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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-12
(54)【発明の名称】パッチ
(51)【国際特許分類】
C09J 175/02 20060101AFI20240905BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240905BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20240905BHJP
C09J 7/38 20180101ALI20240905BHJP
【ＦＩ】
C09J175/02
A61K47/34
A61K9/70 401
C09J7/38
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024515464
(86)(22)【出願日】2022-09-06
(85)【翻訳文提出日】2024-05-02
(86)【国際出願番号】 GB2022052261
(87)【国際公開番号】W WO2023037099
(87)【国際公開日】2023-03-16
(31)【優先権主張番号】2112812.9
(32)【優先日】2021-09-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524088618
【氏名又は名称】メッドヘラント リミティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100108903
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 和広
(74)【代理人】
【識別番号】100123593
【弁理士】
【氏名又は名称】関根 宣夫
(74)【代理人】
【識別番号】100208225
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 修二郎
(74)【代理人】
【識別番号】100217179
【弁理士】
【氏名又は名称】村上 智史
(72)【発明者】
【氏名】デイビッド ハドルトン
(72)【発明者】
【氏名】ガビット ヌラムベトフ
(72)【発明者】
【氏名】バシリキ ニコラオウ
(72)【発明者】
【氏名】アンドリュー ロス
【テーマコード（参考）】
4C076
4J004
4J040
【Ｆターム（参考）】
4C076AA72
4C076AA74
4C076AA81
4C076AA85
4C076AA93
4C076AA95
4C076BB31
4C076CC01
4C076DD37
4C076DD38
4C076DD55
4C076DD65
4C076EE23
4C076EE27
4C076EE53
4C076FF03
4C076FF34
4C076GG01
4J004AA14
4J004BA02
4J004CA06
4J004CB03
4J004CC02
4J004FA09
4J040EF061
4J040EF281
4J040GA31
4J040JB04
4J040JB09
4J040KA14
4J040KA23
4J040KA26
4J040NA02
(57)【要約】
【課題】材料が可能な限り少ないが全体として同じ接着特性及び送達特性を保持しているＰＳＡを提供する。
【解決手段】架橋されたシリル含有テレケリックポリウレアポリマーを含有する接着組成物であって、Ｇ´及びＧ´´が、０．１ｒａｄ／ｓの周波数において２５℃で１０００Ｐａ未満である、接着組成物。
【選択図】なし
【解決手段】架橋されたシリル含有テレケリックポリウレアポリマーを含有する接着組成物であって、Ｇ´及びＧ´´が、０．１ｒａｄ／ｓの周波数において２５℃で１０００Ｐａ未満である、接着組成物。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
架橋されたシリル含有テレケリックポリウレアポリマーを含有し、Ｇ´及びＧ´´が、０．１ｒａｄ／ｓの周波数において２５℃で１０００Ｐａ未満である、接着組成物。
【請求項2】
前記接着組成物が、１００ｒａｄ／ｓの周波数において２５℃で５０，０００Ｐａ未満のＧ´及びＧ´´を有する、請求項１に記載の接着組成物。
【請求項3】
前記接着組成物が、２５℃において、０．０１～１００ｒａｄ／ｓの間の少なくとも１つの周波数で０．９０～１．１０のｔａｎデルタを有し、前記ｔａｎデルタが、０．０１ｒａｄ／ｓ～１００ｒａｄ／ｓの間のすべての周波数について１．１０を超えない、請求項１又は２に記載の接着組成物。
【請求項4】
前記接着組成物の前記ｔａｎデルタが、２５℃において、０．０１～１００ｒａｄ／ｓの間の少なくとも１つの周波数で０．９５～１．０５であり、かつ、前記ｔａｎデルタが、０．０１ｒａｄ／ｓ～１００ｒａｄ／ｓの間のすべての周波数について１．０５を超えない、請求項１～３のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項5】
前記テレケリックポリウレアが、式（ＩＶ）【化1】
式中、
Ｒ１は、ポリエーテルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にスペーサであり；
ｎは、１～１００の範囲の整数であり；
ｍは、０～１の範囲の整数であり；
ｐは、０～１０の範囲の整数であり；かつ
ｍとｐの合計が、＞０である、
請求項１～４のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項6】
ポリエーテルが、２０００Ｄａ～１０，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し、典型的には、前記ポリエーテルが、２５００Ｄａ～８０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し、より典型的には、前記ポリエーテルが、３０００Ｄａ～６０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し、最も典型的には、前記ポリエーテルが、３５００Ｄａ～５０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する、請求項５に記載の接着組成物。
【請求項7】
前記ポリエーテルが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール又はこれらの組み合わせである、請求項５又は６に記載の接着組成物。
【請求項8】
前記ポリウレアが、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）：【化2】
式中、
Ｒ１は、ポリエーテルであり、
Ｒ２は、スペーサであり、
Ｌは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択されるリンカーであり、これらはそれぞれ随意に置換されていてよく、
Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ随意に置換されていてよく、
Ｒ７は、水素、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているアルケニル、随意に置換されているアルキニル、随意に置換されているアリール又は随意に置換されているヘテロアリールから選択され、
ｎは、１～１００の範囲の整数であり、かつ
ｊは、０～２の範囲の整数である、
請求項５～７のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項9】
前記スペーサが、随意に置換されているアルキル、随意に置換されているアルコキシル、随意に置換されているアルケニル、随意に置換されているアルキニル、随意に置換されているアリール又は随意に置換されているヘテロアリールから選択される、請求項５～８のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項10】
前記組成物が、粘着剤を含有しない、請求項１～９のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項11】
前記接着組成物が、圧力感受性接着剤である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項12】
架橋されたシリル含有テレケリックポリウレアを含有する接着組成物であり、前記架橋されたシリル含有テレケリックポリウレアが、
（ａ）第１の試薬を第２の試薬と反応させてテレケリックポリウレアを形成する工程、ここで、それぞれ、前記第１の試薬は、少なくとも１つのポリエーテルジアミン、又は少なくとも１つのポリエーテルジイソシアネートを含み、前記第２の試薬は、少なくとも１つのジイソシアネート又は少なくとも１つのジアミンを含む、
（ｂ）工程（ａ）からの前記テレケリックポリウレアを、シリル含有種と反応させて、シリル末端テレケリックポリウレアを形成する工程、及び、
（ｃ）前記シリル末端テレケリックポリウレアを架橋する工程
を含む方法によって製造され、
前記第１の試薬は、前記第２の試薬に対して、２ｍｏｌ％～１００ｍｏｌ％未満の範囲で過剰に提供される、接着組成物。
【請求項13】
前記第１の試薬が、ポリエーテルジアミンであり、前記第２の試薬が、ジイソシアネートである、請求項１２に記載の接着組成物。
【請求項14】
前記ジイソシアネートが、芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項１２又は１３に記載の接着組成物。
【請求項15】
前記ジイソシアネートが、イソホロンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、ナフタレンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネート、ヘキサメチルジイソシアネート、ビス－（４－シクロヘキシルイソシアネート）又はこれらの組み合わせから選択される、請求項１４に記載の接着組成物。
【請求項16】
前記第１の試薬が、前記第２の試薬に対して、５ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の範囲で過剰に提供される、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項17】
前記第１の試薬が、前記第２の試薬に対して、１０ｍｏｌ％～８０ｍｏｌ％の過剰で提供される、請求項１６に記載の接着組成物。
【請求項18】
前記第１の試薬が、前記第２の試薬に対して、１０ｍｏｌ％～３０ｍｏｌ％の過剰で提供される、請求項１７に記載の接着組成物。
【請求項19】
前記第１の試薬が、前記第２の試薬に対して、１５ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％の過剰で提供される、請求項１８に記載の接着組成物。
【請求項20】
前記第１の試薬が、前記第２の試薬に対して、４０ｍｏｌ％～６０ｍｏｌ％の過剰で提供される、請求項１６に記載の接着組成物。
【請求項21】
第１の試薬の、第２の試薬への添加の速度が、１分あたり１０ｍｏｌ％以下である、請求項１２～２０のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項22】
前記第２の試薬が、前記第１の試薬に、一連の工程で添加される、請求項１２～２１のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項23】
前記一連の工程が、１～１０回の範囲の添加を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
それぞれの工程で、さらなる第２の試薬が実質的に存在しなくなるまで反応を行う、請求項２２又は２３に記載の接着組成物。
【請求項25】
前記ポリエーテルジアミンが、２０００Ｄａ～１０，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し、典型的には、前記ポリエーテルジアミンが、２５００Ｄａ～８０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し、より典型的には、前記ポリエーテルジアミンが、３０００Ｄａ～６０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有し、最も典型的には、前記ポリエーテルジアミンが、３５００Ｄａ～５０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する、請求項１２～２４のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項26】
前記ポリエーテルジアミンが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）又はこれらの組み合わせを含む、請求項１２～２５のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項27】
前記方法は、溶媒を用いずに実行される、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項28】
前記プロセスの温度が、１０℃～１００℃の範囲である、請求項１２～２７のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項29】
前記テレケリックポリウレアが、湿分硬化される、請求項１２～２８のいずれか一項に記載の接着組成物。
【請求項30】
架橋テレケリックポリウレアを含む組成物を製造する方法であり、前記方法は：
（ａ）第１の試薬を第２の試薬と反応させてテレケリックポリウレアを形成する工程、ここで、それぞれ、前記第１の試薬は、少なくとも１つのポリエーテルジアミン又は少なくとも１つのポリエーテルジイソシアネートを含み、前記第２の試薬は、少なくとも１つのジイソシアネート又は少なくとも１つのジアミンを含み、
（ｂ）工程（ａ）からの前記テレケリックポリウレアを、シリル含有種と反応させて、シリル末端テレケリックポリウレアを形成すること、及び、
（ｃ）前記シリル末端テレケリックポリウレアを架橋すること
の工程を含み、
前記第１の試薬が、前記第２の試薬に対して、２ｍｏｌ％～１００ｍｏｌ％未満の範囲で過剰に提供される、方法。
【請求項31】
請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物を含む経皮薬物送達パッチであり、前記組成物が、経皮薬物送達に適している１又は複数の薬物をさらに含む、経皮薬物送達パッチ。
【請求項32】
前記パッチが：基材；及び
前記基材に適用された請求項１９～２６のいずれか一項に記載の組成物の層
を有し、
前記組成物が、経皮薬物送達に適した１又は複数の薬物を含む、請求項３１に記載の経皮薬物送達パッチ。
【請求項33】
裏張りライナー、剥離ライナー、及び
請求項１９～２６のいずれか一項に記載の組成物の層
を有し、
前記組成物が、経皮薬物送達に適している１又は複数の薬物を含む、請求項３１又は３２に記載の経皮薬物送達パッチ。
【請求項34】
前記薬物が、親水性である、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の経皮薬物送達パッチ。
【請求項35】
前記薬物が、疎水性である、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の経皮薬物送達パッチ。
【請求項36】
病気を治療する方法であって、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の経皮薬物送達パッチを使用者の皮膚に適用する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、接着組成物、典型的には経皮薬物送達（経皮ドラッグデリバリー）パッチとして用いられる接着組成物；この組成物を含む経皮薬物送達パッチ；上記組成物及び上記パッチを製造する方法；病気をこのパッチを用いて処置する方法、並びにそのような組成物の、圧力感受性接着剤としての使用に関する。
【背景技術】
