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特表2024-533565３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ヘテロアリールピロリジン誘導体及び医薬としてのその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-12
(54)【発明の名称】３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ヘテロアリールピロリジン誘導体及び医薬としてのその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 403/14 20060101AFI20240905BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20240905BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20240905BHJP
A61K 31/433 20060101ALI20240905BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240905BHJP
【ＦＩ】
C07D403/14 CSP
C07D417/14
A61K31/497
A61K31/433
A61P25/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024516833
(86)(22)【出願日】2022-09-09
(85)【翻訳文提出日】2024-05-14
(86)【国際出願番号】 EP2022075107
(87)【国際公開番号】W WO2023041432
(87)【国際公開日】2023-03-23
(31)【優先権主張番号】63/243,776
(32)【優先日】2021-09-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(71)【出願人】
【識別番号】524099533
【氏名又は名称】アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】ゲルラッハ カイ
(72)【発明者】
【氏名】ベルタ ダニエラ ガヴィーナ
(72)【発明者】
【氏名】フェッラーラ マルコ
(72)【発明者】
【氏名】グッチェ キルステン
(72)【発明者】
【氏名】ミュラー－ヴィエイラ ウルズラ
(72)【発明者】
【氏名】ホブソン スコット
(72)【発明者】
【氏名】ルンゲ フランク
(72)【発明者】
【氏名】センプル グレイム
(72)【発明者】
【氏名】ヴィントニャック ヴィクトル
(72)【発明者】
【氏名】ション イフェン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC48
4C086BC85
4C086GA07
4C086GA10
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、中枢神経系疾患及びその他の疾患の治療に有用な、ＧＰＲ５２のアゴニストである一般式（Ｉ）の（３）－フェノキシアゼチジン－（１）－イル－ヘテロアリールピロリジン誘導体に関する。また、本発明は、医薬として使用するための一般式（Ｉ）の（３）－フェノキシアゼチジン－（１）－イル－ヘテロアリールピロリジン誘導体、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物及び医薬組成物の調製方法、並びに本発明による化合物の製造方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。【化1】
（式中、
Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｓ－からなる群Ａaから選択され；
Ｂは、
【化2】
Ｒ1は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ1aから選択され；
Ｒ2は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ2aから選択され；
Ｒ3は、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｆ2ＨＣＯ－、Ｆ3ＣＯ－、Ｆ2ＨＣ－及びＦ3Ｃ－からなる群Ｒ3aから選択され；
Ｒ4は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ4aから選択され；
Ｒ5は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ5aから選択され；
Ｒ6は、Ｈ－、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－及びＣ1-3－アルキルスルホニルからなる群Ｒ6aから選択され；
ここで、前記Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基は、アセチル、エタンカルボニル、プロパンカルボニル、イソプロパンカルボニル、及びシクロプロパンカルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ1-3－アルキルスルホニル－基は、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、及びシクロプロパンスルホニルからなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基及びＣ1-3－アルキルスルホニル－基は、フッ素及び重水素からなる群から独立して選択される１～５つの置換基で置換されていてもよい）
【請求項2】
Ａが－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群Ａbから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ａが－Ｓ－からなる群Ａcから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｂが【化3】
【請求項5】
Ｒ3がＦ－、Ｃｌ－、及びＦ2ＨＣ－からなる群Ｒ3bから選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ3がＦ－からなる群Ｒ3cから選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ6がＣ1-3－アルキルカルボニル－からなる群Ｒ6bから選択され、ここで、前記Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基がアセチル、エタンカルボニル、プロパンカルボニル、イソプロパンカルボニル、及びシクロプロパンカルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基が、１、２又は３つの重水素で置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項8】
【表1】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項10】
請求項１～８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される補助剤、希釈剤及び／又は担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項11】
医薬として使用するための請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
統合失調症；統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群及び自閉症スペクトラム障害に伴う陽性症状；統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群並びに自閉症スペクトラム障害に伴う陽性症状を治療するための抗精神病薬の増強；統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群及び自閉症スペクトラム障害に伴う陰性症状；統合失調症（ＣＩＡＳ）、統合失調感情障害、統合失調症様障害、統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群及び自閉症スペクトラム障害に伴う認知障害；治療抵抗性統合失調症；統合失調感情障害；統合失調症様障害；統合失調症型障害；医薬品誘発性精神障害；双極性障害Ｉ及び双極性障害ＩＩ；減弱精神病症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症に伴う神経精神医学的症状；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；強迫性障害（ＯＣＤ）；衝動制御障害；ギャンブル障害；トゥレット症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症及び前頭側頭型認知症に伴う認知欠損；うつ病；注意欠陥多動性障害；大うつ病性障害；薬物嗜癖；不安；双極性障害における躁病；急性躁病；激越；離隔；視床下部障害；プロラクチン関連障害、高プロラクチン血症；前頭葉機能低下に伴う症状及び薬物乱用に伴う前頭葉機能低下；並びに運動過多症状からなる群から選択される障害の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項13】
化合物が、少なくとも１種の抗精神病薬での治療に加えて投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、中枢神経系疾患及びその他の疾患の治療に有用な、ＧＰＲ５２のアゴニストである一般式（Ｉ）の３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ヘテロアリールピロリジン誘導体に関する。
また、本発明は、医薬として使用するための一般式（Ｉ）の３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ヘテロアリールピロリジン誘導体、一般式（Ｉ）の３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ヘテロアリールピロリジン誘導体を含む医薬組成物及び医薬組成物の調製方法、並びに本発明による化合物の製造方法に関する。
また、本発明は、医薬として使用するための一般式（Ｉ）の３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ヘテロアリールピロリジン誘導体、一般式（Ｉ）の３－フェノキシアゼチジン－１－イル－ヘテロアリールピロリジン誘導体を含む医薬組成物及び医薬組成物の調製方法、並びに本発明による化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒトＧＰＲ５２は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。ヒトの中枢神経系（ＣＮＳ）内での最も高い発現レベルは、線条体で見られる（ＷＯ２０１６／１７６５７１）。それより低いが、顕著な発現レベルは、皮質など、ＣＮＳのその他の多くの構造で見られる。ＧＰＲ５２は、ヒト及び齧歯類の線条体においてほぼ排他的にＤ２受容体と共局在し、ヒト及び齧歯類の皮質においてほぼ排他的にＤ１受容体と共局在する（ＷＯ２０１６／１７６５７１）。
Ｄ１受容体は、一般的にＧｓ共役型であるため、セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰの産生及びＰＫＡの活性を刺激する。それとは対照的に、Ｄ２受容体は、一般的にＧｉ共役型であるため、ｃＡＭＰの産生を負に制御し、ＰＫＡの活性を低下させることになる。
ＧＰＲ５２は皮質においてＤ１受容体と共局在し、ＧＰＲ５２及びＤ１受容体は両方ともＧｓ共役型であるため、ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ１アゴニストに類似しており、したがって、皮質機能及び前頭葉機能低下に影響を及ぼすはずである。いくつかの化合物は、皮質においてＤ１アゴニストとして機能することが知られており、皮質機能を向上させ、前頭葉機能低下を回復させる。
Ｄ１受容体は、一般的にＧｓ共役型であるため、セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰの産生及びＰＫＡの活性を刺激する。それとは対照的に、Ｄ２受容体は、一般的にＧｉ共役型であるため、ｃＡＭＰの産生を負に制御し、ＰＫＡの活性を低下させることになる。
ＧＰＲ５２は皮質においてＤ１受容体と共局在し、ＧＰＲ５２及びＤ１受容体は両方ともＧｓ共役型であるため、ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ１アゴニストに類似しており、したがって、皮質機能及び前頭葉機能低下に影響を及ぼすはずである。いくつかの化合物は、皮質においてＤ１アゴニストとして機能することが知られており、皮質機能を向上させ、前頭葉機能低下を回復させる。
【0003】
既存の抗精神病薬の有効性は、線条体の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）に対するＤ２アンタゴニスト活性によって媒介されると報告されている。しかしながら、Ｄ２アンタゴニストは、運動症状や高プロラクチン血症などの副作用を生じる。ＧＰＲ５２は線条体においてほぼ排他的にＤ２受容体と共局在し、ＧＰＲ５２はＧｓ共役型であり、Ｄ２はＧｉ共役型であるため、ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ２アンタゴニストに類似しており、したがって、抗精神病の有効性を示すはずである。また、Ｄ２アンタゴニストに伴う副作用の多くは、Ｄ２受容体によって媒介されるため、ＧＰＲ５２アゴニストは、既存のＤ２アンタゴニストに伴う副作用を回避しうる。
発現パターン、共局在、細胞内シグナル伝達、及び機能的特性に基づいて、ＧＰＲ５２は、以下に述べる障害など、いくつかの神経学的障害及び精神医学的障害の治療に関連する脳機能の重要な調節因子であることが示唆される。
発現パターン、共局在、細胞内シグナル伝達、及び機能的特性に基づいて、ＧＰＲ５２は、以下に述べる障害など、いくつかの神経学的障害及び精神医学的障害の治療に関連する脳機能の重要な調節因子であることが示唆される。
【0004】
（１）前頭葉機能低下
前頭前皮質における血流の低下（前頭葉機能低下）は、統合失調症に伴う認知症状及び陰性症状、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、大うつ病性障害、並びに物質乱用に伴う前頭葉機能低下など、いくつかの神経学的状態の症状である。前頭前皮質におけるドーパミン作動性伝達は、主にＤ１受容体によって媒介されており、Ｄ１機能障害は、統合失調症における認知障害及び陰性症状と関連している（Goldman-Rakic PS, Castner SA, Svensson TH, Siever LJ, Williams GV (2004) Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction. Psychopharmacology 174, 3-16）。したがって、ＧＰＲ５２アゴニストを用いて前頭前皮質の機能を向上させることは、前頭葉機能低下に伴う症状の治療に有用である。
前頭前皮質における血流の低下（前頭葉機能低下）は、統合失調症に伴う認知症状及び陰性症状、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、大うつ病性障害、並びに物質乱用に伴う前頭葉機能低下など、いくつかの神経学的状態の症状である。前頭前皮質におけるドーパミン作動性伝達は、主にＤ１受容体によって媒介されており、Ｄ１機能障害は、統合失調症における認知障害及び陰性症状と関連している（Goldman-Rakic PS, Castner SA, Svensson TH, Siever LJ, Williams GV (2004) Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction. Psychopharmacology 174, 3-16）。したがって、ＧＰＲ５２アゴニストを用いて前頭前皮質の機能を向上させることは、前頭葉機能低下に伴う症状の治療に有用である。
【0005】
（２）運動障害
線条体は、運動の制御に関与している。線条体の病態は、過剰な異常不随意運動を特徴とする運動過多障害（運動過多症として知られている）など、運動障害の多くと関連している。運動過多障害としては、例えば、振戦、ジストニア、舞踏病、バリズム、アテトーシス、チック・トゥレット症候群、ハンチントン病、ミオクローヌス及び驚愕症候群、常同症、並びにアカシジアなどが挙げられる。
線条体は、運動の制御に関与している。線条体の病態は、過剰な異常不随意運動を特徴とする運動過多障害（運動過多症として知られている）など、運動障害の多くと関連している。運動過多障害としては、例えば、振戦、ジストニア、舞踏病、バリズム、アテトーシス、チック・トゥレット症候群、ハンチントン病、ミオクローヌス及び驚愕症候群、常同症、並びにアカシジアなどが挙げられる。
【0006】
線条体では、ＧＰＲ５２は、線条体の間接路ニューロン上でほぼ排他的に発現される。運動過多症は、この経路の阻害性Ｄ２発現ニューロンの機能障害と関連している。この機能障害により、運動を抑制することができなくなり、結果として、チック、舞踏病、発声、振戦及びその他の運動過多症状がもたらされる。例えば、ハンチントン病の初期の運動過多症状は、Ｄ２を含む間接路への選択的損傷の結果である（Albin RL, Reiner A, Anderson KD, Penney JB, Young AB. (1990) Striatal and nigral neuron subpopulations in rigid Huntington's disease: implications for the functional anatomy of chorea and rigidity-akinesia. Ann Neurol. 27, 357-365）。さらに、線条体におけるＤ２受容体結合は、トゥレット症候群の重症度と関連している（Wolf SS, Jones DW, Enable MB, Gorey JG, Lee KS, Hyde TM, Coppola R, Weinberger DR (1996) Tourette syndrome: prediction of phenotypic variation in monozygotic twins by caudate nucleus D2 receptor binding. Science 273, 1225- 1227）。
アゴニストでＧＰＲ５２を刺激することにより、線条体の間接路が活性化され、運動に対してより抑制的に制御し、運動過多症状を回復させる。したがって、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、そのような症状の治療に有用である。
アゴニストでＧＰＲ５２を刺激することにより、線条体の間接路が活性化され、運動に対してより抑制的に制御し、運動過多症状を回復させる。したがって、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、そのような症状の治療に有用である。
【0007】
（３）精神病性障害
統合失調症の精神病性症状は、線条体における過剰なシナプス前ドーパミン活性に起因する（Howes OD, Kapur S (2009) The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III-the final common pathway. Schizophr Bull. 35, 549-562）。精神病性症状を治療するための既存の抗精神病薬の臨床有効性は、Ｄ２受容体の遮断に依存する。精神病の治療に有効な公知の抗精神病薬は全て、ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニスト又は部分アゴニストのいずれかである（Remington G, Kapur S (2010) Antipsychotic dosing: how much but also how often? Schizophr Bull. 36, 900-903）。これらの抗精神病薬は、統合失調症の陽性（又は精神病性）症状を治療することができる一方で、例えば陰性症状又は認知障害など、統合失調症のその他の態様を治療しない。ＧＰＲ５２及びドーパミンＤ２受容体の共発現に基づけば、ＧＰＲ５２アゴニストは、統合失調症に伴う精神病性症状を治療するはずである。また、ＧＰＲ５２アゴニストの作用機序は、公知のＤ２受容体に関連する抗精神病薬に特有であるため、ＧＰＲ５２アゴニストは、公知の神経遮断薬の抗精神病有効性を増強すると見込まれる。これにより、抗精神病有効性が向上するだけでなく、抗精神病薬の投与量を減らし、それにより抗精神病薬に伴う副作用を低減するのに使用しうる。血清プロラクチンのレベルが上昇するのは、公知のＤ２Ｒアンタゴニスト抗精神病薬の顕著な副作用プロファイルの１つである一方で、ＧＰＲ５２アゴニストは、血清プロラクチンのレベルを下げることが実証されており、したがって、ＧＰＲ５２アゴニストとＤ２Ｒアンタゴニスト抗精神病薬との併用は、血清プロラクチンのレベルを正常化し、それにより、Ｄ２Ｒアンタゴニスト抗精神病薬に伴う副作用を低減する可能性がある。また、ＧＰＲ５２アゴニストは、統合失調感情障害、統合失調症型障害、統合失調症様障害、治療抵抗性統合失調症、医薬品誘発性精神障害、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、及び減弱精神病症候群など、様々な精神医学的徴候に伴う精神病性症状を治療するはずである。さらに、ＧＰＲ５２アゴニストは、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、血管性認知障害、及びレビー小体型認知症など、様々な神経変性の徴候に伴う精神病性症状及び神経精神医学的症状を治療するはずである。これらの抗精神病薬は、体重増加、メタボリックシンドローム、糖尿病、高脂血症、高血糖、インスリン抵抗性、錐体外路症状、高プロラクチン血症、及び遅発性ジスキネジアなどの重大な副作用プロファイルも伴う。ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ２アンタゴニストに類似しているはずであるため、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、精神病性障害の治療に有用である。
統合失調症の精神病性症状は、線条体における過剰なシナプス前ドーパミン活性に起因する（Howes OD, Kapur S (2009) The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III-the final common pathway. Schizophr Bull. 35, 549-562）。精神病性症状を治療するための既存の抗精神病薬の臨床有効性は、Ｄ２受容体の遮断に依存する。精神病の治療に有効な公知の抗精神病薬は全て、ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニスト又は部分アゴニストのいずれかである（Remington G, Kapur S (2010) Antipsychotic dosing: how much but also how often? Schizophr Bull. 36, 900-903）。これらの抗精神病薬は、統合失調症の陽性（又は精神病性）症状を治療することができる一方で、例えば陰性症状又は認知障害など、統合失調症のその他の態様を治療しない。ＧＰＲ５２及びドーパミンＤ２受容体の共発現に基づけば、ＧＰＲ５２アゴニストは、統合失調症に伴う精神病性症状を治療するはずである。また、ＧＰＲ５２アゴニストの作用機序は、公知のＤ２受容体に関連する抗精神病薬に特有であるため、ＧＰＲ５２アゴニストは、公知の神経遮断薬の抗精神病有効性を増強すると見込まれる。これにより、抗精神病有効性が向上するだけでなく、抗精神病薬の投与量を減らし、それにより抗精神病薬に伴う副作用を低減するのに使用しうる。血清プロラクチンのレベルが上昇するのは、公知のＤ２Ｒアンタゴニスト抗精神病薬の顕著な副作用プロファイルの１つである一方で、ＧＰＲ５２アゴニストは、血清プロラクチンのレベルを下げることが実証されており、したがって、ＧＰＲ５２アゴニストとＤ２Ｒアンタゴニスト抗精神病薬との併用は、血清プロラクチンのレベルを正常化し、それにより、Ｄ２Ｒアンタゴニスト抗精神病薬に伴う副作用を低減する可能性がある。また、ＧＰＲ５２アゴニストは、統合失調感情障害、統合失調症型障害、統合失調症様障害、治療抵抗性統合失調症、医薬品誘発性精神障害、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、及び減弱精神病症候群など、様々な精神医学的徴候に伴う精神病性症状を治療するはずである。さらに、ＧＰＲ５２アゴニストは、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、血管性認知障害、及びレビー小体型認知症など、様々な神経変性の徴候に伴う精神病性症状及び神経精神医学的症状を治療するはずである。これらの抗精神病薬は、体重増加、メタボリックシンドローム、糖尿病、高脂血症、高血糖、インスリン抵抗性、錐体外路症状、高プロラクチン血症、及び遅発性ジスキネジアなどの重大な副作用プロファイルも伴う。ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ２アンタゴニストに類似しているはずであるため、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、精神病性障害の治療に有用である。
【0008】
（４）その他のＤ１関連障害
いくつかの神経治療薬及び精神治療薬は、Ｄ１アゴニストとして機能することが公知であり、そのような薬としては、Ａ－８６９２９、ジナプソリン、ドキサントリン、ＳＫＦ－８１２９７、ＳＫＦ－８２９５８、ＳＫＦ－３８３９３、フェノルドパム、６－Ｂｒ－ＡＰＢ、及びステホロイジンなどが挙げられる。ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ１アゴニストに類似している（かつ、共局在している）はずであるため、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、Ｄ１アゴニストにより治療可能な障害の治療に有用であり、そのような障害としては、嗜癖（例えば、コカイン嗜癖）、高血圧、下肢静止不能症候群、パーキンソン病、及びうつ病などが挙げられるが、これらに限定されない。また、ＧＰＲ５２アゴニストは、その発現パターン及び機能的共役に基づいて、統合失調症、統合失調症様障害、治療抵抗性統合失調症減弱精神病症候群及び統合失調症型障害、双極性疾患、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症（ピック病）、レビー小体型認知症、血管性認知症、脳卒中後の認知症、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病などに伴う認知欠損の治療に有用である。
いくつかの神経治療薬及び精神治療薬は、Ｄ１アゴニストとして機能することが公知であり、そのような薬としては、Ａ－８６９２９、ジナプソリン、ドキサントリン、ＳＫＦ－８１２９７、ＳＫＦ－８２９５８、ＳＫＦ－３８３９３、フェノルドパム、６－Ｂｒ－ＡＰＢ、及びステホロイジンなどが挙げられる。ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ１アゴニストに類似している（かつ、共局在している）はずであるため、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、Ｄ１アゴニストにより治療可能な障害の治療に有用であり、そのような障害としては、嗜癖（例えば、コカイン嗜癖）、高血圧、下肢静止不能症候群、パーキンソン病、及びうつ病などが挙げられるが、これらに限定されない。また、ＧＰＲ５２アゴニストは、その発現パターン及び機能的共役に基づいて、統合失調症、統合失調症様障害、治療抵抗性統合失調症減弱精神病症候群及び統合失調症型障害、双極性疾患、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症（ピック病）、レビー小体型認知症、血管性認知症、脳卒中後の認知症、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病などに伴う認知欠損の治療に有用である。
【0009】
（５）その他のＤ２関連障害
いくつかの神経性障害、例えば強迫性障害及び衝動制御障害は、ドーパミン受容体シグナル伝達における変化を伴うため、ＧＰＲ５２アゴニストはこれらの徴候（Lopez AM, Weintraub D, Claassen DO (2017) Impulse control disorders and related complications of Parkinson's Disease Therapy. Semin Neurol. 37, 186-192）の治療に有用である（Koo MS, Kim EJ, Roh D, Kim CH (2014) Role of dopamine in the pathophysiology and treatment of obsessive-compulsive disorder. Exp. Rev. Neurotherap. 10, 275-290）。また、いくつかの神経治療薬及び精神治療薬は、Ｄ２アンタゴニストとして機能することが公知であり、そのような薬としては、非定型抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、及びジプラシドン）、ドンペリドン、エチクロプリド、ファルプリド、デスメトキシファルプリド、Ｌ－７４１、６２６、ラクロプリド、ヒドロキシジン、イトプリド、ＳＶ２９３、定型抗精神病薬、ヨヒンビン、アミスルプリド、及びＵＨ－２３２などが挙げられる。ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ２アンタゴニストに類似しているはずであるため、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、Ｄ２アンタゴニストによって治療可能な障害の治療に有用であり、そのような障害としては、精神病性障害、離隔、不安、精神神経症に伴う不安／緊張、急性躁病、激越、双極性障害における躁病、気分変調症、悪心、嘔吐、胃腸疾患、消化不良、及び嗜癖（例えば、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖など）などが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの神経性障害、例えば強迫性障害及び衝動制御障害は、ドーパミン受容体シグナル伝達における変化を伴うため、ＧＰＲ５２アゴニストはこれらの徴候（Lopez AM, Weintraub D, Claassen DO (2017) Impulse control disorders and related complications of Parkinson's Disease Therapy. Semin Neurol. 37, 186-192）の治療に有用である（Koo MS, Kim EJ, Roh D, Kim CH (2014) Role of dopamine in the pathophysiology and treatment of obsessive-compulsive disorder. Exp. Rev. Neurotherap. 10, 275-290）。また、いくつかの神経治療薬及び精神治療薬は、Ｄ２アンタゴニストとして機能することが公知であり、そのような薬としては、非定型抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、及びジプラシドン）、ドンペリドン、エチクロプリド、ファルプリド、デスメトキシファルプリド、Ｌ－７４１、６２６、ラクロプリド、ヒドロキシジン、イトプリド、ＳＶ２９３、定型抗精神病薬、ヨヒンビン、アミスルプリド、及びＵＨ－２３２などが挙げられる。ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ２アンタゴニストに類似しているはずであるため、本明細書に開示されるＧＰＲ５２アゴニストは、Ｄ２アンタゴニストによって治療可能な障害の治療に有用であり、そのような障害としては、精神病性障害、離隔、不安、精神神経症に伴う不安／緊張、急性躁病、激越、双極性障害における躁病、気分変調症、悪心、嘔吐、胃腸疾患、消化不良、及び嗜癖（例えば、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖など）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0010】
したがって、ＧＰＲ５２アゴニストは、中枢神経系の疾患を治療する有望な候補であると考えられる。
このように、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有しうる、精神障害の予防及び／又は治療するための化合物を開発するための需要が存在する。
