特表2024-533480 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ パルヴェラ　セラピューティクス　エルエルシーの特許一覧

特表2024-533480ラパマイシン組成物および小嚢胞性リンパ管奇形の治療におけるそれらの使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-12

(54)【発明の名称】ラパマイシン組成物および小嚢胞性リンパ管奇形の治療におけるそれらの使用

(51)【国際特許分類】

A61K 31/436 20060101AFI20240905BHJP

A61P 17/00 20060101ALI20240905BHJP

A61K 47/10 20170101ALI20240905BHJP

A61K 47/38 20060101ALI20240905BHJP

A61K 47/14 20170101ALI20240905BHJP

A61K 47/22 20060101ALI20240905BHJP

A61P 7/04 20060101ALI20240905BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20240905BHJP

A61K 9/06 20060101ALI20240905BHJP

A61P 7/00 20060101ALI20240905BHJP

【ＦＩ】

A61K31/436

A61P17/00

A61K47/10

A61K47/38

A61K47/14

A61K47/22

A61P7/04

A61P29/00

A61K9/06

A61P7/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024516348

(86)(22)【出願日】2022-09-15

(85)【翻訳文提出日】2024-05-10

(86)【国際出願番号】 US2022043627

(87)【国際公開番号】W WO2023043900

(87)【国際公開日】2023-03-23

(31)【優先権主張番号】63/244,391

(32)【優先日】2021-09-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519247626

【氏名又は名称】パルヴェラセラピューティクス、インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100104411

【弁理士】

【氏名又は名称】矢口太郎

(72)【発明者】

【氏名】マティーニ、ジェフリー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076BB31

4C076CC07

4C076CC18

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD43

4C076DD45

4C076DD47

4C076DD58

4C076EE23

4C076EE32

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB22

4C086GA16

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA28

4C086MA63

4C086NA14

4C086ZA51

4C086ZA53

4C086ZA89

4C086ZB11

(57)【要約】

【要約】
【解決手段】本明細書の実施形態は、小嚢胞性リンパ管奇形を治療するための方法および組成物、より具体的には、局所ラパマイシンゲルおよびその使用方法に向けられている。方法は、病変の大きさ、重症度、または数を減少させるのに有効であり、小嚢胞性リンパ管奇形を患う対象の生活の質および機能する能力を改善する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする対象における小嚢胞性リンパ管奇形を治療する方法であって、前記対象の小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変に、治療有効量の無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、前記小嚢胞性リンパ管奇形が治療される、方法。

【請求項2】

請求項１に記載の方法において、前記小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変は約２５ｃｍ^２より大きい、方法。

【請求項3】

請求項１または請求項２に記載の方法において、前記小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変に関連する症状が、少なくとも週に１～２日発生する、方法。

【請求項4】

請求項１～３のいずれかに記載の方法において、対象において小嚢胞性リンパ管奇形を治療することは、漏出（リンパ漏）、出血、発赤、痂皮、過角化、隆起斑、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される前記小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変の症状を改善することである、方法。

【請求項5】

請求項１～４のいずれかに記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．１％～約６％のラパマイシン、約８０％～約９９％の１つまたはそれ以上の溶媒、ゲル化剤、および抗酸化剤を含む、方法。

【請求項6】

請求項１～５のいずれかに記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．１％～約６％のラパマイシン、約８０％～約９９％の１つまたはそれ以上の溶媒、約０．１％～約５％のゲル化剤、および約０．００１％～約１％の抗酸化剤を含む、方法。

【請求項7】

請求項１～６のいずれかに記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回、少なくとも１２週間投与する、方法。

【請求項8】

請求項５、６、または７に記載の方法において、前記１つまたはそれ以上の溶媒が、アジピン酸ジイソプロピル、グリセロール、ＰＥＧ、およびイソプロピルアルコールを含む、方法。

【請求項9】

請求項１～８のいずれかに記載の方法において、前記無水ラパマイシンゲル組成物が、
約３．９％のラパマイシンと、
約１５％のイソプロピルアルコールと、
約５４．９％のポリエチレングリコール４００と、
約１５％のアジピン酸ジイソプロピルと、
約１０％のグリセロールと、
約０．７５％のヒドロキシプロピルセルロースと、
約０．０５％の没食子酸プロピルと、
約０．０２％のパルミチン酸アスコルビルと、
約０．００２％のα－トコフェロールと、および
クエン酸と、
を含む、方法。

【請求項10】

請求項１～９のいずれかに記載の方法において、投与する工程は、前記無水ラパマイシンゲル組成物を前記対象の皮膚に薄い層として適用することを含む、方法。

【請求項11】

請求項１～１０のいずれかに記載の方法において、前記対象は、患者全般的変化印象（ＰＧＩ－Ｃ）、患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－Ｓ）、漏出に対する患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－ＳＬ）、出血に対する患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－ＳＢ）、臨床医全般的変化印象（ＣＧＩ－Ｃ）、臨床医全般的重症度印象（ＣＧＩ－Ｓ）、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される評価の１つまたはそれ以上のスコアにおいて改善を示す、方法。

【請求項12】

請求項１～１１のいずれかに記載の方法において、前記対象は、皮膚疾患ＱＯＬ評価（ＤＬＱＩ）のスコアにおいて改善を示す、方法。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれかに記載の方法において、前記対象は、病変漏出が報告される日数の減少を経験する、方法。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれかに記載の方法において、前記対象は、病変出血が報告される日数の減少を経験する、方法。

【請求項15】

請求項１～１４のいずれかに記載の方法において、病変の大きさ、病変の厚さ、病変の高さ、または病変の数の１つまたはそれ以上が減少する、方法。

【請求項16】

請求項１～１５のいずれかに記載の方法において、小嚢胞性ＬＭ症状重症度（ＳＳ）尺度に基づく病変部疼痛、病変部痂皮、または病変部発赤の重症度が軽減される、方法。

【請求項17】

請求項１～１６のいずれかに記載の方法において、前記小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変に投与されるフィールド放射線（ＸＲＴ）が必要でない、方法。

【請求項18】

請求項１～１７のいずれかに記載の方法において、前記対象の皮膚への前記無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、前記対象の表皮におけるラパマイシンの最大表皮濃度を約１２０～９９０マイクロモルのラパマイシンで達成する、方法。

【請求項19】

請求項１～１８のいずれかに記載の方法において、前記対象の皮膚への前記無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、前記対象の真皮におけるラパマイシンの最大真皮濃度を約５０～２００マイクロモルのラパマイシンで達成する、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年９月１５日に出願された米国出願第６３／２４４，３９１に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく利益を主張する。各先行出願の開示は、本出願の開示の一部とみなされ、参照により本出願の開示に組み込まれる。

【背景】

【0002】

リンパ管奇形（ＬＭ）は、リンパ液で満たされた異常な血管、嚢、嚢胞を特徴とするリンパ系の稀な疾患である。ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＶａｓｃｕｌａｒＡｎｏｍａｌｉｅｓ（ＩＳＳＶＡ）によると、小嚢胞性ＬＭは、個々の嚢胞の大きさ（ＬＭ全体の大きさに対する）に基づくＬＭの３つの形態学的類型：大嚢胞性（>２ｃｍ）、小嚢胞性（<２ｃｍ）、複合型、の１つである。

【0003】

ＬＭの症状は、その現れ方や解剖学的部位（すなわち、小嚢胞性ＬＭは皮膚、または大嚢胞性ＬＭは深部組織）で異なるが、常に、局所的な腫瘤のびまん性浸潤と過剰増殖の結果である。大嚢胞性ＬＭとは異なり、小嚢胞性ＬＭは皮下組織に浸潤し、皮膚に臨床症状を呈する。小嚢胞性ＬＭは、リンパ管網を有する身体のあらゆる解剖学的領域に発生することがある。小嚢胞性ＬＭは、複数の小嚢胞が集まって病変を形成している。実際の病変の大きさは、個々の小嚢胞の総数によって異なる。

【0004】

小嚢胞性ＬＭはリンパ管の発生過程で生じたと考えられるリンパ系の先天異常の結果であり、出生時に発症する。すべての小嚢胞性ＬＭは、胚発生初期の接合後変異により生じ、その結果、リンパ管系の奇形、軟部組織へのリンパ液の持続的浸潤、病理学的後遺症を伴う局所浸潤性腫瘤が生じる。小嚢胞性ＬＭは男女同程度の割合で発症するが、思春期のホルモンの変化に影響されるものもある。小嚢胞性ＬＭの自然経過は進行性であり、嚢胞数の増加とともに生涯にわたって悪化し、全体的な大きさ、合併症、罹患率の増加につながる。

