特表 2024-533159 糖尿病を治療するための抗ＣＤ３抗体およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を含む方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-12

(54)【発明の名称】糖尿病を治療するための抗ＣＤ３抗体およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を含む方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240905BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20240905BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20240905BHJP

   A61K 31/135 20060101ALI20240905BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20240905BHJP

   C12N 9/99 20060101ALN20240905BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20240905BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61K45/00

A61P3/10

A61P43/00 121

A61K31/192

A61K31/167

A61K31/135

A61K31/437

C12N9/99 ZNA

C07K16/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024513921

(86)(22)【出願日】2022-09-13

(85)【翻訳文提出日】2024-04-10

(86)【国際出願番号】 US2022043383

(87)【国際公開番号】W WO2023039295

(87)【国際公開日】2023-03-16

(31)【優先権主張番号】63/243,666

(32)【優先日】2021-09-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/318,363

(32)【優先日】2022-03-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521155829

【氏名又は名称】プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＶＥＮＴＩＯＮ ＢＩＯ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】フランシスコ・レオン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA14

4C084ZC35

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

4C085GG06

4C085GG08

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZC35

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA24

4C206FA05

4C206GA02

4C206GA31

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA72

4C206MA86

4C206NA14

4C206ZC35

4C206ZC75

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA22

4H045EA27

4H045FA74

(57)【要約】

本明細書では、１型糖尿病を治療するための方法および組成物が提供される。また、本明細書では、１型糖尿病の発症を予防するかまたは遅延させるための方法および組成物も提供される。一部の実施形態では、このような方法は、それを必要とする対象にテプリズマブの１２日間～１４日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で投与する工程と、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程とを含むことができる。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

臨床的１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）治療する方法であって、
それを必要とする対象に、
テプリズマブの１２日間～１４日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で；ならびに
ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量
を、投与する工程を含む方法。

【請求項2】

総用量は約９０００から約９５００μｇ／ｍ^２の間である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

それを必要とする対象にテプリズマブの１２日間コースを投与する工程を含み、
１２日間コースは、１日目にテプリズマブ１０６μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２５μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に８５０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、
総用量は約９０３１μｇ／ｍ^２である、
請求項１に記載の方法。

【請求項4】

それを必要とする対象にテプリズマブの１２日間コースを投与する工程を含み、
１２日間コースは、１日目にテプリズマブ２１１μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２３μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に８４０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、
総用量は約９０３４μｇ／ｍ^２である、
請求項１に記載の方法。

【請求項5】

テプリズマブの第１のおよび第２の１２日間コースを投与する工程を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

第１のおよび第２の１２日間コースは約６カ月の間隔で投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

それを必要とする対象に、テプリズマブの第３のまたはそれ以上の１２日間コースを、各コース総用量約９０００から約９５００μｇ／ｍ^２の間で、投与する工程をさらに含む、請求項５または６に記載の方法。

【請求項8】

テプリズマブの第３のまたはそれ以上の１２日間コースは、
１日目にテプリズマブ１０６μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２５μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日にテプリズマブ８５０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、
各コースの総用量は約９０３１μｇ／ｍ^２である、
請求項７に記載の方法。

【請求項9】

テプリズマブの第３のまたはそれ以上の１２日間コースは、
１日目にテプリズマブ２１１μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２３μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日にテプリズマブ８４０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、
各コースの総用量は約９０３４μｇ／ｍ^２である、
請求項７に記載の方法。

【請求項10】

テプリズマブの第３のまたはそれ以上の１２日間コースは、約１２カ月～約２４カ月の間隔で投与される、請求項７に記載の方法。

【請求項11】

ベースライン時および投与の約３カ月後、全ＣＤ３＋ Ｔ細胞に対するＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ 細胞のレベルを決定する工程と、
ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞のレベルをモニタリングする工程と、
ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞のレベルがベースラインレベルに戻る場合、テプリズマブのさらなる１２日間コースを投与する工程と
を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞を決定する工程はフローサイトメトリーによるものである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞のモニタリングする工程はフローサイトメトリーによるものである、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

対象が全ＣＤ３＋ Ｔ細胞中約１０％超のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングする工程は年に一度である、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

対象が全ＣＤ３＋ Ｔ細胞中約１０％未満のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングする工程は約６カ月ごとである、請求項１１に記載の方法。

【請求項16】

投与する工程は、治療前のレベルと比較して、外因性インスリンの使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血糖エピソード、またはそれらの組合せの少なくとも１０％の減少をもたらす、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

テプリズマブの各用量は非経口投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

テプリズマブの各用量は静脈内輸注によって投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

テプリズマブの各用量は皮下投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

テプリズマブの各用量は経口投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量は、経口で、腹腔内で、皮下でまたは静脈内輸注によって投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

テプリズマブおよびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、それを必要とする対象に同時投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

それを必要とする対象は約８～１７歳である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

それを必要とする対象は、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）過程で≧０．２ｐｍｏｌ／ｍＬのピークＣ－ペプチドレベルを有する、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

テプリズマブを受けている対象は、プラセボを受けている対照と比較して、治療後により高い平均Ｃ－ペプチド値を有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

７８週目に、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）の後のＣ－ペプチドの時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を評価する工程を含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

それを必要とする対象は、テプリズマブおよびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の投与前にベータ細胞機能のうちの少なくとも２０％を有する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

外因性インスリンの使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血糖エピソード、またはそれらの組合せの減少は１２カ月以上の期間にわたる、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

１４日間コースを、１日目に約６０μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項30】

１４日間コースを、それぞれ、１日目に約６０μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０３０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項31】

１４日間コースを、１日目に約１００μｇ／ｍ^２、２日目に約４２５μｇ／ｍ^２、３日目に約８５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約８５０μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項32】

１４日間コースを、１日目に約６５μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０７０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項33】

それを必要とする対象は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病の対象である、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

テプリズマブの各用量は非経口投与される、請求項２８～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

テプリズマブの各用量は静脈内輸注によって投与される、請求項２８～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

テプリズマブの各用量は皮下投与される、請求項２８～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

テプリズマブの各用量は経口投与される、請求項２８～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するかまたは遅延させる方法であって、
それを必要とする対象にテプリズマブの１４日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で予防的に投与する工程と；
それを必要とする対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程と
を含む方法。

【請求項39】

テプリズマブの予防有効量は、皮下（ＳＣ）もしくは静脈内（ＩＶ）または経口投与される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

１４日間コースのＩＶ輸注を、１日目に約６０μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１，０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

１４日間コースのＩＶ輸注を、それぞれ、１日目に約６０μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１，０３０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項42】

１４日間コースのＩＶ輸注を、１日目に約１００μｇ／ｍ^２、２日目に約４２５μｇ／ｍ^２、３日目に約８５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約８５０μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１，０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項43】

１４日間コースのＩＶ輸注を、１日目に約６５μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０７０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項44】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって：
それを必要とする対象にテプリズマブの１２日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で静脈内投与する工程と；
それを必要とする対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程と
を含む方法。

【請求項45】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって：
それを必要とする対象にテプリズマブの１２日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で皮下投与する工程と；
それを必要とする対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程と
を含む方法。

【請求項46】

１型糖尿病を治療するためのテプリズマブとＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の組合せであって、
それを必要とする対象にテプリズマブの１２日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で皮下投与する工程と；
それを必要とする対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程と
を含む組合せ。

【請求項47】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するかまたは遅延させるためのテプリズマブとＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の組合せであって、
それを必要とする対象にテプリズマブの１４日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で予防的に投与する工程と；
それを必要とする対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程と
を含む組合せ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年９月１３日出願の米国仮出願第６３／２４３，６６６号および２０２２年３月９日出願の米国仮出願第６３／３１８，３６３号の優先権および利益を主張するものであり、それぞれの全開示を参照によって本明細書に組み入れる。

【0002】

配列表
本明細書は、本明細書とともに提出される配列表を含み、これは、２０２２年９月１２日に作成された、以下のサイズ：３，２７０バイトを有する１７８８３３－０１１３０２＿ＳＴ２６．ｘｌｍという名称のファイルを含み、その内容を参照によって本明細書に組み入れる。

【0003】

分野
本開示は、全体として、それを必要とする対象において糖尿病を治療するための方法および組成物に関する。

【背景技術】

【0004】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、ランゲルハンス島におけるインスリン産生ベータ細胞の自己免疫破壊によって引き起こされ、その結果、生存のために外因性インスリン注射への依存症という結果に至る。約１６０万人の米国人が１型糖尿病を有しており、そして、１型糖尿病は依然として、喘息に次いで小児期の最もよくある疾患の一つである。医療の改善にもかかわらず、Ｔ１Ｄに最も冒された個体は所望の血糖目標値を一貫して達成することができない。１型糖尿病の個体については、罹患率と死亡率の両方のリスクが増大することについて根強い懸念がある。最近の研究２報で特筆されたことは、１０歳未満で診断を受けた小児については１７．７年の寿命の損失ならびに成人で診断されたスコットランド人の男性および女性についてはそれぞれ１１年および１３年の寿命損失である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

したがって、改良されたＴ１Ｄ治療方法および組成物へのニーズが存在する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本開示の一態様は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって：それを必要とする対象にテプリズマブの１２日間～１４日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で静脈内投与する工程と；対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程とを含む方法に関する。

【0007】

一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に１２日間コースを投与する工程を含み、１２日間コースは、１日目にテプリズマブ１０６μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２５μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に８５０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、総用量は約９０３１μｇ／ｍ^２である。

【0008】

一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に１２日間コースを投与する工程を含み、１２日間コースは、１日目にテプリズマブ２１１μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２３μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に８４０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、総用量は約９０３４μｇ／ｍ^２である。

【0009】

一部の実施形態では、方法は、テプリズマブの第１のおよび第２の１２日間コースを投与する工程を含む。一部の実施形態では、第１のおよび第２の１２日間コースは、約６カ月の間隔で投与される。一部の実施形態では、第１のおよび第２の１２日間コースは、約１～６カ月、約２～５カ月または約３カ月の間隔で投与される。

【0010】

一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、テプリズマブの第３のまたはそれ以上の１２日間コースを、各コース総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で投与する工程を含む。

【0011】

一部の実施形態では、テプリズマブの第３のまたはそれ以上の１２日間コースは、１日目にテプリズマブ１０６μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２５μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に８５０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、ここで、各コースの総用量は約９０３１μｇ／ｍ^２である。

【0012】

一部の実施形態では、テプリズマブの第３のまたはそれ以上の１２日間コースは、１日目にテプリズマブ２１１μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２３μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に８４０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、ここで、各コースの総用量は約９０３４μｇ／ｍ^２である。

【0013】

一部の実施形態では、テプリズマブの第３のまたはそれ以上の１２日間コースは、それを必要とする対象に約１２カ月～約２４カ月の間隔で投与される。

【0014】

一部の実施形態では、方法は、ベースライン時および投与の約３カ月後、全ＣＤ３＋ Ｔ細胞に対するＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ 細胞のレベルを決定する工程と；ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞のレベルをモニタリングする工程と；ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞のレベルがベースラインレベルに戻る場合、テプリズマブのさらなる１２日間コースを投与する工程とをさらに含む。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞を決定する工程はフローサイトメトリーによるものである。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞のモニタリングする工程はフローサイトメトリーによるものである。一部の実施形態では、対象が全ＣＤ３＋ Ｔ細胞中約１０％超のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングする工程は年に一度である。一部の実施形態では、対象が全ＣＤ８＋ Ｔ細胞中約１０％未満のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングする工程は約３～６カ月ごとまたは約６カ月ごとである。

【0015】

一部の実施形態では、投与する工程は、治療前のレベルと比較して、外因性インスリンの使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血糖エピソード、またはそれらの組合せの少なくとも１０％の減少をもたらす。

【0016】

一部の実施形態では、テプリズマブの各用量は非経口投与される。

【0017】

一部の実施形態では、テプリズマブの各用量は静脈内輸注によって投与される。

【0018】

一部の実施形態では、テプリズマブの各用量は皮下によって投与される。

【0019】

一部の実施形態では、テプリズマブの各用量は経口によって投与される。

【0020】

一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量は、経口で、腹腔内で、皮下でまたは静脈内輸注によって投与される。

【0021】

一部の実施形態では、テプリズマブおよびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は同時投与される。

【0022】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は約８～１７歳である。

【0023】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）過程で≧０．２ｐｍｏｌ／ｍＬのピークＣ－ペプチドレベルを有する。

【0024】

一部の実施形態では、テプリズマブを受けている対象は、プラセボを受けている対照と比較して、治療後により高い平均Ｃ－ペプチド値を有する。

【0025】

一部の実施形態では、方法は、７８週目に、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）の後のＣ－ペプチドの時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を評価する工程をさらに含む。

【0026】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、テプリズマブおよびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の投与前にベータ細胞機能のうちの少なくとも２０％を有する。

【0027】

一部の実施形態では、外因性インスリンの使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血糖エピソード、またはそれらの組合せの減少は１２カ月以上の期間にわたる。

【0028】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースを、１日目に約６０μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病の対象である。

【0029】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースを、それぞれ、１日目に約６０μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０３０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病の対象である。

【0030】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースを、１日目に約１００μｇ／ｍ^２、２日目に約４２５μｇ／ｍ^２、３日目に約８５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約８５０μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病の対象である。

【0031】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースを、１日目に約６５μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０７０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病の対象である。

【0032】

一部の実施形態では、テプリズマブの各用量は非経口投与される。一部の実施形態では、テプリズマブの各用量は静脈内輸注によって投与される。一部の実施形態では、テプリズマブの各用量は皮下投与される。一部の実施形態では、テプリズマブの各用量は経口投与される。

【0033】

本開示の態様は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するかまたは遅延させる方法であって：
それを必要とする対象にテプリズマブの１４日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で予防的に投与する工程と；
それを必要とする対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程と
を含む方法に関する。

【0034】

一部の実施形態では、テプリズマブの予防有効量は、皮下（ＳＣ）もしくは静脈内（ＩＶ）または経口投与される。

【0035】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースのＩＶ輸注を、１日目に約６０μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。

【0036】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースのＩＶ輸注を、それぞれ、１日目に約６０μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０３０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。

【0037】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースのＩＶ輸注を、１日目に約１００μｇ／ｍ^２、２日目に約４２５μｇ／ｍ^２、３日目に約８５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約８５０μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。

【0038】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースのＩＶ輸注を、１日目に約６５μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０７０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。

【0039】

本開示の態様は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって：それを必要とする対象にテプリズマブの１２日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で静脈内投与する工程と；それを必要とする対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程とを含む方法に関する。

【0040】

本開示の態様は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって：それを必要とする対象にテプリズマブの１２日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で皮下投与する工程と；それを必要とする対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程とを含む方法に関する。

【0041】

本開示の態様は、１型糖尿病を治療するためのテプリズマブとＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の組合せであって；それを必要とする対象にテプリズマブの１２日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で皮下投与する工程と；それを必要とする対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程とを含む組合せに関する。

【0042】

本開示の態様は、１型糖尿病の発症を予防するかまたは遅延させるためのテプリズマブとＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の組合せであって：それを必要とする対象にテプリズマブの１４日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で予防的に投与する工程と；それを必要とする対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程とを含む組合せに関する。

【図面の簡単な説明】

【0043】

【図1】３つの投薬レジメンについてのシミュレーション濃度の図である：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２、およびＡＤＡ不検出の典型的な男性患者についての集団予測。

【図2】投薬レジメン１と２についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２、およびＡＤＡ不検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図3】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンと投薬レジメン１についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２、およびＡＤＡ不検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図4】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンと投薬レジメン１の最終投薬日での濃度の比較：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２、およびＡＤＡ不検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図5】３つの投薬レジメンについてのシミュレーション濃度の図である：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２、および高レベルＡＤＡ検出の典型的な男性患者についての集団予測。

【図6】投薬レジメン１と２についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２、および高レベルＡＤＡ検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図7】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンと投薬レジメン１についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２、および高レベルＡＤＡ検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図8】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンと投薬レジメン１の最終投薬日での濃度の比較の図である：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２、および高レベルＡＤＡ検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図9】３つの投薬レジメンについてのシミュレーション濃度の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２、およびＡＤＡ不検出の典型的な男性患者についての集団予測。

【図10】投薬レジメン１と２についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２、およびＡＤＡ不検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図11】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンと投薬レジメン１についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２、およびＡＤＡ不検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図12】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンと投薬レジメン１の最終投薬日での濃度の比較の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２、およびＡＤＡ不検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図13】３つの投薬レジメンについてのシミュレーション濃度の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２、および高レベルＡＤＡ検出の典型的な男性患者についての集団予測。

【図14】投薬レジメン１と２についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２、および高レベルＡＤＡ検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図15】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンと投薬レジメン１についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２、および高レベルＡＤＡ検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図16】Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンと投薬レジメン１の最終投薬日での濃度の比較の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２、および高レベルＡＤＡ検出の典型的な男性患者についてのモデルベースのシミュレーション。

【図17】Ｈｅｒｏｌｄレジメンと投薬レジメン２についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２、およびＡＤＡ不検出の男性患者についてのモデルベースのシミュレーション（４２日間）。

【図18】Ｈｅｒｏｌｄレジメンと投薬レジメン２についての濃度中央値の比較の図である：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２、およびＡＤＡ不検出の男性患者についてのモデルベースのシミュレーション（３５日間）。

【図19】Ｈｅｒｏｌｄレジメンと投薬レジメン２についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ^２、および高レベルＡＤＡ検出の男性患者についてのモデルベースのシミュレーション（４２日間）。

【図20】Ｈｅｒｏｌｄレジメンと投薬レジメン２についての濃度中央値の比較の図である：ＷＴ＝６０ｋｇ、年齢＝１８歳、ＢＳＡ＝１．６７ｍ２、および高レベルＡＤＡ検出の男性患者についてのモデルベースのシミュレーション（３５日間）。

【図21】Ｈｅｒｏｌｄレジメンと投薬レジメン２についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２、およびＡＤＡ不検出の男性患者についてのモデルベースのシミュレーション（４２日間）。

【図22】Ｈｅｒｏｌｄレジメンと投薬レジメン２についての濃度中央値の比較の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ２、およびＡＤＡ不検出の男性患者についてのモデルベースのシミュレーション（３５日間）。

【図23】Ｈｅｒｏｌｄレジメンと投薬レジメン２についての濃度の比較の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２、および高レベルＡＤＡ検出の男性患者についてのモデルベースのシミュレーション（４２日間）。

【図24】Ｈｅｒｏｌｄレジメンと投薬レジメン２についての濃度中央値の比較の図である：ＷＴ＝４５ｋｇ、年齢＝１３歳、ＢＳＡ＝１．３３ｍ^２、および高レベルＡＤＡ検出の男性患者についてのモデルベースのシミュレーション（３５日間）。

【図25】一実施形態による治験計画のダイアグラムを示す図である。

【図26】支持的試験メタアナリシスにおける１年間の追跡調査にてのＣ－ペプチドＡＵＣ（ｎｍｏｌ／Ｌ）のベースラインからの変化におけるテプリズマブと対照との間の予測平均差の図である。

【図27】支持的試験メタアナリシスにおける２年間の追跡調査にてのＣ－ペプチドＡＵＣ（ｎｍｏｌ／Ｌ）のベースラインからの変化におけるテプリズマブと対照との間の予測平均差の図である。

【図28】ＴＮ－１０：Ｔ１Ｄの患者におけるＣ－ペプチドＡＵＣ（ｎｍｏｌ／Ｌ）の図である。

【図29-1】各来院時にての平均インスリン使用の図である。

【図29-2】図２９－１の続き。

【図29-3】図２９－２の続き。

【図29-4】図２９－３の続き。

【図29-5】図２９－４の続き。

【図30】異なる体重にわたる１４日間レジメンの後の予測平均テプリズマブ血清濃度 対 時間のプロファイルの図である。

【発明を実施するための形態】

【0044】

１型糖尿病は通常には小児期および青少年期に発生する；しかし、それは、４０歳代または５０歳代になって成人期でも生じる場合があるが、かなり頻度は小さい（Ａｔｋｉｎｓｏｎ ２０１４、Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ ２０１０、Ｓｔｒｅｉｓａｎｄ ２０１４）。何らかの短期および長期の合併症によりなりやすいことに加えて、小児／若年成人と高齢者の間では臨床経過および免疫療法への応答に差異がある。初期診断の前の数日または数週間では、小児および青少年は多くの場合、多飲、多尿、体重減少を含めて重度の糖尿病症状に悩まされ、このことが、入院を必要とするＤＫＡおよびショックの臨床症状をもたらすおそれがある（Ａｔｋｉｎｓｏｎ ２０１４、Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ ２０１０、Ｓｔｒｅｉｓａｎｄ ２０１４、Ｍｉｔｔｅｒｍａｙｅｒ ２０１７）。新規発症のＴ１Ｄの小児および若年成人は通常には外因性インスリンを当面必要とする。

【0045】

このことは、数カ月または数年の非特異的症状を有するかまたはルーチンの血糖スクリーニングから無症候性を呈する場合が多いＴ１Ｄを発生する成人の経験とは、まったく対照的である。こういった個体は、疑いのない外因性インスリンの必要性の前に、食事制限または経口血糖降下剤を用いて長期間（数カ月または数年）管理することができる場合が多い。より確定的な研究により、年齢に応じてβ細胞の減少に関する異なる速度が示されてきた（Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ ２０１２；Ｌｕｄｖｉｇｓｓｏｎ ２０１３）。数十年に及ぶ研究を受けて、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＴｒｉａｌＮｅｔネットワークが結論したところは、新規発症の疾患の若年成人および高齢者と比較して小児および青少年では低下が著しくより速い速度で起こっているということにおいて、「年齢が、診断後のＣ－ペプチドの減少速度に影響を与える最も重要な因子である」ということである。このより急速な低下は、成人と比較して小児においてはるかに毒性が高く攻撃的な自己免疫プロセスが原因であると考えらており、このことにより、若年個体 対 高齢個体ではＴ１Ｄ免疫病因に重要な差異があることが表面上支持されている（Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ ２０１２、Ｃａｍｐｂｅｌｌ－Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ２０１６）。こういった根本的な差異により、成人と小児では、免疫をベースとする疾患修飾療法に対して異なって応答する可能性があると予想することは理にかなっている。換言すると、一治療法は小児では非常に効果的である場合もあり、成人ではまったく効果がない場合もあり、またその逆も同様である（Ｒｉｇｂｙ ２０１４）。

