▶ メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-12
(54)【発明の名称】ハロゲン置換のピリダジノン系化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240905BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240905BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240905BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240905BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 116
C07D471/04 CSP
A61K31/519
A61P13/12
A61P43/00 111
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024515531
(86)(22)【出願日】2022-09-09
(85)【翻訳文提出日】2024-03-08
(86)【国際出願番号】 CN2022118212
(87)【国際公開番号】W WO2023036312
(87)【国際公開日】2023-03-16
(31)【優先権主張番号】202111064358.7
(32)【優先日】2021-09-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210119219.8
(32)【優先日】2022-02-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516304780
【氏名又は名称】メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000578
【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ジャン シン
(72)【発明者】
【氏名】マオ チンファ
(72)【発明者】
【氏名】ユー タオ
(72)【発明者】
【氏名】ウー チョンドゥア
(72)【発明者】
【氏名】チェン シューフイ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZC02
4C086ZC41
(57)【要約】
ハロゲン置換のピリダジノン系化合物及びその使用であり、具体的には式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化1】
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｎ（ＯＣＨ３）－、
【化2】
【化3】
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキル－Ｃ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキル－Ｃ１－３アルコキシは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
構造単位
【化4】
【化5】
環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｃにより置換され、
環Ｃは、６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ２－３アルケニルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ２－３アルケニルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のハロゲンにより置換され、
条件は下記の通りである：
１）Ｒ１がＣｌであり、環Ａが
【化6】
２）Ｒ１がＣｌであり、環Ａが
【化7】
【請求項2】
Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３及び－ＣＨ＝ＣＨ２から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３及び－ＣＨ＝ＣＨ２は、それぞれ独立して、任意選択で１、２、又は３個のハロゲンにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３及び－ＣＦ＝ＣＨ２から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｎ（ＯＣＨ３）－、【化8】
【化9】
【請求項5】
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｎ（ＯＣＨ３）－、【化10】
【請求項6】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３和ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ３は、それぞれ独立して、任意選択で１、２、又は３個のＲｂにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
環Ｂは、フェニル、チエニル及びピリジルから選択され、前記フェニル、チエニル及びピリジルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｃにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
環Ｂは、【化11】
【請求項10】
環Ｃは、ピリジル及びピリミジニルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
【請求項11】
環Ａは【化12】
【請求項12】
下記の式から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化13】
ｎは、０、１、２及び３から選択され、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒｃ、Ｌ及び環Ａは、請求項１～１１のいずれか一項に定義された通りである。）
【請求項13】
下記の式から選択される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化14】
【請求項14】
下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化15】
【請求項15】
下記の式から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。【化16】
【請求項16】
ＴＲＰＣ５阻害剤関連薬物における請求項１～１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１１０６４３５８．７、出願日は２０２１年０９月１０日であり、
ＣＮ２０２２１０１１９２１９．８、出願日は２０２２年０２月０８日である。
ＣＮ２０２１１１０６４３５８．７、出願日は２０２１年０９月１０日であり、
ＣＮ２０２２１０１１９２１９．８、出願日は２０２２年０２月０８日である。
【0002】
［技術分野］
本発明は、ハロゲン置換のピリダジノン系化合物及びその使用に関し、具体的には式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、ハロゲン置換のピリダジノン系化合物及びその使用に関し、具体的には式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【0003】
［背景技術］
２０１７年、世界中の慢性腎臓病（ＣＫＤ）の患者は７億人近くに達し、世界人口の９．１％を占めていた。このうち中国は約１億３２００万人であった。２０１７年、ＣＫＤとそれに起因する心血管疾患が原因で合計２６０万人が死亡し、世界全体の死亡者数の４．６％を占めていた。過去３０年近くで、がんは１４．９％、慢性閉塞性肺疾患は４１．３％、心血管疾患は３０．４％などの他の非伝染性疾患の死亡率は大幅に減少したが、ＣＫＤは同様の減少を示さず、死亡率は＋２．８％に変化した。２０４０年までに、ＣＫＤは２２０～４００万人の死亡を引き起こすと予想されている。
２０１７年、世界中の慢性腎臓病（ＣＫＤ）の患者は７億人近くに達し、世界人口の９．１％を占めていた。このうち中国は約１億３２００万人であった。２０１７年、ＣＫＤとそれに起因する心血管疾患が原因で合計２６０万人が死亡し、世界全体の死亡者数の４．６％を占めていた。過去３０年近くで、がんは１４．９％、慢性閉塞性肺疾患は４１．３％、心血管疾患は３０．４％などの他の非伝染性疾患の死亡率は大幅に減少したが、ＣＫＤは同様の減少を示さず、死亡率は＋２．８％に変化した。２０４０年までに、ＣＫＤは２２０～４００万人の死亡を引き起こすと予想されている。
【0004】
蛋白尿は腎臓病の一般的な症状の一つであり、腎臓組織の損傷により、慢性腎臓病のほとんどの患者は初期段階で尿蛋白の症状を示す。蛋白尿の形成は、糸球体のバリア機能と密接に関連している。糸球体ろ過膜のろ過効果と尿細管の再吸収効果により、健康な人の尿中のタンパク質（主に分子量の小さなタンパク質を指す）の含有量は非常に少なく（１日の排泄量は１５０ｍｇ未満である）、糸球体ろ過膜のろ過効果が障害され、尿細管の再吸収効果が阻害されと、尿中に大量のタンパク質が排泄され、尿蛋白の含有量が３．５ｇ／２４ｈ以上の場合、大量蛋白尿と呼ぶ。タンパク質の漏出が長期間続くと、腎不全につながる可能性がある。従って、タンパク尿を治療又は軽減し、腎臓病の発症リスクを軽減するには、より効果的な方法が必要である。
【0005】
イオンチャネルのＴＲＰスーパーファミリーは腎臓生理学において非常に重要である。ＴＲＰチャネルは通常、高いＣａ２＋透過性を持つ非選択性カチオンチャネルである。配列相同性に基づいて、ＴＲＰスーパーファミリーはさらにＴＲＰＣ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＭＬ、及びＴＲＰＰの六つのサブファミリー機能に分けられる。いくつかのＴＲＰタンパク質：ＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ４、ＴＲＰＣ５、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＲＰＭ２、ＴＲＰＭ３、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ６及びＰＫＤ２が腎臓の様々な細胞で発現していることが報告されている。有足細胞（ｐｏｄｏｃｙｔｅ）、即ち腎臓の糸球体上皮細胞は、糸球体基底膜（ＧＢＭ）の外側に付着し、血管内皮細胞及び糸球体基底膜とともに、糸球体血液ろ過障壁を形成している。有足細胞で発現するＴＲＰＣ５は主にＣａ２＋の流入を媒介し、Ｒａｓ関連タンパク質１（Ｒａｃ１）シグナルの活性化によりＴＲＰＣ５が有足細胞の細胞膜表面に移動し、アンジオテンシンＩＩ １型受容体（ＡＴ１Ｒ）によってイオンチャネルが活性化されるようにし、活性化されたイオンチャネルは、有足細胞へのＣａ２＋の一過性の流入を引き起こし、有足細胞内のＲａｃ１をさらに活性化させ、アクチン骨格構造のリモデリングを誘発し、損傷後の有足細胞を糸球体基底膜から解離させ、脱落した有足細胞は糸球体のろ過速度に影響を与え、蛋白尿を引き起こす。ＴＲＰＣ５ノックアウト、又はＭＬ２０４やＡＣ１９０３などの阻害剤による阻害は、ＬＰＳ誘発性尿蛋白を有意に減少させ、硫酸プロタミン誘発性有足細胞の損傷を阻害し、有足細胞の細胞骨格のリモデリングを保護する。従って、ＴＲＰＣ５は腎臓病の潜在的な治療標的となる。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0007】
【化1】
【0008】
ただし、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｎ（ＯＣＨ３）－、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｎ（ＯＣＨ３）－、
【0009】
【化2】
【0010】
【化3】
【0011】
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキル－Ｃ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキル－Ｃ１－３アルコキシは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
構造単位
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキル－Ｃ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキル－Ｃ１－３アルコキシは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
構造単位
【0012】
【化4】
【0013】
【化5】
【0014】
環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｃにより置換され、
環Ｃは、６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ２－３アルケニルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ２－３アルケニルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のハロゲンにより置換され、
条件は下記の通りである：
１）Ｒ１がＣｌであり、環Ａが
環Ｃは、６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ２－３アルケニルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ２－３アルケニルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のハロゲンにより置換され、
条件は下記の通りである：
１）Ｒ１がＣｌであり、環Ａが
【0015】
【化6】
【0016】
２）Ｒ１がＣｌであり、環Ａが
【0017】
【化7】
【0018】
本発明のいくつかの態様において、上記の５～６員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールの「ヘテロ」は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を表す。
【0019】
本発明のいくつかの態様において、上記のＲｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３及び－ＣＨ＝ＣＨ２から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３及び－ＣＨ＝ＣＨ２は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のハロゲンにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0020】
本発明のいくつかの態様において、上記のＲｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３及び－ＣＦ＝ＣＨ２から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0021】
本発明のいくつかの態様において、上記のＬは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｎ（ＯＣＨ３）－、
【0022】
【化8】
【0023】
【化9】
【0024】
本発明のいくつかの態様において、上記のＬは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｎ（ＯＣＨ３）－、
【0025】
【化10】
【0026】
本発明のいくつかの態様において、上記のＬは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記のＬは、－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記のＬは、－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0027】
本発明のいくつかの態様において、上記のＬは、
【0028】
【化11】
【0029】
本発明のいくつかの態様において、上記のＬは、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｎ（ＯＣＨ３）－及び
【0030】
【化12】
【0031】
本発明のいくつかの態様において、上記のＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ３は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0032】
本発明のいくつかの態様において、上記のＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0033】
本発明のいくつかの態様において、上記のＲ２は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0034】
本発明のいくつかの態様において、上記のＲ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0035】
本発明のいくつかの態様において、上記のＲ２は、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ２から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記のＲ２は、Ｈから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記のＲ２は、Ｈから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0036】
本発明のいくつかの態様において、上記のＲ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ａは、
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ａは、
【0037】
【化13】
【0038】
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ａは、
【0039】
【化14】
【0040】
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ｂは、フェニル、チエニル及びピリジルから選択され、前記フェニル、チエニル及びピリジルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｃにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0041】
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ｂは、
【0042】
【化15】
【0043】
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ｂは、
【0044】
【化16】
【0045】
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ｂは、
【0046】
【化17】
【0047】
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ｂは、
【0048】
【化18】
【0049】
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ｂは、
【0050】
【化19】
【0051】
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ｂは、
【0052】
【化20】
【0053】
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ｂは、
【0054】
【化21】
【0055】
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ｃは、ピリジル及びピリミジニルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ｃは、ピリミジニルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の環Ｃは、ピリミジニルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0056】
本発明のいくつかの態様において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。
【0057】
【化22】
【0058】
ただし、
ｎは、０、１、２及び３から選択され、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒｃ、Ｌ及び環Ａは本発明に定義された通りである。
ｎは、０、１、２及び３から選択され、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒｃ、Ｌ及び環Ａは本発明に定義された通りである。
【0059】
本発明のいくつかの態様において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。
【0060】
【化23】
【0061】
ただし、Ｒ１、Ｒ３及びＲｃは本発明に定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【0062】
【化24】
【0063】
ただし、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｎ（ＯＣＨ３）－、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＦ２－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－Ｎ（ＯＣＨ３）－、
【0064】
【化25】
【0065】
【化26】
【0066】
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキル－Ｃ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキル－Ｃ１－３アルコキシは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
環Ａは、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキル－Ｃ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキル－Ｃ１－３アルコキシは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
環Ａは、
【0067】
【化27】
【0068】
環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｃにより置換され、
環Ｃは、６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ２－３アルケニルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ２－３アルケニルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のハロゲンにより置換され、
条件は下記の通りである：
１）Ｒ１がＣｌであり、環Ａが
環Ｃは、６員ヘテロアリールから選択され、
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ２から選択され、
Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ２－３アルケニルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ２－３アルケニルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のハロゲンにより置換され、
条件は下記の通りである：
１）Ｒ１がＣｌであり、環Ａが
【0069】
【化28】
【0070】
Ｒ１がＣｌであり、環Ａが
【0071】
【化29】
【0072】
本発明の更なるいくつかの態様は、上記の変量の任意の組み合わせにより形成される。
本発明は、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0073】
【化30】
本発明のいくつかの態様において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。
【0074】
【化31】
【0075】
［発明の効果］
本発明の化合物は、ＴＲＰＣ５に対して有意な阻害効果を有し、ラットにおいて良好な薬物動態特性を示し、且つ本発明の化合物は腎臓、肝臓における分布が多く、脳における分布が少ない。また、ラット高血圧腎不全モデルの尿中アルブミンのレベルを有意に低下させることができ、ラット高血圧腎不全モデルの尿中Ｒａｃ１の発現を用量依存的に低下させることができる。
本発明の化合物は、ＴＲＰＣ５に対して有意な阻害効果を有し、ラットにおいて良好な薬物動態特性を示し、且つ本発明の化合物は腎臓、肝臓における分布が多く、脳における分布が少ない。また、ラット高血圧腎不全モデルの尿中アルブミンのレベルを有意に低下させることができ、ラット高血圧腎不全モデルの尿中Ｒａｃ１の発現を用量依存的に低下させることができる。
【0076】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を持つことを意図している。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
別途に説明しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を持つことを意図している。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
【0077】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合ったことを指す。
【0078】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物と比較的非毒性の酸又は塩基とから調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。
【0079】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製される。
【0080】
別途に説明しない限り、「異性体」という用語は、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー及び互変異性体を含むことを意図している。
【0081】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明によって想定される全てのこのような化合物は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、これらの混合物はすべて本発明の範囲内にある。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0082】
別途に説明しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像である立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【0083】
別途に説明しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、且つ分子同士が非鏡像である立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
【0084】
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
【0085】
【化32】
【0086】
【化33】
【0087】
【化34】
【0088】
【化35】
【0089】
【化36】
【0090】
【化37】
【0091】
【化38】
【0092】
【化39】
【0093】
【化40】
【0094】
【化41】
【0095】
別途に説明しない限り、「１つの異性体に富む」「異性体に富む」「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。
【0096】
別途に説明しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語は、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を指す。例えば、一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
【0097】
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導体化によって調製することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを提供することができる。或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割した後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相が使用されるクロマトグラフィーを使用し、且つ任意選択で化学的誘導体化法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）を組み合わせて実行される。
【0098】
本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物はトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又はＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
【0099】
「任意選択」又は「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないこと、及びその記載には、前記事象又は状況が発生する場合と、前記事象又は状況が発生しない場合とが含まれることを意味する。
【0100】
「置換された」という用語は、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味し、特定の原子の原子価が正常で且つ置換された化合物が安定である限り、置換基は重水素及び水素の変異体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、二つの水素原子が置換されることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。「任意選択で置換される」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよく、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現可能で任意である。
【0101】
変量（例えば、Ｒ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。従って、例えば、一つの基が０～２個のＲにより置換されている場合、前記基は任意選択で最大２個のＲにより置換されていてもよく、且ついずれの場合においてもＲは独立した選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【0102】
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
置換基の数が０の場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、－Ａ－（Ｒ）０は当該構造が実際に－Ａとなることを表す。
置換基の数が０の場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、－Ａ－（Ｒ）０は当該構造が実際に－Ａとなることを表す。
【0103】
置換基が空である場合、当該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－ＸのＸが空である場合、当該構造は実際にＡであることを意味する。
そのうち一つの変数が単結合である場合、それに連結されている二つの基が直接連結していることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを意味する。
そのうち一つの変数が単結合である場合、それに連結されている二つの基が直接連結していることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを意味する。
【0104】
置換基の結合が一つの環上の２つ以上の原子に交差結合できる場合、この置換基はこの環上の任意の原子に結合することができ、例えば、構造単位
【0105】
【化42】
【0106】
列挙された連結基がその連結方向を示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
【0107】
【化43】
【0108】
【化44】
【0109】
【化45】
【0110】
別途に説明しない限り、ある基が一つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は、化学結合を介して他の基に結合することができる。当該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（
【0111】
【化46】
【0112】
【化47】
【0113】
【化48】
【0114】
【化49】
【0115】
【化50】
【0116】
【化51】
【0117】
【化52】
【0118】
【化53】
【0119】
【化54】
【0120】
別途に説明しない限り、環内の原子の数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周りに５～７個の原子が配置された「環」を指す。
別途に説明しない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
別途に説明しない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【0121】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２及びＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）及び多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0122】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－３アルコキシには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
