水溶液を、共開始剤としてのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチレンエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）とフリーラジカル開始剤（レドックス系）としての過硫酸アンモニウム（ＡＭＰＳ）と混合することによって調製される。バルク溶液を窒素下脱気すると、重合が開始される。最終的な重合後、前記ゲルを網トレイ付きの洗浄タンクに移し、その上で前記ゲルを捕集する。前記ゲルは水洗中に膨張し、モノマー残留物は抽出される。前記膨潤したゲルを、前記ゲルをシリンジ内に移送する充填ユニットに仕込み、加圧滅菌する。低弾性用製剤と高弾性用製剤の２種類の交互製材を調製した。
【0183】
【表1】
【0184】
上記は前記ハイドロゲルの典型的な調製手順であり、一定の範囲内で調整することができる。
【0185】
準備１．３
・インライン架橋プロセスによるポリアクリルアミド製剤
本発明のハイドロゲルを調製する特に興味深い方法には、インライン架橋プロセスが含まれる。最終的に脱気された２つ別々の流れ、１つ目のアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（架橋剤）及びＴＥＭＥＤの予備混合物と、もう１つ目のＡＭＰＳ開始剤溶液を、スタティックミキサーによりポンプアップし、前記化合物を混合及び化学反応を開始させて、下流にある重合を起こす、テフロン又はスチール製のパイプ反応器へ押出す。前記ゲルの表面積が反応器に比べ大きいため、前記ゲル洗浄は簡便に行う。
・インライン架橋プロセスによるポリアクリルアミド製剤
本発明のハイドロゲルを調製する特に興味深い方法には、インライン架橋プロセスが含まれる。最終的に脱気された２つ別々の流れ、１つ目のアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（架橋剤）及びＴＥＭＥＤの予備混合物と、もう１つ目のＡＭＰＳ開始剤溶液を、スタティックミキサーによりポンプアップし、前記化合物を混合及び化学反応を開始させて、下流にある重合を起こす、テフロン又はスチール製のパイプ反応器へ押出す。前記ゲルの表面積が反応器に比べ大きいため、前記ゲル洗浄は簡便に行う。
【0186】
モノマー、架橋剤、開始剤の濃度とそれらの相対モル比を選択し、前記２つの流量と前記重合温度を制御することにより、架橋度や固形分が異なるゲルを製造することができる。
【0187】
・準備１．４
前記試薬を表２、３、及び４に記載の比率で組み合わせ、表に記載のとおりに洗浄して（別段の記載がない限りパイロジェン非含有水で）、低弾性、中弾性、及び高弾性の製剤を得た。前記ポリアクリルアミドの固体重量含量が０．５～２５％であるハイドロゲルを調製した。
前記試薬を表２、３、及び４に記載の比率で組み合わせ、表に記載のとおりに洗浄して（別段の記載がない限りパイロジェン非含有水で）、低弾性、中弾性、及び高弾性の製剤を得た。前記ポリアクリルアミドの固体重量含量が０．５～２５％であるハイドロゲルを調製した。
【0188】
【表2-1】
【0189】
【表2-2】
【0190】
ａ）材料が液体だったので、洗浄は希釈により行った。
ｂ）無限大
ｃ）洗浄が抽出ではなく希釈であるため、残留モノマーは希釈係数分（５０８ｐｐｍから２５４ｐｐｍ）だけ減らした。
ｄ）０．９％ＮａＣｌ水溶液を使用してキャスティングと洗浄を行った。
ｅ）水でキャスティングし；０．９％ＮａＣｌ水溶液を使用して洗浄した。
ｆ）予備洗浄の値－洗浄後、通常は値が３０～５５％減少する。
ｇ）予備洗浄の値－洗浄後、通常は値が２０～４０％減少する。
ｈ）ノッチ感度が高い。
ｉ）値の変動の原因は測定技術によるもの又はバッチ内のサンプルを採取した場所によるものの場合あり。
ｂ）無限大
ｃ）洗浄が抽出ではなく希釈であるため、残留モノマーは希釈係数分（５０８ｐｐｍから２５４ｐｐｍ）だけ減らした。
ｄ）０．９％ＮａＣｌ水溶液を使用してキャスティングと洗浄を行った。
ｅ）水でキャスティングし；０．９％ＮａＣｌ水溶液を使用して洗浄した。
ｆ）予備洗浄の値－洗浄後、通常は値が３０～５５％減少する。
ｇ）予備洗浄の値－洗浄後、通常は値が２０～４０％減少する。
ｈ）ノッチ感度が高い。
ｉ）値の変動の原因は測定技術によるもの又はバッチ内のサンプルを採取した場所によるものの場合あり。
【0191】
【表3】
【0192】
【表4】
【0193】
例２‐臨床検査とそこから得られた結果
変形性膝関節症の被験者に対する、関節内ポリアクリルアミドハイドロゲル注射の多施設無作為対照二重盲検臨床検査とその後の非盲検延長研究が行われた。研究プロトコルは承認され、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖに登録された（参照番号ＮＣＴ０４１７９５５２）。
変形性膝関節症の被験者に対する、関節内ポリアクリルアミドハイドロゲル注射の多施設無作為対照二重盲検臨床検査とその後の非盲検延長研究が行われた。研究プロトコルは承認され、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖに登録された（参照番号ＮＣＴ０４１７９５５２）。
【0194】
この検査に登録された被験者は、軽度から重度の膝ＯＡを患っていた。そこで、前記被験者を標準的なケルグレン・ローレンス分類に従って、ＫＬグレード２－４に分類した。ＫＬグレードのグループだけでなく、ＫＬグレードの個々のサブグループも調査した。そこで、ＫＬグレード２、ＫＬグレード３、ＫＬグレード４、ＫＬグレード２－３、及びＫＬグレード２－４のグループを２６、５２、及び１０４週の時点で検査した。
【0195】
前記被験者には、ゼロ時間に、関節内に６ｍＬのＰＡＡＧ－ＯＡを１回注射するか、６ｍＬのＳｙｎｖｉｓｃ－Ｏｎｅを１回注射した。ＰＡＡＧ－ＯＡ（Ａｒｔｈｒｏｓａｍｉｄ（登録商標））は実施例１で定義されているもので、Ｃｏｎｔｕｒａ製の市販のポリアクリルアミドハイドロゲルである一方、Ｓｙｎｖｉｓｃ－Ｏｎｅ（ｈｙｌａｎ Ｇ－Ｆ２０）はＳａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ製の市販のヒアルロン酸ゲルである。
【0196】
前記参加した被験者をベースラインから第１０４週目まで追跡し、前記被験者に注射前、ＷＯＭＡＣアンケートに回答してもらったほか、以下の週（４、１２／１３、２６、５２、及び１０４週目）にも検査した。
【0197】
研究プロトコルは５２週間から徐々に延長され、２年間（１０４週間）検査を行った。データ収集は最長５年間継続される。
【0198】
ＷＯＭＡＣ：西オンタリオ大学とマクマスター大学の変形性関節症インデックス。
【0199】
前記ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールとは、ＷＯＭＡＣインデックスにおける最初の５質問の結果を集めたものである：歩行中の疼痛、階段使用時の疼痛、ベッドでの疼痛、座っている時又は横になっているときの疼痛、及び立っている時の疼痛。
【0200】
前記サブスケールでは０～２０の値を取ることができ、スコアが高いほど疼痛が重いことを示す。前記サブスケールは以下の方法で０～１００の範囲に変換（正規化）される。
変換後の疼痛のサブスケール＝（疼痛のサブスケール＊０．５）＊１０
変換後の疼痛のサブスケール＝（疼痛のサブスケール＊０．５）＊１０
【0201】
事後分析：
・ＷＯＭＡＣアンケートの質問１（平坦なところでの歩行）
・ＷＯＭＡＣエンドポイント及び疾病影響力のＰＧＡ（患者全般評価）の変化の割合。
・ＷＯＭＡＣアンケートの質問１（平坦なところでの歩行）
・ＷＯＭＡＣエンドポイント及び疾病影響力のＰＧＡ（患者全般評価）の変化の割合。
【0202】
研究デザインの定義：
治療企画（ＩＴＴ）解析セット：前記ＩＴＴ解析セットは、被験者が研究介入を受けたかどうか、又は被験者が研究プロトコルを遵守したかどうかに関係なく、すべての無作為化された被験者で構成される。前記被験者は無作為に抽出される。
治療企画（ＩＴＴ）解析セット：前記ＩＴＴ解析セットは、被験者が研究介入を受けたかどうか、又は被験者が研究プロトコルを遵守したかどうかに関係なく、すべての無作為化された被験者で構成される。前記被験者は無作為に抽出される。
【0203】
完全解析セット（ＦＡＳ）：前記ＦＡＳは、研究治療を受け、ベースライン及び少なくとも１回のベースライン後の評価でＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールが評価された、すべての無作為化された被験者で構成される。被験者は無作為に抽出される。
【0204】
プロトコル別（ＰＰ）解析セット：前記ＰＰ解析セットは、すべての包含基準を満たし、臨床的又は統計的に有意なプロトコルからの逸脱がない、ＦＡＳ内のすべての被験者として定義される。
【0205】
