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特表2024-533203サリノマイシン及びナラシンの鉄活性化可能な窒素含有誘導体、合成並びにがん治療のための使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-12
(54)【発明の名称】サリノマイシン及びナラシンの鉄活性化可能な窒素含有誘導体、合成並びにがん治療のための使用
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20240905BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240905BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240905BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240905BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240905BHJP
A61K 31/357 20060101ALI20240905BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240905BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20240905BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 CSP
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 121
A61K45/00 101
A61K31/357
A61P35/04
A61K47/54
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024514118
(86)(22)【出願日】2022-09-02
(85)【翻訳文提出日】2024-03-01
(86)【国際出願番号】 EP2022074451
(87)【国際公開番号】W WO2023031399
(87)【国際公開日】2023-03-09
(31)【優先権主張番号】21306208.6
(32)【優先日】2021-09-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504007888
【氏名又は名称】センター ナショナル デ ラ レシェルシェ サイエンティフィーク
(71)【出願人】
【識別番号】506413937
【氏名又は名称】アンスティテュート キュリー
(71)【出願人】
【識別番号】505386960
【氏名又は名称】アンスティテュト ナショナル ド ラ サンテ エ ド ラ ルシェルシュ メディカル （アンセルム）
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ロドリゲス，ラファエル
(72)【発明者】
【氏名】カネーケ，タチアナ
(72)【発明者】
【氏名】ミュラー，セバスティアン
(72)【発明者】
【氏名】アントシュチャク，ミハウ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076CC27
4C076CC42
4C076EE59
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BA14
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086NA15
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、サリノマイシン及びナラシンの新規な特異的鉄活性化可能な窒素含有誘導体、それらの合成、並びに特にがんの治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物及びそれらのジアステレオ異性体から選択される化合物であって、【化1】
式中、Ｒ’が、Ｈ又はメチルであり、
好ましくは、Ｒ１及びＲ２が異なり、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、アルキン基、及びアラルキル基から選択される、化合物。
【請求項2】
式（Ｉ’）の化合物及びそれらのジアステレオ異性体から選択され、【化2】
【請求項3】
前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルが、３～６個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、好ましくは、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル基から選択され、より好ましくは、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルが、シクロプロピルであり、かつ／又は前記アルキン基が、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合（－Ｃ≡Ｃ－）を含む不飽和炭化水素であり、好ましくは、前記アルキン基が、直鎖状であり、好ましくは、前記アルキン基が、２～１０個の炭素原子、好ましくは２～６個の炭素原子、好ましくは３個の炭素原子を含み、好ましくは、前記アルキン基が、プロピニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
前記Ｃ１～Ｃ２０アルキル基が、１～２０個の炭素原子、好ましくは２～１５個の炭素原子を含む直鎖若しくは炭化水素基、又は３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を含む分岐鎖炭化水素基であり、好ましくはエチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、又はドデシル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
前記アラルキルが、基－（ＣＨ２ｎ－アリールであり、式中、ｎが、１～５の整数であり、アリールが、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、及びハロゲンから選択される少なくとも１つの基で任意選択で置換されていてもよい単環式又は多環式芳香族炭化水素基であり、好ましくは、前記アラルキル基が、置換されていないか、又は好ましくはパラ位において、ヒドロキシル基、メチルなどのＣ１～Ｃ６アルキル基、及びＦ若しくはＣｌなどのハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換されているベンジルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒが、ヒドロキシル基又は基－ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、アルキン基、及びアラルキル基から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、及びアルキン基から選択される）であり、好ましくは、Ｒが、ヒドロキシル基又は基－ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、異なり、独立して、Ｈ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、及びアルキン基から選択される）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒが、ヒドロキシル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒが、－ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ１が、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又はアルキン基、好ましくはＣ２～Ｃ６アルキン基であり、好ましくは、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ１が、シクロプロピル又はプロピニルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
以下の化合物：【化3】
【化4】
【請求項10】
医薬的に許容可能な媒体中に、請求項１～９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む、組成物。
【請求項11】
医薬として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
対象におけるがんを予防及び／若しくは治療するため、かつ／又はがん転移を予防するため、かつ／又はがん再発を予防するため、かつ／又は化学療法に対する耐性を低下させるために使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物であって、好ましくは、前記がんが、固形がん及び非固形がんから選択され、好ましくは、結腸がん、ＢＲＡＦ変異、特にＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅを有する結腸直腸がんなどの結腸直腸がん、メラノーマ、骨がん、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、膠芽腫などの膠腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、膀胱がん、腎臓がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、尿路上皮がん又は副腎皮質がん、急性骨髄性白血病などの白血病、リンパ種、及び多発性骨髄腫から選択される、化合物。
【請求項13】
ａ）請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、ｂ）少なくとも１つの追加の療法と、を含み、
対象において、がんを治療するため、かつ／又はがん転移を予防するため、かつ／又はがん再発を予防するため、かつ／又は前記追加の療法ｂ）に対する耐性を低下させるための、同時、個別、又は逐次使用のための組み合わせ製品としての、製品。
【請求項14】
前記追加の療法ｂ）が、免疫療法、化学療法、及び／又は放射線療法である、請求項１３に記載の製品。
【請求項15】
前記対象が、がんに罹患し、かつ化学療法に耐性のある、ヒトである、請求項１３又は１４に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、サリノマイシン及びナラシンの新規な特異的鉄活性化可能な窒素含有誘導体、それらの合成、並びに特にがんの治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
化学療法及び放射線療法に対する耐性は、がんの治療の成功における主要な障害のままである。死滅していないがん細胞の一部が突然変異して耐性になり得る、治療を無効にするタンパク質の過剰発現をもたらす遺伝子増幅が起こり得る、又はがん細胞が治療を不活性化する機構を発達させ得るなど、多くの理由により、がん治療中に耐性が起こり得る。
【0003】
がん幹細胞（ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ、ＣＳＣ）は、従来の治療剤に対して抗療性であることが示されており、転移を促進することができ、がん再発に関連付けられている。サリノマイシンは、ＣＳＣを選択的に死滅させることができる。サリノマイシン誘導体は、リソソーム中に蓄積し、この細胞小器官中で鉄を隔離する。結果として、鉄の蓄積は、活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ、ＲＯＳ）の産生及びリソソーム膜の透過化をもたらし、これは次に、フェロトーシス（ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ）（最近特徴付けられた細胞死機構、すなわち、鉄に依存し、ＲＯＳによって媒介される）による細胞死を促進する。したがって、ＣＳＣにおける鉄ホメオスタシスが重要である。この機構は、次世代治療薬の開発に向けた機会を生み出す。
【0004】
サリノマイシン及びイロノマイシンは、薬物耐性がん細胞株の治療における強力な抗増殖薬物である。しかしながら、これらの分子は、細胞内でのそれらの分解に関与するカルボキシルラジカルを提示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
したがって、腫瘍組織に特異性でありながら効率的とされる新規かつ効率的な抗がん薬物の開発の必要性が存在する。特に、がん幹細胞及び療法耐性がん細胞の両方を死滅させることができる新規かつ効率的な抗がん薬物の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明は、これらの必要性を解決することを目的とする新しい分子を提案する。
実際、本発明者らは、サリノマイシン、ナラシン、イロノマイシン、及び他の誘導体とジヒドロアルテミシニン（ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ、ＤＨＡ）との共役を調製した。そのような共役は非常に興味深いプロドラッグである。いかなる理論にも束縛されることなく、それらは細胞及びリソソームに浸透することができ、リソソームにおいて活性画分が遊離される一方で、ＤＨＡが分解される。これにより、療法作用を発揮することができる。
