特表 2024-533519 ピラゾロピリミジンエステル化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-12

(54)【発明の名称】ピラゾロピリミジンエステル化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240905BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240905BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 143

C07D487/04 CSP

A61K31/519

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024516543

(86)(22)【出願日】2022-06-09

(85)【翻訳文提出日】2024-05-08

(86)【国際出願番号】 CN2022097873

(87)【国際公開番号】W WO2023045411

(87)【国際公開日】2023-03-30

(31)【優先権主張番号】202111131059.0

(32)【優先日】2021-09-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524036860

【氏名又は名称】シャンハイ マイアス ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍａｉｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ９１３， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １， Ｎｏ．５１５， Ｈｕａｎｋｅ Ｒｏａｄ， Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110002952

【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】クオ イェクン

(72)【発明者】

【氏名】ホアン トゥチエン

(72)【発明者】

【氏名】フー シアン

(72)【発明者】

【氏名】シー ミンフォン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB06

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、下記の一般式で示される構造を有するピラゾロピリミジンエステル化合物を提供する。また、本発明は、ピラゾロピリミジンエステル化合物の調製方法、および、ピラゾロピリミジンエステル化合物のリンパ腫やリンパ球性白血病等の血液疾患の治療薬物の調製における使用に関する。本発明のピラゾロピリミジンエステル化合物は、初回通過効果が比較的小さく、経口吸収後に速やかに血漿に入って薬効を発揮し、血中薬物濃度のピーク値が比較的平坦であるものの、ＡＵＣが比較的大きいため、高いバイオアベイラビリティや穏やかな血漿中薬物濃度、そして長い作用持続時間を得ることができ、従来のＢＴＫ阻害剤よりも臨床ニーズに適している。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式で表される構造を有する、ピラゾロピリミジンエステル化合物。

【化1】

（式中、Ｒは、－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、－Ｂｎ_、－（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３、－ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２、－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３および－ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２から選ばれる。）

【請求項2】

前記Ｒは、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２および－（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３から選ばれる、
請求項１に記載のピラゾロピリミジンエステル化合物。

【請求項3】

前記Ｒは－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３から選ばれる、
請求項２に記載のピラゾロピリミジンエステル化合物。

【請求項4】

前記Ｒは－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３から選ばれる、
請求項２に記載のピラゾロピリミジンエステル化合物。

【請求項5】

前記Ｒは、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２および－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２から選ばれる、
請求項２に記載のピラゾロピリミジンエステル化合物。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか一項に記載のピラゾロピリミジンエステル化合物の調製方法であって、
１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オンを出発原料とし、下記反応式に従い、目的化合物に対応するクロロホルメートとの反応によって目的化合物を得る、
ピラゾロピリミジンエステル化合物の調製方法。

【化2】

（式中、Ｒは、－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、－Ｂｎ_、－（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３、－ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２、－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３および－ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２から選ばれる。）

【請求項7】

反応容器に原料である１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン、クロロホルメートおよび溶媒を仕込み、原料とクロロホルメートを溶媒に溶解させた後、塩基を加えて反応させるステップを含む、
請求項６に記載の調製方法。

【請求項8】

反応容器に原料である１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン、溶媒および塩基を仕込み、原料と塩基を溶媒に溶解させた後、クロロホルメートを加えて反応させるステップを含み、
原料基準で、塩基の添加量は６．０±０．５当量、クロロホルメートの添加量は２．０±０．５当量であり、クロロホルメートは溶媒に溶解させた後、０～１０℃で反応系に加える、
請求項６に記載の調製方法。

【請求項9】

請求項１～５のいずれか一項に記載のピラゾロピリミジンエステル化合物の、リンパ腫およびリンパ球性白血病治療用の薬物の調製における使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬技術分野に属し、具体的にはピラゾロピリミジンエステル化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

リンパ腫は、骨髄で産生されて血液およびリンパ組織に存在する血液細胞のサブタイプであるリンパ球から発生する、血液の癌である。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）と非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の二種に大別され、このうちＮＨＬが８０％～９０％を占める。ＮＨＬにはリンパ組織に由来する一群の不均一な悪性腫瘍が含まれ、中国で最もよく見られる亜型としてＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、ＣＬＬ／ＳＬＬ（慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫）、ＦＬ（濾胞性リンパ腫）、ＭＺＬ（節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）およびＭＣＬ（マントル細胞リンパ腫）が挙げられるが、リンパ球の由来の違いによって、このうち約８５％がＢ細胞リンパ腫に区分される。

【0003】

ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ、Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）は、Ｔｅｃファミリーに属する、細胞質に存在する非受容体型のプロテインチロシンキナーゼであり、ＴＬＲ、ＢＡＦＦ－Ｒ、ＢＣＲおよびＣＸＣＲ４／５シグナルの伝達に関与し、また、制御性Ｂ細胞の増殖、分化、アポトーシスおよび遊走に関与する。ＢＴＫは、悪性Ｂ細胞リンパ腫の発症過程において重要な役割を果たす。ＢＴＫ阻害剤は、Ｂ細胞リンパ腫の治療における重要な薬物である。

