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特表2024-533536グルコキナーゼ活性化剤としてのピロリドン誘導体のプロドラッグ

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-12

(54)【発明の名称】グルコキナーゼ活性化剤としてのピロリドン誘導体のプロドラッグ

(51)【国際特許分類】

C07D 403/12 20060101AFI20240905BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20240905BHJP

A61P 3/04 20060101ALI20240905BHJP

A61P 9/12 20060101ALI20240905BHJP

A61P 3/00 20060101ALI20240905BHJP

A61K 31/4155 20060101ALI20240905BHJP

C07D 401/14 20060101ALI20240905BHJP

A61K 31/4439 20060101ALI20240905BHJP

C07D 405/14 20060101ALI20240905BHJP

【ＦＩ】

C07D403/12 CSP

A61P3/10

A61P3/04

A61P9/12

A61P3/00

A61K31/4155

C07D401/14

A61K31/4439

C07D405/14

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024516664

(86)(22)【出願日】2022-09-15

(85)【翻訳文提出日】2024-03-27

(86)【国際出願番号】 CN2022118947

(87)【国際公開番号】W WO2023040937

(87)【国際公開日】2023-03-23

(31)【優先権主張番号】202111079620.5

(32)【優先日】2021-09-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202211093895.9

(32)【優先日】2022-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518150219

【氏名又は名称】フア・メディシン・（シャンハイ）・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＨＵＡＭＥＤＩＣＩＮＥ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】２７５ＡｉＤｉＳｈｅｎｇＲｏａｄ，Ｐｕｄｏｎｇ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】弁理士法人ＷｉｓｅＰｌｕｓ

(72)【発明者】

【氏名】タン，フーシン

(72)【発明者】

【氏名】シュア，ジン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，リー

(72)【発明者】

【氏名】リュ，グァンファ

(72)【発明者】

【氏名】ジン，シャンルー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC36

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA14

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA42

4C086ZA70

4C086ZC21

4C086ZC35

(57)【要約】

本開示は、一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩；一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物；ならびに真性糖尿病および関連する症状の治療における一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物の使用を提供する。
［化１］

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【化1】

（式中、
＊はキラル中心を示し、
Ｒ_１はＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６、－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ_６、または－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_７Ｒ_８より選択され、
Ｒ_２は－Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_３、－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ_３、または－Ｓ（Ｏ）_ｍＮ_４Ｒ_５より選択されるか、
またはＲ_１およびＲ_２は結合して、－ＣＨＲ_ｄ－、－ＳｉＲ_ｄＲ_ｅ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ_ｄ－、または－ＣＲ_ｄＲ_ｅ－ＣＲ_ｄＲ_ｅ－を形成し、
Ｒ_３は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択され、１、２、３、４、または５個のＲ基で置換されていてもよく、
Ｒ_４およびＲ_５は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択されるか、あるいはＲ_４およびＲ_５はＮ原子とともに３～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ_６は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択され、
Ｒ_７およびＲ_８は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択されるか、あるいはＲ_７およびＲ_８はＮ原子とともに３～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒは独立してＨ、－Ｌ－ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＮＯ_２、－Ｌ－ＯＲ_ａ、－Ｌ－ＳＲ_ａ、－Ｌ－ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または天然アミノ酸の側鎖より選択され、
ここで、ｍは１または２であり、
Ｒ_ａは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択され、
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択されるか、あるいはＲ_ｂおよびＲ_ｃはＮ原子とともに３～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択されるか、あるいはＲ_ｄおよびＲ_ｅはＣ原子とともに＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｌは化学結合、－Ｃ_１－６アルキレン－、－Ｃ_２－６アルケニレン－、または－Ｃ_２－６アルキニレン－より選択される）

【請求項2】

上記化合物は以下の構造であり、

【化2】

式中、
Ｒ_１はＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８より選択され、
Ｒ_２は－Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５より選択されるか、
またはＲ_１およびＲ_２は結合して、－ＳｉＲ_ｄＲ_ｅ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ_ｄ－、または－ＣＲ_ｄＲ_ｅ－ＣＲ_ｄＲ_ｅ－を形成し、
Ｒ_３は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択され、
Ｒ_４およびＲ_５は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択されるか、あるいはＲ_４およびＲ_５はＮ原子とともに３～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ_６は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択され、
Ｒ_７およびＲ_８は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択されるか、あるいはＲ_７およびＲ_８はＮ原子とともに３～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択されるか、あるいはＲ_ｄおよびＲ_ｅはＣ原子とともに＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ_１はＨ、－ＣＯＭｅ、または－ＣＯＯＥｔより選択され、
Ｒ_２は－ＣＯＭｅ、－ＣＯＯＥｔ、または－ＣＯＮＨＭｅより選択されるか、
またはＲ_１およびＲ_２は結合して、－ＣＨＭｅ－、－ＳｉＭｅ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、または－Ｐ（Ｏ）ＯＥｔ－を形成する、請求項２に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項4】

上記化合物は、以下の構造であり、

【化3】

式中、
Ｒ_３はＣ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択され、１、２、３、４、または５個のＲ基で置換されていてもよく、
Ｒは独立してＨ、－Ｌ－ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＮＯ_２、－Ｌ－ＯＲ_ａ、－Ｌ－ＳＲ_ａ、－Ｌ－ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、またはＣ_２－６アルキニルより選択され、
ここで、ｍは１または２であり、
Ｒ_ａは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択され、
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択されるか、あるいはＲ_ｂおよびＲ_ｃはＮ原子とともに３～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｌは化学結合、－Ｃ_１－６アルキレン－、－Ｃ_２－６アルケニレン－、または－Ｃ_２－６アルキニレン－より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ_３はＣ_６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールより選択され、１、２、３、４、または５個のＲ基で置換されていてもよく、
Ｒは独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、またはＣ_２－６アルキニルより選択され、
ここで、ｍは１または２である、請求項４に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ_３はフェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルより選択され、１、２、３、４、または５個のＲ基で置換されていてもよく、
Ｒは独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＨ_２より選択され、
ここで、ｍは１または２である、請求項４に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ_３はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルより選択され、１、２、または３個のＲ基で置換されていてもよく、
Ｒは独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＳＨ、または－ＮＨ_２より選択される、請求項４に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項8】

上記化合物は以下の構造であり、

【化4】

式中、
Ｒ_９はＨ、－Ｌ－ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＮＯ_２、－Ｌ－ＯＲ_ａ、－Ｌ－ＳＲ_ａ、－Ｌ－ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または天然アミノ酸の側鎖より選択され、
ここで、ｍは１または２であり、
Ｒ_ａは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択され、
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択されるか、あるいはＲ_ｂおよびＲ_ｃはＮ原子とともに３～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｌは化学結合、－Ｃ_１－６アルキレン－、－Ｃ_２－６アルケニレン－、または－Ｃ_２－６アルキニレン－より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｒ_９はＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または天然アミノ酸の側鎖より選択される、請求項８に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項10】

Ｒ_９は天然アミノ酸のグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、リジン、グルタミン、メチオニン、セリン、トレオニン、システイン、プロリン、ヒスチジン、およびアルギニンの側鎖より選択される、請求項８に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項11】

Ｒ_９はアラニン側鎖（Ｍｅ）またはバリン側鎖（ｉＰｒ）である、請求項８に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項12】

上記化合物は、

【化5】

より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項13】

上記化合物の医薬的に許容可能な塩は、

【化6】

より選択される、請求項１２に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩。

【請求項14】

請求項１に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩；および任意で１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項15】

Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満、高血圧症、インスリン抵抗性、および代謝症候群より選択される１種以上の疾患の治療または予防のための薬剤の製造における請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物の使用。

【請求項16】

Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満、高血圧症、インスリン抵抗性、および代謝症候群より選択される１種以上の疾患の治療または予防に使用するための請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満、高血圧症、インスリン抵抗性、および代謝症候群より選択される１種以上の疾患を治療または予防する方法であって、
請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。

【請求項18】

糖尿病を治癒させ、糖尿病の寛解または退行を誘導するための薬剤の製造における請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物の使用。

【請求項19】

糖尿病を治癒させ、糖尿病の寛解または退行を誘導する使用のための請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項20】

糖尿病を治癒させ、糖尿病の寛解または退行を誘導する方法であって、
請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜関連出願に対する相互参照＞
本ＰＣＴ出願は、２０２１年９月１５日に提出された中国特許出願第２０２１１１０７９６２０．５号および２０２２年９月８日に提出された中国特許出願第２０２２１１０９３８９５．９号の優先権を主張するものである。これら中国特許出願第２０２１１１０７９６２０．５号および中国特許出願第２０２２１１０９３８９５．９号は、本出願の開示の一部として引用により本明細書に組み込まれる。

【0002】

＜技術分野＞
本開示は、グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）としてのピロリドン誘導体のプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに真性糖尿病および関連する疾患の治療におけるこれらの使用に関する。より具体的には、本開示は、ＨＭＳ５５５２の誘導体、これを含む医薬組成物、ならびに真性糖尿病および関連する疾患の治療のための薬剤の製造におけるこれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

