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▶ ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-12
(54)【発明の名称】神経原性疾患を処置するための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20240905BHJP
A61K 31/5355 20060101ALI20240905BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240905BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240905BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240905BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240905BHJP
C12Q 1/6876 20180101ALN20240905BHJP
C12Q 1/686 20180101ALN20240905BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61K31/5355
A61P25/00
A61P25/28
A61P43/00 111
A61P43/00 105
A61P25/16
C12Q1/6876 Z ZNA
C12Q1/686 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024514643
(86)(22)【出願日】2022-09-06
(85)【翻訳文提出日】2024-05-02
(86)【国際出願番号】 US2022075969
(87)【国際公開番号】W WO2023039370
(87)【国際公開日】2023-03-16
(31)【優先権主張番号】63/260,944
(32)【優先日】2021-09-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507166346
【氏名又は名称】ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】バラザ スコット ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】トリマー ジェフリー ケイ
(72)【発明者】
【氏名】ユ ヨン
(72)【発明者】
【氏名】チャン シャオヤン
【テーマコード（参考）】
4B063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4B063QA01
4B063QA13
4B063QQ08
4B063QQ53
4B063QR08
4B063QR32
4B063QR56
4B063QR62
4B063QS10
4B063QS14
4B063QS25
4B063QS28
4B063QS34
4B063QX02
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB27
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZB21
4C086ZC41
4C086ZC54
(57)【要約】
本明細書は、置換チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン化合物、その形態、及び医薬組成物を使用して、異常型の微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の蓄積を特徴とする神経変性疾患を処置する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする対象において異常型の微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の蓄積を特徴とする神経変性疾患を処置するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を前記対象に投与することを含み、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、及び互変異性体形態からなる群から選択される、方法。【化1】
（式中、
Ｒ1は、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
フェニル又はヘテロアリールは、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及びＣ2-6アルキニルは、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル－アミノ、フェニル－アミノ、ヘテロシクリル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、Ｃ1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールの各出現は、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2a’は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基である）
【請求項2】
Ｒ1が、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、イソオキサゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、テトラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、及びキノリニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
Ｒ1aが、ハロ及びＣ1-6アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
それを必要とする対象において異常型の微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の蓄積を特徴とする神経変性疾患を処置するための方法であって、有効量の、２－クロロ－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジメチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－エチル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－シクロプロピル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボキサミド；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル；
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール；
２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチルフラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（３－メチルフラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピラジン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－ベンジル－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－ブロモ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－（アゼチジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（２－フルオロフェニル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（１Ｓ）－１－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
（４Ｓ）－４－［（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－７－メチル－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール；
２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－６－（ピロリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジフェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
（２Ｓ）－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルプロパン－１－オール；
６－（３－アミノプロピル）－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－メチルプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
（２Ｒ）－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルプロパン－１－オール；
６－［（２Ｒ）－３－アミノ－２－メチルプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－エチル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（シクロブチルアミノ）プロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロピル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル；
２－クロロ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，７－ジカルボニトリル；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－フェニル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（４－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
２－クロロ－Ｎ－［（ピリミジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
２－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ブタン－１－オール；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、及び
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－７－メトキシ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール
からなる群から選択される化合物又はその形態を前記対象に投与することを含み、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、及び互変異性体形態からなる群から選択される、方法。
【請求項11】
化合物又はその形態が、６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジメチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチルフラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－ブロモ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－７－メチル－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｒ）－３－アミノ－２－メチルプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－エチル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（シクロブチルアミノ）プロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（４－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン；及び
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ブタン－１－オール
からなる群から選択され、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、及び互変異性体形態からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
それを必要とする対象において異常型の微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の蓄積を特徴とする神経変性疾患を処置するための方法であって、有効量の、６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジメチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－エチル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－シクロプロピル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボキサミドトリフルオロアセテート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリルトリフルオロアセテート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチルフラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－２－（トリフルオロメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロアセテート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（３－メチルフラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピラジン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－ベンジル－２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロアセテート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－ブロモ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロアセテート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－（アゼチジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロアセテート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（２－フルオロフェニル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（１Ｓ）－１－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（１Ｒ）－１－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－７－メチル－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩；
２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－６－（ピロリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンホルメート；
６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－フェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンホルメート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジフェニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンホルメート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンホルメート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンホルメート；
６－（３－アミノプロピル）－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－メチルプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｒ）－３－アミノ－２－メチルプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－エチル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（シクロブチルアミノ）プロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンホルメート；
２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチル－６－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロピル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリルホルメート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，７－ジカルボニトリル塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンホルメート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－フェニル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（ピリミジン－４－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（４－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ブタン－１－オール二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロピリミジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンホルメート、及び
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－７－メトキシ－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩
からなる群から選択される化合物塩又はその形態を前記対象に投与することを含み、化合物塩の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、及び互変異性体形態からなる群から選択される、方法。
【請求項13】