【0046】

小児および青少年は、疾患を発生するリスクが最も高い人々であり、短期および長期の罹患率および死亡率に最も実質的に悩まされており、したがって、この群は疾患修飾療法から最大の恩恵を受ける（Ｗｈｅｒｒｅｔｔ ２０１５）。このことは、近年、小児期および青少年期にＴ１Ｄと診断された人々は、Ｔ１Ｄでないカウンターパートと比べて、心血管疾患による死亡のリスクが７倍であることを含めて、生涯における死亡リスクの４～６倍の上昇を有することを示す大規模研究によって補強された。この死亡リスクは、成人期にＴ１Ｄと診断された個体とは全く対照的であり、こういった個体は、他の点では健康な彼らの同輩と比較して全死因および心血管疾患関連死亡によるリスクがおよそ３倍高い（Ｒａｗｓｈａｎｉ ２０１７、Ｒａｗｓｈａｎｉ ２０１８）。最近の報告では、Ｔ１Ｄの個体は、他の点では健康な年齢一致の個体よりもおよそ１１～１３年短い平均寿命を有することが指示されている（Ｌｉｎｄ ２０１４、Ｈｕｏ ２０１６）。Ｔ１Ｄを有する全員の罹患率および死亡率を低減させることがＴ１Ｄ研究におけるゴールであるが、小児期および青少年期にＴ１Ｄを発生する人々に向けたものであることが一番に急務であることは明白である。

【0047】

したがって、療法から恩恵を受ける可能性が最も高い小児に向けた療法を開発することが必要である。このような療法は、Ｔ１Ｄの青少年および成人にも利益を与える。

【0048】

Ｔ１Ｄは、自己免疫応答によるインスリン産生ベータ細胞のほとんどの破壊によって特徴付けられる。確定Ｔ１Ｄの患者は残存ベータ細胞を有するが、ベータ細胞は、増殖時にベータ細胞を破壊する自己免疫疾患が原因で成長しない。Ｔ１Ｄに関し４つのステージがある：ステージ１ － 複数（少なくとも２つ）の膵島抗体、正常血糖、前駆症状性；ステージ２ － 複数の膵島抗体、血糖上昇、前駆症状性；ステージ３ － 膵島自己免疫、血糖上昇、症状性；ステージ４ － 長期にわたる１型糖尿病。本開示の一部の態様では、本開示の方法によればベータ細胞の再生がもたらされる。

【0049】

ハイスループットスクリーニングを使用して、ベータ細胞の再生および増殖を刺激することができる小分子が同定されてきた（Ａａｍｏｄｔら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２０１６年１１月１日；３１１（５）：Ｅ８５９～Ｅ８６８）。ＤＹＲＫ１Ａのハルミン媒介性阻害により、膵臓ベータ細胞の複製が向上することが分かった（Ｗａｎｇら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１５年４月；２１（４）：３８３～８頁；Ｋｕｍａｒら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１８年９月１３日；６１（１７）：７６８７～７６９９頁）。ＤＹＲＫ１ＡはＧＬＰ－１受容体アゴニストと相乗作用性であり、このアゴニストは、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤にさらに架橋してＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の膵臓指向性を高めることができる（Ａｃｋｅｉｆｉら、ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０２０年１月１６日；５（１）：ｅ１３２５９４）。本開示の態様は、それを必要とする対象において１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法に関する。本明細書では、疾患の自然経過および外因性インスリン療法を始めとする現行の標準治療と比較して、それを必要とする対象においてβ細胞機能を保持し、β細胞を再生／膵臓β細胞増殖を高め、および／またはＴ１Ｄの臨床管理を改善する方法が提供される。β細胞機能の保持および／または回復は、血糖コントロールならびに短期および／または長期のアウトカムを維持する能力の改善と一致した、臨床上および／または代謝上の利益につながることが期待される。

【0050】

本開示の態様は、Ｔ１Ｄの治療のための併用療法に関する。一部の実施形態では、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法は、それを必要とする対象に、１つまたはそれ以上の抗ＣＤ３抗体の有効量を、１つまたはそれ以上のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量と組み合わせて投与する工程を含む。ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、活性化Ｔ細胞の核因子（「ＮＦａＴ」）、転写因子の核移行を誘導する能力を介してヒトベータ細胞の増殖を誘導するが、上記転写因子は、細胞周期活性化遺伝子を次いでトランス活性化しかつ細胞周期阻害遺伝子を抑制する。

【0051】

一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に併用療法を投与する工程を含み、上記併用療法は、Ｔ１Ｄの患者において、再生ベータ細胞に対する免疫寛容を誘導するために、１つまたはそれ以上の抗ＣＤ３抗体のコースと１つまたはそれ以上のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤のコースとを含む。一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の抗ＣＤ３抗体はテプリズマブを含むか、またはそれからなる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３（オテリキシズマブ）であっても、ビシリズマブであっても、フォラルマブであってもよい。

【0052】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体のコースは８～１６日間コースである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体のコースは１２日間コースである（２０２１年５月２４日出願の米国特許出願第６３／１９２，４０２号を参照されたい、その全体を参照によって本明細書に組み入れる）。一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、１２日間のテプリズマブの１日用量の第１のコースと、１２日間のテプリズマブの１日用量の第２のコースとを投与する工程を含み、ここで、第１のコースと第２のコースは６カ月の間隔で隔てられている。

【0053】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体はテプリズマブである。

【0054】

一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に併用療法を投与する工程を含み、上記併用療法は、Ｔ１Ｄの患者において、再生ベータ細胞に対する免疫寛容を誘導するために、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤のコースと組み合わせた１２日間の抗ＣＤ３抗体コースを含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体はテプリズマブを含むか、またはそれからなる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３剤はテプリズマブではない。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３（オテリキシズマブ）であっても、ビシリズマブであっても、フォラルマブであってもよい。

【0055】

一部の実施形態では、方法は、患者をＴ１Ｄと診断する工程を含む。一部の実施形態では、患者は、ステージ２（前駆症状性）、ステージ３（新規診断）またはステージ４（確定疾患）にある。

【0056】

一部の実施形態では、患者は、自己免疫性糖尿病の他のバリアントを有する：ＬＡＤＡ、自己免疫現象を伴う２型糖尿病（少なくとも１つのＴ１Ｄ ＡＡによって証明される）、単一の高親和性ＡＡを伴うステージ１、ウイルス後糖尿病、チェックポイント阻害剤後の糖尿病、または妊娠後糖尿病Ｔ１Ｄ。

【0057】

一部の実施形態では、本方法は：（１）治療前の経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ、２または４時間試験）、（２）治療前の検出可能なＣ－ペプチドの実証、またはそれらの組合せによって、残存ベータ細胞塊の存在を判定する工程を含む。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、併用療法の投与前にベータ細胞機能のうちの少なくとも２０％を有する。

【0058】

一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に診断の６週間以内に、１２日間のテプリズマブの１日用量の第１のコースと、１２日間のテプリズマブの１日用量の第２のコースとを投与する工程を含み、ここで、第１のコースと第２のコースは６カ月の間隔で隔てられている。

【0059】

一部の実施形態では、方法は、７８週（１８カ月または１．５年）目に、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）の後のＣ－ペプチドの時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を評価する工程、ならびに／または外因性インスリンの使用、ＨｂＡ１ｃレベル、および低血糖エピソードのような臨床評価項目を評価する工程をさらに含む。

【0060】

一部の実施形態では、本方法は、患者をＴ１Ｄと診断する工程、患者に（例えば、診断の６週間以内に）１２日間のテプリズマブの１日用量の第１のコースと、１２日間のテプリズマブの１日用量の第２のコースとを投与する工程を含み、ここで、第１のコースと第２のコースは６カ月の間隔で隔てられている。一部の実施形態では、方法は、７８週（１８カ月または１．５年）目に、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）の後のＣ－ペプチドの時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を評価する工程、ならびに／または外因性インスリンの使用、ＨｂＡ１ｃレベル、および低血糖エピソードのような臨床評価項目を評価する工程をさらに含む。

【0061】

定義
ある特定の用語について本明細書において下に定義する。さらなる定義が本出願全体を通して提供される。

【0062】

本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つ超、例えば、少なくとも１つを指す。「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という単語の使用は、本明細書で「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と併せて使用される場合「１つ（ｏｎｅ）」を意味することができるが、「１つまたはそれ以上の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」、「少なくとも１つの（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」、および「１つまたは１つ超（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｅ）」の意味とも一致する。

【0063】

本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」および「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」とは、全体として、測定の性質または精度を考慮して、測定された数量に関して許容される誤差の程度を意味する。誤差に関し例示的な程度とは、値の所与の範囲の２０パーセント（％）以内、通常には１０％以内、より通常には５％以内である。「実質的に」という用語は、５０％超、好ましくは８０％超、最も好ましくは９０％超または９５％超を意味する。

【0064】

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」という用語は、所与の実施形態に存在する組成物、方法、およびそれらのそれぞれの構成成分に関して使用されるが、不特定の要素の包含に対して開かれている。

【0065】

本明細書で使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、所与の実施形態に必要とされる要素を指す。本用語は、本開示のその実施形態の基本的なおよび新規のまたは機能的な特徴に物質的に影響を及ぼさないさらなる要素の存在を許容するものである。

【0066】

「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、本明細書に記載の組成物、方法、およびそれらのそれぞれの構成成分を指し、その実施形態の説明に記載されていないあらゆる要素が排除される。

【0067】

本明細書で「抗体」という用語は、最も広範な意味で使用され、それらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、およびそれらが所望の抗原結合活性を呈す限りは抗体断片を含めて、種々の抗体構造を包含する。

【0068】

「抗体断片」とは、インタクトな抗体が結合する抗原に結合する、当該インタクトな抗体の一部を含む、当該インタクトな抗体とは違う分子を指す。抗体断片の例としては、それらに限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。

【0069】

本明細書で使用される場合、１型糖尿病に関連した疾患の「発症」という用語は、患者が、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより１型糖尿病の診断のために確立された基準（Ｍａｙｆｉｅｌｄら、１９９８、Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ５８：１３５５～１３６２頁を参照されたい）を満たすことを指す。

【0070】

本明細書で使用される場合、「プロトコル」は、投薬スケジュールおよび投薬レジメンを含む。プロトコルは本明細書では使用の方法であり、治療プロトコルを含む。「投薬レジメン」、「投薬量レジメン」または「治療のコース」は、１～２０日間にわたる治療剤のいくつかの用量の投与を含むことができる。

【0071】

本明細書で使用される場合、「対象」と「患者」という用語は互換的に使用される。本明細書で使用される場合、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」および「対象（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」という用語は、動物、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、サルまたはヒト）を始めとする哺乳動物、より好ましくは、ヒトを指す。一部の実施形態では、患者集団は小児を含む。一部の実施形態では、患者集団は、Ｔ１Ｄと新規に診断された小児を含む。一部の実施形態では、患者集団は、Ｔ１Ｄ診断の６週間以内に治療される。一部の実施形態では、患者集団は、少なくとも１つのＴ１Ｄ関連自己抗体に対して陽性でありかつスクリーニング時に≧０．２ｐｍｏｌ／ｍＬのピーク刺激Ｃ－ペプチドを有する小児を含む。

【0072】

本明細書で使用される場合、「小児」（およびその変形形態）という用語は、およそ８歳～１７歳である人々を含む。

【0073】

本明細書で使用される場合、「有効量」と「治療有効量」という用語は互換的に使用され、Ｔ１Ｄの治療をもたらすのに十分な活性剤の量を指す。例えば、テプリズマブの有効量とは、Ｔ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状の発生、再発または発症の遅延または予防をもたらすのに十分なテプリズマブの量である。ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量とは、ベータ細胞の再生をもたらすのに十分な量である。

【0074】

本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療」および「治療すること」という各用語は、１つまたはそれ以上のＣＤ３結合分子および１つまたはそれ以上のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の投与の結果として生じる、Ｔ１Ｄに関連する１つまたはそれ以上の症状の回復を指す。一部の実施形態では、そのような用語は、低血糖エピソードのヒトの平均回数の減少を指す。他の実施形態では、そのような用語は、末梢血中のＣ－ペプチドの基準レベルの維持を指す。

【0075】

一部の実施形態では、有効量は、１つまたはそれ以上のＴ１Ｄ症状を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％減少させる。

【0076】

本明細書で使用される場合、「ベータ細胞再生」という用語は、機能性インスリン分泌ベータ細胞の数を増加させることによる、および／または機能上損なわれたベータ細胞の正常な機能を回復することによる、正常なベータ細胞機能の少なくとも部分的な回復を指す。

【0077】

本明細書で使用される「相乗」および「相乗的」という用語は、一緒に使用される化合物を用いて達成される効果が、化合物を別々に使用して結果として生じる効果の合計よりも大きいこと、すなわち、別々に投与される２つの活性成分に基づいて予測されるところのものよりも大きいことを意味する。

【0078】

本明細書で使用される場合、「予防剤」という用語は、Ｔ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状の予防、遅延、治療、管理または回復において使用することができる、テプリズマブのようなＣＤ３結合分子を指す。

【0079】

本明細書で使用される場合、「予防有効量」という用語は、Ｔ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状の発生、再発または発症の遅延または予防をもたらすのに十分なテプリズマブの量を指す。一部の実施形態では、予防有効量とは、好ましくは、Ｔ１Ｄの対象の発症を、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％遅延させるテプリズマブの量を指す。

【0080】

本明細書で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という各用語は、予防剤または治療剤の投与の結果として生じる、対象におけるＴ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状の発症の予防または遅延を指す。

【0081】

本明細書で使用される場合、「同時投与」、「同時投与する」、「同時投与される」という各用語は、患者の疾患または状態を治療するための２つ以上の活性剤の投与への言及である。「同時投与」という用語は、それらに限定されないが、単一剤形（例えば、固定用量配合錠剤）で同時での２つ以上の活性剤の投与、別々の剤形で同時での２つ以上の活性剤の投与、および別々の剤形で順次での２つ以上の活性剤の投与を含む。２つ以上の活性剤は、順次に同時投与される場合、各投与の間に時間間隔をもって別々に投与される。

【0082】

本開示の種々の態様を下でさらに詳細に説明する。さらなる定義については明細書全体にわたって記載する。

【0083】

抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ３抗体を含む医薬組成物
「抗ＣＤ３抗体」および「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、抗体または抗体断片であって、分化抗原群３（ＣＤ３）を十分な親和性をもって結合することができ、その結果、当該抗体がＣＤ３を標的とする上で予防剤、診断剤および／または治療剤として有用である、抗体または抗体断片を指す。一部の実施形態では、無関係な、非ＣＤ３タンパク質への抗ＣＤ３抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、ＣＤ３への当該抗体の結合の約１０％未満である。一部の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗体は、解離定数（Ｋｄ）＜１μΜ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍから１０^－１３Ｍまで、例えば、１０^－９Ｍから１０^－１３Ｍまで）を有する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、異なる種由来のＣＤ３の間で保存されているＣＤ３のエピトープに結合する。

【0084】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３（オテリキシズマブ）とすることができる。オテリキシズマブとは、ヒト化Ｆｃ非結合性抗ＣＤ３であり、これは、Ｂｅｌｇｉａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（ＢＤＲ）による第２相治験において最初に評価され、次いでＴｏｌｅｒｘによって開発され、次いで、ＴｏｌｅｒｘがＧＳＫとパートナーを組んで、第３相ＤＥＦＥＮＤ新規発症Ｔ１Ｄ治験（ＮＣＴ００６７８８８６、ＮＣＴ０１１２３０８３、ＮＣＴ００７６３４５１）を実施した。オテリキシズマブを８日間にわたる輸注でＩＶ投与する。例えば、Ｗｉｃｚｌｉｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０（５）（２０１０年５月）４９４～５０６頁；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００５；３５２：２５９８～６０８頁；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２０１０；５３：６１４～２３頁；Ｈａｇｏｐｉａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１３；６２：３９０１～８頁；Ａｒｏｎｓｏｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．２０１４；３７：２７４６～５４頁；Ａｍｂｅｒｙら、Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ．２０１４；３１：３９９～４０２頁；Ｂｏｌｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｌＹＹ３．２３：４０３～４１１頁；Ｖｌａｓａｋａｋｉｓら、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１９）８５ ７０４～７１４頁；Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ、１６：６、８４１～８４６頁；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５２：２５９８～６０８頁；Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎら、Ｂｌｏｏｄ ２０１０、１１５巻、６号；Ｓｐｒａｎｇｅｒｓら、Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１１）３（１１）、１３０３～１３１６頁；Ｄａｉｆｏｔｉｓら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１３）１４９、２６８～２７８頁；を参照されたい；全て参照によって本明細書に組み入れる。

【0085】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ビシリズマブ（ＨｕＭ２９１；Ｎｕｖｉｏｎとも呼ばれる）とすることができる。ビシリズマブとは、突然変異型ＩｇＧ２アイソタイプ、Ｆｃγ受容体への結合性の欠如、および活性化Ｔ細胞において選択的にアポトーシスを誘導する能力によって特徴付けられるヒト化抗ＣＤ３モノクローナル抗体である。ビシリズマブは、移植片対宿主病（ＮＣＴ００７２０６２９；ＮＣＴ０００３２２７９）ならびに潰瘍性大腸炎（ＮＣＴ００２６７３０６）およびクローン病（ＮＣＴ００２６７７０９）の患者において評価された。例えば、参照によって本明細書に組み入れる、Ｓａｎｄｂｏｒｎら、Ｇｕｔ ５９（１１）（２０１０年１１月）１４８５～１４９２頁を参照されたい。

【0086】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、フォラルマブ（ＴＺＬＳ－４０１とも呼ばれる）とすることができる。フォラルマブとは、ＣＤ３イプシロンに結合する完全ヒト型モノクローナル抗体である（その全体を参照によって組み入れる米国特許第１０，６８８，１８６号を参照されたい）。

【0087】

テプリズマブ
一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、テプリズマブとすることができる。テプリズマブとは、ｈＯＫＴ３ｙｌ（Ａｌａ－Ａｌａ）（２３４位および２３５位にアラニンを含有する）としても知られているが、膵臓の島のインスリン産生ベータ細胞の破壊を媒介するＴリンパ球の機能が変更されるように操作された抗ＣＤ３抗体である。テプリズマブは、成熟Ｔ細胞上に発現されるＣＤ３ε鎖のエピトープに結合し、そうすることにより、それらの機能を変化させる。循環Ｔ細胞（および他のリンパ球）は、辺縁趨向および除去を含むことができるプロセスにおいて、テプリズマブ治療の後に一時的に減少する（Ｌｏｎｇ ２０１７、Ｓｈｅｒｒｙ ２０１１）。テプリズマブは、Ｔ細胞のエフェクター機能を減少させることに加えて、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の数と機能の両方を高めるようである（Ａｂｌａｍｕｎｉｔｓ ２０１０、Ｂｉｓｉｋｉｒｓｋａ ２００５、Ｌｏｎｇ ２０１７、Ｗａｌｄｒｏｎ－Ｌｙｎｃｈ ２０１２）。より最近の研究が指示するところは、テプリズマブがエフェクターＣＤ８＋ Ｔ細胞のサブセットにおいて免疫学的「疲弊」を誘導し、その結果、おそらく制御または除去をより受けやすい状態にエフェクターＣＤ８＋ Ｔ細胞をすることである（Ｌｏｎｇ ２０１６、Ｌｏｎｇ ２０１７）。まとめると、これらのメカニズムデータが示唆するところは、テプリズマブは、β細胞免疫破壊プロセスに「抑制」効果を発揮するだけでなく、むしろＴ１Ｄ自己免疫に関与するエフェクターアームと制御性アームの再バランスを促進する免疫「モジュレーター」であるということであり、このことによって、テプリズマブがβ細胞の自己寛容の再導入に寄与する能力を有する可能性がある（Ｌｅｂａｓｔｃｈｉ ２０１３）、という見解が支持される。

【0088】

テプリズマブの配列および組成は、それぞれ全体を参照によって本明細書に組み入れる、米国特許第６，４９１，９１６号；同第８，６６３，６３４号；および同第９，０５６，９０６号に開示されている。テプリズマブの分子量は約１５０ＫＤである。軽鎖および重鎖の完全な配列を下に記載する。太字体部分は相補性決定領域である。

【0089】

テプリズマブ軽鎖（配列番号１）：

【化1】

【0090】

テプリズマブ重鎖（配列番号２）：

【化2】

【0091】

一部の実施形態では、本明細書では医薬組成物が提供される。そのような組成物は、抗ＣＤ３抗体の有効量、および薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、動物における、より詳細にはヒトにおける使用のための連邦もしくは州政府の規制当局により承認されていること、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列記されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬とともに投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、水ならびに油類のような滅菌された液体とすることができ、油類には、石油、動物、野菜または合成の各起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等が含まれる。水は、医薬組成物が静脈内に投与される場合に好ましい担体である。生理食塩水ならびにブドウ糖水溶液およびグリセリン水溶液も、液体担体として、特に注射液用に用いることができる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（編、２０００、その全体を参照によって本明細書に組み入れる）、Ａｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．を参照されたい）。

【0092】

所望であれば、組成物はまた、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、散剤、徐放性製剤等の形態を取ることができる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等のような標準の担体を含むことができる。適切な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。そのような組成物は、好ましくは精製された形態で治療剤の治療有効量を、患者への適当な投与向けの形態を供給するように適量の担体と一緒に、含有する。製剤は、投与の様式に合うことが求められる。一部の実施形態では、医薬組成物は、滅菌されており、対象、好ましくは動物対象、より好ましくは哺乳動物対象、最も好ましくはヒト対象への投与に適する形態にある。

【0093】

一部の実施形態では、医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある；このようなことは、例えば、それらには限定されないが、注射による局所輸注によって、またはインプラントを用いて行うことができ、前記インプラントは、シラスティック膜のような膜、または線維を含めて、多孔質材料、非多孔質材料、もしくはゼラチン質材料である。好ましくは、抗ＣＤ３抗体を投与する場合には、抗ＣＤ３抗体が吸収されない材料を使用するように注意する必要がある。

【0094】

一部の実施形態では、組成物を小胞、特にリポソーム中で送達することができる（以下を参照されたい、Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７～１５３３頁（１９９０）；Ｔｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて、Ｌｏｐｅｚ－ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編）、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、３５３～３６５頁（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同書、３１７～３２７頁；全体としては同書を参照されたい）。

