特表 2024-533528 ＲＨＯ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の固体形態又はその溶媒和物、調製方法及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-12

(54)【発明の名称】ＲＨＯ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の固体形態又はその溶媒和物、調製方法及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/14 20060101AFI20240905BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240905BHJP

【ＦＩ】

C07D403/14 CSP

A61K31/506

A61P1/00

A61P3/00

A61P7/00

A61P9/00

A61P11/00

A61P25/00

A61P27/02

A61P29/00

A61P35/00

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024516619

(86)(22)【出願日】2022-09-16

(85)【翻訳文提出日】2024-05-13

(86)【国際出願番号】 CN2022119269

(87)【国際公開番号】W WO2023041026

(87)【国際公開日】2023-03-23

(31)【優先権主張番号】202111103170.9

(32)【優先日】2021-09-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519464474

【氏名又は名称】ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｔｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】ワン， ホンジュン

(72)【発明者】

【氏名】フェン， ズゥワン

(72)【発明者】

【氏名】ティエン， ナナ

(72)【発明者】

【氏名】チャオ， ヤンピン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン， ジュン

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ， ライ

(72)【発明者】

【氏名】カオ， シャンロン

(72)【発明者】

【氏名】チェン， ジエ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC42

4C086GA07

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA02

4C086NA03

4C086NA11

4C086NA13

4C086ZA02

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA51

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC21

(57)【要約】

Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン又はその溶媒和物の固体形態、固体形態を調製する方法、固体形態を含む医薬組成物、及びＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤としての固体形態の使用が提供される。
【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物Ａ一水和物：

【化1】

の結晶形態Ｉであって、
前記結晶形態Ｉが、約４．５±０．２°、１２．２±０．２°、２０．１±０．２°、２５．３±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含み；好ましくは、約４．５±０．２°、９．１±０．２°、１０．３±０．２°、１２．２±０．２°、１６．１±０．２°、１８．２±０．２°、２０．１±０．２°、２５．３±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含み；最も好ましくは、約４．５±０．２°、９．１±０．２°、１０．３±０．２°、１２．２±０．２°、１２．５±０．２°、１６．１±０．２°、１６．９±０．２°、１７．４±０．２°、１８．２±０．２°、１８．９±０．２°、２０．１±０．２°、２０．５±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．３±０．２°、２４．８±０．２°、２５．３±０．２°、２５．５±０．２°、２６．８±０．２°及び２７．２±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉ。

【請求項2】

化合物Ａ無水物：

【化2】

の結晶形態ＩＩであって、
前記結晶形態ＩＩが、約８．６±０．２°、１２．５±０．２°及び２１．９±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含み；好ましくは、約６．７±０．２°、８．６±０．２°、１２．５±０．２°、１３．５±０．２°、１３．８±０．２°、２１．９±０．２°及び２４．９±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含み；最も好ましくは、約６．２±０．２°、６．７±０．２°、８．６±０．２°、１１．１±０．２°、１２．５±０．２°、１３．５±０．２°、１３．８±０．２°、１５．２±０．２°、１７．３±０．２°、１８．２±０．２°、１８．６±０．２°、２１．０±０．２°、２１．９±０．２°、２４．３±０．２°、２４．９±０．２°及び２５．９±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ無水物の結晶形態ＩＩ。

【請求項3】

化合物Ａ一水和物：

【化3】

の結晶形態ＩＩＩであって、
前記結晶形態ＩＩＩが、約８．７±０．２°、１２．３±０．２°及び１３．８±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含み；好ましくは、約８．７±０．２°、１２．３±０．２°、１３．８±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、２１．０±０．２°及び２４．５±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含み；最も好ましくは、約８．７±０．２°、１２．３±０．２°、１３．８±０．２°、１６．９±０．２°、１７．６±０．２°、１８．２±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°、２１．０±０．２°、２２．５±０．２°、２４．５±０．２°及び２４．７±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩＩ。

【請求項4】

化合物Ａ一水和物：

【化4】

の結晶形態ＩＶであって、
前記結晶形態ＩＶが、約８．９±０．２°、１１．４±０．２°及び１７．９±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有し；好ましくは、前記結晶形態ＩＶが、約８．３±０．２°、８．９±０．２°、９．２±０．２°、１１．４±０．２°、１５．３±０．２°、１７．９±０．２°、２２．０±０．２°及び２６．９±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有し；最も好ましくは、前記結晶形態ＩＶが、約５．７±０．２°、８．３±０．２°、８．９±０．２°、９．２±０．２°、１０．２±０．２°、１１．４±０．２°、１２．４±０．２°、１５．３±０．２°、１６．４±０．２°、１６．８±０．２°、１７．２±０．２°、１７．４±０．２°、１７．９±０．２°、１８．５±０．２°、１９．６±０．２°、２０．３±０．２°、２０．８±０．２°、２１．３±０．２°、２２．０±０．２°、２２．４±０．２°、２３．０±０．２°、２３．８±０．２°、２４．８±０．２°、２６．１±０．２°、２６．９±０．２°、２７．８±０．２°及び２８．７±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＶ。

【請求項5】

化合物Ａ一水和物：

【化5】

の結晶形態Ｖであって、
前記結晶形態Ｖが、約８．７±０．２°、１２．２±０．２°及び２４．５±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含み；好ましくは、約８．７±０．２°、１２．２±０．２°、１３．７±０．２°、１６．９±０．２°、２０．０±０．２°、２０．９±０．２°及び２４．５±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含み；最も好ましくは、約８．７±０．２°、１２．２±０．２°、１２．８±０．２°、１３．７±０．２°、１５．５±０．２°、１６．３±０．２°、１６．９±０．２°、１７．５±０．２°、２０．０±０．２°、２０．９±０．２°、２２．２±０．２°、２２．５±０．２°、２４．５±０．２°、２５．２±０．２°、２９．４±０．２°及び３０．３±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖ。

【請求項6】

請求項１に記載の結晶形態Ｉ、請求項２に記載の結晶形態ＩＩ、請求項３に記載の結晶形態ＩＩＩ、請求項４に記載の結晶形態ＩＶ、及び請求項５に記載の結晶形態Ｖのうちのいずれか１つ又は複数、並びに１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項7】

Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤としての医薬の製造における、請求項１に記載の結晶形態Ｉ、請求項２に記載の結晶形態ＩＩ、請求項３に記載の結晶形態ＩＩＩ、請求項４に記載の結晶形態ＩＶ、及び請求項５に記載の結晶形態Ｖのうちのいずれか１つ又は複数の使用。

【請求項8】

前記医薬が、自己免疫障害（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ；狼瘡）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、又は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む）；心血管障害（高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心肥大、脳虚血、脳血管攣縮、又は勃起不全を含む）；炎症（喘息、心血管炎症、潰瘍性大腸炎、又は腎臓の炎症を含む）；中枢神経系障害（神経細胞の変性又は脊髄損傷を含み、中枢神経系障害は、好ましくはハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又は多発性硬化症である）；動脈血栓性障害（血小板凝集、又は白血球凝集を含む）；線維性障害（肝臓線維症、肺線維症、又は腎臓線維症を含む）；腫瘍性疾患（リンパ腫、癌腫（例えば、扁平上皮がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、非小細胞肺がん、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、肝臓がん、乳がん、大腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮体癌、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、脳腫瘍、子宮内膜がん、精巣がん、胆管癌、胆嚢癌、胃がん、黒色腫、又は頭頸部がん）、白血病、星細胞腫、軟部組織肉腫、肉腫、又は芽腫を含む）；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；高インスリン血症；２型糖尿病；耐糖能異常；骨粗鬆症；眼障害（高眼圧症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩血管新生、ぶどう膜炎、緑内障（原発性開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障又は新生血管緑内障を含む）、又は未熟児網膜炎（ＲＯＰ）を含む）を含む、前記Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）により媒介される疾患の予防又は処置のためのものである、請求項７に記載の使用。

【請求項9】

前記医薬が、ループス腎炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、血管腫、血管線維腫、肺線維症、乾癬、角膜移植片拒絶反応、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種拒絶反応、アレルギー性炎症、接触皮膚炎、遅延型過敏症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経細胞炎症、オスラー・ウェーバー症候群、再狭窄、真菌感染症、寄生虫感染症、及びウイルス感染症を含む、前記Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）により媒介される疾患の予防又は処置のためのものである、請求項７に記載の使用。

【請求項10】

請求項２に記載の化合物Ａ無水物の結晶形態ＩＩを調製する方法であって、
化合物Ａを、２～１０個の炭素原子を有するエステル溶媒中で撹拌し、濾過し、得られた固体を真空乾燥して結晶を得るステップを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［発明の分野］
本発明は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（以降「化合物Ａ」と称する）の固体形態又はその溶媒和物、固体形態を調製するための方法、固体形態を含む医薬組成物、及びＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤としての固体形態の使用に関する。

【発明の背景】

【0002】

Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）は、ＡＧＣキナーゼファミリーからのセリン／スレオニンキナーゼであり、２つのアイソフォームであるＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２を含む。ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２は、特定の組織中で異なる発現と制御を受けている。例えば、ＲＯＣＫ１は、比較的高いレベルで至る所で発現する一方で、ＲＯＣＫ２は、心臓、脳及び骨格筋中で優先的に発現する。ＲＯＣＫは、発見されたＲｈｏタンパク質の最初の下流エフェクターであり、その生物学的機能は、下流エフェクタータンパク質（ＭＬＣ、Ｌｉｎ－１１、Ｉｓｌ－１、ＬＩＭＫ、ＥＲＭ、ＭＡＲＣＫＳ、ＣＲＭＰ－２等）をリン酸化することにより実現される。様々な疾患（例えば、肺線維症、心・脳血管疾患、神経疾患及びがん等）がＲＯＣＫにより媒介されている経路と関連していることが研究により示されている。そのため、ＲＯＣＫは、新規薬剤開発の重要なターゲットとして考えられている。

【0003】

本出願人は、（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノンが、有効なＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤として使用できることを発見したが（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０９３７１３を参照）、この化合物の固体形態に関する報告はない。

【発明の概要】

【0004】

一態様では、本発明は、以下に示す化合物Ａ（（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン）の結晶形態又はその溶媒和物を提供する。

【化1】

【0005】

本発明の好ましい結晶形態は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）により媒介されている疾患の予防又は処置に優れた効果を有するだけでなく、さらなる利点も有する。例えば、本発明の好ましい結晶形態は、優れた物理的特性（溶解度、溶解速度、耐光性、低吸湿性、高温耐性、高湿耐性、流動性等を含む）を有し、本発明の好ましい結晶形態は、バイオアベイラビリティ、物理的及び／又は化学的安定性、並びに調製の容易性に関してより優れた特性を有することができる。本発明の好ましい結晶形態は、良好な粉体特性を有し、大量生産及び製剤形成により好適及び簡便であり、刺激を低減し吸収を向上させ、代謝速度における課題を解決し、薬物の蓄積に起因する毒性を有意に低減し、安全性を改善し、医薬製品の品質及び有効性を効果的に保証することができる。

【0006】

別の態様では、本発明は、本発明の結晶形態を調製する方法を提供する。

【0007】

別の態様では、本発明は、本発明の結晶形態のいずれか１つ又は複数及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物を提供する。

【0008】

別の態様では、本発明は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤としての医薬の製造における本発明の結晶形態の使用を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図2】化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。

【図3】化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。

【図4】化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉの走査型電子顕微鏡画像である。

【図5】化合物Ａ無水物の結晶形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図6】化合物Ａ無水物の結晶形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。

【図7】化合物Ａ無水物の結晶形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。

【図8】化合物Ａ無水物の結晶形態ＩＩの走査型電子顕微鏡画像である。

【図9】化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図10】化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。

【図11】化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。

【図12】化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩＩの走査型電子顕微鏡画像である。

【図13】化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図14】化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。

【図15】化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。

【図16】化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＶの走査型電子顕微鏡画像である。

【図17】化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖの粉末Ｘ線回折パターンである。

【図18】化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。

【図19】化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖの熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。

