特表 2024-532957 ウデナフィル組成物を用いた線維肝状態を処置する方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-10

(54)【発明の名称】ウデナフィル組成物を用いた線維肝状態を処置する方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240903BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240903BHJP

   G01N 33/68 20060101ALI20240903BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240903BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P43/00 105

G01N33/68

A61P1/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024533929

(86)(22)【出願日】2022-08-12

(85)【翻訳文提出日】2024-04-03

(86)【国際出願番号】 US2022040227

(87)【国際公開番号】W WO2023018972

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】63/233,133

(32)【優先日】2021-08-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．プルロニック

(71)【出願人】

【識別番号】517023378

【氏名又は名称】メジオン ファーマ カンパニー リミテッド

(71)【出願人】

【識別番号】524057485

【氏名又は名称】ゴールドバーグ，デビッド，ジェイ．

(71)【出願人】

【識別番号】524057496

【氏名又は名称】ラッセル，マーク，ダブリュ．

(71)【出願人】

【識別番号】524057500

【氏名又は名称】シューマッハ，クルト，アール．

(71)【出願人】

【識別番号】524057511

【氏名又は名称】イェーガー，ジェームズ，エル．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100103182

【弁理士】

【氏名又は名称】日野 真美

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100139310

【弁理士】

【氏名又は名称】吉光 真紀

(72)【発明者】

【氏名】ゴールドバーグ，デビッド，ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ラッセル，マーク，ダブリュ．

(72)【発明者】

【氏名】シューマッハ，クルト，アール．

(72)【発明者】

【氏名】イェーガー，ジェームズ，エル．

【テーマコード（参考）】

2G045

4C086

【Ｆターム（参考）】

2G045AA25

2G045DA77

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB06

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA34

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZA75

4C086ZB21

(57)【要約】

線維肝機能障害を改善、維持／安定化、抑制および／もしくは線維肝機能障害の低下の速度を減少させ、線維肝を線維症が抑えられた肝臓へと変換し、線維肝状態を維持し、ならびに／または線維肝状態および線維肝を有する患者、特にフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）を有する患者の機能を回復させるために、改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを改善するための、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩を用いる様々な方法および組成物。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより肝機能障害のある肝機能を改善するために、前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記障害を有する患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の肝機能を改善するための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の障害のある肝臓の肝機能を改善するために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程
を含む、方法。

【請求項2】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

肝機能の改善の期間が少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

肝機能の改善の期間が少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより線維肝の機能的性能を改善または維持するために、肝線維症を有する患者を処置して、前記患者の肝線維症の程度またはレベルを退行または回復させる方法であって、前記患者の肝線維症が前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の肝線維症の程度またはレベルを退行または回復させ、前記線維肝の機能を改善または維持するための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の線維肝における線維症の程度またはレベルを退行または回復させ、前記患者の線維肝の機能的性能を改善または維持するために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程
を含む、方法。

【請求項15】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１４に記載の方法。

【請求項19】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項１４に記載の方法。

【請求項20】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項１４に記載の方法。

【請求項21】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項１４に記載の方法。

【請求項22】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項１４に記載の方法。

【請求項23】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項１４に記載の方法。

【請求項24】

前記患者の線維肝における線維症の程度またはレベルを退行または回復させ、前記患者の線維肝の機能的性能を改善または維持する期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項１４に記載の方法。

【請求項25】

前記患者の線維肝における線維症の程度またはレベルを退行または回復させ、前記患者の線維肝の機能的性能を改善または維持する期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項１４に記載の方法。

【請求項26】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより、肝線維症を有する患者を処置して、前記患者の線維肝を線維症が抑えられた肝臓へと変換し、前記線維肝の機能的性能を改善または維持する方法であって、前記患者の肝線維症の程度またはレベルが前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の線維肝を線維症が抑えられた肝臓へと変換し、前記線維肝の肝機能を改善または維持するための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の線維肝を線維症の程度またはレベルがより低い肝臓へと変換し、前記患者の線維肝の機能的性能を改善または維持するために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程
を含む、方法。

【請求項27】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項２６に記載の方法。

【請求項30】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項２６に記載の方法。

【請求項31】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項２６に記載の方法。

【請求項32】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項２６に記載の方法。

【請求項33】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項２６に記載の方法。

【請求項34】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項２６に記載の方法。

【請求項35】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項２６に記載の方法。

【請求項36】

前記患者の線維肝を線維症の程度またはレベルがより低い肝臓へと変換し、前記患者の線維肝の機能的性能を改善または維持する期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項２６に記載の方法。

【請求項37】

前記患者の線維肝を線維症の程度またはレベルがより低い肝臓へと変換し、前記患者の線維肝の機能的性能を改善または維持する期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項２６に記載の方法。

【請求項38】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより、肝線維化の更なる進行および線維肝の機能的性能の低下を抑制または遅延させるために、前記線維肝を有する患者を処置する方法であって、前記患者の肝線維症の程度またはレベルが前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、更なる肝線維化の進行および前記患者の線維肝の機能的性能の低下を抑制または遅延させるための処置を必要としており、前記方法が、
更なる肝線維化の進行および前記患者の線維肝の機能的性能の低下の速度を抑制または遅延させるために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程
を含む、方法。

【請求項39】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項３８に記載の方法。

【請求項42】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項３８に記載の方法。

【請求項43】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項３８に記載の方法。

【請求項44】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項３８に記載の方法。

【請求項45】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項３８に記載の方法。

【請求項46】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項３８に記載の方法。

【請求項47】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項３８に記載の方法。

【請求項48】

前記肝線維化の進行および前記患者の線維肝の機能的性能の低下の速度を抑制または遅延させる期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項３８に記載の方法。

【請求項49】

前記肝線維化の進行および前記患者の線維肝の機能的性能の低下の速度を抑制または遅延させる期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項３８に記載の方法。

【請求項50】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより、患者の線維肝における肝線維症の程度またはレベルを安定化または維持し前記線維肝の機能的性能を安定化および維持するために、線維肝を有する前記患者を処置する方法であって、前記患者の肝線維症の程度またはレベルが前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の線維肝における前記肝線維症の程度またはレベル、ならびに前記線維肝の機能的性能を安定化または維持するための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の線維肝における肝線維症の程度またはレベル、ならびに前記線維肝の機能的性能を安定化または維持するために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させる工程
を含む、方法。

【請求項51】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項５０に記載の方法。

【請求項53】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項５０に記載の方法。

【請求項54】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項５０に記載の方法。

【請求項55】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項５０に記載の方法。

【請求項56】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項５０に記載の方法。

【請求項57】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項５０に記載の方法。

【請求項58】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項５０に記載の方法。

【請求項59】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項５０に記載の方法。

【請求項60】

前記患者の線維肝における肝線維症の程度またはレベル、ならびに前記線維肝の機能的性能を安定化または維持する期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項５０に記載の方法。

【請求項61】

前記患者の線維肝における肝線維症の程度またはレベル、ならびに前記線維肝の機能的性能を安定化または維持する期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項５０に記載の方法。

【請求項62】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより、患者の線維肝における肝機能障害の低下を遅延させるために、線維肝を有する前記患者を処置する方法であって、前記患者の肝線維症の程度またはレベルが前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の線維肝における前記肝機能障害の低下を遅延させるための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の線維肝における前記肝機能障害の低下の速度を遅延させるために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させる工程
を含む、方法。

【請求項63】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項６２に記載の方法。

【請求項65】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項６２に記載の方法。

【請求項66】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項６２に記載の方法。

【請求項67】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項６２に記載の方法。

【請求項68】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項６２に記載の方法。

【請求項69】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項６２に記載の方法。

【請求項70】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項６２に記載の方法。

【請求項71】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項６２に記載の方法。

【請求項72】

前記患者の線維肝における前記肝機能障害の低下の速度を遅延させる期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項６２に記載の方法。

【請求項73】

前記患者の線維肝における前記肝機能障害の低下の速度を遅延させる期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項６２に記載の方法。

【請求項74】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより、患者の線維肝における肝機能障害の程度またはレベルを安定化または維持するために、線維肝を有する前記患者を処置する方法であって、前記患者の肝線維症の程度またはレベルが前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の線維肝における肝機能障害の程度またはレベルを安定化または維持するための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の線維肝における肝機能障害の程度またはレベルを安定化または維持するために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させる工程
を含む、方法。

【請求項75】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項７４に記載の方法。

【請求項77】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項７４に記載の方法。

【請求項78】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項７４に記載の方法。

【請求項79】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項７４に記載の方法。

【請求項80】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項７４に記載の方法。

【請求項81】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項７４に記載の方法。

【請求項82】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項７４に記載の方法。

【請求項83】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項７４に記載の方法。

【請求項84】

前記患者の線維肝における肝機能障害の程度またはレベルを安定化または維持する期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項７４に記載の方法。

【請求項85】

前記患者の線維肝における肝機能障害の程度またはレベルを安定化または維持する期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項７４に記載の方法。

【請求項86】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより、患者の線維肝における肝線維症の程度またはレベルを退行または回復するために、前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられる肝線維症を有する前記患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の肝線維症の程度またはレベルを退行または回復するための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の線維肝における肝線維症の程度またはレベルを退行または回復するために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程
を含む、方法。

【請求項87】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項８６に記載の方法。

【請求項89】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項８６に記載の方法。

【請求項90】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項８６に記載の方法。

【請求項91】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項８６に記載の方法。

【請求項92】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項８６に記載の方法。

【請求項93】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項８６に記載の方法。

【請求項94】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項８６に記載の方法。

【請求項95】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項８６に記載の方法。

【請求項96】

前記患者の線維肝における肝線維症の程度またはレベルを退行または回復する期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項８６に記載の方法。

【請求項97】

前記患者の線維肝における肝線維症の程度またはレベルを退行または回復する期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項８６に記載の方法。

【請求項98】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより線維肝を線維症が抑えられた肝臓へと変換するために、前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記線維肝を有する患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の線維肝における線維症の程度またはレベルを低下または減少させるための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の線維肝における線維症の程度またはレベルを低下または減少させるために前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させるために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させる工程
を含む、方法。

【請求項99】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項９８に記載の方法。

【請求項100】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項９８に記載の方法。

【請求項101】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項９８に記載の方法。

【請求項102】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項９８に記載の方法。

【請求項103】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項９８に記載の方法。

【請求項104】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項９８に記載の方法。

【請求項105】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項９８に記載の方法。

【請求項106】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項９８に記載の方法。

【請求項107】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項９８に記載の方法。

【請求項108】

前記患者の線維肝における線維症の程度またはレベルを低下または減少させる期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項９８に記載の方法。

【請求項109】

前記患者の線維肝における線維症の程度またはレベルを低下または減少させる期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項９８に記載の方法。

【請求項110】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより患者の線維肝における肝線維化の速度を抑制または遅延させるために、前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられる肝線維症を有する前記患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の線維肝における肝線維化進行の速度の抑制または遅延を必要としており、前記方法が、
前記患者の線維肝における肝線維化の速度を抑制または遅延させるために前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させるために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程
を含む、方法。

【請求項111】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項112】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項113】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項114】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項115】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項116】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項117】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項118】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項119】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項120】

前記患者の線維肝における肝線維化の速度を抑制または遅延させる期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項121】

前記患者の線維肝における肝線維化の速度を抑制または遅延させる期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項１１０に記載の方法。

【請求項122】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより患者における肝線維症の程度またはレベルを安定化または維持するために、前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられる肝線維症を有する前記患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、肝線維症の安定化または維持のための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の肝線維症の程度またはレベルを安定化または維持するために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程
を含む、方法。

【請求項123】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項124】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項125】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項126】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項127】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項128】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項129】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項130】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項131】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項132】

前記患者の肝線維症の程度またはレベルを安定化または維持する期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項133】

前記患者の肝線維症の程度またはレベルを安定化または維持する期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項１２２に記載の方法。

【請求項134】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより患者の線維肝の機能低下の速度を維持または遅延させるために、線維肝が前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者のＥＬＦスコアを減少させる方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させるための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の線維肝の機能性を改善または維持するために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程
を含む、方法。

【請求項135】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項136】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項137】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項138】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項139】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項140】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項141】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項142】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項143】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項144】

前記患者の肝線維症の程度またはレベルを安定化または維持する期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項145】

前記患者の肝線維症の程度またはレベルを安定化または維持する期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項１３４に記載の方法。

【請求項146】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより患者の機能障害のある肝臓の機能低下を抑制するために、前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられる肝機能障害を有する前記患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の機能的肝機能の機能低下を抑制するための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の機能障害のある肝臓の機能低下を抑制するために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程
を含む、方法。

【請求項147】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項148】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項149】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項150】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項151】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項152】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項153】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項154】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項155】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項156】

前記患者の機能障害のある肝臓の機能低下を抑制する期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項157】

前記患者の機能障害のある肝臓の機能低下を抑制する期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項158】

上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより患者の機能障害のある肝臓の機能低下を遅延させるために、前記上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられる肝機能障害を有する前記患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９から１１．３の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７から９．９の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、前記患者が、前記患者の機能障害のある肝臓の機能低下を遅延させるための処置を必要としており、前記方法が、
前記患者の機能障害のある肝臓の機能低下を遅延させるために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程
を含む、方法。

【請求項159】

前記患者の上昇したＥＬＦスコアが慢性肝疾患の線維化段階と相関する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項160】

前記患者のＥＬＦスコアが１１．３未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項161】

前記患者のＥＬＦスコアが９．９未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項162】

前記患者のＥＬＦスコアが７．７未満のＥＬＦスコアに低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項163】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベルが低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項164】

前記患者のＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルが低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項165】

前記患者のＨＡバイオマーカーレベルが低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項166】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちのいずれか２つが低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項167】

前記患者のＩＭＰ－１バイオマーカーレベル、ＰＩＩＩＮＰバイオマーカーレベルおよびＨＡバイオマーカーレベルのうちの３つ全てが低下する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項168】

前記患者の機能障害のある肝臓の機能低下を遅延させる期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項169】

前記患者の機能障害のある肝臓の機能低下を遅延させる期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項１４６に記載の方法。

【請求項170】

上昇した硬変肝臓の改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより硬変肝臓を重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換して肝機能障害を改善するために、前記上昇した硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記硬変肝臓、および前記肝機能障害を有する患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、前記患者の硬変肝臓および肝機能が硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記患者が、硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換されて前記患者の肝機能障害が改善されるようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の硬変肝臓についての前記患者の前記上昇したＥＬＦスコアを減少させ、前記硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記肝機能障害が改善されるようにする工程
を含む、方法。

【請求項171】

１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、約１１．３未満から約９．９の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付ける、請求項１７０に記載の方法。

【請求項172】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項１７０～１７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項173】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項１７０～１７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項174】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた用量の経口投与であり、それぞれの前記用量が約８７．５ｍｇである、請求項１７０～１７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項175】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項１７０～１７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項176】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項１７５に記載の方法。

【請求項177】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項１７６に記載の方法。

【請求項178】

前記硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項１７０～１７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項179】

前記硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項１７０～１７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項180】

上昇した重度の線維肝の改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより重度の線維肝を中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換して肝機能障害を改善するために、前記上昇した重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記重度の線維肝、および前記肝機能障害を有する患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、前記患者の重度の線維肝および肝機能障害が重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記患者が、重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の重度の線維肝を中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換されて前記患者の肝機能障害が改善されるようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の重度の線維肝についての前記患者の前記上昇したＥＬＦスコアを減少させ、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の重度の線維肝を前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記患者の肝機能障害が改善されるようにする工程
を含む、方法。

【請求項181】

約１１．３未満から約９．９の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、約９．９未満から約７．７の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付ける、請求項１８０に記載の方法。

【請求項182】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項１８０～１８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項183】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項１８０～１８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項184】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた用量の経口投与であり、それぞれの前記用量が約８７．５ｍｇである、請求項１８０～１８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項185】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項１８０～１８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項186】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項１８５に記載の方法。

【請求項187】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項１８６に記載の方法。

【請求項188】

前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の重度の線維肝を前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記患者の肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項１８０～１８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項189】

前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の重度の線維肝を前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記患者の肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項１８０～１８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項190】

上昇した中程度の線維肝の改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより中程度の線維肝を軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝または線維症のない肝臓へと変換して肝機能障害を改善するために、前記上昇した中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記中程度の線維肝、および前記肝機能障害を有する患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、前記患者の中程度の線維肝および肝機能障害が中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記患者が、中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の中程度の線維肝を軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝または線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換されて前記患者の肝機能障害が改善されるようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の中程度の線維肝についての前記患者の前記上昇したＥＬＦスコアを減少させ、前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の中程度の線維肝を前記軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝または線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記患者の肝機能障害が改善されるようにする工程
を含む、方法。

【請求項191】

約９．９未満から約７．７の間のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、約７．７未満のＥＬＦスコアが軽度の線維症または線維症のない肝臓を特徴付ける、請求項１９０に記載の方法。

【請求項192】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項１９１～１９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項193】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項１９１～１９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項194】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた用量の経口投与であり、それぞれの前記用量が約８７．５ｍｇである、請求項１９１～１９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項195】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項９１～１９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項196】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項１９５に記載の方法。

【請求項197】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項１９６に記載の方法。

【請求項198】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の中程度の線維肝を前記軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝または線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記患者の肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項１９１～１９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項199】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の中程度の線維肝を前記軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝または線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記患者の肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項１９１～１９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項200】

上昇した硬変肝臓の改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより硬変肝臓を（ａ）重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、（ｂ）中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または（ｃ）軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝もしくは線維症のない肝臓へと変換して肝機能障害を改善するために、前記上昇した硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記硬変肝臓、および前記肝機能障害を有する患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、前記患者の硬変肝臓および肝機能が硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記患者が、硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を、重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝もしくは線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換されて前記患者の肝機能障害が改善されるようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の硬変肝臓についての前記患者の前記上昇したＥＬＦスコアを減少させ、前記硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝もしくは線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記肝機能障害が改善されるようにする工程
を含む、方法。

【請求項201】

１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、約１１．３未満から約９．９の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付ける、請求項２００に記載の方法。

【請求項202】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項２００～２０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項203】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項２００～２０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項204】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた用量の経口投与であり、それぞれの前記用量が約８７．５ｍｇである、請求項２００～２０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項205】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項２００～２０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項206】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項２０５に記載の方法。

【請求項207】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項２０６に記載の方法。

【請求項208】

前記硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝もしくは線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項２００～２０７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項209】

前記硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝もしくは線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項２００～２０７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項210】

上昇した硬変肝臓の改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより硬変肝臓を（ａ）重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または（ｂ）中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換して肝機能障害を改善するために、前記上昇した硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記硬変肝臓、および前記肝機能障害を有する患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、前記患者の硬変肝臓および肝機能が硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記患者が、硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を、重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換されて前記患者の肝機能障害が改善されるようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の硬変肝臓についての前記患者の前記上昇したＥＬＦスコアを減少させ、前記硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコア、および／または中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記肝機能障害が改善されるようにする工程
を含む、方法。

【請求項211】

１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、約１１．３未満から約９．９の間のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付ける、請求項２１０に記載の方法。

【請求項212】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項２１０～２１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項213】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項２１０～２１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項214】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた用量の経口投与であり、それぞれの前記用量が約８７．５ｍｇである、請求項２１０～２１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項215】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項２１０～２１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項216】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項２１５に記載の方法。

【請求項217】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項２１６に記載の方法。

【請求項218】

前記硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコア、および／または中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項２１０～２１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項219】

前記硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の硬変肝臓を、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコア、および／または中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項２１０～２１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項220】

上昇した硬変肝臓のＥＬＦスコアを減少させることにより重度の線維肝を（ａ）中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または（ｂ）軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝もしくは線維症のない肝臓へと変換して肝機能障害を改善するために、重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記重度の線維肝、および前記肝機能障害を有する患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、前記患者の重度の線維肝および肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられ、前記患者が、重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の重度の線維肝を、中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝もしくは線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコア、および／または軽度の線維肝もしくは線維症のない肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換されて前記患者の肝機能障害が改善されるようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて前記患者の重度の線維肝についての前記患者の前記上昇したＥＬＦスコアを減少させ、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の重度の線維肝を、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝もしくは線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコア、および／または軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記肝機能障害が改善されるようにする工程を
含む、方法。

【請求項221】

約９．９未満から約７．７の間のＥＬＦスコアが前記中程度の線維症を特徴付け、約７．７未満のＥＬＦスコアが前記軽度の線維症または前記線維症のない肝臓を特徴付ける、請求項２２０に記載の方法。

【請求項222】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項２２０～２２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項223】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項２２０～２２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項224】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた用量の経口投与であり、それぞれの前記用量が約８７．５ｍｇである、請求項２２０～２２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項225】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項２２０～２２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項226】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項２２５に記載の方法。

【請求項227】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項２２６に記載の方法。

【請求項228】

前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の重度の線維肝を、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝もしくは線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコア、および／または軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換されて前記肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項２２０～２２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項229】

前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の重度の線維肝を、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる軽度の線維肝もしくは線維症のない肝臓へと変換して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコア、および／または軽度の線維症もしくは線維症のないＥＬＦスコアと相関するレベルへと変換され前記肝機能障害が改善されるようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項２２０～２２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項230】

患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓の改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを維持することにより軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換されることを抑制するために、前記軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記軽度の線維肝または線維症のない肝臓を有する前記患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが前記患者の肝機能と相関し、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない肝臓についての前記ＥＬＦスコアと相関し、前記患者が、前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記バイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を維持して前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓についての前記ＥＬＦスコアを維持し、前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする工程
を含む、方法。

【請求項231】

約９．９未満から約７．７の間のＥＬＦスコアが前記中程度の線維症を特徴付け、約７．７未満のＥＬＦスコアが前記軽度の線維症または前記線維症のない肝臓を特徴付ける、請求項２３０に記載の方法。

【請求項232】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項２３０～２３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項233】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項２３０～２３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項234】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた用量の経口投与であり、それぞれの前記用量が約８７．５ｍｇである、請求項２３０～２３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項235】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項２３０～２３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項236】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項２３５に記載の方法。

【請求項237】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項２３６に記載の方法。

【請求項238】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項２２０～２２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項239】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項２２０～２２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項240】

患者の中程度の線維肝の改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを維持することにより中程度の線維肝が重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換されることを抑制するために、前記中程度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記中程度の線維肝、および肝機能障害を有する前記患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが前記患者の肝機能と相関し、前記患者の肝機能障害が中程度の線維肝についての前記ＥＬＦスコアと相関し、前記患者が、前記患者の中程度の線維肝が重度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能障害が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記バイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を維持して前記患者の中程度の線維肝についての前記ＥＬＦスコアを維持し、前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の中程度の線維肝が重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能障害が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする工程
を含む、方法。

【請求項241】

約１１．３未満から約９．９の間のＥＬＦスコアが前記重度の線維症を特徴付け、約９．９未満から約７．７の間のＥＬＦスコアが前記中程度の線維症を特徴付ける、請求項２４０に記載の方法。

【請求項242】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項２４０～２４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項243】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項２４０～２４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項244】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた１日用量の経口投与を含み、それぞれの前記１日用量が約８７．５ｍｇである、請求項２４０～２４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項245】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項２４０～２４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項246】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項２４５に記載の方法。

【請求項247】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項２４６に記載の方法。

【請求項248】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の中程度の線維肝が重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能障害が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項２４０～２４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項249】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の中程度の線維肝が重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能障害が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項２４０～２４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項250】

前記患者の重度の線維肝の改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを維持することにより重度の線維肝が硬変した線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制するために、前記重度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記重度の線維肝、および肝機能障害を有する患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが前記患者の肝機能と相関し、前記患者の肝機能障害が重度の線維肝についての前記ＥＬＦスコアと相関し、前記患者が、前記患者の重度の線維肝が硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能障害が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記バイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を維持して前記患者の重度の線維肝についての前記ＥＬＦスコアを維持し、前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の重度の線維肝が硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする工程
を含む、方法。

【請求項251】

１１．３を超えるＥＬＦスコアが前記肝硬変を特徴付け、約１１．３未満から約９．９の間のＥＬＦスコアが前記重度の線維症を特徴付ける、請求項２５０に記載の方法。

【請求項252】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項２５０～２５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項253】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項２５０～２５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項254】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた１日用量の経口投与を含み、それぞれの前記１日用量が約８７．５ｍｇである、請求項２５０～２５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項255】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項２５０～２５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項256】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項２５５に記載の方法。

【請求項257】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項２５６に記載の方法。

【請求項258】

前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の重度の線維肝が硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項２５０～２５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項259】

前記重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の重度の線維肝が硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項２５０～２５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項260】

患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓の改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを維持することにより軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換されることを抑制するために、前記軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記軽度の線維肝または線維症のない肝臓を有する前記患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが前記患者の肝機能と相関し、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない肝臓についての前記ＥＬＦスコアと相関し、前記患者が、前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維肝、および／または重度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝、および／または重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記バイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を維持して前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓についての前記ＥＬＦスコアを維持し、前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または重度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝、および／または重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする工程
を含む、方法。

【請求項261】

約１１．３未満から約９．９の間のＥＬＦスコアが前記重度の線維症を特徴付け、約９．９未満から約７．７の間のＥＬＦスコアが前記中程度の線維症を特徴付け、約７．７未満のＥＬＦスコアが前記軽度の線維症または前記線維症のない肝臓を特徴付ける、請求項２６０に記載の方法。

【請求項262】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項２６０～２６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項263】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項２６０～２６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項264】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた用量の経口投与であり、それぞれの前記用量が約８７．５ｍｇである、請求項２６０～２６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項265】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項２６０～２６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項266】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項２６５に記載の方法。

【請求項267】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項２６６に記載の方法。

【請求項268】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または重度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝、および／または重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項２６０～２６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項269】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、および／または重度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝、および／または重度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項２６０～２６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項270】

患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓の改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを維持することにより軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制するために、前記軽度の線維症または線維症のないＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記軽度の線維肝または線維症のない肝臓を有する前記患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが前記患者の肝機能と相関し、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない肝臓についての前記ＥＬＦスコアと相関し、前記患者が、前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維肝、重度の線維肝、および／または硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝、重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記バイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を維持して前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓についての前記ＥＬＦスコアを維持し、前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、重度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または肝硬変のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝、重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする工程
を含む、方法。

【請求項271】

１１．３を超えるＥＬＦスコアが前記肝硬変を特徴付け、約１１．３未満から約９．９の間のＥＬＦスコアが前記重度の線維症を特徴付け、約９．９未満から約７．７の間のＥＬＦスコアが前記中程度の線維症を特徴付け、約７．７未満のＥＬＦスコアが前記軽度の線維症または前記線維症のない肝臓を特徴付ける、請求項２７０に記載の方法。