【0002】
圧力感受性接着剤（ＰＳＡ）は、十分な圧力とともに基材に適用されたときに基材への結合を形成する材料である。そのような材料は、広範囲の用途を有する。それらは、慣用的なオフィス用途（例えば接着性ラベル）で用いることができ、かつより特定の場面で、例えば乗り物トリムのために用いることができる。しかしながら、特に興味深い用途の一つは、皮膚パッチであり、典型的に経皮薬物送達のために設計されるものである。パッチは、皮膚の上に押し付けてよく、ＰＳＡが皮膚に接着し、パッチが離れ落ちることが防止される。
【0003】
そのようなＰＳＡには種々の要件が存在する。明らかに、接着剤は、皮膚から時期尚早に離れ落ちることが防止されるように十分に強い必要がある。しかしながら、ＰＳＡは、痛み（例えば毛が抜けること又は皮膚が損傷されることによる痛み）を引き起こすことなくパッチの除去を可能にすることが望ましい。さらには、多くの接着剤によって皮膚の上に残される残渣は、使用者にとって不快であり、したがって、これは、最小化される必要がある。
【0004】
近年、接着剤として機能するだけでなく、皮膚への送達のための化合物の貯蔵体としても機能するＰＳＡが開発されている。いくつかのＰＳＡ組成物は、優れた接着特性を有するだけでなく、多くの量の薬物を貯蔵できることが見いだされている。さらに、いくつかのＰＳＡは、優れた薬物送達プロファイルを示し、種々の異なる薬物（異なる溶解性を有する種々の異なる薬物）との良好な適合性を有する。
【0005】
そのようなＰＳＡの１つの例が、ＷＯ２０１７／００７７２８４号に示されている。しかしながら、いくつかの場合に、最も良い結果が、粘着剤を提供したときに達成されることが見いだされていた。当業者には理解されるように、組成物中に導入される材料が多くなるほど、組成物の製造がより高価になる。さらに、組成物の複雑さが増加することは、ヘルスケア分野で用いられる場合に、組成物のための規制承認を得ることがより困難なものとなる。追加の材料は、時間の経過とともに分解し、又は時間とともに組成物から漏出し、組成物の特性が変化する。
【0006】
接着組成物は、ダールキスト（Ｄａｈｌｑｕｉｓｔ）基準及び／又はチャンウィンドウ（Ｃｈａｎｇ’ｓウィンドウ）によって、下記で規定されるようにして定義されうる：
・ダールキスト基準：接着剤の弾性率は、基材との良好な接着性接触を形成するために、２５℃かつ～１ｒａｄ／ｓで０．３ＭＰａ（３×１０６ダイン／ｃｍ２）未満である必要がある。
・チャンウィンドウ：チャンは、接着剤のタイプは、粘弾性ウィンドウの位置に応じて、４つのクアドラントに分類できることを提案した。クアドラント１（左上）は、高Ｇ´、低Ｇ´´で特徴づけられ、古典的な接着剤に対応する。クアドラント２（右上）は、高Ｇ´、高Ｇ´´で特徴づけられ、高せん断ＰＳＡ（中程度の剥離強度、非常に高いせん断及び耐性）に対応し、例えば、高性能テープの用途を有する。クアドラント３（左下）は、低Ｇ´及び低Ｇ´´で特徴づけられ、取り外し可能な医療用途のための取外し可能ＰＳＡ（クリーンリムーバブル）に対応する。クアドラント４（右下）は、低Ｇ´及び高Ｇ´´で特徴付けられ、例えばラベルなどのための低温ＰＳＡ（低せん断、非常に高い剥離）に対応する。
・ダールキスト基準：接着剤の弾性率は、基材との良好な接着性接触を形成するために、２５℃かつ～１ｒａｄ／ｓで０．３ＭＰａ（３×１０６ダイン／ｃｍ２）未満である必要がある。
・チャンウィンドウ：チャンは、接着剤のタイプは、粘弾性ウィンドウの位置に応じて、４つのクアドラントに分類できることを提案した。クアドラント１（左上）は、高Ｇ´、低Ｇ´´で特徴づけられ、古典的な接着剤に対応する。クアドラント２（右上）は、高Ｇ´、高Ｇ´´で特徴づけられ、高せん断ＰＳＡ（中程度の剥離強度、非常に高いせん断及び耐性）に対応し、例えば、高性能テープの用途を有する。クアドラント３（左下）は、低Ｇ´及び低Ｇ´´で特徴づけられ、取り外し可能な医療用途のための取外し可能ＰＳＡ（クリーンリムーバブル）に対応する。クアドラント４（右下）は、低Ｇ´及び高Ｇ´´で特徴付けられ、例えばラベルなどのための低温ＰＳＡ（低せん断、非常に高い剥離）に対応する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
材料が可能な限り少ないが全体として同じ接着特性及び送達特性を保持しているＰＳＡを製造することが望ましい。本発明は、この課題を解決すること、又は少なくともこの課題に対する改善を提供することを意図している。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明の第１の態様では、架橋シリル含有テレケリックポリウレアポリマーを含む接着組成物が提供され、Ｇ´及びＧ´´が、２５℃において０．１ｒａｄ／ｓの周波数で１０００Ｐａ未満である。
【発明を実施するための形態】
【0009】
Ｇ´及びＧ´´は、本分野で慣用的に用いられるレオロジー特性の計測値である。レオロジーは、材料の変形及び流れを調べるものである。これは、ポリマー特性と物品性能との間の直接的な関連性を確立するために用いることができる。レオロジーパラメータは、平行プレート系を用いて計測でき、せん断ひずみ（γ）及びせん断応力（τ）は、下記のとおりにして実験的に決定される：
γ＝Ｆγω
τ＝ＦτＴ
式中、Ｆγ（＝Ｒ／ｄ）は、せん断ひずみ因子；Ｆτ（＝２／πＲ３）は、せん断応力因子；ωは、角変位；Ｔは、ねじり力；Ｒは、プレートの半径、ｄは、せん断ギャップである。
γ＝Ｆγω
τ＝ＦτＴ
式中、Ｆγ（＝Ｒ／ｄ）は、せん断ひずみ因子；Ｆτ（＝２／πＲ３）は、せん断応力因子；ωは、角変位；Ｔは、ねじり力；Ｒは、プレートの半径、ｄは、せん断ギャップである。
【0010】
複素動的せん断弾性係数（Ｇ＊）、貯蔵弾性係数（Ｇ´）、及び損失又は塑性弾性係数（Ｇ´´）並びに損失係数（ｔａｎδ）は、下記のとおりに定義される：
【数1】
【0011】
したがって、Ｇ´及びＧ´´は、当業者に知られているレオメータ及び標準プロトコルを用いて計測できる。Ｇ´及びＧ´´が計測される温度及び周波数は、得られる値に影響する。この場合、Ｇ´及びＧ´´の値は、０．１ｒａｄ／ｓの周波数かつ２５℃で得られる。例えば、当業者は、Ｇ´及びＧ´´が０．５ｒａｄ／ｓ及び２５℃で計測される場合、ポリマーが１１，０００未満のＧ´及びＧ´´を有することを理解するであろう。
【0012】
本件発明者は、上記で規定される接着組成物が、優れた薬物貯蔵体及び薬物送達システムとして働くだけでなく、優れた接着特性も示すことを見出した。これらの特性は、接着特性を向上させるための添加剤の必要なしで、組成物を接着パッチにすることを可能にするものである。本発明に係る組成物は、圧力感受性接着剤が有用な用途である医療及び非医療の用途の両方で、圧力感受性接着剤として有用でもある。例えば、食品製造及び包装、電気及び医療サプライで有用である。
【0013】
本発明の追加的な又は代替的な側面において、接着組成物は、１００ｒａｄ／ｓの周波数で２５℃において、５０，０００Ｐａ未満のＧ´及びＧ´´を有する。
【0014】
本発明の追加的な又は代替的な側面において、接着組成物は、０．０１～１００ｒａｄ／ｓの間の少なくとも１つの周波数で２５℃において、０．９０～１．１０のｔａｎデルタを有し、ｔａｎデルタは、０．０１ｒａｄ／ｓ～１００ｒａｄ／ｓのすべての周波数に関して１．１０超でない。
【0015】
当業者に知られているように、ｔａｎデルタは、粘弾性挙動の２つの部分の比を記載している。下記が適用される：
１．理想的な弾性挙動δ＝０°に関して。粘性部分はない。したがって、Ｇ´´＝０で、そしてｔａｎδ＝Ｇ´´／Ｇ´＝０である。
２．理想的な弾性挙動δ＝９０°に関して。弾性部分はない。したがって、Ｇ´＝０であり、それにより、ｔａｎデルタ＝Ｇ´´／Ｇ´の値は、ゼロで割り算することになるため、無限に近づく。
１．理想的な弾性挙動δ＝０°に関して。粘性部分はない。したがって、Ｇ´´＝０で、そしてｔａｎδ＝Ｇ´´／Ｇ´＝０である。
２．理想的な弾性挙動δ＝９０°に関して。弾性部分はない。したがって、Ｇ´＝０であり、それにより、ｔａｎデルタ＝Ｇ´´／Ｇ´の値は、ゼロで割り算することになるため、無限に近づく。
【0016】
本発明の代替的又は追加的な態様において、接着組成物のｔａｎデルタは、０．０１～１００ｒａｄ／ｓの少なくとも１つの周波数で２５℃において０．９５～１．０５であり、ｔａｎデルタは、０．０１ｒａｄ／ｓ～１００ｒａｄ／ｓのすべての周波数に関して１．０５未満である。
【0017】
いくつかの態様では、架橋シリル含有テレケリックポリウレアを、下記の工程を含む方法によって製造する：
（ａ）第１の試薬を第２の試薬と反応させてテレケリックポリウレアを形成すること、ここで、それぞれ、第１の試薬は、少なくとも１つのポリエーテルジアミン又は少なくとも１つのポリエーテルジイソシアネートを含み、第２の試薬は、少なくとも１つのジイソシアネート又は少なくとも１つのジアミンを含む；（ｂ）工程（ａ）からのテレケリックポリウレアを、シリル含有種と反応させて、シリル末端テレケリックポリウレアを形成すること；並びに、（ｃ）シリル末端テレケリックポリウレアを架橋すること、ここで、第１の試薬は、第２の試薬に対して、２ｍｏｌ％～１００ｍｏｌ％未満の範囲で過剰に提供される。
（ａ）第１の試薬を第２の試薬と反応させてテレケリックポリウレアを形成すること、ここで、それぞれ、第１の試薬は、少なくとも１つのポリエーテルジアミン又は少なくとも１つのポリエーテルジイソシアネートを含み、第２の試薬は、少なくとも１つのジイソシアネート又は少なくとも１つのジアミンを含む；（ｂ）工程（ａ）からのテレケリックポリウレアを、シリル含有種と反応させて、シリル末端テレケリックポリウレアを形成すること；並びに、（ｃ）シリル末端テレケリックポリウレアを架橋すること、ここで、第１の試薬は、第２の試薬に対して、２ｍｏｌ％～１００ｍｏｌ％未満の範囲で過剰に提供される。
【0018】
本記載でさらに記載されるのは、架橋シリル含有テレケリックポリウレアを製造する方法であり、この方法は、下記の工程を含む：（ａ）第１の試薬を第２の試薬と反応させてテレケリックポリウレアを形成すること、ここで、それぞれ、第１の試薬は、少なくとも１つのポリエーテルジアミン又は少なくとも１つのポリエーテルジイソシアネートを含み、第２の試薬は、少なくとも１つのジイソシアネート又は少なくとも１つのジアミンを含む；（ｂ）工程（ａ）からのテレケリックポリウレアをシリル含有種と反応させて、シリル末端テレケリックポリウレアを形成すること；並びに、（ｃ）シリル末端テレケリックポリウレアを架橋すること；ここで、第１の試薬は、第２の試薬に対して、２ｍｏｌ％～１００ｍｏｌ％未満の範囲で過剰に提供される。
【0019】
本件発明者らは、第１の試薬（すなわちポリエーテルジアミン又はポリエーテルジイソシアネート）が第２の試薬（すなわちジイソシアネート又はジアミン）に対して過剰で提供されるように重合プロセスを調節することによって、得られる組成物が、優れた薬物貯蔵体及び薬物送達システムとして働くだけでなく、優れた接着特性も示すことを見出した。これらの特性は、接着特性を向上させるための添加剤の必要なく、組成物を接着パッチにできるようなものである。
【0020】
疑念を回避するために、本開示で用いられる「過剰」への言及は、モル過剰に言及しており、すなわち、第１の試薬の第２の試薬に対するモル比が１：１よりも大きいことである。さらに、本記載における、例えば第１及び第２の試薬に関する、「過剰」への言及は、プロセス中で用いられるこれらの試薬の合計量に言及しており、所与の第１及び第２の試薬に関連する反応基（例えばアミン及びイソシアネート）の一部が反応しないことが許容される。そのため、第１の試薬の、第２の試薬と比較したモル過剰の割合は、下記の式を用いて算出される：
（（１００／Ｎ２）＊Ｎ１）―１００
Ｎ１は、反応器に添加される第１の試薬のモル数であり、Ｎ２は、反応器に添加される第２の試薬のモルの数である。
（（１００／Ｎ２）＊Ｎ１）―１００
Ｎ１は、反応器に添加される第１の試薬のモル数であり、Ｎ２は、反応器に添加される第２の試薬のモルの数である。
【0021】
当業者に理解されるように、ジアミン及びジイソシアネートは、２つのアミン部及び２つのイソシアネート部をそれぞれ有している一方で、所定の試薬サンプルにおいて、これらの部の一部が分解しており又はそうでなくともウレア形成に参加しない場合がある。この割合は、異なる試薬に関して異なっており、しかしながら、当業者は、この挙動を考慮して、必要に応じてその算出を適合させることができる。
【0022】
当業者に理解されるように、ポリエーテルジアミンとジイソシアネートとの反応から得られるポリウレアは、それぞれ対応するポリエーテルジイソシアネートと対応するジアミンとの反応によって得られるポリマーと本質的に同一である。これらの反応はいずれも、それぞれの試薬の間の一連のウレア結合を形成する。
【0023】
本記載で用いられる用語「架橋」は、組成物中でのポリマーの、直接的（ポリマー対ポリマー）又は間接的（ポリマー対ポリマーの中間的橋渡し種）な共有相互作用に言及することを意図しており、これは、典型的には、隣接するポリマー又は中間橋渡し種の特定のポリマー側鎖基（又は末端基）と他の対応する側鎖基（又は末端基）との間の反応の結果としてもたらされる。これは、触媒を用いて、かつ／又は共反応体、例えば水、の存在下で達成され得る。さらに、高温、放射線、例えば紫外（ＵＶ）放射線又は電子ビーム（ＥＢ）放射線を使用してもよく、それによって、架橋反応が促進される。触媒を用いる場合、少なくとも１つの触媒は、典型的には、組成物中に、組成物の０．００１～５重量％、より典型的には０．０１～３重量％の範囲の量で、存在する。触媒は、組成物中に残留してよく、又は、使い果たされてよく、又は、架橋プロセスの間に変化してよい。触媒の典型的な例は、架橋促進剤であり、例えば、チタニウム（ＩＶ）ブトキシドである。
【0024】
本記載で用いられる用語「硬化」は、組成物の構成要素を、一緒に、硬化された材料の所望の特性が得られるまで、架橋することとして理解される。本発明におけるこの架橋は、典型的には、上記のシリル末端テレケリックポリウレアの複数のシリル基の間で起こる。
【0025】
工程（ａ）で形成されるテレケリックポリウレアは、直鎖ポリウレアであることが典型的である一方で、テレケリックポリウレアのいくつかが、少なくとも部分的に分岐であることもありうる。したがって、ポリウレアは、工程（ｃ）において架橋することができる２超の末端基を有してよい。しかしながら、テレケリックポリウレアに関して最も慣用的なものは直鎖である。
【0026】
用語「テレケリックポリウレア」は、本分野でのその通常の意味を有することが意図されており、すなわち、その反応性末端基を介して更なる重合又は他の反応を行うことができるポリマー又はオリゴマーを意味する。
【0027】
典型的には、第２の試薬として用いられるジイソシアネート及びジアミン種は、２つのイソシアネート基及び２つのアミン基をそれぞれ有し、これらの基は、スペーサに結合している。イソシアネート基及びアミン基は、典型的には、このスペーサの末端に位置している。ジイソシアネート及び／又はジアミンのいくつかが、単一のイソシアネート又はアミン基のみを有してもよい。しかしながら、そのようなモノ置換種の濃度は、典型的には、低く、例えば、５重量％未満、より典型的には１重量％未満である。
【0028】
用語「スペーサ」は、本分野におけるその通常の意味を有することが意図されている。特に、これは、構造中における２つの基の間の共有結合を提供する部分を記載する。このスペーサの主な機能は、２つの基を互いから所定の距離で離すことである。したがって、スペーサの化学は、所望の間隔形成が達成されかつ第１と第２の試薬の間の反応に悪影響を及ぼさないとの条件のもとで、柔軟である。スペーサの選択に特別な制限はないが、典型的には、ポリマーではない。
【0029】
典型的には、スペーサは、ポリエーテルではない。スペーサは、それぞれ随意に置換されていてよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択されてよい。これらのうち、アルキル、アリール、及びヘテロアリール基が、最も典型的に用いられる。多くの場合、スペーサは、アルキル基又はアリール基である。多くの場合、スペーサは、アルキル基であろう。このアルキル基は、Ｃ１～Ｃ２０の長さであってよく、より典型的にはＣ２～Ｃ１５、よりさらに典型的にはＣ３～Ｃ１０である。このアルキル基は、直鎖、分岐、又は環状のアルキルであってよい。このアルキル基は、Ｓ、Ｎ及びＯから選択される１以上のヘテロ原子を有してよい。スペーサ基の典型的な例としては、イソホロン、フェニル又はビフェニル、シクロヘキシル又はビシクロヘキシル、及びＣ２～Ｃ８のアルキル（例えば、エチル、プロピル、ブチル、又はヘキシル）が挙げられ、これらのぞれぞれは、随意に置換されてよい。