【0095】

一部の実施形態では、組成物を制御放出システムまたは徐放システムで送達することができる。一部の実施形態では、ポンプを使用して、制御放出または徐放を行うことができる（Ｌａｎｇｅ、上掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、１９８０、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。一部の実施形態では、ポリマー材料を使用して、本開示の抗体またはその断片の制御放出または徐放を行うことができる（例えば、以下を参照されたい、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、１９８３、Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１；以下も参照されたい、Ｌｅｖｙら、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１５１５４号；およびＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０２５３号）。徐放性製剤に使用されるポリマーの例としては、それらに限定されないが、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ酸無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルが挙げられる。一部の実施形態では、徐放性製剤に使用されるポリマーは、不活性であり、浸出可能不純物フリーであり、保管中安定であり、無菌であり、生分解性である。一部の実施形態では、制御放出システムまたは徐放システムを治療標的、すなわち、肺の近傍に置くことができ、したがって、全身用量のほんの一部だけを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅにおいて、上掲、２巻、１１５～１３８頁（１９８４）を参照されたい）。

【0096】

制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒによる総説（１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７～１５３３頁）において論議されている。当業者に既知の任意の技法を使用して、本開示の１つもしくはそれ以上の抗体またはそれらの断片を含む徐放性製剤を作製することができる。例えば、米国特許第４，５２６，９３８号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０５５４８号；ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／２０６９８号；Ｎｉｎｇら、１９９６、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３９：１７９～１８９頁；Ｓｏｎｇら、１９９５、ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ５０：３７２～３９７頁；Ｃｌｅｅｋら、１９９７、Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３～８５４頁；およびＬａｍら、１９９７、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９～７６０頁を参照されたく、それぞれがその全体を参照によって本明細書に組み入れる。

【0097】

医薬組成物を、その投与の意図された経路に適合するように製剤化することができる。投与経路の例としては、それらに限定されないが、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与、鼻腔内投与（例えば、吸入）、経皮（局部）投与、経粘膜投与、および直腸投与が挙げられる。一部の実施形態では、組成物をルーチンの手順に従って、ヒトへの静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与または局部投与に適合させた医薬組成物として製剤化する。一部の実施形態では、医薬組成物をルーチンの手順に従って、ヒトへの皮下投与用に製剤化する。通常には、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝剤での液剤である。必要であれば、組成物はまた、可溶化剤および注射部位にての疼痛を和らげるためのリグノカインのような局所麻酔薬も含むことができる。

【0098】

組成物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続輸注による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中または複数回用量の容器中で、添加された保存剤とともに提供することができる。組成物は、懸濁剤、液剤または油性もしくは水性ビヒクル中の乳剤としてこのような形態を取ることができるとともに、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有することができる。代替的に、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水を用いる構成向けの散剤の形態であってもよい。

【0099】

一部の実施形態では、本開示は、数時間または数日間の期間にわたる、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７日間、１０日間または１２日間の期間にわたる連続的での抗ＣＤ３抗体の投与を可能にする剤形（例えば、ポンプまたはそのような送達のための他のデバイスに関連する）を提供する。一部の実施形態では、本開示は、用量を連続的に増加させる、例えば、２４時間、３０時間、３６時間、４日間、５日間、７日間、１０日間または１２日間の期間にわたって、１０６ｇ／ｍ^２／日から８５０ｇ／ｍ^２／日までまたは２１１ｇ／ｍ^２／日から８４０ｇ／ｍ^２／日まで増加させる投与を可能にする、剤形を提供する。

【0100】

組成物を中性形態または塩形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等に由来するもののような、陰イオンを用いて形成される塩、および、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等に由来するもののような、陽イオンを用いて形成される塩が挙げられる。

【0101】

全体として、本明細書に開示される組成物の成分は、例えば、活性剤の数量を指示するアンプルまたはサシェのような密封容器中に含まれる乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、別々にまたは単位剤形中で一緒に混合されるかのいずれかで、供給される。組成物は、輸注によって投与される予定の場合、滅菌医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する輸注ビンを用いて分配してもよい。組成物が注射によって投与される場合、複数の成分を投与前に混合することができるように注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを供給してもよい。

【0102】

特に、本開示は、薬剤の数量を指示するアンプルまたはサシェのような密封容器中にパッケージすることができる抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を、密封容器中の乾燥した滅菌凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給し、これを、例えば水または生理食塩水を用いて対象への投与に適した濃度へと復元してもよい。好ましくは、抗ＣＤ３抗体またはその医薬組成物を、密封容器中の乾燥した滅菌凍結乾燥粉末として、少なくとも５ｍｇ、より好ましくは少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇの単位投薬量で供給する。本明細書の凍結乾燥の薬剤、または医薬組成物は、その当初の容器中で２℃から８℃の間で保管することが求められ、本開示の治療剤または医薬組成物は、復元後１週間以内に、好ましくは５日以内に、７２時間以内に、４８時間以内に、２４時間以内に、１２時間以内に、６時間以内に、５時間以内に、３時間以内に、または１時間以内に投与することが求められる。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬剤の数量および濃度を指示する密封容器中の液体形態で供給される。好ましくは、投与される組成物の液体形態は、密封容器中、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで供給される。液体形態は、その当初の容器中、２℃から８℃の間で保管することが求められる。

【0103】

一部の実施形態では、本開示は、抗ＣＤ３抗体の数量を指示するアンプルまたはサシェのような密封容器中にパッケージされている本開示の組成物を提供する。

【0104】

組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つまたはそれ以上の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサーデバイスで提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパックのような金属またはプラスチックのホイルを含む。

【0105】

Ｔ１Ｄに関連する１つまたはそれ以上の症状の治療において効果的である抗ＣＤ３抗体または抗ＣＤ３抗体を含む組成物の量は、標準の臨床技法によって決定することができる。製剤に用いられる正確な用量は、投与経路および状態の重篤度にも依存する場合もあり、医師の判断および患者各々の状況に従って決めることが求められる。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系より導き出された用量反応曲線から外挿することができる。

【0106】

二重特異性チロシン調節キナーゼ１Ａ（「ＤＹＲＫ１Ａ」）
二重特異性チロシン調節キナーゼ１Ａ（「ＤＹＲＫ１Ａ」）とは、以下のシナリオに従ってヒトおよびげっ歯類のベータ細胞の増殖を誘導することができるシグナル伝達カスケードの下流成分である（Ｗａｎｇら、「Ａ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｒｅｅｎ Ｒｅｖｅａｌｓ ｔｈａｔ Ｈａｒｍｉｎｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３～３８８頁（２０１５））。

【0107】

ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤クラスの薬物には、それらに限定されないが、以下が含まれる：
ハルミン（Ｗａｎｇら、「Ａ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｒｅｅｎ Ｒｅｖｅａｌｓ ｔｈａｔ Ｈａｒｍｉｎｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３～３８８頁（２０１５））、ＩＮＤＹ（Ｗａｎｇら、「Ａ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｒｅｅｎ Ｒｅｖｅａｌｓ ｔｈａｔ Ｈａｒｍｉｎｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３～３８８頁（２０１５））、ロイセチン（Ｔａｈｔｏｕｈら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｃｏ－Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｌｅｕｃｅｔｔｉｎｅｓ，ａ Ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｍａｒｉｎｅ Ｓｐｏｎｇｅ Ａｌｋａｌｏｉｄ Ｌｅｕｃｅｔｔａｍｉｎｅ Ｂ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５（２１）：９３１２～９３３０頁（２０１２））、ＧＮＦ４８７７（Ｓｈｅｎら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ ａｎｄ ＧＳＫ３Ｂ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．６：８３７２頁（２０１５））、５－ヨードツベリシジン（「５－ＩＴ」）（Ｄｉｒｉｃｅら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６５（６）：１６６０～１６７１頁（２０１６））；ＣＣ－４０１（Ａｂｄｏｌａｚｉｍｉら、「ＣＣ－４０１ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｖｉａ Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ／Ｂ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １５９（９）：３１４３～３１５７頁（２０１８））、ならびにその他（Ｗａｎｇら、「Ａ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｒｅｅｎ Ｒｅｖｅａｌｓ ｔｈａｔ Ｈａｒｍｉｎｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３～３８８頁（２０１５）；Ｓｈｅｎら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ ａｎｄ ＧＳＫ３Ｂ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．６：８３７２頁（２０１５）；Ｄｉｒｉｃｅら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６５（６）：１６６０～１６７１頁（２０１６）；Ａｂｄｏｌａｚｉｍｉら、「ＣＣ－４０１ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｖｉａ Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ／Ｂ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １５９（９）：３１４３～３１５７頁（２０１８）；Ａａｍｏｄｔら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｒｅｌｉａｂｌｅ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ｉｄｅｎｔｉｆｙ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｔｈａｔ Ｐｒｏｍｏｔｅ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、ＡＪＰ Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．３１１：Ｅ８５９－６８（２０１６）；およびＷａｎｇら、「Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｅｌｌ Ｍａｓｓ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｐａｎｃｒｅａｓ」、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２４（４）：６１６～６２６頁（２０１６））。

【0108】

ハルミンとは、幻覚作用を有する伝統的なアメリカの薬用植物であるアヤワスカの誘導体化合物である。最近、幻覚作用を有さないと予想される合成ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤が開発された（Ｋｕｍａｒら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０２０年３月２６日；６３（６）：２９８６～３００３頁）。

【0109】

一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、ハルミンまたはハルミン誘導体を含むか、またはそれらからなる。

【0110】

一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、合成ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を含むか、またはそれからなる。

【0111】

適切なＤＹＲＫ１Ａ阻害剤としては、それらに限定されないが、２０１７年１０月２６日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０５８４９８、２０１９年１月５日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１２４４２、２０１８年１１月２０日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６２０２３、２０１９年１２月３１日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６９０５７、２０１９年１２月３１日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６９０５９および２０１９年３月２０日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２３２０６に記載されている阻害剤が挙げられるが、それらの全てはその全体を参照によって本明細書に組み入れる。

【0112】

一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、それらに限定されないが、以下を始めとする小分子を含むか、またはそれらからなる：エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）およびその他のフラバン－３－オール、ロイセチン、キナリザリン、ペルトギノイドのアカニロールＡおよびＢ、ベンゾクマリン（ｄＮＢＣ）、インドロカルバゾール（スタウロスポリン、レベッカマイシン、およびそれらのアナログ）、ＩＮＤＹ、ＤＡＮＤＹ、およびＦＩＮＤＹ、ピラゾリジンジオン、アミノキナゾリン、メリオリン、ピリジンおよびピラジン、クロノイドール、１１Ｈ－インドロ［３，２－ｃ］キノリン－６－カルボン酸、チアゾロ［５，４－ｆ］キナゾリン（ＥＨＴ５３７２）、ＣＣ－４０１、ならびに５－ヨードツベルシジン。

【0113】

一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、β細胞ターゲティング剤または膵臓ターゲティング剤と場合により架橋結合する。

【0114】

Ｔ１Ｄに関連する１つまたはそれ以上の症状の治療において効果的であるＤＹＲＫ１Ａ阻害剤またはＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を含む組成物の量は、標準の臨床技法によって決定することができる。投与される正確な用量は、投与経路および状態の重篤度にも依存する場合もある。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系より導き出された用量反応曲線から外挿することができる。適切な用量として、それらに限定されないが、２０１７年１０月２６日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０５８４９８、２０１９年１月５日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１２４４２、２０１８年１１月２０日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０６２０２３、２０１９年１２月３１日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６９０５７、２０１９年１２月３１日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６９０５９、２０１９年３月２０日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２３２０６、に記載されているものが挙げられるが、それらはその全体を参照によって本明細書に組み入れる。

【0115】

方法および使用
一部の実施形態では、本開示の方法は、残存ベータ細胞塊を有するＴ１Ｄと診断された患者への、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤と組み合わせたテプリズマブのような抗ヒトＣＤ３抗体の投与を包含する。一部の実施形態では、Ｔ１Ｄと診断された患者は、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）過程で≧０．２ｐｍｏｌ／ｍＬのピークＣ－ペプチドレベルを有する。一部の実施形態では、スクリーニング時にてのピークＣ－ペプチドレベルは、０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ（含む）から０．７ｐｍｏｌ／ｍＬ（含む）までの範囲である。

【0116】

一部の実施形態では、本開示は、８～１７歳、Ｔ１Ｄ診断から６週間、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）過程で≧０．２ｐｍｏｌ／ｍＬのピークＣ－ペプチドレベルを有する患者への、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤と組み合わせたテプリズマブのような抗ヒトＣＤ３抗体の投与を包含する。一部の実施形態では、スクリーニング時にてのピークＣ－ペプチドレベルは、０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ（含む）から０．７ｐｍｏｌ／ｍＬ（含む）までの範囲である。

【0117】

一部の実施形態では、Ｔ１Ｄ診断は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）の基準に従うものである。糖尿病の臨床診断に関してＡｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）が定義するとおり、個体は以下の４つの基準のうちの１つを満たす必要がある。

【0118】

空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）≧１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）。空腹とは、少なくとも８時間カロリー摂取なしと定義される。

【0119】

経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）過程で２時間血漿グルコース（ＰＧ）≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）。試験は、水に溶解させた無水グルコース７５ｇと同等を含有するグルコース負荷を使用して、世界保健機関（ＷＨＯ）により記載のとおりに実行する必要がある。

【0120】

ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１ｃ）≧６．５％（４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）。試験は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＧＳＰ）によって認定され、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ）アッセイに標準化された方法を使用して、検査室で実施する必要がある。

【0121】

高血糖症または高血糖緊急症の古典的な症状の患者では、ランダムＰＧ≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）である。

【0122】

臨床的１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の診断に関して、ＡＤＡは、ＨｂＡ１Ｃではなく血漿血糖を使用して、高血糖症の症状の個体においてＴ１Ｄの急性発症を診断すべきであると、提案している。

【0123】

ＡＤＡに従えば、古典的な症状の患者の場合、臨床的糖尿病（高血糖症または高血糖緊急症の症状に加えてランダムな血漿グルコース≧２００ｍｇ／ｄＬ［１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ］）を診断するのに、血漿グルコースの測定が十分である。こういった症例では、血漿グルコースレベルを知ることは、症状が糖尿病によるものであることを確認することに加えて、管理上の決定について情報を伝えることになるので、非常に重要である。一部の医療提供者が、患者がどれくらいの期間高血糖であったかを判定するためにＨｂＡ１Ｃを知りたい場合もある。加えて、以前は「インスリン依存性糖尿病」または「若年性糖尿病」と呼ばれたＴ１Ｄは、糖尿病の５～１０％を占めており、そして膵臓β細胞の細胞媒介性の自己免疫破壊が原因である。自己免疫マーカーには、膵島細胞自己抗体ならびにＧＡＤ（ＧＡＤ６５）、インスリン、チロシンホスファターゼＩＡ－２およびＩＡ－２ β、およびＺｎＴ８に対する自己抗体が含まれる。Ｔ１Ｄは、これらの自己免疫マーカーのうちの１つまたはそれ以上の存在によって定義される。

【0124】

一部の実施形態では、臨床的Ｔ１Ｄと診断された患者は、以下のＴ１Ｄ関連自己抗体のうちの少なくとも１つの試験に関して陽性結果を有する：グルタミン酸デカルボキシラーゼ６５（ＧＡＤ６５）自己抗体、膵島抗原２（ＩＡ－２）自己抗体、亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）自己抗体、膵島細胞の細胞質自己抗体（ＩＣＡ）またはインスリン自己抗体（インスリン治療の最初の１４日以内に得られた試験の場合）。一部の実施形態では、自己抗体の存在は、ＥＬＩＳＡ、電気化学発光（ＥＣＬ）、ラジオアッセイ（例えば、Ｙｕら、１９９６、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８１：４２６４～４２６７頁を参照されたい）、凝集ＰＣＲ（Ｔｓａｉら、ＡＣＳ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６ ２（３）、１３９～１４７頁）によってまたは本明細書に記載のもしくは当業者に既知の抗体の免疫特異的検出のための他の任意の方法によって、検出される。

【0125】

Ｔ１Ｄ診断の後にβ細胞が失われ続けることが理解されている。回復可能なレベルの内因性インスリン産生を有する患者においてβ細胞保持の効果を最大化するために、治療を受ける患者は、Ｔ１Ｄ診断から６週間以内であり、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）過程で≧０．２ｐｍｏｌ／ｍＬのピークＣ－ペプチドレベルを有する。

【0126】

一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者への外因性インスリンの投与の必要性を予防するかまたは遅延させる。

【0127】

療法前、療法中、および療法後のβ細胞機能は、本明細書に記載の方法によってまたは当業者に既知の任意の方法によって評価することができる。例えば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ）研究グループは、血糖コントロールの評価基準としてグリコシル化ヘモグロビン（ＨＡ１およびＨＡ１ｃ）のパーセンテージのモニタリングを確立した（ＤＣＣＴ、１９９３、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９：９７７～９８６頁）。代替的に、毎日のインスリン必要量、Ｃ－ペプチドレベル／応答、低血糖エピソード、および／またはＦＰＩＲの特性評価を、β細胞機能のマーカーとして使用してもよく、またはそれらを使用して治療指数を確立してもよい（それぞれ、Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎら、２００５、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：２５９８～２６０８頁；Ｈｅｒｏｌｄら、２００５、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４：１７６３～１７６９頁；米国特許出願公開第２００４／００３８８６７号Ａ１；およびＧｒｅｅｎｂａｕｍら、２００１、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０：４７０～４７６頁を参照されたい）。例えば、ＦＰＩＲは、Ｉｓｌｅｔ Ｃｅｌｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｓｔｕｄｙプロトコルに従って実施されるＩＧＴＴ後１分および３分目におけるインスリン値の合計として算出される（例えば、Ｂｉｎｇｌｅｙら、１９９６、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４５：１７２０～１７２８頁およびＭｃＣｕｌｌｏｃｈら、１９９３、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １６：９１１～９１５頁を参照されたい）。

【0128】

一部の実施形態では、方法は、抗ＣＤ３抗体の投与の８～１６日間コースを含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、経口で、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内、皮内、口腔、眼内（眼球内を含む）投与によって、鼻腔内で、または他の任意の経路によって投与することができる。抗ＣＤ３抗体は、例えば、所定量の抗ＣＤ３抗体を含有する錠剤またはカシェ剤、ゲル剤、ペレット剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラス剤、舐剤、スラリー剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤として、水性液体もしくは非水性液体の液剤もしくは懸濁剤として、水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として、ミセル配合物を介して、当技術分野で知られている任意の配合物を介してまたは何らかの他の形態で、経口投与することができる。

【0129】

一部の実施形態では、有効量は、１０６～８５０マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）にてのテプリズマブのような、抗ＣＤ３抗体の皮下静脈内（ＩＶ）輸注の１２日間コースを含む。一部の実施形態では、レジメンの期間にわたる総投薬量は、約１４０００μｇ／ｍ^２、１３５００μｇ／ｍ^２、１３０００μｇ／ｍ^２、１２５００μｇ／ｍ^２、１２０００μｇ／ｍ^２、１１５００μｇ／ｍ^２、１１０００μｇ／ｍ^２、１０５００μｇ／ｍ^２、１００００μｇ／ｍ^２、９５００μｇ／ｍ^２、９０００μｇ／ｍ^２、８０００μｇ／ｍ^２、７０００μｇ／ｍ^２、６０００μｇ／ｍ^２であり、５０００μｇ／ｍ^２、４０００μｇ／ｍ^２、３０００μｇ／ｍ^２、２０００μｇ／ｍ^２、または１０００μｇ／ｍ^２未満とすることができる。一部の実施形態では、レジメンの期間にわたる総投薬量は、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１４０００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１３５００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１３０００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１２５００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１２０００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１１５００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１１０００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１０５００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約１００００μｇ／ｍ^２まで、約９０００μｇ／ｍ^２から約９５００μｇ／ｍ^２までである。一部の実施形態では、レジメンの期間にわたる総投薬量は、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１４０００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１３５００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１３０００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１２５００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１２０００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１１５００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１１０００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１０５００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約１００００μｇ／ｍ^２まで、約９０３０μｇ／ｍ^２から約９５００μｇ／ｍ^２までである。

【0130】

一部の実施形態では、有効量は、１０６～８５０マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）にてのテプリズマブのような、抗ＣＤ３抗体の皮下静脈内（ＩＶ）輸注の１２日間コースを含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目にテプリズマブ１０６μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２５μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日にテプリズマブ８５０μｇ／ｍ^２の１回用量にての、テプリズマブの１２日間コースＩＶ輸注を含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目にテプリズマブ２１１μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２３μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日にテプリズマブ８４０μｇ／ｍ^２の１回用量にての、テプリズマブの１２日間コースＩＶ輸注を含む。

【0131】

一部の実施形態では、有効量は、１日目にテプリズマブ約１００μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ約４００μｇ／ｍ^２の第２の用量、３日目にテプリズマブ約８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目の各日にテプリズマブ約１２００μｇ／ｍ^２にての、テプリズマブの１２日間コースＩＶ輸注を含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目にテプリズマブ約１００μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ約４００μｇ／ｍ^２の第２の用量、３日目にテプリズマブ約８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目の各日にテプリズマブ約１３００μｇ／ｍ^２にての、テプリズマブの１２日間コースＩＶ輸注を含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目にテプリズマブ約１００μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ約４００μｇ／ｍ^２の第２の用量、３日目にテプリズマブ約８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目の各日にテプリズマブ約１４００μｇ／ｍ^２にての、テプリズマブの１２日間コースＩＶ輸注を含む。一部の実施形態では、各１２日間コースは、２日間の用量漸増期および１０日間の固定、最大投薬期間を含むことができる。一部の実施形態では、テプリズマブ１０６μｇ／ｍ^２が１日目に投与され、テプリズマブ４２５μｇ／ｍ^２が２日目に投与され、テプリズマブ８５０μｇ／ｍ^２が３～１２日目の各日に投与される。