実際、本発明者らは、サリノマイシン、ナラシン、イロノマイシン、及び他の誘導体とジヒドロアルテミシニン（ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ、ＤＨＡ）との共役を調製した。そのような共役は非常に興味深いプロドラッグである。いかなる理論にも束縛されることなく、それらは細胞及びリソソームに浸透することができ、リソソームにおいて活性画分が遊離される一方で、ＤＨＡが分解される。これにより、療法作用を発揮することができる。
【0007】
したがって、本発明は、第１に、式（Ｉ）の化合物及びそのジアステレオ異性体から選択される化合物であって、
【0008】
【化1】
式中、Ｒ’が、Ｈ又はメチルである、化合物に関する。
【0009】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なり、ただし、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨではない。
【0010】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は異なり、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、アルキン基、及びアラルキル基から選択される。
【0011】
好ましくは、化合物は、式（Ｉ’）の化合物及びそれらのジアステレオ異性体から選択され、
【0012】
【化2】
【0013】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なり、ただし、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨではない。
【0014】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は異なり、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、アルキン基、及びアラルキル基から選択される。
【0015】
Ｒ’がＨである場合、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物は、サリノマイシンの共役である。
【0016】
Ｒ’がメチルである場合、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物は、ナラシンの共役である。
【0017】
ジアステレオ異性体とは、エピマーを意味する。
【0018】
実際に、Ｒは、アップ又はダウン結合によって分子に連結され得る。式（Ｉ）中、結合
【0019】
【化3】
【0020】
【化4】
【0021】
言い換えれば、式（Ｉ）のジアステレオ異性体は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物から選択することができる
【0022】
【化5】
【0023】
式（Ｉ’）のジアステレオ異性体は、式（ＩＩ’）及び（ＩＩＩ’）の化合物から選択することができる
【0024】
【化6】
【0025】
「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」とは、１～２０個の炭素原子、好ましくは２～１５個の炭素原子を含む直鎖若しくは炭化水素基、又は３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を含む分岐鎖炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ２０アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル、オクチル、又はドデシル基、好ましくは、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、又はドデシル基を挙げることができる。
【0026】
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」とは、３～６個の炭素原子を含む環状炭化水素基を意味する。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル基が挙げられる。より好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【0027】
「アルキン基」とは、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合（－Ｃ≡Ｃ－）を含む不飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルキン基は、直鎖である。好ましくは、アルキン基は、２～１０個の炭素原子、好ましくは、２～６個の炭素原子を含む。好ましくは、ア
ルキン基は、３個の炭素原子を含む。好ましくは、アルキン基は、プロピニルである。
ルキン基は、３個の炭素原子を含む。好ましくは、アルキン基は、プロピニルである。
【0028】
「アラルキル」とは、基－（ＣＨ２ｎ－アリールを意味し、式中、ｎは、１～５の整数であり、アリールは、単環式又は多環式芳香族炭化水素基であり、これは任意選択で置換されていてもよい。好ましくは、アリールは、フェニルである。アリールは、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基（好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル基）、及びハロゲンから選択される少なくとも１つの基によって置換されていてもよい。「ハロゲン」とは、フッ素（ｆｌｕｏｒｉｎｅ、Ｆ）、塩素（ｃｈｌｏｒｉｎｅ、Ｃｌ）、ヨウ素（ｉｏｄｉｎｅ、Ｉ）、又は臭素（ｂｒｏｍｉｎｅ、Ｂｒ）を意味する。好ましくは、アリールは、好ましくはパラで、ヒドロキシル基、メチルなどのＣ１～Ｃ６アルキル基、及びＦ又はＣｌなどのハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換されている。好ましくは、アラルキル基は、置換されていないか、又は好ましくはパラで、ヒドロキシル基、メチルなどのＣ１～Ｃ６アルキル基、及びＦ若しくはＣｌなどのハロゲンから選択される少なくとも１つの基で置換されているベンジルである。
【0029】
好ましくは、本発明の化合物は、式（ＩＩ’）であり、
【0030】
【化7】
【0031】
好ましくは、あるいは、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ’）であり、
【0032】
【化8】
【0033】
好ましくは、Ｒは、ヒドロキシル基又は基－ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、アルキン基、及びアラルキル基から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、及びアルキン基から選択される）である。
【0034】
好ましくは、Ｒは、ヒドロキシル基又は基－ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は異なり、独立して、Ｈ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、及びアルキン基から選択される）である。
【0035】
好ましくは、Ｒは、ヒドロキシル基である。
あるいは、好ましくは、Ｒは、－ＮＲ１Ｒ２である。この場合、好ましくは、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又はアルキン基、好ましくはＣ２～Ｃ６アルキン基である。好ましくは、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１は、シクロプロピル又はプロピニルである。
あるいは、好ましくは、Ｒは、－ＮＲ１Ｒ２である。この場合、好ましくは、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基又はアルキン基、好ましくはＣ２～Ｃ６アルキン基である。好ましくは、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１は、シクロプロピル又はプロピニルである。
【0036】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）の化合物である。好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物から選択される：
【0037】
【化9】
【0038】
【化10】
【0039】
実施例に示されるように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、非がん性細胞株と比較して、様々ながんのがん性細胞に対して非常に特異的である。その上、表１に示すように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、選択的な抗がん活性を示す。
【0040】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、実施例に例示されている以下のプロセスによって特に調製することができる。
本発明の化合物は、実施例に例示されている以下のプロセスによって特に調製することができる。
【0041】
サリノマイシン若しくはナラシン、又はそれらのそれぞれのＣ２０－アミン誘導体のうちの１つを、無水媒体中でジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）と混合する。次いで、式（Ｉ）の化合物を得るために、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（１－ｅｔｈｙｌ－３－（３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＥＤＣＩ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ、ＤＭＡＰ）を添加し、得られた混合物を撹拌する。
イミド塩酸塩（１－ｅｔｈｙｌ－３－（３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＥＤＣＩ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ、ＤＭＡＰ）を添加し、得られた混合物を撹拌する。
【0042】
あるいは、本発明のＤＨＡ共役プロドラッグは、以下に記載される２つの他のプロトコルを使用して調製され得る。
１．ＤＣＣ／ＤＭＡＰ／ＤＩＰＥＡ－活性化プロトコル：
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のサリノマイシン若しくはナラシン、又はそれらのそれぞれのＣ２０－アミン誘導体のうちの１つを、好ましくは低温（すなわち約０℃）で、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ’－ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ、ＤＣＣ）、ＤＭＡＰ、及びＤＨＡと混合する。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、ＤＩＰＥＡ）を添加する。インキュベーション後、反応物を室温に温め、十分な時間、好ましくは数時間、好ましくは約２４時間撹拌する。
１．ＤＣＣ／ＤＭＡＰ／ＤＩＰＥＡ－活性化プロトコル：
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のサリノマイシン若しくはナラシン、又はそれらのそれぞれのＣ２０－アミン誘導体のうちの１つを、好ましくは低温（すなわち約０℃）で、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ’－ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ、ＤＣＣ）、ＤＭＡＰ、及びＤＨＡと混合する。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、ＤＩＰＥＡ）を添加する。インキュベーション後、反応物を室温に温め、十分な時間、好ましくは数時間、好ましくは約２４時間撹拌する。
【0043】
２．ＤＣＣ／ＰＰｙ／ｐＴＳＡ活性化プロトコル：
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のサリノマイシン若しくはナラシン、又はそれらのそれぞれのＣ２０－アミン誘導体のうちの１つの溶液に、以下の試薬を添加する：ＤＣＣ、４－ピロリジノピリジン（４－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ、ＰＰｙ）、ＤＨＡ、及び触媒性ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ
ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ、ｐＴＳＡ）。次いで、得られた混合物を撹拌する。好ましくは、得られた混合物をまず低温（すなわち、約０℃）で数時間、好ましくは約６時間撹拌し、次いで、室温で数時間、好ましくは約１８時間撹拌する。
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のサリノマイシン若しくはナラシン、又はそれらのそれぞれのＣ２０－アミン誘導体のうちの１つの溶液に、以下の試薬を添加する：ＤＣＣ、４－ピロリジノピリジン（４－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ、ＰＰｙ）、ＤＨＡ、及び触媒性ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ
ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ、ｐＴＳＡ）。次いで、得られた混合物を撹拌する。好ましくは、得られた混合物をまず低温（すなわち、約０℃）で数時間、好ましくは約６時間撹拌し、次いで、室温で数時間、好ましくは約１８時間撹拌する。
【0044】
組成物及び使用