用語「随意に置換」は、本記載における種に対する構造的修飾であって対象の種の機能に対して物質的に影響しないものを意味することを意図している。
用語「随意に置換」は、本記載における種に対する構造的修飾であって対象の種の機能に対して物質的に影響しないものを意味することを意図している。
【0030】
ジイソシアネートは、典型的には、芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、又はこれらの組み合わせから選択される。当業者に理解されるように、２つのイソシアネート基を有する広範囲の分子を用いてよく、ただし、この分子は、ポリエーテルジアミンに存在するイソシアネート基とアミン基との間の分子間相互作用を阻害する基を有しない。
【0031】
しかしながら、ジイソシアネートの典型的な例は、イソホロン、ジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、ナフタレンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネート、ヘキサメチルジイソシアネート、ビス－（４－シクロヘキシルイソシアネート）又はこれらの組み合わせから選択されてよい。
【0032】
同様に、ジアミンは、典型的には、芳香族ジアミン、脂肪族ジアミン、又はこれらの組み合わせから選択される。当業者に理解されるであろうように、２つのアミン基を有する広範囲の分子を用いてよく、ただし、この分子は、アミン基とポリエーテルジイソシアネートに存在するイソシアネート基との間の分子間相互作用を阻害する基を含有しない。
【0033】
しかしながら、ジアミンの典型的な例は、イソホロンジアミン、トルエンジアミン、ジアミノナフタレン、ジフェニルメタンジアミン、ヘキサメチルジアミン、ビス－（４－シクロヘキシルアミン）又はこれらの組み合わせから選択されてよい。
【0034】
上記で説明したように、第１の試薬は、第２の試薬に対して過剰で提供される。多くの場合、過剰の上限は、９５ｍｏｌ％、９０ｍｏｌ％、８５ｍｏｌ％、８０ｍｏｌ％、７５ｍｏｌ％、７０ｍｏｌ％、６５ｍｏｌ％、６０ｍｏｌ％、又は５５ｍｏｌ％から選択される。さらに、対応する下限は、多くの場合、５ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％、１５ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％、３０ｍｏｌ％、３５ｍｏｌ％、４０ｍｏｌ％、又は４５ｍｏｌ％からそれぞれ選択される。多くの場合、第１の試薬は、第２の試薬に対して、５ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％の範囲の過剰で提供される。より典型的には、第１の試薬は、第２の試薬に対して、１０ｍｏｌ％～８０ｍｏｌ％よりも少ない過剰で提供される。さらにより典型的には、第１の試薬は、第２の試薬に対して、１０ｍｏｌ％～３０ｍｏｌ％よりも少ない過剰で提供される。いくつかの実施態様では、第１の試薬が、第２の試薬に対して、１５ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％よりも少ない過剰で提供される。他の場合には、第１の試薬が、第２の試薬に対して、４０ｍｏｌ％～６０ｍｏｌ％よりも少ない過剰で提供されてよい。
【0035】
さらに、多くの場合、第２の試薬が、第１の試薬に添加される。さらに、第１の試薬と第２の試薬との間の反応は、典型的には、これらの試薬を徐々に合わせることによって進行し、典型的には滴下様式で徐々に合わせることによって進行する。疑念を回避する観点から、この徐々の滴下は、典型的には、２０ｍｏｌ％ｍｉｎ－１以下、より典型的には、１０ｍｏｌ％ｍｉｎ－１以下であり、いくつかの例では、５ｍｏｌ％ｍｉｎ－１以下である。多くの場合、添加の速度は、１ｍｏｌ％ｍｉｎ－１～１５ｍｏｌ％ｍｉｎ－１、より典型的には３ｍｏｌ％ｍｉｎ－１～１２ｍｏｌ％ｍｉｎ－１、最も典型には５ｍｏｌ％ｍｉｎ－１～１０ｍｏｌ％ｍｉｎ－１である。
【0036】
さらに、多くの場合、第２の試薬は、第１の試薬に、一連の工程で添加される。したがって、第２の試薬の第１の量を、第１の試薬に添加してよく、実質的に更なる第２の試薬が存在しなくなるまで反応させてよい。これに続いて、第２の試薬の後の第２の量を反応混合物に添加してよい。このプロセスを複数回で繰り返してよく、それにより、本方法が、１～１０回の添加、２～８回の添加、さらにはより典型的には３～６回の添加、かつ多くの場合には４又は５回の添加を伴ってよい。この種の添加は、本開示において、「段階的」添加として言及される。これは、本開示で言及される工程（ａ）～（ｃ）と混同されるべきではなく、これらは、ポリマー製造プロセスにおける異なる工程を特徴づけるものである。あり得る態様では、それぞれの後の添加で存在する第２の試薬の質量が、前の添加よりも少ない。いくつかの場合には、後の質量が、第２の試薬の前の量で用いられたものの約半分である。当業者には理解されるように、第２の試薬のそれぞれの添加は、さらなる鎖の延長を促進し、前の工程で形成されたポリマー中間体のモル数が低減される。そして、このポリマー中間体は、第２の試薬のさらなる部分が反応できる基礎を形成する。疑念を回避する観点から、第１の試薬は、段階的な添加が採用されるすべての工程で用いられる第２の試薬の合計に対して過剰で提供される。それぞれの工程は、典型的に、実質的な完了にまで進行するようにされる。これは、当業者に知られている種々の様式で監視することができ、例えば、試験サンプルのスペクトル中における特徴的なシグナルの消失を動的に監視することによって可能である。
【0037】
上記で説明したように、第１の試薬は、ポリエーテルジアミン又はポリエーテルジイソシアネートである。典型的には、第１の試薬は、２０００Ｄａ～１０，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する。多くの場合、第１の試薬は、２５００Ｄａ～８０００Ｄａの範囲の重量平均分子量、より典型的には、３０００Ｄａ～６０００Ｄａの範囲の重量平均分子量、最も典型的には３５００Ｄａ～５０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する。
【0038】
ポリエーテルジアミン及びポリエーテルジイソシアネートは、いずれも、ポリエーテル部分を有し、両末端において、それぞれ、アミン基及びイソシアネート基で終端している。通常、ポリエーテル部分は、式（Ｉ）に従う構造を有する」
【0039】
【化1】
【0040】
式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらは随意に置換されていてよく、ｌは、２～１００の範囲の整数である。典型的には、Ｒは、アルキル又はアルケニルであり、より典型的にはアルキルである。通常、Ｒは、小さい基であり、Ｃ１～Ｃ１０の範囲の長さ、より典型的にはＣ１～Ｃ８の長さ、さらにより典型的にはＣ２～Ｃ６の長さ、いくつかの場合にはＣ２～Ｃ４の長さを有する。通常、Ｒは、Ｃ１、Ｃ２又はＣ３の基であり、最も典型的には、Ｃ２又はＣ３の基である。多くの場合、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、及びブチルから選択され、より典型的には、エチル又はプロピルである。
【0041】
さらに、多くの場合にはエーテルモノマーの単一のタイプのみがポリエーテル部分に用いられる一方で、種々の異なるモノマーを追加的に用いてよい。例えば、異なるエーテルモノマーの混合物を用いてよく、それによって、ポリエーテル部分の構造中に異なるエーテルモノマー単位を含んでいるポリエーテル部分を形成してよい。ポリエーテル部分は、ポリエーテルサブユニットの１若しくは複数のブロック及び／又は追加的なポリマーサブユニットを含むコポリマーであってよい。したがって、交互のコポリマー及びブロックコポリマーも、適切なポリエーテル部分として想定される。例えば、ポリエーテル部分は、ポリ（プロピレングリコール）部分及びポリ（エチレングリコール）部分を含んでよい。代替的には、ポリエーテル部分は、エチルエーテル及びプロピルエーテルのモノマーの混合物から形成されたコポリマーであってよく、それによって、これらの２つのモノマーの交互のコポリマーが形成されてよい。
【0042】
いくつかの例では、ポリエーテル部分は、ポリオキシメチレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（１，２－ブチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、又はこれらの組み合わせから選択される。これらのうち、ポリ（エチレングリコール）及びポリ（プロピレングリコール）又はこれらの組み合わせが、最も典型的には用いられる。本開示で用いられる「これらの組み合わせ」への言及は、コポリマー及びポリマーの混合物の両方を包含することを意図している。ポリエーテルは、典型的に、エーテルモノマー（最も典型的にはエチレングリコール及び／又はプロピレングリコール）のみから形成される一方で、ポリエーテル部分が、追加的に、その構造中に、非エーテルモノマーを含有してよい。ポリエーテル中でのこれらのモノマーの濃度は、通常は、エーテルモノマーと比較して、比較的小さい。典型的には、ポリエーテル部分に存在する非エーテルモノマーの濃度は、２０％ｍｏｌ以下であり、より典型的には、１０％ｍｏｌ以下であり、さらにより典型的には５％ｍｏｌ以下であり、慣用的には、１％ｍｏｌ以下である。いくつかの態様では、ポリエーテル部分が、エーテルモノマーからのみ形成されている。
【0043】
上記のジイソシアネート又はジアミンに加えて、第２の試薬も、１又は複数の追加的なジイソシアネート又はジアミンをさらに有してよい。当業者に理解されるように、プロセス中にさらなるモノマーを導入することは、それがイソシアネート基又はアミン基のいずれを有している場合、結果として得られるテレケリックポリウレア中にそのモノマーが挿入される結果をもたらす。これらのモノマーは、それ自身を、テレケリックポリウレアの構造中に挿入するであろう。
【0044】
工程（ａ）で形成されるテレケリックポリウレアは、第１の試薬としてのポリエーテルジアミン又はポリエーテルジイソシアネートのいずれかを用いて形成されてよいが、典型的な場合では、第１の試薬が、ポリエーテルジアミンである。したがって、典型的な場合では、第２の試薬が、ジイソシアネートである。
【0045】
多くの場合には、本発明の第１の態様の方法を、溶媒無しで実行する。多くの状況下で、第１及び／又は第２の試薬が、試薬及び溶媒の両方の役割を有することができ、別個の溶媒の必要が省かれる。これは、医療用途における使用に関して組成物を製造する場合に、そのような製品に課される厳格な規制に起因して、特に有用であり、この用途では、低レベルの不純物でさえも、承認を阻害し得る。
【0046】
工程（ａ）及び（ｂ）におけるプロセスは、少なくとも典型的には、触媒を必要としない。
【0047】
本発明の第１の態様のプロセスは、特別な温度に限定されない。しかしながら、当業者に理解されるように、重合反応の反応速度は（多くの化学反応と同様に）、部分的に、プロセスの温度によって決定される。したがって、典型的な場合では、プロセスの温度が、５℃～１５０℃の範囲であり、より典型的には、１０℃～１００℃の範囲である。いくつかの態様では、プロセスを、室温で（例えば、１５℃～３０℃の範囲で）実行してよい。
【0048】
架橋されたシリル含有ポリエーテルポリウレアを形成するために、工程（ｂ）で形成されるシリル末端テレケリックポリエーテルポリウレアを硬化させる必要があり、それにより、隣接するシリル末端テレケリックポリエーテルポリウレア分子のシリル基を一緒に接続させる。そのような反応を促進するための多数の方法が存在し、例えば、放射線硬化、熱硬化、及び湿分硬化（湿気硬化）がある。これらのプロセスのそれぞれで、適切な触媒を用いてよい。しかしながら、典型的な場合には、テレケリックポリウレアが、湿分硬化される。
【0049】
工程（ａ）の重合反応は、工程（ｂ）の開始までに終了してよく、すなわち、シリル含有種の導入までに終了してよく、このシリル含有種は、伸長鎖の末端部で、末端アミン又はイソシアネートと反応する。シリル含有種は、典型的には、アミン若しくはアルコールであり（この場合、末端イソシアネートと反応することが意図される）、又は、イソシアネートである（この場合、末端アミンと反応することが意図される）。アミンは、通常、第１級アミンであり、第２級アミンも想定される。通常は、シリル含有種は、反応し、それによって、ポリウレアの末端部のそれぞれにシリル基を形成する。多くの状況下で、シリル含有種は、式（ＩＩ）に従う式を有する：
【0050】
【化2】
【0051】
式中、
Ｒ５は、シリル基を含み、
Ａは、アミン、アルコール、又はイソシアネートのいずれかであり、かつ
Ｌは、随意のリンカー又は架橋基である。
Ｒ５は、シリル基を含み、
Ａは、アミン、アルコール、又はイソシアネートのいずれかであり、かつ
Ｌは、随意のリンカー又は架橋基である。
【0052】
当業者に理解されるように、リンカー又は架橋基は、２つの基を一緒に接続する。疑念を回避するために、このリンカーは随意のものであり、したがって、単結合によって、ＡとＲ５が一緒に直接に結合してもよい。リンカーの特徴に関して、これがシリル含有種の反応を阻害しない限りは、実質的な制限はない。典型的には、Ｌは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、随意に置換されていてよい。リンカーの典型的な例は、アルキル及びアリール基であり、通常は、リンカーは短く、通常、Ｃ１～Ｃ１０の範囲である。
【0053】
Ｒ５は、典型的に、式（ＩＩＩ）に従う構造を有する：
【0054】
【化3】
【0055】
式中、Ｒ６は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、随意に置換されていてよく；ｊは、０～２の範囲の整数である。いくつかの状況下では、ｊは、１又は２である。最も典型的には、Ｒ６は、独立に、アルキル基であり、典型的には、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基である。これらのうち、ブチル、プロピル、エチル及びメチルが、好ましい。多くの場合、Ｒ６は、独立に、エチル又はメチルのいずれかであり、多くの場合、Ｒ６はメチルである。
【0056】
多くの場合、架橋されたシリル含有テレケリックポリウレアを製造するための方法は、溶媒無しで行われる。この方法の利点の１つは、試薬それ自体が、反応のための溶媒として機能し得るという点である。これは、商業的な観点から有利であり、なぜならば、プロセスが比較的少ない材料を必要とするからであり、さらには、構造的な観点からも有利であり、なぜならば、残留する溶媒が、架橋ポリウレア中に、硬化プロセスの間に入り込まないからである。
【0057】
場合により、シリル基をポリウレアに適用した後で、残留するシリル化剤が、溶液中に存在する。これは、下流の用途において問題を引き起こすことがあり、したがって、多くの場合、プロセスは、この残留するシリル化剤を除去する工程を含む。種々の試薬を用いてこの除去を達成してよく、用いられる化合物の選択は、用いられるシリル化剤の特定の選択に依存して種々であろう。例えば、本発明で用いることができる慣用的なシリル化剤は、（３－イソシアノプロピル）トリメトキシシランであり、多くの場合、「ＩＰＴＭＳ」と略される。過剰なＩＰＴＭＳを除去するために、典型的な化合物は、（３－アミノプロピル）トリメトキシシランであり、多くの場合、ＡＰＴＭＳと略される。これらの２つの成分は、反応して、末端でシリル化された種を形成し、これも、工程（ｂ）で架橋されてよい。そのようなプロセスは、典型的には、工程（ｃ）の前であってしかしながら工程（ｂ）の後に行われる。
【0058】