【0132】

一部の実施形態では、有効量は、１日目にテプリズマブ約２００μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ約４００μｇ／ｍ^２の第２の用量、３日目にテプリズマブ約８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目の各日にテプリズマブ約１２００μｇ／ｍ^２にての、テプリズマブの１２日間コースＩＶ輸注を含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目にテプリズマブ約２００μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ約４００μｇ／ｍ^２の第２の用量、３日目にテプリズマブ約８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目の各日にテプリズマブ約１３００μｇ／ｍ^２にての、テプリズマブの１２日間コースＩＶ輸注を含む。一部の実施形態では、有効量は、１日目にテプリズマブ約２００μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ約４００μｇ／ｍ^２の第２の用量、３日目にテプリズマブ約８５０μｇ／ｍ^２の第３の用量、および４～１２日目の各日にテプリズマブ約１４００μｇ／ｍ^２にての、テプリズマブの１２日間コースＩＶ輸注を含む。

【0133】

本明細書では、１週目に投薬の第１のコース、および２６週目に投薬の第２のコースを含む、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体を用いる投薬の２つ以上のコースを含む投薬レジメンが提供される。一部の実施形態では、テプリズマブが、２つのコースにおいてＩＶ輸注を介して投与され、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約１８２日目（２６週目）に開始するが、治療の各コースは１２日間の毎日の輸注を含み、この場合、治療の各コースについてテプリズマブの累積用量は９０００μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、１２日間コースは、２日間の用量漸増期および１０日間の固定、最大投薬期間を有する。一部の実施形態では、テプリズマブ１０６μｇ／ｍ^２が１日目に投与され、テプリズマブ４２５μｇ／ｍ^２が２日目に投与され、テプリズマブ８５０μｇ／ｍ^２が３～１２日目の各日に投与される。一部の実施形態では、テプリズマブが、２つのコースにおいてＩＶ輸注を介して投与され、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約１８２日目（２６週目）に開始するが、治療の各コースは１２日間の毎日の輸注を含み、この場合、治療の各コースについてテプリズマブの累積用量は９５００μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、テプリズマブが、２つのコースにおいてＩＶ輸注を介して投与され、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約１８２日目（２６週目）に開始するが、治療の各コースは１２日間の毎日の輸注を含み、この場合、治療の各コースについてテプリズマブの累積用量は１００００μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、テプリズマブが、２つのコースにおいてＩＶ輸注を介して投与され、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約１８２日目（２６週目）に開始するが、治療の各コースは１２日間の毎日の輸注を含み、この場合、治療の各コースについてテプリズマブの累積用量は１０５００μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、テプリズマブが、２つのコースにおいてＩＶ輸注を介して投与され、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約１８２日目（２６週目）に開始するが、治療の各コースは１２日間の毎日の輸注を含み、この場合、治療の各コースについてテプリズマブの累積用量は１１０００μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、テプリズマブが、２つのコースにおいてＩＶ輸注を介して投与され、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約１８２日目（２６週目）に開始するが、治療の各コースは１２日間の毎日の輸注を含み、この場合、治療の各コースについてテプリズマブの累積用量は１１５００μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、テプリズマブが、２つのコースにおいてＩＶ輸注を介して投与され、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約１８２日目（２６週目）に開始するが、治療の各コースは１２日間の毎日の輸注を含み、この場合、治療の各コースについてテプリズマブの累積用量は１２０００μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、テプリズマブが、２つのコースにおいてＩＶ輸注を介して投与され、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約１８２日目（２６週目）に開始するが、治療の各コースは１２日間の毎日の輸注を含み、この場合、治療の各コースについてテプリズマブの累積用量は１２５００μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、テプリズマブが、２つのコースにおいてＩＶ輸注を介して投与され、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約１８２日目（２６週目）に開始するが、治療の各コースは１２日間の毎日の輸注を含み、この場合、治療の各コースについてテプリズマブの累積用量は１３０００μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、テプリズマブが、２つのコースにおいてＩＶ輸注を介して投与され、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約１８２日目（２６週目）に開始するが、治療の各コースは１２日間の毎日の輸注を含み、この場合、治療の各コースについてテプリズマブの累積用量は１３５００μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、テプリズマブが、２つのコースにおいてＩＶ輸注を介して投与され、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約１８２日目（２６週目）に開始するが、治療の各コースは１２日間の毎日の輸注を含み、この場合、治療の各コースについてテプリズマブの累積用量は１４０００μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、１２日間コースは、２日間の用量漸増期および１０日間の固定、最大投薬期間を有する。一部の実施形態では、テプリズマブ１０６μｇ／ｍ^２が１日目に投与され、テプリズマブ４２５μｇ／ｍ^２が２日目に投与され、テプリズマブ８５０μｇ／ｍ^２が３～１２日目の各日に投与される。

【0134】

他の実施形態では、投薬のコースは、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、２４カ月、３０カ月、または３６カ月の間隔で、繰り返すことができる。一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体による治療の効能は、本明細書に記載されるように、または当技術分野で既知であるように、前の治療に続いて２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、２４カ月、３０カ月、または３６カ月目に決定される。

【0135】

一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状を治療するかまたはそれらの症状の進行を遅らせるまたはそれらの症状を回復させるために、約５～１２００μｇ／ｍ^２、好ましくは１０６～８５０μｇ／ｍ^２にてのテプリズマブのような抗ＣＤ３抗体の１つもしくはそれ以上の用量、好ましくは１２の１日用量を、投与される。

【0136】

一部の実施形態では、対象は、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体の有効量の１日用量の２つのコースを含む治療レジメンを投与され、ここで、治療のコースは２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日または１２日にわたって投与される。一部の実施形態では、治療レジメンは、有効量の用量を毎日、２日ごとに、３日ごとにまたは４日ごとに投与する工程を含む。

【0137】

一部の実施形態では、対象は、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体の有効量の１回またはそれ以上の用量を含む治療レジメンを投与され、ここで、有効量は、２００ｕｇ／ｋｇ／日、１７５ｕｇ／ｋｇ／日、１５０ｕｇ／ｋｇ／日、１２５ｕｇ／ｋｇ／日、１００ｕｇ／ｋｇ／日、９５ｕｇ／ｋｇ／日、９０ｕｇ／ｋｇ／日、８５ｕｇ／ｋｇ／日、８０ｕｇ／ｋｇ／日、７５ｕｇ／ｋｇ／日、７０ｕｇ／ｋｇ／日、６５ｕｇ／ｋｇ／日、６０ｕｇ／ｋｇ／日、５５ｕｇ／ｋｇ／日、５０ｕｇ／ｋｇ／日、４５ｕｇ／ｋｇ／日、４０ｕｇ／ｋｇ／日、３５ｕｇ／ｋｇ／日、３０ｕｇ／ｋｇ／日、２６ｕｇ／ｋｇ／日、２５ｕｇ／ｋｇ／日、２０ｕｇ／ｋｇ／日、１５ｕｇ／ｋｇ／日、１３ｕｇ／ｋｇ／日、１０ｕｇ／ｋｇ／日、６．５ｕｇ／ｋｇ／日、５ｕｇ／ｋｇ／日、３．２ｕｇ／ｋｇ／日、３ｕｇ／ｋｇ／日、２．５ｕｇ／ｋｇ／日、２ｕｇ／ｋｇ／日、１．６ｕｇ／ｋｇ／日、１．５ｕｇ／ｋｇ／日、１ｕｇ／ｋｇ／日、０．５ｕｇ／ｋｇ／日、０．２５ｕｇ／ｋｇ／日、０．１ｕｇ／ｋｇ／日、もしくは０．０５ｕｇ／ｋｇ／日；であり、および／または、予防有効量は、１２００ｕｇ／ｍ^２／日、１１５０ｕｇ／ｍ^２／日、１１００ｕｇ／ｍ^２／日、１０５０ｕｇ／ｍ^２／日、１０００ｕｇ／ｍ^２／日、９５０ｕｇ／ｍ^２／日、９００ｕｇ／ｍ^２／日、８５０ｕｇ／ｍ^２／日、８００ｕ／ｍ^２／日、７５０ｕｇ／ｍ^２／日、７００ｕｇ／ｍ^２／日、６５０ｕｇ／ｍ^２／日、６００ｕｇ／ｍ^２／日、５５０ｕｇ／ｍ^２／日、５００ｕｇ／ｍ^２／日、４５０ｕｇ／ｍ^２／日、４００ｕｇ／ｍ^２／日、３５０ｕｇ／ｍ^２／日、３００ｕｇ／ｍ^２／日、２５０ｕｇ／ｍ^２／日、２００ｕｇ／ｍ^２／日、１５０ｕｇ／ｍ^２／日、１００ｕｇ／ｍ^２／日、５０ｕｇ／ｍ^２／日、４０ｕｇ／ｍ^２日、３０ｕｇ／ｍ^２／日、２０ｕｇ／ｍ^２／日、１５ｕｇ／ｍ^２／日、１０ｕｇ／ｍ^２／日、もしくは５ｕｇ／ｍ^２／日である。

【0138】

一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体の静脈内用量１４００μｇ／ｍ^２未満、１３５０μｇ／ｍ^２未満、１３００μｇ／ｍ^２未満、１２５０μｇ／ｍ^２未満、１２００μｇ／ｍ^２未満、１１５０μｇ／ｍ^２未満、１１００μｇ／ｍ^２未満、１０５０μｇ／ｍ^２未満、１０００μｇ／ｍ^２未満、９５０μｇ／ｍ^２未満、９００μｇ／ｍ^２未満、８５０μｇ／ｍ^２未満、８００μｇ／ｍ^２未満、７５０μｇ／ｍ^２未満、７００μｇ／ｍ^２未満、６５０μｇ／ｍ^２未満、６００μｇ／ｍ^２未満、５５０μｇ／ｍ^２未満、５００μｇ／ｍ^２未満、４５０μｇ／ｍ^２未満、４００μｇ／ｍ^２未満、３５０μｇ／ｍ^２未満、３００μｇ／ｍ^２未満、２５０μｇ／ｍ^２未満、２００μｇ／ｍ^２未満、１５０μｇ／ｍ^２未満、１００μｇ／ｍ^２未満、５０μｇ／ｍ^２未満、４０μｇ／ｍ^２未満、３０μｇ／ｍ^２未満、２０μｇ／ｍ^２未満、１５μｇ／ｍ^２未満、１０μｇ／ｍ^２未満、もしくは５μｇ／ｍ^２未満を、１型糖尿病の１つまたはそれ以上の症状を予防する、治療するかまたは回復させるために、約２４時間、約２２時間、約２０時間、約１８時間、約１６時間、約１４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分間、約４０分間、約３０分間、約２０分間、約１０分間、約５分間、約２分間、約１分間、約３０秒間もしくは約１０秒間にわたって投与する。レジメンの期間にわたる総投薬量は、合計約１４０００μｇ／ｍ^２、１３５００μｇ／ｍ^２、１３０００μｇ／ｍ^２、１２５００μｇ／ｍ^２、１２０００μｇ／ｍ^２、１１５００μｇ／ｍ^２、１１０００μｇ／ｍ^２、１０５００μｇ／ｍ^２、１００００μｇ／ｍ^２、９５００μｇ／ｍ^２、９０００μｇ／ｍ^２、８０００μｇ／ｍ^２、７０００μｇ／ｍ^２、６０００μｇ／ｍ^２であることが好ましく、５０００μｇ／ｍ^２、４０００μｇ／ｍ^２、３０００μｇ／ｍ^２、２０００μｇ／ｍ^２、または１０００μｇ／ｍ^２未満であってもよい。一部の実施形態では、レジメンで投与される総投薬量は、１００μｇ／ｍ^２～２００μｇ／ｍ^２、１００μｇ／ｍ^２～５００μｇ／ｍ^２、１００μｇ／ｍ^２～１０００μｇ／ｍ^２、または５００μｇ／ｍ^２～１０００μｇ／ｍ^２である。

【0139】

一部の実施形態では、用量は、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体の毎日の有効量が得られるまで、治療レジメンの最初の３回、総用量の最初の１／４にわたって（例えば、１日当たり１回用量の１２日間レジメンの最初の３日間にわたって）、漸増する。一部の実施形態では、対象は、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体の有効量の１回またはそれ以上の用量を含む治療レジメンを投与され、ここで、有効量は、例えば、０．０１ｕｇ／ｋｇ、０．０２ｕｇ／ｋｇ、０．０４ｕｇ／ｋｇ、０．０５ｕｇ／ｋｇ、０．０６ｕｇ／ｋｇ、０．０８ｕｇ／ｋｇ、０．１ｕｇ／ｋｇ、０．２ｕｇ／ｋｇ、０．２５ｕｇ／ｋｇ、０．５ｕｇ／ｋｇ、０．７５ｕｇ／ｋｇ、１ｕｇ／ｋｇ、１．５ｕｇ／ｋｇ、２ｕｇ／ｋｇ、４ｕｇ／ｋｇ、５ｕｇ／ｋｇ、１０ｕｇ／ｋｇ、１５ｕｇ／ｋｇ、２０ｕｇ／ｋｇ、２５ｕｇ／ｋｇ、３０ｕｇ／ｋｇ、３５ｕｇ／ｋｇ、４０ｕｇ／ｋｇ、４５ｕｇ／ｋｇ、５０ｕｇ／ｋｇ、５５ｕｇ／ｋｇ、６０ｕｇ／ｋｇ、６５ｕｇ／ｋｇ、７０ｕｇ／ｋｇ、７５ｕｇ／ｋｇ、８０ｕｇ／ｋｇ、８５ｕｇ／ｋｇ、９０ｕｇ／ｋｇ、９５ｕｇ／ｋｇ、１００ｕｇ／ｋｇ、もしくは１２５ｕｇ／ｋｇだけ、１日１日増加するか；または、例えば、１００ｕｇ／ｍ^２、１５０ｕｇ／ｍ^２、２００ｕｇ／ｍ^２、２５０ｕｇ／ｍ^２、３００ｕｇ／ｍ^２、３５０ｕｇ／ｍ^２、４００ｕｇ／ｍ^２、４５０ｕｇ／ｍ^２、５００ｕｇ／ｍ^２、５５０ｕｇ／ｍ^２、６００ｕｇ／ｍ^２、もしくは６５０ｕｇ／ｍ^２だけ、治療の進行につれて１日１日増加する。一部の実施形態では、対象は、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体の有効量の１回またはそれ以上の用量を含む治療レジメンを投与され、ここで、有効量は、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体の１日有効量が得られるまで、１．２５倍、１．５倍、２倍、２．２５倍、２．５倍、または５倍だけ増加する。

【0140】

一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状を治療するかまたは回復させるためにテプリズマブのような抗ＣＤ３抗体２００ｕｇ／ｋｇ以下、好ましくは、１７５ｕｇ／ｋｇ以下、１５０ｕｇ／ｋｇ以下、１２５ｕｇ／ｋｇ以下、１００ｕｇ／ｋｇ以下、９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇ以下の１回またはそれ以上の用量を、筋肉内投与される。

【0141】

一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状を治療するかまたは回復させるためにテプリズマブのような抗ＣＤ３抗体２００ｕｇ／ｋｇ以下、好ましくは、１７５ｕｇ／ｋｇ以下、１５０ｕｇ／ｋｇ以下、１２５ｕｇ／ｋｇ以下、１００ｕｇ／ｋｇ以下、９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇ以下の１回またはそれ以上の用量を、皮下投与される。

【0142】

一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状を治療するかまたは回復させるためにテプリズマブのような抗ＣＤ３抗体１００ｕｇ／ｋｇ以下、好ましくは、９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇ以下の１回またはそれ以上の用量を、静脈内投与される。一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体１００ｕｇ／ｋｇ以下、９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇの静脈内用量が、Ｔ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状を治療するかまたは回復させるために、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分間、約４０分間、約３０分間、約２０分間、約１０分間、約５分間、約２分間、約１分間、約３０秒間または約１０秒間にわたって投与される。

【0143】

一部の実施形態では、対象は、Ｔ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状を治療するかまたは回復させるためにテプリズマブのような抗ＣＤ３抗体１００ｕｇ／ｋｇ以下、好ましくは、９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇ以下の１回またはそれ以上の用量を、経口投与される。一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体１００ｕｇ／ｋｇ以下、９５ｕｇ／ｋｇ以下、９０ｕｇ／ｋｇ以下、８５ｕｇ／ｋｇ以下、８０ｕｇ／ｋｇ以下、７５ｕｇ／ｋｇ以下、７０ｕｇ／ｋｇ以下、６５ｕｇ／ｋｇ以下、６０ｕｇ／ｋｇ以下、５５ｕｇ／ｋｇ以下、５０ｕｇ／ｋｇ以下、４５ｕｇ／ｋｇ以下、４０ｕｇ／ｋｇ以下、３５ｕｇ／ｋｇ以下、３０ｕｇ／ｋｇ以下、２５ｕｇ／ｋｇ以下、２０ｕｇ／ｋｇ以下、１５ｕｇ／ｋｇ以下、１０ｕｇ／ｋｇ以下、５ｕｇ／ｋｇ以下、２．５ｕｇ／ｋｇ以下、２ｕｇ／ｋｇ以下、１．５ｕｇ／ｋｇ以下、１ｕｇ／ｋｇ以下、０．５ｕｇ／ｋｇ以下、または０．２ｕｇ／ｋｇの経口用量が、Ｔ１Ｄの１つまたはそれ以上の症状を治療するかまたは回復させるために、約６時間、約４時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、約５０分間、約４０分間、約３０分間、約２０分間、約１０分間、約５分間、約２分間、約１分間、約３０秒間または約１０秒間にわたって投与される。

【0144】

投薬レジメンの最初の数日間にわたって漸増用量が投与される一部の実施形態では、レジメンの１日目での用量は、１００～２５０μｇ／ｍ^２／日、好ましくは１０６μｇ／ｍ^２／日であり、２日目および３日目までに、すぐ上に詳述の１日用量まで漸増する。例えば、対象は、１日目に約１０６μｇ／ｍ^２／日の用量、２日目に約４２５μｇ／ｍ^２／日の用量、およびレジメンのその後の数日（例えば、３～１２日目）に８５０ｕｇ／ｍ^２／日の用量を投与される。一部の実施形態では、対象は、１日目に約２１１ｕｇ／ｍ^２／日の用量、２日目に約４２３μｇ／ｍ^２／日の用量、３日目およびレジメンのその後の数日（例えば、３～１２日目）に約８４０μｇ／ｍ^２／日の用量を投与される。

【0145】

一部の実施形態では、サイトカイン放出およびその他の有害効果の可能性を低減するために、レジメンの最初の１用量、２用量もしくは３用量、または全ての用量を静脈内投与によってより緩徐に投与する。例えば、１０６μｇ／ｍ^２／日の用量を、約５分間、約１５分間、約３０分間、約４５分間、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、および約２２時間にわたって投与してもよい。一部の実施形態では、用量を、緩徐輸注により、例えば、２０～２４時間の期間にわたって投与する。一部の実施形態では、用量を、ポンプで、好ましくは輸注の進行につれて、投与する抗体の濃度を上昇させながら輸注する。

【0146】

一部の実施形態では、上記の１０６μｇ／ｍ^２／日～８５０μｇ／ｍ^２／日レジメンについての用量の設定画分を漸増用量で投与する。

【0147】

一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体を、数日わたって１日用量で投与するのではなくて、むしろ、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２４時間、３０時間または３６時間にわたる連続した様式での輸注によって投与する。輸注は一定であってもよく、例えば、輸注の最初の１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、または８時間にわたってより低い投薬量でスタートし、次いでその後に、より高い投薬量に増加してもよい。輸注のコースにわたって、患者は、上記の５～２０日間レジメンで投与される量と等しい用量を受ける。例えば、用量約１５０μｇ／ｍ^２、２００μｇ／ｍ^２、２５０μｇ／ｍ^２、５００μｇ／ｍ^２、７５０μｇ／ｍ^２、１０００μｇ／ｍ^２、１５００μｇ／ｍ^２、２０００μｇ／ｍ^２、３０００μｇ／ｍ^２、４０００μｇ／ｍ^２、５０００μｇ／ｍ^２、６０００μｇ／ｍ^２、７０００μｇ／ｍ^２、８０００μｇ／ｍ^２、９０００μｇ／ｍ^２、９５００μｇ／ｍ^２、１００００μｇ／ｍ^２、１０５００μｇ／ｍ^２、１１０００μｇ／ｍ^２、１１５００μｇ／ｍ^２、１２０００μｇ／ｍ^２、１２５００μｇ／ｍ^２、１３０００μｇ／ｍ^２、１３５００μｇ／ｍ^２または１４０００μｇ／ｍ^２を投与することができる。特に、輸注のスピードおよび持続時間を、投与後の対象におけるテプリズマブのような遊離抗ＣＤ３抗体のレベルが最小限になるように設計する。一部の実施形態では、テプリズマブのような遊離抗ＣＤ３抗体のレベルは、遊離抗体２００ｎｇ／ｍｌを超えるものであってはならない。加えて、輸注を、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％の組み合わせたＴ細胞受容体コーティングとモジュレーションが得られるように設計する。

【0148】

一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体を、１型糖尿病の１つまたはそれ以上の症状を治療する、それらの進行を遅らせる、またはそれらを回復させるために、長期にわたって投与する。例えば、一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体の低用量を、上で論議の６～１４日間の投薬量レジメンの代替としてまたはそのようなレジメンの投与後のいずれかで１カ月に１回、１カ月に２回、１カ月ごとに３回、週に１回またはさらに頻繁に投与して、その効果を増強または維持する。そのような低用量は、約５μｇ／ｍ^２、１０μｇ／ｍ^２、１５μｇ／ｍ^２、２０μｇ／ｍ^２、２５μｇ／ｍ^２、３０μｇ／ｍ^２、３５μｇ／ｍ^２、４０μｇ／ｍ^２、４５μｇ／ｍ^２、または５０μｇ／ｍ^２のような、１μｇ／ｍ^２から１００μｇ／ｍ^２までのどこでもよい。

【0149】

一部の実施形態では、対象に、例えば、１つまたはそれ以上の生理学的パラメータまたはバイオマーカーパラメータに基づいて、または通常通り、テプリズマブ投薬レジメンのような２つのコースの抗ＣＤ３抗体の投与に続くある時点で再投薬することができる。そのような再投薬を投与してもよくおよび／またはそのような再投薬の必要性を投薬レジメンの投与の２カ月後、４カ月後、６カ月後、８カ月後、９カ月後、１年後、１５カ月後、１８カ月後、２年後、３０カ月後または３年後に評価してもよく、かつ、そのような再投薬は、６カ月ごと、９カ月ごと、１年ごと、１５カ月ごと、１８カ月ごと、２年ごと、３０カ月ごともしくは３年ごとにまたは不定に治療のコースを投与する工程を含むことができる。

