特表 2024-533320 プレキシン－Ａ１の膜貫通ペプチド拮抗剤及びそれらの治療用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-12

(54)【発明の名称】プレキシン－Ａ１の膜貫通ペプチド拮抗剤及びそれらの治療用途

(51)【国際特許分類】

   C07K 14/705 20060101AFI20240905BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20240905BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240905BHJP

【ＦＩ】

C07K14/705 ZNA

A61K38/16

A61K45/00

A61K31/137

A61P25/00

A61P37/06

A61P29/00

A61P13/12

A61P27/02

A61P9/00

A61P35/00

A61P17/06

A61P21/00

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P15/00

A61P9/10 101

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024515087

(86)(22)【出願日】2022-09-07

(85)【翻訳文提出日】2024-03-26

(86)【国際出願番号】 EP2022074907

(87)【国際公開番号】W WO2023036842

(87)【国際公開日】2023-03-16

(31)【優先権主張番号】21306229.2

(32)【優先日】2021-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509257684

【氏名又は名称】ユニベルシテ ドゥ ストラスブール

(71)【出願人】

【識別番号】500248467

【氏名又は名称】アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サントゥ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル（イーエヌエスエーエールエム）

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】ドミニク バグナール

(72)【発明者】

【氏名】ファビアン ビナム

【テーマコード（参考）】

4C084

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA19

4C084NA05

4C084NA14

4C084NA20

4C084ZA011

4C084ZA012

4C084ZA021

4C084ZA331

4C084ZA361

4C084ZA451

4C084ZA811

4C084ZA891

4C084ZA941

4C084ZA961

4C084ZB081

4C084ZB111

4C084ZB151

4C084ZB261

4C084ZC541

4C206AA01

4C206FA10

4C206KA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZA01

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA17

4H045BA18

4H045BA19

4H045CA40

4H045EA20

(57)【要約】

本出願は、ニューロピリン－１／プレキシン－Ａ１のヘテロ二量体化を阻害する、プレキシン－Ａ１の膜貫通ドメインに由来するペプチドに関する。これらのペプチドは、細胞移動及び血管新生に対するＳｅｍａ３Ａの阻害効果を中和し、Ｓｅｍａ３Ａ及び／又はニューロピリン－１／プレキシン－Ａ１活性に関連する疾患、例えば、脱髄性疾患、及びがんなどの異常な血管新生に関連する疾患の治療に有用であり得る。
【選択図】図４Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ペプチドであって、
配列Ｘ３７－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｇの第１のドメインと、
（ｉ）前記第１のドメインのカルボキシ末端で直接結合した式Ｉ：－（Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０－Ｘ３１－Ｘ３２－Ｘ３３－Ｘ３４－Ｘ３５－Ｘ３６）－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）の第２のドメイン、
（ｉｉ）前記第１のドメインのカルボキシ末端で直接結合した式ＩＩ：－（Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０－Ｘ２１－Ｘ２２－Ｘ２３－Ｘ２４－Ｘ２５）－（ＣｔｅｒＧｐ）の第２のドメイン、又は
（ｉｉｉ）前記第１のドメインのアミノ末端で直接結合した式ＩＩＩ：（ＮｔｅｒＧｐ）－（Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２）－の第２のドメインと、を含み、
式中、
Ｘ３７が、Ｇｌｙ、Ｌ－Ｓｅｒ、又はＤ－Ｓｅｒであり、
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７が、独立して、任意のアミノ酸であり、
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２が、独立して、任意のアミノ酸であり、
Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、及びＸ２５が、独立して、任意のアミノ酸であり、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、及びＸ２５のうちの２個以下のアミノ酸が、電荷アミノ酸であり、
Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、及びＸ３６が、独立して、任意のアミノ酸であり、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５のうちの２個以下のアミノ酸が、電荷アミノ酸であり、
ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅが、少なくとも２個の負電荷アミノ酸を含む４～１０個のアミノ酸の群であり、
ＮｔｅｒＧｐが、少なくとも２個の電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸の群であり、
ＣｔｅｒＧｐが、少なくとも３個の正電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸の群であるか、
又はそのレトロ若しくはレトロインベルソ型、
又はその薬学的に許容される塩であり、
前記ペプチドが、配列ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬＬＬＶＩＶＡＶＬＩＡＹＫＲＫ（配列番号１）を含まないか、又はそれからならない、ペプチド。

【請求項2】

Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７が、脂肪族非電荷アミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。

【請求項3】

Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７が、各々独立して、Ｇｌｙ、Ｄ若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ若しくはＬ－Ｌｅｕ、及びＤ若しくはＬ－Ｉｌｅである、請求項２に記載のペプチド。

【請求項4】

Ｘ５が、Ｄ－Ｌｅｕ、Ｌ－Ｌｅｕ、Ｄ－Ｉｌｅ、又はＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ６が、Ｇｌｙ、Ｄ－Ｖａｌ、又はＬ－Ｖａｌであり、かつ／又はＸ７が、Ｇｌｙである、請求項３に記載のペプチド。

【請求項5】

Ｘ５が、Ｌ－Ｌｅｕであり、かつ／又はＸ６が、Ｌ－Ｖａｌである、請求項４に記載のペプチド。

【請求項6】

Ｘ６が、Ｇｌｙ、Ｄ－Ｖａｌ、又はＬ－Ｖａｌである、請求項１～５のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項7】

Ｘ３７が、Ｇｌｙである、請求項１～６のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項8】

Ｘ２６が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ２７が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ２８が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ２９が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ３０が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ３１が、負電荷アミノ酸であり、Ｘ３２が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ３３が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ３４が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ３５が、負電荷アミノ酸であり、かつ／又はＸ３６が、脂肪族非電荷アミノ酸である、請求項１～７のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項9】

Ｘ２６が、Ｇｌｙ、Ｄ－Ｖａｌ、又はＬ－Ｖａｌであり、Ｘ２７が、Ｇｌｙ、Ｄ－Ｖａｌ、又はＬ－Ｖａｌであり、Ｘ２８が、Ｄ若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ２９が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ３０が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ３１が、Ｄ若しくはＬ－Ｇｌｕであり、Ｘ３２が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ３３が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ３４が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ３５が、Ｄ若しくはＬ－Ｇｌｕであり、かつ／あるいはＸ３６が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅである、請求項８に記載のペプチド。

【請求項10】

Ｘ２６が、Ｌ－Ｖａｌであり、Ｘ２７が、Ｇｌｙであり、Ｘ２８が、Ｌ－Ｌｅｕであり、Ｘ２９が、Ｌ－Ｌｅｕであり、Ｘ３０が、Ｌ－Ｌｅｕであり、Ｘ３１が、Ｌ－Ｇｌｕであり、Ｘ３２が、Ｌ－Ｖａｌであり、Ｘ３３が、Ｌ－Ｉｌｅであり、Ｘ３４が、Ｌ－Ｖａｌであり、Ｘ３５が、Ｌ－Ｇｌｕであり、かつ／又はＸ３６が、Ｌ－Ｖａｌである、請求項９に記載のペプチド。

【請求項11】

Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０－Ｘ３１－Ｘ３２－Ｘ３３－Ｘ３４－Ｘ３５－Ｘ３６が、ＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶ（配列番号９１）、ＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥ（配列番号９２）、ＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶ（配列番号９３）、ＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶ（配列番号１１７）、又はＶＧＬＶＬＥＶＩＶＥＶ（配列番号１１８）である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項12】

ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅが、－Ｘ”１－Ｘ”２－Ｚ又は－Ｘ”３－Ｘ”３ビス－Ｘ”２－Ｚの配列を含み、
式中、
Ｘ”１が、小さいアミノ酸であり、
Ｘ”２が、芳香族アミノ酸であり、
Ｘ”３及びＸ”３ビスが、独立して、長い脂肪族アミノ酸であり、
Ｚが、２～１０個のＤ／Ｌ－Ａｓｐ及び／又はＤ／Ｌ－Ｇｌｕ残基である、請求項１～１１のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項13】

Ｘ”１が、Ｄ－又はＬ－Ａｌａである、請求項１２に記載のペプチド。

【請求項14】

Ｘ”３及びＸ”３ビスが、独立して、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅである、請求項１２又は１３に記載のペプチド。

【請求項15】

Ｘ”３が、Ｄ－又はＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ”３ビスが、Ｄ－又はＬ－Ｉｌｅである、請求項１４に記載のペプチド。

【請求項16】

Ｚが、３～６個のＤ／Ｌ－Ａｓｐ及び／又はＤ／Ｌ－Ｇｌｕ残基である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項17】

Ｚが、３～５個のＬ－Ｇｌｕ残基である、請求項１２～１６のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項18】

前記ペプチドが、式Ｉ又はＩＩの第２のドメインを含み、かつ前記第１のドメインの前記アミノ末端で結合した１～１０個のアミノ酸の第３のドメインを更に含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項19】

前記第３のドメインが、１～６個のアミノ酸を含む、請求項１８に記載のペプチド。

【請求項20】

前記第３のドメインが、式ＩＶ：Ｘ３８－Ｘ３９－Ｘ４０－Ｘ４１－Ｘ４２－Ｘ４３の第３のドメインであり、式中、
Ｘ３８が、Ｄ－Ｔｈｒ若しくはＬ－Ｔｈｒであるか、又は不在であり、
Ｘ３９が、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅであるか、又は不在であり、
Ｘ４０が、Ｐｒｏ、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅであるか、又は不在であり、
Ｘ４１が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌであるか、又は不在であり、
Ｘ４２が、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅであるか、又は不在であり、かつ
Ｘ４３が、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｔｈｒ若しくはＬ－Ｔｈｒである、請求項１９に記載のペプチド。

【請求項21】

３５個以下のアミノ酸を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項22】

３０個以下のアミノ酸を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項23】

以下の配列：
ＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１６）、
ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１７）、
ＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１８）、
ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）、
ＴＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥ（配列番号９７）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥ（配列番号９８）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＤＤＤＤ（配列番号９９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１００）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＶＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＶＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０５）、
_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＹ_ｄＡ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＶ_ｄＩ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＬ_ｄＬ_ｄＬＧ_ｄＶＧＧ_ｄＶ_ｄＬＧ_ｄＴ_ｄＩ_ｄＡ_ｄＰ_ｄＬ_ｄＴ（配列番号１０６）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＤ（配列番号１０７）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＥＤＥＤ（配列番号１０８）、
_ｄＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶ_ｄＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１２）、又は
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１３）、のうちの１つを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項24】

以下の配列：
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１００）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＥＤＥＤ（配列番号１０８）、又は
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１３）、のうちの１つを含む、請求項２３に記載のペプチド。

【請求項25】

Ｘ８が、脂肪族残基であり、Ｘ９が、Ｐｒｏ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ１０が、脂肪族残基であり、Ｘ１１が、脂肪族残基であり、かつ／あるいはＸ１２が、脂肪族残基である、請求項１～７のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項26】

Ｘ８が、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ９が、Ｐｒｏであり、Ｘ１０が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、又はＤ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ１１が、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、かつ／あるいはＸ１２が、Ｄ－若しくはＬ－Ｔｈｒ、又はＤ－若しくはＬ－Ｖａｌである、請求項２５に記載のペプチド。

【請求項27】

Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２が、ＬＰＡＩＴ（配列番号８２）、ＬＰＡＩＶ（配列番号８３）、ＩＰＡＬＶ（配列番号８４）、ＬＰＡＬＶ（配列番号８５）、ＬＩＡＩＶ（配列番号８６）、又はＬＰＶＩＶ（配列番号８７）である、請求項２６に記載のペプチド。

【請求項28】

ＮｔｅｒＧｐが、１個の正電荷アミノ酸及び１個の負電荷アミノ酸を含む、請求項１～７及び２５～２７のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項29】

ＮｔｅｒＧｐが、式Ｖ：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４の４個のアミノ酸の配列を有し、式中、Ｘ１が、正電荷残基であり、Ｘ３が、負電荷残基であり、Ｘ２が、小さいアミノ酸であり、かつＸ４が、芳香族アミノ酸である、請求項２８に記載のペプチド。

【請求項30】

Ｘ１が、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｙｓであり、Ｘ２が、Ｇｌｙであり、Ｘ３が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｓｐであり、かつ／又はＸ４が、Ｄ－若しくはＬ－Ｔｒｐである、請求項２９に記載のペプチド。

【請求項31】

ＮｔｅｒＧｐが、ＫＧＤＷ（配列番号１１６）である、請求項３０に記載のペプチド。

【請求項32】

前記第２のドメインが、前記式ＩＩＩの第２のドメインであり、前記ペプチドが、前記第１のドメインの前記カルボキシ末端で結合した１～１０個のアミノ酸の第３のドメインを更に含む、請求項１～７及び２５～３１のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項33】

前記第３のドメインが、式ＶＩ：Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０－Ｘ３１－Ｘ３２－Ｘ３３－Ｘ３４－Ｘ３５の第３のドメインであり、式中、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、及びＸ３５が、請求項１及び８～１１のいずれか一項に定義される通りである、請求項３２に記載のペプチド。

【請求項34】

以下の配列：
ＫＧＤＷＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬ（配列番号５２）、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬ（配列番号５３）、
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶＧＧＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５４）、
ＫＧＤＷＬＰＡＬＶＳＩＧＧＧＶＧＬＬ（配列番号５５）、
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶＧＬＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５６）、
ＫＧＤＷＬＩＡＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号５７）、
ＫＧＤＷＬＰＶＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号５８）、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５９）、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬ（配列番号６０）、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧ（配列番号６１）、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧ（配列番号６２）、又は、のうちの１つを含む、請求項１～７及び２５～３３のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項35】

Ｘ１３が、脂肪族及び／又は小さい残基であり、Ｘ１４が、脂肪族及び／又は小さい残基であり、Ｘ１５が、脂肪族残基又は負電荷残基であり、Ｘ１６が、脂肪族残基であり、Ｘ１７が、脂肪族残基であり、Ｘ１８が、脂肪族残基又は負電荷残基であり、Ｘ１９が、脂肪族残基であり、Ｘ２０が、脂肪族残基であり、Ｘ２１が、脂肪族残基であり、Ｘ２２が、小さい残基又は負電荷残基であり、Ｘ２３が、脂肪族残基であり、Ｘ２４が、脂肪族残基であり、かつ／あるいはＸ２５が、脂肪族残基である、請求項１～７のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項36】

Ｘ１３が、Ｇｌｙ又はＤ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ１４が、Ｇｌｙ又はＤ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ１５が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ１６が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ１７が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ１８が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ１９が、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ２０が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ２１が、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ２２が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａであり、Ｘ２３が、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ２４が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、かつ／あるいはＸ２５が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕである、請求項３５に記載のペプチド。

【請求項37】

Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０－Ｘ２１－Ｘ２２－Ｘ２３－Ｘ２４－Ｘ２５が、ＧＧＬＬＬＬＶＩＶＡＶＬＩ（配列番号８８）である、請求項３５に記載のペプチド。

【請求項38】

ＣｔｅｒＧｐが、Ｌｙｓ残基及びＡｒｇ残基の混合物を含む、請求項１～７及び３５～３７のいずれか一項に記載のペプチド。

【請求項39】

ＣｔｅｒＧｐが、以下の配列：ＡＹＫＲＫ（配列番号７６）、ＡＹＫＫＲ（配列番号７７）、ＡＹＫＲＲ（配列番号７８）、ＡＹＲＲＫ（配列番号７９）、又はＡＹＲＫＫ（配列番号８０）、のうちの１つを含む、請求項３８に記載のペプチド。

【請求項40】

請求項１～３９のいずれか一項に記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。

【請求項41】

薬剤として使用するための、請求項１～３９のいずれか一項に記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項４０に記載の薬学的組成物。

【請求項42】

対象における脱髄性疾患の治療に使用するための、請求項１～３９のいずれか一項に記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項４０に記載の薬学的組成物。

【請求項43】

前記脱髄性疾患が、脱髄性自己免疫疾患である、請求項４２に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。

【請求項44】

前記脱髄性疾患が、多発性硬化症、横断性骨髄炎、視神経脊髄炎（デビック病）、急性出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、シルダーのびまん性脳硬化症、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、カナバン病、クラッベ病、バロ病、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、ＨＩＶ脳炎、ＨＴＬＶ－Ｉ関連性脊髄症（ＨＡＭ）、ビンスワンガー病（皮質下白質脳症及び皮質下動脈硬化性脳症（ＳＡＥ））、球様細胞白質萎縮症、異染性白質萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、進行性多巣性白質脳症、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、多発性神経根障害、又は抗悪性腫瘍剤、一酸化炭素、ビタミンＢ１２欠乏症、水銀中毒、アルコール若しくは煙草による弱視、低酸素症若しくは照射によって引き起こされる脱髄性疾患である、請求項４２又は４３に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。

【請求項45】

前記多発性神経根障害が、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）又は慢性炎症性脱髄性多発性神経根障害である、請求項４４に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。

【請求項46】

前記脱髄性疾患が、多発性硬化症である、請求項４４に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。

【請求項47】

異常な血管新生に関連する疾患又は障害の治療で使用するための、請求項１～３９のいずれか一項に記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項４０に記載の薬学的組成物。

【請求項48】

前記異常な血管新生に関連する疾患又は障害が、がん、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼新生血管、関節リウマチ、子宮内膜症、又はアテローム性動脈硬化症である、請求項４７に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。

【請求項49】

前記ペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物が、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項４２～４８のいずれか一項に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。

【請求項50】

前記１つ以上の追加の治療剤が、フィンゴリモドを含む、請求項４９に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。

【請求項51】

対象における脱髄性疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１～３９のいずれか一項に記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項４０に記載の薬学的組成物の使用。

【請求項52】

前記脱髄性疾患が、脱髄性自己免疫疾患である、請求項５１に記載の使用。

【請求項53】

前記脱髄性疾患が、多発性硬化症、横断性骨髄炎、視神経脊髄炎（デビック病）、急性出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、シルダーのびまん性脳硬化症、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、カナバン病、クラッベ病、バロ病、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、ＨＩＶ脳炎、ＨＴＬＶ－Ｉ関連性脊髄症（ＨＡＭ）、ビンスワンガー病（皮質下白質脳症及び皮質下動脈硬化性脳症（ＳＡＥ））、球様細胞白質萎縮症、異染性白質萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、進行性多巣性白質脳症、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、多発性神経根障害、又は抗悪性腫瘍剤、一酸化炭素、ビタミンＢ１２欠乏症、水銀中毒、アルコール若しくは煙草による弱視、低酸素症若しくは照射によって引き起こされる脱髄性疾患である、請求項５１又は５２に記載の使用。

【請求項54】

前記多発性神経根障害が、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）又は慢性炎症性脱髄性多発性神経根障害である、請求項５３に記載の使用。

【請求項55】

前記脱髄性疾患が、多発性硬化症である、請求項５３に記載の使用。

【請求項56】

異常な血管新生に関連する疾患又は障害の治療のための薬剤の製造のための、請求項１～３９のいずれか一項に記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項４０に記載の薬学的組成物の使用。

【請求項57】

前記異常な血管新生に関連する疾患又は障害が、がん、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼新生血管、関節リウマチ、子宮内膜症、又はアテローム性動脈硬化症である、請求項５６に記載の使用。

【請求項58】

前記薬剤が、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項５１～５７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項59】

前記１つ以上の追加の治療剤が、フィンゴリモドを含む、請求項５８に記載の使用。

【請求項60】

脱髄性疾患の治療を必要とする対象におけるそれを行うための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～３９のいずれか一項に記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項４０に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。

【請求項61】

前記脱髄性疾患が、脱髄性自己免疫疾患である、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記脱髄性疾患が、多発性硬化症、横断性骨髄炎、視神経脊髄炎（デビック病）、急性出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、シルダーのびまん性脳硬化症、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、カナバン病、クラッベ病、バロ病、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、ＨＩＶ脳炎、ＨＴＬＶ－Ｉ関連性脊髄症（ＨＡＭ）、ビンスワンガー病（皮質下白質脳症及び皮質下動脈硬化性脳症（ＳＡＥ））、球様細胞白質萎縮症、異染性白質萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、進行性多巣性白質脳症、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、多発性神経根障害、又は抗悪性腫瘍剤、一酸化炭素、ビタミンＢ１２欠乏症、水銀中毒、アルコール若しくは煙草による弱視、低酸素症若しくは照射によって引き起こされる脱髄性疾患である、請求項６０又は６１に記載の方法。

【請求項63】

前記多発性神経根障害が、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）又は慢性炎症性脱髄性多発性神経根障害である、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記脱髄性疾患が、多発性硬化症である、請求項６２に記載の方法。

【請求項65】

異常な血管新生に関連する疾患又は障害の治療を必要とする対象におけるそれを行うための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～３９のいずれか一項に記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項４０に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。

【請求項66】

前記異常な血管新生に関連する疾患又は障害が、がん、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼新生血管、関節リウマチ、子宮内膜症、又はアテローム性動脈硬化症である、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記ペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物が、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項６０～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記１つ以上の追加の治療剤が、フィンゴリモドを含む、請求項６７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年９月８日に出願されたＥＰ特許出願第２１３０６２２９号の利益を主張する。