架橋シリル含有テレケリックポリウレアを製造する方法は、典型的には、１０℃～１００℃の範囲の温度で行われる。より典型的には、温度は、４０℃～９０℃の範囲であり、より典型的には、５０℃～７５℃である。これよりも低い温度では、混合物の攪拌速度が最適なものよりも低くなり、比較的高い温度の場合には、エネルギー消費が、商業的に実際的でなくなり始める。
【0059】
本発明で用いられる硬化プロセスは、（上記の工程（ｃ））、特に限定されない。当業者に理解されるように、多数の技術が存在し、それによって、シリル基の架橋をもたらし、そのようにして、相互に結合したシリル含有ポリマー鎖のマトリックスが形成される。例えば、硬化プロセスは、放射線硬化又は湿分硬化を用いることができる。硬化の選択は、多くの場合、架橋ポリマーに導入される材料の選択に依存する。例えば、組成物を薬物送達に用いる場合、送達される薬物が熱的に安定でない場合（したがって実際的な湿分硬化プロセスに供することができない場合）には、放射線硬化法を用いてよい。逆に、添加剤が放射線安定性を有しない場合、湿分硬化法が用いられるであろう。しかしながら、典型的には、湿分硬化プロセスが用いられるであろう。そのようなプロセスは、当業者に知られている。
【0060】
多くの場合、本発明のプロセスで形成されるシリル含有非架橋ポリウレアは、２，０００ｃＰ（センチポアズ）～５５，０００ｃＰの範囲の、より典型的には、４，０００ｃＰ～４５，０００ｃＰ、さらにより典型的には、８０００ｃＰ～４０，０００ｃＰ、最も典型的には、１５，０００ｃＰ～３５，０００ｃＰの、回転粘度計、例えばブルックフィールド粘度計を用いて計測される、（８０℃で計測される）粘度を有する。
【0061】
本発明の第２の態様で提供されるのは、本発明の第１の態様に係るプロセスによって得られる架橋ポリウレアを含有する接着組成物である。
【0062】
本件発明者が見出したところでは、本発明の接着組成物は、優れた経皮薬物送達特性を有し、また、ＰＳＡとしての優れた接着特性を示す。実際に、そのような架橋ポリウレアの特性は、粘着剤を用いる従来技術におけるポリマー組成物の特性（例えば、ＷＯ２０１７／０７７２８４、４０～４４ページで特定されているものを参照）と、少なくとも同等である。
【0063】
多くの場合、架橋シリル含有テレケリックポリウレアのそれぞれが、式（ＩＶ）に従う構造を有する：
【0064】
【化4】
【0065】
式中、Ｒ１は、上記で規定されたポリエーテルであり、
Ｒ２は、上記で規定されたスペーサであり、
Ｒ３は、スペーサ又はポリエーテルであり、
ｎは、１～１００の範囲の整数であり、
ｍは、０～１の範囲の整数であり、
かつｐは、０～１０の範囲の整数であり、
ｍとｐの合計は、＞０である。
Ｒ２は、上記で規定されたスペーサであり、
Ｒ３は、スペーサ又はポリエーテルであり、
ｎは、１～１００の範囲の整数であり、
ｍは、０～１の範囲の整数であり、
かつｐは、０～１０の範囲の整数であり、
ｍとｐの合計は、＞０である。
【0066】
多くの場合、Ｒ３は、Ｒ１及びＲ２のいずれとも異なる。典型的には、ｐは、０又は１であり、最も典型的には、ｐは０である。さらに、多くの場合、ｍは、１である。通常、Ｒ３は、スペーサである。さらに、ｎは、典型的に、５～９０の範囲であり、より典型的には、１０～８０であり、さらにより典型的には、２０～７０である。
【0067】
上記で説明したように、本発明の態様に係る方法を用いたポリマーの製造によって、経皮薬物送達手段で用いるために優れた物理特性を有する組成物をもたらすポリウレアの混合物が、形成される。ポリウレアは、典型的に、この構造を含有し、すなわち、この構造が、ポリウレア中に存在する。
【0068】
通常、架橋シリル含有ポリウレアは、式（Ｖ）に係る構造を有する：
【0069】
【化5】
【0070】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｐは、上記で規定されたとおりであり、
Ｒ４は、スペーサであり、
Ｒ４は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３とは異なる。
Ｒ４は、スペーサであり、
Ｒ４は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３とは異なる。
【0071】
多くの場合、シリル末端テレケリックポリウレアは、式（ＶＩ）に従う構造を有する：
【0072】
【化6】
【0073】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ、ｍ及びｐは、上記で規定されたとおりである。
【0074】
多くの場合、シリル末端テレケリックポリウレアは、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）に従う構造を有する：
【0075】
【化7】
【0076】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ６、Ｒ７、ｎ及びｊは、上記で規定されたとおりであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、随意に置換されていてよい。最も典型的には、Ｒ４が、水素又はＣ１～Ｃ５のアルキルであり、より典型的には、水素、メチル又はエチルであり、最も典型的には、水素である。
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、随意に置換されていてよい。最も典型的には、Ｒ４が、水素又はＣ１～Ｃ５のアルキルであり、より典型的には、水素、メチル又はエチルであり、最も典型的には、水素である。
【0077】
典型的な場合では、組成物が、圧力感受性接着剤（ＰＳＡ）である。当業者に理解されるように、圧力感受性接着剤は、非反応性接着剤であり、これは、圧力がそれに適用されたときに、表面に対する物理的な結合を形成する。
【0078】
多くの場合、組成物は、粘着剤を実質的に有しない。用語「実質的に有しない」が典型的に意味するのは、組成物の５重量％未満が粘着剤であるということである。より典型的には、組成物の３重量％未満が粘着剤であり、多くの場合、２％未満、最も多くの場合、１％未満である。通常、粘着剤が存在しない。用語「粘着剤」は、組成物の粘着性を変化させる組成物を記述することを意図しており、典型的には、向上した接着特性を組成物に付与する。粘着剤は、典型的には、本発明のポリマーと同じ機能は有していない。本発明では、架橋ポリマーのみの接着特性で、種々のＰＳＡ用途に関して十分である。したがって、追加の粘着剤は必要ではない。典型的な粘着剤としては、粘着性樹脂が挙げられる。粘着性樹脂の例としては、限定されないが、フェノール修飾テルペン樹脂（典型的にはポリテルペン）、炭化水素樹脂（典型的には、炭化水素が芳香族特性を有しており、すなわち、１又は複数の芳香族基を有する）、ロジンエステル樹脂、修飾ロジンエステル樹脂、及びアクリル樹脂が挙げられる。
【0079】
さらに、粘着剤及び類似の成分を除くことができることは、より有利なプロセス温度を用いることができることを意味する。さらに、組成物中に比較的少ない材料が存在することで、浸出性化合物（例えば薬物など）のプロファイルが、比較的清浄となり、なぜならば、浸出され得る材料が比較的少ないからである。
【0080】
典型的には、事前硬化された組成物が、１，０００～５５，０００ｃＰの範囲の、典型的には６，０００～４０，０００ｃＰの、さらにより典型的には、８，０００～３５，０００ｃＰの、（８０℃で計測される）粘度を有する。いくつかの態様では、組成物の粘度が、シリル含有非架橋ポリウレアのそれよりも低くてよい。
【0081】
さらに、典型的な場合では、組成物が、可塑剤を実質的に含有しない。すなわち、他のタイプの添加剤を用いることができる。追加的な添加剤を、当業者に知られているように、組成物中に導入してよく、例えば、浸透促進剤（すなわち、薬物が皮膚バリアを超えて移動する能力を調節する種）、ｐＨ調節剤、及び界面活性剤であり、ただし、これらの追加的な成分は、組成物の薬物送達特性又は接着特性を阻害しないことが条件となる。浸透促進剤の典型的な例としては、限定されないが、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、オクタデカノール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【0082】
いくつかの態様では、組成物が、酸化防止剤を実質的に含有しない。
【0083】
本発明のさらなる態様で提供されるのは、本発明の第２の態様の組成物を含有する経皮薬物送達パッチであり、組成物が、経皮薬物送達のために適している１又は複数の薬物を含む。本発明者らが見出したところでは、これらの組成物は、貯蔵体として、かつ経皮送達可能な薬物のための送達手段として良好に機能し、かつ、優れた接着特性を提供する。
【0084】
本発明で用いられる用語「薬物」は、生物学的に活性な物質に言及することを意図している。薬物が製造される元となる化合物のタイプは特に限定されない。本発明で用いられる薬物は、典型的には、小分子薬物である。しかしながら、比較的大きい分子及び高分子も想定され、例えば、ペプチド及びタンパクなどの生物的物質が挙げられる。用語「薬物」は、生物学的に活性な物質の、薬学的に許容可能な塩も包含することを意図している。さらに想定されるところでは、薬物は、身体に、物理的な影響、例えば加熱又は冷却を提供してよく、これは、治療効果を有しうる。用語「薬物」は、また、健康のために有用な化合物を包含することも意図しており、例えば、ビタミン、機能性食品、メントール、カプサイシン、カンナビジオール（ＣＢＤ）などである。そのような化合物は、必ずしも病気そのものを治療するものではなく、健康を維持するために有用である。
【0085】
用語、「小分子薬物」は、１０００Ｄａ未満、より典型的には７００Ｄａ未満、最も典型的には５００Ｄａ未満の分子量を有する合成化学プロセスによって典型的に製造される化合物を包含することを意図している。
【0086】
典型的には、パッチは：基材、基材に適用された本発明の第２の態様に係る組成物の層、を有し、組成物が、経皮薬物送達のための１又は複数の薬物を含む。基材は、典型的には、接着性ではない表面を有し、これは、使用者がパッチを取り扱うことを可能にする。典型的には、基材は、裏張りライナーである。当業者に理解されるように、裏張りライナーは、パッチの作用成分が適用される、材料の層である。本件の場合には、裏張りライナーは、パッチの取り扱いを可能にする非接着性表面を提供する。典型的には、裏張りライナーは、実質的に非多孔性であり、すなわち、これは、組成物からの成分が裏張り層を通って浸出することを防止する。裏張りライナーは、パッチに対して構造的な支持を提供することができ、それによって、パッチがその形状を保持し、又は少なくとも過度な構造的変形に対抗することが、保証される。しかしながら、非多孔性の裏張りライナーも想定され、いくつかの態様では、裏張りライナーが、柔軟な材料、例えば伸縮性の織物、でできていることが有利である。
【0087】
通常、パッチは、裏張りライナー、剥離ライナー、及び、本発明の第２の態様に係る組成物の層を有し、組成物が、経皮薬物送達のために適している１又は複数の薬物を含有する。当業者に理解されるように、剥離ライナーは、パッチの作用成分をそれ自体と裏張りライナーとの間で挟む材料の層である。剥離ライナーも、接着性でない表面を有し、それにより、パッチを、使用の前に容易に取り扱うことができるようになっている。剥離ライナーは、典型的には、パッチの作用層から清浄にはがすことができる材料から形成されており、接着性の作用層を、使用者への付着のために、露出させる。したがって、剥離ライナーの接着品質は、典型的には低く、それにより容易な除去が保証されるようになっており、しかしながら、使用の前に層の位置を保持するためには十分である。裏張りライナー及び剥離ライナーは、組成物の層に隣接しているが、１又は複数の中間的な材料シートを、裏張りライナーと組成物の層との間、かつ／又は、剥離ライナーと組成物の層との間に配置してよい。しかしながら、多くの場合、裏張りライナー及び剥離ライナーは、組成物の層に直接に隣接している。パッチの組み立てに関して特定の方法又は順番はない。しかしながら、多くの場合、組成物が、剥離ライナーに提供され、そして、これを、後に、裏張りライナーに付着させる。
【0088】
本発明のパッチ中に含めてよい薬物の選択に関して特定の制限はない。しかしながら、典型的な場合には、用いられる薬物が、疎水性である。疎水性の薬物の典型的な例としては、下記が挙げられる：アポモルヒネ、アルテミシニン、アルテスナート、アスピリン、アザチオプリン、アゼラスチン、ビソプロール、ブプレノルフィン、カリトロール、カルシフェロール、カンナビノイド、カプサイシン、カルバマゼピン、セチリジン、クロルヘキシジン、クロベタゾン酪酸エステル、クロニジン、クロトリマゾール、シクロスポリン、デスロラタジン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン吉草酸エステル、ジクロフェナクエポラミン、エルゴタミン、ドネペジル、β－エストラジオール、フェンブフェン、フェンタニル、フルルビプロフェン、ゲストデン、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、インドメタシン、ヨウ素、イベルメクチン、ケトプロフェン、ラモトリギン、レボメントール、レボノルゲストレル、ロラタジン、メラトニン、ナプロキセン、ノルエルゲストロミン、ノルエチステロン、ペニシリン、ピロキシカム、プラミペキソール、プラジカンテル、プレドニゾロンプリロカイン、プロゲステロン、プロピルチオウラシル、キニジン、リスペリドン、サルブタモール、サリチル酸メチル、サルサラート、サキナビル、シンバスタチン、テリパラダチド、テストステロン、テトラベナジン、トリアムシノロン、トリメトプリム、及びバレニクリン。
【0089】
代替的には、薬物は、親水性であってよい。親水性の薬物の典型的な例としては、下記が挙げられる：アシクロビル、アロプリノール、アモキシシリン、カフェイン、セフトリアキソン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドーパミン、塩酸ドーパミン、ドキシサイクリン、フルオキセチン、ウルオロウラシル、ガバペンチン、ゲンタマイシン、ラミブジン、リドカイン、メトトレキサート、ニコチン、ナイスタチン、パラセタモール、ペニシラミン、硝酸銀、クエン酸スフェンタニル、テモゾロミド、テトラサイクリン、及びトリアムシノロン。１つの態様では、薬物が、リドカインであってよい。また、薬物が、１又は複数のカンナビノイドを含有することも想定される。
【0090】
薬物は、典型的に、組成物中に、組成物の、０．１重量％～４０重量％の量で存在し、より典型的には、組成物の１％～３５％、さらにより典型的には組成物の５重量％～３０重量％、より典型的には、組成物の８～２０重量％で、さらにより典型的には、組成物の１０～１５重量％、かつ多くの場合には組成物の約１２．５％で存在する。
【0091】
本発明の態様では、本発明の第１の態様に係る組成物を含有する圧力感受性接着剤が提供される。１つの好ましい態様は経皮薬物送達に関連する一方で、本発明の第２の態様の組成物は、それ自体、圧力感受性接着剤として有用である。したがって、本発明の第２の態様の組成物を、ＰＳＡを必要とする広範囲の種々の用途に用いることができる。典型的な用途としては、限定されないが、グルー、ラベル、テープ、保護フィルム、医療デバイス（例えば、ＥＫＧモニター及び傷処置包帯）、皮膚パッチ、すなわち、活性薬剤を含有していなくてよい（しかしながら、種々の物理的効果、例えば加熱又は冷却感覚を提供するように設計されている剤を含有してよい）パッチ、ノートパッド、自動車トリム、などが挙げられる。
【0092】
本発明のさらなる態様では、病気を処置する方法が提供され、これは、本発明の第３の態様に係るパッチを使用者に適用する工程を含む。この方法を用いて処置できる病気のタイプに特段の制限はない。唯一の制限は、特定の疾患を処置するために用いられる薬物が、皮膚に適用されたときに、効果を示すことであろう。本発明の組成物のための典型的な用途としては、下記から選択される病気の処置が挙げられる：鎮痛、高血圧、依存、例えばニコチン中毒、ホルモンのバランス不全、がん、例えば皮膚がん、細菌性、ウィルス性、又は真菌性の感染症、アルツハイマー病、気分障害、パーキンソン病、代謝性疾患、組織瘢痕、又はこれらの組み合わせ。