【図20】固体安定性試験における化合物Ａ無水物の結晶形態ＩＩの比較した粉末Ｘ線回折パターンである。

【図21】熱処理前後の化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉの比較した粉末Ｘ線回折パターンである。

【発明の詳細な説明】

【0010】

定義
文脈で他に定義されない限り、本明細書で使用されているすべての技術的及び科学的用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有することを意図している。本明細書で利用されている技術への言及は、当業者には明白であろうそれらの技術に対する変形又は等価の技術の代替を含む、当技術分野において一般的に理解されているような技術への言及を意図している。以下の用語の大半は、当業者により容易に理解されると考えられるが、それでもなお、本発明をより良く説明するために以下の定義を述べる。

【0011】

本明細書で使用されている用語「を含有する」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を有する」、又は「に関連する」、及び他の変形は、包括的又は制限のないものであり、追加の列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。

【0012】

「約」という語は、本明細書で使用されている場合、当業者に理解されているように、値の許容される標準誤差内の範囲、例えば±０．０５、±０．１、±０．２、±０．３、±１、±２又は±３等を指す。

【0013】

「固体形態」という用語は、本明細書で使用されている場合、化合物Ａのすべての固体形態又はその任意の溶媒和物、例えば、結晶形態又は非晶質形態を含む。

【0014】

「非晶質」という用語は、本明細書で使用されている場合、三次元の秩序を失った任意の固体物質を指す。一部の事例では、非晶質固体は、ＸＲＰＤ結晶解析法、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法、ＤＳＣ、又はこれらの技術のいくつかの組合せを含む、公知の技術により特徴付けることができる。以下に説明するように、非晶質固体は、典型的に１つ又は２つの幅広いピーク（すなわち、約５° ２θ又はそれより大きいベース幅（ｂａｓｅ ｗｉｄｔｈ）を有するピーク）で構成された拡散ＸＲＰＤパターンを与える。

【0015】

「結晶形態」又は「結晶」という用語は、本明細書で使用されている場合、非晶質固体物質とは対照的に、はっきりと確定されているピークを有する特有のＸＲＰＤパターンを与える三次元秩序を示す任意の固体物質を指す。

【0016】

「粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤパターン）」という用語は、本明細書で使用されている場合、実験的に観察されたディフラクトグラム又はそれに由来するパラメータを指す。ＸＲＰＤパターンは通常、ピーク位置（横軸）及びピーク強度（縦軸）を特徴とする。

【0017】

「２θ」という用語は、本明細書で使用されている場合、Ｘ線回折実験の実験準備に基づく度単位のピーク位置を指し、回折パターンにおける共通の横軸単位である。実験準備は、入射光がある特定の格子面でシータ（θ）度を形成するときに反射が回折する場合、反射光が角度２シータ（２θ）度で記録されることを必要とする。本明細書において、特定の固体形態についての特定の２θ値への参照は、本明細書に記載されているＸ線回折実験条件を使用して測定された２θ値（度単位）を意味するように意図していることを理解すべきである。例えば、本明細書に記載されているように、Ｃｕ－Ｋα（Ｋα１（Å）：１．５４０５９８及びＫα２（Å）：１．５４４４２６Å）を放射線源として使用した。

【0018】

本明細書で使用されている場合、「Ｉ％」は、ピーク強度のパーセンテージを指す。

【0019】

「示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ」という用語は、本明細書で使用されている場合、示差走査熱量計で記録された曲線を指す。

【0020】

「熱重量分析（ＴＧＡ）グラフ」という用語は、本明細書で使用されている場合、熱重量分析装置で記録された曲線を指す。

【0021】

本明細書で使用されている場合、Ｘ線回折ピーク位置に関する「本質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及び強度の変動性が考慮されていることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、回折の測定に使用されている装置と同様に、典型的には０．１～０．２度程度の幾分の変動性を示すことを理解する。さらに、当業者は、相対的なピーク強度が、装置間の変動性、並びに結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面、及び当業者に公知の他の要因の程度による変動性を示すことを理解する。同様に、本明細書で使用されている場合、ＤＳＣグラフに関する「本質的に同じ」は、当業者に公知のこれらの分析技術に関連する変動性も包含することを意図している。例えば、示差走査熱量測定グラフは、典型的に、十分に確定されたピークについて最大±０．２℃の変動性、及び幅広線についてはさらにより大きな変動性を有する（例えば、最大±１℃）。

【0022】

本出願における液体核磁気共鳴スペクトルは、特に指示の無い限り、好ましくは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気共鳴分光計で、ＤＭＳＯ－ｄ_６を溶媒として用いて収集される。

【0023】

本出願における偏光顕微鏡法データは、好ましくは偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）で収集される。

【0024】

数値範囲（例えば、「１～１０」、「１～６」、「２～１０」、「２～６」、「３～１０」、「５～１０」、「３～６」）等は、本明細書で使用されている場合、数値範囲内の任意の点（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０）を包含する。

【0025】

調製された結晶形態は、デカンテーション、遠心分離、蒸発、重力濾過、吸引濾過、又は加圧下若しくは減圧下で固体を回収するための任意の他の技術を含む方法により回収することができる。回収された固体は、任意選択で乾燥させることができる。本発明における「乾燥」は、減圧下（好ましくは真空）で、残留溶媒含量が、医薬品規制調和国際会議（「ＩＣＨ」）ガイドラインに示されている限度内に低下するまで行われる。残留溶媒含量は、溶媒の種類に依存するが、約５０００ｐｐｍ、又は好ましくは約４０００ｐｐｍ、又はより好ましくは約３０００ｐｐｍを超えない。乾燥は、箱形乾燥器、真空オーブン、エアーオーブン、コーン真空乾燥機（ｃｏｎｅ ｖａｃｕｕｍ ｄｒｙｅｒ）、ロータリー真空乾燥機、流動層乾燥機、回転式フラッシュ乾燥器（ｓｐｉｎ ｆｌａｓｈ ｄｒｙｅｒ）、フラッシュ乾燥機等で行うことができる。乾燥は、結晶形態の質が劣化しない限り、所望の結果が達成されるまで、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、約３０℃未満、又は任意の他の好適な温度で、大気圧又は減圧下（好ましくは真空）で、任意の所望の期間（例えば、約１、２、３、５、１０、１５、２０、２４時間又は一晩）行うことができる。乾燥は、所望の生成物の質が達成されるまで、任意の所望の回数行うことができる。乾燥した生成物は、任意選択でサイズ減少手順に供されて、所望の粒子サイズを生成することができる。粉砕又は微粉砕は、乾燥の前、又は生成物の乾燥の完了後に行うことができる。粒子サイズ減少のために使用することができる技術としては、制限されることなく、ボール、ローラー及びハンマー粉砕、並びにジェット粉砕等が挙げられる。