真性糖尿病は世界中で広まっている疾患となっている。中国糖尿病学会（ＣＤＳ）の第２４回全国会議のデータによれば、中国は世界の中で糖尿病を患う患者の集団が最も大きく、約１２９８０万人の成人が糖尿病を患っている。糖尿病を患う患者の９０％超を占めるＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、インスリン分泌障害およびインスリン抵抗性により生じる人体での血糖恒常性の不均衡による高血糖性の慢性代謝機能不全である。

【0004】

グルコキナーゼ（ＧＫ）の主な役割は、人体での血糖バランスを安定化させることである。ＧＫは、血糖恒常性におけるグルコースセンサーとして作用するが、血糖の変化を感知し、メッセンジャーグルコース制御ホルモン、インスリン、グルカゴン、およびＧＬＰ－１の分泌を調節し、人体での血糖恒常性の調節のための感知系を構成する。ＧＫは主に肝臓に分布し、そこで血糖の上昇に応じて素早くグルコースを貯蔵用の肝臓グリコーゲンに変換しつつ、血糖値を低下させる。グルコース摂取時のグルコース貯蔵および断食時のグルコース供給は、グルコース制御ホルモンによって制御され、人体での血糖恒常性の調節を構成している。

【0005】

グルコキナーゼの機能および発現が損なわれ、グルコースセンサーが機能不全となった結果、グルコース制御ホルモンの早期分泌の機能不全が起こり、グルコースの取り込みおよび放出に影響し、結果として食後高血糖および食前低血糖が生じる。グルコース制御ホルモンの異常シグナル伝達により、グルコースの取り込みおよび放出の実行システムにおいて主要タンパク質の異常な機能および発現が起こり、異常な動作状態を形成し、ＩＩ型糖尿病に至る。

【0006】

グルコキナーゼ活性化剤は、標的としてのＧＫの特性に対して開発されたものであり、グルコース濃度の変化に対するα、β、およびＬ細胞の感度を高めることにより、グルコース調節のためのインスリン、グルカゴン、およびＧＬＰ－１の分泌機能を向上させることができる。

【0007】

ＷＯ２００９／１２７５４６Ａ１には、ピロリドン系のグルコキナーゼ活性化剤、特に（Ｓ）－２－［４－（２－クロロ－フェノキシ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－ピロール－１－イル］－４－メチル－ペンタン酸［１－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－アミド（ドルザグリアチン（またはＨＭＳ５５５２）とも言う）が開示されている。

【0008】

人体での血糖恒常性の調節におけるグルコキナーゼ活性化剤の重要な役割という観点から、この分野でのグルコキナーゼ活性化剤に対する需要がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

本開示の本発明者らは、ＨＭＳ５５５２の誘導体である化合物群を開発した。これら化合物は、インビボ（特に、小腸）でＨＭＳ５５５２に効率的に変換する（例えば、酵素による変換および／または化学的変換を受ける）ことができ、よって、循環系に吸収されて代謝症候群疾患のいくつかを治療または予防するという目的を達成する。あるいは、本明細書で開示される化合物は、胃液中で安定であるということで特徴付けられ、腸細胞および小腸細胞において効率的にＨＭＳ５５５２に変換することが可能である。また、本明細書で開示されるＨＭＳ５５５２の誘導体は物理化学的安定性および溶解性が良好である。

【0010】

本開示は、一般式（Ｉ）の化合物、同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその医薬的に許容可能な塩に関する。

【化1】

【0011】

式中、

【0012】

＊はキラル中心を示し、

【0013】

Ｒ_１はＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６、－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ_６、または－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_７Ｒ_８より選択され、

【0014】

Ｒ_２は－Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_３、－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ_３、または－Ｓ（Ｏ）_ｍＮ_４Ｒ_５より選択されるか、

【0015】

またはＲ_１およびＲ_２は結合して、－ＣＨＲ_ｄ－、－ＳｉＲ_ｄＲ_ｅ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ_ｄ－、または－ＣＲ_ｄＲ_ｅ－ＣＲ_ｄＲ_ｅ－を形成し、

【0016】

Ｒ_３は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択され、１、２、３、４、または５個のＲ基で置換されていてもよく、

【0017】

Ｒ_４およびＲ_５は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択されるか、あるいはＲ_４およびＲ_５はＮ原子とともに３～７員ヘテロシクリルを形成し、

【0018】

Ｒ_６は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択され、

【0019】

Ｒ_７およびＲ_８は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択されるか、あるいはＲ_７およびＲ_８はＮ原子とともに３～７員ヘテロシクリルを形成し、

【0020】

Ｒは独立してＨ、－Ｌ－ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＮＯ_２、－Ｌ－ＯＲ_ａ、－Ｌ－ＳＲ_ａ、－Ｌ－ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または天然アミノ酸の側鎖より選択され、

【0021】

ここで、ｍは１または２であり、

【0022】

Ｒ_ａは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択され、

【0023】

Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択されるか、あるいはＲ_ｂおよびＲ_ｃはＮ原子とともに３～７員ヘテロシクリルを形成し、

【0024】

Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択されるか、あるいはＲ_ｄおよびＲ_ｅはＣ原子とともに＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルを形成し、

【0025】

Ｌは化学結合、－Ｃ_１－６アルキレン－、－Ｃ_２－６アルケニレン－、または－Ｃ_２－６アルキニレン－より選択される。

【0026】

本開示はまた、治療有効量の本開示の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、および任意で１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0027】

本開示はまた、治療有効量の本開示の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、および少なくとも１種の他の血糖降下剤を含む合剤に関する。

【0028】

本開示はまた、Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満、高血圧症、インスリン抵抗性、および代謝症候群より選択される１種以上の疾患の治療または予防のための薬剤の製造における本開示の化合物、あるいは同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその医薬的に許容可能な塩、あるいは本開示の医薬組成物の使用に関する。

【0029】

本開示はまた、Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満、高血圧症、インスリン抵抗性、および代謝症候群より選択される１種以上の疾患の治療または予防に使用するための本開示の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは本開示の医薬組成物に関する。

【0030】

本開示はまた、Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満、高血圧症、インスリン抵抗性、および代謝症候群より選択される１種以上の疾患を治療または予防する方法であって、本開示の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。

【0031】

本開示はまた、糖尿病を治癒させ、糖尿病の寛解または退行を誘導するための薬剤の製造における本開示の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは本開示の医薬組成物の使用に関する。

【0032】

本開示はまた、糖尿病を治癒させ、糖尿病の寛解または退行を誘導する使用のための本開示の化合物、またはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは本開示の医薬組成物に関する。

【0033】

本開示はまた、糖尿病を治癒させ、糖尿病の寛解または退行を誘導する方法であって、本開示の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。

【0034】

定義

【0035】

特段断りがなければ、本明細書で用いられるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有するが、矛盾がある場合、本明細書の定義が優先する。

【0036】

明細書および請求項で用いられるように、文脈において明確に規定されない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ（ｓａｉｄ）」は複数形を含む。

【0037】

明細書および請求項で用いられる成分量に関するすべての数値または数的表現は、すべての場合で「約」により修飾されていると理解されるべきである。量または数値範囲に言及する場合、用語「約」は、言及された量または数値範囲が実験による変動性（または統計的な実験誤差）内の近似値であることを意味する。したがって、その量または数値範囲は、例えば、言及された量または数値範囲の±５％の間で変動し得る。

【0038】

値の範囲が示される場合、その範囲内のそれぞれの値および下位範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１－６、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－５、Ｃ_２－４、Ｃ_２－３、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_３－４、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５、およびＣ_５－６アルキルを含むことが意図される。

【0039】

「Ｃ_１－６アルキル」は１～６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基のラジカルを言う。実施形態によっては、Ｃ_１－４アルキルが選択肢である。Ｃ_１－６アルキルの例としてはメチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、ｎ－ペンチル（Ｃ_５）、３－ペンチル（Ｃ_５）、ペンチル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３－メチル－２－ブチル（Ｃ_５）、ｔｅｒｔ－ペンチル（Ｃ_５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。また、用語「Ｃ_１－６アルキル」は、１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルキルを含む。アルキル基は、１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。アルキルの従来の略語としてはＭｅ（－ＣＨ_３）、Ｅｔ（－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｎＰｒ（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）が挙げられる。

【0040】

「Ｃ_２－６アルケニル」は、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素基のラジカルを言う。実施形態によっては、Ｃ_２－４アルケニルが選択肢である。Ｃ_２－６アルケニルの例としてはビニル（Ｃ_２）、１－プロペニル（Ｃ_３）、２－プロペニル（Ｃ_３）、１－ブテニル（Ｃ_４）、２－ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）、ペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）などが挙げられる。また、用語「Ｃ_２－６アルケニル」は、１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）によって置換されたヘテロアルケニルを含む。上記アルケニル基は、１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。

