特表2024-533532 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ ワングローブホールディングスリミテッドの特許一覧

特表2024-533532コロナウイルス感染症を処置するための新規の併用薬物、医薬組成物およびその使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-12

(54)【発明の名称】コロナウイルス感染症を処置するための新規の併用薬物、医薬組成物およびその使用

(51)【国際特許分類】

A61K 31/426 20060101AFI20240905BHJP

A61P 31/14 20060101ALI20240905BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240905BHJP

A61K 31/122 20060101ALI20240905BHJP

A61K 9/12 20060101ALI20240905BHJP

A61K 9/10 20060101ALI20240905BHJP

A61K 9/08 20060101ALI20240905BHJP

A61K 9/20 20060101ALI20240905BHJP

A61K 47/20 20060101ALI20240905BHJP

A61K 47/26 20060101ALI20240905BHJP

A61K 47/10 20170101ALI20240905BHJP

A61K 47/38 20060101ALI20240905BHJP

A61K 47/36 20060101ALI20240905BHJP

A61K 47/32 20060101ALI20240905BHJP

A61K 47/24 20060101ALI20240905BHJP

A61K 47/12 20060101ALI20240905BHJP

A61K 47/14 20170101ALI20240905BHJP

A61K 47/22 20060101ALI20240905BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20240905BHJP

A61K 31/7056 20060101ALI20240905BHJP

【ＦＩ】

A61K31/426

A61P31/14

A61P43/00 121

A61K31/122

A61K9/12

A61K9/10

A61K9/08

A61K9/20

A61K47/20

A61K47/26

A61K47/10

A61K47/38

A61K47/36

A61K47/32

A61K47/24

A61K47/12

A61K47/14

A61K47/22

A61P29/00

A61K31/7056

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024516628

(86)(22)【出願日】2022-09-15

(85)【翻訳文提出日】2024-05-13

(86)【国際出願番号】 CN2022119159

(87)【国際公開番号】W WO2023040990

(87)【国際公開日】2023-03-23

(31)【優先権主張番号】202111082439.X

(32)【優先日】2021-09-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202111466166.9

(32)【優先日】2021-12-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523313458

【氏名又は名称】ワングローブホールディングスリミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】リー，チャンジェイ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA22

4C076AA24

4C076AA36

4C076AA53

4C076AA93

4C076BB01

4C076BB11

4C076CC04

4C076DD41

4C076DD45

4C076DD46

4C076DD55

4C076DD63

4C076DD66

4C076EE06

4C076EE16

4C076EE23

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE38

4C076EE49

4C076FF04

4C076FF05

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF15

4C076FF16

4C076FF43

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC82

4C086EA16

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA13

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB11

4C086ZB33

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206CB27

4C206KA01

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA33

4C206MA43

4C206MA55

4C206MA57

4C206MA72

4C206MA86

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZB11

4C206ZB33

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、ニタゾキサニド、アトバコンおよび／またはリバビリンを含む新規の併用薬物または新規の医薬組成物、ならびにコロナウイルス感染症の処置または予防のためのそれらの使用、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびその変異体によって引き起こされる感染症の処置または予防のための使用を提供する。本発明は、コロナウイルス感染症を処置または予防するための新規の医薬組成物および新規の併用薬物レジメンを提供し、抗原虫感染症薬物ニタゾキサニドまたはチゾキサニド、ヌクレオシド類似体リバビリンおよび／または抗寄生生物薬物アトバコンを含む医薬組成物または併用薬物、ならびにコロナウイルス感染症を阻害する、肺炎を緩和もしくは逆転させる、またはコロナウイルス感染症を予防するためのそのような医薬組成物もしくは併用薬物の使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つの薬物、少なくとも１つのアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１つのリバビリンまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを含む、併用薬物。

【請求項2】

ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つの薬物、および少なくとも１つのアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、併用薬物。

【請求項3】

少なくとも１つの抗ウイルス抗体薬物もしくは抗ウイルス抗体薬物の組み合わせ、または他の抗ウイルス薬物をさらに含む、請求項１または２に記載の併用薬物。

【請求項4】

コロナウイルス感染症またはそれに関連する疾患もしくは状態を処置または予防するための医薬組成物の調製における請求項１～３のいずれか一項に記載の併用薬物の使用。

【請求項5】

前記コロナウイルス感染症またはそれに関連する疾患もしくは状態が、以下の症状：咳、食欲不振、喘息、呼吸困難、発熱、全身倦怠感、めまい、吐き気、嗅覚の減退または喪失、および肺炎のうちの少なくとも１つを含む、請求項４に記載の使用。

【請求項6】

前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３および／またはＨＫＵ１である、請求項４に記載の使用。

【請求項7】

前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株であり、関連する前記疾患または状態が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株の感染によって引き起こされる肺炎（ＣＯＶＩＤ－１９）である、請求項６に記載の使用。

【請求項8】

コロナウイルス感染症によって引き起こされるまたはそれに関連する疾患もしくは状態を処置または予防するための方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に、ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される治療有効量の少なくとも１つの薬物、治療有効量の少なくとも１つのアトバコンもしくはその薬学的に許容され得る塩、および治療有効量の少なくとも１つのリバビリンまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを投与することを含み、前記ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩、アトバコンもしくはその薬学的に許容され得る塩およびリバビリンまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルは、それを必要とする対象に同時にまたは逐次的に投与され得る、方法。

【請求項9】

コロナウイルス感染症によって引き起こされるまたはそれに関連する疾患もしくは状態を処置または予防するための方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に、ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される治療有効量の少なくとも１つの薬物、および治療有効量の少なくとも１つのアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、前記ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩およびアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩は、それを必要とする対象に同時にまたは逐次的に投与され得る、方法。

【請求項10】

それを必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの他の治療剤を投与することをさらに含み、前記他の治療剤が、抗ウイルス抗体薬物もしくは他の抗ウイルス薬物、またはコロナウイルス感染症によって引き起こされる症状に対する他の対症処置薬物である、請求項８または９に記載の方法。

【請求項11】

前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３および／またはＨＫＵ１である、請求項８または９に記載の方法。

【請求項12】

前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株であり、前記関連する疾患または状態が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株の感染によって引き起こされる肺炎（ＣＯＶＩＤ－１９）である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

コロナウイルス感染症によって引き起こされるまたはそれに関連する疾患もしくは状態の前記処置または予防が、以下の症状：咳、食欲不振、喘息、呼吸困難、発熱、全身倦怠感、めまい、吐き気、嗅覚の減退または喪失、および肺炎のうちの少なくとも１つを含む、請求項８または９に記載の方法。

【請求項14】

ニタゾキサニドが経口製剤で投与される、請求項８または９に記載の方法。

【請求項15】

アトバコンが経口製剤で投与される、請求項８または９に記載の方法。

【請求項16】

リバビリンが、経口製剤、吸入製剤または注射製剤で投与される、請求項８に記載の方法。

【請求項17】

ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンを、それを必要とする対象に投与することを含み、ニタゾキサニドは、それを必要とする対象に、約１００ｍｇ～約３０００ｍｇの範囲の総１日用量で投与され、アトバコンは、それを必要とする対象に、約２０ｍｇ～約３０００ｍｇの範囲の総１日用量で投与され、リバビリンは、それを必要とする対象に、約２０ｍｇ～約２５００ｍｇの範囲の総１日用量で投与され；好ましくは、ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンはそれぞれ、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で投与され得る、請求項８に記載の方法。

【請求項18】

コロナウイルス感染症によって引き起こされるまたはコロナウイルス感染症に関連する疾患もしくは状態を予防するための前記方法が、化学的予防または薬物予防を含む、請求項８または９に記載の方法。

【請求項19】

有効医薬成分と少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤とを含む医薬組成物であって、前記有効医薬成分が、ａ）ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つの薬物、ｂ）少なくとも１つのアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩、およびｃ）少なくとも１つのリバビリンまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを含む、医薬組成物。

【請求項20】

前記有効医薬成分が、ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

ニタゾキサニド：アトバコン：リバビリンの重量比が約（０．１～１０）：（０．１～１０）：１である、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

ニタゾキサニド：アトバコン：リバビリンの重量比が、約１．５：１．５：１、約２：２：１、約２．５：２．５：１、約３：３：１、約１０：１０：３、約３．５：３．５：１、約４：４：１、約４．５：４．５：１、約５：５：１、または任意の２つの比の間の任意の範囲値である、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記有効医薬成分と、前記薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤とが、約（０．１～４）：１の重量比である、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤または懸濁剤である、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記医薬組成物が、単位製剤当たり約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのニタゾキサニド、単位製剤当たり約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのアトバコン、および単位製剤当たり約１ｍｇ～約５００ｍｇのリバビリンを含有する、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記医薬組成物が、単位製剤当たり約６０ｍｇ～約６００ｍｇのニタゾキサニド、単位製剤当たり約６０ｍｇ～約６００ｍｇのアトバコン、および単位製剤当たり約１０ｍｇ～約２００ｍｇのリバビリンを含有する、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記医薬組成物が、単位製剤当たり約１１１ｍｇのニタゾキサニド、単位製剤当たり約１１１ｍｇのアトバコン、および単位製剤当たり約３３ｍｇのリバビリンを含有する、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項28】

有効医薬成分と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤とを含む医薬組成物であって、前記有効医薬成分が、ａ）治療有効量のニタゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩およびｂ）治療有効量のアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組成物。

【請求項29】

前記有効医薬成分が、固定比のニタゾキサニドおよびアトバコンから構成される、請求項２８に記載の医薬組成物。

【請求項30】

ニタゾキサニドおよびアトバコンの前記固定比が、約１：０．１～約１：１０であるニタゾキサニド：アトバコンの重量比である、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

ニタゾキサニドおよびアトバコンの前記固定比が、約１：０．１、約１：０．２、約１：０．５、約１：０．８、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：２、約１：５、約１：１０、または任意の２つの比の間の任意の範囲値であるニタゾキサニド：アトバコンの重量比である、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項32】

ニタゾキサニドおよびアトバコンとの前記固定比が、約１：１であるニタゾキサニド：アトバコンの重量比である、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項33】

前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤または懸濁剤として製剤化される、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記医薬組成物が、単位製剤当たり約５０ｍｇ～１２００ｍｇのニタゾキサニド、および単位製剤当たり約５０ｍｇ～１２００ｍｇのアトバコンを含有する、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項35】

前記医薬組成物が、単位製剤当たり約６０ｍｇ～５００ｍｇのニタゾキサニド、および単位製剤当たり約１００ｍｇ～５００ｍｇのアトバコンを含有する、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記医薬組成物が、単位製剤当たり約１６５ｍｇのニタゾキサニド、および単位製剤当たり約１６５ｍｇのアトバコンを含有する、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項37】

前記医薬組成物が、必要とする対象に毎回１～５単位の製剤で１日当たり１～４回投与される、請求項１９～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記医薬組成物が、必要とする対象に毎回２～４単位製剤で１日当たり２～４回投与される、請求項１９～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項39】

前記医薬組成物中の前記薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤の重量含有量が約０．１～９０％ｗ／ｗである、請求項１９～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤が、希釈剤、可溶化剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤のうちの少なくとも１つを含む、請求項３９に記載の医薬組成物。

【請求項41】

前記医薬組成物中の前記可溶化剤の重量含有量が約０．１～３％ｗ／ｗであり、前記医薬組成物中の前記希釈剤の重量含有量が約１～４０％ｗ／ｗであり、前記医薬組成物中の前記崩壊剤の重量含有量が約１～２０％ｗ／ｗであり、前記医薬組成物中の前記結合剤の重量含有量が約１～２０％ｗ／ｗであり、前記医薬組成物中の前記滑沢剤の重量含有量が約０．１～３％ｗ／ｗであり、前記医薬組成物中の前記流動促進剤の重量含有量が約０．１～５％ｗ／ｗである、請求項４０に記載の医薬組成物。

【請求項42】

前記可溶化剤が、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポロキサマー１８８（ポロキサマー１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）およびジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）のうちの少なくとも１つを含み、前記希釈剤が、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、セルロース、圧縮性糖、無水リン酸一水素カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、デンプン、リン酸三カルシウムのうちの少なくとも１つを含み、前記崩壊剤が、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性コーンスターチ、ポビドン、アルファ化デンプンのうちの少なくとも１つを含み、前記結合剤が、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびアルファ化デンプンのうちの少なくとも１つを含み、前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリビニルアルコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルクのうちの少なくとも１つを含み、前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体のうちの少なくとも１つを含む、請求項４０に記載の医薬組成物。

【請求項43】

コロナウイルス感染症によって引き起こされるまたはコロナウイルス感染症に関連する疾患もしくは状態を処置または予防するための方法であって、治療有効量の請求項１９～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

【請求項44】

前記医薬組成物を、それを必要とする対象に、毎回１～５単位の製剤で１日１～４回投与することを含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記医薬組成物を、それを必要とする対象に、毎回２～４単位の製剤で１日２～４回投与することを含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項46】

前記必要とする対象が、コロナウイルス感染症によって引き起こされる一般的な患者、重度の患者、または重症患者である、請求項４３に記載の方法。

【請求項47】

それを必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの他の治療剤を同時にまたは逐次的に投与することをさらに含み、前記他の治療剤が、抗ウイルス抗体薬物もしくは他の抗ウイルス薬物、またはコロナウイルス感染症によって引き起こされる症状に対する他の対症処置薬物である、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３および／またはＨＫＵ１である、請求項４３に記載の方法。

【請求項49】

前記コロナウイルス感染症によって引き起こされるまたはそれに関連する疾患もしくは状態が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株の感染症によって引き起こされる肺炎（ＣＯＶＩＤ－１９）である、請求項４３に記載の方法。

【請求項50】

前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体株が、アルファ株（Ｂ．１．１．７）、ベータ株（Ｂ．１．３５１）、ガンマ株（Ｐ．１）、デルタ株（Ｂ．１．６１７．２）、イプシロン株（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９）、ゼータ株（Ｐ．２）、イータ株（Ｂ．１．５２５）、シータ株（Ｐ．３）、イオタ株（Ｂ．１．５２６）、カッパ株（Ｂ．１．６１７．１）、ラムダ株（Ｃ．３７）、ミュー株（Ｂ．１．６２１）およびオミクロン株（Ｂ．１．１．５２９およびその子孫系統ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．２．７５、ＢＡ．３、ＢＡ．４、ＢＡ．４．６、ＢＡ．５、ＸＥ）を含む、請求項４９に記載の方法。前記方法が、前記疾患または状態の少なくとも１つの症状を緩和し、少なくとも１つの症状が、咳、食欲不振、喘息、呼吸困難、発熱、全身倦怠感、めまい、吐き気、嗅覚の減退または喪失、および肺炎から選択される、請求項４３に記載の方法。