【0004】

最も発症率の高いリンパ腫である悪性Ｂ細胞リンパ腫に対し、現在の多くのＢＴＫ阻害剤が従来の化学療法よりも優れた治療効果を有することが臨床試験によって明確に実証されている。現在市販されているＢＴＫ阻害剤としては、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ザヌブルチニブ（Ｚａｎｕｂｒｕｔｉｎｉｂ）、チラブルチニブ（Ｔｉｒａｂｒｕｔｉｎｉｂ）およびオレラブルチニブ（Ｏｒｅｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）等が挙げられ、それぞれの構造式は下記の通りである。

【0005】

【化1】

【0006】

このうち、イブルチニブは世界で初めて上市されたＢＴＫ阻害剤であり、ＣＬＬやＭＣＬの治療形態に変化をもたらした。イブルチニブによって経口投与による治療が可能となり、また、比較的持続的な寛解を獲得できるようになった。

【0007】

ＢＴＫ阻害剤は長期的な治療効果が実証されているものの、いくつかの欠点も存在する。例えば、経口吸収後の初回通過効果が顕著であるため、絶対的バイオアベイラビリティが低下する。また、体内における血中薬物濃度のピーク到達までに要する時間と消失半減期がいずれも短いため、血中薬物濃度の変動が大きくなってしまう。

【0008】

ＢＴＫ阻害剤の使用により出血、骨髄抑制等の副作用が現れた場合、投与量の調整、ひいては治療の中止が必要となる。イブルチニブは吸収、消失の速度が速いため血中薬物濃度の変動が大きく、また、その高い血中薬物濃度ピーク値は投与量の制限要因となり、薬効に直接の影響を与える。

【発明の概要】

【0009】

本発明者らは、ＢＴＫ阻害剤の実際の使用における上記の欠点や不足に鑑み、従来のＢＴＫ阻害剤の構造に対して一連の改変を行い、かつ改変後の各化合物の薬物動態等について研究を行った。その結果、ピラゾロピリミジンエステル化合物を見出すに至った。

【0010】

そこで、本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジンエステル化合物を提供することである。

【0011】

【化2】

【0012】

式中、Ｒは、－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、－Ｂｎ、－（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３、－ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２、－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３および－ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２から選ばれる。

【0013】

本発明の第２の態様は、上述したピラゾロピリミジンエステル化合物の調製方法を提供することである。

【0014】

市販の１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オンを出発原料として、目的化合物に対応するクロロホルメートとの反応によって目的化合物を得る。

【0015】

【化3】

【0016】

式中、Ｒは、－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、－Ｂｎ、－（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３、－ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２、－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３および－ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２から選ばれる。

【0017】

ピラゾロピリミジンエステル化合物の調製方法には、さらに下記のステップが含まれる。

【0018】

反応容器に原料である１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン、クロロホルメートおよび溶媒を仕込み、出発原料とクロロホルメートを溶媒に溶解させた後、塩基を加えて反応させる。

【0019】

ピラゾロピリミジンエステル化合物の調製方法には、さらに下記のステップが含まれてもよい。

【0020】

反応容器に出発原料である１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン、溶媒および塩基を仕込み、出発原料と塩基を溶媒に溶解させた後、クロロホルメートを加えて反応させる。

【0021】

塩基とクロロホルメートの添加量は、出発原料基準でそれぞれ６．０±０．５当量、２．０±０．５当量とする。クロロホルメートは、溶媒に溶解させた後、０～１０℃で反応系に加える。

【0022】

さらに、反応終了後、後処理により単離精製して、上記ピラゾロピリミジンエステル化合物を得る。

【0023】

本発明の第３の態様は、上述したピラゾロピリミジンエステル化合物の、リンパ腫やリンパ球性白血病等の血液疾患の治療薬物の調製における使用である。

【0024】

本発明は、以下の有益な効果を有する。

【0025】

１、本発明のピラゾロピリミジンエステル化合物は、初回通過効果が比較的小さく、経口吸収後に速やかに血漿に入り、活性代謝物である１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン、即ち、現在臨床で活性物質として一般的に認められている４－アミノ活性代謝物（４－ＡＡＭ）に加水分解されて、薬効を発揮する。

【0026】

吸収・代謝の挙動が異なるため、本発明の化合物は、上述した４－アミノ活性代謝物に比べて血中薬物濃度のピーク値が小さく、かつ、ＡＵＣが大きい。そのため、薬物動態学的特性が従来のＢＴＫ阻害剤よりも臨床ニーズに適している。化合物３の血漿中における加水分解速度は最も速く、また、得られる４－アミノ活性代謝物のＡＵＣは最も高く、化合物３自体のＡＵＣを遥かに上回る。