【0041】

「Ｃ_２－６アルキニル」は、２～６個の炭素原子、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合、および任意で１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素基のラジカルを言う。実施形態によっては、Ｃ_２－４アルキニルが選択肢である。Ｃ_２－６アルキニルの例としてはエチニル（Ｃ_２）、１－プロピニル（Ｃ_３）、２－プロピニル（Ｃ_３）、１－ブチニル（Ｃ_４）、２－ブチニル（Ｃ_４）、ペンチニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）などが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「Ｃ_２－６アルキニル」は、１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルキニルを含む。上記アルキニル基は、１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。

【0042】

「Ｃ_１－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、またはＣ_２－６アルキニレン」は、上で規定したように「Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、またはＣ_２－６アルキニル」の二価の基を言う。

【0043】

「Ｃ_１－６アルキレン」は、Ｃ_１－６アルキルの別の水素を除去することによって形成された二価の基を言い、置換されていてもいなくてもよい。実施形態によっては、Ｃ_１－４アルキレンも選択肢である。無置換のアルキレン基としてはメチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ペンチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ヘキシレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。置換されたアルキレン基（１つ以上のアルキル（メチル）基で置換されたものなど）の例としては置換されたメチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－）、置換されたエチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－）、置換されたプロピレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

「Ｃ_２－６アルケニレン」は、Ｃ_２－６アルケニル基の別の水素が除去されてアルケニレンの二価のラジカルを与えたものを言い、置換されていてもいなくてもよい。実施形態によっては、Ｃ_２－４アルケニレンも選択肢である。例示的な無置換のアルケニレン基としてはエテニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）およびプロペニレン（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換されたアルケニレン基（１つ以上のアルキル（メチル）基で置換されたものなど）としては置換されたエテニレン（－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）－）、置換されたプロペニレン（例えば、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_２－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）－）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0045】

「Ｃ_２－６アルキニレン」は、Ｃ_２－６アルキニル基の別の水素が除去されてアルキニレンの二価のラジカルを与えたものを言い、置換されていてもいなくてもよい。実施形態によっては、Ｃ_２－４アルキニレンも選択肢である。例示的なアルキニレン基としてはエチニレン（－Ｃ≡Ｃ－）、置換または無置換のプロピニレン（－Ｃ≡ＣＣＨ_２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0046】

「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、およびヨウ素（Ｉ）を言う。

【0047】

よって、「Ｃ_１－６ハロアルキル」は１つ以上のハロゲンで置換された上記の「Ｃ_１－６アルキル」を言う。実施形態によっては、Ｃ_１－４ハロアルキルも選択肢であり、さらにＣ_１－２ハロアルキルも選択肢である。例示的なハロアルキル基としては－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記ハロアルキルは、任意の利用可能な結合点にて、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。

【0048】

「Ｃ_３－１０シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを言う。実施形態によっては、Ｃ_３－７シクロアルキルおよびＣ_３－６シクロアルキルも選択肢であり、さらにＣ_５－６シクロアルキルも選択肢である。また、上記シクロアルキルは、本明細書で記載するシクロアルキルが１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、結合点がシクロアルキル環状にある環系を含む。この場合、炭素原子数は、引き続きシクロアルキル系の炭素原子数を表している。例示的なシクロアルキル基としてはシクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）、シクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）などが挙げられるが、これらに限定されない。上記シクロアルキルは、１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。

【0049】

「Ｃ_３－１０ハロシクロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された上記の「Ｃ_３－１０シクロアルキル」を言う。

【0050】

「３～１２員ヘテロシクリル」は、環炭素原子および１～５個の環ヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子のそれぞれが独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素より選択される３～１２員非芳香環系のラジカルを言う。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリルでは、原子価が許す限り、結合点は炭素原子または窒素原子であり得る。実施形態によっては、環炭素原子および１～５個の環ヘテロ原子を有する４～１２員非芳香環系のラジカルである４～１２員ヘテロシクリルが選択肢である。実施形態によっては、環炭素原子および１～５個の環ヘテロ原子を有する３～１０員非芳香環系のラジカルである３～１０員ヘテロシクリルが選択肢である。実施形態によっては、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～７員非芳香環系のラジカルである３～７員ヘテロシクリルが選択肢である。環炭素原子および１～３個の環ヘテロ原子を有する３～６員非芳香環系のラジカルである３～６員ヘテロシクリルが選択肢である。環炭素原子および１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員非芳香環系のラジカルである４～８員ヘテロシクリルが選択肢である。環炭素原子および１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香環系のラジカルである５～６員ヘテロシクリルでもあり得る。上記ヘテロシクリルはまた、上記のヘテロシクリルが１つ以上のシクロアルキル基と縮合し、結合点がシクロアルキル環上にあるか、あるいは上記のヘテロシクリルが１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、結合点がヘテロシクリル環上にある環系を含む。そのような場合、環員数は引き続きヘテロシクリル環系における環員数を表す。１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としてはアジリジニル、オキシラニル、およびチオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としてはアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としてはテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチエニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としてはジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としてはトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としてはピペリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、およびチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としてはピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としてはトリアジナニルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としてはアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ_６アリールと縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では、５，６－ビシクリックヘテロシクリルとも言う）としてはインドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ_６アリールと縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では、６，６－ビシクリックヘテロシクリルとも言う）としてはテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記ヘテロシクリルは、１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。

【0051】

「Ｃ_６－１０アリール」は、６～１０個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する（例えば、環状配列に６または１０個の共有π電子を有する）単環状または多環状（例えば、二環状）４ｎ＋２芳香環系のラジカルを言う。実施形態によっては、上記アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」、例えば、フェニル）。実施形態によっては、上記アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」、例えば、ナフチル、例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチル）。上記アリール基はまた、上記のアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合し、結合点がアリール環上にある環系を含む。その場合、炭素原子数は引き続きアリール環系の炭素原子数を表す。上記アリールは、１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。

【0052】

「５～１０員ヘテロアリール」は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、および硫黄より選択される５～１０員単環状または二環状４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列に６または１０個の共有π電子を有する）のラジカルを言う。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、原子価が許す限り、結合点は炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環系は、１つまたは２つの環に１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリールはまた、上記のヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合し、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。この場合、炭素原子数は引き続きヘテロアリール環系の炭素原子数を表す。実施形態によっては、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員単環状または二環状４ｎ＋２芳香環系のラジカルである５～６員ヘテロアリール基も選択肢である。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としてはピロリル、フリル、およびチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としてはイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としてはトリアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４－オキサジアゾリルなど）、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としてはテトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としてはピリジルが挙げられるが、これに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としてはピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としてはアゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－ビシクリックヘテロアリール基としてはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－ビシクリックヘテロアリール基としてはナフチリジニル、プテリジニル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。上記ヘテロアリールは１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい。

【0053】

あるいは、ヘテロアリール基の具体例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル）、ピラニル、２－フラニル、３－フラニル、２－チエニル、３－チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４－オキサゾリル、１，３，４－オキサゾリル、１，２，５－オキサゾリル）、チアゾリル、チアジアゾリル（１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル）、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。

【0054】

用語「天然アミノ酸」は、タンパク質の基本的な構成単位であって、生物によるタンパク質の後修飾の基礎となるものである。合計２０種類の天然アミノ酸がある。また、これら基本的なアミノ酸に基づいて、生物は、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジンなど、数種の派生アミノ酸を合成することもできる。ホタルでは、Ｄ体のアミノ酸さえも合成することができる。これらのバイオ合成アミノ酸をまとめて「天然アミノ酸」と呼ぶ。天然アミノ酸は一般にＬ体である。最も一般的な２０種類の天然アミノ酸を以下の表に示す。

【表1】

【0055】

本明細書および請求項で用いられる際、「および／または」は、関連する要素の「いずれかまたは両方」を意味する、すなわち、これらの要素は、ある場合には共に存在し、別の場合には別々に存在すると解釈すべきである。「および／または」と共に列挙された複数の要素は、同様に解釈される、すなわち、関連する要素の「１つ以上」と解釈されるべきである。この「および／または」句によって具体的に特定された要素に加えて、これらの具体的に特定された要素に関連しているか否かにかかわらず、場合によっては他の要素が存在してもよい。よって、非限定的な例として、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などのオープンエンドの言語と併用された場合、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、一実施形態ではＡのみ（Ｂ以外の要素を含んでいてもよい）、他の実施形態ではＢのみ（Ａ以外の要素を含んでいてもよい）、さらに他の実施形態ではＡおよびＢの両方（他の要素を含んでいてもよい）に言及することなどができる。