【0093】
さらに、本発明の処置の方法は、ワクチンの送達のためのものであってよく、かつ／又は、傷治癒を改善するためのものであってよい。
【0094】
本発明の態様でさらに提供されるのは、治療で用いるための組成物又はパッチである。典型的に、本発明の組成物又はパッチで治療できる疾病は、下記である：鎮痛、高血圧、依存、例えばニコチン中毒、ホルモンのバランス不全、がん、例えば皮膚がん、細菌性、ウィルス性、又は真菌性の感染症、アルツハイマー病、気分障害、パーキンソン病、代謝性疾患、組織瘢痕、又はこれらの組み合わせ。最も典型的には、本発明の組成物及びパッチは、鎮痛の治療で用いるためのものである。さらに、本発明の組成物及びパッチは、ワクチンの送達手段として、かつ／又は傷治癒を向上させる手段として用いることもできる。
【0095】
本開示で提供される数値は、用語「約」で修飾されることが意図される。さらに、範囲の開示は、その範囲、その範囲の上限下限の間の特定の値、かつ特に、この上限下限の間の整数を開示することが意図されている。
【0096】
さらに、特徴が、本発明の部分に「含まれる」と記載される場合であっても、本開示で記載されるすべての特徴は、本発明の部分がその特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことも想定されうる。
【図面の簡単な説明】
【0097】
図面の説明
【0098】
図１は、カンナビジオールを有する配合Ｆ１４及びＦ３からの合成膜（Ｓｔｒａｔ－Ｍ）を通るカンナビジオール（ＣＢＤ）の浸透を示す。
【0099】
図２は、バレニクリンを有する配合Ｆ１４及びＦ４からの人間の皮膚を通るバレニクリンの浸透を示す。
【0100】
図３は、本発明に係る種々の組成物に関する、貯蔵弾性率Ｇ´プラトーでの、％ひずみを示す。
【0101】
図４は、例示組成物（Ｄ５．２）に関する、異なる角周波数での、９９２２（１３０μｍ）及び９９４２（５０μｍ）厚でのＧ´、Ｇ´´を示す。
【0102】
図５は、例示組成物（Ｄ５．３）に関する、異なる角周波数での、９９４２（５０μｍ）及び９９２２（１３０μｍ）厚でのＧ´、Ｇ´´を示す。
【0103】
図６は、種々のポリマー組成物に関する粘度を示す。
【0104】
図７は、種々のポリマーについての、厚み９９４２（５０μｍ）での、定常ひずみ（％）γ＝１．０％（２５℃）における、周波数掃引実験を示す。
【0105】
図８は、周波数掃引実験の間のｔａｎδ変化を示す。
【0106】
図９は、Ｄ５．０、Ｄ５．２及びＤ５．４組成物の間の周波数掃引比較を示しており、高い角周波数での種々のＧ´及びＧ´´のトレンドを強調している。実験は、定常ひずみ（％）γ＝１．０％（２５℃）で実行された。
【0107】
図１０は、種々の組成物に関する低い角周波数及び高い角周波数でのＧ´値を示す。低周波数でのＧ´は、接着性を示し、高周波数は、脱結合プロセスを示す。
【0108】
図１１は、周波数掃引実験による温度の効果を示す。
【0109】
図１２は、異なる分子量の開始材料から形成された組成物のレオロジー比較を示す。
【0110】
図１３（ａ）及び（ｂ）は、２５℃でかつ０．０１ｒａｄ／ｓ（ａ）及び０．０５ｒａｄ／ｓ（ｂ）の周波数での種々の組成物の粘弾性ウィンドウの、接着剤に関する黒線で示されるＣｈａｎｇ粘弾性ウィンドウに対する比較を示す。点線は、ダールキスト基準に対応する。
【0111】
図１４は、種々のＳ－ＰＵＲＥ変形態様に関する転がり球粘着試験（ローリングボールタックテスト）の結果を示す。
【0112】
図１５は、本発明の種々の組成物に関する、９０°剥離試験の結果を示す。
【実施例】
【0113】
スキーム１は、本発明に係るポリマーの製造方法の例示的な態様を示す。ジイソシアネートを、ポリエーテルジアミンに、段階的な様式で、工程（ｉ）で添加して、第１のジアミン中間体のみが形成されるようにした。そして、この中間体を、再び、工程（ｉｉ）において、さらなるジイソシアネートと、再び段階的な様式で、反応させてよく、それによって、第２の中間体のみが生成されるようにする。工程（ｉｉ）を、繰り返し行ってよく、この場合、それぞれの回で、前工程のジアミン生成物が、開始材料として働き、これに、ジイソシアネートが添加される。このようにして、値ｋは、理論的に、工程（ｉｉ）が繰り返されるごとに、２倍＋１で増加する。換言すると、開始ｋ値がｋ１であり、新たなｋ値がｋ２であるとすると、ｋ２は、２ｋ１＋１におよそ等しいといえる。ｋが過度に大きくなると、すなわち、例えば約１００又は１５０であると、これは、望ましくなく、なぜならば、多くの場合、ポリマーが、過度な粘度を有し、実際的に用いることができないからである。それぞれの工程で添加されるジイソシアネートの合計量は、それぞれの回で約半分に低減され、なぜならば、前工程からの前駆体ジアミンが後のジアミンの構造中に取り込まれることに伴って、中間体のモル数がそれぞれの回で減少するからである。
【0114】
最後に、工程（ｉｉｉ）で、ポリマーの伸長を、トリメトキシシリルイソシアネートの添加を介して終わらせる。スキーム１では、ポリ（プロピレングリコール）ジアミン、トルエンジイソシアネート、及びトリメトキシシリルプロピルイソシアネートを用いて、プロセスを説明している。
【0115】
【化8】
【0116】
スキーム１で見られるとおり、本発明のポリウレアは、種々の工程で合成される。ＰＳＡの異なるバージョンの接着特性を、２つの接着試験、９０°剥離及びループタック（ループ粘着）、によって比較した。本発明のポリマーを、既存の、配合中における粘着剤を必要とするポリマーパッチ技術と、比較した。結果を下記の表に示す。
【0117】
【化9】
【0118】
スキーム２に示されているプロセスは、代替的な方法であり、ジアミンが、ジイソシアネートに添加される。スキーム１の工程（ｉ）と同じ例示的な試薬が、工程（ｉｖ）で用いられた。しかしながら、工程（ｖ）では、エチル基が、ポリマー構造中に、エチレンジアミンモノマーを用いて導入された。結果として得られるジイソシアネートを、次いで、さらなる量の工程（ｉｖ）からのジアミンと、複数の段階的添加で、工程（ｖｉ）において反応させる。工程（ｖｉ）で実行される段階的添加の数は、数平均整数値ｑを決定する。最後に、ポリマー伸長を、トリメトキシシリルプロピルアミンを用いて終了させた。
【0119】
例１－シリル末端ポリウレアの製造
４７０７．６７ｇのポリエーテルアミン（Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）、ポリオキシプロピレンジアミン）の容器に、１２４．２６ｇのイソホロンジイソシアネートを添加し、その間に７５°の温度で攪拌した。溶液を、連続的に混合し、サンプリングして、－ＮＣＯ結合濃度を、それがもはや検出されなくなるまで、監視した。さらなるイソシアネートが検出されなくなったときに、工程を、さらなる５９．０２ｇのイソホロンジイソシアネートの添加によって繰り返し、さらなるイソシアネートが検出されなくなるまで反応させた。このプロセスを、さらに２回、後のそれぞれの工程でそれぞれ２８．０４ｇ及び１３．３２ｇのイソホロンジイソシアネートで、繰り返した。すべてのジイソシアネートが反応したときに、６４．８６ｇの３－イソシアネートプロピルトリメトキシシランを反応容器に添加し、反応させて、シリル末端ポリウレアを形成した。２．８３ｇの（３－アミノプロピル）トリメトキシシランを添加して、任意の残留するイソシアネート種と反応させた。
４７０７．６７ｇのポリエーテルアミン（Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）、ポリオキシプロピレンジアミン）の容器に、１２４．２６ｇのイソホロンジイソシアネートを添加し、その間に７５°の温度で攪拌した。溶液を、連続的に混合し、サンプリングして、－ＮＣＯ結合濃度を、それがもはや検出されなくなるまで、監視した。さらなるイソシアネートが検出されなくなったときに、工程を、さらなる５９．０２ｇのイソホロンジイソシアネートの添加によって繰り返し、さらなるイソシアネートが検出されなくなるまで反応させた。このプロセスを、さらに２回、後のそれぞれの工程でそれぞれ２８．０４ｇ及び１３．３２ｇのイソホロンジイソシアネートで、繰り返した。すべてのジイソシアネートが反応したときに、６４．８６ｇの３－イソシアネートプロピルトリメトキシシランを反応容器に添加し、反応させて、シリル末端ポリウレアを形成した。２．８３ｇの（３－アミノプロピル）トリメトキシシランを添加して、任意の残留するイソシアネート種と反応させた。
【0120】
比較として、表１は、ポリマー組成物を示しており、これらでは、シリル末端ポリウレアは、上記の方法で、しかしながら過剰のポリエーテルアミンなしで形成され、イソホロンジイソシアネートの一回の添加のみを用いた。
【0121】
第１の試薬の、第２の試薬と比較したパーセントモル過剰は、下記の式を用いて算出される：
イソホロンジイソシアネートの一回添加に関する、又はイソホロンジイソシアネート添加のそれぞれの第１工程に関する式は、
イソホロンジイソシアネートの一回添加に関する、又はイソホロンジイソシアネート添加のそれぞれの第１工程に関する式は、
【0122】
【化10】
【0123】
残りの工程に関して、必要な場合には、イソホロンジイソシアネートのモルは、下記で算出される：
【0124】
【化11】
【0125】
式中、ｍポリエーテルアミンは、容器中に添加されたポリエーテルアミンの質量、ＡＴは、用いたポリエーテルアミンの、分析の材料証明で提供された、合計アミン含有量である。
【0126】
実施例２－粘着剤を有しない接着組成物（Ｆ１）の製造
９．９ｇの例１のシリル末端ポリウレアを含有する容器に、０．１ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシドを添加した。混合物を、５５℃にまで加熱し、ＰＥＴ基材上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。このフィルムを、８０℃の温度で、６分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿雰囲気中で、保持した。液体ポリウレアの薄層が、圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
９．９ｇの例１のシリル末端ポリウレアを含有する容器に、０．１ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシドを添加した。混合物を、５５℃にまで加熱し、ＰＥＴ基材上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。このフィルムを、８０℃の温度で、６分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿雰囲気中で、保持した。液体ポリウレアの薄層が、圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
【0127】
例３－粘着剤を有する接着組成物（Ｆ２）の製造
１９．８ｇのＡｒａｋａｗａ ＫＥ３１１粘着剤樹脂を有する容器を１２０℃に窒素雰囲気下において加熱した。加熱した樹脂に、７９．２ｇの実施例１のシリル末端ポリウレアを添加し、１２０℃で３時間にわたって、混合物が均一になるまで、攪拌した。そして、容器を、８０℃にまで冷却し、１ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシドを添加し、溶液を、ＰＥＴ基材の上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、６分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体ポリウレアの薄層が、圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
１９．８ｇのＡｒａｋａｗａ ＫＥ３１１粘着剤樹脂を有する容器を１２０℃に窒素雰囲気下において加熱した。加熱した樹脂に、７９．２ｇの実施例１のシリル末端ポリウレアを添加し、１２０℃で３時間にわたって、混合物が均一になるまで、攪拌した。そして、容器を、８０℃にまで冷却し、１ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシドを添加し、溶液を、ＰＥＴ基材の上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、６分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体ポリウレアの薄層が、圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
【0128】
例４－粘着剤を有する接着組成物（Ｆ３）の製造
３９．６ｇのＡｒａｋａｗａ ＫＥ３１１粘着剤樹脂を有する容器を１２０℃に窒素雰囲気下において加熱した。加熱した樹脂に、５９．４ｇの実施例１のシリル末端ポリウレアを添加し、１２０℃で３時間にわたって、混合物が均一になるまで、攪拌した。そして、容器を、８０℃にまで冷却し、１ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシドを添加し、溶液を、ＰＥＴ基材の上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、６分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体ポリウレアの薄層が、圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
３９．６ｇのＡｒａｋａｗａ ＫＥ３１１粘着剤樹脂を有する容器を１２０℃に窒素雰囲気下において加熱した。加熱した樹脂に、５９．４ｇの実施例１のシリル末端ポリウレアを添加し、１２０℃で３時間にわたって、混合物が均一になるまで、攪拌した。そして、容器を、８０℃にまで冷却し、１ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシドを添加し、溶液を、ＰＥＴ基材の上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、６分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体ポリウレアの薄層が、圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
【0129】
例５－粘着剤を有する接着組成物（Ｆ４）の製造
４９．５ｇのＡｒａｋａｗａ ＫＥ３１１粘着剤樹脂を有する容器を１２０℃に窒素雰囲気下において加熱した。加熱した樹脂に、４９．５ｇの実施例１のシリル末端ポリウレアを添加し、１２０℃で３時間にわたって、混合物が均一になるまで、攪拌した。そして、容器を、８０℃にまで冷却し、１ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシドを添加し、溶液を、ＰＥＴ基材の上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、６分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体ポリウレアの薄層が、圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
４９．５ｇのＡｒａｋａｗａ ＫＥ３１１粘着剤樹脂を有する容器を１２０℃に窒素雰囲気下において加熱した。加熱した樹脂に、４９．５ｇの実施例１のシリル末端ポリウレアを添加し、１２０℃で３時間にわたって、混合物が均一になるまで、攪拌した。そして、容器を、８０℃にまで冷却し、１ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシドを添加し、溶液を、ＰＥＴ基材の上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、６分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体ポリウレアの薄層が、圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