【0123】
別途に説明しない限り、「Ｃ２－３アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む２～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表すために使用され、炭素－炭素二重結合は基のどの位置にあってもよい。前記Ｃ２－３アルケニルには、Ｃ３及びＣ２アルケニルが含まれ、前記Ｃ２－３アルケニルは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ２－３アルケニルの実例には、エテニル、プロペニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0124】
別途に説明しない限り、本発明において「５～６員ヘテロアリール環」及び「５～６員ヘテロアリール」という用語は互換的に使用することができ、「５～６員ヘテロアリール」という用語は５～６個の環原子からなる共役π電子系を有する単環式基であり、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。前記５～６員ヘテロアリールは、５員及び６員ヘテロアリールを含む。前記５～６員ヘテロアリールの実例には、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニルなどを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【0125】
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシル保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素位での副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシルの副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシル保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル、アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－ホルミルオキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）などのアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。
【0126】
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当該技術分野における通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析することにより、絶対配置を確認することができる。
【0127】
本発明の化合物は、下記に列挙される具体的な実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0128】
本発明では下記の略語が使用される：ａｑは水を表す。ｅｑは当量、等量を表す。ＤＣＭはジクロロメタンを表す。ＰＥは石油エーテルを表す。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。ＥＡ又はＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨはエタノールを表す。ＭｅＯＨはメタノールを表す。ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す。Ｃｂｚはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す。Ｂｏｃはアミン保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表す。ｒ．ｔ．は室温を表す。Ｏ／Ｎは一晩を表す。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表す。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。ＨＣｌは塩酸を表す。ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを表す。ｍｐは融点を表す。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を表す。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を表す。ＤＩＢＡＬ－Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを表す。ＦＡはギ酸を表す。ＡＣＮはアセトニトリルを表す。ＤＥＡはジエチルアミンを表す。ＴＨＰは２－テトラヒドロピラニルエーテルを表す。ｐｒｅｐ－ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーによる分離を表す。ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＤＭＡはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを表す。ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを表す。
【0129】
本発明で使用される溶媒は市販品から得ることができる。化合物は、当分野の通常の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログで命名される。
【図面の簡単な説明】
【0130】
【図1】酢酸デオキシコルチコステロン－塩化ナトリウム（ＤＯＣＡ－ＮａＣｌ）によって誘発されたオスラットの高血圧腎不全モデルの終点における尿中アルブミンの結果である。
【図2】酢酸デオキシコルチコステロン－塩化ナトリウム（ＤＯＣＡ－ＮａＣｌ）によって誘発されたオスラットの高血圧腎不全モデルの終点における尿中Ｒａｃ１／クレアチニンの結果である。
【発明を実施するための形態】
【0131】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明を本明細書において詳細に説明し、その具体的な実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に関して様々な変更及び改良を行うことが明らかである。
【0132】
参考例１：フラグメントＡ－１
【0133】
【化55】
【0134】
合成ルート：
【0135】
【化56】
【0136】
ステップ１：化合物Ａ－１－２の合成
ナトリウムエトキシド（３．２ｇ、４７．０２ｍｍｏｌ、２．５５ｅｑ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、化合物Ａ－１－１（５ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び酢酸ホルムアミジン（２．９ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、１．５１ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で５時間撹拌した。反応系を冷却させた後、２５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、２時間撹拌し、ろ過した。ケーキを５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させて、化合物Ａ－１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４２ － １．５６ （ｍ， ９ Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， １２．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
ナトリウムエトキシド（３．２ｇ、４７．０２ｍｍｏｌ、２．５５ｅｑ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、化合物Ａ－１－１（５ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び酢酸ホルムアミジン（２．９ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、１．５１ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で５時間撹拌した。反応系を冷却させた後、２５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、２時間撹拌し、ろ過した。ケーキを５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させて、化合物Ａ－１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４２ － １．５６ （ｍ， ９ Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， １２．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
【0137】
ステップ２：化合物Ａ－１の合成
化合物Ａ－１－２（１８ｇ、７１．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリクロロアセトニトリル（１５．５５ｇ、１０７．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をトルエン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（５６．００ｇ、２１３．５１ｍｍｏｌ、２．９８ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下で、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に２５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物Ａ－１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）。
化合物Ａ－１－２（１８ｇ、７１．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリクロロアセトニトリル（１５．５５ｇ、１０７．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をトルエン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（５６．００ｇ、２１３．５１ｍｍｏｌ、２．９８ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下で、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に２５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物Ａ－１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）。
【0138】
参考例２：フラグメントＡ－２
【0139】
【化57】
【0140】
合成ルート：
【0141】
【化58】
【0142】
テトラヒドロフラン（１１１６ｍＬ）を含む反応フラスコにＡ－２－１（１８６ｇ、１．１３ｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（５６．６６ｇ、２２５．４９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１４２．２５ｇ、１．６９ｍｏｌ、１５４．６２ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、１００℃で５時間反応させた。次に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（９４．８３ｇ、１．１３ｍｏｌ、１０３．０８ｍＬ、１ｅｑ）を加え、１００℃で１２時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、酢酸エチルを加えて溶解させ、有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をまずカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１５：１～１０：１～５：１～２．５：１）により精製した後、石油エーテルでスラリー化させて、化合物Ａ－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋２３］＋＝２７１。
【0143】
参考例３：フラグメントＡ－３
【0144】
【化59】
【0145】
合成ルート：
【0146】
【化60】
【0147】
アセトニトリル（３００ｍＬ）を含む反応フラスコにＡ－３－１（３５ｇ、１１５．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、炭酸カリウム（３１．８１ｇ、２３０．１３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次に４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノール（２４．８７ｇ、１３８．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のアセトニトリル（２４０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で１６時間反応させた。反応溶液に３００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）を加えて撹拌し、次に吸引ろ過し、ケーキを混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）で洗浄した後、濃縮して、ケーキを得、ケーキをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～９：１～４：１～０：１）により精製して、化合物Ａ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３１ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０ － ７．４８ （ｍ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ－５５］＋＝３９１．９。
【0148】
実施例１
【0149】
【化61】
【0150】
合成ルート：
【0151】
【化62】
【0152】
ステップ１：化合物ＷＸ００１－２の合成
窒素ガス保護下で、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００１－１（５ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次に水（７．５ｍＬ）及びトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（２１．８３ｇ、７６．１４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、１２０℃で２時間反応させた。室温まで冷却させ、７５ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を減圧カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物ＷＸ００１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ － ７．９７ （ｍ， ３ Ｈ）。
窒素ガス保護下で、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００１－１（５ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次に水（７．５ｍＬ）及びトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（２１．８３ｇ、７６．１４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、１２０℃で２時間反応させた。室温まで冷却させ、７５ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を減圧カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物ＷＸ００１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ － ７．９７ （ｍ， ３ Ｈ）。
【0153】
ステップ２：化合物ＷＸ００１－３の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）を含む反応フラスコにＡ－１（２．４７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ００１－２（１．８９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２．７９ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、２．７６ｍＬ、２ｅｑ）を加え、１００℃で０．５時間反応させた。室温まで冷却させ、３００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を半飽和食塩水（５×３０ｍＬ）及び食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）により精製して、化合物ＷＸ００１－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４３０。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）を含む反応フラスコにＡ－１（２．４７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ００１－２（１．８９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２．７９ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、２．７６ｍＬ、２ｅｑ）を加え、１００℃で０．５時間反応させた。室温まで冷却させ、３００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を半飽和食塩水（５×３０ｍＬ）及び食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）により精製して、化合物ＷＸ００１－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４３０。
【0154】
ステップ３：化合物ＷＸ００１－４の合成
ジクロロメタン（７６ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００１－３（１．６４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（１３．０６ｇ、１１４．５７ｍｍｏｌ、８．４８ｍＬ、３０ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に７０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＷＸ００１－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３３０。
ジクロロメタン（７６ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００１－３（１．６４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（１３．０６ｇ、１１４．５７ｍｍｏｌ、８．４８ｍＬ、３０ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に７０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＷＸ００１－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３３０。
【0155】
ステップ４：化合物ＷＸ００１－５の合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４．７５ｇ、５００．９６ｍｍｏｌ、８７．２６ｍＬ、５７．４８ｅｑ）を含む反応フラスコにＷＸ００１－４（２．８７ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（２．３９ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を直接に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、化合物ＷＸ００１－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５４２。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４．７５ｇ、５００．９６ｍｍｏｌ、８７．２６ｍＬ、５７．４８ｅｑ）を含む反応フラスコにＷＸ００１－４（２．８７ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（２．３９ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を直接に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、化合物ＷＸ００１－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５４２。
【0156】
ステップ５：化合物ＷＸ００１－６の合成
ジクロロメタン（４．４ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００１－５（１００ｍｇ、１８４．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、３－クロロペルオキシ安息香酸（４４．９５ｍｇ、２２１．４２μｍｏｌ、純度：８５％、１．２ｅｑ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で３時間反応させた。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、反応系をクエンチングさせ（ヨウ化カリウム・デンプン試験紙は青色に変化しない）、次に炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×４ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：３）により精製して、化合物ＷＸ００１－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６０ － １．８２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０４ － ２．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３３ － ３．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５４ － ３．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８１ － ３．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１２ － ４．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．０１ － ６．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝８．０３， ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ － ７．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３８ － ８．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５５８。
ジクロロメタン（４．４ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００１－５（１００ｍｇ、１８４．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、３－クロロペルオキシ安息香酸（４４．９５ｍｇ、２２１．４２μｍｏｌ、純度：８５％、１．２ｅｑ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で３時間反応させた。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、反応系をクエンチングさせ（ヨウ化カリウム・デンプン試験紙は青色に変化しない）、次に炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×４ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：３）により精製して、化合物ＷＸ００１－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６０ － １．８２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０４ － ２．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３３ － ３．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５４ － ３．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８１ － ３．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１２ － ４．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．０１ － ６．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝８．０３， ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ － ７．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３８ － ８．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５５８。
【0157】
ステップ６：化合物ＷＸ００１の合成
ジクロロメタン（２２ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００１－６（１．２３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（７．５４ｇ、６６．１４ｍｍｏｌ、４．９０ｍＬ、３０ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に２２ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×２２ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に５ｍＬのジクロロメタンを加え、２分間超音波処理した。吸引ろ過し、ケーキに３ｍＬのメタノールを加え、２分間超音波処理した。吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ００１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７４。
ジクロロメタン（２２ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００１－６（１．２３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（７．５４ｇ、６６．１４ｍｍｏｌ、４．９０ｍＬ、３０ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に２２ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×２２ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に５ｍＬのジクロロメタンを加え、２分間超音波処理した。吸引ろ過し、ケーキに３ｍＬのメタノールを加え、２分間超音波処理した。吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ００１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７４。
【0158】
ステップ７：化合物ＷＸ００１Ａ及びＷＸ００１Ｂの合成
ＷＸ００１－７をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ （２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：ＡはＣＯ２である、Ｂは［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ］である；勾配Ｂ％：６０％～６０％）により分割して、ＷＸ００１Ａ及びＷＸ００１Ｂを得た。
ＷＸ００１－７をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ （２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：ＡはＣＯ２である、Ｂは［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ］である；勾配Ｂ％：６０％～６０％）により分割して、ＷＸ００１Ａ及びＷＸ００１Ｂを得た。
【0159】
ＷＸ００１Ａ：（保持時間：３．５５８分、ｅｅ＝１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ ３．２４ － ３．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４０ － ３．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ＝８．７８， ５．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， １０．９２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７４。
【0160】
ＷＸ００１Ｂ：（保持時間：１．７３８分、ｅｅ＝１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ ３．１９ － ３．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３９ － ３．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．５４ － ７．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ＝８．７８， ５．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， １０．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７４。
【0161】
ＳＦＣ分析の検出条件：クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ相はＣＯ２である；Ｂ相はエタノール（０．０５％のＤＥＡ）である；勾配Ｂ％：４０％。
【0162】
実施例２
【0163】
【化63】
【0164】
合成ルート：
【0165】
【化64】
【0166】
ジクロロメタン（１６０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００１－５（１６ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。０℃まで冷却させ、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨ＝８に調節し、吸引ろ過して、ケーキを得た。ケーキをジクロロメタンで洗浄し、次に乾燥させて、化合物ＷＸ００２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．７１ （ｔｄ， Ｊ＝８．４７， ２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４ － ７．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）， １３．００ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４５８。
【0167】
実施例３
【0168】
【化65】
【0169】
合成ルート：
【0170】
【化66】
【0171】
ステップ１：化合物ＷＸ００３－２の合成
エタノール（１６０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００３－１（８ｇ、３８．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換し、ｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（７．２３ｇ、３８．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をバッチで加え、９０℃で１２時間反応させた。濃縮して、粗生成物を得た。１０ｍＬのメタノールを粗生成物に加え、５分間撹拌し、吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ００３－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３７５。