安全性解析セット：前記安全性セットは、研究治療を受けた被験者として定義される。被験者は実際に治療されたものとして扱われる。
【0206】
実施例２からの臨床研究結果の概要
臨床結果の概要：
－表５～７は、前記研究から選択された人口統計を示す。
－表８～１０は、研究対象者（全ＫＬグレード２－４）から得られた半年及び１年時点での疼痛データを示す。すなわち、
表８：少なくとも５０％の疼痛の低減。
表９：少なくとも１２ポイントの疼痛の低減。
表１０：少なくとも２０ポイントの疼痛の低減。
－表１１～１３は、ＫＬサブグループＫＬ２、３、４、２－３、及び２－４の半年、１年、及び２年の時点での疼痛データを示す。すなわち、
表１１：少なくとも５０％の疼痛の低減。
表１２：少なくとも１２ポイントの疼痛の低減。
表１３：少なくとも２０ポイントの疼痛の低減。
－表１４及び１５は、臨床研究からのデータの追加詳細を示す。
－表１６～１７は、疼痛のサブスケール「身体機能性」と「硬直性」から得られた疼痛のデータを示す。
－表１８は、女性又は男性のＫＬサブグループから得られた疼痛データを示す。
－表１９～２０は、ＢＭＩごとのＫＬサブグループ被験者から得られた疼痛データを示す。
－表２１～３１は、年齢グループ別の被験者から得られた疼痛のデータを示す。
－表３２は、７０歳未満又は７０歳超の年齢別のＫＬサブグループ被験者から得られた疼痛データを示す。
－表３３～３４は、ＰＡＡＧ－ＯＡ又はＳｙｎｖｉｓｃ－Ｏｎｅ（ヒアロン酸）のいずれかで治療された被験者についてのデータを示す。
－表３５は、７０歳未満の過体重の被験者から得られた疼痛のデータを示す。
－表３６は、７０歳を超える過体重の被験者から得られた疼痛のデータを示す。
－表３７は、７０歳を超える男性被験者から得られた疼痛データを示す。
－表３８は、過体重の男性被験者から得られた疼痛データを示す。
臨床結果の概要：
－表５～７は、前記研究から選択された人口統計を示す。
－表８～１０は、研究対象者（全ＫＬグレード２－４）から得られた半年及び１年時点での疼痛データを示す。すなわち、
表８：少なくとも５０％の疼痛の低減。
表９：少なくとも１２ポイントの疼痛の低減。
表１０：少なくとも２０ポイントの疼痛の低減。
－表１１～１３は、ＫＬサブグループＫＬ２、３、４、２－３、及び２－４の半年、１年、及び２年の時点での疼痛データを示す。すなわち、
表１１：少なくとも５０％の疼痛の低減。
表１２：少なくとも１２ポイントの疼痛の低減。
表１３：少なくとも２０ポイントの疼痛の低減。
－表１４及び１５は、臨床研究からのデータの追加詳細を示す。
－表１６～１７は、疼痛のサブスケール「身体機能性」と「硬直性」から得られた疼痛のデータを示す。
－表１８は、女性又は男性のＫＬサブグループから得られた疼痛データを示す。
－表１９～２０は、ＢＭＩごとのＫＬサブグループ被験者から得られた疼痛データを示す。
－表２１～３１は、年齢グループ別の被験者から得られた疼痛のデータを示す。
－表３２は、７０歳未満又は７０歳超の年齢別のＫＬサブグループ被験者から得られた疼痛データを示す。
－表３３～３４は、ＰＡＡＧ－ＯＡ又はＳｙｎｖｉｓｃ－Ｏｎｅ（ヒアロン酸）のいずれかで治療された被験者についてのデータを示す。
－表３５は、７０歳未満の過体重の被験者から得られた疼痛のデータを示す。
－表３６は、７０歳を超える過体重の被験者から得られた疼痛のデータを示す。
－表３７は、７０歳を超える男性被験者から得られた疼痛データを示す。
－表３８は、過体重の男性被験者から得られた疼痛データを示す。
【0207】
ＩＴＴに関連するデータの抜粋を以下に示す。
【0208】
【表5】
【0209】
【表6】
【0210】
【表7】
【0211】
ＷＯＭＡＣ疼痛の軽減－ＫＬグレード２－４の被験者の合計－表８～１０
この研究は、ＫＬグレード２－４全グループのＷＯＭＡＣ疼痛を示すことを目的とした。
この研究は、ＫＬグレード２－４全グループのＷＯＭＡＣ疼痛を示すことを目的とした。
【0212】
以下の表に、前記ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールに関するデータを示す。前述したように、前記ＷＯＭＡＣは３つのサブスケールで構成される。
－疼痛（５つの質問）
－硬直性（２つの質問）
－身体機能性（１７の質問）
－疼痛（５つの質問）
－硬直性（２つの質問）
－身体機能性（１７の質問）
【0213】
前記サブスケールにおけるスコアはさまざまで、疼痛の範囲は０～２０ポイントであり、硬直性は０～８ポイントで、身体機能性は０～６８ポイントであった。ここで、スコアが高いほど、疼痛、硬直性、機能性制限が悪化していることを示す。
【0214】
【表8】
【0215】
結論 表８
表８では、半年後、ＫＬグレード２－４の被験者の約４２％が、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を経験していることが示されている。この効果は、１年後も４１％に維持され、治療２年後には約４８％に増加する。（表１１Ｂを参照）。
表８では、半年後、ＫＬグレード２－４の被験者の約４２％が、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を経験していることが示されている。この効果は、１年後も４１％に維持され、治療２年後には約４８％に増加する。（表１１Ｂを参照）。
【0216】
よって、ＫＬグレード２－４の全被験者の４２～４８％は、治療後２年間以内に、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を示す。かくして、ＫＬグレード２－４の全被験者において、明らかな疼痛の軽減が観察される。
【0217】
【表9】
【0218】
結論 表９
表９では、半年後、ＫＬグレード２－４の被験者の約５５％が、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも１２ポイントの低減を経験していることが示されている。この効果は、１年後も５４％に維持されるが、治療２年後には約５９％に増加する。（表１２Ｂを参照）。
表９では、半年後、ＫＬグレード２－４の被験者の約５５％が、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも１２ポイントの低減を経験していることが示されている。この効果は、１年後も５４％に維持されるが、治療２年後には約５９％に増加する。（表１２Ｂを参照）。
【0219】
よって、ＫＬグレード２－４の全被験者の５５～５９％は、治療後２年間以内に、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも１２ポイントの低減を示す。かくして、ＫＬグレード２－４の全被験者において、明らかな疼痛の軽減が観察される。
【0220】
【表10】
【0221】
結論 表１０
表１０では、半年後、ＫＬグレード２－４の被験者の約４９％が、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも２０ポイントの低減を経験していることが示されている。この効果は、１年で４２％に減少するが、２年後に再び４９ポイントに増加する（表１３Ｂを参照）。
表１０では、半年後、ＫＬグレード２－４の被験者の約４９％が、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも２０ポイントの低減を経験していることが示されている。この効果は、１年で４２％に減少するが、２年後に再び４９ポイントに増加する（表１３Ｂを参照）。
【0222】
よって、ＫＬグレード２－４の全被験者の４２～４９％は、治療後２年間以内に変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも２０ポイントの低減を示す。かくして、ＫＬグレード２－４の全被験者において、明らかな疼痛の軽減が観察される。
【0223】
要約 結論 表８～１０
表８～１０では、ＫＬグレード２－４の全被験者で、５２週間後でも明らかな疼痛の低減が観察され、１０４週間後ではさらに顕著であることが示されている（表１１Ｂ、１２Ｂ、及び１３Ｂ）。
表８～１０では、ＫＬグレード２－４の全被験者で、５２週間後でも明らかな疼痛の低減が観察され、１０４週間後ではさらに顕著であることが示されている（表１１Ｂ、１２Ｂ、及び１３Ｂ）。
【0224】
ＷＯＭＡＣ疼痛の軽減－ＫＬグレード２、３、４、２－３及び２－４
研究の目的
該研究目的は、ＫＬグレード２、３、４、２－３、及び２－４のサブグループにおける、ＷＯＭＡＣの疼痛効果を調査することであった。
研究の目的
該研究目的は、ＫＬグレード２、３、４、２－３、及び２－４のサブグループにおける、ＷＯＭＡＣの疼痛効果を調査することであった。
【0225】
以下の表１１～１４は、ＫＬサブグループにおけるＰＡＡＧの治療後の疼痛の結果を示す。
【0226】
【表11A】
【0227】
【表11B】
【0228】
結論 表１１Ａ及び１１Ｂ