化合物又はその形態が、６－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２，７－ジメチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチルフラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロアセテート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－ブロモ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロアセテート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－クロロ－７－メチル－４－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（２－フルオロピリジン－３－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，２－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンホルメート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｒ）－３－アミノ－２－メチルプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－メチル－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－エチル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
２－クロロ－６－［（２Ｓ）－２－（シクロブチルアミノ）プロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンホルメート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンホルメート；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロチオフェン－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（４－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；
６－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－２－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン二塩酸塩；及び
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（２－クロロ－４－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ブタン－１－オール二塩酸塩
からなる群から選択され、化合物塩の形態が、その水和物、溶媒和物、及び互変異性体形態からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
有効量の化合物又はその形態が、対象においてＭＡＰＴ ｍＲＮＡにおけるエクソン１０スキッピングを誘導する、請求項１又は１０～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
有効量の化合物又はその形態が、対象においてＭＡＰＴ４Ｒタンパク質を低下させる、請求項１又は１０～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
神経原性疾患が、アルツハイマー病、拳闘家認知症、グアム筋萎縮性側索硬化症－パーキンソニズム－認知症（グアムＡＬＳ／ＰＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症、ニーマン－ピック病Ｃ型、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、大脳皮質基底核神経節変性症、前頭側頭型認知症パーキンソニズム－１７（ＦＴＤＰ－１７）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、常染色体劣性パーキンソニズム、前頭側頭型認知症、及び進行性核上性麻痺からなる群から選択される、請求項１又は７～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
有効量の化合物又はその形態が、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤との混和物である、請求項１又は１０～１３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年９月７日に出願された米国仮特許出願第６３／２６０，９４４号の利益及び優先権を主張し、その内容は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書は、置換チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン化合物、その形態、及び医薬組成物を使用して、異常型の微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の蓄積を特徴とする神経変性疾患を処置する方法に関する。
本出願は、２０２１年９月７日に出願された米国仮特許出願第６３／２６０，９４４号の利益及び優先権を主張し、その内容は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書は、置換チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン化合物、その形態、及び医薬組成物を使用して、異常型の微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の蓄積を特徴とする神経変性疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
タウオパチーは、異常型の微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の蓄積及び凝集を特徴とする一群の神経変性疾患であり、患部脳領域のニューロン及びグリアにおける神経原線維変化（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅ）（ＮＦＴ）及び対らせん状細線維（ｐａｉｒｅｄ ｈｅｌｉｃａｌ ｆｉｌａｍｅｎｔ）（ＰＨＦ）の形成をもたらす。タウの蓄積及び凝集は、タウオパチーと総称される、１８種を超える不可逆的神経変性疾患の主な病理学的特徴である。これらの疾患は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）及びアルツハイマー病（ＡＤ）を含み、ＭＡＰＴ遺伝子１における変異により引き起こされる場合、孤発性又は遺伝性であり得る。タウオパチーは、全認知症症例の１０～２０％を占め、合衆国において約５５，０００人が罹患していると推定される。現在、有効な疾患修飾療法は存在せず、タウに焦点を合わせた実験薬はほとんど臨床試験を受けていない。
【0003】
タウタンパク質は、染色体１７ｑ２１上にあるＭＡＰＴ遺伝子によりコードされ、微小管の安定化及び集合のために必要である。微小管は、軸索輸送及び細胞の構造的完全性の維持に重要である。成人の脳において、タウは、ニューロン内、大部分は軸索内にある。タウはまた、オリゴデンドロサイト及びアストロサイトにおいて見られ、その機能は、ニューロンにおけるその機能に類似している。タウの微小管への結合は、タンパク質の構造変化を誘導し得る。タウは、その正常型では、折り畳まれておらず、リン酸化されている。原発性タウオパチーを有する患者の脳においては、タウが過剰リン酸化され、折り畳まれたβプリーツシート構造を有し、凝集を生じる。タウの微小管への結合は、リン酸化／脱リン酸化の比により調節される。タウの過剰リン酸化は、微小管相互作用の喪失を生じ、微小管機能不全及び軸索輸送の障害並びにタウの原線維化（ｆｉｂｒｉｌｌｉｚａｔｉｏｎ）をもたらす。近年、各タウ配列上のリン酸化されているエピトープの数ではなく、リン酸化されているタウ配列の割合により、ＮＦＴの凝集及び形成の程度が予測されることが示唆されている。
【0004】
成人の脳において発現するタウには、６種のアイソフォームが存在する。これらの６種のアイソフォームは、タウ遺伝子における３種のＮ末端エクソン：エクソン２、エクソン３、及びエクソン１０の選択的スプライシングに由来する。６種のアイソフォームのうち３種は、エクソン１０のスプライシングイン（ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｉｎ）に起因するのに対し、その他の３種のアイソフォームは、エクソン１０のスプライシングアウト（ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｏｕｔ）の結果である。エクソン１０のスプライシングインは、４つの繰り返し微小管結合ドメインを有するアイソフォーム（４Ｒタウ）を生じるのに対し、エクソン１０のスプライシングアウトは、３つの繰り返し微小管結合ドメインを有するアイソフォーム（３Ｒタウ）を生じる。これは重要であり、その理由は、健康なヒトの脳は、３つ及び４つの繰り返し微小管結合ドメインを有する等量のタウからなるが、いくつかの原発性タウオパチーは、４つの繰り返し微小管結合ドメインを有するアイソフォームの優勢を特徴とし（４Ｒタウオパチー）、いくつかは、３つの繰り返し微小管結合ドメインを有するアイソフォームの優勢を特徴とし（３Ｒタウオパチー）、いくつかは、３つ及び４つの繰り返し微小管結合ドメインを有するアイソフォームのおよそ等量の混合体を特徴とする（３Ｒ＋４Ｒタウオパチー）からである。疾患におけるタウの神経原線維変化は、異なるアイソフォームの組成を有し、スプライシングが潜在的治療薬の重要な標的であることが示唆される。
【0005】
エクソン２及び３のスプライシングに影響を与えるＭＡＰＴ変異は、非常に稀であるが、エクソン１０及びエクソン１０－イントロン１０境界領域における病原性変異は、より多く見られ、すべての既知のタウ変異の約２７％に相当する。病原性変異のほとんどは、ほとんどの場合、エクソン１０の包含及び４Ｒタウ発現を増加させるミススプライシングを生じる。
本明細書は、タウオパチーを処置するための式（Ｉ）の化合物又はその形態若しくは組成物の使用に関する。これらの化合物のセットは、スプライシングプロセス中のＭＡＰＴプレｍＲＮＡにおけるエクソン１０スキッピングを誘導する。ＭＡＰＴ ｍＲＮＡのエクソン１０スキッピングは、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を変化させ、ＭＡＰＴ４Ｒのエクソン１０がスキップされたｍＲＮＡ（ΔＥ４ ｍＲＮＡ）における未成熟終止コドン（ＰＴＣ）を作り出す。そのようなエクソンスキッピングスプライシングイベントは、未成熟終止コドンを有するｍＲＮＡを作り出し、それにより、ｍＲＮＡに対し、タンパク質に翻訳される代わりに分解されるようシグナル伝達することにより、遺伝子発現を低減する機能を果たし得ることが示されている。同様に、これらの化合物の存在下で生成されるＭＡＰＴ ΔＥ４ ｍＲＮＡは、ｍＲＮＡ分解を受けて、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡのレベルの減少を生じ、ＭＡＰＴ４Ｒタンパク質低下を生じる。
本明細書は、タウオパチーを処置するための式（Ｉ）の化合物又はその形態若しくは組成物の使用に関する。これらの化合物のセットは、スプライシングプロセス中のＭＡＰＴプレｍＲＮＡにおけるエクソン１０スキッピングを誘導する。ＭＡＰＴ ｍＲＮＡのエクソン１０スキッピングは、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を変化させ、ＭＡＰＴ４Ｒのエクソン１０がスキップされたｍＲＮＡ（ΔＥ４ ｍＲＮＡ）における未成熟終止コドン（ＰＴＣ）を作り出す。そのようなエクソンスキッピングスプライシングイベントは、未成熟終止コドンを有するｍＲＮＡを作り出し、それにより、ｍＲＮＡに対し、タンパク質に翻訳される代わりに分解されるようシグナル伝達することにより、遺伝子発現を低減する機能を果たし得ることが示されている。同様に、これらの化合物の存在下で生成されるＭＡＰＴ ΔＥ４ ｍＲＮＡは、ｍＲＮＡ分解を受けて、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡのレベルの減少を生じ、ＭＡＰＴ４Ｒタンパク質低下を生じる。
【0006】
国際公開第ＷＯ２０１６／１１５４３４号は、細胞におけるｍＲＮＡスプライシングの改良、特にヌクレオチド配列ＣＡＡにおける少なくとも１つのエクソン末端を有する遺伝子、例えばＩＫＢＫＡＰ遺伝子におけるｍＲＮＡスプライシングの改良に有用なキネチン誘導体を開示している。開示されている化合物は、中枢神経系の疾患、例えば家族性自律神経失調症を処置するために使用され得る。
現在まで、タウオパチーに利用可能な疾患修飾療法は存在せず、タウオパチー及びそれに関連する症状を処置するための改良された方法及び組成物が必要とされている。国際公開第ＷＯ２０２０／１６７６２４号は、ＩＫＢＫＡＰ遺伝子におけるプレｍＲＮＡスプライシング機構の治療標的化及び家族性自律神経失調症の処置に有用な置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物を開示している。いずれの出願も、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡスプライシングにおけるエクソン１０スキッピングを誘導する化合物を開示していない。加えて、いずれの出願も、ＭＡＰＴタンパク質低下、特に化合物の存在下で生成されるＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡのｍＲＮＡ分解に起因するＭＡＰＴタンパク質低下を生じる化合物を開示していない。さらに、いずれの出願も、タウオパチーの処置に有用である化合物を開示していない。
現在まで、タウオパチーに利用可能な疾患修飾療法は存在せず、タウオパチー及びそれに関連する症状を処置するための改良された方法及び組成物が必要とされている。国際公開第ＷＯ２０２０／１６７６２４号は、ＩＫＢＫＡＰ遺伝子におけるプレｍＲＮＡスプライシング機構の治療標的化及び家族性自律神経失調症の処置に有用な置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物を開示している。いずれの出願も、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡスプライシングにおけるエクソン１０スキッピングを誘導する化合物を開示していない。加えて、いずれの出願も、ＭＡＰＴタンパク質低下、特に化合物の存在下で生成されるＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡのｍＲＮＡ分解に起因するＭＡＰＴタンパク質低下を生じる化合物を開示していない。さらに、いずれの出願も、タウオパチーの処置に有用である化合物を開示していない。
【0007】
本明細書に記載されている化合物は、多様なタウオパチーに対する疾患修飾処置として使用され得る潜在的なＭＡＰＴプレｍＲＮＡスプライシング化合物である。
本明細書で参照される他のすべての文献は、本明細書に十分に明記されているように、参照により本出願に組み込まれる。
本明細書で参照される他のすべての文献は、本明細書に十分に明記されているように、参照により本出願に組み込まれる。
【発明の概要】
【0008】
本明細書は、それを必要とする対象において異常型の微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の蓄積を特徴とする神経変性疾患を処置するための方法又は化合物の使用であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法又は使用に関する。
【0009】
【化1】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、本明細書で定義されている）
【発明を実施するための形態】
【0010】
本明細書の一態様は、それを必要とする対象において異常型の微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の蓄積を特徴とする神経変性疾患を処置するための方法又は化合物の使用であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含み、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、及び互変異性体形態からなる群から選択される、方法又は使用に関する。
【0011】
【化2】
（式中、
Ｒ1は、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
フェニル又はヘテロアリールは、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及びＣ2-6アルキニルは、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル－アミノ、フェニル－アミノ、ヘテロシクリル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、Ｃ1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールの各出現は、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2a’は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールは、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基である）
【0012】
方法又は使用の一態様は、Ｒ1が、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
フェニル又はヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
フェニル又はヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0013】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
フェニル又はヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フェニルであり、フェニルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