【0005】

小嚢胞性ＬＭの自然経過は、病変の大きさ、数、合併症、罹患率の増加とともに、生涯を通じて進行性に悪化する。小嚢胞性ＬＭは、しばしばＬＭ病変と呼ばれ、皮膚に浸潤し、病理学的小胞からリンパ液や血液が自然に漏出する。このようなＬＭ病変から細菌が侵入し、罹患した組織を通して急速に広がるため、重篤な感染症が再発する。その結果、機能が制限されることによりＱＯＬが大きく損なわれ、敗血症のような生命を脅かす結果を招くこともある。さらに、かなりの出血を伴う場合、これらの病変は全身性貧血を引き起こすこともある。

【0006】

小嚢胞性ＬＭの治療に有効な治療法の必要性に基づき、この第２相臨床試験は、小嚢胞性ＬＭを有する参加者を対象に、ＰＴＸ－０２２の安全性、ＰＫ、有効性を評価するために計画された。本試験では、シロリムス血漿中濃度の測定を含む安全性を評価する。有効性は、患者および臨床医による評価を用いて評価される。小嚢胞性ＬＭが消失することはまれであるため、この非盲検試験では各参加者自身が対照となる。

【0007】

小嚢胞性ＬＭの自然経過は、大きさ、数、合併症、罹患率の増加とともに、生涯を通じて進行性に悪化する。小嚢胞性ＬＭは、リンパ管網を有する全身のどの解剖学的部位にも発生しうるが、約４８％が頭頸部に発生する。

【0008】

罹患した患者は、小嚢胞性ＬＭ（ＬＭ病変とも呼ばれる）に関連した様々な合併症に悩まされる。合併症には、出血、漏出（リンパ漏）、疼痛、かゆみ、機能障害、感染、醜形などがある。出血と漏出は、ＬＭ病変の腫脹、疼痛、再発性感染を引き起こし、播種に至る可能性がある。さらに、ＬＭ病変は生活の質を大きく損ない、持続的に機能を制限する。

【0009】

ＬＭは、初期の胚発生過程における血管およびリンパ管の形成における変異により生じ、血管およびリンパ管の構成および連結に異常をきたす。ＬＭは先天性、散発性、体細胞生殖細胞系列変異に起因し、通常出生時に発症し診断される。思春期のホルモンの変化によって悪化するものもある。男女比は同じである。

【0010】

ＬＭの効果的な管理には学際的な治療が必要である。多くの場合、治療開始前にＣＴやＭＲＩによる画像診断を行い、治療法の選択や予後の予測に役立てる。残念なことに、多くの治療法（硬化療法、レーザー治療、手術）は侵襲的で痛みを伴い、さらに炎症／瘢痕を誘発する可能性がある。さらに、これらの治療法、特に小球性ＬＭに対する有効性は、一般的に不完全で一過性であり、再発率が高い。そのため、小嚢胞性ＬＭ患者の多くは、生涯にわたって臨床的・心理社会的罹患を経験し続け、多くの場合、ＱＯＬの悪化がみられる。小嚢胞性ＬＭに対してＦＤＡが承認した薬剤はないが、この非常に病的な病態に対する第一選択療法として、経口シロリムスを推奨するものが多い。

【0011】

小嚢胞性ＬＭは重篤で致死的であるにもかかわらず、ＦＤＡが承認した治療薬はない。実際、現在利用可能な治療法（手術、硬化療法、レーザー、凍結療法）は侵襲的であり、瘢痕化／炎症をさらに誘発する可能性がある。結局のところ、このような異常なリンパ管形成の根本原因に対処できる治療法が切実に求められているのである。

【発明の概要】

【0012】

一実施形態において、本発明は、対象の小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変に１日１回、治療有効量の無水ラパマイシンゲル組成物を局所投与する工程を用いて、それを必要とする対象において小嚢胞性リンパ管奇形を治療する方法を提供し、ここで小嚢胞性リンパ管奇形は治療される。

【0013】

一実施形態において、前記小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変は約２５ｃｍ^２より大きい。一実施形態において、前記小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変に関連する症状は、少なくとも週に１～２日発生する。一実施形態において、対象における小嚢胞性リンパ管奇形を治療することは、前記小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変の症状である漏出（リンパ漏）、出血、発赤、痂皮、過角化、隆起斑、またはそれらの組み合わせを改善することである。一実施形態において、前記無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．１％～約６％のラパマイシン、約８０％～約９９％の１つまたはそれ以上の溶媒、ゲル化剤、および抗酸化剤を含む。一実施形態において、前記無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．１％～約６％のラパマイシン、約８０％～約９９％の１つまたはそれ以上の溶媒、約０．１％～約５％のゲル化剤、および約０．００１％～約１％の抗酸化剤を含む。一実施形態において、前記１つまたはそれ以上の溶媒は、アジピン酸ジイソプロピル、グリセロール、ＰＥＧ、またはイソプロピルアルコールである。一実施形態において、前記無水ラパマイシンゲル組成物は、約３．９％のラパマイシン、約１５％のイソプロピルアルコール、約５４．９％のポリエチレングリコール４００、約１５％のアジピン酸ジイソプロピル、約１０％のグリセロール、約０．７５％のヒドロキシプロピルセルロース、約０．０５％の没食子酸プロピル、約０．０２％のパルミチン酸アスコルビル、約０．００２％のα－トコフェロール、およびクエン酸を有する。

【0014】

一実施形態において、投与する工程は、前記無水ラパマイシンゲル組成物を前記対象の皮膚に薄い層として適用することを含む。一実施形態において、前記無水ラパマイシンゲル組成物は、１日１回、少なくとも１２週間投与される。

【0015】

一実施形態において、前記対象は、患者全般的変化印象（ＰＧＩ－Ｃ）、患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－Ｓ）、漏出に対する患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－ＳＬ）、出血に対する患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－ＳＢ）、臨床医全般的変化印象（ＣＧＩ－Ｃ）、臨床医全般的重症度印象（ＣＧＩ－Ｓ）、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される評価の１つまたはそれ以上のスコアにおいて改善を示す。一実施形態において、前記対象は、皮膚疾患ＱＯＬ評価（ＤＬＱＩ）のスコアにおいて改善を示す。一実施形態において、前記対象は、病変の漏れが報告される日数の減少を経験する。一実施形態において、前記対象は、病変出血が報告される日数の減少を経験する。一実施形態において、病変の大きさ、病変の厚さ、病変の高さ、または病変の数の１つまたはそれ以上が減少する。一実施形態において、小嚢胞性ＬＭ症状重症度（ＳＳ）尺度に基づく病変部疼痛、病変部痂皮、または病変部発赤の重症度が軽減される。一実施形態において、前記小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変に投与されるフィールド放射線（ＸＲＴ）が必要でない。

【0016】

一実施形態において、前記対象の皮膚への前記無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、前記対象の表皮におけるラパマイシンの最大表皮濃度を約１２０～９９０マイクロモルのラパマイシンで達成する。一実施形態において、前記対象の皮膚への前記無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、前記対象の真皮におけるラパマイシンの最大真皮濃度を約５０～２００マイクロモルのラパマイシンで達成する。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】対象１～１０の臨床医全般的変化印象（ＣＧＩ－Ｃ）を示すグラフである。

【図2】対象１～１０の痂皮／過角化、紅斑、高さ、出血、漏出に対する臨床医全般的重症度印象変化（ＣＧＩ－Ｃ）を示すグラフである。

【図3】対象１～１０の患者全般的変化印象（ＰＧＩ－Ｃ）スコアを示すグラフである。

【図4】対象１のベースライン、２８日目、５６日目、８４日目における小嚢胞性ＬＭの評価を示している。

【図5】対象２のベースライン、２８日目、５６日目、８４日目における小嚢胞性ＬＭの評価を示している。

【図6】対象３のベースライン、２８日目、５６日目における小嚢胞性ＬＭの評価を示している。

【図7】対象５のベースライン、２８日目、５６日目、８４日目における小嚢胞性ＬＭの評価を示している。

【図8】対象６のベースライン、２８日目、５６日目における小嚢胞性ＬＭの評価を示している。

【図9】対象７のベースライン、２８日目における小嚢胞性ＬＭの評価を示している。

【図10】対象８のベースライン、２８日目における小嚢胞性ＬＭの評価を示している。

【図11】対象９のベースライン、２８日目における小嚢胞性ＬＭの評価を示している。

【図12】対象１０のベースライン、２８日目における小嚢胞性ＬＭの評価を示している。

【発明の詳細な説明】

【0018】

以下、様々な態様をより完全に説明する。しかしながら、そのような態様は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、当業者にその範囲を十分に伝えるように提供される。

【0019】

使用方法
本明細書において開示されるのは、対象において小嚢胞性リンパ管奇形（小嚢胞性ＬＭ）を治療する方法である。特に、提供される無水ラパマイシンゲル組成物は、リンパ漏頻度、出血頻度、病変の重症度、病変の大きさ、病変の高さ、病変の数、そう痒症の重症度および頻度、ならびに疼痛の重症度および頻度を含む、小嚢胞性ＬＭの症状の１つまたはそれ以上を減少させる。