表１１Ａに示されている要約結果は、概要表１１Ｂに含まれる。表１１Ｂには、ＫＬグループ２－３及び２－４からのデータも含まれる。
表１１Ａに示されている要約結果は、概要表１１Ｂに含まれる。表１１Ｂには、ＫＬグループ２－３及び２－４からのデータも含まれる。
【0229】
表１１Ｂで明確に示されるのは、１年後に、ＫＬグレード４の患者のサブグループに対して４０～４４％のＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の被験者は、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を経験し、前記被験者の約２７％は、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を経験する、ことである。
【0230】
２年後には、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を経験する被験者の割合がさらに増え、ＫＬグレード４の患者のサブグループに対して４４～５５％のＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３の被験者は、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を経験し、これに対して、前記被験者の約２５％が変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を経験している。
【0231】
表１１Ｂに示した結果は、ＫＬグレード３の被験者に対して、より高い割合のＫＬグレード２の被験者が疼痛の軽減を経験していることも示している。これは、半年、１年、２年後の治療において明らかである。
【0232】
したがって、ＫＬグレード２－３の全被験者に対して、明らかな疼痛の軽減が観察される。
【0233】
【表12A】
【0234】
【表12B】
【0235】
結論 表１２Ａ及び１２Ｂ
表１２Ａに示される要約結果は、概要表１２Ｂに含まれる。表１２Ｂは、半年後、１年後、及び２年後に、ＫＬグレード４の患者のサブグループに対してより高い割合のＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３グループ被験者が、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも１２ポイントの低減を経験していることを明確に示している。このような改善は、２年後のＫＬグループ２及び３の被験者でも同様に顕著であった。
表１２Ａに示される要約結果は、概要表１２Ｂに含まれる。表１２Ｂは、半年後、１年後、及び２年後に、ＫＬグレード４の患者のサブグループに対してより高い割合のＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３グループ被験者が、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも１２ポイントの低減を経験していることを明確に示している。このような改善は、２年後のＫＬグループ２及び３の被験者でも同様に顕著であった。
【0236】
したがって、ＫＬグループ２及び／又は３の被験者では、ＫＬグループ４の被験者に対して、少なくとも半年、１年、及び２年後、疼痛をより軽減する点で、明確かつ一貫した改善が見られる。
【0237】
【表13A】
【0238】
【表13B】
【0239】
結論 表１３Ａ及び１３Ｂ
表１３Ａに示されている要約結果は、概要表１３Ｂに含まれる。表１３Ｂで明確に示されることは、半年後、１年後、及び２年後、ＫＬグレード４の被験者のサブグループに対してより高い割合のＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３グループ被験者が、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも２０ポイントの低減を経験していることである。このような改善は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３サブグループの両者に対して、１年後及び２年後のＫＬグループ２の被験者で最も顕著である。
表１３Ａに示されている要約結果は、概要表１３Ｂに含まれる。表１３Ｂで明確に示されることは、半年後、１年後、及び２年後、ＫＬグレード４の被験者のサブグループに対してより高い割合のＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３グループ被験者が、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも２０ポイントの低減を経験していることである。このような改善は、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３サブグループの両者に対して、１年後及び２年後のＫＬグループ２の被験者で最も顕著である。
【0240】
したがって、少なくとも半年、１年、及び２年後、ＫＬグループ４の被験者と比較して、ＫＬグループ２及び／又は３の被験者では、疼痛の軽減面で明らかな改善が見られる。
【0241】
表１１～１３の疼痛データに関する結論
表１１～１３で示されているように、ＰＡＡＧによる治療後に、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３と診断された被験者で、ＫＬグレード４と診断された被験者と比較して、疼痛がより軽くなることを経験する被験者数が増加した。この疼痛軽減効果は、３つのＷＯＭＡＣ疼痛パラメーターすべてで観察される。このような驚くべき良好な結果は少なくとも２年間持続され、少なくとも半年後、少なくとも１年後に見事な疼痛軽減効果も示される。
表１１～１３で示されているように、ＰＡＡＧによる治療後に、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３と診断された被験者で、ＫＬグレード４と診断された被験者と比較して、疼痛がより軽くなることを経験する被験者数が増加した。この疼痛軽減効果は、３つのＷＯＭＡＣ疼痛パラメーターすべてで観察される。このような驚くべき良好な結果は少なくとも２年間持続され、少なくとも半年後、少なくとも１年後に見事な疼痛軽減効果も示される。
【0242】
ＷＯＭＡＣ疼痛の軽減－ＫＬグレード２、３、４－ベースライン、４、１２、２６、５２週目－詳細値とベースラインからの変化。
表１４及び１５は、臨床研究で得たデータの詳細を示す。
表１４及び１５は、臨床研究で得たデータの詳細を示す。
【0243】
【表14】
【0244】
【表15】
【0245】
結論
表１４及び１５では、ＯＡ ＫＬグレード２又は３と診断された被験者をＰＡＡＧで治療することにより、ＫＬグレード４と診断された被験者に対して、疼痛の軽減度合いがより上がることが示されている。これは、特に２６週目以降に観察され、５２週目以降ではさらに顕著である。
表１４及び１５では、ＯＡ ＫＬグレード２又は３と診断された被験者をＰＡＡＧで治療することにより、ＫＬグレード４と診断された被験者に対して、疼痛の軽減度合いがより上がることが示されている。これは、特に２６週目以降に観察され、５２週目以降ではさらに顕著である。
【0246】
硬直性と身体機能性：
研究の目的
ＫＬグレードサブグループＫＬグレード２、３、４、２－３、及び２－４におけるＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール「身体機能性」及び「硬直性」を評価する。
研究の目的
ＫＬグレードサブグループＫＬグレード２、３、４、２－３、及び２－４におけるＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール「身体機能性」及び「硬直性」を評価する。
【0247】
尚、評価値の平均値がより低くなることが、被験者がより良い身体機能性を経験している、又はより少ない硬直性を経験している、ということに留意すべきである。
【0248】
【表16】
【0249】
【表17】
【0250】
表１６と１７の結果：
身体機能性：表１６の結果では、ＫＬグレード２、ＫＬグレード３、及びＫＬグレード２－３グループの被験者が、１年目及び２年の時点で、ＫＬグレード４の被験者よりも良好な身体機能性（より低い平均値）を経験していることが明確に示されている。さらに、驚くべきことに、ＫＬグレード３の被験者も、ＫＬグレード４と比較して、わずか半年後にわずかな改善を経験している。
身体機能性：表１６の結果では、ＫＬグレード２、ＫＬグレード３、及びＫＬグレード２－３グループの被験者が、１年目及び２年の時点で、ＫＬグレード４の被験者よりも良好な身体機能性（より低い平均値）を経験していることが明確に示されている。さらに、驚くべきことに、ＫＬグレード３の被験者も、ＫＬグレード４と比較して、わずか半年後にわずかな改善を経験している。