【0150】

一部の実施形態では、テプリズマブの１２日間コースの投与前および／または後（例えば、１～６カ月の間隔、または２～５カ月の間隔、または約３カ月の間隔で）、全ＣＤ３＋ Ｔ細胞に対するＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ 細胞のような表現型的に疲弊したＴ細胞のレベル（または相対量）を、例えばフローサイトメトリーによって決定する。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞のレベルは、例えばフローサイトメトリーによってモニタリングすることができる。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞のレベルがベースラインレベルと同等である（例えば、ベースラインレベルに戻る）場合に、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体のさらなる１２日間コースが投与される。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞を決定する工程は、第２の１２日間コースの投与の約３カ月（または約１～６カ月）後である。一部の実施形態では、対象が全ＣＤ３＋ Ｔ細胞中約１０％超のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞を有する場合、モニタリングする工程は年に一度であってもよい。一部の実施形態では、対象が全ＣＤ３＋ Ｔ細胞中約１０％未満のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞を有する場合、モニタリングする工程は約３～６カ月ごととすることができる。

【0151】

一部の実施形態では、再投薬は、テプリズマブのさらなる（例えば、第２の、第３の、またはそれ以降の）１２日間コースそれぞれを、総用量約９０００μｇ／ｍ^２超で投与する工程を含む。一部の実施形態では、再投薬は、テプリズマブのさらなる（例えば、第２の、第３の、またはそれ以降の）１２日間コースそれぞれを、総用量約９０００から約１４０００μｇ／ｍ^２の間で投与する工程を含む。一部の実施形態では、テプリズマブのさらなる１２日間コースは、１日目にテプリズマブ１０６μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２５μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に８５０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、ここで、総用量は約９０３１μｇ／ｍ^２である。他の実施形態では、テプリズマブのさらなる１２日間コースは、１日目にテプリズマブ２１１μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目にテプリズマブ４２３μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に８４０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、ここで、各コースの前記総用量は約９０３４μｇ／ｍ^２である。

【0152】

一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体のさらなる（例えば、第２の、第３の、またはそれ以降の）１２日間コースは、前の１２日間コースの投与する工程の約１２カ月～約２４カ月後に、例えば１２、１３、１４、１５、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３、または２４カ月後に、投与することができる。

【0153】

一部の実施形態では、抗体の有効量は、１０，０００マイクログラム／平方メートル（μｇ／ｍ^２）超の累積用量にての、抗ＣＤ３抗体の有効量の皮下（ＳＣ）注射もしくは静脈内（ＩＶ）輸注または経口投与の１０～１４日間コースを含む。一部の実施形態では、有効量は、約９５００から約１４０００μｇ／ｍ^２まで、約９５００から約１３５００μｇ／ｍ^２まで、約９５００から約１３０００μｇ／ｍ^２まで、約９，５００から約１２５００μｇ／ｍ^２まで、約９５００から約１２０００μｇ／ｍ^２まで、約９５００から約１１５００μｇ／ｍ^２まで、約９５００から約１１，０００μｇ／ｍ^２まで、約９５００から約１０５００μｇ／ｍ^２まで、約９５００から約１００００μｇ／ｍ^２までにての、抗ＣＤ３抗体の皮下（ＳＣ）注射もしくは静脈内（ＩＶ）輸注または経口投与の１０～１４日間コースを含む。例えば、レジメン期間にわたる総投薬量は、約１０９３５μｇ／ｍ^２、１１２３５μｇ／ｍ^２、１１６４０μｇ／ｍ^２、または１２２２５μｇ／ｍ^２である。一部の実施形態では、抗体の有効量は、約１００００μｇ／ｍ^２、１０５００μｇ／ｍ^２、１１０００μｇ／ｍ^２、１１５００μｇ／ｍ^２、１２０００μｇ／ｍ^２、１２５００μｇ／ｍ^２、１３０００μｇ／ｍ^２、１３５００μｇ／ｍ^２、または１４０００μｇ／ｍ^２にての、抗ＣＤ３抗体の皮下（ＳＣ）注射もしくは静脈内（ＩＶ）輸注または経口投与の１０～１４日間コースを含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体はテプリズマブであるか、またはテプリズマブを含む。

【0154】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病対象に予防的に投与される。一部の実施形態では、有効量は、１００００μｇ／ｍ^２超の累積用量にての抗ＣＤ３抗体の皮下（ＳＣ）注射もしくは静脈内（ＩＶ）輸注または経口投与の１０～１４日コースを含む。

【0155】

一部の実施形態では、方法は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病対象に、１４日間コースのＩＶ輸注を、それぞれ、１～４日目に、約６０μｇ／ｍ^２、約１２５μｇ／ｍ^２、約２５０μｇ／ｍ^２、および約５００μｇ／ｍ^２で、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、累積用量は約１０９３５μｇ／ｍ^２である。

【0156】

一部の実施形態では、方法は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病対象に、１４日間コースのＩＶ輸注を、それぞれ、１～４日目に、約６０μｇ／ｍ^２、約１２５μｇ／ｍ^２、約２５０μｇ／ｍ^２、および約５００μｇ／ｍ^２で、ならびに５～１４日目の各日に約１０３０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、累積用量は約１１２３５μｇ／ｍ^２である。

【0157】

一部の実施形態では、方法は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病対象に、１４日間コースのＩＶ輸注を、それぞれ、１～４日目に、約１００μｇ／ｍ^２、約４２５μｇ／ｍ^２、約８５０μｇ／ｍ^２、および約８５０μｇ／ｍ^２で、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、累積用量は約１２２２５μｇ／ｍ^２である。

【0158】

一部の実施形態では、方法は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病対象に、１４日間コースのＩＶ輸注を、それぞれ、１～４日目に、約６５μｇ／ｍ^２、約１２５μｇ／ｍ^２、約２５０μｇ／ｍ^２、および約５００μｇ／ｍ^２で、ならびに５～１４日目の各日に約１，０７０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、累積用量は約１１６４０μｇ／ｍ^２である。

【0159】

一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体を投与して、８％未満、７．５％未満、７％未満、６．５％未満、６％未満、５．５％未満、または５％以下のグリコシル化ヘモグロビン（ＨＡ１またはＨＡ１ｃ）レベルを得るかまたは維持する。治療開始時、患者は、８％未満、７．５％未満、７％未満、６．５％未満、６％未満、またはより好ましくは４％～６％のＨＡ１レベルまたはＨＡ１ｃレベルを有する（好ましくは、外因性インスリンの投与のような、糖尿病の他の治療がない状態で測定される）。このような患者は、好ましくは、治療開始前にベータ細胞機能の少なくとも９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％または２０％を保持していた。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の投与は損傷を予防し、それによって疾患の進行を遅らせ、インスリン投与の必要性を軽減する。一部の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、前の治療の６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、または２４カ月の後、ＨＡ１またはＨＡ１ｃのレベルが７％以下、６．５％以下、６％以下、５．５％以下、または５％以下であることをもたらす。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法による抗ＣＤ３抗体の投与は、患者におけるＨＡ１またはＨＡ１ｃの平均レベルを、前の治療の６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、または２４カ月後に、治療前レベルと比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％または約７０％、低下させる。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法による抗ＣＤ３抗体の投与は、前の治療の６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、または２４カ月後に、治療前レベルと比較して、約０．５％、約１％、約２．５％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％しか上昇しない、患者におけるＨＡ１またはＨＡ１ｃの平均レベルをもたらす。

【0160】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、特に本明細書で提供される方法によるテプリズマブの投与は、先の６週間内にＴ１Ｄと診断された８～１７歳の小児および青少年において、１２カ月、１３カ月、１４カ月、１５カ月、１６カ月、１７カ月、１８カ月、１９カ月、２０カ月、２１カ月、２２カ月、２カ月、２４カ月またはそれ超にわたって、β細胞の喪失を遅らせ、および／またはβ細胞機能を保持する（例えば、Ｃ－ペプチドレベル、低血糖もしくは高血糖エピソード、（血糖の）タイムインレンジ、インスリン使用、または当技術分野で既知のその他の評価方法によって証明される）。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体、特に本明細書で提供される方法によるテプリズマブの投与は、先の６週間内にＴ１Ｄと診断された８～１７歳の小児および青少年において、１８カ月（７８週間）にわたって、β細胞の喪失を遅らせ、および／またはβ細胞機能を保持する。

【0161】

一部の実施形態では、方法は、１つまたはそれ以上の抗ＣＤ３抗体、例えばテプリズマブの有効量を、１つまたはそれ以上のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量と組み合わせて投与する工程を含む。

【0162】

一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量は、少なくとも３カ月間、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１９、２０、２１、２２、２３もしくは２４カ月またそれ超の間、毎日投与される。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量は、数日（例えば、２日、３日、４日、５日、もしくは７日）ごとに１回、または週に１回投与される。

【0163】

一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量は、毎月の治療として、月当たり１回、または月の第１の週の間は毎日、または最初の１４日には毎日、または隔週ごと（１週間の治療と１週間の休薬）に毎日投与される。

【0164】

代替的に、Ｔ１Ｄの治療は、毎日４回、毎日３回、毎日２回、毎日、数日ごとに１回、週１回、月１回または年１回のような期間の範囲にわたって実施される、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効用量の複数回投与を含むことができる。非限定的な例として、本明細書に開示される組合せは、患者に週に１回または２回投与することができる。投与のタイミングは、患者の症状の重症度のような要因に左右される場合がある。例えば、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効用量を、不定期間にわたって数日ごと１回、または患者が療法をもはや必要としなくなるまで、患者に投与してもよい。

【0165】

一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量は、持続的なベータ細胞再生の証拠が得られるまで、投与される。一部の実施形態では、ベータ細胞の再生は、ＨｂＡ１ｃ、血糖、スポットＣ－ペプチドまたはＯＧＴＴ刺激Ｃ－ペプチドによって評価することができ、したがって、全ての場合において、療法前のレベルと比較して改善された（例えば、正常範囲に近づく）値を示す。

【0166】

一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量は経口で、腹腔内で、皮下でまたはポンプもしくは当技術分野で既知の他の任意の送達デバイスを使用した輸注によって投与される。

【0167】

一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は同時投与される。一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は同時に投与される。一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、順次投与される。

【0168】

一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体とＤＹＲＬ１Ａ阻害剤との組合せは、実質的に同時に与えられる別々の組成物として製剤化することができる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体とＤＹＲＬ１Ａ阻害剤の組合せは、活性剤の全てが、各用量にあってそれを必要とする対象に治療有効量で投与されるように、単一の組成物として製剤化することができる。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体とＤＹＲＬ１Ａ阻害剤の組合せは、それを必要とする対象に異なる時点で投与してもよい。ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、毎日単回用量として投与してもよく、毎日複数回の用量として投与してもよい。

【0169】

一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ－３抗体を含む医薬組成物は静脈内投与され、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を含む医薬組成物は、経口で、腹腔内で、皮下でまたはポンプもしくは当技術分野で既知の他の任意の送達デバイスを使用した輸注によって投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ－３抗体（例えばテプリズマブ）を含む医薬組成物は皮下投与され、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を含む医薬組成物は、経口で、腹腔内で、皮下でまたはポンプもしくは当技術分野で既知の他の任意の送達デバイスを使用した輸注によって投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ－３抗体（例えばテプリズマブ）を含む医薬組成物は経口投与され、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を含む医薬組成物は、経口で、腹腔内で、皮下でまたはポンプもしくは当技術分野で既知の他の任意の送達デバイスを使用した輸注によって投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ－３抗体（例えば、テプリズマブ）とＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の組合せを含む医薬組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ－３抗体を含む医薬組成物およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を含む医薬組成物は、別々の医薬組成物として静脈内投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ－３抗体（例えば、テプリズマブ）とＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の組合せを含む医薬組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ－３抗体を含む医薬組成物およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を含む医薬組成物は、別々の医薬組成物として皮下投与される。抗ＣＤ－３抗体（例えば、テプリズマブ）とＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の組合せを含む医薬組成物は、経口投与される。一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ－３抗体を含む医薬組成物およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を含む医薬組成物は、別々の医薬組成物として経口投与される。

【0170】

一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、外因性インスリンの対象の必要性が少なくとも２０％軽減するか完全に解消するまで、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の治療有効量を、テプリズマブのコースの完了後、それを必要とする対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の治療有効量は、毎日１回から毎月１回まで（例えば、週１回、２週間ごとに１回等）投与される。一部の実施形態において、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の治療有効量は、経口、皮下、または静脈内に投与される。

【0171】

一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、テプリズマブのような抗ＣＤ－３抗体の第１のコースの後に、それを必要とする対象に、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の皮下有効量を週１回、２週間ごとに１回、３週間～月ごとに１回投与する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、組み合わせた抗ＣＤ３抗体とＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の１つまたはそれ以上のさらなるコースを投与する工程をさらに含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤のさらなるコースは、月ごと～１２カ月ごと、例えば、月ごと、２カ月ごと、３カ月ごと、４カ月ごと、５カ月ごと、６カ月ごと、７カ月ごと、８カ月ごと、９カ月ごと、１０カ月ごと、１１カ月ごと、または年ごとに投与することができる。一部の実施形態では、方法は、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量（例えば、単剤療法として）を投与する工程をさらに含む。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を経口、皮下、静脈内投与することができる。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量（単剤療法として）を、１日当たり１回から４回まで、週当たり１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または月当たり１回投与することができる。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量（単剤療法として）を、１日当たり１～４回、週当たり１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または月当たり１回、経口投与することができる。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を、１日当たり１回から数回まで、各月１週間、経口投与する。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を、１日当たり１回から数回まで、各月連続する２週間、経口投与する。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を隔週で１日当たり１回から数回まで経口投与する。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量（単剤療法として）を、輸注ポンプを使用して投与する。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を、輸注ポンプを使用して各月の７～１４日間連続投与する。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を、隔日に輸注ポンプによって投与する。一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を、輸注ポンプによって各週１、２、３、４、５または６日投与する。

【0172】

一部の実施形態では、患者は、併用療法の開始の３カ月後に、（１）例えば、循環疲弊Ｔ細胞のレベルの評価による抗ＣＤ３抗体（例えばテプリズマブ）の免疫効果；および；（２）例えば、ＯＧＴＴ刺激Ｃ－ペプチドによるベータ細胞再生、についてモニタリングされる。結果に基づいて、治療アルゴリズムを実装することができる：
・ 患者が、全ＣＤ３＋ Ｔ細胞に対して疲弊Ｔ細胞（ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ 細胞）１０％超を有する場合、疲弊Ｔ細胞は毎年モニタリングされ、代謝評価は少なくとも四半期ごとにモニタリングされる。疲弊Ｔ細胞のレベルは、例えばフローサイトメトリーによって評価することができる；
・ 患者が、ＣＤ３＋ Ｔ細胞に対して疲弊Ｔ細胞１０％未満を有する場合、免疫学的モニタリング（例えば、フローサイトメトリーによる）を６カ月ごととしてもよい。

【0173】

一部の実施形態では、疲弊Ｔ細胞がベースラインレベルに戻る場合、患者は抗ＣＤ３抗体の新規コースを受けてもよく、モニタリングサイクルは、３カ月の疲弊Ｔ細胞の評価から再び始まるであろう。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の新規コースは、テプリズマブの１０日間～１４日間コースである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の新規コースは、テプリズマブの１０日間または１２日間コースである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の新規コースは、テプリズマブの１２日間コースである。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の新規コースは、テプリズマブの１４日間コースである。

【0174】

一部の実施形態では、テプリズマブのような抗ＣＤ３抗体は、本開示のアルゴリズムまたは他のアルゴリズムまたはカレンダースケジュールに従って複数回再投薬することができる。

【0175】

一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の投与を、外因性インスリンからの解除を可能にするベータ細胞塊の安定した再生を指示する２回連続の四半期代謝評価に基づいて、３カ月後に中止してもよい。ベータ細胞塊における中程度の改善でも、外因性インスリンの必要量の減少、血糖コントロールの改善および糖尿病合併症の続いて起こる減少をもたらす可能性がある。次いで、患者がさらなる治療がなくても正常量のインスリンを産生し続ける場合には、投与される投薬量を、強度および／または頻度において減少させてもよく、完全に中止してもよい。

【0176】

一部の実施形態では、併用療法は、治療期間過程での活性剤（抗ＣＤ３抗体、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤）の同時投与、および／または治療期間において様々な時間の間隔過程での単一活性剤の別々の投与を含むことができる。

【0177】

一部の実施形態では、本開示の治療方法は、ベータ細胞塊の向上および糖尿病状態の改善に寄与する膵臓細胞の少なくとも部分的な再生をもたらす。一部の実施形態において、併用療法の投与によって、糖尿病の状態が部分的または完全に元に戻る。

【0178】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤、または一緒に使用される場合の抗ＣＤ３抗体とＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、Ｔ１Ｄの治療に対して相加的効果または驚くべきことに相乗効果を有する場合があり、その結果、上記効果は、いずれかの化合物を単独で得ることができる効果よりも大きい。

【0179】

本開示の一部の態様は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）を治療する方法であって：それを必要とする対象に抗ＣＤ３抗体の１２日間コース～１４日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２超で静脈内投与する工程と；対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程とを含む方法に関する。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の総用量は約９０００から約９５００μｇ／ｍ^２の間である。一部の実施形態では、総用量は約９０００から約１４０００μｇ／ｍ^２の間である。

【0180】

一部の実施形態では、１２日間コースは、１日目に抗ＣＤ３抗体１０６μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目に抗ＣＤ３抗体４２５μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に抗ＣＤ３抗体８５０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、ここで、総用量は約９０３１μｇ／ｍ^２である。

【0181】

一部の実施形態では、１２日間コースは、１日目に抗ＣＤ３抗体２１１μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目に抗ＣＤ３抗体４２３μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に抗ＣＤ３抗体８４０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、ここで、総用量は約９０３４μｇ／ｍ^２である。

【0182】

一部の実施形態では、方法は、抗ＣＤ３抗体の第１のおよび第２の１２日間コースを投与する工程を含む。一部の実施形態では、第１のおよび第２の１２日間コースは、約１～６カ月、約２～５カ月または約３カ月の間隔で投与される。

【0183】

一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、抗ＣＤ３抗体の第３のまたはそれ以上の１２日間コースを、各コース総用量約９０００μｇ／ｍ^２超で投与する工程を含むことができる。一部の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、抗ＣＤ３抗体の第３のまたはそれ以上の１２日間コースを、各コース総用量約９０３０μｇ／ｍ^２から約１４０００μｇ／ｍ^２の間で投与する工程を含むことができる。

【0184】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の第３のまたはそれ以上の１２日間コースは、１日目に抗ＣＤ３抗体１０６μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目に抗ＣＤ３抗体４２５μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に抗ＣＤ３抗体８５０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、ここで、各コースの総用量は約９０３１μｇ／ｍ^２である。

【0185】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の第３のまたはそれ以上の１２日間コースは、１日目に抗ＣＤ３抗体２１１μｇ／ｍ^２の第１の用量、２日目に抗ＣＤ３抗体４２３μｇ／ｍ^２の第２の用量、および３～１２日目の各日に抗ＣＤ３抗体８４０μｇ／ｍ^２の１回用量を含み、ここで、各コースの総用量は約９０３４μｇ／ｍ^２である。

【0186】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の第３のまたはそれ以上の１２日間コースは、約１２カ月～約２４カ月の間隔で投与される。

【0187】

一部の実施形態では、方法は、投与の約３カ月後、全ＣＤ３＋ Ｔ細胞に対するＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ 細胞のレベルのベースラインを決定する工程と、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞のレベルをモニタリングする工程と、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞のレベルがベースラインレベルに戻る場合、抗ＣＤ３抗体のさらなる１２日間コースを投与する工程とをさらに含むことができる。一部の実施形態では、ＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ＣＤ３＋ Ｔ細胞を決定する工程はフローサイトメトリーによるものである。一部の実施形態では、対象が全ＣＤ３＋ Ｔ細胞中約１０％超のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングする工程は年に一度である。一部の実施形態では、対象が全ＣＤ８＋ Ｔ細胞中約１０％未満のＴＩＧＩＴ＋ＫＬＲＧ１＋ＣＤ８＋ Ｔ細胞を有する場合、その後のモニタリングする工程は約３～６カ月ごとである。

【0188】

一部の実施形態では、投与する工程は、治療前のレベルと比較して、外因性インスリンの使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血糖エピソード、またはそれらの組合せの少なくとも１０％の減少をもたらす。

【0189】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の各用量は非経口投与される。

【0190】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の各用量は静脈内輸注によって投与される。

【0191】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は約８～１７歳である。

【0192】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病の対象である。

【0193】

一部の実施形態では、方法は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病対象に、抗ＣＤ３抗体の１４日間コースのＩＶ輸注を、それぞれ、１～４日目に、約６０μｇ／ｍ^２、約１２５μｇ／ｍ^２、約２５０μｇ／ｍ^２、および約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、累積用量は約１０９３５μｇ／ｍ^２である。

【0194】

一部の実施形態では、方法は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病対象に、抗ＣＤ３抗体の１４日間コースのＩＶ輸注を、それぞれ、１～４日目に、約６０μｇ／ｍ^２、約１２５μｇ／ｍ^２、約２５０μｇ／ｍ^２、および約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０３０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、累積用量は約１１２３５μｇ／ｍ^２である。

【0195】

一部の実施形態では、方法は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病対象に、抗ＣＤ３抗体の１４日間コースのＩＶ輸注を、それぞれ、１～４日目に、約１００μｇ／ｍ^２、約４２５μｇ／ｍ^２、約８５０μｇ／ｍ^２、および約８５０μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、累積用量は約１２２２５μｇ／ｍ^２である。

【0196】

一部の実施形態では、方法は、Ｔ１Ｄのリスクにさらされている非糖尿病対象に、抗ＣＤ３抗体の１４日間コースのＩＶ輸注をそれぞれ、１～４日目に、約６５μｇ／ｍ^２、約１２５μｇ／ｍ^２、約２５０μｇ／ｍ^２、および約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１，０７０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。一部の実施形態では、累積用量は約１１６４０μｇ／ｍ^２である。

【0197】

一部の実施形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量は、経口で、腹腔内で、皮下でまたは静脈内輸注によって投与される。

【0198】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）過程で≧０．２ｐｍｏｌ／ｍＬのピークＣ－ペプチドレベルを有する。