【0020】

本明細書に記載される実施形態は、それを必要とする対象における小嚢胞性リンパ管奇形を治療する方法であって、前記対象の小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変に、治療有効量の無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与する工程を含み、前記小嚢胞性リンパ管奇形が治療される、方法に向けられている。

【0021】

特定の実施形態において、前記小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変は約２５ｃｍ^２より大きい。

【0022】

特定の実施形態において、前記小嚢胞性ＬＭ皮膚病変に関連する症状は、少なくとも週に１～２日、または過去１４日間で５日以上発生する。特定の実施形態において、前記小嚢胞性ＬＭ皮膚病変に関連する症状は、漏出、出血、発赤、痂皮、過角化、隆起斑、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。

【0023】

このように、一態様において、本開示は、それを必要とする対象における小嚢胞性ＬＭの治療方法を提供し、前記方法は、約０．１重量％～約６重量％のラパマイシン、約８０重量％～約９９重量％の１つまたはそれ以上の溶媒、ゲル化剤、および抗酸化剤を含む治療有効量の無水ラパマイシンゲル組成物を、前記対象の小嚢胞性ＬＭ皮膚病変に１日１回局所投与する工程を含む。任意の実施形態において、無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．１重量％～約６重量％のラパマイシン、約８０重量％～約９９重量％の１つまたはそれ以上の溶媒、約０．１重量％～約５重量％のゲル化剤、および約０．００１重量％～約１重量％の抗酸化剤を含む。例えば、それを必要とする対象の小嚢胞性ＬＭを治療する方法は、約０．１重量％～約６重量％のラパマイシン、約５重量％～約３０重量％のアジピン酸ジイソプロピル、約５重量％～約３０重量％のグリセロール、約４０重量％～約６０重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、約５重量％～約３０重量％のイソプロピルアルコール、ゲル化剤、および選択的に抗酸化剤（クエン酸など）を含む治療有効量の無水ラパマイシンゲル組成物を、前記対象の小嚢胞性ＬＭ皮膚病変に１日１回局所投与する工程を含む。

【0024】

好ましい実施形態において、それを必要とする対象における小嚢胞性ＬＭを治療する方法は、約３．９重量％のラパマイシン、約１５重量％のアジピン酸ジイソプロピル、約１０％のグリセロール、約５４．９重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、約１５重量％のイソプロピルアルコール、約０．７５％のヒドロキシプロピルセルロース、約０．０５％の没食子酸プロピル、約０．０２％のパルミチン酸アスコルビル、約０．００２％のα－トコフェロール、およびクエン酸を含む治療有効量の無水ラパマイシンゲル組成物を、前記対象の小嚢胞性ＬＭ皮膚病変に１日１回局所投与する工程を含む。

【0025】

本明細書において、「ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）」または「シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）」は互換的に使用され、イースター島（ラパ・ヌイ）の土壌サンプルから単離された生物Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓによって産生され、以下の構造を有する大環状ラクトンを指す：

【0026】

本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療における使用に適した無水ラパマイシンゲル組成物は、本明細書に開示される任意の方法によって局所的に投与される。例えば、投与は、本明細書中に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物を、小嚢胞性ＬＭ皮膚病変の１つまたはそれ以上の上に薄い層として局所的に適用することを含み、ここで、皮膚病変は、胸、首、頭皮、背中、または顔を含む身体上の任意の場所にある。本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与により、ラパマイシンは、吸収を介して皮膚の表皮層および真皮層の一方または両方に到達する。有利なことに、本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、ラパマイシンの全身吸収を生じないか、または最小にする。

【0027】

本明細書で開示する無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、夕方、少なくとも寝る１時間前に行う。本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、小嚢胞性ＬＭ皮膚病変に１日１回適用されるべきである。本明細書に開示する無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、１日１回、１日２回、または１日３回実施する。あるいは、本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物は、週３回、週２回、週１回、または１日おきに１回局所投与する。

【0028】

本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、または好ましくは少なくとも１２週間の期間投与する。より好ましくは、本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、少なくとも２４週間、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１２ヶ月、またはそれ以上の期間投与する。

【0029】

本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、本明細書に記載されるように、無水ラパマイシンゲル組成物が一定期間投与され、一定期間投与が中止され、その後、本明細書に記載されるように、別の期間投与が再び再開される、投与サイクルで実施される。本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物の投与の中止期間は、約１週間～約１２週間である。

【0030】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の患部皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、対象の皮膚上の病変の厚さ、病変の高さ、または病変の大きさを減少させる。本明細書に記載の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の患部皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、小嚢胞性リンパ管奇形皮膚病変を約２５ｃｍ^２未満に減少させる。

【0031】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、対象の皮膚上の病変の数を減少させる。

【0032】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、対象の皮膚上の病変によって覆われる総表面積を減少させる。本明細書に記載される実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の患部皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、病変によって覆われる総表面積を約２００ｃｍ^２未満に減少させる。

【0033】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、対象の皮膚上の病変出血を減少させる。任意の実施形態において、病変出血は、週７日未満、週６日未満、週５日未満、週４日未満、週３日未満、週２日未満、週１日未満に減少するか、または病変出血が止まる。任意の実施形態において、病変出血は、１４日間で１３日未満、１４日間で１２日未満、１４日間で１１日未満、１４日間で１０日未満、１４日間で９日未満、１４日間で８日未満、１４日間で７日未満、１４日間で６日未満、１４日間で５日未満、１４日間で４日未満、１４日間で３日未満、１４日間で２日未満、１４日間で１日未満に減少するか、または病変出血が止まる。

【0034】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、対象の皮膚上の病変リンパ漏、漏出、または滲出を減少させる。任意の実施形態において、病変漏出または滲出は、週７日未満、週６日未満、週５日未満、週４日未満、週３日未満、週２日未満、週１日未満に減少するか、または病変漏出もしくは滲出が止まる。任意の実施形態において、病変漏出または滲出は、１４日間で１３日未満、１４日間で１２日未満、１４日間で１１日未満、１４日間で１０日未満、１４日間で９日未満、１４日間で８日未満、１４日間で７日未満、１４日間で６日未満、１４日間で５日未満、１４日間で４日未満、１４日間で３日未満、１４日間で２日未満、１４日間で１日未満に減少するか、または病変漏出もしくは滲出が止まる。

【0035】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、対象の皮膚のそう痒症を減少させる。任意の実施形態において、そう痒症は、週７日未満、週６日未満、週５日未満、週４日未満、週３日未満、週２日未満、週１日未満に減少するか、またはそう痒症が止まる。任意の実施形態において、そう痒症は、１４日間で１３日未満、１４日間で１２日未満、１４日間で１１日未満、１４日間で１０日未満、１４日間で９日未満、１４日間で８日未満、１４日間で７日未満、１４日間で６日未満、１４日間で５日未満、１４日間で４日未満、１４日間で３日未満、１４日間で２日未満、１４日間で１日未満に減少するか、またはそう痒症が止まる。

【0036】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、対象の皮膚の発赤（または病変の色）を減少させる。任意の実施形態において、発赤は、週７日未満、週６日未満、週５日未満、週４日未満、週３日未満、週２日未満、週１日未満に減少するか、または発赤が消失する。任意の実施形態において、発赤は、１４日間で１３日未満、１４日間で１２日未満、１４日間で１１日未満、１４日間で１０日未満、１４日間で９日未満、１４日間で８日未満、１４日間で７日未満、１４日間で６日未満、１４日間で５日未満、１４日間で４日未満、１４日間で３日未満、１４日間で２日未満、１４日間で１日未満に減少するか、または発赤が止まる。

【0037】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、対象の皮膚の痂皮を減少させる。任意の実施形態において、痂皮は、週７日未満、週６日未満、週５日未満、週４日未満、週３日未満、週２日未満、週１日未満に減少するか、または痂皮が消失する。任意の実施形態において、痂皮は、１４日間で１３日未満、１４日間で１２日未満、１４日間で１１日未満、１４日間で１０日未満、１４日間で９日未満、１４日間で８日未満、１４日間で７日未満、１４日間で６日未満、１４日間で５日未満、１４日間で４日未満、１４日間で３日未満、１４日間で２日未満、１４日間で１日未満に減少するか、または痂皮が止まる。

【0038】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、対象の皮膚の過角化を減少させる。任意の実施形態において、病変の厚さが減少する。任意の実施形態において、隆起斑が減少する。

【0039】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、小嚢胞性ＬＭの治療のための任意の追加の療法を排除する結果となり、このような療法には、フィールド放射線（ＸＲＴ）、強膜療法、またはレーザー療法が含まれる。