【0002】

本開示は、神経変性疾患などのニューロピリン／プレキシン－Ａ１受容体の活性に関する疾患及び状態の治療に関する。

【背景技術】

【0003】

多発性硬化症（ＭＳ）は、若年成人に最も一般的な慢性神経障害であり、米国では約１００万人に影響を及ぼす。ＭＳは、患者自身の免疫細胞が、脳内のニューロンを保護するミエリン鞘を攻撃し、破壊する自己免疫疾患である。乏突起膠細胞によるこれらのニューロンの再ミエリン化は、疾患の進行とともに有効でなくなる自発的な現象であり、その後、回復不能な神経損傷及び進行性障害を引き起こす。ＭＳの治療のために現在承認されている化合物は、破壊的な免疫攻撃を制限するように設計されている。

【0004】

多発性硬化症の専門家は、乏突起膠細胞によって生成されるミエリン鞘の再生を刺激する薬物が、更なる損傷を防ぎ、最終的には神経機能を回復させるためにニューロンを保護することによってＭＳ患者に利益をもたらす革新的なアプローチを表すことに同意する。

【0005】

髄鞘形成の初期段階を調節する多くの因子の中で、セマフォリンファミリーのメンバーは、乏突起膠細胞前駆細胞の移動を調節し、それらの成熟を阻害することが示されている。その中で、髄鞘形成の阻害調節因子としてのｓｅｍａ３Ａの役割は認識されているが、関与する受容体の重要性はまだ明らかではない。

【0006】

ＷＯ２００７／０００６７２は、セマフォリン／ニューロピリン複合体の拮抗活性を有する膜貫通ペプチドを記載している。プレキシン－Ａ１は、とりわけ、ペプチドの起源のうちの１つであり、それに関連する特定の治療上の関心はない。

【0007】

Ｂｉｎａｍｅら（ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ（２０１９）１１：ｅ１０３７８）は、ＭＳ患者において、乏突起膠細胞阻害剤セマフォリン３Ａのシグナル伝達受容体であるプレキシン－Ａ１が過剰発現することを示した。著者らは、インビトロで、乏突起膠細胞の移動及び分化に対するＳｅｍａ３Ａ阻害効果を弱めることができる、プレキシン－Ａ１（ＭＴＰ－ＰｌｅｘＡ１と呼ばれる）を拮抗するペプチド拮抗剤を記載している。ＭＴＰ－ＰｌｅｘＡ１は、プレキシン－Ａ１（ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬＬＬＶＩＶＡＶＬＩＡＹＫＲＫ、配列番号１）の膜貫通ドメインを模倣する合成ペプチドである。ペプチドの投与はまた、保護効果も示し、実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）の文脈において脱髄の重症度の低下をもたらした。

【0008】

しかしながら、新しい拮抗ペプチドの識別の必要性が残っている。

【発明の概要】

【0009】

本開示は、阻害シグナル伝達経路Ｓｅｍａ３Ａ－ニューロピリン１－プレキシン－Ａ１に関与するプレキシン－Ａ１受容体を遮断する新しいペプチドを提供する。ペプチドは、ニューロピリン－１とプレキシン－Ａ１との間の相互作用と、細胞移動に対するＳｅｍａ３Ａの阻害効果と、を阻害する。これらのペプチドは、再ミエリン化の異なる段階を遮断することに関与する経路のうちの１つを阻害することによって再ミエリン化を増加させることが可能であり、多発性硬化症（ＥＡＥ－ＰＬＰ及びＥＡＥ－ＭＯＧ）モデルの実験動物モデルに対して保護効果を有し、それによって、多発性硬化症などの脱髄性疾患の治療に対するそれらの治療可能性を示す。更に、本発明者らは、血管新生を阻害し、それによって、腫瘍増殖及び転移、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼新生血管、関節リウマチ、子宮内膜症、又はアテローム性動脈硬化症などの異常な血管形成を伴う他の疾患におけるブロックペプチドの潜在的な使用を拡大する、ペプチドの能力の証拠を提供する。

【0010】

本発明者らは、拮抗ペプチドを設計するための規則を特定した。ペプチドにおいて、モチーフＧｘｘｘＧは、活性に関与する。最初のグリシンは、セリンに置き換えられ得ることが分かった。更に、ペプチドの設計のための別の重要な態様は、膜におけるモチーフＧ／ＳｘｘｘＧの固定、及び膜表面とモチーフＧ／ＳｘｘｘＧとの間の距離である。実際には、モチーフＧ／ＳｘｘｘＧの位置が、鍵である。より具体的には、ペプチドがＮ末端膜アンカーを有する場合、Ｎ末端膜アンカーモチーフとモチーフＧ／ＳｘｘｘＧとの間に５個のアミノ酸を挿入するべきである。ペプチドがＣ末端膜アンカーを有する場合、モチーフＧ／ＳｘｘｘＧと正電荷アミノ酸を有するＣ末端膜アンカーモチーフとの間に１３個のアミノ酸を挿入するべきであり、好ましくは、モチーフＧ／ＳｘｘｘＧと負電荷アミノ酸を有するＣ末端膜アンカーモチーフとの間に１１個のアミノ酸を挿入するべきである。これらの規則が決定されると、本発明者らは、ペプチドが膜アンカーモチーフの反対側のモチーフＧ／ＳｘｘｘＧまで短縮され得ることを驚くべきことに観察した。この態様は、より短いペプチドの設計を可能にする。

【0011】

本開示は、ペプチド、好ましくは、５０、４５、又は４０アミノ酸以下のペプチドであって、
－配列Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇの第１のドメイン、
－モチーフのＣ末端で直接結合した配列：－（Ｘ）_１１－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（すなわち、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ－（Ｘ）_１１－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）、モチーフのＮ末端で直接結合した（ＮｔｅｒＧｐ）－（Ｘ）_５－（すなわち、（ＮｔｅｒＧｐ）－（Ｘ）_５－Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ）、又はモチーフのＣ末端で直接結合した－（Ｘ）_１３－（ＣｔｅｒＧｐ）（すなわち、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ－（Ｘ）_１３－（ＣｔｅｒＧｐ）、の第２のドメイン、及び
－Ｘが任意のアミノ酸（Ｄ－又はＬ－）であるが、Ｘの中の２つ以下が電荷アミノ酸であり、
ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅが、少なくとも２個の負電荷アミノ酸を含む４～１０個のアミノ酸（Ｄ－又はＬ－）の群であり、ＮｔｅｒＧｐが、少なくとも２個の電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸（Ｄ－又はＬ－）の群であり、ＣｔｅｒＧｐが、少なくとも３個の正電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸（Ｄ－又はＬ－）の群である、を含む、それから本質的になる、又はそれからなる、ペプチド、
又はそのレトロ若しくはレトロインベルソ型配列、
又はその薬学的に許容される塩に関し、
ペプチドが、配列ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬＬＬＶＩＶＡＶＬＩＡＹＫＲＫ（配列番号１）を含まないか、又はそれからならない。

【0012】

一実施形態では、ペプチドは、３０個以下のアミノ酸の長さを有する。一実施形態では、ペプチドは、２８個以下のアミノ酸の長さを有する。一実施形態では、ペプチドは、２６個以下のアミノ酸の長さを有する。一実施形態では、ペプチドは、２５個以下のアミノ酸の長さを有する。一実施形態では、ペプチドは、２０個以下のアミノ酸の長さを有する。

【0013】

本開示は、
－モチーフＧ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ、
－モチーフのＣ末端で直接結合した－（Ｘ）_１１－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（すなわち、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ－（Ｘ）_１１－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）、モチーフのＮ末端で直接結合した（ＮｔｅｒＧｐ）－（Ｘ）_５－（すなわち、（ＮｔｅｒＧｐ）－（Ｘ）_５－Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ）、又はモチーフのＣ末端で直接結合した－（Ｘ）_１３－（ＣｔｅｒＧｐ）（すなわち、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ－（Ｘ）_１３－（ＣｔｅｒＧｐ）、及び
－Ｘが任意のアミノ酸（Ｄ－又はＬ－）であるが、Ｘの中の２つ以下が電荷アミノ酸であり、
ＮｔｅｒＧｐが、少なくとも２個の電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸（Ｄ－又はＬ－）の群であり、ＣｔｅｒＧｐが、少なくとも３個の正電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸（Ｄ－又はＬ－）の群であり、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅが、少なくとも２個の負電荷アミノ酸を含む４～１０個のアミノ酸（Ｄ－又はＬ－）の群である、を含む、それから本質的になる、又はそれからなる、ペプチド、
又はそのレトロ若しくはレトロインベルソ型類似体、
又はその薬学的に許容される塩に関し、
ペプチドが、移動に対するＳｅｍａ３Ａの阻害効果を阻害し、かつ／又は本明細書に詳述される方法によって測定される、ニューロピリン－１とプレキシンＡ１との間の相互作用を阻害し、
ペプチドが、ＭＴＰ－ＰｌｅｘＡ１（ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬＬＬＶＩＶＡＶＬＩＡＹＫＲＫ、配列番号１）の配列を有しない。

【0014】

より具体的には、本発明者らは、膜貫通ペプチドの文脈において有利な特性を有する新しいクラスの拮抗ペプチドを識別した。これらのペプチドは、ＭＴＰ－ＰｌｅｘＡ１に比べて改善された溶解性及び安定性を示す。それらは、２４時間よりも長い血漿半減期、並びに脳及び脊髄などの標的器官に到達するのに好適である生体内分布を示す。

【0015】

この有利な態様では、ペプチドは、
Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号２）、
Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号３）、
Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号４）、
Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号５）、
Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号６）、
Ｉ／Ｌ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号７）、及び
Ｔ－Ｉ／Ｌ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号８）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
式中、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅは、少なくとも２個の負電荷アミノ酸を含む４～１０個のアミノ酸の群であり、
この配列は、太字の残基及びＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換を含み得る。

【0016】

任意選択的に、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅは、－Ｘ”１－Ｘ”２－（Ｚ）_ｎの配列を有し、Ｘ”１が小さいアミノ酸（例えば、Ｇ又はＡ）であり、Ｘ”２が芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ又はＷ）であり、Ｚが負電荷残基（例えば、Ｄ又はＥ）であり、ｎが２～１０、好ましくは４～６の間の整数であるか、又は－Ｘ”１－Ｘ”１ビス－Ｘ”２－（Ｅ）_ｎの配列を有し、Ｘ”１及びＸ”１ビスがＩ又はＬなどの長い脂肪族アミノ酸であり、Ｘ”２が芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ又はＷ）であり、ｎが２～１０、好ましくは４～６の整数である。

【0017】

任意選択的に、ペプチドは、アミノ酸配列：
Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ｅ－Ｖ－Ａ／ＬＩ－Ｙ－（Ｄ／Ｅ）_ｎ（配列番号９）、を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
この配列は、太字の残基並びにＮ末端及び／又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換を更に含み得、ｎは、２～１０、好ましくは４～６の整数である。

【0018】

任意選択的に、ペプチドは、
ＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０）、
Ｔ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１）、
Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１２）、
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１３）、
ＴＬＰＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１４）、及び
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１５）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
この配列は、太字の残基並びにＮ末端及び／又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換を更に含み得る。

【0019】

より具体的には、ペプチドは、
ＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１６）、
ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１７）、
ＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１８）、
ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）、
ＴＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥ（配列番号９７）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥ（配列番号９８）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＤＤＤＤ（配列番号９９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１００）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＶＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０１）、
_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＹ_ｄＡ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＶ_ｄＩ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＬ_ｄＬ_ｄＬＧ_ｄＶＧＧ_ｄＶ_ｄＬＧ_ｄＴ_ｄＩ_ｄＡ_ｄＰ_ｄＬ_ｄＴ（配列番号１０６）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＤ（配列番号１０７）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＥＤＥＤ（配列番号１０８）、
_ｄＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶ_ｄＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１２）、又は
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１３）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
この配列は、太字の残基及びＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換を更に含み得る。

【0020】

一実施形態では、ペプチドは、
ＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１６）、
ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１７）、
ＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１８）、
ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）、
ＴＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥ（配列番号９８）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１００）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＶＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０１）、
_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＹ_ｄＡ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＶ_ｄＩ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＬ_ｄＬ_ｄＬＧ_ｄＶＧＧ_ｄＶ_ｄＬＧ_ｄＴ_ｄＩ_ｄＡ_ｄＰ_ｄＬ_ｄＴ（配列番号１０６）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＤ（配列番号１０７）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＥＤＥＤ（配列番号１０８）、
_ｄＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶ_ｄＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１２）、又は
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１３）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
この配列は、太字の残基及びＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換を更に含み得る。

【0021】

一実施形態では、ペプチドは、
ＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１６）、
ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１７）、
ＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１８）、
ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）、
ＴＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１００）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＥＤＥＤ（配列番号１０８）、又は
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１３）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
この配列は、太字の残基及びＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換を更に含み得る。

【0022】

ペプチドがＮ末端膜アンカーモチーフ（すなわち、ＮｔｅｒＧｐ）を示す別の態様では、ペプチドは、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ（配列番号２２）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ（配列番号２３）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ（配列番号２４）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ（配列番号２５）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ（配列番号２６）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ（配列番号２７）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ（配列番号２８）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ（配列番号２９）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ（配列番号３０）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ（配列番号３１）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ（配列番号３２）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ（配列番号３３）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ（配列番号３４）、及び
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ－Ｉ（配列番号３５）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
式中、ＮｔｅｒＧｐが、少なくとも２個の電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸の群であり、
この配列は、太字の残基及びＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換を含み得る。

【0023】

任意選択的に、ＮｔｅｒＧｐは、４個のアミノ酸Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４の配列を有し、Ｘ１及びＸ３は、２個の電荷アミノ酸であり、任意選択的に、一方は、正電荷であり、他方は、負電荷であり、Ｘ２は、小さいアミノ酸（例えば、Ｇ又はＡ）であり、Ｘ４は、芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ又はＷ）であり、より好ましくは、ＮｔｅｒＧｐは、ＫＧＤＷ（配列番号１１６）である。

【0024】

ペプチドが、正電荷アミノ酸（すなわち、ＣｔｅｒＧｐ）を有するＣ末端膜アンカーモチーフを含む別の態様では、ペプチドは、
Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ－Ｉ－（ＣｔｅｒＧｐ）（配列番号３６）、
Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ－Ｉ－（ＣｔｅｒＧｐ）（配列番号３７）、
Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ－Ｉ－（ＣｔｅｒＧｐ）（配列番号３８）、及び
Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ－Ｉ－（ＣｔｅｒＧｐ）（配列番号３９）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
式中、ＣｔｅｒＧｐは、少なくとも３個の正電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸の群であり、
この配列は、太字の残基を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換を含み得る。

【0025】

任意選択的に、ＣｔｅｒＧｐは、５個のアミノ酸Ｘ’１－Ｘ’２－Ｘ’３－Ｘ’４－Ｘ’５の配列を有し、Ｘ’１は、小さいアミノ酸（例えば、Ｇ又はＡ）であり、Ｘ’２は、芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ又はＷ）であり、Ｘ’３、Ｘ’４、及びＸ’５は、塩基性アミノ酸であり、より好ましくは、ＣｔｅｒＧｐは、ＡＹＫＲＫ（配列番号７６）、ＡＹＫＫＲ（配列番号７７）、ＡＹＫＲＲ（配列番号７８）、ＡＹＲＲＫ（配列番号７９）、及びＡＹＲＫＫ（配列番号８０）から選択される配列である。

【0026】

任意選択的に、ペプチドは、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬ（配列番号４０）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＶＶＬＬ（配列番号４１）
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶ－Ｇ／Ｓ－ＧＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号４２）
ＫＧＤＷＬＰＡＬＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＶＧＬＬ（配列番号４３）
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶ－Ｇ／Ｓ－ＬＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号４４）
ＫＧＤＷＬＩＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧ（配列番号４５）
ＫＧＤＷＬＰＶＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧ（配列番号４６）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号４７）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧＬ（配列番号４８）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧ（配列番号４９）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧ（配列番号５０）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧ（配列番号５１）
ＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０）
Ｔ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１）
Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１２）
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１３）
ＴＬＰＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１４）
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１５）、から選択されるアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
この配列は、太字の残基及びＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換を含み得る。

【0027】

非常に特定の態様では、ペプチドは、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬ（配列番号５２）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬ（配列番号５３）
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶＧＧＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５４）
ＫＧＤＷＬＰＡＬＶＳＩＧＧＧＶＧＬＬ（配列番号５５）
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶＧＬＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５６）
ＫＧＤＷＬＩＡＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号５７）
ＫＧＤＷＬＰＶＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号５８）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５９）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬ（配列番号６０）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧ（配列番号６１）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧ（配列番号６２）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号６３）
ＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１６）
ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１７）
ＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１８）
ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１９）
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）
ＴＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２１）
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥ（配列番号９７）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥ（配列番号９８）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＤＤＤＤ（配列番号９９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１００）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＶＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０１）、
_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＹ_ｄＡ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＶ_ｄＩ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＬ_ｄＬ_ｄＬＧ_ｄＶＧＧ_ｄＶ_ｄＬＧ_ｄＴ_ｄＩ_ｄＡ_ｄＰ_ｄＬ_ｄＴ（配列番号１０６）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＤ（配列番号１０７）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＥＤＥＤ（配列番号１０８）、
_ｄＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶ_ｄＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１２）、又は
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１３）、から選択されるアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
この配列は、太字の残基及びＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換を含み得る。

【0028】

一実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）、ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１００）、ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＥＤＥＤ（配列番号１０８）、又はＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１３）を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。

【0029】

本開示はまた、細胞上のニューロピリン－１とプレキシン－Ａ１との相互作用を阻害するための方法であって、細胞を有効量の本明細書に定義される任意のペプチドと接触させることを含む、方法に関する。

【0030】

本開示はまた、細胞上のニューロピリン－１とプレキシン－Ａ１との間の相互作用を阻害するための、本明細書に定義される任意のペプチドの使用に関する。

【0031】

本開示はまた、細胞上のニューロピリン－１とプレキシン－Ａ１との間の相互作用を阻害するための薬剤の製造のための、本明細書に定義される任意のペプチドの使用に関する。

【0032】

本開示はまた、細胞上のニューロピリン－１とプレキシン－Ａ１との間の相互作用を阻害するために使用するための、本明細書に定義されるペプチドに関する。

【0033】

本開示はまた、神経膠細胞（例えば、乏突起膠細胞）におけるＳｅｍａ３Ａの抗移動及び抗分化効果を阻害するための方法であって、神経膠細胞を、有効量の本明細書に定義される任意のペプチドと接触させることを含む、方法に関する。

【0034】

本開示はまた、神経膠細胞（例えば、乏突起膠細胞）におけるＳｅｍａ３Ａの抗移動及び抗分化効果を阻害するための、本明細書に定義される任意のペプチドの使用に関する。

【0035】

本開示はまた、神経膠細胞（例えば、乏突起膠細胞）におけるＳｅｍａ３Ａの抗移動及び抗分化効果を阻害するための薬剤の製造のための、本明細書に定義される任意のペプチドの使用に関する。

【0036】

本開示はまた、神経膠細胞（例えば、乏突起膠細胞）におけるＳｅｍａ３Ａの抗移動及び抗分化効果を阻害するために使用するための、本明細書に定義されるペプチドに関する。

【0037】

本開示はまた、脱髄性疾患に罹患している対象などの対象における再ミエリン化を刺激するために使用するための、本明細書に定義されるペプチドに関する。

【0038】

本開示はまた、薬物として使用するための本明細書に定義される任意のペプチドを含む薬学的組成物に関する。

【0039】

本開示は更に、多発性硬化症、横断性骨髄炎、視神経脊髄炎（デビック病）、急性出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、シルダーのびまん性脳硬化症、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、カナバン病、クラッベ病、バロ病、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、ＨＩＶ脳炎、ＨＴＬＶ－Ｉ関連性脊髄症（ＨＡＭ）、ビンスワンガー病（皮質下白質脳症及び皮質下動脈硬化性脳症（ＳＡＥ））、球様細胞白質萎縮症、異染性白質萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、進行性多巣性白質脳症、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、多発性神経根障害（ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根障害を含む）、抗悪性腫瘍剤、一酸化炭素、ビタミンＢ１２欠乏症、水銀中毒、アルコール若しくは煙草による弱視、低酸素症若しくは照射によって引き起こされる脱髄性疾患を含む脱髄性疾患、特に脱髄性自己免疫若しくは炎性疾患の治療のための、又は血管新生を低減する治療を必要とし得る異常な血管新生に関連する疾患若しくは障害（例えば、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼新生血管、関節リウマチ、子宮内膜症、若しくはアテローム性動脈硬化症）の治療のための、並びに／又はがんの治療のための、本明細書に定義される任意のペプチドを含む薬学的組成物に関する。それは、本明細書に定義される疾患を含む脱髄性疾患、特に脱髄性自己免疫疾患の治療のための、又は異常な血管新生に関連する疾患若しくは障害の治療のための、及び／又はがんの治療のための薬剤の製造のための、本明細書に定義される任意のペプチドを含む薬学的組成物の使用に関する。最終的に、それは、本明細書に定義される疾患を含む脱髄性疾患、特に脱髄性自己免疫疾患、異常な血管新生に関連する疾患若しくは障害、又はがんの治療を必要とする対象におけるそれを行うための方法であって、治療上有効な量の本明細書に定義される任意のペプチドを含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。