【0251】
硬直性：表１７の結果からは、ＫＬグレード２、ＫＬグレード３、及びＫＬグレード２－３グループの被験者が、ＫＬグレード４の患者よりも半年、１年、及び２年の時点で経験する硬直性が軽い（低い値）ことが明確に示されている。
【0252】
性別
研究の目的：
研究の目的は、ＫＬグレード２、３、４、２－３、及び２－４の女性又は男性のサブグループにおけるＷＯＭＡＣ疼痛効果を調査することであった。
研究の目的：
研究の目的は、ＫＬグレード２、３、４、２－３、及び２－４の女性又は男性のサブグループにおけるＷＯＭＡＣ疼痛効果を調査することであった。
【0253】
結果－性別
以下の表１８Ａ及び１８Ｂに、様々なＫＬサブグループにおける特定の年齢の被験者に対してＰＡＡＧの治療を行った後の疼痛の測定結果を示す。
以下の表１８Ａ及び１８Ｂに、様々なＫＬサブグループにおける特定の年齢の被験者に対してＰＡＡＧの治療を行った後の疼痛の測定結果を示す。
【0254】
【表18A】
【0255】
【表18B】
【0256】
【表18C】
【0257】
結論－性別－表１８Ａ、１８Ｂ、及び１８Ｃ
表１８Ａでは、ＰＡＡＧ－ＯＡによるＯＡの治療が、ＫＬグレード２－４の男性及び女性の疼痛の軽減に特に有用であることが示されている。
表１８Ａでは、ＰＡＡＧ－ＯＡによるＯＡの治療が、ＫＬグレード２－４の男性及び女性の疼痛の軽減に特に有用であることが示されている。
【0258】
女性：表１８Ｂでは、驚くべきことに、１年後及び２年後に、ＫＬグレード４の被験者のサブグループに対してより高い割合のＫＬグレード２、３及び２－３の女性被験者で、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を経験したことが示されている。さらに、ＫＬグレード３の被験者のサブグループに対してより高い割合のＫＬグレード２の女性被験者が、半年後、１年後、及び２年後に、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を経験した。
【0259】
これらの驚くべき効果は、少なくとも１２ポイント又は２０ポイントの疼痛の低減を経験した被験者が、表中の割合でもって疼痛の軽減を経験したことから確認された。実際、半年後、１年後、及び２年後、ＫＬグレード４の被験者のサブグループに対してより高い割合のＫＬグレード２、３及び２－３の女性被験者が、少なくとも１２又は２０ポイントの疼痛の低減を経験した。
【0260】
要約、女性：女性の被験者のサブグループＫＬ２及び／又はＫＬ３及び／又はＫＬ２－３は、女性ＫＬ４サブグループ被験者よりも大幅な疼痛軽減を経験した。
【0261】
男性：表１８Ｃでは、驚くべきことに、１年後及び２年後に、ＫＬグレード４の男性被験者のサブグループに対してより高い割合のＫＬグレード２、３及び／又はＫＬグレード２－３の男性被験者が、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を経験したことが示されている。さらに、ＫＬグレード３被験者のサブグループに対してより高い割合の男性のＫＬグレード２被験者が、半年後、１年後、及び２年後に、変換後のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール（０～１００）において少なくとも５０％の低減を経験した。
【0262】
これらの驚くべき効果は、ＫＬ２、ＫＬ３、及びＫＬ２－３の男性被験者であって、１年後に少なくとも１２ポイント又は２０ポイントの疼痛面での軽減を経験した被験者、及びＫＬ２及びＫＬ２－３の男性被験者であって、半年後と２年後に同様の軽減を経験した被験者が、いずれもＫＬ４の男性被験者に対して、表中の割合でもって疼痛の軽減を経験することから確認された。ただし、ＫＬ４の男性被験者に対してより高い割合で少なくとも１２ポイント又は２０ポイントの疼痛面での低減のあった、半年後のＫＬ２については除く。
【0263】
さらに、半年後及び１年後、ＫＬグレード４の被験者のサブグループと比較してより高い割合の男性のＫＬグレード３被験者が、少なくとも１２又は２０ポイントの疼痛の低減を経験した。
【0264】
要約、男性：男性被験者であって、ＫＬ２及び／又はＫＬ３及び／又はＫＬ２－３グレードのサブグループの被験者は、前記ＫＬ４サブグループ被験者よりも大幅な疼痛の軽減を経験した。
【0265】
結果と結論－ＷＯＭＡＣ身体機能性及び硬直性における疼痛の女性と男性についてのデータ
女性のＷＯＭＡＣ身体機能性における疼痛パラメーターに関するデータ：驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターの結果から、女性のサブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４は、半年、１年及び２年後の時点で、女性のＫＬ４サブグループの被験者よりも疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認できた（データは非表示）。
女性のＷＯＭＡＣ身体機能性における疼痛パラメーターに関するデータ：驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターの結果から、女性のサブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４は、半年、１年及び２年後の時点で、女性のＫＬ４サブグループの被験者よりも疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認できた（データは非表示）。
【0266】
女性のＷＯＭＡＣ硬直性における疼痛パラメーターに関するデータ：驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ硬直性から得られる疼痛パラメーターの結果から、女性サブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４は、２年後の時点で、女性のＫＬ４サブグループの被験者よりも疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認された（データ非表示）。
【0267】
男性のＷＯＭＡＣ身体機能性における疼痛パラメーターに関するデータ：驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターの結果から、男性サブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４は、１年及び２年後の時点で、男性のＫＬ４サブグループ被験者よりも疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認された（データ非表示）。
【0268】
男性のＷＯＭＡＣ硬直性における疼痛パラメーターに関するデータ：驚くべきことに、ＷＯＭＡＣの硬直性から得られる疼痛パラメーターの結果から、男性のサブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４は、半年、１年及び２年後の時点で、男性のＫＬ４サブグループの被験者よりも疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認された（データ非表示）。
【0269】
ＢＭＩ
研究の目的：
研究の目的は、正常、過体重、又は肥満のいずれかに特徴づけられるＢＭＩを示すＫＬグレード２、３、４、２－３及び２－４の被験者のサブグループにおけるＷＯＭＡＣ疼痛効果を調査することであった。
研究の目的：
研究の目的は、正常、過体重、又は肥満のいずれかに特徴づけられるＢＭＩを示すＫＬグレード２、３、４、２－３及び２－４の被験者のサブグループにおけるＷＯＭＡＣ疼痛効果を調査することであった。
【0270】
結果－ＢＭＩ
以下の表１９及び２０に、ＫＬサブグループにおけるＰＡＡＧ治療後の疼痛に関する被験者のＢＭＩの結果を示す。
以下の表１９及び２０に、ＫＬサブグループにおけるＰＡＡＧ治療後の疼痛に関する被験者のＢＭＩの結果を示す。
【0271】
【表19】
【0272】
【表20A】
【0273】
結論 表１９及び２０Ａ
表１９及び２０Ａでは、全ＫＬグレード２－４被験者のグループの治療後５２週間で、正常体重の人はＢＭＩが２５を超える被験者よりも疼痛が軽いように見えることが示されている。しかしながら、過体重及び肥満の被験者でも疼痛が軽いことが観察される。
表１９及び２０Ａでは、全ＫＬグレード２－４被験者のグループの治療後５２週間で、正常体重の人はＢＭＩが２５を超える被験者よりも疼痛が軽いように見えることが示されている。しかしながら、過体重及び肥満の被験者でも疼痛が軽いことが観察される。
【0274】
【表20B】
【0275】
結論 表２０Ｂ：ＢＭＩが正常な被験者