【請求項51】

コロナウイルス感染症によって引き起こされるまたはコロナウイルス感染症に関連する疾患もしくは状態を予防するための前記方法が、化学的予防または薬物予防を含む、請求項４３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、コロナウイルス感染症、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症によって引き起こされる急性呼吸器感染疾患または肺炎（ＣＯＶＩＤ－１９）を処置または予防するための新規の医薬組成物、併用薬レジメンおよびその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
２０１９年末に新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症によって引き起こされたＣＯＶＩＤ－１９は、２年超にわたって世界的規模のパンデミックとなっており、２０２２年９月現在、世界中で６５０万人を超える死者を出している。伝染性が高いなどのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の特徴は、感染者の処置、ならびに流行の予防および制御に大きな困難をきたしている。それはまた、様々な国の国家経済、社会および人々の健康に大きな損失を引き起こしている。ワクチンおよび特異的薬物は、新型コロナウイルスの世界的規模のパンデミックを終結させるための鍵である。流行が広がり続けるにつれて、既存の予防ワクチンおよび治療薬の機序から逃れるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の新しい変異体株が絶えず進化している。アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株、イプシロン株、ゼータ株、イータ株、シータ株、イオタ株、カッパ株、ラムダ株およびオミクロン株を含む多くの変異体株が出現している。これらの中で、５つの変異体株、すなわち、アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株およびオミクロン株は、ＷＨＯ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｅｎ／ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ／ｔｒａｃｋｉｎｇ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－ｖａｒｉａｎｔｓ／）により「懸念される変異体株」（ＶＯＣ）として列挙されている。ここで、ＢＡ．１、ＢＡ．４、ＢＡ．５および他の子孫系統を含むオミクロン変異体株は、感染力が強く、現在最も主要な感染性株となっている。現段階での流行を予防および制御するための主な手段としてのワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体株に対する防御が実質的に低下しており、産生される有効な中和抗体のレベルおよび持続時間が減少している。ウイルスがワクチンによる免疫防御を突破した後、患者はさらに重度の疾患に進行し得る。急速に変異する新型コロナウイルスへの対処は、世界的規模の流行の予防および制御が直面する一般的な問題である。疾患進行のあらゆる段階（重度の症状の患者の処置、軽度の症状から重度の症状への進行の予防、感染後の発症の予防、および感染の予防を含む）で流行と闘うための効果的で利用可能な手段が求められている。したがって、安全で効果的な広域スペクトル抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的薬物が緊急に必要とされている。

【0003】

現在、新型コロナウイルス治療薬物は、主に３種類、すなわち中和抗体、小分子抗ウイルス薬物および抗サイトカインストームを含む。

【0004】

中和抗体：中和抗体は、米国ＦＤＡによって最も多くの緊急使用許可（ＥＵＡ）を取得している薬物の一種であって、ＧＳＫ社のソトロビマブ、ＥｌｉＬｉｌｌｙ社のバムラニビマブ／エテセビマブの組み合わせ、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ社のカシリビマブ／イムデビマブの組み合わせ、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社のＡＺＤ７４４２、ＢｒｉｉＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社のＢＲＩＩ－１９６／ＢＲＩＩ－１９８などを含む研究中の他の薬物が含まれる。中和抗体は、ウイルススパイクタンパク質に特異的に結合することによって正常細胞へのウイルス感染を阻害し、それによって予防および処置の目的を達成することができる。この種の薬物の利点は、新型コロナウイルスの抗原を正確に認識することができるその高い抗原特異性、および低いオフターゲット効果にある。しかしながら、それはまさにその高い特異性のためであり、変異体株への応答に対する中和抗体の有効性は実質的に減少している。市場の観点から、モノクローナル抗体は生産能力および生産コストによって制約され、したがってモノクローナル抗体薬は高価である。例えば、米国政府によるＲｅｇｅｎｅｒｏｎ社の中和抗体の購入価格は、単回容量で２，１００ドルである。政府調達および個人使用の両方で、圧力は非常に高い。さらに、モノクローナル抗体薬物は、静脈内注入または皮下注射により投与される必要があり、また専門の医療従事者の管理下に置かれる必要があり、したがって患者は通院して処置を受けることが求められており、これは不便であり、高リスク群における促進および使用などのパンデミック状況には適していない。ＥＵＡによって認可されている３つのモノクローナル抗体薬物はすべて、軽度の症状から中程度の症状の患者を対象としており、これは、入院の必要がない軽度から中等度の症状の患者も薬物投与のために通院が求められていることを意味する。また、重度の症状および入院を必要とする重症患者については、新型コロナウイルスによる重度の症状および重症患者に対する中和抗体の臨床試験で治療効果も抗炎症効果も示されていないため、モノクローナル抗体薬物は、重度の症状および重症患者にも利用できない。

【0005】

小分子抗ウイルス薬物：主にヌクレオシドおよび３ＣＬプロテアーゼ阻害剤を含む。前者には、主にＧｉｌｅａｄ社のレムデシビル、Ｍｅｒｃｋ社のモルヌピラビル、ＧｅｎｕｉｎｅＢｉｏｔｅｃｈ社のアズブジン、ＪｕｎｓｈｉＢｉｏ社のＶＶ１１６などが含まれ、後者には、主にＰｆｉｚｅｒ社のパキロビッド（ＰＦ－０７３２１３３２およびリトナビルから構成される）、塩野義製薬株式会社のＳ－２１７６２２、中国科学院上海薬物研究所（ＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａｌＭｅｄｉｃａＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ）のＤＣ４０２２３４およびＳＩＭ０４１７が含まれる。ヌクレオシド薬物は、低い経口バイオアベイラビリティ、高い毒性などの欠点を有する。例えば、レムデシビルは、そのバイオアベイラビリティが低く、有効濃度を達成することが困難であるため、静脈内注入によって投与される。Ｍｅｒｃｋ社の抗コロナウイルス薬物の遺伝毒性および変異原性リスクは依然として議論の余地があり、長期安全性は不明である。３ＣＬプロテアーゼを標的とするＰｆｉｚｅｒ社の経口抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬物の長期安全性データは不明であり、安全性を保証することはできない。小分子抗ウイルス薬物はウイルスそのものしか標的とせず、抗炎症効果を有せず、適用可能な集団は軽度から中等度の症状を有する患者に限定される。中和抗体と同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼおよびプロテアーゼを標的とする小分子抗ウイルス薬物の変異株に対する効果ははっきりしておらず、ウイルス学の観点から、連続的に変異する株は一般にウイルス酵素を標的とする薬物から逃れる。

【0006】

第３の種類の薬物、抗サイトカインストーム：これらの薬物は、中和抗体および小分子抗ウイルス薬物と比較してあまり注目されておらず、なぜなら、主にその作用機序が特定の炎症性因子を標的とし、ウイルスを直接阻害せず、炎症性因子の全部または大部分を標的とすることもできないためである。ＦＤＡおよびＥＵＡによって承認されている２つの薬物は、ＪＡＫ阻害剤バリシチニブおよびＩＬ－６阻害剤トシリズマブであり、これらは関節リウマチなどの適応症について以前に承認されており、重度の症状およびＣＯＶＩＤ－１９の重症入院患者にのみ適しており、治療効果は非常に限られている。

【0007】

上記の薬物の中で、第２の種類の薬物－小分子抗ウイルス薬物は、複数の利点を有し、安全性および抗炎症特性などのいくつかの問題も有する。したがって、既存の小分子抗ウイルス薬物の安全性および抗炎症性の問題を克服するために、そのような特異的薬物研究のさらなる調査が緊急に必要とされている。

【0008】

ニタゾキサニド（ＮＴＺ）は、ＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍｐａｒｖｕｍおよびＧｉａｒｄｉａｌａｍｂｌｉａ感染症の処置のために米国で承認された安全で経口投与可能なチアゾリドであり、伝染性胃腸炎の処置に適応される。この薬物は、アフリカおよび南米におけるなど多くの国で使用されており、良好な安全性で寄生生物感染症に対して有効であることが示されている。チゾキサニド（ＴＩＺ）は、インビボでのニタゾキサニドの主要な活性代謝産物である。ニタゾキサニドおよびチゾキサニドは、原虫感染症を処置するための薬物として使用され、その後の研究で、ＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼ）、ＮＦ－κＢ、ｐ６５、ＩκＢα、ＥＲＫ１／２またはｐ３８ＭＡＰＫを含む細胞炎症関連タンパク質の活性を阻害することが見出されており、したがってリポ多糖（ＬＰＳ）および他の細菌性エンドトキシン誘発性炎症性疾患を含む炎症関連疾患を処置するために使用された。別の研究は、ニタゾキサニドがＨｅｐＧ２細胞におけるアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼの活性に及ぼす阻害効果を有し、肥満を減少させ、血中脂質レベルを低下させ、脂肪肝を予防し、アテローム性動脈硬化症を予防する効果を有し得ることを明らかにした（中国特許出願公開第１１０４７８３５７号）。さらに、ニタゾキサニドおよびチゾキサニドはヒト呼吸器合胞体ウイルスに関連する症状の持続期間を短縮できることが証明されており、他の細胞実験結果は、ニタゾキサニドまたはチゾキサニドがインビトロでロタウイルス、ＨＢＶ、ＨＣＶ、デングウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルスおよびＨＩＶの抗ウイルス活性を有することを示している（Ｊｅａｎ－ＦｒａｎｃｏｉｓＲｏｓｓｉｇｎｏｌ，ＲｏｍａｒｋＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌ．Ｃ．，２０１４年；中国特許出願公開第１０８２８９９６１号）。しかしながら、インビボでのその抗ウイルス活性を支持するデータはない。ウイルス感染に対するニタゾキサニドに基づく機序はまだ明らかではない。今日まで、ニタゾキサニドは、ヒトにおけるいかなるウイルス感染症の処置についても承認されていない。

【0009】

アトバコン（ＡＴＱ）は、寄生生物性肺炎の処置のために米国、欧州、日本および他の国で承認された経口投与可能なキノン化合物である。それは、インビボでマラリア原虫、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ、Ｂａｂｅｓｉａおよびｔｏｘｏｐｌａｓｍａｇｏｎｄｉｉに対して有効である。これまでのところ、アトバコンは、ヒトにおけるいかなるウイルス感染症の処置についても承認されていない。
リバビリンは、Ｃ型肝炎、ウイルス性出血熱、および呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる重度の下気道感染症（エアロゾル吸入のみ）の処置のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された抗ウイルス性ヌクレオシド類似体薬剤である。インビトロで様々な他のＤＮＡおよびＲＮＡウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルスなど）に対して阻害効果を有することが示されているが、その適応症は一般に、決定的な臨床エビデンスがないために限定されている。ＦＤＡは、リバビリンがインフルエンザその他（ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）（リバビリン）錠剤、最初の米国承認：２００２年）の処置に適していないことを、承認された薬物ラベルに明記している。リバビリンは、単独でまたは全身性グルココルチコイドと組み合わせて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染によって引き起こされる重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の経験的処置のために試みられてきたが、その臨床的利益は期待外れであった（ＷＨＯ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＳＡＲＳ）２００３年４月１１日）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】中国特許出願公開第１１０４７８３５７号明細書

【特許文献2】中国特許出願公開第１０８２８９９６１号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、コロナウイルス感染症を処置または予防するための新規の医薬組成物および新規の併用薬物レジメンを提供し、抗原虫感染症薬物ニタゾキサニドまたはチゾキサニド、ヌクレオシド類似体リバビリンおよび／または抗寄生生物薬物アトバコンを含む医薬組成物または併用薬物、ならびにコロナウイルス感染症を阻害する、肺炎を緩和もしくは逆転させる、またはコロナウイルス感染症を予防するためのそのような医薬組成物もしくは併用薬物の使用に関する。

【0012】

第１の態様では、本発明は、コロナウイルス感染症、またはその関連する疾患もしくは状態、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびその変異体株感染症、ならびにそれが引き起こす肺炎の処置または予防における新規の併用薬物およびその使用に関する。

【0013】

一実施形態では、併用薬物は、ニタゾキサニド、チゾキサニドおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも１つの薬物；ならびにリバビリン、そのプロドラッグ、代謝産物、誘導体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくはラセミ体からなる群より選択される少なくとも１つの薬物、ならびに前述の任意の薬学的に許容され得る塩もしくはエステル、および／またはアトバコン、そのプロドラッグ、代謝産物、誘導体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくはラセミ体からなる群より選択される少なくとも１つの薬物、または前述の任意の薬学的に許容され得る塩を含む。

【0014】

一実施形態では、併用薬物は、ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つの薬物、アトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つの薬物、およびリバビリンまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルから選択される少なくとも１つの薬物を含む。

【0015】

一実施形態では、併用薬物は、少なくとも１つの他の治療剤またはその組み合わせをさらに含み、他の治療剤またはその組み合わせは、他の抗ウイルス薬物、またはコロナウイルス感染症によって引き起こされる症状に対する他の対症処置薬物である。一実施形態では、併用薬物は、少なくとも１つの他の治療剤またはその組み合わせをさらに含み、他の治療剤の非限定的な例は、抗ウイルス抗体薬物および他の抗ウイルス薬物、例えばファビピラビル、アルビドール、ダルナビル、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルから選択される。

【0016】

一実施形態では、本発明に開示される併用薬物は、コロナウイルス感染症またはその関連する疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬組成物を調製するために使用され、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３および／またはＨＫＵ１、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株である。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株である。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異体株としては、アルファ株（Ｂ．１．１．７）、ベータ株（Ｂ．１．３５１）、ガンマ株（Ｐ．１）、デルタ株（Ｂ．１．６１７．２）、イプシロン株（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９）、ゼータ株（Ｐ．２）、イータ株（Ｂ．１．５２５）、シータ株（Ｐ．３）、イオタ株（Ｂ．１．５２６）、カッパ株（Ｂ．１．６１７．１）、ラムダ株（Ｃ．３７）、ミュー株（Ｂ．１．６２１）およびオミクロン株（Ｂ．１．１．５２９およびその子孫系統ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．２．７５、ＢＡ．３、ＢＡ．４、ＢＡ．４．６、ＢＡ．５、ＸＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、関連する疾患または状態は肺炎である。

【0017】

一実施形態では、本明細書に開示される併用薬物は、上記の疾患またはそれに関連する状態の少なくとも１つの症状（そのような症状の非限定的な例としては、咳、食欲不振、喘息、呼吸困難、発熱、全身倦怠感、めまい、吐き気、嗅覚の減退または喪失、および肺炎から選択されるものを含む）を処置、緩和または軽減するために使用される。