【0040】

様々な態様及び実施形態では、本開示は、以下の項目１～６８を提供する：
１．ペプチドであって、
配列Ｘ３７－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｇの第１のドメインと、
（ｉ）第１のドメインのカルボキシ末端で直接結合した式Ｉ：－（Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０－Ｘ３１－Ｘ３２－Ｘ３３－Ｘ３４－Ｘ３５－Ｘ３６）－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）の第２のドメイン、
（ｉｉ）第１のドメインのカルボキシ末端で直接結合した式ＩＩ：－（Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０－Ｘ２１－Ｘ２２－Ｘ２３－Ｘ２４－Ｘ２５）－（ＣｔｅｒＧｐ）の第２のドメイン、又は
（ｉｉｉ）第１のドメインのアミノ末端で直接結合した式ＩＩＩ：（ＮｔｅｒＧｐ）－（Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２）－の第２のドメインと、を含み、
式中、
Ｘ３７が、Ｇｌｙ、Ｌ－Ｓｅｒ、又はＤ－Ｓｅｒであり、
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７が、独立して、任意のアミノ酸であり、
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２が、独立して、任意のアミノ酸であり、
Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、及びＸ２５が、独立して、任意のアミノ酸であり、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、及びＸ２５のうちの２個以下のアミノ酸が、電荷アミノ酸であり、
Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、及びＸ３６が、独立して、任意のアミノ酸であり、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５のうちの２個以下のアミノ酸が、電荷アミノ酸であり、
ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅが、少なくとも２個の負電荷アミノ酸を含む４～１０個のアミノ酸の群であり、
ＮｔｅｒＧｐが、少なくとも２個の電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸の群であり、
ＣｔｅｒＧｐが、少なくとも３個の正電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸の群であるか、
又はそのレトロ若しくはレトロインベルソ型、
又はその薬学的に許容される塩であり、
ペプチドが、配列ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬＬＬＶＩＶＡＶＬＩＡＹＫＲＫ（配列番号１）を含まないか、又はそれからならない、ペプチド。
２．Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７が、脂肪族非電荷アミノ酸である、項目１に記載のペプチド。
３．Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７が、各々独立して、Ｇｌｙ、Ｄ若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ若しくはＬ－Ｌｅｕ、及びＤ若しくはＬ－Ｉｌｅである、項目２に記載のペプチド。
４．Ｘ５が、Ｄ－Ｌｅｕ、Ｌ－Ｌｅｕ、Ｄ－Ｉｌｅ、又はＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ６が、Ｇｌｙ、Ｄ－Ｖａｌ、又はＬ－Ｖａｌであり、かつ／又はＸ７が、Ｇｌｙである、項目３に記載のペプチド。
５．Ｘ５が、Ｌ－Ｌｅｕであり、かつ／又はＸ６が、Ｌ－Ｖａｌである、項目４に記載のペプチド。
６．Ｘ６が、Ｇｌｙ、Ｄ－Ｖａｌ、又はＬ－Ｖａｌである、項目１～５のうちのいずれか１つに記載のペプチド。
７．Ｘ３７が、Ｇｌｙである、項目１～６のうちのいずれか１つに記載のペプチド。
８．Ｘ２６が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ２７が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ２８が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ２９が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ３０が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ３１が、負電荷アミノ酸であり、Ｘ３２が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ３３が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ３４が、脂肪族非電荷アミノ酸であり、Ｘ３５が、負電荷アミノ酸であり、かつ／又はＸ３６が、脂肪族非電荷アミノ酸である、項目１～７のいずれか１つに記載のペプチド。
９．Ｘ２６が、Ｇｌｙ、Ｄ－Ｖａｌ、又はＬ－Ｖａｌであり、Ｘ２７が、Ｇｌｙ、Ｄ－Ｖａｌ、又はＬ－Ｖａｌであり、Ｘ２８が、Ｄ若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ２９が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ３０が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ３１が、Ｄ若しくはＬ－Ｇｌｕであり、Ｘ３２が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ３３が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ３４が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ３５が、Ｄ若しくはＬ－Ｇｌｕであり、かつ／あるいはＸ３６が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅである、項目８に記載のペプチド。
１０．Ｘ２６が、Ｌ－Ｖａｌであり、Ｘ２７が、Ｇｌｙであり、Ｘ２８が、Ｌ－Ｌｅｕであり、Ｘ２９が、Ｌ－Ｌｅｕであり、Ｘ３０が、Ｌ－Ｌｅｕであり、Ｘ３１が、Ｌ－Ｇｌｕであり、Ｘ３２が、Ｌ－Ｖａｌであり、Ｘ３３が、Ｌ－Ｉｌｅであり、Ｘ３４が、Ｌ－Ｖａｌであり、Ｘ３５が、Ｌ－Ｇｌｕであり、かつ／又はＸ３６が、Ｌ－Ｖａｌである、項目９に記載のペプチド。
１１．Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０－Ｘ３１－Ｘ３２－Ｘ３３－Ｘ３４－Ｘ３５－Ｘ３６が、ＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶ（配列番号９１）、ＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥ（配列番号９２）、ＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶ（配列番号９３）、ＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶ（配列番号１１７）、又はＶＧＬＶＬＥＶＩＶＥＶ（配列番号１１８）である、項目１～１０のいずれか１つに記載のペプチド。
１２．ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅが、－Ｘ”１－Ｘ”２－Ｚ又は－Ｘ”３－Ｘ”３ビス－Ｘ”２－Ｚの配列を含み、
式中、
Ｘ”１が、小さいアミノ酸であり、
Ｘ”２が、芳香族アミノ酸であり、
Ｘ”３及びＸ”３ビスが、独立して、長い脂肪族アミノ酸であり、
Ｚが、２～１０個のＤ／Ｌ－Ａｓｐ及び／又はＤ／Ｌ－Ｇｌｕ残基である、項目１～１１のいずれか１つに記載のペプチド。
１３．Ｘ”１が、Ｄ－又はＬ－Ａｌａである、項目１２に記載のペプチド。
１４．Ｘ”３及びＸ”３ビスが、独立して、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅである、項目１２又は１３に記載のペプチド。
１５．Ｘ”３が、Ｄ－又はＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ”３ビスが、Ｄ－又はＬ－Ｉｌｅである、項目１４に記載のペプチド。
１６．Ｚが、３～６個のＤ／Ｌ－Ａｓｐ及び／又はＤ／Ｌ－Ｇｌｕ残基である、項目１２～１５のいずれか１つに記載のペプチド。
１７．Ｚが、３～５個のＬ－Ｇｌｕ残基である、項目１２～１６のいずれか１つに記載のペプチド。
１８．ペプチドが、式Ｉ又はＩＩの第２のドメインを含み、かつ第１のドメインのアミノ末端で結合した１～１０個のアミノ酸の第３のドメインを更に含む、項目１～１７のいずれか１つに記載のペプチド。
１９．第３のドメインが、１～６個のアミノ酸を含む、項目１８に記載のペプチド。
２０．第３のドメインが、式ＩＶ：Ｘ３８－Ｘ３９－Ｘ４０－Ｘ４１－Ｘ４２－Ｘ４３の第３のドメインであり、
Ｘ３８が、Ｄ－Ｔｈｒ若しくはＬ－Ｔｈｒであるか、又は不在であり、
Ｘ３９が、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅであるか、又は不在であり、
Ｘ４０が、Ｐｒｏ、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅであるか、又は不在であり、
Ｘ４１が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌであるか、又は不在であり、
Ｘ４２が、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅであるか、又は不在であり、かつ
Ｘ４３が、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｔｈｒ若しくはＬ－Ｔｈｒである、項目１９に記載のペプチド。
２１．３５個以下のアミノ酸を含む、項目１～２０のいずれか１つに記載のペプチド。
２２．３０個以下のアミノ酸を含む、項目１～２１のいずれか１つに記載のペプチド。
２３．以下の配列：
ＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１６）、
ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１７）、
ＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１８）、
ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）、
ＴＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥ（配列番号９７）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥ（配列番号９８）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＤＤＤＤ（配列番号９９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１００）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＶＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＶＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０５）、
_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＹ_ｄＡ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＶ_ｄＩ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＬ_ｄＬ_ｄＬＧ_ｄＶＧＧ_ｄＶ_ｄＬＧ_ｄＴ_ｄＩ_ｄＡ_ｄＰ_ｄＬ_ｄＴ（配列番号１０６）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＤ（配列番号１０７）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＥＤＥＤ（配列番号１０８）、
_ｄＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１１）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶ_ｄＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１２）、又は
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１３）、のうちの１つを含む、項目１～２２のいずれか１つに記載のペプチド。
２４．以下の配列：
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１００）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＥＤＥＤ（配列番号１０８）、又は
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１３）、のうちの１つを含む、項目２３に記載のペプチド。
２５．Ｘ８が、脂肪族残基であり、Ｘ９が、Ｐｒｏ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ１０が、脂肪族残基であり、Ｘ１１が、脂肪族残基であり、かつ／あるいはＸ１２が、脂肪族残基である、項目１～７のいずれか１つに記載のペプチド。
２６．Ｘ８が、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、Ｘ９が、Ｐｒｏであり、Ｘ１０が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａ、又はＤ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ１１が、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｅｕ、又はＤ－若しくはＬ－Ｉｌｅであり、かつ／あるいはＸ１２が、Ｄ－若しくはＬ－Ｔｈｒ、又はＤ－若しくはＬ－Ｖａｌである、項目２５に記載のペプチド。
２７．Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２が、ＬＰＡＩＴ（配列番号８２）、ＬＰＡＩＶ（配列番号８３）、ＩＰＡＬＶ（配列番号８４）、ＬＰＡＬＶ（配列番号８５）、ＬＩＡＩＶ（配列番号８６）、又はＬＰＶＩＶ（配列番号８７）である、項目２６に記載のペプチド。
２８．ＮｔｅｒＧｐが、１個の正電荷アミノ酸及び１個の負電荷アミノ酸を含む、項目１～７及び２５～２７のいずれか１つに記載のペプチド。
２９．ＮｔｅｒＧｐが、式Ｖ：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４の４個のアミノ酸の配列を有し、式中、Ｘ１が、正電荷残基であり、Ｘ３が、負電荷残基であり、Ｘ２が、小さいアミノ酸であり、かつＸ４が、芳香族アミノ酸である、項目２８に記載のペプチド。
３０．Ｘ１が、Ｄ－若しくはＬ－Ｌｙｓであり、Ｘ２が、Ｇｌｙであり、Ｘ３が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｓｐであり、かつ／又はＸ４が、Ｄ－若しくはＬ－Ｔｒｐである、項目２９に記載のペプチド。
３１．ＮｔｅｒＧｐが、ＫＧＤＷ（配列番号１１６）である、項目３０に記載のペプチド。
３２．第２のドメインが式ＩＩＩの第２のドメインであり、ペプチドが、第１のドメインのカルボキシ末端で結合した１～１０個のアミノ酸の第３のドメインを更に含む、項目１～７及び２５～３１のいずれか１つに記載のペプチド。
３３．第３のドメインが、式ＶＩ：Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０－Ｘ３１－Ｘ３２－Ｘ３３－Ｘ３４－Ｘ３５の第３のドメインであり、式中、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、及びＸ３５が、項目１及び８～１１のいずれか１つに定義される通りである、項目３２に記載のペプチド。
３４．以下の配列：
ＫＧＤＷＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬ（配列番号５２）、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬ（配列番号５３）、
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶＧＧＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５４）、
ＫＧＤＷＬＰＡＬＶＳＩＧＧＧＶＧＬＬ（配列番号５５）、
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶＧＬＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５６）、
ＫＧＤＷＬＩＡＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号５７）、
ＫＧＤＷＬＰＶＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号５８）、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５９）、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬ（配列番号６０）、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧ（配列番号６１）、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧ（配列番号６２）、又は、のうちの１つを含む、項目１～７及び２５～３３のいずれか１つに記載のペプチド。
３５．Ｘ１３が、脂肪族及び／又は小さい残基であり、Ｘ１４が、脂肪族及び／又は小さい残基であり、Ｘ１５が、脂肪族残基又は負電荷残基であり、Ｘ１６が、脂肪族残基であり、Ｘ１７が、脂肪族残基であり、Ｘ１８が、脂肪族残基又は負電荷残基であり、Ｘ１９が、脂肪族残基であり、Ｘ２０が、脂肪族残基であり、Ｘ２１が、脂肪族残基であり、Ｘ２２が、小さい残基又は負電荷残基であり、Ｘ２３が、脂肪族残基であり、Ｘ２４が、脂肪族残基であり、かつ／あるいはＸ２５が、脂肪族残基である、項目１～７のいずれか１つに記載のペプチド。
３６．Ｘ１３が、Ｇｌｙ又はＤ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ１４が、Ｇｌｙ又はＤ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ１５が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ１６が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ１７が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ１８が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ１９が、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ２０が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、Ｘ２１が、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ２２が、Ｄ－若しくはＬ－Ａｌａであり、Ｘ２３が、Ｄ－若しくはＬ－Ｖａｌであり、Ｘ２４が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕであり、かつ／あるいはＸ２５が、Ｄ－若しくはＬ－Ｉｌｅ、又はＤ－若しくはＬ－Ｌｅｕである、項目３５に記載のペプチド。
３７．Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０－Ｘ２１－Ｘ２２－Ｘ２３－Ｘ２４－Ｘ２５が、ＧＧＬＬＬＬＶＩＶＡＶＬＩ（配列番号８８）である、項目３５に記載のペプチド。
３８．ＣｔｅｒＧｐが、Ｌｙｓ残基及びＡｒｇ残基の混合物を含む、項目１～７及び３５～３７のいずれか１つに記載のペプチド。
３９．ＣｔｅｒＧｐが、以下の配列：ＡＹＫＲＫ（配列番号７６）、ＡＹＫＫＲ（配列番号７７）、ＡＹＫＲＲ（配列番号７８）、ＡＹＲＲＫ（配列番号７９）、又はＡＹＲＫＫ（配列番号８０）、のうちの１つを含む、項目３８に記載のペプチド。
４０．項目１～３９のいずれか１つに記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
４１．薬剤として使用するための、項目１～３９のいずれか１つに記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は項目４０に記載の薬学的組成物。
４２．対象における脱髄性疾患の治療に使用するための、項目１～３９のいずれか１つに記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は項目４０に記載の薬学的組成物。
４３．脱髄性疾患が、脱髄性自己免疫疾患である、項目４２に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。
４４．脱髄性疾患が、多発性硬化症、横断性骨髄炎、視神経脊髄炎（デビック病）、急性出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、シルダーのびまん性脳硬化症、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、カナバン病、クラッベ病、バロ病、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、ＨＩＶ脳炎、ＨＴＬＶ－Ｉ関連性脊髄症（ＨＡＭ）、ビンスワンガー病（皮質下白質脳症及び皮質下動脈硬化性脳症（ＳＡＥ））、球様細胞白質萎縮症、異染性白質萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、進行性多巣性白質脳症、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、多発性神経根障害、又は抗悪性腫瘍剤、一酸化炭素、ビタミンＢ１２欠乏症、水銀中毒、アルコール若しくは煙草による弱視、低酸素症若しくは照射によって引き起こされる脱髄性疾患である、項目４２又は４３に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。
４５．多発性神経根障害が、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）又は慢性炎症性脱髄性多発性神経根障害である、項目４４に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。
４６．脱髄性疾患が、多発性硬化症である、項目４４に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。
４７．異常な血管新生に関連する疾患又は障害の治療で使用するための、項目１～３９のいずれか１つに記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は項目４０に記載の薬学的組成物。
４８．異常な血管新生に関連する疾患又は障害が、がん、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼新生血管、関節リウマチ、子宮内膜症、又はアテローム性動脈硬化症である、項目４７に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。
４９．ペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物が、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用するためのものである、項目４２～４８のいずれか１つに記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。
５０．１つ以上の追加の治療剤が、フィンゴリモドを含む、項目４９に記載の使用のためのペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物。
５１．対象における脱髄性疾患の治療のための薬剤の製造のための、項目１～３９のいずれか１つに記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は項目４０に記載の薬学的組成物の使用。
５２．脱髄性疾患が、脱髄性自己免疫疾患である、項目５１に記載の使用。
５３．脱髄性疾患が、多発性硬化症、横断性骨髄炎、視神経脊髄炎（デビック病）、急性出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、シルダーのびまん性脳硬化症、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、カナバン病、クラッベ病、バロ病、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、ＨＩＶ脳炎、ＨＴＬＶ－Ｉ関連性脊髄症（ＨＡＭ）、ビンスワンガー病（皮質下白質脳症及び皮質下動脈硬化性脳症（ＳＡＥ））、球様細胞白質萎縮症、異染性白質萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、進行性多巣性白質脳症、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、多発性神経根障害、又は抗悪性腫瘍剤、一酸化炭素、ビタミンＢ１２欠乏症、水銀中毒、アルコール若しくは煙草による弱視、低酸素症若しくは照射によって引き起こされる脱髄性疾患である、項目５１又は５２に記載の使用。
５４．多発性神経根障害が、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）又は慢性炎症性脱髄性多発性神経根障害である、項目５３に記載の使用。
５５．脱髄性疾患が、多発性硬化症である、項目５３に記載の使用。
５６．異常な血管新生に関連する疾患又は障害の治療のための薬剤の製造のための、項目１～３９のいずれか１つに記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は項目４０に記載の薬学的組成物の使用。
５７．異常な血管新生に関連する疾患又は障害が、がん、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼新生血管、関節リウマチ、子宮内膜症、又はアテローム性動脈硬化症である、項目５６に記載の使用。
５８．薬剤が、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用するためのものである、項目５１～５７のいずれか１つに記載の使用。
５９．１つ以上の追加の治療剤が、フィンゴリモドを含む、項目５８に記載の使用。
６０．脱髄性疾患の治療を必要とする対象におけるそれを行うための方法であって、対象に、有効量の項目１～３９のいずれか１つに記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は項目４０に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
６１．脱髄性疾患が、脱髄性自己免疫疾患である、項目６０に記載の方法。
６２．脱髄性疾患が、多発性硬化症、横断性骨髄炎、視神経脊髄炎（デビック病）、急性出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、シルダーのびまん性脳硬化症、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、カナバン病、クラッベ病、バロ病、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、ＨＩＶ脳炎、ＨＴＬＶ－Ｉ関連性脊髄症（ＨＡＭ）、ビンスワンガー病（皮質下白質脳症及び皮質下動脈硬化性脳症（ＳＡＥ））、球様細胞白質萎縮症、異染性白質萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、進行性多巣性白質脳症、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、多発性神経根障害、又は抗悪性腫瘍剤、一酸化炭素、ビタミンＢ１２欠乏症、水銀中毒、アルコール若しくは煙草による弱視、低酸素症若しくは照射によって引き起こされる脱髄性疾患である、項目６０又は６１に記載の方法。
６３．多発性神経根障害が、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）又は慢性炎症性脱髄性多発性神経根障害である、項目６２に記載の方法。
６４．脱髄性疾患が、多発性硬化症である、項目６２に記載の方法。
６５．異常な血管新生に関連する疾患又は障害の治療を必要とする対象におけるそれを行うための方法であって、対象に、有効量の項目１～３９のいずれか１つに記載のペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、又はその薬学的に許容される塩、又は項目４０に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
６６．異常な血管新生に関連する疾患又は障害が、がん、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼新生血管、関節リウマチ、子宮内膜症、又はアテローム性動脈硬化症である、項目６５に記載の方法。
６７．ペプチド、そのレトロ若しくはレトロインベルソ型、その薬学的に許容される塩、又は組成物が、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用するためのものである、項目６０～６６のいずれか１つに記載の方法。
６８．１つ以上の追加の治療剤が、フィンゴリモドを含む、項目６７に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0041】

【図1】膜標的化ペプチドは、ＮＲＰ１－プレキシンＡ１受容体二量体化をブロックする。膜標的化ペプチドの干渉活性は、近接ライゲーションアッセイによって測定されたＮｒｐ１とプレキシンＡ１との間の相互作用の減少を促進する。

【図1A】近接ライゲーションアッセイによって測定される、異なる用量のＧＵＮＧＮＩＲ又はＭＩＭＭＩＮＧで処置されたＯｌｉ－ｎｅｕ細胞当たりのＮＲＰ１－プレキシンＡ１相互作用の定量化（データは、平均±標準誤差として提示され、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ試験、＊＊＊Ｐ＜０．０００１ ＊＊Ｐ＜０．０１）。

【図1B】近接ライゲーションアッセイによって測定される、異なる用量のＧＵＮＧＮＩＲ又はＭＩＭＭＩＮＧで処置されたＯｌｉ－ｎｅｕ細胞当たりのＮＲＰ１－プレキシンＡ１相互作用の定量化（データは、平均±標準誤差として提示され、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ試験、＊＊＊Ｐ＜０．０００１ ＊＊Ｐ＜０．０１）。

【図2】膜標的化ペプチドは、乏突起膠細胞株Ｏｌｉ－ｎｅｕの移動に対するＳｅｍａ３Ａの負の効果を打ち消す。

【図2A】救援移動のＧ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフを有する異なる合成配列を有するペプチド（ＳＫＯＬＬ及びＨＡＴＩがｎ＝１であることを除いてｎ＝３）。