表２０Ｂでは、驚くべきことに、１年目及び２年目の時点で、ＫＬ２、ＫＬ３、及びＫＬ２－３の正常ＢＭＩ被験者について、対前記ＫＬ４被験者で、ＷＯＭＡＣ疼痛の少なくとも５０％低減の割合がより改善されており、この効果は約２年間の治療後に、時間の経過とともに大きく、つまり７７％、６７％、７４％となっていく。尚、ＫＬ４グループの被験者数がかなり少ないため、先の結果はその傾向をみるためのみに適用されるものと理解されたい。また、ＫＬ３の正常体重の被験者の場合、「ＷＯＭＡＣ疼痛の少なくとも５０％の改善」の割合が半年の時点ですでにＫＬ４の被験者よりも改善されている。
表２０Ｂでは、驚くべきことに、１年目及び２年目の時点で、ＫＬ２、ＫＬ３、及びＫＬ２－３の正常ＢＭＩ被験者について、対前記ＫＬ４被験者で、ＷＯＭＡＣ疼痛の少なくとも５０％低減の割合がより改善されており、この効果は約２年間の治療後に、時間の経過とともに大きく、つまり７７％、６７％、７４％となっていく。尚、ＫＬ４グループの被験者数がかなり少ないため、先の結果はその傾向をみるためのみに適用されるものと理解されたい。また、ＫＬ３の正常体重の被験者の場合、「ＷＯＭＡＣ疼痛の少なくとも５０％の改善」の割合が半年の時点ですでにＫＬ４の被験者よりも改善されている。
【0276】
さらに、表２０Ｂでは、サブグループＫＬ２、ＫＬ３、及びＫＬ２－３の正常体重の被験者について観察した場合、少なくとも１２ポイントの疼痛の低減を経験している被験者の割合が高く、この効果が２年間の治療後も維持されていることが示されている。興味深いことに、ＫＬグレード３の被験者では、驚くほど大きな効果が半年、１年、２年の時点で観察・維持されている。正常なＢＭＩを示すＫＬ２被験者の場合、疼痛軽減効果は、ＫＬグレード２被験者の場合、１年半から１年及び２年の時点で着実に増加する。ＫＬグレード４の被験者には影響は見られないが、これに関しては被験者数が非常に少ないことに注意されたい。
【0277】
さらに、表２０Ｂでは、ＫＬ２、ＫＬ３、及びＫＬ２－３の正常体重被験者において、少なくとも２０ポイントの疼痛の低減を経験している被験者が観察され、この効果は２年間の治療後も維持されていることが示されている。この効果は、ＫＬグレード３のレベルと比較して、１年目及び２年目のＫＬグレード２の被験者でより優れている。ＫＬグレード４の被験者では効果は見られないが、これに関しては被験者の数が非常に少ないことに注意されたい。
【0278】
結果と結論－ＷＯＭＡＣの身体機能性と硬直性についての疼痛に関するデータ－正常なＢＭＩ：
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣの身体機能性と硬直性から得られる疼痛パラメーターの結果により、正常なＢＭＩ被験者のサブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４は、半年、１年、２年の時点で、ＫＬ４の正常なＢＭＩ被験者サブグループよりも疼痛面でより大きな軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。唯一の例外は、１年目のＫＬグレード３の硬直性における疼痛軽減の割合についてであり、この程度はＫＬグレード４のそれよりも小さかった。
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣの身体機能性と硬直性から得られる疼痛パラメーターの結果により、正常なＢＭＩ被験者のサブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４は、半年、１年、２年の時点で、ＫＬ４の正常なＢＭＩ被験者サブグループよりも疼痛面でより大きな軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。唯一の例外は、１年目のＫＬグレード３の硬直性における疼痛軽減の割合についてであり、この程度はＫＬグレード４のそれよりも小さかった。
【0279】
【表20C】
【0280】
結論 表２０Ｃ：過体重のＢＭＩ被験者
驚くべきことに、表２０Ｃでは、ＫＬ４被験者と比較して、ＫＬ２、ＫＬ３、及びＫＬ２－３の過体重被験者では、「ＷＯＭＡＣ疼痛の少なくとも５０％の低減」値が改善されており、この効果は時間の経過とともに、すなわち２年間の治療後、さらに増すことが示される。尚、ＫＬ４グループの被験者数がかなり少ないため、傾向をみるためにのみ使えるものと理解されたい。
驚くべきことに、表２０Ｃでは、ＫＬ４被験者と比較して、ＫＬ２、ＫＬ３、及びＫＬ２－３の過体重被験者では、「ＷＯＭＡＣ疼痛の少なくとも５０％の低減」値が改善されており、この効果は時間の経過とともに、すなわち２年間の治療後、さらに増すことが示される。尚、ＫＬ４グループの被験者数がかなり少ないため、傾向をみるためにのみ使えるものと理解されたい。
【0281】
さらに、表２０Ｃでは、ＫＬ２、ＫＬ３、及びＫＬ４被験者の過体重被験者について、少なくとも１２ポイントの疼痛の低減を経験する被験者が観察され、この効果は２年間の治療後も維持されていることが示されている。この効果は、２年時点のＫＬグレード４の被験者ではさらに優れている。反対に、少なくとも２０ポイントの疼痛の低減を経験している被験者では驚くべき効果が観察されているが、これは、半年、１年、及び２年の時点で、少なくとも２０ポイントの疼痛の低減を経験しているほとんどの被験者がＫＬグレード２の被験者（ＫＬグレード４の患者との比較）であるためである。ＫＬグレード４の被験者ではその効果は小さいが、２年後に被験者の２９％が少なくとも２０ポイントの疼痛の低減を経験している。
【0282】
結果と結論－ＷＯＭＡＣ身体機能性と硬直性における疼痛に関するデータ－ＢＭＩ過体重：
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果により、過体重ＢＭＩ被験者サブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４が、１年と２年の時点でＫＬ４過体重ＢＭＩ被験者サブグループよりも疼痛面でより大幅な軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果により、過体重ＢＭＩ被験者サブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４が、１年と２年の時点でＫＬ４過体重ＢＭＩ被験者サブグループよりも疼痛面でより大幅な軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。
【0283】
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ硬直性から得られる疼痛パラメーターの結果により、過体重ＢＭＩ被験者サブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３及びＫＬ２－４が、１年の時点でＫＬ４過体重ＢＭＩ被験者サブグループよりも疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認された（データ非表示）。さらに、ＫＬ２は、半年及び２年の時点でＫＬ４よりも疼痛面で大幅な軽減を経験した。ＫＬグレード２－３及びＫＬグレード２－４も、半年でＫＬ４よりも疼痛面で大幅な軽減を経験した。
【0284】
【表20D】
【0285】
結論 表２０Ｄ：肥満ＢＭＩ被験者
驚くべきことに、表２０Ｄでは、ＫＬ２、ＫＬ３、及びＫＬ４サブグループの肥満被験者で、１年及び２年後に「ＷＯＭＡＣ疼痛の少なくとも５０％の低減」が観察され、この効果は２年間の治療後も維持されることが示されている。その効果はＫＬグレード３の被験者でさらに大きく、１年後、２年後も約５５％という高いレベルを維持している。ＫＬ４グループの被験者の数は少なすぎて考慮の対象とならない。
驚くべきことに、表２０Ｄでは、ＫＬ２、ＫＬ３、及びＫＬ４サブグループの肥満被験者で、１年及び２年後に「ＷＯＭＡＣ疼痛の少なくとも５０％の低減」が観察され、この効果は２年間の治療後も維持されることが示されている。その効果はＫＬグレード３の被験者でさらに大きく、１年後、２年後も約５５％という高いレベルを維持している。ＫＬ４グループの被験者の数は少なすぎて考慮の対象とならない。
【0286】
さらに驚くべきことに、表２０Ｄでは、ＫＬ２、ＫＬ３、及びＫＬ４被験者の肥満被験者で、少なくとも１２ポイントの疼痛の低減を経験している被験者が観察され、この効果は２年間の治療後も維持されていることが示されている。この効果は、２年時点のＫＬグレード３の被験者でさらに大きい。ＫＬ４グループの被験者の数は少なすぎて考慮の対象とならない。同様の驚くべき効果は、その効果がＫＬグレード３の被験者でさらに良好であり、半年、１年、及び２年の時点での効果が約５５％と同じように高く維持されている、少なくとも２０ポイントの疼痛の低減を経験した被験者でも観察される。
【0287】
結果と結論－ＷＯＭＡＣ身体機能性及び硬直性における疼痛に関するデータ－ＢＭＩ肥満：