特に、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用及び統合失調症などの精神障害の予防及び／又は治療するための薬剤として有用でありうる最適化された薬物特性を有しうる化合物を開発するための需要が存在する。
国際特許出願第２００９／１５７１９６号、国際特許出願第２００９／１０７３９１号、国際特許出願第２０１１／０７８３６０号、国際特許出願第２０１１／０９３３５２号、国際特許出願第２０１１／１４５７３５号、国際特許出願第２０１２／０２０７３８号、国際特許出願第２０１６／１７６５７１号並びに国際特許出願第２０２１／０９００３０号、国際特許出願第２０２１／１９８１４９号及び国際特許出願第２０２１／２１６７０５号は、中枢神経系の疾患及びその他の疾患を治療するためのＧＰＲ５２を調節する化合物を開示している。
このように、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有しうる、精神障害の予防及び／又は治療するための化合物を開発するための需要が存在する。
特に、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用及び統合失調症などの精神障害の予防及び／又は治療するための薬剤として有用でありうる最適化された薬物特性を有しうる化合物を開発するための需要が存在する。
国際特許出願第２００９／１５７１９６号、国際特許出願第２００９／１０７３９１号、国際特許出願第２０１１／０７８３６０号、国際特許出願第２０１１／０９３３５２号、国際特許出願第２０１１／１４５７３５号、国際特許出願第２０１２／０２０７３８号、国際特許出願第２０１６／１７６５７１号並びに国際特許出願第２０２１／０９００３０号、国際特許出願第２０２１／１９８１４９号及び国際特許出願第２０２１／２１６７０５号は、中枢神経系の疾患及びその他の疾患を治療するためのＧＰＲ５２を調節する化合物を開示している。
【発明の概要】
【0011】
本発明の目的
この度、一般式（Ｉ）による本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ５２の有効なアゴニストであることが分かった。
ＧＰＲ５２に対するアゴニスト特性に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療、例えば低い血漿タンパク結合率、ヒト肝細胞内の高い安定性、加水分解酵素を介した経路等のＣＹＰ以外の酵素代謝に及ぶ薬物代謝、低いｈＥＲＧチャネル阻害（又は相互作用）、及び／又は薬物として使用される化合物の十分な水溶性に対して実行可能であるさらに有効な特性を提供する。
一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、ヒト肝細胞内で代謝的に安定である。したがって、本発明の化合物は好ましいｉｎ ｖｉｖｏクリアランス及び結果として所望のヒトにおける作用持続期間を有することが期待されている。多くの薬物を代謝する主要な部位は肝臓であるため、肝細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物代謝を検討するためのモデルシステムを代表する。ヒト肝細胞内の安定性の向上は、生物学的利用能の向上及び／又は患者の投与量の低減及び／又は投与頻度の低減を可能としうるより長い半減期を含むいくつかの薬物動態学的利点が関連している。疾患治療のための化合物の有効投与量の低減及び／又は有効な投与頻度の低減は、潜在的な副作用を最小化する。このように、ヒト肝細胞内の代謝的安定性の向上は、薬物として使用される化合物の好ましい特性である。
この度、一般式（Ｉ）による本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ５２の有効なアゴニストであることが分かった。
ＧＰＲ５２に対するアゴニスト特性に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療、例えば低い血漿タンパク結合率、ヒト肝細胞内の高い安定性、加水分解酵素を介した経路等のＣＹＰ以外の酵素代謝に及ぶ薬物代謝、低いｈＥＲＧチャネル阻害（又は相互作用）、及び／又は薬物として使用される化合物の十分な水溶性に対して実行可能であるさらに有効な特性を提供する。
一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、ヒト肝細胞内で代謝的に安定である。したがって、本発明の化合物は好ましいｉｎ ｖｉｖｏクリアランス及び結果として所望のヒトにおける作用持続期間を有することが期待されている。多くの薬物を代謝する主要な部位は肝臓であるため、肝細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物代謝を検討するためのモデルシステムを代表する。ヒト肝細胞内の安定性の向上は、生物学的利用能の向上及び／又は患者の投与量の低減及び／又は投与頻度の低減を可能としうるより長い半減期を含むいくつかの薬物動態学的利点が関連している。疾患治療のための化合物の有効投与量の低減及び／又は有効な投与頻度の低減は、潜在的な副作用を最小化する。このように、ヒト肝細胞内の代謝的安定性の向上は、薬物として使用される化合物の好ましい特性である。
【0012】
さらに、一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、低い血漿タンパク結合率、その結果として血漿中で高い非結合形分率（ｆｒａｃｔｉｏｎ ｕｎｂｏｕｎｄ）を示し、それは、疾患治療のための化合物の十分に低い有効投与量、その結果として副作用の最小化等のさらなる潜在的な利点を表す。結果的に、本発明の化合物、特に高／中程度の代謝的安定性及び低い血漿タンパク結合率の両方を有する一般式（Ｉ）の化合物は、ヒトの治療に実行可能である。
一般式（Ｉ）による本発明の化合物、但し、群Ｒ6がＣ1-3－アルキルカルボニル部位であるものは、ＣＹＰ以外の酵素代謝、特に加水分解酵素を介した代謝を示し、そのことが代謝全体の多様化に寄与し、シトクロムＰ４５０酵素を介した薬物動態学的薬物－薬物相互作用のリスクを低減する結果をもたらす。
一般式（Ｉ）による本発明の化合物、但し、群Ｒ6がＣ1-3－アルキルカルボニル部位であるものは、ＣＹＰ以外の酵素代謝、特に加水分解酵素を介した代謝を示し、そのことが代謝全体の多様化に寄与し、シトクロムＰ４５０酵素を介した薬物動態学的薬物－薬物相互作用のリスクを低減する結果をもたらす。
【0013】
薬物－薬物相互作用は、ある薬物が別の薬物に影響を及ぼすことを指し、典型的には、薬物が代謝酵素又は輸送体の機能又は発現に影響を及ぼす場合に起こる。最も重大な薬物動態学的相互作用は、第２の薬物が第１の薬物のクリアランスを変化させるものである。例えば、ある薬物の代謝を同時投与した薬物が阻害する場合であり、第１の薬物の血漿中濃度が上昇し、その結果、治療反応が臨床的に関連して増加するか、又は、毒性が増加することになりうる。
薬物の代謝は、主に肝臓と腸で行われる。これらの臓器は、多種多様な薬物代謝酵素を発現しており、多くの薬物の生体内変換を担っている。第Ｉ相の酸化的代謝は、主に、肝小胞体に存在するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）ファミリーの酵素によって起こるが、加水分解酵素などのＣＹＰ以外の酵素によっても媒介されうる。これらの官能基化反応に続いて、生体異物の排泄性を高めるために、抱合反応（第ＩＩ相）が起こることが多い。
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素は、ほとんどの薬物及びその他の親油性生体異物の酸化的生体内変換（第１相代謝）を触媒することができる主要な酵素ファミリーと考えられており、その一方で、ＣＹＰ以外の酵素を介した経路を介した薬物代謝はあまり目立たない。もしＣＹＰに依存しない経路が薬物の酸化、加水分解又は抱合に関与している場合、アルデヒド酸化酵素、エステラーゼ／加水分解酵素、及びウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ）は、それぞれ、上記代謝を触媒する主な酵素である。例えば、アミド加水分解を担う主な酵素は、薬物のＮ－脱アシル化を生成するが、アリールアセトアミド脱アセチル酵素等のセリン加水分解酵素である。
肝ミクロソームは、主な代謝産物の解明を含む上記ＣＹＰ以外の代謝経路を特定するための優れたｉｎ ｖｉｔｒｏツールを提供する。
薬物の代謝は、主に肝臓と腸で行われる。これらの臓器は、多種多様な薬物代謝酵素を発現しており、多くの薬物の生体内変換を担っている。第Ｉ相の酸化的代謝は、主に、肝小胞体に存在するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）ファミリーの酵素によって起こるが、加水分解酵素などのＣＹＰ以外の酵素によっても媒介されうる。これらの官能基化反応に続いて、生体異物の排泄性を高めるために、抱合反応（第ＩＩ相）が起こることが多い。
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素は、ほとんどの薬物及びその他の親油性生体異物の酸化的生体内変換（第１相代謝）を触媒することができる主要な酵素ファミリーと考えられており、その一方で、ＣＹＰ以外の酵素を介した経路を介した薬物代謝はあまり目立たない。もしＣＹＰに依存しない経路が薬物の酸化、加水分解又は抱合に関与している場合、アルデヒド酸化酵素、エステラーゼ／加水分解酵素、及びウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ）は、それぞれ、上記代謝を触媒する主な酵素である。例えば、アミド加水分解を担う主な酵素は、薬物のＮ－脱アシル化を生成するが、アリールアセトアミド脱アセチル酵素等のセリン加水分解酵素である。
肝ミクロソームは、主な代謝産物の解明を含む上記ＣＹＰ以外の代謝経路を特定するための優れたｉｎ ｖｉｔｒｏツールを提供する。
【0014】
精神科の臨床では、精神疾患や身体疾患を併発した患者を治療したり、特定の薬物の副作用を抑制したり、又は薬物効果を増加させるために、併用薬物療法が一般的に用いられる。しかしながら、前記のような多剤併用の手法では、ＣＹＰを介した薬物－薬物相互作用のリスクが高くなる。したがって、特に複数の薬物を同時に服用する可能性が高い高齢の患者には、薬物－薬物相互作用の可能性が低い薬物の使用が望ましい（Spina E, de Leon, J. (2007) Metabolic Drug Interactions with Newer Antipsychotics: A Comparative Review. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 100, 4-22）。
したがって、群Ｒ6がＣ1-3－アルキルカルボニル部位である一般式（Ｉ）による本発明の化合物により示されるような、代謝がより多様化し、薬物－薬物相互作用のリスクを低減する結果をもたらす、ＣＹＰ以外の酵素に依存する経路を介した代謝全体のクリアランス、例えば加水分解酵素を介した代謝へのさらなる寄与が非常に望ましい。結果的に、本発明の化合物は、ヒトの治療に実行可能である。
したがって、群Ｒ6がＣ1-3－アルキルカルボニル部位である一般式（Ｉ）による本発明の化合物により示されるような、代謝がより多様化し、薬物－薬物相互作用のリスクを低減する結果をもたらす、ＣＹＰ以外の酵素に依存する経路を介した代謝全体のクリアランス、例えば加水分解酵素を介した代謝へのさらなる寄与が非常に望ましい。結果的に、本発明の化合物は、ヒトの治療に実行可能である。
【0015】
ｈＥＲＧチャネルの阻害とそれに続く心臓再分極遅延は、特異的な多形性の心室性頻脈性不整脈であるトルサード・ド・ポアントのリスク増加と関連しており、このことは、Sanguinetti et al. (1995, Cell, 81 (2): 299-307)及びその後の証拠によって立証された通りである。このリスクを最小化するために、ｈＥＲＧチャネルの異種発現を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ系でのｈＥＲＧチャネル阻害に対するスクリーニングが一般的な方法であり、ＩＣＨガイドラインＳ ７ Ｂ（International Conference on Harmonization (2005): ICH Topic S 7 B; The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals）で推奨されるような後期の前臨床プロファイリングの重要な部分である。したがって、本発明の化合物により示されるような低／中程度のｈＥＲＧチャネル阻害又は相互作用が非常に望ましい。結果的に、本発明の化合物は、ヒトの治療に実行可能である。
式（Ｉ）による本発明の化合物は、薬物として使用される化合物の許容される水溶解度を示す。化合物の溶解度の向上は薬物製品の開発可能性の向上をもたらす。さらに、当技術で公知である通り、難溶性化合物はヒト曝露が不十分となる可能性がある。
式（Ｉ）による本発明の化合物は、薬物として使用される化合物の許容される水溶解度を示す。化合物の溶解度の向上は薬物製品の開発可能性の向上をもたらす。さらに、当技術で公知である通り、難溶性化合物はヒト曝露が不十分となる可能性がある。
【0016】
したがって、本発明の一態様は、ＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を指す。
本発明の別の態様は、高／中程度のヒト肝細胞の安定性を有するＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を指す。
本発明の別の態様は、低／中程度のヒト血漿タンパク結合率を有するＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を指す。
本発明の別の態様は、加水分解酵素を介した代謝等のＣＹＰ以外の酵素に依存する代謝経路を含む多様化した代謝を有するＧＰＲ５２のアゴニストとしての、群Ｒ6がＣ1-3－アルキルカルボニル部位である一般式（Ｉ）による化合物又はその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を指す。
本発明の別の態様は、ｈＥＲＧチャネルを低／中程度に阻害するＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を指す。
本発明の別の態様は、高／中程度のヒト肝細胞の安定性を有するＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を指す。
本発明の別の態様は、低／中程度のヒト血漿タンパク結合率を有するＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を指す。
本発明の別の態様は、加水分解酵素を介した代謝等のＣＹＰ以外の酵素に依存する代謝経路を含む多様化した代謝を有するＧＰＲ５２のアゴニストとしての、群Ｒ6がＣ1-3－アルキルカルボニル部位である一般式（Ｉ）による化合物又はその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を指す。
本発明の別の態様は、ｈＥＲＧチャネルを低／中程度に阻害するＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を指す。
【0017】
本発明の別の態様は、薬物として使用される化合物に対する十分な水溶性を有する、ＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩を指す。
本発明の別の態様は、高／中程度のヒト肝細胞の安定性及び低／中程度のヒト血漿タンパク結合率を有する、ＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩を指す。
本発明の別の態様は、高／中程度のヒト肝細胞の安定性、低／中程度のヒト血漿タンパク結合率を有し、加水分解酵素を介した代謝等のＣＹＰ以外の酵素に依存する代謝経路を含む多様化した代謝を有するＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩を指す。
本発明の別の態様は、高／中程度のヒト肝細胞の安定性、低／中程度のヒト血漿タンパク結合率、加水分解酵素を介した代謝（群Ｒ6がＣ1-3－アルキルカルボニル部位である化合物についてのみ）等のＣＹＰ以外の酵素に依存する代謝経路を含む多様化した代謝、低／中程度のｈＥＲＧチャネル阻害及び、任意で、薬物として使用される化合物の十分な水溶性を有する、ＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩を指す。
本発明の別の態様は、高／中程度のヒト肝細胞の安定性及び低／中程度のヒト血漿タンパク結合率を有する、ＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩を指す。
本発明の別の態様は、高／中程度のヒト肝細胞の安定性、低／中程度のヒト血漿タンパク結合率を有し、加水分解酵素を介した代謝等のＣＹＰ以外の酵素に依存する代謝経路を含む多様化した代謝を有するＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩を指す。
本発明の別の態様は、高／中程度のヒト肝細胞の安定性、低／中程度のヒト血漿タンパク結合率、加水分解酵素を介した代謝（群Ｒ6がＣ1-3－アルキルカルボニル部位である化合物についてのみ）等のＣＹＰ以外の酵素に依存する代謝経路を含む多様化した代謝、低／中程度のｈＥＲＧチャネル阻害及び、任意で、薬物として使用される化合物の十分な水溶性を有する、ＧＰＲ５２のアゴニストとしての一般式（Ｉ）による化合物又はその塩を指す。
【0018】
さらなる態様では、本発明は、任意に１つ又は複数の不活性補助剤、希釈剤及び／又は担体と一緒に、一般式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、ＧＰＲ５２活性が不十分であることに関連する障害の予防及び／又は治療に使用するための一般式（Ｉ）による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）による化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）による本発明の化合物又はその塩、特に薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
本発明のその他の目的は、上記及び下記の記載から直接的に当業者にとって明らかになる。
本発明のさらなる態様は、ＧＰＲ５２活性が不十分であることに関連する障害の予防及び／又は治療に使用するための一般式（Ｉ）による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）による化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）による本発明の化合物又はその塩、特に薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
本発明のその他の目的は、上記及び下記の記載から直接的に当業者にとって明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【0019】
第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその塩
(I)
（式中、
Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｓ－からなる群Ａaから選択され；
Ｂは、
からなる群Ｂaから選択され；
Ｒ1は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ1aから選択され；
Ｒ2は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ2aから選択され；
Ｒ3は、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｆ2ＨＣＯ－、Ｆ3ＣＯ－、Ｆ2ＨＣ－及びＦ3Ｃ－からなる群Ｒ3aから選択され；
Ｒ4は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ4aから選択され；
Ｒ5は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ5aから選択され；
Ｒ6は、Ｈ－、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－及びＣ1-3－アルキルスルホニル－からなる群Ｒ6aから選択され、
ここで、上記Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基及びＣ1-3－アルキルスルホニル－基は、フッ素及び重水素からなる群から独立して選択される１～５つ（例えば２、３又は４つ）の置換基で置換されていてもよい）
好ましくは薬学的に許容される塩に関する。
別段に明記しない限り、基、残基及び置換基、特にＡ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記及び下記の通り定義される。残基、置換基又は基が、化合物中に複数回出現する場合、それらは同一の又は異なる意味を有してもよい。本発明による化合物の基及び置換基の好ましい意味のいくつかを、以下に述べる。
【化1】
（式中、
Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｓ－からなる群Ａaから選択され；
Ｂは、
【化2】
Ｒ1は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ1aから選択され；
Ｒ2は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ2aから選択され；
Ｒ3は、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｆ2ＨＣＯ－、Ｆ3ＣＯ－、Ｆ2ＨＣ－及びＦ3Ｃ－からなる群Ｒ3aから選択され；
Ｒ4は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ4aから選択され；
Ｒ5は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ5aから選択され；
Ｒ6は、Ｈ－、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－及びＣ1-3－アルキルスルホニル－からなる群Ｒ6aから選択され、
ここで、上記Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基及びＣ1-3－アルキルスルホニル－基は、フッ素及び重水素からなる群から独立して選択される１～５つ（例えば２、３又は４つ）の置換基で置換されていてもよい）
好ましくは薬学的に許容される塩に関する。
別段に明記しない限り、基、残基及び置換基、特にＡ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記及び下記の通り定義される。残基、置換基又は基が、化合物中に複数回出現する場合、それらは同一の又は異なる意味を有してもよい。本発明による化合物の基及び置換基の好ましい意味のいくつかを、以下に述べる。
【0020】
本発明のさらなる実施形態では、Ｂは、
からなる群Ｂbから選択される。
【化3】
【0021】
本発明のさらなる実施形態では、Ｂは、
からなる群Ｂcから選択される。
【化4】
【0022】
本発明のさらなる実施形態は、一般式（Ｉ．Ｉ）の化合物
(I.I)
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本発明に記載の通りの置換基である）であって、一般式（Ｉ．Ｉ）の化合物は、群Ｂ、Ｒ4及びＲ5の意味による単一のエナンチオマー又は複数種のジアステレオアイソマー若しくは単一のジアステレオアイソマーであることを特徴とする化合物に関する。
【化5】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本発明に記載の通りの置換基である）であって、一般式（Ｉ．Ｉ）の化合物は、群Ｂ、Ｒ4及びＲ5の意味による単一のエナンチオマー又は複数種のジアステレオアイソマー若しくは単一のジアステレオアイソマーであることを特徴とする化合物に関する。
【0023】
一般式（Ｉ．Ｉ）は、一般式（Ｉ．Ｉ．Ｂb）及び（Ｉ．Ｉ．Ｂc）
を包含する。
【化6】
【0024】
本発明のさらなる実施形態は、一般式（Ｉ．ＩＩ）の化合物
(I.II)
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本発明に記載の通りの置換基である）であって、一般式（Ｉ．ＩＩ）の化合物は、群Ｂ、Ｒ4及びＲ5の意味による単一のエナンチオマー又は複数種のジアステレオアイソマー若しくは単一のジアステレオアイソマーであることを特徴とする化合物に関する。
【化7】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本発明に記載の通りの置換基である）であって、一般式（Ｉ．ＩＩ）の化合物は、群Ｂ、Ｒ4及びＲ5の意味による単一のエナンチオマー又は複数種のジアステレオアイソマー若しくは単一のジアステレオアイソマーであることを特徴とする化合物に関する。
【0025】
一般式（Ｉ．ＩＩ）は、一般式（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）及び（Ｉ．ＩＩ．Ｂc）
を包含する。
【化8】
【0026】
一般式（Ｉ．Ｉ）（例えば一般式（Ｉ．Ｉ．Ｂb）又は（Ｉ．Ｉ．Ｂc））は、群Ｂ、Ｒ4及びＲ5の意味、及び該当する場合に、Ｒ4及びＲ5を有するキラル炭素原子の配置による単一のエナンチオマー又は複数種のジアステレオアイソマー若しくは単一のジアステレオアイソマーを包含することは、当業者により理解されうる。同様のことが一般式（Ｉ．ＩＩ）（例えば一般式（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）又は（Ｉ．ＩＩ．Ｂc））にも適用される。
例えば、一般式（Ｉ．Ｉ．Ｂb）は、Ｒ4及びＲ5が同じ意味（例えばＲ4及びＲ5がいずれもＨ－である、或いは、Ｒ4及びＲ5がいずれもＦ－である）を有する場合に、１種類の単一のエナンチオマーを包含する。同様のことが一般式（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）にも適用される。
例えば、一般式（Ｉ．Ｉ．Ｂb）は、Ｒ4及びＲ5が異なる意味（例えばＲ4がＨ－であり、Ｒ5がＦ－である）を有する場合に、複数種のジアステレオアイソマーを包含する。同様のことが一般式（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）にも適用される。
例えば、一般式（Ｉ．Ｉ．Ｂb）は、Ｒ4及びＲ5が異なる意味（例えばＲ4がＨ－であり、Ｒ5がＦ－である）を有し、Ｒ4及びＲ5を有するキラル炭素原子が規定の配置（すなわち（Ｓ）又は（Ｒ））を有する場合に、単一のジアステレオアイソマーを包含する。同様のことが一般式（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）にも適用される。
例えば、一般式（Ｉ．Ｉ．Ｂb）は、Ｒ4及びＲ5が同じ意味（例えばＲ4及びＲ5がいずれもＨ－である、或いは、Ｒ4及びＲ5がいずれもＦ－である）を有する場合に、１種類の単一のエナンチオマーを包含する。同様のことが一般式（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）にも適用される。
例えば、一般式（Ｉ．Ｉ．Ｂb）は、Ｒ4及びＲ5が異なる意味（例えばＲ4がＨ－であり、Ｒ5がＦ－である）を有する場合に、複数種のジアステレオアイソマーを包含する。同様のことが一般式（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）にも適用される。
例えば、一般式（Ｉ．Ｉ．Ｂb）は、Ｒ4及びＲ5が異なる意味（例えばＲ4がＨ－であり、Ｒ5がＦ－である）を有し、Ｒ4及びＲ5を有するキラル炭素原子が規定の配置（すなわち（Ｓ）又は（Ｒ））を有する場合に、単一のジアステレオアイソマーを包含する。同様のことが一般式（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）にも適用される。
【0027】
本発明のさらなる実施形態は、一般式（Ｉ．Ｉ．Ｂb）の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態は、一般式（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態では、Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群Ａbから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Ａは、－Ｓ－からなる群Ａcから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ3は、Ｆ－、Ｃｌ－、及びＦ2ＨＣ－からなる群Ｒ3bから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ3は、Ｆ－からなる群Ｒ3cから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ6は、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－からなる群Ｒ6bから選択され、
ここで、上記Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基は、１から５つの（例えば２、３又は４つの）重水素で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ6は、アセチルからなる群Ｒ6cから選択され、
ここで、上記アセチル－基は、１、２又は３つの重水素で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態は、一般式（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）の化合物に関する。
本発明のさらなる実施形態では、Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群Ａbから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Ａは、－Ｓ－からなる群Ａcから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ3は、Ｆ－、Ｃｌ－、及びＦ2ＨＣ－からなる群Ｒ3bから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ3は、Ｆ－からなる群Ｒ3cから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ6は、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－からなる群Ｒ6bから選択され、
ここで、上記Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基は、１から５つの（例えば２、３又は４つの）重水素で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ6は、アセチルからなる群Ｒ6cから選択され、
ここで、上記アセチル－基は、１、２又は３つの重水素で置換されていてもよい。
【0028】
Ａx、Ｂx、Ｒ1x、Ｒ2x、Ｒ3x、Ｒ4x、Ｒ5x及びＲ6xのそれぞれは、上記の通り、対応する置換基について特徴づけられた個々の実施形態を表す。よって、上記定義が与えられると、本発明の第１の態様の個々の実施形態は、用語（Ａx、Ｂx、Ｒ1x、Ｒ2x、Ｒ3x、Ｒ4x、Ｒ5x及びＲ6x）によって完全に特徴づけられ、ここで、各添え字「ｘ」については、「ａ」からアルファベット順序が最後の上記文字までを範囲とする個々の文字が定められている。上記の定義を参照し、添え字「ｘ」を完全置換した括弧内の用語によって説明される全ての個々の実施形態が、本発明を構成するものとする。
下記表１は、好ましいと考えられる、そのような一般式（Ｉ）の化合物の実施形態Ｅ－１～Ｅ－５０又はその塩、好ましくは薬学的に許容される塩を示す。表１の実施形態Ｅ－８、Ｅ－９、Ｅ－２６、Ｅ－２７、Ｅ－４５、及びＥ－４６は、より好ましい実施形態である。表１の実施形態Ｅ－１～Ｅ－５０の全ては、一般式（Ｉ．Ｉ）又は一般式（Ｉ．ＩＩ）による配置、例えば一般式（Ｉ．Ｉ．Ｂb）、（Ｉ．Ｉ．Ｂc）、（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）又は（Ｉ．ＩＩ．Ｂc）による配置、好ましくは一般式（Ｉ．Ｉ）による配置を有していてもよい。
下記表１は、好ましいと考えられる、そのような一般式（Ｉ）の化合物の実施形態Ｅ－１～Ｅ－５０又はその塩、好ましくは薬学的に許容される塩を示す。表１の実施形態Ｅ－８、Ｅ－９、Ｅ－２６、Ｅ－２７、Ｅ－４５、及びＥ－４６は、より好ましい実施形態である。表１の実施形態Ｅ－１～Ｅ－５０の全ては、一般式（Ｉ．Ｉ）又は一般式（Ｉ．ＩＩ）による配置、例えば一般式（Ｉ．Ｉ．Ｂb）、（Ｉ．Ｉ．Ｂc）、（Ｉ．ＩＩ．Ｂb）又は（Ｉ．ＩＩ．Ｂc）による配置、好ましくは一般式（Ｉ．Ｉ）による配置を有していてもよい。
【0029】
【表1】
（式中、
Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｓ－からなる群Ａaから選択され；
Ｂは、
【化9】
Ｒ1は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ1aから選択され；
Ｒ2は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ2aから選択され；
Ｒ3は、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｆ2ＨＣＯ－、Ｆ3ＣＯ－、Ｆ2ＨＣ－及びＦ3Ｃ－からなる群Ｒ3aから選択され；
Ｒ4は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ4aから選択され；
Ｒ5は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ5aから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－、からなる群Ｒ6bから選択され、
ここで、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基は１から５つの重水素で置換されていてもよい）
又はその塩、好ましくは薬学的に許容される塩を包含する。
【0030】
したがって、例えばＥ－２６は一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群Ａbから選択され；
Ｂは、
からなる群Ｂbから選択され；
Ｒ1は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ1aから選択され；
Ｒ2は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ2aから選択され；
Ｒ3は、Ｆ－からなる群Ｒ3cから選択され；
Ｒ4は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ4aから選択され；
Ｒ5は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ5aから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－、からなる群Ｒ6bから選択され、
ここで、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基は１から５つの重水素で置換されていてもよい）
又はその塩、好ましくは薬学的に許容される塩を包含する。
（式中、
Ａは、－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群Ａbから選択され；
Ｂは、
【化10】
Ｒ1は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ1aから選択され；
Ｒ2は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ2aから選択され；
Ｒ3は、Ｆ－からなる群Ｒ3cから選択され；
Ｒ4は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ4aから選択され；
Ｒ5は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ5aから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－、からなる群Ｒ6bから選択され、
ここで、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基は１から５つの重水素で置換されていてもよい）
又はその塩、好ましくは薬学的に許容される塩を包含する。
【0031】
したがって、例えばＥ－４５は一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ａは、－Ｓ－からなる群Ａcから選択され；
Ｂは、
からなる群Ｂbから選択され；
Ｒ1は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ1aから選択され；
Ｒ2は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ2aから選択され；
Ｒ3は、Ｆ－からなる群Ｒ3cから選択され；
Ｒ4は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ4aから選択され；
Ｒ5は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ5aから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－からなる群Ｒ6bから選択され、
ここで、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基は１から５つの重水素で置換されていてもよい）
又はその塩、好ましくは薬学的に許容される塩を包含する。
（式中、
Ａは、－Ｓ－からなる群Ａcから選択され；
Ｂは、
【化11】
Ｒ1は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ1aから選択され；
Ｒ2は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ2aから選択され；
Ｒ3は、Ｆ－からなる群Ｒ3cから選択され；
Ｒ4は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ4aから選択され；
Ｒ5は、Ｈ－及びＦ－からなる群Ｒ5aから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－からなる群Ｒ6bから選択され、
ここで、Ｃ1-3－アルキルカルボニル－基は１から５つの重水素で置換されていてもよい）
又はその塩、好ましくは薬学的に許容される塩を包含する。
【0032】
さらに好ましいのは、表２に示す以下の化合物若しくはその塩又はその立体異性体である（番号は、実験の項の化合物に割り振られた番号を指す）。表２の各化合物は、もしその立体化学が存在する場合、それを示すことなく表される。表２の化合物の立体化学の特性を考慮した特定の情報は、実験の項から取得することができる。上記実験の項による最終的な化合物が塩形態である場合、それらを従来の方法により中性の化合物に転化してもよい。
【0033】
【表2】
【0034】
本発明のさらなる実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物、特に表２に示される化合物の薬学的に許容されるそれらの塩の形態を包含する。
さらなる態様では、本発明は、一般式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１種の不活性補助剤、希釈剤及び／又は担体を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は一般式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、ＧＰＲ５２の活性化によって影響を受けうる疾患又は状態の予防及び／又は治療に使用するための一般式（Ｉ）による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は一般式（Ｉ）による化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１種の不活性補助剤、希釈剤及び／又は担体を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は一般式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、ＧＰＲ５２の活性化によって影響を受けうる疾患又は状態の予防及び／又は治療に使用するための一般式（Ｉ）による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は一般式（Ｉ）による化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【0035】
使用される用語及び定義
以下、本発明による化合物を説明するために上記及び下記で使用するいくつかの用語について、より詳細に定義する。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示及びその文脈を考慮して、当業者がその用語に与えるはずの意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用する場合、別段に明記しない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣例が順守される。
用語「Ｃ1-3－アルキル」は、単独で又は別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１、２又は３つのＣ原子を有する非環式、環式、飽和、分岐鎖又は直鎖の炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-3－アルキルは、Ｈ3Ｃ－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、（ＣＨ2）2－ＣＨ－のラジカルを包含する。
以下、本発明による化合物を説明するために上記及び下記で使用するいくつかの用語について、より詳細に定義する。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示及びその文脈を考慮して、当業者がその用語に与えるはずの意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用する場合、別段に明記しない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣例が順守される。
用語「Ｃ1-3－アルキル」は、単独で又は別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１、２又は３つのＣ原子を有する非環式、環式、飽和、分岐鎖又は直鎖の炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-3－アルキルは、Ｈ3Ｃ－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、（ＣＨ2）2－ＣＨ－のラジカルを包含する。
【0036】
一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に命名されているサブ基がラジカルの付着点であり、例えば、置換基「Ｃ1-3－アルキル－カルボニル－」は、カルボニル基に結合しているＣ1-3－アルキル基であって、その後者のＣ1-3－アルキル基が、当該置換基が付着しているコア分子又は基に結合していることを意味する。同様のことが置換基「Ｃ1-3－アルキル－スルホニル－」にも適用される。例えば、「Ｃ1-3－アルキルカルボニル－」基は、アセチル（すなわちＣＨ3Ｃ（Ｏ）－）、エタンカルボニル（すなわちＣＨ3ＣＨ2Ｃ（Ｏ）－）、プロパンカルボニル（すなわちＣＨ3（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）－）、イソプロパンカルボニル（すなわちＣＨ3ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）－）、及びシクロプロパンカルボニル（すなわち（ＣＨ2）2ＣＨＣ（Ｏ）－）からなる群から選択され、例えば、「Ｃ1-3－アルキルスルホニル－基」は、メタンスルホニル（すなわちＣＨ3Ｓ（Ｏ）2－）、エタンスルホニル（すなわちＣＨ3ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2－）、プロパンスルホニル（すなわちＣＨ3（ＣＨ2）2Ｓ（Ｏ）2－）、イソプロパンスルホニル（すなわちＣＨ3ＣＨ（ＣＨ3）Ｓ（Ｏ）2－）、及びシクロプロパンスルホニル（すなわち（ＣＨ2）2ＣＨＳ（Ｏ）2－）からなる群から選択される。
【0037】
本明細書で使用する場合、用語「置換されている」は、指定された原子の可能な原子価数を超えず、置換によって安定な化合物が得られる限り、指定された原子／基上の任意の１つ又は複数の水素が、指示された群から選択されるもので置き換えられていることを意味する。さらに、本明細書で用いられる用語「１～５つの置換基で置換されている」は、１、２、３、４又は５つの換基が、指定された原子／基上に存在していてもよいことを意味する。
上記で定めた用語の多くは、式又は基の定義において反復して使用してよく、それぞれの場合において、上記の意味のうちの１つを互いに独立して有してよい。
本発明の化合物が、化学名の形態で、かつ式として表されている場合、何らかの矛盾がある場合は式が優先されるものとする。
点線
は、分子の残りの部分であるコア分子に接続される結合若しくは付着点、又は定義の通り結合される置換基に接続される結合若しくは付着点を示すために、サブ式で使用される。
上記で定めた用語の多くは、式又は基の定義において反復して使用してよく、それぞれの場合において、上記の意味のうちの１つを互いに独立して有してよい。
本発明の化合物が、化学名の形態で、かつ式として表されている場合、何らかの矛盾がある場合は式が優先されるものとする。
点線
【化12】
【0038】
特段指示のない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して、所与の化学的な式（例えば表２の全ての化合物）又は名称は、回転異性体、互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体並びに幾何異性体（例えば一般式（Ｉ．Ｉ）又は（Ｉ．ＩＩ）によるジアステレオマー、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ、トランス／シス異性体等）及びそれらのラセミ体、並びに別々のエナンチオマーの比率が異なる混合物、ジアステレオマーの混合物、又は上記異性体が存在する前述の形態のあらゆる混合物、並びに例えば水和物等のその溶媒和物を包含するものとする。
例えば、表２の化合物１番は、混合物（例えばラセミ体混合物）として、又は単一のエナンチオマー（例えば（Ｓ）又は（Ｒ））として２種類のエナンチオマーを包含することは、当業者により理解されうる。
さらに、表２の化合物３番（又は１４番又はＨ－２番）が、２種類の又は４種類の立体異性体（例えばシス－ラセミ体混合物及び／又はトランス－ラセミ体混合物）の混合物として、又は単一の立体異性体として、２種類のシス－立体異性体及び２種類のトランス－立体異性体を包含することは、当業者により理解されうる。
特段指示のない限り、以下でより詳細に定義されている「薬学的に許容される塩」も、例えば水和物等のその溶媒和物を包含するものとする。
例えば、表２の化合物１番は、混合物（例えばラセミ体混合物）として、又は単一のエナンチオマー（例えば（Ｓ）又は（Ｒ））として２種類のエナンチオマーを包含することは、当業者により理解されうる。
さらに、表２の化合物３番（又は１４番又はＨ－２番）が、２種類の又は４種類の立体異性体（例えばシス－ラセミ体混合物及び／又はトランス－ラセミ体混合物）の混合物として、又は単一の立体異性体として、２種類のシス－立体異性体及び２種類のトランス－立体異性体を包含することは、当業者により理解されうる。
特段指示のない限り、以下でより詳細に定義されている「薬学的に許容される塩」も、例えば水和物等のその溶媒和物を包含するものとする。
【0039】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を生成することにより修飾される開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩としては、例えば、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
そのような塩としては、例えば、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸に由来する塩などが挙げられる。
また、薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンに由来する陽イオンで生成されうる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態又は遊離塩基形態のこれらの化合物を、水中、又は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル若しくはそれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。
そのような塩としては、例えば、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸に由来する塩などが挙げられる。
また、薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンに由来する陽イオンで生成されうる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態又は遊離塩基形態のこれらの化合物を、水中、又は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル若しくはそれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。
【0040】
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
語句「薬学的に許容される補助剤、希釈剤及び／又は担体」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応若しくはその他の問題又は合併症を伴わず、ヒトの組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合う材料を指すために用いられる。
語句「薬学的に許容される補助剤、希釈剤及び／又は担体」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応若しくはその他の問題又は合併症を伴わず、ヒトの組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合う材料を指すために用いられる。
【0041】
調製
本発明による化合物は、原則として公知の合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、化合物は、本発明による下記の方法によって得られるものであり、その方法を以下でより詳細に説明する。
以下のスキームは、一般的に、本発明の化合物を製造する方法を例として説明する。略されている置換基は、スキームの文脈内で別段に定義しない限り、上記で定義されている通りでよい。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。別段に明記しない限り、下記式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記発明の詳細な説明において、式（Ｉ）について定義した通りの意味を有するものとする。
最適な反応条件及び反応時間は、使用される反応物に応じて異なっていてもよい。別段に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。具体的な手順は、実験の項で示す。通常、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、所望により液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によりモニターすることができ、中間体及び生成物は、クロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製することができる。
本発明による化合物は、原則として公知の合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、化合物は、本発明による下記の方法によって得られるものであり、その方法を以下でより詳細に説明する。
以下のスキームは、一般的に、本発明の化合物を製造する方法を例として説明する。略されている置換基は、スキームの文脈内で別段に定義しない限り、上記で定義されている通りでよい。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。別段に明記しない限り、下記式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記発明の詳細な説明において、式（Ｉ）について定義した通りの意味を有するものとする。
最適な反応条件及び反応時間は、使用される反応物に応じて異なっていてもよい。別段に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。具体的な手順は、実験の項で示す。通常、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、所望により液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によりモニターすることができ、中間体及び生成物は、クロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製することができる。
【0042】
以下の実施例は例示であり、当業者が認識するように、特定の試薬又は条件は、過度の実験を行うことなく、個々の化合物に対して必要に応じて改変されうる。下記の方法で使用される出発材料及び中間体は、市販されているか、又は当業者によって市販の材料から容易に調製される。
スキーム１
スキーム１は、化合物（Ｉ）の合成の中間体としてのアミン（Ｖ）の合成を示す。第１ステップでは、適切に保護され（ＰＧは保護基であり、例えば、ＣＯ2ｔＢｕ（ＢＯＣ）、ＣＯ2Ｂｎである）、適切に活性化された（スルホニルエステル、置換基Ｒ、例えば、メチル、ＣＦ3又はトリル）アゼチジン（ＩＩ）を、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－ピロリジノン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、トルエンなどの適切な溶媒、及び、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、Ｎ－エチル－ジイソプロピルアミン、ピリジンなどの適切な塩基を用いて、フェノール（ＩＩＩ）と反応させて、３－フェノキシアゼチジン（ＩＶ）を生成する。この中間体を第２ステップで脱保護し、アミン（Ｖ）を得る。脱保護は、ＢＯＣで保護された中間体（ＩＶ）に対して、例えば塩酸などの鉱酸を用いることにより、又はベンジルオキシカルボニルで保護された中間体（ＩＶ）に対して水素雰囲気下でパラジウム炭などの触媒を用いて接触水素化することにより行うことができる。その他の脱保護反応については、'Protective Groups in Organic Synthesis', 3' edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。反応条件やワークアップによっては、アミン（Ｖ）が塩として得られる場合がある。
【化13】
スキーム１は、化合物（Ｉ）の合成の中間体としてのアミン（Ｖ）の合成を示す。第１ステップでは、適切に保護され（ＰＧは保護基であり、例えば、ＣＯ2ｔＢｕ（ＢＯＣ）、ＣＯ2Ｂｎである）、適切に活性化された（スルホニルエステル、置換基Ｒ、例えば、メチル、ＣＦ3又はトリル）アゼチジン（ＩＩ）を、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－ピロリジノン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、トルエンなどの適切な溶媒、及び、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、Ｎ－エチル－ジイソプロピルアミン、ピリジンなどの適切な塩基を用いて、フェノール（ＩＩＩ）と反応させて、３－フェノキシアゼチジン（ＩＶ）を生成する。この中間体を第２ステップで脱保護し、アミン（Ｖ）を得る。脱保護は、ＢＯＣで保護された中間体（ＩＶ）に対して、例えば塩酸などの鉱酸を用いることにより、又はベンジルオキシカルボニルで保護された中間体（ＩＶ）に対して水素雰囲気下でパラジウム炭などの触媒を用いて接触水素化することにより行うことができる。その他の脱保護反応については、'Protective Groups in Organic Synthesis', 3' edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。反応条件やワークアップによっては、アミン（Ｖ）が塩として得られる場合がある。
【0043】
【化14】
スキーム２に示すように、式（Ｖ）のアミンを、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＡ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はＮａＨなどの適切な塩基の存在下で、ハロエステル（ＶＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物、Ｒx＝アルキル）と芳香族求核置換反応（ステップ１）で反応させることにより、式（ＶＩＩ）のエステル化合物を得る。また、バックワルド－ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）型のクロスカップリング条件を用いて、化合物（ＶＩＩ）を生成することができる。例えば、化合物（ＩＶ）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；Ｒx＝アルキル）を、トルエンなどの適切な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒と、ブチル－ジ－１－アダマンチル－ホスフィンなどの適切な配位子と、炭酸セシウムなどの適切な塩基との存在下で、アミン（Ｖ）と反応させて、一般式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【0044】
或いは、ＤＭＡなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ハロエステル（ＶＩ）をヒドロキシアゼチジンと芳香族求核置換反応で反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）のアルコールを得ることができる。次のステップでは、「光延」法（例えば、Tet. Lett. 1994, 35, 2819又はSynlett 2005, 18, 2808を参照）を用いて、アルコール（ＶＩＩＩ）を式（ＶＩＩ）のフェニルエーテル化合物に転化することができる。適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はトルエン）中、適切なフェノール（ＩＩＩ）の存在下で、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィンなど）又はポリマー結合トリフェニルホスフィンなどの固体に担持させた類似体及び適切なジアルキルアザジカルボキシレート（例えば、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ）を一般式（ＶＩＩＩ）の化合物に加えて、一般式（ＶＩＩ）のアリールエーテルを生成する。
【0045】
【化15】
一般式（Ｉ）の化合物の調製をスキーム３に示す。第１ステップでは、カルボン酸エステル（ＶＩＩ）を、アセトン／水、１，４－ジオキサン／水、ＴＨＦ／水などの溶媒／水混合物中、適切な水酸化物塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなど）で加水分解して酸性化すると、対応するカルボン酸（ＩＸ）を生成することができる。
【0046】
当業者にとって公知のペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag参照）を適用して、式（Ｘ）のアミンとカルボン酸（ＩＸ）を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。例えば、アミン（Ｘ）及びカルボン酸（ＩＸ）を、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＡ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡ又は１－メチルイミダゾールなどの適切な塩基の存在下で、カップリング剤２－クロロ－４，５－ジヒドロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）、向山試薬、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）又は１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）で処理すると、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【0047】
或いは、カルボン酸（ＩＸ）を、ＤＣＭ、ＤＭＦ又はトルエンなどの適切な溶媒中、１－クロロ－Ｎ，Ｎ－２－トリメチルプロペニルアミン、塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理すると、中間体である酸塩化物が得られ、続いて、これを例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下、式（Ｘ）のアミンで処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
或いは、トリメチルアルミニウムで予め活性化したアミン（Ｘ）を、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＴＨＦ又はトルエンなどの適切な溶媒中で、カルボン酸エステル（ＶＩＩ）と直接反応させて、一般式（Ｉ）のアミドを得ることができる。
或いは、トリメチルアルミニウムで予め活性化したアミン（Ｘ）を、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＴＨＦ又はトルエンなどの適切な溶媒中で、カルボン酸エステル（ＶＩＩ）と直接反応させて、一般式（Ｉ）のアミドを得ることができる。
【0048】
【化16】
或いは、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示されるように合成することができる：当業者にとって公知のペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag参照）を第１ステップに適用し、式（Ｘ）のアミンをカルボン酸（ＸＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物、Ｙ＝ＯＨ）と反応させて、一般式（ＸＩＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物）のハロアミドを得ることができる。例えば、アミン（Ｘ）及びカルボン酸（ＸＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物、Ｙ＝ＯＨ）を、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＡ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡ又は１－メチル－イミダゾールなどの適切な塩基の存在下で、カップリング剤である２－クロロ－４，５－ジヒドロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）、向山試薬、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）又は１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）で処理すると、一般式（ＸＩＩ）のハロアミド（Ｘ＝ハロゲン化物）を生成する。或いは、カルボン酸（ＸＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物、Ｙ＝ＯＨ）を、ＤＣＭ、ＤＭＦ又はトルエンなどの適切な溶媒中、１－クロロ－Ｎ，Ｎ－２－トリメチルプロペニルアミン、塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理すると、中間体である酸塩化物（ＸＩ）（Ｙ＝Ｃｌ）が得られ、続いて、これをＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下、式（Ｘ）のアミンで処理して、一般式（ＸＩＩ）のハロアミド（Ｘ＝ハロゲン化物）を得る。或いは、トリメチルアルミニウムで予め活性化したアミン（Ｘ）を、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＴＨＦ又はトルエンなどの適切な溶媒中で、カルボン酸エステル（ＸＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物、Ｙ＝アルキルオキシ）と直接反応させて、一般式（ＸＩＩ）のハロアミド（Ｘ＝ハロゲン化物）を得ることができる。