【0026】

「無水物」という用語は、本明細書で使用されている場合、好ましくは、構造要素として水分子を含まない結晶形態を意味する。

【0027】

化合物Ａの結晶形態及びその調製方法
一実施形態では、本発明は、化合物Ａ一水和物：

【化2】

の結晶形態Ｉであって、
結晶形態Ｉが、約４．５±０．２°、１２．２±０．２°、２０．１±０．２°、２５．３±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉを提供する。

【0028】

好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、約４．５±０．２°、９．１±０．２°、１０．３±０．２°、１２．２±０．２°、１６．１±０．２°、１８．２±０．２°、２０．１±０．２°、２５．３±０．２°及び２５．５±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0029】

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、約４．５±０．２°、９．１±０．２°、１０．３±０．２°、１２．２±０．２°、１２．５±０．２°、１６．１±０．２°、１６．９±０．２°、１７．４±０．２°、１８．２±０．２°、１８．９±０．２°、２０．１±０．２°、２０．５±０．２°、２１．２±０．２°、２２．６±０．２°、２４．３±０．２°、２４．８±０．２°、２５．３±０．２°、２５．５±０．２°、２６．８±０．２°及び２７．２±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0030】

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、以下の回折角度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0031】

【表1】

【0032】

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、図１に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１に示すものと本質的に同じである。

【0033】

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、約１０３℃での幅広い吸熱ピーク、約１７７℃での幅広い吸熱ピーク、約１９１℃での発熱ピーク、及び約２５９℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。

【0034】

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、図２に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩのＤＳＣグラフは、図２に示すものと本質的に同じである。

【0035】

より好ましい実施形態では、熱重量分析において、結晶形態Ｉは、約６８℃に加熱した場合に約１．５％の重量減少を有し、約６８～１４７℃に加熱した場合に約２．２％の重量減少を有し、約１４７～２００℃に加熱した場合に約０．３％の重量減少を有する。

【0036】

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩのＴＧＡグラフは図３に示すものと本質的に同じである。

【0037】

最も好ましい実施形態では、結晶形態Ｉの走査型電子顕微鏡画像は、図４に示したものと本質的に同じである。

【0038】

一部の実施形態では、本発明は、結晶形態Ｉを調製する方法であって、化合物Ａを、１～１０個の炭素原子を有する炭化水素、１～１０個の炭素原子を有するアミド、及び水を含む混合溶媒中で（例えば、室温で、約１～３０時間、好ましくは約１０～２０時間）撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水ですすぎ、真空乾燥して結晶を得るステップを含む、方法を提供する。

【0039】

好ましい実施形態では、化合物Ａと混合溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（１～１０）、好ましくは約１：３．５である。

【0040】

好ましい実施形態では、１～１０個の炭素原子を有する炭化水素溶媒は、アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含み、詳細には、ジクロロメタン、トリクロロメタン（クロロホルム）、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、及びトルエンを含むが、これらに限定されない。

【0041】

好ましい実施形態では、１～１０個の炭素原子を有するアミド溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。

【0042】

好ましい実施形態では、混合溶媒中の１～１０個の炭素原子を有する炭化水素と、１～１０個の炭素原子を有するアミドと、水との体積比は、約５：１：１である。

【0043】

好ましい実施形態では、真空乾燥は、約２０～５０℃（好ましくは約４０℃）で、約１～１０時間（好ましくは６時間）行われる。

【0044】

一実施形態では、本発明は、化合物Ａ無水物：

【化3】

の結晶形態ＩＩであって、
結晶形態ＩＩが、約８．６±０．２°、１２．５±０．２°及び２１．９±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ無水物の結晶形態ＩＩを提供する。

【0045】

好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、約６．７±０．２°、８．６±０．２°、１２．５±０．２°、１３．５±０．２°、１３．８±０．２°、２１．９±０．２°及び２４．９±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0046】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、約６．２±０．２°、６．７±０．２°、８．６±０．２°、１１．１±０．２°、１２．５±０．２°、１３．５±０．２°、１３．８±０．２°、１５．２±０．２°、１７．３±０．２°、１８．２±０．２°、１８．６±０．２°、２１．０±０．２°、２１．９±０．２°、２４．３±０．２°、２４．９±０．２°及び２５．９±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0047】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、以下の回折角度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0048】

【表2】

【0049】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、図５に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、図５に示すものと本質的に同じである。

【0050】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、約２６１℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。

【0051】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、図６に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩのＤＳＣグラフは、図６に示すものと本質的に同じである。

【0052】

より好ましい実施形態では、熱重量分析において、結晶形態ＩＩは、約２３０℃に加熱した場合に、約１．０％以下、好ましくは約０．２％以下の重量減少を有する。

【0053】

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩのＴＧＡグラフは、図７に示したものと本質的に同じである。

【0054】

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩの走査型電子顕微鏡画像は、図８に示したものと本質的に同じである。

【0055】

一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＩＩを調製する方法であって、化合物Ａを２～１０個の炭素原子を有するエステル溶媒中で（例えば、約２０～８０℃（例えば、約５５℃）で、約１～３０時間、好ましくは約１０～２０時間）撹拌し、濾過し、得られた固体を真空乾燥して結晶を得るステップを含む、方法を提供する。