エタノール（１６０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００３－１（８ｇ、３８．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換し、ｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（７．２３ｇ、３８．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をバッチで加え、９０℃で１２時間反応させた。濃縮して、粗生成物を得た。１０ｍＬのメタノールを粗生成物に加え、５分間撹拌し、吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ００３－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３７５。
【0172】
ステップ２：化合物ＷＸ００３－３の合成
窒素ガス保護下で、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００３－２（３．７４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９１５．７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（９５３．４３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７６ｇ、２２．００ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ、２．２ｅｑ）を加え、１分間撹拌した。Ａ－１（２．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１００℃で１２時間反応させた。室温まで冷却させ、酢酸エチルを加え、珪藻土でろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）により精製して、化合物ＷＸ００３－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４２４。
窒素ガス保護下で、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００３－２（３．７４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９１５．７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（９５３．４３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７６ｇ、２２．００ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ、２．２ｅｑ）を加え、１分間撹拌した。Ａ－１（２．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１００℃で１２時間反応させた。室温まで冷却させ、酢酸エチルを加え、珪藻土でろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）により精製して、化合物ＷＸ００３－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４２４。
【0173】
ステップ３：化合物ＷＸ００３－４の合成
ジクロロメタン（６．５ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００３－３（１．８２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（２．６０ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ、５．３ｅｑ）を加え、２０℃で１２時間反応させた。１０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～９：１）により精製して、化合物ＷＸ００３－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３２４。
ジクロロメタン（６．５ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００３－３（１．８２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（２．６０ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ、５．３ｅｑ）を加え、２０℃で１２時間反応させた。１０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～９：１）により精製して、化合物ＷＸ００３－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３２４。
【0174】
ステップ４：化合物ＷＸ００３－５の合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５．２５ｇ、１９５．３４ｍｍｏｌ、３４．０２ｍＬ、６９．５６ｅｑ）を含む反応フラスコにＷＸ００３－４（９８６．１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、純度：９２．０７％、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（８３９．４５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製して、化合物ＷＸ００３－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５３６。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５．２５ｇ、１９５．３４ｍｍｏｌ、３４．０２ｍＬ、６９．５６ｅｑ）を含む反応フラスコにＷＸ００３－４（９８６．１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、純度：９２．０７％、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（８３９．４５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製して、化合物ＷＸ００３－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５３６。
【0175】
ステップ５：化合物ＷＸ００３の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００３－５（０．３ｇ、５５９．７８μｍｏｌ、純度：１００％、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（１．９１ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、３０ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。１０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調節し、この時点で有機相に固体が析出し、水相を混合溶媒（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。５ｍＬのジクロロメタン及び５ｍＬのメタノールを粗生成物に加え、１０分間撹拌し、吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ００３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．０７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．７３ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， １２．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４５２。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００３－５（０．３ｇ、５５９．７８μｍｏｌ、純度：１００％、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（１．９１ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、３０ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。１０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調節し、この時点で有機相に固体が析出し、水相を混合溶媒（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。５ｍＬのジクロロメタン及び５ｍＬのメタノールを粗生成物に加え、１０分間撹拌し、吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ００３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．０７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．７３ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， １２．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４５２。
【0176】
実施例４
【0177】
【化67】
【0178】
合成ルート：
【0179】
【化68】
【0180】
ステップ１：化合物ＷＸ００４－２の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３２８ｍＬ）を含む反応フラスコにＡ－１（３４ｇ、１２６．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、完全に溶解させた後、ＷＸ００４－１（２５．２８ｇ、１３２．３６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、次に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３８．３８ｇ、２５２．１１ｍｍｏｌ、３８．００ｍＬ、２ｅｑ）を加え、１００℃で１．５時間反応させた。反応溶液を撹拌しながら３５００ｍＬの水にゆっくりと加え、この時点で固体が析出し、珪藻土で吸引ろ過し、ケーキを水で洗浄した後、ジクロロメタンで溶解させ、次に吸引ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物ＷＸ００４－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４２４，４２６。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３２８ｍＬ）を含む反応フラスコにＡ－１（３４ｇ、１２６．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、完全に溶解させた後、ＷＸ００４－１（２５．２８ｇ、１３２．３６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、次に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３８．３８ｇ、２５２．１１ｍｍｏｌ、３８．００ｍＬ、２ｅｑ）を加え、１００℃で１．５時間反応させた。反応溶液を撹拌しながら３５００ｍＬの水にゆっくりと加え、この時点で固体が析出し、珪藻土で吸引ろ過し、ケーキを水で洗浄した後、ジクロロメタンで溶解させ、次に吸引ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物ＷＸ００４－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４２４，４２６。
【0181】
ステップ２：化合物ＷＸ００４－３の合成
ＷＸ００４－２（５１ｇ、１２０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を反応フラスコに加え、次にジクロロメタン（５００ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２５５．６４ｇ、２．２４ｍｏｌ、１６６．００ｍＬ、１８．６５ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に５００ｍＬの水を加え、次に炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝７に調節し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ００４－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３２４， ３２６。
ＷＸ００４－２（５１ｇ、１２０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を反応フラスコに加え、次にジクロロメタン（５００ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２５５．６４ｇ、２．２４ｍｏｌ、１６６．００ｍＬ、１８．６５ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に５００ｍＬの水を加え、次に炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝７に調節し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ００４－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３２４， ３２６。
【0182】
ステップ３：化合物ＷＸ００４－４の合成
窒素ガス保護下で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｇ、２．８７ｍｏｌ、５００ｍＬ、４６．５２ｅｑ）を含む反応フラスコにＷＸ００４－３（２０ｇ、６１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（１６．９１ｇ、６７．８７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。直接に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：４）により精製して、化合物ＷＸ００４－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５３６，５３８。
窒素ガス保護下で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｇ、２．８７ｍｏｌ、５００ｍＬ、４６．５２ｅｑ）を含む反応フラスコにＷＸ００４－３（２０ｇ、６１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（１６．９１ｇ、６７．８７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。直接に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：４）により精製して、化合物ＷＸ００４－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５３６，５３８。
【0183】
ステップ４：化合物ＷＸ００４の合成
ジクロロメタン（２３８ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００４－４（２４ｇ、４４．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次にトリフルオロ酢酸（２４４．８６ｇ、２．１５ｍｏｌ、１５９ｍＬ、４８．０３ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に５００ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝７に調節し、混合溶媒（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）（２×５００ｍＬ）で抽出し、約５００ｍＬ溶媒が残るまで減圧濃縮した後、吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ００４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．０１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７３ － ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｔｄ， Ｊ＝８．５３， ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．０３， ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）， １１．２１ －１３．８６（ｍ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４５２，４５４。
ジクロロメタン（２３８ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００４－４（２４ｇ、４４．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次にトリフルオロ酢酸（２４４．８６ｇ、２．１５ｍｏｌ、１５９ｍＬ、４８．０３ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に５００ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝７に調節し、混合溶媒（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）（２×５００ｍＬ）で抽出し、約５００ｍＬ溶媒が残るまで減圧濃縮した後、吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ００４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．０１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７３ － ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｔｄ， Ｊ＝８．５３， ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．０３， ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）， １１．２１ －１３．８６（ｍ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４５２，４５４。
【0184】
実施例５
【0185】
【化69】
【0186】
合成ルート：
【0187】
【化70】
【0188】
ステップ１：化合物ＷＸ００５－２の合成
Ａ－１（１．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ００５－１（８１２．８１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ、６３０．０８μＬ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．６９ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、２ｅｑ）を加え、１００℃で１．５時間反応させた。反応溶液に１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、半飽和食塩水（６×５０ｍＬ）及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ００５－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３８０。
Ａ－１（１．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ００５－１（８１２．８１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ、６３０．０８μＬ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．６９ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、２ｅｑ）を加え、１００℃で１．５時間反応させた。反応溶液に１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、半飽和食塩水（６×５０ｍＬ）及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ００５－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３８０。
【0189】
ステップ２：化合物ＷＸ００５－３の合成
ジクロロメタン（５０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００５－２（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（１１．５９ｇ、１０１．６３ｍｍｏｌ、７．５２ｍＬ、３８．５６ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に５０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨ＝９に調節し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ００５－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２８０。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００５－２（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（１１．５９ｇ、１０１．６３ｍｍｏｌ、７．５２ｍＬ、３８．５６ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に５０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムでｐＨ＝９に調節し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ００５－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２８０。
【0190】
ステップ３：化合物ＷＸ００５－４の合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８．３５ｇ、１４１．９６ｍｍｏｌ、２４．７３ｍＬ、６９．５６ｅｑ）を含む反応フラスコにＷＸ００５－３（５７０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（５０８．３４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、３０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ００５－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４９２。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８．３５ｇ、１４１．９６ｍｍｏｌ、２４．７３ｍＬ、６９．５６ｅｑ）を含む反応フラスコにＷＸ００５－３（５７０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（５０８．３４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、３０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ００５－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４９２。
【0191】
ステップ４：化合物ＷＸ００５の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００５－４（０．４３ｇ、８７４．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（２．９９ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ、３０ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に２０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝９に調節し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、濃縮した後、まず７ｍＬのジメチルスルホキシドを加えて溶解させ、次に７ｍＬの水を加え、固体が析出し、吸引ろ過して、ケーキを得た。１ｍＬのメタノール及び１ｍＬの酢酸エチルをケーキに加え、撹拌した後、吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ００５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２６ （ｔｄ， Ｊ＝８．３４， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｔｄ， Ｊ＝９．２２， ２．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ － ７．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １ Ｈ）， １２．９８ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４０８。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００５－４（０．４３ｇ、８７４．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（２．９９ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ、３０ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に２０ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝９に調節し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、濃縮した後、まず７ｍＬのジメチルスルホキシドを加えて溶解させ、次に７ｍＬの水を加え、固体が析出し、吸引ろ過して、ケーキを得た。１ｍＬのメタノール及び１ｍＬの酢酸エチルをケーキに加え、撹拌した後、吸引ろ過し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ００５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２６ （ｔｄ， Ｊ＝８．３４， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｔｄ， Ｊ＝９．２２， ２．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ － ７．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １ Ｈ）， １２．９８ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４０８。
【0192】
実施例６
【0193】
【化71】
【0194】
合成ルート：
【0195】
【化72】
【0196】
ステップ１：化合物ＷＸ００６－２の合成
（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．１９ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、９７６．２３μＬ、１．５ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃でＷＸ００６－１（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下し、反応溶液を２５℃まで自然に昇温させ、１８時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）に滴下し、１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機相を水（２×２０ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物ＷＸ００６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７２ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝２．０１， １．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝８．６６， ２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．７８， ５．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）。
（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．１９ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、９７６．２３μＬ、１．５ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃でＷＸ００６－１（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下し、反応溶液を２５℃まで自然に昇温させ、１８時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）に滴下し、１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機相を水（２×２０ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物ＷＸ００６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７２ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝２．０１， １．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝８．６６， ２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．７８， ５．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【0197】
ステップ２：化合物ＷＸ００６－３の合成
ＷＸ００６－２（２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４５ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ、４．６４ｍＬ、３ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に４－メトキシベンジルメルカプタン（１．５１ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ、１．１ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２４４．１９ｍｇ、２６６．６６μｍｏｌ、０．０３ｅｑ）及び４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（３６０．０２ｍｇ、６２２．２１μｍｏｌ、０．０７ｅｑ）を加え、再び窒素ガスで置換した後、９０℃で２時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した後、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１９：１）により精製して、化合物ＷＸ００６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８２ － ６．８８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１４ － ７．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ５．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）。
ＷＸ００６－２（２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４５ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ、４．６４ｍＬ、３ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に４－メトキシベンジルメルカプタン（１．５１ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ、１．１ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２４４．１９ｍｇ、２６６．６６μｍｏｌ、０．０３ｅｑ）及び４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（３６０．０２ｍｇ、６２２．２１μｍｏｌ、０．０７ｅｑ）を加え、再び窒素ガスで置換した後、９０℃で２時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、水（３×１０ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した後、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１９：１）により精製して、化合物ＷＸ００６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８２ － ６．８８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１４ － ７．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ５．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【0198】