本発明はまた、医薬的に許容可能な媒体中に、本発明による少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
本発明はまた、医薬的に許容可能な媒体中に、本発明による少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
【0045】
本発明はまた、医薬としての本発明による式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0046】
本発明はまた、がんを予防及び／又は治療するための、本発明による式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0047】
抗がん使用
本発明の式（Ｉ）の化合物は、がんを予防及び／又は治療するために使用することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、がんを予防及び／又は治療するために使用することができる。
【0048】
「予防する」とは、がんが発生することを回避することを意味する。
【0049】
「治療」とは、がんの治癒的治療を意味する。治癒的治療は、がんを完全に治療する（治癒する）又は部分的に治療する（すなわち、腫瘍増殖の安定化、遅延又は退縮を誘導する）治療として定義される。
【0050】
「対象」は、任意の対象を指し、典型的には、患者、好ましくは、免疫療法、化学療法、及び／又は放射線療法などのがんの治療を受けている対象を指す。いずれの場合も、対象は、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、更により好ましくはヒトである。
【0051】
「がん」とは、任意のタイプのがんを意味する。がんは、固形がんであっても非固形がんであってもよく、例えば、結腸がん、結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異（特にＢＲ
ＡＦ Ｖ６００Ｅ）を有する結腸直腸がん）、メラノーマ、骨がん、トリプルネガティブ乳がん（すなわち、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパク質について陰性である乳がん）などの乳がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、膠芽腫などの膠腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、膀胱がん、腎臓がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、尿路上皮がん又は副腎皮質がん、急性骨髄性白血病などの白血病だけでなく、リンパ腫又は多発性骨髄腫などの非固形がんから選択されてもよい。
ＡＦ Ｖ６００Ｅ）を有する結腸直腸がん）、メラノーマ、骨がん、トリプルネガティブ乳がん（すなわち、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパク質について陰性である乳がん）などの乳がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、膠芽腫などの膠腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、膀胱がん、腎臓がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、尿路上皮がん又は副腎皮質がん、急性骨髄性白血病などの白血病だけでなく、リンパ腫又は多発性骨髄腫などの非固形がんから選択されてもよい。
【0052】
好ましくは、がんは、結腸がん、結腸直腸がん（例えば、ＢＲＡＦ変異（特にＢＲＡＦ
Ｖ６００Ｅ）を有する結腸直腸がん）、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がん（すなわち、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパク質について陰性である乳がん）、膵臓がん、神経膠腫（例えば、膠芽腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、リンパ腫、又は多発性骨髄腫である。
Ｖ６００Ｅ）を有する結腸直腸がん）、乳がん、例えばトリプルネガティブ乳がん（すなわち、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパク質について陰性である乳がん）、膵臓がん、神経膠腫（例えば、膠芽腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、リンパ腫、又は多発性骨髄腫である。
【0053】
がんは、転移性がんであってもなくてもよい。典型的ながんは、第一選択の化学療法に耐性のがんである。
【0054】
本発明はまた、化学療法薬物に対するがんの感受性を増加させるための少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0055】
本発明の更なる目的は、化学療法薬物に対するがんの耐性を減少させるための少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【0056】
本発明はまた、製品であって、
ａ）本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、
ｂ）少なくとも１つの追加の療法と、を含み、
対象において、がんを治療するため、かつ／又はがん転移を予防するため、かつ／又はがん再発を予防するため、かつ／又は追加の療法ｂ）に対する耐性を低下させるための、同時、個別、又は逐次使用のための組み合わせ製品としての、製品を提供する。
ａ）本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、
ｂ）少なくとも１つの追加の療法と、を含み、
対象において、がんを治療するため、かつ／又はがん転移を予防するため、かつ／又はがん再発を予防するため、かつ／又は追加の療法ｂ）に対する耐性を低下させるための、同時、個別、又は逐次使用のための組み合わせ製品としての、製品を提供する。
【0057】
本発明はまた、少なくとも１つの追加の療法と組み合わせて又は関連して、がんを予防及び／又は治療するための、本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0058】
本発明は更に、少なくとも１つの追加の療法によって治療される対象においてがんを予防及び／又は治療するための、本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明はまた、アジュバントがん療法として使用するための、本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物に関する。アジュバント療法は、その有効性を最大化するために、一次又は初期療法（「第一選択の療法」）に加えて与えられる、がんを治療するための療法である。
【0059】
上記追加の療法ｂ）は、免疫療法、化学療法、及び／又は放射線療法であってもよい。好ましくは、追加の療法ｂ）は、免疫療法及び／又は化学療法である。
【0060】
「免疫療法」とは、免疫応答を誘導、増強、又は抑制することができる療法を意味する。上記免疫療法は、好ましくは、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、成長阻害因子、ホルモン、可溶性受容体、デコイ受容体；モノクローナル又はポリクローナル抗体、単一特異性、二重特異性、若しくは多重特異性抗体、モノボディ、ポリボディ；ワクチン接種；又は養子特異的免疫療法から選択される。
【0061】
好ましくは、免疫療法は、モノクローナル又はポリクローナル抗体、単一特異性、二重特異性、又は多重特異性抗体、モノボディ、ポリボディ、例えば、ベバキュジマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（ｍＡｂ、阻害ＶＥＧＦ－Ａ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような抗血管新生剤；ＩＭＣ－１１２１Ｂ（ｍＡｂ、阻害ＶＥＧＦＲ－２、ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＣＤＰ－７９１（Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ ＤｉＦａｂ、ＶＥＧＦＲ－２、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；２Ｃ３（ｍＡｂ、ＶＥＧＦ－Ａ、Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＶＥＧＦトラップ（可溶性ハイブリッド受容体ＶＥＧＦ－Ａ、ＰＩＧＦ（胎盤増殖因子）Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）から選択される。
【0062】
好ましくは、免疫療法は、モノクローナル抗体、好ましくは抗チェックポイント抗体である。
【0063】
抗チェックポイント抗体は、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ（「腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１８」又はＴＮＦＲＳＦ１８とも呼ばれる）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ又はＴＮＦＲＳ９とも呼ばれる）、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＤＯ（インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ）、Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６とも呼ばれる）、ＫＩＲ２ＤＬ２（キラー細胞免疫グロブリン様受容体２ＤＬ２とも呼ばれる）、ＮＫＧ２（Ｃ型レクチン受容体のファミリー）、ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子－３とも呼ばれる）、及びＣＤ７０から選択され得る免疫チェックポイントに対する抗体を含む。好ましくは、抗チェックポイント抗体は、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、抗ＰＤＬ２、又は抗ＣＴＬＡ４抗体である。抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ及びペムブロリズマブを含む。抗ＣＴＬＡ４抗体としては、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられる。
【0064】
「化学療法」又は「化学療法剤」は、がんの治療に使用され、かつヒトにおける新生物、特に悪性（がん性）病変の発生又は進行を阻害する機能特性を有する、化合物を指す。
【0065】
化学療法剤は、例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡのいずれかに影響し、細胞周期複製を妨害することによって、異なる作用様式を有する。
【0066】
ＤＮＡレベル又はＲＮＡレベルで作用する化学療法剤の例は、以下のとおりである。
－ 代謝拮抗物質、例えば、アザチオプリン、シタラビン、フルダラビンリン酸塩、フルダラビン、ゲムシタビン、シタラビン、クラドリビン、カペシタビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、及びヒドロキシ尿素；
－ アルキル化剤、例えば、メルファラン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカラバジン、フォテムスチン、プロカルバジン、クロラムブシル、チオテパ、ロムスチン、テモゾロミド；
－ ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセルなどの抗有糸分裂剤；
－ トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、アムサクリン、イリノテカン、ダウノルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、イダルビシン、テニポシド、エトポシド、トポテカン；
－ 抗生物質、例えば、アクチノマイシン及びブレオマイシン；
－ アスパラギナーゼ；
－ アントラサイクリン又はタキサン。
－ 代謝拮抗物質、例えば、アザチオプリン、シタラビン、フルダラビンリン酸塩、フルダラビン、ゲムシタビン、シタラビン、クラドリビン、カペシタビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、及びヒドロキシ尿素；
－ アルキル化剤、例えば、メルファラン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカラバジン、フォテムスチン、プロカルバジン、クロラムブシル、チオテパ、ロムスチン、テモゾロミド；
－ ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセルなどの抗有糸分裂剤；
－ トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、アムサクリン、イリノテカン、ダウノルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、イダルビシン、テニポシド、エトポシド、トポテカン；
－ 抗生物質、例えば、アクチノマイシン及びブレオマイシン；
－ アスパラギナーゼ；
－ アントラサイクリン又はタキサン。
【0067】
他の化学療法剤は、チロシンキナーゼ阻害剤（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＴＫＩ）である。いくつかのＴＫＩは、様々なタイプのがんの治療のために開発の後期及び初期段階にある。例示的なＴＫＩとしては、ＢＡＹ ４３－９００６