【0056】

好ましい実施形態では、化合物Ａとエステル溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（１～１０）、好ましくは約１：５である。

【0057】

好ましい実施形態では、２～１０個の炭素原子を有するエステル溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、又はイソプロピオン酸エチルである。

【0058】

好ましい実施形態では、真空乾燥は、約２０～５０℃（好ましくは約４０℃）で、約１～１０時間（好ましくは６時間）行われる。

【0059】

一実施形態では、本発明は、化合物Ａ一水和物：

【化4】

の結晶形態ＩＩＩであって、
結晶形態ＩＩＩが、約８．７±０．２°、１２．３±０．２°及び１３．８±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ水和物の結晶形態ＩＩＩを提供する。

【0060】

好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、約８．７±０．２°、１２．３±０．２°、１３．８±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、２１．０±０．２°及び２４．５±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0061】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、約８．７±０．２°、１２．３±０．２°、１３．８±０．２°、１６．９±０．２°、１７．６±０．２°、１８．２±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°、２１．０±０．２°、２２．５±０．２°、２４．５±０．２°及び２４．７±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0062】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、以下の回折角度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0063】

【表3】

【0064】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図９に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図９に示すものと本質的に同じである。

【0065】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、約８４～１３１℃での幅広い吸熱ピーク及び約２６０℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。

【0066】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図１０に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩのＤＳＣグラフは、図１０に示すものと本質的に同じである。

【0067】

より好ましい実施形態では、熱重量分析において、結晶形態ＩＩＩは、約１５０℃に加熱した場合に、約３．３％の重量減少を有する。

【0068】

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩのＴＧＡグラフは、図１１に示したものと本質的に同じである。

【0069】

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩの走査型電子顕微鏡画像は、図１２に示したものと本質的に同じである。

【0070】

一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＩＩＩを調製する方法であって、化合物Ａを、１～１０個の炭素原子を有するアルコール及び水を含む混合溶媒中で（例えば、約２０～８０℃（例えば、約５５℃）で、約１～３０時間、好ましくは約１０～２０時間）撹拌し、濾過し、得られた固体を真空乾燥して結晶を得るステップを含む、方法を提供する。

【0071】

好ましい実施形態では、化合物Ａと混合溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（１～１５）、好ましくは約１：７．５である。

【0072】

好ましい実施形態では、１～１０個の炭素原子を有するアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールを含むがこれらに限定されない、１～６個の炭素原子を有するアルコールである。

【0073】

好ましい実施形態では、混合溶媒中の１～１０個の炭素原子を有するアルコールと水との体積比は、約（１～５）：１、好ましくは約２：１である。

【0074】

好ましい実施形態では、真空乾燥は、約２０～５０℃（好ましくは約４０℃）で、約１～１０時間（好ましくは６時間）行われる。

【0075】

一実施形態では、本発明は、化合物Ａ一水和物：

【化5】

の結晶形態ＩＶであって、
結晶形態ＩＶは、約８．９±０．２°、１１．４±０．２°及び１７．９±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＶを提供する。

【0076】

好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、約８．３±０．２°、８．９±０．２°、９．２±０．２°、１１．４±０．２°、１５．３±０．２°、１７．９±０．２°、２２．０±０．２°及び２６．９±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0077】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、約５．７±０．２°、８．３±０．２°、８．９±０．２°、９．２±０．２°、１０．２±０．２°、１１．４±０．２°、１２．４±０．２°、１５．３±０．２°、１６．４±０．２°、１６．８±０．２°、１７．２±０．２°、１７．４±０．２°、１７．９±０．２°、１８．５±０．２°、１９．６±０．２°、２０．３±０．２°、２０．８±０．２°、２１．３±０．２°、２２．０±０．２°、２２．４±０．２°、２３．０±０．２°、２３．８±０．２°、２４．８±０．２°、２６．１±０．２°、２６．９±０．２°、２７．８±０．２°及び２８．７±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0078】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、以下の回折角度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0079】

【表4】

【0080】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、図１３に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶのＸＲＰＤパターンは、図１３に示すものと本質的に同じである。

【0081】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、約９３℃での吸熱ピーク、約１５６℃での吸熱ピーク、約１７４℃での吸熱ピーク、約２０１℃での発熱ピーク、及び約２６０℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。

【0082】

より好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、図１４に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶのＤＳＣグラフは、図１４に示すものと本質的に同じである。

【0083】

より好ましい実施形態では、熱重量分析において、結晶形態ＩＶは、約６３℃に加熱した場合に約０．８％の重量減少を有し、約６３～１６５℃に加熱した場合に約３．８％の重量減少を有する。

【0084】

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶのＴＧＡグラフは、図１５に示すものと本質的に同じである。

【0085】

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶの走査型電子顕微鏡画像は、図１６に示すものと本質的に同じである。

【0086】

一部の実施形態では、本発明は、結晶形態ＩＶを調製する方法をであって、化合物Ａを、１～１０個の炭素原子を有する炭化水素及び１～１０個の炭素原子を有するアルコールを含む混合溶媒中で（例えば、室温で約１～３０時間、好ましくは約１０～２０時間）撹拌し、濾過し、得られた固体を真空乾燥して結晶を得るステップを含む、方法を提供する。

【0087】

好ましい実施形態では、化合物Ａと混合溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（１～１０）、好ましくは約１：５．５である。

【0088】

好ましい実施形態では、１～１０個の炭素原子を有する炭化水素溶媒は、アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン、及び芳香族炭化水素を含み、詳細には、ジクロロメタン、トリクロロメタン（クロロホルム）、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、及びトルエンを含むが、これらに限定されない。

【0089】

好ましい実施形態では、１～１０個の炭素原子を有するアルコール溶媒は、１～６個の炭素原子を有するアルコールであり、このアルコールは、メタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールを含むが、これらに限定されない。

【0090】

好ましい実施形態では、混合溶媒中の１～１０個の炭素原子を有する炭化水素と１～１０個の炭素原子を有するアルコールとの体積比は、約（１～１５）：１、好ましくは約１０：１である。