【0018】

第２の態様では、本発明は、コロナウイルス（特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびその変異体株）感染症または関連する疾患もしくは状態を処置または予防するための方法であって、治療有効量の上述の第１の態様の新規の併用薬物を、必要とする対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、関連する疾患または状態は、急性呼吸器感染症または肺炎である。ここで、併用薬物のそれぞれの有効成分は、それを必要とする対象に同時にまたは逐次的に投与され得る。

【0019】

一実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つの薬物、治療有効量の少なくとも１つのアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩、および治療有効量の少なくとも１つのリバビリンまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを投与することを少なくとも含む。いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩、アトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩およびリバビリンまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルは、それを必要とする対象に同時にまたは逐次的に投与され得る。

【0020】

一実施形態では、必要とする対象は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる一般的な患者、重度の患者または重症患者である。一実施形態では、必要とする対象は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる軽度から中等度の症状の患者または重度の症状の患者である。

【0021】

一実施形態では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の少なくとも１つの他の治療剤を投与することをさらに含み、他の抗ウイルス剤は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる症状の他の抗ウイルス薬物または他の対症処置薬物である。

【0022】

一実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３および／またはＨＫＵ１、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体である。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異体株としては、アルファ株（Ｂ．１．１．７）、ベータ株（Ｂ．１．３５１）、ガンマ株（Ｐ．１）、デルタ株（Ｂ．１．６１７．２）、イプシロン株（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９）、ゼータ株（Ｐ．２）、イータ株（Ｂ．１．５２５）、シータ株（Ｐ．３）、イオタ株（Ｂ．１．５２６）、カッパ株（Ｂ．１．６１７．１）、ラムダ株（Ｃ．３７）、ミュー株（Ｂ．１．６２１）およびオミクロン株（Ｂ．１．１．５２９およびその子孫系統ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．２．７５、ＢＡ．３、ＢＡ．４、ＢＡ．４．６、ＢＡ．５、ＸＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0023】

いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症によって引き起こされるまたはコロナウイルス感染症に関連する疾患もしくは状態を予防する方法は、化学的予防／薬物予防を指す。

【0024】

いくつかの実施形態では、本発明によって開示される併用薬物の投与は、上記の疾患または状態の少なくとも１つの症状を緩和するために使用することができ、少なくとも１つの症状の非限定的な例は、咳、食欲不振、喘息、呼吸困難、発熱、全身倦怠感、めまい、吐き気、嗅覚の減退または喪失、および肺炎からなる群より選択される。

【0025】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは経口製剤で投与される。

【0026】

いくつかの実施形態では、アトバコンは経口製剤で投与される。

【0027】

いくつかの実施形態では、リバビリンは、経口製剤、吸入製剤または注射製剤で投与され得る。いくつかの実施形態では、リバビリンは、気道を介して直接エアロゾル吸入製剤で投与される。いくつかの実施形態では、リバビリンは、経口製剤で投与される。

【0028】

いくつかの実施形態では、本発明は、コロナウイルス（特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびその変異体株）感染症またはその関連する疾患または状態を処置または予防するための方法を提供し、本方法は、ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンを、それを必要とする対象に投与することを含み、ニタゾキサニドは、それを必要とする対象に約１００ｍｇ～約３０００ｍｇの総１日用量で投与され、アトバコンは、それを必要とする対象に約２０ｍｇ～約３０００ｍｇの総１日用量で投与され、リバビリンは、それを必要とする対象に約２０ｍｇ～約２５００ｍｇの総１日用量で投与され、ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンは、それぞれ、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で投与され得る。

【0029】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、約１００ｍｇ～約２５００ｍｇまたは約３００ｍｇ～約１８００ｍｇの総１日用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、または１日４回（ＱＩＤ）で投与される。

【0030】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの単回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で対象に投与される。

【0031】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇの単回用量、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で対象に投与される。

【0032】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、約１００ｍｇ～約６００ｍｇＢＩＤ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇＴＩＤおよび約１００ｍｇ～約５００ｍｇＱＩＤの用量で対象に投与される。

【0033】

いくつかの実施形態では、アトバコンは、約２０ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約１８００ｍｇの総１日用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、アトバコンは、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で投与され得る。

【0034】

いくつかの実施形態では、アトバコンは、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇの単回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、アトバコンは、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で投与される。

【0035】

いくつかの実施形態では、アトバコンは、約１００ｍｇ～約５４０ｍｇの単回用量、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で対象に投与される。

【0036】

いくつかの実施形態では、アトバコンは、約６０ｍｇ～約６００ｍｇＢＩＤ、約６０ｍｇ～約６００ｍｇＴＩＤ、および約１００ｍｇ～約５００ｍｇＱＩＤの用量で対象に投与される。

【0037】

いくつかの実施形態では、リバビリンは、約２０ｍｇ～約１５００ｍｇの総１日用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、リバビリンは、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で投与され得る。

【0038】

いくつかの実施形態では、リバビリンは、約２０ｍｇ～約５００ｍｇの単回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、リバビリンは、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で投与される。

【0039】

いくつかの実施形態では、リバビリンは、約２０ｍｇ～約４００ｍｇの単回用量、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で対象に投与される。

【0040】

いくつかの実施形態では、リバビリンは、約２０ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇＴＩＤおよび約２０ｍｇ～約４００ｍｇＱＩＤの用量で対象に投与される。

【0041】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンは、初回用量のために同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、逐次的に投与されるニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンの初回投与間の間隔期間は、約０時間～約１６時間の範囲である。いくつかの実施形態では、逐次的に投与されるニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンの初回投与間の間隔期間は、少なくとも０時間、少なくとも０．１時間、少なくとも０．２時間、少なくとも０．３時間、少なくとも０．４時間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１３時間、少なくとも１４時間、少なくとも１５時間および／または少なくとも１６時間である。

【0042】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンは、それぞれ１日２回（ＢＩＤ）で対象に投与される。ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンの初回用量は、同時に投与され得るか、またはニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンの初回用量は、約０時間～約８時間の範囲内で互いに間隔を空けて逐次的に投与され得、ニタゾキサニドは、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇの単回用量で投与され、アトバコンは、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇの単回用量で投与され、リバビリンは、約３０ｍｇ～約４００ｍｇの単回用量で投与される。

【0043】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンは、それぞれ１日３回（ＴＩＤ）で対象に投与される。ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンの初回用量は、同時に投与され得るか、またはニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンの初回用量は、約０時間～約４時間の範囲内で互いに間隔を空けて逐次的に投与され得、ニタゾキサニドは、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇの単回用量で投与され、アトバコンは、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇの単回用量で投与され、リバビリンは、約３０ｍｇ～約２００ｍｇの単回用量で投与される。

【0044】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンは、それぞれ１日４回（ＱＩＤ）で対象に投与される。ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンの初回用量は同時に投与され得るか、またはニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンの初回用量は、約０時間～約３時間の範囲内で互いに間隔を空けて逐次的に投与され得、ニタゾキサニドは、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇの単回用量で投与され、アトバコンは、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇの単回用量で投与され、リバビリンは、約３０ｍｇ～約２００ｍｇの単回用量で投与される。

【0045】

第３の態様では、本発明は、コロナウイルス感染症、またはその関連する疾患もしくは状態、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症およびその変異体株感染症ならびにそれが引き起こす肺炎を処置または予防するための新規の医薬組成物およびその使用に関する。医薬組成物は、有効医薬成分ａ）治療有効量のニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩、ｂ）治療有効量のアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩、およびｃ）治療有効量のリバビリンまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効医薬成分と少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤とを含む。有効医薬成分は、ａ）ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つ、ｂ）少なくとも１つのアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩、およびｃ）少なくとも１つのリバビリンまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを含む。いくつかの実施形態では、有効医薬成分は、ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンを含む。いくつかの実施形態では、ニタゾキサニド：アトバコン：リバビリンの重量比は、約（０．１～１０）：（０．１～１０）：１である。いくつかの実施形態では、ニタゾキサニド：アトバコン：リバビリンの重量比は、約１．５：１．５：１、約２：２：１、約２．５：２．５：１、約３：３：１、約１０：１０：３、約３．５：３．５：１、約４：４：１、約４．５：４．５：１または約５：５：１であり、任意の２つの前述の比の間の任意の範囲値である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単位製剤当たり約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのニタゾキサニド、単位製剤当たり約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのアトバコン、および単位製剤当たり約１ｍｇ～約５００ｍｇのリバビリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単位製剤は、約６０ｍｇ～約６００ｍｇのニタゾキサニド、約６０ｍｇ～約６００ｍｇのアトバコン、および約１０ｍｇ～約２００ｍｇのリバビリンを含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単位製剤は、約１１１ｍｇのニタゾキサニド、約１１１ｍｇのアトバコン、および約３３ｍｇのリバビリンを含有する。いくつかの実施形態では、有効医薬成分と薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤との重量比は、約（０．１～４）：１である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の、薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤の重量含有量は、約０．１～９０％（ｗ／ｗ）である。

【0047】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤または懸濁剤である。

【0048】

第４の態様では、本発明は、コロナウイルス感染症またはそれに関連する疾患もしくは状態を処置または予防するための方法であって、上述の第３の態様における新規の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、関連する疾患または状態は肺炎である。

【0049】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与される。

【0050】

いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症または関連する疾患もしくは状態を処置または予防するための方法は、医薬組成物を、それを必要とする対象に、毎回１～５単位の製剤で１日１～４回投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、医薬組成物を、それを必要とする対象に、毎回２～４単位の製剤で１日２～４回投与することを含む。

【0051】

一実施形態では、それを必要とする対象は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる一般的な患者、重度の患者または重症患者である。一実施形態では、必要とする対象は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる軽度から中等度の症状の患者または重度の症状の患者である。

【0052】

一実施形態では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の少なくとも１つの他の治療剤を投与することをさらに含み、他の治療剤は、別の抗ウイルス剤またはコロナウイルス感染症によって引き起こされる症状の他の対症処置薬物である。一実施形態では、他の治療剤の非限定的な例は、抗ウイルス抗体薬物、他の抗ウイルス薬物、例えばファビピラビル、アルビドール、ダルナビル、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルから選択される。

【0053】

一実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３および／またはＨＫＵ１、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株である。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異体株としては、アルファ株（Ｂ．１．１．７）、ベータ株（Ｂ．１．３５１）、ガンマ株（Ｐ．１）、デルタ株（Ｂ．１．６１７．２）、イプシロン株（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９）、ゼータ株（Ｐ．２）、イータ株（Ｂ．１．５２５）、シータ株（Ｐ．３）、イオタ株（Ｂ．１．５２６）、カッパ株（Ｂ．１．６１７．１）、ラムダ株（Ｃ．３７）およびオミクロン株（Ｂ．１．１．５２９およびその子孫系統ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．２．７５、ＢＡ．３、ＢＡ．４、ＢＡ．４．６、ＢＡ．５、ＸＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0054】

【0055】

いくつかの実施形態では、本発明によって開示される併用薬物の投与は、それに関連する上記の疾患または状態の少なくとも１つの症状を緩和するために使用することができ、少なくとも１つの症状の非限定的な例は、咳、食欲不振、喘息、呼吸困難、発熱、全身倦怠感、めまい、吐き気、嗅覚の減退または喪失、および肺炎からなる群より選択される。

【0056】

第５の態様では、本発明は、新規の併用薬物およびコロナウイルス感染症、またはその関連する疾患もしくは状態、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびその変異体株感染症ならびにそれが引き起こす肺炎の処置または予防におけるその使用に関し、併用薬物は、ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つの薬物、およびアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つの薬物を含む。

【0057】

一実施形態では、併用薬物は、ヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルから選択される少なくとも１つをさらに含み得る。一特徴では、ヌクレオシド類似体は、ソホスブビル、リバビリン、レムデシビルまたはそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物である。

【0058】

一実施形態では、併用薬物は、少なくとも１つの他の治療剤またはその組み合わせを含み、他の治療剤またはその組み合わせは、他の抗ウイルス薬物、またはコロナウイルス感染症によって引き起こされる症状に対する他の対症処置薬である。一実施形態では、併用薬物は、少なくとも１つの他の治療剤またはその組み合わせをさらに含み、他の治療剤の非限定的な例は、抗ウイルス抗体薬物および他の抗ウイルス薬物、例えばファビピラビル、アルビドール、ダルナビル、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルから選択される。

【0059】

一実施形態では、本発明に開示される併用薬物は、関連する疾患または状態の少なくとも１つの症状（そのような症状の非限定的な例としては、咳、食欲不振、喘息、呼吸困難、発熱、全身倦怠感、めまい、吐き気、嗅覚の減退または喪失、および肺炎から選択されるものを含む）の非限定的な例を処置、緩和または軽減するために使用される。

【0060】

一実施形態では、本発明に開示される併用薬物は、コロナウイルス感染症またはその関連する疾患もしくは状態を処置または予防するための医薬組成物を調製するために使用され、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３および／またはＨＫＵ１、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株である。いくつかの実施形態では、関連する疾患または状態は肺炎である。

【0061】

第６の態様では、本発明は、コロナウイルス（特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびその変異体株）感染症または関連する疾患もしくはその状態を処置または予防するための方法であって、治療有効量の上述の第５の態様の新規の併用薬物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。関連する疾患または状態は、急性呼吸器感染症または肺炎である。ここで、併用薬物のそれぞれの有効成分は、それを必要とする対象に同時にまたは逐次的に投与され得る。

【0062】

一実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つの薬物、および治療有効量の少なくとも１つのアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを少なくとも含む。いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩、およびアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩は、それを必要とする対象に同時にまたは逐次的に投与され得る。

【0063】

一実施形態では、それを必要とする対象は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる一般的な患者、重度の患者または重症患者である。

【0064】

いくつかの実施形態では、本発明は、コロナウイルス（特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症またはその関連する疾患または状態の処置または予防のための方法を提供し、本方法は、ニタゾキサニドおよびアトバコンを、それを必要とする対象に投与することを含み、ニタゾキサニドは、それを必要とする対象に約１００ｍｇ～約３０００ｍｇの総１日用量の範囲で投与され、アトバコンは、それを必要とする対象に約２０ｍｇ～約３０００ｍｇの総１日用量の範囲で投与され、ニタゾキサニドおよびアトバコンは、それぞれ、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で投与され得る。

【0065】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、約１００ｍｇ～約２５００ｍｇまたは約３００ｍｇ～約１８００ｍｇの総１日用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、または１日４回（ＱＩＤ）で投与され得る。

【0066】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの単回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、または１日４回（ＱＩＤ）で投与される。