【0027】

２、本発明のピラゾロピリミジンエステル化合物のＡＵＣは、同じモル量で投与したその４－アミノ活性代謝物の７７％～１８０％に相当し、またピーク到達時間が最速で２時間、平均保持時間は２．５～４．３時間であり、４－アミノ活性代謝物と比較して顕著に優れている。

【0028】

化合物３は、加水分解速度が最も早く、得られる４－アミノ活性代謝物のＡＵＣおよび血中薬物濃度はいずれも化合物３自体を上回った。また、そのＡＵＣは、同じモル量で直接投与した４－アミノ活性代謝物の１８０％に相当し、ピーク到達時間は２時間、平均保持時間は２．９時間であった。化合物１は、そのＡＵＣが同じモル量で投与した４－アミノ活性代謝物の１３７％に相当し、ピーク到達時間は１時間、平均保持時間は２．８時間であった。化合物４は、そのＡＵＣが同じモル量で投与した前記４－アミノ活性代謝物の１２７％に相当し、ピーク到達時間は２時間、平均保持時間は２．５時間であった。化合物２は、そのＡＵＣが、同じモル量で投与した前記４－アミノ活性代謝物の８８％に相当し、ピーク到達時間は２時間、平均保持時間は４．３時間であった。

【0029】

３、本発明のピラゾロピリミジンエステル化合物は、より高いバイオアベイラビリティや、より穏やかな血中薬物濃度、そしてより長い作用持続時間を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】ラットに４－アミノ活性代謝物を強制経口投与した後の薬物濃度－時間曲線を示す。

【図2】ラットに化合物１を強制経口投与した後の薬物濃度－時間曲線を示す。

【図3】ラットに化合物２を強制経口投与した後の薬物濃度－時間曲線を示す。

【図4】ラットに化合物３を強制経口投与した後の薬物濃度－時間曲線を示す。

【図5】ラットに化合物４を強制経口投与した後の薬物濃度－時間曲線を示す。

【図6】ラットに化合物５を強制経口投与した後の薬物濃度－時間曲線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0031】

以下、添付の図面を参照しながら、具体的な実施形態により本発明の技術手段を明確かつ完全に説明する。なお、記載された実施形態は、本発明のすべての実施形態ではなく、一部の実施形態にすぎない。当業者が本発明の実施形態に基づいて創造を要することなくなし得る他のあらゆる実施形態は、すべて本発明の範囲に属する。

【0032】

本発明の文脈において、関連する用語の定義は下記の通りである。

【0033】

血中薬物濃度：薬物吸収後の血漿中における、血漿タンパク質に結合した薬物または血漿中に遊離した薬物として存在する血漿中の薬物の総濃度を指し、広く全血中の薬物濃度を指す場合もある。薬物の作用の強さは血漿中の薬物濃度に正比例し、体内の薬物濃度は経時的に変化する。

【0034】

ピーク到達時間：薬物の単回投与後に血中薬物濃度がピーク値に達するまでに要する時間を指す。この時間の経過後に血中薬物濃度は最も高くなる。ピーク到達時間は、適切な投与時間を分析的に決定するために使用され得る。

【0035】

ＡＵＣは血中薬物濃度－時間曲線の曲線下面積の略称である。現代の薬物動態研究において、ＡＵＣは、薬物のインビボ特性を評価するための重要なパラメータである。この面積は、単回投与から特定時間経過後の薬物吸収の総量を表し、薬物のバイオアベイラビリティの計算に使用され得る。

【0036】

消失半減期：分布平衡に達した後の薬物の血中濃度が５０％減少するのに要する時間を指す。

【0037】

初回通過効果：投与された内服薬は、吸収されて血液循環に入る前に、消化管を介して腸粘膜と肝臓で代謝されるが、この代謝によって血液循環に入る親薬物の量が減少する現象をいう。

【0038】

本発明の文脈において、かかる一般式（Ｉ）の化合物の番号とＲ基との対応関係は、下記表１の通りである。

【0039】

【表1】

【実施例】

【0040】

実施例１ 化合物１の調製
窒素保護下で、５００ｍｌの三つ口フラスコに基質として１０ｇの（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン）と、２００ｇの溶媒（塩化メチレン）と、１０ｇのクロロギ酸イソプロピルとを加え、基質とクロロギ酸イソプロピルを溶媒に溶解させた後、１０℃まで降温し、１０～２０分間かけて６．４５ｇの塩基（ピリジン）を滴下し、３～４時間保温して反応させた。ＴＬＣによるモニタリングを行い、出発原料スポットがほぼ消失したことを確認した時点で反応を停止した。

【0041】

１００ｇの氷水を加え、分液し、水層を５０ｇの塩化メチレンで抽出し、分液後の有機層と抽出後の有機層を合一して水で洗浄し、濃縮して、カラムクロマトグラフイーにより５．０ｇの製品を得た。收率は４１．９％であった。