フェニル又はヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フェニルであり、フェニルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0014】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フェニルであり、フェニルが、１個のＲ1a置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0015】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、ヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、ヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、及びキノリニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、ヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、及びキノリニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0016】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、及びキノリニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0017】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、及びキノリニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１個のＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、１個のＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0018】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、及びキノリニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0019】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0020】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0021】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１個のＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、１個のＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピロリル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0022】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－１－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－３－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，２，３－チアジアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾフラン－５－イル、及びキノリン－４－イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0023】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－１－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－３－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，２，３－チアジアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾフラン－５－イル、及びキノリン－４－イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0024】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－１－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－３－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，２，３－チアジアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾフラン－５－イル、及びキノリン－４－イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１個のＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、１個のＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0025】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－１－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－３－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，２，３－チアジアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾフラン－５－イル、及びキノリン－４－イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0026】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、及びピラジン－２－イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0027】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、及びピラジン－２－イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、１又は２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0028】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、及びピラジン－２－イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、１個のＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、１個のＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0029】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－４－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，２－オキサゾール－３－イル、１，２オキサゾール－４－イル、１，２－オキサゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、及びピラジン－２－イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールが、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロアリールが、２個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0030】
方法又は使用の一態様は、Ｒ1aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1aが、ハロ及びＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1aが、ハロであり、ハロが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1aが、フルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1aが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1aが、ハロ及びＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1aが、ハロであり、ハロが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1aが、フルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1aが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0031】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ1aが、メチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の一態様は、Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及びＣ2-6アルキニルが、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の一態様は、Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、及びＣ2-6アルキニルが、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0032】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0033】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0034】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0035】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有し、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0036】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、ヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、ヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、ヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、ヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、ヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0037】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、アゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－オキサジナン－２－オン－イル、及びアゼパニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、アゼチジニル及びピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、アゼチジニル及びピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0038】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル、ピラゾリジン－５－イル、テトラヒドロフラン－１－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、オキサゾリジン－２－イル、オキサゾリジン－４－イル、オキサゾリジン－５－イル、チアゾリジン－２－イル、チアゾリジン－４－イル、チアゾリジン－５－イル、イソチアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－４－イル、イソチアゾリジン－５－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、２Ｈ－ピラン－２－イル、２Ｈ－ピラン－３－イル、２Ｈ－ピラン－４－イル、２Ｈ－ピラン－５－イル、２Ｈ－ピラン－６－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、１，３－オキサジナン－２－イル、１，３－オキサジナン－３－イル、１，３－オキサジナン－４－イル、１，３－オキサジナン－２－ｏｎ－６－イル、アゼパン－１－イル、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イル、及びアゼパン－４－イルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0039】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2が、アゼチジン－３－イル及びピロリジン－３－イルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の一態様は、Ｒ2aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル－アミノ、フェニル－アミノ、ヘテロシクリル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、Ｃ1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールの各出現が、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の一態様は、Ｒ2aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル－アミノ、フェニル－アミノ、ヘテロシクリル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、Ｃ1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールの各出現が、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0040】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、又はヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｃ3-10シクロアルキル又はヘテロシクリルの各出現が、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、フルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、メチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシからなる群から選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、メトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
Ｃ3-10シクロアルキル又はヘテロシクリルの各出現が、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、フルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、メチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシからなる群から選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、メトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0041】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0042】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、メチル－アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、Ｃ3-10シクロアルキル－アミノであり、Ｃ3-10シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキルが、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、シクロブチル－アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、Ｃ3-10シクロアルキル－アミノであり、Ｃ3-10シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキルが、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、シクロブチル－アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0043】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、Ｃ3-10シクロアルキルであり、Ｃ3-10シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルから選択され、Ｃ3-10シクロアルキルが、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aが、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、アゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－オキサジナン－２－オン－イル、及びアゼパニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ2aが、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、アゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－オキサジナン－２－オン－イル、及びアゼパニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0044】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、１，３－オキサジナン－２－オン－イルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル、ピラゾリジン－５－イル、テトラヒドロフラン－１－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、オキサゾリジン－２－イル、オキサゾリジン－４－イル、オキサゾリジン－５－イル、チアゾリジン－２－イル、チアゾリジン－４－イル、チアゾリジン－５－イル、イソチアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－４－イル、イソチアゾリジン－５－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、２Ｈ－ピラン－２－イル、２Ｈ－ピラン－３－イル、２Ｈ－ピラン－４－イル、２Ｈ－ピラン－５－イル、２Ｈ－ピラン－６－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、１，３－オキサジナン－２－イル、１，３－オキサジナン－３－イル、１，３－オキサジナン－４－イル、１，３－オキサジナン－２－ｏｎ－６－イル、アゼパン－１－イル、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イル、及びアゼパン－４－イルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル、ピラゾリジン－５－イル、テトラヒドロフラン－１－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、オキサゾリジン－２－イル、オキサゾリジン－４－イル、オキサゾリジン－５－イル、チアゾリジン－２－イル、チアゾリジン－４－イル、チアゾリジン－５－イル、イソチアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－４－イル、イソチアゾリジン－５－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、２Ｈ－ピラン－２－イル、２Ｈ－ピラン－３－イル、２Ｈ－ピラン－４－イル、２Ｈ－ピラン－５－イル、２Ｈ－ピラン－６－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、１，３－オキサジナン－２－イル、１，３－オキサジナン－３－イル、１，３－オキサジナン－４－イル、１，３－オキサジナン－２－ｏｎ－６－イル、アゼパン－１－イル、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イル、及びアゼパン－４－イルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ2a’置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0045】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ2aが、１，３－オキサジナン－２－オン－６－イルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ3が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの各出現が、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ3が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基であり、