【0067】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、約１００ｍｇ～約５５０ｍｇの単回用量、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で対象に投与される。

【0068】

【0069】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドは、約１００ｍｇ～約５００ｍｇＴＩＤまたは約１００ｍｇ～約５００ｍｇＱＩＤの用量で対象に投与される。

【0070】

いくつかの実施形態では、アトバコンは、約２０ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約１８００ｍｇの総１日用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、アトバコンは、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）で対象に投与され得る。

【0071】

【0072】

【0073】

いくつかの実施形態では、アトバコンは、約６０ｍｇ～約６００ｍｇＢＩＤ、約６０ｍｇ～約６００ｍｇＴＩＤまたは１００ｍｇ～約５００ｍｇＱＩＤの用量で対象に投与される。

【0074】

いくつかの実施形態では、アトバコンは、約１００ｍｇ～約５４０ｍｇＴＩＤまたは１００ｍｇ～約５４０ｍｇＱＩＤの用量で対象に投与される。

【0075】

いくつかの実施形態では、ニタゾキサニドおよびアトバコンは、初回用量のために同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、逐次的に投与されるニタゾキサニドおよびアトバコンの初回投与間の間隔期間は、約０時間～約１６時間の範囲である。いくつかの実施形態では、逐次的に投与されるニタゾキサニドおよびアトバコンの初回投与間の間隔期間は、少なくとも０時間、少なくとも０．１時間、少なくとも０．２時間、少なくとも０．３時間、少なくとも０．４時間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１３時間、少なくとも１４時間、少なくとも１５時間および／または少なくとも１６時間である。

【0076】

一実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の少なくとも１つの他の治療剤を投与することをさらに含み、他の治療剤は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる症状の別の抗ウイルス剤または他の対症処置薬物である。

【0077】

一実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３および／またはＨＫＵ１、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株であり、関連する疾患または状態は肺炎である。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異体株としては、アルファ株（Ｂ．１．１．７）、ベータ株（Ｂ．１．３５１）、ガンマ株（Ｐ．１）、デルタ株（Ｂ．１．６１７．２）、イプシロン株（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９）、ゼータ株（Ｐ．２）、イータ株（Ｂ．１．５２５）、シータ株（Ｐ．３）、イオタ株（Ｂ．１．５２６）、カッパ株（Ｂ．１．６１７．１）、ラムダ株（Ｃ．３７）、ミュー株（Ｂ．１．６２１）およびオミクロン株（Ｂ．１．１．５２９およびその子孫系統ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．２．７５、ＢＡ．３、ＢＡ．４、ＢＡ．４．６、ＢＡ．５、ＸＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0078】

【0079】

いくつかの実施形態では、本発明によって開示される併用薬物の投与は、上記の疾患またはそれに関連する状態の少なくとも１つの症状を緩和するために使用することができ、少なくとも１つの症状の非限定的な例は、咳、食欲不振、喘息、呼吸困難、発熱、倦怠感、めまい、吐き気、嗅覚の減退または喪失、および肺炎からなる群より選択される。

【0080】

第７の態様では、本発明は、コロナウイルス感染症、またはその関連する疾患もしくは状態、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症およびその変異体株感染症ならびにそれが引き起こす肺炎の処置または予防のための新規の医薬組成物およびその使用に関し、医薬組成物は、有効医薬成分と少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤とを含む。有効医薬成分は、ａ）治療有効量のニタゾキサニドもしくはチゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩、およびｂ）治療有効量のアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異体株としては、アルファ株（Ｂ．１．１．７）、ベータ株（Ｂ．１．３５１）、ガンマ株（Ｐ．１）、デルタ株（Ｂ．１．６１７．２）、イプシロン株（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９）、ゼータ株（Ｐ．２）、イータ株（Ｂ．１．５２５）、シータ株（Ｐ．３）、イオタ株（Ｂ．１．５２６）、カッパ株（Ｂ．１．６１７．１）、ラムダ株（Ｃ．３７）、ミュー株（Ｂ．１．６２１）およびオミクロン株（Ｂ．１．１．５２９およびその子孫系統ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．２．７５、ＢＡ．３、ＢＡ．４、ＢＡ．４．６、ＢＡ．５、ＸＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0081】

一実施形態では、有効医薬成分は、固定比のニタゾキサニドおよびアトバコンから構成される。一実施形態では、固定比とは、約１：０．１～約１：１０であるニタゾキサニドとアトバコンとの重量比を指す。一実施形態では、固定比とは、約１：０．１、約１：０．２、約１：０．５、約１：０．８、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：２、約１：５、約１：１０、または任意の２つの前述の比の間の任意の範囲値であるニタゾキサニドとアトバコンとの重量比を指す。好ましい実施形態では、固定比とは、約１：１であるニタゾキサニドとアトバコンとの重量比を指す。

【0082】

一実施形態では、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。

【0083】

一実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤として製剤化される。

【0084】

一実施形態では、医薬組成物は、懸濁剤として製剤化される。

【0085】

一実施形態では、医薬組成物の単位製剤は、単位製剤当たり約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのニタゾキサニドおよび単位製剤当たり約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのアトバコンを含有する。一実施形態では、医薬組成物の単位製剤は、単位製剤当たり約６０ｍｇ～約５００ｍｇのニタゾキサニドおよび単位製剤当たり約１００ｍｇ～約５００ｍｇのアトバコンを含有する。好ましい実施形態では、医薬組成物の単位製剤中、ニタゾキサニドは単位製剤当たり１６５ｍｇであり、アトバコンは単位製剤当たり１６５ｍｇである。

【0086】

一実施形態では、医薬組成物は、それを必要とする対象に、毎回１～５単位の製剤で１日１～４回投与される。具体的な一実施形態では、医薬組成物は、それを必要とする対象に、毎回２～４単位の製剤で１日２～４回投与される。

【0087】

第８の態様では、本発明は、コロナウイルス（特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびその変異体株）感染症またはその関連する疾患もしくは状態の処置または予防のための方法であって、上述の第７の態様の新規の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。関連する疾患または状態は、急性呼吸器感染症または肺炎である。

【0088】

一実施形態では、本方法は、医薬組成物を、それを必要とする対象に、毎回１～５単位の製剤で１日当たり１～４回投与することを含み、医薬組成物の単位製剤では、ニタゾキサニド：アトバコンの固定重量比は、約１：０．１～約１：１０、好ましくは約１：１である。

【0089】

一実施形態では、本方法は、医薬組成物を、それを必要とする対象に、毎回１～５単位の製剤で１日当たり１～４回投与することを含み、医薬組成物の単位製剤は、約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのニタゾキサニドおよび約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのアトバコンを含有する。

【0090】

好ましい実施形態では、本方法は、医薬の組み合わせを、それを必要とする対象に、毎回２単位の製剤で１日３回投与することを含み、医薬組成物の単位製剤は、約１６５ｍｇのニタゾキサニドおよび約１６５ｍｇのアトバコンを含有する。

【0091】

一実施形態では、必要とする対象は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる一般的な患者、重度の患者または重症患者である。

【0092】

一実施形態では、本方法は、別の抗ウイルス薬物、例えばヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを、それを必要とする対象に同時にまたは逐次的に投与することをさらに含む。一実施形態では、ヌクレオシド類似体は、ソホスブビル、リバビリン、レムデシビルまたはそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物である。

【0093】

一実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の少なくとも１つの他の治療剤を投与することをさらに含み、他の治療剤は、コロナウイルス感染症によって引き起こされる症状に対する別の抗ウイルス薬物、または他の対症処置薬物である。一実施形態では、他の治療剤の非限定的な例は、抗ウイルス抗体薬物、および他の抗ウイルス薬物、例えばファビピラビル、アルビドール、ダルナビル、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルから選択される。

【0094】

一実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３および／またはＨＫＵ１、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株であり、関連する疾患または状態は肺炎である。

【0095】

【0096】

いくつかの実施形態では、本発明によって開示される医薬組成物の投与は、上記の疾患またはそれに関連する状態の少なくとも１つの症状を緩和するために使用することができ、少なくとも１つの症状の非限定的な例は、咳、食欲不振、喘息、呼吸困難、発熱、および肺炎からなる群より選択される。

【0097】

本発明の上記および他の目的、態様、特徴および利点は、以下の説明および特許請求の範囲からさらに明らかになる。

【図面の簡単な説明】

【0098】

【図1】図１は、新型コロナウイルスに対する本発明の医薬組成物（Ａｎｔｉｃｏｖ－１）の阻害活性を示す。

【0099】

【図2】図２は、異なる濃度のＶｅｒｏＥ６細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する６つの実験薬物の阻害率を示す。

【0100】

【図3】図３は、異なる濃度でのＶｅｒｏＥ６細胞に及ぼすＡｎｔｉｃｏｖ－１の細胞毒性効果を示す。ＶｅｒｏＥ６細胞と２４時間インキュベートしたＡｎｔｉｃｏｖ－１の観察結果を図３（ａ）に示す。細胞と４８時間インキュベートしたＡｎｔｉｃｏｖ－１の観察結果を図３（ｂ）に示す。

【0101】

【図4】図４は、単回投与後の経時的な異なる試験群におけるニタゾキサニドの血漿濃度である。１－ＮＴＺ、４－ＮＴＺおよび５－ＮＴＺはそれぞれ、第１群、第４群および第５群におけるＮＴＺの血漿濃度を表す。

【0102】

【図5】図５は、単回投与後の経時的な異なる試験群におけるアトバコンの血漿濃度である。２－ＡＴＱ、４－ＡＴＱおよび５－ＡＴＱはそれぞれ、第２群、第４群および第５群におけるＡＴＱの血漿濃度を表す。

【0103】

【図6】図６は、単回投与後の経時的な異なる試験群におけるリバビリンの血漿濃度である。３－ＲＢＶ、４－ＲＢＶおよび５－ＲＢＶはそれぞれ、第３群、第４群および第５群におけるＲＢＶの血漿濃度を示す。

【0104】

【図7】図７は、新型コロナウイルスの病理学的機序における、炎症性ストームのマスタースイッチであるＳＴＡＴ３の活性化を阻害することにおける本発明の医薬組成物の役割（新型コロナウイルスを処置するための本発明の医薬組成物の作用機序の１つ）の概略図である。

【0105】

【図8】図８は、ヒト血液細胞におけるＳＴＡＴ３のＩＬ－６媒介活性化を遮断するＡｎｔｉｃｏｖ－１の試験結果である。

【0106】

【図9】図９は、ヒト血液細胞におけるＴＮＦ－αのＩＬ－６媒介活性化を遮断するＡｎｔｉｃｏｖ－１の試験結果である。

【0107】

【図10】図１０は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＡｎｔｉｃｏｖ－１～４株（ＷＩＶ０４株、オミクロン株、デルタ株、ベータ株）の阻害率および異なる濃度下でのＶｅｒｏＥ６細胞における各株のＥＣ_５０を示す。

【発明を実施するための形態】

【0108】

発明の詳細な説明
Ｉ．Ｉ．定義
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「細胞」という用語は、それらの混合物を含む複数の細胞を含む。

【0109】

本明細書で使用される場合、「約」は、本明細書では、記載された値の上下の数値を１０％のばらつきで修正するために使用される。例えば、「約１」は「０．９～１．１」を意味し、「約３０」は「２７～３３」を意味し、「約２％」は「１．８％～２．２％」を意味し、「約２％～３％」は「１．８％～３．３％」を意味し、「約３％～約４％」は「２．７％～４．４％」を意味し、「約１：１」は「１．１：１～１：１．１」を意味する。

【0110】

本明細書で使用される場合、「２つの比の間の範囲値」とは、２つの比において、同じ値部分をベースとし、異なる値部分をそれぞれ任意選択の値の範囲の上限および下限として使用することを意味する。例えば、約１．５：１．５：１と約２：２：１との２つの比の間の範囲値は、ベースとして同じ値「１」をとることを意味し、異なる値を有する成分は、任意選択の値の範囲、すなわち、任意選択の範囲値の上限および下限として異なる値部分を有し、すなわち、約（１．５～２）：（１．５～２）：１の範囲に含まれる任意の特定の比を意味する。別の例では、約１：０．８～約１：１．２の範囲値は、約１：（０．８～１．２）の範囲に含まれる任意の特定の比を指す。

【0111】

他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0112】

本明細書に記載される場合、「軽度症状患者」または「軽度患者」、「中等症状患者」または「一般的な患者」、「重篤中等症患者」または「重篤患者」は、それぞれ臨床診断および処置実施で採用される判断基準に対応し、「または」で接続された前後の２つの用語は同じ意味を有し、互換的に使用することができる。本明細書で使用される「軽度から中等度の症状の患者」は、軽度の症状から中等度の症状を有する患者を指す。いくつかの実施形態では、患者の診断基準は以下のとおりである：
（一）軽度：軽度の臨床症状を有し、肺炎の画像所見を有しないもの。
（二）一般的：発熱、気道症状など、および肺炎の画像所見を有するもの。
（三）重度：以下のいずれかを満たす成人：
１．息切れ、ＲＲ≧３０回／分；
２．安静状態では、吸気時の酸素飽和度が≦９３％；
３．動脈酸素分圧（ＰａＯ_２）／吸入酸素濃度（ＦｉＯ_２）≦３００ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ）；高地（海抜１０００メートル超）の領域では、ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２を以下の式に従って補正すべきである：ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２×［７６０／大気圧（ｍｍＨｇ）］；
４．臨床症状の進行性増悪および肺画像化は、病変が２４～４８時間以内に５０％超で著しく進行したことを示す。

【0113】

活性薬剤の「有効量」という用語は、必要な生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者に理解されるように、有効量の本発明の化合物は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与様式、および患者などの要因に応じて変化する。

【0114】

化合物と共に投与される「担体」という用語は、非限定的な希釈剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルなどを指す。

【0115】

本明細書で使用される場合、「可溶化剤」という用語は、任意の薬学的に許容され得る界面活性剤を指す。可溶化剤の非限定的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー（例えば、ポロキサマー１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０））またはポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、特定の脂質、例えばレシチン（例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ））が挙げられるが、これらに限定されない。

【0116】

「希釈剤」という用語は、送達前に目的の化合物を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤を使用して、化合物を安定化することもできる。希釈剤の非限定的な例としては、デンプン、炭水化物、二糖類、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、多糖類、圧縮性糖類、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸一水素カルシウムおよびリン酸三カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。

【0117】

「結合剤」という用語は、本明細書で使用される場合、凝集性部分および不連続部分を維持するために担体の活性成分および不活性成分を一緒に結合するために使用することができる任意の薬学的に許容され得るフィルムを指す。結合剤の非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、およびエチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。