【0130】
ステンレス鋼プレート上での２０分の９０°剥離試験：
接着強度を、１８０°剥離試験によって、ステンレス鋼プレート上で、ＦＩＮＡＴ技術マニュアル、第６版、２００１で公開されているＦＩＮＡＴ法Ｎｏ．１に記載されているようにして、評価する。ＦＩＮＡＴは、自己接着性ラベルの製造業者及び転換業者のための国際連合である。この試験の原理を下記に示す。
接着強度を、１８０°剥離試験によって、ステンレス鋼プレート上で、ＦＩＮＡＴ技術マニュアル、第６版、２００１で公開されているＦＩＮＡＴ法Ｎｏ．１に記載されているようにして、評価する。ＦＩＮＡＴは、自己接着性ラベルの製造業者及び転換業者のための国際連合である。この試験の原理を下記に示す。
【0131】
矩形ストリップ（２５ｍｍ×１７５ｍｍ）の形態の試験試料を、硬化された上記で得た組成物でコーティングされたＰＥＴキャリアから切り出した。この試験試料を、その調製の後で、２４時間にわたって、２３℃の温度で、かつ５０％相対湿度雰囲気中に、保存する。そして、これを、その長さの２／３にわたって、ステンレス鋼プレートで構成される基材に固定する。得られたアセンブリを、２０分間にわたって、室温で静置する。そして、これを、引張試験機械に配置し、この機械は、自由端部として残されている矩形ストリップの末端部から出発して、ストリップを、９０°の角度で、かつ３００ｍｍ／分の分離速度で、剥離又は脱結合できる。この機械は、これらの条件下においてストリップが脱結合されるために必要な力を計測する。
【0132】
ループタック試験
矩形ストリップ（２５ｍｍ×１７５ｍｍ）の形態の試験試料を、硬化された上記で得た組成物でコーティングされたＰＥＴキャリアから切り出した。この試験試料を、その調製の後で、２４時間にわたって、２３℃の温度で、かつ５０％相対湿度雰囲気中に、保存する。このストリップの２つの末端部を結合し、それにより、ループを形成し、その接着表面が外側に向くようにする。２つの結合した末端部を、引張試験機械の可動式ジョーに配置し、この機械は、３００ｍｍ／分の変位速度を、垂直軸に沿って課すことができ、前後に動くことができる。垂直位置に配置されたループの下方部を、第一に、２５ｍｍ×３０ｍｍの水平ガラスプレートと、一辺あたり約２５ｍｍの平方領域にわたって接触させる。この接触が起こったあとで、ジョーの変位方向を逆向きにする。粘着性（タック）は、ループが完全にプレートから脱結合するために必要な力の最大値である。
矩形ストリップ（２５ｍｍ×１７５ｍｍ）の形態の試験試料を、硬化された上記で得た組成物でコーティングされたＰＥＴキャリアから切り出した。この試験試料を、その調製の後で、２４時間にわたって、２３℃の温度で、かつ５０％相対湿度雰囲気中に、保存する。このストリップの２つの末端部を結合し、それにより、ループを形成し、その接着表面が外側に向くようにする。２つの結合した末端部を、引張試験機械の可動式ジョーに配置し、この機械は、３００ｍｍ／分の変位速度を、垂直軸に沿って課すことができ、前後に動くことができる。垂直位置に配置されたループの下方部を、第一に、２５ｍｍ×３０ｍｍの水平ガラスプレートと、一辺あたり約２５ｍｍの平方領域にわたって接触させる。この接触が起こったあとで、ジョーの変位方向を逆向きにする。粘着性（タック）は、ループが完全にプレートから脱結合するために必要な力の最大値である。
【0133】
転がり球タックテスト（ローリングボールタックテスト）
パッチの粘着性を、ＰＳＴＣ－６試験法規格に適合するＣｈｅｍＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＲＢＴ－１００ランプを用いて決定した。ボールベアリングを、テスト基材として用いた。サンプルを切断して１５０ｍｍ×２５ｍｍ試験領域が提供されるようにし、ボールがストリップに沿って移動する距離を記録した。３計測の平均（ｎ＝３）は、統計的に強固な接着の値として許容された。
パッチの粘着性を、ＰＳＴＣ－６試験法規格に適合するＣｈｅｍＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＲＢＴ－１００ランプを用いて決定した。ボールベアリングを、テスト基材として用いた。サンプルを切断して１５０ｍｍ×２５ｍｍ試験領域が提供されるようにし、ボールがストリップに沿って移動する距離を記録した。３計測の平均（ｎ＝３）は、統計的に強固な接着の値として許容された。
【0134】
粘度
組成物の粘度を、ブルックフィールド粘度計を用いて、スピンドル番号２７及びＴｈｅｒｍｏｓｅｌを用いて決定した。８０℃での組成物を、事前加熱されたるつぼに添加した。それぞれの計測に１０．５ｇが必要であった。計測値を、機器によって、１分毎に、１０分間にわたって記録した。試験を、合致した結果が観察されるまで繰り返した。これらの１０回の合致した結果の平均を、計測されたバッチに関する粘度値として報告した。
組成物の粘度を、ブルックフィールド粘度計を用いて、スピンドル番号２７及びＴｈｅｒｍｏｓｅｌを用いて決定した。８０℃での組成物を、事前加熱されたるつぼに添加した。それぞれの計測に１０．５ｇが必要であった。計測値を、機器によって、１分毎に、１０分間にわたって記録した。試験を、合致した結果が観察されるまで繰り返した。これらの１０回の合致した結果の平均を、計測されたバッチに関する粘度値として報告した。
【0135】
レオロジー分析
レオロジー分析を、Ａｎｔｏｎ Ｐａｒｒ ＭＣＲ ３０２レオメータで、計測平行プレート構成（直径２５ｍｍ）で、２５℃において実行した。すべての振動掃引実験に関して、２５ｍｍ直径の硬化した接着性ディスクを用いた。振幅掃引計測を、ひずみ（％）範囲γ＝０．０１～７１０％を用いて、定常角周波数ω＝１０ｒａｄ／ｓで、実行した。周波数掃引実験を、角周波数範囲ω＝０．５～１００ｒａｄ／ｓで、かつ定常ひずみ（％）γ＝１．０％で実行した。少なくとも３計測（ｎ＝３）の平均を、統計的に強固な試行として許容した。
レオロジー分析を、Ａｎｔｏｎ Ｐａｒｒ ＭＣＲ ３０２レオメータで、計測平行プレート構成（直径２５ｍｍ）で、２５℃において実行した。すべての振動掃引実験に関して、２５ｍｍ直径の硬化した接着性ディスクを用いた。振幅掃引計測を、ひずみ（％）範囲γ＝０．０１～７１０％を用いて、定常角周波数ω＝１０ｒａｄ／ｓで、実行した。周波数掃引実験を、角周波数範囲ω＝０．５～１００ｒａｄ／ｓで、かつ定常ひずみ（％）γ＝１．０％で実行した。少なくとも３計測（ｎ＝３）の平均を、統計的に強固な試行として許容した。
【0136】
【表1】
【0137】
Ｆ４～Ｆ９は、不安定であった。すなわち、相分離が、１週間の室温での保存の後で、起こる。
【0138】
例６－種々の添加剤で調製された配合物
配合物Ｆ１０は、実施例１に従って、しかしながら追加のジイソシアネートなしで、調製されたシリル末端ポリウレアである。配合物Ｆ１１～Ｆ１５は、種々の量のイソホロンジイソシアネートが反応に添加され、それにより第１級アミンのイソシアネートに対するモル過剰が種々になっている組成物である。接着フィルムを、実施例２と同様にして形成した。
配合物Ｆ１０は、実施例１に従って、しかしながら追加のジイソシアネートなしで、調製されたシリル末端ポリウレアである。配合物Ｆ１１～Ｆ１５は、種々の量のイソホロンジイソシアネートが反応に添加され、それにより第１級アミンのイソシアネートに対するモル過剰が種々になっている組成物である。接着フィルムを、実施例２と同様にして形成した。
【0139】
【表2】
【0140】
上記データで見られるとおり、第１級アミンのモル過剰が減少するとともに、組成物の接着特性が増加する。粘着剤の不在にもかかわらず、同等の接着特性が達成される。さらに、組成物は安定である。
【0141】
【表3】
【0142】
上記のデータで見られるとおり、ジイソシアネートの、アミン含有反応器への添加速度は、得られる接着剤の剥離、タック性、及び粘度に影響する。
【0143】
【表4】
【0144】
表４中のデータで示されるように、本発明の組成物は、粘着剤の必要なく、多くの既存の経皮薬物パッチと同等の接着性を提供する。
【0145】
この新規な接着剤の主要な用途の１つは、経皮パッチの製造における使用なので、疑似薬物の、人間皮膚模造膜（Ｓｔｒａｔ－Ｍ）を通る浸透性を調べた。２つの異なる接着剤タイプ（粘着剤あり及びなし）で作製されたカンナビジオールパッチの浸透速度を比較した。図１及び２で見られるとおり、接着剤配合から粘着剤を除いたものは、人間皮膚模造膜を通る薬物の浸透性に影響しなかった。
【0146】
例７－シリル末端ポリウレア（カンナビジオールを有するＦ１４）
５ｇのカンナビジオール、２ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシド、１２ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテル、３ｇのオクタデカノールを、７８ｇのシリル末端ポリウレアを含有する容器に添加した。混合物を、８０℃で、１２０ｒｐｍで３０分間にわたって攪拌することによって均一化した。均一化された後で、混合物を、ＰＥＴ基材上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、５分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体混合物のフィルムは、添加剤とともにカンナビジオールを含有する圧力感受性接着剤へと架橋された。
５ｇのカンナビジオール、２ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシド、１２ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテル、３ｇのオクタデカノールを、７８ｇのシリル末端ポリウレアを含有する容器に添加した。混合物を、８０℃で、１２０ｒｐｍで３０分間にわたって攪拌することによって均一化した。均一化された後で、混合物を、ＰＥＴ基材上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、５分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体混合物のフィルムは、添加剤とともにカンナビジオールを含有する圧力感受性接着剤へと架橋された。
【0147】
例８－粘着剤を有するシリル末端ポリウレア（カンナビジオールを有するＦ３）
４６．８ｇの水素化ロジンエステル（Ａｒａｋａｗａ ＫＥ３１１）粘着剤樹脂及び３１．２ｇのシリル末端ポリウレアを有する容器を、１２０℃に、窒素雰囲気中で加熱した。混合物を、１２０ｒｐｍで３時間にわたって攪拌して、均一化した。そして、容器を８０℃に冷却した。５ｇのカンナビジオール、２ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシド、１２ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテル、３ｇのオクタデカノールを、７８ｇの均一化されたシリル末端ポリウレア及びＡｒａｋａｗａ ＫＥ３１１粘着剤樹脂を有する容器に添加した。混合物を、８０℃で、１２０ｒｐｍで、３０分間にわたって攪拌して、均一化した。均一化された後で、混合物を、ＰＥＴ基材上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、５分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体混合物のフィルムは、添加剤とともにカンナビジオールを含有する圧力感受性接着剤へと架橋された。
４６．８ｇの水素化ロジンエステル（Ａｒａｋａｗａ ＫＥ３１１）粘着剤樹脂及び３１．２ｇのシリル末端ポリウレアを有する容器を、１２０℃に、窒素雰囲気中で加熱した。混合物を、１２０ｒｐｍで３時間にわたって攪拌して、均一化した。そして、容器を８０℃に冷却した。５ｇのカンナビジオール、２ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシド、１２ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテル、３ｇのオクタデカノールを、７８ｇの均一化されたシリル末端ポリウレア及びＡｒａｋａｗａ ＫＥ３１１粘着剤樹脂を有する容器に添加した。混合物を、８０℃で、１２０ｒｐｍで、３０分間にわたって攪拌して、均一化した。均一化された後で、混合物を、ＰＥＴ基材上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、５分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体混合物のフィルムは、添加剤とともにカンナビジオールを含有する圧力感受性接着剤へと架橋された。
【0148】
例９－合成膜での浸透実験
０．５ｃｍ２サンプルディスクを上記配合物の母ロールから切り出し、Ｓｔｒａｔ－Ｍ（商標）膜に付着させた。得られた試験試料を、拡散セル（Ｆｒａｎｚセル）内に配置して、Ｓｔｒａｔ－Ｍ（商標）膜を通って浸透したカンナビジオールの量を、２４時間にわたって計測した。受容溶液及び拡散セルは、３６℃で保持した。受容溶液サンプルを、拡散セルから一定間隔で取得し、ＨＰＬＣ機器で、検証済みの方法を用いて分析した。図１参照。
０．５ｃｍ２サンプルディスクを上記配合物の母ロールから切り出し、Ｓｔｒａｔ－Ｍ（商標）膜に付着させた。得られた試験試料を、拡散セル（Ｆｒａｎｚセル）内に配置して、Ｓｔｒａｔ－Ｍ（商標）膜を通って浸透したカンナビジオールの量を、２４時間にわたって計測した。受容溶液及び拡散セルは、３６℃で保持した。受容溶液サンプルを、拡散セルから一定間隔で取得し、ＨＰＬＣ機器で、検証済みの方法を用いて分析した。図１参照。
【0149】
例１０－シリル末端ポリウレア（バレニクリンを有するＦ１４）
０．１５ｇのバレニクリン、０．２ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシド、０．３ｇのプロピレングリコール、０．５ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテル、０．５ｇのジメチルスルホキシドを、８．３５ｇのシリル末端ポリウレアを含有する容器に添加した。混合物を、８０℃で、１２０ｒｐｍで、３０分間にわたって攪拌して均一化した。均一化された後で、混合物を、ＰＥＴ基材上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、５分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体混合物のフィルムは、添加剤とともにバレニクリンを含有する圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
０．１５ｇのバレニクリン、０．２ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシド、０．３ｇのプロピレングリコール、０．５ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテル、０．５ｇのジメチルスルホキシドを、８．３５ｇのシリル末端ポリウレアを含有する容器に添加した。混合物を、８０℃で、１２０ｒｐｍで、３０分間にわたって攪拌して均一化した。均一化された後で、混合物を、ＰＥＴ基材上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、５分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体混合物のフィルムは、添加剤とともにバレニクリンを含有する圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
【0150】
例１１－粘着剤を有するシリル末端ポリウレア（バレニクリンを有するＦ４）