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員の単環式又は二環式の芳香族炭素原子環構造の基であり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの各出現が、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0046】
別の態様は、Ｒ3が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、又はフェニルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、シアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、ブロモである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、又はフェニルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、シアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、ブロモである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0047】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択され、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、メチル及びエチルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシからなる群から選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、メトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルからなる群から選択されるＣ3-10シクロアルキルであり、
Ｃ3-10シクロアルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、メチル及びエチルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルであり、
Ｃ1-6アルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシからなる群から選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、メトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルからなる群から選択されるＣ3-10シクロアルキルであり、
Ｃ3-10シクロアルキルが、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0048】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の一態様は、Ｒ3aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3が、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の一態様は、Ｒ3aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0049】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3aが、ハロ及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0050】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3aが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3aが、クロロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3aが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシからなる群から選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3aが、メトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の一態様は、Ｒ4が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基である、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3aが、クロロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3aが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシからなる群から選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ3aが、メトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の一態様は、Ｒ4が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員の単環式の炭素原子環構造の基である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0051】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、シアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、クロロ及びブロモからなる群から選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、シアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、クロロ及びブロモからなる群から選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0052】
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、メチル及びエチルからなる群から選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、ハロ－Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択され、
Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、ハロ－Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、３個のフッ素原子で置換されているメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、カルバモイルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルからなる群から選択されるＣ3-10シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、フェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の一態様は、
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、ハロ－Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択され、
Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、ハロ－Ｃ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、３個のフッ素原子で置換されているメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、カルバモイルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルからなる群から選択されるＣ3-10シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の別の態様は、Ｒ4が、フェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
方法又は使用の一態様は、
【0053】
【化3】
【0054】
方法又は使用の別の態様は、
からなる群から選択される化合物を含む、式（Ｉ）の化合物又はその形態（化合物番号（＃1）は、塩形態が単離されたことを示す）を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、及び互変異性体形態からなる群から選択される。
からなる群から選択される化合物を含む、式（Ｉ）の化合物又はその形態（化合物番号（＃1）は、塩形態が単離されたことを示す）を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、及び互変異性体形態からなる群から選択される。
【0055】
方法又は使用の別の態様は、
からなる群から選択される化合物塩である、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、化合物の形態は、その水和物、溶媒和物、及び互変異性体形態からなる群から選択される。
からなる群から選択される化合物塩である、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、化合物の形態は、その水和物、溶媒和物、及び互変異性体形態からなる群から選択される。
【0056】
方法又は使用の一態様は、対象において異常型のＭＡＰＴの蓄積及び凝集を特徴とする神経変性疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物又はその形態を含む。
【0057】
方法又は使用の一態様は、対象において患部脳領域のニューロン及びグリアにおける神経原線維変化及び対らせん状細線維の形成を特徴とする神経変性疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物又はその形態を含む。
【0058】
方法又は使用の一態様は、神経原性疾患（ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）が、アルツハイマー病、拳闘家認知症、グアム筋萎縮性側索硬化症－パーキンソニズム－認知症（グアムＡＬＳ／ＰＤ）、ピック病、嗜銀顆粒性認知症、ニーマン－ピック病Ｃ型、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、大脳皮質基底核神経節（Ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓｏｇａｎｌｉｏｎｉｃ）変性症、前頭側頭型認知症パーキンソニズム－１７（ＦＴＤＰ－１７）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、常染色体劣性パーキンソニズム、前頭側頭型認知症、及び進行性核上性麻痺からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含む。
一態様は、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡにおけるエクソン１０スキッピングを誘導するための方法であって、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む方法を含む。
一態様は、ＭＡＰＴプレｍＲＮＡにおけるエクソン１０スキッピングを誘導するための方法であって、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む方法を含む。
【0059】
一態様は、ＭＡＰＴ ΔＥ４ ｍＲＮＡを生成するための方法であって、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む方法を含む。
一態様は、ＭＡＰＴ４Ｒタンパク質を低下させるための方法であって、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む方法を含む。
本明細書の一態様は、異常型のＭＡＰＴの蓄積及び凝集を特徴とする神経変性疾患を処置するために対象に投与するための、式（Ｉ）の化合物又はその形態及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本明細書の一態様は、式（Ｉ）の化合物又はその形態及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、対象において異常型のＭＡＰＴの蓄積及び凝集を特徴とする神経変性疾患を処置するための医薬の製造に関する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により普通に理解されるのと同じ意味を有する。本発明において使用するための方法及び材料は、本明細書に記載されており、当技術分野で公知の他の好適な方法及び材料もまた使用することができる。
材料、方法、及び例は、例示にすぎず、限定することを意図したものではない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース項目、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含め、本明細書が優先する。
一態様は、ＭＡＰＴ４Ｒタンパク質を低下させるための方法であって、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む方法を含む。
本明細書の一態様は、異常型のＭＡＰＴの蓄積及び凝集を特徴とする神経変性疾患を処置するために対象に投与するための、式（Ｉ）の化合物又はその形態及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本明細書の一態様は、式（Ｉ）の化合物又はその形態及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、対象において異常型のＭＡＰＴの蓄積及び凝集を特徴とする神経変性疾患を処置するための医薬の製造に関する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により普通に理解されるのと同じ意味を有する。本発明において使用するための方法及び材料は、本明細書に記載されており、当技術分野で公知の他の好適な方法及び材料もまた使用することができる。
材料、方法、及び例は、例示にすぎず、限定することを意図したものではない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース項目、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含め、本明細書が優先する。
【0060】
化学的定義
上記及び本明細書における説明の全体を通して使用される化学用語は、別段の明確な定義がない限り、以下の示された意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、一般的に、直鎖又は分岐鎖配置で１～８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ－プロピル（プロピル又はプロパニルとも称される）、イソプロピル、ｎ－ブチル（ブチル又はブタニルとも称される）、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル（ペンチル又はペンタニルとも称される）、ｎ－ヘキシル（ヘキシル又はヘキサニルとも称される）などを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルキル基は、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
上記及び本明細書における説明の全体を通して使用される化学用語は、別段の明確な定義がない限り、以下の示された意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、一般的に、直鎖又は分岐鎖配置で１～８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ－プロピル（プロピル又はプロパニルとも称される）、イソプロピル、ｎ－ブチル（ブチル又はブタニルとも称される）、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル（ペンチル又はペンタニルとも称される）、ｎ－ヘキシル（ヘキシル又はヘキサニルとも称される）などを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルキル基は、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【0061】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、一般的に、直鎖又は分岐鎖配置で１～６個の炭素原子を有し、そこで１個又は複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子が、鎖における員である飽和炭化水素基を指し、ヘテロ－メチル、ヘテロ－エチル、ヘテロ－プロピル、ヘテロ－ブチル、ヘテロ－ペンチル、ヘテロ－ヘキシルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、ヘテロ－Ｃ1-6アルキルは、ヘテロ－Ｃ2-6アルキル、ヘテロ－Ｃ1-4アルキル、ヘテロ－Ｃ2-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロ－Ｃ1-6アルキル基は、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【0062】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ2-6アルケニル」という用語は、一般的に、直鎖又は分岐鎖配置で２～８個の炭素原子を有し、その中に１つ又は複数の炭素－炭素二重結合を有する部分的不飽和炭化水素基を指し、エテニル（ビニルとも称される）、アリル、プロペニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-6アルケニルは、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-4アルケニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-6アルケニル基は、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ2-6アルキニル」という用語は、一般的に、直鎖又は分岐鎖配置で２～８個の炭素原子を有し、その中に１つ又は複数の炭素－炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素基を指し、エチニル（アセチレニルとも称される）、プロピニル、ブチニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-6アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-6アルキニル基は、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ2-6アルキニル」という用語は、一般的に、直鎖又は分岐鎖配置で２～８個の炭素原子を有し、その中に１つ又は複数の炭素－炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素基を指し、エチニル（アセチレニルとも称される）、プロピニル、ブチニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-6アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-6アルキニル基は、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【0063】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、一般的に、式：－Ｏ－Ｃ1-6アルキルの直鎖又は分岐鎖配置で１～８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルコキシ基は、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「オキソ」という用語は、式：＝Ｏの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「カルボキシル」という用語は、式：－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－ＣＯ2Ｈの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「カルバモイル」という用語は、式：－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「オキソ」という用語は、式：＝Ｏの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「カルボキシル」という用語は、式：－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－ＣＯ2Ｈの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「カルバモイル」という用語は、式：－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2の基を指す。