【0049】
第２ステップでは、式（Ｖ）のアミンを、２－プロパノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＤＭＦ又はトルエン／水混合物などの適切な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＮａＨ、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン又はＮ－エチル－ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ハロアミド（ＸＩＩ）（Ｘ＝ハロゲン化物）と芳香族求核置換反応で反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る。また、バックワルド・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）型のクロスカップリング条件を用いて、最終化合物（Ｉ）を生成してもよい。例えば、化合物（ＸＩＩ）（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、トルエンなどの適切な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒と、ブチル－ジ－１－アダマンチル－ホスフィンなどの適切な配位子と、炭酸セシウムなどの適切な塩基との存在下で、アミン（Ｖ）と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【0050】
或いは、ＤＭＡなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ハロアミド（ＸＩＩ）をヒドロキシアゼチジンと芳香族求核置換反応で反応させて、一般式（ＸＩＩＩ）のアルコールを得ることができる。次のステップでは、「光延」法（例えば、Tet. Lett. 1994, 35, 2819又はSynlett 2005, 18, 2808参照）を用いて、アルコール（ＸＩＩＩ）を一般式（Ｉ）の化合物に転化することができる。適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はトルエン）中、適切なフェノール（ＩＩＩ）の存在下で、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン（トリブチルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィンなど）又はポリマー結合トリフェニルホスフィンなどの固体に担持させた類似体及び適切なジアルキルアザジカルボキシレート（例えば、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ）を一般式（ＸＩＩＩ）の化合物に加えて、一般式（Ｉ）の化合物を生成する。
【0051】
スキーム５及びスキーム６は、一般式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体としての一般式（Ｘ）のアミンの合成を説明している。
【化17】
【0052】
スキーム５
一般式（ＸＶＩＩ）又は一般式（ＸＸＩ）のモノ－フッ素化されたアミノピロリジンは、スキーム５に示されるように調製することができる。適切に保護された６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＸＩＶ）（ＰＧ＝保護基、例えば、ＣＯ2ｔＢｕ又はアセチル）を、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の適切な溶媒中でアジ化ナトリウム又はテトラブチルアンモニウムアジド等のアジド源と反応させてラセミ体のトランス－置換アジドアルコール（ＸＶ）を生成する。第２のステップでは、アルコール（ＸＶ）は、ジクロロメタン等の溶媒中で（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）又はビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ）等のフッ素化剤でフッ素化されて対応するトランス－置換アジドフルオライドを生成する。第３のステップでは、アジド（ＸＶＩ）の還元は、接触水素化により（例えば、メタノール又はエタノール中でパラジウム炭を使用する水素を用いた水素化）、又はトリフェニルホスフィン（シュタウディンガー反応）を添加した後にＴＨＦ中で水と共に中間体イミノホスホランを加熱することにより行うことができ、ラセミ体のトランス－置換モノフルオロアミノピロリジン（ＸＶＩＩ）を生成する。
対応するシス－置換モノフルオロアミノピロリジン（ＸＸＩ）は、従来技術（例えば、スルホニルエステルの活性化の後に酢酸カリウムを用いて求核置換（例えば、Ｒ＝ＣＨ3）し、その後けん化する；例えば：Tet. Asymm. 2001, 12, 1793-1799を参照）を用いて、化合物（ＸＶ）のヒドロキシ基の立体化学を反転することにより調製することができるラセミ体のシス－置換アジドアルコール（ＸＶＩＩＩ）から出発して同様の順序（ステップ６及びステップ７）により合成することができる。
一般式（ＸＶＩＩ）又は一般式（ＸＸＩ）のモノ－フッ素化されたアミノピロリジンは、スキーム５に示されるように調製することができる。適切に保護された６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＸＩＶ）（ＰＧ＝保護基、例えば、ＣＯ2ｔＢｕ又はアセチル）を、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の適切な溶媒中でアジ化ナトリウム又はテトラブチルアンモニウムアジド等のアジド源と反応させてラセミ体のトランス－置換アジドアルコール（ＸＶ）を生成する。第２のステップでは、アルコール（ＸＶ）は、ジクロロメタン等の溶媒中で（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）又はビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ）等のフッ素化剤でフッ素化されて対応するトランス－置換アジドフルオライドを生成する。第３のステップでは、アジド（ＸＶＩ）の還元は、接触水素化により（例えば、メタノール又はエタノール中でパラジウム炭を使用する水素を用いた水素化）、又はトリフェニルホスフィン（シュタウディンガー反応）を添加した後にＴＨＦ中で水と共に中間体イミノホスホランを加熱することにより行うことができ、ラセミ体のトランス－置換モノフルオロアミノピロリジン（ＸＶＩＩ）を生成する。
対応するシス－置換モノフルオロアミノピロリジン（ＸＸＩ）は、従来技術（例えば、スルホニルエステルの活性化の後に酢酸カリウムを用いて求核置換（例えば、Ｒ＝ＣＨ3）し、その後けん化する；例えば：Tet. Asymm. 2001, 12, 1793-1799を参照）を用いて、化合物（ＸＶ）のヒドロキシ基の立体化学を反転することにより調製することができるラセミ体のシス－置換アジドアルコール（ＸＶＩＩＩ）から出発して同様の順序（ステップ６及びステップ７）により合成することができる。
【0053】
キラル金属サレン錯体及びトリメチルシリルアジドを用いる６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＸＩＶ）のエナンチオ選択性のエポキシド開環（J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5897）は、一般式（ＸＶ）のトランス－エナンチオマー純度の高い前駆体へのアクセスをもたらし、それはキラルフッ素化されたアミノピロリジン（ＸＶＩＩ）及び（ＸＸＩ）のそれぞれに転化することができる（例えば、Synlett 2019, 30, 1228-1230を参照）。
【0054】
【化18】
一般式（ＸＸＸ）のジフッ素化アミノピロリジンは、スキーム６に示される通りに調製することができる。６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＸＩＶ）（ＰＧ＝保護基、例えば、ＣＯ2ｔＢｕ（ＢＯＣ）又はアセチル）は、１ステップ又は２ステップ手順で非対称化させて、一般式（ＸＸＩＩ）のモノ保護ピロリジンジオールを生成しうる。例えば、ナトリウムベンジルアルコラートを用いた求核エポキシド開環は、１－ステッププロセスで一般式（ＸＸＩＩ）のラセミ体の化合物（例えば、ＰＧ1＝ベンジル）を生成することができる（例えば、国際特許出願第１９９９／６４３９９号，２０ページを参照）。或いは、水酸化ナトリウム等の水酸化物源を用いるエポキシド開環は、中間体ピロリジンジオールを生成でき、それは通常の保護基戦略（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）を用いて選択的にモノ－保護してもよい（例えば、ＤＭＦ等の溶媒中でイミダゾール等の塩基の存在下で化学量論量のｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドを用いる反応は、ラセミ体の化合物（ＸＸＩＩ）（ＰＧ1＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）を生成しうる。一般式（ＸＸＩＩ）のアルコールは、一般式（ＸＸＩＩＩ）のケトンに転化することができる。例えば、化合物（ＸＸＩＩ）をデス・マーチンパーヨージナンを用いて、又はジクロロメタン等の不活性溶媒中で塩化オキサリルとＤＭＳＯ（スワーン酸化、例えば、国際特許出願第２０１０／１１１０５７号，２８ページを参照）との組合せを用いることにより酸化することができる。第３のステップでは、ケトン（ＸＸＩＩＩ）は、ジクロロメタン等の溶媒中で（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）又はビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド等の脱酸素－フッ素化剤で反応させて対応するジフルオリド（ＸＸＩＶ）を得ることができる（Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ、例えば、国際特許出願第２０１４／０７５３９２，７２ページを参照）。これらの中間体を第４のステップで脱保護してアルコール（ＸＸＶＩＩ）を得る。脱保護は、シリルで保護された中間体（ＸＸＩＶ）に対してテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いることにより、又はベンジルで保護された中間体（ＸＸＩＶ）に対して水素雰囲気下でパラジウム炭などの触媒を用いて接触水素化することにより行うことができる。追加の脱保護反応は、'Protective Groups in Organic Synthesis', 3' edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【0055】
ピロリジン（ＸＸＶＩＩ）のヒドロキシ基は、第５のステップで、ジクロロメタン、ＴＨＦ等の溶媒中で、トリエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在下で適切なスルホニル酸誘導体（例えば、メチルスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニル酸無水物、ｐ－トシルクロリド等）を用いた反応により、適切に活性化された脱離基（例えば、ＬＧ＝メチルスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、又はｐ－トシレート）に変換して一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の対応するスルホニルエステルを生成することができる。
第６のステップでは、適切に活性化されたピロリジン（ＸＸＶＩＩＩ）をＤＭＦ又はＤＭＡ等の適切な溶媒中でアジ化ナトリウム又はテトラブチルアンモニウムアジド等のアジド源を用いて求核置換により反応させてアジドピロリジン（ＸＸＩＸ）を生成することができ、それは後続のステップで、接触水素化により（例えば、メタノール又はエタノール中でパラジウム炭を使用する水素を用いた水素化）、又はトリフェニルホスフィン（シュタウディンガー反応）を添加した後にＴＨＦ中で水と共に中間体イミノホスホランを加熱することにより還元することができ、一般式（ＸＸＸ）のジフルオロアミノピロリジンを生成する。
第６のステップでは、適切に活性化されたピロリジン（ＸＸＶＩＩＩ）をＤＭＦ又はＤＭＡ等の適切な溶媒中でアジ化ナトリウム又はテトラブチルアンモニウムアジド等のアジド源を用いて求核置換により反応させてアジドピロリジン（ＸＸＩＸ）を生成することができ、それは後続のステップで、接触水素化により（例えば、メタノール又はエタノール中でパラジウム炭を使用する水素を用いた水素化）、又はトリフェニルホスフィン（シュタウディンガー反応）を添加した後にＴＨＦ中で水と共に中間体イミノホスホランを加熱することにより還元することができ、一般式（ＸＸＸ）のジフルオロアミノピロリジンを生成する。
【0056】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成を含む。例えば、適切な光学的に純粋な前駆体は、酒石酸から得ることができ、それは一般式（ＸＸＩＩ）のキラルモノ－保護ピロリジンジオールに転化でき、（例えば：Tet. Asymm. 2001, 12, 1793-1799又はOrg. Process Res. Dev. 2019, 23, 1970-1978を参照）、前述の反応順序に沿って、一般式（ＸＸＸ）又は（ＸＶＩＩ）のキラルフッ素化されたアミノピロリジンを生成しうる。
キラルアミノピロリジン（ＸＸＸ）を合成するための別の方法は、配位子としてＮ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、及び還元剤としてギ酸ナトリウムと共にイリジウムで触媒された条件を用いた不斉水素化による一般式（ＸＸＶＩ）のケトン水和物の不斉還元が関与してもよく（例えば、J. Org. Chem. 2016, 81, 4359-4363を参照）、それは一般式（ＸＸＶＩＩ）の光学的に活性なアルコールを生成しうる。ケトン水和物前駆体（ＸＸＶＩ）は、２－ヨードキシベンゼン硫酸の存在下でパーオキシ一硫酸カリウム（例えばＯｘｏｎｅ（商標））を用いること（例えば、J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 251を参照）による、ジクロロメタン中でデス・マーチンパーヨージナンを用いること（例えば、J. Org. Chem. 2010, 75, 929-932を参照）による、又は触媒としてＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル）と共に次亜塩素酸ナトリウムを用いること（例えば、Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 270-283を参照）によるアルコール（ＸＸＶ）の酸化により得られうる。キラルアルコール（ＸＸＶＩＩ）を、スキーム６に記載された通りの反応ステップと同様の順序に沿って、対応するキラルアミン（ＸＸＸ）に転化してもよい。
キラルアミノピロリジン（ＸＸＸ）を合成するための別の方法は、配位子としてＮ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、及び還元剤としてギ酸ナトリウムと共にイリジウムで触媒された条件を用いた不斉水素化による一般式（ＸＸＶＩ）のケトン水和物の不斉還元が関与してもよく（例えば、J. Org. Chem. 2016, 81, 4359-4363を参照）、それは一般式（ＸＸＶＩＩ）の光学的に活性なアルコールを生成しうる。ケトン水和物前駆体（ＸＸＶＩ）は、２－ヨードキシベンゼン硫酸の存在下でパーオキシ一硫酸カリウム（例えばＯｘｏｎｅ（商標））を用いること（例えば、J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 251を参照）による、ジクロロメタン中でデス・マーチンパーヨージナンを用いること（例えば、J. Org. Chem. 2010, 75, 929-932を参照）による、又は触媒としてＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル）と共に次亜塩素酸ナトリウムを用いること（例えば、Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 270-283を参照）によるアルコール（ＸＸＶ）の酸化により得られうる。キラルアルコール（ＸＸＶＩＩ）を、スキーム６に記載された通りの反応ステップと同様の順序に沿って、対応するキラルアミン（ＸＸＸ）に転化してもよい。
【0057】
キラルアミノピロリジン（ＸＸＸ）を合成するためのさらなる別の方法は、例えばトランスアミナーゼを用いた不斉酵素反応による一般式（ＸＸＶＩ）のケトン／水和物形態のキラル変換が関与しうる（例えば、Green Chem. 2019, 21, 75-86を参照）。
或いは、ラセミ体のアミン（又はそのラセミ体の前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、フェニルコハク酸又はジベンゾイル酒石酸等の酸と、イソプロパノール又はエタノール／水混合物中で反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物はクロマトグラフィー及び／又は分別晶析により分離することができ、当業者に公知の手法により１つ又は両方のジアステレオアイソマーが対応する純粋なエナンチオマーに転化した。（例えば、一般式（ＸＶＩＩ）のアミノピロリジンの分割：米国特許出願第２０１５／１４１４０２号、４８ページを参照）。
或いは、ラセミ体のアミン（又はそのラセミ体の前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、フェニルコハク酸又はジベンゾイル酒石酸等の酸と、イソプロパノール又はエタノール／水混合物中で反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物はクロマトグラフィー及び／又は分別晶析により分離することができ、当業者に公知の手法により１つ又は両方のジアステレオアイソマーが対応する純粋なエナンチオマーに転化した。（例えば、一般式（ＸＶＩＩ）のアミノピロリジンの分割：米国特許出願第２０１５／１４１４０２号、４８ページを参照）。
【0058】
一般式（Ｉ）の本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、不斉固定相を有し、例えば１５％～３５％メタノール（％ｖ／ｖ）及び２０ｍＭ濃縮アンモニア水溶液を含有する超臨界ＣＯ2からなる移動相を有する樹脂を担持したクロマトグラフィー、通常には、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いてエナンチオマー純度の高い形態で得ることができる。溶離液の濃縮は、濃度の高い混合物を生成する。立体異性体の混合物は、当業者に公知の従来技術により分離することができる［例えば、”Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照］。
【0059】
生体のアッセイ及びデータ
表３～表７の番号は、以下の実験の項に開示された本発明（すなわち実施例又は中間体）の化合物を指す。
ｃＡＭＰを直接測定するための均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
市販のアッセイキット（ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ ２ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ；＃６２ＡＭ４ＰＥＪ、Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いて、メーカーの指示書に従って、ＨＴＲＦ ｃＡＭＰアッセイを行った。組換えヒトＧＰＲ５２を安定的に発現しているＣＨＯ－Ｋ１細胞のアリコートを解凍し、細胞緩衝液（１× ＰＢＳ（ｗ／ｏ Ｃａ2+／Ｍｇ2+））にｍＬあたり４×１０5個の細胞の密度で再懸濁させた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭのストック溶液とし、６倍希釈を用いてＤＭＳＯで段階希釈し、８点用量反応曲線を作成した。その後、これらの段階希釈した試料を化合物希釈緩衝液（１× ＰＢＳ（ｗ／ｏ Ｃａ2+／Ｍｇ2+）、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ＢＳＡ含有）で１：５０希釈して４×ストックを得た。希釈した化合物を３８４ウェルのアッセイプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ＃６００７２９０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に二連で移した（ウェルあたり５μＬ）。陽性対照（基準化合物）と陰性対照（非刺激性の媒体）は両方とも、各アッセイ実行のカラム２３に含めた。続いて、化合物が１×に希釈されるように、細胞懸濁液を３８４ウェルのアッセイプレートにウェルあたり１５μＬ（６０００個の細胞）で分注した。プレートのカラム２４には細胞を入れず、ｃＡＭＰ標準曲線用に確保した。室温で１時間インキュベートした後、各ウェルに１０μＬのｃＡＭＰ Ｄ２試薬と、次いで１０μＬのクリプテート試薬（Ｃｉｓｂｉｏのキットに付属）とを加えた。その後、読み取りの前に室温で１時間、プレートをインキュベートした。時間分解蛍光測定は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で収集した。プレートリーダーからの計数を各プレートに含まれるｃＡＭＰ標準曲線にフィットさせて、各試験ウェル中のｃＡＭＰ量を測定した。対照パーセント（％）は、陽性対照を２００％に設定し、陰性対照を１００％に設定して算出した。ｃＡＭＰデータから用量反応曲線を作成し、非線形最小二乗法によるカーブフィッティングのプログラムを用いて解析して、ＥＣ50値を取得した。ＥＣ50値の平均を表３に示す。
表３～表７の番号は、以下の実験の項に開示された本発明（すなわち実施例又は中間体）の化合物を指す。
ｃＡＭＰを直接測定するための均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
市販のアッセイキット（ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ ２ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ；＃６２ＡＭ４ＰＥＪ、Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いて、メーカーの指示書に従って、ＨＴＲＦ ｃＡＭＰアッセイを行った。組換えヒトＧＰＲ５２を安定的に発現しているＣＨＯ－Ｋ１細胞のアリコートを解凍し、細胞緩衝液（１× ＰＢＳ（ｗ／ｏ Ｃａ2+／Ｍｇ2+））にｍＬあたり４×１０5個の細胞の密度で再懸濁させた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭのストック溶液とし、６倍希釈を用いてＤＭＳＯで段階希釈し、８点用量反応曲線を作成した。その後、これらの段階希釈した試料を化合物希釈緩衝液（１× ＰＢＳ（ｗ／ｏ Ｃａ2+／Ｍｇ2+）、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ＢＳＡ含有）で１：５０希釈して４×ストックを得た。希釈した化合物を３８４ウェルのアッセイプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ＃６００７２９０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に二連で移した（ウェルあたり５μＬ）。陽性対照（基準化合物）と陰性対照（非刺激性の媒体）は両方とも、各アッセイ実行のカラム２３に含めた。続いて、化合物が１×に希釈されるように、細胞懸濁液を３８４ウェルのアッセイプレートにウェルあたり１５μＬ（６０００個の細胞）で分注した。プレートのカラム２４には細胞を入れず、ｃＡＭＰ標準曲線用に確保した。室温で１時間インキュベートした後、各ウェルに１０μＬのｃＡＭＰ Ｄ２試薬と、次いで１０μＬのクリプテート試薬（Ｃｉｓｂｉｏのキットに付属）とを加えた。その後、読み取りの前に室温で１時間、プレートをインキュベートした。時間分解蛍光測定は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で収集した。プレートリーダーからの計数を各プレートに含まれるｃＡＭＰ標準曲線にフィットさせて、各試験ウェル中のｃＡＭＰ量を測定した。対照パーセント（％）は、陽性対照を２００％に設定し、陰性対照を１００％に設定して算出した。ｃＡＭＰデータから用量反応曲線を作成し、非線形最小二乗法によるカーブフィッティングのプログラムを用いて解析して、ＥＣ50値を取得した。ＥＣ50値の平均を表３に示す。
【0060】
【表3】
【0061】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝産物プロファイリング
ＣＹＰを介した代謝経路に加え、加水分解等のＣＹＰ以外の酵素を介した代謝経路の関与を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝産物プロファイリングは、肝ミクロソーム（ベータ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、すなわちＮＡＤＰＨがある場合とない場合）、初代ヒト肝細胞（ｐａｎ－ＣＹＰ阻害剤プロアジフェンがある場合とない場合）及び組換えＣＹＰ酵素を用いたインキュベーションの典型的な代謝産物の生成を半定量的に分析することに基づいている。
ＣＹＰを介した代謝経路に加え、加水分解等のＣＹＰ以外の酵素を介した代謝経路の関与を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝産物プロファイリングは、肝ミクロソーム（ベータ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、すなわちＮＡＤＰＨがある場合とない場合）、初代ヒト肝細胞（ｐａｎ－ＣＹＰ阻害剤プロアジフェンがある場合とない場合）及び組換えＣＹＰ酵素を用いたインキュベーションの典型的な代謝産物の生成を半定量的に分析することに基づいている。
【0062】
加水分解酵素、例えばカルボキシシルエステラーゼ又はアリールアセトアミド脱アセチル酵素の関与は、Ｒ6がアセチル基である一般式（Ｉ）の本発明の化合物のアミド加水分解に起因する代謝産物、すなわちその脱アセチル化された化合物が関連するヒト組換え薬物代謝ＣＹＰ酵素の存在下で生成しないがＮＡＤＰＨの非存在下でヒト肝ミクロソーム中に生成する場合に想定される。加水分解酵素は、肝ミクロソーム中に非常に豊富に存在する。しかし、ＣＹＰ－関連代謝プロセスとは対照的に、加水分解酵素の触媒活性は、ＮＡＤＰＨと無関係である。このように、脱アセチル化された代謝産物は、ＮＡＤＰＨを欠くヒト肝ミクロソームのインキュベーション中に生成しうる。
【0063】
化合物の代謝変換を担うＣＹＰ酵素を特定するために、表現型アッセイを行った。試験化合物の代謝低下及び代謝産物の生成の評価をＳｕｐｅｒｓｏｍｅｓ（バキュロウイルスに感染した昆虫細胞で発現したヒトのＣＹＰ）及びヒト肝ミクロソームのそれぞれを用いて行った。特にＣＹＰアイソエンザイム１Ａ１、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４及び３Ａ５による化合物の転化を試験した。（０．１Ｍ，ｐＨ７．６，５ｍＭの塩化マグネシウムを補充した）ＴＲＩＳ緩衝液中のインキュベーション物は、２００ｐｍｏｌ／ｍｌのＳｕｐｅｒｓｏｍｅｓのそれぞれのタンパク又は４ｍｇ／ｍｌのヒト肝ミクロソーム調製物及び１０μＭの試験化合物からなるものであった。
３７℃で１５分間の短い予備インキュベーションの後、ＮＡＤＰＨ（還元型、１ｍＭ）の添加により反応を開始した。ヒト肝ミクロソームを用いた追加のインキュベーションをＮＡＤＰＨの非存在下で行った。３７℃で６０分後、サンプルのアリコートをアセトニトリルに移すことによりインキュベーションを終了した。液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析計により、推定代謝産物の生成のためにサンプルを分析した。
３７℃で１５分間の短い予備インキュベーションの後、ＮＡＤＰＨ（還元型、１ｍＭ）の添加により反応を開始した。ヒト肝ミクロソームを用いた追加のインキュベーションをＮＡＤＰＨの非存在下で行った。３７℃で６０分後、サンプルのアリコートをアセトニトリルに移すことによりインキュベーションを終了した。液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析計により、推定代謝産物の生成のためにサンプルを分析した。
【0064】
ＣＹＰに依存しない代謝経路の特定のための追加の測定は、ヒト肝細胞を用いる試験化合物のインキュベーション物中のｐａｎ－ＣＹＰ阻害剤プロアジフェンの使用である。プロアジフェンの存在下で、ＣＹＰ－関連経路は阻害され、代謝産物は主にＣＹＰ以外の経路を経由して生成しうる。
懸濁液中の初代ヒト肝細胞を用いて、ｐａｎ－ＣＹＰ阻害剤プロアジフェン（５０μＭ最終インキュベーション濃度）であるヒドララジンの存在下又は非存在下での試験化合物の代謝変換におけるＣＹＰ以外の酵素の関与をさらに調査した。ヒト肝細胞を凍結保存から回復させた後、５％（ｖ／ｖ）のヒト血清を含む、グルカゴン３．５μｇ／５００ｍＬ、インスリン２．５ｍｇ／５００ｍｌ及びヒドロコルチゾン３．７５ｍｇ／５００ｍｌを補充したダルベッコ改変イーグル培地で、そのヒト肝細胞をインキュベートした。
細胞培養インキュベーター（３７℃，１０％ＣＯ2）内で５０μＭのプロアジフェンの存在下又は非存在下で３０分間プレインキュベーションした後、最終細胞密度が細胞１．０×１０6～４．０×１０6個／ｍｌ（初代ヒト肝細胞で観察される化合物の代謝回転速度に応じて変わる）、最終試験化合物濃度が１μｍ，かつ最終ＤＭＳＯ濃度が０．０５％（ｖ／ｖ）となるように、試験化合物溶液を肝細胞懸濁液に加えた。
細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、水平シェーカー）、代謝回転速度に応じて０、０．５、１、２、４又は６時間後にインキュベーターから試料を取り出した。試料はアセトニトリルでクエンチし、遠心分離によりペレット化した。上清を９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させて、推定代謝産物を同定するために液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析計による生体分析を行う前に再懸濁させた。
加水分解の寄与率は、ヒト肝細胞を用いたインキュベーションで観測された全ての代謝産物に対する本発明の化合物の脱アセチル化されたそれぞれの代謝産物の存在量に基づき算出した。
懸濁液中の初代ヒト肝細胞を用いて、ｐａｎ－ＣＹＰ阻害剤プロアジフェン（５０μＭ最終インキュベーション濃度）であるヒドララジンの存在下又は非存在下での試験化合物の代謝変換におけるＣＹＰ以外の酵素の関与をさらに調査した。ヒト肝細胞を凍結保存から回復させた後、５％（ｖ／ｖ）のヒト血清を含む、グルカゴン３．５μｇ／５００ｍＬ、インスリン２．５ｍｇ／５００ｍｌ及びヒドロコルチゾン３．７５ｍｇ／５００ｍｌを補充したダルベッコ改変イーグル培地で、そのヒト肝細胞をインキュベートした。
細胞培養インキュベーター（３７℃，１０％ＣＯ2）内で５０μＭのプロアジフェンの存在下又は非存在下で３０分間プレインキュベーションした後、最終細胞密度が細胞１．０×１０6～４．０×１０6個／ｍｌ（初代ヒト肝細胞で観察される化合物の代謝回転速度に応じて変わる）、最終試験化合物濃度が１μｍ，かつ最終ＤＭＳＯ濃度が０．０５％（ｖ／ｖ）となるように、試験化合物溶液を肝細胞懸濁液に加えた。
細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、水平シェーカー）、代謝回転速度に応じて０、０．５、１、２、４又は６時間後にインキュベーターから試料を取り出した。試料はアセトニトリルでクエンチし、遠心分離によりペレット化した。上清を９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させて、推定代謝産物を同定するために液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析計による生体分析を行う前に再懸濁させた。
加水分解の寄与率は、ヒト肝細胞を用いたインキュベーションで観測された全ての代謝産物に対する本発明の化合物の脱アセチル化されたそれぞれの代謝産物の存在量に基づき算出した。
【0065】
【表4】
【0066】
ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）チャネルアッセイ
以下のように、本発明の化合物のｈＥＲＧチャネル阻害を調査した。
細胞：
ＨＥＫ（ヒト胎児腎）２９３細胞をｈＥＲＧ ｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトした。パッチクランプ実験に使用するために決定した細胞を抗生物質なしで培養した。
以下のように、本発明の化合物のｈＥＲＧチャネル阻害を調査した。
細胞：