（ソラフェニブ、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））及びＳＵ１１２４８（スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ－Ｃｉｌａｇ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ロナファルニブ（Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；コハク酸バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ニロチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；レスタウルチニブ（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；パゾパニブ塩酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；アキシチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；カネルチニブ二塩酸塩（Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリチニブ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｗｙｅｔｈ）；タンデュチニブ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）；ボスチニブ（Ｗｙｅｔｈ）；セマキサニブ（Ｓｕｇｅｎ、Ｔａｉｈｏ）；ＡＺＤ－２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＶＸ－６８０（Ｍｅｒｃｋ、Ｖｅｒｔｅｘ）；ＥＸＥＬ－０９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＡＲＲＹ－１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＤ－０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＭＧ－７０６（Ａｍｇｅｎ）；ＢＩＢＦ－１１２０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＳＵ－６６６８（Ｔａｉｈｏ）；ＣＰ－５４７６３２（ＯＳＩ）；（ＡＥＥ－７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＢＭＳ－５８２６６４（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＪＮＫ－４０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；Ｒ－７８８（Ｒｉｇｅｌ）；ＡＺＤ－１１５２ ＨＱＰＡ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＮＭ－３（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ＣＰ－８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ－５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＰＴＣ－２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＡＢＴ－８６９（Ａｂｂｏｔｔ）；ＥＸＥＬ－２８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＡＧ－０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＸＬ－８２０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＯＳＩ－９３０（ＯＳＩ）；ＸＬ－１８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＫＲＮ－９５１（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ）；ＣＰ－７２４７１４（ＯＳＩ）；Ｅ－７０８０（Ｅｉｓａｉ）；ＨＫＩ－２７２（Ｗｙｅｔｈ）；ＣＨＩＲ－２５８（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＺＫ－３０４７０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＥＸＥＬ－７６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＢＡＹ－５７－９３５２（Ｂａｙｅｒ）；ＢＩＢＷ－２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＡＶ－４１２（ＡＶＥＯ）；ＹＮ－９６８Ｄ１（Ａｄｖｅｎｃｈｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；スタウロスポリン、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ペリホシン（ＡＥｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｋｅｒｙｘ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＡＧ－０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＺＤ－１１５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＯＮ－０１９１０Ｎａ（Ｏｎｃｏｎｏｖａ）；及びＡＺＤ－０５３０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
（ソラフェニブ、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））及びＳＵ１１２４８（スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ－Ｃｉｌａｇ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ロナファルニブ（Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；コハク酸バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ニロチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；レスタウルチニブ（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；パゾパニブ塩酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；アキシチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；カネルチニブ二塩酸塩（Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリチニブ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｗｙｅｔｈ）；タンデュチニブ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）；ボスチニブ（Ｗｙｅｔｈ）；セマキサニブ（Ｓｕｇｅｎ、Ｔａｉｈｏ）；ＡＺＤ－２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＶＸ－６８０（Ｍｅｒｃｋ、Ｖｅｒｔｅｘ）；ＥＸＥＬ－０９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＡＲＲＹ－１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＤ－０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＭＧ－７０６（Ａｍｇｅｎ）；ＢＩＢＦ－１１２０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＳＵ－６６６８（Ｔａｉｈｏ）；ＣＰ－５４７６３２（ＯＳＩ）；（ＡＥＥ－７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＢＭＳ－５８２６６４（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＪＮＫ－４０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；Ｒ－７８８（Ｒｉｇｅｌ）；ＡＺＤ－１１５２ ＨＱＰＡ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＮＭ－３（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ＣＰ－８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ－５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＰＴＣ－２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＡＢＴ－８６９（Ａｂｂｏｔｔ）；ＥＸＥＬ－２８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＡＧ－０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＸＬ－８２０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＯＳＩ－９３０（ＯＳＩ）；ＸＬ－１８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＫＲＮ－９５１（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ）；ＣＰ－７２４７１４（ＯＳＩ）；Ｅ－７０８０（Ｅｉｓａｉ）；ＨＫＩ－２７２（Ｗｙｅｔｈ）；ＣＨＩＲ－２５８（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＺＫ－３０４７０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＥＸＥＬ－７６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＢＡＹ－５７－９３５２（Ｂａｙｅｒ）；ＢＩＢＷ－２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＡＶ－４１２（ＡＶＥＯ）；ＹＮ－９６８Ｄ１（Ａｄｖｅｎｃｈｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；スタウロスポリン、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ペリホシン（ＡＥｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｋｅｒｙｘ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＡＧ－０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＺＤ－１１５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＯＮ－０１９１０Ｎａ（Ｏｎｃｏｎｏｖａ）；及びＡＺＤ－０５３０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0068】
本明細書には、（ｉ）がんを予防又は治療する方法、（ｉｉ）化学療法剤に対するがんの感受性を増加させる方法、及び（ｉｉｉ）化学療法薬物に対するがんの耐性を減少させる方法も記載されており、上記方法の各々は、それを必要とする対象に、有効量の上記で定義された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、好ましくは化学療法薬物と一緒に投与することを含む。
【0069】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、療法有効量又は用量で投与される。本明細書で使用される場合、「療法有効量又は用量」は、対象、好ましくはヒトにおいて、疾患を予防、除去、減速するか、又は上記疾患によって引き起こされるか若しくはそれに関連する１つ若しくはいくつかの症状若しくは障害を低減若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を指す。本発明の化合物及びその医薬組成物の有効量、より一般的には投薬レジメ
ンは、当業者によって決定かつ適合され得る。有効用量は、従来技術の使用によって、及び類似の状況下で得られた結果を観察することによって決定することができる。本発明の化合物の療法有効用量は、治療又は予防される疾患、その重症度、投与経路、関与する任意の併用療法、患者の年齢、体重、一般的な病状、病歴などに応じて変化する。
ンは、当業者によって決定かつ適合され得る。有効用量は、従来技術の使用によって、及び類似の状況下で得られた結果を観察することによって決定することができる。本発明の化合物の療法有効用量は、治療又は予防される疾患、その重症度、投与経路、関与する任意の併用療法、患者の年齢、体重、一般的な病状、病歴などに応じて変化する。