【0118】

「崩壊剤」という用語は、固形製剤に添加されると、投与後にその分解または崩壊を促進し、有効成分が可能な限り効果的に放出されて急速に溶解することを可能にする物質を指す。崩壊剤の非限定的な例としては、コーンスターチ、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性コーンスターチ、ポビドン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【0119】

「滑沢剤」という用語は、打錠または包装プロセス中に圧縮された粉末物質がデバイスに付着するのを防ぐために粉末混合物に添加される賦形剤を指す。これは、鋳型からの錠剤の排出を容易にし、粉末の流動性を改善する。滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、二酸化ケイ素、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウムまたはタルクが挙げられるが、これらに限定されず、「可溶化剤」には、脂肪酸、ラウリン酸、オレイン酸およびＣ８／Ｃ１０脂肪酸が含まれるが、これらに限定されない。

【0120】

「流動促進剤」という用語は、流動性を改善し、固化防止効果をもたらすために錠剤またはカプセル製剤に使用される物質を指す。流動促進剤の非限定的な例としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、噴霧化シリカ、デンプン、デンプン誘導体および膨張性土壌が挙げられるが、これらに限定されない。

【0121】

「フィルムコーティング」という用語は、基材（例えば錠剤）の表面上の薄く均一なフィルムを指す。フィルムコーティングは、有効成分を光分解から保護するのに特に有用である。フィルムコーティングの非限定的な例としては、ポリビニルアルコール系、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００およびフタル酸セルロースフィルムコーティングが挙げられるが、これらに限定されない。

【0122】

疾患もしくは障害の「処置」または疾患もしくは障害を「処置すること」という用語は、そのような状態をその発生前または発生後に軽減、遅延または改善する方法を指す。処置は、疾患および／または基礎となる病態の１つまたはそれを超える影響または症状に指向され得る。処置は任意の減少であり得、限定されないが、疾患または状態の症状の完全な排除であり得る。同等の未処置の対照と比較して、任意の標準的な技術によって測定されるような減少または予防の程度は、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％である。

【0123】

「治療有効量」という用語は、当該技術分野で一般的に受け入れられているものを意味する。この用語は、一般に、細胞、組織、系、動物またはヒトの身体において必要な生物学的または医学的応答を誘発する化合物または組成物の量を指す。例えば、所与の臨床処置が、疾患または障害に関連する測定可能なパラメータが少なくとも約２５％減少した場合に有効であると考えられる場合、疾患または障害を処置するために使用される薬物治療の有効量は、パラメータを少なくとも約２５％減少させるのに必要な量である。

【0124】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、特定の処置または予防スキームのレシピエントとなるヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含むがこれらに限定されない任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、「対象」、「患者」および「感染からの予防的保護を必要とする個体または高リスクの集団」という用語は、本明細書では互換的に使用され、ヒト対象を指す。

【0125】

本明細書で使用される「複合（組み合わせた）」または「組み合わせ（併用）」治療または処置は、障害、状態または症状、例えばウイルス性肺炎、ウイルス感染、コロナウイルス性肺炎などの処置のための少なくとも２つの異なる薬物の投与を指す。そのような組み合わせ治療は、一方の薬物を他方の薬物の投与前、投与時、および／または投与後に投与することを含む。異なる薬物の投与間の間隔期間は数週間までであるが、より一般的には４８時間以内、最も一般的には２４時間以内である。

【0126】

本発明の化合物は塩を形成し得るが、これも本発明の範囲内である。本明細書における本発明の化合物への言及は、特に指示しない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で用いられる「塩」という用語は、無機および／または有機の酸および塩基で形成された酸性塩および／または塩基性塩を示す。さらに、本発明の化合物が塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容され得る（すなわち、非毒性であり、生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も、例えば、調製中に採用され得る単離または精製ステップにおいて有用である。

【0127】

本明細書で使用される「化学的予防」は、ウイルス感染症を有する無症候性の人、またはウイルス感染検査が陰性であるが、疫学的病歴分析によってウイルス感染の可能性があると考えられる人、またはウイルス感染検査が陰性であるが、他の医学的診断（例えば、医用画像解析など）によって肺炎のようなウイルス感染症を有すると考えられる人に、ウイルス感染症の病原性を予防または緩和するための予防措置として、本明細書で提供される併用薬物レジメンの投与を指す。本明細書で使用される「ＥＣ_５０」という用語は、最大効果の５０％の濃度を指し、これは最大効果の５０％を引き起こすことができる濃度を指す。本明細書で使用される「ＣＣ_５０」という用語は、細胞の５０％が罹患する薬物濃度を指す。

【0128】

ＩＩ．併用薬物
本発明は、新規の併用薬物、ならびにコロナウイルス（例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染またはその関連する疾患もしくは状態（例えば肺炎、ＣＯＶＩＤ－１９）の処置または予防におけるその使用を提供する。本発明はまた、コロナウイルス感染症（例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびその変異体）、またはその関連する疾患もしくは状態（例えば肺炎、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置または予防するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載される併用薬物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。

【0129】

本発明によって提供される新規の併用薬物は、ニタゾキサニド（ＮＴＺ）、チゾキサニドもしくはその誘導体、および前述の任意の薬学的に許容され得る塩もしくはエステルまたは前述の任意の溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つのチアゾリド化合物；アトバコン（ＡＴＱ）もしくはその誘導体、前述の任意の薬学的に許容され得る塩もしくはエステルまたは前述の任意の溶媒和物から選択される少なくとも１つのキノン化合物；および／またはリバビリン（ＲＢＶ）もしくはその誘導体、前述の任意の薬学的に許容され得る塩もしくはエステルまたは前述の任意の溶媒和物から選択される少なくとも１つのヌクレオシド類似体を含む。

【0130】

一実施形態では、新規の併用薬物は、ニタゾキサニド（ＮＴＺ）、チゾキサニドもしくはその誘導体、および前述の任意の薬学的に許容され得る塩もしくはエステルまたは前述の任意の溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つのチアゾリド化合物；アトバコン（ＡＴＱ）もしくはその誘導体、前述の任意の薬学的に許容され得る塩もしくはエステルまたは前述の任意の溶媒和物から選択される少なくとも１つのキノン化合物；およびリバビリン（ＲＢＶ）もしくはそのプロドラッグ、代謝産物、誘導体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体または前述の任意の薬学的に許容され得る塩もしくはエステルから選択される少なくとも１つのヌクレオシド類似体を含む。

【0131】

一実施形態では、本発明によって提供される新規の併用薬物は、ニタゾキサニド（ＮＴＺ）、チゾキサニドもしくはその誘導体、および前述の任意の薬学的に許容され得る塩もしくはエステルまたは前述の任意の溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つのチアゾリド化合物、およびアトバコン（ＡＴＱ）もしくはその誘導体、前述の任意の薬学的に許容され得る塩もしくはエステルまたは前述の任意の溶媒和物から選択される少なくとも１つのキノン化合物を含む。

【0132】

一実施形態では、併用薬物は、少なくとも１つの他の治療剤またはその組み合わせをさらに含み、他の治療剤またはその組み合わせは、他の抗ウイルス薬物、またはコロナウイルス感染症によって引き起こされる症状に対する他の対症処置である。一実施形態では、他の治療剤の非限定的な例は、抗ウイルス抗体薬物、およびファビピラビル、アルビドール、ダルナビルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルなどの他の抗ウイルス薬物から選択される。

【0133】

一実施形態では、本発明は、コロナウイルス感染症またはその関連する疾患もしくは状態を処置または予防するための医薬組成物の調製における併用薬物の使用を提供し、コロナウイルスには、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３およびＨＫＵ１、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルファ株（Ｂ．１．１．７）、ベータ株（Ｂ．１．３５１）、ガンマ株（Ｐ．１）、デルタ株（Ｂ．１．６１７．２）、イプシロン株（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９）、ゼータ株（Ｐ．２）、イータ株（Ｂ．１．５２５）、シータ株（Ｐ．３）、イオタ株（Ｂ．１．５２６）、カッパ株（Ｂ．１．６１７．１）、ラムダ株（Ｃ．３７）、ミュー株（Ｂ．１．６２１）およびオミクロン株（Ｂ．１．１．５２９およびその子孫系統ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．２．７５、ＢＡ．３、ＢＡ．４、ＢＡ．４．６、ＢＡ．５、ＸＥ）。いくつかの実施形態では、関連する疾患または状態は肺炎である。
ＩＩＩ．医薬組成物

【0134】

本発明は、新規の医薬組成物、ならびにコロナウイルス（例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染またはその関連する疾患もしくは状態（例えば肺炎、ＣＯＶＩＤ－１９）の処置または予防におけるその使用を提供する。本発明はまた、コロナウイルス感染症（例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびその変異体）、またはその関連する疾患もしくは状態（例えば肺炎、ＣＯＶＩＤ－１９）を処置または予防するための方法であって、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。

【0135】

一態様では、本発明の新規の医薬組成物は、有効医薬成分と少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤とを含む。有効医薬成分は、ａ）ニタゾキサニドもしくはその薬学的に許容され得る塩から選択される少なくとも１つ、ｂ）少なくとも１つのアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩、およびｃ）少なくとも１つのリバビリンまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを含む。

【0136】

いくつかの実施形態では、有効医薬成分は、ニタゾキサニド、アトバコンおよびリバビリンを含む。いくつかの実施形態では、ニタゾキサニド：アトバコン：リバビリンの重量比は、約（０．１～１０）：（０．１～１０）：１である。必要に応じて、ニタゾキサニド：アトバコン：リバビリンの重量比は、約１．５：１．５：１、約２：２：１、約２．５：２．５：１、約３：３：１、約１０：１０：３、約３．５：３．５：１、約４：４：１、約４．５：４．５：１、約５：５：１であり、任意の２つの前述の比の間の任意の範囲値である。

【0137】

一実施形態では、有効医薬成分と薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤との重量比は、約（０．１～４）：１である。

【0138】

一実施形態では、医薬組成物中の、薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤の重量含有量は、約０．１～９０％（ｗ／ｗ）である。

【0139】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤または懸濁剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。

【0140】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の単位製剤は、単位製剤当たり約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのニタゾキサニド、単位製剤当たり約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのアトバコン、および単位製剤当たり約１ｍｇ～約５００ｍｇのリバビリンを含有する。必要に応じて、医薬組成物の単位製剤は、単位製剤当たり約６０ｍｇ～約６００ｍｇのニタゾキサニド、単位製剤当たり約６０ｍｇ～約６００ｍｇのアトバコン、および単位製剤当たり約１０ｍｇ～約２００ｍｇのリバビリンを含有する。必要に応じて、医薬組成物の単位製剤は、単位製剤当たり約１１１ｍｇのニタゾキサニド、単位製剤当たり約１１１ｍｇのアトバコン、および単位製剤当たり約３３ｍｇのリバビリンを含有する。

【0141】

一実施形態では、医薬組成物は、それを必要とする対象に、毎回１、２、３、４または５単位で、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）または１日４回（ＱＩＤ）投与され得る。

【0142】

別の態様では、本発明の新規の医薬組成物は、有効医薬成分ａ）治療有効量のニタゾキサニドまたはその薬学的に許容され得る塩、ｂ）治療有効量のアトバコンまたはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む。

【0143】

一実施形態では、有効医薬成分は、固定比のニタゾキサニドおよびアトバコンから構成される。固定比とは、ニタゾキサニド：アトバコンの重量比が約１：０．１～約１：１０であることを指す。好ましくは、固定比とは、ニタゾキサニド：アトバコンの重量比が、約１：０．１、約１：０．２、約１：０．５、約１：０．８、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：２、約１：５、約１：１０、または任意の前述の２つの比の間の任意の範囲値であることを指す。特に好ましい固定比は、ニタゾキサニド：アトバコンの重量比が約１：１であることを指す。

【0144】

医薬組成物は、錠剤、カプセル剤または懸濁剤として製剤化される。

【0145】

一実施形態では、医薬組成物の単位製剤は、単位製剤当たり約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのニタゾキサニドおよび単位製剤当たり約５０ｍｇ～約１２００ｍｇのアトバコンを含有する。好ましくは、医薬組成物の単位製剤は、単位製剤当たり約６０ｍｇ～約５００ｍｇのニタゾキサニドおよび単位製剤当たり約６０ｍｇ～約５００ｍｇのアトバコンを含有する。好ましくは、医薬組成物の単位製剤は、単位製剤当たり約８０ｍｇ～約２５０ｍｇのニタゾキサニドおよび単位製剤当たり約８０ｍｇ～約２５０ｍｇのアトバコンを含有する。好ましくは、医薬組成物の単位製剤は、単位製剤当たり約１００ｍｇ～約２００ｍｇのニタゾキサニドおよび単位製剤当たり約１００ｍｇ～約２００ｍｇのアトバコンを含有する。好ましくは、医薬組成物の単位製剤は、単位製剤当たり約１１１ｍｇのニタゾキサニド、単位製剤当たり約１１１ｍｇのアトバコンを含有する。医薬組成物の単位製剤が、単位製剤当たり約１６５ｍｇのニタゾキサニド、単位製剤当たり約１６５ｍｇのアトバコンを含有する場合が特に好ましい。

【0146】

【0147】

賦形剤

【0148】

本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与される。本発明は、固体分散物を含む医薬組成物であって、固体分散物は、本明細書に記載されるニタゾキサニド、アトバコン、リバビリンと、１つもしくはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤または担体とを含有する、固体分散物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る賦形剤または担体には、希釈剤、可溶化剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。この組成物は、製薬分野において周知の方法により調製することができる。

【0149】

医薬組成物は、単回または複数回用量で経口投与され得る。投与は、錠剤、カプセル剤、懸濁剤などによって行うことができる。一実施形態では、本発明の医薬組成物は化合物製剤であり、化合物製剤は錠剤の形態である。別の実施形態では、錠剤は圧縮錠剤である。本明細書に記載される固体を含む医薬組成物を調製する場合、有効成分は通常賦形剤で希釈され、かつ／または担体にカプセル化され、担体は、カプセル剤、錠剤、サシェ、紙または他の容器の形態であり得る。賦形剤が希釈剤として作用する場合、賦形剤は、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料（上記のとおり）であり得る。

【0150】

一実施形態では、医薬組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）またはポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される可溶化剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の可溶化剤の重量含有量は、約０．１～３％ｗ／ｗである。

【0151】

実施形態の１つでは、医薬組成物はＳＬＳを含有し、ＳＬＳの量は、約０．１％～約３％ｗ／ｗ、または約０．１％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．５％～約３％ｗ／ｗ、または約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．５％～約２％ｗ／ｗ、または約１％～約３％ｗ／ｗ、または約１％～約２％ｗ／ｗである。特定の実施形態では、ＳＬＳの量は、約０．１％、または約０．５％、または約１％、または約２％、または約２．５％、または約３％ｗ／ｗである。

