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▶ ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-12
(54)【発明の名称】ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20240905BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240905BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240905BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 105Z
C07D495/04 CSP
A61P43/00 111
A61K31/5377
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024517561
(86)(22)【出願日】2022-09-30
(85)【翻訳文提出日】2024-03-19
(86)【国際出願番号】 KR2022014781
(87)【国際公開番号】W WO2023055181
(87)【国際公開日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】10-2021-0129839
(32)【優先日】2021-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516132149
【氏名又は名称】ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ソ、クウィ ヒョン
(72)【発明者】
【氏名】チャン、スン ユン
(72)【発明者】
【氏名】チュン、スン ア
(72)【発明者】
【氏名】キム イェ リム
(72)【発明者】
【氏名】チュン、シン ヒョク
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB26
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤として有用なチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬剤学的に許容可能な塩、製造方法、及び中間体に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式（１）である、化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩：【化1】
であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６またはＸ８は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素原子であり、
Ｘ４またはＸ７は、それぞれ独立して、ＣＨ２、酸素原子またはＮＨであり、
個々の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３それぞれは、互いに独立して、ハロゲン、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル及びＣ１－Ｃ６アルコキシのうちから選択されるいずれか一つであり、
ｎは、０ないし４の整数であり、
ｍは、０ないし２の整数であり、
ｋは、０ないし４の整数であり、
【化2】
であり、
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ６及びＹ７は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素原子であり、
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立して、ＣＨ２、酸素原子、ＮＨまたは硫黄原子であり、
個々の場合、Ｒ４及びＲ６それぞれは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル及びＣ１－Ｃ６アルコキシのうちから選択されるいずれか一つであり、
Ｒ５は、水素、－Ｔ－ＯＨ、－Ｔ－ＣＨＯ、－Ｔ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｔ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）のうちから選択されるいずれか一つであり、このとき、－Ｔ－は、不在であるか、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１－Ｃ４アルキレンまたはＣ２－Ｃ４アルケニレンであり、
ｐは、０ないし４の整数であり、
ｑは、０ないし４の整数であり、
ｒは、０ないし２の整数である。
【請求項2】
【化3】
のうちいずれか一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
【化4】
のうちいずれか一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１は、ハロゲンまたはアミノ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ５は、ヒドロキシ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）及び－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＣＨＯのうちいずれか一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ６は、メチル、エチル及びプロピルのうちいずれか一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
請求項１において、下記化合物で構成された軍で選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩：【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤として有用なチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬剤学的に許容可能な塩、その製造方法、及びその中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のリン酸化誘導体は、細胞及びエンドソーム膜にタンパク質複合体を動員させることにより、細胞骨格機能、膜輸送（membrane trafficking）及び受容体信号伝逹を調節する。ＰＩＫｆｙｖｅ信号伝逹経路は、ほとんどエンドソームトラフィッキング（trafficking）において、良好に記録された役割を介し、多数の生物学的過程を調節すると報告されている。ＰＩＫｆｙｖｅは、ヒトにおいて、ＰＩＫＦＹＶＥ遺伝子によって暗号化される酵素であるＦＹＶＥフィンガー含有ホスホイノシチドキナーゼ（FYVE finger-containing phosphoinositide kinase）を称する用語であり、該酵素は、ホスファチジルイノシトール－３－ホスフェート５－キナーゼタイプＩＩＩまたはＰＩＰＫＩＩＩとしても知られている。ＰＩＫｆｙｖｅは、ホスファチジルイノシトール３－ホスフェート（「ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐ」または「ＰＩ（３）Ｐ」と称される）をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール３，５－ビスホスフェート（「ＰｔｄＩｎｓ（３，５）Ｐ２」または「ＰＩ（３，５）Ｐ２」と称される）を生成し、そのように生成されたＰｔｄＩｎｓ（３，５）Ｐ２は、後期細胞内移入膜正常性を維持させるのに必須である。ＰＩＫｆｙｖｅ酵素活性度の低下は、ＰＩ（３，５）Ｐ２合成低下により、エンドソーム拡張及び細胞質液飽和（vacuolation）を起こしうる。また、ＰＩＫｆｙｖｅは、ホスファチジルイノシトール５－ホスフェート（ＰＩ５Ｐ）の生成に関与し、輸送経路の適切な性能及び細胞内膜恒常性を維持する細胞エンドソーム作用（分裂及び融合）を調節する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
本発明は、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤として有用なチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬剤学的に許容可能な塩、その製造方法、及びその中間体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0004】
（治療用化合物）
一態様は、下記化学式（１）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６またはＸ８は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素原子であり、
Ｘ４またはＸ７は、それぞれ独立して、ＣＨ２、酸素原子またはＮＨであり、
個々の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３それぞれは、互いに独立して、ハロゲン、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル及びＣ１－Ｃ６アルコキシのうちから選択されるいずれか一つであり、
ｎは、０ないし４の整数であり、
ｍは、０ないし２の整数であり、
ｋは、０ないし４の整数であり、
であり、
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ６及びＹ７は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素原子であり、
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立して、ＣＨ２、酸素原子、ＮＨまたは硫黄原子であり、
個々の場合、Ｒ４及びＲ６それぞれは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル及びＣ１－Ｃ６アルコキシのうちから選択されるいずれか一つであり、
Ｒ５は、水素、－Ｔ－ＯＨ、－Ｔ－ＣＨＯ、－Ｔ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｔ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）のうちから選択されるいずれか一つであり、このとき、－Ｔ－は、不在であるか、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１－Ｃ４アルキレンまたはＣ２－Ｃ４アルケニレンであり、
ｐは、０ないし４の整数であり、
ｑは、０ないし４の整数であり、
ｒは、０ないし２の整数である。
一態様は、下記化学式（１）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
【化1】
であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６またはＸ８は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素原子であり、
Ｘ４またはＸ７は、それぞれ独立して、ＣＨ２、酸素原子またはＮＨであり、
個々の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３それぞれは、互いに独立して、ハロゲン、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル及びＣ１－Ｃ６アルコキシのうちから選択されるいずれか一つであり、
ｎは、０ないし４の整数であり、
ｍは、０ないし２の整数であり、
ｋは、０ないし４の整数であり、
【化2】
であり、
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ６及びＹ７は、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素原子であり、
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立して、ＣＨ２、酸素原子、ＮＨまたは硫黄原子であり、