【0056】

本明細書で用いられる略語は、化学、生物学、および製剤の分野における通常の意味を有する。

【0057】

本開示の一般式（Ｉ）の化合物は１つ以上の不斉中心を含み、よって、様々な立体異性体形態、例えば、エナンチオマー形態および／またはジアステレオマー形態で存在してもよい。例えば、本開示の化合物は個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体（シス異性体およびトランス異性体など）であってもよく、あるいはラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、および１種以上の立体異性体に富む混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や、キラル塩の形成および結晶化を含む、当業者にとって既知の方法により混合物から分離することができる。あるいは、代替えの異性体を不斉合成により調製してもよい。

【0058】

本開示はまた、プロドラッグと同等であるが、１つ以上の原子が、自然界で一般的である原子のものとは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換された、同位体で標識された化合物を含む。本開示の化合物に導入してもよい同位体としては、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが挙げられる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本開示の化合物、そのプロドラッグ、および上記化合物またはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩はすべて、本開示の範囲内である。放射性同位体（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃ）を組み込んだものなど、本開示の特定の同位体標識化合物を、組織における薬物および／または基質の分布の測定に用いることができる。^３Ｈであるトリチウム、および^１４Ｃ同位体である炭素－１４も選択肢である。というのは、これらは調製と検出が容易であるからである。さらに、^２Ｈである重水素などのより重い同位体で置換されることで、インビボでの半減期の延長や、投与量要件の低減など、より高い代謝安定性による治療恩恵が得られることがあり、よって、場合によっては選択肢であってもよい。本開示の一般式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または実施例と調製例で開示される手順において、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて非同位体標識試薬を置換することにより調製することができる。

【0059】

「医薬的に利用可能な」または「医薬的に許容可能な」とは、生物学的または他の点で望ましくないものではない材料、すなわち、その材料が、何ら望ましくない生物学的効果を起こすことなく、あるいはその材料を含む組成物の何れかの他の成分と有害なかたちで相互作用することなく、個体に投与できることを意味する。

【0060】

用語「医薬的に許容可能な塩」は、生物を著しく刺激せず、化合物の生物学的活性および特性を保持している塩を言う。

【0061】

用語「医薬的に許容可能な担体」は、生物を著しく刺激せず、投与された化合物の生物学的活性および特性を無効にしない不活性成分を言う。本明細書で用いられる際、「担体」および「賦形剤」は同じ意味を有する。

【0062】

用語「治療有効量」は、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を言う。その結果は、兆候、症状、または疾患の原因の低減および／または緩和、あるいは生物学的系のその他の何らかの望ましい変化であってもよい。例えば、治療での使用のための「治療有効量」は、疾患の臨床的に有意な低減をもたらすための薬効成分として本明細書で開示される化合物を含む組成物の必要量を言う。何れの個々の場合でも、適切な「治療有効量」は通常の実験を用いて一般の当業者によって決定できる。よって、「治療有効量」という表現は、一般に、治療効果を有する活性物質の量を言う。

【0063】

本明細書で用いられる際、用語「治療する」は、用語「防ぐ」および「軽減する」と同義であり、疾患の進行を遅らせる、疾患の進行を防ぐ、かつ／または発症するもしくは発症すると予想される症状の重症度を低減することを意味することが意図される。よって、これらの用語は、存在する疾患の症状を改善する、さらなる症状を防ぐ、根底にある症状の代謝性原因を改善するまたは防ぐ、障害または疾患を阻害する、例えば、障害または疾患の発症を防ぐ、障害または疾患を軽減する、障害または疾患の退行させる、疾患または障害によって生じた状態を軽減する、あるいは疾患または障害の症状を止めることを含む。

【0064】

本明細書で用いられる際、用語「対象」は哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類の例としては、これらに限定されないが、哺乳綱の何れかのメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、および他の類人猿およびサル種、畜牛、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜動物、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられる。非哺乳類の例としては、鳥、魚などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の一実施形態において、上記哺乳類はヒトである。用語「対象」は確認された患者を含むが、この「対象」は、病院、治療所、または研究所に対して何らかの特別な身元（例えば、確認された患者、研究参加者などとして）を有する必要はない。

【0065】

本明細書で採用された専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、限定する意図ではないことが理解されるべきである。さらに、代替の方法、装置、および材料が以下で説明されるが、本明細書で記載されるものと同様あるいは同等の何れの方法、装置、および材料も本発明の実施または試験に用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【0066】

【図1】図１は、人工疑似胃液中での化合物３およびＨＭＳ５５５２の残留率／生成率－インキュベーション時間の比較を示すグラフである。

【0067】

【図2】図２は、人工疑似胃液中の化合物７およびＨＭＳ５５５２の残留率／生成率－インキュベーション時間の比較を示すグラフである。

【0068】

【図3】図３は、人工疑似腸液中の化合物３およびＨＭＳ５５５２の残留率／生成率－インキュベーション時間の比較を示すグラフである。

【0069】

【図4】図４は、人工疑似腸液中の化合物７およびＨＭＳ５５５２の残留率／生成率－インキュベーション時間の比較を示すグラフである。

【0070】

【図5】図５は、Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＨＭＳ５５５２、化合物３、化合物６、および化合物７を比べたＯＧＴＴ血糖時間曲線およびＡＵＣ_{０－１２０ｍｉｎ}を示すグラフである。このグラフでは、媒体対照群と比較して、＊はＰ＜０．０５を意味し、＊＊はＰ＜０．０１を意味する。対応するＨＭＳ５５５２投与群と比較して、＃はＰ＜０．０５を意味し、＃＃はＰ＜０．０１を意味する。

【0071】

【図6】図６は、Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＨＭＳ５５５２、化合物３、化合物６、および化合物７を比べたインスリン量（０分および１５分）を示すグラフである。このグラフでは、媒体対照群と比較して、＊はＰ＜０．０５を意味し、＊＊はＰ＜０．０１を意味する。対応するＨＭＳ５５５２投与群と比較して、＃はＰ＜０．０５を意味し、＃＃はＰ＜０．０１を意味する。

【発明を実施するための形態】

【0072】

一実施形態では、本開示は一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩に関する。

【化2】

【0073】

式中、

【0074】

＊はキラル中心を示し、

【0075】

【0076】

【0077】

【0078】

【0079】

【0080】

Ｒ_６は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択され、

【0081】

【0082】

【0083】

ここで、ｍは１または２であり、

【0084】

【0085】

【0086】

【0087】

Ｌは化学結合、－Ｃ_１－６アルキレン－、－Ｃ_２－６アルケニレン－、または－Ｃ_２－６アルキニレン－より選択される。

【0088】

他の実施形態では、本開示は、以下の構造である上記化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩に関する。

【化3】

【0089】

式中、

【0090】

Ｒ_１はＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８より選択され、

【0091】

Ｒ_２は－Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５より選択されるか、

【0092】

またはＲ_１およびＲ_２は結合して、－ＳｉＲ_ｄＲ_ｅ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ_ｄ－、または－ＣＲ_ｄＲ_ｅ－ＣＲ_ｄＲ_ｅ－を形成し、

【0093】

Ｒ_３は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択され、

【0094】

【0095】

Ｒ_６は独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択され、

【0096】

【0097】

Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、またはＣ_１－６ハロアルキルより選択されるか、あるいはＲ_ｄおよびＲ_ｅはＣ原子とともに＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ_３－７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルを形成する。

【0098】

他の実施形態では、本開示は上記化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩に関し、ここで、

【0099】

Ｒ_１はＨ、－ＣＯＭｅ、または－ＣＯＯＥｔより選択され、

【0100】

Ｒ_２は－ＣＯＭｅ、－ＣＯＯＥｔ、または－ＣＯＮＨＭｅより選択されるか、

【0101】

またはＲ_１およびＲ_２は結合して、－ＣＨＭｅ－、－ＳｉＭｅ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_１－２－、または－Ｐ（Ｏ）ＯＥｔ－を形成する。

【0102】

他の実施形態では、本開示は、以下の構造である上記化合物、あるいは同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその医薬的に許容可能な塩に関する。

【化4】

【0103】

式中、

【0104】

Ｒ_３はＣ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールより選択され、１、２、３、４、または５個のＲ基で置換されていてもよく、

【0105】

Ｒは独立してＨ、－Ｌ－ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＮＯ_２、－Ｌ－ＯＲ_ａ、－Ｌ－ＳＲ_ａ、－Ｌ－ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、またはＣ_２－６アルキニルより選択され、

【0106】

ここで、ｍは１または２であり、

【0107】

【0108】

【0109】

Ｌは化学結合、－Ｃ_１－６アルキレン－、－Ｃ_２－６アルケニレン－、または－Ｃ_２－６アルキニレン－より選択される。

【0110】

他の実施形態では、本開示は、上記の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩に関し、ここで、

【0111】

Ｒ_３はＣ_６－１０アリールまたは５～６員ヘテロアリールより選択され、１、２、３、４、または５個のＲ基で置換されていてもよく、

【0112】

Ｒは独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＨ、－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、またはＣ_２－６アルキニルより選択され、

【0113】

ここで、ｍは１または２である。

【0114】

【0115】

【0116】

Ｒは独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＨ、または－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＨ_２より選択され、