【請求項272】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項２７０～２７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項273】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項２７０～２７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項274】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた用量の経口投与であり、それぞれの前記用量が約８７．５ｍｇである、請求項２７０～２７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項275】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項２７０～２７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項276】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項２７５に記載の方法。

【請求項277】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項２７６に記載の方法。

【請求項278】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、重度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または肝硬変のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝、重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項２６０～２６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項279】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の軽度の線維肝または線維症のない肝臓が中程度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる中程度の線維肝、重度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または肝硬変のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が軽度の線維肝または線維症のない線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり中程度の線維肝、重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項２６０～２６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項280】

中程度の線維肝の改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを維持することにより中程度の線維肝が重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制するために、患者の前記中程度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記中程度の線維肝、および肝機能障害を有する前記患者を処置する方法であって、前記ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、前記ＥＬＦスコアが前記患者の肝機能と相関し、前記患者の肝機能障害が中程度の線維肝についての前記ＥＬＦスコアと相関し、前記患者が、前記患者の中程度の線維肝が重度の線維肝、および／または硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにするための処置を必要としており、前記方法が、
ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を前記患者に経口投与して、前記ＥＣＭマーカーセットの前記バイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を維持して前記患者の中程度の線維肝についての前記ＥＬＦスコアを維持し、前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の中程度の線維肝が重度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする工程
を含む、方法。

【請求項281】

１１．３を超えるＥＬＦスコアが前記肝硬変を特徴付け、約１１．３未満から約９．９の間のＥＬＦスコアが前記重度の線維症を特徴付け、約９．９未満から約７．７の間のＥＬＦスコアが前記中程度の線維症を特徴付ける、請求項２８０に記載の方法。

【請求項282】

前記患者がフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患患者（ＳＶＨＤ）である、請求項２８０～２８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項283】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１２５ｍｇから１７５ｍｇの間である、請求項２８０～２８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項284】

ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の前記有効量が約１７５ｍｇであり、前記経口投与がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の２回に分けられた１日用量の経口投与を含み、それぞれの前記１日用量が約８７．５ｍｇである、請求項２８０～２８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項285】

経口投与に適した医薬組成物が、前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化されている、請求項２８０～２８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項286】

前記医薬組成物が錠剤、カプセル、カプレット、丸薬等である、請求項２８５に記載の方法。

【請求項287】

前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が約８７．５ｍｇの量で前記医薬組成物中に存在する、請求項２８６に記載の方法。

【請求項288】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の中程度の線維肝が重度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１２ヵ月間継続する、請求項２８０～２８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項289】

前記中程度の線維肝のＥＬＦスコアにより特徴付けられる前記患者の中程度の線維肝が重度の線維症のＥＬＦスコアにより特徴付けられる重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアにより特徴付けられる硬変肝臓へと変換されることを抑制して、前記患者の肝機能が中程度の線維肝のＥＬＦスコアと相関するレベルのままであり重度の線維肝、および／または硬変肝臓のＥＬＦスコアと相関するレベルへと進行しないようにする期間が、少なくとも約１８ヵ月間継続する、請求項２８０～２８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項290】

１日に２回、８７．５ｍｇの投与量でフォンタン患者にウデナフィルを投与することにより、前記患者の肝線維症を低下、安定化、または前記肝線維症の進行の速度を低下させる方法。

【請求項291】

フォンタン患者のＥＬＦスコアを測定し、
後で前記フォンタン患者のＥＬＦスコアを測定し、かつ
ＥＬＦスコアの差を決定する
ことにより、ＥＬＦスコアを用いて前記フォンタン患者の肝疾患の悪化、安定化、または改善を決定する方法であって、
前記フォンタン患者が１日に２回、８７．５ｍｇの投与量でウデナフィルを投与される、方法。

【請求項292】

フォンタン患者のＥＬＦスコアを用いることにより、前記患者の肝疾患を診断する方法。

【請求項293】

フォンタン患者のＥＬＦスコアを決定し、
患者のＥＬＦスコア測定が少なくとも７．７である場合、１日に２回、８７．５ｍｇの投与量でウデナフィルを投与する
ことにより、前記フォンタン患者の肝線維症を安定化、低下、または前記肝線維症の進行を低下させる方法。

【請求項294】

１日に２回、８７．５ｍｇの投与量でウデナフィルを投与することにより、フォンタン患者のＥＬＦスコアにより評価された前記患者の肝線維症を改善する方法。

【請求項295】

１日に２回、８７．５ｍｇの投与量でフォンタン患者にウデナフィルを投与することにより、前記フォンタン患者のＥＬＦスコアにより評価された肝疾患を有する前記フォンタン患者の肝線維症を減少させる方法。

【請求項296】

単心室心疾患の患者を処置する方法であって、前記患者が肝疾患を罹患しており、前記方法が、
前記患者のＥＬＦスコアを測定することにより、前記患者が肝線維症を有するかどうか決定する工程、および前記患者が前記患者のＥＬＦスコアにより評価された肝線維症を有する場合、
１日に２回、８７．５ｍｇの量で前記患者にウデナフィルを投与する工程
を含む、方法。

【請求項297】

異なる時期にフォンタン患者のＥＬＦスコアを測定することによって前記フォンタン患者の肝線維症のレベルを決定することにより、前記フォンタン患者の肝線維症をモニタリングする方法。

【請求項298】

フォンタン患者の単心室心疾患に起因して前記フォンタン患者の肝臓に対して有害な生理作用を有する危険性があるかまたは有害な生理作用を有する前記フォンタン患者を処置する方法であって、
前記フォンタン患者が、前記フォンタン患者の単心室心疾患に起因する前記患者の肝臓に対する前記有害な作用を抑制または改善するための処置を必要としており、
前記処置が、１日に２回、８７．５ｍｇの投与量で前記患者にウデナフィルまたはその薬理学的に許容される塩の投与を含み、
前記処置が、前記フォンタン患者の肝臓の生理的状態を安定化もしくは改善させる、または前記フォンタン患者のＥＬＦスコアにより測定される前記フォンタン患者の肝臓の生理的状態の悪化を低下させる、方法。

【請求項299】

フォンタン患者の肝疾患のレベルの変化を検知する方法であって、
前記フォンタン患者のＥＬＦスコアを測定する工程、
１日に２回、８７．５ｍｇの投与量で前記フォンタン患者にウデナフィルを投与する工程、
その後、前記患者のＥＬＦスコアを測定する工程、
前記患者のＥＬＦスコアに基づいて前記フォンタン患者の肝疾患のレベルを決定する工程、および
前記フォンタン患者のＥＬＦスコアの第２の測定を前記フォンタン患者のＥＬＦスコアの第１の測定と比較する工程
含む方法。

【請求項300】

少なくとも１８ヵ月間、１日に２回、８７．５ｍｇの投与量でウデナフィルを投与して、１２ヵ月以下の間、１日に２回、８７．５ｍｇの投与量でウデナフィルを投与することにより得られるよりも、フォンタン患者の線維性肝疾患に対してより有益な効果を得るかまたは得る可能性を増大させることによる、前記フォンタン患者の線維性肝疾患の長期的な処置の方法であって、
前記患者の線維性肝疾患がベースラインのＥＬＦスコアにより測定され、前記患者の線維性肝疾患に対する前記より有益な効果が、前記ベースライン測定後のウデナフィルの１日に２回、８７．５ｍｇの投与量での処置の１２ヵ月後の前記患者のＥＬＦスコアと比較した、前記ベースライン測定後のウデナフィルの１日に２回、８７．５ｍｇの投与量での処置の少なくとも１８ヵ月における、または少なくとも１８ヵ月後の前記患者のＥＬＦスコアのより大きな減少により実証される、方法。

【請求項301】

少なくとも１８ヵ月間、１日に２回、８７．５ｍｇの投与量でウデナフィルを投与して、フォンタン患者の線維性肝疾患を低下、安定化、または前記線維性肝疾患の増大速度を減少させることによる、前記フォンタン患者の線維性肝疾患の長期的な処置の方法。

【請求項302】

患者の線維症を罹患した肝臓の長期的な処置の方法であって、前記患者の罹患した肝臓が障害のある線維肝機能を有し、前記方法が、
少なくとも約１２ヵ月間、１日分の有効投与量で前記患者にウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩を投与して、そのような患者がウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩で処置されない場合と比較して、前記患者の罹患した障害のある線維肝の強化された肝機能を得るかまたは得る可能性を増大させる工程を含み、前記患者の罹患した線維肝の肝機能が、ベースライン時、および前記ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の投与の少なくとも１２ヵ月における、または少なくとも１２ヵ月後にもまたＥＬＦスコアにより測定されて、後に取得されたＥＬＦスコアおよび／または前記ＥＬＦスコアの差により特徴付けられる前記罹患した線維肝の前記強化された肝機能のレベルが決定される、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年８月１３日に出願された米国仮出願番号第６３／２３３，１３３号の優先権を主張する。上述の仮出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

政府の利益についての意見
本研究は、少なくとも一部は、米国国立衛生研究所の国立心肺血液研究所（ＮＨＬＢＩ）からの助成金により資金が提供された。主な助成金支援は、ＮＨＬＢＩ助成金Ｕ０１ＨＬ０６８２７０によるものであった。政府は、本明細書に開示されたデータおよび発明の一定の権利を有しうる。

【0003】

技術分野
線維肝を有する患者、特に、フォンタン手術を受け、フォンタン生理機能を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）を有する患者において、線維肝の障害された機能の改善、維持／安定化、予防、および／または低下速度の低減、線維肝を線維化しにくい肝臓に変化させること、線維肝の状態を維持すること、および／または線維肝の状態および機能を回復させるために、改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを改善するためのウデナフィルまたはその医薬上許容される塩を使用する方法。

【背景技術】

【0004】

心臓は、循環系の血管によって血液を送り出す筋肉性の臓器である。ヒトでは心臓は肺と胸郭の間に配置され、左側および右側に分けられる。正常なヒトの心臓は、左側の左心房および左心室、ならびに右側の右心房および右心室の４つの部屋を有する。酸素に乏しい血液（「静脈血」）が右心房を通って右側に入り、新たに酸素を多く含んだ血液（「動脈血」）が左心室を通って左側から出る。心臓は、三尖弁、肺動脈弁、僧帽弁および大動脈弁の４つの弁を有する。これらの弁は、心臓内での血液の逆流を防ぎ、血液を肺および身体へと順方向に流れさせる。

【0005】

ヒトの心臓は、１日当たり約１００，０００回鼓動（拡張および収縮）し、毎分５～６クオート、または１日当たり約２，０００ガロンの血液を送り出す。心臓の主要な、ポンプ運動する部屋である左心室は、新たに酸素を多く含んだ血液（動脈血）を、大動脈弁を通って身体へと送り出す。次いで、血液は、動脈および細動脈を通って身体の全ての部分へと循環し、酸素および栄養素を届ける。血液は循環により流れながら、酸素および栄養素を二酸化炭素および代謝廃棄物と交換する。このプロセスにおいて、血液は、酸素に富む血液（動脈血）から酸素に乏しい血液（静脈血）へと移行する。次いで、酸素に乏しい血液は、身体の静脈を通って右心房へと戻る。静脈血は、三尖弁を通って右心房から右心室へと入り、次いで、右心室により肺に送り出され、二酸化炭素を酸素と交換する。ここで新たに酸素を多く含んだ血液（動脈血）は、肺静脈により肺から左心房に戻る。血液は、僧帽弁を通って左心房から左心室へと入り、次いで、身体に送り出されて再び循環を開始する。

【0006】

従って、正常なヒトの心臓血管系は、順次つながっており右心室および左心室のポンプ運動を動力源とした肺循環および体循環からなる。

【0007】

Gewillig M.: Congenital heart disease. THE FONTAN CIRCULATION. Heart, 91:839-846 (2005)。

【0008】

単心室心疾患（ＳＶＨＤ）は、心臓の先天性異常の一群を含むまれな小児科疾患であり、そのそれぞれが単一の機能性心室（ポンプ運動する部屋）のみの存在をもたらす。言い換えれば、正常な心臓（４つの部屋および２つの心室）を持って生まれた新生児とは異なり、ＳＶＨＤの新生児は、１つのみの機能している心室（１つの、ポンプ運動する部屋）、即ち単心室の心臓を持って生まれる。機能していないかまたは存在しない心室（ポンプ運動する部屋）は、十分に機能しないような、単心室よりも小さいものであることもあり、全く存在しないこともあり、または循環により正常の血流に寄与することができないように構成されていることもある。ＳＶＨＤの例は、左心低形成症候群、三尖弁閉鎖症、両房室弁左室挿入等を含む。

【0009】

典型的には、酸素に乏しい血液（静脈血）および酸素に富む血液（動脈血）の混合物は単心室で一緒に混ざることから、ＳＶＨＤの新生児はチアノーゼで青色をしている。心臓から出る血液混合物内の酸素量は、ＳＶＨＤ心臓欠損の種類、重症度および場所に大きく依存する。ＳＶＨＤの新生児は軽度のチアノーゼの場合もあるが、重度のチアノーゼの場合もあり、身体の酸素要求量を満たして生存するために早期介入を必要とする。残念なことに、外科的介入なしでは、ＳＶＨＤを持って生まれたほとんどの新生児は生存できない。

【0010】

ＳＶＨＤは、２つの基本のサブタイプを有すると考えることができる。第１のサブタイプでは、左心室および大動脈（全身への主な動脈）が発育不全であり、心臓は介入手順なしで血液を身体に送り出すことができない。第２のサブタイプでは、右心室および肺動脈（肺へ向かう主要な動脈）が発育不全であり、心臓は血液を肺に送り出すことができない。

【0011】

第１のサブタイプである発育不全の左心室および大動脈を持って生まれたそれらの幼児については、身体への血流を安定化させるために、人生の最初の数日または数週間以内に緊急介入が必要とされる。この介入はノーウッド手術と呼ばれ（図５参照）、肺動脈弁および肺動脈をパッチ材料と共に用いる大動脈（全身への主要な動脈）の再構築を含む。ノーウッド手術は肺動脈を再利用して体に血液を供給するため、血液が肺に到達する経路も含む必要がある。これは、大動脈循環から肺循環への血液の「シャント」を含めることにより達成される。このシャントは、一般的に、右鎖骨下動脈（血液を右腕に供給する動脈）と右肺動脈の間に配置される管の移植片である。ノーウッド手術は新生児を幼年期まで生存させるが、永続的な解決策ではない。この一時的な手術は、心臓の単心室に、血液を身体および肺の両方に送り出すことを強いて、ストレスを受ける状態にさせる。このストレスを軽減するため、２つの更なる手術が行われる。これらのうちの最初のものであるグレンシャントまたはヘミフォンタン（図６参照）は、４～６ヵ月に行われ、上大静脈（上半身の主要な静脈）を直接肺動脈につなぐことを含む。これは、心室ポンプを必要とすることなく、酸素充満のために上半身からの静脈血を肺に戻すことを可能にする。最後の手術であるフォンタン手術（図１Ａおよび図７参照）は、典型的には、生後１８～４８ヵ月に行われ、下大静脈（下半身の主要な静脈）を直接肺動脈につなぐことを含む。これは、心室ポンプ、特に血液を肺に送り出すことを必要とすることなく、酸素充満のために下半身からの静脈血を肺に戻すことを可能にする。フォンタン手術後、全ての静脈血は肺に戻り、全ての動脈血は肺から心臓に戻るが、これは、正常な４つの部屋の心臓のような肺を通って心臓まで血液を送り出すのに専念する心室ポンプの援助なしで達成される。

【0012】

第２のサブタイプである右心室および肺動脈の発育不全を持って生まれたそれらの幼児については、緊急の新生児介入は必要とされないことが多い。この群の乳幼児は、肺へ向かう血流が少なすぎるのか、肺へ向かう血流が多すぎるのか、または成長および発達を可能にするための適量の血流があるのかどうかを決定するために綿密なモニタリングを必要とする。肺へ向かう血流が少なすぎる場合、ノーウッド手術の一部として行われたものと同様にシャントが配置されることが多い。肺へ向かう血流が多すぎる場合、肺へ向かう血流量を減少させてうっ血性心不全の進行を防ぐために、肺動脈の周りに絞り弁が配置されうる。肺へ向かう血流量が適切である場合、右心室および肺動脈の発育不全を持って生まれた幼児は、出生後からの数ヵ月は外科的介入の必要性がなく過ごせる。肺へ向かう血流が少なすぎようと、多すぎようと、または適量であろうと、この種類のＳＶＨＤを持って生まれた幼児は、心臓から負担を軽減し、動脈血から静脈血を分離するために生後４～６ヵ月でグレンシャントまたはヘミフォンタンを、生後１８～４８ヵ月でフォンタンをやはり必要とする。

【0013】

フォンタン手術後は、全ての患者に共通の生理機能である（ｉ）心臓を迂回する、下大静脈および上大静脈から直接肺へ向かう受動的血流、ならびに（ｉｉ）血液を身体に送り出す単心室が残されることから、単心室心疾患のサブタイプはそれほど重要ではない。この「フォンタン循環」は、多くの何千もの患者のこの４０～５０年にわたる生存を可能にしているが、それは正常とは程遠い。血液を肺へと押し出して心臓に戻す心室ポンプがない場合、フォンタン循環は、この課題を成し遂げるために身体の静脈内に生成される圧力に頼る必要がある。これは、静脈内の非常に上昇した「血圧」をもたらし、所定の時間に身体中を循環することのできる流量も制限する。これは減少した心拍出量と呼ばれる。

【0014】

経時的に、上昇した静脈圧力と減少した心拍出量の組み合わせは、予測どおりの一連の長期にわたる合併症を引き起こし、最終的には生存期間を大きく減少させる。フォンタン循環に関連する合併症は、腎臓および肝臓への損傷、肺または消化管でのタンパク質の損失を引き起こすリンパ循環の過負荷、脳卒中のリスクを含む出血性および血液凝固性の障害、ならびに心臓自体のポンプ能力の進行性機能障害を含む。

【0015】

運動を行う能力は、循環の健康のマーカーとして心臓病の多くの形態で用いられる。フォンタン循環患者にとって、運動は同様に健康の重要な尺度であり、転帰の良い予測因子である。運動能力は、小児期にはフォンタン循環患者に維持されることが多いが、典型的には、青年期および早期成人期には低下し始める。この悪化は、フォンタン循環自体の合併症に起因することの多い、心不全症状の有病率、入院、および死亡率の増加と相関する。いくつかの場合には、心臓移植が依然として治療選択肢でありうるが、心臓移植はそれ自体一連のリスクを伴い、フォンタン循環の患者は、多くの臓器系の慢性進行性機能障害に起因して心臓移植の対象にならないことが多い。

【0016】

フォンタン患者はまた、フォンタン循環の結果として肝疾患になりやすい。フォンタン関連肝疾患（ＦＡＬＤ）は、両大静脈肺動脈吻合法（ＴＣＰＣ）により生じ、いずれの他のプロセスにも関連しない異常な循環に起因する、肝構造および肝機能の異常として定義される（１）。ＦＡＬＤは、ＴＣＰＣの最も一般的な合併症の１つとしてますます認識されており（２、３）、ＴＣＰＣ生理機能の患者に広く存在するものである（８～１１）。フォンタン手術後、下大静脈および上大静脈からの血液は、肺動脈に直接送られ、心臓を迂回する（図９）。この循環において、血液は、肺を通って「送り出される」のではなく中心静脈圧の慢性的な上昇により「押し出される」。フォンタンの上昇した非一過性の全身静脈圧が、強制された慢性的な肝静脈の高血圧、および恐らく肝線維症の重要な促進因子であるうっ血をもたらすことが仮定される。損傷応答の一部として、活性化筋線維芽細胞は、類洞周囲腔に過剰な細胞外基質を堆積させ、そのプロセスは、持続すると、増大した肝細胞損傷、進行性線維症、臓器機能不全、ならびに最終的には肝硬変および肝不全を引き起こしうる。うっ血および線維症は、合成機能不全、腹水、門脈圧亢進症、肝硬変、および肝細胞癌腫を含む広範な肝疾患をもたらし、劇症肝不全に至る場合がある。肝線維症の重症度は、ＴＣＰＣ後に時間と共に上昇することが知られており、慢性肝疾患のあらゆる他の特定可能な病因なしで起こる。

【0017】

ＦＡＬＤを理解および処置することに対する障害は、それを検出する確立された非侵襲性の手段がないことである。基本的な臨床検査（血小板数、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビン、ＧＧＴ、ＩＮＲ）および標準のイメージング（従来の超音波検査（ＵＳ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ））は、これらの患者における肝うっ血および早期の肝線維症に対して感度が低い（８）。経皮的針肝生検は現在の標準治療であるが、コア試料は、しばしば存在する大きな不均質性のある線維症の程度を誤って低くまたは高く見積もりうることから、理想的な検査ツールではない。肝生検はまた侵襲性であり、特に抗凝固薬を必要とする患者において、少ないが実際の出血のリスクを抱える。

【0018】

組織のせん断波速度の測定に基づく超音波せん断波エラストグラフィ（ＳＷＥ）は、肝硬度の非侵襲性の尺度を提供し、明らかなＦＡＬＤに先行するうっ血および早期の線維症を観察するための技術を提供することができる。肝線維症の評価における超音波ＳＷＥの有用性は十分に裏付けられており（９、１０）、画像誘導超音波ＳＷＥは、肝硬度が肝うっ血（上昇した中心静脈圧により決定される）および肝線維症（肝生検により決定される）と相関することを実証するためにＴＣＰＣ患者において用いられている（１１～１３）。ＭＲＩ－エラストグラフィは、肝臓のはるかに大きい領域にわたるサンプリングを可能にする（従って、サンプリング誤差を最小化する）ことから有用であり、うっ血に対する線維症に起因する硬さの差別化を潜在的に可能にすることができ、この特徴は、フォンタン患者の評価およびこの集団における標的療法への最善のアプローチの決定において特に有用でありうる（１４）。

【0019】

この長期にわたる非常に深刻な先天性心臓病にもかかわらず、現在まで、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または世界中の他の同等の機関のいずれも、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の処置のための薬物療法は承認していない。従って、ＳＶＨＤおよびフォンタン循環の合併症に関連し、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者を延命させることを目的として、疾患の進行および心臓移植の必要性を回避または遅延させる、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に対する新たな薬物療法の実際の必要性および要求がある。

【0020】

（ｉ）肝機能障害もしくは線維肝機能を改善、安定化もしくは肝機能障害もしくは線維肝機能の低下の速度を減少させ、（ｉｉ）心筋パフォーマンス指数（「ＭＰＩ」）を改善し、（ｉｉｉ）単心室機能を改善し、（ｉｖ）換気性無酸素閾値（ＶＡＴ）および／もしくは最大有酸素量（最大ＶＯ_２またはＶＯ_２最大値）での運動能力を改善し、（ｖ）ＶＡＴでの仕事率を改善し、（ｖｉ）ＶＡＴでの二酸化炭素の換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ_２）を改善し、ならびに／または（ｖｉｉ）単心室の心臓機能を改善するための、患者、特にフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に対する新たな薬物療法の実際の必要性および要求もある。

【発明の概要】

【0021】

本発明は、改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアにより特徴付けられる肝機能障害を有する患者、特にフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有するＳＶＨＤ患者を含む単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者の現在の処置に関連する上述した欠点および不利益を、そのような患者、特にＳＶＨＤ患者およびフォンタン患者を処置する新たな方法であって、（ＥＬＦ）スコアと相関するレベルのそれらの患者の肝機能障害を改善し、それらの患者の肝機能障害を維持し、または肝機能障害の低下の速度を遅延させるための、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量の毎日の投与による方法の発見によって、克服する。概して言えば、本発明の方法は、患者、特にＳＶＨＤ患者およびフォンタン患者を処置するためのウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。より具体的には、本発明の方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、肝機能障害を有する患者、特にＳＶＨＤ患者およびフォンタン患者に好ましくは毎日投与して、特に、とりわけ肝線維症に起因するそれらの患者の肝機能障害を改善する工程を含む。

【0022】

より具体的には、本発明の方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与して、特にそれらの患者のＭＰＩおよび運動能力または運動機能を改善する工程を含む。

【0023】

概して、本発明の方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に毎日投与して、
（ａ）ＭＰＩにより測定されるＳＶＨＤ患者の単一の機能している心室の心室機能、
（ｂ）ＶＡＴでの酸素消費量により測定される運動能力、
（ｃ）最大労作または最大ＶＯ_２での酸素消費量により測定される運動能力、
（ｄ）ＶＡＴでの仕事率、
（ｅ）ＶＡＴでのＶＥ／ＶＣＯ_２、
（ｆ）安静時の拡張期血圧、
（ｇ）肝機能障害、および
（ｈ）安静時の酸素飽和度（％）を、それぞれ個別に、集合的にまたはそれらのあらゆる組み合わせで改善する工程を含む。

【0024】

好ましくは、本発明の方法は、上記に挙げた（ａ）～（ｈ）を、個別に、集合的にまたはそれらのあらゆる組み合わせを含めて改善する。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも上記に挙げた（ａ）～（ｅ）と（ｇ）の組み合わせを改善する。最も好ましくは、上記に挙げた（ａ）～（ｈ）が、個別に、集合的にまたはそれらのあらゆる組み合わせを含めて、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に毎日投与することにより本発明に従って改善される。

【0025】

本発明の方法に従う単心室機能の改善は、収縮機能および拡張機能の両方の改善を含む。これらは、血液プールＭＰＩ、組織ドップラーＭＰＩ、心拍出量（ドップラー由来流出曲線下の積分と心拍数との積により推定される）、および単心室心臓機能の他の尺度の改善により実証することができるが、これらに限定されない。本発明の方法に従う運動能力または運動機能の改善は、無酸素閾値（「ＶＡＴ」）での運動能力もしくは運動機能の改善、および／または最大労作もしくは最大ＶＯ_２での運動能力もしくは運動機能の改善を含むが、これらに限定されない。また、本発明に従い、本発明の方法がフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に関して行われる場合、ＶＡＴでの仕事率、ＶＡＴでの二酸化炭素の換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ_２）、安静時の拡張期血圧、肝機能障害および／または安静時の酸素飽和度（％）が改善する。

【0026】

一般的に、「有効量」は、処置を制限する副作用を引き起こすことなく、治療的、臨床的または薬理学的な効果を生じさせるかまたは誘発するのに十分なウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の量を意味するために本明細書で用いられる。