【0091】

好ましい実施形態では、真空乾燥は、約２０～５０℃（好ましくは約４０℃）で、約１～１０時間（好ましくは６時間）行われる。

【0092】

一実施形態では、本発明は、化合物Ａ一水和物：

【化6】

の結晶形態であって、
結晶形態Ｖが、約８．７±０．２°、１２．２±０．２°及び２４．５±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖを提供する。

【0093】

好ましい実施形態では、結晶形態Ｖは、約８．７±０．２°、１２．２±０．２°、１３．７±０．２°、１６．９±０．２°、２０．０±０．２°、２０．９±０．２°及び２４．５±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0094】

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｖは、約８．７±０．２°、１２．２±０．２°、１２．８±０．２°、１３．７±０．２°、１５．５±０．２°、１６．３±０．２°、１６．９±０．２°、１７．５±０．２°、２０．０±０．２°、２０．９±０．２°、２２．２±０．２°、２２．５±０．２°、２４．５±０．２°、２５．２±０．２°、２９．４±０．２°及び３０．３±０．２°の回折角度（２θ）に特徴的なピークを有する。

【0095】

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｖは、以下の回折角度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0096】

【表5】

【0097】

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｖは、図１７に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶのＸＲＰＤパターンは、図１７に示すものと本質的に同じである。

【0098】

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｖは、約１１３℃での吸熱ピーク、約２１５℃での発熱ピーク、及び約２５２℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。

【0099】

より好ましい実施形態では、結晶形態Ｖは、図１８に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶのＤＳＣグラフは、図１８に示すものと本質的に同じである。

【0100】

より好ましい実施形態では、熱重量分析において、結晶形態Ｖは、約１３０℃に加熱した場合に約３．５％の重量減少を有する。

【0101】

最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶのＴＧＡグラフは、本質的に図１９に示したものと同じである。

【0102】

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａの酸付加塩を、１～１０個の炭素原子を有するアルコール及び水を含む混合溶媒に加え、次いで、塩基を加え、混合物を（例えば、室温で約１～１５時間、好ましくは約１～１０時間）撹拌し、濾過し、得られた固体を真空乾燥して結晶を得るステップを含む、結晶形態Ｖの調製方法を提供する。

【0103】

好ましい実施形態では、化合物Ａの酸付加塩（好ましくは化合物Ａの塩酸塩）と混合溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（１～１０）、好ましくは約１：５．５である。

【0104】

好ましい実施形態では、化合物Ａの酸付加塩と塩基とのモル比は、約１：（１～５）、好ましくは約１：（１～２）である。

【0105】

好ましい実施形態では、塩基は、トリエチルアミン等の有機塩基である。

【0106】

好ましい実施形態では、１～１０個の炭素原子を有するアルコール溶媒は、１～６個の炭素原子を有するアルコールであり、このアルコールは、メタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールを含むが、これらに限定されない。

【0107】

好ましい実施形態では、混合溶媒中の１～１０個の炭素原子を有するアルコールと水との体積比は、約（１～１５）：１、好ましくは約１０：１である。

【0108】

好ましい実施形態では、真空乾燥は、約２０～５０℃（好ましくは約４０℃）で、約１～１０時間（好ましくは４時間）行われる。

【0109】

医薬組成物、治療方法及びその使用
一部の実施形態では、本発明は、本発明の結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶのうちのいずれか１つ又は複数及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0110】

一部の実施形態では、本発明は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤としての医薬の製造における、本発明の結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶのうちのいずれか１つ又は複数の使用を提供する。

【0111】

一部の実施形態では、本発明は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、好ましくは選択的ＲＯＣＫ２阻害剤として使用するための、本発明の結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶのうちのいずれか１つ又は複数を提供する。

【0112】

一部の実施形態では、本発明は、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）により媒介される疾患の予防又は処置のための方法であって、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に、本発明の結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶのうちのいずれか１つ又は複数の予防又は処置に有効な量を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0113】

一部の実施形態では、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）により媒介される疾患は、自己免疫障害（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ；狼瘡）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、又は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む）；心血管障害（高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心肥大、脳虚血、脳血管攣縮、又は勃起不全を含む）；炎症（喘息、心血管炎症、潰瘍性大腸炎、又は腎臓の炎症を含む）；中枢神経系障害（神経変性又は脊髄損傷を含み、中枢神経系障害は、好ましくはハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又は多発性硬化症である）；動脈血栓性障害（血小板凝集、又は白血球凝集を含む）；線維性障害（肝臓線維症、肺線維症、又は腎臓線維症を含む）；腫瘍性疾患（リンパ腫、癌腫（例えば、扁平上皮がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、非小細胞肺がん、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、肝臓がん、乳がん、大腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮体癌、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、脳腫瘍、子宮内膜がん、精巣がん、胆管癌、胆嚢癌、胃がん、黒色腫、又は頭頸部がん）、白血病、星細胞腫、軟部組織肉腫、肉腫、又は芽腫を含む）；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；高インスリン血症；２型糖尿病；耐糖能異常；骨粗鬆症；眼障害（高眼圧症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩血管新生、ぶどう膜炎、緑内障（原発性開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障又は新生血管緑内障を含む）、又は未熟児網膜炎（ＲＯＰ）を含む）を含む。

【0114】

一部の実施形態では、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）によって媒介される疾患は、ループス腎炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、血管腫、血管線維腫、肺線維症、乾癬、角膜移植片拒絶反応、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病（Ｃｈｒｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種拒絶反応（ａｌｌｏｇｒａｐｈ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アレルギー性炎症、接触皮膚炎、遅延型過敏症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経細胞炎症、オスラー・ウェーバー症候群（Ｏｓｉｅｒ－Ｗｅｂｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、再狭窄、真菌感染症、寄生虫感染症、及びウイルス感染症を含む。

【0115】

本明細書で使用されている場合、本発明における用語「薬学的に許容される担体」は、治療薬と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルを指し、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合うものである。