【0070】
典型的には、患者に投与される化合物の量は、ヒト患者について、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。特定の実施形態において、本発明による医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、例えば、２５～３００ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を含む。
【0071】
特定の態様では、本発明の化合物は、非経口経路、局所経路、経口経路、又は静脈内注射によって対象に投与することができる。本発明の化合物又はナノ粒子は、連続する数日間、例えば、連続する２～１０日間、好ましくは連続する３～６日間、毎日（例えば１日１、２、３、４、５、６、又は７回）対象に投与され得る。上記治療は、１、２、３、４、５、６若しくは７週間、又は２若しくは３週間毎、又は１、２若しくは３ヶ月毎に繰り返されてもよい。あるいは、いくつかの治療サイクルを、任意選択で２つの治療サイクルの間に、例えば、１、２、３、４、又は５週間の休止期間を設けて行うことができる。本発明の化合物は、例えば、週に１回、２週間に１回、又は月に１回の単回用量として投与することができる。治療は、１年に１回又は数回繰り返すことができる。
【0072】
用量は、当業者によって決定され得る適切な間隔で投与される。選択される量は、投与経路、投与期間、投与時間、化合物又は上記化合物と組み合わせて使用される様々な製品の排出速度、患者の年齢、体重、及び健康状態、並びに患者の病歴、並びに医学において公知の任意の他の情報を含む、複数の因子に依存する。
【0073】
投与経路は、経口、局所又は非経口、典型的には直腸、舌下、鼻腔内、腹腔内（ｉｎｔｒａ－ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ、ＩＰ）、静脈内（ｉｎｔｒａ－ｖｅｎｏｕｓ、ＩＶ）、動脈内（ｉｎｔｒａ－ａｒｔｅｒｉａｌ、ＩＡ）、筋肉内（ｉｎｔｒａ－ｍｕｓｃｕｌａｒ、ＩＭ）、小脳内、くも膜下腔内、腫瘍内及び／又は皮内であり得る。医薬組成物は、上述の経路の１つ又はいくつかに適合される。医薬組成物は、好ましくは、注射若しくは好適な滅菌溶液の静脈内注入によって、又は消化管を介した液体若しくは固体用量の形態で投与される。
【0074】
本発明はまた、医薬的に許容可能な媒体中に、本発明による少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。このような組成物は、医薬的に許容可能な媒体（又は担体）を含む。
【0075】
担体は、製剤の他の成分と適合性であり、その受容体に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【0076】
医薬組成物は、医薬的に適合性の溶媒中の溶液として、又は好適な医薬的溶媒若しくはビヒクル中のゲル、油、エマルション、懸濁液、若しくは分散液として、又は当技術分野で公知の方法で固体ビヒクルを含有する丸剤、錠剤、カプセル剤、粉末剤、坐剤などとして、場合によっては持続放出及び／又は遅延放出を提供する投薬形態又はデバイスを通して製剤化することができる。このタイプの製剤には、セルロース、脂質、炭酸塩、又はデンプンなどの薬剤が有利に使用される。
【0077】
製剤（液体及び／又は注射可能及び／又は固体）において使用することができる薬剤又はビヒクルは、賦形剤又は不活性ビヒクル、すなわち、医薬的に不活性かつ非毒性のビヒクルである。
【0078】
例えば、医薬用途に適合し、かつ当業者に知られている、生理食塩水、生理学的、等張、及び／又は緩衝溶液を挙げることができる。組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤などから選択される１つ以上の薬剤又はビヒクルを含有し得る。
【0079】
特定の例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、リポソーム、植物油又は動物、アカシアなどである。好ましくは、植物油が使用される。
【0080】
経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤、又はトローチ剤などの個別単位の形態；粉末又は顆粒の形態；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液の形態、又は水中油型エマルジョン若しくは油中水型エマルジョンの形態であってもよい。
【0081】
非経口投与に好適な製剤は、好都合には、好ましくは受容体の血液と等張である活性成分の滅菌油性又は水性調製物を含む。そのような製剤はいずれも、例えば、安定剤、酸化防止剤、結合剤、染料、乳化剤又は風味物質などの他の医薬的に適合性の非毒性補助剤を含有することもできる。
【0082】
ここで本発明を以下の実施例により説明する。
【図面の簡単な説明】
【0083】
図１の凡例は以下のとおりである。
【図1-1】（ａ）イロノマイシン、ＡＭ９、ＤＨＡ、又は本発明のイロノマイシン－ＤＨＡプロドラッグ（イロノマイシン－ＤＨＡ）で処理した細胞の生存率曲線。 （ｂ）イロノマイシン、ＡＭ９、又は本発明のイロノマイシン－ＤＨＡプロドラッグ（イロノマイシン－ＤＨＡ）、及びｌｙｓｏｔｒａｃｋｅｒで処理した細胞の蛍光画像。誤差棒＝１０μｍ。 （ｃ）イロノマイシン、ＡＭ９、ＤＨＡ、又は本発明のイロノマイシン－ＤＨＡプロドラッグ（イロノマイシン－ＤＨＡ）（１μＭ、２４時間）で処理した細胞のＲｈｏＮｏｘ－Ｍ蛍光のフローサイトメトリーヒストグラム。
【図1-2】（ｄ）イロノマイシン、ＡＭ９、ＤＨＡ又は本発明のイロノマイシン－ＤＨＡプロドラッグ（イロノマイシン－ＤＨＡ）（１μＭ、２４時間）で処理した細胞のＣｅｌｌＲｏｘ蛍光のフローサイトメトリーヒストグラム。 （ｅ）イロノマイシン、ＡＭ９、ＤＨＡ、又は本発明のイロノマイシン－ＤＨＡプロドラッグ（イロノマイシン－ＤＨＡ）（１μＭ、２４時間）で処理した細胞のＢＯＤＩＰＹ－Ｃ１１緑色蛍光のフローサイトメトリーヒストグラム。細胞を、リプロキシスタチンの存在下又は非存在下でＤＨＡで２４時間処理した。 （ｆ）リプロキシスタチンの存在下又は非存在下で、イロノマイシン、ＡＭ９、ＤＨＡ、又は本発明のイロノマイシン－ＤＨＡプロドラッグ（イロノマイシン－ＤＨＡ）で処理した細胞の生存率曲線。
【0084】
全てのデータは、膵管腺がん細胞株ＰＤＡＣ０５３Ｔを使用して得られた。
【実施例】
【0085】
１／ジヒドロアルテミシニン共役プロドラッグ（本発明による式（Ｉ）の化合物）の合成のための一般的手順
スキーム１：サリノマイシン及びそのＣ２０－アミン誘導体のジヒドロアルテミシニン共役プロドラッグの合成：
スキーム１：サリノマイシン及びそのＣ２０－アミン誘導体のジヒドロアルテミシニン共役プロドラッグの合成：
【0086】
【化11】
【0087】
サリノマイシン－ジヒドロアルテミシニンプロドラッグＭＡ－Ｉ－０２３（本発明による式（Ｉ）の化合物）：収率：１５３ｍｇ、３１％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる２つのスポット（約９２％のα－エピマー）の白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．６４及び０．７１。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ６．４０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｑ，Ｊ＝１０．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄｑｄ，Ｊ＝９．９，７．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１５－０．６０（ｍ，７１Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１４．４，１７４．５，１３３．３，１２１．０，１０６．７，１０４．３，９９．４，９３．８，９２．３，８８．１，８１．４，８０．８，７７．５，７４．８，７４．５，７２．３，７１．１，６８．８，６７．８，５７．３，５２．０，５０．１，４８．４，４６．４，４０．７，３９．２，３７．０，３６．９，３６．７，３６．６，３４．８，３３．６，３３．１，３１．０，３０．６，２９．５，２８．
４，２６．５，２６．１，２５．９，２４．９，２２．６，２２．５，２１．９，２０．８，２０．２，１９．６，１７．４，１５．７，１４．８，１４．２，１３．６，１２．７，１２．５，１０．９，７．４，６．５ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋のＣ５７Ｈ９６ＮＯ１５に対する計算値は１０３４．６７８０、測定値は１０３４．６７６５。
４，２６．５，２６．１，２５．９，２４．９，２２．６，２２．５，２１．９，２０．８，２０．２，１９．６，１７．４，１５．７，１４．８，１４．２，１３．６，１２．７，１２．５，１０．９，７．４，６．５ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋のＣ５７Ｈ９６ＮＯ１５に対する計算値は１０３４．６７８０、測定値は１０３４．６７６５。
【0088】
イロノマイシン－ジヒドロアルテミシニンプロドラッグＭＡ－Ｉ－０６２（本発明による式（Ｉ）の化合物）：収率：１７ｍｇ、３０％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．５９。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ６．４１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄｑ，Ｊ＝９．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．２０－０．６０（ｍ，７３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１４．４，１７４．７，１３１．８，１２０．７，１０６．８，１０４．３，９９．０，９３．９，９２．３，８７．７，８２．９，８１．９，８０．９，７７．４，７４．９，７４．１，７２．２，７１．１，７０．９，６８．７，５７．５，５５．９，５２．０，５０．１，４８．７，４６．４，４０．８，３９．３，３７．６，３７．０，３６．９，３６．８，３６．７，３４．８，３３．６，３２．９，３１．３，３０．９，２９．５，２８．４，２６．５，２５．９，２５．５，２４．９，２２．４，２１．９，２１．７，２０．２，１９．６，１７．３，１５．７，１４．６，１４．１，１３．６，１２．７，１２．５，１０．９，７．３，６．５ｐｐｍ、１つのシグナルが重複；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ６０Ｈ９６ＮＯ１４に対する計算値は１０５４．６８３１、測定値は１０５４．６８１５。
【0089】
Ｃ２０－シクロプロピルアミノサリノマイシン－ジヒドロアルテミシニンプロドラッグＭＡ－Ｉ－０８２（本発明による式（Ｉ）の化合物）：収率：１４ｍｇ、２６％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの特定の非晶質固体として単離された。Ｒｆ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．７４。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ６．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２０－０．６０（ｍ，７４Ｈ），０．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１１．１，６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１４．５，１７４．７，１３２．６，１２０．７，１０７．２，１０４．３，９８．９，９３．９，９２．４，８７．４，８２．０，８０．９，７７．５，７４．９，７３．５，７２．３，７１．２，６８．７，５７．６，５６．６，５２．１，５０．２，４８．７，４６．４，４０．９，３９．４，３７．０，３６．９，３６．８，３６．３，３４．８，３３．７，３３．０，３１．９，３０．９，２９．６，２９．４，２８．５，２６．６，２５．９，２５．０，２４．９，２２．５，２２．２，２１．９，２１．８，２０．２，１９．７，１７．４，１５．８，１４．５，１４．１，１３．６，１２．７，１２．５，１０．９，７
．４，７．３，６．６，６．５ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ６０Ｈ９８ＮＯ１４に対する計算値は１０５６．６９８７、測定値は１０５６．６９９７。
．４，７．３，６．６，６．５ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ６０Ｈ９８ＮＯ１４に対する計算値は１０５６．６９８７、測定値は１０５６．６９９７。
【0090】
２／ジヒドロアルテミシニン共役プロドラッグＭＡ－Ｉ－０９６（本発明による式（Ｉ）の化合物）の合成
スキーム２：ジヒドロアルテミシニン共役プロドラッグＭＡ－Ｉ－０９６の合成：
スキーム２：ジヒドロアルテミシニン共役プロドラッグＭＡ－Ｉ－０９６の合成：
【0091】
【化12】
【0092】
方法Ａ：無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＣ２０－エピ－アミノサリノマイシン（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で、プロピナール（ＭＡ－Ｉ－０