ステップ３：化合物ＷＸ００６－４の合成
ＷＸ００６－３（２．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及びアニソール（５ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を２５℃まで冷却させ、氷水に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３×３０ｍＬ）で抽出し、水相を合わせた後、２Ｍの塩酸でｐＨを２に調節し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物ＷＸ００６－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ － ６．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５５ － ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）。
ＷＸ００６－３（２．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及びアニソール（５ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を２５℃まで冷却させ、氷水に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３×３０ｍＬ）で抽出し、水相を合わせた後、２Ｍの塩酸でｐＨを２に調節し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物ＷＸ００６－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ － ６．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５５ － ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）。
【0199】
ステップ４：化合物ＷＸ００６－５の合成
ＷＸ００６－４（４５０．８４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（７３３．７４ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、７２６．４７μＬ、２ｅｑ）、Ａ－１（６５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）に加え、１００℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を２５℃まで冷却させ、１０ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水（３×５ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、化合物ＷＸ００６－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４１２。
ＷＸ００６－４（４５０．８４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（７３３．７４ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、７２６．４７μＬ、２ｅｑ）、Ａ－１（６５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）に加え、１００℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を２５℃まで冷却させ、１０ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水（３×５ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、化合物ＷＸ００６－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４１２。
【0200】
ステップ５：化合物ＷＸ００６－６の合成
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００６－５（５５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、２５℃で１時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、水（３×３ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物ＷＸ００６－６を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３１２。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００６－５（５５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、２５℃で１時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、水（３×３ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物ＷＸ００６－６を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３１２。
【0201】
ステップ６：化合物ＷＸ００６－７の合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００６－６（３３０ｍｇ、７３９．０２μｍｏｌ、純度：６９．７２％、１ｅｑ）及びＡ－２（２０２．４９ｍｇ、８１２．９２μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：３）により精製して、化合物ＷＸ００６－７を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５２４。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００６－６（３３０ｍｇ、７３９．０２μｍｏｌ、純度：６９．７２％、１ｅｑ）及びＡ－２（２０２．４９ｍｇ、８１２．９２μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：３）により精製して、化合物ＷＸ００６－７を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５２４。
【0202】
ステップ７：化合物ＷＸ００６の合成
ジクロロメタン（３．５ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００６－７（３５７ｍｇ、６８１．３５μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。０℃まで冷却させ、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨ＝８に調節し、吸引ろ過し、ケーキを水及びジクロロメタンで洗浄した後、乾燥させて、化合物ＷＸ００６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８３ － ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３ － ７．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６４ － ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７３ － ７．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）， １２．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４４０。
ジクロロメタン（３．５ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００６－７（３５７ｍｇ、６８１．３５μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。０℃まで冷却させ、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨ＝８に調節し、吸引ろ過し、ケーキを水及びジクロロメタンで洗浄した後、乾燥させて、化合物ＷＸ００６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８３ － ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３ － ７．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６４ － ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７３ － ７．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）， １２．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４４０。
【0203】
実施例７
【0204】
【化73】
【0205】
合成ルート：
【0206】
【化74】
【0207】
ステップ１：化合物ＷＸ００７－２の合成
窒素ガス保護下で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００７－１（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、硫黄粉末（４６９．１９ｍｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で１０分間撹拌し、次にｔｅｒｔ－ブチルリチウム（１．３Ｍ、１６．５１ｍＬ、２．２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、ドライアイスアセトン浴中で１時間反応させた。反応が終了した後、反応溶液を８０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に滴下し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を２Ｍの塩酸（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、化合物ＷＸ００７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｔｄ， Ｊ＝８．４１， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ － ６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， ６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）。
窒素ガス保護下で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００７－１（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、硫黄粉末（４６９．１９ｍｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で１０分間撹拌し、次にｔｅｒｔ－ブチルリチウム（１．３Ｍ、１６．５１ｍＬ、２．２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、ドライアイスアセトン浴中で１時間反応させた。反応が終了した後、反応溶液を８０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に滴下し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を２Ｍの塩酸（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、化合物ＷＸ００７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｔｄ， Ｊ＝８．４１， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ － ６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， ６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【0208】
ステップ２：化合物ＷＸ００７－３の合成
Ａ－１（２．６５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２．９９ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ、２ｅｑ）を滴下し、ＷＸ００７－２（１．５５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１００℃で１．５時間反応させた。２００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を半飽和食塩水（６×５０ｍＬ）及び１Ｍの塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ００７－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３９２。
Ａ－１（２．６５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２．９９ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ、２ｅｑ）を滴下し、ＷＸ００７－２（１．５５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１００℃で１．５時間反応させた。２００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を半飽和食塩水（６×５０ｍＬ）及び１Ｍの塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ００７－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３９２。
【0209】
ステップ３：化合物ＷＸ００７－４の合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００７－３（１．５５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させ、トリフルオロ酢酸（１７．４１ｇ、１５２．６８ｍｍｏｌ、１１．３０ｍＬ、３８．５６ｅｑ）を滴下し、２０℃で０．５時間反応させた。氷浴下で、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物ＷＸ００７－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２９２。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００７－３（１．５５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させ、トリフルオロ酢酸（１７．４１ｇ、１５２．６８ｍｍｏｌ、１１．３０ｍＬ、３８．５６ｅｑ）を滴下し、２０℃で０．５時間反応させた。氷浴下で、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物ＷＸ００７－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２９２。
【0210】
ステップ４：化合物ＷＸ００７－５の合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００７－４（１．１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（１．１３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、化合物ＷＸ００７－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５０４。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００７－４（１．１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（１．１３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、化合物ＷＸ００７－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５０４。
【0211】
ステップ５：化合物ＷＸ００７の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００７－５（１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（６．７９ｇ、５９．５３ｍｍｏｌ、４．４１ｍＬ、３０ｅｑ）を滴下し、２０℃で０．５時間反応させた。氷浴下で、飽和食塩水でｐＨ＝９に調節し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；勾配（ＡＣＮ％）：３１％～６１％）により分離・精製して、化合物ＷＸ００７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ＝８．４１， ２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１１．１７， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １ Ｈ）， １２．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４２０。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００７－５（１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（６．７９ｇ、５９．５３ｍｍｏｌ、４．４１ｍＬ、３０ｅｑ）を滴下し、２０℃で０．５時間反応させた。氷浴下で、飽和食塩水でｐＨ＝９に調節し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；勾配（ＡＣＮ％）：３１％～６１％）により分離・精製して、化合物ＷＸ００７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ＝８．４１， ２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１１．１７， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １ Ｈ）， １２．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４２０。
【0212】
実施例８
【0213】
【化75】
【0214】
合成ルート：
【0215】
【化76】
【0216】
ステップ１：化合物ＷＸ００８－２の合成
Ａ－１（５ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解させ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（５．６４ｇ、３７．０７ｍｍｏｌ、５．５９ｍＬ，２ｅｑ）を加え、ＷＸ００８－１（５．２９ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、１００℃で１．５時間反応させた。反応溶液に１０００ｍＬの酢酸エチルを加え、半飽和食塩水（６×１００ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物ＷＸ００８－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７２。
Ａ－１（５ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解させ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（５．６４ｇ、３７．０７ｍｍｏｌ、５．５９ｍＬ，２ｅｑ）を加え、ＷＸ００８－１（５．２９ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、１００℃で１．５時間反応させた。反応溶液に１０００ｍＬの酢酸エチルを加え、半飽和食塩水（６×１００ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物ＷＸ００８－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７２。
【0217】
ステップ２：化合物ＷＸ００８－３の合成
窒素ガス保護下で、ＷＸ００８－２（５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、ビニルボロン酸ピナコールエステル（５．７２ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ、６．３０ｍＬ、３．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（６．７５ｇ、６３．６６ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、８０℃で１時間反応させた。ろ液に１０００ｍＬの酢酸エチルを加え、半飽和食塩水（６×１００ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により精製して、化合物ＷＸ００８－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３７２。
窒素ガス保護下で、ＷＸ００８－２（５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、ビニルボロン酸ピナコールエステル（５．７２ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ、６．３０ｍＬ、３．５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（６．７５ｇ、６３．６６ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、８０℃で１時間反応させた。ろ液に１０００ｍＬの酢酸エチルを加え、半飽和食塩水（６×１００ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により精製して、化合物ＷＸ００８－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３７２。
【0218】
ステップ３：化合物ＷＸ００８－４の合成
０℃で、ＷＸ００８－３（３．４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．７９ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下し、次にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２．９５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ、２ｅｑ）を加え、２０℃までゆっくりと昇温させ、１６時間反応させた。反応溶液を氷水（５０ｍＬ）及びアンモニア水（１０ｍＬ）の混合溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、１Ｍの塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、化合物ＷＸ００８－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７０。
０℃で、ＷＸ００８－３（３．４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．７９ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下し、次にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２．９５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ、２ｅｑ）を加え、２０℃までゆっくりと昇温させ、１６時間反応させた。反応溶液を氷水（５０ｍＬ）及びアンモニア水（１０ｍＬ）の混合溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、１Ｍの塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、化合物ＷＸ００８－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７０。
【0219】
ステップ４：化合物ＷＸ００８－５の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００８－４（２．５４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．１５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、１．４ｅｑ）を滴下し、６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を直接に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、化合物ＷＸ００８－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３９０。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００８－４（２．５４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．１５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、１．４ｅｑ）を滴下し、６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を直接に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、化合物ＷＸ００８－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３９０。
【0220】
ステップ５：化合物ＷＸ００８－６の合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００８－５（１．７１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させ、トリフルオロ酢酸（１９．３１ｇ、１６９．３３ｍｍｏｌ、１２．５４ｍＬ、３８．５６ｅｑ）を滴下し、２０℃で０．５時間反応させた。氷浴下で、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下して、ｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ００８－６を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２９０。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００８－５（１．７１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させ、トリフルオロ酢酸（１９．３１ｇ、１６９．３３ｍｍｏｌ、１２．５４ｍＬ、３８．５６ｅｑ）を滴下し、２０℃で０．５時間反応させた。氷浴下で、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下して、ｐＨ＝８に調節し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ００８－６を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２９０。
【0221】
ステップ６：化合物ＷＸ００８－７の合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００８－６（１．１４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（１．１８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、化合物ＷＸ００８－７を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５０２。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００８－６（１．１４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、Ａ－２（１．１８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、化合物ＷＸ００８－７を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５０２。
【0222】
ステップ７：化合物ＷＸ００８の合成
ジクロロメタン（１５ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００８－７（１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（６．８２ｇ、５９．７７ｍｍｏｌ、４．４３ｍＬ、３０ｅｑ）を滴下し、２０℃で０．５時間反応させた。氷浴下で、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝９に調節し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；勾配（ＡＣＮ％）：３３％～６３％）により精製して、化合物ＷＸ００８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．００ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．０６ － ５．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１１ － ５．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ － ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝９．１６， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）， １２．５６ － １３．０７ （ｍ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４１８。
ジクロロメタン（１５ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ００８－７（１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、トリフルオロ酢酸（６．８２ｇ、５９．７７ｍｍｏｌ、４．４３ｍＬ、３０ｅｑ）を滴下し、２０℃で０．５時間反応させた。氷浴下で、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝９に調節し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；勾配（ＡＣＮ％）：３３％～６３％）により精製して、化合物ＷＸ００８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．００ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．０６ － ５．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１１ － ５．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ － ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝９．１６， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）， １２．５６ － １３．０７ （ｍ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４１８。
【0223】
実施例９
【0224】
【化77】
【0225】
合成ルート：
【0226】
【化78】
【0227】
ステップ１：化合物ＷＸ００９－２の合成