【0042】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.37- 7.40 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.15-7.18(m, 3H), 7.07-7.09(m, 2H), 6.54-6.65 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =12Hz, 1H), 5.66-5.74(dd, J = 25.2, 6.8Hz, 1H), 4.82-4.86(m, 1H), 4.01-4.61(m, 1H), 3.19-3.82(m, 1H) , 2.38-2.46(m, 1H), 2,27-2.29(m, 1H) , 2.00-2.04(m, 2H), 1.74-1.76(m, 1H) , 1.20-1.34(m, 8H)。
¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 171.19, 165.77, 158.51, 156.46, 155.13, 153.04, 150.88, 144.12, 129.94(2C), 129.70(2C), 128.19, 127.81, 127.56,123.98, 119.43(2C), 119.03(2C), 102.16, 70.41, 53.77, 52.75, 49.98, 46.01, 30.13(2C), 25.31。

【0043】

質量分析法で測定した結果、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２７．３であり、分子式と一致した。

【0044】

実施例２ 化合物２の調製
クロロギ酸イソプロピルをクロロギ酸プロピルに置き換えた以外は、実施例１と同様のステップで調製を行い、５．５ｇの目的化合物を得た。収率は４６．１％であった。

【0045】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.37- 7.40 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.15-7.19(m, 3H), 7.07-7.10(m, 2H), 6.54-6.65 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =12Hz, 1H), 5.66-5.74(dd, J =26.4, 6.8Hz, 1H), 4.89-4.91(m, 1H), 4.04-4.61(m, 1H), 3.20-3.82(m, 1H) , 2.38-2.45(m, 1H), 2,27-2.29(m, 1H) , 2.02-2.04(m, 2H), 1.74-1.76(m, 1H) , 1.52-1.64(m, 3H) , 1.26-1.46(m, 1H) , 0.79-1.04(m, 4H)。
¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 165.78, 158.58, 156.45 155.22, 154.74, 152.79, 151.25, 143.97, 129.95(2C), 129.78(2C), 128.21, 127.55, 124.01, 119.42(2C), 119.14, 119.09(2C), 102.01, 53.79, 52.79, 49.99, 45.92, 42.20, 25.30, 23.88, 14.20。

【0046】

質量分析法で測定した結果、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２７．３であり、分子式と一致した。

【0047】

実施例３ 化合物３の調製
クロロギ酸イソプロピルをクロロギ酸ブチルに置き換えた以外は実施例１と同様のステップで調製を行い、５．８ｇの目的化合物を得た。収率は４７．３％であった。

【0048】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.38- 7.44 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.16-7.19(m, 3H), 7.08-7.09(m, 2H), 6.54-6.65 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =12Hz, 1H), 5.66-5.74(dd, J =26.0, 6.4Hz, 1H), 4.89-4.90(m, 1H), 4.06-4.61(m, 1H), 3.19-3.81(m, 1H) , 2.35-2.45(m, 1H), 2,27-2.29(m, 1H) , 2.01-2.09(m, 2H), 1.74-1.76(m, 1H) , 1.52-1.60(m, 3H) , 1.14-1.38(m, 3H) , 0.81-0.95(m, 4H)。
¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 165.77, 158.64, 156.42, 155.29, 154.74, 152.81, 151.13, 143.84, 129.95(2C), 129.81(2C), 128.19, 127.56,124.02, 119.56, 119.44(2C), 119.12(2C), 106.47, 66.20, 53.80, 52.79, 49.98, 45.91, 42.19, 29.99, 25.29, 23.88。

【0049】

質量分析法で測定した結果、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４１．３であり、分子式と一致した。

【0050】

実施例４ 化合物４の調製
クロロギ酸イソプロピルをクロロギ酸イソブチルに置き換えた以外は実施例１と同様のステップで調製を行い、５．２ｇの目的化合物を得た。収率は４２．４％であった。

【0051】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.76-7.77 (d, J = 4.4Hz, 2H), 7.37- 7.40 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.15-7.18(m, 3H), 7.07-7.09(m, 2H), 6.54-6.65 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =12.6Hz, 1H), 5.66-5.74(dd, J =26.0, 6.4Hz, 1H), 4.89-4.91(m, 1H), 4.04-4.61(m, 1H), 3.20-3.80(m, 1H) , 2.38-2.45(m, 2H), 2,27-2.29(m, 1H) , 2.01-2.04(m, 2H), 1.88-1.92(m, 2H) , 0.76-1.02(m, 8H)。
¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 165.78, 158.63, 156.37, 155.32, 154.75, 152.77, 151.07, 143.77, 129.96(2C), 129.85(2C), 129.73, 128.21, 127.54, 124.06, 119.40(2C), 119.06(2C), 101.72, 72.23, 53.80, 52.79, 49.98, 46.09, 29.99(2C), 25.29, 23.87。