ＨＥＫ（ヒト胎児腎）２９３細胞をｈＥＲＧ ｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトした。パッチクランプ実験に使用するために決定した細胞を抗生物質なしで培養した。
【0067】
ピペット及び溶液：
細胞を、ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（４．０）、ＭｇＣｌ２（１．０）、ＣａＣｌ２（１．８）、グルコース（１０）、ＨＥＰＥＳ（１０）（括弧内はｍＭ）を含み、ＮａＯＨでｐＨ７．４とした浴液に注いだ。パッチピペットは、ピペットを用いてホウケイ酸ガラス管から作製し、アスパラギン酸Ｋ（１３０）、ＭｇＣｌ２（５．０）、ＥＧＴＡ（５．０）、Ｋ２ＡＴＰ（４．０）、ＨＥＰＥＳ（１０．０）（括弧内はｍＭ）を含み、ＫＯＨでｐＨ７．２としたピペット溶液を充填した。微小電極の抵抗は、通常、２ＭΩ～５ＭΩの範囲であった。
細胞を、ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（４．０）、ＭｇＣｌ２（１．０）、ＣａＣｌ２（１．８）、グルコース（１０）、ＨＥＰＥＳ（１０）（括弧内はｍＭ）を含み、ＮａＯＨでｐＨ７．４とした浴液に注いだ。パッチピペットは、ピペットを用いてホウケイ酸ガラス管から作製し、アスパラギン酸Ｋ（１３０）、ＭｇＣｌ２（５．０）、ＥＧＴＡ（５．０）、Ｋ２ＡＴＰ（４．０）、ＨＥＰＥＳ（１０．０）（括弧内はｍＭ）を含み、ＫＯＨでｐＨ７．２としたピペット溶液を充填した。微小電極の抵抗は、通常、２ＭΩ～５ＭΩの範囲であった。
【0068】
刺激及び記録：
ＥＰＣ－１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、ＦＲＧ）及びＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ）を用いて、膜電流を記録した。ｈＥＲＧを介した膜電流の記録は、パッチクランプ技法のホールセル構成を用いて、通常、２８℃で行われた。トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を－６０ｍＶの保持電位でクランプ処理し、固定振幅のパルスパターン（活性化／不活性化：４０ｍＶで２０００ｍｓ；回復：１２０ｍＶで２ｍｓ；２ｍｓで４０ｍＶまで傾斜させる；不活性化テール電流：４０ｍＶで５０ｍｓ）を用いて、ｈＥＲＧを介した不活性化テール電流を誘発し、１５秒間隔で繰り返した。Ｐ／ｎリーク減算手順のため、各パルス間隔の間に、０．２倍に縮小した４個のパルスを記録した。Ｒｓ補正は、リンギングを発生させずに安全に記録できるレベル以下で行った。残りの補正していないＲｓを実際の温度及び保持電流と共に記録した。
ＥＰＣ－１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、ＦＲＧ）及びＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ）を用いて、膜電流を記録した。ｈＥＲＧを介した膜電流の記録は、パッチクランプ技法のホールセル構成を用いて、通常、２８℃で行われた。トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を－６０ｍＶの保持電位でクランプ処理し、固定振幅のパルスパターン（活性化／不活性化：４０ｍＶで２０００ｍｓ；回復：１２０ｍＶで２ｍｓ；２ｍｓで４０ｍＶまで傾斜させる；不活性化テール電流：４０ｍＶで５０ｍｓ）を用いて、ｈＥＲＧを介した不活性化テール電流を誘発し、１５秒間隔で繰り返した。Ｐ／ｎリーク減算手順のため、各パルス間隔の間に、０．２倍に縮小した４個のパルスを記録した。Ｒｓ補正は、リンギングを発生させずに安全に記録できるレベル以下で行った。残りの補正していないＲｓを実際の温度及び保持電流と共に記録した。
【0069】
化合物の調製及び適用：
調査した様々な細胞のそれぞれに対して、試験品の濃度を順次適用した。最初の試験品濃度を適用する前に、ベースライン電流の定常レベルを少なくとも５回の掃引の間に測定した。試験品をＤＭＳＯに溶解し、最も高い最終濃度の１０００倍のストック溶液を得た。さらに、このストックをＤＭＳＯで希釈し、残っている最終濃度の１０００倍の溶液をストックした。実験を開始する前に、これらのストックからそれぞれ１：１０００の希釈ステップで、細胞外緩衝液での最終希釈液を新たに調製した。
調査した様々な細胞のそれぞれに対して、試験品の濃度を順次適用した。最初の試験品濃度を適用する前に、ベースライン電流の定常レベルを少なくとも５回の掃引の間に測定した。試験品をＤＭＳＯに溶解し、最も高い最終濃度の１０００倍のストック溶液を得た。さらに、このストックをＤＭＳＯで希釈し、残っている最終濃度の１０００倍の溶液をストックした。実験を開始する前に、これらのストックからそれぞれ１：１０００の希釈ステップで、細胞外緩衝液での最終希釈液を新たに調製した。
【0070】
データ解析：
ピーク電流の振幅を＋４０ｍＶへの傾斜の３ｍｓ後に測定した。ベースラインと各濃度について、次の濃度を適用する前の最後の３回の掃引のピーク電流を平均化した。残留電流（Ｉ／Ｉ０）を、実際の平均ピーク電流とベースラインの平均ピーク電流の割合として、各細胞について算出した。電流阻害は、（１－Ｉ／Ｉ０）×１００％で表された。全ての細胞の電流阻害は、平均±標準偏差（ＳＤ）として報告された。可能であれば、平均電流阻害のデータから、Ｈｉｌｌの式に基づき、最小二乗法を用いてＩＣ50を推定した。
ピーク電流の振幅を＋４０ｍＶへの傾斜の３ｍｓ後に測定した。ベースラインと各濃度について、次の濃度を適用する前の最後の３回の掃引のピーク電流を平均化した。残留電流（Ｉ／Ｉ０）を、実際の平均ピーク電流とベースラインの平均ピーク電流の割合として、各細胞について算出した。電流阻害は、（１－Ｉ／Ｉ０）×１００％で表された。全ての細胞の電流阻害は、平均±標準偏差（ＳＤ）として報告された。可能であれば、平均電流阻害のデータから、Ｈｉｌｌの式に基づき、最小二乗法を用いてＩＣ50を推定した。
【0071】
【表5】
ヒト血漿タンパク結合率アッセイ
試験化合物の血漿タンパクに対する擬似ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合形分率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ）を測定するため、平衡透析（ＥＤ）法を使用した。Ｄｉａｎｏｒｍ Ｔｅｆｌｏｎ透析細胞（０．２μｍ）を使用した。透析細胞のそれぞれはドナーチャンバー及びアクセプターチャンバーからなり、５ｋＤａの分子量カットオフを有する極薄半透過性メンブレンにより分離されている。それぞれの試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中で１ｍＭに調製し、連続的に希釈して最終的な試験濃度を１μＭとした。（抗凝固薬としてＮａＥＤＴＡを補充した）血漿中で次の透析液を調製し、血漿中の２００μＬの試験化合物透析液のアリコートをドナー（血漿）チャンバー内に分注した。２００μＬの透析緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム，ｐＨ７．４）のアリコートを緩衝液（アクセプター）チャンバー内に分注した。均衡状態とするため、インキュベーションを回転下で３７℃で２時間実施した。
透析期間の終点で、ドナーチャンバー及びアクセプターチャンバーから得られたアリコートのそれぞれを反応チューブ内に移し、内部標準液を加えてＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために処理した。外部検量線に対するＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによりアリコートのサンプル内の分析物の濃度を定量化した。
下記式を用いてパーセント結合を算出した：
パーセント結合＝（血漿濃度－緩衝液濃度／血漿濃度）Ｘ１００
【0072】
【表6】
【0073】
ヒト肝細胞の代謝的安定性
ヒト肝細胞懸濁液中の試験化合物の代謝低下をアッセイした。試験化合物の代謝回転速度に応じて、最終的な細胞密度が細胞１．０ｘ１０6個／ｍＬ又は細胞４．０ｘ１０6個／ｍＬとなるように、ヒト肝細胞を凍結保存から回復させた後、（グルカゴン３．５μｇ／５００ｍＬ，インスリン２．５ｍｇ／５００ｍＬ，ヒドロコルチゾン３．７５ｍｇ／５００ｍＬ，５％のヒト血清を補充した）ダルベッコ改変イーグル培地で、ヒト肝細胞を希釈した。
細胞培養インキュベーター（３７℃，１０％ＣＯ2）内で３０分間プレインキュベーションした後、最終試験化合物濃度が１μｍ，かつ最終ＤＭＳＯ濃度が０．０５％（ｖ／ｖ）となるように、試験化合物溶液を肝細胞懸濁液に加えた。
細胞懸濁液を３７℃でインキュベートし（細胞培養インキュベーター、水平シェーカー）、０、０．５、１、２、４及び６時間後にインキュベーターから試料を取り出した。試料を（内部標準液を含有する）アセトニトリルでクエンチし、遠心分離によりペレット化した。上清を９６ディープウェルプレートに移し、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる親化合物の減少の分析のために調製した。
０時点でのピーク面積比に対する各インキュベーション時点のピーク面積比（試験化合物／内部標準）を用いて残留試験化合物のパーセンテージを算出した。対数変換されたデータをインキュベーション時間に対してプロットし、線形回帰分析により得られた傾きの絶対値を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期（Ｔ１／２）を推測した。
ヒト肝細胞懸濁液中の試験化合物の代謝低下をアッセイした。試験化合物の代謝回転速度に応じて、最終的な細胞密度が細胞１．０ｘ１０6個／ｍＬ又は細胞４．０ｘ１０6個／ｍＬとなるように、ヒト肝細胞を凍結保存から回復させた後、（グルカゴン３．５μｇ／５００ｍＬ，インスリン２．５ｍｇ／５００ｍＬ，ヒドロコルチゾン３．７５ｍｇ／５００ｍＬ，５％のヒト血清を補充した）ダルベッコ改変イーグル培地で、ヒト肝細胞を希釈した。
細胞培養インキュベーター（３７℃，１０％ＣＯ2）内で３０分間プレインキュベーションした後、最終試験化合物濃度が１μｍ，かつ最終ＤＭＳＯ濃度が０．０５％（ｖ／ｖ）となるように、試験化合物溶液を肝細胞懸濁液に加えた。
細胞懸濁液を３７℃でインキュベートし（細胞培養インキュベーター、水平シェーカー）、０、０．５、１、２、４及び６時間後にインキュベーターから試料を取り出した。試料を（内部標準液を含有する）アセトニトリルでクエンチし、遠心分離によりペレット化した。上清を９６ディープウェルプレートに移し、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる親化合物の減少の分析のために調製した。
０時点でのピーク面積比に対する各インキュベーション時点のピーク面積比（試験化合物／内部標準）を用いて残留試験化合物のパーセンテージを算出した。対数変換されたデータをインキュベーション時間に対してプロットし、線形回帰分析により得られた傾きの絶対値を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期（Ｔ１／２）を推測した。
【0074】
ｉｎ ｖｉｔｒｏＴ１／２からｉｎ ｖｉｔｒｏ固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を算出し、下記方程式を適用して、肝細胞性：細胞１２０ｘ１０6個／ｇ肝臓、体重あたりのヒトの肝臓：２５．７ｇ肝臓／ｋｇ、並びにｉｎ ｖｉｔｒｏインキュベーションパラメーターを用いて、全肝臓にスケール化した。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮ ＶＩＶＯ［ｍＬ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／細胞１０6個］ｘ肝細胞性［細胞１０6個／ｇ肝臓］ｘ肝臓因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
平均肝血流量（ＱＨ）が２０．７ｍＬ／分／ｋｇであることを考慮しながら、ウェルスタード（ｗｅｌｌ－ｓｔｉｒｒｅｄ）肝臓モデルに従い、ｉｎ ｖｉｖｏ肝血中クリアランス（ＣＬ）を予測した：
ＣＬ［ｍＬ／分／ｋｇ］＝ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮ ＶＩＶＯ［ｍＬ／分／ｋｇ］ｘ肝血流量［ｍＬ／分／ｋｇ］／（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮ ＶＩＶＯ［ｍＬ／分／ｋｇ］＋肝血流量［ｍＬ／分／ｋｇ］）
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮ ＶＩＶＯ［ｍＬ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／細胞１０6個］ｘ肝細胞性［細胞１０6個／ｇ肝臓］ｘ肝臓因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
平均肝血流量（ＱＨ）が２０．７ｍＬ／分／ｋｇであることを考慮しながら、ウェルスタード（ｗｅｌｌ－ｓｔｉｒｒｅｄ）肝臓モデルに従い、ｉｎ ｖｉｖｏ肝血中クリアランス（ＣＬ）を予測した：
ＣＬ［ｍＬ／分／ｋｇ］＝ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮ ＶＩＶＯ［ｍＬ／分／ｋｇ］ｘ肝血流量［ｍＬ／分／ｋｇ］／（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮ ＶＩＶＯ［ｍＬ／分／ｋｇ］＋肝血流量［ｍＬ／分／ｋｇ］）
【0075】
結果は、肝血流量のパーセンテージとして表された：
ＱＨ［％］＝ＣＬ［ｍＬ／分／ｋｇ］／肝血流量［ｍＬ／分／ｋｇ］）
ＱＨ［％］＝ＣＬ［ｍＬ／分／ｋｇ］／肝血流量［ｍＬ／分／ｋｇ］）
【表7】
【0076】
溶解度評価
下記の通り、高スループット溶解度アッセイにより、本発明の化合物の溶解度を調査した。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭのストック溶液とし、９６－ウェルプレートフォーマットでアセトニトリル／水（１：１ ｖ／ｖ）溶液、マッキルベイン緩衝溶液ｐＨ２．２、マッキルベイン緩衝溶液ｐＨ４．５、及びマッキルベイン緩衝溶液ｐＨ６．８（マッキルベイン緩衝液は、クエン酸－リン酸緩衝液である）を４０倍希釈でさらに希釈した。希釈サンプルを含むウェルプレートを密封し、上下逆さまにして２４時間室温でシェイクした。
遠心濾過により溶解していない粒子を除去し、得られたサンプル溶液をＨＰＬＣ（デフォルト波長：２５４ｎｍ）で自動ＵＶ吸収により分析した。吸収があまりに低い場合、検出の改善のため、別の波長である２８０ｎｍ又は２３０ｎｍを使用した。
分析物の濃度をＨＰＬＣ－ＵＶにより定量した。較正点としてアセトニトリル／水に溶解したサンプルを用いて、１点校正で定量化を行った。
下記の通り、高スループット溶解度アッセイにより、本発明の化合物の溶解度を調査した。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭのストック溶液とし、９６－ウェルプレートフォーマットでアセトニトリル／水（１：１ ｖ／ｖ）溶液、マッキルベイン緩衝溶液ｐＨ２．２、マッキルベイン緩衝溶液ｐＨ４．５、及びマッキルベイン緩衝溶液ｐＨ６．８（マッキルベイン緩衝液は、クエン酸－リン酸緩衝液である）を４０倍希釈でさらに希釈した。希釈サンプルを含むウェルプレートを密封し、上下逆さまにして２４時間室温でシェイクした。
遠心濾過により溶解していない粒子を除去し、得られたサンプル溶液をＨＰＬＣ（デフォルト波長：２５４ｎｍ）で自動ＵＶ吸収により分析した。吸収があまりに低い場合、検出の改善のため、別の波長である２８０ｎｍ又は２３０ｎｍを使用した。
分析物の濃度をＨＰＬＣ－ＵＶにより定量した。較正点としてアセトニトリル／水に溶解したサンプルを用いて、１点校正で定量化を行った。
【0077】
本発明のいくつかの化合物の溶解度は、下記の通り、固体状態溶解度アッセイによっても測定した。
飽和した溶液をウェルプレート内で（フォーマットはロボットに依存する）適切量の選択された水性媒体（通常、０．２５ｍｌ～１．５ｍｌの範囲内）を既知量の固体薬物物質（通常、０．５ｍｇ～５．０ｍｇの範囲内）を含有する各ウェル中に加えることにより調製した。ウェルを所定の時間（通常、２時間～２４時間の範囲内）シェイク又は撹拌した後、適切なフィルターメンブレン（通常、０．４５μｍ孔径を有するＰＴＦＥ－フィルター）を用いて濾過した。最初の数滴の濾液を廃棄することによりフィルター吸収を回避した。ＵＶ分光法により溶解した薬物物質の量を測定した。さらに、ガラス－電極ｐＨメーターを用いて飽和水溶液のｐＨを測定した。
ＧＰＲ５２を活性化し、疾患治療のための化合物の適度に低い有効投与量、その結果として副作用の潜在的な最小化を潜在的に表すヒトタンパク結合率を低下させ、ヒト肝細胞安定性を高め、ｈＥＲＧチャネルを低／中程度に阻害し、加水分解酵素を介した経路（該当する場合）を含む代謝をより多様化し、続いてＣＹＰを介した薬物－薬物相互作用のリスクを低減するという能力を鑑みると、本発明による一般式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ５２の活性化によって影響を受けうる全ての疾患又は状態、好ましくは本明細書に開示された中枢神経系の疾患又は状態の治療及び／又は予防的治療、に適している。
飽和した溶液をウェルプレート内で（フォーマットはロボットに依存する）適切量の選択された水性媒体（通常、０．２５ｍｌ～１．５ｍｌの範囲内）を既知量の固体薬物物質（通常、０．５ｍｇ～５．０ｍｇの範囲内）を含有する各ウェル中に加えることにより調製した。ウェルを所定の時間（通常、２時間～２４時間の範囲内）シェイク又は撹拌した後、適切なフィルターメンブレン（通常、０．４５μｍ孔径を有するＰＴＦＥ－フィルター）を用いて濾過した。最初の数滴の濾液を廃棄することによりフィルター吸収を回避した。ＵＶ分光法により溶解した薬物物質の量を測定した。さらに、ガラス－電極ｐＨメーターを用いて飽和水溶液のｐＨを測定した。
ＧＰＲ５２を活性化し、疾患治療のための化合物の適度に低い有効投与量、その結果として副作用の潜在的な最小化を潜在的に表すヒトタンパク結合率を低下させ、ヒト肝細胞安定性を高め、ｈＥＲＧチャネルを低／中程度に阻害し、加水分解酵素を介した経路（該当する場合）を含む代謝をより多様化し、続いてＣＹＰを介した薬物－薬物相互作用のリスクを低減するという能力を鑑みると、本発明による一般式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ５２の活性化によって影響を受けうる全ての疾患又は状態、好ましくは本明細書に開示された中枢神経系の疾患又は状態の治療及び／又は予防的治療、に適している。
【0078】
治療における使用／使用方法
したがって、本発明による化合物、又は本発明の少なくとも１種の化合物を含む組成物は、その薬理学的に許容される塩も含め、精神医学的障害、精神病性障害、認知障害、大うつ病性障害、不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、衝動－制御障害、物質関連障害、及び運動症状及び運動障害等のＧＰＲ５２の活性化によって影響を受けうる疾患の予防及び／又は治療における使用に特に適している。
したがって、本発明による化合物、又は本発明の少なくとも１種の化合物を含む組成物は、その薬理学的に許容される塩も含め、精神医学的障害、精神病性障害、認知障害、大うつ病性障害、不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、衝動－制御障害、物質関連障害、及び運動症状及び運動障害等のＧＰＲ５２の活性化によって影響を受けうる疾患の予防及び／又は治療における使用に特に適している。
【0079】
さらなる態様では、本発明は、統合失調症；統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群及び自閉症スペクトラム障害に伴う陽性症状；統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群及び自閉症スペクトラム障害に伴う陽性症状を治療するため、又は抗精神病薬の投与量（及びそれによる副作用）を減らすための抗精神病薬の増強；統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群及び自閉症スペクトラム障害に伴う陰性症状；統合失調症（ＣＩＡＳ）、統合失調感情障害、統合失調症様障害、統合失調症型障害、治療抵抗性統合失調症、減弱精神病症候群及び自閉症スペクトラム障害に伴う認知障害；治療抵抗性統合失調症；統合失調感情障害；統合失調症様障害；統合失調症型（パーソナリティ）障害；医薬品誘発性精神障害；双極性障害Ｉ型及び双極性障害ＩＩ型；減弱精神病症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症に伴う神経精神医学的症状；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；強迫性障害（ＯＣＤ）；衝動－制御障害（例えばＤ２受容体アゴニストによって誘発される衝動制御障害）；ギャンブル障害（例えばＤ２受容体アゴニストによって誘発されるギャンブル障害）；トゥレット症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症及び前頭側頭型認知症に伴う認知欠損；うつ病；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；大うつ病性障害（ＭＤＤ）；薬物嗜癖；不安；双極性障害における躁病；急性躁病；激越；離隔；視床下部障害；高プロラクチン血症等のプロラクチン関連障害；前頭葉機能低下に伴う症状（例えば薬物乱用に伴う前頭葉機能低下）及び運動過多症状からなる群から選択される疾患又は状態の予防及び／又は治療において使用するための、一般式（Ｉ）による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は一般式（Ｉ）による化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【0080】
好ましくは、本発明による化合物は、統合失調症；統合失調症に伴う陽性症状；統合失調症に伴う陽性症状を治療するため、又は抗精神病薬の投与量を減らし、それにより抗精神病薬の副作用を低減するための抗精神病薬の増強；統合失調症に伴う陰性症状；統合失調症に伴う認知障害（ＣＩＡＳ）；治療抵抗性統合失調症；統合失調感情障害；統合失調症様障害；統合失調症型障害；医薬品誘発性精神障害；双極性障害Ｉ型及び双極性障害ＩＩ型；減弱精神病症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症に伴う神経精神医学的症状；自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；衝動制御障害（例えばＤ２受容体アゴニストによって誘発される衝動制御障害）；ギャンブル障害（例えばＤ２受容体アゴニストによって誘発されるギャンブル障害）；高プロラクチン血症等のプロラクチン関連障害の予防又は治療に適している。
さらなる態様では、本発明は、上記の疾患及び状態の治療及び／又は予防のための医薬を調製するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び状態の治療方法及び／又は予防方法に関し、当該方法は、有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒトに投与することを含む。
さらなる態様では、本発明は、上記の疾患及び状態の治療及び／又は予防のための医薬を調製するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び状態の治療方法及び／又は予防方法に関し、当該方法は、有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒトに投与することを含む。
【0081】
一般式（Ｉ）の化合物の１日あたりに適用可能な投与量の範囲は、経口で、通常、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～５００ｍｇであり、それぞれの場合で１日１～４回投与される。１回の投薬単位はそれぞれ、扱いやすいように、０．１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１００ｍｇを含んでよい。
もちろん、実際の薬学的有効量又は治療投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、並びに疾患の重症度など、当業者に公知の要因によって決まる。いずれの場合も、患者特有の状態に基づく薬学的有効量が送達できるような投与量及び方法で、その組合せが投与される。
一般式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を投与するための適した製剤は、当業者にとって明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、組成物全体に対して０．１～９５質量％、好ましくは５．０～９０質量％の範囲であるべきである。
もちろん、実際の薬学的有効量又は治療投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、並びに疾患の重症度など、当業者に公知の要因によって決まる。いずれの場合も、患者特有の状態に基づく薬学的有効量が送達できるような投与量及び方法で、その組合せが投与される。
一般式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を投与するための適した製剤は、当業者にとって明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、組成物全体に対して０．１～９５質量％、好ましくは５．０～９０質量％の範囲であるべきである。
【0082】
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１種又は複数種の化合物を公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤及び／又は潤滑剤と混合することによって得ることができる。また、錠剤は、複数の層からなっていてもよい。
この目的のため、本発明によって調製される一般式（Ｉ）の化合物は、任意にその他の活性物質と一緒に、１種又は複数種の従来の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、若しくは硬脂肪などの脂肪性物質、又はそれらの適切な混合物と一緒に、製剤化することができる。
この目的のため、本発明によって調製される一般式（Ｉ）の化合物は、任意にその他の活性物質と一緒に、１種又は複数種の従来の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、若しくは硬脂肪などの脂肪性物質、又はそれらの適切な混合物と一緒に、製剤化することができる。
【0083】
組合せ治療
また、本発明による化合物は、統合失調症に伴う陽性症状に加えて、さらに認知症状及び／又は陰性症状を治療するための、現在処方されている抗精神病薬との併用療法（すなわち組合せ、付加的治療）として特に適している。陽性症状の治療に関し、抗精神病薬との併用療法は、抗精神病有効性の改善（例えば統合失調症に伴う陽性症状の治療の改善）だけでなく、抗精神病薬の減量と組み合わせて、その関連の副作用、例えば、体重増加、メタボリックシンドローム、糖尿病、錐体外路症状、高プロラクチン血症、インスリン抵抗性、高脂質症、高血糖及び／又は遅発性ジスキネジアなどを低減する結果をもたらしうる。特に、血清プロラクチンのレベルが上昇するのは、抗精神病薬の顕著な副作用プロファイルである一方で、ＧＰＲ５２の活性化剤は血清プロラクチンのレベルを下げることが実証されている。したがって、ＧＰＲ５２アゴニストと抗精神病薬との併用は、血清プロラクチンのレベルを正常化するため、抗精神病薬に伴う副作用を低減する可能性がある。
したがって、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、特に上記（すなわち段落「治療における使用／使用方法」）の疾患及び状態の治療及び／又は予防のための、他の活性物質（すなわち組合せパートナー）と組み合わせて（例えば付加的治療として）使用してもよい。そのような組合せに適したその他の活性物質としては、例えば、ＢＡＣＥ阻害剤；アミロイド凝集阻害剤（例えば、ＥＬＮＤ－００５）；直接的又は間接的に作用する神経保護物質及び／又は疾患修飾物質；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ若しくはギンコライド）；抗炎症物質（例えば、ＣＯＸ阻害剤、追加的又は独占的にアミロイドβ低下特性を有するＮＳＡＩＤ）；ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン、ケタミン、エスケタミン、ＮＲ２ｂアンタゴニスト）；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体の正の調節因子、アンパキン（ＡＭＰＡｋｉｎｅ）、モノアミン受容体再取込阻害剤、神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモン分泌誘導物質（例えば、イブタモレンメシル酸塩及びカプロモレリン）；ＣＢ－１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；抗生物質（例えば、ミノサイクリン又はリファンピシン）；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト又は正の調節因子、ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子、α４β２ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子、α７ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子；ソマトスタチン受容体４アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ－４アゴニスト若しくは部分アゴニスト、５ＨＴ－６アンタゴニスト、α２－アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ１アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子、ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ４アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子、ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体１の正の調節因子、代謝型グルタミン酸受容体２の正の調節因子、代謝型グルタミン酸受容体３の正の調節因子、代謝型グルタミン酸受容体５の正の調節因子、グリシントランスポーター１阻害剤、抗うつ剤（例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドンなど）；抗不安薬（例えば、ロラゼパム及びオキサゼパムなど）；抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、ハロペリドール、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、ルマテペロン、ブレクスピプラゾール及びカリプラジンなど）；気分安定薬（例えば、リチウム及びバルプロ酸塩）、並びに、本発明による化合物の有効性及び／又は安全性を増加させる及び／又は望ましくない副作用を減少させるように受容体又は酵素を調節するその他の物質からなる群から選択されうる。また本発明による化合物は、上記の疾患及び状態の治療のために、免疫療法（例えば、アミロイドβ若しくはタウ若しくはその部分による能動免疫、又はヒト化抗アミロイドβ抗体若しくは抗タウ抗体若しくはナノボディによる受動免疫）と組み合わせて使用することもできる。
また、本発明による化合物は、統合失調症に伴う陽性症状に加えて、さらに認知症状及び／又は陰性症状を治療するための、現在処方されている抗精神病薬との併用療法（すなわち組合せ、付加的治療）として特に適している。陽性症状の治療に関し、抗精神病薬との併用療法は、抗精神病有効性の改善（例えば統合失調症に伴う陽性症状の治療の改善）だけでなく、抗精神病薬の減量と組み合わせて、その関連の副作用、例えば、体重増加、メタボリックシンドローム、糖尿病、錐体外路症状、高プロラクチン血症、インスリン抵抗性、高脂質症、高血糖及び／又は遅発性ジスキネジアなどを低減する結果をもたらしうる。特に、血清プロラクチンのレベルが上昇するのは、抗精神病薬の顕著な副作用プロファイルである一方で、ＧＰＲ５２の活性化剤は血清プロラクチンのレベルを下げることが実証されている。したがって、ＧＰＲ５２アゴニストと抗精神病薬との併用は、血清プロラクチンのレベルを正常化するため、抗精神病薬に伴う副作用を低減する可能性がある。