７３、新たに調製した）（４．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び氷酢酸（２滴）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。その後、無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解したＮａＢＨ３ＣＮ（９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して導入した。混合物を一晩撹拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発乾固させた。残渣を、Ｃ１８－逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用して精製した（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １／１からＡＣＮ）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として収率２５％で得た。
７３、新たに調製した）（４．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び氷酢酸（２滴）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。その後、無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解したＮａＢＨ３ＣＮ（９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して導入した。混合物を一晩撹拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発乾固させた。残渣を、Ｃ１８－逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用して精製した（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １／１からＡＣＮ）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として収率２５％で得た。
【0093】
方法Ｂ：室温の無水ＡＣＮ（２ｍＬ）中のＣ２０－エピ－アミノサリノマイシン（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、臭化プロパルギル（トルエン中８０重量％）（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３．５当量）を滴下添加した。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、次の２０時間激しく撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。油状残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２ＳＯ４の水溶液（１５ｍＭ、２×７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）で２回抽出した。有機層を減圧下で蒸発させ、Ｃ１８－逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １／１からＡＣＮ）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として収率５２％で得た。
【0094】
Ｃ２０－エピ－イロノマイシン（エピ－ＡＭ５）：収率：２７ｍｇ、５２％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．２４。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ６．１８－６．０５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔｄ，Ｊ＝１４．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０－０．６０（ｍ，５５Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ２１３．５，１７８．３，１３２．０，１２６．５，１１１．７，９９．９，８８．３，８２．６，７７．７，７７．６，７５．５，７４．４，７３．０，７２．４，７１．４，６９．２，５５．９，５５．３，４９．８，４８．４，４０．１，３９．２，３６．９，３６．４，３５．２，３３．４，３１．８，３１．７，３０．３，２８．９，２６．９，２５．９，２３．７，２２．９，２０．５，１７．７，１７．６，１６．１，１５．０，１３．７，１３．２，１２．１，１１．６，７．６，６．７ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ４５Ｈ７４ＮＯ１０に対する計算値は７８８．５３１３、測定値は７８８．５３１０。
【0095】
Ｃ２０－エピ－ジプロパルギロアミノサリノマイシン（エピ－ジＡＭ５）：収率：１．４ｍｇ、３％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．７０。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１５．３，６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－０．６０（ｍ，５３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１７．６，１７７．２，１３０．９，
１２７．２，１０９．９，９９．０，８５．３，８１．２，７８．２，７６．６，７５．３，７２．５，７２．１（２Ｃ），７１．７，７１．３，７１．１，６０．８，５６．４，４９．６，４８．３，４１．４，３９．５，３６．８，３６．１，３４．８，３３．２，３１．０，２９．７，２９．４，２８．７，２６．４，２２．８，２２．７，２１．２，２１．０，２０．２，１８．６，１６．２，１４．６，１３．９，１３．５，１２．１，１１．５，７．４，６．５ｐｐｍ、２つのシグナルが重複；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ４８Ｈ７６ＮＯ１０に対する計算値は８２６．５４６９、測定値は８２６．５４６７。
１２７．２，１０９．９，９９．０，８５．３，８１．２，７８．２，７６．６，７５．３，７２．５，７２．１（２Ｃ），７１．７，７１．３，７１．１，６０．８，５６．４，４９．６，４８．３，４１．４，３９．５，３６．８，３６．１，３４．８，３３．２，３１．０，２９．７，２９．４，２８．７，２６．４，２２．８，２２．７，２１．２，２１．０，２０．２，１８．６，１６．２，１４．６，１３．９，１３．５，１２．１，１１．５，７．４，６．５ｐｐｍ、２つのシグナルが重複；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ４８Ｈ７６ＮＯ１０に対する計算値は８２６．５４６９、測定値は８２６．５４６７。
【0096】
ジヒドロアルテミシニン共役プロドラッグＭＡ－Ｉ－０９６（本発明による式（Ｉ）の化合物）の合成：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＣ２０－エピ－イロノマイシンエピ－ＡＭ５（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジヒドロアルテミシニン（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．５当量）を一度に添加した。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で蒸発させ、Ｃ１８－逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用して精製して（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １／１からＡＣＮ）、反応の純粋な生成物ＭＡ－Ｉ－０９６（２５％収率）を白色非晶質固体として得た。
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＣ２０－エピ－イロノマイシンエピ－ＡＭ５（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジヒドロアルテミシニン（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．５当量）を一度に添加した。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で蒸発させ、Ｃ１８－逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用して精製して（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １／１からＡＣＮ）、反応の純粋な生成物ＭＡ－Ｉ－０９６（２５％収率）を白色非晶質固体として得た。
【0097】
収率：１５ｍｇ、２５％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．７４。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄｑ，Ｊ＝１０．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１３．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００－０．４０（ｍ，７４Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ２１５．３，１７５．３，１３１．３，１２４．１，１１０．４，１０４．８，９９．９，９４．４，９２．９，８８．２，８４．０，８１．４，８１．３，７７．８，７５．１，７４．１，７２．８，７２．２，７１．４，６９．４，５７．６，５６．６，５２．５，５０．６，４８．７，４６．８，４０．６，３９．７，３７．５，３７．４，３７．４，３７．１，３６．６，３５．１，３４．２，３３．８，３２．７，３１．８，３０．４，２８．９，２６．８，２６．２，２５．４，２５．２，２３．０，２２．５，２２．４，２１．１，２０．４，２０．１，１７．６，１７．０，１５．１，１４．５，１３．８，１３．０，１２．７，１１．２，７．７，６．８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ６０Ｈ９６ＮＯ１４に対する計算値は１０５４．６８３１、測定値は１０５４．６８４１。
【0098】
３／ナラシンのジヒドロアルテミシニン共役プロドラッグの合成
スキーム３：ナラシンのジヒドロアルテミシニン共役プロドラッグの合成：
スキーム３：ナラシンのジヒドロアルテミシニン共役プロドラッグの合成：
【0099】
【化13】
【0100】
Ｃ２０－オキソナラシンＭＡ－Ｉ－０８０の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のナラシン（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（１７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４０．０当量）の一分量を一度に添加し、黒色懸濁液を室温で２４時間撹拌した。その後、活性化ＭｎＯ２の第２の分量（１７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４０．０当量）を添加し、撹拌を室温で次の２４時間続けた。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で蒸発乾固させ、残渣を、Ｃ１８－逆相カラム（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＦＡ ４／１／０．１～ＡＣＮ／ＦＡ １／０．１）を備えたＨＰＬＣを使用して精製した。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として定量的に得た。
【0101】
収率：３９ｍｇ、９８％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．４４。紫外線活性があり、ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．８５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５－０．６０（ｍ，５５Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１４．５，１９１．１，１７７．５，１４４．６，１２６．４，１０６．４，９８．１，９１．６，７８．７，７６．３，７５．３，７４．８，７３．１，７２．４，６８．９，５５．４，４９．７，４８．８，４０．４，３９．２，３６．７，３６．１，３５．８，３４．７，３３．１，３１．０，２９．５，２８．６，２５．０，２４．３，２３．９，２２．０，１９．１，１８．０，１６．１３，１６．０７，１４．０，１３．７，１３．０，１２．３，１２．２，７．５，６．９ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋のＣ４３Ｈ７４ＮＯ１１に対する計算値は７８０．５２６２、測定値は７８０．５２６５。
【0102】
ナラシン－ジヒドロアルテミシニンプロドラッグＭＡ－Ｉ－０８１（本発明による式（Ｉ）の化合物）の合成：無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のナラシン（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジヒドロアルテミシニン（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をＣ１８逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用して精製した（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＦＡ ４／１