【0027】

より具体的には、「有効量」は、処置を制限する毒性、ＰＤＥ６および／もしくはＰＤＥ１１の阻害と関連する処置を制限する副作用、ならびに／またはいずれの他の処置を制限する副作用も引き起こすことなく、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者において治療的、臨床的または薬理学的な効果を生じさせるかまたは誘発するのに十分なウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の量を意味するために本明細書で用いられる。

【0028】

本発明に従うウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の「有効量」の例は、約８７．５ｍｇ～約１７５ｍｇを含むがこれらに限定されない範囲の１日分の総量を含む。より好ましくは、本発明に従うウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の「有効量」は、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇの範囲の１日分の総量を含む。更により好ましくは、本発明に従うウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の「有効量」は、１日に１回または２回投与される約７５ｍｇまたは８７．５ｍｇの単回投与量、および１日に１回投与される約１２５ｍｇ、１７５ｍｇまたは約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇの範囲の単回投与量を含む、毎日投与される単回投与量を含むがこれらに限定されない経口投与量を含む。

【0029】

本発明はまた、処置を制限する副作用、例えば視覚伝達または視覚機能、背部痛、筋肉痛、精子の濃度または質の障害を引き起こすことなく、特に、ＭＰＩ、心室機能、心拍出量、ＶＡＴでの運動能力または運動機能、最大労作またはＶＯ_２最大値での運動能力または運動機能、ＶＡＴでの仕事率、ＶＡＴでのＶＥ／ＶＣＯ_２、肝機能障害、特に障害のある線維肝機能、および安静時の拡張期血圧、ならびに安静時の酸素飽和度（％）を、個別に、集合的にまたはあらゆる組み合わせで改善するために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む方法について検討する。言い換えれば、本発明は、ホスホジエステラーゼ－６（「ＰＤＥ６」）および／またはホスホジエステラーゼ－１１（「ＰＤＥ１１」）の阻害と関連する処置を制限する副作用を引き起こすことのない、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量による、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の好ましくは毎日の処置について検討する。本明細書で使用される場合、ＰＤＥ６は、あらゆるアイソザイム、バリアント、ＰＤＥ６の触媒サブユニットおよび／または阻害サブユニット、例えばＰＤＥ６α、ＰＤＥ６β、ＰＤＥ６Γ、ＰＤＥ６Ｒおよび／またはＰＤＥ６Ｃを、個別に、集合的にまたはあらゆる組み合わせで含み、本明細書で使用される場合、ＰＤＥ１１は、ホスホジエステラーゼ－１１Ａ（ＰＤＥ１１Ａ）ならびにあらゆるアイソザイム、バリアント、ＰＤＥ１１の触媒サブユニットおよびまたは阻害サブユニット、例えばＰＤＥ１１Ａ１、ＰＥＤ１１Ａ２、ＰＤＥ１１Ａ３および／またはＰＤＥ１１Ａ４を含むＰＤＥ１１Ａを、個別に、集合的にまたはあらゆる組み合わせで含む。

【0030】

１つの実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者のＭＰＩを改善する方法に関する。本明細書で使用される場合、ＭＰＩは、大域的な心機能の評価のために収縮機能および拡張機能の両方を測定する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0031】

本発明に従うＭＰＩに関して、「改善する（improve）、改善する（improving）、改善または改善された」により、本明細書においては、単心室機能を改善すること、即ち単一の機能している心室の拡張機能および収縮機能を改善することを意味することが理解される。言い換えれば、単一の機能している心室は、心拍ごとにより良好にまたはより効率的に圧力をかける。結果として、心拍出量、および本発明の方法に従って行うかまたは処置されるフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の身体中を所定の時間に循環することのできる血流量は、特に本発明の方法に従って処置されないフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者と比較して、増大または改善される。従って、本発明の方法は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者において、本発明の方法を用いない（例えば、ウデナフィル投与がない）ＭＰＩまたは単心室機能の他の開示された尺度と比較して、ＭＰＩまたは心室機能の他の開示された尺度の改善をもたらす。例えば、改善は、本発明の方法を用いない（例えば、毎日のウデナフィル投与がない）血液プールＭＰＩまたは単心室機能の他の開示された尺度と比較して、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０％以上になりうる。

【0032】

本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0033】

１つの実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の単一の機能している心室の収縮機能を改善する方法に関する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0034】

１つの実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の単一の機能している心室の拡張機能を改善する方法に関する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0035】

１つの実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の単一の機能している心室の心拍出量を改善する方法に関する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0036】

１つの実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の単一の機能している心室の圧力をかける能力を改善する方法に関する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0037】

別の実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の静脈圧の上昇を低下させることにより静脈圧を改善する方法に関する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0038】

１つの実施形態において、本発明は、所定の時間にフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の身体中を循環することのできる血流量を改善する方法に関する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0039】

従って、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の単一の機能している心室の大域的な単心室機能を改善する方法に関する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、ＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0040】

更に別の実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の安静時の拡張期血圧を改善する方法に関し、それによりフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の安静時の拡張期血圧が有意に低下する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0041】

更に別の実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の安静時の酸素飽和度（％）を改善する方法に関する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0042】

更に別の実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の運動機能または運動能力を改善する方法に関する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0043】

別の実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の換気性無酸素閾値（「ＶＡＴ」）での運動機能または運動能力を改善する方法に関する。本発明の方法は、本発明の方法で処置されないかまたは本発明の方法を実行しない（例えば、本発明の方法に従った毎日のウデナフィル投与がない）フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者のＶＡＴでのＶＯ_２と比較して、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者においてＶＡＴでの改善したＶＯ_２をもたらす。例えば、改善は、本発明の方法を欠く（例えば、毎日のウデナフィル投与がない）ＶＡＴでのＶＯ_２と比較して、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％以上になりうる。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0044】

別の実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の最大労作または最大ＶＯ_２での運動機能または運動能力を改善する方法に関する。本発明の方法は、本発明の方法を欠く（例えば、毎日のウデナフィル投与がない）最大労作でのＶＯ_２と比較して、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の最大労作での改善したＶＯ_２をもたらす。例えば、改善は、本発明の方法を欠く（例えば、毎日のウデナフィル投与がない）最大労作でのＶＯ_２と比較して、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％以上になりうる。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0045】

別の実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者のＶＡＴでの仕事率を改善する方法に関する。本発明の方法は、本発明の方法を欠く（例えば、毎日のウデナフィル投与がない）ＶＡＴでの仕事率と比較して、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者のＶＡＴでの改善した仕事率をもたらす。例えば、改善は、本発明の方法を欠く（例えば、毎日のウデナフィル投与がない）ＶＡＴでのＶＯ_２と比較して、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％以上になりうる。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0046】

別の実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者のＶＡＴでのＶＡＴでの二酸化炭素の換気当量（「ＶＥ／ＶＣＯ_２」）を改善する方法に関する。本発明の方法は、本発明の方法を欠く（例えば、毎日のウデナフィル投与がない）ＶＡＴでのＶＥ／ＶＣＯ_２と比較して、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者のＶＡＴでの改善したＶＥ／ＶＣＯ_２をもたらす。例えば、改善は、本発明の方法を欠く（例えば、毎日のウデナフィル投与がない）ＶＡＴでのＶＯ_２と比較して、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％以上になりうる。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0047】

別の実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者または少なくとも１２ヵ月、好ましくは１８ヵ月の肝機能障害を改善する方法に関する。本発明の方法は、本発明の方法を欠く（例えば、毎日のウデナフィル投与がない）肝機能障害と比較して、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者のＶＡＴでのＥＬＦスコアにより特徴付けられる改善した肝機能障害をもたらす。例えば、改善は、本発明の方法を欠く（例えば、毎日のウデナフィル投与がない）肝機能障害と比較して、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％以上になりうる。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、障害のある線維肝機能の患者、特に障害のある線維肝機能のフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0048】

１つの実施形態において、本発明は、異常なＳＶＨＤ心臓の心臓再構築を受けたフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者を処置する改善された方法であって、本発明の毎日の方法が、そのようなフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者を処置する従来の方法と比較して、より少ない重度の有害事象をもたらす、方法に関する。

【0049】

別の実施形態において、本発明は、たとえあったとしても、重度の有害事象、中程度の有害事象、または軽度の有害事象をほとんどもたらさない。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0050】

１つの実施形態において、本発明は、フォンタン手術を受けたＳＶＨＤ患者を処置する改善された方法に関する。１つのそのような実施形態において、フォンタン患者は、左心低形成症候群（ＨＬＨＳ）と診断されるが、まずノーウッド手術（例えば図５参照）を受け、続いてヘミフォンタン手術または両方向性グレン手術（例えば図６参照）を受け、その後、フォンタン手術（例えば図１Ａおよび図７参照）を受ける。別のそのような実施形態において、フォンタン患者は、まずヘミフォンタン手術または両方向性グレン手術を受け、その後、フォンタン手術を受ける。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。

【0051】

１つの実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者を処置する改善された方法であって、ＳＶＨＤ患者が、房室管欠損（ＡＶ管）、両房室弁左室挿入（ＤＩＬＶ）、両大血管右室起始症（ＤＯＲＶ）、エプスタイン奇形、ＨＬＨＳ、僧帽弁閉鎖（通常はＨＬＨＳと関連する）、純型肺動脈閉鎖症（ＰＡ／ＩＶＳ）、左室性単心室、三尖弁閉鎖症、および狭窄を伴う三尖弁閉鎖症を有する患者からなるＳＶＨＤの群から選択される、方法に関する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。例となる実施形態において、本発明の方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に１日に１回投与する工程を含む。

【0052】

別の実施形態において、本発明の方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に１日に２回投与する工程を含む。

【0053】

別の実施形態において、本発明の方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に１日に３回以上投与する工程を含む。

【0054】

別の実施形態において、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者は、約２～約１８歳の小児患者である。成人患者の処置もまた本発明の方法に包含される。

【0055】

更に別の実施形態において、本発明は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者を処置する改善された方法であって、本発明の方法が、非ウデナフィル薬物を処方されたフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者と比較して、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の投薬スケジュールにより、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者のコンプライアンスの改善を示す、方法に関する。

【0056】

更に別の実施形態において、本発明の方法は、独特で特徴のある薬物動態プロファイルをもたらすことができる。薬物動態プロファイルは、３００から７００ｎｇ／ｍｌの間、より具体的には約５００ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ、１から１．６時間の間、より具体的には約１．３時間のＴ_ｍａｘ、２５５０から４１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ以上の間、具体的には約３３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ_ｔ、および５１１０から８２９０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ以上の間、具体的には約６７０１ｎｇ・ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ_０－２４を含みうる。

【0057】

別の実施形態において、本発明の方法は、上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより障害のある肝臓の機能を改善または維持するために、上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられる肝機能障害を有するＳＶＨＤ患者およびフォンタン患者を含む患者を処置する方法であって、ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９～１１．３のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７～９．９のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、患者が、患者の肝機能の低下の速度を改善、維持、または減少もしくは遅延させるための処置を必要としており、その方法が、患者の障害のある肝臓の肝機能の低下の速度を改善、維持、または減少もしくは遅延させるために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を患者に経口投与して、ＥＣＭマーカーセットの上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程を含む、方法を含む。

【0058】

好ましくは、患者の障害のある線維肝は、上述したような１、２または３レベルまでもの低下した線維症によりＥＬＦスコアに反映されるそれらの機能が改善される。例えば、好ましくは、ＥＬＦスコアが当初は肝臓を肝硬変と分類する患者は、本発明に従った処置により、ＥＬＦスコアにより示される重度の線維症または中程度の線維症、または軽度の線維症もしくは線維症がないまでものいずれかへと改善しうる。

【0059】

好ましくは、更なる線維症に対抗して維持されている患者の障害のある線維肝、例えば、中程度の肝線維症もしくは重度の肝線維症または肝硬変へと進行することなく、ＥＬＦスコアに従って測定される線維症がないかまたは軽度の線維症の状態に維持されているそれらの患者の肝臓は、少なくとも１年間、より好ましくは少なくとも１８ヵ月間、線維症が抑えられた状態に維持される。同様に、ＥＬＦスコアにより示される中程度の肝線維症を有する患者は、少なくとも１年間、好ましくは少なくとも１８ヵ月間、そのレベルに維持され、ＥＬＦスコアにより示される重度の線維症または肝硬変へと進行しない。同様に、重度の線維症を有する患者は、少なくとも１年間、好ましくは少なくとも１８ヵ月間、ＥＬＦスコアにより示される肝硬変へと進行することなく維持される。

【0060】

好ましくは、肝機能障害が改善されている患者の障害のある線維肝、例えば、硬化状態にあってＥＬＦスコアに従って測定される重度の線維状態、中程度の線維状態、および／または軽度の線維状態もしくは線維症がない状態に改善されているそれらの患者の障害のある肝臓は、少なくとも１年間、より好ましくは少なくとも１８ヵ月間、線維症が抑えられた状態に維持される。同様に、ＥＬＦスコアにより示される重度の肝線維症レベルの肝機能障害を有する患者は、少なくとも１年間、好ましくは少なくとも１８ヵ月間、ＥＬＦスコアにより示される中程度の線維症および／または軽度の線維症もしくは線維症がない状態のレベルに変換される。同様に、中程度の線維症を有する患者は、少なくとも１年間、好ましくは少なくとも１８ヵ月間、ＥＬＦスコアにより示される軽度の線維症または線維症がない状態に変換される。

【0061】

好ましい実施形態において、本発明は、フォンタン関連肝疾患（ＦＡＬＤ）を改善する方法を含む。ＦＡＬＤは、両大静脈肺動脈吻合法（ＴＣＰＣ）により生じ、いずれの他のプロセスにも関連しない異常な循環に起因する、肝構造および肝機能の異常として定義される。Greenway SC, Crossland DS, Hudson M, Martin SR, Myers RP, Prieur T, Hasan A, Kirk R. Fontan-associated liver disease: Implications for heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2016 Jan;35(1):26-33。ＦＡＬＤは、ＴＣＰＣの最も一般的な合併症の１つとしてますます認識されている。Rychik J, Veldtman G, Rand E, Russo P, Rome JJ, Krok K, Goldberg DJ, Cahill AM, Wells RG. The precarious state of the liver after a Fontan operation: summary of a multidisciplinary symposium. Pediatr Cardiol 2012 Oct;33(7):1001-12; Tweddell JS, Nersesian M, Mussatto KA, Nugent M, Simpson P, Mitchell ME, Ghanayem NS, Pelech AN, Marla R, Hoffman GM. Fontan palliation in the modern era: factors impacting mortality and morbidity, Ann Thorac Surg 2009 Oct;88(4):1291-9。ＦＡＬＤは、ＴＣＰＣ生理機能の患者に広く存在する。Bradley E, Hendrickson B, Daniels C. Fontan Liver Disease: Review of an Emerging Epidemic and Management Options. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2015 Nov;17(11):51; Kendall TJ, Stedman B, Hacking N, Haw M, Vettukattill JJ, Salmon AP, Cope R, Sheron N, Millward-Sadler H, Veldtman GR, Iredale JP. Hepatic fibrosis and cirrhosis in the Fontan circulation: a detailed morphological study. J Clin Pathol 2008 Apr; 61(4):504-8; Kiesewetter CH, Sheron N, Vettukattill JJ, Hacking N, Stedman B, Millward-Sadler H, Haw M, Cope R, Salmon AP, Sivaprakasam MC, Kendall T, Keeton BR, Iredale JP, Veldtman GR. Hepatic changes in the failing Fontan Circulation. Heart 2007 May;93(5):579-84; Wallihan DB, Podberesky DJ. Hepatic pathology after Fontan palliation: spectrum of imaging findings. Pediatr Radiol 2013 Mar;43(3):330-8。フォンタン手術後、下大静脈および上大静脈からの血液は、肺動脈に直接送られ、心臓を迂回する（図９）。この循環において、血液は、肺を通って「送り出される」のではなく中心静脈圧の慢性的な上昇により「押される」。フォンタンの上昇した非一過性の全身静脈圧が、強制された慢性的な肝静脈の高血圧、および恐らく肝線維症の重要な促進因子であるうっ血をもたらすことが仮定される。損傷応答の一部として、活性化筋線維芽細胞は、類洞周囲腔に過剰な細胞外基質を堆積させ、そのプロセスは、持続すると、増大した肝細胞損傷、進行性線維症、臓器機能不全、ならびに最終的には肝硬変および肝不全を引き起こしうる。うっ血および線維症は、合成機能不全、腹水、門脈圧亢進症、肝硬変、および肝細胞癌腫を含む広範な肝疾患をもたらし、劇症肝不全に至りうる。肝線維症の重症度は、ＴＣＰＣ後に時間と共に上昇することが知られており、慢性肝疾患のあらゆる他の特定可能な病因なしで起こる。ＦＡＬＤの態様およびそれらと関連するいくつかのバイオマーカーを示す描写を図９に示す。

【0062】

ＦＡＬＤを理解および処置することに対する障害は、それを検出する確立された非侵襲性の手段がないことである。基本的な臨床検査（血小板数、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビン、ＧＧＴ、ＩＮＲ）および標準のイメージング（従来の超音波検査（ＵＳ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ））は、これらの患者における肝うっ血および早期の肝線維症に対して感度が低い。Bradley E, Hendrickson B, Daniels C. Fontan Liver Disease: Review of an Emerging Epidemic and Management Options. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2015 Nov;17(11):51。経皮的針肝生検は現在の標準治療であるが、コア試料は、しばしば存在する大きな不均質性のある線維症の程度を誤って低くまたは高く見積もりうることから、理想的な検査ツールではない。肝生検はまた侵襲性であり、特に抗凝固薬を必要とする患者において、少ないが実際の出血のリスクを抱える。

【0063】

組織のせん断波速度の測定に基づく超音波せん断波エラストグラフィ（ＳＷＥ）は、肝硬度の非侵襲性の尺度を提供し、明らかなＦＡＬＤに先行するうっ血および早期の線維症を観察するための極めて期待できる技術である。肝線維症の評価における超音波ＳＷＥの有用性は十分に裏付けられている。Kendall TJ, Stedman B, Hacking N, Haw M, Vettukattill JJ, Salmon AP, Cope R, Sheron N, Millward-Sadler H, Veldtman GR, Iredale JP. Hepatic fibrosis and cirrhosis in the Fontan circulation: a detailed morphological study. J Clin Pathol 2008 Apr;61(4):504-8. Kiesewetter CH, Sheron N, Vettukattill JJ, Hacking N, Stedman B, Millward-Sadler H, Haw M, Cope R, Salmon AP, Sivaprakasam MC, Kendall T, Keeton BR, Iredale JP, Veldtman GR. Hepatic changes in the failing Fontan circulation. Heart 2007 May;93(5):579-84。画像誘導超音波ＳＷＥは、肝硬度が肝うっ血（上昇した中心静脈圧により決定される）および肝線維症（肝生検により決定される）と相関することを実証するためにＴＣＰＣ患者において用いられている。Wallihan DB, Podberesky DJ. Hepatic pathology after Fontan palliation: spectrum of imaging findings. Pediatr Radiol 2013 Mar;43(3):330-8; Kutty SS, Zhang M, Danford DA, Hasan R, Duncan KF, Kugler JD, Quiros-Tejeira RE, Kutty S. Hepatic stiffness in the bidirectional cavopulmonary circulation: The Liver Adult-Pediatric-Congenital-Heart-Disease Dysfunction Study group. J Thorac Cardiovasc Surg 2016 Mar;151(3):678-84; Melero-Ferrer JL, Osa-Saez A, Buendia-Fuentes F, Ballesta-Cunat A, Flors L, Rodriguez-Serrano M, Calvillo-Batlles P, Arnau-Vives MA, Palencia-Perez MA, Rueda-Soriano J. Fontan Circulation in Adult Patients: Acoustic Radiation Force Impulse Elastography as a Useful Tool for Liver Assessment. World J Pediatr Congenit Heart Surg 2014 Jun 23;5(3):365-71。ＭＲＩ－エラストグラフィは、肝臓のはるかに大きい領域にわたるサンプリングを可能にする（従って、サンプリング誤差を最小化する）ことから更に非常に有用でありえ、うっ血に対する線維症に起因する硬さの差別化を潜在的に可能にすることができ、この特徴は、フォンタン患者の評価およびこの集団における標的療法への最善のアプローチの決定において特に有用でありうる。Wallihan DB, Podberesky DJ, Marino BS, Sticka JS, Serai S. Relationship of MR elastography determined liver stiffness with cardiac function after Fontan palliation. J Magn Reson Imaging 2014 Dec;40(6):1328-35。

【0064】

ＦＡＬＤおよびその処置の理解を改善するために、ＦＵＥＬ研究延長試験の一部としてＦＡＬＤ研究が行われた。ＦＵＥＬ研究延長試験は、ＴＣＰＣを受けた青年期の若者のフォンタン心機能、末梢内皮機能、および運動機能を改善するために、安全性の有効性、ならびに肺および全身の静脈血管系の弛緩およびうっ血除去を引き起こすホスホジエステラーゼ－５阻害剤（ＰＤＥ－５ｉ）であるウデナフィルの有効性を評価した、ＮＨＬＢＩが出資した研究であった。ＦＵＥＬ延長試験と提携することにより、我々は、１）ＴＣＰＣ後の子どもおよび青年期の若者の大標本にわたって肝硬度を測定し、２）肝硬度が血管拡張療法にどのように反応するのかを評価し、３）肝硬度が重要な機能転帰と相関するかどうかを決定し、ならびに４）心不全および肝線維症のバイオマーカーと肝硬度の間の関係性を決定する、独特な機会を有した。現在のところ、フォンタン後のＰＤＥ－５ｉ治療は、臨床的に症候性心不全を有する患者のために確保されている。しかしながら、ＰＤＥ－５ｉ治療による著しい持続した肝硬度の減少は、以前の処置が、ＦＡＬＤの発生、重症度、および進行の速度を減少させうることを示唆する。これは、肝線維症の比率が長期的な健康全体の重大な決定因子である集団にとって重要な意味を有する。

【0065】

ＴＣＰＣを受けた患者において肝硬度の程度を評価するためにＳＷＥを用いた多くの小規模研究はあったが、この集団における「正常」を定義するかまたは肝硬度を機能転帰と関連付けようとする大規模な評価はなかった。同様に、全身静脈圧を低下させる薬物である肺動脈血管拡張剤による処置の影響は評価されていなかった。ＦＵＥＬ延長試験は、ＴＣＰＣを受けた患者の肝硬度を測定し、肝硬度に対するウデナフィルの影響を評価し、肝硬度を機能転帰と関連付け、肝硬度と心不全および線維症のバイオマーカーの間の関係性について価値のある見識を得る独特な機会を示した。

【0066】

超音波ＳＷＥは、１つまたは複数の音響放射力インパルス（ＡＲＦＩ）または「プッシュパルス」を用いて目的の組織にせん断波を生ずる。これらのせん断波は追跡することができ、それらの速度は測定され、増大する組織の硬さは増大する組織のせん断波速度と関連する。せん断波速度は、剛性率およびヤング率（ｋＰａ）の両方に数学的に変換することができ、機械的特性は組織の剛性および弾性と関連する。超音波ＳＷＥの２つの主な形態、「ポイント」および「２Ｄ」がある。ポイント超音波ＳＷＥは、目的の小さい領域を用いて肝硬度の非常に限局性の見積もりを提供し、一方で２Ｄ超音波ＳＷＥは、画像硬度の局所カラーパラメーターマップ（エラストグラム）を提供し、肝臓のはるかに大きい領域にわたる測定を可能にする。

【0067】

ＭＲエラストグラフィは、ｉｎ ｖｉｖｏせん断波を生ずるために、肝臓の上の腹壁に配置される振動受動ドライバーまたは「パドル」を用いる。これらのせん断波は、ＭＲＩ改質位相コントラストパルスシーケンスを用いて追跡することができる。次いで、せん断波データは、定量的評価（図４）を可能にする肝硬度のカラーパラメーターマップ（エラストグラム）を生成するために用いられる。我々は、クラス内相関係数を用いて、２４人の健常成人ボランティアにおいてＭＲＩスキャナー（ＰｈｉｌｉｐｓおよびＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、電界強度（１．５Ｔおよび３Ｔ）、およびパルスシーケンスにわたるＭＲエラストグラフィ測定の再現性を評価する場合、優れた一致を実証した。製造業者（ＧＥ対Ｐｈｉｌｉｐｓ）にわたる個々のシーケンス間で一致が評価された場合、ペアにしたＩＣＣは０．６７～０．８２の範囲であり、パルスシーケンスを固定する際の最も大きな一致は、２Ｄ ＧＲＥシーケンスを用いた１．５Ｔであった（ＩＣＣ＝０．８２、ｒ＝０．８５）。Trout AT, Dillman JR, Xanthakos S, Kohli R, Sprague G, Serai S, Mahley AD, Podberesky DJ. Prospective assessment of correlation between US acoustic radiation forced impulse and MR elastography in a pediatric population: Dispersion of US shear-wave speed measurement matters. Radiology 2016 Dec;282(3): 544-552。

【0068】

Wallihan et al（上記参照）による研究は、ＭＲＩ由来の肝硬度が、フォンタン手術を受けた子どもおよび若年成人のコホートにおいて広く上昇したことを示した。彼らはまた、肝硬度と心係数（ｐ＝０．０２）および駆出率（ｐ＝０．００２）の間に統計的に有意な逆相関を見出した。長いフォンタン継続期間（＞術後２０年）の患者は、より短い継続期間を有する患者と比較して、より大きな肝硬度を有した（ｐ＝０．０２）。研究は、フォンタン患者の上昇した肝硬度が線維症およびうっ血の両方に起因しうるという証拠を提供した。

【0069】

前述のように、増大した肝硬度は、肝うっ血および／または肝線維症に続発しうる。うっ血性心不全または組織の線維症と関連することが既に実証された循環するバイオマーカーは、特定の患者の肝硬度の基本の促進因子を決定して標的療法への応答をモニタリングするのに役立ちうる。例えば、肝うっ血に起因する増大した肝硬度を有する患者は、増大した心不全のバイオマーカー（例えば、ＢＮＰ、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）を有しうる。増大した肝硬度に線維症が大きく寄与している患者は、肝線維症に関連するバイオマーカー（例えば、ＥＬＦパネル、ｍｉＲ－１３８、ｍｉＲ－１４３、またはガレクチン－３）の上昇を十分に有しうる。観察されたレベルの肝硬度に対するうっ血または線維症の相対的な寄与（バイオマーカープロファイルにより決定される）は、特定の患者においてどの治療方針が成功しそうかということと相関しうる。従って、この目的で、我々は、どの循環するバイオマーカーが肝硬度の尺度と相関するか、およびどれがウデナフィル処置による肝硬度の変化に相関するかを決定しようとした。我々は、他の疾患のプロセスに有効な候補バイオマーカーの分析による、方向性を持ったアプローチ、およびＦＡＬＤと関連する新たなバイオマーカーを同定する、方向性を持たないアプローチの両方を用いた。