したがって、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、特に上記（すなわち段落「治療における使用／使用方法」）の疾患及び状態の治療及び／又は予防のための、他の活性物質（すなわち組合せパートナー）と組み合わせて（例えば付加的治療として）使用してもよい。そのような組合せに適したその他の活性物質としては、例えば、ＢＡＣＥ阻害剤；アミロイド凝集阻害剤（例えば、ＥＬＮＤ－００５）；直接的又は間接的に作用する神経保護物質及び／又は疾患修飾物質；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ若しくはギンコライド）；抗炎症物質（例えば、ＣＯＸ阻害剤、追加的又は独占的にアミロイドβ低下特性を有するＮＳＡＩＤ）；ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン、ケタミン、エスケタミン、ＮＲ２ｂアンタゴニスト）；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体の正の調節因子、アンパキン（ＡＭＰＡｋｉｎｅ）、モノアミン受容体再取込阻害剤、神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモン分泌誘導物質（例えば、イブタモレンメシル酸塩及びカプロモレリン）；ＣＢ－１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；抗生物質（例えば、ミノサイクリン又はリファンピシン）；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト又は正の調節因子、ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子、α４β２ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子、α７ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子；ソマトスタチン受容体４アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ－４アゴニスト若しくは部分アゴニスト、５ＨＴ－６アンタゴニスト、α２－アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ１アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子、ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ４アゴニスト若しくは部分アゴニスト若しくは正の調節因子、ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体１の正の調節因子、代謝型グルタミン酸受容体２の正の調節因子、代謝型グルタミン酸受容体３の正の調節因子、代謝型グルタミン酸受容体５の正の調節因子、グリシントランスポーター１阻害剤、抗うつ剤（例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドンなど）；抗不安薬（例えば、ロラゼパム及びオキサゼパムなど）；抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、ハロペリドール、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、ルマテペロン、ブレクスピプラゾール及びカリプラジンなど）；気分安定薬（例えば、リチウム及びバルプロ酸塩）、並びに、本発明による化合物の有効性及び／又は安全性を増加させる及び／又は望ましくない副作用を減少させるように受容体又は酵素を調節するその他の物質からなる群から選択されうる。また本発明による化合物は、上記の疾患及び状態の治療のために、免疫療法（例えば、アミロイドβ若しくはタウ若しくはその部分による能動免疫、又はヒト化抗アミロイドβ抗体若しくは抗タウ抗体若しくはナノボディによる受動免疫）と組み合わせて使用することもできる。
【0084】
上記組合せのパートナー物質の投与量は、通常推奨される投与量の最低量の１／５～通常推奨される投与量の１／１までが有用である（例えば１／４、１／３、又は１／２）。
その他の活性物質と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時に行われてもよく、又は時間をずらして行われてもよいが、特に、短い時間内に行われてもよい。同時に投与する場合は、２つの活性物質を一緒に患者に投与する；時間をずらして使用する場合は、２つの活性物質を１２時間以下（例えば１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、８時間、９時間、１０時間、又は１１時間）、特に６時間以下の時間内に患者に投与する。
その他の活性物質と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時に行われてもよく、又は時間をずらして行われてもよいが、特に、短い時間内に行われてもよい。同時に投与する場合は、２つの活性物質を一緒に患者に投与する；時間をずらして使用する場合は、２つの活性物質を１２時間以下（例えば１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、８時間、９時間、１０時間、又は１１時間）、特に６時間以下の時間内に患者に投与する。
【0085】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ５２のアゴニストによって影響を受けうる疾患又は状態の治療及び／又は予防に適した医薬組成物を調製するための、組合せのパートナー物質として上記活性物質の少なくとも１種と組み合わせた、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。好ましくは、これらはＧＰＲ５２活性の不足に関する病態であり、特には、上記で挙げた疾患又は病態の１つである。
【0086】
本発明の別の態様では、本発明は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び組合せのパートナー物質として上記活性物質の少なくとも１種を含み、少なくとも１種の不活性補助剤、希釈剤及び／又は担体を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の上記の活性物質は、両方とも１つの製剤（例えば、錠剤又はカプセル剤）に一緒に存在してもよいし、或いは、２つの同一の若しくは異なる製剤（例えば、いわゆるキット・オブ・パーツ）に別々に存在してもよい。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の上記の活性物質は、両方とも１つの製剤（例えば、錠剤又はカプセル剤）に一緒に存在してもよいし、或いは、２つの同一の若しくは異なる製剤（例えば、いわゆるキット・オブ・パーツ）に別々に存在してもよい。
【実施例】
【0087】
実験の項
略語のリスト
略語のリスト
【表8】
【0088】
ＨＰＬＣ－方法：
移動相の調製：
移動相「Ｈ2Ｏ ０．１％ＴＦＡ」は、１ｍｌの市販のＴＦＡ溶液を水９９９ｍｌに加えることにより調製した。移動相「Ｈ2Ｏ ０．１％ＮＨ3」は、４ｍｌの市販の濃水酸化アンモニウム溶液（２５質量％）を水９９６ｍｌに加えることにより調製した。
移動相の調製：
移動相「Ｈ2Ｏ ０．１％ＴＦＡ」は、１ｍｌの市販のＴＦＡ溶液を水９９９ｍｌに加えることにより調製した。移動相「Ｈ2Ｏ ０．１％ＮＨ3」は、４ｍｌの市販の濃水酸化アンモニウム溶液（２５質量％）を水９９６ｍｌに加えることにより調製した。
【0089】
方法名：Ａ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
【表9】
【0090】
方法名：Ｂ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
【表10】
【0091】
方法名：Ｃ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，３．０ｘ３０ｍｍ，２．５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，３．０ｘ３０ｍｍ，２．５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
【表11】
【0092】
方法名：Ｄ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
【表12】
【0093】
方法名：Ｅ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，３．０ｘ５０ｍｍ，２．５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，３．０ｘ５０ｍｍ，２．５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
【表13】
【0094】
方法名：Ｆ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ３０ｍｍ，１．７μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８，２．１ｘ３０ｍｍ，１．７μｍ
カラムのサプライヤ：Ｗａｔｅｒｓ
【表14】
【0095】
方法名：Ｇ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ（登録商標）セルロースＳＢ，４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ
カラムのサプライヤ：ＹＭＣ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ（登録商標）セルロースＳＢ，４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ
カラムのサプライヤ：ＹＭＣ
【表15】
【0096】
方法名：Ｈ
機器の説明：ＤＡの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４，３ｘ１００ｍｍ，３μｍ
カラムのサプライヤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
機器の説明：ＤＡの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４，３ｘ１００ｍｍ，３μｍ
カラムのサプライヤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
【表16】
【0097】
方法名：Ｉ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ（登録商標）セルロースＳＢ，４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ
カラムのサプライヤ：ＹＭＣ
機器の説明：ＤＡ及びＭＳの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ（登録商標）セルロースＳＢ，４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ
カラムのサプライヤ：ＹＭＣ
【表17】
【0098】
方法名：Ｊ
機器の説明：ＤＡの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３，３ｘ１００ｍｍ，３μｍ
カラムのサプライヤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
機器の説明：ＤＡの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３，３ｘ１００ｍｍ，３μｍ
カラムのサプライヤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
【表18】
【0099】
方法名：Ｋ
機器の説明：ＤＡの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ（登録商標）Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ，３ｘ１００ｍｍ，３μｍ
カラムのサプライヤ：ＹＭＣ
機器の説明：ＤＡの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ（登録商標）Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ，３ｘ１００ｍｍ，３μｍ
カラムのサプライヤ：ＹＭＣ
【表19】
【0100】
方法名：Ｌ
機器の説明：ＤＡの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２，４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
機器の説明：ＤＡの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２，４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ
カラムのサプライヤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
【表20】
【0101】
方法名：Ｍ
機器の説明：ＤＡの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２，３ｘ１００ｍｍ，３μｍ
カラムのサプライヤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
機器の説明：ＤＡの検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＳＦＣ、背圧２１７５ｐｓｉ
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２，３ｘ１００ｍｍ，３μｍ
カラムのサプライヤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
【表21】
【0102】
構造の表記に関する一般注釈：
ステレオジェン中心を有する化合物：実験の項で表されている構造は、化合物の全ての立体化学の可能性を必ずしも示していない場合がある。実験の項の化合物の構造表記は、絶対立体化学が既知のケースにのみ立体化学結合を示しうる。
絶対立体化学が未知である実験の項の化合物の構造表記は、平面結合に加えて、記載された化合物がラセミ体混合物、単一の立体異性体、及び該当する場合は相対立体化学であるかを示唆する注釈を示す。
２つの例が以下に示される。
ステレオジェン中心を有する化合物：実験の項で表されている構造は、化合物の全ての立体化学の可能性を必ずしも示していない場合がある。実験の項の化合物の構造表記は、絶対立体化学が既知のケースにのみ立体化学結合を示しうる。
絶対立体化学が未知である実験の項の化合物の構造表記は、平面結合に加えて、記載された化合物がラセミ体混合物、単一の立体異性体、及び該当する場合は相対立体化学であるかを示唆する注釈を示す。
２つの例が以下に示される。
【0103】
例Ｉ：表記された化学構造は以下の通りに表される
付記「ラセミ体混合物」（図中又は実験の記載中）は２つの立体化学の選択肢を指すため、製造された化合物は、
の混合物である。
【化19】
【化20】
【0104】
上記で表された構造のラセミ体混合物が分離される場合、単一の立体異性体は、その絶対立体化学が既知の場合、それに従って表される。或いは、単一の立体異性体は、
の通りに表される。
付記「単一の立体異性体」及び平面結合は、絶対配置が未知であることを示している。用語「単一の立体異性体ａ」は、キラルＨＰＬＣの第１の溶出異性体に割り当てられ、「単一の立体異性体ｂ」は、キラルＨＰＬＣの第２の溶出異性体に割り当てられる。
【化21】
付記「単一の立体異性体」及び平面結合は、絶対配置が未知であることを示している。用語「単一の立体異性体ａ」は、キラルＨＰＬＣの第１の溶出異性体に割り当てられ、「単一の立体異性体ｂ」は、キラルＨＰＬＣの第２の溶出異性体に割り当てられる。
【0105】
例ＩＩ：表記された化学構造は以下の通りに表される
付記「トランス－ラセミ体混合物」（図中又は実験の記載中）は２つの立体化学の選択肢を指すため、製造された化合物は、
の混合物である。
上記で表された構造のラセミ体混合物が分離される場合、単一の立体異性体は
の通りに表される。
付記「トランス－単一の立体異性体」は既知の相対配置（ｔｒａｎｓ）を示し、平面結合は未知の絶対配置を示す。「トランス－単一の立体異性体ａ」は、キラルＨＰＬＣの第１の溶出異性体に割り当てられ、「トランス－単一の立体異性体ｂ」は、キラルＨＰＬＣの第２の溶出異性体に割り当てられる。
同様の原理は、用語「シス－ラセミ体混合物」、「シス－単一の立体異性体ａ」及び「シス－単一の立体異性体ｂ」にも適用される。
【化22】
【化23】
上記で表された構造のラセミ体混合物が分離される場合、単一の立体異性体は
【化24】
付記「トランス－単一の立体異性体」は既知の相対配置（ｔｒａｎｓ）を示し、平面結合は未知の絶対配置を示す。「トランス－単一の立体異性体ａ」は、キラルＨＰＬＣの第１の溶出異性体に割り当てられ、「トランス－単一の立体異性体ｂ」は、キラルＨＰＬＣの第２の溶出異性体に割り当てられる。
同様の原理は、用語「シス－ラセミ体混合物」、「シス－単一の立体異性体ａ」及び「シス－単一の立体異性体ｂ」にも適用される。
【0106】
実施例８ａ、８ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ、１３ａ、１３ｂ、１５ａ及び１５ｂの絶対配置は、光学的に純粋な前駆体から出発する実施例８ｂ、１０ａ、１１ｂ、１３ｂ及び１５ａの不斉合成の後、上記の不斉合成により得られた単一のエナンチオマーと、そのラセミ体のキラルクロマトグラフィーでの分離により得られた２種類の単一のエナンチオマーとの間の複数種のエナンチオマーのそれぞれのキラルクロマトグラフィーでの比較により割り当てられた（実験の項を参照）。
当業者は、本発明の化合物の絶対配置が、Ｘ線結晶構造解析により、例えば、それらの結晶性生成物又は必要に応じて誘導体化されたそれらの結晶性中間体の単結晶Ｘ線回折により測定でき、又はさらに確定させうることを理解するはずである。
当業者は、本発明の化合物の絶対配置が、Ｘ線結晶構造解析により、例えば、それらの結晶性生成物又は必要に応じて誘導体化されたそれらの結晶性中間体の単結晶Ｘ線回折により測定でき、又はさらに確定させうることを理解するはずである。
【0107】
実施例
中間体及び実施例の調製：
以下の実施例及び中間体は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を限定するものではない。
中間体Ａ－１：
ＤＭＡ（５５８ｍＬ）中の３，４－ジフルオロ－フェノール（１０．０ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３７．６ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１９．３ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で５時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水及び酢酸エチルを加えた。相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ９：１）で精製して、生成物Ａ－１を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７２分（方法Ａ）
中間体及び実施例の調製：
以下の実施例及び中間体は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を限定するものではない。
中間体Ａ－１：
【化25】
ＥＳＩ－ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７２分（方法Ａ）
【0108】
中間体Ａ－２：
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－フェノール（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えた。相を分離した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物Ａ－２を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０２分（方法Ｄ）
【化26】
ＥＳＩ－ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０２分（方法Ｄ）
【0109】
中間体Ａ－３：
ＤＭＡ（４６５ｍＬ）中の３，４，５－トリフルオロ－フェノール（１０．０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１．４ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１６．１ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水及び酢酸エチルを加えた。相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ９：１）で精製して、生成物Ａ－３を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分（方法Ａ）
【化27】
ＥＳＩ－ＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分（方法Ａ）
【0110】
中間体Ａ－４：
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－フルオロ－フェノール（１．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。水及びＤＣＭを加えた。相を分離した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物Ａ－４を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７８分（方法Ａ）
【化28】
ＥＳＩ－ＭＳ：３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７８分（方法Ａ）
【0111】
中間体Ａ－５：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロ－フェノール（４．８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１．５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物Ａ－５を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７７分（方法Ａ）
【化29】
ＥＳＩ－ＭＳ：３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７７分（方法Ａ）
【0112】
中間体Ａ－６：
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の３－フルオロ－５－（ジフルオロメチル）－フェノール（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えた。相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物Ａ－６を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］+、２６２［Ｍ＋Ｈ－イソブテン］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０３分（方法Ｄ）
【化30】
ＥＳＩ－ＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］+、２６２［Ｍ＋Ｈ－イソブテン］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０３分（方法Ｄ）
【0113】
中間体Ａ－７：
ＤＭＡ（２．５ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロ－フェノール類（０．４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル－３－メタンスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えた。相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物Ａ－７を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３４［Ｍ＋Ｈ］+、２７８［Ｍ＋Ｈ－イソブテン］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０５分（方法Ｄ）
【化31】
ＥＳＩ－ＭＳ：３３４［Ｍ＋Ｈ］+、２７８［Ｍ＋Ｈ－イソブテン］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０５分（方法Ｄ）
【0114】
中間体Ｂ－１：
ジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）中の中間体Ａ－１（１９．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ，８３．３ｍＬ，３３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄して、乾燥して、生成物Ｂ－１をＨＣｌ塩として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：１８６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３８分（方法Ａ）
【化32】
ＥＳＩ－ＭＳ：１８６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３８分（方法Ａ）
【0115】
中間体Ｂ－２：
中間体Ａ－２（１．８５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、１５．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－２をＨＣｌ塩として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：１８６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３８分（方法Ｄ）
【化33】
ＥＳＩ－ＭＳ：１８６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３８分（方法Ｄ）
【0116】
中間体Ｂ－３：
中間体Ａ－３（３．２４ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、２５．０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－３をＨＣｌ塩として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４５分（方法Ａ）
【化34】
ＥＳＩ－ＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４５分（方法Ａ）
【0117】
中間体Ｂ－４：
中間体Ａ－４（２．３ｇ，７．６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ，９．５ｍＬ，３７．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－４をＨＣｌ塩として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２０２／２０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５１分（方法Ｂ）
【化35】
ＥＳＩ－ＭＳ：２０２／２０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５１分（方法Ｂ）
【0118】
中間体Ｂ－５：
中間体Ａ－５（８．３ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ，３４．４ｍＬ，１３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－５をＨＣｌ塩として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２０２／２０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５２分（方法Ａ）
【化36】
ＥＳＩ－ＭＳ：２０２／２０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５２分（方法Ａ）
【0119】
中間体Ｂ－６：
中間体Ａ－６（２．６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ，１２．１ｍＬ，４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－６をＨＣｌ塩として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４５分（方法Ｄ）
【化37】
ＥＳＩ－ＭＳ：２１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４５分（方法Ｄ）
【0120】
中間体Ｂ－７：
中間体Ａ－７（６２５．０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ，５．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物Ｂ－７をＨＣｌ塩として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４５分（方法Ｄ）
【化38】
ＥＳＩ－ＭＳ：２３４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４５分（方法Ｄ）
【0121】
中間体Ｃ－１．１：
アセトニトリル（２ｍＬ）中のトランス－（３－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－アミノ）－４－フルオロピロリジン（５００．０ｍｇ，２４４．８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１２ｍＬ，１２．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（２６１．１μＬ，３６７．２μｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｃ－１．１をトランス－ラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２４７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４４分（方法Ｂ）
【化39】
ＥＳＩ－ＭＳ：２４７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４４分（方法Ｂ）
【0122】
中間体Ｃ－１：
１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ）中の中間体Ｃ－１．１（５５０．０ｍｇ，２２３．３μｍｏｌ，トランス－ラセミ体混合物）の混合物に、塩酸溶液（１，４－ジオキサン中で４Ｎ，４．４７ｍＬ，１７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過により収集して、ジエチルエーテルで洗浄して、アセトニトリル／水混合物に溶解し、凍結乾燥して、中間体Ｃ－１をＨＣｌ塩としてトランス－ラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：１４７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．１３分（方法Ｂ）
【化40】
ＥＳＩ－ＭＳ：１４７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．１３分（方法Ｂ）
【0123】
中間体Ｃ－２．１：
アセトニトリル（１．６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．８ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ．－ブチルＮ－（２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）カルバメート（２００．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（１０７．５９μＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブライン溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮して、中間体Ｃ－２．１を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５４分（方法Ｄ）
【化41】