【図2B】Ｓｅｍａ３Ａで処置したＯｌｉ－ｎｅｕ細胞の救援移動のＧ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフを有するが、Ｇ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｓ又はＳ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ａモチーフを有しないペプチド（ＳＫＩＲＮＩＲがｎ＝１であることを除いてｎ＝３）。

【図2C】ペプチドが、Ｓｅｍａ３Ａで処置したＯｌｉ－ｎｅｕ細胞のＮ－ｔｅｒ又はＣ－ｔｅｒ側の救援移動において、Ｇ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフの隣に欠失を有するが、モチーフの１つのＧの欠失が、ペプチド活性を無効にする（ｎ＝１）。

【図2D】（ＮｔｅｒＧｐ）とＧ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフとの間のＮ－ｔｅｒ短縮は、ペプチド効率を損なう（ＢＲＯＫＫ及びＥＩＴＲＩがｎ＝１であることを除いてｎ＝３）。

【図2E】（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）を有する他のペプチドの配列中で、ＲＡＴＩ及びＧＵＮＧＮＩＲ及びＭＩＭＭＩＮＧの救援移動（ｎ＝３）。

【図2F】１，２ｎＭ（ｎ＝３）でのＧＵＮＧＮＩＲ ＩＣ_５０計算。

【図2G】ＭＴＰ－ＰｌｅｘＡ１（配列番号１）とそのレトロ類似体（ＯＤＩＮ）との比較。データは、ｎ＝３の独立した実験であるときに、平均±標準誤差として提示され、ＡＮＯＶＡ、及びビヒクル条件に対するボンフェローニの多重比較検定＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．０００１。

【図3】膜標的化ペプチドの生体内分布の分析。指示された用量（μｇ／ｋｇ）の腹腔内注射から４時間後の異なる臓器におけるＧＵＮＧＮＩＲ－Ｃｙ５の生物発光の割合。

【図4】ＧＵＮＧＮＩＲは、ＥＡＥの重症度を低減する。

【図4A】１０ｍｇ／ｋｇでのＧＵＮＧＮＩＲは、ＰＬＰ免疫化後のＥＡＥ臨床スコアを低減する。

【図4B】１０ｍｇ／ｋｇでのＧＵＮＧＮＩＲは、ＭＯＧ免疫化後のＥＡＥ臨床スコアを低減する。データは、平均±ＳＥＭとして提示され、ｎ＝７（図４Ａ）及びｎ＝１０（図４Ｂ）であり、非線形回帰（ベル形状）がプロットされ、統計的有意性Ｐ＜０．０００１（図４Ａ）Ｐ＝０，０００２（図４Ｂ）に使用される。

【図5A】膜標的化ペプチドは、血管新生を阻害する。細管新生は、ＨＵＶＥＣの管状構造交差部を計数することによって測定した。管状構造交差部の数の減少は、ＭＴＰによる血管新生の阻害を示す。

【図5B】ＨＵＶＥＣ細胞に対するＭＴＴ（３－［４，５－ジメチルチアゾール－２－イル］－２，５ジフェニルテトラゾリウムブロミド）毒性アッセイの結果を示す。

【図6】ビヒクルと１００μｇ／ｋｇのＧＵＮＧＮＩＲ群との間で異なることが見出された２つのパラメータを示す、６日間の再ミエリン化後の歩行分析の結果。

【図6A】プロペル ６日間 右後足。

【図6B】最小ｄＡ／ｄＴ ６日間 左後足。

【図7】ビヒクルと１０又は１００μｇ／ｋｇのＧＵＮＧＮＩＲ群との間で異なることが見出された５つのパラメータを示す、１１日間の再ミエリン化後の歩行分析の結果。

【図7A】最小ｄＡ／ｄＴ １１日間 右前足。

【図7B】スタンス係数１１日間 左前足。

【図7C】プロペル １１日間 右後足。

【図7D】スタンス １１日間 右後足。

【図7E】足は、ピークスタンスの１１日間の左後足で変動する

【図8A】キュプリゾンにより誘導した脱髄を受けたマウスからの脳組織における主なミエリンタンパク質ＰＬＰのための染色（図８Ａ）及びミエリンリン脂質のルクソールファストブルー（ＬＦＢ）染色（図８Ｂ）を示す組織学実験の結果。

【図8B】キュプリゾンにより誘導した脱髄を受けたマウスからの脳組織における主なミエリンタンパク質ＰＬＰのための染色（図８Ａ）及びミエリンリン脂質のルクソールファストブルー（ＬＦＢ）染色（図８Ｂ）を示す組織学実験の結果。

【図9】キュプリゾンにより誘導した脱髄を受けたマウスにおける体重の結果。

【図9A】ＧＵＮＧＮＩＲ処置の開始前（すなわち、２１日目）の体重。

【図9B】実験開始時の体重。

【図9C】実験終了時の体重。

【図9D】６日間の再ミエリン化群における２１日目の体重減少。

【図9E】１１日間の再ミエリン化群における２１日目の体重減少。

【図9F】６日間の再ミエリン化群における５週目の体重減少。

【図9G】１１日間の再ミエリン化群における５週目の体重減少。

【図10】ＥＡＥ－ＰＬＰマウスの様々な群における実験の過程にわたる体重モニタリング。

【図11】ＥＡＥ－ＰＬＰマウスの様々な群における疾患重症度の臨床スコア。

【図11A】実験の過程にわたる臨床スコア。

【図11B】それぞれ、２２日目、２６日目、２８日目、３８日目、及び３９日目の臨床スコア。

【図11C】それぞれ、２２日目、２６日目、２８日目、３８日目、及び３９日目の臨床スコア。

【図11D】それぞれ、２２日目、２６日目、２８日目、３８日目、及び３９日目の臨床スコア。

【図11E】それぞれ、２２日目、２６日目、２８日目、３８日目、及び３９日目の臨床スコア。

【図11F】それぞれ、２２日目、２６日目、２８日目、３８日目、及び３９日目の臨床スコア。

【図12】ＥＡＥ－ＭＯＧマウスの様々な群における実験の過程にわたる体重モニタリング。

【図13】ＥＡＥ－ＭＯＧマウスの様々な群における疾患重症度の臨床スコア。

【図13A】実験の過程にわたる臨床スコア。

【図13B】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13C】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13D】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13E】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13F】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13G】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13H】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13I】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13J】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13K】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13L】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13M】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13N】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【図13O】それぞれ、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、及び３０日目の臨床スコア。

【発明を実施するための形態】

【0042】

本明細書に提供される任意の及び全ての実施例、又は例示的な言語（「例えば」、「など」など）の使用は、単に本発明をより良好に例示することを意図しており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲を限定するものではない。

【0043】

本明細書では、「約」という用語は、その通常の意味を有する。「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために用いられるデバイス若しくは方法の誤差についての固有の変動を含むか、又は列挙された値に近似する値、例えば、列挙された値（若しくは値の範囲）の１０％若しくは５％以内の値を包含することを示すために使用される。

【0044】

別途明示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有する。

【0045】

本明細書に開示される実施形態及び特徴の任意及び全ての組み合わせ及びサブ組み合わせは、本発明に包含される。

【0046】

本開示は、ニューロピリン－１／プレキシン－Ａ１間の相互作用及び／又は移動に対するＳｅｍａ３Ａの阻害効果を阻害することができる新しい拮抗ペプチドを提供し、そのような拮抗ペプチドを含む薬学的組成物及びその薬物としての使用に関する。

【0047】

定義
プレキシン－Ａ１は、ＰＬＸＮＡ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。それは、いくつかのデータベース、すなわちＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ番号Ｑ９ＵＩＷ２；ＨＧＮＧ ＩＤ番号９０９９に記載されている。参照配列は、ｍＲＮＡについてはＮＭ＿０３２２４２．３、タンパク質についてはＮＰ＿１１５６１８．３の下でＧｅｎｂａｎｋに開示されている。

【0048】

ニューロピリン－１は、ＮＲＰ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。それは、いくつかのデータベース、すなわちＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ番号Ｏ１４７８６；ＨＧＮＧ ＩＤ番号８００４に記載されている。参照配列は、ｍＲＮＡについてはＮＭ＿００１３３００６８．１、タンパク質についてはＮＰ＿００１３１６９９７．１の下でＧｅｎｂａｎｋに開示されている。

【0049】

「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、「本質的にそれからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、又は「実質的に～を含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」：要素（複数可）への言及などの用語を使用する、本開示の任意の態様又は実施形態の本明細書の説明は、別段の記載がない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、特定の要素（複数可）「からなる」、「本質的にそれからなる」、又は「実質的に含む」、本発明の同様の態様又は実施形態へのサポートを与えることが意図されている。例えば、特定の配列を含むものとして本明細書に記載されるペプチド又はタンパク質は、別段の記載がない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、その配列からなるペプチド又はタンパク質も記載するものとして理解されるべきである。「本質的にそれからなる」とは、ペプチド又はタンパク質がその配列からなることが意図されているが、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又は１０個の置換、付加、欠失、又はそれらの混合物、特に１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換、付加、欠失、又はそれらの混合物、より具体的には１つ、２つ、又は３つの置換、付加、欠失、又はそれらの混合物も含み得る。特に、「本質的にそれからなる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ ｉｎ）」とは、ペプチドが、Ｎ末端及び／又はＣ末端で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の追加のアミノ酸、特に１個、２個、３個、４個、又は５個の追加のアミノ酸、より具体的には１個、２個、又は３個の追加のアミノ酸、及び／又は１つ、２つ、又は３つの置換、欠失、付加、又はそれらの混合物を含み得ることが意図され得る。特定の態様では、本配列は、２個又は３個以下の置換を有する。好ましくは、置換、付加、欠失、又はそれらの混合物の数は、配列の長さに依存する。例えば、置換、欠失、付加、又はそれらの混合物の割合は、３０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは８又は１０％以下であり得る。

【0050】

本明細書で使用される場合、「置換」という用語は、ペプチド配列における別のアミノ酸による単一のアミノ酸の交換を指す。本明細書で使用される場合、「欠失」という用語は、ペプチド配列における単一のアミノ酸の除去を指す。本明細書で使用される場合、「挿入」又は「付加」という用語は、等価であり、ペプチド配列における単一のアミノ酸の付加を指す。

【0051】

「置換、付加、欠失」とは、１個のアミノ酸の置換、付加、欠失が意図される。次いで、「１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、若しくは１０個の置換、付加、欠失、又はそれらの混合物」、「１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換、付加、欠失、又はそれらの混合物」、又は「１つ、２つ、又は３つの置換、欠失、付加、又はそれらの混合物」と言及される場合、それは、それぞれ、「置換、付加、欠失、及びそれらの混合物から選択されるアミノ酸の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又は１０個の修飾」、「置換、付加、欠失、又はそれらの混合物から選択されるアミノ酸の１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの修飾」、又は「置換、欠失、付加、又はそれらの混合物から選択されるアミノ酸の１つ、２つ、又は３つの修飾」を意味する。「１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換、付加、欠失、又はそれらの混合物」はまた、「１～５つの置換、付加、欠失、又はそれらの混合物」も意味する。「１つ、２つ、又は３つの置換、付加、欠失、又はそれらの混合物」はまた、「１～３つの置換、付加、欠失、又はそれらの混合物」も意味する。

【0052】

本明細書に開示されるペプチド配列では、アミノ酸は、以下の命名法に従って、それらの１文字コード又は３文字コードで表される：Ａ：Ａｌａ、アラニン；Ｃ：Ｃｙｓ、システイン；Ｄ：Ａｓｐ、アスパラギン酸；Ｅ：Ｇｌｕ、グルタミン酸；Ｆ：Ｐｈｅ、フェニルアラニン；Ｇ：Ｇｌｙ、グリシン；Ｈ：Ｈｉｓ、ヒスチジン；Ｉ：Ｉｌｅ、イソロイシン；Ｋ：Ｌｙｓ、リジン；Ｌ：Ｌｅｕ、ロイシン；Ｍ：Ｍｅｔ、メチオニン；Ｎ：Ａｓｎ、アスパラギン；Ｐ：Ｐｒｏ、プロリン；Ｑ：Ｇｌｎ、グルタミン；Ｒ：Ａｒｇ、アルギニン；Ｓ：Ｓｅｒ、セリン；Ｔ：Ｔｈｒ、トレオニン；Ｖ：Ｖａｌ、バリン；Ｗ：Ｔｒｐ、トリプトファン、及びＹ：Ｔｙｒ、チロシン。

【0053】

保存的置換は、所与のアミノ酸残基の、同様の化学特性（例えば、電荷、バルク、及び／又は疎水性）を有する側鎖（「Ｒ基」）を有する別の残基による置き換えである。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能特性を実質的に変化させない。保存的置換及び対応する規則は、最先端技術において十分に記載されている。例えば、保存的置換は、以下の表に反映されるアミノ酸の群内の置換によって定義することができる：

【表1】

【表2】

【表3】

【0054】

本明細書に記載されるペプチドは、ペプチドの合成類似体を調製するためのペプチド化学において使用される天然に存在するアミノ酸並びに他のアミノ酸（例えば、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、核酸配列によってコードされていないアミノ酸など）のＬ－異性体及びＤ－異性体の両方を含み得る。天然に存在するアミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニンなどである。他のアミノ酸には、例えば、非遺伝子的にコードされた形態のアミノ酸、並びにＬ－アミノ酸の保存的な置換が含まれる。天然に存在する非遺伝子的にコードされたアミノ酸には、例えば、ベータ－アラニン、３－アミノ－プロピオン酸、２，３－ジアミノプロピオン酸、アルファ－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、４－アミノ－酪酸、Ｎ－メチルグリシン（サルコシン）、ヒドロキシプロリン、オルニチン（例えば、Ｌ－オルニチン）、シトルリン、ｔ－ブチルアラニン、ｔ－ブチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン、２－ナフチルアラニン、ピリジルアラニン、３－ベンゾチエニルアラニン、４－クロロフェニルアラニン、２－フルオロフェニルアラニン、３－フルオロフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、ペニシラミン、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸、ベータ－２－チエニルアラニン、メチオニンスルホキシド、Ｌ－ホモアルギニン（Ｈｏａｒｇ）、Ｎ－アセチルリジン、２－アミノ酪酸、２－アミノ酪酸、２，４，－ジアミノ酪酸（Ｄ－又はＬ－）、ｐ－アミノフェニルアラニン、Ｎ－メチルバリン、ホモシステイン、ホモセリン（ＨｏＳｅｒ）、システイン酸、イプシロン－アミノヘキサン酸、デルタ－アミノバレリアン酸、又は２，３－ジアミノ酪酸（Ｄ－又はＬ－）などが含まれる。これらのアミノ酸は、生物化学／ペプチド化学の技術分野において周知である。

【0055】

本明細書に記載されるペプチドは、あらゆるＬ－アミノ酸、あらゆるＤ－アミノ酸、又はＬ－アミノ酸とＤ－アミノ酸との混合物を含み得る。一実施形態では、ペプチドは、Ｌ－アミノ酸のみを含む。

【0056】

上述の置換に加えて、類似の側鎖官能基を提供する合成アミノ酸をペプチドに導入することもできる。例えば、芳香族アミノ酸は、Ｄ－又はＬ－ナフチルアラニン、Ｄ－又はＬ－フェニルグリシン、Ｄ－又はＬ－２－チエニルアラニン、Ｄ－又はＬ－１－、２－、３－、若しくは４－ピレニルアラニン、Ｄ－又はＬ－３－チエニルアラニン、Ｄ－又はＬ－（２－ピリジニル）－アラニン、Ｄ－又はＬ－（３－ピリジニル）－アラニン、Ｄ－又はＬ－（２－ピラジニル）－アラニン、Ｄ－又はＬ－ｐ－シアノ－フェニルアラニン、Ｄ－又はＬ－（４－イソプロピル）－フェニルグリシン、Ｄ－又はＬ－（トリフルオロメチル）－フェニルグリシン、Ｄ－又はＬ－（トリフルオロメチル）－フェニルアラニン、Ｄ－又はＬ－ｐ－フルオロフェニルアラニン、Ｄ－又はＬ－ｐ－ビフェニルアラニン、Ｄ－又はＬ－ｐ－メトキシビフェニルアラニン、Ｄ－又はＬ－２－インドール（アルキル）アラニン、及びＤ－又はＬ－アルキルアラニンで置換され得、アルキル基は、置換又は非置換のメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソ－ブチル、及びイソ－ペンチルからなる群から選択される。

【0057】

側鎖に第一級アミンを含むリジンの類似体としては、オルニチン、ホモリジン、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、及び２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）が挙げられる。

【0058】

ヒスチジンの類似体としては、例えば、Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．（２００３）１６（９）：６９９－７０６（例えば、β－（１，２，３－トリアゾール－４－イル）－ＤＬ－アラニン）に記載されるもの、Ｓｔｅｆａｎｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１，１２（５），２８５３－２８９０（アザ－ヒスチジン、ホモ－ヒスチジン、β^２－ホモ－ヒスチジン、β^３－ホモ－ヒスチジン、ノル－ヒスチジン）、Ｎ－イミダゾリルアラニン、メチルヒスチジン、ジメチルヒスチジン、Ｃ－トリアゾリルアラニン、ヒスチジンメチルエステル、ヒスチジノール、及びヒスチジンアミドに記載されるものが挙げられる。

【0059】

トリプトファンの類似体としては、例えば、ナフチルアラニン、インデニルアラニン、２Ｍｅ－Ｔｒｐ（又はＭｒｐ）、５－メチル－ＤＬ－トリプトファン、アザトリプトファン（７－アザトリプトファン）、ヒドロキシトリプトファン（５－ヒドロキシトリプトファン）、フルオロトリプトファン、アミノトリプトファン、トリプタミン、及びデサミノトリプトファン、α－メチル－トリプトファン；β－（３－ベンゾチエニル）－Ｄ－アラニン；β－（３－ベンゾチエニル）－Ｌ－アラニン；１－メチル－トリプトファン；４－メチル－トリプトファン；５－ベンジルオキシ－トリプトファン；５－ブロモ－トリプトファン；５－クロロ－トリプトファン；５－フルオロ－トリプトファン；５－ヒドロキシ－トリプトファン；５－ヒドロキシ－Ｌ－トリプトファン；５－メトキシ－トリプトファン；５－メトキシ－Ｌ－トリプトファン；５－メチル－トリプトファン；６－ブロモ－トリプトファン；６－クロロ－ｄ－トリプトファン；６－クロロ－トリプトファン；６－フルオロ－トリプトファン；６－メチル－トリプトファン；７－ベンジルオキシ－トリプトファン；７－ブロモ－トリプトファン；７－メチル－トリプトファン；Ｄ－１，２，３，４－テトラヒドロ－ノルハルマン－３－カルボン酸；６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－１－カルボン酸；Ｌ－１，２，３，４－テトラヒドロ－ノルハルマン－３－カルボン酸；５－メトキシ－２－メチル－トリプトファン；２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－β－カルボリン－３－カルボン酸（Ｔｃａ）、及び６－クロロ－Ｌ－トリプトファンが挙げられる。

【0060】

アラニン、グリシン、バリン、及びロイシンの類似体としては、β－アラニン、アミノイソ酪酸（α又はβ）、メチルアラニン、ｔ－ブチルアラニン、アミノヘキサン酸、アルファ，ベータ－ジアミノプロピオン酸、プロパルギルグリシン、ベータ－シクロヘキシル－Ｌ－アラニン、ベータ－ヒドロキシロイシン、アミノカプロン酸、及びアリルグリシンが挙げられる。

【0061】

配列がＸ／Ｚを含む場合、その配列が、アミノ酸Ｘ又はアミノ酸Ｚを含むことを意味する。

【0062】

本明細書で使用される場合、「配列同一性」又は「同一性」という用語は、２つのペプチドの正確なアミノ酸対アミノ酸の対応を指す。同一性パーセントは、配列をアライメントさせ、２つのアライメントされた配列間の正確な一致の数を計数し、短い方の配列の長さで除算し、結果を１００で乗算することによって、２つの分子間の配列情報の直接比較によって決定することができる。

【0063】

配列同一性は、２つの配列の長さに応じて、全体の又は局所のアライメントアルゴリズムを使用して、２つのペプチド配列のアライメントによって決定され得る。類似の長さの配列は、好ましくは、全体の長さにわたって配列を最適にアライメントさせる全体のアライメントアルゴリズム（例えば、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ Ｗｕｎｓｃｈ）を使用してアライメントされる一方で、実質的に異なる長さの配列は、好ましくは、局所のアライメントアルゴリズム（例えば、Ｓｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎ）を使用してアライメントされる。次いで、配列は、それらが（例えば、デフォルトパラメータを使用してプログラムＧＡＰ又はＢＥＳＴＦＩＴによって最適にアライメントされる場合に）配列同一性の少なくともある特定の最小パーセンテージを共有する場合、「実質的に同一」又は「本質的に類似」と称され得る。ＧＡＰは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈの全体のアライメントアルゴリズムを使用して、２つの配列をそれらの全長（完全長）にわたって、一致の数を最大にし、ギャップの数を最小にしながら、アライメントする。全体のアライメントは、２つの配列が類似の長さを有する場合、配列同一性を決定するために好適に使用される。