【0117】

ここで、ｍは１または２である。

【0118】

【0119】

Ｒ_３はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルより選択され、１、２、または３個のＲ基で置換されていてもよく、

【0120】

Ｒは独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＳＨ、または－ＮＨ_２より選択される。

【0121】

【化5】

【0122】

式中、

【0123】

Ｒ_９はＨ、－Ｌ－ハロゲン、－Ｌ－ＣＮ、－Ｌ－ＮＯ_２、－Ｌ－ＯＲ_ａ、－Ｌ－ＳＲ_ａ、－Ｌ－ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ_ａ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または天然アミノ酸の側鎖より選択され、

【0124】

ここで、ｍは１または２であり、

【0125】

【0126】

【0127】

Ｌは化学結合、－Ｃ_１－６アルキレン－、－Ｃ_２－６アルケニレン－、または－Ｃ_２－６アルキニレン－より選択される。

【0128】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ_９がＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または天然アミノ酸の側鎖より選択される上記化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩に関する。

【0129】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ_９が天然アミノ酸のグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、リジン、グルタミン、メチオニン、セリン、トレオニン、システイン、プロリン、ヒスチジン、およびアルギニンの側鎖より選択される上記化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩に関する。

【0130】

他の実施形態では、本開示は、Ｒ_９がアラニン側鎖（Ｍｅ）またはバリン側鎖（ｉＰｒ）である上記化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩に関する。

【0131】

上記の特定の実施形態の何れかまたはそれらの何れかの組み合わせにおける何れの技術的解決策も、他の特定の実施形態またはそれらの何れかの組み合わせにおける何れの技術的解決策と組み合わせてもよい。本開示は、紙面の限界のため、ひとつひとつ列挙してはいないが、これら技術的解決策のすべての組み合わせを含むことを意図する。

【0132】

他の実施形態では、本開示は上記化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩に関し、ここで、その代表的な化合物は、

【化6】

【0133】

またはその医薬的に許容可能な塩より選択される。

【0134】

合剤および／または医薬組成物
本開示の化合物は、単独または他の治療薬と組み合わせて用いて、様々な状態または疾患を治療してもよい。本開示の化合物および他の治療薬は同時（同じ投与形態または別々の投与形態で）または順次投与されてもよい。

【0135】

一実施形態では、本開示の薬物と組み合わせる他の治療薬は血糖降下剤である。

【0136】

他の実施形態では、本開示の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、および任意で１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。

【0137】

疾患の治療および／または予防のための使用
本開示のさらなる実施形態は、薬剤の製造における一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物の使用に関する。特に、

【0138】

本開示の特定の実施形態は、以下の疾患および医学的状態、特にＩ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満、高血圧症、インスリン抵抗性、および代謝症候群より選択される１種以上の疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造における本開示の一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物の使用に関する。

【0139】

本開示のさらなる実施形態は、糖尿病を治癒させ、糖尿病の寛解または退行を誘導するための薬剤の製造における本開示の一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物の使用に関する。

【0140】

疾患を治療および／または予防する方法
本開示のさらなる実施形態は、Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満、高血圧症、インスリン抵抗性、および代謝症候群より選択される１種以上の疾患を治療および／または予防する方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩を対象に投与すること、あるいは治療有効量の合剤または医薬組成物を上記対象に投与することを含む方法に関する。

【0141】

本開示の真性糖尿病および関連する疾患を治療および／または予防する方法は、以下を含む。

【0142】

・Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、高血圧症、過体重、肥満、インスリン抵抗性、および代謝症候群からなる群より選択される代謝障害を予防する、その進行を遅くする、遅延させる、または治療すること；あるいは

【0143】

・糖尿病を治癒させ、糖尿病の寛解または退行を誘発すること；あるいは

【0144】

・血糖コントロールを向上させ、かつ／または空腹時血糖値、食後血糖値、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減させること；あるいは

【0145】

・耐糖能異常、インスリン抵抗性、および／または代謝症候群からＩＩ型真性糖尿病への進行を予防する、遅くする、遅延させる、または逆進させること；あるいは

【0146】

・真性糖尿病の合併症、例えば、白内障ならびに微小血管および大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、学習および記憶機能障害、神経変性または認知障害、心臓または脳血管疾患、組織局所貧血、糖尿病足または潰瘍、動脈硬化、高血圧症、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、および血管再狭窄からなる群より選択される状態または障害を予防する、その進行を遅くする、遅延させる、または治療すること；あるいは

【0147】

・体重および／または体脂肪を低減するか、体重および／または体脂肪の増加を防ぐか、または体重および／または体脂肪の低減を容易にすること；あるいは

【0148】

・膵臓β細胞の変性、および／または膵臓β細胞の機能低下を予防する、遅くする、遅延させる、または治療し、かつ／または膵臓β細胞の機能を向上および／または回復または保護し、かつ／または膵臓インスリン分泌の機能を回復すること；あるいは

【0149】

・肝または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患または状態を予防する、遅くする、遅延させる、または治療すること；あるいは

【0150】

・インスリン感度を維持および／または向上させ、かつ／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療または予防すること；あるいは

【0151】

・移植術後新規糖尿病（ＮＯＤＡＴ）および／または移植後代謝症候群（ＰＴＭＳ）を予防する、その進行を遅くする、遅延させる、または治療すること；あるいは

【0152】

・微小血管および大血管疾患および事象、移植片拒絶、感染、および死亡を含む、ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳ関連合併症を予防、遅延、または低減すること；あるいは

【0153】

・高尿酸血症および高尿酸血症に関連する状態を治療すること。

【0154】

本開示の別の実施形態では、上記疾患は、Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満、高血圧症、インスリン抵抗性、および代謝症候群を含む。

【0155】

他の実施形態によれば、本開示はまた、治療を必要とする対象に治療有効量の本開示の一般式（Ｉ）の化合物または医薬組成物を経口投与することによりＩＩ型真性糖尿病を治療する方法を提供する。一実施形態では、上記治療を必要とする対象はヒトである。他の実施形態では、上記医薬組成物は錠剤の形態である。

【0156】

他の実施形態によれば、本開示はまた、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその同位体標識生成物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容可能な塩、あるいは治療有効量の医薬組成物による治療と同時または順次に１種以上の他の併用薬物治療を対象に施す方法を提供する。

【0157】

本開示の一般式（Ｉ）の化合物および医薬組成物は１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）投与することができる。

【実施例】

【0158】

本明細書で用いられる材料または試薬は市販されているか、あるいは当該分野で一般に知られている合成方法により調製される。

【0159】

以下の例において、本開示の範囲内の実施形態をさらに説明し例示する。しかしながら、本開示はこれらの例に限定されず、本開示の技術的な基礎になされた如何なる修正および置換も本開示の保護範囲内に含まれる。

【0160】

以下の例では、表１に示す略語の意味が用いられることがある。

【0161】

【表2】

合成スキーム

【化7】

【0162】

塩基および／または任意で縮合剤の存在下、化合物ＨＭＳ５５５２を酸無水物、酸塩化物、クロロギ酸エステル、クロロホルムアミド、塩化スルホニル、酸、アミノ酸、またはスルホン酸などの試薬と反応させ、ＨＭＳ５５５２の１級水酸基を従来のエステル化反応によりエステル化させる。任意で、ＨＭＳ５５５２の２級水酸基を同じ試薬または異なる試薬（酸無水物、塩化アシル、クロロギ酸エステル、クロロホルムアミド、塩化スルホニル、酸、アミノ酸、またはスルホン酸など）とさらに反応させることによりエステル化してもよい。Ｒ_１がＲ_２と同じ場合、試薬の量を増やすことにより、１級水酸基および２級水酸基の両方がエステル化された生成物を一工程反応で得ることができる。
実施例１：化合物１の調製

【化8】

【0163】

合成工程：

【0164】

６ｇ（１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の化合物ＨＭＳ５５５２を２０ｍＬのピリジンに溶解し、１６ｍＬ（１６８ｍｍｏｌ、１３当量）の無水酢酸を滴下した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、順次に飽和クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、６ｇの化合物１（８４．６％の収率、明るい黄色の固体）を得た。

【0165】

【数1】

実施例２：化合物２の調製

【化9】

【0166】

合成工程：

【0167】

５．０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の化合物ＨＭＳ５５５２を酢酸エチルに溶解し、６．８ｇ（８６ｍｍｏｌ、８．０当量）のピリジンおよび４．７ｇ（４３．３ｍｍｏｌ、４．０当量）のクロロギ酸エチルを０℃で加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残部を分取クロマトグラフィーで精製して、４．５ｇの化合物２（６８．６％の収率、白色の粉末）を得た。

【0168】

【数2】

実施例３：化合物３の調製

【化10】

【0169】

合成工程：

【0170】

１．７３ｇ（１４．１ｍｍｏｌ、１．３当量）のニコチン酸をＤＭＦに溶解し、４．１９ｇ（３２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）のジイソプロピルエチルアミンおよび５．３４ｇのＨＡＴＵ（１４．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５．０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の化合物ＨＭＳ５５５２を分割添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残部を分取クロマトグラフィーで精製して、３．３ｇの化合物３（５３．７％の収率、ピンクがかった茶色の固体）を得た。