【0040】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭを有する対象の皮膚への無水ラパマイシンゲル組成物の局所投与は、対象の皮膚の疼痛または発赤を減少させ、この疼痛または発赤は、０（症状なし）～１０（重度）までの０～１０段階の尺度を用いてランク付けして測定することができる。例えば、対象は、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与した後、関連スコアにおいて少なくとも１点、少なくとも２点、少なくとも３点、少なくとも４点、少なくとも５点、少なくとも６点、少なくとも７点、少なくとも８点、または少なくとも９点の改善が見られる場合がある。

【0041】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭの症状の改善は、例えば、特定の状態の重症度に関する臨床医の認識を評価するために使用されるグローバル指標である臨床医全般的重症度印象（ＣＧＩ－Ｓ）、または治療の有効性に関する臨床医の確信を反映する臨床医全般的変化印象（ＣＧＩ－Ｃ）を介して、対象の臨床医によって報告される。例えば、対象は、本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与した後、ＣＧＩ－Ｓスコアに少なくとも１点、少なくとも２点、少なくとも３点、少なくとも４点、または５点の改善が見られる場合がある。同様に、対象は、本明細書に開示されるように、無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与した後、ＣＧＩ－Ｃスコアに少なくとも１点、少なくとも２点、少なくとも３点、少なくとも４点、少なくとも５点、または６点の改善が見られる場合がある。

【0042】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭの症状の改善は、例えば皮膚疾患ＱＯＬ評価（ＤＬＱＩ）を通じて、対象自身によって報告される。例えば、対象は、本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与した後、ＤＬＱＩスコアに少なくとも２点、少なくとも３点、少なくとも４点、少なくとも５点、少なくとも６点、少なくとも７点、少なくとも８点、少なくとも９点、少なくとも１０点、少なくとも１５点、少なくとも２０点、少なくとも２５点、または少なくとも３０点の改善が見られる場合がある。

【0043】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭの症状の改善は、例えば、患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－Ｓ）を通じて、対象自身によって報告される。ＰＧＩ－Ｓは、特定の状態の重症度に関する患者の認識を評価するために使用される全般的な指標であり、重症度を０（全くなし）～４（非常に重症）の尺度でランク付けする。例えば、本明細書に開示されるように、無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与した後、対象はＰＧＩ－Ｓのスコアにおいて少なくとも１点、少なくとも２点、少なくとも３点、または４点の改善が見られる場合がある。ＰＧＩ－Ｓは、病変部の出血（ＰＧＩ－ＳＢ）および／または漏出（ＰＧＩ－ＳＬ）のような特定の症状の重症度を評価するために使用することができる。このように、任意の実施形態において、本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与した後、対象は、病変部の出血に関するＰＧＩ－ＳＢのスコアにおいて、少なくとも１点、少なくとも２点、少なくとも３点、または４点の改善が見られる場合がある。同様に、対象は、本明細書に開示されるように、無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与した後、病変部の漏出に関して、ＰＧＩ－ＳＬのスコアに少なくとも１点、少なくとも２点、少なくとも３点、または４点の改善が見られる場合がある。

【0044】

任意の実施形態において、小嚢胞性ＬＭの症状の改善は、例えば、－３（非常に悪化した）～３（非常に改善した）の尺度で治療の有効性に関する患者の考えを反映する患者全般的変化印象（ＰＧＩ－Ｃ）を通じて、対象自身によって報告される。例えば、本明細書に開示されるように、無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与した後、ＰＧＩ－Ｃのスコアに少なくとも１点、少なくとも２点、少なくとも３点、少なくとも４点、少なくとも５点、または６点の改善が見られる場合がある。

【0045】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物を１日１回局所投与した後、対象は、病変部の出血または漏出による支障がほとんどなく日常生活を行うことができる日数を増加させるなど、機能能力の全体的な改善が見られる場合がある。

【0046】

局所用組成物
本明細書に開示されているような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．１重量％～約６重量％のラパマイシン、約８０重量％～約９９重量％の１つまたはそれ以上の溶媒、約０．１重量％～約５重量％のゲル化剤、約０．００１重量％～約１重量％の抗酸化剤、および選択的に緩衝剤を含む。

【0047】

任意の実施形態において、無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．１重量％～約５重量％、約０．１重量％～約４．５重量％、約０．１重量％～約４重量％、約０．１重量％～約３．５重量％、約０．１重量％～約３重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、約０．１重量％～約２重量％、約０．１重量％～約１．５重量％を含む。例えば、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．１重量％～約１重量％、約１重量％～約５重量％、約１．５重量％～約５重量％、約２重量％～約５重量％、約２．５重量％～約５重量％、約３重量％～約５重量％、約３．５重量％～約５重量％、約４重量％～約５重量％、約４．５重量％～約５重量％の量のラパマイシンを含む。好ましくは、本明細書に開示される無水ラパマイシンゲル組成物は、約３．９重量％のラパマイシンを含む。

【0048】

溶剤システム
本明細書で開示する、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約８０重量％～約９９重量％、約８０重量％～約９８重量％、約８０重量％～約９７重量％、約８０重量％～約９６重量％、約８０重量％～約９５重量％、約８０重量％～約９０重量％、約８０重量％～約８５重量％の量の１つまたはそれ以上の溶媒を含む。好ましくは、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約９５重量％の１つまたはそれ以上の溶媒を含む。より好ましくは、本明細書で開示する、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約９４．９重量％の総量で存在する４つの溶媒を含む。

【0049】

本明細書に開示される、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物において使用するのに適した１つまたはそれ以上の溶媒は、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ＤＭＳＯ、ジグリコール、プロピレングリコールモノカプリレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、イソプロピルアルコール、グリセロール、およびそれらの組み合わせから各々独立して選択される。好ましくは、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、イソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール４００、アジピン酸ジイソプロピル、およびグリセロールを含む４つの溶媒を含む。

【0050】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるように、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％の量のイソプロピルアルコールを含む。任意の実施形態において、無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％の量のイソプロピルアルコールを含む。好ましくは、本明細書に開示されているような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約１５重量％の量のイソプロピルアルコールを含む。

【0051】

任意の実施形態において、本明細書で開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約１０重量％～約６０重量％、約１０重量％～約５０重量％、約１０重量％～約４５重量％、約１５重量％～約６０重量％、約１５重量％～約５５重量％、約２０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約５５重量％、約２５重量％～約５５重量％、約３０重量％～約５５重量％、または約４０重量％～約６０重量％の量のポリエチレングリコールを含む。好ましくは、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約５４．９重量％の量のポリエチレングリコール４００を含む。

【0052】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、約５重量％～約１０重量％の量のアジピン酸ジイソプロピルを含む。好ましくは、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約１５重量％の量のアジピン酸ジイソプロピルを含む。

【0053】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％のグリセロールを含む。好ましくは、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約１０重量％のグリセロールを含む。

【0054】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％の量のプロピレングリコールを含む。

【0055】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％の量のベンジルアルコールを含む。

【0056】

本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％の量のＤＭＳＯを含む。しかしながら、任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、実質的にＤＭＳＯを含まないか、またはＤＭＳＯを含まない。

【0057】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％の量のジグリコールを含む。

【0058】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％の量のプロピレングリコールモノカプリレートを含む。

【0059】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。

【0060】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％の量のテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルを含む。

【0061】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％の量のブチレングリコールを含む。

【0062】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％の量のジエチレングリコールを含む。

【0063】

任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１つまたはそれ以上の溶媒の１つとして、約５重量％～約５５重量％、約５重量％～約５０重量％、約５重量％～約４５重量％、約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約３５重量％、約５重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％、約５重量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約５重量％～約１０重量％の量のトリエチレングリコールを含む。

【0064】

好ましくは、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、ポリエチレングリコール、イソプロピルアルコール、アジピン酸ジイソプロピル、グリセロール、およびそれらの組み合わせから選択される１つまたはそれ以上の溶媒を含む。好ましくは、ポリエチレングリコールが含まれる場合、ポリエチレングリコールは約４０重量％～約６０重量％の量で存在する。好ましくは、イソプロピルアルコールが含まれる場合、イソプロピルアルコールは約１０重量％～約２０重量％の量で存在する。好ましくは、アジピン酸ジイソプロピルが含まれる場合、アジピン酸ジイソプロピルは約１０重量％～約２０重量％の量で存在する。好ましくは、グリセロールが含まれる場合、グリセロールは約５重量％～約２０重量％の量で存在する。

【0065】

ゲル化剤
任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．１重量％～約５重量％、約０．１重量％～約４．５重量％、約０．１重量％～約４重量％、約０．１重量％～約３．５重量％、約０．１重量％～約３重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、約０．１重量％～約２重量％、約０．１重量％～約１．５重量％のゲル化剤を含む。好ましくは、本明細書で開示される小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．１重量％～約１重量％のゲル化剤を含む。