【0070】

全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３４３０５８３のＦＡＬＤ研究は、ＦＵＥＬ延長試験と一体化された非盲目延長試験であった。ＦＵＥＬに参加する患者は、無作為化され、６ヵ月間、プラセボまたはウデナフィルのいずれかの二重盲検法がなされ、ＦＵＥＬ延長試験に参加する全ての患者は、ウデナフィル治療に配置された。従って、我々の研究に参加する資格のある患者の約５０％は、ウデナフィルを摂取していないか（Ｕ－）またはＦＵＥＬ試験のウデナフィルを含まないプラセボであり、約５０％は、６ヵ月のＦＵＥＬ試験のウデナフィル治療を既に終えていた（Ｕ＋）。ＦＡＬＤ研究の一部として、それぞれの参加者は、１年のウデナフィル処置（１日に２回、８７．５ｍｇ）を受けた。Ｕ－コホートおよびＵ＋コホートの両方が、超音波エラストグラフィおよびＭＲエラストグラフィ（利用可能な場合）により測定される肝硬度を有し、ＥＬＦバイオマーカーが上述したように分析された。従って、Ｕ－の対象は、ウデナフィル前および処置の１年後にエラストグラフィおよびバイオマーカー測定を行い、肝硬度および線維症へのウデナフィル治療の起こりうる影響の考察を可能にする。更に、ＦＵＥＬからのＵ＋コホートは、治療の６ヵ月後（我々の研究に参加するベースライン）および１８ヵ月後（我々の研究の１年後）の測定を比較することにより、ウデナフィル治療の潜在的な利益が経時的に持続したかどうかを決定することを可能にする。

【0071】

改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアは、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ＩＩＩ型コラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、および組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）の血清レベルに基づいた。血清試料を用いてＦＵＥＬ－ＯＬＥ中央研究所により試験を行った。事前の研究に従い、７．７未満のスコアのそれらの患者を線維症がないかまたは軽度の線維症群、７．７～９．８を中程度の線維症群、９．８～１１．３を重度の線維症群、１１．３を超えるものを肝硬変群とした。

【0072】

ＦＡＬＤ研究の一次転帰尺度は、フォンタン緩和を受けた単心室心疾患のある青年期の若者の肝硬度の範囲であった。二次転帰尺度は、肝硬度に対する薬物療法の効果、改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアに対する薬物療法の効果を含んだ。Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ０３４３０５８３の第３頁を参照のこと。本発明が、本発明のウデナフィル薬物製品と治療的に同等なウデナフィル薬物製品について検討することが理解される。言い換えれば、本発明は、（ｉ）治療的に同等であり、（ｉｉ）生物学的に同等であり、（ｉｉｉ）交換可能であり、（ｉｖ）本発明の方法に従ってフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に投与された場合に、本発明の目的の実行または実施において効果的なバイオアベイラビリティを有する、ウデナフィル薬物製品について検討する。

【0073】

従って、本発明の１つの実施形態に従い、本発明は、平均の比率が約０．８から約１．２５の間の範囲内にある薬物動態プロファイルについて９０％信頼区間（９０％ＣＩ）を有する薬物製剤について検討する。本発明に従う別の実施形態において、本発明は、平均の比率が約０．８から約１．２の間の範囲内にある薬物動態プロファイルについて９０％信頼区間（９０％ＣＩ）を有する交換可能なウデナフィル薬物製剤について検討する。本発明は、従って、薬物動態プロファイル、例えばそれらのＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘおよびＡＵＣの約４５％（即ち－２０～＋２５％）まで変化しうるウデナフィル血しょう濃度を有する、本発明の方法で処置されるかまたは本発明の方法を行うフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者について検討する。より好ましくは、本発明は、薬物動態プロファイル、例えばそれらのＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｔおよびＡＵＣ_０－２４の約４０％（即ち－２０～＋２０％）まで変化しうるウデナフィル血しょう濃度を有する、本発明の方法で処置されるかまたは本発明の方法を行うフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者について検討する。例として、本発明は、ウデナフィル薬物動態プロファイル：
（ａ）約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０～約＋２５％のＣ_ｍａｘ血しょう濃度、より好ましくは約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０～約＋２０％のウデナフィルＣ_ｍａｘ血しょう濃度、
（ｂ）約１．３時間の約－２０～約＋２５％のＴ_ｍａｘ、より好ましくは１．３時間の約－２０～約＋２０％のウデナフィルＴ_ｍａｘ、
（ｃ）約３３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの約－２０～約＋２５％のＡＵＣ_ｔ、より好ましくは約３３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの約－２０～約＋２０％のウデナフィルＡＵＣ_ｔ、および
（ｄ）約６７０１ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの約－２０～約＋２５％のＡＵＣ_０－２４、より好ましくは約６７０１ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの約－２０～約＋２０％のウデナフィルＡＵＣ_０－２４を、個別に、集合的またはあらゆる組み合わせで有する、本発明の方法で処置されるかまたは本発明の方法を行うフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者について検討する。

【0074】

従って、本発明は、本発明の方法に従って用いられる生物学的に同等で交換可能なウデナフィル薬物製品について検討する。更に、本発明は、本発明の方法に従ってフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に投与された場合に、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者において上記で言及したＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｔおよび／またはＡＵＣ_０－２４を生じるウデナフィル薬物製品について検討する。

【0075】

本発明の上記の概要が本発明のそれぞれの開示された実施形態または全てのインプリメンテーションを説明することを意図されないことが、更に理解されるべきである。上述の記載は、更に、実例となる実施形態を示し、特許請求される本発明の説明を提供する。明細書を通していくつかの場所においては、実施例により助言が提供され、それらの実施例は様々な組み合わせで用いることができる。それぞれの場合において、実施例は代表的な群としての役目のみを果たし、排他的な実施例として解釈されるべきではない。

【0076】

前述のならびに他の本発明の目的、利点、および特徴、ならびにそれらが行われる様式は、実施形態を例示する以下の図面の簡単な説明、発明を実施するための形態、および実施例から当業者であればすぐに明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0077】

【図1-1】図１Ａは、例示的なフォンタン生理機能の概略図である。

【図1-2】図１Ｂは、実施例１～２に記載するフォンタンウデナフィル運動縦断（ＦＵＥＬ）トライアルのために使用されるスクリーニングプロセス（参加者の無作為化および処置）である。ピークＶＯ_２（ＶＯ_２最大）は、ピーク運動時の酸素消費量を示す。ＲＥＲは、呼吸交換比を示す。

【図2-1】図２Ａは、ベースラインから２６週までの平均ピークまたは最大ＶＯ_２の変化における差、および各処置治療群に関する標準偏差を実証する。

【図2-2】図２Ｂは、ピークＶＯ_２において参照パーセンテージ以上の改善（ｘ軸）が実証された対象のパーセンテージ（ｙ軸）を実証する。

【図3-1】図３Ａは、ベースラインから２６週までのＶＡＴ時の平均ＶＯ_２の変化における差および各処置治療群に関する標準偏差を実証する。

【図3-2】図３Ｂは、ＶＡＴ時のＶＯ_２において参照パーセンテージ以上の改善（ｘ軸）が実証された対象のパーセンテージ（ｙ軸）を実証する。

【図4-1】図４Ａは、ベースラインから２６週までのＶＡＴ時の平均仕事率の変化における差および各処置治療群に関する標準偏差を実証する。

【図4-2】図４Ｂは、仕事率において参照パーセンテージ以上の改善（ｘ軸）が実証された対象のパーセンテージ（ｙ軸）を実証する。

【図5】図５は、左心臓低形成症候群（ＨＬＨＳ）を呈する再構築されたＳＶＨＤ心臓の例示的なＮｏｒｗｏｏｄ手順（ステージ１）の概略図である。

【図6】図６は、左心臓低形成症候群（ＨＬＨＳ）を呈する再構築されたＳＶＨＤ心臓の例示的なＢｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ Ｇｌｅｎｎ手順（ステージ２）の概略図である。

【図7】図７は、左心臓低形成症候群（ＨＬＨＳ）を呈する再構築されたＳＶＨＤ心臓の例示的なフォンタン手順（ステージ３）であるＥｘｔｒａｃａｒｄｉａｃ Ｆｅｎｅｓｔｒａｔｅｄフォンタン手順の概略図である。

【図8-1】図８Ａは、測定可能なベースライン値と測定可能な５２週の値の両方を有する全ての対象に関するベースラインスコアと比較したＥＬＦスコアにおけるパーセント変化を示す散布図であるチャート１Ａ（図８Ａ）を示す。

【図8-2】図８Ｂは、測定可能なベースライン値と測定可能な５２週の値の両方を有する全ての対象に関するベースラインスコアと比較したＥＬＦスコアにおけるパーセント変化を示す散布図であるチャート１Ｂ（図８Ｂ）を示す。

【図9】図９は、ＦＡＬＤの態様およびそれに関連するいくつかのバイオマーカーを示す概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0078】

Ｉ．フォンタン生理機能
フォンタン生理機能は、機能性単心室の共通の特徴を共有し、二心室循環を持つことのできない、それらのクラスの先天性心臓欠陥のための最終的な緩和である。それらは、形成不全の（機能不全の）左心室または右心室をもたらす欠陥を含む。通常、一連の２回または３回の手術により、体循環および肺循環は分離され、先天性心臓欠陥により引き起こされる酸素を多く含んだ血液と酸素化されていない血液の混合を大いに排除する。これは、上大静脈および下大静脈を肺動脈に直接取り付けること、即ち両大静脈肺動脈吻合法により達成される。これは、以下のように機能するフォンタン生理機能をもたらす。（１）単一の全身性の心室が、酸素を多く含んだ血液（動脈血）を動脈から身体の全身性の動脈血管床へと送り出し、（２）次いで、全身静脈血（酸素化されていない静脈血）が大静脈により戻り、静脈血が、酸素化されていない静脈血を酸素化するための肺下の心室の援助なしに、肺における酸素取り込みのために肺血管床中を受動的に流れ、（３）ここで酸素を多く含んだ血液（動脈血）が次いで、通常の全身性の機能している心房を介して、機能している単一の全身性の心室ポンプに戻り、動脈血－静脈血の循環サイクルが繰り返される。この解剖学的構造を図１Ａおよび図７に説明する。

【0079】

心房肺動脈吻合の代わりに両大静脈肺動脈吻合を生ずるフォンタン手術は、体循環および肺循環を、それらを同時につなぐことにより分離し、低酸素血症および心室体積の過負荷の両方を排除する。言い換えれば、両大静脈肺動脈吻合法は、全身静脈還流を直接肺血管床へと迂回させるために用いられ、より「効果的な」肺血流量を提供し、単一の機能している心室に投入される体積を減少させる。

【0080】

しかしながら、フォンタン手術後、酸素化されていない静脈血を肺動脈へと押し出す心室ポンプは存在しない。代わりに、酸素化されていない静脈血は、体静脈の受動的な流れにより肺に戻る。従って、この種類の緩和の主な生理学的影響は、肺の酸素化されていない青い血流量が、体静脈床から心房への圧力勾配に完全に依存することである。肺血管床中の正常な循環流量は、右心室により生成される増大する圧力により増加する。健康な青年期の若者において、これは、安静時に肺動脈の圧力の約２０～２５ｍｍＨｇの増大をもたらし、これは運動により２倍になりうる。フォンタン生理機能では肺下の心室がなく、従って、酸素化されていない静脈血が肺動脈に入る際に圧力の増加がない。安静時、肺血管床にわたる圧力勾配はかなり小さい。運動によりこの圧力勾配を増大させる能力は、次第に上昇した中心静脈圧に耐える身体の能力により、極めて制限される。

【0081】

肺血流量を操作するために静脈圧の受動的な低下に全体として依存していることの結果として、フォンタン生理機能は肺血管抵抗の変化に対して極めて感度が高い。正常な生理機能において肺抵抗の正常な範囲内である増大でさえ、フォンタン生理機能には有害な影響を及ぼす。ウデナフィルの使用は、このクラスの緩和された先天性心臓欠陥に独特な潜在的な治療を提供する。ＰＤＥ－５阻害剤の他の使用とは異なり、この治療は、上昇した肺血管抵抗または肺血管圧のない集団において肺血管抵抗を下げる。これは、（ｉ）構造的に正常な心臓および肺血管疾患、例えば肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者、（ｉｉ）心不全、例えばうっ血性心臓病を有する患者、または（ｉｉｉ）２つの心室の修復により緩和された（従って、肺下の心室を有する）先天性心臓病および関連する肺血管疾患を有する非常にまれな患者と比較して、明らかに異なる使用である。

【0082】

ＩＩ．フォンタン患者に妥当な臨床的測定
機能性単心室または単心室先天性心臓病を持って生まれた子どもにとって、フォンタン手術は現在の標準治療である。フォンタン手術は、治癒的というより一時的なものであり、機能性単心室心疾患の小児対象を大きく延命させてきたが、手術はまた、患者の疲弊を引き起こしうる一連の副作用および合併症をもたらし、合併症は例えば不整脈、心室機能障害、ならびにタンパク喪失性腸症（ＰＬＥ）と鋳型気管支炎の異常な臨床的症候群、ならびに例えば線維成長に起因する肝機能障害を含む肝合併症、ならびに腎合併症である。

【0083】

一定の実施形態において、開示された本発明は、フォンタン手術後の患者の健康を示す特定の臨床的に妥当な生理学的測定の低下を改善または抑制することに関する。そのような測定は、運動試験、血管機能試験、および心室機能の心エコー評価を含むが、これらに限定されない。

【0084】

ＩＩＩ．運動試験
運動試験は、最大労作の間または換気性無酸素閾値（ＶＡＴ）でのＶＯ_２値の評価を含みうる。ＶＯ_２最大値、または最大酸素消費量は、個体が激しい運動の間に利用することのできる酸素の最大量を言う。この測定は、一般的に、心臓血管の健康および有酸素持続性の信頼できる指標であると考えられている。高レベルの運動の間に人が使用できる酸素が多いほど、その人が生成することのできるエネルギーが多くなる。長時間の（有酸素の）運動のために筋肉は酸素が必要であり、血液は酸素を筋肉に運び、心臓は有酸素運動の要求を満たすのに十分な量の血液を送り出す必要があることから、この試験は心肺の健康の標準となっている。

【0085】

ＶＯ_２は、対象にマスクを付け、吸入および吐き出された空気の体積およびガス濃度を測定することにより測定されることが多い。この測定は、臨床環境および研究の両方で用いられることが多く、最も正確であると考えられている。試験は一般的に、疲労するまで強度を上げてトレッドミルで運動するかまたは自転車エルゴメーターに乗るかのいずれかを含み、対象の最大労作および／または対象の無酸素閾値で読み取りを行うように設計される。

【0086】

以前にフォンタン手術を受けたＳＶＨＤ患者を含むＳＶＨＤ患者は、一般的に、経時的にＶＯ_２測定の低下を経験する。しかしながら、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者への実施または処置が本発明に従う方法で処置される場合、ＶＯ_２測定が（ｉ）同様のレベルに維持され、ＶＯ_２測定の更なる低下がなかったことを実証するかまたは（ｉｉ）治療により改善され、ＶＯ_２の増大がありおよび／もしくはＶＯ_２測定の低下の速度が減少し、従って改善されることを実証し、これらはそれぞれ本発明の処置または方法が臨床的に有益であることを示す。いくらかのＳＶＨＤ患者において、本発明に従った処置は、運動の間のＶＯ_２測定の低下を大きく遅延または低下させうる。

【0087】

１つの実施形態において、本発明は、ＳＶＨＤ患者または以前にフォンタン手術を受けた対象のＶＯ_２測定を改善または維持する方法に関する。本発明の方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。本発明のいくつかの実施形態において、ＶＯ_２は最大労作で測定され、一方で他の実施形態において、ＶＯ_２は対象の無酸素閾値（ＶＡＴ）で測定される。

【0088】

いくつかの実施形態において、開示された本発明の方法および組成物は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に投与されて、経時的に運動能力の低下をもたらさないかまたは最小限の低下をもたらす。より具体的には、開示された本発明の方法および組成物は、経時的に約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満の運動能力の低下をもたらしうる。運動能力の低下を計算するために用いられる第１の測定と第２の測定の間の期間は、例えば、約１ヵ月、約２ヵ月、約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、もしくは約１２ヵ月；約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、約１１年、約１２年、約１３年、約１４年、もしくは約１５年、またはそれらのあらゆる組み合わせ、例えば１年、３ヵ月；４年、７ヵ月等でありうる。

【0089】

いくつかの実施形態において、開示された本発明の方法および組成物は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に投与されて、運動能力の改善をもたらしうる。より具体的には、開示された本発明の方法および組成物は、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％以上の最大労作でのＶＯ_２の改善をもたらしうる。別の方法として、開示された本発明の方法および組成物は、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％以上のフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の換気性無酸素閾値（ＶＡＴ）でのＶＯ_２の改善をもたらしうる。

【0090】

ＩＶ．血管機能試験
血管内皮機能不全は、介入研究において血管の健康を評価するための重要な転帰である。血管内皮機能不全が伝統的な心臓血管疾患（ＣＶＤ）の危険因子とポジティブに関連しており、１～６年の間隔をおいた心臓血管系の事象を独立して予測することが現在では確立されている。

【0091】

血管機能を評価するためのＦＤＡに承認された方法であるパルス振幅トノメトリー（ＰＡＴ）は、反応性充血に応答する内皮に依存する拡張および血流依存性血管拡張反応（ＦＭＤ）の代替的尺度としてますます用いられている。ＰＡＴデバイスは、指先プレチスモグラフィーを用いてデジタルパルス波振幅（ＰＷＡ）を記録する。ＰＷＡは、静かなベースライン期間、５分の前腕の閉塞、および反応性充血の３つの段階の間に連続して測定することができ、その後、血圧バンドを取り外す。ＦＭＤとは異なり、ＰＡＴ試験は高度な技術を有する専門家に依存せず、試験後の分析もほとんど自動化されている。最も重要なのは、少なくとも１つの縦断研究が、内皮機能のＰＡＴ測定が６年の追跡期間にわたってＣＶＤ事象を予測することを示したことである。これらの重大な利点は、予後的重要性および信頼性を実証できる場合にＰＡＴ試験を臨床業務に適したものにしうる。

【0092】

以前にフォンタン手術を受けたＳＶＨＤ患者を含むＳＶＨＤ患者は、一般的に、経時的に血管機能の低下を経験する。フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の血管機能の更なる低下を改善または抑制するフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の処置は、処置が臨床的に有益であり、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者のクオリティ・オブ・ライフを改善しうるかまたは心臓血管機能の低下を抑制しうることを示す。

【0093】

１つの実施形態において、本発明は、以前にフォンタン手術を受けたＳＶＨＤ患者を含むＳＶＨＤ患者の血管機能を改善または維持する方法に関する。本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、血管機能はＰＡＴ指数を用いて測定される。

【0094】

いくつかの実施形態において、開示された本発明の方法および組成物は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に投与されて、経時的に血管機能の低下をもたらさないかまたは最小限の低下をもたらす。血管機能は、パルス振幅トノメトリー測定、反応性充血指数の自然対数、反応性充血指数、フラミンガム（ＲＨＩ）、最大値－閉塞／対照までの曲線下面積、最大値－閉塞／対照までの平均値、および他の公知のＥｎｄｏＰＡＴ指数を含むがこれらに限定されない、あらゆる従来知られている技術を用いて測定することができる。本発明のいくつかの実施形態において、血管機能はＰＡＴ指数を用いて測定される。より具体的には、開示された本発明の方法および組成物は、経時的に約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％、または約５％未満の血管機能の低下をもたらしうる。血管機能の低下を計算するために用いられる第１の測定と第２の測定の間の期間は、例えば、約１ヵ月、約２ヵ月、約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１、もしくは約１２ヵ月；約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、約１１年、約１２年、約１３年、約１４年、もしくは約１５年、またはそれらのあらゆる組み合わせ、例えば１年、３ヵ月；４年、７ヵ月等でありうる。

【0095】

いくつかの実施形態において、開示された本発明の方法および組成物は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に投与されて、血管機能の改善をもたらしうる。血管機能は、パルス振幅トノメトリー測定、反応性充血指数の自然対数、反応性充血指数、フラミンガムＲＨＩ、最大値－閉塞／対照までの曲線下面積、最大値－閉塞／対照までの平均値、および他の公知のＥｎｄｏＰＡＴ指数を含むがこれらに限定されない、あらゆる従来知られている技術を用いて測定することができる。本発明のいくつかの実施形態において、血管機能はＰＡＴ指数を用いて測定される。より具体的には、開示された方法および組成物は、パルス振幅トノメトリー測定、反応性充血指数の自然対数、反応性充血指数、フラミンガムＲＨＩ、最大値－閉塞／対照までの曲線下面積、最大値－閉塞／対照までの平均値、および他の公知のＥｎｄｏＰＡＴ指数を含むがこれらに限定されない血管機能の１つまたは複数の測定において、約１％、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％以上の改善をもたらしうる。

【0096】

Ｖ．心室機能の心エコー評価
心室機能および心臓収縮性は、明らかな心不全が存在する前に心臓血管の健康の障害を明らかにすることのできる重要な測定である。心室機能は、心エコー法を用いて評価し、心筋パフォーマンス指数またはＭＰＩにより定量化することができる。ＭＰＩは収縮機能および拡張機能を合わせた指標である。

【0097】

具体的には、ＭＰＩは、駆出時間で割った等容収縮時間および等容弛緩時間の合計として定義される。

【0098】

ＭＰＩの様々なバージョンが当該分野で知られており、心室機能を評価するためにＭＰＩのそれぞれのバージョンを用いることができる。例えば、ＭＰＩ指数は、血液プールＭＰＩおよび組織ドップラーＭＰＩを含みうるがこれらに限定されない。ＭＰＩは、パルス波組織ドップラー心エコー検査（ＴＤＥ）を用いることにより測定することができる。ＴＤＥを用いてＭＰＩを計算するために、機能している単心室の等容収縮時間（ＩＶＣＴ）、等容弛緩時間（ＩＶＲＴ）および駆出時間（ＥＴ）が測定される。次いで、ＩＶＣＴおよびＩＶＲＴを合計し、合計をＥＴで割ることによりＭＰＩが決定される。

【0099】

以前にフォンタン手術を受けた患者は、一般的に、経時的に心室機能の低下を経験する。患者の心室機能が維持され、経時的に最小限の低下を示し、または増大するように患者を処置することは、処置が臨床的に有益であり、患者のクオリティ・オブ・ライフを改善しうるかまたは心臓血管機能の低下を抑制しうることを示す。

【0100】

１つの実施形態において、本発明は、以前にフォンタン手術を受けた対象の心室機能を維持し、最小限の低下を生じさせ、または増大させる方法に関する。本発明の方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、患者に好ましくは毎日投与する工程を含む。本発明のいくつかの実施形態において、心室機能は心筋パフォーマンス指数（ＭＰＩ）を用いて測定される。いくつかの実施形態において、ＭＰＩは血液プールＭＰＩでありえ、一方で他の実施形態において、ＭＰＩは組織ドップラーＭＰＩでありうる。

【0101】

いくつかの実施形態において、開示された本発明の方法および組成物は、フォンタン患者に投与されて、経時的に心室機能の低下をもたらさないかまたは最小限の低下をもたらしうる。心室機能は、心筋パフォーマンス指数（ＭＰＩ）、血液プールＭＰＩ、組織ドップラーＭＰＩ、平均等容収縮および弛緩、ならびに他の公知の心室機能指数を含むがこれらに限定されない、あらゆる従来から知られている技術を用いて測定することができる。より具体的には、開示された本発明の方法および組成物は、経時的に約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満の心室機能の低下をもたらしうる。心室機能の低下を計算するために用いられる第１の測定と第２の測定の間の期間は、例えば、約１ヵ月、約２ヵ月、約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、もしくは約１２ヵ月；約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、約１１年、約１２年、約１３年、約１４年、もしくは約１５年、またはそれらのあらゆる組み合わせ、例えば１年、３ヵ月；４年、７ヵ月等でありうる。

【0102】

いくつかの実施形態において、開示された本発明の方法および組成物は、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に投与されて、経時的に心室機能の改善をもたらしうる。心室機能は、心筋パフォーマンス指数（ＭＰＩ）、血液プールＭＰＩ、組織ドップラーＭＰＩ、平均等容収縮および弛緩、ならびに他の公知の心室機能指数を含むがこれらに限定されない、あらゆる従来から知られている技術を用いて測定することができる。例えば、開示された本発明の方法および組成物は、心筋パフォーマンス指数（ＭＰＩ）、血液プールＭＰＩ、組織ドップラーＭＰＩ、平均等容収縮および弛緩、ならびに他の公知の心室機能指数を含むがこれらに限定されない、あらゆる公知の技術により測定される約１％、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％以上の心室機能の改善をもたらしうる。

【0103】

ＶＩ．本発明の方法
開示された本発明の方法は、フォンタン患者を含む、運動能力および／または心室機能の改善を必要としているＳＶＨＤ患者の運動機能および心室機能の改善に関する。概して、本方法は、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に毎日投与して、
（ａ）ＭＰＩにより測定されるＳＶＨＤ患者の単一の機能している心室の心室機能、
（ｂ）ＶＡＴでの酸素消費量により測定される運動能力、
（ｃ）最大労作または最大ＶＯ_２での酸素消費量により測定される運動能力、
（ｄ）ＶＡＴでの仕事率、
（ｅ）それぞれ個別にまたはあらゆる組み合わせでの、ＶＡＴでのＶＥ／ＶＣＯ_２、
（ｆ）安静時の拡張期血圧、
（ｇ）肝機能障害、および
（ｈ）安静時の酸素飽和度（％）を、それぞれ個別に、集合的にまたはあらゆる組み合わせで改善する工程を含む。

【0104】

好ましくは、本発明の方法は、上記に挙げた（ａ）～（ｈ）を、個別に、集合的にまたはそれらのあらゆる組み合わせを含めて改善する。より好ましくは、上記に挙げた（ａ）～（ｈ）が、個別に、集合的にまたはそれらのあらゆる組み合わせを含めて、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者に毎日投与することにより本発明に従って改善される。

【0105】

上記で議論されたように、本明細書で使用される場合、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、血液を様々な組織に供給する血管を覆っている平滑筋細胞においてサイクリックｃＧＭＰに対するｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の分解作用を効果的に阻害する。