／０．１からＡＣＮ／ＦＡ １／０．１）。反応の生成物を白色非晶質固体として収率１３％で得た。
／０．１からＡＣＮ／ＦＡ １／０．１）。反応の生成物を白色非晶質固体として収率１３％で得た。
【0103】
収率：６．８ｍｇ、１３％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる２つのスポット（約７０％のα－エピマー）の白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．７３及び０．８９。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ６．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，１１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄｑ，Ｊ＝１０．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．１２（ｍ，８Ｈ），２．１０－０．６０（ｍ，１４９Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１４．４，２１３．９，１７４．７，１７４．５，１３３．５，１３３．１，１３０．７，１２１．１，１０９．６，１０６．８，１０４．３４，１０４．２６，９９．４，９７．８，９４．２，９３．８，９２．２，９２．１，８８．２，８６．５，８１．４，８０．９，８０．８，７８．３，７７．８，７７．６，７５．８，７４．５，７３．７，７３．０，７２．４，７１．１０，７１．０８，６９．２，６８．４，６７．９，６７．４，５７．１，５５．２，５２．１，５２．０，５０．００，４９．９６，４８．７，４８．３，４６．４３，４６．３５，４０．７，３９．４，３９．２，３７．１，３７．０，３６．８１，３６．７９，３６．７７，３６．７，３６．５５，３６．５３，３６．４，３６．０，３５．９，３４．８，３３．６，３３．５，３３．４，３３．２，３１．６，３１．１，３１．０，３０．６，２９．７，２９．６，２９．５，２８．７，２６．０，２５．９，２５．１，２５．０３，２４．９７，２２．６，２２．４，２２．０，２１．８，２０．７，２０．２４，２０．１８，１９．２，１９．１，１８．７，１８．２，１７．４，１６．４，１５．７，１４．８０，１４．７５，１４．２，１３．８，１３．６，１３．４，１３．０，１２．８２，１２．７７，１２．６４，１２．６２，１２．５８，８．１，７．９，６．５ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋のＣ５８Ｈ９８ＮＯ１５に対する計算値は１０４８．６９３６、測定値は１０４８．６９４５。
【0104】
Ｃ２０－プロパルギロアミノナラシンＭＡ－Ｉ－０８９の合成：アルゴン雰囲気下で、Ｃ２０－オキソナラシン（ＭＡ－Ｉ－０８０）（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、続いて分子篩４Å、プロパルギルアミン（５５μＬ、０．８７ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び氷酢酸（３５μＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液をシリンジポンプを使用して室温で８時間かけて滴下した。次いで、黄色の反応混合物を蒸発乾固した。少量のＣＨ２Ｃｌ２を油状残渣に添加し、不溶性成分を濾別した。濾液を真空中で蒸発させ、Ｃ１８－逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用して精製した（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＦＡ １／１／０．１からＡＣＮ／ＦＡ １／０．１）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として収率３９％で得た。
【0105】
収率：２７ｍｇ、３９％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．７８。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ６．３７
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８０－０．６０（ｍ，５３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１５．０，１７８．７，１３０．６，１２８．０，１０９．０，９９．７，８８．７，８０．３，７８．２，７７．６，７５．７，７３．８，７３．５，７３．４，７１．２，６９．２，５５．９，５３．２，５０．４，５０．３，４０．０，３９．５，３８．５，３６．５，３６．１，３５．６，３２．８，３１．９，３０．９，２９．６，２９．２，２８．８，２４．４（２Ｃ），２１．８，１７．９，１７．６，１６．５，１５．８，１４．６，１３．５，１３．２，１２．９，１２．４，８．２，６．６ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ４６Ｈ７６ＮＯ１０に対する計算値は８０２．５４６９、測定値は８０２．５４６９。
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８０－０．６０（ｍ，５３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１５．０，１７８．７，１３０．６，１２８．０，１０９．０，９９．７，８８．７，８０．３，７８．２，７７．６，７５．７，７３．８，７３．５，７３．４，７１．２，６９．２，５５．９，５３．２，５０．４，５０．３，４０．０，３９．５，３８．５，３６．５，３６．１，３５．６，３２．８，３１．９，３０．９，２９．６，２９．２，２８．８，２４．４（２Ｃ），２１．８，１７．９，１７．６，１６．５，１５．８，１４．６，１３．５，１３．２，１２．９，１２．４，８．２，６．６ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ４６Ｈ７６ＮＯ１０に対する計算値は８０２．５４６９、測定値は８０２．５４６９。
【0106】
Ｃ２０－シクロプロピルアミノナラシンＭＡ－Ｉ－０９０の合成：アルゴン雰囲気下で、Ｃ２０－オキソナラシン（ＭＡ－Ｉ－０８０）（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、続いて分子篩４Å、シクロプロピルアミン（７９μＬ、１．１１ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び氷酢酸（４５μＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、ＮａＢＨ３ＣＮ（９．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．４当量）の無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液をシリンジポンプを使用して室温で８時間かけて滴下した。その後、濁った反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。油状残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、不溶性成分を濾別し、濾液を真空中で蒸発させ、Ｃ１８－逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用して精製した（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＦＡ １／１／０．１からＡＣＮ／ＦＡ １／０．１）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として収率４７％で得た。
【0107】
収率：４４ｍｇ、４７％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．８７。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｑ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８６（ｍ，５Ｈ），１．８０－０．６５（ｍ，５５Ｈ），０．６２－０．５５（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１５．０，１７８．６，１３０．８，１２６．８，１０８．２，９９．９，８９．１，７８．１，７７．４，７６．０，７３．７，７１．２，６９．４，５６．９，５６．０，５０．４（２Ｃ），４０．３，３９．４，３８．７，３６．１，３５．６，３２．９，３１．３，３０．９，３０．６，２９．５，２９．２，２８．８，２５．０，２４．６，２２．２，１７．９，１７．７，１６．６，１５．９，１４．５，１３．６，１３．４，１３．１，１２．５，８．２，６．６，６．２，５．１ｐｐｍ、１つのシグナルが重複；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ４６Ｈ７８ＮＯ１０に対する計算値は８０４．５６２６、測定値は８０４．５６２６。
【0108】
本発明のジヒドロアルテミシニン共役プロドラッグの合成のための一般的手順：
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のナラシンのＣ２０－アミン誘導体（１．０当量）及びジヒドロアルテミシニンのそれぞれのＣ２０－アミン誘導体（２．０当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．５当量）を一度に添加した。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で蒸発させ、Ｃ１８逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用して精製して（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＦＡ １／１／０．１からＡＣＮ／ＦＡ １／０．１）、反応の純粋な生成物（１６～１８％収率）を白色非晶質固体として得た。
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のナラシンのＣ２０－アミン誘導体（１．０当量）及びジヒドロアルテミシニンのそれぞれのＣ２０－アミン誘導体（２．０当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．５当量）を一度に添加した。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で蒸発させ、Ｃ１８逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用して精製して（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＦＡ １／１／０．１からＡＣＮ／ＦＡ １／０．１）、反応の純粋な生成物（１６～１８％収率）を白色非晶質固体として得た。
【0109】
Ｃ２０－プロパルギロアミノナラシン－ジヒドロアルテミシニンプロドラッグＭＡ－Ｉ－０９４（本発明による式（Ｉ）の化合物）：収率：８．６ｍｇ、１６％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．６６。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ６．３１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０－０．６０（ｍ，８０Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１４．５，１７４．５，１３１．７，１２０．９，１０６．９，１０４．３，９９．０，９３．８，９２．１，８７．８，８２．９，８１．８，８０．８，７７．９，７７．５，７４．１，７２．８，７１．１４，７１．０６，６９．０，５７．３，５５．８，５２．１，５０．０，４８．６，４６．４，４０．８，３９．３，３７．６，３７．１，３６．９，３６．８，３６．５，３６．０，３４．８，３３．５，３３．０，３１．４，３０．９，２９．６５，２９．６０，２８．７，２５．９，２５．５，２５．０，２２．６，２２．４，２１．９，２１．５，２０．２，１８．９，１７．４，１５．７，１４．７，１４．１，１３．７，１２．８１，１２．７７，１２．６，８．０，６．６ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ６１Ｈ９８ＮＯ１４に対する計算値は１０６８．６９８７、測定値は１０６８．６９８２。
【0110】
Ｃ２０－シクロプロピルアミノナラシン－ジヒドロアルテミシニンプロドラッグＭＡ－Ｉ－０９５（本発明による式（Ｉ）の化合物）：収率：９．４ｍｇ、１８％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．７４。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ６．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２０－０．６０（ｍ，７６Ｈ），０．４７－０．３５（ｍ，３Ｈ），０．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１４．５，１７４．５，１３２．５，１２０．８，１０７．２，１０４．３，９８．９，９３．８，９２．２，８７．５，８１．８，８０．８，７７．９，７７．５，７３．４，７２．９，７１．１，６９．１，５７．３，５６．６，５２．１，５０．０，４８．６，４６．４，４０．８，３９．３，３７．１，３６．８，３６．４３，３６．３６，３６．０，３４．８，３３．５，３３．１，３１．９，