【0116】

本発明の医薬組成物に利用することができる薬学的に許容される担体としては、滅菌液、例えば水、及び石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等が挙げられるが、これらに限定されない。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合の例示的な担体である。生理食塩水並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液は、液体担体として、特に注射液に利用することもできる。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、所望される場合、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。経口製剤としては、標準的な担体、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を挙げることができる。好適な医薬用担体の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年）に記載されている。

【0117】

本発明の組成物は、全身的及び／又は局所的に作用することができる。この目的のために、好適な経路、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、若しくは経皮投与を通して投与することができ、又は経口、口腔内、鼻腔内、経粘膜、眼科用製剤としての局所により、若しくは吸入により投与することができる。

【0118】

これらの投与経路のために、本発明の組成物は、好適な剤形で投与することができる。

【0119】

剤形は、固体、半固体、液体、又はガス製剤であってもよく、詳細には、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、硬質キャンディ、粉末剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない。

【0120】

本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知の任意の方法により、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製（ｄｒａｇｅｅ－ｍａｋｉｎｇ）、湿式粉砕、乳化、凍結乾燥方法等の手段により、製造することができる。

【0121】

本明細書で使用されている場合、用語「治療に有効な量」は、処置される障害の１つ又は複数の症状をある程度緩和する、投与される化合物の量を指す。

【0122】

投与レジメンは、最適な所望の反応をもたらすために調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与するか、いくつかの分割用量を時間と共に投与するか、又は治療状況の緊急性により示されるように用量を比例的に減少若しくは増大することができる。投与量値は、緩和されるべき状態の種類及び重症度に応じて変更することができ、単回用量又は複数回用量を含むことができることに留意されたい。さらに、いかなる特定の対象に対しても、特定の投与量レジメンは、個体の必要性及び組成物の投与を管理又は監督する者の専門的判断に従って、時間と共に調整されるべきであることを理解されたい。

【0123】

本発明の化合物の投与量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質及び処方医師の判断に依存する。一般に、有効な投与量は、単回用量又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約５０ｍｇ、例えば約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。体重７０ｋｇのヒトの場合、有効な投与量は、約０．００７ｍｇ～約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ～約７００ｍｇ／日にのぼるだろう。一部の事例では、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルが十分すぎることがある一方で、他の場合では、なおより多い用量がいずれの有害な副作用も引き起こすことなく利用されることがあり、但しそのようなより多い用量は、１日にわたる投与のために最初にいくつかの小用量に分けられることを条件とする。

【0124】

医薬組成物中の本発明の化合物の含有量又は投与量は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、好適には０．１～５００ｍｇ、好ましくは０．５～３００ｍｇ、より好ましくは１～１５０ｍｇ、特に好ましくは１～５０ｍｇ、例えば１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、及び２５ｍｇ等である。

【0125】

別段の指示がない限り、「処置する」又は「処置」という用語は、本明細書で使用されている場合、そのような用語が適用される障害、状態、若しくは疾患、又はそのような障害、状態、若しくは疾患のうちの１つ若しくは複数の症状を回復するか、緩和するか、進行を抑制するか、又は予防することを意味する。

【0126】

本明細書で使用されている場合、「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト動物を含む。例示的なヒト対象としては、疾患（本明細書に記載されているもの等）を有するヒト対象（患者と称される）、又は健常な対象が挙げられる。「非ヒト動物」という用語は、本明細書で使用されている場合、すべての脊椎動物、例えば非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）並びに哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜及び／又は飼育動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等）を含む。

【実施例】

【0127】

本発明は、実施例を参照して以下により詳細に説明され、実施例は、本発明の技術的解決策を説明するために使用されているに過ぎず、その範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、本発明の範囲内に依然として入る、いくつかの非本質的な改善及び調節を行うことができる。

【0128】

特に指定のない限り、以下の実施例で利用されている出発材料及び試薬はすべて市販の製品であるか、又は公知の方法を通じて調製することができる。

【0129】

以下の実施例において使用されている検出機器及び条件は、以下の通りである：
（１）粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
装置モデル：ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ
試験条件：アノードの標的材料は銅であり、ライトパイプは（４０ＫＶ ４０ｍＡ）に設定し、試料に対する２θ走査角度は３°から４０°とし、走査ステップは０．０２°とした。
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置モデル：ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験条件：加熱速度を１０℃／分とし、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
（３）熱重量分析（ＴＧＡ）
装置モデル：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験条件：加熱炉中の自動秤量、加熱速度を１０℃／分とし、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
（４）偏光顕微鏡分析（ＰＬＭ）
装置モデル：偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）

【0130】

実施例１：（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（化合物Ａ）の調製（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０９３７１３に従う）

【化7】

【0131】

ステップ１：
化合物Ａ－１（２０ｇ、８３．３１ｍｍｏｌ）及びエタノール（２００ｍＬ）を５００ｍＬフラスコに加え、塩化チオニル（１９．８２ｇ、１６６．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、６０℃で３時間反応させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）アッセイにより、反応が完了したことを示した。反応液を濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（各１５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物Ａ－２（２１ｇ、褐色固体、収率：９４．０１％）を得た。MS m/z (ESI): 266.1; 268.1 [M-H].

【0132】

ステップ２：
化合物Ａ－２（２１ｇ、７８．３３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２６．８５ｇ、１０５．７４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２３．０６ｇ、２３４．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．２４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでパージを３回行い、反応物を８０℃の油浴に一晩置いた。ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを示した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～５：１）で精製して、化合物Ａ－３（１７．５ｇ、白色固体、収率：７０．８９％）を得た。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (s, 1H), 7.92 (s,1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H),4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 12H). MS m/z(ESI): 316.2 [M+H].

【0133】

ステップ３：
化合物Ａ－３（１０．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、氷浴冷却下、水素化ナトリウム（１．９１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３０分間反応させた。反応液にヨードメタン（１３．５ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で一晩反応させた。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により反応が完了したことを示した。反応溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２００ｍＬ×２）及び飽和ブライン（３００ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）で分離し、精製して、化合物Ａ－４（６．５ｇ、黄色固体、収率：６２．５％）を得た。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (s, 1H), 7.68 - 7.65(m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.91 (s, 3H),1.38 (s, 12H).