【0064】

「レトロ型」又は「レトロ類似体」という用語は、参照ペプチドに対して逆方向にアミノ酸配列を含むペプチドを指す。「レトロインベルソ型」又は「レトロインベルソ類似体」という用語は、参照ペプチドに対して逆方向にアミノ酸配列を含むペプチドを指し、ＬからＤに反転したアミノ酸のキラリティも有する。本開示によるレトロ型及びレトロインベルソ型は、参照ペプチドの生物学的活性を維持し、例えば、ニューロピリン－１とプレキシン－Ａ１との間の相互作用を阻害する能力を有する。

【0065】

「薬学的に許容される塩」という用語は、薬理学的に許容され、それらが投与される対象に実質的に非毒性である、本明細書に記載されるペプチドの塩を指す。より具体的には、これらの塩は、ペプチドの生物学的有効性及び特性を保持し、好適な非毒性の有機又は無機の酸又は塩基から形成される。

【0066】

例えば、これらの塩には、本明細書に記載されるペプチドの酸付加塩が含まれ、このような塩を形成するのに十分な塩基性である。このような酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩、若しくはトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても既知である）、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

【0067】

更に、塩基性医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するのに一般的に適していると考えられる酸については、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１－１９、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１－２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）によって議論されている。

【0068】

また、本明細書に記載されるペプチドが十分に酸性である場合、本開示の塩は、無機又は有機塩基で形成された塩基塩を含む。そのような塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、及びコバルト塩などの金属塩；トリメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩又は置換アンモニウム塩などの無機アミン塩；並びに有機塩基を有する塩（例えば、有機アミン）、例えば、クロロプロカイン塩、ジベンジルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、エチルアミン塩（ジエチルアミン塩及びトリエチルアミン塩を含む）、エチレンジアミン塩、グルコサミン塩、グアニジン塩、メチルアミン塩（ジメチルアミン塩及びトリメチルアミン塩を含む）、モルホリン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、プロカイン塩、ｔ－ブチルアミン塩、テトラメチルアンモニウム塩、ｔ－オクチルアミン塩、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン塩、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩が挙げられる。

【0069】

このような塩は、当業者であれば標準的な技術を使って極めて容易に形成することができる。実際には、薬学的ペプチドを塩に化学修飾することは、医薬化学者に周知の技術である（例えば、Ｈ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（６ｔｈ Ｅｄ．１９９５）ａｔ ｐｐ．１９６ ａｎｄ １４５６－１４５７を参照）。本明細書に記載されるペプチドの塩は、例えば、ペプチドを等量などの酸又は塩基の量と、塩が沈殿するような媒体中又は水性媒体中で反応させてから凍結乾燥することによって形成することができる。

【0070】

「増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」、「増加する（ｉｎｃｒｅａｓｅ）」、又は「強化する（ｅｎｈａｎｃｅ）」とは、同じ条件下で試験したペプチドの非存在下で測定された測定値と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０％増加した測定値を指すことが意図される。「減少した（ｄｅｃｒｅａｓｅｄ）」又は「減少する（ｄｅｃｒｅａｓｅ）」とは、同じ条件下で試験したペプチドの非存在下で測定された測定値と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０％減少した測定値を指すことが意図される。

【0071】

本明細書で使用される、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患又は障害の治癒、緩和、又は遅延など、患者の健康状態を改善することを意図した任意の行為を指す。これには、予防的治療及び治療的治療が含まれる。

【0072】

本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」は、本開示によるペプチドを含むなどの活性剤のうちの１つ以上と、生理学的に好適な担体及び賦形剤などの任意の他の化学成分との調製を指す。薬学的組成物の目的は、活性剤の生物への投与を促進することである。本開示の組成物は、任意の従来の投与経路又は使用に好適な形態であり得る。一実施形態では、「組成物」は、典型的には、活性剤（例えば、化合物又は組成物）と、天然に存在する若しくは天然に存在しない担体、不活性（例えば、検出可能な薬剤又は標識）又は活性剤（例えば、アジュバント、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、防腐剤、アジュバントなど）との組み合わせを意図し、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で言及される「許容されるビヒクル」又は「許容される担体」は、薬学的組成物の製剤化に有用であることが当業者に既知である、任意の既知の化合物又はこれらの化合物の組み合わせである。

【0073】

本明細書で使用される場合、「有効量」又は「治療有効量」は、単独で、又は１つ以上の他の活性剤と組み合わせて、対象に治療効果を付与するために必要な活性剤の量、例えば、標的疾患若しくは障害を治療するために、又は所望の効果をもたらすために必要な活性剤の量を指す。「有効量」は、薬剤（複数可）、疾患及びその重症度、年齢、健康状態、サイズ、性別及び体重を含む治療される対象の特性、治療の期間、同時治療の性質（もしあれば）、特定の投与経路、並びに医療従事者の知識及び専門知識の範囲内での同様の因子に応じて異なるであろう。これらの因子は、当業者に周知であり、日常的な実験のみで対処することができる。一般に、個々の成分又はそれらの組み合わせの最大用量、すなわち、健全な医学的判断による最高安全用量が使用されることが好ましい。

【0074】

本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は、障害又は疾患に対する治療的又は予防的特性を有する任意の物質又は組成物を指す。

【0075】

「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患又は疾患の症状の治療、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、及び遅延など、患者の健康状態を改善することを意図した任意の行為を指す。それは、疾患の治癒的治療及び／又は予防的治療の両方を指す。治癒的治療は、疾患又は疾患の症状、又は疾患が直接的若しくは間接的に引き起こす苦痛を緩和する、改善する、及び／又は排除する、軽減させる、及び／又は安定させる、治癒又は治療をもたらす治療として定義される。予防的治療は、疾患の予防をもたらす治療と、疾患の進行及び／若しくは発生又はその発生のリスクを低減及び／若しくは遅延させる治療との両方を含む。ある特定の実施形態では、そのような用語は、疾患、障害、感染症、又はそれに関連する症状の改善又は根絶を指す。本発明による治療は、必ずしも１００％又は完全な治療を意味するわけではない。むしろ、当業者が潜在的な利益又は治療効果を有すると認識する様々な程度の治療がある。好ましくは、「治療」という用語は、障害／疾患を有する対象に対する、１つ以上の活性剤を含む組成物の適用又は投与を指す。

【0076】

本明細書で使用される場合、「障害」又は「疾患」という用語は、遺伝子又は発育異常、感染、毒、栄養欠乏又は不均衡、毒性、又は好ましくない環境因子の影響に起因する身体の不適切に機能する臓器、部分、構造、又は系を指す。好ましくは、これらの用語は、健康障害又は疾患、例えば、正常な身体的又は精神的機能を破壊する疾患を指す。

【0077】

本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、又は「患者」という用語は、互換性があり、動物、好ましくは哺乳動物、更により好ましくは、成人、小児、新生児を含むヒトを指す。

【0078】

本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、列挙された材料（例えば、化合物、ペプチド、抗体、ポリペプチド、核酸など）が、それが天然に存在する他の材料から実質的に分離されているか、又はそれと比較して濃縮されていることを示す。特に、「単離された」ペプチドは、その天然環境の構成成分から特定され、分離され、かつ／又は回収されたものである。

【0079】

拮抗ペプチド
本発明者らは、上記で定義されたように、プレキシンＡ１の拮抗ペプチドを設計するための規則を定義した。

【0080】

ペプチドにおいて、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフ又はドメインは、活性に関与する。第１のＧｌｙ残基をＳｅｒ残基で置き換える可能性は驚くべきものであり、Ｇ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフが一般に不可欠であると考えられているため、予測することができなかった。Ｘ残基は、任意のアミノ酸であり得る。特定の態様では、３つのＸ残基の中で、２つ以下の残基が、電荷アミノ酸であり得る。好ましくは、３つのＸ残基のいずれも、電荷されない。特定の態様では、それらは、脂肪族非電荷アミノ酸（Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、及びＩｌｅ）の中から選択され、より具体的には、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、及びＬｅｕからなる群において選択され得る。

【0081】

更に、ペプチドの設計のための別の重要な態様は、膜におけるＧ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフの固定、及び膜表面とＧ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフとの間の距離である。実際には、モチーフの位置が重要であり、モチーフの不適切な位置決めは、ペプチドの拮抗活性の低減又は喪失をもたらす。

【0082】

より具体的には、ペプチドがＮｔｅｒＧｐなどのＮ末端膜アンカーを有する場合、好ましくは、Ｎ末端膜アンカーモチーフとＧ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフとの間に５個のアミノ酸を挿入するべきである。例えば、６個のアミノ酸を有するｐｌｅｘＡ１－Ｓ１、並びにそれぞれ４個のアミノ酸及び２個のアミノ酸を有するＢＲＯＫＫ又はＥＩＴＲＩは、乏突起膠細胞の移動に対するＳｅｍａ３Ａの負の効果を打ち消すことができなかった（図２Ｄ）。反対に、ペプチドＢＡＬＤＲ、ＦＲＥＹＲ、ＢＲＡＧＩ、ＮＪＯＲＤ、ＵＬＬＲ、ＳＫＯＬＬ、ＨＡＴＩ、ｐｌｅｘＡ１－Ｓ２、ＦＪＡＬＡＲ、ＧＡＬＡＲ、ＩＶＡＬＤＩ、及びＡＬＶＩＳＳは全て、Ｎ末端膜アンカーモチーフとＧ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフとの間に５個のアミノ酸を有するため、乏突起膠細胞の移動に対するＳｅｍａ３Ａの負の効果を打ち消した（図２Ａ～２Ｄ）。

【0083】

ペプチドがＣ末端膜アンカーを有する場合、好ましくは、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフと、ＣｔｅｒＧｐなどの正電荷アミノ酸を有するＣ末端膜アンカーモチーフと、の間に１３個のアミノ酸を挿入するべきであり、好ましくは、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフと、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅなどの負電荷アミノ酸を有するＣ末端膜アンカーモチーフと、の間に１１個のアミノ酸を挿入するべきである。より具体的には、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅなどの負電荷アミノ酸を有するＣ末端膜アンカーモチーフを有するペプチドの文脈において、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－ＧモチーフとＣ末端膜アンカーモチーフとの間に１１個のアミノ酸を有するペプチドＫＶＡＳＩＲ、ＧＥＲＤ、ＴＨＲＵＤ、ＲＡＴＩ、ＧＵＮＧＮＩＲ、及びＭＩＭＭＩＮＧは全て、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－ＧモチーフとＣ末端膜アンカーモチーフとの間に１２個のアミノ酸を有するペプチドＤＲＡＵＰＮＩＲと比較して、乏突起膠細胞の移動に対するＳｅｍａ３Ａの負の効果を打ち消すことができた。

【0084】

これらの規則が決定されると、本発明者らは、ペプチドが膜アンカーモチーフの反対側のモチーフＧ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇまで短縮され得ることを驚くべきことに観察した。この態様は、より短いペプチドの設計を可能にする。

【0085】

例えば、長さが２９アミノ酸であるペプチドＭＴＰ－ＰｌｅｘＡ１と比較して、ペプチドＢＡＬＤＲ、ＦＲＥＹＲ、ＢＲＡＧＩ、ＮＪＯＲＤ、ＵＬＬＲ、及びｐｌｅｘＡ１－Ｓ２は、長さが１８アミノ酸のみであり、ペプチドＦＪＡＬＡＲは、長さが１７アミノ酸のみであり、ペプチドＧＡＬＡＲは、長さが１６アミノ酸のみであり、ペプチドＩＶＡＬＤＩは、長さが１５アミノ酸のみであり、ペプチドＳＫＯＬＬ、ＨＡＴＩ、及びＡＬＶＩＳＳは、長さが１４アミノ酸のみである。同様に、Ｃ末端ポリＥの５個のアミノ酸を含む、ペプチドＫＶＡＳＩＲ、ＧＥＲＤ、ＴＨＲＵＤは、それぞれ、長さが２６、２４、及び２３アミノ酸である。

【0086】

したがって、本開示は、
－配列Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇのモチーフ、
－モチーフのＣ末端で直接結合した－（Ｘ）_１１－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（すなわち、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ－（Ｘ）_１１－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）、モチーフのＮ末端で直接結合した（ＮｔｅｒＧｐ）－（Ｘ）_５－（すなわち、（ＮｔｅｒＧｐ）－（Ｘ）_５－Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ）、又はモチーフのＣ末端で直接結合した－（Ｘ）_１３－（ＣｔｅｒＧｐ）（すなわち、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ－（Ｘ）_１３－（ＣｔｅｒＧｐ）、及び
－Ｘが任意のアミノ酸であるが、Ｘの中の２つ以下が電荷アミノ酸であり、
－ＮｔｅｒＧｐが、少なくとも２個の電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸の群であり、ＣｔｅｒＧｐが、少なくとも３個の正電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸の群であり、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅが、少なくとも２個の負電荷アミノ酸を含む４～１０個のアミノ酸の群である、を含む、それから本質的になる、又はそれからなるペプチドを含む薬学的組成物に関し、
ペプチドが、移動に対するｓｅｍａ３Ａの阻害効果を阻害し、及び／又は本明細書に詳述される方法によって測定される、ニューロピリン－１とプレキシンＡ１との間の相互作用を阻害し、
ペプチドが、ＭＴＰ－ＰｌｅｘＡ１（ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬＬＬＶＩＶＡＶＬＩＡＹＫＲＫ、配列番号１）の配列を有しない。

【0087】

本開示はまた、
－配列Ｇ／Ｓ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｇの第１のドメインと、
－（ｉ）第１のドメインのＣ末端で直接結合した式Ｉ：－（Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０－Ｘ３１－Ｘ３２－Ｘ３３－Ｘ３４－Ｘ３５－Ｘ３６）－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（すなわち、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ－（Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０－Ｘ３１－Ｘ３２－Ｘ３３－Ｘ３４－Ｘ３５－Ｘ３６）－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）の第２のドメイン、
－（ｉｉ）第１のドメインのＣ末端で直接結合した式ＩＩ：－（Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０－Ｘ２１－Ｘ２２－Ｘ２３－Ｘ２４－Ｘ２５）－（ＣｔｅｒＧｐ）（すなわち、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ－（Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０－Ｘ２１－Ｘ２２－Ｘ２３－Ｘ２４－Ｘ２５）－（ＣｔｅｒＧｐ）の第２のドメイン、又は
－（ｉｉｉ）第１のドメインのＮ末端で直接結合した式ＩＩＩ：（ＮｔｅｒＧｐ）－（Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２）－（すなわち、（ＮｔｅｒＧｐ）－（Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２）－Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇ）の第２のドメインと、を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなるペプチドに関し、
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は、任意のアミノ酸、好ましくは非電荷アミノ酸、より好ましくはＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、及びＩｌｅなどの脂肪族非電荷アミノ酸であり、
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２は、任意のアミノ酸、好ましくは非電荷アミノ酸、より好ましくは脂肪族又は非極性の非電荷アミノ酸であり、
Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、及びＸ２５は、任意のアミノ酸であり、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、及びＸ２５のうちの２個以下のアミノ酸は、電荷アミノ酸であり、
Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、及びＸ３６は、任意のアミノ酸であり、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、及びＸ３６のうちの２個以下のアミノ酸は、電荷アミノ酸であり、
ＮｔｅｒＧｐは、電荷アミノ酸を含む膜アンカーモチーフであり、好ましくは、少なくとも２個の電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸を含む膜アンカーモチーフであり、
ＣｔｅｒＧｐは、正電荷アミノ酸を含む膜アンカーモチーフであり、好ましくは、少なくとも３個の正電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸を含む膜アンカーモチーフであり、
ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅは、負電荷アミノ酸を含む膜アンカーモチーフであり、好ましくは、少なくとも２個の負電荷アミノ酸を含む４～１０個のアミノ酸を含む膜アンカーモチーフである。

【0088】

ペプチドは、移動に対するＳｅｍａ３Ａの阻害効果を阻害する、及び／又はニューロピリン－１／プレキシン－Ａ１間の相互作用を阻害する機能的特性に関連する。好ましくは、ペプチドは、両方の特性を満たす。

【0089】

ニューロピリン－１／プレキシン－Ａ１間の相互作用及びペプチドによるこの相互作用の阻害は、任意の利用可能な方法によって測定することができる。より具体的には、それは、実施例セクションで具体的に詳述されるように、近接ライゲーションアッセイによって測定することができる。ニューロピリン－１／プレキシン－Ａ１間の相互作用は、ペプチドの非存在下での相互作用と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、又は５０％阻害される。

【0090】

移動に対するｓｅｍａ３Ａの阻害効果に対するペプチドの効果は、任意の利用可能な方法によって測定することができる。より具体的には、それは、実施例セクションで詳述されるように、細胞移動アッセイによって測定することができる。ペプチドが陽性対照の移動の少なくとも８０％を回復することができる場合、ペプチドは、移動に対するｓｅｍａ３Ａの阻害効果を阻害するとみなされる。

【0091】

（ＮｔｅｒＧｐ）、（ＣｔｅｒＧｐ）、及び（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）は、本開示では、膜アンカーモチーフとも呼ばれる。それらは、膜の表面にペプチドを固定することを可能にするアミノ酸の群である。膜アンカーモチーフは、一般に、１個又はいくつかの電荷アミノ酸、例えば、少なくとも２個の電荷アミノ酸、例えば、２～７個の電荷アミノ酸を含む。

【0092】

より具体的には、ＮｔｅｒＧｐは、少なくとも２個の電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸の群であり得る。例えば、ＮｔｅｒＧｐは、Ｇｌｕ又はＡｓｐなどの１個の正電荷アミノ酸と、Ｌｙｓ又はＡｒｇなどの１個の負電荷アミノ酸と、あるいはＧｌｕ又はＡｓｐなどの２個の正電荷アミノ酸、あるいはＬｙｓ又はＡｒｇなどの２個の負電荷アミノ酸と、を含むことができる。非常に具体的な態様では、ＮｔｅｒＧｐは、ＫＧＤモチーフを含むか、又はそれからなる。任意選択的に、ＮｔｅｒＧｐは、芳香族アミノ酸を更に含み得る。特定の態様では、ＮｔｅｒＧｐは、４個のアミノ酸Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４の配列を有し、Ｘ１及びＸ３は、２個の電荷アミノ酸であり、好ましくは、一方は、正電荷であり、他方は、負電荷であり、Ｘ２は、小さいアミノ酸（例えば、Ｇ又はＡ）であり、Ｘ４は、芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ又はＷ）であり、より好ましくは、ＮｔｅｒＧｐは、ＫＧＤＷ（配列番号１１６）である。ＮｔｅｒＧｐは、好ましくは、膜の細胞外側に位置するように選択される。

【0093】

一実施形態では、Ｘ５は、脂肪族残基、例えば、Ｌ又はＩ、好ましくはＬである。一実施形態では、Ｘ６は、Ｐ又はＩ、好ましくはＰである。一実施形態では、Ｘ７は、脂肪族残基、例えば、Ａ又はＶ、好ましくはＡである。一実施形態では、Ｘ８は、脂肪族残基、例えば、Ｌ又はＩ、好ましくはＩである。一実施形態では、Ｘ９は、脂肪族及び／又は小さい残基、例えば、Ｔ又はＶ、好ましくはＶである。更なる実施形態では、Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２は、ＬＰＡＩＴ（配列番号８２）、ＬＰＡＩＶ（配列番号８３）、ＩＰＡＬＶ（配列番号８４）、ＬＰＡＬＶ（配列番号８５）、ＬＩＡＩＶ（配列番号８６）、又はＬＰＶＩＶ（配列番号８７）である。

【0094】

任意選択的に、ペプチドは、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ（配列番号２２）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ（配列番号２３）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ（配列番号２４）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ（配列番号２５）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ（配列番号２６）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ（配列番号２７）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ（配列番号２８）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ（配列番号２９）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ（配列番号３０）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ（配列番号３１）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ（配列番号３２）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ（配列番号３３）、
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ（配列番号３４）、及び
（ＮｔｅｒＧｐ）－Ｌ／Ｉ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ－Ｉ（配列番号３５）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
式中、ＮｔｅｒＧｐは、上記で定義した通りであり、例えば、少なくとも２個の電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸の群であり、
この配列は、太字の残基並びに／あるいはＮ末端及び／又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換（例えば、保存的置換）を含み得る。

【0095】

一実施形態では、ペプチドは、式ＩＩの第２のドメインを含み、ペプチドは、第１のドメインのＮ末端で５個以下のアミノ酸を含む。一実施形態では、ペプチドは、第１のドメインのＮ末端で４個以下のアミノ酸を含む。一実施形態では、ペプチドは、第１のドメインのＮ末端で３個以下のアミノ酸を含む。一実施形態では、ペプチドは、第１のドメインのＮ末端で２個以下のアミノ酸を含む。一実施形態では、ペプチドは、第１のドメインのＮ末端で１個のアミノ酸を含む。一実施形態では、ペプチドは、第１のドメインのＮ末端で任意のアミノ酸を含まない。

【0096】

一実施形態では、ペプチドは、式ＩＩの第２のドメインを含み、ペプチドは、２８個以下のアミノ酸、２７個以下のアミノ酸、又は２６個以下のアミノ酸の長さを有する。一実施形態では、ペプチドは、式ＩＩの第２のドメインを含み、２３～２６個のアミノ酸の長さを有する。