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＡ－１（３ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３．３９ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ、３．３５ｍＬ、２ｅｑ）を加え、次にＷＸ００９－１（２．２０ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、１００℃で０．５時間反応させた。次に、反応溶液に８００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を半飽和食塩水（５×２５０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ００９－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４１４。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＡ－１（３ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３．３９ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ、３．３５ｍＬ、２ｅｑ）を加え、次にＷＸ００９－１（２．２０ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、１００℃で０．５時間反応させた。次に、反応溶液に８００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を半飽和食塩水（５×２５０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ００９－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４１４。
【0228】
ステップ２：化合物ＷＸ００９－３の合成
ＷＸ００９－２（２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を反応フラスコに加え、次にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた後、トリフルオロ酢酸（１０．２９ｇ、９０．２３ｍｍｏｌ、６．６８ｍＬ、１８．６５ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に２０ｍＬの水を加え、次に炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝７に調節し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ００９－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３１４。
ＷＸ００９－２（２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を反応フラスコに加え、次にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた後、トリフルオロ酢酸（１０．２９ｇ、９０．２３ｍｍｏｌ、６．６８ｍＬ、１８．６５ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。反応溶液に２０ｍＬの水を加え、次に炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝７に調節し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ００９－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３１４。
【0229】
ステップ３：化合物ＷＸ００９の合成
窒素ガス保護下で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９．１９ｇ、１４８．５１ｍｍｏｌ、２５．８７ｍＬ、４６．５２ｅｑ）を含む反応フラスコにＷＸ００９－３（１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次に４，５－ジブロモピリダジン－３－オン（８９１．５２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、１００℃で２４時間反応させた。反応溶液を直接に濃縮し、次に２０ｍＬの混合溶媒（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を加え、有機相を水及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％）：３５％～６５％）により分離して、粗生成物を得、２ｍＬのＤＣＭを加え、２０℃で１６時間撹拌し、次に吸引ろ過し、ケーキを１ｍＬのＤＣＭで洗浄した後、乾燥させて、化合物ＷＸ００９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．１２ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３２ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４８６。
窒素ガス保護下で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９．１９ｇ、１４８．５１ｍｍｏｌ、２５．８７ｍＬ、４６．５２ｅｑ）を含む反応フラスコにＷＸ００９－３（１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次に４，５－ジブロモピリダジン－３－オン（８９１．５２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、１００℃で２４時間反応させた。反応溶液を直接に濃縮し、次に２０ｍＬの混合溶媒（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を加え、有機相を水及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％）：３５％～６５％）により分離して、粗生成物を得、２ｍＬのＤＣＭを加え、２０℃で１６時間撹拌し、次に吸引ろ過し、ケーキを１ｍＬのＤＣＭで洗浄した後、乾燥させて、化合物ＷＸ００９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．１２ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３２ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４８６。
【0230】
実施例１０
【0231】
【化79】
【0232】
合成ルート：
【0233】
【化80】
【0234】
ステップ１：化合物ＷＸ０１０－２の合成
Ａ－１（５ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ０１０－１（４．２９ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、次に炭酸カリウム（７．６９ｇ、５５．６１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応系を窒素ガスで３回置換した後、６０℃で２０時間撹拌した。１００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１５：１）により精製して、化合物ＷＸ０１０－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５２ （ｓ， ９ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３８８。
Ａ－１（５ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ０１０－１（４．２９ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、次に炭酸カリウム（７．６９ｇ、５５．６１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応系を窒素ガスで３回置換した後、６０℃で２０時間撹拌した。１００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１５：１）により精製して、化合物ＷＸ０１０－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５２ （ｓ， ９ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３８８。
【0235】
ステップ２：化合物ＷＸ０１０－３の合成
ＷＸ０１０－２（２．３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（２５．７２ｇ、２２５．６０ｍｍｏｌ、１６．７０ｍＬ、３８ｅｑ）を加え、反応系を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液に１００ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝９に調節し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ０１０－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２８８。
ＷＸ０１０－２（２．３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（２５．７２ｇ、２２５．６０ｍｍｏｌ、１６．７０ｍＬ、３８ｅｑ）を加え、反応系を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液に１００ｍＬの水を加え、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝９に調節し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ０１０－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２８８。
【0236】
ステップ３：化合物ＷＸ０１０－４の合成
ＷＸ０１０－３（２．２５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０．８５ｇ、５４８．２３ｍｍｏｌ、９５．４９ｍＬ、７０ｅｑ）に溶解させ、Ａ－１（２．３４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で１６時間撹拌した。減圧蒸留して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、化合物ＷＸ０１０－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５００。
ＷＸ０１０－３（２．２５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０．８５ｇ、５４８．２３ｍｍｏｌ、９５．４９ｍＬ、７０ｅｑ）に溶解させ、Ａ－１（２．３４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で１６時間撹拌した。減圧蒸留して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、化合物ＷＸ０１０－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５００。
【0237】
ステップ４：化合物ＷＸ０１０－５の合成
ＷＸ０１０－４（０．５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、次にビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（２．２１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ、１０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応系を４０℃で２０時間撹拌した。反応溶液を５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと加え、５分間撹拌し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；勾配（ＡＣＮ％）：５０％～６０％）により分離して、化合物ＷＸ０１０－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５５ － １．６２ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０ － １．８２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００ － ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０９ － ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７０ － ３．９４ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．０９ － ４．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．０８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋２３］＋＝５４４。
ＷＸ０１０－４（０．５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、次にビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（２．２１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ、１０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応系を４０℃で２０時間撹拌した。反応溶液を５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと加え、５分間撹拌し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；勾配（ＡＣＮ％）：５０％～６０％）により分離して、化合物ＷＸ０１０－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５５ － １．６２ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０ － １．８２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００ － ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０９ － ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７０ － ３．９４ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．０９ － ４．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．０８ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋２３］＋＝５４４。
【0238】
ステップ５：化合物ＷＸ０１０の合成
ＷＸ０１０－５（０．０８８ｇ、１６８．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、次に塩化水素－４Ｍ酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、反応系を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を５０ｍＬの水に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと加えてｐＨ＝９に調節し、ろ過し、乾燥させた。次に、２ｍＬのジクロロメタンを加え、０．５時間撹拌し、次にろ過し、ケーキを０．５ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ０１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１９．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １ Ｈ）， １３．００ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４３８。
ＷＸ０１０－５（０．０８８ｇ、１６８．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、次に塩化水素－４Ｍ酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、反応系を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を５０ｍＬの水に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと加えてｐＨ＝９に調節し、ろ過し、乾燥させた。次に、２ｍＬのジクロロメタンを加え、０．５時間撹拌し、次にろ過し、ケーキを０．５ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、ケーキを乾燥させて、化合物ＷＸ０１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１９．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １ Ｈ）， １３．００ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４３８。
【0239】
実施例１１
【0240】
【化81】
【0241】
合成ルート：
【0242】
【化82】
【0243】
ステップ１：化合物ＷＸ０１１－１の合成
メタノール（４００ｍＬ）を含むオートクレーブにＡ－３（１０ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２６．７９ｍｇ、４４６．６２μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）及びトリエチルアミン（４４．６６ｍｍｏｌ、６．２２ｍＬ、２ｅｑ）を加え、一酸化窒素（１５０Ｐｓｉ）雰囲気下で反応させ、１００℃で１８時間反応させた。反応溶液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～９：１）により精製して、化合物ＷＸ０１１－１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７２。
メタノール（４００ｍＬ）を含むオートクレーブにＡ－３（１０ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２６．７９ｍｇ、４４６．６２μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）及びトリエチルアミン（４４．６６ｍｍｏｌ、６．２２ｍＬ、２ｅｑ）を加え、一酸化窒素（１５０Ｐｓｉ）雰囲気下で反応させ、１００℃で１８時間反応させた。反応溶液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～９：１）により精製して、化合物ＷＸ０１１－１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７２。
【0244】
ステップ２：化合物ＷＸ０１１－２の合成
ＷＸ０１１－１（０．２０ｇ、４２４．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）を反応フラスコに加え、室温で水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．１２ｅｑ）を加え、７０℃までゆっくりと昇温させ、７０℃で３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を滴下して反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ０１１－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４４４。
ＷＸ０１１－１（０．２０ｇ、４２４．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）を反応フラスコに加え、室温で水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．１２ｅｑ）を加え、７０℃までゆっくりと昇温させ、７０℃で３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を滴下して反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ０１１－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４４４。
【0245】
ステップ３：化合物ＷＸ０１１－３の合成
ＷＸ０１１－２（６０ｍｇ、１３５．３２μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、０℃で三臭化リン（２７０．６４μｍｏｌ、２５．４４μＬ、２ｅｑ）を加え、反応系を０℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ０１１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）， ２．８９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ２．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５０６。
ＷＸ０１１－２（６０ｍｇ、１３５．３２μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、０℃で三臭化リン（２７０．６４μｍｏｌ、２５．４４μＬ、２ｅｑ）を加え、反応系を０℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ０１１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）， ２．８９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ２．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５０６。
【0246】
ステップ４：化合物ＷＸ０１１－４の合成
ＷＸ０１１－３（４０ｍｇ、７９．０１μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水メタノール（０．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、ナトリウムメトキシド（４２．６８ｍｇ、７９０．０６μｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液にクエン酸溶液（１Ｍ）を滴下して反応溶液のｐＨを約７に調節し、濃縮してメタノールを除去し、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ０１１－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４５８。
ＷＸ０１１－３（４０ｍｇ、７９．０１μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水メタノール（０．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、ナトリウムメトキシド（４２．６８ｍｇ、７９０．０６μｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液にクエン酸溶液（１Ｍ）を滴下して反応溶液のｐＨを約７に調節し、濃縮してメタノールを除去し、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ０１１－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４５８。
【0247】
ステップ５：化合物ＷＸ０１１－５の合成
ＷＸ０１１－４（６０ｍｇ、１３１．１７μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、３０．８９ｅｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下して反応溶液のｐＨを約７に調節し、分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ０１１－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３５８。
ＷＸ０１１－４（６０ｍｇ、１３１．１７μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、３０．８９ｅｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下して反応溶液のｐＨを約７に調節し、分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物ＷＸ０１１－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３５８。
【0248】
ステップ６：化合物ＷＸ０１１－６の合成
ＷＸ０１１－５（６０ｍｇ、１６７．９３μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａ－２（５０ｍｇ、２００．７３μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３４．１９ｅｑ）を反応フラスコに加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ０１１－６を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５７０。
ＷＸ０１１－５（６０ｍｇ、１６７．９３μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａ－２（５０ｍｇ、２００．７３μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３４．１９ｅｑ）を反応フラスコに加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により分離・精製して、化合物ＷＸ０１１－６を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５７０。
【0249】
ステップ７：化合物ＷＸ０１１の合成
ＷＸ０１１－６（３０ｍｇ、５２．６４μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（２．７０ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ、５１．３２ｅｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；勾配）（ＡＣＮ％）：２３％～５３％）により分離・精製して、化合物ＷＸ０１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３２ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ － ７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， １０．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４８６。
ＷＸ０１１－６（３０ｍｇ、５２．６４μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（２．７０ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ、５１．３２ｅｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；勾配）（ＡＣＮ％）：２３％～５３％）により分離・精製して、化合物ＷＸ０１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３２ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ － ７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， １０．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４８６。
【0250】
実施例１２
【0251】
【化83】
【0252】
合成ルート：
【0253】
【化84】
【0254】
ステップ１：化合物ＷＸ０１２－２の合成
ＷＸ０１２－１（４７８．３５ｍｍｏｌ、３５．５６ｍＬ、１ｅｑ）、ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）、ナトリウムメトキシド（３．４０ｇ、６２．９４ｍｍｏｌ、０．１３ｅｑ）を反応フラスコに加え、反応系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。次に塩化アンモニウム（２５．８４ｇ、４８３．０７ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を加え、反応系を４０℃で３時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮して、ＷＸ０１２－２の塩酸塩粗生成物を得、次のステップに直接に使用した。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）。
ＷＸ０１２－１（４７８．３５ｍｍｏｌ、３５．５６ｍＬ、１ｅｑ）、ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）、ナトリウムメトキシド（３．４０ｇ、６２．９４ｍｍｏｌ、０．１３ｅｑ）を反応フラスコに加え、反応系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。次に塩化アンモニウム（２５．８４ｇ、４８３．０７ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を加え、反応系を４０℃で３時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮して、ＷＸ０１２－２の塩酸塩粗生成物を得、次のステップに直接に使用した。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）。
【0255】
ステップ２：化合物ＷＸ０１２－３の合成
１－ＢＯＣ－３－オキソ－４－ピペリジンカルボン酸エチル（２．００ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ０１２－２（２．２０ｇ、塩酸塩粗生成物）、ナトリウムエトキシド（１．１１ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ、２．２１ｅｑ）、無水エタノール（３０ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応系を１００℃で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、塩酸（１Ｍ）でｐＨを約６に調節し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル：酢酸エチル（２０：１、２０ｍＬ）を粗生成物に加え、室温（２０℃）で０．２時間撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥させて、ＷＸ０１２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ９．６９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２９５．９。
１－ＢＯＣ－３－オキソ－４－ピペリジンカルボン酸エチル（２．００ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ０１２－２（２．２０ｇ、塩酸塩粗生成物）、ナトリウムエトキシド（１．１１ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ、２．２１ｅｑ）、無水エタノール（３０ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応系を１００℃で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、塩酸（１Ｍ）でｐＨを約６に調節し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。石油エーテル：酢酸エチル（２０：１、２０ｍＬ）を粗生成物に加え、室温（２０℃）で０．２時間撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥させて、ＷＸ０１２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ９．６９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２９５．９。
【0256】
ステップ３：化合物ＷＸ０１２－４の合成
ＷＸ０１２－３（１．６０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（２．８５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）、無水トルエン（２０ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下で２，２，２－トリクロロアセトニトリル（１．１８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、０．８２ｍＬ、１．５１ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で１．５時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、３０ｍＬ）を加え、室温（２０℃）で０．２時間撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により分離・精製して、ＷＸ０１２－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３１３．９。