【0199】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体を受けている対象は、プラセボを受けている対照と比較して、治療後により高い平均Ｃ－ペプチド値を有する。

【0200】

一部の実施形態では、方法は、７８週目に、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）の後のＣ－ペプチドの時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を評価する工程をさらに含む。

【0201】

一部の実施形態では、それを必要とする対象は、抗ＣＤ３抗体およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の投与前にベータ細胞機能のうちの少なくとも２０％を有する。

【0202】

一部の実施形態では、インスリンの使用、ＨｂＡ１ｃレベル、低血糖エピソード、またはそれらの組合せの減少は１２カ月以上の期間にわたる。

【0203】

本開示の態様は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発症を予防するかまたは遅延させる方法であって：それを必要とする対象に抗ＣＤ３抗体の１４日間コースを総用量約９０００μｇ／ｍ^２～約１４０００μｇ／ｍ^２で予防的に投与する工程と；それを必要とする対象にＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を投与する工程とを含む方法に関する。

【0204】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体の予防有効量は、皮下（ＳＣ）もしくは静脈内（ＩＶ）または経口投与される。

【0205】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースのＩＶ輸注を、１日目に約６０μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。

【0206】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースのＩＶ輸注を、それぞれ、１日目に約６０μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０３０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。

【0207】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースのＩＶ輸注を、１日目に約１００μｇ／ｍ^２、２日目に約４２５μｇ／ｍ^２、３日目に約８５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約８５０μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０００μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。

【0208】

一部の実施形態では、方法は、１４日間コースのＩＶ輸注を、１日目に約６５μｇ／ｍ^２、２日目に約１２５μｇ／ｍ^２、３日目に約２５０μｇ／ｍ^２、および４日目に約５００μｇ／ｍ^２、ならびに５～１４日目の各日に約１０７０μｇ／ｍ^２の１回用量で投与する工程を含む。

【0209】

一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体はテプリズマブである。

【0210】

本明細書では、それを必要とする対象において、１型糖尿病の治療のための抗ＣＤ３抗体の有効量およびＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量の使用が提供される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３抗体はテプリズマブである。

【実施例1】

【0211】

テプリズマブ集団の薬物動態シミュレーション
緒言
テプリズマブは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のＣＤ３－εエピトープに結合する１５０ｋＤのモノクローナル抗体である。抗体の作用の主たるメカニズムには、Ｔ細胞上のＣＤ３抗原標的に結合することが伴う。ＩＶ投与の後のテプリズマブ濃度を説明する集団薬物動態（ＰＫ）モデルを開発した。テプリズマブＰＫを、標的媒介性薬物消失（ＴＭＤＤ）モデルの準定常状態（ＱＳＳ）近似によって説明した。本調査の目標は、モデルを使用して、目的のいくつかの投薬レジメンの後のテプリズマブの濃度時間プロファイルをシミュレーションしかつ比較することであった。

【0212】

目的
解析の目的は以下のとおりであった：
・ 先行開発した集団ＰＫモデルを適用して、以下の３つの投薬レジメンをシミュレートすること：
－ 「Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメン」：１日目：５１μｇ／ｍ^２；２日目：１０３μｇ／ｍ^２；３日目：２０７μｇ／ｍ^２；４日目：４１３μｇ／ｍ^２；５～１４日目：８２６μｇ／ｍ^２；
－ レジメン１：１日目：２１１μｇ／ｍ^２；２日目：４２３μｇ／ｍ^２；３～１２日目：８４０μｇ／ｍ^２；
－ レジメン２：１日目：１０６μｇ／ｍ^２；２日目：４２５μｇ／ｍ^２；３～１２日目：８５０μｇ／ｍ^２。
・ 上に列記の３つの投薬レジメンについてテプリズマブの濃度時間コースを例示し且つ比較すること。

【0213】

対象および方法
投薬レジメン
Ｈｅｒｏｌｄレジメンとは、それぞれ、試験１～４日目に５１μｇ／ｍ^２、１０３μｇ／ｍ^２、２０７μｇ／ｍ^２、および４１３μｇ／ｍ^２の毎日の静脈内（ＩＶ）輸注（少なくとも３０分間にわたる）ならびに、試験５～１４日目の各日に８２６μｇ／ｍ^２の輸注からなるテプリズマブの１４日間コースである。１４日間コースの総用量は約９０３４μｇ／ｍ^２である。体表面積（ＢＳＡ）１．９２ｍ^２の対象の場合、この投薬スケジュールではテプリズマブ約１７ｍｇが送達される。定常状態で送達される薬物の最大量を、大過剰の遊離未結合薬物を伴わずに、Ｔ細胞上の利用可能なＣＤ３のうちの５０％～８０％のコーティングがもたらされるように設計した（定常状態で＜２００ｎｇ／ｍＬであると計画した）。

【0214】

新規レジメン１とは、それぞれ、試験１日目および２日目に２１１μｇ／ｍ^２および４２３μｇ／ｍ^２の毎日のＩＶ輸注（少なくとも３０分間にわたる）ならびに試験３日目～１２日目の各日に８４０μｇ／ｍ^２の輸注からなるテプリズマブの１２日間コースである。１２日間コースの総用量は約９０３４μｇ／ｍ^２である。

【0215】

新規レジメン２とは、それぞれ、試験１日目および２日目に１０６μｇ／ｍ^２および４２５μｇ／ｍ^２の毎日のＩＶ輸注（少なくとも３０分間にわたる）ならびに試験３日目～１２日目の各日に８５０μｇ／ｍ^２の輸注からなるテプリズマブの１２日間コースである。１２日間コースの総用量は約９０３１μｇ／ｍ^２である。

【0216】

明らかなように、同じ総用量が３つのレジメン全てによって送達されることになるが、レジメン１と２では、送達は、本来のＨｅｒｏｌｄレジメンの１４日間ではなく１２日間にわたるものである。

【0217】

シミュレーション
先行解析の最終モデルをシミュレーションに使用した。濃度時間コースを、各日１０時点をもって４０日間（０日目～４０日目）シミュレーションした。Ｐｒｏｔｅｇｅ Ｅｎｃｏｒｅ治験の患者はＰｒｏｔｅｇｅ治験の患者よりも高いクリアランスおよび中心体積を有することが見られたので、モデルは学習効果を含んでいた。したがって、シミュレーションはこれら２つの治験については別々に実施した。シミュレーションのために典型的な４人の患者の共変量値を使用した。具体的には：
・ 抗薬物抗体［ＡＤＡ］不検出成人患者：１８歳、ＢＳＡ１．６７ｍ^２の６０ｋｇの男性；
・ ＡＤＡ高レベルの成人患者：１８歳、ＢＳＡ１．６７ｍ^２の６０ｋｇの男性；
・ ＡＤＡ不検出の小児患者：１３歳、ＢＳＡ１．３３ｍ^２の４５ｋｇの男性；
・ ＡＤＡ高レベルの小児患者：１３歳、ＢＳＡ１．３３ｍ^２の４５ｋｇの男性。

【0218】

こういった患者のそれぞれについて、経時的な濃度の集団予測を３つの投薬レジメンのそれぞれについて計算し、次いでグラフで比較した。次いで、１０００人の同様の患者のパラメータをモデル予測の個体間変動を使用してシミュレーションし、個体の濃度時間コースをモデルを使用して計算した。各時点にてのシミュレーション濃度の中央値および９０％予測区間を各レジメンについて計算し、グラフで比較した。加えて、最終用量の１日後にシミュレーション値の平均および標準偏差を計算し、比較した。

【0219】

ソフトウェア
シミュレーションを、ＮＯＮＭＥＭソフトウェア、Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．４．１（ＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を使用して実施した。コンピュータリソースには、Ｉｎｔｅｌ（登録商標）プロセッサ、Ｗｉｎｄｏｗｓ ７ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ以降のオペレーティングシステム、およびＩｎｔｅｌ（登録商標）Ｖｉｓｕａｌ Ｆｏｒｔｒａｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｉｌｅｒ（Ｖｅｒｓｉｏｎ １１．０）を搭載したパーソナルコンピュータが含まれた。ＮＯＮＭＥＭ出力の評価を含めて、グラフ解析およびその他全ての統計学的解析を、Ｗｉｎｄｏｗｓ用Ｒ ｖｅｒｓｉｏｎ３．４．４（Ｒプロジェクト、ｗｗｗ．ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／）を使用して行った。

【0220】

結果
ＡＤ不検出の典型的な成人患者についてのシミュレーションの結果を図１に示す。Ｐｒｏｔｅｇｅ治験における濃度は、全ての投薬レジメンについてＥｎｃｏｒｅ治験におけるよりも高いと予測された。投薬レジメン１と２の濃度は、投薬の最初の２日の過程での軽微な差異を除いて、ほとんど区別できなかった。投薬の最初の１２日の過程で、Ｈｅｒｏｌｄ投薬レジメンの濃度は、投薬レジメン１および２と比較してより低かったが、最終投薬の後はほぼ同一であった（Ｈｅｒｏｌｄレジメンについては１４日目、レジメン１および２については１２日目に）。個体間の変動を含むシミュレーション（図２～４、表１）により、これらの観察が確認された。

【0221】

【表1】

【0222】

高レベルＡＤＡ検出の典型的な成人患者についてのシミュレーションの結果を図５～８に示す。予想通り、非常に高い免疫原性応答を有する対象についてはテプリズマブ全体のレベルがはるかにより低いが、調査した３つの投薬レジメン間の差異に関する結論は依然として成立する。

【0223】

典型的な小児患者についてのシミュレーションの結果を図９～１６に示す。結果は成人患者のものと非常に似ており、このことが指示するところは、ＢＳＡ比例の投薬によって小児と成人の集団に同様の曝露がもたらされることである。

【0224】

図１７～２４に、より長期間にわたるＨｅｒｏｌｄレジメンとレジメン２を比較する濃度プロファイルを示し、表２～表３に、シミュレーションにおける０から４２日までのＣｍａｘおよびＡＵＣをまとめた。図が示すところは、４２日目までに濃度が非常に低く、したがって、ＡＵＣ_０～４２の値はＡＵＣ∞の値と本質的に同じであることである。

【0225】

【表2】

【0226】

【表3】

【0227】

結論
シミュレーションが指示したところは：
・ テプリズマブの予測濃度は、投薬の初日を除いて、提案した２つの投薬レジメン（レジメン１およびレジメン２）についてほぼ同一である；
・ テプリズマブの予測濃度は、Ｈｅｒｏｌｄレジメンと比較してレジメン１およびレジメン２の投薬過程でより速く上昇するが、投薬最終日で全てのレジメンについてほぼ同一である；
・ 最終用量の１日後にテプリズマブの予測濃度は、３つのレジメン全てについてほぼ同一である；
・ ＢＳＡ比例の投薬によって、異なる身体サイズ測定値を有する成人と小児の対象に対して均一な曝露レベルがもたらされる。

【実施例2】

【0228】

１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）と新規診断されている小児および青少年における、ヒト化ＦｃＲ非結合抗ＣＤ３モノクローナル抗体であるテプリズマブ（ＰＲＶ－０３１）の効能および安全性を評価するための、第３相、無作為化、二重盲検、国際共同、プラセボ対照治験
テプリズマブ（ＰＲＶ－０３１、ｈＯＫＴ３γ１［Ａｌａ－Ａｌａ］、およびＭＧＡ０３１としても知られる）は、Ｔ細胞受容体のＣＤ３－εエピトープに結合するヒト化１５０キロダルトンのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。テプリズマブとは、前臨床試験により、このメカニズムを介してＴ細胞（１型糖尿病［Ｔ１Ｄ］の原因となる自己免疫プロセスの開始および協調するのに役立つ細胞）を標的にすることが、関連する動物モデルにおいて糖尿病の免疫病因を変化させるとともに、疾患を予防しかつ元に戻すことが実証された際に開発されたものである。本治験のゴールは、Ｔ１Ｄとごく最近診断された小児および青少年におけるテプリズマブを評価することである。テプリズマブは、本疾患の最も壊滅的な短期的および長期的帰結にわずらわされている人々の医療管理と全体的予後の両方を改善するのに利用可能な最初の疾患修飾療法となることが期待されている。

【0229】

仮説
本治験の仮説とは、テプリズマブは、Ｔ１Ｄと新規診断された小児および青少年においてβ細胞の喪失を遅らせるとともに臨床的に適切なレベルのβ細胞機能を維持する上で安全で忍容性が高くかつ有効であるが、一方、１８カ月の期間にわたるＴ１Ｄ臨床管理に関するキーとなる側面を改善する、ということである。

【0230】

目的
主要目的は以下のとおりである：
・ 先の６週間内にＴ１Ｄと診断された８～１７歳の小児および青少年において、６カ月おいて投与されたテプリズマブの２つのコースによりβ細胞の喪失が遅くなり、１８カ月（７８週間）にわたってβ細胞機能が保持されるかどうかを判定すること。

【0231】

副次的目的は以下のとおりである：
・ インスリン使用、血糖コントロール（ヘモグロビンＡ１ｃ［ＨｂＡ１ｃ］および血糖目標範囲内時間［ＴＩＲ］を含む）、臨床的に重要な低血糖エピソードを含めて、糖尿病管理のキーとなる臨床パラメータにおける参加者の改善を評価すること
・ ６カ月おいて静脈内（ＩＶ）投与されるテプリズマブの２つのコースの安全性および忍容性を判定すること
・ ＩＶテプリズマブの２つのコースの薬物動態（ＰＫ）および免疫原性を評価すること

【0232】

探索的な目的は以下のとおりである：
・ β細胞機能およびＴ１Ｄに焦点を置いた臨床パラメータを評価すること
・ 免疫学的、内分泌学的、分子、遺伝的各マーカーを評価すること
評価項目
１．主要評価項目は以下のとおりである：
・ ７８週目にての、内因性インスリン産生およびβ細胞機能の尺度である４時間の混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）後のＣ－ペプチドの時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）。
２．副次評価項目は以下のとおりである：
Ａ．キーとなる臨床評価項目：
・ 外因性インスリンの使用：７８週目にての１日当たりのキログラム当たりのユニット（Ｕ／ｋｇ／ｄ）表示の日間平均として定義される
・ ＨｂＡ１ｃレベル：７８週目にての％およびｍｍｏｌ／ｍｏｌで表す
・ ＴＩＲ：７８週目にての、持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）を使用して評価して、参加者の血糖値（ＢＧ）が＞７０ｍｇ／ｄＬであるが≦１８０ｍｇ／ｄＬである（＞３．９～≦１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ）、１日２４時間における時間のパーセンテージの日間平均として表す
・ 臨床的に重要な低血糖エピソード：無作為化から７８週目までの、ＢＧ測定値＜５４ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）のエピソード、および／または回復に外部援助を必要とする重度の認知障害のエピソードの総数として定義される
Ｂ．安全性評価項目：
・ 治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、特に留意すべき有害事象（ＡＥＳＩ）、および重篤有害事象（ＳＡＥ）の発生率
・ 特に留意すべき試験治療下で発現した感染の発生率、感染には、それらに限定されないが、結核、ＩＶ抗菌薬治療または入院を必要とする感染、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染、または深刻なウイルス血症（すなわち、ＤＮＡベースのポリメラーゼ連鎖反応ウイルス量＞１ｍＬ当たり１０，０００コピーまたは１０^６個の細胞）、ならびに帯状疱疹が含まれる
・ 即時性または遅発性治験薬輸注関連反応の発生率および重度、例えば、過敏応答、輸注の中断または中止を必要とする疼痛、サイトカイン放出症候群、および血清病
Ｃ．ＰＫおよび免疫原性の評価項目：
・ テプリズマブの血清濃度
・ 治療コース後の抗テプリズマブ抗体の発生率および力価
３．探索的評価項目は以下のとおりである：
Ａ．治験全体を通してのβ細胞の機能および健康状態の評価：
・ ４時間ＭＭＴＴ Ｃ－ペプチドＡＵＣ
・ ４時間および２時間のＭＭＴＴ過程での臨床的に意義があると認められた刺激ピークＣ－ペプチド≧０．２ｐｍｏｌ／ｍＬを有する参加者
・ プロインスリン対Ｃ－ペプチドの比、β細胞小胞体のストレスおよび機能不全の尺度
Ｂ．特に明記されていない限り、治験過程でのＴ１Ｄに焦点を置いた臨床評価項目：
・ 外因性インスリンの使用（Ｕ／ｋｇ／日表示での）
・ ＨｂＡ１ｃレベル
・ 血糖コントロール不良の参加者、ＨｂＡ１ｃ≧９％と定義される
・ ＨｂＡ１ｃおよび／またはルーチンの血糖レベルについて、地方、地域、または国家の年齢に基づく血糖管理目標を達成することができるので、外因性インスリンを必要としない参加者の数
・ 間欠的な（すなわち、スポットチェック、フィンガースティック）血糖計測定値から得られるＢＧ値に基づく血糖コントロールの評価
・ それに限定されないがＴＩＲを含む、ＣＧＭ測定値から得られるＢＧ値に基づく血糖コントロールの評価；高血糖と低血糖の範囲にある時間；一日の、日中の、および夜間の平均ＢＧレベルおよび予測ＨｂＡ１ｃ；ならびに血糖変動
・ 無作為化から３９週目までおよび３９週目から７８週目までの臨床的に重要な低血糖エピソード
・ 「特発性」低血糖の発生率、ＢＧレベル≧５４ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）であるが＜７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）および／または重度ではない臨床エピソードとして定義される
・ 医療を必要とする糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）の発生率、血清または尿中のケトン体が血清重炭酸塩＜１５ｍｍｏｌ／Ｌもしくは血中ｐＨ＜７．３またはその両方とともに正常上限（ＵＬＮ）を超えて上昇している、高血糖エピソードとして定義され、したがって、外来受診、救急外来受診または入院という結果となる
・ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（商標）（ＰｅｄｓＱＬ）糖尿病モジュール、低血糖に対する恐怖感スケール（ＨＦＳ）、および糖尿病治療満足度質問票（ＤＴＳＱ）のような手段によって測定された患者報告アウトカム
・ 家族生活への影響、親が報告するＰｅｄｓＱＬ 家族への影響質問票によって測定される
Ｃ．複合臨床評価項目：
・ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）の目標範囲のＨｂＡ１ｃ（すなわち＜７．５％）と特定範囲の外因性インスリン用量（＜０．２５、０．２５～＜０．５０、０．５０～＜０．７５、０．７５～＜１．０、１．０～＜１．２５、および≧１．２５Ｕ／ｋ／ｄ）との両方を有する参加者
・ ＨｂＡ１ｃ＜６．５％および＜７．０％と外因性インスリン用量＜０．５Ｕ／ｋｇ／日または０．２５Ｕ／ｋｇ／日との両方を有する参加者
Ｄ．治験過程での他の評価項目：
・ Ｔ１Ｄ自己抗体の数、型および力価
・ 臨床、代謝および免疫の各評価とのヒト白血球抗原（ＨＬＡ）型の関連

【0233】

治験計画の概要
これは、第３相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、国際共同、多施設治験である。約３００人の参加者を登録し、２：１の比でテプリズマブ群（Ｎ＝２００）またはプラセボ群（Ｎ＝１００）のいずれかに無作為に割り当てる。

【0234】

治療割り当てにおける偏り、潜在的な交絡因子を最小限に抑えかつ統計学的解析の妥当性を増強するために、ランダム置換ブロック法および以下の基準に基づく階層化を使用して、参加者を２：１の比で無作為化する：
・ スクリーニング時のピークＣ－ペプチドレベル：０．２（組み入れ基準）～０．７ｐｍｏｌ／ｍＬ（含む）の範囲内 対 ＞０．７ｐｍｏｌ／ｍＬ
・ 無作為化時の年齢：８歳～１２歳（含む）の範囲内 対 ＞１２歳～１７歳の範囲内

【0235】

テプリズマブまたはマッチングプラセボを、２つのコースでＩＶ輸注を介して投与し、この場合、第１のコースは１日目（１週目）に開始し、第２のコースは約６カ月後の１８２日目（２６週目）に開始する。治療の各コースは、１２日間の毎日の輸注を含む。

【0236】

各参加者の総治験期間は最大８４週間である。これは、最大６週間のスクリーニング期間および７８週間の無作為化後の期間を含む。治療期間は、６カ月だけ隔てられた２つの１２日間の治療コースおよび約５２週間の治療後の観察期間を含む。

【0237】

治験集団
本治験には、無作為化することができかつ参加者の診断の６週間以内に治験治療を開始することができる、新規発症のＴ１Ｄの８～１７歳の男性および女性の参加者が登録される。無作為化の対象となるためには、参加者は少なくとも１つのＴ１Ｄ関連自己抗体に対して陽性であるとともにスクリーニング時に≧０．２ｐｍｏｌ／ｍＬのピーク刺激Ｃ－ペプチドレベルを有する必要がある。参加者はまた、特定の選択基準を全て満たし、除外基準のいずれも満たさない必要がある。

【0238】

投薬量および管理
下の表に示すように、無作為化の日（１日目）に、各参加者は第１の１２日間治療コースにおける治験薬の第１の用量を受ける。約１８２日目に、各参加者は第２の１２日間コースの第１の用量を受ける。治験薬（テプリズマブまたはプラセボ）は、治験施設またはその他の適格施設で、治験承認担当者によってＩＶ輸注を介して投与される。治験薬の用量は、各治療コースの初日に測定した参加者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて算出される。用量調整は全く容認されない。

【0239】

【表4】

【0240】

キーとなる評価
ＭＭＴＴ：内因性β細胞機能を定量化するために、参加者は、Ｃ－ペプチド（インスリン産生の１：１副産物）についての標準化負荷代謝試験を受ける。参加者は、既知の量の炭水化物、脂肪およびタンパク質を含む一定量の飲料を摂取する。消費に続いて、ＢＧ、インスリン、Ｃ－ペプチドのレベルを経時的に測定する。キーとなる評価項目評価のために、２時間ＭＭＴＴをスクリーニング時に実施し、４時間ＭＭＴＴを無作為化時および２６、５２、および７８週目に実施する。

【0241】

ＨｂＡ１ｃ：これは、血糖レベルに比例して非酵素的に糖化した赤血球（ヘモグロビンとして測定）のパーセントである。これは、概して、血糖値の約３カ月間平均を指示する。これは、Ｔ１Ｄの管理におけるキーとなる臨床目標である。