３０．９，２９．７，２９．６，２９．３，２８．８，２５．９，２５．０，２４．９，２２．６，２２．１，２１．９，２１．５，２０．２，１８．８，１７．４，１５．８，１４．５，１４．１，１３．７，１２．９，１２．８，１２．６，８．１，７．２，６．６，６．５ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ６１Ｈ１００ＮＯ１４に対する計算値は１０７０．７１４４、測定値は１０７０．７１５２。
３０．９，２９．７，２９．６，２９．３，２８．８，２５．９，２５．０，２４．９，２２．６，２２．１，２１．９，２１．５，２０．２，１８．８，１７．４，１５．８，１４．５，１４．１，１３．７，１２．９，１２．８，１２．６，８．１，７．２，６．６，６．５ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ６１Ｈ１００ＮＯ１４に対する計算値は１０７０．７１４４、測定値は１０７０．７１５２。
【0111】
４／化合物ＡＭ９（陰性対照）の合成
スキーム４：イロノマイシンのＣ１メチルエステル（ＡＭ９、陰性対照）の合成：
スキーム４：イロノマイシンのＣ１メチルエステル（ＡＭ９、陰性対照）の合成：
【0112】
【化14】
【0113】
Ｃ２０－オキソサリノマイシンＭＡ－Ｉ－０９７のＣ１メチルエステルの合成：
アルゴン雰囲気下で、Ｃ２０－オキソサリノマイシン（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。次いで、炭酸セシウム（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いてヨウ化メチル（２１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、１．３当量）を一度に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、黄色の反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２を油状残渣に添加し、不溶性成分を濾別し、濾液を真空中で蒸発させ、Ｃ１８－逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ＡＣＮからＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ５／９５）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として収率７９％で得た。
アルゴン雰囲気下で、Ｃ２０－オキソサリノマイシン（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。次いで、炭酸セシウム（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、続いてヨウ化メチル（２１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、１．３当量）を一度に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、黄色の反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２を油状残渣に添加し、不溶性成分を濾別し、濾液を真空中で蒸発させ、Ｃ１８－逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ＡＣＮからＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ５／９５）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として収率７９％で得た。
【0114】
収率：１６１ｍｇ、７９％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．８７。紫外線活性があり、ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，７．１Ｈｚ，１
Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５－０．６０（ｍ，５３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１４．１，１９０．７，１７６．７，１４４．２，１２７．５，１０５．８，９８．０，８９．０，７８．４，７７．５，７５．３，７２．７，７２．０，７１．１，７０．１，５７．１，５２．６，４９．２，４７．６，４０．３，３９．３，３６．８，３４．７，３４．５，３４．３，３０．８，２９．７，２８．５，２６．６，２３．２，２３．０，２１．２，２０．１，１８．６，１７．８，１６．０，１４．６，１４．１，１２．５，１２．１，１１．２，７．４，６．６ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋のＣ４３Ｈ７４ＮＯ１１に対する計算値は７８０．５２６２、測定値は７８０．５２６３。
Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５－０．６０（ｍ，５３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１４．１，１９０．７，１７６．７，１４４．２，１２７．５，１０５．８，９８．０，８９．０，７８．４，７７．５，７５．３，７２．７，７２．０，７１．１，７０．１，５７．１，５２．６，４９．２，４７．６，４０．３，３９．３，３６．８，３４．７，３４．５，３４．３，３０．８，２９．７，２８．５，２６．６，２３．２，２３．０，２１．２，２０．１，１８．６，１７．８，１６．０，１４．６，１４．１，１２．５，１２．１，１１．２，７．４，６．６ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋ＮＨ４］＋のＣ４３Ｈ７４ＮＯ１１に対する計算値は７８０．５２６２、測定値は７８０．５２６３。
【0115】
イロノマイシンＡＭ９のＣ１メチルエステルの合成：
Ｃ２０－オキソサリノマイシンのＣ１メチルエステル（ＭＡ－Ｉ－０９７）（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、続いてプロパルギルアミン（８４μＬ、１．３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び氷酢酸（５０μＬ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した後、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．４当量）の２ｍＬの無水ＭｅＯＨ溶液をシリンジポンプを使用して室温で８時間かけて滴下した。その後、濁った反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を油状残渣に添加し、不溶性成分を濾別し、濾液を真空中で蒸発させ、Ｃ１８－逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＦＡ １／１／０．１からＡＣＮ／ＦＡ １／０．１）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として収率２９％で得た。
Ｃ２０－オキソサリノマイシンのＣ１メチルエステル（ＭＡ－Ｉ－０９７）（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、続いてプロパルギルアミン（８４μＬ、１．３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び氷酢酸（５０μＬ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した後、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．４当量）の２ｍＬの無水ＭｅＯＨ溶液をシリンジポンプを使用して室温で８時間かけて滴下した。その後、濁った反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を油状残渣に添加し、不溶性成分を濾別し、濾液を真空中で蒸発させ、Ｃ１８－逆相カラムを備えたＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＦＡ １／１／０．１からＡＣＮ／ＦＡ １／０．１）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として収率２９％で得た。
【0116】
収率：３１ｍｇ、２９％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された。Ｒｆ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０％中０．６９。ＰＭＡで緑色に染色する株；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ６．１４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００－０．６０（ｍ，５５Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ２１４．９，１７６．５，１３０．７，１２２．５，１０６．６，９９．０，８８．０，８２．０，８０．０，７７．５，７５．３，７４．１，７２．１，７１．９，７１．１，６９．７，５６．９，５５．８，５２．６，４９．０，４８．３，４０．７，３９．１，３７．５，３７．３，３６．８，３３．３，３１．２，３１．０，２９．６，２８．６，２６．６，２５．４，２３．１，２２．４，２０．１９，２０．１６，１７．６，１５．７，１４．８，１４．０，１３．４，１２．０，１１．３，７．６，６．６ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ４６Ｈ７６ＮＯ１０に対する計算値は８０２．５４６９、測定値は８０２．５４５９。
【0117】
細胞生存率
細胞生存率は、製造業者のプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ生存率アッセイを使用して、９６ウェルプレートに４０００細胞／ウェルを播種することによって評価した。細胞を、示されるような異なる濃度のイロノマイシンで７２時間処理した。７２時間の処理後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ８０８１）を添加し、細胞を２時間インキュベートした後、蛍光強度（例えば、５６０ｎｍ；ｅｍ．５９０ｎｍ）を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ １４２０ Ｖｉｃｔｏｒ２マイクロプレートリーダーを使用して、記録した。
細胞生存率は、製造業者のプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ生存率アッセイを使用して、９６ウェルプレートに４０００細胞／ウェルを播種することによって評価した。細胞を、示されるような異なる濃度のイロノマイシンで７２時間処理した。７２時間の処理後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ８０８１）を添加し、細胞を２時間インキュベートした後、蛍光強度（例えば、５６０ｎｍ；ｅｍ．５９０ｎｍ）を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ １４２０ Ｖｉｃｔｏｒ２マイクロプレートリーダーを使用して、記録した。
【0118】
ＩＣ５０も測定した。
【0119】
結果を以下の表及び図１に示す。
【0120】
膵管腺がん細胞株に対する本発明のイロノマイシン／ナラシン誘導体及びプロドラッグのμＭ単位のＩＣ５０値
【0121】
【表1】
【0122】
結論として、本発明のプロドラッグは、親薬物と比較してがん細胞に対して同等の有効性を示し、がん性細胞に対してある程度の特異性を有する。
【0123】
乳がん細胞株に対する本発明のイロノマイシン／ナラシン誘導体及びプロドラッグのμＭ単位のＩＣ５０値
上記の別個の患者由来膵管腺がん（ｐａｔｉｅｎｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ、ＰＤＡＣ）細胞株に加えて、化合物を非腫瘍形成性上皮乳房細胞ＭＣＦ１０Ａに対しても評価した。
上記の別個の患者由来膵管腺がん（ｐａｔｉｅｎｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ、ＰＤＡＣ）細胞株に加えて、化合物を非腫瘍形成性上皮乳房細胞ＭＣＦ１０Ａに対しても評価した。
【0124】
本発明者らはまた、間葉状態で安定なヒト乳がん幹細胞のモデルである形質転換ヒト乳腺上皮ＨＭＬＥＲ ＣＤ４４高／ＣＤ２４低細胞に対する、及び対照上皮ＨＭＬＥＲ ＣＤ４４低／ＣＤ２４高細胞に対するプロドラッグ及び親構造の生物学的活性を評価した。
【0125】
【表2】
【0126】
したがって、プロドラッグＭＡ－Ｉ－０６２、ＭＡ－Ｉ－０８２、ＭＡ－Ｉ－０９４、及びＭＡ－Ｉ－０６５は、それらのそれぞれの親化合物よりも非腫瘍形成性上皮細胞に対して毒性が低いことが見出され、鉄切断可能プロドラッグを使用することによって治療濃度域を広げることができるという概念が検証された。重要なことに、プロドラッグは、いくつかの患者由来膵臓がん細胞において、親化合物よりも有効であることが見出された。例えば、ＭＡ－Ｉ－０９５は、ＰＤＡＣ０５３Ｔ細胞においてＮａｒ－ＡＭ２３よりも強力であった。
【図1-1】
【図1-2】
【国際調査報告】