【0052】

質量分析法で測定した結果、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４１．３であり、分子式と一致した。

【0053】

実施例５ 化合物５の調製
クロロギ酸イソプロピルをクロロギ酸へキシルに置き換えた以外は実施例１と同様のステップで調製を行い、４．８ｇの目的化合物を得た。収率は３７．３％であった。

【0054】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (s, 1H), 8.11-8.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64-7.67(m, 2H), 7.37- 7.40 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.15-7.18(m, 3H), 7.07-7.09(m, 2H), 6.54-6.63 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =12.8Hz, 1H), 5.66-5.74(dd, J =26.0, 6.8Hz, 1H), 4.89-4.91(m, 1H), 4.01-4.61(m, 1H), 3.19-3.81(m, 1H) , 2.35-2.45(m, 1H), 2,27-2.29(m, 1H) , 2.01-2.03(m, 2H), 1.74-1.76(m, 1H) , 1.50-1.59(m, 3H) , 1.24-1.37(m, 7H) , 0.84-0.90(m, 4H)。
¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 165.79, 158.56, 156.47, 155.27, 154.75, 152.79, 151.19, 143.78, 129.94(2C), 129.80(2C), 128.21, 127.54, 124.00, 119.56, 119.37(2C), 119.14(2C), 101.93, 66.51, 53.80, 52.79, 49.98, 45.92, 42.20, 32.77, 30.26, 29.98, 23.88, 14.20。

【0055】

質量分析法で測定した結果、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６９．３であり、分子式と一致した。

【0056】

実施例６ 化合物６の調製
クロロギ酸イソプロピルをクロロギ酸ベンジルに置き換えた以外は実施例１と同様のステップで調製を行い、６．５ｇの目的化合物を得た。収率は４９．９％であった。

【0057】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77(s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.34- 7.38 (m, 7H), 7.13-7.18(m, 3H), 7.06-7.07(d, J = 5.6Hz, 2H), 6.53-6.65 (m, 1H), 6.27-6.33(t, J =9.2Hz, 1H), 5.65-5.74(dd, J =26.8, 6.0Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.88-4.90(m, 1H), 4.04-4.60(m, 1H), 3.19-3.80(m, 1H) , 2.36-2.42(m, 1H), 2,26-2.28(m, 1H) , 2.01-2.03(m, 1H), 1.70-1.75(m, 3H)。
¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 165.77, 158.69, 156.35, 154.72, 152.54, 150.72, 143.62, 135.14, 129.99(2C), 129.88(2C), 128.75 , 128.65(2C), 128.58, 128.42(2C), 128.22, 127.54, 124.09, 124.06, 119.50(2C), 119.14(2C), 101.75, 67.87, 53.82, 45.84, 42.19, 30.28, 25.29。

【0058】

質量分析法で測定した結果、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．３であり、分子式と一致した。

【0059】

実施例７ 化合物７の調製
５当量のｎ－ウンデカノール、７．５当量のトリエチルアミンおよび２．５当量のトリホスゲンを用いてクロロギ酸ｎ－ウンデシル粗生成物を調製し、そのまま実施例１におけるクロロギ酸イソプロピルに代えて使用したこと以外は、実施例１と同様のステップで調製を行った。反応後にカラムクロマトグラフィーにより１．３８ｇの目的化合物を得た。収率は１９．１％であった。

【0060】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 8.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 39.6, 16.3, 10.5 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 32.5, 10.3 Hz, 1H), 4.45 -4.01 (m, 5H), 2.13 -1.98 (m, 2H), 1.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.24 (dd, J = 24.6, 8.0 Hz, 18H), 0.81 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 3H)。

【0061】

質量分析法で測定した結果、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３９．３９であり、分子式と一致した。

【0062】

実施例８ 化合物８の調製
５当量のｎ－テトラデカノール、７．５当量のトリエチルアミンおよび２．５当量のトリホスゲンを用いてクロロギ酸ｎ－テトラデシル粗生成物を調製し、そのまま実施例１におけるクロロギ酸イソプロピルに代えて使用したこと以外は、実施例１と同様のステップで調製を行った。反応後にカラムクロマトグラフィーにより１．３５ｇの目的化合物を得た。収率は１７．５％であった。

【0063】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (s, 1H), 8.88 -8.77 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.82 - 6.67 (m, 1H), 6.05 (dd, J = 23.3, 17.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 49.7, 10.5 Hz, 1H), 4.44 ,4.00(d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 3.50, 2.90 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.12 -3.05 (m, 1H) , 2.02 -1.95 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 24H), 0.79 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0064】

質量分析法で測定した結果、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８１．２３であり、分子式と一致した。