【0066】

適切なゲル化剤の例としては、これに限定されるされるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー９８１、カルボマー９３４Ｐ、グリセリルトリス－１２－ヒドロキシステアレート、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合せを含む。任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、ポロキサマーおよびカルボマーなどのゲル化剤を含む。ポロキサマーの非限定的な例は、ポロキサマーＰ－１８８、ポロキサマーＰ－１３８、ポロキサマーＰ－２３７、ポロキサマーＰ－２８８、ポロキサマーＰ－１２４、ポロキサマーＰ－３３８、およびポロキサマーＰ－４０７である。他のブロックコポリマー、例えばポリ（エチレングリコール／Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリセリド）ポリ（．ｑｕａｄｒａｔｕｒｅ．－カプロラクタム）、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（商標））、グリセリルトリス－１２－ヒドロキシステアレート、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリドンもゲル化剤として使用することができる。使用されるカルボマーの非限定的な例は、カルボマー９８１、カルボマー９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、カルボマー９４１、カルボマー１３４２、ポリカルボフィル、およびカルシウムポリカルボフィルである。好ましい実施形態において、ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー９８１、カルボマー９３４Ｐ、グリセリルトリス－１２－ヒドロキシステアレート、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせから選択される。好ましくは、本明細書に開示される、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．１重量％～約１重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含む。

【0067】

抗酸化剤
任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．００１重量％～約１重量％、約０．００１重量％～約０．５重量％、約０．００１重量％～約０．１重量％、約０．００１重量％～約０．０５重量％、または約０．００１重量％～約０．０１重量％の量の抗酸化剤を含む。任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、アスコルビン酸、ビタミンＥおよびその誘導体、α－トコフェロール、Ψ－トコフェロール、Δ－トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル（ＰＧ）、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、またはそれらの組み合わせなどの抗酸化剤を含む。好ましくは、本明細書に開示される、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、没食子酸プロピル（ＰＧ）、パルミチン酸アスコルビル、およびα－トコフェロールを含む抗酸化剤の混合物を含む。好ましくは、本明細書に開示されるような小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物中の抗酸化剤の総量は、約０．０５重量％～約０．１重量％である。好ましくは、本明細書に開示される、小嚢胞性ＬＭの治療における使用に適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．０１重量％～約０．１重量％の量の没食子酸プロピル（ＰＧ）を含む。好ましくは、本明細書で開示される、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．０１重量％～約０．０５重量％のパルミチン酸アスコルビルを含む。好ましくは、本明細書に開示される、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約０．０１重量％～約０．１重量％の量のα－トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、および没食子酸プロピルの１つまたはそれ以上を含む。

【0068】

製剤
一例では、本明細書で開示される、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約２重量％～約６重量％のラパマイシン、約５重量％～約３０重量％のイソプロピルアルコール、約４０重量％～約６０重量％のポリエチレングリコール４００、約５重量％～約３０重量％のアジピン酸ジイソプロピル、約５重量％～約０．重量％のポリエチレングリコール４００、約５重量％～約３０重量％のアジピン酸ジイソプロピル、約５重量％～約３０重量％のグリセロール、約０．５重量％～約１．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．０５重量％～約０．１重量％の合計量の１つまたはそれ以上の抗酸化剤、および緩衝剤を含む。例えば、緩衝剤は、約０．１重量％未満の量で存在するクエン酸である。

【0069】

一例では、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、約３．９重量％のラパマイシン、約１５重量％のイソプロピルアルコール、約５４．９重量％のポリエチレングリコール４００、約１５重量％のアジピン酸ジイソプロピル、約１０重量％のグリセロール、約１重量％のヒドロキシプロピルセルロース、約０．０５重量％の没食子酸プロピル、約０．０２重量％のパルミチン酸アスコルビル、約０．００２重量％のα－トコフェロール、および緩衝剤を含む。例えば、緩衝剤は、約０．１重量％未満の量で存在するクエン酸である。

【0070】

好ましくは、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療における使用に適した無水ラパマイシンゲル組成物は、水を含まない。任意の実施形態において、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療における使用に適した無水ラパマイシンゲル組成物は、１重量％未満の水、例えば０．５重量％未満の水、０．１重量％未満の水を含むか、または実質的に検出可能な水を含まない。

【0071】

好ましくは、本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、浸透促進剤を含まない。

【0072】

本明細書に開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物を分注する方法は、特に限定されない。例えば、ハンドポンプを用いて無水ラパマイシン組成物を分注する。例えば、ハンドポンプは、政府規制機関によって承認された対応するラベルによって指定された許容範囲内で、必要な用量のラパマイシンを分注するように構成される。ハンドポンプは、ポンプ動作当たり０．５～１０ｍＬの組成物、例えば、ポンプ動作当たり１、２、３、４、または５ｍＬの組成物を送達する。任意の実施形態において、無水ラパマイシンゲル組成物は、薬学的に許容されるハンドポンプとともに包装される。

【0073】

別の例では、本明細書に開示されているように、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物を分注するために、液体薬ディスペンサーを使用する。液体薬ディスペンサーシステムには、一般的に、折り畳み可能なバッグタイプの設計を使用するか、またはフォロワーピストンタイプの設計を使用するかの２つの分注方法がある。折り畳み可能なバッグタイプの設計では、折り畳み可能なバッグが分注ポンプに取り付けられ、内容物が取り出されるにつれて徐々に折り畳まれる。ピストンタイプの設計では、通常は円筒形または楕円形の硬質容器が、分注ポンプによって製品が引き出されるにつれて容器の容積を徐々に減少させるフォロワーピストンを備えている。別の例では、無水ラパマイシンゲル組成物は、エアレスパウチ、ポンプ作動、容器システムを用いて分注される。

【0074】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の無水ラパマイシンゲル組成物の投与は、表皮において約１２０～９９０マイクロモル、約１２０～９００マイクロモル、約６００～９００マイクロモルのＣ_ｍａｘを達成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の無水ラパマイシンゲル組成物の投与は、真皮において約５０～２００マイクロモルのＣ_ｍａｘを達成する。

【0075】

本明細書で開示されるような、小嚢胞性ＬＭの治療に使用するのに適した無水ラパマイシンゲル組成物は、一般に、濃厚な液体またはゲル状であるが、ペースト状の粘度に達することができる。一般に、粘度は、最小で約５，０００ｃＰ、１０，０００ｃＰ、または１５，０００ｃＰ、好ましくは約２０，０００ｃＰから最大で約１２，０００，０００ｃＰ、２，０００，０００ｃＰ、またはさらに約６００，０００ｃＰである。

【0076】

有利なことに、本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物中のラパマイシンは、長期間安定である。例えば、ラパマイシンは、本明細書に開示されるような無水ラパマイシンゲル組成物中で、約４℃～約５０℃、４℃～約４５℃、４℃～約４０℃、４℃～約３５℃、または４℃～約３０℃の温度で、１２～３６ヶ月間安定である。

【0077】

定義および用語：以下の定義および説明は、特に明示しない限り、本明細書に記載される本発明のあらゆる実施形態および態様に適用される。

【0078】

本明細書において、ラパマイシンの「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｍｏｕｎｔ）」または「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｍｏｕｎｔ）」とは、意図されたタスクを実行し、意図された結果を達成するのに十分な量の阻害剤を指す。例えば、治療有効量のラパマイシンは、特定の標的適応症、例えば、小嚢胞性ＬＭ、またはｍＴＯＲ阻害剤が使用される他の状態を治療するのに十分な量である。様々な生物学的因子が、特定の薬剤がその意図された任務を遂行する能力に影響を及ぼす可能性があることが理解される。したがって、「有効量」または「治療有効量」は、そのような生物学的因子に依存する場合がある。さらに、治療効果の達成は、当該技術分野で知られている評価を用いて、医師または他の資格を有する医療従事者によって測定されるが、個人差および治療に対する応答が、治療効果の達成をやや主観的な決定とし得ることが認識されている。有効量の決定は、薬学および医学の分野における通常の技術の範囲内である。「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」または「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語は、互換的に使用され、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。非ヒト動物には、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ラット、ネコ、ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、および爬虫類などの哺乳動物および非哺乳動物が含まれる。哺乳類の例としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマなどが含まれる。いくつかの例において、対象はヒトまたは人類である。本方法は、ウイルス感染または疾患を有するヒトを治療するのに適している。対象は、ウイルス感染に関して症候性であっても無症候性であっても良い。

【0079】

本明細書に記載される製剤は、重量％（ｗｔ．％）として報告される量の成分または成分を含む。特に断りのない限り、重量％（ｗｔ．％）は重量％（ｗｅｉｇｈｔｐｅｒｃｅｎｔ）、または記載される特定の成分の重量を製剤全体の重量で割ったものを示し、その配当に１００を乗じてパーセントを算出する。本明細書のすべての製剤において、すべての成分を含む製剤は１００％とみなされる。

【0080】

本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、所与の値が終点より「少し上」または「少し下」であっても良いことを規定することにより、数値範囲の終点に柔軟性を与えるために使用される。本明細書で使用される場合、数値の直前にある「約」という用語は、本開示の文脈がそうでないことを示すか、またはそのような解釈と矛盾しない限り、その数値のプラスマイナス１０％の範囲を意味する。例えば、「約５０」は４５～５５を意味し、「約２５，０００」は２２，５００～２７，５００を意味する。