【0152】

別の実施形態では、医薬組成物は、ポロキサマー１８８を含有し、ポロキサマー１８８の量は、約０．１％～約３％ｗ／ｗ、または約０．１％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．５％～約３％ｗ／ｗ、または約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．５％～約２％ｗ／ｗ、または約１％～約３％ｗ／ｗ、または約１％～約２％ｗ／ｗである。特定の実施形態では、ポロキサマー１８８の量は、約０．１％、または約０．４３％、または約０．５％、または約１％、または約２％、または約２．５％、または約３％ｗ／ｗである。

【0153】

一実施形態では、医薬組成物は、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、セルロース、圧縮性糖、無水リン酸一水素カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、デンプン、リン酸三カルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の希釈剤の重量含有量は、約１～４０％ｗ／ｗである。

【0154】

別の実施形態では、医薬組成物は、微結晶性セルロースを含有し、微結晶性セルロースの量は、約１％～約４０％ｗ／ｗ、または約１％～約３５％ｗ／ｗ、または約１％～約２５％ｗ／ｗ、または約５％～約２５％ｗ／ｗ、または約１０％～約２５％ｗ／ｗ、または約１５％～約２５％ｗ／ｗである。特定の実施形態では、微結晶性セルロースの量は、約５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ、または約１９．４６％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ、または約２１％ｗ／ｗ、または約２２％ｗ／ｗ、または約２３％ｗ／ｗ、または約２４％ｗ／ｗ、または約２４．０４％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗである。

【0155】

一実施形態では、医薬組成物は、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性コーンスターチ、ポビドン、アルファ化デンプン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の崩壊剤の重量含有量は、約１～２０％ｗ／ｗである。

【0156】

別の実施形態では、医薬組成物は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量は、約０．１％～約３％ｗ／ｗ、または約０．１％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．５％～約３％ｗ／ｗ、または約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．５％～約２％ｗ／ｗ、または約１％～約３％ｗ／ｗ、または約１％～約２％ｗ／ｗである。特定の実施形態では、低置換度ヒドロキシプロピルの量は、約０．１％、または約０．４３％、または約０．５％、または約１％、または約２％、または約２．２９％、または約２．５％、または約３％ｗ／ｗ、または約３．５％、または約４％ｗ／ｗである。

【0157】

一実施形態では、医薬組成物は、カルボキシメチルデンプンナトリウムを含有し、カルボキシメチルデンプンナトリウムの量は、約１％～約２０％ｗ／ｗ、または約１％～約１５％ｗ／ｗ、または約１％～約１０％ｗ／ｗ、または約１％～約８％ｗ／ｗ、または約２％～約８％ｗ／ｗである。特定の実施形態では、カルボキシメチルデンプンナトリウムの量は、約１％、または約２％、または約３％、または約４％、または約４．８６％、または約５％、または約６％、または約７％ｗ／ｗ、または約８％、または約９％、または約１０％、または約１３％、または約１５％ｗ／ｗである。

【0158】

一実施形態では、医薬組成物は、アルファ化デンプンを含有し、アルファ化デンプンの量は、約１％～約２０％ｗ／ｗ、または約１％～約１５％ｗ／ｗ、または約１％～約１０％ｗ／ｗ、または約５％～約９％ｗ／ｗである。特定の実施形態では、アルファ化デンプンの量は、約１％、または約２％、または約３％、または約４％、または約５％、または約６％、または約７％ｗ／ｗ、または約８％、または約８．２７％、または約９％、または約１０％、または約１３％、または約１５％ｗ／ｗである。

【0159】

一実施形態では、医薬組成物は、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびアルファ化デンプン、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される結合剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の結合剤の重量含有量は、約１～２０％ｗ／ｗである。

【0160】

一実施形態では、医薬組成物は、コポビドンをさらに含有し、コポビドンの量は、約１％～約２０％ｗ／ｗ、または約１％～約１５％ｗ／ｗ、または約１％～約１０％ｗ／ｗ、または約１％～約８％ｗ／ｗ、または約２％～約５％ｗ／ｗである。特定の実施形態では、コポビドンの量は、約１％、または約２％、または約３％、または約３．８０％、または約４％、または約５％、または約１０％、または約１５％ｗ／ｗである。

【0161】

一実施形態では、医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリビニルアルコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される滑沢剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の滑沢剤の重量含有量は、約０．１～５％ｗ／ｗである。

【0162】

一実施形態では、医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウムを含有し、ステアリン酸マグネシウムの量は、約０．１％～約５％ｗ／ｗ、または約０．１％～約４％ｗ／ｗ、または約０．１％～約３％ｗ／ｗ、または約０．１％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．５％～約３％ｗ／ｗ、または約０．５％～約２．５％ｗ／ｗ、または約０．５％～約２％ｗ／ｗ、または約１％～約３％ｗ／ｗ、または約１％～約２％ｗ／ｗである。特定の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、約０．１％、または約０．４２％、または約０．５％、または約１％、または約２％、または約２．５％、または約３％、または約３．５％、または約４％、または約４．５％、または約５％ｗ／ｗである。

【0163】

他の実施形態では、医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される流動促進剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の流動促進剤の重量含有量は、約０．１～５％ｗ／ｗである。

【0164】

他の実施形態では、医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を含有し、コロイド状二酸化ケイ素の量は、約０．１％～約５％ｗ／ｗ、または約０．１％～約４．５％ｗ／ｗ、または約０．１％～約４％ｗ／ｗ、または約０．５％～約５．０％ｗ／ｗ、または約０．５％～約３％ｗ／ｗ、または約０．５％～約２％ｗ／ｗ、または約０．５％～約１．５％ｗ／ｗである。特定の実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素の量は、約０．１％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ、または約０．７５％ｗ／ｗ、または約１．２５％ｗ／ｗ、または約１．５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗである。

【0165】

一実施形態では、医薬組成物は、ａ）約３０％～約５０％ｗ／ｗのニタゾキサニドおよびｂ）約３０％～約５０％ｗ／ｗのアトバコンを含む。関連する実施形態では、組成物は、ａ）約３３％ｗ／ｗのニタゾキサニドおよびｂ）約３３％ｗ／ｗのアトバコンを含む。別の関連する実施形態では、組成物は、ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｗのＳＬＳ、ｂ）約１５％～約２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｃ）約１％～約１０％ｗ／ｗのカルボキシメチルデンプンナトリウム、ｄ）約３％～約４％ｗ／ｗのポビドン、およびｅ）約０．１％～約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。別の実施形態では、医薬組成物は、ａ）約３３％ｗ／ｗのニタゾキサニド、ｂ）約３３％ｗ／ｗのアトバコン、ｃ）約１％ｗ／ｗのＳＬＳ、ｄ）約２３％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約５％ｗ／ｗのカルボキシメチルデンプンナトリウム、ｆ）約４％ｗ／ｗのポビドン、およびｇ）約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0166】

別の実施形態では、医薬組成物は、ａ）約３０％～約５０％ｗ／ｗのニタゾキサニドおよびｂ）約３０％～約５０％ｗ／ｗのアトバコンを含む。関連する実施形態では、組成物は、ａ）約３５％ｗ／ｗのニタゾキサニドおよびｂ）約３５％ｗ／ｗのアトバコンを含む。別の関連する実施形態では、組成物は、ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｗのポロキサマー１８８、ｂ）約１５％～約２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｃ）約１％～約１０％ｗ／ｗのカルボキシメチルデンプンナトリウム、ｄ）約３％～約４％ｗ／ｗのポビドン、およびｅ）約０．１％～約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。別の実施形態では、医薬組成物は、ａ）約３５．１１％ｗ／ｗのニタゾキサニド、ｂ）約３５．１１％ｗ／ｗのアトバコン、ｃ）約０．５％ｗ／ｗのポロキサマー１８８、ｄ）約２０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、ｅ）約５．１８％ｗ／ｗのカルボキシメチルデンプンナトリウム、ｆ）約３．６％ｗ／ｗのポビドン、およびｇ）約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0167】

一実施形態では、医薬組成物は、ａ）約１５．８６％ｗ／ｗのニタゾキサニド、ｂ）約１５．８６％ｗ／ｗのアトバコン、ｃ）約４．７１％ｗ／ｗのリバビリン、ｄ）約１９．４６％ｗ／ｗの微結晶性セルロースＰＨ１０１、ｅ）約０．４３％ｗ／ｗのポロキサマー１８８、ｆ）約２４．０４％ｗ／ｗの微結晶性セルロースＰＨ１０２、ｇ）約４．８６％ｗ／ｗのカルボキシメチルデンプンナトリウム、ｈ）約３．８０％ｗ／ｗのコポビドン、ｉ）約０．４２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム、ｊ）約８．２７％ｗ／ｗのアルファ化デンプン、ｋ）約２．２９％ｗ／ｗの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む。

【0168】

ニタゾキサニド（ＮＴＺ）の化学名は、ｏ－［Ｎ－（５－ニトロ－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェノールアセテート）、ＣＡＳ：５５９８１－０９－４、分子式：Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_５Ｓ、分子量：３０７．２８であり、その化学式は以下のとおりである：

【化1】

【0169】

チゾキサニド（ＴＩＺ）の化学名は、２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ニトロ－２－チアゾリル）ベンズアミド、ＣＡＳ：１２４６８１７－５６－０、分子式：Ｃ_１０Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_４Ｓ、分子量：２６５．２４５２８であり、その化学式は以下のとおりである：

【化2】

【0170】

アトバコン（ＡＴＱ）の化学名は、２－（ｔｒａｎｓ－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル）－３－ヒドロキシ－１，４－ナフタレンジオン、ＣＡＳ：９５２３３－１８－４、分子式：Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＯ_３、分子量：３６６．８４であり、その化学式は以下のとおりである：

【化3】

【0171】

リバビリンの化学名は、１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、１－（β－Ｄ－リボフラノシル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドとしても知られ、ＣＡＳ番号：３６７９１－０４－５、分子式：Ｃ_８Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_５、分子量：２４４．２１であり、その化学式は以下のとおりである：

【化4】

【0172】

本発明は、コロナウイルス感染症を阻害するための、ニタゾキサニド、アトバコンおよび／またはリバビリンの新規の医薬組成物を提供する。

【0173】

本発明はまた、コロナウイルス感染症、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症およびその変異体株感染症の相乗的阻害のためのニタゾキサニド、アトバコンおよび／またはリバビリンの組み合わせを提供する。

【0174】

上記の研究は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２または他のコロナウイルス感染症およびその関連する疾患または状態、例えば肺炎の処置のための少なくとも１つの新規の医薬組成物または少なくとも１つの新規の利用可能な治療レジメンを提供し、それは、ウイルス感染症の効果的な処置、またはそれに関連する状態の迅速な緩和、または臨床症状の持続期間の短縮、ならびにウイルス感染および再伝播の可能性の減少を達成することができる。

【0175】

一実施形態では、本発明によって開示される医薬組成物または併用薬物は、新たな有害事象を示さず、単独で使用される場合、併用薬物の各薬物と比較して同様の安全性プロファイルを有し、負の薬物－薬物相互作用はない。

【0176】

一実施形態では、本発明に開示される医薬組成物または併用薬物は、関連する疾患または状態の少なくとも１つの症状（そのような症状の非限定的な例としては、咳、食欲不振、喘息、呼吸困難、発熱、全身倦怠感、めまい、吐き気、および肺炎から選択されるものを含む）を軽減するために使用される。

【0177】

さらなる実施形態では、本発明に開示される医薬組成物または併用薬物はまた、サイトカインストームの発生を減少させる可能性を有し、患者のサイトカインストームに拮抗し、炎症応答を低減させ、患者の肺組織および複数の器官に対する炎症応答の損傷を減少させることが予想される。

【0178】

本発明によって提供される医薬組成物または併用薬物レジメンは、ニタゾキサニドまたはチゾキサニド、およびリバビリンおよび／またはアトバコンを含むコロナウイルス感染症の処置または予防、特にチゾキサニド、リバビリンおよびアトバコンを含む医薬組成物（以下、本発明の医薬組成物、または医薬組成物Ａｎｔｉｃｏｖ－１と呼ぶ）を指し、既存の新型コロナウイルス処置薬と比較して、以下の４つの重要な特徴である：簡便な経口投与、保証された安全性、強力な抗ウイルス効果および抗ウイルス機序がウイルス変異によって影響されないこと、非常に効果的な抗炎症性ストームを同時に有する新型コロナウイルスの唯一の特異的処置薬物である。本発明によって提供される医薬組成物のこれらの特徴は、新規のコロナウイルスの流行状況を制御するための大きな可能性を有しており、Ｍｅｒｃｋ社のモルヌピラビルおよびＰｆｉｚｅｒ社のパキロビッド（ＰＦ－０７３２１３３２およびリトナビルから構成される）抗コロナウイルス薬物を含む他の新規のコロナウイルス処置薬物は、上記の特徴の一部のみを有する。したがって、本発明によって提供される医薬組成物は、密接な接触後の高リスク群の予防から、軽度および中等度から重度の疾患の進行、ならびに重度の患者および重症患者の処置まで、プロセス全体および集団全体を網羅することが期待され、新型コロナウイルスの世界的規模のパンデミックの制御に寄与することが期待される。

【0179】

第１に、簡便な経口投与。確認された症例の家族、地域社会の隣人、部署の同僚などの新型コロナウイルスまたは高リスクの濃厚な接触に感染した人々は、自ら薬を服用するだけでよく、注射薬のために通院する必要はなく、伝染および恐怖のリスクを減らし、医療費を削減し、人々は簡単な保護で通常の社会的活動を維持することができる。本発明の医薬組成物は、運搬および服用が容易であり、症候性患者および無症候性感染患者の両方に使用することができる錠剤である。新型コロナウイルス症例および高リスクの濃厚接触は、感染の予防および制御の効果を達成するために、自宅隔離または指定された隔離場所で薬物を摂取することができる。さらに、経口薬の生産能力およびコストにも利点があり、これは流行の制御にとって非常に重要である。