ＷＸ０１２－３（１．６０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（２．８５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）、無水トルエン（２０ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下で２，２，２－トリクロロアセトニトリル（１．１８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、０．８２ｍＬ、１．５１ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で１．５時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、３０ｍＬ）を加え、室温（２０℃）で０．２時間撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により分離・精製して、ＷＸ０１２－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３１３．９。
【0257】
ステップ４：化合物ＷＸ０１２－５の合成
ＷＸ０１２－５（０．６５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ００１－２（０．４５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．９６ｅｑ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応系を１００℃で１時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２：１）により分離・精製して、ＷＸ０１２－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７３．９。
ＷＸ０１２－５（０．６５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ００１－２（０．４５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．９６ｅｑ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応系を１００℃で１時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２：１）により分離・精製して、ＷＸ０１２－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７３．９。
【0258】
ステップ５：化合物ＷＸ０１２－６の合成
ＷＸ０１２－５（０．３０ｇ、６３３．６０μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（２０．２６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、３１．９８ｅｑ）を加え、反応系を室温（２０℃）で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下して反応溶液のｐＨを約７に調節し、分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物ＷＸ０１２－６を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３７３．９。
ＷＸ０１２－５（０．３０ｇ、６３３．６０μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（２０．２６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、３１．９８ｅｑ）を加え、反応系を室温（２０℃）で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下して反応溶液のｐＨを約７に調節し、分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物ＷＸ０１２－６を得、次のステップの反応に直接に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３７３．９。
【0259】
ステップ６：化合物ＷＸ０１２－７の合成
ＷＸ０１２－６（０．１５ｇ、４０１．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａ－２（０．１０ｇ、４０１．４６μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、３．５７ｅｑ）、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応系を１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により分離・精製して、ＷＸ０１２－７を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋２３］＋＝６０７．８。
ＷＸ０１２－６（０．１５ｇ、４０１．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａ－２（０．１０ｇ、４０１．４６μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、３．５７ｅｑ）、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応系を１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により分離・精製して、ＷＸ０１２－７を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋２３］＋＝６０７．８。
【0260】
ステップ７：化合物ＷＸ０１２の合成
ＷＸ０１２－７（０．１２ｇ、２０４．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）を反応フラスコに加え、三臭化ホウ素（８３０．２６μｍｏｌ、８０μＬ、４．０５ｅｑ）を加え、反応系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下して反応系をクエンチングさせ、溶液のｐＨを約７に調節し、濃縮して、粗生成物を得、粗生成物に混合溶媒（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、５ｍＬ）を加えて均一に撹拌した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を分取プレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離・精製し、さらに分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（アンモニア水）－ＡＣＮ］；勾配（ＡＣＮ）％：３５％～６５％）により分離・精製して、ＷＸ０１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．９６ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．６６， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．４１， ５．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， １１．３８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４８８．０。
ＷＸ０１２－７（０．１２ｇ、２０４．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）を反応フラスコに加え、三臭化ホウ素（８３０．２６μｍｏｌ、８０μＬ、４．０５ｅｑ）を加え、反応系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を滴下して反応系をクエンチングさせ、溶液のｐＨを約７に調節し、濃縮して、粗生成物を得、粗生成物に混合溶媒（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、５ｍＬ）を加えて均一に撹拌した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を分取プレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離・精製し、さらに分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（アンモニア水）－ＡＣＮ］；勾配（ＡＣＮ）％：３５％～６５％）により分離・精製して、ＷＸ０１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．９６ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．６６， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．４１， ５．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， １１．３８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４８８．０。
【0261】
実施例１３
【0262】
【化85】
【0263】
合成ルート：
【0264】
【化86】
【0265】
ステップ１：化合物ＷＸ０１３－１の合成
Ａ－３－１（１８ｇ、５９．１８ｍｍｏｌ、０．９５ｅｑ）及びＷＸ００１－２（１５．２７ｇ、６２．２９ｍｍｏｌ、純度：８０％、１ｅｑ）をＡＣＮ（２００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２５．８３ｇ、１８６．８８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応系を５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により、ＷＸ０１３－１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４６４．０。
Ａ－３－１（１８ｇ、５９．１８ｍｍｏｌ、０．９５ｅｑ）及びＷＸ００１－２（１５．２７ｇ、６２．２９ｍｍｏｌ、純度：８０％、１ｅｑ）をＡＣＮ（２００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２５．８３ｇ、１８６．８８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応系を５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により、ＷＸ０１３－１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４６４．０。
【0266】
ステップ２：化合物ＷＸ０１３－２の合成
ＷＸ０１３－１（１３ｇ、２８．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＡＣＮ（１００ｍＬ）、２，４－ジメトキシベンジルアミン（２３．４３ｇ、１４０．１２ｍｍｏｌ、２１．１１ｍＬ、５ｅｑ）を反応フラスコに加え、８０℃で、窒素ガス下で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキを別に取り出し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離・精製して、粗生成物を得、粗生成物をケーキと合わせた後、１５ｍＬのＭｅＯＨに加え、室温（２０℃）で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集して、ＷＸ０１３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ）， ４．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．４１， ５．６５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５９５。
ＷＸ０１３－１（１３ｇ、２８．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＡＣＮ（１００ｍＬ）、２，４－ジメトキシベンジルアミン（２３．４３ｇ、１４０．１２ｍｍｏｌ、２１．１１ｍＬ、５ｅｑ）を反応フラスコに加え、８０℃で、窒素ガス下で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキを別に取り出し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離・精製して、粗生成物を得、粗生成物をケーキと合わせた後、１５ｍＬのＭｅＯＨに加え、室温（２０℃）で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集して、ＷＸ０１３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ）， ４．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．４１， ５．６５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝５９５。
【0267】
ステップ３：化合物ＷＸ０１３－３の合成
ＷＸ０１３－２（１０ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、１００ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応系を室温（２０℃）で３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、ｐＨを約８に調節し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＷＸ０１３－３を得、次のステップに直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝９．１６， ２．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， ５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ４９４．９。
ＷＸ０１３－２（１０ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、１００ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応系を室温（２０℃）で３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、ｐＨを約８に調節し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＷＸ０１３－３を得、次のステップに直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝９．１６， ２．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， ５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ４９４．９。
【0268】
ステップ４：化合物ＷＸ０１３－４の合成
ＷＸ０１３－３（１１ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａ－２（４．９９ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍＬ）を混合し、１００℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、ＥＡ比＝０～６０％）により分離・精製して、ＷＸ０１３－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ１．７２ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．９２ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０４ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝８．７８， ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．４１， ５．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ７０７。
ＷＸ０１３－３（１１ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ａ－２（４．９９ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍＬ）を混合し、１００℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、ＥＡ比＝０～６０％）により分離・精製して、ＷＸ０１３－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ１．７２ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．９２ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０４ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝８．７８， ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．４１， ５．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ７０７。
【0269】
ステップ４：化合物ＷＸ０１３の合成
ＷＸ０１３－４（５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１６．１２ｇ、１４１．４２ｍｍｏｌ、１０．４７ｍＬ、２０ｅｑ）を滴下し、反応系を３５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた後、再び濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に５０ｍＬのＤＣＭを加え、室温で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキに酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥させて、ＷＸ０１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．８８ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔｄ， Ｊ＝８．２２， ２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝９．０３， ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７２．９。
ＷＸ０１３－４（５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１６．１２ｇ、１４１．４２ｍｍｏｌ、１０．４７ｍＬ、２０ｅｑ）を滴下し、反応系を３５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた後、再び濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に５０ｍＬのＤＣＭを加え、室温で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキに酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥させて、ＷＸ０１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．８８ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔｄ， Ｊ＝８．２２， ２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝９．０３， ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４７２．９。
【0270】
実施例１４
【0271】
【化87】
【0272】
合成ルート：
【0273】
【化88】
【0274】
ステップ１：化合物ＷＸ０１４－２の合成
ＷＸ０１４－１（３０ｇ、３３２．８９ｍｍｏｌ、３５．２１ｍＬ、１ｅｑ）、トリメチルシリルシアニド（３３．０２ｇ、３３２．８９ｍｍｏｌ、４１．６４ｍＬ、１ｅｑ）を反応フラスコに加え、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル溶液（３．４５ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、０．０７３ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応系をクエンチングさせ、次にＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、室温２５℃で減圧濃縮して、ＷＸ０１４－２を得、次のステップに直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １Ｈ）。
ＷＸ０１４－１（３０ｇ、３３２．８９ｍｍｏｌ、３５．２１ｍＬ、１ｅｑ）、トリメチルシリルシアニド（３３．０２ｇ、３３２．８９ｍｍｏｌ、４１．６４ｍＬ、１ｅｑ）を反応フラスコに加え、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル溶液（３．４５ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、０．０７３ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応系をクエンチングさせ、次にＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、室温２５℃で減圧濃縮して、ＷＸ０１４－２を得、次のステップに直接に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【0275】
ステップ２：化合物ＷＸ０１４－３の合成
エタノール（１００ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１４－２（２０ｇ、２３５．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、アンモニアガスを－５℃で１５分間通気し、反応系を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮してアンモニアガスの一部を除去し、ＷＸ０１４－３のエタノール溶液を得、次のステップに直接に投入した。
エタノール（１００ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１４－２（２０ｇ、２３５．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、アンモニアガスを－５℃で１５分間通気し、反応系を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮してアンモニアガスの一部を除去し、ＷＸ０１４－３のエタノール溶液を得、次のステップに直接に投入した。
【0276】
ステップ３：化合物ＷＸ０１４－４の合成
ステップ２で得られたＷＸ０１４－３のエタノール溶液にナトリウムエトキシド（３．４５ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、次に１－Ｂｏｃ－３－オキソ－４－ピペリジンカルボン酸エチル（５．５ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下で、１００℃で６時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後、１００ｍＬの水を加えて溶解させ、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ＝６に調節し、次に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ比＝０％～６％）により精製して、ＷＸ０１４－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３０９．９。
ステップ２で得られたＷＸ０１４－３のエタノール溶液にナトリウムエトキシド（３．４５ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、次に１－Ｂｏｃ－３－オキソ－４－ピペリジンカルボン酸エチル（５．５ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下で、１００℃で６時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後、１００ｍＬの水を加えて溶解させ、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ＝６に調節し、次に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせた後、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ比＝０％～６％）により精製して、ＷＸ０１４－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３０９．９。
【0277】
ステップ４：化合物ＷＸ０１４－５の合成
ＷＸ０１４－４（４．１６ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（１０．５８ｇ、４０．３４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を無水トルエン（５０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で、２，２，２－トリクロロアセトニトリル（２．９１ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で１時間反応させた。反応溶液を冷却させた後、８０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応系をクエンチングさせた。水相を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に１００ｍＬの混合溶媒（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）を加えて１時間撹拌し、次にろ過し、ケーキを５０ｍＬの混合溶媒（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で洗浄し、ろ液を合わせ、濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、ＥＡ比＝０％～２０％）により精製して、ＷＸ０１４－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３２７．９。
ＷＸ０１４－４（４．１６ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（１０．５８ｇ、４０．３４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を無水トルエン（５０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下で、２，２，２－トリクロロアセトニトリル（２．９１ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で１時間反応させた。反応溶液を冷却させた後、８０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応系をクエンチングさせた。水相を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に１００ｍＬの混合溶媒（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）を加えて１時間撹拌し、次にろ過し、ケーキを５０ｍＬの混合溶媒（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で洗浄し、ろ液を合わせ、濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、ＥＡ比＝０％～２０％）により精製して、ＷＸ０１４－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３２７．９。
【0278】
ステップ５：化合物ＷＸ０１４－６の合成
窒素ガス保護下で、ＤＭＦ（１６ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１４－５（１．６２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ００１－２（１．５１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、純度：６４％、１ｅｑ）を加え、次に１．８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．５０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ、２ｅｑ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させた後、３０ｍＬの酢酸エチルを加え、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、ＥＡ比＝０％～２５％）により精製して、ＷＸ０１４－６を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４８８．１。
窒素ガス保護下で、ＤＭＦ（１６ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１４－５（１．６２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ００１－２（１．５１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、純度：６４％、１ｅｑ）を加え、次に１．８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．５０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ、２ｅｑ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させた後、３０ｍＬの酢酸エチルを加え、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、ＥＡ比＝０％～２５％）により精製して、ＷＸ０１４－６を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４８８．１。
【0279】
ステップ６：化合物ＷＸ０１４－７の合成
ＤＣＭ（１８ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１４－６（１．７９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応系を２５℃で１時間反応させた。反応溶液に２０ｍＬの水を加え、次に炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物ＷＸ０１４－７を得、次のステップに直接に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ３８８．０。
ＤＣＭ（１８ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１４－６（１．７９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応系を２５℃で１時間反応させた。反応溶液に２０ｍＬの水を加え、次に炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物ＷＸ０１４－７を得、次のステップに直接に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ３８８．０。
【0280】
ステップ７：化合物ＷＸ０１４－８の合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１４－７（１．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次にＡ－２（１．０６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接に減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ比＝０％～８％）により精製して、ＷＸ０１４－８を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ６００．１。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１４－７（１．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次にＡ－２（１．０６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接に減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ比＝０％～８％）により精製して、ＷＸ０１４－８を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ６００．１。
【0281】
ステップ８：化合物ＷＸ０１４の合成