【0064】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ3-10シクロアルキル」という用語は、一般的に、飽和又は部分的不飽和の単環式、二環式又は多環式の炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ－インダニル、インデニル、テトラヒドロ－ナフタレニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ3-10シクロアルキル基は、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【0065】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、一般的に、単環式、二環式又は多環式の芳香族炭素原子環構造の基を指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリール基は、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【0066】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、一般的に、単環式、二環式又は多環式の芳香族炭素原子環構造の基であって、１個又は複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、１個又は複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子で置き換えられている基を指し、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３－チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリール基は、炭素又は窒素原子環員上で、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【0067】
ある態様では、ヘテロアリール基の命名法は、異なることがあり、例えば非限定的な例では、フラニルは、フリルとも称されることがあり、チオフェニルは、チエニルとも称されることがあり、ピリジニルは、ピリジルとも称されることがあり、ベンゾチフェニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｐｈｅｎｙｌ）は、ベンゾチエニルとも称されることがあり、１，３－ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）は、１，３－ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）とも称されることがある。
【0068】
ある他の態様では、ヘテロアリール基の用語は、他のレジオアイソマー（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）も含み得、例えば非限定的な例では、ピロリルという用語は、２Ｈ－ピロリル、３Ｈ－ピロリルなども含み得、ピラゾリルという用語は、１Ｈ－ピラゾリルなども含み得、イミダゾリルという用語は、１Ｈ－イミダゾリルなども含み得、トリアゾリルという用語は、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリルなども含み得、オキサジアゾリルという用語は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリルなども含み得、テトラゾリルという用語は、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリルなども含み得、インドリルという用語は、１Ｈ－インドリルなども含み得、インダゾリルという用語は、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリルなども含み得、ベンゾイミダゾリルという用語は、１Ｈ－ベンゾイミダゾリルも含み得、プリニルという用語は、９Ｈ－プリニルなども含み得る。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル」という用語は、一般的に、飽和又は部分的不飽和の単環式、二環式又は多環式の炭素原子環構造の基であって、１個又は複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、ヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子で置き換えられている基を指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、１，３－ジオキサニル、１，３－オキサジナニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４－ジアゼパニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリル基は、炭素又は窒素原子環員上で、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル」という用語は、一般的に、飽和又は部分的不飽和の単環式、二環式又は多環式の炭素原子環構造の基であって、１個又は複数の炭素原子環員が、構造的安定性により可能であれば、ヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子で置き換えられている基を指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、１，３－ジオキサニル、１，３－オキサジナニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４－ジアゼパニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリル基は、炭素又は窒素原子環員上で、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
【0069】
本明細書で使用されるとき、「シアノ」という用語は、式：－ＣＮの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「アミノ」という用語は、式：－ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ1-6アルキル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ1－6アルキルの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ1-6アルキル（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「アミノ」という用語は、式：－ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ1-6アルキル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ1－6アルキルの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ1-6アルキル（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている）の基を指す。
【0070】
本明細書で使用されるとき、「ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ1-6アルキル（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数の重水素原子で部分的に又は完全に置換されている）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ」という用語は、式：－Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「フェニル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－フェニルの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ」という用語は、式：－Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「フェニル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－フェニルの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－ヘテロアリールの基を指す。
【0071】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ1-6アルキル－チオ」という用語は、式：－Ｓ－Ｃ1-6アルキルの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ1-6アルキル－スルホニル」という用語は、式：－ＳＯ2－Ｃ1-6アルキルの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、一般的に、ハロゲン原子基を指し、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
本明細書で使用されるとき、「ハロ－Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、式：－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－ハロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ハロ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ハロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ジュウテロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数の重水素原子で部分的に又は完全に置換されている）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ1-6アルキル－スルホニル」という用語は、式：－ＳＯ2－Ｃ1-6アルキルの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、一般的に、ハロゲン原子基を指し、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
本明細書で使用されるとき、「ハロ－Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、式：－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－ハロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ハロ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ハロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数のハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ジュウテロ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ジュウテロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数の重水素原子で部分的に又は完全に置換されている）の基を指す。
【0072】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシ」という用語は、式：－ＯＨの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ＯＨ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数のヒドロキシ基で部分的に又は完全に置換されている）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ＯＨ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個又は複数のヒドロキシ基で部分的に又は完全に置換されている）の基を指す。
【0073】
本明細書で使用されるとき、「置換基」という用語は、指定された原子位置で置換され、指定された原子上の１個又は複数の水素を置き換えるが、ただし、指定された原子の通常の価数を超えないこと、及び置換が安定な化合物を生じることを条件とする、コア分子の原子上の位置可変要素を意味する。置換基及び／又は可変要素の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許される。当業者は、本明細書に記載されている又は示されている、満たされていないと思われる価数を有するいずれの炭素及びヘテロ原子も、記載されている又は示されている価数を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることに留意すべきである。ある例では、付着点として二重結合（例えば、「オキソ」又は「＝Ｏ」）を有する１個又は複数の置換基が本明細書で置換基内に記載され、示され、又は列挙されることがあり、該構造が、式（Ｉ）のコア構造への付着点として単結合のみを示すことがある。当業者は、単結合のみが示されているが、それらの置換基に二重結合が意図されていることを理解する。
【0074】
本明細書で使用されるとき、本明細書で提供される化学用語の定義に関する「など」という用語は、当業者により予想され得る化学構造の変形が、限定はしないが、異性体（鎖、分岐又は位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環式、二環式又は多環式の環構造の飽和又は部分的不飽和を含む）及び利用できる価数により可能であれば、安定な化合物を生じる他のすべての変形を含むことを意味する。
本明細書の目的では、式（Ｉ）の化合物又はその形態の１個又は複数の置換基可変要素が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内のいずれかの場所に現れる各官能基は、独立して選択されてもよく、適切であれば、独立して及び／又は任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「独立して選択される」、又は「各々選択される」という用語は、式（Ｉ）の構造上で２回以上出現し得る置換基リストにおける官能基可変要素を指し、各出現における置換パターンは、他のいずれの出現におけるパターンからも独立している。さらに、本明細書に記載されている化合物のいずれかの式又は構造における属（ｇｅｎｅｒｉｃ）の置換基可変要素の使用は、属置換基の、特定の属内に含まれる種置換基での置き換えを含み、例えば、アリールは、フェニル又はナフタレニルなどで置き換えられてもよく、また、得られた化合物は、本明細書に記載されている化合物の範囲内に含まれると理解される。
本明細書の目的では、式（Ｉ）の化合物又はその形態の１個又は複数の置換基可変要素が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内のいずれかの場所に現れる各官能基は、独立して選択されてもよく、適切であれば、独立して及び／又は任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「独立して選択される」、又は「各々選択される」という用語は、式（Ｉ）の構造上で２回以上出現し得る置換基リストにおける官能基可変要素を指し、各出現における置換パターンは、他のいずれの出現におけるパターンからも独立している。さらに、本明細書に記載されている化合物のいずれかの式又は構造における属（ｇｅｎｅｒｉｃ）の置換基可変要素の使用は、属置換基の、特定の属内に含まれる種置換基での置き換えを含み、例えば、アリールは、フェニル又はナフタレニルなどで置き換えられてもよく、また、得られた化合物は、本明細書に記載されている化合物の範囲内に含まれると理解される。
【0075】
本明細書で使用されるとき、「の各出現」又は「存在する場合、各出現において」という用語は、「…Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル－Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール－Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル－Ｃ1-4アルキル」等の句に続いて使用される場合、各々が単独で又は置換基として存在する場合のＣ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル環系を指すことが意図されている。
本明細書で使用されるとき、「置換されていてもよい」という用語は、特定された置換基可変要素、基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）又は部分での任意の置換を意味する。
本明細書で使用されるとき、「置換されていてもよい」という用語は、特定された置換基可変要素、基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）又は部分での任意の置換を意味する。
【0076】
化合物の形態
本明細書で使用されるとき、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基又は塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、そのアイソトポログである。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、薬学的に許容される形態である。
本明細書で使用されるとき、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基又は塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、そのアイソトポログである。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、薬学的に許容される形態である。
【0077】
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、使用のために単離されている。
【0078】