【0081】

本開示において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないことが指示されない限り、複数形の参照を含む。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本開示のいかなる内容も、本開示に記載された実施形態が、先行発明によりかかる開示に先行する権利を有していないことを認めるものとして解釈されるものではない。本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むが、これに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔｎｏｔｌｉｍｉｔｅｄｔｏ）」を意味する。

【0082】

「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書において、「含むが、これに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔｎｏｔｌｉｍｉｔｅｄｔｏ）」という意味で使用される。様々な組成物、方法、および装置は、様々な成分または工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語で記載されているが、任意の実施形態において、組成物もしくは方法はまた、記載された成分または工程「から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」または「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｏｆ）」ことができるが、そのような実施形態は、簡潔さ、明瞭さ、および効率のために、明示的に列挙されず、含まれない。いずれにせよ、「から成る」という用語は、完全に閉じたメンバー群と同様に、本質的に閉じたメンバー群を定義し、含むと解釈すべきである。本明細書において「含むが、これに限定されない」ことを示すために使用される他の用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」などである。同様に、用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は「少なくとも有する（ｈａｖｉｎｇａｔｌｅａｓｔ）」と解釈されるべきであり、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は「含むが、これに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｅｓ，ｂｕｔｉｓｎｏｔｌｉｍｉｔｅｄｔｏ）」と解釈されるべきである。

【0083】

本明細書において、「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」という用語は、作用、特性、性質、状態、構造、品目、または結果の完全な、またはほぼ完全な範囲または程度を指す。例えば、「実質的に」囲まれている物体は、その物体が完全に囲まれているか、またはほぼ完全に囲まれていることを意味する。絶対的な完全性からの正確な逸脱の許容度は、場合によっては特定の文脈に依存することがある。しかし、一般的に言えば、絶対的な完全性が得られるのと同じような全体的な結果が得られるような完全性に近い状態である。ある作用、特性、性質、状態、構造、品目、または結果の完全な欠如、またはそれに近い欠如を意味する否定的な意味合いで使用される場合も、「実質的に」の使用は同様に適用可能である。例えば、所定の製剤中の特定の組成物または成分または成分の存在または欠如に言及する「実質的に含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙｆｒｅｅｏｆ）」という用語は、その成分が存在するとしても、製剤のわずかな成分または不純物を形成するのみであるように、製剤からその成分が完全にまたはほぼ完全に存在しないことを意味する。ラパマイシンの溶媒または溶媒和物とは別に、「実質的に含まない」という表現が使用される場合、製剤の治療効果に悪影響を及ぼすほどラパマイシンの量を可溶化すべきではない、存在する成分の量を指す。

【0084】

当業者にはさらに、導入された請求項の引用の特定の数が意図される場合、そのような意図は請求項に明示的に記載され、そのような記載がない場合、そのような意図は存在しないことが理解されよう。例えば、理解の一助として、以下の添付の特許請求の範囲には、特許請求の範囲の記載を導入するために「少なくとも１つ（ａｔｌｅａｓｔｏｎｅ）」および「１つまたはそれ以上（ｏｎｅｏｒｍｏｒｅ）」という導入句が使用されている場合がある。しかしながら、このような語句の使用は、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項の繰り返しの導入が、そのような導入された請求項の繰り返しを含む特定の請求項を、そのような繰り返しを１つだけ含む実施形態に限定することを意味すると解釈されるべきではなく、たとえ同じ請求項が導入語句「１つまたはそれ以上」または「少なくとも１つ」および「ａ」または「ａｎ」などの不定冠詞を含む場合であっても（例えば、「ａ」および／または「ａｎ」は、「少なくとも１つ」または「１つまたはそれ以上」を意味すると解釈されるべきである）。また、クレームの冒頭に使用される定冠詞の使用についても同様である。さらに、導入された請求項の繰り返しの特定の数が明示的に詳述されている場合であっても、当業者は、そのような詳述は、少なくとも詳述された数を意味すると解釈されるべきであることを認識するだろう（例えば、他の修飾語なしの「２つの詳述」というありのままの詳述は、少なくとも２つの詳述、または２つ以上の詳述を意味する）。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つ」に類似する慣例が使用される場合、一般的に、そのような構成は、当業者がその慣例を理解するだろう意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡおよびＢ、ＡおよびＣ、ＢおよびＣ、ならびに／またはＡ、Ｂ、およびＣを有するシステムを含むが、これらに限定されない）。Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つ」に類似する慣例が使用される場合、そのような構成は、当業者が慣例を理解するだろう意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡおよびＢ、ＡおよびＣ、ＢおよびＣ、ならびに／またはＡ、Ｂ、およびＣを有するシステムを含むが、これらに限定されない）。当業者にはさらに、明細書、特許請求の範囲、または図面のいずれにおいても、２つ以上の代替的な用語を提示する実質的に任意の接続詞的な単語および／または語句は、用語の一方、用語のいずれか、または両方の用語を含む可能性を企図するものと理解されるべきであることが理解されよう。例えば、「ＡまたはＢ」という語句は、「Ａ」または「Ｂ」、あるいは「ＡおよびＢ」の可能性を含むものと理解される。

【0085】

当業者には理解されるように、本明細書で開示されるすべての範囲は、書面による説明を提供するという観点など、あらゆる目的のために、あらゆる可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせも包含する。どのような列挙された範囲も、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に説明し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で議論される各範囲は、下３分の１、中３分の１、上３分の１などに容易に分解することができる。また、当業者には理解されるだろうが、「最大（ｕｐｔｏ）」、「少なくとも（ａｔｌｅａｓｔ）」などのすべての文言は、言及された数を含み、上述したように、その後部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるだろうが、範囲は個々の群を含む。従って、例えば、１～３個の細胞を有する群は、１、２、または３個の細胞を有する群を指す。同様に、１～５個の細胞を持つ群は、１、２、３、４、５個の細胞を持つ群などを指す。

【0086】

本開示は、記載された特定のシステム、装置、および方法に限定されるものではない。これらは変化する可能性があるからである。本明細書で使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明するためだけのものであり、範囲を限定することを意図するものではない。上記開示された特徴および他の特徴および機能、またはそれらの代替物の変形は、他の多くの異なるシステムまたは用途に組み合わせることができる。当業者によって、現在予見されていない、または予期されていない様々な代替、修正、変形、または改良がその後なされる可能性があり、それらの各々もまた、開示された実施形態によって包含されることが意図される。

【0087】

以下の実施例は、本発明の実施形態をさらに説明するために提供されるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。これらは、使用されるものの典型であるが、当業者に公知の他の手順、方法論、または技術が、代替的に使用される。

【実施例】

【0088】

実施例１：ラパマイシン３．９％局所用ゲルの安全性および有効性を評価する多施設、第２相、非盲検試験
理論に束縛されることを望まないが、小嚢胞性ＬＭを含むＬＭの特異的な病態生理学はよく理解されていない。しかし、最近の文献によると、ＬＭの～９０％は、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３ＫＣＡ）の体細胞活性化変異、特にｐ１１０ａ触媒サブユニットをコードするセグメントの体細胞活性化変異が原因であることが示唆されている。これらの変異は、ＰＩ３ＫＣＡ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の異常な活性化を引き起こし、その結果、リンパ管新生時のリンパ管過形成を引き起こす。メカニズム的には、ＰＩ３Ｋ経路の過活性化は、内皮細胞の増殖と遊走、壁細胞の欠損、異常なリンパ管網形成をもたらす。この過形成は最終的に、この疾患で見られるリンパ管路の解剖学的奇形をもたらし、その結果、出生時に疾患を呈することになる。

【0089】

小嚢胞性ＬＭに関連するこれらの成長しすぎたリンパ管は、小水疱、丘疹、斑の形で表皮につながり、表面に漏出する（リンパ漏）。治癒した皮膚はしばしば過角化する。これらの病変は出血することがあるが、これは通常、過角化部位が外傷を受けた結果であり、鮮やかな赤色の血液を生じ、リンパ漏とは区別される。小嚢胞性ＬＭは遺伝子の突然変異によって起こるため、時間の経過とともに病変は増殖し、再度の漏出と治癒に伴い、より丘疹状、角化性になる傾向がある。

【0090】

ｍＴＯＲ阻害剤であるシロリムスは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓという細菌によって産生される大環状ラクトン（マクロライド）である。前述したように、ＰＩ３ＫＣＡの体細胞活性化変異と下流経路の関連シグナル伝達が、すべてのＬＭの病因の根底にあると考えられており、その結果、内皮細胞が増殖し、異常なリンパ管が形成される。シロリムスはこの経路の下流の要素であるｍＴＯＲを阻害する。そうすることで、シロリムスはＰＩ３ＫＣＡ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲの過剰活性化を抑制し、内皮細胞の増殖とそれに続く奇形リンパ管の形成を抑制すると考えられている。さらに、他のメカニズムにより、シロリムスは罹患組織におけるリンパ液の形成を減少させ、ＬＭに伴う臨床症状を最小限に抑えるのに役立つと考えられている。