個々の場合、Ｒ４及びＲ６それぞれは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル及びＣ１－Ｃ６アルコキシのうちから選択されるいずれか一つであり、
Ｒ５は、水素、－Ｔ－ＯＨ、－Ｔ－ＣＨＯ、－Ｔ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｔ－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）のうちから選択されるいずれか一つであり、このとき、－Ｔ－は、不在であるか、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１－Ｃ４アルキレンまたはＣ２－Ｃ４アルケニレンであり、
ｐは、０ないし４の整数であり、
ｑは、０ないし４の整数であり、
ｒは、０ないし２の整数である。
【0005】
一具体例において、
のうちいずれか一つでもある。
【化3】
のうちいずれか一つでもある。
【0006】
一具体例において、
のうちいずれか一つでもある。
【化4】
のうちいずれか一つでもある。
【0007】
一具体例において、Ｒ１は、ハロゲンまたはアミノ基でもある。
【0008】
一具体例において、Ｒ５は、ヒドロキシ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）及び－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＣＨＯのうちいずれか一つでもある。
【0009】
一具体例において、Ｒ６は、メチル、エチル及びプロピルのうちいずれか一つでもある。
【0010】
本明細書で使用された用語「ハロゲン」は、そうではないとする言及がなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。
【0011】
本明細書で使用された用語「アルキル」は、飽和された一価炭化水素ラジカルを称する。本発明に使用された用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合を含む一価炭化水素ラジカルを称するが、このとき、それぞれの二重結合は、Ｅ型またはＺ型の立体配置形態を有することができる。
【0012】
本明細書で使用された用語「アルコキシ」は、直鎖状または分枝状の炭化水素残基が、酸素によって連結されたものを示す。本明細書において用語「アルキレン」は、（－ＣＨ２－）ｎを有する二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を称する。
【0013】
そのようなアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基及びアルキレン基は、直線型、すなわち、直鎖状であるか、あるいは側鎖がある分枝状でもある。
【0014】
本明細書において、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＯＨは、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基とも称され、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基またはヒドロキシブチル基でもある。
【0015】
本明細書において、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）基は、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基とも称され、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基またはプロポキシメチル基でもある。
【0016】
本明細書において、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈは、ホルミル基（－ＣＨＯ）とも称される。
【0017】
本明細書において、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）は、（Ｃ１－Ｃ４）アシル基とも称され、例えば、アセチル基（－ＣＯＣＨ３）、プロピオニル基（－ＣＯＣＨ２ＣＨ３）またはブチリル基（－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）でもある。
【0018】
本明細書において、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）は、（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）カルボニル基とも称され、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基でもある。
【0019】
本明細書において、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ＣＨＯは、ホルミル（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基とも称され、ホルミルメチル基、ホルミルエチル基、ホルミルプロピル基またはホルミルイソプロピル基でもある。
【0020】
また、本発明による前記化学式（１）の化合物の望ましい例は、以下の通りであるが、それらに限定されるものではない：
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（オキサゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（６－（４－アミノフェニル）－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（オキサゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｂ］ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
２－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
４－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
２，４－ジメチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－２－カルボキサミド
２－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
４－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
２，４－ジメチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
１－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
１－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
１－ホルミル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
１－アセチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
メチル４－（（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）カルバモイル）ピぺリジン－１－カルボキシレート
エチル４－（（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）カルバモイル）ピぺリジン－１－カルボキシレート
（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（オキサゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（オキサゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（６－（４－アミノフェニル）－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（オキサゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｂ］ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
２－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
４－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
２，４－ジメチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－２－カルボキサミド
２－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
４－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
２，４－ジメチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
１－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
１－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
１－ホルミル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
１－アセチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
メチル４－（（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）カルバモイル）ピぺリジン－１－カルボキシレート
エチル４－（（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）カルバモイル）ピぺリジン－１－カルボキシレート
（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（オキサゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－４－カルボキサミド
【0021】
（製造方法）
化学式（１）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩は、公知された有機合成技術を利用して製造され、数多くの可能な合成経路のうちいずれかによって合成されうる。当業者であるならば、適切な合成プロトコルを選択して実行する方法を知っており、合成有機反応の広範囲なレパートリーが、本明細書で提供された化合物を合成するのに、潜在的に利用されうるということを認識するであろう。
化学式（１）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩は、公知された有機合成技術を利用して製造され、数多くの可能な合成経路のうちいずれかによって合成されうる。当業者であるならば、適切な合成プロトコルを選択して実行する方法を知っており、合成有機反応の広範囲なレパートリーが、本明細書で提供された化合物を合成するのに、潜在的に利用されうるということを認識するであろう。
【0022】
本明細書で提供される化合物を製造するための反応は、有機合成分野の熟練者によって容易に選択されうる適切な溶媒で行われうる。該適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲でもある温度において、出発物質（反応物）、中間体または生成物と、実質的に非反応性でもある。与えられた反応は、１つの溶媒、または１超過の溶媒の混合物において行われうる。特定反応段階により、該特定反応段階のための適切な溶媒が、当業者によって選択されうる。
【0023】
（薬剤学的組成物）
本出願は、また有効量の本明細書に開示された化学式（１）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩と、薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物を提供する。
本出願は、また有効量の本明細書に開示された化学式（１）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩と、薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物を提供する。