【0065】

実施例９ 化合物９の調製
５当量の３－ペン夕ノール、７．５当量のトリエチルアミンおよび２．５当量のトリホスゲンを用いてクロロギ酸３－ペンチル粗生成物を調製し、そのまま実施例１におけるクロロギ酸イソプロピルに代えて使用したこと以外は、実施例１と同様のステップで調製を行った。反応後にカラムクロマトグラフィーにより１．１１ｇの目的化合物を得た。収率は１７．１％であった。

【0066】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 11.44 (s, 1H), 8.86 -8.47 (m, 1H), 7.82 -7.32 (m, 5H), 7.25 -6.89 (m, 6H), 6.74 (ddd, J = 25.8, 16.0, 10.2 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 23.7, 17.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 55.1, 10.5 Hz, 1H), 5.02 - 3.74 (m, 6H), 1.79 - 1.29 (m, 8H), 0.81 (dt, J = 27.6, 7.4 Hz, 6H)。

【0067】

質量分析法で測定した結果、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５５．１９であり、分子式と一致した。

【0068】

実施例１０ 化合物１０の調製
５当量の２,４－ジメチル－３－ペンタノール、７．５当量のトリエチルアミンおよび２．５当量のトリホスゲンを用いてクロロギ酸－２,４－ジメチル－３－ペンチル粗生成物を調製し、そのまま実施例１におけるクロロギ酸イソプロピルに代えて使用したこと以外は、実施例１と同様のステップで調製を行った。反応後にカラムクロマトグラフィーにより１．０７ｇの目的化合物を得た。収率は１６．３％であった。

【0069】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.43 (s, 1H), 8.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.17 - 7.04 (m, 5H), 6.86 - 6.68 (m, 1H), 6.07 (t, J = 15.8 Hz, 1H), 5.69 -5.54 (m, 1H), 4.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.2, 10.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.44 (s, 1H), 1.26 -1.12 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 12H)。

【0070】

質量分析法で測定した結果、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８３．３２であり、分子式と一致した。

【0071】

実施例１１ 化合物１１の調製
５当量のｎ－オクタノール、７．５当量のトリエチルアミンおよび２．５当量のトリホスゲンを用いてクロロギ酸ｎ－オクチル粗生成物を調製し、そのまま実施例１におけるクロロギ酸イソプロピルに代えて使用したこと以外は、実施例１と同様のステップで調製を行った。反応後にカラムクロマトグラフィーにより０．５７ｇの目的化合物を得た。収率は８．４％であった。

【0072】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 11.49 (s, 1H), 8.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.84 -6.69 (m, 1H), 6.08 (dt, J = 22.5, 11.3 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 49.0, 10.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 85.6 Hz, 1H), 4.21 -3.95 (m, 4H), 3.52,2.92 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 22.3, 11.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 10H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0073】

質量分析法で測定した結果、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９７．３５、［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝６１９．３３であり、分子式と一致した。

【0074】

実施例１２ 化合物３の調製
実施例３と同様に、クロロギ酸ブチルを原料とした。実施例３との主な違いは、実施例３では先に基質とクロロギ酸ブチルを溶媒に溶解させてから塩基を滴下して反応させるという仕込み順としているのに対し、本実施例では基質と塩基を溶媒に溶解させてからクロロギ酸ブチルを滴下して反応させるという仕込み順としている点にある。本比較例の調製ステップは、具体的には下記の通りである。

【0075】

反応フラスコに、基質として０．５ｇの（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン）と、７．５ｍＬの溶媒（塩化メチレン）と、６．０当量の塩基（ピリジン）とを加え、基質と塩基を溶媒に溶解させた後、２．０当量のクロロギ酸ブチルを１ｍＬの溶媒（塩化メチレン）に溶解させて０～１０℃の温度下で反応フラスコにゆっくりと滴下し、１０～２０℃まで昇温させて攪拌した後、サンプルを採取して検査した。

【0076】

ＨＰＬＣ分析の結果、反応生成物には、０．９７％の出発原料基質の残基と、１．３１％の二置換生成物、即ち式（ＩＩ）の構造を有する生成物とが含まれており、残りが目的生成物である化合物３であった。

【0077】

【化4】

【0078】

比較例１
原料は同様にクロロギ酸ブチルとし、仕込み順は、基質と塩基を溶媒に溶解させた後、クロロギ酸ブチルを滴下して反応させた。本比較例の調製ステップは、具体的には下記の通りである。

【0079】

窒素保護下で、５００ｍｌの三つ口フラスコに、基質として１０ｇの（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン）と、２００ｇの溶媒（塩化メチレン）と、３．６当量の塩基（ピリジン）、即ち６．４５ｇのピリジンとを加え、基質と塩基を溶媒に溶解させた後、２５℃の温度下で３．２当量のクロロギ酸ブチル、即ち１０ｇのクロロギ酸ブチルを滴下し、滴下完了後、室温で３～４時間反応させた。

【0080】

ＴＬＣモニタリングの結果、３～４時間反応させた後の主な生成物は、二置換生成物、即ち式（ＩＩ）の構造を有する生成物であった。また、出発原料の一部については、反応が不完全であった。