【0171】

【数3】

実施例４：化合物４の調製

【化11】

【0172】

合成工程：

【0173】

１０．０ｇ（７２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の２－ヒドロキシ安息香酸をＤＭＦに溶解し、１４．８ｇ（２１７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）のイミダゾールおよび２４．０ｇ（１５９．２ｍｍｏｌ、２．２当量）のＴＢＳＣｌをそれぞれ０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、ＭＴＢＥで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、２７ｇのｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾアートを得た（１０１．７％の粗収率）。

【0174】

１２ｇ（３２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾアートをジクロロメタンに溶解し、ＤＭＦを４滴加えた。４．８ｇ（３７．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の塩化オキサリルを０℃で滴下し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、次いで乾燥するまで濃縮して、８．２ｇの塩化２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイルを得た（９２．５％の粗収率）。

【0175】

６．０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の化合物ＨＭＳ５５５２を酢酸エチルに溶解し、４．１ｇ（５１．８ｍｍｏｌ、４．０当量）のピリジンを０℃で加え、次いで５．２７ｇ（１９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の塩化２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイルを滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残部を分取クロマトグラフィーで精製して、５．５ｇの（Ｒ）－３－（３－（（Ｓ）－２－（４－（２－クロロフェノキシ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－メチルペンタンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ヒドロキシプロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾアートを得た（６０．８％の収率）。

【0176】

５．５ｇ（７．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の（Ｒ）－３－（３－（（Ｓ）－２－（４－（２－クロロフェノキシ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－メチルペンタンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ヒドロキシプロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾアートをテトラヒドロフランに溶解し、ＴＢＡＦ（９ｍｍｏｌ、１．１４当量）の１Ｍテトラヒドロフラン溶液９ｍＬを０℃で滴下した。反応物を室温で６時間撹拌した。水を加えて反応物をクエンチし、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残部を逆相分取クロマトグラフィーで精製して、１．０ｇの化合物４（２１．７％の収率、白色の粉末）を得た。

【0177】

【数4】

実施例５：化合物５の調製

【化12】

【0178】

合成工程：

【0179】

６．０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の化合物ＨＭＳ５５５２を４５ｍＬのＴＨＦおよび４５ｍＬのピリジンの混合物に溶解し、－１０℃で２４．２４ｇ（２５９ｍｍｏｌ、２０当量）のＮ－メチルクロロホルムアミドを分割添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残部を分取クロマトグラフィーで精製して、２．５ｇの化合物５（３７．１％の収率、白色の粉末）を得た。

【0180】

【数5】

実施例６：化合物６およびそのクエン酸塩の調製

【化13】

【0181】

合成工程：

【0182】

４ｇ（２１ｍｍｏｌ、１．４当量）の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸をＤＭＦに溶解し、７．８ｇ（６０．３ｍｍｏｌ、４．０当量）のジイソプロピルエチルアミンおよび８．１ｇ（２１．３ｍｍｏｌ、１．４当量）のＨＡＴＵを０℃で加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで７．０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＭＳ５５５２を分割添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残部を分取クロマトグラフィーで精製して、５．３ｇの（Ｒ）－３－（３－（（Ｓ）－２－（４－（２－クロロフェノキシ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－メチルペンタンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ヒドロキシプロピル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオナートを得た（５５．３％の収率）。

【0183】

５．３ｇ（８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の（Ｒ）－３－（３－（（Ｓ）－２－（４－（２－クロロフェノキシ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－メチルペンタンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ヒドロキシプロピル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオナートをジクロロメタンに溶解し、２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を０℃で加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、残部を飽和炭酸ナトリウムでｐＨ８～９に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥するまで濃縮して、４．２ｇの化合物６（９４．１％の収率、白色の粉末）を得た。

【0184】

【数6】

化合物６のクエン酸塩

【0185】

４．２ｇ（７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の化合物６を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、６０４ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ、０．４当量）のクエン酸のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、次いで３０ｍＬの酢酸エチルを濃縮物に加えて、透明な溶液を得た。次いで、６０ｍＬのＭＴＢＥをゆっくり加え、多量の固体を析出させた。この混合物を濾過した。この固体を酢酸エチル／ＭＴＢＥで再結晶させて、ＨＰＬＣにより３．４ｇの化合物６のクエン酸塩を純度９５．０％で得た。

【数7】

実施例７：化合物７およびそのクエン酸塩の調製

【化14】

【0186】

合成工程：

【0187】

３．７ｇ（１７ｍｍｏｌ、１．３当量）の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタン酸をＤＭＦに溶解し、５．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）のジイソプロピルエチルアミンおよび６．４ｇ（１６．８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＨＡＴＵを０℃で加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで６．０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の化合物ＨＭＳ５５５２を分割添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残部を分取クロマトグラフィーにより精製して、３．９ｇの（Ｒ）－３－（３－（（Ｓ）－２－（４－（２－クロロフェノキシ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－メチルペンタンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ヒドロキシプロピル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブチラートを得た（４５．４％の収率）。

【0188】

３．９ｇ（５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の（Ｒ）－３－（３－（（Ｓ）－２－（４－（２－クロロフェノキシ）－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－メチルペンタンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ヒドロキシプロピル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブチラートをジクロロメタンに溶解した。１３ｍＬのトリフルオロ酢酸を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、残部を飽和炭酸ナトリウムでｐＨ８～９に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥するまで濃縮して、２．７ｇの化合物７（８１．６％の収率、白色の粉末）を得た。

【0189】

【数8】

【0190】

化合物７のクエン酸塩
２．３ｇ（４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の化合物７を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、３１４ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ、０．４当量）のクエン酸のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。この濃縮物に２０ｍＬの酢酸エチルを加えて、透明な溶液を得た。次いで、４０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルをゆっくり加え、生成物を析出させた。析出物を濾過し、乾燥させて、ＨＰＬＣにより２．１ｇの化合物７のクエン酸塩を純度９４．８％で得た。

【数9】

実施例８：化合物８の調製

【化15】

【0191】

６．０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の化合物ＨＭＳ５５５２をジクロロメタンに溶解し、４９３ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ、０．２２当量）のｐ－トルエンスルホン酸を０℃で加えた。次いで、４．６ｇ（３８．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトアルデヒドジエチルアセタールを滴下した。反応混合物を室温で９６時間撹拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、分取クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、４．０ｇの化合物８（６３．１％の収率、白色の粉末）を得た。

【0192】

【数10】

【0193】

実施例９：疑似胃液（ＳＧＦ）中での化合物の安定性試験
疑似胃液（ＳＧＦ）の調製：０．０４ｇのＮａＣｌおよび０．０６４ｇのペプシンを０．１４ｍＬのＨＣｌに溶解し、十分なＨ_２Ｏを加えて、最終体積を２０ｍＬにした。試験溶液のｐＨは約１．２０±０．０５であった。

【0194】

試験化合物作業液の調製：５μＬの３０ｍＭの試験化合物保存溶液を７４５μＬのＤＭＳＯに入れて、２００μＭの試験化合物作業液を得た。
１）２μＬの２００μＭの試験化合物作業液を９６深型ウェルプレートのＴ０、Ｔ６０、Ｔ１２０、Ｔ３６０、およびＴ１４４０の対応するウェルに入れた（同じものを２つ調製、ｎ＝２）。
２）１９８μＬのＳＧＦ溶液を、Ｔ０を除く上記の対応するウェルに移して、それぞれの時点（６０、１２０、３６０、および１４４０分）での最終試験化合物濃度を２μＭとした。インキュベーション混合物中のＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
３）指定の時間の間、３７℃、６００ｒｐｍで試料をインキュベートした。
４）インキュベーション時間の終わりに、対応する時点（６０、１２０、３６０、および１４４０分）の試料を取り出し、すぐに、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内標準物質）を含む４００μＬの冷アセトニトリルと完全に混合した。
５）２００μＬの上澄みを取り出し、再度、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内標準物質）を含む４００μＬの冷アセトニトリルと完全に混合した。
６）Ｔ０試料の調製：２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内標準物質）を含む４００μＬの冷アセトニトリルを加えた後、１９８μＬのＳＧＦ溶液を対応するウェルに移し、完全に混合した。次いで、２００μＬの上澄みをピペットで取り、再度、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内標準物質）を含む４００μＬの冷アセトニトリルと完全に混合した。
７）すべての試料を４℃、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。
８）６０μＬの上澄みをピペットで取り、１８０μＬの超純水と混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のためにこの混合物を完全に混合した。

【0195】

試験化合物および変換された化合物ＨＭＳ５５５２の濃度を測定し、インキュベーション時間に対する残留率／生成率をプロットして、疑似胃液（ＳＧＦ）中の試験化合物の安定性を評価した。