本明細書で使用されるとき、「単離されている」という用語は、本明細書に記載されている又は当業者に周知である単離又は精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）に従って、本明細書に記載されている又は当業者に周知の標準的な分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）若しくは天然源から又はそれらの組合せから単離及び／又は精製された後の式（Ｉ）の化合物又はその形態の物理的状態を意味する。
【0079】
本明細書で使用されるとき、「保護されている」という用語は、式（Ｉ）の化合物又はその形態における官能基が、化合物が反応に供されたときに保護部位における望ましくない副反応を起こさないように修飾されている形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者により、また例えば、T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York等の標準的な教科書を参照することにより把握される。そのような官能基は、ヒドロキシ、フェノール、アミノ及びカルボン酸を含む。ヒドロキシ又はフェノールに好適な保護基は、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチル、メトキシメタノールなどを含む。アミノ、アミジノ及びグアニジノに好適な保護基は、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。カルボン酸に好適な保護基は、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルを含む。ある例では、保護基はまた、ポリマー樹脂、例えばワング樹脂又は２－クロロトリチル－クロリド樹脂であってもよい。保護基は、当業者に周知である、また本明細書に記載されている標準的な技術に従って付加又は除去され得る。本明細書に記載されている化合物のそのような保護誘導体は、それ自体で薬理学的活性を所有しないことがあるが、対象に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本明細書に記載されている化合物を形成し得ることもまた当業者により認識される。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載されることがある。本明細書に記載されている化合物のすべてのプロドラッグは、本明細書に記載されている使用の範囲内に含まれる。
【0080】
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで転換されて、式（Ｉ）の活性化合物又はその形態を生じる本化合物の形態（例えば、薬物前駆体）を意味する。転換は、様々な機構により（例えば、代謝及び／又は非代謝化学プロセスにより）、例えば、血液、肝臓並びに／又は他の器官及び組織における加水分解及び／又は代謝等により起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、T. Higuchi and W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Seriesにより、またBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において提供される。
【0081】
一例では、式（Ｉ）の化合物又はその形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、官能基、例えばアルキルなどで置き換えることにより形成されるエステルを含むことができる。別の例では、式（Ｉ）の化合物又はその形態がヒドロキシル官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、ヒドロキシルの水素原子を、別の官能基、例えばアルキル、アルキルカルボニル又はホスホン酸エステルなどで置き換えることにより調製することができる。別の例では、式（Ｉ）の化合物又はその形態がアミン官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、１個又は複数のアミン水素原子を、官能基、例えばアルキル又は置換カルボニルで置き換えることにより調製することができる。式（Ｉ）の化合物又はその形態の薬学的に許容されるプロドラッグは、以下の基：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステル及び一、二若しくは三リン酸エステル又は適切であれば、アルキル置換基の１個又は複数で置換されている化合物を含む。本明細書に記載されているように、そのような置換基の１個又は複数は、式（Ｉ）の化合物又はその形態をプロドラッグとして提供するために使用され得ることが当業者により理解される。
【0082】
本明細書に記載されている１種又は複数の化合物は、非溶媒和形態及び薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在し得、本明細書における説明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。
本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、１つ又は複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン及び共有結合を伴う。ある例では、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離が可能である。本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されるとき、「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、１つ又は複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン及び共有結合を伴う。ある例では、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離が可能である。本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されるとき、「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【0083】
式（Ｉ）の化合物は、塩を形成することができ、これは、本明細書の範囲内に含まれることが意図されている。本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその形態への言及は、別段の指示がない限り、その塩形態への言及を含むと理解される。本明細書で用いられる「塩」という用語は、無機及び／又は有機酸で形成された酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基で形成された塩基性塩を表す。加えて、式（Ｉ）の化合物又はその形態が、限定はしないが、アミン部分等の塩基性部分、及びカルボン酸等であるが、それに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用される「塩」という用語内に含まれる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物における使用に安全かつ有効（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）であり、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩もまた有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその形態を、ある量、例えば当量の酸又は塩基と、媒体、例えば塩が沈殿する媒体中又は水性媒体中で反応させ、続いて、凍結乾燥させることにより形成され得る。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物における使用に安全かつ有効（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）であり、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩もまた有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその形態を、ある量、例えば当量の酸又は塩基と、媒体、例えば塩が沈殿する媒体中又は水性媒体中で反応させ、続いて、凍結乾燥させることにより形成され得る。
【0084】
薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されている化合物に存在する酸性又は塩基性基の１種又は複数の塩を含む。酸付加塩の特定の態様は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩、ヨウ化物塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）、トリフルオロ酢酸塩などを含み、それらに限定されない。酸付加塩のある特定の態様は、塩化物又は二塩化物を含む。
【0085】
加えて、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適と一般的に考えられる酸については、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH；S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19；P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217；Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkにより；及びThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)において考察されている。これらの開示は、それらの参照により本明細書に組み込まれる。
【0086】
好適な塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩を含むが、それらに限定されない。
すべてのそのような酸塩及び塩基塩は、本明細書に記載されている薬学的に許容される塩の範囲内に含まれることが意図されている。加えて、すべてのそのような酸及び塩基塩は、本明細書の目的では、対応する化合物の遊離形態と同等と考えられる。
式（Ｉ）の化合物及びその形態はさらに、互変異性体形態で存在し得る。すべてのそのような互変異性体形態は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物又はその形態の範囲内に含まれることが企図され、かつ意図されている。
式（Ｉ）の化合物又はその形態は、不斉又はキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体形態及びラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むことが意図されている。
本明細書に記載されている化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含み得、したがって、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）として又は実質的に純粋な鏡像異性体及びジアステレオマーとして存在し得る。化合物はまた、実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体として存在し得る（１つのキラル中心が存在する場合）。特定の一態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｓ）異性体であり、（Ｓ）異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。別の特定の態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｒ）異性体であり、（Ｒ）異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が把握するように、２つ以上のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載されている化合物はまた、ＩＵＰＡＣ命名法勧告により定義される（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）異性体として存在し得る。
すべてのそのような酸塩及び塩基塩は、本明細書に記載されている薬学的に許容される塩の範囲内に含まれることが意図されている。加えて、すべてのそのような酸及び塩基塩は、本明細書の目的では、対応する化合物の遊離形態と同等と考えられる。
式（Ｉ）の化合物及びその形態はさらに、互変異性体形態で存在し得る。すべてのそのような互変異性体形態は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物又はその形態の範囲内に含まれることが企図され、かつ意図されている。
式（Ｉ）の化合物又はその形態は、不斉又はキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体形態及びラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むことが意図されている。
本明細書に記載されている化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含み得、したがって、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）として又は実質的に純粋な鏡像異性体及びジアステレオマーとして存在し得る。化合物はまた、実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体として存在し得る（１つのキラル中心が存在する場合）。特定の一態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｓ）異性体であり、（Ｓ）異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。別の特定の態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｒ）異性体であり、（Ｒ）異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が把握するように、２つ以上のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載されている化合物はまた、ＩＵＰＡＣ命名法勧告により定義される（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）異性体として存在し得る。
【0087】
本明細書で使用されるとき、「キラル」という用語は、４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子を指す。本明細書で使用される立体化学的定義及び慣習は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心周囲の分子の絶対配置を表すために使用される。検討中のキラル中心に付着した置換基は、カーン、インゴールド及びプレローグの順位則に従って順位付けされる。（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。
【0088】
本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋」という用語は、９０％以上の量の、９２％以上の量の、９５％以上の量の、９８％以上の量の、９９％以上の量の単一の異性体、又は１００％に等しい量の単一の異性体から実質的になる化合物を指す。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、又は１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体形態である。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、又は１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されるとき、「ラセミ体」は、限定はしないが、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、又は約８０／２０の比等の混合物を含む、「鏡像異性的に純粋」ではないアイソメトリック形態のあらゆる混合物である。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、又は１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体形態である。
本明細書の一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量で、又は１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されるとき、「ラセミ体」は、限定はしないが、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、又は約８０／２０の比等の混合物を含む、「鏡像異性的に純粋」ではないアイソメトリック形態のあらゆる混合物である。
【0089】
加えて、本明細書は、すべての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその形態が二重結合又は縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ形態の両方、並びに混合物が、本明細書の範囲内に包含される。ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶等により、それらの物理化学的な差に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム又は当業者に公知の他のクロマトグラフィー方法の使用により分離することができる。鏡像異性体はまた、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸クロリド等のキラル補助剤）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、及び個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へ変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本明細書の一部と考えられる。
【0090】
本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルのものを含む）、例えば様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものは、鏡像異性体形態（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオマー形態を含め、位置異性体（例えば、４－ピリジル及び３－ピリジル等）と同様に、本明細書の範囲内にあることが企図される。本明細書に記載されている化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、又は上に記載されているラセミ混合物で存在してもよい。
【0091】
化合物の使用
それを必要とする対象において疾患を処置する方法が本明細書で提供される。本明細書で使用されるとき、「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物を含むあらゆる動物を指す。例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及びヒトである。いくつかの態様では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という句は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家により組織、系、動物、個体又はヒトにおいて求められている生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指す。いくつかの態様では、対象又は個体に投与される化合物、又は薬学的に許容されるその塩の投薬量は、約１ｍｇ～約２ｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～５０ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約５００ｍｇである。