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣの身体機能性及び硬直性から得られる疼痛パラメーターの結果により、サブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４の肥満ＢＭＩ被験者が、半年、１年、及び２年時点で、疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。ＫＬ４グループの被験者の数は少なすぎて考慮の対象とならなかった（Ｎ＝１）。
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣの身体機能性及び硬直性から得られる疼痛パラメーターの結果により、サブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４の肥満ＢＭＩ被験者が、半年、１年、及び２年時点で、疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。ＫＬ４グループの被験者の数は少なすぎて考慮の対象とならなかった（Ｎ＝１）。
【0288】
年齢
研究の目的：
研究の目的は、ＫＬグレード２、３、４、２－３、及び２－４サブグループ被験者の特定年齢のサブグループにおけるＷＯＭＡＣ疼痛の影響を調査することであった。
研究の目的：
研究の目的は、ＫＬグレード２、３、４、２－３、及び２－４サブグループ被験者の特定年齢のサブグループにおけるＷＯＭＡＣ疼痛の影響を調査することであった。
【0289】
【表21】
【0290】
【表22】
【0291】
【表23】
【0292】
【表24】
【0293】
【表25】
【0294】
【表26】
【0295】
【表27】
【0296】
【表28】
【0297】
【表29】
【0298】
【表30】
【0299】
【表31】
【0300】
結論
表２１～３１は、ＫＬグレード２～４の全被験者がＰＡＡＧ‐ＯＡによる治療から恩恵を受ける能力に、年齢が影響することを示している。
ＫＬグレードのサブグループへの年齢の影響をさらに解析するために、以下のデータを表３２Ａ～３２Ｂに示す。
表２１～３１は、ＫＬグレード２～４の全被験者がＰＡＡＧ‐ＯＡによる治療から恩恵を受ける能力に、年齢が影響することを示している。
ＫＬグレードのサブグループへの年齢の影響をさらに解析するために、以下のデータを表３２Ａ～３２Ｂに示す。
【0301】
【表32A】
【0302】
結論－年齢が７０歳未満の被験者
驚くべきことに、表３２Ａでは、ＫＬ２及び／又はＫＬ３被験者のうちの７０歳未満の被験者で、２年間の治療後にＷＯＭＡＣ疼痛で少なくとも５０％の低減が観察されることが示されている。最も顕著な効果は、７０歳未満のＫＬ４の被験者に対して、７０歳未満のＫＬグレード２の被験者で見られる。
驚くべきことに、表３２Ａでは、ＫＬ２及び／又はＫＬ３被験者のうちの７０歳未満の被験者で、２年間の治療後にＷＯＭＡＣ疼痛で少なくとも５０％の低減が観察されることが示されている。最も顕著な効果は、７０歳未満のＫＬ４の被験者に対して、７０歳未満のＫＬグレード２の被験者で見られる。
【0303】
さらに、表３２Ａでは、７０歳未満の被験者の少なくとも６０％が少なくとも１２ポイントの疼痛の低減を経験していることが示されており、このことは治療半年間ですべてのサブグループに見られる。これらのレベルは２年間の治療後も維持される。少なくとも１２ポイントの疼痛軽減効果を経験した被験者の割合は、２年時点で、ＫＬグレード２の被験者ではさらに良好であった。ＫＬグレード３については、半年後と比べ２年後にわずかな改善も観察される、ＫＬ４被験者の初期レベルは２年後も維持されている。
【0304】
治療後半年のＫＬ２、３、及び４の被験者について、少なくとも２０ポイントの疼痛の低減を経験している７０歳未満の被験者が高い割合で示されている。少なくとも２０ポイントの疼痛の低減を経験した被験者の前記割合は、ＫＬ２被験者では２年後にさらに改善した（６４．５％）が、一方、ＫＬ３被験者のレベルは約２０ポイントに減少した（４３％へ）。前記ＫＬ４レベルは、半年後に対して２年後でも変化しない。
【0305】
結果と結論－ＷＯＭＡＣ身体機能性に関するデータ－７０歳未満の年齢：
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果により、７０歳未満のサブグループＫＬ２の被験者は、１年目及び２年の時点で、７０歳未満のサブグループＫＬ４の被験者よりも疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果により、７０歳未満のサブグループＫＬ２の被験者は、１年目及び２年の時点で、７０歳未満のサブグループＫＬ４の被験者よりも疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。
【0306】
【表32B】
【0307】
結論－７０歳を超える年齢の被験者
驚くべきことに、表３２Ｂでは、治療の半年、１年及び２年後に、７０歳を超えるＫＬ４被験者に対してより高い割合のＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３及びＫＬ２－４の７０歳を超える被験者で、ＷＯＭＡＣ疼痛において少なくとも５０％の低減が観察されることが示されている。最も顕著な効果は、７０歳を超えるＫＬ４の被験者と比較して、７０歳を超えるＫＬグレード３の被験者で見られる。
驚くべきことに、表３２Ｂでは、治療の半年、１年及び２年後に、７０歳を超えるＫＬ４被験者に対してより高い割合のＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３及びＫＬ２－４の７０歳を超える被験者で、ＷＯＭＡＣ疼痛において少なくとも５０％の低減が観察されることが示されている。最も顕著な効果は、７０歳を超えるＫＬ４の被験者と比較して、７０歳を超えるＫＬグレード３の被験者で見られる。
【0308】
７０歳を超えるＫＬ４被験者に対してより高い割合の、半年、１年、及び２年の治療後のＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４被験者で、少なくとも疼痛が１２又は２０ポイント低減する点で同様の一貫した結果が得られた。ここでも、最も顕著な効果が、ＫＬ４被験者と比較してＫＬ３被験者で見られる。
【0309】
結果と結論－ＷＯＭＡＣの身体機能性と硬直性に関するデータ－７０歳を超える年齢：
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果により、７０歳を超える年齢のサブグループＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４の被験者は、治療の半年、１年、２年の時点で、７０歳を超えるＫＬ４被験者よりも疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認された（データ非表示）。ＫＬ２サブグループは、１年目及び２年の時点で、７０歳を超えるサブグループであるＫＬ４被験者よりも大きな疼痛の軽減を経験した。
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果により、７０歳を超える年齢のサブグループＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４の被験者は、治療の半年、１年、２年の時点で、７０歳を超えるＫＬ４被験者よりも疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認された（データ非表示）。ＫＬ２サブグループは、１年目及び２年の時点で、７０歳を超えるサブグループであるＫＬ４被験者よりも大きな疼痛の軽減を経験した。
【0310】
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ硬直性から得られる疼痛パラメーターの結果により、７０歳を超えるサブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４の被験者は、治療の半年、１年、２年の時点で、７０歳を超えるＫＬ４サブグループである被験者よりも大幅な疼痛の低減を経験したことが確認された（データは非表示）。
【0311】
ヒアロン酸との比較
【表33】
【0312】
【表34】
【0313】
結論
表３３と３４では、ＰＡＡＧ－ＯＡ又はヒアロン酸ゲルであるＳｙｎｖｉｓｃ－Ｏｎｅで治療を受けたＫＬグレード２又は３の被験者と、治療後２６週間と５２週間の彼らの疼痛の経験結果とが比較されている。ＫＬグレード２又は３と診断された被験者及び／又は年齢が７０歳未満の被験者を見ると、ＰＡＡＧ－ＯＡ又はＳｙｎｖｉｓｃ－Ｏｎｅの両方が疼痛を軽減できたことが示されている。しかし、ＰＡＡＧ－ＯＡは５２週間後により良好な疼痛軽減効果をもたらした。