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１４－８（４００ｍｇ、６６６．６４μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、０℃まで冷却させた後、三臭化ホウ素（１．６７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、６４２．３３μＬ、１０ｅｑ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、２５℃で１６時間反応させた。反応溶液を０℃の炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に加えて反応系をクエンチングさせ、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；勾配（ＡＣＮ）％：３５％～５５％）により精製して、ＷＸ０１４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔｄ， Ｊ＝８．４７， ２．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， １２．９６ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ５０２．０。
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１４－８（４００ｍｇ、６６６．６４μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、０℃まで冷却させた後、三臭化ホウ素（１．６７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、６４２．３３μＬ、１０ｅｑ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、２５℃で１６時間反応させた。反応溶液を０℃の炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に加えて反応系をクエンチングさせ、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；勾配（ＡＣＮ）％：３５％～５５％）により精製して、ＷＸ０１４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔｄ， Ｊ＝８．４７， ２．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， １２．９６ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ５０２．０。
【0282】
ステップ９：化合物ＷＸ０１４Ａ及びＷＸ０１４Ｂの合成
ＷＸ０１４（２３０ｍｇ）をキラル分取により分離して（クロマトグラフィーカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のアンモニア水）；勾配（Ｂ％）：３５％～３５％）、ＷＸ０１４Ａ及びＷＸ０１４Ｂを得た。
ＷＸ０１４（２３０ｍｇ）をキラル分取により分離して（クロマトグラフィーカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％のアンモニア水）；勾配（Ｂ％）：３５％～３５％）、ＷＸ０１４Ａ及びＷＸ０１４Ｂを得た。
【0283】
ＷＸ０１４Ａ：ＳＦＣ分析方法：クロマトグラフィーカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）；勾配Ｂ：４０％、保持時間：３．３５６分、ｅｅ＝１００％、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０９ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０（ｔｄ， Ｊ＝８．４１， ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， １２．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ５０２．０。
【0284】
ＷＸ０１４Ｂ：ＳＦＣ分析方法：クロマトグラフィーカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配Ｂ：４０％、保持時間：３．８５９分、ｅｅ＝９７．５％、１ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０９ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， １２．９０ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ５０２．０。
【0285】
実施例１５
【0286】
【化89】
【0287】
合成ルート：
【0288】
【化90】
【0289】
ステップ１：化合物ＷＸ０１５－２の合成
ＷＸ０１５－１（４．５８ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＡ－１（５ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（５．６４ｇ、３７．０７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応系を１００℃で１．５時間反応させた。反応系を室温まで冷却させ、５００ｍＬの半飽和食塩水を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～８：１）により、ＷＸ０１５－２を得、次のステップに直接に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３９８．１。
ＷＸ０１５－１（４．５８ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＡ－１（５ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（５．６４ｇ、３７．０７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応系を１００℃で１．５時間反応させた。反応系を室温まで冷却させ、５００ｍＬの半飽和食塩水を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～８：１）により、ＷＸ０１５－２を得、次のステップに直接に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３９８．１。
【0290】
ステップ２：化合物ＷＸ０１５－３の合成
ＷＸ０１５－２（５．４ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。反応系を２０℃で１時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９に調節し、次にＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物ＷＸ０１５－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ２９８．０。
ＷＸ０１５－２（５．４ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。反応系を２０℃で１時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９に調節し、次にＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物ＷＸ０１５－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ２９８．０。
【0291】
ステップ３：化合物ＷＸ０１５－４の合成
ＷＸ０１５－３（２．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＡ－２（１．５９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を反応フラスコに加え、ＤＩＥＡ（２２９．６４ｍｍｏｌ、４０ｍＬ、３９．５３ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下で、反応系を１００℃で１６時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：２）により精製して、ＷＸ０１５－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ５１０．０。
ＷＸ０１５－３（２．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＡ－２（１．５９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を反応フラスコに加え、ＤＩＥＡ（２２９．６４ｍｍｏｌ、４０ｍＬ、３９．５３ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下で、反応系を１００℃で１６時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：２）により精製して、ＷＸ０１５－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ５１０．０。
【0292】
ステップ４：化合物ＷＸ０１５の合成
ＷＸ０１５－４（１．５９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（９ｍＬ）を加えた。反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応系に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約９に調節し、ろ過し、ケーキを乾燥させて、ＷＸ０１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．０３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７９ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．６８ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５７ － ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０１ （ｓ， １ Ｈ） ８．５８ （ｓ， １ Ｈ） １２．９５ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ４２５．９。
ＷＸ０１５－４（１．５９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（９ｍＬ）を加えた。反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応系に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約９に調節し、ろ過し、ケーキを乾燥させて、ＷＸ０１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．０３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７９ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．６８ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５７ － ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０１ （ｓ， １ Ｈ） ８．５８ （ｓ， １ Ｈ） １２．９５ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ４２５．９。
【0293】
実施例１６
【0294】
【化91】
【0295】
合成ルート：
【0296】
【化92】
【0297】
ステップ１：化合物ＷＸ０１６－２の合成
ＷＸ０１６－１（２．９３ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）及び１－Ｂｏｃ－３－オキソ－４－ピペリジンカルボン酸エチル（３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシドメタノール溶液（４．３６ｍＬ、２４．３３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ、３０ｗｔ％）を加え、反応系を１００℃で４時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させた後、減圧濃縮し、残留物に１００ｍＬの水を加え、１ＭのＨＣｌでｐＨを約６に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製した後、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１（３０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、ろ過し、ケーキを収集して、ＷＸ０１６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５０ （ｓ， ９ Ｈ） ２．５７ （ｂｒ ｔ， ２ Ｈ） ３．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ） ４．２９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） １１．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
ＷＸ０１６－１（２．９３ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）及び１－Ｂｏｃ－３－オキソ－４－ピペリジンカルボン酸エチル（３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシドメタノール溶液（４．３６ｍＬ、２４．３３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ、３０ｗｔ％）を加え、反応系を１００℃で４時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させた後、減圧濃縮し、残留物に１００ｍＬの水を加え、１ＭのＨＣｌでｐＨを約６に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製した後、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１（３０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、ろ過し、ケーキを収集して、ＷＸ０１６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５０ （ｓ， ９ Ｈ） ２．５７ （ｂｒ ｔ， ２ Ｈ） ３．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ） ４．２９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） １１．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
【0298】
ステップ２：化合物ＷＸ０１６－３の合成
ＷＸ０１６－２（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水トルエン（３５ｍＬ）中で混合し、トリフェニルホスフィン（２．８０ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び２，２，２－トリクロロアセトニトリル（８．００ｍｍｏｌ、８０１．９９μＬ、１．５ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス保護下で、反応系を１００℃で１．５時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させた後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）により精製して、ＷＸ０１６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４６ （ｓ， ９ Ｈ） ２．７４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６８ （ｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ） ４．５２ （ｓ， ２ Ｈ）。
ＷＸ０１６－２（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水トルエン（３５ｍＬ）中で混合し、トリフェニルホスフィン（２．８０ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び２，２，２－トリクロロアセトニトリル（８．００ｍｍｏｌ、８０１．９９μＬ、１．５ｅｑ）を順次に加え、窒素ガス保護下で、反応系を１００℃で１．５時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させた後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）により精製して、ＷＸ０１６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４６ （ｓ， ９ Ｈ） ２．７４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６８ （ｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ） ４．５２ （ｓ， ２ Ｈ）。
【0299】
ステップ３：化合物ＷＸ０１６－４の合成
ＷＸ０１６－３（１．２７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ００１－２（１．３０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡＣＮ（１３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応系を５０℃で４時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、ＷＸ０１６－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４８ （ｓ， ９ Ｈ） ２．７１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．３１ （ｔｄ， Ｊ＝８．１３， ２．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝８．８２， ２．８１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝８．６３， ５．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）。
ＷＸ０１６－３（１．２７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ００１－２（１．３０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡＣＮ（１３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応系を５０℃で４時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、ＷＸ０１６－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４８ （ｓ， ９ Ｈ） ２．７１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．３１ （ｔｄ， Ｊ＝８．１３， ２．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝８．８２， ２．８１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝８．６３， ５．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【0300】
ステップ４：化合物ＷＸ０１６－５の合成
ＷＸ０１６－４（１．３９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２．５０ｍＬ）を滴下し、滴下が終了した後、反応系を２５℃で１時間撹拌した。反応系に飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調節し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮して、粗生成物ＷＸ０１６－５を得、次のステップに直接に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ３６０．３。
ＷＸ０１６－４（１．３９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２．５０ｍＬ）を滴下し、滴下が終了した後、反応系を２５℃で１時間撹拌した。反応系に飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調節し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮して、粗生成物ＷＸ０１６－５を得、次のステップに直接に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ３６０．３。
【0301】
ステップ５：化合物ＷＸ０１６－６の合成
ＷＸ０１６－５（１．０１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＡ－２（７００．１３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１００ｍＬの単口フラスコに入れ、ＤＩＥＡ（１９６．７５ｍｍｏｌ、３４．２７ｍＬ、７０ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下で、反応系を１００℃で１６時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させ、減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：１）により、ＷＸ０１６－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６０ － １．７０ （ｍ， ６ Ｈ） ２．９２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７０ － ３．９５ （ｍ， ４ Ｈ） ４．４９ － ４．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ６．０６ － ６．１２ （ｍ， １ Ｈ） ７．３６ （ｔｄ， Ｊ＝８．１０， ２．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．８２， ２．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３８， ５．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ５７２．１。
ＷＸ０１６－５（１．０１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＡ－２（７００．１３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１００ｍＬの単口フラスコに入れ、ＤＩＥＡ（１９６．７５ｍｍｏｌ、３４．２７ｍＬ、７０ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下で、反応系を１００℃で１６時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させ、減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：１）により、ＷＸ０１６－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６０ － １．７０ （ｍ， ６ Ｈ） ２．９２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７０ － ３．９５ （ｍ， ４ Ｈ） ４．４９ － ４．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ６．０６ － ６．１２ （ｍ， １ Ｈ） ７．３６ （ｔｄ， Ｊ＝８．１０， ２．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．８２， ２．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３８， ５．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ５７２．１。
【0302】
ステップ６：化合物ＷＸ０１６の合成
ＷＸ０１６－６（４００ｍｇ、６９９．３３μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５７０μＬ）を滴下し、滴下が終了した後、反応系を２５℃で１時間反応させた。反応系に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約８～９に調節し、ろ過し、ケーキを２ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、ＷＸ０１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７５ － ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５４ （ｓ， ２ Ｈ） ７．７１ （ｔｄ， Ｊ＝８．３８， ２．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝９．１３， ３．２５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．９７ （ｓ， １ Ｈ） １２．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ４８８．１。
ＷＸ０１６－６（４００ｍｇ、６９９．３３μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５７０μＬ）を滴下し、滴下が終了した後、反応系を２５℃で１時間反応させた。反応系に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約８～９に調節し、ろ過し、ケーキを２ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、ＷＸ０１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７５ － ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５４ （ｓ， ２ Ｈ） ７．７１ （ｔｄ， Ｊ＝８．３８， ２．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝９．１３， ３．２５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．９７ （ｓ， １ Ｈ） １２．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ４８８．１。
【0303】
実施例１７
【0304】
【化93】
【0305】
合成ルート：
【0306】
【化94】
【0307】
ステップ１：化合物ＷＸ０１７－２の合成
窒素ガス保護下で、Ａ－１（２．５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ０１７－１（１．５１ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に加え、次にＤＢＵ（１８．５４ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応系を１２０℃で１時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させた後、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、半飽和食塩水（３０ｍＬ×３）、３０ｍＬの飽和食塩水で順次に洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮した後の粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、ＥＡ比：０％～３０％）により精製して、ＷＸ０１７－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ３９６．０
ステップ２：化合物ＷＸ０１７－３の合成
ＷＸ０１７－２（２．９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（２９ｍＬ）に加え、次にＴＦＡ（９．６７ｍＬ）を加え、反応系を２５℃で１時間撹拌した。反応系に３０ｍＬの水を加え、次に無水炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた後、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮して、粗生成物ＷＸ０１７－３を得、次のステップを直接に実行した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ２９５．９。
窒素ガス保護下で、Ａ－１（２．５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＷＸ０１７－１（１．５１ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に加え、次にＤＢＵ（１８．５４ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応系を１２０℃で１時間撹拌した。反応系を室温まで冷却させた後、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、半飽和食塩水（３０ｍＬ×３）、３０ｍＬの飽和食塩水で順次に洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮した後の粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、ＥＡ比：０％～３０％）により精製して、ＷＸ０１７－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ３９６．０
ステップ２：化合物ＷＸ０１７－３の合成
ＷＸ０１７－２（２．９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（２９ｍＬ）に加え、次にＴＦＡ（９．６７ｍＬ）を加え、反応系を２５℃で１時間撹拌した。反応系に３０ｍＬの水を加え、次に無水炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた後、３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧濃縮して、粗生成物ＷＸ０１７－３を得、次のステップを直接に実行した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝ ２９５．９。
【0308】
ステップ３：化合物ＷＸ０１７－４の合成
ＷＸ０１７－３（１．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＩＥＡ（４０ｍＬ）に加え、次にＡ－２（１．９５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で３時間撹拌した。反応系を冷却させた後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ比：０％～６％）により精製して、ＷＸ０１７－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋２３］＋＝ ５３０．０。
ＷＸ０１７－３（１．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＩＥＡ（４０ｍＬ）に加え、次にＡ－２（１．９５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で３時間撹拌した。反応系を冷却させた後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ比：０％～６％）により精製して、ＷＸ０１７－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋２３］＋＝ ５３０．０。
【0309】