【0106】

上記でも議論されたように、本明細書で使用される場合、ＭＰＩは、焦点心エコー図により決定される、心室の収縮機能および拡張機能の尺度、ならびに様々な心臓病の予後および進行のマーカーである。この数値は、駆出時間（ＥＴ）で割った等容収縮時間（ＩＣＴ）および等容弛緩時間（ＩＲＴ）の合計として定義され、単心室について計算することができる。心筋パフォーマンス指数の変化は、単一の機能している心室の流入路および流出路の血液プールドップラー評価から得られる速度により決定される。言い換えれば、ＭＰＩは、大域的な心機能不全および心室機能を評価するための大域的な収縮時間間隔および拡張時間間隔の尺度である。更に、ＭＰＩはドップラー指数であることから、心室形状とは無関係であり、ＳＶＨＤ患者においてどの心室が単一の機能している心室であるかに応じて左心室機能および右心室機能のいずれかに適用することができる。

【0107】

より具体的には、本方法は、光受容体ホスホジエステラーゼ酵素（ＰＤＥ６）の阻害による失明または視力低下、ＰＤＥ１１、例えば１１Ａ１（ＰＤＥ１１Ａ１）の阻害による背部痛および／もしくは筋肉痛、ならびに／またはＰＤＥ１１、例えば１１Ａ３（ＰＤＥ１１Ａ３）の阻害による精子濃度の低下を含むがこれらに限定されない処置を制限する副作用を引き起こすことなく、上記の改善のうちの１つまたは複数をもたらすために、効果的なＰＤＥ５阻害剤またはその薬学的に許容される塩、好ましくはウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を毎日投与する工程を含む。Kayik, G. et al.: Investigation of PDE5/PDE6 and PDE5/PDE11 selective potent tadalafil-like PDE5 inhibitors using combination of molecular modeling approaches, molecular fingerprint-based virtual screening protocols and structure-based pharmacophore development. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 32(1):311-330 (2017); Pomara G. and Morelli G.: Inhibition of phosphodiesterase 11 (PDE11) impacts on sperm quality. Int J Impot Res, 17:385-386 (2005)、およびHuang S.A. and Lie, J.D.: Phosphodiesterase-5 (PDE5) Inhibitors. In the Management of Erectile Dysfunction. Pharmacy and Therapeutics, 38(7):407-419 (July 2013)。

【0108】

非常に独特で驚くべきことに、本発明の方法は、換気性無酸素閾値（ＶＡＴ）および最大労作または最大ＶＯ_２での酸素消費量を増大および／または最大化させて、運動能力を改善し、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者のＶＡＴでの仕事率およびＶＡＴでのＶＥ／ＶＣＯ_２を増大および／または最大化させる。

【0109】

また、非常に独特で驚くべきことに、本発明の方法は、ＥＬＦスコアにより特徴付けられる肝機能障害を改善する。概して言えば、本発明の方法は、少なくとも１２ヵ月、好ましくは１８ヵ月の間、ＥＬＦスコアと相関する肝機能障害を改善、安定化／維持、抑制および／または肝機能障害の低下の速度を減少させる。より具体的には、本発明の方法は、線維肝の機能障害を改善、安定化／維持、抑制および／もしくは線維肝の機能障害の低下の速度を減少させ、線維肝を線維症が抑えられた肝臓へと変換し、線維肝状態を維持し、ならびに／または少なくとも１２ヵ月、好ましくは１８ヵ月の間、ＥＬＦスコアにより特徴付けられる線維肝を有する患者、特にフォンタン手術を受けたフォンタン生理機能を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）を有する患者の線維肝の状態および機能を回復させる。

【0110】

また、非常に独特で驚くべきことに、本発明の方法は、ＳＶＨＤ患者、即ちフォンタン患者のＭＰＩを改善する。言い換えれば、本発明の方法は、単一の機能している心室の収縮機能および拡張機能の両方ならびに大域的な心機能を改善する。言い換えれば、本発明の方法は、単一の機能している心室を満たして空にする特性、即ち圧力をかける能力、ならびにフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の再構築された異常なＳＶＨＤ心臓の新たに酸素を多く含んだ血液を末梢組織の必要性のために身体に送り出す全体的な能力を改善する。

【0111】

ＭＰＩ改善の臨床値は、ＦＵＥＬ試験の間にプラセボで処置されたＳＶＨＤ患者、即ちフォンタン患者と比較した、本発明の方法で処置されたＳＶＨＤ患者、特にフォンタン患者の統計的に有意なＭＰＩの改善により証明される。

【0112】

ＭＰＩ改善の臨床値はまた、上記で議論されたように、ＴＤＥを用いて等容収縮時間、等容弛緩時間、および駆出時間により測定される単心室機能の改善によっても証明される。

【0113】

「等容収縮時間」（ＩＶＣＴ）により、本明細書においては、収縮の早期に生じる単心室の事象を意味することが意図され、この間に単心室は体積変化することなく（等積で）収縮する。心周期のこの期間、圧力をかける事象が行われるが、全ての心臓弁は閉じている。

【0114】

「等容弛緩時間」（ＩＶＲＴ）により、本明細書においては、心周期、即ち圧力をかけて弛緩する周期の間隔期間を意味することが意図され、これは弁の閉鎖により生じる第２心音から、弁の開放に続く機能している単一の心室の充填開始に関する。ＩＶＲＴは、機能している単一の心室の拡張機能障害を示しうる。

【0115】

「駆出時間」（ＥＴ）により、本明細書においては、弁の開閉により決定される再構築された異常な心臓の単心室駆出時間（ＵＶＥＴ）を意味することが意図され、この間に弁を越える圧力差が測定される。

【0116】

「１回拍出量」により、本明細書においては、単一の機能している心室が１回の収縮で循環系に送り出すことのできる新たに酸素を多く含んだ血液の量を意味することが意図される。

【0117】

「心拍出量」により、本明細書においては、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の単一の機能している心室が１分で循環系に送り出すことのできる血液量を意味することが意図される。正常な成人は、１分当たり平均で約４．７リットル（５クオート）の血液の心拍出量を有する。１回拍出量および心拍数が心拍出量を決定する。

【0118】

本発明の方法に従ったフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の処置の改善のそれぞれは個別に独特で驚くべきことであるが、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者の処置の改善の組み合わせは特に独特で驚くべきことである。

【0119】

別の実施形態において、非ウデナフィルＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィルまたはタダラフィルを用いた以前の非常に限定的な研究と比較して、本発明の方法が、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が投与される場合に改善された結果を示すことは驚くべきことであった。更に別の実施形態において、非ウデナフィルＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィルまたはタダラフィルを用いた他の以前の処置と比較して、本発明の方法が、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩が投与される場合により少ない副作用、および／またはより重大でない副作用を示すことは驚くべきことであった。

【0120】

いくつかの実施形態において、フォンタン患者は成人のヒトでありえ、一方で他の実施形態において、フォンタン患者は青年期のヒトでありうる。いくつかの実施形態において、フォンタン患者は約１２歳から約１９歳の間でありえ、一方で他の実施形態において、フォンタン患者は約１２歳から１８歳の間でありうる。更に他の実施形態において、フォンタン患者は約１２歳～約１６歳でありうる。更に他の実施形態において、フォンタン患者は約６歳から成人でありうる。１つの実施形態において、フォンタン患者は１８歳未満でありうる。

【0121】

ＶＩＩ．用量および剤形
ウデナフィルの構造を以下に示す。

【0122】

【化1】

【0123】

いくつかの実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、約０．０１～約１５０ｍｇ／ｋｇの１日分の総投与量で投与することができる。別の実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの１日分の総用量で投与することができる。別の実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、あらゆるそのような個別の投与量が、薬物製品が市場に承認されない程度まで処置を制限する毒性または処置を制限する副作用を引き起こさない限りにおいて、約２．５ｍｇ～約２７５ｍｇ、例えば約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５５ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６５ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７２．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９５ｍｇ、約９７．５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０２．５ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０７．５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２７．５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３２．５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３７．５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４２．５ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４７．５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５２．５ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５７．５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６２．５ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６７．５ｇ、約１７０ｍｇ、約１７２．５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８２．５ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８７．５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９２．５ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９７．５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０２．５ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２０７．５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１２．５ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２１７．５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２２．５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２２７．５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３２．５ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２３７．５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４２．５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４７．５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５２．５ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２５７．５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６２．５ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２６７．５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７２．５ｍｇまたは約２７５ｍｇの投与量で投与することができる。更に別の実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、あらゆるそのような個別の１日分の総用量が、１日分の総用量が市場に承認されない程度まで処置を制限する毒性または処置を制限する副作用を引き起こさない限りにおいて、約５ｍｇ～約２７５ｍｇ、例えば約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇを含み、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇの１日分の総用量で投与することができる。

【0124】

更に別の実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、あらゆるそのような個別の１日分の総用量が、１日分の総用量が市場に承認されない程度まで処置を制限する毒性または処置を制限する副作用を引き起こさない限りにおいて、約２５ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇの１日分の総用量で投与することができる。

【0125】

更なる実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、約３７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、１２５ｍｇ、または約１７５ｍｇの１日分の総用量で投与することができる。更なる実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、約３７．５ｍｇ～約１７５ｍｇの１日分の総用量範囲、好ましくは７５ｍｇ～約１７５ｍｇの１日分の総用量範囲、より好ましくは約８７．５ｍｇ～約１７５ｍｇの１日分の総用量範囲、最も好ましくは１２５ｍｇ～約１７５ｍｇの１日分の総用量範囲で投与することができる。好ましい実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、あらゆる選択された個別の投与量またはあらゆる選択された個別の１日分の総用量が、１日分の総用量が市場に承認されない程度まで処置を制限する毒性または処置を制限する副作用を引き起こさない限りにおいて、あらゆる有効な投与量またはあらゆる有効な１日分の総用量でフォンタン患者に投与することができる。

【0126】

従って、本発明は、あらゆるそのような投与量、１日分の総用量、処置レジメン、または剤形が選択される場合に、それらが市場に承認されない程度まで処置を制限する毒性または処置を制限する副作用を引き起こさない限りにおける、あらゆる投与量、あらゆる１日分の総用量、あらゆる処置レジメン、およびあらゆる剤形でのフォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者へのウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の投与について検討する。特に、本発明は、治療有効量が、薬物製品が市場に承認されないかまたは使用中止を求める程度まで処置を制限する毒性、ＰＤＥ６および／もしくはＰＤＥ１１の阻害と関連する処置を制限する副作用、ならびに／または処置を制限する副作用を引き起こさない限りにおける、未処置のＳＶＨＤ患者と比較して、ＭＰＩ、単心室機能、収縮機能および／もしくは拡張機能、心室の圧力をかける能力、心拍出量、ＶＡＴおよび／もしくは最大ＶＯ_２での運動能力もしくは運動機能、ＶＡＴでの仕事率、ＶＡＴでのＶＥ／ＣＯ２、安静時の拡張期血圧、安静時の酸素飽和度（％）、ならびに／またはＳＶＨＤの進行低下の速度の減少を改善するための、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者への有効量でのウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の投与について検討する。

【0127】

本発明はまた、治療有効量が、薬物製品が市場に承認されないかまたは使用中止を求める程度まで処置を制限する毒性、ＰＤＥ６および／もしくはＰＤＥ１１の阻害と関連する処置を制限する副作用、ならびに／または処置を制限する副作用を引き起こさない限りにおける、未処置のＳＶＨＤ患者を含む患者と比較して、ＥＬＦスコアにより特徴付けられる障害のある線維肝機能を少なくとも１２ヵ月間、好ましくは少なくとも１８ヵ月間改善するための、フォンタン患者を含むＳＶＨＤ患者への有効量での好ましくは経口でのウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の投与について検討する。

【0128】

１つの実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与することができる。

【0129】

別の実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、１日に１回、または分割された複数の投与で、例えば１日に２回、１日に３回、１日に４回以上投与することができる。

【0130】

更に別の実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、治療有効血中レベルが２４時間の投与期間のうちの少なくとも約１．５時間～約２４時間、より具体的には少なくとも約１．５時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間の間維持されるように、１日に２回投与することができる。従って、本発明はそれにより、２４時間の投与期間のうちのいずれかの期間有効血中レベルを維持するウデナフィルおよび／またはあらゆるウデナフィルの活性代謝物、例えばＤＡ８１６４活性代謝物について検討する。

【0131】

いくつかの実施形態において、１日に２回投与されるウデナフィルまたは薬学的に許容される塩の１日分の総投与量は、１日に１回投与されるウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の総投与量より少ないものでありうる。

【0132】

いくつかの実施形態において、１日に２回投与されるウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の総投与量は、１日に１回投与される場合のウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩よりも高用量で、２４時間のうちの同じ時間数の間、治療有効血中レベルを維持することができる。別の実施形態において、１日に２回投与されるウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の総投与量は、１日に１回投与される場合のウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩と同用量で、２４時間のうちのより長い時間数の間、治療有効血中レベルを維持することができる。従って、本発明は、２４時間を通して治療有効血中レベルを維持するための、１日に１回、または１日に複数回の分割された用量、例えば１日に２回、１日に３回、１日に４回以上のウデナフィルまたはそのあらゆる許容される塩のあらゆる１日分の総投与量の投与について検討する。

【0133】

１つの実施形態において、１日に２回のウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の投与が、１日に１回のウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の投与より少ない副作用をもたらすことは驚くべきことである。別の実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日に２回の投与が、１日に１回の投与より少ない１日分の総投与量でウデナフィルの治療有効レベルに達することができることは驚くべきことである。

【0134】

いくつかの実施形態において、ウデナフィルの薬学的に許容される塩は、酸付加塩でありうる。１つの実施形態において、ウデナフィルの酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硫酸付加塩、またはリン酸付加塩でありうる。別の実施形態において、酸付加塩は、有機酸付加塩、例えばクエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、グリコール酸塩、コハク酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ガラクツロン酸塩、エンボン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、アジピン酸塩、またはシクラミン酸塩でありうる。特定の実施形態において、ウデナフィルの薬学的に許容される塩は、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、アジピン酸塩、またはシクラミン酸塩でありうる。

【0135】

いくつかの実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物として投与することができる。１つの実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、臨床応用の多種多様な経口または非経口の剤形へと製剤化することができる。剤形のそれぞれは、様々な崩壊剤、界面活性剤、充填剤、増粘剤、結合剤、希釈剤、例えば湿潤剤、または他の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。

【0136】

ウデナフィル組成物は、あらゆる薬学的に許容される方法、例えば鼻腔内、頬、舌下、経口、直腸内、眼内、非経口（静脈内、皮内、筋肉内、皮下、嚢内、腹腔内）、肺内、膣内、部分投与、局所投与、乱切後の局所投与、粘膜投与、エアロゾルを用いて、または頬用もしくは鼻用ゲルまたは噴霧製剤を用いて投与することができる。

【0137】

更に、ウデナフィル組成物は、あらゆる薬学的に許容される剤形、例えば、錠剤、丸薬、トローチ剤、カプセル、カプレットを含むがこれらに限定されない固形剤形、経口崩壊剤形、舌下剤形、頬剤形、液体、分散液、懸濁液、溶液、エアロゾル、肺用エアロゾル、鼻用エアロゾル、および半固体、即ち軟膏、クリーム、薄膜、およびゲル、ならびにパッチ、例えば経皮パッチへと製剤化することができる。更に、組成物は、放出制御製剤、徐放製剤、即効性製剤、放出調節製剤またはそれらのあらゆる組み合わせでありうる。

【0138】

更に、組成物は、経皮送達システムでありうる。

【0139】

別の実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、経口投与用の固形剤形へと製剤化することができ、固形剤形は、粉末、顆粒、カプセル、錠剤、カプレット、カシェ、経口崩壊剤形、舌下剤形、頬剤形、トローチ剤、または丸薬でありうる。更に別の実施形態において、固形剤形は、１つまたは複数の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、デンプン、ショ糖、ラクトース、微結晶性セルロース、またはゼラチンを含むことができる。更に、固形剤形は、賦形剤に加えて、滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。いくつかの実施形態において、固形剤形は、即効性製剤、または放出調節製剤でありうる。放出調節剤形は、放出制御、徐放、放出調節または持続放出、腸内放出等を含む。放出調節剤形に用いられる賦形剤は、当業者に一般的に知られている。

【0140】

例えば、固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、経口剤形崩壊剤、または封入材料としても作用する１つまたは複数の物質でありうる。経口剤形、例えば粉末、顆粒、カプセル、錠剤、カプレット、カシェ、トローチ剤、または丸薬は、好ましくは５％～７０％のウデナフィルを含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、ペクチン、デキストリン、デンプン（例えば、コーンスターチ）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化ケイ素（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、低融点ワックス、ココアバター等である。用語「製剤」は、封入材料を含んでいても含んでいなくてもよいウデナフィルの固体、液体、または半固体基質の製剤を含むことを意図される。

【0141】

液体形態の製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルション、例えば水溶液または水／プロピレングリコール溶液を含む。非経口注射剤として、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中で製剤化することができる。例えば、経口使用に適した水溶液は、ウデナフィルを水に溶解させ、必要とされる適切な着色剤、香味料、安定化剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。別の例において、経口使用に適した水性懸濁液は、細かく分離されたウデナフィルを粘性材料、例えば天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他のよく知られている懸濁化剤と共に水に分散させることにより作製することができる。

【0142】

使用直前に経口投与用の液体形態の製剤に変換されることを意図される固体形態の製剤もまた含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。１つの実施形態において、医薬組成物は、経口投与用の液体剤形、例えば懸濁液、エマルション、またはシロップへと製剤化することができ、ウデナフィルに加えて、着色剤、香味料、安定化剤、緩衝剤（例えば、ｐＨを静脈内使用のために望ましい範囲に調整するための緩衝剤、例えば無機酸の塩、例えばリン酸塩、ホウ酸塩、および硫酸塩）、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含むことができる。他の実施形態において、液体剤形は、一般的に用いられる単純な希釈剤、例えば水および流動パラフィンに加えて、様々な賦形剤、例えば保湿剤、甘味料、芳香族化合物、または防腐剤を含むことができる。特定の実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、小児患者への投与に適切となるように製剤化することができる。

【0143】

１つの実施形態において、医薬組成物は、非経口投与用の剤形、例えば滅菌の水溶液、懸濁液、エマルション、または非水溶液へと製剤化することができる。他の実施形態において、非水溶液または非水懸濁液は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、または注射可能なエステル、例えばオレイン酸エチルを含むことができる。別の方法として、医薬組成物は、直腸内投与用または膣内投与用の剤形へと製剤化することができる。座薬の基材としては、ウイテプゾール、マクロゴール、ｔｗｅｅｎ６１、カカオ脂、ラウリンオイル、またはグリセリン処理されたゼラチンを用いることができる。

【0144】

医薬品は、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要としうる。そのような共溶媒は、ポリソルベート２０、６０、および８０、プルロニックＦ－６８、Ｆ－８４、およびＰ１０３、シクロデキストリン、ならびにポリオキシル３５ヒマシ油を含む。そのような共溶媒は、典型的には、約０．０１重量％から約２重量％の間のレベルで用いられる。単純な水溶液の粘度よりも大きい粘度は、製剤分注時の変動を減らし、製剤の懸濁液もしくはエマルションの成分の物理的分離を減らし、および／またはその他に製剤を改善するために望ましいものでありうる。そのような粘度を形成する物質は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに上述の組み合わせを含む。そのような薬剤は、典型的には、約０．０１重量％から約２重量％の間のレベルで用いられる。

【0145】

医薬品は、好ましくは単位剤形である。そのような形態において、製剤は、ウデナフィルまたはそのあらゆる許容される薬学的な塩の適量を含む単位用量に更に分割される。単位剤形は、包装された製剤、例えばサシェでありえ、包装は、個別の量の製剤、例えば小包にされた錠剤、カプレット、カプセル、経口崩壊剤形、舌下剤形、頬剤形、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含む。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カプレット、丸薬、経口崩壊剤形、舌下剤形、頬剤形、カシェ、もしくはそれ自身のトローチ剤でありうるかまたは包装された形態の適切な数のこれらのうちのいずれかでありうる。

【0146】

医薬組成物は、即効性、徐放、持続放出、放出調節、便利さおよび／または快適さを提供するための成分を含むことができる。そのような成分は、高分子量アニオン性粘液模倣性ポリマー、ゲル化多糖、および細かく分離された薬物担体基質を含む。

【0147】

更なる実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、経口崩壊剤形、舌下剤形または頬剤形として製剤化することができる。そのような剤形は、舌の下に投与される舌下錠組成物または舌下溶液組成物、および頬と歯茎の間に配置されるバッカル錠を含む。

【0148】

医薬品は、コーティング剤、例えばＵＶ光によりフリーラジカルを発生することのできる遮光剤、金属酸化物、例えば記載された酸化チタン等、およびフリーラジカルスカベンジャー、例えば有機酸、例えば安息香酸等を更に含むことにより調製することができる。更に、コーティング剤は、水溶性ポリマー（例えば、ヒプロメロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、メタクリル酸メチル－メタクリル酸共重合体、セラック、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼイン、アルギン酸ナトリウム、およびマンニトールを含む腸溶性コーティング層、ならびに／または例えばエチルセルロース、中鎖脂肪酸トリグリセリドオレイン酸、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸を含む腸溶性コーティング水溶液を更に含むことができるが、これらに限定されない。

【0149】

更に更なる実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、鼻用剤形として製剤化することができる。本発明のそのような剤形は、鼻送達用の溶液、懸濁液、エマルション、およびゲル組成物を含む。

【0150】

１つの実施形態において、医薬組成物は、経口投与用の液体剤形、例えば溶液、懸濁液、エマルション、またはシロップへと製剤化することができる。他の実施形態において、液体剤形は、一般的に用いられる単純な希釈剤、例えば水および流動パラフィンに加えて、様々な賦形剤、例えば保湿剤、甘味料、芳香族化合物、または防腐剤を含むことができる。特定の実施形態において、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、小児患者への投与に適切となるように製剤化することができる。

【0151】

医薬組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、投与回数および様式、排せつ率、および疾患の重症度に応じて変化しうる。

【0152】

ＶＩＩＩ．運動試験
運動試験は、最大労作の間または換気性無酸素閾値（「ＶＡＴ」）でのＶＯ_２値の評価を含みうる。ＶＯ_２最大値（「ピークＶＯ_２」）、または最大（「ピーク」）酸素消費量は、個体が激しい運動の間に利用することのできる酸素の最大量を言う。この測定は、一般的に、心臓血管の健康および有酸素持続性の信頼できる指標であると考えられている。理論上は、運動の間に人が使用できる酸素が多いほど、その人が生成することのできるエネルギーが多くなる。長時間の（有酸素の）運動のために筋肉は酸素が必要であり、血液は酸素を筋肉に運び、心臓は有酸素運動の要求を満たすのに十分な量の血液を送り出す必要があることから、この試験は心肺の健康のために用いられることが多い。しかしながら、ピークＶＯ_２は多くの心臓血管疾患の状態の代用物として有用でありうるが、フォンタン手術後のエンドポイントとしてそれほど妥当ではない場合がある。この独特の生理機能においては、右心室収縮（ポンプ運動）よりも中心静脈圧が、肺血流量および従って心拍出量の基本の促進因子である。Gewillig M and Goldberg DJ. Failure of the fontan circulation. Heart Fail Clin. 10(1):105-116 (Jan 2014); Egbe AC, Connolly HM, Miranda WR, Ammash NM, Hagler DJ, Veldtman GR and Borlaug BA. Hemodynamics of Fontan Failure: The Role of Pulmonary Vascular Disease. Circ Heart Fail. 10(12): e004515 (Sept. 2017); Gewillig M, Brown SC, Eyskens B, Heying R, Ganame J, Budts W, La Gerche A and Gorenflo M. The Fontan circulation: who controls cardiac output? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 10(3):428-433 (Mar 2010); およびGoldberg DJ, Avitabile CM, McBride MG and Paridon SM. Exercise capacity in the Fontan circulation. Cardiol Young. 23(6):824-830 (Dec 2013)。心拍出量の要求は労作とともに増大することから、フォンタン循環における中心静脈圧は、上昇してその要求を満たす必要があるが、最終的にはそれを越えて更には上昇できない臨界上限に到達する。Navaratnam D, Fitzsimmons S, Grocott M, Rossiter HB, Emmanuel Y, Diller GP, Gordon-Walker T, Jack S, Sheron N, Pappachan J, Pratap JN, Vettukattil JJ and Veldtman G. Exercise-Induced Systemic Venous Hypertension in the Fontan Circulation. Am J Cardiol. 117(10):1667-1671 (May 15, 2016)。準最大労作では、中心静脈圧の上昇はこの生理学的上限には到達せず、従って、このレベルの運動での結果は、肺血管系の薬学的処置に対してより感度が高いことがある。

【0153】

ＶＯ_２は、対象にマスクを付け、吸入および吐き出された空気の体積およびガス濃度を測定することにより測定されることが多い。この測定は、臨床環境および研究の両方で用いられることが多く、最も正確であると考えられている。試験は一般的に、疲労するまで強度を上げてトレッドミルで運動するかまたは自転車エルゴメーターに乗るかのいずれかを含み、対象の最大労作および／または対象の無酸素閾値で読み取りを行うように設計される。

【0154】

以前にフォンタン手術を受けた患者は、一般的に、経時的にＶＯ_２測定の低下を経験する。患者のＶＯ_２測定が同様のレベルに維持され、ＶＯ_２機能の更なる低下がなかったことを実証するかまたは治療により改善されるかのいずれかとなるように本明細書に開示された方法で患者を処置することは、処置が臨床的に有益であり、心臓血管機能を改善しうるかまたは心臓血管機能の低下の速度を抑制もしくは遅延させうることを示す。

【0155】

ＩＸ．心筋パフォーマンス指数（ＭＰＩ）
一般的に言えば、ＭＰＩ（ドップラー由来指数またはＴｅｉ Ｉｎｄｅｘとも呼ばれる）は、焦点心エコー図により決定される心室の収縮機能および拡張機能の尺度である。それは収縮時間間隔および拡張時間間隔を合わせて心機能を評価する。より具体的には、ＭＰＩは、心臓の時間間隔を用いて数値で示される心室機能を評価するために用いることができる。この数値は、駆出時間（ＥＴ）で割った等容収縮時間（ＩＣＴ）および等容弛緩時間（ＩＲＴ）の合計に等しく、左心室または右心室のいずれかについて決定することができる。Pellett, A.A., et al.: The Tei Index: Methodology and Disease. State Values. Echocardiography: A Jrnl. of CV Ultrasound & Allied Tech. 21(7):669-672 (2004); および Ulucay, A., Tatli E.: Myocardial performance index. Anadolu Kardiyol Derg. 8(2):143-8 (April, 2008)、これらは両方とも全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＦＵＥＬ試験において、ＭＰＩは、単一の機能している心室の機能を測定した。従って、ＦＵＥＬ試験に起因するＭＰＩは、機能している単一の心室の流入路および流出路の血液プールドップラー評価から得られる速度により決定された。言い換えれば、ＦＵＥＬ試験のＭＰＩは、単一の機能している心室の心室流入および心室流出のパルス波ドップラー速度スペクトルを用いて心臓の時間間隔を測定することにより決定された。