【0024】
薬剤学的組成物または投与形態は、本明細書に記載された化合物及び治療剤のうちいずれか一つを、０．００５％ないし１００％の範囲で含むものでもあり、残部は、適切な薬剤学的に許容可能な賦形剤によって構成されうる。
【0025】
（投与経路及び投与形態）
本出願の薬剤学的組成物は、任意の許容可能な投与経路に適するものを含む。
本出願の薬剤学的組成物は、任意の許容可能な投与経路に適するものを含む。
【0026】
本発明で使用される全ての技術用語は、異なって定義されない以上、本発明の関連分野において、通常の技術者が一般的に理解しているような意味で使用される。本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似しているか、あるいはそれと同等なものも、本発明の範疇に含まれる。本明細書に記載された数値は、明示せずとも、「約」の意味を含むと見なす。本明細書で使用された用語「約」は、所定の値または範囲の５％以内、望ましくは、１％ないし２％以内を意味する。本明細書において、用語「ないし」を利用して表示された数値範囲は、用語「ないし」の前後に記載される数値を、それぞれ下限及び上限として含む範囲を含む。
【0027】
以下、本発明につき、下記の実施例及び実験例により、さらに具体的に説明する。しかしながら、それら実施例及び実験例は、本発明に対する理解の一助とするためのものであるのみ、いかなる意味においても、本発明の範囲は、それらによって制限されるものではない。
【0028】
実施例１：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミドの製造
【化5】
【0029】
段階１）４－（２－クロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルホリンの製造
２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン１００ｇ（４９０ｍｍｏｍｌ）と、モルホリン９２．５ｍＬ（１０７０ｍｍｏｍｌ）とを、メタノール２Ｌに希釈し、常温で２時間撹拌させた。反応が完結された後、生成された固体を濾過した。得られた固体を水で洗浄し、減圧濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物１２２．８ｇ（収率：９８％）を得た。
２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン１００ｇ（４９０ｍｍｏｍｌ）と、モルホリン９２．５ｍＬ（１０７０ｍｍｏｍｌ）とを、メタノール２Ｌに希釈し、常温で２時間撹拌させた。反応が完結された後、生成された固体を濾過した。得られた固体を水で洗浄し、減圧濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物１２２．８ｇ（収率：９８％）を得た。
【0030】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２（ｄ， １Ｈ）， ７．４２（ｄ， １Ｈ）， ３．９４～３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８～３．７５ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０４．９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２０４．９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0031】
段階２）４－（２－クロロ－６－ヨードチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルホリンの製造
前記段階１）で製造された化合物６０ｇ（２３４．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６００ｍＬに溶かした後、－７８℃において、ノルマル－ブチルリチウム（ヘキサン内で２．５Ｍ）１５０ｍＬ（３７０．７ｍｍｏｌ）を３０分間滴加し、－４０℃において２時間撹拌させた。次に、ヨウ素９４．２ｇ（３７０．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６００ｍＬに溶かした後、反応混合物に－７８℃において滴加し、１時間撹拌させた。結果の反応混合物を、常温に加温した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。その結果として分離された有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濾過し、減圧蒸溜した。その結果として得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物７２ｇ（収率：８０％）を得た。
前記段階１）で製造された化合物６０ｇ（２３４．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６００ｍＬに溶かした後、－７８℃において、ノルマル－ブチルリチウム（ヘキサン内で２．５Ｍ）１５０ｍＬ（３７０．７ｍｍｏｌ）を３０分間滴加し、－４０℃において２時間撹拌させた。次に、ヨウ素９４．２ｇ（３７０．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６００ｍＬに溶かした後、反応混合物に－７８℃において滴加し、１時間撹拌させた。結果の反応混合物を、常温に加温した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。その結果として分離された有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濾過し、減圧蒸溜した。その結果として得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物７２ｇ（収率：８０％）を得た。
【0032】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４～３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６～３．７４ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８１．９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８１．９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0033】
段階３）４－（２－クロロ－６－（ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルホリンの製造
段階２）で製造された化合物１２０ｇ（３１４．４ｍｍｏｌ）と、４－ピリジンボロン酸４６．４ｇ（３７７．２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体１２．８ｍｇ（１５．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１３３．２ｇ（１，２５７．６ｍｍｏｌ）とを、ジエチレングリコールジメチルエテール：水（４：１（体積比））混合溶媒３Ｌで希釈し、９０℃において３時間撹拌させた。反応が完結されれば、結果の反応混合物を常温に冷やし、減圧蒸溜した。その結果として得られた残渣を水で洗浄し、減圧濾過した。その結果として得られた固体を、セライト充填されたフィルタ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１（体積比））で濾過して減圧蒸溜した。その後酢酸エチルで洗浄し、減圧濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物９５ｇ（収率：９１％）を得た。
段階２）で製造された化合物１２０ｇ（３１４．４ｍｍｏｌ）と、４－ピリジンボロン酸４６．４ｇ（３７７．２ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体１２．８ｍｇ（１５．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１３３．２ｇ（１，２５７．６ｍｍｏｌ）とを、ジエチレングリコールジメチルエテール：水（４：１（体積比））混合溶媒３Ｌで希釈し、９０℃において３時間撹拌させた。反応が完結されれば、結果の反応混合物を常温に冷やし、減圧蒸溜した。その結果として得られた残渣を水で洗浄し、減圧濾過した。その結果として得られた固体を、セライト充填されたフィルタ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１（体積比））で濾過して減圧蒸溜した。その後酢酸エチルで洗浄し、減圧濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物９５ｇ（収率：９１％）を得た。
【0034】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１１～９．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７～８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９～８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８～７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５～３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０～３．７８ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３３．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３３．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0035】
段階４）４－（２－（３－ニトロフェニル）－６－（ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルホリンの製造
前記段階３）で製造された化合物９５ｇ（２８５ｍｍｏｌ）と、３－ニトロフェニルボロン酸７１．４ｇ（４２７．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２３．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１８．２ｇ（８５５ｍｍｏｌ）とを、ジオキサン：水（３：１（体積比））混合溶媒１．３３Ｌで希釈し、１００℃において１６時間撹拌させた。反応が完結されれば、結果の反応混合物を常温に冷やし、減圧蒸溜した。その結果として得られた固体を、エチルアルコール、酢酸エチルの順に洗浄し、減圧濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物１０１ｇ（収率：８４％）を得た。
前記段階３）で製造された化合物９５ｇ（２８５ｍｍｏｌ）と、３－ニトロフェニルボロン酸７１．４ｇ（４２７．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２３．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１８．２ｇ（８５５ｍｍｏｌ）とを、ジオキサン：水（３：１（体積比））混合溶媒１．３３Ｌで希釈し、１００℃において１６時間撹拌させた。反応が完結されれば、結果の反応混合物を常温に冷やし、減圧蒸溜した。その結果として得られた固体を、エチルアルコール、酢酸エチルの順に洗浄し、減圧濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物１０１ｇ（収率：８４％）を得た。
【0036】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１７～９．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８７～８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９～８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９～８．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６～７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０～７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９～４，０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７～３．８６ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0037】