ＥＳＩ－ＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５４分（方法Ｄ）
【0124】
中間体Ｃ－２：
中間体Ｃ－２．１（２１１．４ｍｇ，８８０．０μｍｏｌ）に、塩酸溶液（１，４－ジオキサン中で４Ｎ，０．８８ｍＬ，３．５２ｍｍｏｌ）及び数滴のメタノールを加えた。室温で１．５時間撹拌した後、追加の塩酸溶液（１，４－ジオキサン中で４Ｎ，０．４５ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を０．４５ｍＬ加え、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、乾燥して、中間体Ｃ－２をＨＣｌ塩として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：１４１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．１２分（方法Ｄ）
【化42】
ＥＳＩ－ＭＳ：１４１［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．１２分（方法Ｄ）
【0125】
中間体Ｄ－１：
ＤＭＦ（９．２ｍＬ）中のメチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ－３（ＨＣｌ塩、２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．９３ｍＬ、２０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を吸引濾過で収集し、５０℃で乾燥して、中間体Ｄ－１を得る。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分（方法Ａ）
【化43】
ＥＳＩ－ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分（方法Ａ）
【0126】
中間体Ｄ－２：
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のメチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ－１（ＨＣｌ塩、１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．９５ｍＬ、１３．９１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を吸引濾過で収集し、５０℃で乾燥して、中間体Ｄ－２を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３２２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６０分（方法Ａ）
【化44】
ＥＳＩ－ＭＳ：３２２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６０分（方法Ａ）
【0127】
中間体Ｄ－３：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキシレート（３００．０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ－３（ＨＣｌ塩，３２２．３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２５．９ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３０２．４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で、及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＭＰＬＣ（勾配石油エーテル／酢酸エチル９５：５～６５：３５）で精製して、中間体Ｄ－３を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１１分（方法Ｃ）
【化45】
ＥＳＩ－ＭＳ：３４６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１１分（方法Ｃ）
【0128】
中間体Ｄ－４：
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキシレート（２．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ－１（ＨＣｌ塩，２．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２．０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別して、減圧下で乾燥して、粗中間体Ｄ－４を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３２８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０１分（方法Ｄ）
【化46】
ＥＳＩ－ＭＳ：３２８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０１分（方法Ｄ）
【0129】
中間体Ｄ－５：
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキシレート（２．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ－２（ＨＣｌ塩，２．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２．０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別して、減圧下で乾燥して、粗中間体Ｄ－５を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３２８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．００分（方法Ｄ）
【化47】
ＥＳＩ－ＭＳ：３２８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．００分（方法Ｄ）
【0130】
中間体Ｅ－１：
アセトン（４０ｍＬ）中の中間体Ｄ－１（４．１５ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム水溶液（水４０ｍＬ中に５８５．９ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後水で希釈し、塩酸（４Ｎ）でｐＨ４に酸性化した。沈殿物を吸引濾過で収集し、５０℃で乾燥して、中間体Ｅ－１を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３１分（方法Ａ）
【化48】
ＥＳＩ－ＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．３１分（方法Ａ）
【0131】
中間体Ｅ－２：
アセトン（１５ｍＬ）中の中間体Ｄ－２（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム水溶液（水１５ｍＬ中に２３０．０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後水で希釈し、塩酸（４Ｎ）でｐＨ４に酸性化した。沈殿物を吸引濾過で収集し、５０℃で乾燥して、中間体Ｅ－２を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２７分（方法Ａ）
【化49】
ＥＳＩ－ＭＳ：３０８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２７分（方法Ａ）
【0132】
中間体Ｅ－３：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｄ－３（４３８．０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（１３５．０ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、４Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮して、粗中間体Ｅ－３を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０３分（方法Ｅ）
【化50】
ＥＳＩ－ＭＳ：３３２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０３分（方法Ｅ）
【0133】
中間体Ｅ－４：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）中の中間体Ｄ－４（２．２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（８５８．９ｍｇ，３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水溶性の残留物を４Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿物が生成し、濾過により収集して、減圧下で４０℃で乾燥して、粗中間体Ｅ－４を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８５分（方法Ｄ）
【化51】
ＥＳＩ－ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８５分（方法Ｄ）
【0134】
中間体Ｅ－５：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）中の中間体Ｄ－５（２．３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（８５８．９ｍｇ，３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水溶性の残留物を４Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿物が生成し、濾過により収集して、減圧下で４０℃で乾燥して、粗中間体Ｅ－５を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８４分（方法Ｄ）
【化52】
ＥＳＩ－ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８４分（方法Ｄ）
【0135】
中間体Ｆ－１．１：
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３８０．０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（５３２．７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及び１－メチルイミダゾール（３８６．０μＬ，４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＣＦＨ（７３９．８ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をその量の半分に濃縮して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｆ－１．１をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８１分（方法Ｄ）
【化53】
ＥＳＩ－ＭＳ：３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８１分（方法Ｄ）
【0136】
中間体（Ｓ）－Ｆ－１．１：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（３００．０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ番号２３８１４００－９１－３，４２０．５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）及び１－メチルイミダゾール（３０４．７μＬ，３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＣＦＨ（５８４．０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌した後、水及びアンモニア水溶液を加えた。混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、中間体（Ｓ）－Ｆ－１．１を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８０分（方法Ｄ）
【化54】
ＥＳＩ－ＭＳ：３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８０分（方法Ｄ）
【0137】
中間体Ｆ－１．２：
１，４－ジオキサン（２．９ｍＬ）中の中間体Ｆ－１．１（７３６．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸（１，４－ジオキサン中で４Ｎ，８．０ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過により収集して、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥して中間体Ｆ－１．２をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６３／２６５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２８分（方法Ｄ）
【化55】
ＥＳＩ－ＭＳ：２６３／２６５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２８分（方法Ｄ）
【0138】
中間体（Ｓ）－Ｆ－１．２：
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－Ｆ－１．１（５７０．０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物に塩酸（１，４－ジオキサン中で４Ｎ，１．６ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、メタノール（３ｍＬ）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。混合物を減圧下で濃縮して、残留物をｔｅｒｔ．－ブチルメチルエーテルで粉砕して、濾過により収集して、乾燥して中間体（Ｓ）－Ｆ－１．２を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６３／２６５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２８分（方法Ｄ）
【化56】
ＥＳＩ－ＭＳ：２６３／２６５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２８分（方法Ｄ）
【0139】
中間体Ｆ－１：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の中間体Ｆ－１．１（１．３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）及びメタノール（２８７．３μＬ，７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（７ｍＬ）の臭化アセチル溶液（１．０６ｍＬ，１４．３４ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を０～５℃に冷却した。トリエチルアミン（１．５１ｍＬ，１０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を滴下添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水／メタノール（ｖ／ｖ ５／５ｍＬ）の混合物に溶解した後、ＴＦＡで酸性化して、分取ＨＰＬＣで精製して中間体Ｆ－１をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４３分（方法Ｄ）
【化57】
ＥＳＩ－ＭＳ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４３分（方法Ｄ）
【0140】
中間体（Ｓ）－Ｆ－１
アセトニトリル（４ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－Ｆ－１．２（４５５．０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４０．７μＬ，４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（１６２．２μＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、水を加えた。混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、中間体（Ｓ）－Ｆ－１を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４４分（方法Ｄ）
【化58】
ＥＳＩ－ＭＳ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．４４分（方法Ｄ）
【0141】
中間体Ｆ－２：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｆ－１．２（５０．０ｍｇ，１６７．０μｍｏｌ）、Ｄ４－酢酸（１０．５μＬ，１８４．０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６．７ｍｇ，１７６．０μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５７．５μＬ，３３４．０μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｆ－２をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０８／３１０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２８分（方法Ｂ）
【化59】
ＥＳＩ－ＭＳ：３０８／３１０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２８分（方法Ｂ）
【0142】
中間体Ｇ－１：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体Ｅ－２（３００．０ｍｇ，９７６．０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２２７．８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６３．９μＬ，３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＩＰ（２９９．２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。有機相を分離し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｇ－１をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０５分（方法Ｄ）
【化60】
ＥＳＩ－ＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０５分（方法Ｄ）
【0143】
中間体Ｇ－２：
アセトニトリル（４ｍＬ）中の中間体Ｅ－２（２５０．０ｍｇ，８１４．０μｍｏｌ）、シス－ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノ－３－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１７４．５ｍｇ，８５４．０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５３．３μＬ，３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＩＰ（２４９．３ｍｇ，８９５．０μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。有機相を分離し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｇ－２をシス－ラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０１分（方法Ｄ）
【化61】
ＥＳＩ－ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０１分（方法Ｄ）
【0144】
中間体Ｇ－３：
アセトニトリル（４ｍＬ）中の中間体Ｅ－１（２５０．０ｍｇ，７１５．０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１６６．８ｍｇ，７５１．０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８６．１μＬ，２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＩＰ（２１９．０ｍｇ，７８６．０μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。有機相を分離し、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｇ－３をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１１分（方法Ｄ）
【化62】
ＥＳＩ－ＭＳ：５３０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１１分（方法Ｄ）
【0145】
中間体Ｇ－４：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体Ｅ－４（１５０．０ｍｇ，４７９．０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．－ブチル－４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１１７．１ｍｇ，５２７．０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４８．５μＬ，１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＩＰ（１４６．７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、中間体Ｇ－４をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８８分（方法Ｂ）
【化63】
ＥＳＩ－ＭＳ：５１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８８分（方法Ｂ）
【0146】
中間体（Ｓ）－Ｇ－４：
アセトニトリル（２ｍＬ）中の中間体Ｅ－４（１５０．０ｍｇ，４７９．０μｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ．－ブチル－４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ番号２３８１４００－９１－３，１２３．２ｍｇ，５２７．０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３１．３μＬ，１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＩＰ（１４６．７ｍｇ，５２７．０μｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製してキラル中間体（Ｓ）－Ｇ－４を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１４分（方法Ｄ）
【化64】
ＥＳＩ－ＭＳ：５１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１４分（方法Ｄ）
【0147】
中間体Ｈ－１：
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の中間体Ｇ－１（３５８．０ｍｇ，７００．０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に、アセトニトリル及び水の混合物を加えた。混合物を凍結乾燥させて粗中間体Ｈ－１をＴＦＡ塩としてラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５７分（方法Ｄ）
【化65】
ＥＳＩ－ＭＳ：４１２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５７分（方法Ｄ）
【0148】
中間体Ｈ－２：
ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の中間体Ｇ－２（２８３．０ｍｇ，５７３．０μｍｏｌ，シス－ラセミ体混合物）の混合物に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗中間体Ｈ－２をＴＦＡ塩としてシス－ラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３９４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５４分（方法Ｄ）
【化66】
ＥＳＩ－ＭＳ：３９４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５４分（方法Ｄ）
【0149】
中間体Ｈ－３：
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の中間体Ｇ－３（１６１．０ｍｇ，３０４．０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．４５ｍＬ，５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９：１ ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機相を相分離カートリッジで分離し、減圧下で濃縮した。この材料の画分をＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製して中間体Ｈ－３をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５９分（方法Ｂ）
【化67】
ＥＳＩ－ＭＳ：４３０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５９分（方法Ｂ）
【0150】
中間体Ｈ－４：
アセトニトリル（４ｍＬ）中の中間体Ｇ－４（２００．０ｍｇ，３８６．０μｍｏｌ）及びｐ－トルエン硫酸一水和物（２５７．３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間撹拌した。水及びアンモニア水溶液を加え、濾過して、分取ＨＰＬＣで精製して中間体Ｈ－４をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６４分（方法Ｄ）
【化68】
ＥＳＩ－ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６４分（方法Ｄ）
【0151】
中間体（Ｓ）－Ｈ－４：
アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－Ｇ－４（１５５．０ｍｇ，３００．０μｍｏｌ）及びｐ－トルエン硫酸一水和物（１９９．４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。水及びアンモニア水溶液を加え、混合物を濾過して、分取ＨＰＬＣで精製して中間体（Ｓ）－Ｈ－４を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６４分（方法Ｄ）
【化69】
ＥＳＩ－ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６４分（方法Ｄ）
【0152】
（実施例１）
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の中間体Ｆ－１（５０．０ｍｇ，１６４．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－４（４６．９ｍｇ，１９７．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９．８ｍｇ，４９２．０μｍｏｌ）の混合物を８５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分（方法Ｂ）
【化70】
ＥＳＩ－ＭＳ：４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分（方法Ｂ）
【0153】
（実施例２）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の中間体Ｈ－１（粗ＴＦＡ塩、１００．０ｍｇ，１２９．０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６．０μＬ，３２４．０μｍｏｌ）の混合物に、塩化プロピオニル（１３．６μＬ，１５５．０μｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、アンモニア水溶液及び水の添加により混合物をアルカリ性にした。混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８６分（方法Ｄ）
【化71】
ＥＳＩ－ＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８６分（方法Ｄ）
【0154】
（実施例３）
アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体Ｈ－２（粗ＴＦＡ塩、５４８．０ｍｇ，５７３．０μｍｏｌ，シス－ラセミ体混合物）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（４４．８μＬ，６３１．０μｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、アンモニア水溶液及び水の添加により混合物をアルカリ性にした。混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３をシス－ラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分（方法Ｄ）
【化72】
ＥＳＩ－ＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分（方法Ｄ）
【0155】
（実施例４）
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の中間体Ｆ－１（５０．０ｍｇ，１６４．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－１（４６．９ｍｇ，１９７．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９．８ｍｇ，４９２．０μｍｏｌ）の混合物を８５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例４をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８０分（方法Ｄ）
【化73】
ＥＳＩ－ＭＳ：４５７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８０分（方法Ｄ）
【0156】
（実施例５）
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の中間体Ｆ－１（２３．０ｍｇ，７５．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－５（１９．８ｍｇ，８３．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．２μＬ，１５１．０μｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例５をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９１分（方法Ｄ）
【化74】
ＥＳＩ－ＭＳ：４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９１分（方法Ｄ）
【0157】
（実施例６）