【0196】

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの条件：

【0197】

ＬＣ：島津ＬＣ３０－ＡＤ

【0198】

ＭＳ：ＱＴＲＡＰ６５００＋

【0199】

オートサンプラー：ＣＴＣＰＡＬ

【0200】

移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液

【0201】

カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＰｒｏｔｅｉｎＢＥＨＣ４３００Å ２．１＊５０ｍｍＰａｒｔＮｏ．１８６００４４９５

【0202】

総流量：６００μＬ／分

【0203】

走査型：多重反応モニタリング（ＭＲＭ）

【0204】

結果を表２、図１、および図２に示す。

【0205】

【表3】

【0206】

表２、図１、および図２の結果から、化合物３および化合物７はＳＧＦ中で２４時間安定であり、何れもほんのわずかだけ親薬物ＨＭＳ５５５２へと分解されたことが示された。

【0207】

実施例１０：疑似腸液（ＳＩＦ）中の化合物の安定性試験
疑似腸液（ＳＩＦ）の調製：０．１３６ｇのＫＨ_２ＰＯ_４および０．２ｇのパンクレアチンを水で溶解し、最終体積２０ｍＬにした。試験溶液のｐＨは約６．８０±０．０５であった。

【0208】

試験化合物作業液の調製：１０μＬの１０ｍＭの試験化合物保存溶液を４９０μＬのＤＭＳＯに入れて、２００μＭの試験化合物作業液を得た。
１）２μＬの２００μＭの作業液を９６深型ウェルプレートのＴ０、Ｔ６０、Ｔ１２０、Ｔ３６０、およびＴ１４４０の対応するウェルに入れた（同じものを２つ調製、ｎ＝２）。
２）１９８μＬのＳＩＦ溶液を、Ｔ０を除く上記の対応するウェルに移して、それぞれの時点（６０、１２０、３６０、および１４４０分）での最終試験化合物濃度を２μＭとした。インキュベーション混合物中のＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
３）指定の時間の間、３７℃、６００ｒｐｍで試料をインキュベートした。
４）インキュベーション時間の終わりに、対応する時点（６０、１２０、３６０、および１４４０分）の試料を取り出し、すぐに、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内標準物質）を含む４００μＬの冷アセトニトリルと完全に混合した。
５）２００μＬの上澄みを取り出し、再度、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内標準物質）を含む４００μＬの冷アセトニトリルと完全に混合した。
６）Ｔ０試料の調製：２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内標準物質）を含む４００μＬの冷アセトニトリルを加えた後、１９８μＬのＳＩＦ溶液を対応するウェルに移し、完全に混合した。次いで、２００μＬの上澄みをピペットで取り、再度、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内標準物質）を含む４００μＬの冷アセトニトリルと完全に混合した。
７）すべての試料を４℃、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。
８）６０μＬの上澄みをピペットで取り、１８０μＬの超純水と混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のためにこの混合物を完全に混合した。

【0209】

試験化合物および変換された化合物ＨＭＳ５５５２の濃度を測定し、インキュベーション時間に対する残留率／生成率をプロットして、疑似腸液（ＳＩＦ）中の試験化合物の安定性を評価した。

【0210】

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの条件：

【0211】

ＬＣ：島津ＬＣ３０－ＡＤ

【0212】

ＭＳ：ＡＰＩ４０００

【0213】

オートサンプラー：ＣＴＣＰＡＬ

【0214】

移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液

【0215】

カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ２．１×５０ｍｍＰａｒｔＮｏ．１８６００２３５０

【0216】

走査型：多重反応モニタリング（ＭＲＭ）

【0217】

結果を表３、図３、および図４に示す。

【0218】

【表4】

【0219】

表３、図３、および図４の結果から、化合物３および化合物７はＳＩＦ中で広く分解され、大部分がＨＭＳ５５５２に変換されたことが示された。

【0220】

実施例１１：ヒト腸Ｓ９内での化合物の疑似代謝性試験
リン酸緩衝液（ＰＢ）の調製：７３．２１ｇのＫ_２ＨＰＯ_４・３Ｈ_２Ｏ（ＡＲ等級）および１０．７８ｇのＫＨ_２ＰＯ_４（ＡＲ等級）を超純水に溶解して、最終体積を４０００ｍＬ、最終濃度を１００ｍＭとした。Ｈ_３ＰＯ_４／ＫＯＨにて最終試験溶液のｐＨをｐＨ７．４０±０．１０に調整した。

【0221】

試験化合物作業液の調製：５μＬの試験化合物保存溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を９９５μＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）で希釈して、試験化合物作業液（中間体溶液濃度：５０μＭ、９９％のＡＣＮ）を得た。

【0222】

試験の主要材料を表４に示し、ヒト腸Ｓ９（ＨＩＳ９）溶液の調製成分のパラメータを表５に示す。

【0223】

【表5】

【0224】

【表6】

【0225】

Ａｐｒｉｃｏｔ自動化ワークステーションを用いて、５０μＬ／ウェルのＨＩＳ９溶液をすべての反応プレートの対応するウェル（ブランク、Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１５、Ｔ３０、Ｔ４５、Ｔ６０）に加えた。

【0226】

Ａｐｒｉｃｏｔ自動化ワークステーションを用いて、２μＬ／ウェルの試験化合物作業液を、ブランクを除くすべての９６ウェル反応プレートの対応するウェル（Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１５、Ｔ３０、Ｔ４５、Ｔ６０）に加えた。

【0227】

Ａｐｒｉｃｏｔ自動化ワークステーションを用いて、４８μＬ／ウェルのＰＢをすべての反応プレートの対応するウェル（ブランク、Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１５、Ｔ３０、Ｔ４５、Ｔ６０）に加えて、反応を開始した。

【0228】

反応プレートを３７℃でインキュベートし、タイマーを始動した。Ａｐｒｉｃｏｔ自動化ワークステーションを用いて、３００μＬ／ウェルの停止溶液（２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内標準物質）を含む冷アセトニトリル）を各反応プレートの対応するウェルにそれぞれ適切な終了時間に加えて、反応を停止させた。

【0229】

各プレートを密封し、１０分間振とうした。振とう後、各プレートを４℃、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。遠心分離の後、１００μＬの上澄みを各反応プレートからそれぞれ対応するバイオ分析プレートに移し、３００μＬの超純水とよく混合した。

【0230】

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために各バイオ分析プレートを密封して、試験化合物および変換された化合物ＨＭＳ５５５２の濃度を得て、ヒト腸Ｓ９中の試験化合物の代謝変換を評価した。

【0231】

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの条件：

【0232】

ＬＣ：島津ＬＣ３０－ＡＤ

【0233】

ＭＳ：ＡＰＩ４０００

【0234】

オートサンプラー：ＣＴＣＰＡＬ

【0235】

移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液

【0236】

カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ２．１×５０ｍｍＰａｒｔＮｏ．１８６００２３５０

【0237】

結果を表６に示す。

【0238】

【表7】

【0239】

表６のヒト腸Ｓ９のシミュレーション結果から、化合物３および化合物７はヒト腸Ｓ９中でよく代謝され、これらのほとんどすべては６０分以内に親薬物ＨＭＳ５５５２へと変換されたことが示された。化合物３は５分以内で親薬物ＨＭＳ５５５２へと完全に代謝され変換された。

【0240】

実施例１２：Ｃａｃｏ－２細胞を用いて化合物３の透過性を二方向に評価する試験
Ｃａｃｏ－２細胞培養：Ｃａｃｏ－２細胞（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より購入）を、１×１０^５細胞／ｃｍ^２の濃度で９６ウェル培養プレートのポリエチレンフィルム（ＰＥＴ）上に播種した。細胞がコンフルエントになるまで培養培地を４日ごとに交換して、２１日目または２８日目に細胞単層を形成した。

【0241】

輸送試験：試験に用いた輸送緩衝液は、１０ｍＭの２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含むｐＨ７．４０±０．０５のハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）であった。インビトロの透過性研究をモデル透過成分としてナドロール、メトプロロール、およびジゴキシンを用いて行った。試験化合物３をそれぞれ２．００、１０．０、および３０．０μＭ（ｎ＝２）の試験濃度で二方向に評価した。ジゴキシンを試験濃度１０．０μＭ（ｎ＝２）で二方向に評価した。ナドロールおよびメトプロロールを試験濃度２．００μＭ（ｎ＝２）で一方向に評価した。インキュベーション系中のＤＭＳＯの最終濃度を＜１％に調整した。