それを必要とする対象において疾患を処置する方法が本明細書で提供される。本明細書で使用されるとき、「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物を含むあらゆる動物を指す。例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及びヒトである。いくつかの態様では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という句は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家により組織、系、動物、個体又はヒトにおいて求められている生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指す。いくつかの態様では、対象又は個体に投与される化合物、又は薬学的に許容されるその塩の投薬量は、約１ｍｇ～約２ｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～５０ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約５００ｍｇである。
【0092】
本明細書で使用されるとき、「処置すること」又は「処置」という用語は、（１）疾患を防止すること；例えば、疾患、状態又は障害にかかりやすい可能性があるが、疾患の病状又は総体症状をまだ経験又は呈示していない個体において疾患、状態又は障害を防止すること；（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態又は障害の病状又は総体症状を経験又は呈示している個体において疾患、状態又は障害を阻害すること（すなわち、病状及び／又は総体症状のさらなる発生を阻止すること）；並びに（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態又は障害の病状又は総体症状を経験又は呈示している個体において疾患、状態又は障害を改善すること（すなわち、病状及び／又は総体症状を逆転させること）、例えば疾患の重症度を減少させること又は疾患の１つ若しくは複数の症状を低減若しくは軽減することの１つ又は複数を指す。
【0093】
本出願は、それを必要とする対象において異常型ＭＡＰＴの蓄積及び凝集を特徴とする神経変性疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することを含む方法を提供する。
それを必要とする対象においてニューロン及びグリアにおける神経原線維変化及び対らせん状細線維の形成を処置する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。
それを必要とする対象においてニューロン及びグリアにおける神経原線維変化及び対らせん状細線維の形成を処置する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。
【0094】
対象においてＭＡＰＴ４Ｒタンパク質を低下させる方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を対象に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の群から選択される。
対象においてＭＡＰＴプレｍＲＮＡにおけるエクソン１０スキッピングを誘導する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。
細胞においてＭＡＰＴプレｍＲＮＡにおけるエクソン１０スキッピングを誘導する方法であって、細胞を（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで）、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む方法もまた本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の群から選択される。
対象においてＭＡＰＴプレｍＲＮＡにおけるエクソン１０スキッピングを誘導する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。
細胞においてＭＡＰＴプレｍＲＮＡにおけるエクソン１０スキッピングを誘導する方法であって、細胞を（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで）、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む方法もまた本明細書で提供される。
【0095】
遺伝子においてＭＡＰＴプレｍＲＮＡにおけるエクソン１０スキッピングを誘導する方法であって、遺伝子を（例えば、遺伝子を発現する細胞又は対象において）、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む方法もまた本明細書で提供される。
それを必要とする対象においてＭＡＰＴ ΔＥ４ ｍＲＮＡを生成する方法であって、有効量の化合物式（Ｉ）又はその形態を対象に投与することを含む方法もまたそこで提供される。
細胞においてＭＡＰＴ ΔＥ４ ｍＲＮＡを生成する方法であって、細胞を（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで）、化合物式（Ｉ）又はその形態と、対象に接触させることを含む方法もまたそこで提供される。
遺伝子においてＭＡＰＴ ΔＥ４ ｍＲＮＡを生成する方法であって、遺伝子を（例えば、遺伝子を発現する細胞又は対象において）、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む方法もまた本明細書で提供される。
それを必要とする対象においてＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡを減少させるための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。例えば、そのような方法は、対象からの血清試料においてＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡ濃度を減少させることを含む。
それを必要とする対象においてＭＡＰＴ ΔＥ４ ｍＲＮＡを生成する方法であって、有効量の化合物式（Ｉ）又はその形態を対象に投与することを含む方法もまたそこで提供される。
細胞においてＭＡＰＴ ΔＥ４ ｍＲＮＡを生成する方法であって、細胞を（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで）、化合物式（Ｉ）又はその形態と、対象に接触させることを含む方法もまたそこで提供される。
遺伝子においてＭＡＰＴ ΔＥ４ ｍＲＮＡを生成する方法であって、遺伝子を（例えば、遺伝子を発現する細胞又は対象において）、式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む方法もまた本明細書で提供される。
それを必要とする対象においてＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡを減少させるための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。例えば、そのような方法は、対象からの血清試料においてＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡ濃度を減少させることを含む。
【0096】
いくつかの態様では、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡは、血清において、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその形態の投与前に対象から得られた血液試料において及び本明細書で提供される化合物の投与後に対象から得られた血液試料において測定することができる。いくつかの態様では、投与後に対象から得られた血液試料は、本明細書で提供される化合物の投与から１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、２８日、及び／又は３０日後に得られる。例えば、F.B. Axelrod et al., Pediatr Res (2011) 70(5): 480-483；及びR.S. Shetty et al., Human Molecular Genetics (2011) 20(21): 4093-4101を参照されたく、それらの両方は、その全体が参照により組み込まれる。
【0097】
細胞においてＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡを減少させるための方法であって、細胞を（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで）、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩形態と接触させることを含む方法が本明細書でさらに提供される。処理された細胞におけるＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量は、本明細書で提供される化合物の非存在下での対象における細胞と比べて減少する。細胞においてＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量を減少させるための方法は、細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させ、それにより、細胞のＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量をｉｎ ｖｉｔｒｏで減少させることにより実施され得る。ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量を減少させるそのようなｉｎ ｖｉｔｒｏ方法の使用は、スクリーニングアッセイにおける使用（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその形態が、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量を減少させる際に未知の活性又は効力の化合物と比較される陽性対照又は標準物質として使用される）を含むが、それに限定されない。
【0098】
いくつかの態様では、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量は、中枢神経系細胞において減少させる。そのいくつかの態様では、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量は、血漿において減少させる。
中枢神経系細胞において変異ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡを減少させる方法は、例えば、細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態とｉｎ ｖｉｖｏで接触させ、それにより、対象におけるＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量をｉｎ ｖｉｖｏで減少させることにより実施され得る。接触させることは、式（Ｉ）の化合物又はその形態を、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量の減少を達成するのに有効な量で対象中に存在させることにより達成される。これは、例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することにより達成され得る。ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量を減少させるそのようなｉｎ ｖｉｖｏ方法の使用は、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量の減少が有益である、疾患又は状態を処置する方法における使用を含むが、それに限定されない。
そのいくつかの態様では、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量は、異常型のＭＡＰＴの蓄積及び凝集を特徴とする神経変性疾患に罹患した対象における中枢神経系細胞において減少させる。方法は、好ましくは、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を、異常型のＭＡＰＴの蓄積及び凝集を特徴とする神経変性疾患に罹患している対象に投与することにより実施される。
中枢神経系細胞において変異ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡを減少させる方法は、例えば、細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその形態とｉｎ ｖｉｖｏで接触させ、それにより、対象におけるＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量をｉｎ ｖｉｖｏで減少させることにより実施され得る。接触させることは、式（Ｉ）の化合物又はその形態を、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量の減少を達成するのに有効な量で対象中に存在させることにより達成される。これは、例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することにより達成され得る。ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量を減少させるそのようなｉｎ ｖｉｖｏ方法の使用は、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量の減少が有益である、疾患又は状態を処置する方法における使用を含むが、それに限定されない。
そのいくつかの態様では、ＭＡＰＴ ４Ｒ ｍＲＮＡの量は、異常型のＭＡＰＴの蓄積及び凝集を特徴とする神経変性疾患に罹患した対象における中枢神経系細胞において減少させる。方法は、好ましくは、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を、異常型のＭＡＰＴの蓄積及び凝集を特徴とする神経変性疾患に罹患している対象に投与することにより実施される。
【0099】
それを必要とする対象においてＭＡＰＴ４Ｒタンパク質発現を減少させるための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。例えば、そのような方法は、対象からの血清試料においてＭＡＰＴ４Ｒタンパク質発現を減少させることを含む。それを必要とする対象においてＭＡＰＴ４Ｒタンパク質発現の平均パーセンテージを減少させるための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法が本明細書でさらに提供される。
それを必要とする対象においてＭＡＰＴ４Ｒタンパク質レベルを減少させるための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。それを必要とする対象においてＭＡＰＴ４Ｒタンパク質レベルの平均パーセンテージを減少させるための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法が本明細書でさらに提供される。
それを必要とする対象においてＭＡＰＴ４Ｒタンパク質レベルを減少させるための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。それを必要とする対象においてＭＡＰＴ４Ｒタンパク質レベルの平均パーセンテージを減少させるための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法が本明細書でさらに提供される。
【0100】
細胞において（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで）ＭＡＰＴ４Ｒタンパク質レベルを減少させるための方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させることを含む方法もまた本明細書で提供される。
いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｖｏ方法である。いくつかの態様では、ＭＡＰＴ４Ｒタンパク質レベルの量は、細胞において減少させる。いくつかの態様では、細胞は、中枢神経系細胞である。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態の１種又は複数は、少なくとも１種の追加の医薬品と組み合わせて、それを必要とする対象に投与され得る。
いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｖｏ方法である。いくつかの態様では、ＭＡＰＴ４Ｒタンパク質レベルの量は、細胞において減少させる。いくつかの態様では、細胞は、中枢神経系細胞である。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態の１種又は複数は、少なくとも１種の追加の医薬品と組み合わせて、それを必要とする対象に投与され得る。
【0101】
本明細書に提示される疾患を処置するために本出願の化合物と組み合わせて使用するのに好適な追加の医薬品の追加の例は、抗酸化剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、又は他の薬剤、例えば治療抗体を含むが、それらに限定されない。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、異常型のＭＡＰＴの蓄積及び凝集を特徴とする神経変性疾患を処置するために少なくとも１種の追加の医薬品と組み合わせて、それを必要とする対象に投与され得る。
【0102】
治療剤として用いられる場合、本明細書で提供される化合物は、医薬組成物の形態で投与することができ、したがって、本明細書に記載されている方法は、医薬組成物を投与することを含むことができる。これらの組成物は、本明細書又は他の場所に記載されているように調製することができ、局部処置又は全身処置のいずれが望ましいか及び処置されるべき部位に応じて、多様な経路により投与することができる。投与は、経肺（例えば、粉末剤又はエアゾール剤の吸入又は吹送による、例えばネブライザーによる；気管内又は鼻腔内）、経口、又は非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射若しくは注入；又は頭蓋内、（例えば、くも膜下腔内、眼内、若しくは脳室内）投与を含み得るが、それらに限定されない。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態とすることができ、又は例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤などが必要又は望ましいことがある。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、経口及び非経口投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、経口投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、非経口投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、静脈内投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、経皮投与（例えば、パッチ又はマイクロニードルを使用した投与）に好適である。局所投与のための医薬組成物は、経皮パッチ（例えば、通常型又は電気刺激型）、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤及び粉末剤を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤などが必要又は望ましいことがある。