ステップ４：化合物ＷＸ０１７の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１７－４（２．８ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次にＴＦＡ（７．３４ｍＬ）を加え、反応系を２５℃で１時間撹拌した。反応系に３０ｍＬの水を加え、次に無水炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節した後、ろ過し、ケーキを３０ｍＬのＤＣＭ及び１０ｍＬの水で順次に洗浄し、乾燥させた後、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；勾配（アセトニトリル）％：３０％～６０％）により、ＷＸ０１７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．６２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．３７ （ｔｄ， Ｊ＝８．４７， ２．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７２ （ｄｄ， Ｊ＝８．７５， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝８．６３， ６．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．００ （ｓ， １ Ｈ） ８．６２ （ｓ， １ Ｈ） １３．００ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４２４．１。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）を含む反応フラスコにＷＸ０１７－４（２．８ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次にＴＦＡ（７．３４ｍＬ）を加え、反応系を２５℃で１時間撹拌した。反応系に３０ｍＬの水を加え、次に無水炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝８に調節した後、ろ過し、ケーキを３０ｍＬのＤＣＭ及び１０ｍＬの水で順次に洗浄し、乾燥させた後、粗生成物を得、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；勾配（アセトニトリル）％：３０％～６０％）により、ＷＸ０１７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．６２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．３７ （ｔｄ， Ｊ＝８．４７， ２．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７２ （ｄｄ， Ｊ＝８．７５， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝８．６３， ６．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．００ （ｓ， １ Ｈ） ８．６２ （ｓ， １ Ｈ） １３．００ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝４２４．１。
【0310】
生物学的試験データ
実験例１：ｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ＿ＦＬＩＰＲカルシウムフラックスＩＣ５０検出
実験方法：
細胞の培養：ｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ－ＨＥＫ細胞を５％のＣＯ２の加湿環境下で、３７℃で培養した。
実験例１：ｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ＿ＦＬＩＰＲカルシウムフラックスＩＣ５０検出
実験方法：
細胞の培養：ｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ－ＨＥＫ細胞を５％のＣＯ２の加湿環境下で、３７℃で培養した。
【0311】
細胞培地の成分：
ＤＭＥＭ、サプライヤー：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１１９６５－０９２。
ＦＢＳ、サプライヤー：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１００９９－１４１Ｃ、濃度：１０％。
ＤＭＥＭ、サプライヤー：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１１９６５－０９２。
ＦＢＳ、サプライヤー：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１００９９－１４１Ｃ、濃度：１０％。
【0312】
Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、サプライヤー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：１５１４０－１２２、濃度：１％。
Ｚｅｏｃｉｎ、サプライヤー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｒ２５００５、濃度：２００μｇ／ｍＬ。
Ｚｅｏｃｉｎ、サプライヤー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｒ２５００５、濃度：２００μｇ／ｍＬ。
【0313】
Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ、サプライヤー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｒ２１００１、濃度：５μｇ／ｍＬ。
細胞の継代
ＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ細胞株は通常、週に３回継代され、各回継代の希釈倍数は１：３であった。細胞がＴ－７５フラスコ内で約８０％のコンフルエントに達したら、細胞株をトリプシンで約１分間消化し、次に細胞懸濁液をフラスコからピペットで取り出した。希釈率に応じて、取り出した細胞懸濁液を細胞培地の入った別のＴ－７５フラスコに移した。細胞の対数増殖を維持するには、細胞のコンフルエントをサブコンフルエント段階に維持し、細胞株の増殖速度に応じて２～３日ごとに１回継代する必要があることに注意されたい。
細胞の継代
ＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ細胞株は通常、週に３回継代され、各回継代の希釈倍数は１：３であった。細胞がＴ－７５フラスコ内で約８０％のコンフルエントに達したら、細胞株をトリプシンで約１分間消化し、次に細胞懸濁液をフラスコからピペットで取り出した。希釈率に応じて、取り出した細胞懸濁液を細胞培地の入った別のＴ－７５フラスコに移した。細胞の対数増殖を維持するには、細胞のコンフルエントをサブコンフルエント段階に維持し、細胞株の増殖速度に応じて２～３日ごとに１回継代する必要があることに注意されたい。
【0314】
ＦＬＩＰＲカルシウムフラックスのステップ
（１）細胞プレートの調製：細胞を上記の継代のように分離し、セルカウンターを使用して細胞密度と生存率を測定した。細胞懸濁液の体積を細胞培養培地でプレーティング密度に調節した後、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを加えてｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃチャネル発現を誘発した。次に、誘発されたｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ細胞を、ポリ－Ｄ－リジン（ｐｏｌｙ－Ｄ－ｌｙｓｉｎｅ、ＰＤＬ）でコーティングされた３８４ウェルプレートに２００００細胞／ウェル（３０μＬ／ウェル）の密度で接種した。次に、細胞培養インキュベーターで一晩培養した。
（１）細胞プレートの調製：細胞を上記の継代のように分離し、セルカウンターを使用して細胞密度と生存率を測定した。細胞懸濁液の体積を細胞培養培地でプレーティング密度に調節した後、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを加えてｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃチャネル発現を誘発した。次に、誘発されたｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ細胞を、ポリ－Ｄ－リジン（ｐｏｌｙ－Ｄ－ｌｙｓｉｎｅ、ＰＤＬ）でコーティングされた３８４ウェルプレートに２００００細胞／ウェル（３０μＬ／ウェル）の密度で接種した。次に、細胞培養インキュベーターで一晩培養した。
【0315】
（２）化合物プレートの調製：化合物は通常、ＤＭＳＯで希釈し、母液を調製し、－２０℃の冷蔵庫で保存した。ＥＣＨＯプロセッサーで化合物プレートプログラムをセットアップし、ＥＣＨＯを使用して、設定された濃度勾配に従って化合物をプレートし、通常は最大１０μＭで、９つの濃度に３倍希釈し、２つの重複ウェルであった。チャネルアゴニストはエングレリンＡを使用した。
【0316】
（３）コンピュータテスト：上記の方法のように細胞プレート及び化合物プレートを調製した。細胞プレートの細胞コンフルエントが８０～９０％に達したら、インキュベーターから細胞を取り出してテストを開始した。テスト緩衝液を使用してＣａ５色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ＃Ｒ８１８５）を調製し、Ｂｒａｖｏを使用して細胞プレート培地を吸引した後、２５μＬのＣａ５色素を各ウェルに加え、１時間培養した。１時間後、細胞プレート、化合物プレートをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国）内に置き、ＦＬＩＰＲ検出を実行した。
【0317】
データ分析：
データ分析は、Ｅｘｃｅｌ ２０１３（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、米国）ソフトウェア及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０１ ソフトウェアを使用して実行された。最大信号はＦＬＩＰＲソフトウェアによって生成された。データ分析はＥｘｃｅｌ（２０１３）とＰｒｉｓｍ ６．０１を使用して実行された。Ｓ／Ｂ＞２．５０及びＺ係数＞０．５０を使用し、データ品質とデータの安定性を制御した。計算式は下記の通りである：Ｓ／Ｂ＝Ａｖｇ１００％／Ａｖｇ０％、Ｚ係数＝１－（３×ＳＤ１００％＋３×ＳＤ０％）／｜Ａｖｇ１００％－Ａｖｇ０％｜。
データ分析は、Ｅｘｃｅｌ ２０１３（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、米国）ソフトウェア及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０１ ソフトウェアを使用して実行された。最大信号はＦＬＩＰＲソフトウェアによって生成された。データ分析はＥｘｃｅｌ（２０１３）とＰｒｉｓｍ ６．０１を使用して実行された。Ｓ／Ｂ＞２．５０及びＺ係数＞０．５０を使用し、データ品質とデータの安定性を制御した。計算式は下記の通りである：Ｓ／Ｂ＝Ａｖｇ１００％／Ａｖｇ０％、Ｚ係数＝１－（３×ＳＤ１００％＋３×ＳＤ０％）／｜Ａｖｇ１００％－Ａｖｇ０％｜。
【0318】
実験結果：実験結果は表１に示された通りである。
【0319】
【表1】
【0320】
結論：本発明の化合物は、ＴＲＰＣ５に対して有意な阻害作用を有する。
実験例２：ｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ＿パッチクランプＩＣ５０検出
実験方法：
細胞培養：ｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ－ＨＥＫ細胞を５％のＣＯ２の加湿環境下で、３７℃で培養した。
実験例２：ｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ＿パッチクランプＩＣ５０検出
実験方法：
細胞培養：ｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ－ＨＥＫ細胞を５％のＣＯ２の加湿環境下で、３７℃で培養した。
【0321】
細胞培地の成分：
ＤＭＥＭ、サプライヤー：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１１９６５－０９２。
ＦＢＳ、サプライヤー：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１００９９－１４１Ｃ、濃度：１０％。
ＤＭＥＭ、サプライヤー：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１１９６５－０９２。
ＦＢＳ、サプライヤー：Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号：１００９９－１４１Ｃ、濃度：１０％。
【0322】
Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、サプライヤー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：１５１４０－１２２、濃度：１％。
Ｚｅｏｃｉｎ、サプライヤー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｒ２５００５、濃度：２００μｇ／ｍＬ。
Ｚｅｏｃｉｎ、サプライヤー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｒ２５００５、濃度：２００μｇ／ｍＬ。
【0323】
Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ、サプライヤー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｒ２１００１、濃度：５μｇ／ｍＬ。
細胞の継代：
ＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ細胞株は通常、週に３回継代され、各回継代の希釈倍数は１：３であった。細胞がＴ－７５フラスコ内で約８０％のコンフルエントに達したら、細胞株をトリプシンで約１分間消化し、次に細胞懸濁液をフラスコからピペットで取り出した。希釈率に応じて、取り出した細胞懸濁液を細胞培地の入った別のＴ－７５フラスコに移した。細胞の対数増殖を維持するには、細胞のコンフルエントをサブコンフルエント段階に維持し、細胞株の増殖速度に応じて２～３日ごとに１回継代する必要があることに注意されたい。
細胞の継代：
ＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃ細胞株は通常、週に３回継代され、各回継代の希釈倍数は１：３であった。細胞がＴ－７５フラスコ内で約８０％のコンフルエントに達したら、細胞株をトリプシンで約１分間消化し、次に細胞懸濁液をフラスコからピペットで取り出した。希釈率に応じて、取り出した細胞懸濁液を細胞培地の入った別のＴ－７５フラスコに移した。細胞の対数増殖を維持するには、細胞のコンフルエントをサブコンフルエント段階に維持し、細胞株の増殖速度に応じて２～３日ごとに１回継代する必要があることに注意されたい。
【0324】
溶液：
（１）細胞外液：塩化ナトリウム（１４５ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化カリウム（４ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化マグネシウム（１．５ｍｍｏｌ／Ｌ）、グルコース（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ）。ＮａＯＨを使用して細胞外液のｐＨを７．４に調節し、純水又はショ糖を使用して浸透圧を約３０５ｍＯｓｍ／Ｌに調節した。
（１）細胞外液：塩化ナトリウム（１４５ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化カリウム（４ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化マグネシウム（１．５ｍｍｏｌ／Ｌ）、グルコース（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ）。ＮａＯＨを使用して細胞外液のｐＨを７．４に調節し、純水又はショ糖を使用して浸透圧を約３０５ｍＯｓｍ／Ｌに調節した。
【0325】
（２）細胞内液：塩化セシウム（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ）、エチレングリコールジエチルエーテルジアミン四酢酸（ＥＧＴＡ、１ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化マグネシウム（２ｍｍｏｌ／Ｌ）、グルコース（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ）。ＨＣｌを使用して細胞内液のｐＨを７．２に調節し、純水又はショ糖を使用して浸透圧を約２９５ｍＯｓｍ／Ｌに調節した。
【0326】
（３）細胞外液を１週間に１回調製する必要があり、細胞内液を調製した後に－２０℃で分注して保存する必要があった。
化合物の調製：
１００％のＤＭＳＯを使用して、陽性参照化合物であるエングレリンＡ（Ｅｎｇｌｅｒｉｎ Ａ）と２－アミノエトキシジフェニルボレート（２－ａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙｄｉｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒａｔｅ、２－ＡＰＢ）を溶解させ、１０ｍＭの作業溶液を調製して保存した。１００％のＤＭＳＯを使用して試験化合物を溶解させ、１０ｍＭの作業溶液を調製して保存した。試験溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は０．３％未満である必要があった。
化合物の調製：
１００％のＤＭＳＯを使用して、陽性参照化合物であるエングレリンＡ（Ｅｎｇｌｅｒｉｎ Ａ）と２－アミノエトキシジフェニルボレート（２－ａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙｄｉｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒａｔｅ、２－ＡＰＢ）を溶解させ、１０ｍＭの作業溶液を調製して保存した。１００％のＤＭＳＯを使用して試験化合物を溶解させ、１０ｍＭの作業溶液を調製して保存した。試験溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は０．３％未満である必要があった。
【0327】
全細胞電圧クランプ記録：
全細胞パッチクランプを室温でクランプした。ＥＰＣ １０ ＵＳＢ アンプ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）を使用して記録された電気信号は３ｋＨｚでローパスフィルター処理され、最終的にＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）に記録された。このステップにおける品質管理基準は、細胞の高抵抗シールが５００ＭＯｈｍｓを超え、検出電流が０．３ｎＡを超えることであった。
全細胞パッチクランプを室温でクランプした。ＥＰＣ １０ ＵＳＢ アンプ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）を使用して記録された電気信号は３ｋＨｚでローパスフィルター処理され、最終的にＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）に記録された。このステップにおける品質管理基準は、細胞の高抵抗シールが５００ＭＯｈｍｓを超え、検出電流が０．３ｎＡを超えることであった。
【0328】
記録電極は、ホウケイ酸ガラスキャピラリー（ＧＣ１５０ｔＦ－１０、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｃｏ．、英国）を使用して垂直式プーラー（ＮＡＲＩＳＨＩＧＥ ＰＣ－１０、日本）を通して引き出され、研磨された。このステップにおける品質管理標準は、２～５ＭΩの電極抵抗であった。
【0329】
全細胞パッチクランプ記録中、連続灌流システム（ＢＴ１００－２Ｊ、ＬｏｎｇｅｒＰｕｍｐ、中国）を使用して細胞外液を連続的に灌流した。灌流システムは、正立顕微鏡（ＦＮ－Ｓ２Ｎ、ニコン、日本）のステージに取り付けられ、灌流ヘッドは顕微鏡の下に手動で配置された。
【0330】
ｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃの電流振幅検出の電圧指示は下記の通りである：細胞は５０ｍｓかけて－４０ｍＶのクランプ電位から－８０ｍＶまでステップアップした。次にクランプ電圧は＋８０ｍＶまで上昇し、プロセス全体は２００ｍｓ続いた。次に＋８０ｍＶで５０ｍｓクランプし、最終的に電圧は－４０ｍＶのクランプ電位に戻した。電圧検出指令は５０００ｍｓごとに繰り返され、化合物の試験中にこの指令は継続的に実行された。化合物作用の安定性に関する品質管理基準は、三つの連続した電圧指令下の電流振幅であり、その変動係数は＜５％であった。化合物がｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃの電流振幅に影響を及ぼさない場合は、５分間の継続的なモニタリングが必要であった。
【0331】
データ分析：
データ分析は、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）、Ｅｘｃｅｌ ２０１３（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、米国）ソフトウェア、及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０１ソフトウェアを使用して実行された。各細胞のパッチクランプ記録では、ｈＴＲＰＣ５ アゴニスト Ｅｎｇｌｅｒｉｎ Ａによって刺激されたｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃチャネル電流振幅（Ｉｕｎｂｌｏｃｋ）、ｈＴＲＰＣ５阻害剤２－ＡＰＢによって阻害されたｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃチャネル電流振幅（Ｉｂｌｏｃｋ）、及び試験化合物の濃度に対応するｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃチャネル電流振幅（Ｉｔｅｓｔ）を得る必要があった。Ｉｔｅｓｔから細胞のバックグラウンド電流（Ｉｂｌｏｃｋ）を引いたものが、化合物作用後の残りのチャネル電流であり、細胞全体のチャネル電流（Ｉｕｎｂｌｏｃｋ－Ｉｂｌｏｃｋ）で割ると、残りの電流の割合が得られ、１００％から残りの電流の割合を引くと、化合物阻害効率となる。即ち、化合物阻害効率＝１００％－（Ｉｔｅｓｔ－Ｉｂｌｏｃｋｅｄ）／（Ｉｕｎｂｌｏｃｋｅｄ－Ｉｂｌｏｃｋｅｄ）である。
データ分析は、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ２×９０．５ソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ、ドイツ）、Ｅｘｃｅｌ ２０１３（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、米国）ソフトウェア、及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０１ソフトウェアを使用して実行された。各細胞のパッチクランプ記録では、ｈＴＲＰＣ５ アゴニスト Ｅｎｇｌｅｒｉｎ Ａによって刺激されたｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃチャネル電流振幅（Ｉｕｎｂｌｏｃｋ）、ｈＴＲＰＣ５阻害剤２－ＡＰＢによって阻害されたｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃチャネル電流振幅（Ｉｂｌｏｃｋ）、及び試験化合物の濃度に対応するｈＴＲＰＣ５－Ｔ４７８Ｃチャネル電流振幅（Ｉｔｅｓｔ）を得る必要があった。Ｉｔｅｓｔから細胞のバックグラウンド電流（Ｉｂｌｏｃｋ）を引いたものが、化合物作用後の残りのチャネル電流であり、細胞全体のチャネル電流（Ｉｕｎｂｌｏｃｋ－Ｉｂｌｏｃｋ）で割ると、残りの電流の割合が得られ、１００％から残りの電流の割合を引くと、化合物阻害効率となる。即ち、化合物阻害効率＝１００％－（Ｉｔｅｓｔ－Ｉｂｌｏｃｋｅｄ）／（Ｉｕｎｂｌｏｃｋｅｄ－Ｉｂｌｏｃｋｅｄ）である。
【0332】
実験結果：表１に示された通りである。
【0333】
【表2】
【0334】
実験結論：本発明の化合物は、ＴＲＰＣ５に対して有意な阻害作用を有する。
実験例３：Ｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫ研究
実験目的：
試験動物としてオスのＳＤラットを使用し、静脈注射後、化合物の血中薬物濃度を測定し、薬物動態学的挙動を評価することである。
実験例３：Ｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫ研究
実験目的：
試験動物としてオスのＳＤラットを使用し、静脈注射後、化合物の血中薬物濃度を測定し、薬物動態学的挙動を評価することである。
【0335】
実験操作：
３匹の健康な成体のオスＳＤラットを選択し、試験化合物を適切な量の静脈内注射群溶媒と混合して０．５又は１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製し、後で使用するために０．２２μＭの微多孔膜でろ過した。ラットに０．５又は１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した後、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間で全血を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、４℃で、３２００ｇで１０分間遠心分離して血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデルの線形対数台形法を使用して関連する薬物動態パラメータを計算した。
３匹の健康な成体のオスＳＤラットを選択し、試験化合物を適切な量の静脈内注射群溶媒と混合して０．５又は１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製し、後で使用するために０．２２μＭの微多孔膜でろ過した。ラットに０．５又は１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した後、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間で全血を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、４℃で、３２００ｇで１０分間遠心分離して血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデルの線形対数台形法を使用して関連する薬物動態パラメータを計算した。
【0336】
溶媒１：１０％のＤＭＳＯ／１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ １５／８０％の（２０％のスルホブチル－β－シクロデキストリン）；
溶媒２：１０％のＤＭＳＯ＋２０％のポリオキシエチレンヒマシ油＋７０％の水；
溶媒３：５％のＤＭＳＯ＋１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ １５＋８５％の生理食塩水；
溶媒４：１０％のＤＭＳＯ＋６０％のポリエチレングリコール４００＋３０％の（１０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン水溶液）。
溶媒２：１０％のＤＭＳＯ＋２０％のポリオキシエチレンヒマシ油＋７０％の水；
溶媒３：５％のＤＭＳＯ＋１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ １５＋８５％の生理食塩水；
溶媒４：１０％のＤＭＳＯ＋６０％のポリエチレングリコール４００＋３０％の（１０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン水溶液）。
【0337】
実験結果は表２に示された通りである。
【0338】
【表3】
【0339】
結論：本発明の化合物は、ラットにおいて大きな見かけの分布容積、低いｉｎ ｖｉｖｏクリアランス、高い曝露量を示し、良好な薬物動態特性を示す。
実験例４：ラット群組織分布試験
実験目的：
本研究では、オスのＳＤラットを試験動物とし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により試験化合物をラットに経口投与した異なる時点での血漿、脳脊髄液、脳、肝臓、腎臓中の薬物濃度を定量的に測定し、ラットにおける試験薬物の組織分布を評価することである。
実験例４：ラット群組織分布試験
実験目的：
本研究では、オスのＳＤラットを試験動物とし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により試験化合物をラットに経口投与した異なる時点での血漿、脳脊髄液、脳、肝臓、腎臓中の薬物濃度を定量的に測定し、ラットにおける試験薬物の組織分布を評価することである。
【0340】
実験方法：
実験材料：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（オス、２００～３００ｇ、７～１０週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）。
実験材料：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（オス、２００～３００ｇ、７～１０週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）。
【0341】
実験操作：
試験化合物の透明又は懸濁溶液をＳＤラット（絶食）（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ １５／８５％の水）に胃内投与し、投与後１、４、２４時間に頸静脈から約０．２ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、４℃で、３２００ｇで１０分間遠心分離して血漿を得た。脳脊髄液を約０．０２ｍＬ採取した。脳、肝臓、腎臓を採取し、予め冷却させた生理食塩水で洗浄し、吸引乾燥させた後、１：４の比率で（１ｇの組織：４ｍＬの１５ｍＭリン酸緩衝生理食塩水／ＭｅＯＨ（２：１））ホモジネートした。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連する薬物動態パラメータを計算した。
試験化合物の透明又は懸濁溶液をＳＤラット（絶食）（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ １５／８５％の水）に胃内投与し、投与後１、４、２４時間に頸静脈から約０．２ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、４℃で、３２００ｇで１０分間遠心分離して血漿を得た。脳脊髄液を約０．０２ｍＬ採取した。脳、肝臓、腎臓を採取し、予め冷却させた生理食塩水で洗浄し、吸引乾燥させた後、１：４の比率で（１ｇの組織：４ｍＬの１５ｍＭリン酸緩衝生理食塩水／ＭｅＯＨ（２：１））ホモジネートした。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連する薬物動態パラメータを計算した。
【0342】
実験結果は表３に示された通りである。
【0343】
【表4】
【0344】
結論：本発明の化合物は、腎臓、肝臓における分布が高く、脳における分布は少ない。
実験例５：薬力学的研究
実験目的：
酢酸デオキシコルチコステロン－塩化ナトリウム（ＤＯＣＡ－ＮａＣｌ）によって誘発されたオスのＳＤラット高血圧モデルにおける本発明の化合物のＰＤ及び薬力学を研究することである。
実験例５：薬力学的研究
実験目的：
酢酸デオキシコルチコステロン－塩化ナトリウム（ＤＯＣＡ－ＮａＣｌ）によって誘発されたオスのＳＤラット高血圧モデルにおける本発明の化合物のＰＤ及び薬力学を研究することである。
【0345】
実験プログラム：
オスのＳＤラットを７～８週齢で１週間順応させた後、手術を開始し、手術当日は、消毒剤で手術領域の台を消毒し、２～５％のイソフルラン麻酔し、患部を固定し、腹部の毛を除去し、手術部位の皮膚を消毒し、皮膚と腹壁を切り、右腎臓を露出させ、腎門付近の動脈と静脈を結紮し、出血点がないことを確認した後、腎臓の血管と周囲の靭帯を鈍的に剥離し、右腎臓を摘出し、出血点がないことを確認し、腹壁の筋肉と皮膚を縫合した。動物が目覚めた後、ケージに戻して動物を観察した。痛み止めとしてメロキシカム注射液を１日１回、３日間連続で皮下注射した。
オスのＳＤラットを７～８週齢で１週間順応させた後、手術を開始し、手術当日は、消毒剤で手術領域の台を消毒し、２～５％のイソフルラン麻酔し、患部を固定し、腹部の毛を除去し、手術部位の皮膚を消毒し、皮膚と腹壁を切り、右腎臓を露出させ、腎門付近の動脈と静脈を結紮し、出血点がないことを確認した後、腎臓の血管と周囲の靭帯を鈍的に剥離し、右腎臓を摘出し、出血点がないことを確認し、腹壁の筋肉と皮膚を縫合した。動物が目覚めた後、ケージに戻して動物を観察した。痛み止めとしてメロキシカム注射液を１日１回、３日間連続で皮下注射した。
【0346】
片側腎臓摘出から１週間後、体重／血圧に応じて動物を溶媒群、低用量群、高用量群にランダムに分け、全群の動物の飲料水を１％の塩化ナトリウム＋０．２％の塩化カリウム水に変更し、４週間連続で自由に飲ませ、２０ｍｇ／ｋｇのＤＯＣＡ（酢酸デオキシコルチコステロン）を週に２回、４週間連続で皮下注射した。溶媒群を除いて、残りの群には用量に従って１日１回、２８日間連続で胃内投与した。投与２８日後、動物を代謝ケージに一晩置き、尿を採取して尿中アルブミン及びバイオマーカーＲａｃ１のレベルを検出した。
【0347】
実験結果：
化合物ＷＸ００２を３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇの用量で２８日間投与した場合、溶媒対照群と比較して、両方の用量でラット高血圧腎不全モデルの尿中アルブミンのレベルを有意に低下させることができた（図１に示される）。バイオマーカーの尿中Ｒａｃ１含有量をさらに検出した結果、化合物ＷＸ００２がラット高血圧腎不全モデルの尿中Ｒａｃ１の発現を用量依存的に低下させることができた（図２に示される）。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１ｖｓ溶媒群、データは平均値±標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）として示された。
化合物ＷＸ００２を３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇの用量で２８日間投与した場合、溶媒対照群と比較して、両方の用量でラット高血圧腎不全モデルの尿中アルブミンのレベルを有意に低下させることができた（図１に示される）。バイオマーカーの尿中Ｒａｃ１含有量をさらに検出した結果、化合物ＷＸ００２がラット高血圧腎不全モデルの尿中Ｒａｃ１の発現を用量依存的に低下させることができた（図２に示される）。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１ｖｓ溶媒群、データは平均値±標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）として示された。
【0348】
結論：本発明の化合物は、ラット高血圧腎不全モデルの尿中アルブミンのレベルを有意に低下させることができ、ラット高血圧腎不全モデルの尿中Ｒａｃ１の発現を用量依存的に低下させることができる。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】