【0156】

Ｘ．心エコー図試験
このプロトコールの特殊な訓練を受けている超音波検査者により心エコー図を実施した。目的の一次転帰は、流入期間および流出期間のドップラー由来尺度を用いたＭＰＩであった。主要な心室への流入および主要な半月弁を通る流出の期間を測定し、標準の式を用いてＭＰＩを計算するために用いた。Tei C, Ling LH, Hodge DO, et al.: New index of combined systolic and diastolic myocardial performance: a simple and reproducible measure of cardiac function-a study in normal and dilated cardiomyopathy. J Cardiol, 26(6):357-66 (1995); and Pellet AA et al.: The Tei Index: Methodology and Disease State Values. Echocardiography: A Jrnl Of CV Ultrasound & Allied Tech, 21(7):669-672 (2004)。更なる組織ドップラー画像を得て、既に記載されたような組織ドップラーに基づくＭＰＩを計算するために用いた。Harada K, Tamura M, Toyono M et al.: Comparison of the right ventricular Tei index by tissue Doppler imaging to that obtained by pulsed Doppler in children without heart disease. Am J Cardiol, 90(5):566-9 (2002)。できる限り３回の測定を行い、平均期間を計算に用いた。

【0157】

ＸＩ．線維肝の機能障害の処置
本発明の方法は、上昇した改良肝線維症（ＥＬＦ）スコアを減少させることにより障害のある肝臓の機能を改善または維持するために、上昇したＥＬＦスコアにより特徴付けられる肝機能障害を有するＳＶＨＤ患者およびフォンタン患者を含む患者を処置する方法であって、ＥＬＦスコアが、（ｉ）組織性メタロプロテイナーゼ阻害因子－１（ＴＩＭＰ－１）、（ｉｉ）ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）および（ｉｉｉ）ヒアルロン酸（ＨＡ）を含む細胞外基質（ＥＣＭ）マーカーセットを共に形成する３つのバイオマーカー成分により特徴付けられ、ＥＬＦスコアが肝機能と相関し、１１．３を超えるＥＬＦスコアが肝硬変を特徴付け、９．９～１１．３のＥＬＦスコアが重度の線維症を特徴付け、７．７～９．９のＥＬＦスコアが中程度の線維症を特徴付け、７．７未満のＥＬＦスコアが線維症がないことまたは軽度の線維症を特徴付け、患者が、患者の肝機能の低下の速度を改善、維持、または減少もしくは遅延させるための処置を必要としており、その方法が、患者の障害のある肝臓の肝機能の低下の速度を改善、維持、または減少もしくは遅延させるために、ウデナフィルまたはその薬学的に許容される塩の１日分の有効量を患者に経口投与して、ＥＣＭマーカーセットの上昇したバイオマーカー成分のうちの１つまたは複数を減少または低下させて患者の上昇したＥＬＦスコアを減少させる工程を含む、方法を含む。

【0158】

好ましくは、患者の障害のある線維肝は、上述したような１、２または３レベルまでもの低下した線維症によりＥＬＦスコアに反映されるそれらの機能が改善される。例えば、好ましくは、ＥＬＦスコアが当初は肝臓を肝硬変と分類する患者は、本発明に従った処置により、ＥＬＦスコアにより示される重度の線維症または中程度の線維症、または軽度の線維症もしくは線維症がないまでものいずれかへと改善しうる。

【0159】

好ましくは、更なる線維症に逆らって維持される患者の障害のある線維肝、例えば、中程度の肝線維症または重度の肝線維症または肝硬変へと進行することなく、ＥＬＦスコアに従って測定される線維症がないかまたは軽度の線維症の状態に維持されるそれらの患者の肝臓は、少なくとも１年間、より好ましくは少なくとも１８ヵ月間、線維症が抑えられた状態に維持される。同様に、ＥＬＦスコアにより示される中程度の肝線維症を有する患者は、少なくとも１年間、好ましくは少なくとも１８ヵ月間、そのレベルに維持され、ＥＬＦスコアにより示される重度の線維症または肝硬変へと進行しない。同様に、重度の線維症を有する患者は、少なくとも１年間、好ましくは少なくとも１８ヵ月間、ＥＬＦスコアにより示される肝硬変へと進行することなく維持される。

【0160】

好ましくは、肝機能障害が改善されている患者の障害のある線維肝、例えば、硬化状態にあってＥＬＦスコアに従って測定される重度の線維状態、中程度の線維状態、および／または軽度の線維状態もしくは線維症がない状態に改善されているそれらの患者の障害のある肝臓は、少なくとも１年間、より好ましくは少なくとも１８ヵ月間、線維症が抑えられた状態に維持される。同様に、ＥＬＦスコアにより示される重度の肝線維症レベルの肝機能障害を有する患者は、少なくとも１年間、好ましくは少なくとも１８ヵ月間、ＥＬＦスコアにより示される中程度の線維症および／または軽度の線維症もしくは線維症がない状態のレベルに変換される。同様に、中程度の線維症を有する患者は、少なくとも１年間、好ましくは少なくとも１８ヵ月間、ＥＬＦスコアにより示される軽度の線維症または線維症がない状態に変換される。

【0161】

ＦＡＬＤ試験の結果は、障害のある線維肝の患者の有益な処置を示した。表Ａは、ＦＵＥＬ／ＦＡＬＤ試験の患者のベースラインからの改良肝線維症スコア（ＥＬＦ）の平均変化および平均パーセント変化を示す。

【0162】

上述のように、Ｕ＋コホートはウデナフィルで１８ヵ月間処置された。Ｕ＋コホートについて、ベースラインでの平均ＥＬＦスコア（ｎ＝３６）は１０．５であり、５２週目の平均ＥＬＦスコア（ｎ＝３２）は９．７であり、平均改善率は約８％（ｐ＝０．０００１）であった。

【0163】

上述のように、Ｕ－コホートは、ＦＡＬＤ試験を開始したのと同時にウデナフィルによる処置を開始し、従って、１年のサンプリング時にウデナフィルで１年間のみ処置された。Ｕ－コホートについて、ベースラインでの平均ＥＬＦスコア（ｎ＝４９）は１０．３であり、５２週目の平均ＥＬＦスコア（ｎ＝４１）は９．８であり、コホートＵ－は約５．９％の平均改善率（ペアのデータに基づいて）を経験した。Ｕ－コホートの患者の約７５％が改善したＥＬＦスコアを有した。

【0164】

コホートＵ＋およびＵ－ならびに合わせたコホートについての線維症分類試験の結果を表Ｂに示す。

【0165】

上述のように、Ｕ＋コホートはウデナフィルで１８ヵ月間処置された。表Ｂの３行目のコホートＵ＋の結果を見直すと、分析の開始時、ＥＬＦスコアが中程度の線維症を有するカテゴリーと判別した８人の患者がいた（Ｎ＝８）。前のウデナフィル処置の６ヵ月後の１年のサンプリング時、それら８人の患者は中程度の線維症のカテゴリーに維持された。分析の開始時、ＥＬＦスコアが重度の線維症を有するカテゴリーと判別した１５人の患者がいた。前のウデナフィル処置の６ヵ月後の１年のサンプリング時、それらの１５人の患者のうち５人は重度の線維症のカテゴリーに維持され、それらの患者のうち１０人は中程度のカテゴリーに改善した。分析の開始時、ＥＬＦスコアが肝硬変レベルの線維症を有するカテゴリーと判別した９人の患者がいた。前のウデナフィル処置の６ヵ月後の１年のサンプリング時、それらの９人の患者のうち７人は改善されて重度の線維症のカテゴリーに分類され、９人のうちの２人は改善されて中程度の線維症のカテゴリーを満たすことが示された。

【0166】

上述のように、Ｕ－コホートは、ＦＡＬＤ試験を開始したのと同時にウデナフィルによる処置を開始し、従って、１年のサンプリング時にウデナフィルで１年間のみ処置された。コホートＵ－の結果を見直すと、分析の開始時、ＥＬＦスコアが中程度の線維症を有するカテゴリーと判別した１２人の患者がいた。１年のサンプリング時、それらの患者のうち８人が重度の線維症のカテゴリーに進行した。しかしながら、患者のうち３人は中程度の線維症のカテゴリーに維持され、患者のうち１人は実際に改善されてＥＬＦの軽度の線維症のカテゴリーを満たした。分析の開始時、ＥＬＦスコアが重度の線維症を有するカテゴリーと判別した２１人の患者がいた。１年のサンプリング時、それらの２１人の患者のうち８人は重度の線維症のカテゴリーに維持され、それらの患者のうち１３人は中程度のカテゴリーに改善した。分析の開始時、ＥＬＦスコアが肝硬変レベルの線維症を有するカテゴリーと判別した８人の患者がいた。１年のサンプリング時、それらの８人の患者のうち６人は改善されて重度の線維症のカテゴリーに分類され、８人のうちの２人は改善されて中程度の線維症のカテゴリーを満たすことが示された。

【0167】

合わせたコホートの結果を見直すと、分析の開始時、ＥＬＦスコアが中程度の線維症を有するカテゴリーと判別した２０人の患者がいた。１年のサンプリング時、それらの患者のうち８人が重度の線維症のカテゴリーに進行し、患者のうち１１人は中程度の線維症のカテゴリーに維持され、患者のうち１人のＥＬＦスコアは改善したことを示し、軽度の線維症のカテゴリーを満たした。分析の開始時、ＥＬＦスコアが重度の線維症を有するカテゴリーと判別した２１人の患者がいた。１年のサンプリング時、それらの２１人の患者のうち８人は重度の線維症のカテゴリーに維持され、それらの患者のうち１３人のＥＬＦスコアは中程度のカテゴリーに改善した。分析の開始時、ＥＬＦスコアが肝硬変レベルの線維症を有するカテゴリーと判別した８人の患者がいた。１年のサンプリング時、それらの８人の患者のうち６人は改善されて重度の線維症のカテゴリーに分類され、８人のうちの２人は改善されて中程度の線維症のカテゴリーを満たすことが示された。

【0168】

本方法は、以下の非限定的な実施例により更に理解することができる。

【0169】

[実施例１]
フォンタンウデナフィル運動縦断（ＦＵＥＬ）トライアル
ＦＵＥＬトライアルは、世界中の３０カ所の施設で行った。ＦＵＥＬトライアルは、フォンタン緩和（Fontan palliation）を受けたＳＶＨＤを呈する青年におけるウデナフィルの第３相無作為化二重盲検プラセボ対照トライアルであった。

【0170】

主な目的は、６ヵ月間にわたって、フォンタン生理機能を呈する青年における運動能力に対するウデナフィルの効果を決定することである。主要転帰は、ベースラインから２６週の訪問までのピーク運動時の酸素消費量（最大またはピークＶＯ_２）における変化であった。運動の副次的転帰には、最大労作時の追加の測定値における変化、ならびに換気性無酸素閾値（ＶＡＴ）での準最大運動の測定値における変化が含まれていた。臨床的副次的目的に関する主要転帰には、収縮期および拡張期心室機能の心エコー検査由来測定値である心筋パフォーマンス指数（ＭＰＩ）における変化、末梢血管機能のＰＡＴ由来測定値である対数変換された反応性充血指数（ｌｎＲＨＩ）における変化、および対数変換された血清ＢＮＰレベルにおける変化が含まれていた。安全性を、研究コーディネーターアウトリーチの事前に指定されたプロトコールに従って収集された有害事象報告、ならびに各施設における研究チームのメンバーとのその場限りの患者および家族コミュニケーションを介してモニターした。

【0171】

トライアル集団
フォンタン手順を受けており、ＰＤＥ５阻害剤を用いた処置は受けておらず、４０ｋｇ以上であり、サイクルエルゴメトリーに関する最低身長必須要件（１３２ｃｍ以上）を満たす１２歳から１８歳の間の（両端の年齢を含む）個体が登録に関して適格であった。運動パフォーマンスに対するウデナフィルの効果を抜き出すため、重度の心室機能不全、重度の房室弁閉鎖不全を呈する患者、または以前の臨床的運動試験でピーク酸素消費量が年齢および性別に関する予測値の５０％未満であったものを除外した。選択基準および除外基準の全てのリストを表１に挙げる。

【0172】

【表1-1】

【0173】

【表1-2】

【0174】

無作為化および研究手順
登録された参加者を、無作為に順序を変更されたブロックを使用し、１：１の比率でウデナフィルまたはプラセボに割り当て、心室の形態（左心室対右心室または混合）によって階層化した。無作為化割り当てを、トライアルの適格性および承諾を確認後にウェブベースのアルゴリズムによって生成した。

【0175】

薬物開始前に完了したベースライン臨床試験には、脳型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）レベルを測定するための採血、規格化されたサイクルエルゴメーターランププロトコールを使用した心肺運動試験（ＣＰＥＴ）、規格化された心エコー図、およびフィンガーカフ（ＥｎｄｏＰＡＴ；Ｉｔａｍａｒ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｉｓｒａｅｌ）によって測定される末梢動脈圧測定法（ＰＡＴ）を使用した末梢血管機能の評価が含まれていた。ＣＰＥＴ中のピーク運動時の呼吸交換比（ＲＥＲ）が１．１０以上と定義される最大努力を達成した参加者は、無作為化および被験薬物開始に関して適格であった。最大努力を達成しなかった参加者は、最初の試みから２週以内に運動試験を繰り返すその後の機会が与えられた。研究終了後の臨床試験には、血清ＢＮＰ、ＣＰＥＴ、心エコー図、およびＰＡＴの繰り返し測定値が含まれていた。

【0176】

統計分析
ベースラインから２６週の試験までの最大ＶＯ_２の変化における平均処置の差を１０％検出するために９０％のパワーを考慮し、第１種過誤を０．０５とするために、１治療群あたり２００名の参加者のサンプルサイズを選択した。以下の仮定を行った：ベースライン標準偏差は７．２３５ｍｌ／ｋｇ／分であり、最大ＶＯ_２測定値間の相関は０．３３であり、脱落率および試験未完了率は１０％であり、２６週目の運動試験で最大努力に達することができなかった参加者は１５％である。これらの仮定は過去のデータに基づくものであり、参加者内の相関および最大努力に達することができなかったことを評価するための保守的なアプローチを反映するものであった。

【0177】

一次分析では、処置の意図の集団を使用して、処置治療群間の主要転帰の変化における差を評価した。心室の形態（左単一対右単一または混合）および処置群を固定因子とし、ベースライン最大ＶＯ_２を連続的な共変量とし、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いてこの差を評価した。２６週の訪問時のデータがないものに関しては、この値をベースライン値に等しい（変化なし）としてインピュテーションした。副次的分析には、プロトコールを完了することに成功し、それぞれの副次的エンドポイントで測定可能な値を有する参加者が含まれていた。連続的なデータポイントの副次的転帰を主要転帰に記載した様式で分析した。換気性無酸素閾値における所見の一般化可能性を評価するために、人口統計学的および臨床的特性をＶＡＴデータにおいてＶＯ_２が対になっていない参加者とコホートの残りを含む参加者との間で比較した。

【0178】

トライアル結果
２０１６年７月から２０１８年５月まで、３０カ所の施設で１３７６名の患者をスクリーニングした。図１Ｂ。これらのうち、２００名をウデナフィルに無作為に割り当て、２００名をプラセボに割り当てた。無作為化時の平均年齢は１５．５歳であり、平均身長は１６３．６ｃｍであり、平均体重は５８．１ｋｇであった。参加者の６０パーセントは男性であり、８１％が自身の人種的アイデンティティを白人と述べた。プラセボ群におけるものは、ウデナフィル群におけるものと比較して身長が高かったが、それ以外のベースラインの特性は群間で類似していた。

【0179】

主な目的 － 運動測定
ベースライン試験時の全ての参加者および２６週目の試験時の３７９名の参加者（ウデナフィル群１８９名、プラセボ群１９０名）に関する最大運動データ（ＶＯ_２最大）が利用可能であった。

【0180】

２６週目の試験時にデータが存在しない理由には、患者の脱落またはデータ捕捉におけるエラー（ｎ＝１４）、および参加者がＲＥＲ１．１０以上を生成できないこと（ｎ＝７）が含まれていた。ウデナフィルとプラセボ群との間では、安静時心拍数、呼吸数、または収縮期血圧におけるベースラインから２６週の試験までの変化における差は認められなかった。ウデナフィル群において、安静時酸素飽和度における統計的に有意な増加、および拡張期血圧における統計的に有意な減少がわずかではあるが認められた。

【0181】

安静時データおよび運動パフォーマンスの結果を表２に提供する。

【0182】

【表2】

【0183】

安静時の拡張期血圧の分析によって、プラセボ群（＋０．２増加、改善なし）（ｐ＝０．００３）と比較して、ウデナフィル群（－２．９減少、改善）の拡張期血圧において統計的に有意な変化（減少は改善を示す）が実証された。

【0184】

安静時の酸素飽和度（％）の分析によって、プラセボ群（－０．３減少、改善なし）と比較して、ウデナフィル群（＋０．５増加、改善）（＝０．００２）の酸素飽和度（％）において統計的に有意な変化（増加は改善を示す）が実証された。

【0185】

最大運動時の分析によって、プラセボ群における３．７ｍＬ／分の減少（－０．２％）と比較して、ウデナフィル群のＶＯ_２最大において４４ｍＬ／分（２．８％）の増加が実証されたが、差は統計的有意性には到達しなかった（ｐ＝０．０７１）。

【0186】

更に、ＶＡＴ時のＶＯ_２を計算するための代謝データは、上記の表２で示すように３１７名の参加者のうち、ウデナフィル群において１７０名およびプラセボ群において１８１名に関して利用可能であった。より大きなコホートと比較して、このサブ群のベースラインの人口統計学的または臨床的特性において差は認められなかった。ＶＡＴデータにおいて対のＶＯ_２を有するものに関しては、プラセボ群における８ｍＬ／分（－０．７％）の減少と比較して、ウデナフィル群において３０ｍＬ／分（１．９２％）の統計的に有意な改善が認められた（ｐ＝０．０２３）。ＶＡＴ時に測定された二酸化炭素の換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ_２）は、プラセボ群（ｐ＝０．０１１）における０．０５（０．２％）と比較して、ウデナフィル群において０．８（２．１％）有意に減少し（換気性効率が改善され）、同時に仕事率は、プラセボ群における０．３１ワット（０．７８％）と比較して、ウデナフィル群において３．５ワット（５．５％）有意に改善された（ｐ＝０．０２９）。従って、８７．５ｍｇを用いた１日２回のフォンタン患者の処置によって、換気性無酸素閾値における運動パフォーマンスの複数の測定において統計的に有意な改善が実証された。

【0187】

副次的目的の測定
ＭＰＩの測定値に関する対の心エコーデータは、２５０名の参加者（６３％）のうち、ウデナフィル群において１２２名およびプラセボ群において１２８名で利用可能であった。表３。プラセボ群（＋０．０１増加、改善なし）と比較して、ウデナフィル処置群（－０．０２減少、改善）のＭＰＩにおいて統計的に有意な変化（減少は改善を示す）が認められた（ｐ＝０．０２８）。

【0188】

対のＰＡＴ由来血管機能データは、３２８名の参加者（８１％）のうち、ウデナフィル群において１６３名およびプラセボ群において１６５名で利用可能であった。ウデナフィルとプラセボ群の両方のｌｎＲＨＩにおいて有意な改善は認められなかった（０．０７対０．０５、ｐ＝０．５９）。血清ＢＮＰレベルの対の測定値は、３７８名の参加者（９５％）のうち、ウデナフィル群において１８７名およびプラセボ群において１９１名で利用可能であった。ｌｏｇ血清ＢＮＰレベルにおける変化は、群間で有意ではなかった（ｐ＝０．１８）。対の心エコーデータ、対のＰＡＴ由来血管機能データ、および血清ＢＮＰレベルの対の測定値を表３に提供する。

【0189】

【表3】

【0190】

【表4】

【0191】

安全性および耐容性

【0192】

【表5】

【0193】

ウデナフィルおよびプラセボは、研究参加者によって十分な耐容性が示された。研究コホートにおける死亡者は認められなかった。合計２４名の参加者（６％）のうち、ウデナフィル群において１４名およびプラセボ群において１０名が重篤な有害事象を経験した。ウデナフィル群において３件の事象、プラセボ群において２件の事象が認められ、これらは被験薬物と可能性がある、ほぼ確実な、または明確な関連を有すると考えられた。ウデナフィル群において発生したものには、片側網膜動脈および静脈血栓症、一過性の下肢両麻痺、ならびに一過性の呼吸困難が含まれていた。いずれの処置群においても参加者の少なくとも５％において発生した被験薬物と可能性がある、ほぼ確実な、または明確な関連を有すると考えられる頻繁で非重篤な有害事象を表４に提供する。頭痛、顔面潮紅、腹痛、鼻出血、および勃起（男性参加者）は、ウデナフィル群においてより一般的であった。全ての他の有害事象は、群間で類似の頻度で発生した。

【0194】

[実施例２]
追加のＦＵＥＬトライアル結果
以下の例では、Goldberg, DJ, et al.: Results of the Fontan Udenafil Exercise Longitudinal (FUEL) Trial. Circulation, 141(8):141:641-651 (2020)において参照されている上述のＦＵＥＬトライアルを更に記載しており、これは、本明細書によってその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

【0195】

フォンタン手術は、肺血管抵抗性の重要性が強調される循環である両大静脈肺動脈吻合を作成する。経時的に、この循環は運動パフォーマンスの減少と関連する心血管効率の悪化につながる。

【0196】

生理機能の改善および薬物療法の指導を目的とする厳密な臨床トライアルが不足している。

【0197】

ＦＵＥＬトライアルは、３０カ所の施設で行った第ＩＩＩ相臨床トライアルであった。参加者を１：１の比率でウデナフィル、８７．５ｍｇ、１日２回、またはプラセボに無作為に割り当てた。主要転帰は、ピーク運動時の酸素消費量の変化における群間の差であった。副次的転帰には、換気性無酸素閾値（ＶＡＴ）での準最大運動、心筋パフォーマンス指数（ＭＰＩ）、反応性充血指数の自然対数（ｌｎＲＨＩ）、および血清脳型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の変化における群間の差が含まれていた。

【0198】

２０１７年から２０１９年の間、北米および韓国の３０カ所の臨床施設でフォンタン生理機能を呈する４００名の参加者が無作為化された。無作為化時の平均年齢は１５．５±２歳でありのうち、参加者の６０％は男性であり、８１％は白人であった。４００名の対象全員が一次分析に含まれており、欠測データを伴う２１名の参加者に関しては２６週のエンドポイントでインピュテーションが行われた（ウデナフィルに１１名およびプラセボに１０名に無作為化した）。無作為化された参加者のうち、ピーク酸素消費量はウデナフィル群において４４±２４５ｍＬ／分（２．８％）増加し、プラセボ群（ｐ＝０．０７１）において３．７±２２８ｍＬ／分（－０．２％）減少した。ＶＡＴ時の分析によって、ウデナフィル群対プラセボ群において、酸素消費量（＋３３±１８５（３．２％）対－９±１９３（－０．９％）ｍＬ／分、ｐ＝０．０１２）、二酸化炭素の換気当量（－０．８対－０．０６、ｐ＝０．０１４）、および仕事率（＋３．８対＋０．３４ワット、ｐ＝０．０２１）で統計的に有意な改善が実証された。ＭＰＩの分析によっても、同じ期間にわたってプラセボを摂取した群と比較して、ウデナフィル処置群において統計的に有意な改善が実証された（ｐ＝０．０２８）。ｌｎＲＨＩ、または血清ＢＮＰレベルの変化における差は認められなかった。

【0199】

ＦＵＥＬトライアルにおいて、ウデナフィル（８７．５ｍｇ１日２回）を用いた処置は、ピーク運動時の酸素消費量における改善（ｐ＝０．０７１）、（ｉ）換気性無酸素閾値（ＶＡＴ）での運動パフォーマンスの複数の測定値、（ｉｉ）ＭＰＩ、（ｉｉｉ）安静時の拡張期血圧、および（ｉｖ）安静時の酸素飽和度（％）における統計的に有意な改善と関連していた。

【0200】

ＦＵＥＬトライアルは、本明細書によってその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

【0201】

臨床的視点
新規の態様
・Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ誌では、先天性の心疾患における最大の医学的介入トライアルであるフォンタンウデナフィル運動縦断（ＦＵＥＬ）トライアルの結果が記載されている。Goldberg D.J. et al.: Results of the FUEL Trial. Circulation, 141(8):141:641- 651 (2020)

【0202】

・Circulation errata to Goldberg D.J. et al.: Results of the FUEL Trial. Circulation, 141(8):141:641-651 (2020)では、例４において組み込まれているように、ＦＵＥＬトライアルの訂正済みのＭＰＩ結果が記載されている。

【0203】

・ウデナフィルを用いた処置は、ピーク酸素消費量において統計的に有意な増加をもたらすことはなかったが、ピーク酸素消費量において顕著な増加をもたらした。

【0204】

・ウデナフィルを用いた処置は、換気性無酸素閾値（ＶＡＴ）での運動パフォーマンス、ＶＡＴ時の仕事率、ＶＡＴ時の二酸化炭素の換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ_２）、ＭＰＩ、安静時の拡張期血圧、および安静時の酸素飽和度の測定において統計的に有意な改善をもたらした。

【0205】

・ウデナフィルは、ＦＵＥＬトライアル対象によって十分な耐容性が示されており、副作用は、ホスホジエステラーゼ５型阻害薬と関連することが既に既知のものに限定されている。

【0206】

臨床的な示唆
・ウデナフィルは、フォンタン緩和後の青年における運動能力の測定において定量化可能な利点を実証するための、大規模第ＩＩＩ相臨床トライアルにおいて評価された最初の医薬である。

【0207】

・これらの発見は、ウデナフィルを用いた治療法が、生理機能、運動能力、仕事率、ＶＥ／ＶＣＯ_２、ＭＰＩ、心拍出量、スクイージングパフォーマンス、所与の時間で体内を循環することができる流量、安静時の拡張期血圧および／または酸素飽和度、および両大静脈肺動脈吻合が行われた患者のコホートの単機能の心室のパフォーマンスを改善しうることを示唆する。