【0081】

比較例２
原料は同様にクロロギ酸ブチルとし、仕込み順は、先に基質および塩基を溶媒に溶解させた後、クロロギ酸ブチルを滴下して反応させた。本比較例の調製ステップは、具体的には下記の通りである。

【0082】

反応フラスコに、基質として０．５ｇの（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン）と、５ｍＬの溶媒（塩化メチレン）と、２．０当量の塩基（トリエチルアミン）とを加え、０～１０℃の温度下で２．０当量のクロロギ酸ブチルをゆっくりと滴下し、２時間攪拌した後、サンプルを採取して検査した。

【0083】

ＨＰＬＣ分析の結果、大量の原料が残っていることが確認された。

【0084】

比較例３
原料は同様にクロロギ酸ブチルとし、仕込み順は、先に基質と塩基を溶媒に溶解させた後、クロロギ酸ブチルを滴下して反応させた。本比較例の調製ステップは、具体的には下記の通りである。

【0085】

反応フラスコに、基質として０．５ｇの（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン）と、７．５ｍＬの溶媒（テトラヒドロフラン）と、５．０当量の塩基（ピリジン）とを加え、６．０当量のクロロギ酸ブチルを１ｍＬの溶媒（テトラヒドロフラン）に溶解させて０～１０℃の温度下で反応フラスコにゆっくりと滴下し、１０～２０℃まで昇温して攪拌した後、サンプルを採取して検査した。

【0086】

ＨＰＬＣ分析の結果、反応生成物には、５３％の目的生成物、即ち化合物３と、３２％の二置換生成物、即ち式（ＩＩ）の構造を有する生成物が含まれていた。

【0087】

比較例４
原料は同様にクロロギ酸ブチルとし、仕込み順は、先に基質と塩基を溶媒に溶解させた後、クロロギ酸ブチルを滴下して反応させた。本比較例の調製ステップは、具体的には下記の通りである。

【0088】

反応フラスコに、０．５ｇの基質として（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン）と、７．５ｍＬの溶媒（塩化メチレン）と、６．０当量の塩基（ピリジン）を加え、３．０当量のクロロギ酸ブチルを１ｍＬの溶媒（塩化メチレン）に溶解させて０～１０℃の温度下で反応フラスコにゆっくりと滴下し、１０～２０℃まで昇温して攪拌した後、サンプルを採取して検査した。

【0089】

ＨＰＬＣ分析の結果、反応生成物には、７４.４％の目的生成物、即ち化合物３と、１８.６％の二置換生成物、即ち式（ＩＩ）の構造を有する生成物が含まれていた。

【0090】

上記の実施例１２および比較例１～４の分析によれば、先に基質と塩基を溶媒に溶解させてからクロロギ酸ブチルを滴下するという仕込み態様とする場合、塩基の添加割合、クロロホルメートの添加割合およびクロロホルメートの添加温度等の反応条件を厳密に制御する必要がある。実施例１２の条件での反応の制御は一置換４－アミノ目的生成物の生成に好適であるが、そうでない場合は、反応の結果、二置換４－アミノ不純物が生成されたり、原料の反応が不完全となりやすく、一置換４－アミノ目的生成物を得ることができない。

【0091】

比較例１の結果によれば、前記塩基およびクロロホルメートの添加割合、クロロホルメートの添加温度を適切に制御できない場合は、一置換目的生成物を生成することができない。

【0092】

比較例２の結果によれば、前記塩基の添加割合を適切に制御できない場合は、置換反応が起こりにくくなる。

【0093】

比較例３および４の結果によれば、前記塩基およびクロロホルメートの添加割合を適切に制御できない場合は、二置換不純物がかなりの割合で、かつ、極めて容易に生成され、一置換目的生成物の含有量が大幅に低下する。

【0094】

実施例１３ 化合物の薬物動態測定
機器：超高速液体クロマトグラフ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ社製）、トリプル四重極質量分析計（Ｑｔｒａｐ ５５００、ＳＣＩＥＸ社製）、高速冷却遠心分離機（５４３０Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ社製）。

【0095】

クロマトグラフィー条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）、カラム温度：４５℃。移動層：０．１％のギ酸水溶液（Ａ）とアセトニトリル、勾配：下記表２の通り。

【0096】

【表2】

【0097】

質量分析条件：陽イオン多重反応モニタリングモード（ＭＲＭ）。カーテンガス（Ｃｕｒｔａｉｎ Ｇａｓ）、ガス１（Ｇａｓ１）、およびガス２（Ｇａｓ２）はいずれも４５ｐｓｉ。イオン源温度：５００℃、イオン源電圧：５０００Ｖ。