【0097】

一実施形態では、Ｘ１３は、脂肪族及び／又は小さい残基、例えば、Ｇ又はＶ、好ましくはＧである。一実施形態では、Ｘ１４は、脂肪族及び／又は小さい残基、例えば、Ｇ又はＶ、好ましくはＧである。一実施形態では、Ｘ１５は、Ｌ又はＥ、好ましくはＬである。一実施形態では、Ｘ１６は、脂肪族残基、好ましくはＬである。一実施形態では、Ｘ１７は、脂肪族残基、好ましくはＬである。一実施形態では、Ｘ１８は、Ｌ又はＥ、好ましくはＬである。一実施形態では、Ｘ１９は、脂肪族残基、好ましくはＶである。一実施形態では、Ｘ２０は、脂肪族残基、好ましくはＩである。一実施形態では、Ｘ２１は、脂肪族残基、好ましくはＶである。一実施形態では、Ｘ２２は、Ａ又はＥ、好ましくはＡである。一実施形態では、Ｘ２３は、脂肪族残基、好ましくは、Ｖである。一実施形態では、Ｘ２４は、脂肪族残基、好ましくはＬである。一実施形態では、Ｘ２５は、脂肪族残基、好ましくは、Ｌである。

【0098】

更なる実施形態では、Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０－Ｘ２１－Ｘ２２－Ｘ２３－Ｘ２４－Ｘ２５は、ＧＧＬＬＬＬＶＩＶＡＶＬＩ（配列番号８８）である。

【0099】

より具体的には、ＣｔｅｒＧｐは、少なくとも３個の正電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸であり得る。例えば、ＣｔｅｒＧｐは、ＫＲＫ、ＫＫＲ、ＲＲＫ、又はＫＲＲを含み得る。任意選択的に、それは、芳香族アミノ酸及び／又は小さいアミノ酸を更に含み得る。非常に具体的な態様では、ＣｔｅｒＧｐは、５個のアミノ酸Ｘ’１－Ｘ’２－Ｘ’３－Ｘ’４－Ｘ’５の配列を有し、Ｘ’１は、小さいアミノ酸（例えば、Ｇ又はＡ）であり、Ｘ’２は、芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ又はＷ）であり、Ｘ’３、Ｘ’４、及びＸ’５は、塩基性アミノ酸であり、より好ましくは、ＣｔｅｒＧｐは、ＡＹＫＲＫ（配列番号７６）、ＡＹＫＫＲ（配列番号７７）、ＡＹＫＲＲ（配列番号７８）、ＡＹＲＲＫ（配列番号７９）、及びＡＹＲＫＫ（配列番号８０）から選択される配列である。ＣｔｅｒＧｐは、好ましくは、膜の細胞内側に位置するように選択される。

【0100】

任意選択的に、ペプチドは、
Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ－Ｉ－（ＣｔｅｒＧｐ）（配列番号３６）、
Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ－Ｉ－（ＣｔｅｒＧｐ）（配列番号３７）、
Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ－Ｉ－（ＣｔｅｒＧｐ）（配列番号３８）、及び
Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－Ｌ－Ｉ－（ＣｔｅｒＧｐ）（配列番号３９）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
式中、ＣｔｅｒＧｐは、上記で定義した通りであり、例えば、少なくとも３個の正電荷アミノ酸を含む３～５個のアミノ酸の群であり、
この配列は、太字の残基を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換（例えば、保存的置換）を含み得る。

【0101】

より具体的には、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅは、負電荷アミノ酸、特にＧｌｕのクラスターを含む。例えば、それは、少なくとも２個、少なくとも３個、又は少なくとも４個の負電荷アミノ酸、例えば、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、又はＧｌｕとＡｓｐとの組み合わせを含む４～１０個のアミノ酸の群であり得る。ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅドメインは、２、３、４、若しくは５個のＧｌｕ残基、２、３、４、若しくは５個のＡｓｐ残基、又は２、３、４、若しくは５個のＧｌｕ残基及びＡｓｐ残基の組み合わせを含み得る。特定の態様では、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅは、－Ｘ”１－Ｘ”２－（Ｚ）_ｎの配列を有し、Ｘ”１が小さいアミノ酸（例えば、Ｇ又はＡ）であり、Ｘ”２が芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ又はＷ）であり、ＺがＤ又はＥであり、ｎが２～１０、好ましくは４～６の整数であるか、又は－Ｘ”１－Ｘ”１ビス－Ｘ”２－（Ｚ）_ｎの配列を有し、Ｘ”１及びＸ”１ビスがＩ又はＬなどの長い脂肪族アミノ酸であり、Ｘ”２が芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ又はＷ）であり、ＺがＤ又はＥであり、ｎが２～１０、好ましくは４～６の整数である。非常に特定の態様では、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅは、－Ｘ”１－Ｘ”２－（Ｅ）_ｎの配列を有し、Ｘ”１が小さいアミノ酸（例えば、Ｇ又はＡ）であり、Ｘ”２が芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ又はＷ）であり、ｎが２～１０、好ましくは４～６の整数であるか、又は－Ｘ”１－Ｘ”１ビス－Ｘ”２－（Ｅ）_ｎの配列を有し、Ｘ”１及びＸ”１ビスがＩ又はＬなどの長い脂肪族アミノ酸であり、Ｘ”２が芳香族アミノ酸（例えば、Ｙ又はＷ）であり、ｎが２～１０、好ましくは４～６の整数である。ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅは、好ましくは、膜の細胞内側に位置するように選択される。一実施形態では、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅは、配列ＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号８９）又はＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号９０）を含むか、又はそれからなる。

【0102】

ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ膜アンカーモチーフの存在は、そのような膜アンカーモチーフを含むペプチドが可溶性で安定であり、２４時間を超える血漿半減期、並びに脳及び脊髄などの標的器官に到達するのに好適である生体内分布を可能にするため、特に好ましい態様である。

【0103】

一実施形態では、Ｘ２６は、脂肪族及び／又は小さい残基、例えば、Ｇ又はＶ、好ましくはＶである。一実施形態では、Ｘ２７は、脂肪族及び／又は小さい残基、例えば、Ｇ又はＶ、好ましくはＧである。一実施形態では、Ｘ２８は、Ｌ又はＥ、好ましくはＬである。一実施形態では、Ｘ２９は、脂肪族残基、好ましくはＬである。一実施形態では、Ｘ３０は、脂肪族残基、好ましくはＬである。一実施形態では、Ｘ３１は、Ｌ又はＥ、好ましくはＬである。一実施形態では、Ｘ３２は、脂肪族残基、好ましくはＶである。一実施形態では、Ｘ３３は、脂肪族残基、好ましくはＩである。一実施形態では、Ｘ３４は、脂肪族残基、好ましくはＶである。一実施形態では、Ｘ３５は、Ａ又はＥ、好ましくはＥである。一実施形態では、Ｘ３６は、脂肪族残基、好ましくは、Ｖである。

【0104】

一実施形態では、Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０－Ｘ３１－Ｘ３２－Ｘ３３－Ｘ３４－Ｘ３５－Ｘ３６は、ＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶ（配列番号９１）、又はそのバリアントであり、下線が引かれた残基を除く、保存的置換などの１、２、又は３個のアミノ酸置換を有する。一実施形態では、Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０－Ｘ３１－Ｘ３２－Ｘ３３－Ｘ３４－Ｘ３５－Ｘ３６は、ＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶ（配列番号９１）、又はそのバリアントであり、下線が引かれた残基を除く、保存的置換などの１、２、又は３個のアミノ酸置換を有する。一実施形態では、バリアントは、保存的置換などの１又は２個のアミノ酸置換を有する。一実施形態では、バリアントは、保存的置換などの１個のアミノ酸置換を有する。

【0105】

一実施形態では、Ｘ２６－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－Ｘ３０－Ｘ３１－Ｘ３２－Ｘ３３－Ｘ３４－Ｘ３５－Ｘ３６は、ＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶ（配列番号９１）、ＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥ（配列番号９２）、ＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶ（配列番号９３）、ＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶ（配列番号１１７）、ＶＧＬＶＬＥＶＩＶＥＶ（配列番号１１８）である。

【0106】

別の実施形態では、ペプチドは、
Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号２）、
Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号３）、
Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号４）、
Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号５）、
Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号６）、
Ｉ／Ｌ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号７）、及び
Ｔ－Ｉ／Ｌ－Ｐ／Ｉ－Ａ／Ｖ－Ｉ／Ｌ－Ｖ／Ｔ－Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ａ／Ｅ－Ｖ－（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）（配列番号８）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
式中、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅは、上記で定義した通りであり、例えば、少なくとも２個の負電荷アミノ酸を含む４～１０個のアミノ酸の群であり、
この配列は、太字の残基並びに／あるいはＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換（例えば、保存的置換）を含み得る。

【0107】

任意選択的に、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅは、本明細書に開示される任意の特定の態様又は実施形態によるものである。

【0108】

任意選択的に、ペプチドは、アミノ酸配列
Ｇ／Ｓ－Ｉ／Ｇ／Ｌ－Ｇ／Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ｅ－Ｖ－Ａ／ＬＩ－Ｙ－（Ｅ）_ｎ（配列番号９）、又は
Ｇ／Ｓ－Ｌ－Ｖ－Ｇ－Ｇ－Ｇ／Ｖ－Ｇ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｌ－Ｌ／Ｖ－Ｌ／Ｅ－Ｖ－Ｉ－Ｖ－Ｅ－Ｖ－Ａ－Ｙ－（Ｅ／Ｄ）_ｎ（配列番号１１９）、を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
この配列は、太字の残基並びに／あるいはＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換（例えば、保存的置換）を更に含み得、ｎは、２～１０、好ましくは４～６の整数である。「Ａ／ＬＩ」は、ペプチドがアミノ酸Ａ又は２つのアミノ酸ＬＩのいずれかを含むことを意味する。任意選択的に、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０、好ましくは４、５、６、７、及び８、例えば４、５、又は６からなる群から選択される整数である。任意選択的に、ペプチドは、Ｎ末端における１～６個のアミノ酸の付加を含み得る。

【0109】

任意選択的に、ペプチドは、
ＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０）、
Ｔ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１）、
Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１２）、
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１３）、
ＴＬＰＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１４）、及び
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１５）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
この配列は、太字の残基及びＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換（例えば、保存的置換）を更に含み得る。

【0110】

非常に特定の態様では、ペプチドは、
ＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０）、
Ｔ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１）、
Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１２）、
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１３）、
ＴＬＰＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１４）、及び
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１５）、から選択される配列からなり、
この配列は、太字の残基を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換（例えば、保存的置換）を更に含み得る。

【0111】

追加の非常に特定の態様では、ペプチドは、
ＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０）、
Ｔ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１）、
Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１２）、
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１３）、
ＴＬＰＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１４）、及び
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１５）、から選択される配列からなる。

【0112】

任意選択的に、ペプチドは、
ＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１６）、
ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１７）、
ＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１８）、
ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）、及び
ＴＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２１）、から選択される配列を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなり、
この配列は、太字の残基及びＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換（例えば、保存的置換）を更に含み得る。

【0113】

非常に特定の態様では、ペプチドは、
ＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１６）、
ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１７）、
ＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１８）、
ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）、及び
ＴＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２１）、から選択される配列からなり、
この配列は、太字の残基を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換（例えば、保存的置換）を更に含み得る。

【0114】

追加の非常に特定の態様では、ペプチドは、
ＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１６）、
ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１７）、
ＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１８）、
ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１９）、
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）、及び
ＴＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２１）、から選択される配列からなる。

【0115】

したがって、本開示のペプチドは、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬ（配列番号４０）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＶＶＬＬ（配列番号４１）
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶ－Ｇ／Ｓ－ＧＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号４２）
ＫＧＤＷＬＰＡＬＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＶＧＬＬ（配列番号４３）
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶ－Ｇ／Ｓ－ＬＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号４４）
ＫＧＤＷＬＩＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧ（配列番号４５）
ＫＧＤＷＬＰＶＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧ（配列番号４６）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号４７）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧＬ（配列番号４８）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧ（配列番号４９）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧ（配列番号５０）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧ（配列番号５１）
ＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０）
Ｔ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１）
Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１２）
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１３）
ＴＬＰＡＩＴ－Ｇ／Ｓ－ＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１４）
ＴＬＰＡＩＶ－Ｇ／Ｓ－ＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１５）、から選択されるアミノ酸配列を有し得、
この配列は、太字の残基及びＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換（例えば、保存的置換）を含み得る。

【0116】

非常に特定の態様では、ペプチドは、
ＫＧＤＷＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬ（配列番号５２）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬ（配列番号５３）
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶＧＧＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５４）
ＫＧＤＷＬＰＡＬＶＳＩＧＧＧＶＧＬＬ（配列番号５５）
ＫＧＤＷＩＰＡＬＶＧＬＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５６）
ＫＧＤＷＬＩＡＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号５７）
ＫＧＤＷＬＰＶＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号５８）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５９）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬ（配列番号６０）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧ（配列番号６１）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧ（配列番号６２）
ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号６３）
ＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１６）
ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１７）
ＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１８）
ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１９）
ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）
ＴＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２１）、からなる群の中で選択されたアミノ酸配列を有し、
この配列は、太字の残基及びＮ末端又はＣ末端における１～６個のアミノ酸の付加を除く、任意の位置での１個のアミノ酸の１、２、又は３個の置換（例えば、保存的置換）を含み得る。

【0117】

特定の態様では、ペプチドは、３５、３４、３３、３２、３１、又は３０個以下のアミノ酸、特に２５又は２０個以下のアミノ酸の長さを有する。

【0118】

特定の態様では、ペプチドは、天然には見出されない。ペプチドは、非天然ペプチドである。それは、精製され得る、単離され得るか、又は組換えられ得る。それは、周知のペプチド合成方法によって製造され得る。

【0119】

本明細書に開示されるペプチドのＮ末端及びＣ末端は、任意選択的に、タンパク質分解から保護され得る。好ましい実施形態では、Ｎ末端は、アセチル基の形態であり得、かつ／又はＣ末端は、アミド基の形態であり得る。好ましい実施形態では、ペプチドは、遊離Ｃ末端を有する。

【0120】

代替的又は追加的に、タンパク質分解に耐性を示すペプチドの内部修飾も企図され、例えば、少なくとも－ＣＯＮＨ－ペプチド結合が修飾され、（ＣＨ_２ＮＨ）還元結合、（ＮＨＣＯ）レトロ－インベルソ結合、（ＣＨ_２－Ｏ）メチレン－オキシ結合、（ＣＨ_２－Ｓ）チオメチレン結合、（ＣＨ_２ＣＨ_２）カルバ結合、（ＣＯ－ＣＨ_２）セトメチレン結合、（ＣＨＯＨ－ＣＨ_２）ヒドロキシエチレン結合）、（Ｎ－Ｎ）結合、Ｅ－アルセン結合、又は－ＣＨ＝ＣＨ－結合によって置き換えられる。特定の態様では、ペプチドは、本明細書に開示される任意のペプチドのレトロ類似体（同じ配列であるが逆方向）又は本明細書に開示される任意のペプチドのレトロインベルソ類似体（同じ配列であるが逆方向であり、ＬからＤに反転したアミノ酸のキラリティ）であり得る。

【0121】

例えば、ペプチドは、アセチル化、アシル化、アミド化、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、共有架橋の形成、システインの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、ガンマ－カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリスチル化、酸化、リン酸化反応などによって修飾され得る。

【0122】

本開示によるペプチドは、希少なアミノ酸である１つ以上のアミノ酸、特にヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、アロヒドロキシリシン、６－Ｎ－メチルリシン、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、アロ－イソロイシン、Ｎ－メチルイソロイシン、Ｎ－メチルバリン、ピログルタミン、アミノ酪酸、又は合成アミノ酸、特にオルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、及びシクロヘキシル－アラニンを含み得る。

【0123】

任意選択的に、ペプチドは、任意選択的に、リンカー又はスペーサー（例えば、ジグリシン）を介して追加の部分に結合して、例えば、コンジュゲートを形成することができる。任意選択的に、ペプチドは、融合タンパク質の一部であり得る。追加の部分は、ホーミングペプチド、安定化剤、例えば、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、オリゴ－Ｎ－メトキシ－エチルグリシン（ＮＭＥＧ）、アルブミン、アルブミン結合タンパク質又は免疫グロブリンＦｃドメイン、親和性タグ、例えば、免疫タグ、ビオチン、レクチン、又はキレート剤、Ｈｉｓタグなどの精製タグ、光学タグ、キレートランタミド、蛍光染料、又はＦＲＥＴ／ＢＲＥＴアクセプター／ドナーなどの検出可能な標識、標的化部分、分泌シグナルペプチド、又はそれらの組み合わせであり得る。この追加の部分は、例えば、細胞、例えば、がん細胞又は乏突起膠細胞の特異的標的化を可能にすることができる。例えば、ペプチドは、Ｎｇｕｙｅｎら（Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ．（２０１９）２９８：１４２－１５３）又はＧａｍｐｅｒら（２０１９，Ｃａｎｃｅｒｓ，１１，１６０９）に詳細されるナノキャリアに結合した標的化部分と組み合わせられ得る。したがって、特定の態様では、本開示は、本開示のペプチドに結合したナノキャリア（例えば、ナノ粒子）に関する。ナノキャリアは、例えば、人工ナノキャリア又はウイルス由来のナノ粒子であり得る（Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ，２００７，５，２８９１－２９０２、Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０００，１５６，１３６３－１３８０、Ｍａｅｄａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２０００，６５，２７１－２８４、Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０３，１８１８－１８２２、Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．２０１１，５２，ｅ２８０８、Ｇａｍｐｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｃａｎｃｅｒｓ，１１，１６０９）。ペプチドは、神経系（例えば、中枢神経系（ＣＮＳ））にペプチドを標的とする、及び／又はペプチドの血液脳関門を越えたＣＮＳへの侵入を容易にする、部分に結合し得る。

【0124】

追加の部分は、ペプチドのＮ末端又はＣ末端のいずれかに添加することができ、又はペプチドのアミノ酸のうちの１つ以上の側鎖に（例えば、リジン又はシステイン残基に）結合し得る。好ましくは、追加の部分は、膜アンカーモチーフを担持する末端で融合又はコンジュゲートされる。

【0125】

本開示の別の態様では、ペプチドは、尿クリアランス及び使用される治療用量の減少、並びに血漿中の半減期の増加のために、ペプチドのＣ末端又はリジン残基によって、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子などのポリマーに、特に１５００ＭＷ又は４０００ＭＷのＰＥＧと共有結合される。また別の実施形態では、ミクロスフェアを形成する薬物送達系のための生分解性及び生体適合性ポリマー材料にペプチドを含めることによって、ペプチドの半減期が、増加される。ポリマー及びコポリマーは、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）である（ＵＳ２００７／０１８４０１５に示すように）。

【0126】

本開示はまた、本開示によるペプチドの薬学的に許容される塩を包含する。薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、酢酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、及び酒石酸などの薬学的に許容される有機酸の塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、若しくはアンモニウムの塩などの薬学的に許容される無機塩基の塩、又は薬学的技術で一般的に使用される塩化性（ｓａｌｉｆｉａｂｌｅ）窒素を含有する有機塩基の塩であり得る。当該塩を調製するための方法は、当業者に周知である。

【0127】

特定の態様では、本開示は、本開示によるペプチドをコードするｍＲＮＡ分子などの核酸に関する。

【0128】

薬学的組成物
本開示は、本明細書に開示されるペプチドを含む薬学的組成物に関する。ペプチドは、活性成分である。

【0129】

薬学的組成物は、薬学的に許容されるビヒクルを更に含み得る。

【0130】

ペプチドを含む薬学的組成物は、当業者によって既知の標準的な薬務（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００ ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に従って製剤化される。

【0131】

例えば、組成物は、エマルジョン、マイクロエマルジョン、水中油型エマルジョン、無水脂質、及び他のタイプのエマルジョンを含むことができる。組成物は、希釈剤、賦形剤、安定剤、及び防腐剤などの１つ以上の添加剤を更に含み得る。

【0132】

一態様では、本開示は、ペプチド又はその塩を含む本開示による薬学的組成物の非経口注射のための安定な製剤を提供し、ペプチドは、乾燥され、次いで使用前に溶媒中で再構成される。ペプチド（又は、製剤が２つ以上のペプチドを含む実施形態では、各ペプチド）を不揮発性緩衝液と混合し、乾燥して乾燥ペプチド粉末にする。好適な緩衝液としては、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、緩衝液は、グリシン緩衝液である。別の態様では、緩衝液は、クエン酸緩衝液及びリン酸緩衝液の混合物である。代替的に、本開示による薬学的組成物は、水性状態で保存され得る。溶液は、必要に応じて、活性原薬と適合性がなければならない更なる添加剤又は賦形剤を含み得、それらが凍結乾燥段階中に除去されない場合、それらはまた、投与経路と適合性がなければならない。

【0133】

経口投与の場合、組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、並びにシロップ剤、エリキシル剤、及び濃縮点滴剤などの液体調製物などの従来の経口剤形に製剤化され得る。例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、炭酸塩などを含む非毒性の固体担体又は希釈剤を使用することができる。圧縮錠剤の場合、結合剤（粉末原料に粘着性を与える薬剤）も必要である。例えば、デンプン、ゼラチン、ラクトース又はデキストロースなどの糖、並びに天然又は合成ガムは、結合剤として使用され得る。錠剤の分解を容易にするために、錠剤中に崩壊剤も必要である。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、及び架橋ポリマーが挙げられる。更に、潤滑剤及び流動促進剤は、製造プロセス中の表面への錠剤材料への接着を防止し、製造中の粉末材料の流動特性を改善するために、錠剤にも含まれる。コロイド状二酸化ケイ素は、流動促進剤として最も一般的に使用され、タルク又はステアリン酸などの化合物は、潤滑剤として最も一般的に使用される。