【0091】

小嚢胞性ＬＭは重篤で致死的な結果をもたらす可能性があるにもかかわらず、この疾患に対してＦＤＡが承認した薬剤はない。実際、現在可能な治療法（手術、硬化療法、レーザー、凍結療法）は侵襲的であり、さらなる瘢痕化／炎症を誘発する可能性があり、完全には有効ではなく、高い再発率をもたらしている。

【0092】

臨床研究では、ＬＭ患者におけるシロリムスの経口投与の安全性と有効性が評価されており、小嚢胞性ＬＭ患者に対するシロリムスの未承認配合外用療法（０．１～１％）の症例研究も報告されている。ＬＭ病変の治療に対するシロリムスの有効性と安全性に関する系統的評論では、シロリムスが予後を有意に改善することが示されており、ある評論ではＬＭ患者におけるプールされた臨床的有効性（通常は３つの臨床的カテゴリーのうち１つの改善と定義される部分奏効、または通常は病変の完全消失と定義される完全奏効）は９４．９％であり、別の評論では８４．５％の有効性が報告されている。ＬＭ患者を対象とした発表された研究の評論では、研究対象となった患者の>９０％が<１８歳であった。このように、現在の文献は全体として、小児および成人患者におけるＬＭに対するシロリムス療法の有効性に関する情報を提供している。

【0093】

しかし、経口シロリムスは重篤な有害事象プロファイルを伴い、特に小児や思春期の患者には頻繁な患者モニタリングを必要とするため、その使用は制限される。シロリムスの副作用は、影響を受ける細胞経路と、承認された２つの適応症（腎移植を受けた患者（>１３歳）に対する臓器拒絶反応予防およびリンパ脈管筋腫症患）の製品ラベルによって説明される。

【0094】

腎移植受容者における臓器拒絶反応の予防を目的とした臨床試験において、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）で観察された最も一般的（≧３０％）な副作用は、末梢性浮腫、高トリグリセリド血症、高血圧、高コレステロール血症、クレアチニン増加、便秘、腹痛、下痢、頭痛、発熱、尿路感染、貧血、悪心、関節痛、疼痛、血小板減少症を含む。同様に、リンパ脈管筋腫症の臨床試験において、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）で観察された最も一般的（≧２０％）な副作用は、口内炎、下痢、腹痛、吐き気、鼻咽頭炎、にきび、胸痛、末梢性浮腫、上気道感染、頭痛、めまい、筋肉痛、高コレステロール血症であった。両群で報告されたその他の一般的な副作用は、にきび、口内炎、鼻咽頭炎、上気道感染、めまいなどであった。ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）の有害事象プロファイルのより詳細な説明は、製品添付文書に記載されている。

【0095】

ＬＭにはＦＤＡが承認した治療法がなく、経口シロリムスの有効性を示す臨床研究があるため、シロリムスはしばしば臨床で使用され、複雑なＬＭに対する第一選択療法として推奨されている。しかし、全身吸収を制限し、経口シロリムスと比較して有害事象を減少させる標的治療に対する大きなアンメットニーズが残っている。本研究の参加者は、全身への曝露を制限しながら、皮膚リンパ管奇形にシロリムスを送達することを目標として選択された。

【0096】

訪問時１における本試験の適格基準は、以下のとおりである。（１）スクリーニング訪問時の年齢が少なくとも１３歳であること。（２）１８歳未満の場合、参加者および法定後見人は、試験手技の前に書面によるインフォームド・コンセント／アセントを提供しなければならない。（３）参加者は、臨床的に確認された小嚢胞性リンパ管奇形（ＬＭ）を有していなければならない。（４）治療の対象となる小嚢胞性ＬＭ（病変）は、定義された総面積が約２５ｃｍ^２より大きく、約２００ｃｍ^２未満でなければならない（総面積内の病変は連続している必要はない）。（５）対象が安全性試験およびＰＫ試験のために血液を採取することに同意する。（６）治験責任医師は、小嚢胞性ＬＭに一致する小胞、丘疹、または斑の存在を確認しなければならない。（７）参加者は、過去１４日間に５日以上の出血または漏出を報告している。（８）参加者は治験期間中、他の外用薬（処方薬または市販薬）の塗布を控える意思がある。病変部以外の保湿剤およびエモリエント剤の使用は許可される。（９）参加者は、治療の遅れが対象の健康を損なう可能性があると治験責任医師が考える場合を除き、試験ＩＰ以外による小嚢胞性ＬＭの医学的介入治療（すなわち、薬物療法または硬化療法などの介入治療）を見合わせる意思がある。（１０）参加者が大きな手術を受けてから少なくとも４週間が経過していること。（１１）参加者が血小板、赤血球もしくは白血球の数または機能を支持する成長因子（ＧＦ）による治療を完了してから少なくとも１４日が経過していること。（１２）参加者は、無水ラパマイシンゲルによる治療を開始する前、および無水ラパマイシンゲルによる治療中に、４週間または半減期５回のいずれか長い方の期間内に治験薬または生物学的製剤の投与を受けてはならない（ただし、緊急時使用許可の下で承認されたＣＯＶＩＤ－１９用の薬剤、生物学的製剤またはワクチンは除く）。（１３）研究対象となる小嚢胞性ＬＭに投与されたフィールド放射線（ＸＲＴ）から６ヶ月以上経過していること。スクリーニング期間中：（１４）十分な臓器機能、ＬＤＬおよびコレステロール値を含む参加者の全体的な健康状態が、本試験への参加を許可するのに適切であると治験責任医師が判断している。（１５）ｅＧＦＲが９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２より大きく、またはＣｒＣｌが９０ｍＬ／分より大きく、参加者が十分な腎機能を有している。

【0097】

以下の場合、研究対象から除外される。訪問時１において：（１）過去６週間以内にシロリムスを使用したことがある。（２）参加者は過去３ヵ月以内に、小嚢胞性ＬＭを含む血管異常の治療に関する治験薬を評価する臨床試験に参加したことがある。（３）参加者が、試験ＩＰの評価に支障をきたす可能性のある外用薬、内服薬、または介入治療を使用している。これらの中には以下の使用が含まれる：（ａ）４週間以内の骨髄抑制化学療法、（ｂ）３ヵ月以内の光線力学的療法（ＰＤＴ）または病変を対象とした他のレーザー手術、（ｃ）全身性ステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性治療、または（ｄ）過去２ヵ月以内に抗生物質による治療を必要とする医学的に重大な感染症に罹患した者。（４）参加者が、ＣＹＰ３Ａ４活性を阻害／誘導する薬剤およびＯＴＣサプリメントを、併発している病状のコントロールのために必要としている。（５）参加者の治療対象の病変が、主に湿潤粘膜または眼窩縁内にある。（６）参加者が試験薬製剤の成分に対して既知の過敏症である。（７）参加者が既知のＨＩＶ血清陽性の既往歴または既知の免疫不全である。（８）参加者が全身療法を必要とする重篤な全身症状を伴う複雑な血管異常を有する。（９）参加者が、シロリムスの安全性監視要件の遵守を損なう可能性のある重篤かつ／または管理されていない医学的疾患を併発している。（１０）治験責任医師が癌の既往歴は安全性に交絡しないと結論づけた場合を除き、参加者が過去５年以内に浸潤性癌の治療を受けたことがある。（１１）参加者が妊娠中、授乳中、または追跡期間を含む試験期間中に妊娠を計画している女性である。（１２）妊娠の可能性がある参加者で、避妊措置を遵守する意思がない、または遵守できない。（１３）参加者が、治験責任医師の見解において、対象を重大な危険にさらす可能性がある、試験結果を混乱させる可能性がある、または対象の試験参加を著しく妨害する可能性がある状態または状況にある。（１４）治験責任医師が、全ての検査および手順、治験薬投与レジメンの遵守、その他治験実施計画書により要求される活動を遵守する意思がない、または遵守できないと判断した参加者である。（１５）参加者が過去６週間以内にＣＯＶＩＤ－１９またはＣＯＶＩＤ－１９ワクチンのいずれかを接種している。

【0098】

非盲検治療期間の対象基準：１）スクリーニング期間の終了、２）ベースライン期間の終了：ａ）初日以前の過去１４日間のうち、参加者が平均≧５日漏出または出血していた、またはｂ）１４日間のうち９日以上漏出または出血していた、３）ベースライン期間中、ＰＤＤの完了に>７０％のコンプライアンスを維持していた。非盲検治療期間の除外基準：１）治験責任医師が、試験薬投与レジメンおよびその他のプロトコールで要求される活動の遵守を含め、すべての検査および手順の遵守を維持する意思がない、または維持できないと判断した参加者。