【0098】

各化合物のプリカーサーイオン（Ｑ１）、プロダクトイオン（Ｑ３）および衝突エネルギー（ＣＥ）は下記表３の通り。

【0099】

【表3】

【0100】

実験動物：雄性ＳＤラット、体重２００～２４０グラム、実験前に一晩絶食させた。

【0101】

薬物の調製：上述した４－アミノ活性代謝物および各試験化合物（化合物１～５）を精秤し、投与量を３０．０ｍｇ／ｋｇとし、０．５％のＣＭＣ－Ｎａ溶液に分注して懸濁液を調製した。投与体積は２ｍｌ／２００ｇとし、投与前に調製した。

【0102】

動物への投与および採血：ラットに強制経口投与を行い、投与前および投与後１０分、２０分、４０分、１時間、１．５時間、４.５時間、７時間、９時間、１０時間、２２時間、２４時間の時点で１００μｌの血液を採取し、氷浴上に置き、遠心分離して血漿を調製し、凍結保存した。

【0103】

血中薬物濃度データと薬物動態パラメータの算出：
血漿中薬物濃度データはＭｕｌｔｉＱｕａｎ３．０（ＳＣＩＥＸ社製）で処理し、薬物動態パラメータの計算にあたっては、ＤＡＳ ２．０ソフトウェアを用いて分析した。血漿中薬物濃度の単位はμｇ／Ｌである。

【0104】

図１～図６は、それぞれ４－アミノ活性代謝物および化合物１～５試験群の血漿中薬物濃度と時間との関係のグラフを示す。化合物１～５は、吸収後、速やかに血漿に入り、前記４－アミノ活性代謝物（４－ＡＡＭ）に加水分解されて薬効を発揮する。表４は薬物動態試験結果を示す。

【0105】

【表4】

【0106】

図１～６および表４の薬物動態試験結果によれば、本発明の化合物は初回通過効果が小さく、経口投与後に血漿中で薬効を発揮し、４－アミノ活性代謝物と比較して、同じモル量で投与した化合物１、３、４のＡＵＣが顕著に高い。さらに、本発明の化合物は血漿中薬物濃度のピーク値がより小さく、ピーク到達時間がより遅く、平均保持時間がより長いため、薬物動態学的特性がより臨床ニーズに適している。

【0107】

このうち、化合物３は、加水分解速度が最も速く、得られる４－アミノ活性代謝物のＡＵＣおよび血中薬物濃度がいずれも化合物３自体を上回った。また、ＡＵＣが、同じモル量で直接投与した４－アミノ活性代謝物の１８０％に相当し、ピーク到達時間は２時間、平均保持時間は２．９時間であった。

【0108】

化合物１は、そのＡＵＣが、同じモル量で投与した４－アミノ活性代謝物の１３７％に相当し、ピーク到達時間は１時間、平均保持時間は２．８時間であった。化合物４は、そのＡＵＣが、同じモル量で投与した４－アミノ活性代謝物の１２７％に相当し、ピーク到達時間は２時間、平均保持時間は２．５時間であった。化合物２は、そのＡＵＣが、同じモル量で投与した４－アミノ活性代謝物の８８％に相当し、ピーク到達時間は２時間、平均保持時間は４．３時間であった。

【0109】

本発明の化合物によれば、より高いバイオアベイラビリティや、より穏やかな血漿中薬物濃度、そしてより長い作用持続時間を得ることができ、そのいずれの点においても従来の薬物より格段に進化している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【手続補正書】

【提出日】2024-05-14

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式で表される構造を有する、ピラゾロピリミジンエステル化合物。

【化1】

（式中、Ｒは－（ＣＨ _２ ） _３ ＣＨ _３ である。）

【請求項2】

請求項１に記載のピラゾロピリミジンエステル化合物の調製方法であ
１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オンを出発原料とし、下記反応式に従い、目的化合物に対応するクロロホルメートとの反応によって目的化合物を得る、
ピラゾロピリミジンエステル化合物の調製方法。

【化2】

（式中、Ｒは－（ＣＨ _２ ） _３ ＣＨ _３ である。）

【請求項3】

反応容器に原料である１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン、クロロホルメートおよび溶媒を仕込み、原料とクロロホルメートを溶媒に溶解させた後、塩基を加えて反応させるステップを含む、
請求項２に記載の調製方法。

【請求項4】

反応容器に原料である１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピぺリジニル］－２－プロペン－１－オン、溶媒および塩基を仕込み、原料と塩基を溶媒に溶解させた後、クロロホルメートを加えて反応させるステップを含み、
原料基準で、塩基の添加量は６．０±０．５当量、クロロホルメートの添加量は２．０±０．５当量であり、クロロホルメートは溶媒に溶解させた後、０～１０℃で反応系に加える、
請求項２に記載の調製方法。

【請求項5】

請求項１に記載のピラゾロピリミジンエステル化合物の、リンパ腫およびリンパ球性白血病治療用の薬物の調製における使用。

【国際調査報告】