【0134】

経皮投与の場合、組成物は、軟膏、クリーム又はゲル形態に製剤化することができ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、及びジメチルホルムアミドなどの適切な浸透剤又は洗剤は、浸透を促進するために使用され得る。

【0135】

経粘膜投与の場合、鼻腔用スプレー、肺内吸入、直腸又は膣坐剤を使用することができる。一実施形態では、本開示のペプチド、その塩、又は組成物は、当該技術分野で既知の方法による肺内薬物送達デバイスを使用して投与される乾燥粉末又は液体製剤のいずれかを使用して、肺内経路によって投与され得る。活性化合物（ペプチド又はその塩）は、当該技術分野で既知の方法によって、既知の坐剤基剤のうちのいずれかに組み込むことができる。かかる基剤の例としては、ココアバター、ポリエチレングリコール（カーボワックス）、ポリエチレンソルビタンモノステアレート、及び融点又は溶解速度を変更するためのこれらの他の適合性材料との混合物が挙げられる。

【0136】

薬学的組成物の形態、投与経路、投薬量及びレジメンは、自然に、治療される状態、疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び性別などに依存する。

【0137】

本開示の薬学的又は治療的組成物は、局所投与、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、腫瘍内投与、皮下投与、又は眼内投与などのために製剤化することができる。非経口投与の場合、組成物は、皮内、皮下、筋肉内、又は静脈内に注射され得る。

【0138】

一実施形態では、本開示の薬学的又は治療的組成物は、頭蓋内注射又は脳脊髄液への注射（例えば、髄膜注射）などの、対象の神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）への投与のために製剤化される。

【0139】

特定の態様では、本開示による薬学的組成物は、体重１ｋｇ当たり０．０１ｎｇ～１０ｍｇの本開示のペプチドを含む。一態様では、本開示による薬学的組成物は、体重１ｋｇ当たり０．１ｎｇ～１ｇの本開示のペプチドを含む。

【0140】

治療的用途
本開示の拮抗ペプチドは、阻害シグナル伝達経路Ｓｅｍａ３Ａ－ニューロピリン１－プレキシン－Ａ１に関与するプレキシン－Ａ１受容体を遮断することによって予防又は治療することができる任意の疾患又は障害の治療に有用であり得る。

【0141】

一実施形態では、本開示は、脱髄性疾患の治療に使用するための本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物、脱髄性疾患の治療のための薬剤の製造のための本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物の使用、及び対象における髄鞘疾患の治療のための方法に関し、治療有効量の、本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物を対象に投与することを含む。ペプチド又はその塩の治療効果は、乏突起膠細胞の移動及び分化に対するＳｅｍａ３Ａ阻害効果の阻害を伴う可能性があり、それによって脱髄が抑制され、及び／又は再ミエリン化が促進される。

【0142】

脱髄性疾患は、自己免疫脱髄性疾患であり得る。一実施形態では、脱髄性疾患は、多発性硬化症、横断性骨髄炎、視神経脊髄炎（デビック病）、急性出血性白質脳炎、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、シルダーのびまん性脳硬化症、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、カナバン病、バロ病、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、ＨＴＬＶ－Ｉ関連性脊髄症（ＨＡＭ）、球様細胞白質萎縮症、異染性白質萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、進行性多巣性白質脳症、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、及びギラン－バレー症候群（ＧＢＳ）又は慢性炎症性脱髄性多発性神経根障害を含む多発性神経根障害である。更なる実施形態では、脱髄性疾患は、多発性硬化症などの自己免疫又は炎症性脱髄性疾患である。更なる実施形態では、多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症である。別の実施形態では、多発性硬化症は、進行性多発性硬化症である。

【0143】

更に、ペプチド、その塩、又は組成物は、脱髄性疾患の治療のために使用される他の活性成分と組み合わせて使用することができるか、又は薬学的組成物は、かかる他の活性成分を更に含み得る。例えば、ペプチド、その塩、又は組成物は、テリフルノミド、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、グラチラマーアセテート、フィンゴリモド、ミトキサントロン、又はコルチコステロイドなどの多発性硬化症の治療に使用される活性成分と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、ペプチド、その塩、又は組成物は、フィンゴリモドと組み合わせて使用される。

【0144】

本開示の拮抗ペプチド又はその塩は、がん、より具体的には、プレキシンＡ１／ＮＲＰ１発現がんの治療に有用であり得る。実際には、それは、Ｓｅｍａ３Ａ依存性がん細胞の移動を遮断し、それによって転移の発生を防止する又は低減させるために使用され得る。加えて、実施例に示すように、ペプチドは、抗血管新生効果を示すことができ、それによってがんに対する治療効果を有する。（Ａｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０２０，１０，Ａｒｔｉｃｌｅ ５１９）。ＮＲＰ１／ＰｌｅｘＡ１ヘテロ二量体化の破壊は、プレキシンＡ１の血管新生促進活性を遮断し、腫瘍増殖を阻害することが以前に示されている（Ｊａｃｏｂ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，７，５７８５１－５７８６５）。

【0145】

したがって、本開示は、がん（プレキシンＡ１／ＮＲＰ１発現がん）の治療に使用するための本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物、がん（プレキシンＡ１／ＮＲＰ１発現がん）の治療のための薬剤の製造のための本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物の使用、及び対象におけるがん（プレキシンＡ１／ＮＲＰ１発現がん）の治療のための方法に関し、治療有効量の、本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物を対象に投与することを含む。ペプチドの治療効果は、特にがん細胞の移動を低減させることによる、転移の発生の減少、腫瘍増殖の減少、及び／又は血管新生の減少を伴い得る。

【0146】

がんは、造血がん又は固形腫瘍、好ましくは固形腫瘍から選択され得る。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、及び膵島細胞がんを含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺がん、黒色腫、並びに白血病又はリンパ系悪性腫瘍を含む、固形腫瘍及び血液がんが挙げられるが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平上皮がん）、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、及び肺扁平上皮がんを含む）、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん（消化管がんを含む）、膵臓がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、尿道がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん又は腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ ｏｒ ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、睾丸がん、食道がん、胆道の腫瘍、並びに頭頸部がんが挙げられる。任意選択的に、がんは、膠芽腫又は胃がんなどのプレキシンＡ１を過剰発現するがんであり得る。好ましい態様では、がんは、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起神経膠腫、上衣腫瘍、髄芽腫、松果体腫瘍、髄膜腫瘍、及び生殖細胞腫瘍、特に膠芽腫などのＣＮＳがんである。

【0147】

更に、ペプチド、その塩、又は組成物は、がんの治療に使用される他の活性成分又は療法と組み合わせて使用することができるか、又は薬学的組成物は、かかる他の活性成分を更に含み得る。がんの治療のために使用される活性成分又は療法の例には、化学療法（例えば、ビンカアルカロイド、微小管形成を妨げる薬剤（例えば、コルヒチン及びその誘導体）、抗血管新生剤、治療用抗体、ＥＧＦＲ標的化剤、チロシンキナーゼ標的化剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、遷移金属錯体、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤（例えば、ヌクレオシド類似体）、アルキル化剤、白金系薬剤、アントラサイクリン抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、マクロライド、レチノイド（例えば、全てのトランスレチノイン酸又はその誘導体）、ゲルダナマイシン又はその誘導体（１７－ＡＡＧ）、手術、免疫チェックポイント阻害剤又は免疫療法剤（例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、抗ＣＴＬＡ－４抗体などのＣＴＬＡ－４阻害剤、抗Ｂ７－１／Ｂ７－２抗体などのＢ７－１／Ｂ７－２阻害剤、抗ＴＩＭ３抗体などのＴＩＭ３阻害剤、抗ＢＴＬＡ抗体などのＢＴＬＡ阻害剤、抗ＣＤ４７抗体などのＣＤ４７阻害剤、抗ＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲ阻害剤）、腫瘍抗原に対する抗体（例えば、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ２２抗体）、細胞ベースの療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞、ＣＡＲ ＮＫ細胞）、並びにＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、及びＩＬ－１５などのサイトカインが含まれる。

【0148】

更なる態様では、本開示は、異常な血管新生に関連する疾患若しくは障害の治療に使用するための本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物、異常な血管新生に関連する疾患若しくは障害の治療のための薬剤の製造のための本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物の使用、及び対象における異常な血管新生に関連する疾患若しくは障害の治療のための方法に関し、治療有効量の、本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物を対象に投与することを含む。ペプチドの治療効果は、血管新生の阻害を伴い得る。

【0149】

本明細書で使用される場合、「異常な血管新生に関連する疾患又は障害」という用語は、血管新生を媒介するプロセスの異常調節によって引き起こされる疾患を指す。特に、異常な血管新生に関連する疾患は、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、湿式加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜新生血管、眼又は網膜新生血管、並びに糖尿病性網膜症を指す。特定の態様では、異常な血管新生に関連する疾患又は障害は、腫瘍増殖及び転移、血管腫、乾癬、カポジ肉腫、眼新生血管、関節リウマチ、子宮内膜症、又はアテローム性動脈硬化症の中から選択される。

【0150】

プレキシンＡ１及び／又はＮＲＰ１の阻害はまた、免疫細胞浸潤を阻害し、炎症を低減し、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に好適であることが示されている（例えば、ＥＰ ２ ４９７ ４９８ Ａ１及びＷＯ２０１６／０３３６９９を参照されたい）。したがって、別の態様では、本開示は、炎症性又は自己免疫疾患又は状態の治療に使用するための本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物、炎症性又は自己免疫疾患又は状態の治療のための薬剤の製造のための本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物の使用、及び対象における炎症性又は自己免疫疾患又は状態の治療のための方法に関し、治療有効量の、本明細書に記載されるペプチド、その塩又は組成物を対象に投与することを含む。ペプチドの治療効果は、免疫細胞浸潤及び／又は炎症の阻害を伴い得る。

【0151】

一実施形態では、炎症性又は自己免疫性疾患又は状態は、貧血（再生不良性貧血、溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症）、自己免疫性肝炎、虹彩毛様体炎、強膜炎、ブドウ膜炎、睾丸炎、特発性血小板減少性紫斑病、バセドウ病、橋本甲状腺炎、若年性糖尿病、炎症性腸疾患、アジソン病、脱髄性脳炎、多発性硬化症、敗血症性ショック、関節炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、皮膚炎症、糖尿病、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、未熟期網膜症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢性認知低下／アルツハイマー病、脳卒中、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、又は乾癬である。

【0152】

本発明の更なる態様及び利点は、以下の実験セクションに開示され、これは例示とみなされるべきであり、本出願の範囲を限定するものではない。いくつかの参考文献が、本明細書に引用されており、これらの引用された参考文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる。

【実施例1】

【0153】

実施例１：近接ライゲーションアッセイ
ニューロピリン－１及びプレキシンＡ１のヘテロ二量体化を破壊する膜標的化ペプチド（ＭＴＰ）の能力を実証するために、細胞をＬａｂ－Ｔｅｋ Ｐｅｒｍａｎｏｘスライド上に一晩播種し、次いで、適切なペプチドで１時間処理した。１％ ＰＦＡで１０分間固定した後、スライスをＰＢＳ／０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００で透過化した。一次抗体（Ｅｖｉｔｒｉａ由来のＮＲＰ１、１：５００、及びＡｂｃａｍ由来のプレキシン－Ａ１、ａｂ２３３９１、１：２００）を、ＰＢＳ中４℃で一晩インキュベートした。次いで、受容体二量体（ニューロピリン－１／プレキシン－Ａ１）を視覚化することを可能にする近接ライゲーションアッセイを、「検出オレンジ」キット（Ｓｉｇｍａ）を用いて製造元の推奨に従って行った。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、相互作用（細胞表面の蛍光ドット）の定量化を行った。

【0154】

結果は、ＧＵＮＧＮＩＲがＮＲＰ１／プレキシンＡ１相互作用の数の－６０％の減少を生じたことを示す。ＭＩＭＭＩＮＧは、同様の－５１％の減少を生じたが、対照不活性ペプチドＳＵＲＴＲは、ＮＲＰ１／プレキシンＡ１二量体の数に影響を及ぼさなかった（表１）。

【表4】

【0155】

図１Ａ及び１Ｂに見られるように、ＧＵＮＧＮＩＲ及びＭＩＭＭＩＮＧの両方は、ＮＲＰ１／プレキシンＡ１相互作用の数において用量依存的な効果を示し、ＩＣ_５０はそれぞれ、７４ｐＭ及び１７ｎＭであった。

【0156】

ＭＴＰがＮＲＰ１／プレキシンＡ１二量体を破壊する能力を実証する一方で、これらの結果は、ＭＴＰがＮＲＰ１／プレキシンＡ１受容体二量体化の配列依存性のブロッキングを示すことを示す。

【0157】

実施例２：細胞移動アッセイ
ＭＴＰが乏突起膠細胞株Ｏｌｉ－ｎｅｕの移動に対するＳｅｍａ３Ａの負の効果を救援することを実証するために、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ ＲＴＣＡ ＤＰ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＡＣＥＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）とＴｒａｎｓｗｅｌｌ ＣＩＭ－Ｐｌａｔｅ １６（８μｍの細孔径フィルターＡＣＥＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用した細胞移動アッセイを行った。細胞を、ビヒクル単独又はＭＴＰで１時間予備インキュベートした。１×１０^５細胞を、１５０μｌの培地を用いて上部チャンバに播種した。下部ウェルは、化学吸引用に２％のウシ胎仔血清を補充した培地１６０μｌ、及び反発用に２０ｎｇ／ｍｌのＳｅｍａ３Ａ（組換えマウスセマフォリン３Ａ Ｆｃキメラタンパク質担体フリーｒｅｆ：５９２６－Ｓ３／ＣＦ；ＲｎＤシステム）を含有した。分析は、製造元の指示書に従って移動の８時間後に行った。データは、陽性対照の移動、すなわち、２％の血清を有し、Ｓｅｍａ３Ａを有しないＯｌｉ－ｎｅｕの移動の割合で表される。

【0158】

結果は、異なる配列を有するＭＴＰが、対照の移動を救援して、それによってＳｅｍａ３Ａ阻害効果を打ち消すことを示す（図２Ａ）。Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフを有するペプチドは、Ｇ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－ＧモチーフがＧ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｓ又はＳ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ａによって置き換えられたペプチドとは対照的に、移動を救援した（ＳＫＩＲＮＩＲがｎ＝１であることを除いてｎ＝３、図２Ｂ）。ペプチドが、Ｎ末端又はＣ末端側の救援移動において、Ｇ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフの隣に欠失を有するが、モチーフのうちの１つのＧの欠失が、ペプチド活性を無効にする（図２Ｃ）。（ＮｔｅｒＧｐ）とＧ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフとの間のＮ末端短縮は、ペプチド効率を損なう（（ＢＲＯＫＫ及びＥＩＴＲＩではｎ＝１であることを除いてｎ＝３、図２Ｄ）。（ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅ）を有する他のペプチド配列の中で、ＲＡＴＩ、ＧＵＮＧＮＩＲ、及びＭＩＭＭＩＮＧの救援移動（ｎ＝３、図２Ｅ）。したがって、この機能的アッセイにおいて、ＧＵＮＧＮＩＲが１．２ｎＭのＩＣ_５０を有することが決定された（図２Ｆ）。最後に、ＭＴＰ－ＰｌｅｘＡ１（配列番号１）及びそのレトロ類似体であるＯＤＩＮ（配列番号８１）（図２Ｇ）について同様の活性が観察され、本明細書に記載されるペプチドのレトロ類似体がそれらの対応するペプチドのレトロ類似体と同様の生物学的活性を示す証拠を提供した。

【0159】

全体的に、これらの結果は、ＭＴＰが、乏突起膠細胞の移動に対するＳｅｍａ３Ａ阻害効果の配列依存性救援を示すことを示す。それは、最小限のＧ／Ｓ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｇモチーフ（図２Ａ～Ｃ）及び（Ｎ－ｔｅｒＧｐ）（図２Ｄ）及び（Ｃ－ｔｅｒＧｐ）（図２Ｅ）からの好適な距離に依存する。

【0160】

実施例３：溶解性研究
ＭＴＰの溶解度を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）又はＰＢＳ及びドデシル硫酸リチウム（ＬＤＳ）の混合物のいずれかで試験した。結果を表１に報告する。

【表5】

【0161】

吸光度測定による濃度の検出に失敗した場合、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅを有しないペプチドは、ＰＢＳ １００％に可溶性ではなく、ＬＤＳなどの追加のビヒクルを必要とするが、ＣｔｅｒｐｏｌｙＤ／Ｅを有するペプチドは、ＰＢＳ １００％に可溶性であることを示す。これは、より具体的には、Ｃ末端ドメインを除いて同じ配列を含むＭＴＰ－ＰｌｅｘＡ１及びＤＲＡＵＰＮＩＲによって例示された（ＭＴＰ－ＰｌｅｘＡ１：ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬＬＬＶＩＶＡＶＬＩＡＹＫＲＫ（配列番号１）、ＤＲＡＵＰＮＩＲ：ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＬＩＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号７２）。

【0162】

実施例４：生体内分布研究
インビボでのＭＴＰのバイオアベイラビリティに対処するために、３匹のＣＤ１の８週齢の雌マウスを、用量応答実験において、１、１０、１００、及び１０００μｇ／ｋｇの用量でＧＵＮＧＮＩＲ－ｃｙ５の腹腔内注射に供した。蛍光は、先に記載されているように、Ｂｉｏｉｍａｇｅｒ（Ｎｉｇｈｔｏｗｌ ＬＢ－９８３，Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）のおかげで、ガス麻酔された動物で検出された（Ｄｅｓｔｏｕｃｈｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７１（９）：３２９６－３０５、Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．；７０（５）：８３７－４３）。マウスを４時間で殺処分した後、各臓器について蛍光を測定した。分析のために１０秒間の間に収集を行い、Ｎｉｇｈｔｏｗｌプログラムを用いて蛍光の表面及び強度を測定した。図３に示されるように、ＧＵＧＮＩＲは、用量依存性様式に除去臓器（肝臓及び腎臓）を含む大きな生体分布プロファイルを示している。脳及び脊髄の含有量は、末梢臓器（心臓、肺）で測定されたものと同様であり、血液脳関門の効率的な交差を示した。したがって、ＧＵＮＧＮＩＲは、中枢神経系に到達することができ、神経変性疾患などの神経疾患の治療に好適であり得る。

【0163】

実施例５：活性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の誘導及び評価
ＧＵＮＧＮＩＲの治療可能性を評価するために、誘導脱髄を患っているマウスにおけるインビボ投与を行った。マウスを、Ｊａｎｖｉｅｒ（免疫化を行う場合、８～９週齢）から購入した。全てのマウスを、自由に食物及び水にアクセスできる制御された環境（２５℃）で給餌し、１２時間／１２時間の昼／夜サイクルで飼育した。マウスを、２匹１組で飼育し（ケージ毎に等しい数の各処置）、ケージを毎週交換した。全ての操作は、午前中に行われた。ＳＪＬ／ＪＲｊ雌マウスを、ＰＬＰ免疫化を伴うＥＡＥプロトコルに使用し、Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを、ＥＡＥ ＭＯＧ免疫化に使用した。環境に順応して１週間後、マウスに、Ｈｏｏｋｅ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＥＫ－２１２０又はＥＫ－２１１０）によって開発されたキット（イソフルランによる短時間の麻酔中）を免疫化した。ＥＡＥ ＰＬＰ：ＣＦＡ（完全なフロインドアジュバント）中のＰＬＰ_{１３９－１５１}断片（ＨＳＬＧＫＷＬＧＨＰＤＫＦ、配列番号７４）のエマルジョンを、製造元のプロトコルに従い、５０μｌの４回の皮下注射として投与した。マウスは、免疫化当日に、０．４μｇの百日咳毒素を腹腔内投与された。ＥＡＥ ＭＯＧ：ＣＦＡ（完全なフロインドアジュバント）中のＭＯＧ_{３５－５５}断片（ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ、配列番号７５）のエマルジョンを、製造元のプロトコルに従い、１００μｌの２回の皮下注射として投与した。マウスは、免疫化当日に、０．４μｇの百日咳毒素を腹腔内投与され、１日目に第２の用量を投与された。

【0164】

１週間に３回（月曜日／水曜日／金曜日）、ＰＢＳ（１０μｇ／ｋｇ）中で希釈した１００μｌのＰＢＳ又はＧＵＮＧＮＩＲの腹腔内投与に依存して、免疫化の１日後（ＥＡＥ ＰＬＰ）又は免疫化の３日後（ＥＡＥ ＭＯＧ）にペプチド処置を開始した。臨床スコアを、免疫化後６日目から毎日評価し、ペプチド注射の前に体系的に行った。ＥＡＥは、以下の基準に従って、盲検下で毎日臨床的に評価された：０、疾患なし；１、尾音低下；２、立ち直り反射及び部分的後肢の感覚異常；３、完全な後肢麻痺；４、部分的前肢麻痺を伴う後肢麻痺；並びに５、瀕死又は死亡。