表３３と３４では、ＰＡＡＧ－ＯＡ又はヒアロン酸ゲルであるＳｙｎｖｉｓｃ－Ｏｎｅで治療を受けたＫＬグレード２又は３の被験者と、治療後２６週間と５２週間の彼らの疼痛の経験結果とが比較されている。ＫＬグレード２又は３と診断された被験者及び／又は年齢が７０歳未満の被験者を見ると、ＰＡＡＧ－ＯＡ又はＳｙｎｖｉｓｃ－Ｏｎｅの両方が疼痛を軽減できたことが示されている。しかし、ＰＡＡＧ－ＯＡは５２週間後により良好な疼痛軽減効果をもたらした。
【0314】
被験者のサブグループをいくつか組み合わせた結果
以下に、２つの因子をＫＬグレードと組み合わせた場合において得られたデータを選択して示す。
以下に、２つの因子をＫＬグレードと組み合わせた場合において得られたデータを選択して示す。
【0315】
【表35】
【0316】
結論－７０歳未満の過体重被験者
表３５のデータから、２年の時点で、ＫＬグレード４及び３の被験者に対してより高い割合の、過体重で７０歳未満のＫＬグレード２被験者が、少なくとも５０％の疼痛の低減を経験していることは明らかである。注目すべきことに、ＫＬグレード２の被験者では、半年、１年、及び２年の時点で、ＫＬグレード３の被験者よりも驚くほど大幅に疼痛が軽減された。ＫＬグレード２－３の患者は、ＫＬグレード４の患者と比較して、２年後に同様の疼痛効果を示した。
表３５のデータから、２年の時点で、ＫＬグレード４及び３の被験者に対してより高い割合の、過体重で７０歳未満のＫＬグレード２被験者が、少なくとも５０％の疼痛の低減を経験していることは明らかである。注目すべきことに、ＫＬグレード２の被験者では、半年、１年、及び２年の時点で、ＫＬグレード３の被験者よりも驚くほど大幅に疼痛が軽減された。ＫＬグレード２－３の患者は、ＫＬグレード４の患者と比較して、２年後に同様の疼痛効果を示した。
【0317】
【表36】
【0318】
結論－７０歳超の過体重の被験者
驚くべきことに、表３６のデータから、半年、１年、及び２年の時点で、過体重であり７０歳超のＫＬグレード２、３、及び２－３の被験者で少なくとも５０％の疼痛の低減を経験している割合が、ＫＬグレード２の被験者と比べて高いことが示されている。
驚くべきことに、表３６のデータから、半年、１年、及び２年の時点で、過体重であり７０歳超のＫＬグレード２、３、及び２－３の被験者で少なくとも５０％の疼痛の低減を経験している割合が、ＫＬグレード２の被験者と比べて高いことが示されている。
【0319】
７０歳超でＢＭＩが「過体重」に分類された被験者でも同様の結果が得られ、少なくとも１２又は２０ポイント疼痛が低減された（データはここでは非表示）。
【0320】
結果と結論－ＷＯＭＡＣ身体機能性及び硬直性に関するデータ－７０歳を超える過体重の被験者：
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣの身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果により、過体重で７０歳を超えるサブグループＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４の被験者は、半年、１年、２年の時点で、過体重で７０歳を超えるサブグループである前記ＫＬ４の被験者よりも疼痛面で大幅な低減を経験したことが確認された（データは非表示）。過体重で７０歳を超えるサブグループのＫＬ２被験者もまた、２年の時点で、過体重で７０歳を超えるサブグループのＫＬ４被験者よりも優れていた。
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣの身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果により、過体重で７０歳を超えるサブグループＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４の被験者は、半年、１年、２年の時点で、過体重で７０歳を超えるサブグループである前記ＫＬ４の被験者よりも疼痛面で大幅な低減を経験したことが確認された（データは非表示）。過体重で７０歳を超えるサブグループのＫＬ２被験者もまた、２年の時点で、過体重で７０歳を超えるサブグループのＫＬ４被験者よりも優れていた。
【0321】
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ硬直性から得られる疼痛パラメーターの結果により、過体重で７０歳を超えるサブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４の被験者は、半年と１年の時点で、過体重で７０歳を超えるサブグループのＫＬ４の被験者よりも疼痛面で大幅な低減を経験したことが確認された（データは非表示）。過体重で７０歳を超えるサブグループのＫＬ３被験者も又、２年の時点で、過体重で７０歳を超えるＫＬ４被験者よりも優れていた。
【0322】
【表37】
【0323】
結論－７０歳を超える男性被験者
表３７のデータから、半年、１年、および２年の時点で、７０歳を超えるＫＬグレード２、３及び／又は２－３の男性被験者で少なくとも５０％の疼痛低減を経験している割合が、７０歳超えるＫＬグレード４の男性被験者の割合と比較して、驚くほどより高いことは明らかである。
表３７のデータから、半年、１年、および２年の時点で、７０歳を超えるＫＬグレード２、３及び／又は２－３の男性被験者で少なくとも５０％の疼痛低減を経験している割合が、７０歳超えるＫＬグレード４の男性被験者の割合と比較して、驚くほどより高いことは明らかである。
【0324】
同様の驚くべき結果が、７０歳を超え、少なくとも１２又は２０ポイントの疼痛の低減を示す男性被験者でも得られ、（データは非表示）、すなわち、半年、１年、及び２年の時点で、７０歳を超えるＫＬグレード４の男性被験者が経験した割合に対して驚くほどより高い割合のＫＬグレード２及び／又は２－３の７０歳を超える男性被験者が、少なくとも１２又は２０ポイントの疼痛の低減を経験した。ＫＬ３被験者の場合も同様のパターンとなり、疼痛が少なくとも１２ポイント低減した２年の時点を除いて、疼痛軽減被験者の割合がＫＬグレード４と同一（すなわち、５０％）であった。しかし、ＫＬ３グループの被験者の数は２年時点で２被験者のみであったため、この結果には説明を求められる場合があるかもしれない。
【0325】
結論－ＷＯＭＡＣの身体機能性と硬直性に関するデータ－７０歳を超える男性被験者：
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果から、サブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４の７０歳を超える男性被験者が、半年、１年及び２年の時点で、７０歳を超えるサブグループのＫＬ４の男性の被験者よりも疼痛面で大幅な疼痛の軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果から、サブグループＫＬ２、ＫＬ３、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４の７０歳を超える男性被験者が、半年、１年及び２年の時点で、７０歳を超えるサブグループのＫＬ４の男性の被験者よりも疼痛面で大幅な疼痛の軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。
【0326】
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ硬直性から得られる疼痛パラメーターの結果により、サブグループＫＬ２、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４の７０歳を超える男性被験者が、半年、１年及び２年の時点で７０歳を超えるＫＬ４の男性被験者よりも疼痛面で大幅な軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。７０歳を超えるサブグループのＫＬ３男性被験者は、半年及び１年の時点でも、７０歳を超えるＫＬ４男性被験者のサブグループよりも優れていた。
【0327】
【表38】
【0328】
結論－過体重の男性被験者
表３８のデータから、半年、１年、及び２年の時点で、ＫＬグレード４の被験者に対してより高い割合のＫＬグレード２及びＫＬグレード２－３の過体重の男性被験者が、少なくとも５０％の疼痛の低減を経験していることが示されている。過体重の男性ＫＬ３被験者で、２年時点で少なくとも５０％の疼痛の低減を経験する割合は、ＫＬグレード４被験者のそれと比較して、より高くなる。
表３８のデータから、半年、１年、及び２年の時点で、ＫＬグレード４の被験者に対してより高い割合のＫＬグレード２及びＫＬグレード２－３の過体重の男性被験者が、少なくとも５０％の疼痛の低減を経験していることが示されている。過体重の男性ＫＬ３被験者で、２年時点で少なくとも５０％の疼痛の低減を経験する割合は、ＫＬグレード４被験者のそれと比較して、より高くなる。