段階５）３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アニリンの製造
前記段階４）で製造した化合物１００ｇ（２３８ｍｍｏｌ）を、エタノール：蒸溜水（３：１（体積比））混合溶媒２．４ｍＬで希釈し、亜鉛４．４６ｇ（７１．４ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム７．６２ｇ（１４２．８ｍｍｏｌ）とを加えた後、１００℃において１時間撹拌させた。反応が完結された後、結果の反応混合物を、セライト充填されたフィルタで濾過させ、亜鉛を除去し、濾過液は減圧蒸溜した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物６５ｇ（収率：７０％）を得た。
前記段階４）で製造した化合物１００ｇ（２３８ｍｍｏｌ）を、エタノール：蒸溜水（３：１（体積比））混合溶媒２．４ｍＬで希釈し、亜鉛４．４６ｇ（７１．４ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム７．６２ｇ（１４２．８ｍｍｏｌ）とを加えた後、１００℃において１時間撹拌させた。反応が完結された後、結果の反応混合物を、セライト充填されたフィルタで濾過させ、亜鉛を除去し、濾過液は減圧蒸溜した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物６５ｇ（収率：７０％）を得た。
【0038】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１３～９．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６～６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２～８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９～７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９～７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７～７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１～６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０－５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４～４，０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４～３．８１ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９０．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0039】
段階６）Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミドの製造
前記段階５）で製造した化合物４１ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬに希釈した後、イソニコチン酸２６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート１６０ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン９２μＬ（０．５３ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３時間撹拌した後、反応が終結されれば、水１０ｍＬを入れ、生成された固体を濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物３４ｍｇ（収率：６５％）を得た。
前記段階５）で製造した化合物４１ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬに希釈した後、イソニコチン酸２６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート１６０ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン９２μＬ（０．５３ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３時間撹拌した後、反応が終結されれば、水１０ｍＬを入れ、生成された固体を濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物３４ｍｇ（収率：６５％）を得た。
【0040】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．７９～８．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６９～８．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９～８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６～７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０～７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１～７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ４．０５～４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３～３．８０ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0041】
実施例２：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミド
【化6】
【0042】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物７２ｍｇ（収率：５７％）を得た。
【0043】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１～８．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６６～８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１～８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２～８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９～７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２～７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７～７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２～７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７～４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５～３．８１ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0044】
実施例３：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（オキサゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミド
【化7】
【0045】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、５－オキサゾールボロン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物３７ｍｇ（収率：４２％）を得た。
【0046】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２～８．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２～８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１～７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４～７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４～７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０６～４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５～３．８２ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0047】
実施例４：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
【化8】
【0048】
前記実施例１の段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、ニコチン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物８３ｍｇ（収率：６５％）を得た。
【0049】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５９ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１５～９．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９～８．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７１～８．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３５～８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０～８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８～７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９～７．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６０～７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１～７．４６ （ｔ， １Ｈ）， ４．０７～４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４～３．８１ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ４９５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ４９５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0050】
実施例５：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
【化9】
【0051】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、ニコチン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物７１ｍｇ（収率：５５％）を得た。