【0180】

第２に、保証された安全性。作用機序の観点から、新型コロナウイルスのためのほとんどの経口薬物は、ウイルスＲＮＡ複製プロセスを標的とするか、またはウイルス遺伝子に変異を引き起こす。このクラスの薬物の長期安全性データ、特に遺伝毒性のリスクおよび新しいウイルスバリアントの促進には注意が必要である。研究により、Ｍｅｒｃｋ社の抗コロナウイルス薬物が哺乳動物細胞の遺伝物質に組み込まれ得、細胞複製中に変異を引き起こし、理論的にはがんおよび新生児の奇形をさらに誘発するリスクがあることが報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０２１）２９７１００８６７）。３ＣＬプロテアーゼ阻害剤はこれまでいかなる適応症についても承認されておらず、長期安全性データは不明である。本発明によって提供される新規の特異的抗コロナウイルス医薬組成物に含まれる３成分薬物は、ＦＤＡなどの規制当局によって承認されており、数十年にわたって世界中で臨床的に使用されており、世界中の数十万人またはさらに多くの患者に安全に使用されているので、臨床的安全性が保証される。前臨床的に有意な抗新型コロナウイルス活性データに基づいて、新型コロナウイルスの処置のための本発明の医薬組成物の用量は、ＦＤＡによって承認された薬物用量よりもはるかに低い。例えば、新型コロナウイルスおよびその変異体株による感染症の処置または予防のための、本発明によって提供される医薬組成物（Ａｎｔｉｃｏｖ－１）の通常の臨床投与量は、有効成分ＮＴＺが約９９９ｍｇ／日であり、臨床診療で安全に使用されるＮＴＺの最大投与量（ＭＡＤ）のほんの１／４であり、通常の臨床用量以下である。有効成分ＲＢＶは約２９７ｍｇ／日であり、これは臨床的に安全なＲＢＶの最大投与量（ＭＡＤ）の１／８であり、臨床的に通常用いられる用量のわずか１／４である。有効成分ＡＴＱは約９９９ｍｇ／日であり、これは臨床診療で安全に使用されるＡＴＱの最大投与量（ＭＡＤ）の１／３であり、これは臨床的に一般的に使用される用量のわずか２／３である。本発明によって提供される医薬組成物は、安全性リスクを最小限に抑えながら、新型コロナウイルスに効果的に対抗することができる。数千万人、さらには数億人の処置ニーズに直面して、治療薬または予防薬の安全性を完全に保証することは非常に重要な利点である。安全性が時間をかけて証明されている薬物は、患者の処置をより容易にし、流行を打破することをより確信させる。

【0181】

さらに、アトバコンおよびニタゾキサニドの血漿タンパク質結合率が高いため、両方とも約９９％（ＢｅｅｒａｈｅｅＭ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆａｔｏｖａｑｕｏｎｅａｎｄｐｒｏｇｕａｎｉｌｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｖｅｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，１９９９，６ｓｕｐｐｌ１：Ｓ１３－７．；Ａｌｉｎｉａ（商標）ＰＲＥＳＣＲＩＢＩＮＧＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ－ＦＤＡを参照）である。本出願はまた、アトバコンとニタゾキサニドとの組み合わせ投与および別個投与のインビボ血漿タンパク質結合率を研究および比較した。結果は、ニタゾキサニドと組み合わせたアトバコンの投与が、別個投与（組み合わせ投与群におけるアトバコンとニタゾキサニドとの平均血漿タンパク質結合率はそれぞれ９９．８６％と９９．８４％であり、別個投与群におけるアトバコンとニタゾキサニドとの平均血漿タンパク質結合率は９９．８４％と９８．９５％である）と比較して血漿タンパク質結合に有意差がないこと、すなわち、血漿タンパク質への結合についてアトバコンとニタゾキサニドとの間に競合がないことを実証している。単独投与と比較して、組み合わせ投与はインビボでの２つの薬物の分布および排除に影響せず、１つの薬物による血漿タンパク質結合部位の競合は別の薬物の遊離形態の増加をもたらさない。本出願に関与する医薬組成物または併用薬物レジメンの安全性がさらに証明される。

【0182】

第３に、それは強力な抗ウイルス効果を有し、抗ウイルス機序はウイルス変異の影響を受けない。ＷＨＯは、新型コロナウイルスのアルファ、ベータ、ガンマ、デルタおよびオミクロン変異体を「懸念されるバリアント」と命名した。新しい変異体株は、細胞受容体を認識し、細胞に侵入するために使用されるスパイクタンパク質のいくつかの重要な部位に変異を有し、ウイルス量、ウイルス伝染能力および再感染のリスクを増加させ、これは世界的な流行の再発の重要な理由となっている。同時に、新たな変異株はまた、ワクチン有効性の低下および中和抗体の有効性の低下をもたらし得る。例えば、新型コロナウイルス変異体株の処置の有効性が不十分であったため、ＦＤＡは２０２１年６月にＬｉｌｌｙ社の中和抗体薬の使用を緊急停止し、再開後、薬物耐性株の有病率が５％未満の地域でのみ使用が許可されている。本発明の医薬組成物は、広域スペクトル抗ウイルス活性機序を有し、抗ウイルス目的は主に、身体の細胞の天然の抗ウイルス遺伝子および天然の抗ウイルス性免疫バリアを活性化することによって達成されるので、その抗ウイルス作用機序はウイルス変異によって影響されない。

【0183】

第４に、高い抗炎症性ストーム効果。サイトカインストームとしても知られる炎症性ストームは、新型コロナウイルスに対する身体の免疫系の過剰反応である。体内でのサイトカインの大量放出は、急性炎症応答および器官損傷をもたらし、これは、新型コロナウイルス性肺炎の軽度／中等度から重度、重篤、さらには死亡への変換の重要な因子である。身体の細胞において、炎症性因子を制御する「マスタースイッチ」はＳＴＡＴ３であり、新型コロナウイルスの大流行以来、多くの科学論文で、ＳＴＡＴ３が新型コロナウイルスの病理学的機序における炎症性ストームを制御するマスタースイッチとして作用することを報告している（ＭｉｃｒｏｂｉａｌＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ１５４（２０２１）１０４８３６，ＣｅｌｌＤｅａｔｈ＆Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（２０２０）２７：３２０９－３２２５）。ＳＴＡＴ３は、新型コロナウイルス感染中の炎症応答の誘導に関与し、抗ウイルス性インターフェロン応答を阻害し、抗ウイルス性適応免疫応答の不均衡をもたらす（図７）。したがって、ＳＴＡＴ３経路の活性化を阻害することは、炎症性ストームの供給源スイッチからの新型コロナウイルス感染症を処置するための強力な戦略である。本発明の医薬組成物は、炎症性因子の「マスタースイッチ」であるＳＴＡＴ３の活性化を阻害し、炎症性因子（例えばＴＮＦ－α）の放出を阻害して、炎症応答（図８および図９）を低下させ、炎症性ストームの発生を予防することができる。その抗炎症性ストーム効果は、新型コロナウイルス性肺炎の処置および新型コロナウイルス感染が体内で疾患を引き起こすことの予防のための強力な武器である。新型コロナウイルス性肺炎の患者において炎症性サイトカインを阻害し、肺および他の器官における炎症性損傷を軽減することが予想され、これはまた、新型コロナウイルス自体を阻害するだけでなく、疾患の経過に及ぼす炎症性ストームの影響にも作用する、市場で開発中の唯一の薬物である。本発明の医薬組成物は、軽度および中等度～重度の疾患の転換を予防するため、ならびに重度の患者および重症患者を処置するために同時に使用することができる。

【0184】

要約すると、本発明の医薬組成物は、４つの利点（簡便な経口投与、保証された安全性、強力な抗ウイルス効果および抗ウイルス機序がウイルス変異によって影響されないこと、および非常に効果的な抗炎症性ストーム）を同時に有する、世界中で開発中の唯一の革新的な新規の特異的抗コロナウイルス薬物である。本発明の医薬組成物は、濃厚接触後の高リスク群の予防から、軽度および中程度から重度の疾患の進行、ならびに重度の患者および重症患者の処置まで、プロセス全体および集団全体を網羅し、ヌクレオシドおよびプロテアーゼ阻害剤などの他の薬物が直面し得る実施上の制約を回避することが期待され、それは世界的な促進および使用を助長し、新型コロナウイルスの世界的規模のパンデミックの制御に寄与することが期待される。

【0185】

一方、本発明はまた、本発明の共製剤または併用薬物の新しい医薬組成物を投与することによって、患者のコロナウイルス感染症またはそれに関連する疾患もしくは状態を処置または予防するための方法を提供する。ある実施形態では、コロナウイルス感染症によって引き起こされるまたはコロナウイルス感染症に関連する疾患もしくは状態の予防には、化学的予防または薬物予防が含まれる。コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３またはＨＫＵ１である。一実施形態では、関連する疾患または状態は肺炎である。本方法は、疾患または状態のうちの少なくとも１つの症状を軽減し、少なくとも１つの症状の非限定的な例は、咳、食欲不振、喘息、呼吸困難、発熱、全身倦怠感、めまい、吐き気、嗅覚の減退または喪失、および肺炎からなる群より選択される。

【0186】

いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症によって引き起こされるまたはそれに関連する疾患もしくは状態の処置または予防の方法に使用するための医薬組成物であって、医薬組成物を、それを必要とする対象に、毎回１～５単位の製剤で１日１～４回投与することを含む医薬組成物。いくつかの実施形態では、本方法は、医薬組み合わせを、各々２～４単位の製剤で、それを必要とする対象に１日当たり２～４回投与することを含む。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、軽度の患者、一般的な患者、重度の患者、またはコロナウイルス感染症によって引き起こされる重体患者である。いくつかの実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの他の治療剤を同時にまたは逐次的に投与することをさらに含み、他の治療剤は、抗ウイルス抗体薬物、または他の抗ウイルス薬、またはコロナウイルス感染症によって引き起こされる症状に対する他の対症処置薬である。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３および／またはＨＫＵ１、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２またはその変異体株である。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異体株としては、アルファ株（Ｂ．１．１．７）、ベータ株（Ｂ．１．３５１）、ガンマ株（Ｐ．１）、デルタ株（Ｂ．１．６１７．２）、イプシロン株（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９）、ゼータ株（Ｐ．２）、イータ株（Ｂ．１．５２５）、シータ株（Ｐ．３）、イオタ株（Ｂ．１．５２６）、カッパ株（Ｂ．１．６１７．１）、ラムダ株（Ｃ．３７）、ミュー株（Ｂ．１．６２１）およびオミクロン株（Ｂ．１．１．５２９およびその子孫系統ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．２．７５、ＢＡ．３、ＢＡ．４、ＢＡ．４．６、ＢＡ．５、ＸＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症によって引き起こされるまたはそれに関連する疾患もしくは状態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症およびその変異体株の感染症によって引き起こされる肺炎（ＣＯＶＩＤ－１９）である。

【実施例】

【0187】

ＩＶ．実施例

【0188】

実施例１：細胞培養
ＶｅｒｏＥ６アフリカミドリザル腎臓細胞株（ＡＴＣＣ、Ｎｏ．１５８６）を、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手し、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン＋ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地（ＧｉｂｃｏＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）中、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気で継代培養した。

【0189】

実施例２：ウイルス株の単離

【0190】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の元の株（ｈＣｏＶ－１９／中国／ＣＡＳ－Ｂ００１／２０２０）は、中国科学院微生物研究所からのものである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のもう１つの元の株であるＷＩＶ０４（ｎＣｏＶ－２０１９ＢｅｔａＣｏＶ／武漢／ＷＩＶ０４／２０１９）は、中国科学院武漢ウイルス研究所からのものである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ベータ変異体株は、ＮａｔｉｏｎａｌＰａｔｈｏｇｅｎＲｅｓｏｕｒｃｅＣｅｎｔｅｒ（ＮＰＲＣ）（２．０６２１００００１）から入手した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２デルタ変異体株は、ＮＰＲＣ（ＣｈｉｎａＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＲｅｓｏｕｒｃｅ．１６６９８．０６．ＮＰＲＣ６．ＣＣＰＭ－Ｂ－Ｖ－０４９－２１０５－８）から入手した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２オミクロン変異体株は、中国科学院武漢ウイルス研究所から入手した。異なる変異体株をＶｅｒｏＥ６細胞中で培養し、免疫蛍光アッセイによって５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ_５０）を測定することによってウイルス力価を決定した。「ＴＣＩＤ_５０」の正式名称は、メジアン組織培養感染量、組織メジアン感染量、または５０％組織細胞感染量であり、これは、培養プレートウェルまたは試験管において半分の細胞変性効果（ＣＰＥ）または半分の細胞死を引き起こすのに必要なウイルスの量を指し、ウイルスの力価を特徴付けるために使用される。すべての感染実験は、バイオセーフティーレベル３（ＢＬＳ－３）実験室で行った。

【0191】

実験薬物：ニタゾキサニド（ＮＴＺ）ＡＰＩをＺｈｅｊｉａｎｇＣｈｅｎｇＹｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．社（ロット番号０５０１－２０２０－０３９０１）から購入し、リバビリン（ＲＢＶ）ＡＰＩをＡＺＩＣＯＢｉｏｐｈｏｒｅＩｎｄｉａＰｖｔ．Ｌｔｄ．社（ロット番号４０３８／３／００６／２１）から購入し、アトバコン（ＡＴＱ）ＡＰＩをＮＵＲＡＹＣｈｅｍｉｃａｌｓＰｖｔ．Ｌｔｄ．社（ロット番号ＡＴＯＲＤ２１０００１）から購入した。「Ａｎｔｉｃｏｖ－１」は、有効成分ＮＴＺ、ＡＴＱおよびＲＢＶを含有する医薬組成物である。

【0192】

実施例３：薬物の抗ウイルス活性試験

【0193】

本発明の医薬組成物の抗ウイルス効果を評価するために、細胞を異なる濃度の本発明の抗コロナウイルス薬物で８時間または一晩前処置し、同時にＤＭＳＯを陰性対照として設定した。次いで、ウイルスを添加して、合計１００ＴＣＩＤ_５０（ＴＣＩＤ_５０＝１０^７．０／ｍＬ）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２でＶｅｒｏＥ６細胞を感染させた。感染の７２時間後、細胞変性効果（ＣＰＥ）が観察された。次いで、ウイルス－薬物混合物を除去し、細胞を薬物を含有する新鮮な培地でさらに培養する。４８時間のインキュベーション後に細胞上清を回収し、定量分析のために溶解緩衝液（タカラバイオ株式会社、カタログ番号９７６６）に溶解した。