【0329】
同様の結果として、ＫＬ４の被験者に対してより高い割合のＫＬグレード２で過体重の男性被験者が、半年、１年、及び２年の時点で、少なくとも１２又は２０ポイントの疼痛の低減を示した（ここではデータは非表示）。ＫＬグレード２－３の被験者の場合、同様の効果として、過体重の男性経験者が少なくとも１２ポイントの疼痛の低減を経験したが、その期間は半年と１年のみであり、一方より高い割合の前記過体重の男性被験者が、１年、２年の時点で少なくとも２０ポイントの疼痛の低減を経験した。
【0330】
結論－ＷＯＭＡＣ身体機能性及び硬直性に関するデータ－過体重の男性：
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果から、過体重でサブグループＫＬ２、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４に属する男性被験者が、半年、１年、２年の時点でＫＬ４の過体重男性被験者サブグループよりも疼痛面で大幅な疼痛の軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。ＫＬ３サブグループは又、１年目及び２年の時点でＫＬ４過体重男性被験者サブグループよりも優れていた。
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ身体機能性から得られる疼痛パラメーターに関する結果から、過体重でサブグループＫＬ２、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４に属する男性被験者が、半年、１年、２年の時点でＫＬ４の過体重男性被験者サブグループよりも疼痛面で大幅な疼痛の軽減を経験したことが確認された（データは非表示）。ＫＬ３サブグループは又、１年目及び２年の時点でＫＬ４過体重男性被験者サブグループよりも優れていた。
【0331】
驚くべきことに、ＷＯＭＡＣ硬直性から得られる疼痛パラメーターに関する結果（データは非表示）からは、サブグループＫＬ２、ＫＬ２－３、及びＫＬ２－４に属する過体重の男性被験者が、半年、１年及び２年の時点でＫＬ４の過体重の男性被験者よりも疼痛面で大幅な疼痛の軽減を経験したことが示されている。ＫＬ３の過体重男性被験者のサブグループも又、１年の時点でＫＬ４の過体重男性被験者よりも優れていた。
【0332】
参考文献
Ｋｅｌｌｇｒｅｅｎ ＪＨ、Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＪＳ（１９５７） 変形性関節症の放射線学的評価。Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ １６：４９４－５０１。
Ｋｅｌｌｇｒｅｅｎ ＪＨ、Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＪＳ（１９５７） 変形性関節症の放射線学的評価。Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ １６：４９４－５０１。
【手続補正書】
【提出日】2024-06-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリアクリルアミドハイドロゲルを、ＫＬグレード２及び／又はＫＬグレード３変形性関節症と診断されたヒトに対して、少なくとも１０４週間使用することを特徴とする、ポリアクリルアミドハイドロゲルを含有する変形性関節症の予防及び／又は治療薬。
【請求項2】
前記ヒトが、ＫＬグレード２の変形性関節症と診断されている、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項3】
前記ヒトが、ＫＬグレード３の変形性関節症と診断されている、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項4】
前記ヒトが７０歳以下である、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項5】
前記ヒトが女性である、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項6】
前記ヒトが男性である、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項7】
前記ヒトが２５未満のＢＭＩを示す、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項8】
前記ヒトが正常に分類されるＢＭＩを示す、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項9】
前記ヒトで、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも５０％低減する、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項10】
前記ヒトで、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１２ポイント低減する、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項11】
前記ヒトで、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも２０ポイント低減する、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項12】
前記ヒトの約４０％に、２６週目、好ましくは５２週目、さらにより好ましくは１０４週目に、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも５０％の低減がみられる、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項13】
前記ヒトの約５０％に、２６週目、好ましくは５２週目、さらにより好ましくは１０４週目に、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも１２ポイントの低減がみられる、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項14】
前記ヒトの約４３％に、２６週目、好ましくは５２週目、さらにより好ましくは１０４週目に、前記ヒトのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおいて少なくとも２０ポイントの低減がみられる、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項15】
前記ポリアクリルアミドハイドロゲルの弾性率が約１０Ｐａを超える、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項16】
前記ポリアクリルアミドハイドロゲルのｐＨが約５よりも高い、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項17】
前記ポリアクリルアミドハイドロゲルの弾性率が約１０Ｐａを超え、前記ポリアクリルアミドハイドロゲルの前記ｐＨが約５を超える、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項18】
前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により投与する、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項19】
０．１～２０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを注射により関節内腔に投与する、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項20】
前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により前記関節内腔に少なくとも１回投与する、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項21】
約６．０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により前記関節内腔に少なくとも１回投与する、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項22】
約３．０ｍｌの前記ポリアクリルアミドハイドロゲルを無菌条件下、注射により前記関節内腔に少なくとも１回又は２回投与する、請求項１に記載の予防及び／又は治療薬。【国際調査報告】