【0052】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２～８．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２～８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８～８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４～７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４～７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０６～４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５～３．８２ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0053】
実施例６：Ｎ－（３－（６－（４－アミノフェニル）－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
【化10】
【0054】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、４－（ｔ－ブチルカルボニル）－アミノ－フェニルボロンサンを使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、ニコチン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物２３ｍｇ（収率：３２％）を得た。
【0055】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９， ９．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．８２～８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２～８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７～７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５７， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７４， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８．９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０８．９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0056】
実施例７：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（オキサゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
【化11】
【0057】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、５－オキサゾールボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、ニコチン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物８２ｍｇ（収率：７７％）を得た。
【0058】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６～９．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９～８．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７～８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１～８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１～７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１～７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７～７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０６～４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５～３．８２ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0059】
実施例８：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）イソニコチンアミド
【化12】
【0060】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、１－（ｔ－ブチルカルボニル）－ピラゾール－４－ボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、ニコチン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物２１ｍｇ（収率：１６％）を得た。
【0061】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８～８．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２０～８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１～７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２～７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７～４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５～３．８１ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４．５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0062】
実施例９：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
【化13】
【0063】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、１－（ｔ－ブチルカルボニル）－７－アザインドール－４－ボロン酸ピナコールエステルを使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、ニコチン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物７１ｍｇ（収率：８１％）を得た。
【0064】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３４．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３４．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0065】
実施例１０：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
【化14】
【0066】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、１－（ｔ－ブチルカルボニル）－７－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステルを使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、ニコチン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物５ｍｇ（収率：８％）を得た。
【0067】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．０４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７～９．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０～８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７～８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８～８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６～８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１～７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６～７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３～７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７～７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ４．１４～４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９～３．８７ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３５．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３５．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0068】
実施例１１：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ニコチンアミド
【化15】
【0069】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、１－（ｔ－ブチルカルボニル）－６－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステルを使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、ニコチン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物４ｍｇ（収率：９９％）を得た。
【0070】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５～～８．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８～８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４～８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２～７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０～７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３４．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３４．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0071】
実施例１２：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－４－カルボキサミド
【化16】
【0072】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、オキサゾール－４－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物６１ｍｇ（収率：６１％）を得た。