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｆ－１（８５．０ｍｇ，１７９．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－６（５８．４ｍｇ，２１４．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０．１μＬ，３５７．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例６をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分（方法Ｂ）
【化75】
ＥＳＩ－ＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分（方法Ｂ）
【0158】
（実施例７）
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の中間体Ｆ－１（２３．０ｍｇ，７５．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－７（２２．４ｍｇ，８３．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．２μＬ，１５１．０μｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例７をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５０２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８７分（方法Ｄ）
【化76】
ＥＳＩ－ＭＳ：５０２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８７分（方法Ｄ）
【0159】
（実施例８、実施例８ａ及び実施例８ｂ）
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｆ－１（８０．０ｍｇ，２６３．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－１（６９．８ｍｇ，３１５．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７３．７μＬ，５２５．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例８をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５８分（方法Ｂ）
【化77】
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５８分（方法Ｂ）
【0160】
分取キラル分離：ラセミ体のアミド８（９０．０ｍｇ，１９９．０μｍｏｌ）を分取キラル ＳＦＣ分離（Ｓｅｐｉａｔｅｃ ｂａｓｉｃ，Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＲＴ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ，１０ｘ２５０ｍｍ，５μｍ，移動相：溶離液Ａ：超臨界ＣＯ2，溶離液Ｂ：メタノール含有２０ｍＭ濃縮アンモニア水，勾配Ａ：Ｂ ７５：２５，流速１０ｍＬ／分，温度４０℃，波長２２０ｎｍ，システム背圧１５０ｂａｒ，サンプル濃度２５ｍｇ／ｍＬ，注入量２００μＬ）に付し、下記を得た：
実施例８ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝２．７２分（方法Ｇ）。エナンチオマー純度：９９．１％ｅｅ。
実施例８ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝３．４２分（方法Ｇ）。エナンチオマー純度：９６．８％ｅｅ。
実施例８ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝２．７２分（方法Ｇ）。エナンチオマー純度：９９．１％ｅｅ。
実施例８ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝３．４２分（方法Ｇ）。エナンチオマー純度：９６．８％ｅｅ。
【0161】
キラル中間体（Ｓ）－Ｆ－１からの実施例８ｂの合成
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－Ｆ－１（７０．０ｍｇ，２３０．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－１（６１．１ｍｇ，２７６．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０．６μＬ，５７４．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をアセトニトリル／水混合物及びアンモニア水溶液で希釈した。混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例８ｂを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８１分（方法Ｄ）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４８分（方法Ｇ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－Ｆ－１（７０．０ｍｇ，２３０．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－１（６１．１ｍｇ，２７６．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０．６μＬ，５７４．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をアセトニトリル／水混合物及びアンモニア水溶液で希釈した。混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例８ｂを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８１分（方法Ｄ）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４８分（方法Ｇ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
【0162】
（実施例９）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｈ－３（粗ＴＦＡ塩、１００．０ｍｇ，１１４．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９６．８μＬ，６８５．０μｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（８．８μＬ，１１４．０μｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離して減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水／濃縮アンモニア水溶液の混合物に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して実施例９をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９３分（方法Ｄ）
【化78】
ＥＳＩ－ＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９３分（方法Ｄ）
【0163】
（実施例１０、実施例１０ａ及び実施例１０ｂ）
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｆ－１（１００．０ｍｇ，２１０．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－２（６０．１ｍｇ，２５２．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９．０μＬ，４２０．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１０をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分（方法Ｂ）
【化79】
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分（方法Ｂ）
【0164】
分取キラル分離：ラセミ体のアミド１０（３０．０ｍｇ，６６．０μｍｏｌ）を分取キラル ＳＦＣ分離（Ｓｅｐｉａｔｅｃ ｂａｓｉｃ，Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４，１０ｘ２５０ｍｍ，５μｍ，移動相：溶離液Ａ：超臨界ＣＯ2，溶離液Ｂ：メタノール含有２０ｍＭ濃縮アンモニア水，勾配Ａ：Ｂ ８０：２０，流速１０ｍＬ／分，温度４０℃，波長２２０ｎｍ，システム背圧１５０ｂａｒ，サンプル濃度１０ｍｇ／ｍＬ，注入量１００μＬ）に付し、下記を得た：
実施例１０ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝１．４２分（方法Ｈ）。エナンチオマー純度：１００．０％ｅｅ。
実施例１０ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝１．６２分（方法Ｈ）。エナンチオマー純度：９６．０％ｅｅ。
実施例１０ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝１．４２分（方法Ｈ）。エナンチオマー純度：１００．０％ｅｅ。
実施例１０ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝１．６２分（方法Ｈ）。エナンチオマー純度：９６．０％ｅｅ。
【0165】
キラル中間体（Ｓ）－Ｆ－１からの実施例１０ａの合成
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－Ｆ－１（７０．０ｍｇ，２３０．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－２（６１．１ｍｇ，２７６．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０．６μＬ，５７４．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をアセトニトリル／水混合物及びアンモニア水溶液で希釈した。混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１０ａを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８３分（方法Ｄ）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．３９分（方法Ｈ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－Ｆ－１（７０．０ｍｇ，２３０．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－２（６１．１ｍｇ，２７６．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０．６μＬ，５７４．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をアセトニトリル／水混合物及びアンモニア水溶液で希釈した。混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１０ａを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８３分（方法Ｄ）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．３９分（方法Ｈ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
【0166】
（実施例１１、実施例１１ａ及び実施例１１ｂ）
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｆ－１（８５．０ｍｇ，１７９．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－３（５５．２ｍｇ，２１４．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０．１μＬ，３５７．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１１をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分（方法Ｂ）
【化80】
ＥＳＩ－ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分（方法Ｂ）
【0167】
分取キラル分離：ラセミ体のアミド１１（２０７．０ｍｇ，４３９．０μｍｏｌ）を分取キラル ＳＦＣ分離（Ｓｅｐｉａｔｅｃ ｂａｓｉｃ，Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＲＴ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ，１０ｘ２５０ｍｍ，５μｍ，移動相：溶離液Ａ：超臨界ＣＯ2，溶離液Ｂ：メタノール含有２０ｍＭ濃縮アンモニア水，勾配Ａ：Ｂ ８０：２０，流速１０ｍＬ／分，温度４０℃，波長２２０ｎｍ，システム背圧１５０ｂａｒ，サンプル濃度２５ｍｇ／ｍＬ，注入量１００μＬ）に付し、下記を得た：
実施例１１ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝３．３３分（方法Ｉ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
実施例１１ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝４．３２分（方法Ｉ）。エナンチオマー純度：ｎ．ｄ．。
実施例１１ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝３．３３分（方法Ｉ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
実施例１１ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝４．３２分（方法Ｉ）。エナンチオマー純度：ｎ．ｄ．。
【0168】
キラル中間体（Ｓ）－Ｆ－１からの実施例１１ｂの合成
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－Ｆ－１（７０．０ｍｇ，２３０．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－３（６６．１ｍｇ，２７６．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０．６μＬ，５７４．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をアセトニトリル／水混合物及びアンモニア水溶液で希釈した。混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１１ｂを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８６分（方法Ｄ）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３３分（方法Ｉ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－Ｆ－１（７０．０ｍｇ，２３０．０μｍｏｌ）、中間体Ｂ－３（６６．１ｍｇ，２７６．０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０．６μＬ，５７４．０μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をアセトニトリル／水混合物及びアンモニア水溶液で希釈した。混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１１ｂを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８６分（方法Ｄ）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３３分（方法Ｉ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
【0169】
（実施例１２）
アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の中間体Ｅ－３（５０．０ｍｇ，１５１．０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４．４μＬ，６０４．０μｍｏｌ）及び中間体Ｃ－２（ＨＣｌ塩，３０．９ｍｇ，１６６．０μｍｏｌ）の混合物にＣＩＰ（４６．３ｍｇ，１６６．０μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物をアンモニア水溶液及び水で希釈した。混合物を濾過した後、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１２を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６６分（方法Ｂ）
【化81】
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６６分（方法Ｂ）
【0170】
（実施例１３、実施例１３ａ及び実施例１３ｂ）
アセトニトリル（２ｍＬ）中の中間体Ｈ－４（７５．０ｍｇ，１８０．０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２３．１μＬ，７１９．０μｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（１８．４μＬ，２７０．０μｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、追加量の塩化アセチル（９．０μＬ）及びＤＩＰＥＡ（３０．８μＬ）を加え、３０分間撹拌し続けた。水を加え、反応混合物を濾過して、直接、ＨＰＬＣで精製して、生成物１３をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９０分（方法Ｄ）
【化82】
ＥＳＩ－ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９０分（方法Ｄ）
【0171】
分取キラル分離：ラセミ体のアミド１３（６０．０ｍｇ，１３１．０μｍｏｌ）を分取キラル ＳＦＣ分離（Ｓｅｐｉａｔｅｃ ｂａｓｉｃ，Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３，１０ｘ２５０ｍｍ，５μｍ，移動相：溶離液Ａ：超臨界ＣＯ2，溶離液Ｂ：メタノール含有２０ｍＭ濃縮アンモニア水，勾配Ａ：Ｂ ８５：１５，流速１０ｍＬ／分，温度４０℃，波長２２０ｎｍ，システム背圧１５０ｂａｒ，サンプル濃度１１ｍｇ／ｍＬ，注入量２００μＬ）に付し、下記を得た：
実施例１３ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝０．８６分（方法Ｊ）。エナンチオマー純度：＞９９％ｅｅ。
実施例１３ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝１．０７分（方法Ｊ）。エナンチオマー純度：９９．２％ｅｅ。
実施例１３ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝０．８６分（方法Ｊ）。エナンチオマー純度：＞９９％ｅｅ。
実施例１３ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝１．０７分（方法Ｊ）。エナンチオマー純度：９９．２％ｅｅ。
【0172】
キラル中間体（Ｓ）－Ｈ－４からの実施例１３ｂの合成
アセトニトリル（０．７５ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－Ｈ－４（３０．０ｍｇ，６８．０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６．８μＬ，２７３．０μｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（７．０μＬ，１０２．０μｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、水を加え、反応混合物を濾過して、直接、ＨＰＬＣで精製して、実施例１３ｂを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９０分（方法Ｄ）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１０分（方法Ｊ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
アセトニトリル（０．７５ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－Ｈ－４（３０．０ｍｇ，６８．０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６．８μＬ，２７３．０μｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（７．０μＬ，１０２．０μｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、水を加え、反応混合物を濾過して、直接、ＨＰＬＣで精製して、実施例１３ｂを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９０分（方法Ｄ）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１０分（方法Ｊ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
【0173】
（実施例１４、実施例１４ａ及び実施例１４ｂ）
アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体Ｅ－４（１５０．０ｍｇ，４７９．０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４８．５μＬ，１．４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－１（ＨＣｌ塩，９６．２ｍｇ，５２７．０μｍｏｌ，トランス－ラセミ体混合物）の混合物に、ＣＩＰ（１４６．７ｍｇ，５２７．０μｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄した後、乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１４をトランス－ラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分（方法Ｂ）
【化83】
ＥＳＩ－ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分（方法Ｂ）
【0174】
分取キラル分離：トランス－ラセミ体のアミド１４（１３５．０ｍｇ，３０６．０μｍｏｌ）を分取キラル ＳＦＣ分離（Ｓｅｐｉａｔｅｃ ２ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００，ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ（登録商標）Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ，２０ｘ２５０ｍｍ，５μｍ，移動相：溶離液Ａ：超臨界ＣＯ2，溶離液Ｂ：メタノール含有２０ｍＭ濃縮アンモニア水，勾配Ａ：Ｂ ７５：２５，流速４０ｍＬ／分，温度４０℃，波長２２０ｎｍ，システム背圧１５０ｂａｒ，サンプル濃度２３ｍｇ／ｍＬ，注入量１００μＬ）に付し、下記を得た：
実施例１４ａ（トランス－単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝０．９３分（方法Ｋ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
実施例１４ｂ（トランス－単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分（方法Ｋ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
実施例１４ａ（トランス－単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝０．９３分（方法Ｋ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
実施例１４ｂ（トランス－単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分（方法Ｋ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
【0175】
（実施例１５、実施例１５ａ及び実施例１５ｂ）
アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体Ｅ－５（２００．０ｍｇ，５７５．０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４８．５μＬ，１．４ｍｍｏｌ）及びＮ－アセチル－ピロリジン－３－イルアミン（８３．５ｍｇ，６３２．０μｍｏｌ）の混合物にＣＩＰ（１７６．１ｍｇ，６３２．０μｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を水で希釈して、酢酸エチルで２回抽出した。水相を濾過して、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１５をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８４分（方法Ｄ）
【化84】
ＥＳＩ－ＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８４分（方法Ｄ）
【0176】
分取キラル分離：ラセミ体のアミド１５（１２８．６ｍｇ，３０４．０μｍｏｌ）を分取キラル ＳＦＣ分離（Ｓｅｐｉａｔｅｃ １ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００，Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２，２１．２ｘ２５０ｍｍ，５μｍ，移動相：溶離液Ａ：超臨界ＣＯ2，溶離液Ｂ：エタノール含有２０ｍＭ濃縮アンモニア水，勾配Ａ：Ｂ ７０：３０，流速６０ｍＬ／分，温度４０℃，波長２２０ｎｍ，システム背圧１５０ｂａｒ，サンプル濃度２０ｍｇ／ｍＬ，注入量２００μＬ）に付し、下記を得た：
実施例１５ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝３．７４分（方法Ｌ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
実施例１５ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝４．２７分（方法Ｌ）。エナンチオマー純度：９６．８％ｅｅ。
実施例１５ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝３．７４分（方法Ｌ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
実施例１５ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝４．２７分（方法Ｌ）。エナンチオマー純度：９６．８％ｅｅ。
【0177】
キラル出発材料からの実施例１５ａの合成
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の中間体Ｅ－５（２．５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４８．５μＬ，１．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－アセチル－ピロリジン－３－イルアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号１２８６２０８－５５－６，１．３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＩＰ（２．２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間撹拌した後、混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１５ａを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９９分（方法Ｃ）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７３分（方法Ｌ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の中間体Ｅ－５（２．５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４８．５μＬ，１．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－アセチル－ピロリジン－３－イルアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号１２８６２０８－５５－６，１．３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＩＰ（２．２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間撹拌した後、混合物を濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１５ａを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９９分（方法Ｃ）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７３分（方法Ｌ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
【0178】
（実施例１６、実施例１６ａ及び実施例１６ｂ）
アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体Ｅ－４（２２０．０ｍｇ，７０２．０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０３．７μＬ，１．８ｍｍｏｌ）及びＮ－アセチル－ピロリジン－３－イルアミン（１０２．１ｍｇ，７７２．０μｍｏｌ）の混合物に、ＣＩＰ（２１５．２ｍｇ，７７２．０μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、濾過して、直接、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１６をラセミ体混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８３分（方法Ｄ）
【化85】
ＥＳＩ－ＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８３分（方法Ｄ）
【0179】
分取キラル分離：ラセミ体のアミド１６（１２８．６ｍｇ，３０４．０μｍｏｌ）を分取キラル ＳＦＣ分離（Ｓｅｐｉａｔｅｃ ２ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００，Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２，２１．２ｘ２５０ｍｍ，５μｍ，移動相：溶離液Ａ：超臨界ＣＯ2，溶離液Ｂ：エタノール含有２０ｍＭ濃縮アンモニア水，勾配Ａ：Ｂ ６５：３５，流速６０ｍＬ／分，温度４０℃，波長２２０ｎｍ，システム背圧１５０ｂａｒ，サンプル濃度２０ｍｇ／ｍＬ，注入量２５０μＬ）に付し、下記を得た：
実施例１６ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝１．４６分（方法Ｍ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
実施例１６ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝１．６５分（方法Ｍ）。エナンチオマー純度：９６％ｅｅ。
実施例１６ａ（単一の立体異性体ａ）：Ｒｔ＝１．４６分（方法Ｍ）。エナンチオマー純度：＞９８％ｅｅ。
実施例１６ｂ（単一の立体異性体ｂ）：Ｒｔ＝１．６５分（方法Ｍ）。エナンチオマー純度：９６％ｅｅ。
【国際調査報告】