【0208】

・継続中のサーベイランスは、単心室性先天性心疾患を呈する生存者の長期的な臨床経過に対するウデナフィルを用いた慢性的な処置の効果を決定するために必要とされる。

【0209】

単心室性先天性心疾患（ＳＶＨＤ）を持って生まれた小児は、自身の欠損のある心臓を再構築して長期生存するために、一連の段階的な外科的介入を必要とする。フォンタン手術は、心臓を再構築するためのこの一連の段階的な外科的介入において最終的に計画された緩和的手順であり、両大静脈肺動脈吻合を生成することによって全身循環および肺循環を分離する。Fontan F and Baudet E. Surgical repair of tricuspid atresia. Thorax. 26(3):240-248 (May 1971)；およびKreutzer G, Galindez E, Bono H, De Palma C and Laura JP. An operation for the correction of tricuspid atresia. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 66(4):613-621 (Oct 1973)。

【0210】

しかし、肺下ポンプ非存在下では、得られたフォンタン循環は、受動的肺血流量、中心静脈圧の慢性的な上昇、および心拍出量の低下によって特徴付けられる。Gewillig M and Goldberg DJ. Failure of the fontan circulation. Heart Fail Clin. 10(1):105-116 (Jan 2014)；Egbe AC, Connolly HM, Miranda WR, Ammash NM, Hagler DJ, Veldtman GR and Borlaug BA. Hemodynamics of Fontan Failure: The Role of Pulmonary Vascular Disease. Circ Heart Fail. 10(12): e004515 (Sept. 2017)；Gewillig M, Brown SC, Eyskens B, Heying R, Ganame J, Budts W, La Gerche A and Gorenflo M. The Fontan circulation: who controls cardiac output? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 10(3):428-433 (Mar 2010)；およびGoldberg DJ, Avitabile CM, McBride MG and Paridon SM. Exercise capacity in the Fontan circulation. Cardiol Young. 23(6):824-830 (Dec 2013)。フォンタン生理機能は、小児期には十分に耐えられることが多いが、心血管効率は、青年期から成人期にわたって低下する。Dennis M, Zannino D, du Plessis K, Bullock A, Disney PJS, Radford DJ, Hornung T, Grigg L, Cordina R, d'Udekem Y and Celermajer DS. Clinical Outcomes in Adolescents and Adults After the Fontan Procedure. J Am Coll Cardiol. 71(9):1009-1017 (Mar 6 2018)；Fernandes SM, McElhinney DB, Khairy P, Graham DA, Landzberg MJ and Rhodes J. Serial cardiopulmonary exercise testing in patients with previous Fontan surgery. Pediatr Cardiol. 31(2):175-180 (Feb 2010)；Giardini A, Hager A, Pace Napoleone C and Picchio FM. Natural history of exercise capacity after the Fontan operation: a longitudinal study. Ann Thorac Surg. 85(3):818-21 (Mar 2008)；Jenkins PC, Chinnock RE, Jenkins KJ, Mahle WT, Mulla N, Sharkey AM and Flanagan MF. Decreased exercise performance with age in children with hypoplastic left heart syndrome. J Pediatr. 152(4):507-512 (Apr 2008)；Paridon SM, Mitchell PD, Colan SD, Williams RV, Blaufox A, Li JS, Margossian R, Mital S, Russell J, Rhodes J and Pediatric Heart Network I. A cross-sectional study of exercise performance during the first 2 decades of life after the Fontan operation. J Am Coll Cardiol. 52(2):99-107 (Jul 8 2008)；およびAtz AM, Zak V, Mahony L, Uzark K, D'Agincourt N, Goldberg DJ, Williams RV, Breitbart RE, Colan SD, Burns KM, Margossian R, Henderson HT, Korsin R, Marino BS, Daniels K, McCrindle BW and Pediatric Heart Network I. Longitudinal Outcomes of Patients With Single Ventricle After the Fontan Procedure. J Am Coll Cardiol. 69(22):2735-2744 (Jun 6 2017)。この悪化は、運動能力、全体的な心パフォーマンス、単心室のパフォーマンスの低下、ならびに心不全症候の有病率、入院、および死亡率の増加と相関する。Diller GP, Dimopoulos K, Okonko D, Li W, Babu-Narayan SV, Broberg CS, Johansson B, Bouzas B, Mullen MJ, Poole-Wilson PA, Francis DP and Gatzoulis MA. Exercise intolerance in adult congenital heart disease: comparative severity, correlates, and prognostic implication. Circulation. 112(6):828-35 (Aug 9 2005)；Diller GP, Giardini A, Dimopoulos K, Gargiulo G, Muller J, Derrick G, Giannakoulas G, Khambadkone S, Lammers AE, Picchio FM, Gatzoulis MA and Hager A. Predictors of morbidity and mortality in contemporary Fontan patients: results from a multicenter study including cardiopulmonary exercise testing in 321 patients. Eur Heart J. 31(24):3073-3083 (Dec 2010)；Downing TE, Allen KY, Glatz AC, Rogers LS, Ravishankar C, Rychik J, Faerber JA, Fuller S, Montenegro LM, Steven JM, Spray TL, Nicolson SC, Gaynor JW and Goldberg DJ. Long-term survival after the Fontan operation: Twenty years of experience at a single center. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 154(1):243-253 e2 (Jul 2017)；Khairy P, Fernandes SM, Mayer JE, Jr., Triedman JK, Walsh EP, Lock JE and Landzberg MJ. Long-term survival, modes of death, and predictors of mortality in patients with Fontan surgery. Circulation. 117(1):85-92 (Jan 1 2008)；Pundi KN, Johnson JN, Dearani JA, Pundi KN, Li Z, Hinck CA, Dahl SH, Cannon BC, O'Leary PW, Driscoll DJ and Cetta F. 40-Year Follow-Up After the Fontan Operation: Long-Term Outcomes of 1,052 Patients. J Am Coll Cardiol. 66(15):1700-1710 (Oct 13 2015)；Cunningham JW, Nathan AS, Rhodes J, Shafer K, Landzberg MJ and Opotowsky AR. Decline in peak oxygen consumption over time predicts death or transplantation in adults with a Fontan circulation. Am Heart J. 189:184-192 (Jul 2017)；およびUdholm S, Aldweib N, Hjortdal VE and Veldtman GR. Prognostic power of cardiopulmonary exercise testing in Fontan patients: a systematic review. Open Heart. 5(1):e000812 (Jul 2018)。

【0211】

フォンタン手術後の肺血流量は、中心静脈圧と肺血管抵抗性と全身心房圧との間の関係に依存する。この構築物では、肺血流量および単心室の前負荷のモジュレーターとしての肺血管抵抗性の役割が強調されており、循環効率にとって重要である。Gewillig M and Goldberg DJ. Failure of the fontan circulation. Heart Fail Clin. 10(1):105-116 (Jan 2014)；Egbe AC, Connolly HM, Miranda WR, Ammash NM, Hagler DJ, Veldtman GR and Borlaug BA. Hemodynamics of Fontan Failure: The Role of Pulmonary Vascular Disease. Circ Heart Fail. 10(12): e004515 (Sept. 2017)；Gewillig M, Brown SC, Eyskens B, Heying R, Ganame J, Budts W, La Gerche A and Gorenflo M. The Fontan circulation: who controls cardiac output? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 10(3):428-433 (Mar 2010)；およびGoldberg DJ, Avitabile CM, McBride MG and Paridon SM. Exercise capacity in the Fontan circulation. Cardiol Young. 23(6):824-830 (Dec 2013)。以前の報告では、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害薬を含む肺血管拡張薬の投与が検討されており、結果はまちまちであった。Agnoletti G, Gala S, Ferroni F, Bordese R, Appendini L, Pace Napoleone C and Bergamasco L. Endothelin inhibitors lower pulmonary vascular resistance and improve functional capacity in patients with Fontan circulation. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 153(6):1468-1475 (Jun 2017)；Goldberg DJ, French B, McBride MG, Marino BS, Mirarchi N, Hanna BD, Wernovsky G, Paridon SM and Rychik J. Impact of oral sildenafil on exercise performance in children and young adults after the fontan operation: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Circulation. 123(11):1185-1193 (May 22 2011)；Hebert A, Mikkelsen UR, Thilen U, Idorn L, Jensen AS, Nagy E, Hanseus K, Sorensen KE and Sondergaard L. Bosentan improves exercise capacity in adolescents and adults after Fontan operation: the TEMPO (Treatment With Endothelin Receptor Antagonist in Fontan Patients, a Randomized, Placebo- Controlled, Double-Blind Study Measuring Peak Oxygen Consumption) study. Circulation. 130(23):2021-2030 (Dec 2 2014)；Mori H, Park IS, Yamagishi H, Nakamura M, Ishikawa S, Takigiku K, Yasukochi S, Nakayama T, Saji T and Nakanishi T. Sildenafil reduces pulmonary vascular resistance in single ventricular physiology. Int J Cardiol. 221:122-127 (Oct 15 2016)；Rhodes J, Ubeda-Tikkanen A, Clair M, Fernandes SM, Graham DA, Milliren CE, Daly KP, Mullen MP and Landzberg MJ. Effect of inhaled iloprost on the exercise function of Fontan patients: a demonstration of concept. Int J Cardiol. 168(3):2435-2440 (Oct 3 2013)；Schuuring MJ, Vis JC, van Dijk AP, van Melle JP, Vliegen HW, Pieper PG, Sieswerda GT, de Bruin-Bon RH, Mulder BJ and Bouma BJ. Impact of bosentan on exercise capacity in adults after the Fontan procedure: a randomized controlled trial. Eur J Heart Fail. 15(6):690-698 (Jun 2013)；Tunks RD, Barker PC, Benjamin DK, Jr., Cohen-Wolkowiez M, Fleming GA, Laughon M, Li JS and Hill KD. Sildenafil exposure and hemodynamic effect after Fontan surgery. Pediatr Crit Care Med. 15(1):28-34 (Jan 2014)；Van De Bruaene A, La Gerche A, Claessen G, De Meester P, Devroe S, Gillijns H, Bogaert J, Claus P, Heidbuchel H, Gewillig M and Budts W. Sildenafil improves exercise Hemodynamics in Fontan patients. Circ Cardiovasc Imaging. 7(2):265-273 (Mar 2014)；Goldberg DJ, French B, Szwast AL, McBride MG, Marino BS, Mirarchi N, Hanna BD, Wernovsky G, Paridon SM and Rychik J. Impact of sildenafil on echocardiographic indices of myocardial performance after the Fontan operation. Pediatr Cardiol. 33(5):689-696 (Jun 2012)；およびGiardini A, Balducci A, Specchia S, Gargiulo G, Bonvicini M and Picchio FM. Effect of sildenafil on haemodynamic response to exercise and exercise capacity in Fontan patients. Eur Heart J. 29(13):1681-1687 (Jul 2008)。

【0212】

長時間作用型ＰＤＥ５阻害剤であるウデナフィル（Ｍｅｚｚｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、ソウル、韓国）の第Ｉ／ＩＩ相研究は、フォンタン生理機能を呈する青年において既に完了しており、試験した全ての投薬レジメンで耐容性が実証されている。Goldberg DJ, Zak V, Goldstein BH, Chen S, Hamstra MS, Radojewski EA, Maunsell E, Mital S, Menon SC, Schumacher KR, Payne RM, Stylianou M, Kaltman JR, deVries TM, Yeager JL, Paridon SM and Pediatric Heart Network I. Results of a phase I/II multi-center investigation of udenafil in adolescents after fontan palliation. Am Heart J. 188:42-52 (Jun 2017)。８７．５ｍｇ、１日２回の用量は、最も高い平均血清濃度と関連しており、用量を制限する有害事象とは関連していなかった。Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＰＨＮ）のフォンタンウデナフィル運動縦断（ＦＵＥＬ）において、本発明者らはフォンタン緩和が行われた青年において６ヵ月間にわたって、運動パフォーマンスおよび他の心血管および機能の転帰に対するウデナフィルの効果を評価した。

【0213】

方法
ＦＵＥＬトライアルは、フォンタン緩和を受けたＳＶＨＤを呈する青年における、標準的なケアに加えたウデナフィルの国際的な多施設無作為化二重盲検プラセボ対照トライアルであった。トライアルは、食品医薬品局によるＳｐｅｃｉａｌ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔに基づき、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＨＬＢＩ）が資金提供するＰＨＮによって、規制スポンサーであるＭｅｚｚｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ．との提携で支援された。ＦＵＥＬプロトコールおよび承諾書およびその後の全ての修正は、ＤＳＭＢ、各研究施設の機関審査委員会または同等のもの、ならびに米国、カナダ、および韓国の規制当局によって承認された。承諾は、研究参加者、または１８歳未満の年齢のものに関しては法的保護者から得た。同意は、年齢１８歳を超える参加者から得た。トライアルデザインは既に発表されている。Goldberg DJ, Zak V, Goldstein BH, McCrindle BW, Menon SC, Schumacher KR, Payne RM, Rhodes J, McHugh KE, Penny DJ, Trachtenberg F, Hamstra MS, Richmond ME, Frommelt PC, Files MD, Yeager JL, Pemberton VL, Stylianou MP, Pearson GD, Paridon SM and Pediatric Heart Network I. Design and rationale of the Fontan Udenafil Exercise Longitudinal (FUEL) trial. Am Heart J. 201:1-8 (Jul 2018)。

【0214】

トライアル集団
フォンタン手順を受けており、ＰＤＥ５阻害剤を用いた処置は受けておらず、４０ｋｇ以上であり、サイクルエルゴメトリーに関する最低身長必須要件（１３２ｃｍ以上）を満たす１２歳から１８歳の間の（両端の年齢を含む）個体が登録に関して適格であった。運動パフォーマンスに対するウデナフィルの効果を抜き出すため、重度の心室機能不全、重度の房室弁閉鎖不全を呈する患者、または以前の臨床的運動試験でピーク酸素消費量が年齢および性別に関する予測値の５０％未満であったものを除外した。選択基準および除外基準の全てのリストを、研究プロトコールのために上記の表１に挙げる。

【0215】

無作為化および研究手順
登録された参加者を、無作為に順序を変更されたブロックを使用し、二重盲検様式で１：１の比率でウデナフィルまたはプラセボに割り当て、心室の形態（左心室対右心室または混合）によって階層化した。無作為化割り当てを、トライアルの適格性および承諾を確認後にウェブベースのアルゴリズムによって生成した。

【0216】

薬物開始前に完了したベースライン臨床試験には、脳型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）レベルを測定するための採血、規格化されたサイクルエルゴメーターランププロトコールを使用した心肺運動試験（ＣＰＥＴ）（children and adolescents with Fontan physiology, Sleeper LA, Anderson P, Hsu DT, Mahony L, McCrindle BW, Roth SJ, Saul JP, Williams RV, Geva T, Colan SD, Clark BJ and Pediatric Heart Network I. Design of a large cross-sectional study to facilitate future clinical trials in children with the Fontan palliation. Am Heart J. 152(3):427-433 (Sep 2006)において以前に記載されている）、規格化された心エコー図、およびフィンガーカフ（ＥｎｄｏＰＡＴ；Ｉｔａｍａｒ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｉｓｒａｅｌ）によって測定される末梢動脈圧測定値法（ＰＡＴ）を使用した末梢血管機能の評価が含まれていた。ＣＰＥＴ中のピーク運動時の呼吸交換比（ＲＥＲ）が１．１０を超えるとして定義される最大努力を達成した参加者は、無作為化および被験薬物開始に関して適格であった。最大努力を達成しなかった参加者は、最初の試みから２週以内に運動試験を繰り返すその後の機会が与えられた。研究終了後の臨床試験には、血清ＢＮＰ、ＣＰＥＴ、心エコー図およびＰＡＴの繰り返し測定値が含まれていた。

【0217】

主要および副次エンドポイント
主な目的は、６ヵ月間にわたって、フォンタン生理機能を呈する青年における運動能力に対するウデナフィルの効果を決定することであった。主要転帰は、ベースラインから２６週の訪問までのピーク運動時の酸素消費量（ピークＶＯ_２）における変化における群間の差であった。運動の副次的転帰には、最大労作時の追加の測定値における変化、ならびに換気性無酸素閾値（ＶＡＴ）での準最大運動の測定値における変化における群間の差が含まれていた。運動試験に関する値の全ての測定を、個々の参加施設における運動生理学者および医師によって最初に行った。その後これらを、終了前に施設の運動チームと共同で、訓練済みの２名のレビュアーのうちの１名によって、各施設において盲検様式で正確性に関してレビューした（ＭＧＭ、ＳＭＰ）。ピークＶＯ_２とＶＡＴ時のＶＯ_２の両方に関しては、身体習慣における短期変化に基づく交絡の導入を回避するために、指数化されていない酸素消費量を評価した。体重に関して補正した酸素消費量の分析は表５に含まれている。

【0218】

【表6】

【0219】

臨床的副次的目的に関する主要転帰には、収縮期および拡張期心室機能の心エコー検査由来測定値である心筋パフォーマンス指数（ＭＰＩ）における変化における群間の差、末梢血管機能のＰＡＴ由来測定値である対数変換された反応性充血指数（ｌｎＲＨＩ）における変化、および対数変換された血清ＢＮＰレベルにおける変化が含まれていた。これらの副次的転帰は、それぞれに関する測定をコアラボで行った。安全性を、研究コーディネーターアウトリーチの事前に指定されたプロトコールに従って収集された有害事象報告、ならびに各施設における研究チームのメンバーとのその場限りの患者および家族コミュニケーションを介してモニターした。

【0220】

統計分析
ベースラインから２６週の試験までのピークＶＯ_２の変化における平均処置の差を１０％検出するために９０％のパワーを考慮し、第１種過誤を０．０５とするために、１治療群あたり２００名の参加者のサンプルサイズを選択した。本発明者らは、ベースライン標準偏差が７．２３５ｍｌ／ｋｇ／分であり、ピークＶＯ_２測定値間の相関が０．３３であり、脱落および試験未完了率が１０％であり、２６週目の運動試験で最大努力に達することができなかった参加者が１５％であると仮定した。これらの仮定は過去のデータに基づくものであり、参加者内の相関および最大努力に達することができなかったことを評価するための保守的なアプローチを反映するものであり、分析は２つのサンプルの独立平均ｔ検定を使用して行った。一次分析では、処置の意図の集団を使用して、処置治療群間の主要転帰の変化における差を評価した。心室の形態（左単一対右単一または混合）および処置群を固定因子とし、ベースラインピークＶＯ_２を連続共変量とし、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いてこの差を評価した。２６週の訪問時のデータがないものに関しては、この値をベースライン値に等しい（変化なし）としてインピュテーションした。アルファレベルを０．０５で設定し、両側検定を行った。全ての統計的分析を、ＳＡＳ統計ソフトウェア９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．、ケアリー、ノースカロライナ州）を使用して行った。副次的分析には、プロトコールを完了することに成功し、それぞれの副次的エンドポイントで測定可能な値を有する参加者が含まれていた。連続的なデータポイントの副次的転帰を主要転帰に記載した様式で分析した。換気性無酸素閾値における所見の一般化可能性を評価するために、人口統計学的および臨床的特性をＶＡＴにおいてＶＯ_２データが対になっていない参加者とコホートの残りを含む参加者との間でスチューデントｔ検定およびフィッシャーの正確検定を使用して比較した。フィッシャーの正確検定は、ウデナフィルとプラセボコホートとの間の有害事象を比較するために使用した。

【0221】

結果
参加者：２０１６年７月から２０１８年５月まで、３０カ所の施設で１３７６名の患者をスクリーニングした。図１Ｂ。これらのうち、２００名をウデナフィルに無作為に割り当て、２００名をプラセボに割り当てた。無作為化時の平均年齢は１５．５歳であり、平均身長は１６３．６ｃｍであり、平均体重は５８．１ｋｇであった。参加者の６０パーセントは男性であり、８１％が自身の人種的アイデンティティを白人と述べた。プラセボ群におけるものは、ウデナフィル群におけるものと比較して身長が高かったが、それ以外のベースラインの特性は表６において群間で類似していた。

【0222】

【表7】

【0223】

運動測定値
安静時、準最大および最大運動測定値を表２に示す。ベースライン試験時の全ての参加者および２６週目の試験時の３７９名の参加者（ウデナフィル群１８９名、プラセボ群１９０名）に関する最大運動データは利用可能であった。２６週目の試験時にデータが存在しない理由には、患者の脱落またはデータ捕捉におけるエラー（ｎ＝１４）および参加者がＲＥＲ１．１０以上を生成できないこと（ｎ＝７）が含まれていた。ウデナフィルとプラセボ群との間では、安静時心拍数、呼吸数、または収縮期血圧におけるベースラインから２６週の試験までの変化における差は認められなかった。ベースライン時（薬物曝露前）のピーク分換気量は、プラセボ群において多かったが、群間の分換気量の変化における差は認められなかった。ウデナフィル群において、安静時酸素飽和度におけるわずかではあるが統計的に有意な増加および拡張期血圧におけるわずかではあるが統計的に有意な減少が認められた。

【0224】

最大運動時の分析によって、プラセボ群におけるピークＶＯ_２の３．７ｍＬ／分の減少（－０．２％）と比較して、ウデナフィル群における４４ｍＬ／分（２．８％）の増加が実証されたが、差は統計的有意性までには到達しなかった。図２Ａ～２Ｂ、ｐ＝０．０７１。３５１名の参加者のうち、ウデナフィル群において１７０名およびプラセボ群において１８１名に関する、ＶＡＴ時のＶＯ_２を計算するための代謝データが利用可能であった。より大きなコホートと比較して、このサブ群のベースラインにおける人口統計学的または臨床的特性に差は認められなかった。表７。ＶＡＴデータにおいて対のＶＯ_２を有する者に関しては、プラセボ群における９ｍＬ／分（－０．８％）の減少と比較して、ウデナフィル群において２９．７ｍＬ／分（２．８５％）の統計的に有意な改善が認められた。図３Ａ～３Ｂ、ｐ＝０．０２３。ＶＡＴ時に測定された二酸化炭素の換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ_２）は、プラセボ群における０．０５と比較して、ウデナフィル群において０．８に有意に減少し（換気性効率が改善され）（ｐ＝０．０１１４）、同時に仕事率は、プラセボ群における０．３１ワット（０．５％）と比較して、ウデナフィル群において３．５ワット（５．２％）有意に改善された。図４Ａ～４Ｂ、ｐ＝０．０２９。

【0225】

【表8】

【0226】

副次的目的
２５０名の参加者（６３％）のうち、ウデナフィル群において１２２名およびプラセボ群において１２８名で、ＭＰＩの測定値に関する対の心エコーデータが利用可能であった。表３。プラセボ群（＋０．０１増加、改善なし）と比較して、ウデナフィル処置群（－０．０２減少、改善）のＭＰＩにおいて統計的に有意な変化（減少は改善を示す）が認められた（ｐ＝０．０２８）。対のＰＡＴ由来血管機能データは、３２８名の参加者（８１％）のうち、ウデナフィル群において１６３名およびプラセボ群において１６５名で利用可能であった。ウデナフィルとプラセボ群の両方のｌｎＲＨＩにおいて有意な改善は認められなかった（０．０７対０．０５、ｐ＝０．５９）。血清ＢＮＰレベルの対の測定値は、３７８名の参加者（９５％）のうち、ウデナフィル群において１８７名およびプラセボ群において１９１名で利用可能であった。ｌｏｇ血清ＢＮＰレベルにおける変化は群間で違いはなかった（ｐ＝０．１８）。

【0227】

安全性および耐容性
ウデナフィルおよびプラセボは、研究参加者によって十分な耐容性が示された。研究コホートにおける死亡者は認められなかった。合計２４名の参加者（６％）のうち、ウデナフィル群において１４名およびプラセボ群において１０名が重篤な有害事象を経験した。ウデナフィル群において３件の事象、プラセボ群において２件の事象が認められ、これらは被験薬物と可能性がある、ほぼ確実な、または明確な関連を有すると考えられた。ウデナフィル群において発生したものには、片側網膜動脈および静脈血栓症、一過性の下肢両麻痺、ならびに一過性の呼吸困難が含まれていた。被験薬物と可能性がある、ほぼ確実な、または明確な関連を有すると考えられる頻繁で非重篤な有害事象を表４に挙げる。頭痛、顔面潮紅、腹痛、鼻出血、および勃起（男性参加者）は、ウデナフィル群においてより一般的であった。持続勃起症のエピソードは報告されなかった。全ての他の有害事象は、群間で類似の頻度で発生した。

【0228】

考察
ＦＵＥＬトライアルは、フォンタン手術が行われたＳＶＨＤを呈する小児におけるウデナフィルの第ＩＩＩ相臨床的トライアルであった。ウデナフィル群のピークＶＯ_２における相対的な改善は、処置治療群間で比較した場合に統計的有意性に到達しなかったが、ウデナフィルを用いた処置は、事前に指定された副次的成果測定値である準最大運動において統計的に有意な改善につながった。ウデナフィルに無作為化された参加者は、酸素消費量、仕事率、無酸素閾値での換気性効率、および心筋パフォーマンス指数において優れた増加を有していた。ＰＡＴ由来反応性充血指数における相対的な改善は認められなかった。全体的に、ウデナフィルは、ＰＤＥ５阻害剤療法と関連することが既知のものに限定される重篤な有害事象および副作用をほぼ伴わずに十分な耐容性が示された。Goldberg DJ, French B, McBride MG, Marino BS, Mirarchi N, Hanna BD, Wernovsky G, Paridon SM and Rychik J. Impact of oral sildenafil on exercise performance in children and young adults after the fontan operation: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Circulation. 123(11):1185-1193 (May 22 2011)；Goldberg DJ, Zak V, Goldstein BH, McCrindle BW, Menon SC, Schumacher KR, Payne RM, Rhodes J, McHugh KE, Penny DJ, Trachtenberg F, Hamstra MS, Richmond ME, Frommelt PC, Files MD, Yeager JL, Pemberton VL, Stylianou MP, Pearson GD, Paridon SM and Pediatric Heart Network I. Design and rationale of the Fontan Udenafil Exercise Longitudinal (FUEL) trial. Am Heart J. 201:1-8 (Jul 2018)；およびChang HJ, Song S, Chang SA, Kim HK, Jung HO, Choi JH, Lee JS, Kim KH, Jeong JO, Lee JH and Kim DK. Efficacy and Safety of Udenafil for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: a Placebo-controlled, Double-blind, Phase IIb Clinical Trial. Clin Ther. 41(8):1499-1507 (Aug 2019)。