【0073】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３０ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４～８．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６６～８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１～８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８～８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４～７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７～７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８～７．４３ （ｔ， １Ｈ）， ４．０７～４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５～３．８１ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0074】
実施例１３：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
【化17】
【0075】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、オキサゾール－５－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物４４ｍｇ（収率：３５％）を得た。
【0076】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７～９．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７～８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８～８．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３４～８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３～８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６～７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０～７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４～７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０９～４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７～３．８４ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0077】
実施例１４：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
【化18】
【0078】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、オキサゾール－２－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物３７ｍｇ（収率：２９％）を得た。
【0079】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ），８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｑ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｔ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0080】
実施例１５：２－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
【化19】
【0081】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、２－メチルオキサゾール－５－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物３５ｍｇ（収率：４５％）を得た。
【0082】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ），８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３～８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３～７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９～７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， １Ｈ）， ４．０８～４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６～３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９．５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９．５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0083】
実施例１６：４－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
【化20】
【0084】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、４－メチルオキサゾール－５－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物７３ｍｇ（収率：５６％）を得た。
【0085】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｑ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ） ４．０７ （ｔ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｔ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0086】
実施例１７：２，４－ジメチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－５－カルボキサミド
【化21】
【0087】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、２，４－ジメチルオキサゾール－５－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物１０８ｍｇ（収率：８１％）を得た。
【0088】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｑ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｔ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0089】
実施例１８：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド
【化22】
【0090】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、チアゾール－４－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物６３ｍｇ（収率：４９％）を得た。
【0091】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｂｓ， １Ｈ），８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５～８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３～８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１～８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８～８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７～７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６～７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８｀７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７～４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４～３．８１ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0092】
実施例１９：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
【化23】
【0093】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、チアゾール－５－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物４３ｍｇ（収率：３４％）を得た。
【0094】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４～９．１３ （ｍ，１Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３～８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６～８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２～８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０～８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４～７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７～７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９～７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７～４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５～３．８２ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0095】
実施例２０：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－２－カルボキサミド
【化24】
【0096】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、チアゾール－２－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物８０ｍｇ（収率：６３％）を得た。
【0097】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９０ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３～８．９２ （ｍ，１Ｈ）， ８．６５～８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１～８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１～８．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８～７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７～７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０～７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ４．０７～４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５～３．８２ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0098】