【0242】

インスリン使用：外因的に注射したインスリンを定量化するために、指定の各来院前に収集したデータの７日間にわたる平均として。

【0243】

低血糖：臨床的に重要でありかつ生命を危うくするおそれがある低血糖は、インスリン療法の結果であり、血糖コントロールゴールを達成しようとしている患者において起こるおそれがより高い。本治験では、参加者に、＜７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）のＢＧレベルおよび／または低血糖と一致する事象に関する情報を記録するよう求める。特定の焦点が臨床的に意義のある低血糖イベントに置かれているが、このイベントは、＜５４ｍｇ／ｄＬ（３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）の信頼できるグルコース測定値および／または重度の認知障害および／または回復に外部の援助を必要とする身体状態として定義される。

【0244】

グルコースモニタリング：インスリン投薬を計測し、食事制限および活動を援助するのに血糖管理の必要な部分として１日当たり複数回で参加者または介護者によって行われる間欠的なグルコースモニタリング（例えば、スポットチェックまたはフィンガースティック）。全ての参加者は、レビューのために全来院時に血糖計を持ってくることになっている。血糖コントロールに関するデータに加えて、治験中の指定時間に、参加者は毎日の食前と就寝前のＢＧ測定値を報告し、ＣＧＭを使用して２週の間隔の間グルコースレベルを評価される。

【0245】

生活の質の質問票：調査、例えば、ＰｅｄｓＱＬ糖尿病モジュール、ＨＦＳ、ＤＴＳＱ、および親が報告するＰｅｄｓＱＬ家族への影響モジュールを使用して、参加者の一般的な健康状態および福祉ならびテプリズマブの効果を評価する。

【0246】

薬物動態および免疫原性の評価：テプリズマブ濃度を、治験全体を通して特定の時点で採取した血液サンプル中で分析する。中和抗体（ＮＡｂ）であるものを含めて、抗テプリズマブ抗体を決定する。

【0247】

治験計画のダイアグラムを図２５に提供する。

【0248】

本治験では、有意な量のβ細胞機能能力を有する個体に焦点を置いている。Ｔ１Ｄ診断の後にβ細胞が失われ続けることが理解されている。回復可能なレベルの内因性インスリン産生を有する患者においてβ細胞保持の効果を最大化するために、本治験は、Ｔ１Ｄ診断から６週間以内であり、混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）過程でピークＣ－ペプチドレベルが≧０．２ｐｍｏｌ／ｍＬである、参加者を募集する。０．２ｐｍｏｌ／ｍＬの値を選択したが、というのは、この値は、Ｔ１Ｄ関連の短期および長期合併症の臨床上重要であるとされる割合がより低いことと相関するＣ－ペプチドに関する、キーであり許容される閾値であるからである（Ｌａｃｈｉｎ ２０１４、Ｐａｌｍｅｒ ２００１、Ｐａｌｍｅｒ ２００９）。

【0249】

各参加者の総治験期間は最大８４週間である。これは、最大６週間のスクリーニング期間および７８週間の無作為化後の期間を含む。無作為化期間は、６カ月だけ隔てられた２つの１２日間の治療コースおよび約５２週間の治療後の観察期間を含む。最終来院は７８週目に行われる。

【0250】

キーとなる評価のための治験全体の長さおよび時点については、Ｔ１Ｄの診断の後の残存β細胞喪失の自然経過ならびにテプリズマブの効果の持続性を実証するおよびテプリズマブの治療後の安全性プロファイル確認するという治験ゴールを以て、選択した。診断時に、正常β細胞塊の１０～２０％と多くの場合では推定されるが、場合によっては４０％を超える実質的なβ細胞リザーブが存在することもある（Ｍａｔｖｅｙｅｎｋｏ ２００８、Ｃａｍｐｂｅｌｌ－Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ２０１６）。Ｔ１Ｄ診断時には、このリザーブの大部分が、代謝または免疫学的（すなわち、サイトカイン誘導性）ストレスにより機能上損なわれていると考えられている。外因性インスリン治療ならびに診断時に存在することが多いｐＨ、電解質および体液の各障害（すなわちＤＫＡ）の補正により、β細胞の機能の一部が数日、数週間または何カ月にもわたって回復する場合がある。こういった所見は、インスリン要求量が大幅に減少する場合もあり、時には外因性インスリンからの非依存性を達成する場合もある「ハネムーン期」と多くの場合呼ばれる。このような影響は一時的であり、時間とともに、通常は診断から１年以内に、この残存β細胞の自己免疫排除に起因して、必然的に完全なインスリン補充が必要になる。β細胞喪失の自然歴にある既知の個体変動に起因して、β細胞機能の保持を企図とした疾患修飾療法の効果を、Ｔ１Ｄ診断の最初の１２カ月間におけるハネムーン期の効果と見分けることは困難である。

【0251】

主要臨床評価項目およびキーとなる副次臨床評価項目のための１８カ月時点により、Ｔ１Ｄ疾患修飾療法としてテプリズマブを通常医療行為へと承認するのに必要なキーとなるデータが用意され、上記時点はＥＭＡおよびＦＤＡが推奨する評価項目に関する既存のガイドラインと調和する。Ｔ１Ｄの自然歴治験および介入試験からのデータが示すところは、Ｔ１Ｄの患者のβ細胞喪失は、とりわけ診断後数週間～数カ月以内はかなり変わりやすいとし得ることである。本治験には、Ｔ１Ｄ診断に極めて接近した（すなわち６週間以内）、より若い参加者が登録されていることから、ハネムーン現象（または自然発生的で一過性の部分寛解） － 治験集団において最長でおよそ１年続く場合もある（Ａｂｄｕｌ－Ｒａｓｏｕｌ２００６） － を考慮することで複雑性を加えることになる可能性がある。主要およびキーとなる副次臨床評価項目の１８カ月というタイミングにより、β細胞喪失の様々な軌跡に起因する本質的で自然な代謝変動の相当な量ならびに／またはハネムーン現象に起因する一時的に増強したβ細胞機能に起因する相当な量を最小限に抑えることが可能になる － その結果、β細胞機能および臨床パラメータに対するテプリズマブの真の効果を偶然と見分けることができる。

【0252】

他のキーとなる評価を、本特定の治験集団におけるβ細胞減少の自然歴およびテプリズマブの効果をよりよく理解するために、無作為化時、第２６週目（６カ月）および第５２週目（１２カ月）に行う。

【0253】

加えて、主要臨床評価項目およびキーとなる臨床評価項目を、治験薬投与の最終用量の約１年後に評価する。効果の長さは、Ｔ１Ｄに対する間欠的な疾患修飾療法の重要な特性として認められている。ポジティブな代謝的効果および臨床的効果を維持しながら１２カ月の休薬期間を、この時点で、代謝上および臨床上の適切な持続効果の言明を実証するための合理的な時間枠とみなすこともできる。

【0254】

本治験全体を通して、参加者は、面談および診察、自己申告ならびに臨床検査を介して定期的に評価される。評価は２つの１２日間の治療コースの過程では毎日、ならびにコース間の６カ月間の間隔および第２の治療コース後の１２カ月の過程では定期的に行われる。本治験における投薬中および休薬中の観察時間は、小児適応症のものを含めて、他の自己免疫状態に対して承認されている免疫療法の安全性および副作用を評価するのに従来使用されている期間内に、大きく超えないとしても、十分にある。本治験で使用されているものと同様の用量およびレジメンでは、テプリズマブは全体的に忍容性が高く、この場合、副作用は最小であり、深刻な短期または長期の有害効果の兆候はまったくない。本治験からのさらなる検証的データにより、テプリズマブの副作用プロファイルは、Ｔ１Ｄと新規診断された小児および青少年のケア計画へとこれを組み込むことに許容されると引き続き考えられることが予想される。

【0255】

一部の実施形態では、Ｔ１Ｄ診断は、ＡＤＡ基準に準ずるものである。一部の実施形態では、Ｔ１Ｄと診断された患者は、以下のＴ１Ｄ関連自己抗体のうちの少なくとも１つの試験に関して陽性結果を有する：グルタミン酸デカルボキシラーゼ６５（ＧＡＤ６５）自己抗体、膵島抗原２（ＩＡ－２）自己抗体、亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８）自己抗体、膵島細胞の細胞質自己抗体（ＩＣＡ）またはインスリン自己抗体（インスリン治療の最初の１４日以内に得られた試験の場合）。

【0256】

治験薬投与の各１２日間コースの開始時（１日目および１８２日目）に、参加者の現在のＢＳＡを、当日に得られた身長と体重を使用する、モステラーの公式、ＢＳＡ＝平方根［身長（ｃｍ）×体重（ｋｇ）／３６００］を使用して算出する。

【0257】

テプリズマブおよびプラセボは、現場に提供される薬局マニュアルに従って調製される。

【0258】

ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）の輸液バッグおよびチューブならびに通常の生理食塩水を、治験剤の調製および投与に使用しなければならない。

【0259】

二（２）ｍＬの治験薬を治験薬バイアルから引き出し、穏やかに混合することにより注射用０．９％塩化ナトリウム溶液１８ｍＬの中で緩徐に復元しなければならない。生成する１：１０希釈液２０ｍＬを最初の治験薬溶液として使用するが、これは、濃度１００μｇ／ｍＬにてのプラセボまたはテプリズマブのいずれかを含有する。次いで、この最初の薬物溶液を、０．９％塩化ナトリウム溶液２５ｍＬを含有するＰＶＣ輸液バッグに添加しなければならない。最後に、この生成する調製物は、参加者に投与する前に穏やかに混合しなければならない。

【0260】

本治験は、１２日間にわたる静脈内輸注および採血の２つのコースを必要とする。本治験の焦点である小児集団において静脈へのアクセス（輸注および検査室サンプリングのための採血）は難題をもたらす場合があることが認識されている。小児は、大人よりも細い静脈を有し、カテーテルを挿入するのがより難しい場合がある血管を有し、カテーテルの留置および／または静脈切開に対して深刻な抵抗を有する場合がある。

【0261】

上記を認識した上で、「従来の」静脈内末梢カテーテルの使用に加えて、本治験では血管アクセスのための一時的、中期的アプローチの使用を容認にする。具体的には、「ミッドライン」カテーテルまたは末梢穿刺中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ）ラインを、治験薬輸注および採血に使用することができる（アクセスラインの特性および地方、地域、または国家のガイダンスに準じて適当であれば）。

【0262】

登録した参加者全員は、医療介護提供者の援助を受けて、Ｔ１Ｄの短期および長期の後遺症の一部を軽減すると思われるグルコースレベルを達成するために、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）の推奨または地方、地域もしくは国家の推奨に準じた承認療法を使用して、参加者らのＴ１Ｄの強化糖尿病管理を受けなければならない。現在、ＡＤＡによる血糖目標は、１７歳以下の個体についてはＨｂＡ１ｃレベル＜７．５％（５８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）、１８歳以上については＜７．０％（５３ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）を達成する管理戦略に焦点を置いているが、一方、重度または頻繁な低血糖イベントを最小限に抑える。

【0263】

血糖ゴールは、適当な血糖モニタリング、外因性インスリンの投与、および活動レベルおよび食事制限のモニタリングを通して試みる必要がある。外因性インスリンは、間欠的にまたは個人用インスリンポンプの使用を介して投与される速効作用型、中間作用型、および／または持効作用型インスリンを含むことができる。血糖レベルは、食前および就寝前を含めて、１日当たり少なくとも４回測定しなければならない。

【0264】

製品のタイプ、投薬量、および投薬スケジュールを含めて、インスリンの使用は、治験のコース過程で変化すると予想される。ルーチンのＴ１Ｄ臨床ケアの一環として、そのことが臨床的に適当であると診療医師が判断する場合、参加者のインスリン用量を増加しても、減少させても、さらには中止してもよい。

【0265】

参加者が血糖ゴールを満たしていない場合、治験チームは、インスリンレジメンの可能な調整、管理栄養士への照会、またはグルコースコントロールを改善することができるその他のアプローチについて、参加者の一次臨床ケアチームとコンタクトしなければならない。

【0266】

インスリンの中止
参加者が≦０．２５Ｕ／ｋｇ／日のインスリン使用でＨｂＡ１ｃレベル≦６．５％を達成した場合、インスリン療法を中止することができる。参加者の血糖レベルおよびＨｂＡ１ｃレベルをプロトコルのとおりに引き続きモニタリングすることになり、尿中ケトン体については１日１回モニタリングする必要がある。ルーチンの血糖モニタリング過程で、参加者の血糖レベルが２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える場合、および／または尿中ケトン体が中等度以上の場合、参加者はさらなる評価について彼らの主治医および／または臨床現場のスタッフに相談しなければならない。反復検査により記録されたように、空腹時血糖が１２６ｍｇ／ｄＬ（７ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えるかまたはＨｂＡ１ｃが６．５％を超える場合は、インスリン療法の再開を考慮しなければならない。

【0267】

治験薬（テプリズマブまたはプラセボ）の投薬は、今回来院時に得られた身長および体重ならびにモステラーの公式（ＢＳＡ＝平方根［身長（ｃｍ）×体重（ｋｇ）／３６００］）を使用するＢＳＡに基づく。

【0268】

治験来院 １週目
薬物アレルギーまたは過敏症により禁忌ではない限り、患者は、治療コースの少なくとも最初の５日間、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）（ＮＳＡＩＤが禁忌の場合はアセトアミノフェン）および抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）の前投薬を受ける。前投薬投与に続く少なくとも３０分後に、治験薬の輸注を開始することができる。防腐剤は存在せずかつ時間経過とともに薬物喪失が発生するおそれがあるので、治験薬の投与は調製後できるだけ速やかに、調製後遅くとも２時間までに開始しなければならない。治験薬は、標準技法に従って３０分かけて静脈内投与されるように計画すべきであるが、不耐容の兆候または症状がある場合は治験薬を遅らせてもよい。輸液バッグの内容物が完全に投与された場合、全ての治験薬が輸液チューブから除去されたことを確実にするために、輸液チューブに含有される体積と等しいさらなる体積の生理食塩水を同じ一定速度で輸注することになる。輸注の開始時間および終了時間は記録されることになる。

【0269】

２～１２日目：継続治療コース１ 輸注
臨床上または検査室上の懸念がない場合、患者は、予防的ＮＳＡＩＤ（ＮＳＡＩＤが禁忌の場合はアセトアミノフェン）および抗ヒスタミン薬の投与の少なくとも３０分後に上記の次の輸注を進めることができる。輸注過程および輸注の後の６０分間は、不耐または輸注反応の兆候または症状について注意深くモニタリングを行うことになる。

【0270】

２～１１日目
２～１１日目に、次いで、患者は施設を去り、次の治験薬の輸注のために翌日に戻ることができる。

【0271】

１２日目
本コースの最終輸注の完了および少なくとも３０分間の観察の後の１２日目、持続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）センサーが適用され、参加者に、ＣＧＭモニタリングのケアおよび使用に関する指示書が与えられることになる。

【0272】

治験来院 ４、８、１２および２０週目
本治験来院の来院ウィンドウは、目標来院日から±４日である。本来院の間、参加者は予定来院のために現場に戻り、臨床評価および／または検査室評価を実施される。留意すべきことには、１２週目にＣＧＭセンサーが適用され、参加者に、ＣＧＭモニタリングのケアおよび使用に関する指示書が与えられることになる。

【0273】

２０週目の来院時に、一晩の絶食およびＭＭＴＴ前インスリン投薬を始めとする２６週目の４時間ＭＭＴＴについて参加者に指示書を与える。

【0274】

治験来院２６週目：４時間ＭＭＴＴおよび治療コース２
これらの治験来院の来院ウィンドウは、目標来院日から±３日である。

【0275】

１８２～１９３日目
１８２日目の臨床評価および検査室評価（４時間ＭＭＴＴを含む）ならびに治験薬投与の第２のコースの開始に向けて。

【0276】

特に留意すべきことに、身長および体重が、今回来院時に得られることになりかつコース２のＢＳＡベースの投薬算出に使用されることになる。治験薬コース１と同様のガイダンスに従って、患者は、第１の５回の治験薬輸注開始の少なくとも３０分前に（その後の輸注とともに随時）、経口ＮＳＡＩＤ（ＮＳＡＩＤが禁忌の場合はアセトアミノフェン）および抗ヒスタミン薬の前投薬を受けることになり、治験薬の投与は調製後できるだけ速やかに、調製後遅くとも２時間までに開始しなければならず、輸液チューブに含有される体積と等しいさらなる体積の生理食塩水を輸注することになる。輸注過程および輸注の後のさらなる６０分間は、患者を、輸注反応の兆候または症状についてモニタリングすることになる。

【0277】

ある特定の日に、テプリズマブの血清レベル用に２回の採血を得る。一方は治験剤輸注前の３０分以内、もう一方は治験剤輸注およびフラッシュ後の３０分以内である。

【0278】

１８３～１９２日目（コース２投薬の２日目～１１日目）
１８３～１９２日目に、患者は施設を去り、次の治験薬の輸注のために翌日に戻ることができる。

【0279】

１９３日目（コース２投薬の１２日目）
本コースの最終輸注の完了および少なくとも３０分間の観察の後、ＣＧＭセンサーが適用され、患者に、ＣＧＭモニタリングのケアおよび使用に関する指示書が与えられることになる。

【0280】

治験来院 ３０、３４、３９、５２および６５週目
これらの治験来院の来院ウィンドウは、目標来院日から±４日である。５２週目の来院時に、４時間ＭＭＴＴを実施する。

【0281】

３９週目、５２週目、および６５週目の来院の終了時に、ＣＧＭセンサーが適用されることになり、必要に応じてＣＧＭのケアおよび使用に関するさらなるトレーニングおよび指示書の最新情報が与えられる。

【0282】

治験来院 ３９週目および６５週目
一晩の絶食およびＭＭＴＴ前インスリン投薬を始めとする、それぞれ５２週目および７８週目の４時間ＭＭＴＴについて患者に指示書を与える。６５週目の来院時に、７６週目辺りから開始するホームアプリケーション向けのＣＧＭ装具を患者に分配する。

【0283】

治験来院 ７８週目
本治験来院の来院ウィンドウは、目標来院日から±７日である。今回来院の間、４時間ＭＭＴＴを実施する。

【0284】

混合食事負荷試験
２時間ＭＭＴＴをスクリーニング時に実施して、治験適格性を（ピークＣ－ペプチドレベルに基づいて）決定する。４時間ＭＭＴＴを、無作為化時ならびに２６、５２、および７８週目に実施して、４時間のＣ－ペプチドＡＵＣおよびその他のデータを取得する。４時間ＭＭＴＴは２時間ＭＭＴＴよりもＭＭＴＴ誘導性Ｃ－ペプチドＡＵＣの評価において正確で信頼性が高いことが示されてきたので、４時間ＭＭＴＴを無作為化時および無作為化後に使用する（Ｂｏｙｌｅ ２０１５、Ｒｉｇｂｙ ２０１３、Ｒｉｇｂｙ ２０１６）。代替的に、２時間ＭＭＴＴは治験エントリーに必要なピークＣ－ペプチドレベルを捕捉するのに十分であるので、２時間ＭＭＴＴをスクリーニング時に使用する。こういった評価からのサンプルを、Ｃ－ペプチド、血清グルコースおよびインスリンについて評価する。サンプルを、限定されないがプロインスリンレベルを始めとする将来的に可能性のある評価用に保存する。血清サンプル中のＣ－ペプチドおよびグルコースの測定を行う。ＭＭＴＴは、インスリン使用に関する厳格なガイダンスの条件で、一晩絶食した後の約７：００ａ．ｍ．から１０：００ａ．ｍ．の間の午前中に行うことになる。２時間ＭＭＴＴは実施するのに約１３０分要し、４時間ＭＭＴＴは約２５０分要する。

【0285】

ヘモグロビンＡ１ｃ
ＨｂＡ１ｃを、特定の治験来院時の血液検査として評価する

【0286】

インスリンの使用
患者の毎日のインスリン使用は、無作為化前の７日間の特定の時間に、ならびに約１２、２６、３９、５２、６５、および７８週目の来院時に、参加者によってｅＤｉａｒｙに記録される。患者は、この時間過程で間欠注射または「インスリンポンプ」を用いる使用として投与した全ての短期作用型、中間作用型、および／または持効作用型インスリンを記録する。インスリン使用データは、治験来院の前日または当日には記録されない。患者は、来院の１日またはそれ以上前でのインスリン使用を記録することを失念している場合は、用量後７２時間までの間インスリン使用を引き続き記録して、最大７日間のデータを取得しなければならない。患者は最終来院時にｅＤｉａｒｙを返却するので、７８週目（最終来院）を除く前述の来院全てについての合計７日間のインスリン使用データを収集することに極力務めなければならない。

【0287】

低血糖のエピソード
臨床的に重要な低血糖エピソードならびにその他の非重度および非重篤な低血糖エピソードは、参加者によって治験全体を通して、および血糖計測定値の評価を通して記録される。

【0288】

グルコースモニタリング
（１）間欠的グルコースモニタリング（フィンガースティック）
ＭＭＴＴおよびＣＧＭ以外の血糖レベルを記録し、評価項目として様々な時点で解析する。ルーチンケアの一部として、ＢＧレベルを、各食事前および就寝時を含めて、１日当たり少なくとも４回、フィンガースティック血糖計により通常に測定する。スクリーニング時、参加者には治験提供の血糖計および血糖計ストリップが提供されるが、参加者は選択するならば自分の血糖計を使用することが認められるが、この場合、血糖値モニタリングストリップは供給されない。各参加者には、レビューのための各来院に彼らの血糖計（または、例えば、自宅でおよび学校において、２つ以上を使用している場合は複数の血糖計）を持参するように指示する。加えて、治験全体を通して約７回、参加者は無作為化来院前ならびに１２、２６、３９、５２、６５週目および７８週目の来院前に連続７日間の朝食、昼食および夕食前ならびに就寝時に彼らのＢＧレベルを彼らの治験ｅＤｉａｒｙに記録する。インスリン使用データの記録と同様に、治験来院の前日および当日に関するＢＧデータは記録されない。参加者は、来院前にフィンガースティックグルコース測定値を記録するのを失念する場合は、来院直後７２時間そのようにしなければならない。患者は最終来院時にｅＤｉａｒｙを返却するので、７８週目（最終来院）を除く前述の来院全てについての合計７日間のＢＧデータを収集することに極力務めなければならない。