４．１７５ｇの水素化ロジンエステル（Ａｒａｋａｗａ ＫＥ３１１）粘着剤樹脂、及び４．１７５ｇのシリル末端ポリウレアを有する容器を、１２０℃に、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を、１２０ｒｐｍで３時間にわたって攪拌して均一化した。そして、容器を８０℃に冷却した。０．１５ｇのバレニクリン、０．２ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシド、０．３ｇのプロピレングリコール、０．５ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテル、０．５ｇのジメチルスルホキシドを、８．３５ｇのシリル末端ポリウレアを有する容器に添加した。今や８．３５ｇの均一化されたシリル末端ポリウレアを有する容器に、水素化ロジンエステル（Ａｒａｋａｗａ ＫＥ３１１）粘着剤樹脂を添加した。混合物を、８０℃で、１２０ｒｐｍで３０分間にわたって攪拌して均一化した。均一化された後に、混合物を、ＰＥＴ基材上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、５分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体混合物のフィルムは、添加剤とともにバレニクリンを含有する圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
４．１７５ｇの水素化ロジンエステル（Ａｒａｋａｗａ ＫＥ３１１）粘着剤樹脂、及び４．１７５ｇのシリル末端ポリウレアを有する容器を、１２０℃に、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を、１２０ｒｐｍで３時間にわたって攪拌して均一化した。そして、容器を８０℃に冷却した。０．１５ｇのバレニクリン、０．２ｇのチタン（ＩＶ）ブトキシド、０．３ｇのプロピレングリコール、０．５ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテル、０．５ｇのジメチルスルホキシドを、８．３５ｇのシリル末端ポリウレアを有する容器に添加した。今や８．３５ｇの均一化されたシリル末端ポリウレアを有する容器に、水素化ロジンエステル（Ａｒａｋａｗａ ＫＥ３１１）粘着剤樹脂を添加した。混合物を、８０℃で、１２０ｒｐｍで３０分間にわたって攪拌して均一化した。均一化された後に、混合物を、ＰＥＴ基材上で、加熱ブレードの下を通過させることによって、１３０ミクロンの薄フィルムとして、キャストした。フィルムを、８０℃の温度で、５分間にわたって、５０％超の相対湿度を有する高湿度雰囲気中で保持した。液体混合物のフィルムは、添加剤とともにバレニクリンを含有する圧力感受性接着剤の形態へと架橋された。
【0151】
例１２－ヒト皮膚での浸透実験
０．５ｃｍ２サンプルディスクを、上記配合物の母ロールから切り出し、７５０μｍのヒト皮膚に付着させた。得られた試験試料を、拡散セル（Ｆｒａｎｚセル）内に配置して、ヒト皮膚を通って浸透したバレニクリンの量を、２４時間にわたって計測した。受容溶液及び拡散セルは、３６℃で保持した。受容溶液サンプルを、拡散セルから一定間隔で取得し、ＨＰＬＣ機器で、検証済みの方法を用いて分析した。図２参照。
０．５ｃｍ２サンプルディスクを、上記配合物の母ロールから切り出し、７５０μｍのヒト皮膚に付着させた。得られた試験試料を、拡散セル（Ｆｒａｎｚセル）内に配置して、ヒト皮膚を通って浸透したバレニクリンの量を、２４時間にわたって計測した。受容溶液及び拡散セルは、３６℃で保持した。受容溶液サンプルを、拡散セルから一定間隔で取得し、ＨＰＬＣ機器で、検証済みの方法を用いて分析した。図２参照。
【0152】
例１３－Ｓ－ＰＵＲＥ合成
本発明に係る追加的な接着組成物を、下記に記載するようにして調製した。Ｓ－ＰＵＲＥは、本発明の接着剤の商品名である。
本発明に係る追加的な接着組成物を、下記に記載するようにして調製した。Ｓ－ＰＵＲＥは、本発明の接着剤の商品名である。
【0153】
Ｓ－ＰＵＲＥ Ｄ５．０の合成
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流速２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（２３５．７９ｇ、１．１９ｍｏｌ、０．９９等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（１０．３０ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０５等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流速２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（２３５．７９ｇ、１．１９ｍｏｌ、０．９９等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（１０．３０ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０５等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
【0154】
Ｓ－ＰＵＲＥ Ｄ５．１の合成
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流速２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から１５分にわたって反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（１３４．４５ｇ、０．７０ｍｏｌ、０．５９等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（５．８７ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．０３等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流速２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から１５分にわたって反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（１３４．４５ｇ、０．７０ｍｏｌ、０．５９等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（５．８７ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．０３等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
【0155】
Ｓ－ＰＵＲＥ Ｄ５．２の合成
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流量２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２７．４３ｇ、０．１２ｍｏｌ、０．１０等量）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（８６．３２ｇ、０．４７ｍｏｌ、０．４０等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（３．７７ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．０２等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流量２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２７．４３ｇ、０．１２ｍｏｌ、０．１０等量）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（８６．３２ｇ、０．４７ｍｏｌ、０．４０等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（３．７７ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．０２等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
【0156】
Ｓ－ＰＵＲＥ Ｄ５．３の合成
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流量２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加からから工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２７．４３ｇ、０．１２ｍｏｌ、０．１０等量）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（１３．０３ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０５等量）の第４の添加を、流量２．５ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（６３．４６ｇ、０．３５ｍｏｌ、０．３０等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（２．７７ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流量２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加からから工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２７．４３ｇ、０．１２ｍｏｌ、０．１０等量）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（１３．０３ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０５等量）の第４の添加を、流量２．５ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（６３．４６ｇ、０．３５ｍｏｌ、０．３０等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（２．７７ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
【0157】
Ｓ－ＰＵＲＥ Ｄ５．４の合成
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流量２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加からから工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２７．４３ｇ、０．１２ｍｏｌ、０．１０等量）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（１３．０３ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０５等量）の第４の添加を、２．５ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（６．１９ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．０３等量）の第５の添加を、流量１．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（５２．６０ｇ、０．３０ｍｏｌ、０．２５等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（２．３０ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流量２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加からから工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２７．４３ｇ、０．１２ｍｏｌ、０．１０等量）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（１３．０３ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０５等量）の第４の添加を、２．５ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（６．１９ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．０３等量）の第５の添加を、流量１．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（５２．６０ｇ、０．３０ｍｏｌ、０．２５等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（２．３０ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
【0158】
Ｓ－ＰＵＲＥ Ｄ５．５の合成
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流量２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２７．４３ｇ、０．１２ｍｏｌ、０．１０等量）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（１３．０３ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０５等量）の第４の添加を、流量２．５ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（６．１９ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．０３等量）の第５の添加を、流量１．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２．９４ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）の第６の添加を、流量０．６ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（４７．４４ｇ、０．２８ｍｏｌ、０．２４等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（２．０７ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流量２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２７．４３ｇ、０．１２ｍｏｌ、０．１０等量）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（１３．０３ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０５等量）の第４の添加を、流量２．５ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（６．１９ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．０３等量）の第５の添加を、流量１．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２．９４ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）の第６の添加を、流量０．６ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（４７．４４ｇ、０．２８ｍｏｌ、０．２４等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（２．０７ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
【0159】
Ｓ－ＰＵＲＥ Ｄ５．６の合成