実施例２１：２－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
【化25】
【0099】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、２－メチルチアゾール－５－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物９６ｍｇ（収率：６０％）を得た。
【0100】
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ （ｍ， １Ｈ），８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0101】
実施例２２：４－メチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
【化26】
【0102】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、４－メチルチアゾール－５－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物６４ｍｇ（収率：４８％）を得た。
【0103】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２～８．７１ （ｍ，１Ｈ）， ８．６７～８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３～８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１～８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８～７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９～７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ４．０８～４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６～３．８４ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0104】
実施例２３：２，４－ジメチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
【化27】
【0105】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物１１８ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【0106】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0107】
実施例２４：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－３－カルボキサミド
【化28】
【0108】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、１－（ｔ－ブチルカルボニル）ピペリジン－３－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物１４０ｍｇ（収率：５２％）を得た。
【0109】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｍ， １Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0110】
実施例２５：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
【化29】
【0111】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、１－（ｔ－ブチルカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物１．８ｇ（収率：９４％）を得た。
【0112】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６～９．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８～８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３～８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４～８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４～７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９～７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６～７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ４．０８～４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６～３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６～２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３～２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９～１．８０ （ｍ， ５Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0113】
実施例２６：１－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
【化30】
【0114】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物７ｍｇ（収率：２３％）を得た。
【0115】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７～８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３～８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３～８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２～７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０６～４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５～３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０～２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２～２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７～１．５４ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0116】
実施例２７：１－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
【化31】
【0117】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物２５ｍｇ（収率：２２％）を得た。
【0118】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８～７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ４．０７～４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５～３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５～３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８～２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５～２．３１ （ｍ １Ｈ）， ２．０８～２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９～１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９～１．６１ （ｍ， ２Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５９．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５９．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0119】
実施例２８：１－ホルミル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
【化32】
【0120】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、１－ホルミルピペリジン－４－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物４ｍｇ（収率：３％）を得た。
【0121】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４～８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３～８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６～７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ，１Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４～２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１～１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０～１．４４ （ｍ， ２Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0122】
実施例２９：１－アセチル－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）ピぺリジン－４－カルボキサミド
【化33】
【0123】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物７０ｍｇ（収率：６５％）を得た。
【0124】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６， ９．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．６８～８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４～８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３～８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０～７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ）， ４．０８～４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７～３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｄ， １Ｈ）， ２．９３～２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９～１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１～１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６～１．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６～０．８４ （ｍ， １Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0125】