【0242】

具体的な工程：
１）振とうせずにプレートを３７±１℃のＣＯ_２インキュベーターにて５％ＣＯ_２を用いて飽和湿度で２時間インキュベートした。
２）インキュベーションの終わりに、すべての試料を、内標準物質を含むアセトニトリルと混合し、３２００ｇで１０分間遠心分離した。
３）化合物３の１０．０μＭのおよび３０．０μＭの群について、Ｔ０試料および供与側試料をブランク試料の上澄みで１０倍に希釈した。
４）ナドロールおよびメトプロロールについて、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために２００μＬの上澄みを６００ｕＬの超純水で希釈した。
５）ジゴキシンおよび試験化合物について、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために２００μＬの上澄みを２００ｕＬの超純水で希釈した。
６）初期溶液、供与側溶液、および受容側溶液中の化合物３、親薬物ＨＭＳ５５５２、および対照化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより内標準物質に対する試験した物質のピーク面積比によって定量的に求めた。

【0243】

化合物の透過性試験の結果を表７に示す。

【0244】

【表8】

【0245】

表７の結果から、ＡからＢへの化合物３の透過性は低く、ＢからＡへの透過性は高いことが示された。これにより、化合物３が排出輸送体の基質である可能性が高いことが示唆された。

【0246】

実施例１３：薬物動態研究
１８匹のオスＳＤラットを体重で３つの群（ＨＭＳ５５５２群、化合物３群、および化合物７群）に分けた。各群を２つの下位群（静脈内ボーラス群（ＩＶ）および経管栄養群（ＰＯ））に分けた。静脈内ボーラス群（ＩＶ）に１０ｍｇ／ｋｇのＨＭＳ５５５２、１０ｍｇ／ｋｇの化合物３、または１０ｍｇ／ｋｇの化合物７を単回の静脈内ボーラス注入により投与した。経管栄養群（ＰＯ）に３０ｍｇ／ｋｇのＨＭＳ５５５２、３０ｍｇ／ｋｇの化合物３、または３０ｍｇ／ｋｇの化合物７を単回の経管栄養により投与した。

【0247】

頸静脈穿刺により全血試料（時点あたり約０．２ｍＬ）を投与前（０）、投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、および２４時間後に採取した。すぐにすべての血液試料を、４μＬの０．５ＭＥＤＴＡ－Ｋ_２および１０μＬのカクテル安定剤を含む予め冷却した市販のラベル付き微小遠心管に移した。遠心分離まで（３０分以内で）試料を湿らせた氷の上に置いた。次いで、血液試料を約４℃、３２００×ｇで１０分間遠心分離することにより、血漿試料を作製した。上澄みの血漿をピペットで取り、次いでドライアイスで急速に冷凍し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで－６０℃以下の温度で保持した。

【0248】

以下の表８に従ってカクテル安定剤を作製した。

【0249】

【表9】

【0250】

ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^ＴＭソフトウェアプログラム（バージョン６．３）を用いて血漿濃度のノンコンパートメント薬物動態解析を行った。ＰＫパラメータを得るのに線形／対数台形公式を適用した。結果を表９に示す。

【0251】

【表10】

【0252】

＊：Ｔ_ｍａｘは中央値［Ｍｉｎ、Ｍａｘ］である。
＊＊：モルベースで変換（ＨＭＳ５５５２、化合物３、および化合物７のＭＷはそれぞれ、４６２．９３、５６８．０３、および５６２．０６である）。

【0253】

表９の結果から、化合物３および化合物７は静脈内注射によりラットにおいて非常に素早く代謝されることが示された。経口投与した場合、化合物３および化合物７の曝露量（Ｃｍａｘ、Ｃｍａｘ比、ＡＵＣ、ＡＵＣ比）は親薬物ＨＭＳ５５５２と同等であった。上記の研究から、化合物３および化合物７は消化管および腸細胞でＨＭＳ５５５２へと代謝され、このＨＭＳ５５５２が吸収されて循環系に入ることが示された。

【0254】

実施例１４：薬力学的研究
Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＨＭＳ５５５２、化合物３、化合物６、および化合物７の血糖降下効果を研究するため。

【0255】

方法

【0256】

１０４匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを体重によりランダムに１３群に分け、１群あたり８匹のマウスとした。第１群に対照群として媒体溶媒（５ｍＬ／ｋｇ、ＰＯ）を投与し、他の群に対応する濃度の試験化合物（５ｍＬ／ｋｇ、ＰＯ）を投与した。化合物３、化合物６、および化合物７治療群の低、中、高投与量は５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、および４０ｍｇ／ｋｇのＨＭＳ５５５２群と等価（等モル）である。経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を試験化合物の投与の１時間後に行った。血糖（ＢＧ）を－６０分（投与前）、０分（グルコース前）、グルコース治療の１５分後、３０分後、６０分後、および１２０分後に測定した。尾静脈から血液試料（４０μｌ）を０分（グルコース前）および１５分（グルコース後）に採取して、インスリン検出用の血漿を分離した。

【0257】

データ処理および解析

【0258】

すべてのデータをＥｘｃｅｌスプレッドシートに移した。血糖をｍｇ／ｄＬで表した。すべての値を平均値±ＳＥＭとして表した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ８を用いて、各群の間の差異の有意性を一元配置分散分析または二元配置分散分析、次いでダネットの多重比較検定またはテューキーの多重比較検定により評価した。ｐ値が０．０５未満であると、統計的に有意であると見なす。

【0259】

結果

【0260】

体重（ＢＷ）：実験中、すべての群のＢＷ値は同様であり、各群の間で有意な差は見られなかった。

【0261】

ＯＧＴＴの結果を図５に示す。図５から、－６０分（投与前）でのすべての群のＢＧ値が同様であり、各群の間で有意な差は見られなかったことが示された。

【0262】

ＨＭＳ５５５２、化合物３、化合物６、および化合物７による治療の後、０分（グルコース前）でのすべての治療群のＢＧ値は媒体対照群よりも全体的に低く、用量反応関係が見られた。

【0263】

グルコース治療の後、各群のＢＧ値は有意に増加した。ＨＭＳ５５５２－４０ｍｇ／ｋｇ群のＢＧ値は、３０分、６０分、および１２０分で媒体対照群よりも有意に低かった。化合物３－４９．１ｍｇ／ｋｇ群のＢＧ値は、１５分、３０分、６０分、および１２０分で媒体対照群よりも有意に低く、３０分、６０分、および１２０分でＨＭＳ５５５２－４０ｍｇ／ｋｇ群よりも有意に低かった。化合物６－４６．１ｍｇ／ｋｇ群、化合物７－４８．６ｍｇ／ｋｇ群のＢＧ値は、１５分、３０分、６０分、および１２０分でＨＭＳ５５５２－４０ｍｇ／ｋｇ群よりも有意に低かった。

【0264】

ＨＭＳ５５５２、化合物３、化合物６、および化合物７のすべての低、中、高投与量群のＡＵＣ_{０－１２０ｍｉｎ}は、媒体対照群よりも有意に低く、用量反応関係が見られた。中および高投与量での化合物３、化合物６、および化合物７治療群のＡＵＣ_{０－１２０ｍｉｎ}は、ＨＭＳ５５５２の対応する群よりも有意に低かった（Ｐ＜０．０１）。

【0265】

ＯＧＴＴの結果から、すべての試験化合物はマウスにおいて良好な血糖降下効果を示したことが分かる。

【0266】

インスリン試験の結果を図６に示す。図６は、媒体対照群のインスリン量が０分で０．１３±０．０２（μｇ／Ｌ）、１５分で０．５０±０．０５（μｇ／Ｌ）であったことを示している。ＨＭ５Ｓ５５２群のインスリン量は、０分および１５分で媒体対照群よりもわずかに高いが、有意な差はなかった。化合物３－４９．１ｍｇ／ｋｇ群、化合物６－４６．１ｍｇ／ｋｇ群、および化合物７－４８．６ｍｇ／ｋｇ群のインスリン量は、０分で媒体対照群およびＨＭＳ５５５２－４０ｍｇ／ｋｇ群よりも有意に高かった。化合物３－１８．４ｍｇ／ｋｇ群、化合物３－４９．１ｍｇ／ｋｇ群、化合物６－４６．１ｍｇ／ｋｇ群、化合物７－１８．２ｍｇ／ｋｇ群、および化合物７－４８．６ｍｇ／ｋｇ群のインスリン量は、１５分で媒体対照群よりも有意に高かった。化合物３－１８．４ｍｇ／ｋｇ群、化合物６－４６．１ｍｇ／ｋｇ群、および化合物７－４８．６ｍｇ／ｋｇ群のインスリン量は、１５分でＨＭＳ５５５２の対応する群よりも有意に高かった。

【0267】

この研究から、本発明の試験化合物はすべて、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて良好な血糖降下効果を有することが示された。化合物３、化合物６、および化合物７では、ＨＭＳ５５５２に比べてインスリン分泌の増加、およびより大きな血糖降下効果が得られる。

【0268】

上記は、具体的な代替の実施形態に関して本開示のさらに詳細な記載であり、本開示の具体的な実施形態は上記記載に限定されない。当業者であれば、本発明の概念から逸脱することなく、いくつかの単純な演繹または置換を行うことができるが、これらは本発明の保護範囲内であると見なすべきである。

【図1】