【0229】

フォンタン手術およびその改良は、別の面では終末期のＳＶＨＤを呈する多数の患者の生存につながったが、その手順によって作成された循環には固有の生理学的欠陥があり：中心静脈圧は慢性的に上昇し、心拍出量は慢性的に低下する。Gewillig M and Goldberg DJ. Failure of the fontan circulation. Heart Fail Clin. 10(1):105-116 (Jan 2014)；Egbe AC, Connolly HM, Miranda WR, Ammash NM, Hagler DJ, Veldtman GR and Borlaug BA. Hemodynamics of Fontan Failure: The Role of Pulmonary Vascular Disease. Circ Heart Fail. 10(12): e004515 (Sept. 2017)；およびGewillig M, Brown SC, Eyskens B, Heying R, Ganame J, Budts W, La Gerche A and Gorenflo M. The Fontan circulation: who controls cardiac output? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 10(3):428-433 (Mar 2010)。フォンタン循環における心血管効率の基本的な制限は多く、通常、肺血管抵抗性における異常、単心室の拡張期機能、全身および肺血管内皮の機能不全、病理学的血管リモデリングなどを含む。Egbe AC, Connolly HM, Miranda WR, Ammash NM, Hagler DJ, Veldtman GR and Borlaug BA. Hemodynamics of Fontan Failure: The Role of Pulmonary Vascular Disease. Circ Heart Fail. 10(12): e004515 (Sept. 2017)；Averin K, Hirsch R, Seckeler MD, Whiteside W, Beekman RH, 3rd and Goldstein BH. Diagnosis of occult diastolic dysfunction late after the Fontan procedure using a rapid volume expansion technique. Heart. 102(14):1109-1114 (Jul 15 2016)；Goldstein BH, Connor CE, Gooding L and Rocchini AP. Relation of systemic venous return, pulmonary vascular resistance, and diastolic dysfunction to exercise capacity in patients with single ventricle receiving fontan palliation. Am J Cardiol. 105(8):1169-1175 (Apr 15 2010)；Hays BS, Baker M, Laib A, Tan W, Udholm S, Goldstein BH, Sanders SP, Opotowsky AR and Veldtman GR. Histopathological abnormalities in the central arteries and veins of Fontan subjects. Heart. 104(4):324-331 (Feb 2018)；Khambadkone S, Li J, de Leval MR, Cullen S, Deanfield JE and Redington AN. Basal pulmonary vascular resistance and nitric oxide responsiveness late after Fontan-type operation. Circulation. 107(25):3204-3208 (Jul 1 2003)；Mitchell MB, Campbell DN, Ivy D, Boucek MM, Sondheimer HM, Pietra B, Das BB and Coll JR. Evidence of pulmonary vascular disease after heart transplantation for Fontan circulation failure. J Thorac Cardiovasc Surg. 128(5):693-702 (Nov 2004)；およびSarkola T, Jaeggi E, Slorach C, Hui W, Bradley T and Redington AN. Assessment of vascular remodeling after the Fontan procedure using a novel very high resolution ultrasound method: arterial wall thinning and venous thickening in late follow-up. Heart Vessels. 28(1):66-75 (Jan 2013)。

【0230】

循環の各病理学的特徴は潜在的な治療標的を表しうるが、肺血管抵抗性を低下させるように設計された薬剤を用いた薬物療法は、その広範な耐容性、肺高血圧の処置に関するその有効性、およびフォンタン後の心拍出量のモジュレーターとしての肺血管抵抗性の特有の役割を考慮すると、直感的に理にかなっている。Egbe AC, Connolly HM, Miranda WR, Ammash NM, Hagler DJ, Veldtman GR and Borlaug BA. Hemodynamics of Fontan Failure: The Role of Pulmonary Vascular Disease. Circ Heart Fail. 10(12): e004515 (Sept. 2017)。

【0231】

フォンタン循環を有するものにおける他の肺血管拡張薬を用いた以前の研究は曖昧であった。Agnoletti G, Gala S, Ferroni F, Bordese R, Appendini L, Pace Napoleone C and Bergamasco L. Endothelin inhibitors lower pulmonary vascular resistance and improve functional capacity in patients with Fontan circulation. J Thorac Cardiovasc Surg. 153(6):1468- 1475 (Jun 2017)；Goldberg DJ, French B, McBride MG, Marino BS, Mirarchi N, Hanna BD, Wernovsky G, Paridon SM and Rychik J. Impact of oral sildenafil on exercise performance in children and young adults after the fontan operation: a randomized, double-blind, placebo- controlled, crossover trial. Circulation. 123(11):1185-1193 (May 22 2011)；Hebert A, Mikkelsen UR, Thilen U, Idorn L, Jensen AS, Nagy E, Hanseus K, Sorensen KE and Sondergaard L. Bosentan improves exercise capacity in adolescents and adults after Fontan operation: the TEMPO (Treatment With Endothelin Receptor Antagonist in Fontan Patients, a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study Measuring Peak Oxygen Consumption) study. Circulation. 130(23):2021-2030 (Dec 2 2014)；Mori H, Park IS, Yamagishi H, Nakamura M, Ishikawa S, Takigiku K, Yasukochi S, Nakayama T, Saji T and Nakanishi T. Sildenafil reduces pulmonary vascular resistance in single ventricular physiology. Int J Cardiol. 221:122-127 (Oct 15 2016)；Rhodes J, Ubeda-Tikkanen A, Clair M, Fernandes SM, Graham DA, Milliren CE, Daly KP, Mullen MP and Landzberg MJ. Effect of inhaled iloprost on the exercise function of Fontan patients: a demonstration of concept. Int J Cardiol. 168(3):2435-2440 (Oct 3 2013)；Schuuring MJ, Vis JC, van Dijk AP, van Melle JP, Vliegen HW, Pieper PG, Sieswerda GT, de Bruin-Bon RH, Mulder BJ and Bouma BJ. Impact of bosentan on exercise capacity in adults after the Fontan procedure: a randomized controlled trial. Eur J Heart Fail. 15(6):690-698 (Jun 2013)；Tunks RD, Barker PC, Benjamin DK, Jr., Cohen-Wolkowiez M, Fleming GA, Laughon M, Li JS and Hill KD. Sildenafil exposure and hemodynamic effect after Fontan surgery. Pediatr Crit Care Med. 15(1):28-34 (Jan 2014)；Van De Bruaene A, La Gerche A, Claessen G, De Meester P, Devroe S, Gillijns H, Bogaert J, Claus P, Heidbuchel H, Gewillig M and Budts W. Sildenafil improves exercise Hemodynamics in Fontan patients. Circ Cardiovasc Imaging. 7(2):265-273 (Mar 2014)；Goldberg DJ, French B, Szwast AL, McBride MG, Marino BS, Mirarchi N, Hanna BD, Wernovsky G, Paridon SM and Rychik J. Impact of sildenafil on echocardiographic indices of myocardial performance after the Fontan operation. Pediatr Cardiol. 33(5):689-696 (Jun 2012)；およびGiardini A, Balducci A, Specchia S, Gargiulo G, Bonvicini M and Picchio FM. Effect of sildenafil on haemodynamic response to exercise and exercise capacity in Fontan patients. Eur Heart J. 29(13):1681-1687 (Jul 2008)。肺血管拡張薬の様々なクラスにわたる多数の小規模単一施設研究によって単回用量後の急性的な改善が実証されてきたが、これらの持続性の効果または慢性的な使用は検討されていなかった。Rhodes J, Ubeda-Tikkanen A, Clair M, Fernandes SM, Graham DA, Milliren CE, Daly KP, Mullen MP and Landzberg MJ. Effect of inhaled iloprost on the exercise function of Fontan patients: a demonstration of concept. Int J Cardiol. 168(3):2435-2440 (Oct 3 2013)；Tunks RD, Barker PC, Benjamin DK, Jr., Cohen-Wolkowiez M, Fleming GA, Laughon M, Li JS and Hill KD. Sildenafil exposure and hemodynamic effect after Fontan surgery. Pediatr Crit Care Med. 15(1):28-34 (Jan 2014)；Van De Bruaene A, La Gerche A, Claessen G, De Meester P, Devroe S, Gillijns H, Bogaert J, Claus P, Heidbuchel H, Gewillig M and Budts W. Sildenafil improves exercise Hemodynamics in Fontan patients. Circ Cardiovasc Imaging. 7(2):265-273 (Mar 2014)；およびGiardini A, Balducci A, Specchia S, Gargiulo G, Bonvicini M and Picchio FM. Effect of sildenafil on haemodynamic response to exercise and exercise capacity in Fontan patients. Eur Heart J. 29(13):1681-1687 (Jul 2008)。フォンタン後、青年および成人におけるエンドセリン受容体拮抗薬の使用を評価した２つの中規模研究が存在したが、これら２つのトライアルによって矛盾する結果が実証されており、このコホートにおける第Ｉ相試験は行われなかった。Hebert A, Mikkelsen UR, Thilen U, Idorn L, Jensen AS, Nagy E, Hanseus K, Sorensen KE and Sondergaard L. Bosentan improves exercise capacity in adolescents and adults after Fontan operation: the TEMPO (Treatment With Endothelin Receptor Antagonist in Fontan Patients, a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study Measuring Peak Oxygen Consumption) study. Circulation. 130(23):2021-2030 (Dec 2 2014)；およびSchuuring MJ, Vis JC, van Dijk AP, van Melle JP, Vliegen HW, Pieper PG, Sieswerda GT, de Bruin-Bon RH, Mulder BJ and Bouma BJ. Impact of bosentan on exercise capacity in adults after the Fontan procedure: a randomized controlled trial. Eur J Heart Fail. 15(6):690-698 (Jun 2013)。更に、利点を示唆する研究においてこの利点はヘモグロビンレベルの低下と関連しており、これは薬物の推定される利点を相殺する可能性が高い副作用であった。Hebert A, Mikkelsen UR, Thilen U, Idorn L, Jensen AS, Nagy E, Hanseus K, Sorensen KE and Sondergaard L. Bosentan improves exercise capacity in adolescents and adults after Fontan operation: the TEMPO (Treatment With Endothelin Receptor Antagonist in Fontan Patients, a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study Measuring Peak Oxygen Consumption) study. Circulation. 130(23):2021-2030 (Dec 2 2014)。ＦＵＥＬトライアルは、フォンタン緩和後のＳＶＨＤを呈する青年における第Ｉ相臨床試験によって決定された用量での特定の肺血管拡張薬の使用と関連する生理学的利点を示唆するための最初の大規模多施設研究である。Goldberg, D.et al.: Results of the FUEL Trial. Circulation. 2020 Feb 25;141:641-651；およびGoldberg, D. et al.: Correction to: Results of the FUEL Trial. Circulation. 2020 Jul 14;142(2):e31を更に参照されたく、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

【0232】

フォンタン生理機能を伴う生活の課題は、運動パフォーマンスの評価によって十分に実証された。フォンタン生理機能を呈する青年は、健常な同世代のものと比較して運動能力が低下しており、差は経時的に強調され、入院率および心不全症候の増加と関連している。Fernandes SM, McElhinney DB, Khairy P, Graham DA, Landzberg MJ and Rhodes J. Serial cardiopulmonary exercise testing in patients with previous Fontan surgery. Pediatr Cardiol. 31(2):175-180 (Feb 2010)；Giardini A, Hager A, Pace Napoleone C and Picchio FM. Natural history of exercise capacity after the Fontan operation: a longitudinal study. Ann Thorac Surg. 85(3):818-21 (Mar 2008)；Jenkins PC, Chinnock RE, Jenkins KJ, Mahle WT, Mulla N, Sharkey AM and Flanagan MF. Decreased exercise performance with age in children with hypoplastic left heart syndrome. J Pediatr. 152(4):507-512 (Apr 2008)；Paridon SM, Mitchell PD, Colan SD, Williams RV, Blaufox A, Li JS, Margossian R, Mital S, Russell J, Rhodes J and Pediatric Heart Network I. A cross-sectional study of exercise performance during the first 2 decades of life after the Fontan operation. J Am Coll Cardiol. 52(2):99-107 (Jul 8 2008)；Atz AM, Zak V, Mahony L, Uzark K, D'Agincourt N, Goldberg DJ, Williams RV, Breitbart RE, Colan SD, Burns KM, Margossian R, Henderson HT, Korsin R, Marino BS, Daniels K, McCrindle BW and Pediatric Heart Network I. Longitudinal Outcomes of Patients With Single Ventricle After the Fontan Procedure. J Am Coll Cardiol. 69(22):2735-2744 (Jun 6 2017)；Diller GP, Dimopoulos K, Okonko D, Li W, Babu-Narayan SV, Broberg CS, Johansson B, Bouzas B, Mullen MJ, Poole-Wilson PA, Francis DP and Gatzoulis MA. Exercise intolerance in adult congenital heart disease: comparative severity, correlates, and prognostic implication. Circulation. 112(6):828-35 (Aug 9 2005)；Diller GP, Giardini A, Dimopoulos K, Gargiulo G, Muller J, Derrick G, Giannakoulas G, Khambadkone S, Lammers AE, Picchio FM, Gatzoulis MA and Hager A. Predictors of morbidity and mortality in contemporary Fontan patients: results from a multicenter study including cardiopulmonary exercise testing in 321 patients. Eur Heart J. 31(24):3073-3083 (Dec 2010)；Cunningham JW, Nathan AS, Rhodes J, Shafer K, Landzberg MJ and Opotowsky AR. Decline in peak oxygen consumption over time predicts death or transplantation in adults with a Fontan circulation. Am Heart J. 189:184-192 (Jul 2017)；およびUdholm S, Aldweib N, Hjortdal VE and Veldtman GR. Prognostic power of cardiopulmonary exercise testing in Fontan patients: a systematic review. Open Heart. 5(1):e000812 (Jul 2018)。年齢および性別に関して予測される５０％を下回る運動能力は、循環関連の病的状態が一般的になるおよその閾値であり、典型的には３０代の間に生じるが、それより早く生じる場合がある。Diller GP, Giardini A, Dimopoulos K, Gargiulo G, Muller J, Derrick G, Giannakoulas G, Khambadkone S, Lammers AE, Picchio FM, Gatzoulis MA and Hager A. Predictors of morbidity and mortality in contemporary Fontan patients: results from a multicenter study including cardiopulmonary exercise testing in 321 patients. Eur Heart J. 31(24):3073-3083 (Dec 2010)。運動能力を改善する能力は、改善されたより一般的な循環機能のマーカーとして、フォンタン手順が行われたものの長期健康にとって重要である可能性が高い。このトライアルは、ウデナフィルが、フォンタン患者における薬理学的介入後の運動能力の重要な測定値を改善する助けとなる場合があることを示唆する。

【0233】

ＦＵＥＬトライアルでは、ピークＶＯ_２の測定が比較的容易であり、ピークＶＯ_２が心イベントに関して許容される代用物として以前のトライアルにおいて使用されていたため、ピークＶＯ_２における変化を検出するように検出力を設定した。Dallaire F, Wald RM and Marelli A. The Role of Cardiopulmonary Exercise Testing for Decision Making in Patients with Repaired Tetralogy of Fallot. Pediatr Cardiol. 38(6):1097- 1105 (Aug 2017)；Mancini D, LeJemtel T and Aaronson K. Peak VO(2): a simple yet enduring standard. Circulation. 101(10):1080-1082 (Mar 2000)；Okonko DO, Grzeslo A, Witkowski T, Mandal AK, Slater RM, Roughton M, Foldes G, Thum T, Majda J, Banasiak W, Missouris CG, Poole-Wilson PA, Anker SD and Ponikowski P Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol. 51(2):103-112 (Jan 15 2008)；およびRedfield MM, Chen HH, Borlaug BA, Semigran MJ, Lee KL, Lewis G, LeWinter MM, Rouleau JL, Bull DA, Mann DL, Deswal A, Stevenson LW, Givertz MM, Ofili EO, O'Connor CM, Felker GM, Goldsmith SR, Bart BA, McNulty SE, Ibarra JC, Lin G, Oh JK, Patel MR, Kim RJ, Tracy RP, Velazquez EJ, Anstrom KJ, Hernandez AF, Mascette AM, Braunwald E and Trial R. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA. 309(12):1268-1277 (Mar 27 2013)。しかし、ピークＶＯ_２は、多くの心血管病態の代用物として有用でありうるが、フォンタン手術後のエンドポイントとしてそれほど妥当ではない場合がある。この特有の生理機能において、右心室の収縮というよりはむしろ中心静脈圧が経肺血流量の、従って心拍出量の主なドライバーである。Gewillig M and Goldberg DJ. Failure of the fontan circulation. Heart Fail Clin. 10(1):105-116 (Jan 2014)；Egbe AC, Connolly HM, Miranda WR, Ammash NM, Hagler DJ, Veldtman GR and Borlaug BA. Hemodynamics of Fontan Failure: The Role of Pulmonary Vascular Disease. Circ Heart Fail. 10(12): e004515 (Sept. 2017)；Gewillig M, Brown SC, Eyskens B, Heying R, Ganame J, Budts W, La Gerche A and Gorenflo M. The Fontan circulation: who controls cardiac output? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 10(3):428-433 (Mar 2010)；およびGoldberg DJ, Avitabile CM, McBride MG and Paridon SM. Exercise capacity in the Fontan circulation. Cardiol Young. 23(6):824-830 (Dec 2013)。心拍出量の要求は労作とともに増大することから、フォンタン循環における中心静脈圧は上昇してその要求を満たす必要があるが、最終的にはそれを越えて更には上昇できない臨界上限に到達する。Navaratnam D, Fitzsimmons S, Grocott M, Rossiter HB, Emmanuel Y, Diller GP, Gordon-Walker T, Jack S, Sheron N, Pappachan J, Pratap JN, Vettukattil JJ and Veldtman G. Exercise-Induced Systemic Venous Hypertension in the Fontan Circulation. Am J Cardiol. 117(10):1667-1671 (May 15, 2016)。準最大労作では、中心静脈圧の上昇はこの生理学的上限に到達せず、従ってこのレベルでの運動での結果は、肺血管系の薬理学的操作に対して感度がより高いことがある。これは、ピーク運動と比較して無酸素閾値での酸素消費量と仕事率の両方の比較的高い比率によって実証され、運動中の中心静脈圧の変化が極めて少なく、ＶＡＴ時のＶＯ_２およびピークＶＯ_２における改善または減少が通常同等である傾向にある肺下心室を伴うものに関する生理機能とは異なっている。

【0234】

ここで報告された所見の重要性にもかかわらず、このトライアルには限界がある。第１に、参加者の負担を最小限にするため、研究デザインには、血液動態の詳細な測定値、例えば、心臓磁気共鳴イメージングまたは侵襲的カテーテル法研究で得ることができるものが含まれていなかった。更に、ＰＡＴ成果の評価では、ウデナフィルのプラセボに対する利点は示されなかった。［？］更にこれらの研究によって提供された複数の測定値の検証は、この初回分析では行われなかったが、将来の分析の対象となるであろう。最後に、ＦＵＥＬトライアルの期間が安全性の長期評価の妨げとなったが、これは継続中のＦＵＥＬ非盲検延長研究によって取り組まれているところである。

【0235】

標準的な治療法に加えてウデナフィルを用いた処置（８７．５ｍｇ１日２回）は、ピーク運動時の酸素消費量における統計的に有意な改善と関連しなかったが、換気性無酸素閾値における運動パフォーマンスの複数の測定において統計的に有意な改善を実証した。フォンタン患者に関する測定可能な生理学的利点を実証するための最初の大規模多施設プラセボ対照無作為化トライアルとして、ＦＵＥＬトライアルは５０年近くにわたるフォンタン循環の経験において画期的な出来事を表し、官民パートナーシップによって先天性の心疾患における科学を進展させることができる方法のモデルとして役割を果たす。更に研究は、ウデナフィルがＳＶＨＤを呈するより大きなコホート内の部分集団に選択的に有益であるかどうかを決定し、処置の長期耐容性および安全性を評価することを保証する。

【0236】

この実施例２に挙げられる本開示は、本明細書において完全に述べられたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

【0237】

[実施例３]
ウデナフィル錠剤の製剤
８７．５ｍｇのウデナフィルを含む錠剤の例示的な製剤を表８に詳述する。表８に報告するウデナフィル製剤を、上記実施例１および２で論じたＦＵＥＬトライアルにおいてに登録されたフォンタン患者に使用した。

【0238】

【表9】

【0239】

[実施例４]
フォンタン緩和を伴うＳＶＨＤ対象における心筋パフォーマンスの心エコーインデックスに対するウデナフィルの効果
ＦＵＥＬトライアルの目的は、フォンタン外科手術後の機能的単心室生理機能を呈する約１２歳から約１８歳の青年における心筋パフォーマンスの心エコー測定値に対するウデナフィルの効果を決定することである。ＦＵＥＬトライアルは、無作為化二重盲検プラセボ対象トライアルであり、米国（２６）、カナダ（２）、および韓国（２）にある３０カ所の様々な施設で、フォンタン手術後の約１２歳から約１８歳の青年において行われた。フォンタン患者は、プラセボまたはウデナフィル（８７．５ｍｇ１日２回）を２６週間受けるように無作為化した。

【0240】

各対象は、開始時および２６週の最後に心エコー図を受けた。ＭＰＩの測定値に関する対の心エコーデータは、２５０名の参加者（６３％）のうち、ウデナフィル群において１２２名およびプラセボ群において１２８名で利用可能であった。表３。プラセボ群（＋０．０１増加、改善なし）と比較して、ウデナフィル処置治療群（－０．０２減少、改善）のＭＰＩにおいて統計的に有意な変化が認められた（ｐ＝０．０２８）。ＭＰＩにおける変化は、単機能優位心室の流入路および流出路の血液プールドップラー評価から得られた速度によって決定した。全ての測定は、ウィスコンシン州の小児病院のコアラボでの心エコー法によって行った。ウデナフィルで処置された対象によって、同じ期間にわたってプラセボを摂取した対象と比較して、自身の心筋パフォーマンス指数（ＭＰＩ）における統計的に有意な改善（減少は改善を示す）が実証された、ｐ＝０．０２８。

【0241】

これらのデータによって、プラセボ群と比較して、ウデナフィル群のＭＰＩにおける改善が実証される（－０．０２対＋０．０１、ｐ＝０．０２８）。心筋パフォーマンスは、フォンタン外科手術を受けたＳＶＨＤを呈するものを含む、ＳＶＨＤを呈するものの長期健康における重要な因子であり、生理機能のこの態様における改善は、運動パフォーマンスで言及された改善を補完し、ウデナフィルを用いた処置の利点が多因子性でありうることを示唆する。

【0242】

米国特許出願第１４／７８８，２１１号明細書、米国特許公開第２０１９／００３００３７号明細書、米国特許第１０，１３７，１２８号明細書、および米国特許出願第１５／８８７，５２３号明細書、米国特許公開第２０１８／０１６９１０３号明細書、米国特許第１０，６５３，６９８号明細書、Goldberg, D.J. et al.: Results of the FUEL Trial. Circulation. 141:641-651 (February 25, 2020)、およびGoldberg, D.J. et al.: Correction to: Results of the FUEL Trial. Circulation. 142:e31 (July, 14, 2020)を含む、本明細書においてリスト化された、言及する、および／または挙げる全ての特許、特許文書、論文、抄録、正誤表、および刊行物を含む全ての開示は、それぞれが本明細書において個々におよび完全に組み込まれ記載されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。

【0243】

「関連出願」で挙げられる他の関連する先に提出された出願と矛盾する場合、定義を含むこの本明細書を優先するべきである。

【0244】

[実施例５]
ＦＡＬＤトライアル
ＦＡＬＤトライアルは上記で考察したように行った。トライアルの結果も、表ＡおよびＢの考察を含めて上記で考察しており、結果はそこに図示している。

【0245】

チャート１Ａ（図８Ａ）および１Ｂ（図８Ｂ）は、測定可能なベースライン値と測定可能な５２週の値の両方を有する全ての対象に関するベースラインスコアと比較して、ＥＬＦスコアにおけるパーセント変化を示す散布図である。ＥＬＦスコアが減少した対象は、ゼロラインより下にプロットされている。ＥＬＦスコアが増加した対象はゼロラインより上にプロットされている。Ｕ＋コホート患者の約９４％はＥＬＦスコアが改善された。

【0246】

コホート（Ｎ）＝Ｕ＋（７８週間ウデナフィルで処置された対象）でラベル付けされた散布図において、３１名の対象のうち２名を除く全てでＥＬＦスコアが減少（改善）した。コホート（Ｎ）＝Ｕ－（５２週間ウデナフィルで処置された対象）でラベル付けされた散布図において、４０名のうち約３０名の対象（７５％）はＥＬＦスコアが減少（改善）した。全体的に、対象のうちの約８４％はＥＬＦスコアが改善した。７８週間ウデナフィルで処置された対象は、５２週間ウデナフィルで処置されたものに比べ、より大きなパーセンテージでＥＬＦスコアが改善した。

【0247】

個々の参加者の対のデータは、本出願の付属書類Ａとして添付されている。

【0248】

本発明への様々な改良および変更は、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく当業者であれば明らかになるであろう。例示の実施形態および実施例は、例としてのみ提供され、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。本発明の範囲は、以下に示す特許請求の範囲によってのみ限定される。

【0249】

【表10-1】

【0250】

【表10-2】

【0251】

【表11】

【0252】

【表12】

【0253】

【表13】

【0254】

【表14-1】

【0255】

【表14-2】

【0256】

【表14-3】

【0257】

【表14-4】

【0258】

【表14-5】

【0259】

【表14-6】

【0260】

【表14-7】

【0261】

【表14-8】

【0262】

【表14-9】

【0263】

【表14-10】

【0264】

【表14-11】

【0265】

【表14-12】

【0266】

【表15-1】

【0267】

【表15-2】

【0268】

【表15-3】

【0269】

【表15-4】

【0270】

【表15-5】

【0271】

【表15-6】

【0272】

【表15-7】

【0273】

【表15-8】

【0274】

【表15-9】

【0275】

【表15-10】

【0276】

【表15-11】

【0277】

【表15-12】

【0278】

【表15-13】

【0279】

【表15-14】

【0280】

【表15-15】

【0281】

【表15-16】

【0282】

参考文献：これらの内容は参照により組み込まれる。

【0283】

【表16-1】

【0284】

【表16-2】

【図1-1】

【図1-2】

【図2-1】

【図2-2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4-1】

【図4-2】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8-1】

【図8-2】

【図9】

【国際調査報告】