【0165】

分析は、動物がＰＬＰにおいて１０μｇ／ｋｇのＧＵＮＧＮＩＲを受けたときの臨床スコアの有意な低下を示した（再発寛解型の多発性硬化症を模倣する）（図４Ａ）。同様に、ＧＵＮＧＮＩＲを受けたマウスの臨床スコアの有意な減少は、ＥＡＥ ＭＯＧモデル（進行性多発性硬化症を模倣する）において過剰に認められた（図４Ｂ）。

【0166】

全体的に、これらの結果は、ＧＵＮＧＮＩＲがＰＬＰ及びＭＯＧモデルにおけるＥＡＥの重症度を低減することを示す。

【0167】

実施例６：血管新生アッセイ
血管新生関連病態（がん及び異常な血管形成につながる他の疾患を含む）におけるプレキシン－Ａ１を標的とするＭＴＰの臨床的可能性に取り組むために、血管新生を遮断するペプチドの能力を測定する血管新生アッセイを行った。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、内皮細胞増殖サプリメント（ＥＣＧＳ、４μＬ／ｍＬ）、ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、２０μＬ／ｍＬ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ヒト上皮増殖因子（ｈＥＧＦ、０．１ｎｇ／ｍＬ）、及びヒト塩基性線維芽細胞増殖因子（ｈｂＦＧＦ、１ｎｇ／ｍＬ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補充した内皮細胞培養培地（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中、３７℃、５％ＣＯ_２下で培養した。アッセイのために、プレート（１５μスライド血管新生、Ｉｂｉｄｉプレート、Ｂｉｏｖａｌｌｅｙ、Ｎａｎｔｅｒｒｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を、マトリゲル（Ｍｅｒｃｋ－Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用いて３７℃で１時間コーティングした。続いて、ペプチド処理を伴う培養培地（５０μＬ）中の５０００個のＨＵＶＥＣを各ウェルに３時間（３７℃、５％ＣＯ_２）添加した。各ウェル中の細胞を、ＤＩＣ顕微鏡（Ｌｅｉｔｚ ＤＭ ＲＢ、Ｌｅｉｃａ、Ｎａｎｔｅｒｒｅ、Ｆｒａｎｃｅ）によってイメージングし、閉じられたチューブの数を、条件毎に３～５ウェルについて計数した。

【0168】

結果は、ＧＵＮＧＮＩＲ及びＲＡＴＩが血管新生を阻害する能力を示すが、不活性対照ペプチドＨＯＤＲは、このアッセイにおいて効果を示さなかった（表２）。ＧＵＮＧＮＩＲのいくつかの類似体も、血管新生を阻害することが示された（図５Ａ）。

【表6】

【0169】

実施例７：ＭＴＴアッセイ
ＭＴＰの毒性を、ＭＴＴアッセイを使用して評価した。ＨＵＶＥＣ細胞を、ウェル（９６ウェルプレート内）によって１００μＬ中の２０，０００個の細胞の濃度でこのアッセイのために使用した。３７℃での２４時間のインキュベーションした後、ペプチド又はそのビヒクル（ＰＢＳ）を、１０^－７Ｍの濃度で添加した。３７℃で４時間インキュベーションした後、培地を、除去し、Ｇｅｙの平衡塩溶液（ＧＢＳＳ）を用いて１／２０で希釈したＭＴＴ（５ｍｇ／ｍＬのストック濃度）に置き換えた。３７℃で４時間インキュベーションした後、細胞を、ウェルによって１００μＬのイソプロパノールで溶解し、プレートを、５７０ｎｍの波長で分光光度法によって分析した。

【0170】

結果を図５Ｂに報告する。

【0171】

実施例８：再ミエリン化試験
実験的な設計及び条件
次に、ＧＵＮＧＮＩＲが、マウスモデルにおいて、銅キレート剤であるキュプリゾンによって誘導された脱髄後のＣＮＳの再ミエリン化及び運動機能回復を誘導することができるかどうかを評価した。キュプリゾンによる経口中毒は、数日以内に乏突起膠細胞アポトーシスを誘導し、それに続いて脳内の先天性免疫細胞、すなわち、星状細胞及び小膠細胞の活性化が緊密に続き、最終的には、異なる白質及び灰白質の脳領域の脱髄につながる。

【0172】

以下の処置群が研究に含まれた：
（ａ）対照（ｎ＝５）
（ｂ）５週間のキュプリゾン（脱髄を示すため、ｎ＝１０）
（ｃ）５週間のキュプリゾン、続いて６日間連続してビヒクルによる処置（ｎ＝１０）
（ｄ）５週間のキュプリゾン、続いて６日間連続してＧＵＮＧＮＩＲ（１０μｇ／ｋｇ）による処置（ｎ＝１０）
（ｅ）５週間のキュプリゾン、続いて６日間連続してＧＵＮＧＮＩＲ（１００μｇ／ｋｇ）による処置（ｎ＝１０）
（ｆ）５週間のキュプリゾン、続いて１１日間連続してビヒクルによる処置（ｎ＝１０）
（ｇ）５週間のキュプリゾン、続いて１１日間連続してＧＵＮＧＮＩＲ（１０μｇ／ｋｇ）による処置（ｎ＝１０）
（ｈ）５週間のキュプリゾン、続いて１１日間連続してＧＵＮＧＮＩＲ（１００μｇ／ｋｇ）による処置（ｎ＝１０）

【0173】

５週間連続して、粉砕した標準的なげっ歯類の飼料に混合された０．２５％キュプリゾン［ビス（シクロヘキサノン）オキサルジヒドラゾン；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ］を含有する餌で、約８週齢（１９～２１ｇ）の雄マウスを中毒させることによって、急性脱髄が誘導された。ビヒクル又はＧＵＮＧＮＩＲ化合物（１０及び１００μｇ／ｋｇ）による処置を、３週間のキュプリゾン投与後（すなわち、４週目の開始時）から実験の終了後（すなわち、６又は１１日の再ミエリン化後）まで、３回／週の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射処置によって行った。

【0174】

髄鞘形成の評価は、免疫組織化学及び組織化学によって行われた。中枢神経系内の主要なミエリンタンパク質であるミエリンマーカープロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）を、以下の抗体：Ｂｉｏ－Ｒａｄカタログ番号ＭＣＡ８３９Ｇ、ＲＲＩＤ：ＡＢ＿２２３７１９８、１：５０００を使用して免疫組織化学によって可視化した。無傷及び損傷したミエリンを、ルクソールファストブルー（ＬＦＢ）／過ヨウ素酸－Ｓｈｉｆｆ（ＰＡＳ）組織化学染色を使用して更に可視化した。

【0175】

高速腹部平面ビデオ撮影を使用して、運動機能の評価（歩行分析）を行った。歩行分析は、前述のように、ＤｉｇｉＧａｉｔ（商標）１５．０分析ソフトウェア（Ｍｏｕｓｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｓ，Ｉｎｃ．；Ｑｕｉｎｃｙ ＭＡ）とともにＤｉｇｉＧａｉｔ（商標）イメージングシステムを使用して、全ての実験マウスで実験の終了前に１回行った（Ｚｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。

【0176】

個々の実験群間の差異を、適切な多重比較で統計的に試験した。歩行分析群では、ｄ～ｅ（すなわち、６日間の再ミエリン化）及びｆ～ｈ（すなわち、１１日間の再ミエリン化）を、Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ－Ｓｍｉｒｎｏｖ検定を使用することによって、正規のデータ分布について別々に試験した。その後、パラメトリックデータについては通常の一元配置分散分析、続いてダネットの多重比較検定を行ったが、非パラメトリックデータについてはＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定、続いてダンの多重比較検定を行った。いずれの場合にも、ビヒクルを低用量群及び高用量群と比較することによって、複数の比較を行った。

【0177】

組織学的ＬＦＢ／ＰＡＳ関連データについて、非パラメトリックＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定、続いてＤｕｎｎｓの多重比較検定を、６日間及び１１日間の再ミエリン化のために別々に行った。免疫組織学的抗ＰＬＰ関連データについて、パラメトリック通常の一元配置分散分析、続いてダネットの多重比較検定を、６日間及び１１日間の再ミエリン化のために別々に行った。全ての結果を、平均±標準誤差として示す。

【0178】

群間の重み付けは、通常の一元配置分散分析、続いてダネットの多重比較検定又は非パラメトリックＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定、続いてダンの多重比較検定のいずれかを使用して試験した。

【0179】

結果
Ａ．歩行分析
各足（すなわち、左前足、右前足、左後足、右後足）について、最大４１の異なる歩行メトリックをＤｉｇｉＧａｉｔ（商標）イメージングソフトウェアによって別個に評価した。図６Ａ～Ｂに要約されるように、再ミエリン化から６日後、１歩行パラメータは、ビヒクルと１０μｇ／ｋｇの群との間で有意に異なり、１歩行パラメータは、ビヒクルと１００μｇ／ｋｇの群との間で有意に異なった。図７Ａ～Ｅに要約されるように、再ミエリン化から１１日後、１歩行パラメータは、ビヒクルと１０μｇ／ｋｇ群との間で有意に異なり、４歩行パラメータは、ビヒクルと１００μｇ／ｋｇ群との間で有意に異なった。

【0180】

Ｂ．組織学
図８Ａに示されるように、高い抗ＰＬＰ染色強度が、対照マウスにおいて見出され、５週間のキュプリゾン処置マウス（５週間）において顕著な減少があった。６及び１１日間の再ミエリン化期間中に染色強度が増加した。１１日目に、抗ＰＬＰ染色強度は、ビヒクル群と比較して１００μｇ／ｋｇで傾向的に高かった（ｐ＝０．０７１）。同じ染色パターンが、ＬＦＢ処理切片で観察された。図８Ｂに示されるように、高いＬＦＢ染色強度は、対照マウスにおいて見出され、５週間のキュプリゾン中毒マウス（５週間）において顕著な減少があった。再び、染色強度は、回復したが、より遅い範囲まで回復した。注目すべきことに、１１日目のＬＦＢ染色強度は、ビヒクル群と比較して１００μｇ／ｋｇで有意に高かった（ビヒクルでは２２±３．３であったのに対し、１００μｇ／ｋｇで処置したマウスでは４０±５．８であった）。

【0181】

Ｃ．体重
実験の異なる時点で、体重を評価した。図９Ａに示されるように、キュプリゾン処置の開始前（すなわち、２１日目）に、キュプリゾン処置群間でマウスの体重の有意差はなかった。一元配置分散分析、続いてＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定（６日群と１１日群とを互いに別々に比較）。比較的に、図９Ｂ及び図９Ｃに示されるように、実験の開始時及びＧＵＮＧＮＩＲで処置した個々の群の終了日に差は、観察されなかった。図９Ｄ～Ｇに示すように、３週目及び５週目の体重の減少率は、ビヒクル処置群と比較して、ＧＵＮＧＮＩＲ処置群のいくつかでは、有意に少なかった。

【0182】

実施例９：再発性寛解型実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ－ＰＬＰ）モデルにおける併用療法
実験的な設計及び条件
ＧＵＮＧＮＩＲ、フィンゴリモド、及びフィンゴリモドとＧＵＮＧＮＩＲとの組み合わせの効果を、再発性寛解型実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ－ＰＬＰ）マウスモデルにおいて研究した。処置は、ＰＢＳ中のＧＵＮＧＮＩＲについては１０μｇ／ｋｇで週３回腹腔内で（ＩＰ）、フィンゴリモドについては１ｍｇ／ｋｇのＩＰでＤ１２（ピーク）から毎日投与した。結果を、ビヒクル（ＰＢＳ、次いでＤ１２から２５％エタノールを含むＰＢＳ）で週３回処置した対照群と比較した。処置は、ＧＵＮＧＮＩＲについては誘導（Ｄ１）後Ｄ２、及びフィンゴリモドについては誘導後Ｄ１２で開始した。処置は、５週間投与した。スコアは、Ｄ７から毎日評価され、体重も評価された。

【0183】

マウスを、製造元の指示書に従って、Ｈｏｏｋｅ Ｋｉｔ（商標）［ｓｅｒ１４０］－ＰＬＰ１３９－１５１／ＣＦＡ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ ＰＴＸ（カタログ番号ＥＫ－２１２０）で誘導した３％イソフルランで麻酔した。簡言すれば、マウスに、左右の臀部及び左右の肩に、各々、０．０５ｍｌのＰＬＰエマルジョン（マウス１匹当たり合計０．２ｍｌを意味する）を皮下注射した。次いで、百日咳毒素（ＰＴＸ）の溶液を、百日咳バッチの濃度に従って、マウス１匹当たり３０ｎｇで腹腔内に注射した。

【0184】

結果
実験期間中、全てのマウスは、倫理的限界点（－２０％）に達していない体重減少を示した。全ての群は、疾患の同様の経過を示しているため、比較を可能にする（図１０）。処置のいずれも、全ての実験群で類似していたピーク強度に影響を及ぼさなかった（図１１Ａ）。しかしながら、３つの処置群は、対照群と比較して、有意な回復を示した（図１１Ａ）。効果の振幅は、全ての処置について同様であったが、ＧＵＮＧＮＩＲ＋フィンゴリモド処置（組み合わせ）は、経時的により優れた有効性を示した（図１１Ａ）。Ｄ２４から、独立型のフィンゴリモド又はＧＵＧＮＩＲは中間スコアリングを示したが、ＧＵＮＧＮＩＲ＋フィンゴリモドの組み合わせは、スコアが１に達しないほぼ完全な保護効果を示した（図１１Ａ）。個々のスコアの分析は、ＧＵＮＧＮＩＲ＋フィンゴリモドの組み合わせが、独立型の状態について見られるように、最も効率的な治療効果を提供し、変動が少ないことを確認した（図１１Ｂ～Ｆ）。

【0185】

実施例１０：進行性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ－ＭＯＧ）モデルにおける併用療法
実験的な設計及び条件
ＧＵＮＧＮＩＲ、フィンゴリモド、及びフィンゴリモドとＧＵＮＧＮＩＲとの組み合わせの効果を、進行性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ－ＭＯＧ）マウスモデルにおいて研究した。処置は、ＰＢＳ中のＧＵＮＧＮＩＲについては１０μｇ／ｋｇで週３回腹腔内で（ＩＰ）、フィンゴリモドについては１ｍｇ／ｋｇのＩＰでＤ１４から毎日投与した。結果を、ビヒクル（ＰＢＳ、次いでＤ１４から２５％エタノールを含むＰＢＳ）で週３回処置した対照群と比較した。処置は、ＧＵＮＧＮＩＲについては誘導（Ｄ１）後Ｄ３、及びフィンゴリモドについては誘導後Ｄ１４で開始した。処置は、５週間投与した。スコアは、Ｄ７から毎日評価され、体重も評価された。

【0186】

マウスを、製造元の指示書に従って、Ｈｏｏｋｅキット（商標）ＭＯＧ３５－５５／ＣＦＡ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ ＰＴＸ（カタログ番号ＥＫ－２１１０）で誘導した３％イソフルランで麻酔した。簡言すれば、マウスに、０．１ｍｌのＭＯＧエマルジョンを上背中に皮下注射し、同様に０．１ｍｌのエマルジョンを下背中に皮下注射した。２時間後、百日咳毒素（ＰＴＸ）の溶液を、マウス１匹当たり８０ｎｇで腹腔内に注射した。同量のＰＴＸの２回目のＩＰ注射を２４時間後に行った。

【0187】

結果
実験期間中、全てのマウスは、倫理的限界点（－２０％）に達していない体重減少を示した。全ての群は、疾患の同様の経過を示しているため、比較を可能にする（図１２）。

【0188】

この実験では、対照群は、Ｄ１７で疾患のピークに達した。対照群の全ての動物は、プロトコルの残りの１３日間にわたって疾患の持続を示した（図１３Ａ）。驚くべきことに、全ての処置動物は、Ｄ１５からの疾患重症度の低下を示した。治療効果は、ＧＵＮＧＮＩＲ＋フィンゴリモドの組み合わせでは、Ｄ２２から研究の最終日までのスコアが１未満でより強かった。独立型のフィンゴリモド又はＧＵＧＮＩＲは、中間スコアリングを示した。個々のスコアの分析は、ＧＵＮＧＮＩＲ＋フィンゴリモドの組み合わせが、最良の治療効果を示すことを確認した（図１３Ｂ～Ｏ）。興味深いことに、この群はまた、より小さな個体間の変動を示した。

【0189】

ペプチド配列
ＢＡＬＤＲ ＫＧＤＷＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬ（配列番号５２）
ＦＲＥＹＲ ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬ（配列番号５３）
ＢＲＡＧＩ ＫＧＤＷＩＰＡＬＶＧＧＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５４）
ＮＪＯＲＤ ＫＧＤＷＬＰＡＬＶＳＩＧＧＧＶＧＬＬ（配列番号５５）
ＵＬＬＲ ＫＧＤＷＩＰＡＬＶＧＬＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５６）
ＳＫＯＬＬ ＫＧＤＷＬＩＡＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号５７）
ＨＡＴＩ ＫＧＤＷＬＰＶＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号５８）
ｐｌｅｘＡ１－Ｓ２ ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号５９）
ＦＪＡＬＡＲ ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬ（配列番号６０）
ＧＡＬＡＲ ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧ（配列番号６１）
ＩＶＡＬＤＩ ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧ（配列番号６２）
ＡＬＶＩＳＳ ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧ（配列番号６３）
ＫＶＡＳＩＲ ＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１６）
ＧＥＲＤ ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１７）
ＴＨＲＵＤ ＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１８）
ＲＡＴＩ ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＥＬＬＬＶＩＶＥＶＬＩＹＥＥＥＥＥ（配列番号１９）
ＧＵＮＧＮＩＲ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２０）
ＭＩＭＭＩＮＧ ＴＬＰＡＩＶＳＩＧＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号２１）
ＳＵＲＴＲ ＴＬＰＶＩＧＶＩＶＬＶＧＳＡＶＬＥＬＩＡＥＧＶＹＥＥＥＥＥ（配列番号６４）、ＭＩＭＭＩＮＧのスクランブル
ＨＯＤＲ ＴＬＰＡＩＧＶＩＴＬＶＧＬＧＶＬＥＬＶＡＥＧＶＹＥＥＥＥＥ（配列番号６５）、ＧＵＮＧＮＩＲのスクランブル
ＧＵＬＬＶＥＩＧ ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＳＩＧＧＡＶＶＬＬ（配列番号６６）
ＳＫＩＲＮＩＲ ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧＳＶＶＬＬ（配列番号６７）
ＲＡＴＡＴＯＳＫ ＫＧＤＷＬＰＡＩＶＧＩＧＧ（配列番号６８）
ｐｌｅｘＡ１－Ｓ１ ＫＧＤＷＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号６９）
ＢＲＯＫＫ ＫＧＤＷＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号７０）
ＥＩＴＲＩ ＫＧＤＷＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬ（配列番号７１）
ＤＲＡＵＰＮＩＲ ＴＬＰＡＩＶＧＩＧＧＧＧＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＬＩＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号７２）
ＭＪＯＬＬＮＩＲ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＶＥＶＡＶＥＩＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号７３）
Ｇ１ａ ＴＬＰＡＩＴＧＶＶＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号９４）
Ｇ１ｂ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＶＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号９５）
Ｇ２ａ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥ（配列番号９６）
Ｇ２ｂ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥ（配列番号９７）
Ｇ２ｃ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥ（配列番号９８）
Ｇ２ｄ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＤＤＤＤ（配列番号９９）
Ｇ３ａ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＶＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１００）
Ｇ３ｂ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＶＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０１）
Ｇ３ｃ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＶＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０２）
Ｇ３ｄ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＶＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０３）
Ｇ３ｅ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＶＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０４）
Ｇ３ｆ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＶＹＥＥＥＥＥ（配列番号１０５）
Ｐｅｐ１ _ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＥ_ｄＹ_ｄＡ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＶ_ｄＩ_ｄＶ_ｄＥ_ｄＬ_ｄＬ_ｄＬＧ_ｄＶＧＧ_ｄＶ_ｄＬＧ_ｄＴ_ｄＩ_ｄＡ_ｄＰ_ｄＬ_ｄＴ（配列番号１０６）
Ｐｅｐ２ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＤ（配列番号１０７）
Ｐｅｐ３ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＤＥＤＥＤ（配列番号１０８）
Ｐｅｐ４ ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥ（配列番号１０９）
Ｐｅｐ５ ＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥ（配列番号１１０）
Ｐｅｐ６ _ｄＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１１）
Ｐｅｐ７ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶ_ｄＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１２）
Ｐｅｐ８ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＶＥＶＩＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１３）
Ｐｅｐ９ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＡＶＥＶＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１４）
Ｐｅｐ１０ ＴＬＰＡＩＴＧＬＶＧＧＶＧＬＬＬＥＶＩＶＥＩＡＹＥＥＥＥＥ（配列番号１１５）

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図2F】

【図2G】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図7E】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図9F】

【図9G】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図11D】

【図11E】

【図11F】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図13D】

【図13E】

【図13F】

【図13G】

【図13H】

【図13I】

【図13J】

【図13K】

【図13L】

【図13M】

【図13N】

【図13O】

【配列表】

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【国際調査報告】