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流量２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２７．４３ｇ、０．１２ｍｏｌ、０．１０等量）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（１３．０３ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０５等量）の第４の添加を、流量２．５ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（３．０９ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）の第５の添加を、流量０．６ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（５８．０４ｇ、０．３３ｍｏｌ、０．２８等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（２．５３ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４７００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１等量）を、反応容器中に投入し、８５＋－２℃に、乾燥窒素下で、初期攪拌速度１２０ｒｐｍで加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２１．５８ｇ、０．５５ｍｏｌ、０．４７等量）を、計量ポンプを用いて、流量２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（５７．７５ｇ、０．２６ｍｏｌ、０．２２等量）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２７．４３ｇ、０．１２ｍｏｌ、０．１０等量）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（１３．０３ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０５等量）の第４の添加を、流量２．５ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（３．０９ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）の第５の添加を、流量０．６ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（５８．０４ｇ、０．３３ｍｏｌ、０．２８等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（２．５３ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
【0160】
Ｓ－ＰＵＲＥ Ｄ６．２Ａの合成 －比較
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４４６３．１ｇ、１．１２ｍｏｌ）とＪｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－２０００（商標）（アミン含有量：１．０１、２４０．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）の９０：２０モル比の混合物を、反応容器中に投入し、８５℃＋－２℃に、乾燥窒素下で、攪拌速度１２０ｒｐｍで、加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２８．２８ｇ、０．７２ｍｏｌ、０．５８等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）を、計量ポンプを用いて、流速２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（６０．９３ｇ、０．３４ｍｏｌ、０．２７等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２８．９４ｇ、０．１６ｍｏｌ、０．１３等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（１３．７５ｇ、０．０８ｍｏｌ、０．０６等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）の第４の添加を、流量２．５ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（６．５３ｇ、０．０４ｍｏｌ、０．０３等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）の第５の添加を、流量１．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（５５．５０ｇ、０．２７ｍｏｌ、０．２２等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（２．４２ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）（アミン含有量：０．４９、４４６３．１ｇ、１．１２ｍｏｌ）とＪｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－２０００（商標）（アミン含有量：１．０１、２４０．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）の９０：２０モル比の混合物を、反応容器中に投入し、８５℃＋－２℃に、乾燥窒素下で、攪拌速度１２０ｒｐｍで、加熱した。必要な温度に到達したあとで、攪拌速度を１８０ｒｐｍに増加し、ＩＰＤＩ（１２８．２８ｇ、０．７２ｍｏｌ、０．５８等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）を、計量ポンプを用いて、流速２０ｍＬ／分で添加し、添加が５分と７分の間であるようにした。混合物を、ＩＰＤＩ添加の開始から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（６０．９３ｇ、０．３４ｍｏｌ、０．２７等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）の第２の添加を、流量１１ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（２８．９４ｇ、０．１６ｍｏｌ、０．１３等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）の第３の添加を、流量５．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（１３．７５ｇ、０．０８ｍｏｌ、０．０６等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）の第４の添加を、流量２．５ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＤＩ（６．５３ｇ、０．０４ｍｏｌ、０．０３等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）の第５の添加を、流量１．２ｍＬ／分で、添加が４分と６分の間に起こるようにして行った。混合物を、ＩＰＤＩの添加から工程全体が１５分を要するようにして、反応させた。そして、ＩＰＴＭＳ（５５．５０ｇ、０．２７ｍｏｌ、０．２２等量、ポリ（エーテルアミン）の合計モルに対する値）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、ＩＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最後に、ＡＰＴＭＳ（２．４２ｇ、０．０１ｍｏｌ、０．０１等量）を、シリンジを用いてバルクで添加し、反応が、再び、ＡＰＴＭＳの添加から２０分間にわたって進行するようにした。最終生成物を、ＦＴ－ＩＲによって分析して、残留イソシアネート基の不在を確認し、窒素ブランケット下で保存した。
【0161】
Ｄ４０００：ＩＰＤＩの種々の組成及び比を、下記にまとめる。
【0162】
【表5】
【0163】
表５：Ｓ－ＰＵＲＥ接着組成物を調製するための条件
【0164】
例１４－接着パッチの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシド触媒（１％）を、上記のＳ－ＰＵＲＥ組成物の代表量に添加し、得られた混合物を、ＲＫ Ｋ－コントロールコーターセットを用いて、８０℃で、Ｋバーを用いて広げた。得られたパッチを、１．５分の流れ及び更なる３．５分の加熱に供して、プレポリマーの硬化を誘導した。硬化を、５分の合計時間の後で評価した。
チタン（ＩＶ）ブトキシド触媒（１％）を、上記のＳ－ＰＵＲＥ組成物の代表量に添加し、得られた混合物を、ＲＫ Ｋ－コントロールコーターセットを用いて、８０℃で、Ｋバーを用いて広げた。得られたパッチを、１．５分の流れ及び更なる３．５分の加熱に供して、プレポリマーの硬化を誘導した。硬化を、５分の合計時間の後で評価した。
【0165】
例１５－振幅掃引実験
下記の表は、貯蔵弾性率（Ｇ´）プラトーでのひずみ（％）（＞３０％）範囲を示す。高いひずみ（％）で、サンプルの滑りが観察され、粘弾性特性を更に計測することはできなかった。結果を図３に示し、下記の表６に示す。
下記の表は、貯蔵弾性率（Ｇ´）プラトーでのひずみ（％）（＞３０％）範囲を示す。高いひずみ（％）で、サンプルの滑りが観察され、粘弾性特性を更に計測することはできなかった。結果を図３に示し、下記の表６に示す。
【0166】
【表6】
【0167】
パッチ厚みの効果は、９９２２（１３０μｍ）＞９９４２（５０μｍ）で調べた。周波数掃引実験を、（すでに見いだされたＬＶＥＲ領域によって決定される）定常ひずみ（％）γ＝１．０％で実行した。予期されるように、結果が示すところでは、厚みにおける増加は、比較的高いＧ´をもたらし、これは、比較的硬くかつ比較的弾性のある材料であることを示す。厚みにおける差異にもかかわらず、サンプルは、ω＝１００ｒａｄ／ｓまで同様の粘弾性プロファイルを示し、Ｇ´の値は、Ｇ´´の値とほぼ同様である。Ｇ´値における連続的な増加は、変形の頻度の増加によって現れ、これは、ポリマー絡み合いの存在に帰属する。Ｓ－ＰＵＲＥ Ｄ５．２及びＤ５．３配合に関する結果を、図４及び５にそれぞれ示す。
【0168】
種々の平均架橋間分子量（Ｍｃ）の効果を、種々の分子量を有するポリマーから形成した配合物を分析することによって調査した。最初に、粘度計を用いて、分子量における差異を評価した。比較的高いＩＰＤＩ対Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標）Ｄ４０００比から形成されたポリマーは、段階的成長重合プロセスの間に比較的長いポリマー鎖を有しており、これは、比較的高い平均分子量をもたらし、したがって、比較的高い粘度をもたらす。結果を、図６に示す。
【0169】
周波数掃引試験を、異なるＳ－ＰＵＲＥ変形態様において、９９４２（５０μｍ）の厚みで実行した。図７の結果は、比較的分子量の高いＳ－ＰＵＲＥ変形態様が、比較的低いＧ´値を有していることを示し、これは、比較的柔らかく、比較的濡れ性が高く、かつしたがって比較的高い接着表面であることを示す。一般に、ポリマーの平均分子量は、平均架橋間分子量（Ｍｃ）に類似することが予期され、これの増加は、比較的低い架橋密度をもたらす。Ｄ５．０は、定常的なレオロジープロファイルを示し、Ｇ´値は、角周波数の増加によってプラトーに達した。これは残りの配合物とは対照的であり、これらでは、Ｇ´は、変位の周波数によって増加し続け、ポリマーの絡み合い及び比較的高い平均分子量の結果である。さらに、Ｄ５．５は、比較的高い分子量を有しており、最も低いＧ´及びＧ´´を示した。これらの値は、～１．１の周波数で交差し、接着剤が粘性流体に変化し、Ｇ´´が、Ｇ´を超えつづける。これは、ｔａｎδの値によっても示され、Ｄ５．５に関して＞１であり、比較的低い分子量Ｓ－ＰＵＲＥ変形態様に関して比較的低く＜１であり、これらは、比較的高い粘弾性のタイプの特性を示した（図８）。
【0170】
Ｇ´及びＧ´´の、高い角周波数での異なる傾向は、図９で示され、分子量における増加が、２つの値を、「平行」な様式で、互いに近づけ、しかしながら、交差して流体状の状態に変化しない。Ｇ´値の全体的なチャートを、低い角周波数（接着性を示す）及び高い角周波数（剥離を示す）で、図１０に示す。
【0171】
温度の影響を、Ｄ．５．３ ９９４２サンプルに関しても、それらの根粘弾性挙動を２５℃と３７℃で比較することによって調査した。結果を、図１１に示す。温度における増加は、Ｇ´及びＧ´´値の両方を低下させることによって、粘弾性特性に影響しうる。温度上昇にも関わらず、粘弾性プロファイルは、同一のままであり、高い角周波数においてＧ´はＧ´´に接近し、交差することはなく、これは、実験周波数において共有架橋ネットワークは破壊されないことを示す。温度の増加によるＧ´における減少は、ポリマー鎖の比較的大きい自由体積に帰属され、これは、それらに、水素結合の熱破壊とともに、比較的高い移動性を与える。
【0172】
最後に、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－４０００（商標）及びＪｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ－２０００（商標）の混合物を含有するＳ－ＰＵＲＥ配合物（Ｄ６．２Ａ）を、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標）Ｄ４０００を含有するもの（Ｄ５．２）と、同じ厚さ（９９４２）で、比較した。周波数掃引結果は、Ｄ６．２が、鎖あたりの比較的多いウレア部分の結果として、比較的良好な接着性を有していた。高い角周波数で、Ｄ６．２ＡのＧ´値は、比較的高く、これは、Ｄ５．２よりも高い剥離強度を示す。
【0173】
まとめた結果を、下記の表７及び８に示す。
【0174】
【表7】
【0175】
【表8】
【0176】
Ｇ´及びＧ´´の値に基づいて、粘弾性ウィンドウは、０．０１と０．０５ｒａｄ／ｓで達成された（図１３（ａ）及び（ｂ））。粘弾性ウィンドウに関して下記の座標を用いた：Ｇ´：Ｇ´´＝＞（１００、０．５）、（１００、１００）、（０．５、０．５）及び（０．５、１００）又は（１００、０．０１）、（１００、１００）、（０．０１、０．０１）及び（０．０１、１００）。接着剤のタイプを評価するために、粘弾性ウィンドウを、Ｃｈａｎｇ粘弾性ウィンドウ及び良好な接着性に関するダールキスト基準に対して、比較した。０．５ｒａｄ／ｓの周波数は、皮膚上で接着剤が受ける変位に等しい。
【0177】
図１３（ａ）及び（ｂ）によれば、すべてのＳ－ＰＵＲＥ変形態様が、良好なＰＳＡに関するダールキスト基準を満たし、良好な接触効率を有する。驚くべきことに、分子量が増加すると（５．０＝＞５．５）、粘弾性ウィンドウが、下左のクアドラント３に移動し、これは、医療用途のための取り外し可能ＰＳＡに特徴的であり、低いＧ´を特徴とし、その大部分は、Ｃｈａｎｇウィンドウの範囲を超える。
【0178】
Ｓ－ＰＵＲＥ組成物に関する接着性及び転がり球タック試験を評価し、下記の表９並びに図１４及び１５に示す。
【0179】
【表9】
【0180】
パッチをステンレス鋼表面から剥がすために要する力は、添加されるＩＰＤＩの量の増加（Ｄ５．０からＤ５．５へ）によって増加する。結果が示すところでは、９０°剥離接着試験は、異なるＳ－ＰＵＲＥ配合物を区別するための方法として用いることができる。ボールがランプを出た後で移動した平均距離は、粘着性の増加とともに減少する。添加されるＩＰＤＩの量が高いほど、Ｓ－ＰＵＲＥのタック性が比較的大きくなり、ボールの移動距離が小さくなる。しかしながら、Ｓ－ＰＵＲＥの変形態様の間のタック性における差異は、Ｓ－ＰＵＲＥ変形態様を区別するためにこのパラメータを用いることができるほどに十分に大きくはなかった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13a】
【図13b】
【図14】
【図15】
【国際調査報告】