【0134】

ステップ４：
化合物Ｒｅｇ－１－１６（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＡ－４（１．３３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をエタノール／水（８：１）（１２０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、炭酸ナトリウム（５７２ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（１８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでパージを３回行い、反応物を１１０℃の油浴に一晩置いた。ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを示した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨを１に調整した。多量の固体が析出し、濾過した。固体をメタノールで洗浄して、化合物Ａ－５（９００ｍｇ、黄色固体、粗生成物）を得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.54 (s, 1H), 8.77 (s,1H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.16 (s, 3H).

【0135】

ステップ５：
化合物Ａ－５（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３７７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応させた。次いで、化合物Ａ－ａ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応を続けた。ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを示した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物Ａ（１８５ｍｇ、黄色固体、収率：５２．１％）を得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.63 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 8.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.06 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H),7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.13 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.05 (s,3H). MS m/z (ESI): 486.2 [M+H].

【0136】

実施例２：化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉの調製
ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の溶液に化合物Ａ（２．０ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。濾過後、固体を回収し、濾過ケーキを水（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、４０℃で６時間真空乾燥して結晶を得た（１．０ｇ、収率４８．２％）。粉末Ｘ線回折によりＸＲＰＤパターンを決定し、これを図１に示す。ＤＳＣ及びＴＧＡにより分析したＤＳＣグラフを図２に、ＴＧＡグラフを図３に示す。試料を走査型電子顕微鏡で観察し、結晶形態を図４に示す。

【0137】

実施例３：化合物Ａ無水物の結晶形態ＩＩの調製
化合物Ａ（２．０ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に加え、５５℃で１８時間撹拌した。濾過後、固体を回収し、４０℃で６時間真空乾燥して結晶を得た（１．４ｇ、収率７０．０％）。粉末Ｘ線回折によりＸＲＰＤパターンを決定し、これを図５に示す。ＤＳＣ及びＴＧＡにより分析したＤＳＣグラフを図６に、ＴＧＡグラフを図７に示す。試料を走査型電子顕微鏡で観察し、結晶形態を図８に示す。

【0138】

実施例４：化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩＩの調製
化合物Ａ（２．０ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に加え、５５℃で１８時間撹拌した。濾過後、固体を回収し、４０℃で６時間真空乾燥して結晶を得た（１．２ｇ、収率５７．８％）。粉末Ｘ線回折によりＸＲＰＤパターンを決定し、これを図９に示す。ＤＳＣ及びＴＧＡにより分析したＤＳＣグラフを図１０に、ＴＧＡグラフを図１１に示す。試料を走査型電子顕微鏡で観察し、結晶形態を図１２に示す。

【0139】

実施例５：化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＶの調製
化合物Ａ（２．０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物に加え、室温で１８時間撹拌した。濾過後、固体を回収し、４０℃で６時間真空乾燥して結晶を得た（１．３ｇ、収率６２．７％）。粉末Ｘ線回折によりＸＲＰＤパターンを決定し、これを図１３に示す。ＤＳＣ及びＴＧＡにより分析したＤＳＣグラフを図１４に、ＴＧＡグラフを図１５に示す。試料を走査型電子顕微鏡で観察し、結晶形態を図１６に示す。

【0140】

実施例６：化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖの調製
化合物Ａ（３．７ｇ）をフラスコに加え、アセトン（２５０ｍＬ）を加えた。反応溶液を５０℃に加熱し、固体が完全に溶解するまで１０分間撹拌した。水（２６．７ｍＬ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌した。次いで、濃塩酸（０．６４１ｍＬ）を加え、多量の固体を沈殿させた。混合物を５０℃に保ち、１８時間撹拌し、次いで、濾過して固体を回収し、これを５０℃で８時間真空乾燥して化合物Ａの塩酸塩（２．７ｇ、収率６７．９％）を得た。

【0141】

化合物Ａの塩酸塩（２．０ｇ）を無水エタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（０．４ｇ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、濾過して固体を回収し、これを４０℃で４時間真空乾燥して結晶を得た（１．４ｇ、収率７２．６％）。粉末Ｘ線回折により決定したＸＲＰＤパターンを図１７に示す。ＤＳＣ及びＴＧＡにより分析したＤＳＣグラフを図１８に、ＴＧＡグラフを図１９に示す。

【0142】

実験例
実験例１：固体安定性試験
化合物Ａ無水物の結晶形態ＩＩの２つの試料を、４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／９０％ＲＨの環境に７日間置いた。ＸＲＰＤ分析により、試料の結晶形態に変化がないことが示され、優れた安定性が示された。ＸＲＰＤパターンの比較を図２０に示す。

【0143】

実験例２：固体熱安定性試験
示差走査熱量測定において、化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉの試料を１０℃／分の速度でそれぞれ１５０℃及び２１０℃に加熱し、次いで、粉末Ｘ線回折により分析した。出発試料及び熱処理試料のＸＲＰＤパターンを図２１に示す。２１０℃に加熱した後、試料の結晶形態は化合物Ａ無水物の結晶形態ＩＩに変化したが、１５０℃に加熱した後の試料は変わらないままであった。

【0144】

実験例３：固体吸湿性試験
化合物Ａ無水和物の結晶形態ＩＩを１００ｍｇ、及び化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉを１００ｍｇ正確に秤量した。２つの試料を２５℃±１℃及び相対湿度８０％±２％で２４時間置いた。次いで、試料の重量を測定し、重量増加百分率を算出した。

【0145】

計算によると、化合物Ａ無水和物の結晶形態ＩＩの重量増加百分率は０．６９％であり、化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉの重量増加百分率は３．６２％であることが判明した。この結果は、化合物Ａ無水和物の結晶形態ＩＩの吸湿性は、化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｉと比べて低いことを示している。

【0146】

本明細書に記載されたものに加えて、本発明に対する様々な修正が、前述の説明から当業者に明らかとなる。このような修正は、添付の特許請求の範囲に入ることが意図される。本明細書で言及されるすべての特許、出願、雑誌論文、書籍及び任意のその他の開示を含む各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【国際調査報告】