【0099】

無水ラパマイシンゲルは、以下の表１に記載されているような製剤である。

【表1】

【0100】

対象全員が１２週間の治療を完了し、夕方、少なくとも寝る１時間前に無水ラパマイシンゲルを局所投与する。無水ラパマイシンゲルは１日１回、病変部のみに塗布し、その範囲は２００ｃｍ^２を超えないようにする。具体的な使用方法は、参加者の使用説明書に記載されている。患部が２００ｃｍ^２未満の場合、ゲルは対象部位を覆うように塗布し、残ったゲルは廃棄する。

【0101】

安全性は有害事象（ＡＥ）評価により評価される。試験期間中、対象は新規および進行中のＡＥの発生について評価される。ＡＥの説明には、発現日、消失日（消失した場合）、最大重症度、重篤度、試験薬に関して取られた処置、是正処置、結果、および治験責任医師による因果関係の評価が含まれる。いずれの来院時においても、ＡＥは、治癒（正常またはベースライン状態に戻る）するまで、または治験責任医師が判断する臨床的に安定な状態まで追跡される。

【0102】

効能評価には以下が含まれる：
●臨床医全般的重症度印象（ＣＧＩ－Ｓ）
●臨床医全般的変化印象（ＣＧＩ－Ｃ）
●患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－Ｓ）
●患者全般的変化印象（ＰＧＩ－Ｃ）
●漏出に対する患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－ＳＬ）
●出血に対する患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－ＳＢ）
●病変部からの漏出が報告された日数
●病変部からの出血が報告された日数
●病変部からの漏出または出血が報告された日数
●病変が機能に及ぼす影響の変化
●ＬＭＳｙｍｐｔｏｍＳｅｖｅｒｉｔｙＳｃａｌｅに基づく病変部の疼痛、痂皮、発赤の重症度
●皮膚疾患ＱＯＬ評価（ＤＱＬＩ）（≧１６歳の参加者）または小児皮膚疾患ＱＯＬ評価（≦１５歳の参加者）
●病変の厚さ／高さまたは大きさ
●参加者全体の満足度

【0103】

分析集団：
安全性／治療意図（ＩＴＴ）集団：少なくとも１回の試験介入を受けた全対象者。プロトコール集団：有効性評価項目に影響を及ぼす重大なプロトコール違反がなく治療を完了した全対象者。

【0104】

有効性評価項目は以下の通りである：
●ベースラインから８４日目までのＣＧＩ－Ｓの変化。ＣＧＩ－Ｓは以下の領域で個別に測定される：
○病変の高さ（小水疱、丘疹、斑を含む）
○リンパ漏の出現
○出血の出現
○痂皮／過角化の出現
○紅斑の出現
○全体的な重症度
●ベースラインから８４日目までのＣＧＩ－Ｃ
●ベースラインから８４日目までの漏出頻度の変化
●ベースラインから８４日目までの出血頻度の変化
●ベースラインから８４日目までの漏出に対するＰＧＩ－ＳＬの変化
●ベースラインから８４日目までの出血に対するＰＧＩ－ＳＢの変化
●ベースラインから８４日目までの漏出または出血の頻度の変化
●ベースラインから８４日目までの参加者が報告した症状の変化。以下の症状が測定される：
○疼痛
○痂皮
●ベースラインから８４日目までの全般的ＰＧＩ－Ｓの変化
●ＰＧＩ－Ｃ
●ＰＧＩ－ＣＬ
●ＰＧＩ－ＣＢ
●ベースラインから８４日目までの病変の機能への影響の変化
●１０項目の質問による皮膚疾患ＱＯＬ評価（≧１６歳の参加者）または小児皮膚疾患ＱＯＬ評価（≦１５歳の参加者）の変化。
●写真で測定した病変の高さまたは大きさの変化
●ＴＳＱＭによる参加者の総合満足度

【実施例】

【0105】

実施例２：評価
臨床医全般的重症度印象（ＣＧＩ－Ｓ）
ＣＧＩ－Ｓは、臨床医が決定した疾患活動性の全般的な要約指標である。臨床医は各診察時にＣＧＩ－Ｓを５段階のリッカート尺度で記入する。臨床医は評価時に入手可能なデータを考慮する。

【0106】

以下は、臨床医に提示されるＣＧＩ－Ｓの質問と尺度である。各領域の質問にはそれぞれ独立して答えなければならない：

【0107】

臨床医全般的変化印象（ＣＧＩ－Ｃ）
７段階のリッカート尺度である臨床医全般的変化印象（ＣＧＩ－Ｃ）が使用される。

【0108】

ＣＧＩ－Ｃは治験責任医師が様々な時点で紙に記入する。７段階のリッカート尺度は変わらないが、各時点で尋ねられる質問は異なり、同じベースライン期間を参照する。

【0109】

患者全般的変化印象（ＰＧＩ－Ｃ）
７段階のリッカート尺度である患者全般的変化印象（ＰＧＩ－Ｃ）が使用される。

【0110】

ＰＧＩ－Ｃは治験責任医師が様々な時点で紙に記入する。７段階のリッカート尺度は変わらないが、各時点で尋ねられる質問は異なり、同じベースライン期間を参照する。

【0111】

患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－Ｓ）
参加者の病変の重症度に関する全般的な印象（患者全般的重症度印象）は自己申告とし、各受診時に５段階のリッカート尺度で把握する。以下は参加者に提示される質問と尺度である：

【0112】

参加者の重症度に関する全般的な印象に加えて、参加者はＰＤＤにおいて毎週、漏出に対する患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－ＳＬ）と出血に対する患者全般的重症度印象（ＰＧＩ－ＳＢ）も自己申告する。

【0113】

小嚢胞性ＬＭ症状重症度尺度
全般的な重症度の印象に加えて、参加者はＰＤＤにおいて、疼痛の重症度（毎日）および痂皮と発赤の症状の重症度（毎週）を１１段階のＬＭ症状重症度尺度で評価するよう求められる：

【0114】

病変漏出の評価
参加者は、ＰＤＤにおいて、研究のために特定されたＬＭ病変からの漏出を経験したかどうかを毎日質問される。

【0115】

病変出血の評価
参加者は、ＰＤＤにおいて、研究のために特定されたＬＭ病変からの出血を経験したかどうかを毎日質問される。

【0116】

機能に対する病変の評価
参加者はＰＤＤにおいて、ＬＭ病変からの出血や漏出が日常生活に影響を与えたかどうかを毎日質問される。

【0117】

病変の大きさの変化
病変の大きさと高さは、ＳｏＡおよび撮影マニュアルに従い、３Ｄデジタル写真を用いて測定する。

【0118】

皮膚疾患ＱＯＬおよび小児皮膚疾患ＱＯＬ（ＤＱＬＩ）

【0119】

治療満足度質問票（ＴＳＱＭ）
薬物に対する治療満足度質問票（ＴＳＱＭ－９）は、治療満足度を測る尺度であり、異なる薬物の種類や健康状態間での比較が可能である。本試験におけるＴＳＱＭ－９の目的は、試験薬に対する参加者の満足度を評価することである。質問票は８４日目に参加者が記入する。

【実施例】

【0120】

実施例３：対象１の結果
対象１は中等度の小嚢胞性ＬＭであった。図４は、ベースラインの小嚢胞性ＬＭの評価と、治療後２８日目、５６日目、８４日目の評価を示している。臨床訪問時の臨床医による評価（表２）、臨床訪問時の患者による評価（表３）、患者による毎日または毎週の評価（表４）を以下に示す。

【実施例】

【0121】

実施例４：対象２の結果
対象２は重度の小嚢胞性ＬＭであった。図５は、ベースラインの小嚢胞性ＬＭの評価と、治療後２８日目、５６日目、８４日目の評価を示している。臨床訪問時の臨床医による評価（表５）、臨床訪問時の患者による評価（表６）、患者による毎日または毎週の評価（表７）を以下に示す。

【実施例】

【0122】

実施例５：対象３の結果
対象３は中等度の小嚢胞性ＬＭであった。図６は、ベースラインの小嚢胞性ＬＭの評価と、治療後２８日目、５６日目の評価を示している。臨床訪問時の臨床医による評価（表８）、臨床訪問時の患者による評価（表９）、患者による毎日または毎週の評価（表１０）を以下に示す。

【実施例】

【0123】

実施例６：対象４の結果
対象４は中等度の小嚢胞性ＬＭであった。ベースラインの小嚢胞性ＬＭの評価と、治療後２８日目、５６日目、８４日目の評価はプロトコールに従って行われた。臨床訪問時の臨床医による評価（表１１）、臨床訪問時の患者による評価（表１２）、および患者による毎日または毎週の評価（表１３）を以下に示す。