【0103】
活性成分として、式（Ｉ）の化合物又はその形態を、１種又は複数の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物もまた提供される。本明細書で提供される組成物を作製する際に、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、又は例えば、カプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態のそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、これは、活性成分のビヒクル、担体又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料とすることができる。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としての又は液体媒体中の）、軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射液剤、並びに無菌包装粉末剤の形態とすることができる。
【0104】
好適な賦形剤のいくつかの例は、限定はしないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。加えて、製剤は、限定はしないが、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化及び懸濁化剤；保存剤、例えばメチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味剤；香味剤、又はそれらの組合せを含むことができる。
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたり有効であることができ、一般的に、薬学的有効量で投与される。投与されるべき化合物の量及び投与スケジュールは、通常、処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重、及び応答、対象の症状の重症度などを含む関連状況に応じて、医者により決定されることが理解される。
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたり有効であることができ、一般的に、薬学的有効量で投与される。投与されるべき化合物の量及び投与スケジュールは、通常、処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重、及び応答、対象の症状の重症度などを含む関連状況に応じて、医者により決定されることが理解される。
【0105】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその形態に関して観察される濃度－生物学的効果の関係は、およそ０．００１μｇ・時間／ｍＬ～およそ５０μｇ・時間／ｍＬ、およそ０．０１μｇ・時間／ｍＬ～およそ２０μｇ・時間／ｍＬ、およそ０．０５μｇ・時間／ｍＬ～およそ１０μｇ・時間／ｍＬ、又はおよそ０．１μｇ・時間／ｍＬ～およそ５μｇ・時間／ｍＬの範囲の標的血漿中濃度を示す。そのような血漿中濃度を達成するために、本明細書に記載されている化合物は、例えば、限定はしないが、１．０ｎｇ～１０，０００ｍｇ等の変動する用量で投与され得る。
【0106】
一態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、対象又は患者に特有の因子に基づいて投与され得、体重ベースで投与される用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【0107】
所与の対象に対する有効量は、対象に関連する因子を踏まえて、臨床家又は当業者の技能及び判断の範囲内にある日常的な実験により決定され得る。投薬量及び投与は、十分なレベルの活性剤を提供するように又は所望の効果を維持するように調整され得る。考慮され得る因子は、遺伝子スクリーニング、疾患状態の重症度、疾患進行の状況、対象の全般的健康状態、民族性、年齢、体重、性、食事、投与の時刻及び頻度、薬物の組合せ、反応感受性、他の療法の経験、並びに療法に対する忍容性／応答を含む。
【0108】
有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、１日１回（およそ２４時間の期間に１回；すなわち、「ｑ．ｄ．」）、２回（およそ１２時間の期間に１回；すなわち、「ｂ．ｉ．ｄ．」若しくは「ｑ．１２ｈ」）、３回（およそ８時間の期間に１回；すなわち、「ｔ．ｉ．ｄ．」若しくは「ｑ．８ｈ」）、又は４回（およそ６時間の期間に１回；すなわち、「ｑ．ｄ．ｓ．」、「ｑ．ｉ．ｄ．」若しくは「ｑ．６ｈ」）経口投与され得る。
【0109】
ある態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量はまた、約４０～約２００ｋｇの範囲の体重を有する患者又は対象のための単回、分割、又は連続用量で投与され得る（この用量は、この範囲を上回る又は下回る患者又は対象、特に４０ｋｇ未満の小児のために調整され得る）。典型的な成人対象は、約７０ｋｇの範囲の体重中央値を有すると予想される。長時間作用する医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、２、３若しくは４日ごとに、１週間ごとに１回、又は２週間ごとに１回投与され得る。
本明細書に記載されている化合物及び組成物は、当技術分野で公知のあらゆる薬物送達経路を介して対象に投与され得る。非限定的な例は、経口、経眼、直腸、頬側、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラス及び注入）、脳内、及び経肺投与経路を含む。
本明細書に記載されている化合物及び組成物は、当技術分野で公知のあらゆる薬物送達経路を介して対象に投与され得る。非限定的な例は、経口、経眼、直腸、頬側、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラス及び注入）、脳内、及び経肺投与経路を含む。
【0110】
別の態様では、投与される用量は、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、３．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００又は４０００ｍｇ／日で送達するために製剤化された、本明細書に記載されている剤形に基づいて調整され得る。
いずれの化合物についても、有効量は、細胞培養アッセイにおいて又は関連動物モデル、例えばマウス、モルモット、チンパンジー、マーモセット若しくはタマリン動物モデルにおいて最初に推定することができる。関連動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するために使用され得る。次いで、そのような情報を、ヒトにおける有用な用量及び投与経路を決定するために使用することができる。治療有効性及び毒性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において治療上有効な用量）及びＬＤ50（集団の５０％にとって致死的な用量）により決定され得る。治療効果と毒性効果との間の用量比が、治療指数であり、ＬＤ50／ＥＤ50比として表現することができる。ある態様では、有効量は、大きい治療指数が達成されるようなものである。さらなる特定の態様では、投薬量は、毒性がほとんどない又は毒性がないＥＤ50を含む血中濃度の範囲内である。投薬量は、用いられる剤形、患者の感受性及び投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。
いずれの化合物についても、有効量は、細胞培養アッセイにおいて又は関連動物モデル、例えばマウス、モルモット、チンパンジー、マーモセット若しくはタマリン動物モデルにおいて最初に推定することができる。関連動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するために使用され得る。次いで、そのような情報を、ヒトにおける有用な用量及び投与経路を決定するために使用することができる。治療有効性及び毒性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において治療上有効な用量）及びＬＤ50（集団の５０％にとって致死的な用量）により決定され得る。治療効果と毒性効果との間の用量比が、治療指数であり、ＬＤ50／ＥＤ50比として表現することができる。ある態様では、有効量は、大きい治療指数が達成されるようなものである。さらなる特定の態様では、投薬量は、毒性がほとんどない又は毒性がないＥＤ50を含む血中濃度の範囲内である。投薬量は、用いられる剤形、患者の感受性及び投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。
【0111】
本明細書の範囲内に含まれる別の態様は、本明細書に記載されている化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝生成物の使用である。そのような生成物は、例えば、主に酵素プロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などにより生じ得る。したがって、本明細書は、本明細書に記載されている化合物を、哺乳動物の組織又は哺乳動物と、その代謝生成物を生じるのに十分な期間接触させることを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
そのような生成物は、典型的には、式（Ｉ）の放射標識（例えば、14Ｃ又は3Ｈ）化合物を調製すること、放射標識化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サル又はヒトに投与すること、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒～約３０時間）を設けること、及び尿、胆汁、血液又は他の生体試料から代謝変換生成物を同定することにより同定される。変換生成物は、同位体濃縮されることによって「放射標識される」ので、容易に単離される（代謝産物中に残存するエピトープに結合することが可能な抗体の使用により単離されるものもある）。代謝産物の構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ又はＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じように行われ得る。変換生成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで別途見出されない限り、それら自体の生物学的活性を所有しない場合でも、本明細書に記載されている化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
そのような生成物は、典型的には、式（Ｉ）の放射標識（例えば、14Ｃ又は3Ｈ）化合物を調製すること、放射標識化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サル又はヒトに投与すること、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒～約３０時間）を設けること、及び尿、胆汁、血液又は他の生体試料から代謝変換生成物を同定することにより同定される。変換生成物は、同位体濃縮されることによって「放射標識される」ので、容易に単離される（代謝産物中に残存するエピトープに結合することが可能な抗体の使用により単離されるものもある）。代謝産物の構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ又はＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じように行われ得る。変換生成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで別途見出されない限り、それら自体の生物学的活性を所有しない場合でも、本明細書に記載されている化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【0112】
化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０６３６１２号で提供される方法を含む、当技術分野で公知の試薬及び方法を使用して調製することができ、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
式（Ｉ）の化合物は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０６３６１２号で提供される方法を含む、当技術分野で公知の試薬及び方法を使用して調製することができ、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【0113】
生物学的実施例
以下のｉｎ ｖｉｔｒｏでの生物学的実施例は、異常型のＭＡＰＴの蓄積を特徴とする神経変性疾患の処置に対する本明細書の化合物の有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、その理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例が本明細書の範囲をより十分に例示するために提供され、これは、その範囲を明確に限定すると解釈されるべきではない。現在公知であるか又は後に開発され得る本明細書の変形であって、当業者による確認の範囲内にあるものは、本明細書の及び以下に特許請求される範囲に含まれると考えられる。
以下のｉｎ ｖｉｔｒｏでの生物学的実施例は、異常型のＭＡＰＴの蓄積を特徴とする神経変性疾患の処置に対する本明細書の化合物の有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、その理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例が本明細書の範囲をより十分に例示するために提供され、これは、その範囲を明確に限定すると解釈されるべきではない。現在公知であるか又は後に開発され得る本明細書の変形であって、当業者による確認の範囲内にあるものは、本明細書の及び以下に特許請求される範囲に含まれると考えられる。
【0114】
（実施例１）
細胞におけるＭＡＰＴ ３Ｒ ｍＲＮＡを定量化するためのＲＴ－ｑＰＣＲアッセイ
試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に段階希釈して、７点濃度曲線を作成した。０．５μＬの希釈化合物のアリコートをリキッドハンドラーにより９６ウェル平底プレートに移した。０．５μＬのＤＭＳＯのアリコートもまた別個のウェルに移し、対照として使用した。各化合物濃度及びＤＭＳＯ対照について２連の試料を用意した。
細胞を解凍し、細胞培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、及び１％抗生物質カクテル）中で７２時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞培養培地に２００，０００細胞／ｍＬの濃度に再懸濁した。細胞懸濁液の１００μＬアリコートを、化合物を含有する９６ウェルマイクロタイタープレート中に１ウェル当たり２０，０００細胞でプレーティングし、細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ2、１００％の相対湿度）においてインキュベートした。
２４時間後、培地を細胞から吸引し、２０μＬのＲＣＬ２溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．３３％ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ－６３０）を各ウェルに添加し、室温で１分間インキュベートした。冷やしたヌクレアーゼフリー水（１ウェル当たり１４０μＬ）を添加し、プレートを直ちに氷上に移した。氷上で１分後、プレートを－８０℃で終夜凍結させた。
細胞におけるＭＡＰＴ ３Ｒ ｍＲＮＡを定量化するためのＲＴ－ｑＰＣＲアッセイ
試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に段階希釈して、７点濃度曲線を作成した。０．５μＬの希釈化合物のアリコートをリキッドハンドラーにより９６ウェル平底プレートに移した。０．５μＬのＤＭＳＯのアリコートもまた別個のウェルに移し、対照として使用した。各化合物濃度及びＤＭＳＯ対照について２連の試料を用意した。
細胞を解凍し、細胞培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、及び１％抗生物質カクテル）中で７２時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞培養培地に２００，０００細胞／ｍＬの濃度に再懸濁した。細胞懸濁液の１００μＬアリコートを、化合物を含有する９６ウェルマイクロタイタープレート中に１ウェル当たり２０，０００細胞でプレーティングし、細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ2、１００％の相対湿度）においてインキュベートした。
２４時間後、培地を細胞から吸引し、２０μＬのＲＣＬ２溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．３３％ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ－６３０）を各ウェルに添加し、室温で１分間インキュベートした。冷やしたヌクレアーゼフリー水（１ウェル当たり１４０μＬ）を添加し、プレートを直ちに氷上に移した。氷上で１分後、プレートを－８０℃で終夜凍結させた。
【0115】
ＲＴ－ｑＰＣＲ反応混合物の調製：
【0116】
４μＬ／ウェルの細胞溶解物のアリコートを、リキッドハンドラーを使用して、上記で詳述したように調製された６μＬ／ウェルのＲＴ－ｑＰＣＲ反応混合物を含有するＡｒｍａｄｉｌｌｏ ３８４ウェルＰＣＲプレートに移した。次いで、プレートをＭｉｃｒｏＡｍｐ（商標）Ｏｐｔｉｃａｌ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｆｉｌｍでシールし、続いて、１分間遠沈し、ＣＦＸ３８４サーモサイクラー（ＢｉｏＲａｄ）に入れた。
【0117】
ＲＴ－ｑＰＣＲを以下の温度で示された時間行った：
ステップ１：４８℃（３０分）
ステップ２：９５℃（１０分）
ステップ３：９５℃（１５秒）
ステップ４：６０℃（１分）
次いで、ステップ３及び４を合計４０サイクル繰り返した。
ステップ１：４８℃（３０分）
ステップ２：９５℃（１０分）
ステップ３：９５℃（１５秒）
ステップ４：６０℃（１分）
次いで、ステップ３及び４を合計４０サイクル繰り返した。
【0118】
各用量の化合物処理について、数式１及び２を使用して、エクソン４スキッピングパーセントを計算した。
数式１
数式２
数式１
【数1】
【数2】
【0119】
ＸＬｆｉｔ（登録商標）統計及び曲線フィッティングパッケージを使用して、データを用量応答曲線にフィッティングし、ＥＣ2Xを内挿した。試験された代表的化合物について得られたＥＣ2X値（μＭ）を表１に示す。
【0120】
ＥＣ2X値≧３０００ｎＭは、「不活性」により示される。ＥＣ2X値＞１５００ｎＭ～≦３０００ｎＭは、星印１つ（＊）により示される。ＥＣ2X値＞１０００ｎＭ～≦１５００ｎＭは、星印２つ（＊＊）により示される。ＥＣ2X値＞５００ｎＭ～≦１０００ｎＭは、星印３つ（＊＊＊）により示される。ＥＣ2X値＞５０ｎＭ～≦５００ｎＭは、星印４つ（＊＊＊＊）により示される。ＥＣ2X値≦５０ｎＭは、星印５つ（＊＊＊＊＊）により示される。
【0121】
【表1】
【0122】
本明細書で引用される文献が、参照により組み込まれると明確にかつ個々に示されたか否かにかかわらず、本明細書で参照されるすべての文献は、個々の参考文献が各々本明細書に十分に明記された場合と同程度に、あらゆるすべての目的で参照により本出願に組み込まれる。
【0123】
特許請求の範囲の主題をこれまで十分に記載してきたが、それは、幅広い均等物の範囲内で、本明細書に記載されている主題又は特定の態様の範囲に影響を与えることなく実施することができることが当業者により理解される。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような均等物を含むと解釈されることが意図されている。
【配列表】
【国際調査報告】