実施例３０：メチル４－（（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）カルバモイル）ピぺリジン－１－カルボキシレート
【化34】
【0126】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、１－（メトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物５４ｍｇ（収率：４８％）を得た。
【0127】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｔ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｍ， ２Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４３．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４３．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0128】
実施例３１：エチル４－（（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）カルバモイル）ピぺリジン－１－カルボキシレート
【化35】
【0129】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、１－（エトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物１４ｍｇ（収率：１２％）を得た。
【0130】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５～９．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８～８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２～８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３～８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２～８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５～７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９～７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４～７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ４．０９～４．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８６～３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０～２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３～２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５～１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９～１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２～１．１７ （ｔ， ３Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７３．２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７３．２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0131】
実施例３２：（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（ピリジン－３－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
【化36】
【0132】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、３－ピリジンボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシルカルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物１１２ｍｇ（収率：８４％）を得た。
【0133】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， １Ｈ）， ８．６８～８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４～８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２～８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６～７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０～７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４～７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６～４．３５ （ｍ，１Ｈ）， ４．０８～４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７～３．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２～１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５～１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７～１．４５ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0134】
実施例３３：Ｎ－（３－（４－モルホリノ－６－（オキサゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）オキサゾール－４－カルボキサミド
【化37】
【0135】
前記実施例１の段階３）において、４－ピリジンボロン酸の代わりに、５－オキサゾールボロン酸を使用し、段階６）において、イソニコチン酸の代わりに、４－オキサゾールカルボン酸を使用することを除いては、実施例１と同一方法でもって、表題化合物８０ｍｇ（収率：７７％）を得た。
【0136】
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４～８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８～８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７． ８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０～７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５～３．８４ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0137】
実験例：ＰＩＫｆｙｖｅ酵素抑制試験
実施例１ないし３３においてそれぞれ製造された化合物につき、Carna Bioscience社のQS S Assis PIKFYVE (PIP5K3)_ADP-Glo（商標：ＴＭ）Kit (Cat. #11-118)を利用し、ＰＩＫｆｙｖｅ酵素阻害活性を測定した。ヒト由来ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ、ＰＩ（３）Ｐ、そしてＡＴＰ溶液を、５μＬずつ、３８４ウェルプレートに添加し（各溶液の最終濃度は、それぞれ３７５ｎｇ／ｍＬ、１０μＭそして２μＭである）、評価する化合物を、設定された濃度に階段式に希釈し、５μＬずつ各ウェルに添加した後、常温で６０分間反応させる。ADP-Glo（商標：ＴＭ）（Promega, Cat. #V9102）溶液にＭｇＣｌ２を、最終濃度が１００ｍＭになるように混合した後、２０μＬずつ各ウェルに添加し、常温で４０分間反応させる。キナーゼ検出（kinase detection）溶液を、各ウェルに４０μＬずつ添加した後、常温で４０分間反応させた後、Synergy（商標：ＴＭ）NEO microplate分析器を使用し、ルミネセンス（luminescence）シグナルを検出する。酵素を入れていないウェルを陰性対照群として使用し、薬物を入れていないウェルは、陽性対照群として使用し、薬物の酵素抑制能（％）を計算した。化合物の５０％活性阻害値（ＩＣ５０）は、GraphPad Prismソフトウェアを利用して算出した。
実施例１ないし３３においてそれぞれ製造された化合物につき、Carna Bioscience社のQS S Assis PIKFYVE (PIP5K3)_ADP-Glo（商標：ＴＭ）Kit (Cat. #11-118)を利用し、ＰＩＫｆｙｖｅ酵素阻害活性を測定した。ヒト由来ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ、ＰＩ（３）Ｐ、そしてＡＴＰ溶液を、５μＬずつ、３８４ウェルプレートに添加し（各溶液の最終濃度は、それぞれ３７５ｎｇ／ｍＬ、１０μＭそして２μＭである）、評価する化合物を、設定された濃度に階段式に希釈し、５μＬずつ各ウェルに添加した後、常温で６０分間反応させる。ADP-Glo（商標：ＴＭ）（Promega, Cat. #V9102）溶液にＭｇＣｌ２を、最終濃度が１００ｍＭになるように混合した後、２０μＬずつ各ウェルに添加し、常温で４０分間反応させる。キナーゼ検出（kinase detection）溶液を、各ウェルに４０μＬずつ添加した後、常温で４０分間反応させた後、Synergy（商標：ＴＭ）NEO microplate分析器を使用し、ルミネセンス（luminescence）シグナルを検出する。酵素を入れていないウェルを陰性対照群として使用し、薬物を入れていないウェルは、陽性対照群として使用し、薬物の酵素抑制能（％）を計算した。化合物の５０％活性阻害値（ＩＣ５０）は、GraphPad Prismソフトウェアを利用して算出した。
【0138】
その結果は、下記表１に示されている。下記表１において、ＩＣ５０値が５０ｎＭ以下である場合、Ａとして示し、５０ｎＭ超過１００ｎＭ以下である場合、Ｂとして示し、１００ｎＭ超過である場合、Ｃとして示した。
【表1】
【産業上の利用可能性】
【0139】
本発明は、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤として有用なチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬剤学的に許容可能な塩、製造方法、及び中間体を提供する。
【0140】
以上、本発明につき、その具体例を中心に説明した。本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者であるならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲において変形された形態に具現されうるということを理解することができるであろう。従って、前記開示された具体例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての違いは、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。
【国際調査報告】