【0194】

キットの指示に従い、１００μＬの細胞培養上清を回収し、ＭｉｎｉＢＥＳＴＶｉｒａｌＲＮＡ／ＤＮＡ抽出キット（タカラバイオ株式会社、カタログ番号９７６６）を使用してウイルスＲＮＡを抽出した。ＲＮＡを３０μＬのＲＮａｓｅ非含有水に溶出した。ｇＤＮＡＥｒａｓｅｒを有する逆転写キット（タカラ株式会社、品番ＲＲ０４７Ａ）を使用して用いて逆転写を行い、ＴＢＧｒｅｅｎＰｒｅｍｉｘＥｘＴａｑＩＩ（タカラバイオ株式会社、カタログ番号ＲＲ８２０Ａ）を用いたＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓＲｅａｌ－ｔｉｍｅＰＣＲＳｙｓｔｅｍ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍ社）でｑＲＴ－ＰＣＲを行った。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６ソフトウェアを使用して、薬物濃度に対するウイルスＲＮＡコピーの用量応答曲線をプロットした。

【0195】

薬物濃度に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス阻害率の用量応答曲線の結果を図１に示し、Ａｎｔｉｃｏｖ－１の抗コロナウイルス阻害活性ＥＣ_５０は０．４７μＭである。

【0196】

実施例４：Ａｎｔｉｃｏｖ－１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス活性の相乗効果

【0197】

ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２の野生株（ｈＣｏＶ－１９／中国／ＣＡＳ－Ｂ００１／２０２０株、ＴＣＩＤ５０＝１０７．０／ｍＬ）を使用して、Ｖｅｒｏ－Ｅ６細胞に感染させた。６つの異なる実験薬物組み合わせ（Ａｎｔｉｃｏｖ－１、ＮＴＺ＋ＲＢＶ、ＮＴＺ＋ＡＴＱ、ＡＴＱ＋ＲＢＶ、ＮＴＺ、ＡＴＱ）をそれぞれ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１μＭ、０．１６μＭの濃度で９６ウェルプレートに添加し（溶媒ＤＭＳＯ）、薬物を含まないＤＭＳＯ溶媒をブランク対照として使用した。細胞をインキュベータ内で２時間インキュベートした。インキュベーション後、薬物を吸引し、１００μＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の野生株（ｈＣｏＶ－１９／中国／ＣＡＳ－Ｂ００１／２０２０）希釈物（合計１００ＴＣＩＤ_５０）を陰性対照以外のウェルに添加し、陰性対照にはウイルス非含有ＤＭＥＭ培地を添加し、インキュベータ内で２時間培養した。ウイルス溶液を吸引および除去し、新しい薬物希釈物を再添加した。細胞プレートをインキュベータに入れて７２時間培養して細胞変性効果（ＣＰＥ）を観察し、ＣＰＥの観察結果（結果を表１に示す）に従ってＥＣ_５０値を算出し、図２に示すように、希釈濃度点における阻害率を曲線でフィッティングした。

【表1】

【0198】

図２および表１の結果は、ＮＴＺ＋ＡＴＱの組み合わせが有意な相乗的抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス効果を示すことを示している。さらにいっそう驚くべきことは、ＮＴＺ、ＡＴＱおよびＲＢＶの３剤併用であるＡｎｔｉｃｏｖ－１が、任意の２剤併用レジメンまたは単剤治療レジメンと比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して極めて驚くべき有意な相乗的抗ウイルス効果を示し、優れたＥＣ_５０レベルが達成され、抗ウイルス相乗効果が他の併用薬物レジメンよりも有意に優れていたことである。

【0199】

実施例５：Ａｎｔｉｃｏｖ－１の細胞毒性研究

【0200】

ＶｅｒｏＥ６細胞を９６ウェルプレートに播種し、５％ＣＯ２／３７℃のインキュベータ内で２４時間培養した。Ａｎｔｉｃｏｖ－１を９６ウェルプレートにそれぞれ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、０．６３μＭ、０．３１μＭおよび０．１６μＭの濃度で添加し、対照ウェルとしてＤＭＥＭ培地を添加した。同時に、ＤＭＥＭ培地を添加したが細胞を播種していないウェルをブランクウェルとして使用した。２４時間後および４８時間後、各濃度でのＶｅｒｏＥ６細胞に対する細胞傷害効果（ＣｙｔｏｔｏｘｉｃＥｆｆｅｃｔ）がそれぞれ観察された（結果をそれぞれ図３（ａ）、図３（ｂ）に示す）。結果は、２４時間または４８時間のインキュベーション後、少なくとも５μＭおよびそれ未満の濃度のＡｎｔｉｃｏｖ－１試験製品について明らかな細胞傷害は観察されず、ＶｅｒｏＥ６細胞におけるＡｎｔｉｃｏｖ－１のＣＣ_５０は≧５μＭであることを示している。

【0201】

７２時間のインキュベーション後、ＶｅｒｏＥ６細胞に及ぼすＡｎｔｉｃｏｖ－１の細胞増殖抑制効果を試験した。９６ウェルプレートにＣＣＫ－８溶液１０μＬを添加し、１時間後にマイクロプレートリーダを使用して主波長４５０ｎｍでＯ．Ｄ．値を測定した。各濃度におけるＡｎｔｉｃｏｖ－１の細胞阻害率を算出したところ、ＶｅｒｏＥ６細胞におけるＡｎｔｉｃｏｖ－１のＡＰ_５０（５０％抗増殖効果の濃度）は１．９８８μＭであった。

【0202】

実施例６：ラットにおけるＡｎｔｉｃｏｖ－１錠剤のＰＫ

【0203】

実験薬物Ａｎｔｉｃｏｖ－１錠剤の仕様：錠剤当たりＮＴＺ１１１ｍｇ／ＡＴＱ１１１ｍｇ／ＲＢＶ３３ｍｇ。

【0204】

ラットにおける等価用量をヒトにおける臨床用量に従って変換し、５つの実験用量群を設計した（詳細については表２を参照されたい）。これらのうち、第４群は３錠の臨床投与に従って変換し、残りの実験群は４錠の臨床投与に従って変換した。

【表2】

【0205】

健常ＳＤラットに単回用量を投与し、血液採取計画に従って採血した。サンプル処理、分析およびデータ処理の後、各群の血漿濃度－時間曲線をそれぞれ描いた。ラットにおける各群の薬剤の薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．１ソフトウェアによって計算した。

【0206】

第１群、第４群および第５群における単回投与後のＮＴＺ血漿濃度の変化を図４に示す。４６．６ｍｇ／ｋｇの用量で単独で投与されたＮＴＺ（第１群）のＮＴＺ血漿濃度と、同じ用量で組み合わせて投与されたＮＴＺ（第５群）のＮＴＺ血漿濃度との間に明らかな差はない。経時的な血漿濃度の全体的な変化傾向に有意差はない。

【0207】

第２群、第４群および第５群における単回投与後のＡＴＱ血漿濃度の変化を図５に示す。経時的な血漿濃度の全体的な変化傾向に有意差はなく、その中でＡＴＱ血漿濃度は、ＡＴＱ単独投与の１６～２４時間後に減少傾向を示し、ＡＴＱ血漿濃度は、組み合わせ投与の１６～２４時間後に平坦または上昇傾向を示す。すべての実験群において、単独で投与されたＡＴＱの曝露レベル（ＡＵＣ_{０～２４ｈ}）は、同じ用量で組み合わせて投与された曝露レベルと同様であり、曝露レベルは、組み合わせ投与用量が減少するにつれて減少する。

【0208】

第３群、第４群および第５群における単回投与後のＲＢＶ血漿濃度の変化を図６に示す。ニタゾキサニドおよびアトバコンの結果と比較して、投与後０．５～４時間以内に、１３．９ｍｇ／ｋｇで単独で投与されたＲＢＶ血漿濃度（第３群）は、同じ用量で組み合わせて投与されたＲＢＶ血漿濃度（第５群）よりも高く、１０．４ｍｇ／ｋｇで組み合わせて投与されたＲＢＶ血漿濃度（第４群）よりも高い。すべての実験群において、単独で投与されたＲＢＶの曝露レベル（ＡＵＣ_{０～２４ｈ}）は、同じ用量での組み合わせ投与の曝露レベルよりもわずかに高く、曝露レベルは、組み合わせ投与の用量が減少するにつれてさらに減少した。

【0209】

全体として、ラットでのインビボＰＫ実験の結果は、３剤併用レジメンが、単独で投与された各有効成分のＰＫにほとんど影響を及ぼさず、各薬物の血漿濃度レベルは、単回投与の少なくとも４時間後にほぼ同じであり、組み合わせ投与は、単剤治療と比較して、１６時間後に特定の薬物（例えばＡＴＱ）の血漿濃度を維持する上で有利でさえあることを示している。

【0210】

抗ウイルス薬物の有効性を評価するために、主に薬物のウイルス阻害活性（ＥＣ_５０）と血漿濃度がＥＣ_５０に達し得るかどうかとを比較することによっても測定される。血漿濃度がＥＣ_５０よりもはるかに高い場合、それは薬物の抗ウイルス臨床効果が期待できることを意味する。薬物の血漿濃度がＥＣ_５０に達することができない場合、ＥＣ_５０値がいくら低くても、臨床的意義はない。現在開発中または承認されている抗新型コロナウイルス薬（Ｐｆｉｚｅｒ社のパキロビッドおよびＭｅｒｃｋ社のモルヌピラビル）と比較して、Ａｎｔｉｃｏｖ－１には多くの利点がある。抗新型コロナウイルスの効果における明らかな利点を以下の表３に示す。本発明の抗コロナウイルス薬の有効成分は、良好な薬物動態特性を有し、薬物を服用した後、血漿濃度は、パキロビッドまたはモルヌピラビルよりもはるかに高い数十倍の新型コロナウイルス阻害の有効量を超え続けることができる。

【表3】

ａ．Ｏｗｅｎｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０２１；＊ｐ－糖タンパク質阻害剤ＣＰ－１００３５６と組み合わせたプロテアーゼ阻害剤ＰＦ－０７３２１３３２のＥＣ_５０は０．０７４μＭであり、単独投与したＰＦ－０７３２１３３２のＥＣ_５０は４．４８μＭである
ｂ．ラゲブリオの製品特性のまとめ

【0211】

実施例７：抗炎症試験：ヒト血液細胞におけるＳＴＡＴ３のＩＬ－６媒介活性化の遮断

【0212】

Ａｎｔｉｃｏｖ－１をヒト骨髄腫細胞Ｕ２６６で共インキュベートし、ＩＬ－６を使用して過剰な炎症を誘導し、ｐＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ３の発現を測定した。

【0213】

試験結果を図８に示すが、Ａｎｔｉｃｏｖ－１により処置されたＵ２６６細胞のリン酸化ＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ３）レベルは、ＩＬ－６により誘導されない対照群のレベルと同様またはそれ未満である；Ａｎｔｉｃｏｖ－１処置なしでＩＬ－６によって直接誘導されたＵ２６６細胞におけるｐＳＴＡＴ３の発現レベルと比較して、前者におけるｐＳＴＡＴ３の発現レベルは、３時間後および６時間後に後者におけるｐＳＴＡＴ３の発現レベルの約４分の１にすぎない。結果は、Ａｎｔｉｃｏｖ－１がＳＴＡＴ３の活性化を有意に阻害し、それによって炎症性ストームを阻害できることを示唆している。

【0214】

実施例８：抗炎症試験：ＩＬ－６によって媒介されるヒト血液細胞におけるＴＮＦ－αの放出を遮断する

【0215】

Ａｎｔｉｃｏｖ－１をヒト骨髄腫細胞Ｕ２６６で共インキュベートした後、ＩＬ－６を使用して過剰な炎症を誘導し、ＴＮＦ－αの発現を決定した。

【0216】

試験結果を図９に示す。Ａｎｔｉｃｏｖ－１で２時間処置した細胞におけるＴＮＦ－αの発現は、ＩＬ－６誘導のない対照群の発現と著しくは異ならないか、またはそれよりも低い。しかしながら、Ａｎｔｉｃｏｖ－１で処置しなかった細胞における３時間および６時間でのＴＮＦ－αの発現レベルは、Ａｎｔｉｃｏｖ－１処置後のＴＮＦ－αの発現レベルのそれぞれ約３倍および４倍である。結果は、Ａｎｔｉｃｏｖ－１が炎症性因子の放出を有意に阻害することができ、炎症性ストームを効果的に阻害できることを証明している。

【0217】

実施例９：広域スペクトル新型コロナウイルス株に対するＡｎｔｉｃｏｖ－１の阻害活性

【0218】

主な流行性新型コロナウイルス株に対するＡｎｔｉｃｏｖ－１の阻害活性を評価するために、ＶｅｒｏＥ６細胞を５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、一晩培養した。Ａｎｔｉｃｏｖ－１を２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、０．６３μＭ、０．３１μＭおよび０．１６μＭの濃度で９６ウェルプレートに添加し、それぞれ２時間インキュベートする。その後、１００μＬの野生株ＷＩＶ０４、ベータ変異体、デルタ変異体またはオミクロン変異体毒素（各株の合計１００ＴＣＩＤ_５０）をそれぞれ添加して、２時間感染させた（ＤＭＥＭ培地をウイルスなしのブランク対照ウェルに添加した）。２時間後、ウイルス－薬物混合物を除去し、薬物含有培地をインキュベーションのために再添加した。７２時間後、細胞上清を回収した。細胞プレートをＰＢＳで２回洗浄し、４％パラホルムアルデヒドに浸し、固定した。細胞上清を回収し、逆転写リアルタイム定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）のためにウイルスＲＮＡを抽出した。異なる濃度での各ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株に対するＡｎｔｉｃｏｖ－１の阻害率を計算し、阻害率および薬物濃度の用量－応答曲線をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６ソフトウェアによって処理および描画し、結果を図１０に示す。

【0219】

結果は、０．６３μＭの濃度で、Ａｎｔｉｃｏｖ－１がオミクロン株およびデルタ株に対して＞９５％の阻害率を有し、ベータ株およびＷＩＶ０４株に対する阻害率がそれぞれ７８．５７％および８７．９７％であることを示した。１．２５μＭの濃度で、Ａｎｔｉｃｏｖ－１は、４株すべてに対して＞９９％の阻害率を達成する。Ａｎｔｉｃｏｖ－１は、すべての主要な流行性ウイルス株、特に現在の主要な流行性オミクロン株に対して強い阻害効果を有し、デルタ株および野生型よりも高い阻害活性さえ有する。本発明の医薬組成物または併用薬物レジメンは、広域スペクトル抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的治療効果を有することが改めて証明される。

【0220】

選択指数

【0221】

ＶｅｒｏＥ６細胞におけるＡｎｔｉｃｏｖ－１試験サンプルＣＣ_５０および抗４種ウイルス株のＥＣ_５０によれば、Ａｎｔｉｃｏｖ－１抗４種ウイルス株の選択指数（ＳＩ）をそれぞれ算出することができ、その結果は表４のとおりである。

【0222】

【表4】