【0289】

（２）持続グルコースモニタリング
「持続」グルコースモニターは、規則的な間隔で、例えばデバイスに応じて５～１５分ごとに間質液グルコースレベル（血糖値に厳密に近い）を記録する。このような測定値およびその評価によって糖尿病の血糖コントロールに有用かつユニークな洞察がもたらされることが、ますます臨床試験によって支持されている。本治験では、ＣＧＭ評価を実施して、テプリズマブが血糖コントロールに影響を与えるかどうかまたどのように影響するかを検討することのキーとなる副次臨床評価項目データおよび探索的評価項目データ、例えば、グルコース変動、特定のグルコース範囲内の時間、および毎日の平均グルコース値を提供する（Ｓｔｅｃｋ ２０１４、Ｈｅｌｍｉｎｅｎ ２０１６、Ｄａｎｎｅ ２０１７）。ＣＧＭモニタリングに関する最近の国際的なコンセンサスステートメントが支持したところは、治験におけるキーとなる糖尿病管理測定基準として、タイムインレンジ（目標、低血糖および高血糖）内にある時間のパーセンテージならびに血糖変動の測定値の使用である（Ｄａｎｎｅ ２０１７）。

【0290】

ＣＧＭを使用して、治験全体を通して約７回、血糖コントロールを評価する：無作為化にての治療コースの完了後および２６週目；１２、３９、５２、および６５週目の来院後；ならびに７８週目の来院前。ＣＧＭセンサーは資格を持つ治験スタッフによって設置され、ＣＧＭの使用およびケアに関する教育および訓練が与えられる。センサーは２週間までの間設置したままとなる。その２週の期間過程でセンサーが取れてしまう場合、参加者、知識のある家人／保護者、または医療専門家によってセンサーを交換してもよい。

【0291】

治験薬輸注過程でグルコース測定値のあらゆる交絡因子を減少させるために、治験薬投与がコース１およびコース２について完了しかつ他の臨床評価および検査室評価がイベント表のスケジュールに規定された日になされた後に、ＣＧＭセンサーを参加者に設置する。１２、３９、５２、および６５週目の来院時に、全ての臨床評価および検査室評価ならびにＭＭＴＴが完了した後、センサーを参加者に設置する。

【0292】

治験ＣＧＭ測定値は、参加者の糖尿病の医療管理を企図としたものではないが、参加者の健康ケアチームの監督下にあるとすることができる。留意すべきことには、参加者のかかりつけ医療ケア提供者のガイダンスの下で個人用ＣＧＭのルーチン使用については容認される。

【0293】

スポットチェックおよびＣＧＭ血糖評価には、それらに限定されないが、平均ＢＧ、血糖変動（ＢＧ標準偏差［ＳＤ］）、経時的最大および最小ＢＧ値、ならびにＢＧが＞７０しかし≦１８０ｍｇ／ｄＬ（＞３．９しかし≦１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ）、レベル１（＞１８０しかし≦２５０ｍｇ／ｄＬ（＞１０しかし≦１３．９ｍｍｏｌ／Ｌ））およびレベル２ ＨＹＰＥＲｇｌｙｃｅｍｉａ（＞２５０ｍｇ／ｄＬ（＞１３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）））ならびにレベル１（≦７０しかし≧５４ｍｇ／ｄＬ（≦３．９しかし≧３．０ｍｍｏｌ／Ｌ））およびレベル２（＜５４ｍｇ／ｄＬ（＜３．０ｍｍｏｌ／Ｌ））ＨＹＰＯｇｌｙｃｅｍｉａである発生率および／または時間のパーセントが含まれると見込まれる（Ｓｅａｑｕｉｓｔ ２０１３、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｙｐｏｇｌｙｃａｅｍｉａ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ［ＩＨＳＧ］ ２０１７、Ａｇｉｏｓｔｒａｔｉｄｏｕ ２０１７）。

【実施例3】

【0294】

５つのステージ３ Ｔ１Ｄ治験におけるＣ－ペプチドのメタアナリシス
概要
メタアナリシスの形態での検証的証拠を、５つの支持的治験からのプールしたＣ－ペプチドデータを使用して実施したが、これら治験全てが無作為化臨床試験：Ｐｒｏｔｅｇｅ、Ｅｎｃｏｒｅ、Ｓｔｕｄｙ １、ＡｂＡＴＥ、およびＤｅｌａｙであった。これらの５つの治験により、ステージ３の臨床的Ｔ１Ｄと新規診断された患者において、テプリズマブをプラセボまたは標準治療のいずれかと比較したが、これら治験は横断的治験比較を可能にする類似の設計を有したものである（表５）。

【0295】

メタアナリシスにより、４時間の混合食事負荷試験（ＭＭＴＴ）におけるＣ－ペプチドＡＵＣのベースラインからの変化を評価した。共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して、平均Ｃ－ペプチド値（最小二乗平均）ならびにそれぞれの治療の差異を予測した。メタアナリシスは２つの構成要素を有した：１つの解析は１年間の経過観察を通して５つの治験全てに対して実行し、第２の解析は２年間の経過観察を有する３つの治験に対して実施した。

【0296】

１年（図２６）および２年（図２７）のＣ－ペプチドデータのメタアナリシスでは、テプリズマブで治療した患者は、対照と比較して有意により高いＣ－ペプチドレベルを示した（両方についてｐ＜０．００１）。この効果は、１年と２年の両方にての観察データおよび補完データに対して、さらには対照データをテプリズマブ群の欠測データに割り当てた感度解析においても一貫していた。

【0297】

Ｔ１Ｄでない人とＴ１Ｄを発生した人との間でＣ－ペプチドが異なっていたかどうかを評価するために、経時的な平均Ｃ－ペプチドに関し別々のプロットを作成した。図２８に見ることができるように、テプリズマブで治療した人であって、治験の間にＴ１Ｄに罹患していないままであるかまたは最終的にＴ１Ｄを発生する人は、それぞれの対照と比較して、より高い平均Ｃ－ペプチド値を有した。

【0298】

治験計画
メタアナリシスの形態での検証的証拠を、５つの支持的無作為化臨床試験：Ｐｒｏｔｅｇｅ、Ｅｎｃｏｒｅ、Ｓｔｕｄｙ １、ＡｂＡＴＥ、およびＤｅｌａｙ、からのプールしたＣ－ペプチドデータを使用して実施した。Ｃ－ペプチドＡＵＣレベルは４時間ＭＭＴＴから得た。

【0299】

表５は、ステージ３のＴ１Ｄの患者におけるこれら５つの治験にわたる治験計画の特徴を示す。これらの治験は、ステージ３のＴ１Ｄにおいてテプリズマブを用いて実施した無作為化治験全てを代表するものであり、対照としてプラセボまたは標準治療のいずれかを使用したので、選択した。同様の１４日間の漸増用量レジメンを治験全体で使用した。Ｓｔｕｄｙ １では、体重に基づく１４日間の投薬レジメンを、ＢＳＡに基づく１２日間の投薬レジメンにその後修正した。しかし、２日間の用量漸増期間を伴う１２日間レジメンでは、初期投薬期間過程で明らかにより多くのＡＥが発生したので、その後の臨床試験では４日間の用量漸増期間を伴う１４日間レジメンを採用した。患者は、Ｐｒｏｔｅｇｅ、Ｅｎｃｏｒｅ、およびＡｂＡＴＥでは２つの１４日間の治療コースを受け、ならびにＤｅｌａｙおよびＳｔｕｄｙ １ではベースライン時に単一コースの治療を受けた。ＰｒｏｔｅｇｅおよびＥｎｃｏｒｅの治験では、ステージ３のＴ１Ｄと新規診断の患者を４つの治療アームに登録した：プラセボと３つのテプリズマブ投薬レジメン（規定用量の１４日間［９．０ｍｇ／ｍ２累積用量］、３分の１用量の１４日間［およそ３．０ｍｇ／ｍ２累積用量］、および短縮６日間［およそ２．５ｍｇ／ｍ２累積用量］）。メタアナリシスでは、規定用量の１４日間レジメンからのＣ－ペプチドデータを使用した。Ｓｔｕｄｙ １、ＡｂＡＴＥ、およびＤｅｌａｙ治験は全て、規定用量の１４日間レジメン（９．０ｍｇ／ｍ２累積用量）を使用した。

【0300】

【表5】

【0301】

これらの治験に登録した患者（表７）は、深刻な病歴、臨床異常、または活動性感染を有する患者を除いて、新規診断のＴ１Ｄの患者集団の代表であった。キーとなる組み入れ基準は、治験にわたって同様であった。治験エントリー時のＣ－ペプチドレベルは、ＡｂＡＴＥ、Ｄｅｌａｙ、およびＳｔｕｄｙ １において≧０．２ｎｍｏｌ／Ｌであり、ＰｒｏｔｅｇｅおよびＥｎｃｏｒｅについては検出可能レベルであった。

【0302】

【表6】

【0303】

メタアナリシスの主要評価項目は、４時間ＭＭＴＴにおけるＣ－ペプチドＡＵＣのベースラインからの変化であった。各治験では、ＭＭＴＴ過程での同一のサンプル収集時点を使用してＣ－ペプチドＡＵＣを算出した。

【0304】

４時間ＭＭＴＴにおけるＣ－ペプチドＡＵＣのベースラインからの変化に関するメタアナリシス
テプリズマブ群の患者は、１年および２年の経過観察にて、Ｃ－ペプチドをより優れて保持していた（すなわち、ベースラインからのより小さい低下）。この効果は、観察データおよび補完データに対して一貫していた（両方の解析についてｐ＜０．０００１）。さらに、対照ベースの補完を適用する（欠測テプリズマブデータに対照データを割り当てる）保守的感度解析も有意であった（ｐ＜０．０００１）。

【0305】

１年間および２年間のメタアナリシスの結果を、それぞれ図２６および図２７のフォレストプロットに示す。両方のフォレストプロットが示すところは、観察（既存の）解析および補完解析により、Ｃ－ペプチドＡＵＣレベルを保持する上でテプリズマブの一貫した効果が得られたことである。１年間のフォレストプロットでは、Ｅｎｃｏｒｅを除く全ての治験において、テプリズマブ治療はプラセボよりも一貫して効果的であった。Ｅｎｃｏｒｅ治験の結果は予想されたが、なぜなら、コンパニオン第３相治験であるＰｒｏｔｅｇｅがこの１年間の主要評価項目を満たさなかったのでＥｎｃｏｒｅ治験はこの完了前に修正され、その結果、最大量の補完を必要とする大量の欠測データがもたらされたからである。ＭＭＴＴの約７５％（９３／１２５）が欠測していた。Ｐｒｏｔｅｇｅ治験の主要評価項目は、代謝パラメータ（ＨｂＡ１ｃおよびインスリン使用）に焦点を置いた新規の未検証の複合評価項目であった。

【0306】

２年間データのフォレストプロット（図２７）では、テプリズマブ治療は、２年間データを用いた３つの治験全てにおいて、プラセボと比較してＣ－ペプチドＡＵＣレベルを有意に保持していた。

【実施例4】

【0307】

５つのステージ３のＴ１Ｄ治験におけるインスリンの使用
実施例３のＣ－ペプチドメタアナリシスに組み込まれた同じ５つの治験において、外因性インスリンの使用について各治験で個別に評価した。各治験の各時点にわたる平均インスリン使用は、プラセボと比較してテプリズマブ治療患者において数値的により低かった（図２９）。治験のうち２つ（ＡｂＡＴＥ、Ｓｔｕｄｙ １）では、差は統計学的に有意であった。

【0308】

具体的には、５つの治験全てにおいて、各時点にわたる平均インスリン使用は、プラセボ患者と比較してテプリズマブ患者においてより低かった（図２９）。３つの治験（ＡｂＡＴＥ、Ｄｅｌａｙ、およびＳｔｕｄｙ １）が示したところは、テプリズマブ治療によりプラセボと比較してインスリン必要量が統計学的に有意により低いレベルであるという結果が一貫してもたらされることである（Ｈｅｒｏｌｄら ２０１３ａ；Ｈｅｒｏｌｄら ２００５；Ｈｅｒｏｌｄら ２０１３ｂ）。テプリズマブ群のインスリン使用はまた、プラセボ群と比較してより低かったが、Ｐｒｏｔｅｇｅ治験およびＥｎｃｏｒｅ治験では統計学的有意性は得られなかった。したがって、テプリズマブ治療によって、よりおおきな内因性インスリン産生およびより少ない外因性インスリン要求量によって反映されるように、Ｃ－ペプチドレベルが保持される。

【0309】

全体として、これらのデータが支持するところは、テプリズマブは、Ｃ－ペプチドレベルで評価して、ベータ細胞機能を保持し、それに応じて内因性インスリン産生を保持し、したがって外因性インスリンの必要性はより低いという結果がもたらされる、ことである。

【実施例5】

【0310】

臨床薬物動態および薬力学
作用メカニズム：テプリズマブは、Ｔリンパ球の表面のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）と同時発現する分化抗原群３（ＣＤ３）抗原を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。提案されている適応症に対するテプリズマブの作用メカニズムは確認されていないが、ＴＣＲ－ＣＤ３複合体を介するシグナル伝達に対する弱いアゴニスト活性が伴うと考えられており、このことにより制御性Ｔ細胞が増殖し、免疫寛容が再確立するとされている。

【0311】

薬物動態：図３０に、４日間の用量漸増、これに続く５～１４日目の８２６μｇ／ｍ２の反復用量の条件による１４日間の静脈内（ＩＶ）投薬レジメンを使用した、経時的な予測平均テプリズマブ濃度のプロットを示す。左側のパネルは典型的な６０ｋｇの男性対象を表し、右側のパネルは典型的な４０ｋｇおよび９０ｋｇの男性対象を表す。体表面積（ＢＳＡ）ベースの投薬により、身体サイズにわたって曝露量を正規化する。

【0312】

反復ＩＶ輸注により、血清テプリズマブレベルの上昇がもたらされたが、定常状態のＰＫは、投薬終了時（この投薬レジメンでは１４日目）には得られなかった。５日目から１４日目の間の曲線下の面積（ＡＵＣ）の平均蓄積比は３．４であった。１４日間投薬レジメンの間の予測平均（±ＳＤ）合計ＡＵＣは６４２１±１９４０ｎｇ・日／ｍＬであり、この場合、１４日目で、ＣｍａｘおよびＣｍｉｎはそれぞれ８２６±３９１ｎｇ／ｍＬおよび４１８±２２５ｎｇ／ｍＬであった。

【0313】

分布：集団ＰＫ解析からの分布の中心体積および末梢体積は、それぞれ３．４Ｌおよび６．９Ｌであった。

【0314】

消失：テプリズマブのクリアランスは、用量比例的ではなく、おそらくＴ細胞表面のＣＤ３受容体へのその飽和結合によって駆動される。テプリズマブは、異化経路によってより小さなペプチド断片へと分解されると予想される。１４日間投薬レジメンの後のテプリズマブのクリアランスは、集団ＰＫ解析から、終末相半減期は約４日で、２．３Ｌ／日であると推定された。

【0315】

計画された市販医薬品は、治験製品とは異なる施設で製造されており、効能および安全性を支持するために提出した臨床試験では使用しなかった。治験医薬品との市販の医薬品の生物学的同等性を評価する、単回用量のＰＫブリッジング試験を健常被験者で実施した。市販製品の平均ＡＵＣ０－ｉｎｆは、一次効能試験で使用した製品のＡＵＣ０－ｉｎｆの半分未満（４８．５％、９０％ＣＩ：４３．６～５４．１）であった。この差異の理由は、同様の濃度がＩＶ輸注直後に観察されたことから、製品の強度の差異というよりはむしろ、循環からの薬物のクリアランスがより速いことであると思われる（市販製品のＣｍａｘは、治験医薬品で観察されたものの９４．５％（９０％ＣＩ：８４．５～１０６）であった）。

【実施例6】

【0316】

有害事象
テプリズマブ投与に関連する有害事象についても試験されている。とりわけ、テプリズマブは現在のところ全体的な感染の安全性シグナルを有してはないが、完了治験からのデータ（表６）に基づくと、１４日間レジメンに代えて１２日間投薬レジメン（１つのコースまたは２つのコース）を受けている患者では、感染に関する有害事象が数的により少ないことが報告されているようである。

【0317】

【表7】

【実施例7】

【0318】

確定ステージ４のＴ１Ｄの患者の治療
残存ベータ細胞塊を有する確定（診断後＞１年）ステージ４のＴ１Ｄの患者は、これは刺激Ｃ－ペプチドレベルが血中約１ｎｇ／ｍｌ未満であるが検出可能であることによって証明されるが、ベータ細胞に対する免疫学的自己反応性を減少させるためにテプリズマブＩＶの１２日間コースを受け、一方、有効用量にてのＤＹＲＫ１Ａ阻害剤による毎日の経口治療を開始する。ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、小さいが存在する残存ベータ細胞に作用し、増殖を誘導する。治療開始時のテプリズマブ治療の結果として、新たに形成されたベータ細胞は免疫系によって攻撃されることはなく、外因性インスリンへの患者の必要性は少なくとも２０％軽減されるか完全に解消されるかのいずれかである。

【0319】

本実施例の変形形態では、免疫系が新たに形成されたベータ細胞を攻撃するのを妨げるために、患者は、約６カ月から約１年までの範囲の期間だけ隔てられた、テプリズマブの第２のまたはそれ以上の治療コース（例えば、１２日間コース）を受ける。テプリズマブの新規コースを実施するが、患者は、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の日ごとの有効用量を経口摂取することにより彼らのベータ細胞塊を継続して拡大させる。代替的に、テプリズマブの新規コースは、患者がＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の治療を中止した後に実施され、テプリズマブの新規コースを投与して、免疫系が拡大したベータ細胞塊に対して反応しないことを確実にする。

【実施例8】

【0320】

新規診断、症状性、インスリン依存性ステージ３のＴ１Ｄの患者の治療
かなりの残存ベータ細胞塊を有する新規診断、症状性、インスリン依存性ステージ３のＴ１Ｄの患者は、これはＣ－ペプチドレベルが血中約０．２ｎｇ／ｍｌよりも高いことによって証明されるが、抗ＣＤ３抗体（例えばテプリズマブ）とＤＹＲＫ１Ａ阻害剤が各用量でそれを必要とする対象に治療有効量で投与されるように、上記活性剤の組合せを含む医薬組成物の日ごとの皮下投与による１２日間コースを受ける。１２日間コースのその後、患者は、外因性インスリンへの対象の必要性が少なくとも２０％減少するか完全に解消するまで、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の治療有効な皮下量またはＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の治療有効な経口量の週ごとの用量を継続して受ける。

【0321】

本実施例の変形形態では、患者は、テプリズマブの第１の１２日間コースの後に、ＤＹＲＫ１Ａの週ごとから月ごとまでの皮下用量を受ける。別の変形形態では、患者は、組み合わせた抗ＣＤ３とＤＹＲＫ１Ａ阻害剤のさらなる１２日間コースを６カ月ごとに受け、一方、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤単独療法の週ごとから月ごとまでの治療を続行する。

【実施例9】

【0322】

前駆症状性ステージ２のＴ１Ｄの患者の治療
機能性ベータ細胞塊の減少を有する前駆症状性ステージ２のＴ１Ｄの患者は、これは血糖チャレンジ時の血糖異常の存在によって証明されるが、ベータ細胞に対する免疫学的自己反応性を低減させ、疾患のさらなる進行を予防するために、テプリズマブＩＶの１２日間コースを受ける。１カ月の後、患者は経口でＤＹＲＫ１Ａ阻害剤療法を開始して、血糖異常がベースラインと比較して約５０％減少するか解消するまで、既存のベータ細胞塊を発展させる。

【0323】

本実施例の変形形態では、テプリズマブのさらなる１２日間コースを、第１の１２日間テプリズマブコースの約６カ月後から約１年後まで投与して、患者の免疫系による新たに形成されたベータ細胞の拒絶反応を回避する。

【0324】

本実施例の変形形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を１日当たり１～４回経口で、週当たり１回経口で、２週間ごとに１回経口、３週間ごとに１回経口で、または月当たり１回経口で投与する。

【0325】

代替的に、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を、毎月１週間、１日当たり１回から数回まで経口で投与する。

【0326】

代替的に、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を、毎月連続２週間、１日当たり１回から数回まで経口で投与する。

【0327】

代替的に、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量を隔週で１日当たり１回から数回まで経口で投与する。

【実施例10】

【0328】

確定ステージ４のＴ１Ｄの患者の治療
残存ベータ細胞塊を有する確定（診断後＞１年）ステージ４のＴ１Ｄの患者は、これは、Ｃ－ペプチドの刺激レベルが検出可能であるが血中約１ｎｇ／ｍｌ未満であることよって証明されるが、テプリズマブＩＶの１２日間コースを受け、一方、輸注ポンプを使用してＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効用量の連続投与を開始する。

【0329】

本実施例の変形形態では、免疫系が新たに形成されたベータ細胞を攻撃するのを妨げるために、患者は、約６カ月から約１年までだけ隔てられた、テプリズマブの第２のまたはそれ以上のコース（例えば、１２日間コース）を受ける。テプリズマブの第２のまたはそれ以上のコースを実施することが可能であるが、一方、患者は輸注ポンプを装着しつつ、彼らのベータ細胞塊を継続して発展させる。

【0330】

本実施例の変形形態では、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量は、毎月７～１４日間連続的に装着されている輸注ポンプによって投与される。

【0331】

代替的に、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量は、隔日で装着される輸注ポンプによって投与される。

【0332】

代替的に、ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の有効量は、各週１～５日で装着される輸注ポンプによって投与される。

【0333】

本開示の記載の方法および組成物の改変形態および変形形態が本開示の範囲および精神から逸脱することなく当業者であれば明らかになるであろう。本開示を特定の実施形態に関連して説明してきたが、特許請求される本開示はそのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際に、本開示を実行するための記載の様式に関し種々の改変形態は、以下の特許請求の範囲によって表される本開示の範囲内に入ることが意図されており、かつ本開示が属する関連分野の当業者であれば理解されるものである。

【0334】

参照による組み入れ
本明細書において言及されるあらゆる特許および刊行物は、それぞれ独立した特許および刊行物を参照によって組み入れることが具体的にかつ個別に指示されているかのように、同程度まで参照によって本明細書に組み入れるものとする。

【0335】

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【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29-1】

【図29-2】

【図29-3】

【図29-4】

【図29-5】

【図30】

【配列表】

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【国際調査報告】