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▶ アコージア セラピューティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-12
(54)【発明の名称】水性ゲル組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 47/10 20170101AFI20240905BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20240905BHJP
A61K 31/165 20060101ALI20240905BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20240905BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20240905BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20240905BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240905BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240905BHJP
【ＦＩ】
A61K47/10
A61K47/24
A61K31/165
A61K9/06
A61K31/381
A61P27/16
A61K47/32
A61K47/34
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024518279
(86)(22)【出願日】2023-05-17
(85)【翻訳文提出日】2024-03-22
(86)【国際出願番号】 EP2023063320
(87)【国際公開番号】W WO2023222795
(87)【国際公開日】2023-11-23
(31)【優先権主張番号】22174123.4
(32)【優先日】2022-05-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519311695
【氏名又は名称】アコージア セラピューティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100108903
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 和広
(74)【代理人】
【識別番号】100123593
【弁理士】
【氏名又は名称】関根 宣夫
(74)【代理人】
【識別番号】100208225
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 修二郎
(74)【代理人】
【識別番号】100217179
【弁理士】
【氏名又は名称】村上 智史
(72)【発明者】
【氏名】スベン ヘイマンス
(72)【発明者】
【氏名】ペーテル ヤン ロベルト コール
(72)【発明者】
【氏名】ジュリア エバ ディエデリッチス
(72)【発明者】
【氏名】ヨーナス ディルフイェルト－ヨンセン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076BB11
4C076BB26
4C076CC10
4C076DD03
4C076DD08
4C076DD09
4C076DD38
4C076DD63
4C076DD70
4C076EE08
4C076EE16
4C076EE23
4C076EE24
4C076FF31
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BB03
4C086GA03
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA28
4C086MA56
4C086MA66
4C086NA12
4C086ZA34
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206GA07
4C206KA01
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA48
4C206MA76
4C206MA86
4C206ZA34
(57)【要約】
本発明は、医薬活性剤の投与、特に医薬活性剤の経鼓膜投与に有用な水性ゲル組成物を開示する。水性ゲル組成物は、組成物の総重量に基づいて、１０重量％～３０重量％の量の少なくとも１つの第１の界面活性剤と、組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つの第２の界面活性剤と、組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つのアルコールと、組成物の総重量に基づいて、少なくとも３０重量％の量の水と、を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
水性ゲル組成物であって、－前記組成物の総重量に基づいて、１０重量％～３０重量％の量の少なくとも１つの第１の界面活性剤と、
－前記組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つの第２の界面活性剤と、
－前記組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つのアルコールと、
－前記組成物の総重量に基づいて、少なくとも３０重量％の量の水と、を含む、
水性ゲル組成物。
【請求項2】
２５℃の温度での前記組成物の粘度が、１４００ｍＰａｓ～２３００ｍＰａｓ、好ましくは１６００ｍＰａｓ～２０００ｍＰａｓである、請求項１に記載の水性ゲル組成物。
【請求項3】
前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、少なくとも１つのコポリマー、特に少なくとも１つのブロックコポリマーを含む、請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物。
【請求項4】
前記少なくとも１つのブロックコポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）ブロック、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ブロック、ポリ（ｌ－カプロラクトン）ブロック、ポリ（Ｌ－乳酸）ブロック、ポリ（エーテルエステルアミド）ブロック、ポリ（プロピレンオキシド）ブロック、ポリ（Ｎ－イソプロリルアクリルアミド）ブロック、ポリ（エチレングリコール）ブロック、ポリ（プロピレングリコール）ブロック、ポリ（メタクリル酸）ブロック、ポリ（ビニルアルコール）ブロック、ポリ（ビニルピロリドン）ブロック、及び前記ポリマーブロックの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される少なくとも２つの異なるポリマーブロックを含む、請求項３に記載の水性ゲル組成物。
【請求項5】
前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、少なくとも１つのリン脂質を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の水性ゲル組成物。
【請求項6】
前記少なくとも１つのリン脂質が、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、及び前記リン脂質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の水性ゲル組成物。
【請求項7】
前記少なくとも１つのアルコールが、少なくとも１つのポリオール、特に少なくとも１つのジオールを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の水性ゲル組成物。
【請求項8】
前記少なくとも１つのジオールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２－ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、１，２－ペンチレングリコール、ペンタメチレングリコール、１，２－へキシレングリコール、ヘキサメチレングリコール、ヘプタメチレングリコール、１，２－オクチレングリコール、オクタメチレングリコール、エチルヘキシレングリコール、ノナメチレングリコール、デカメチレングリコール、ラウリルグリコール及び前記ジオールの少なくとも２つの混合物からなる群から選択されるアルカンジオールである、請求項７に記載の水性ゲル組成物。
【請求項9】
前記少なくとも１つの第１の界面活性が、前記組成物の総重量に基づいて、１０重量％～２５重量％、好ましくは１２重量％～２２重量％、より好ましくは１４重量％～１６重量％の量で存在する、請求項１～８のいずれか一項に記載の水性ゲル組成物。
【請求項10】
前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～２０重量％、好ましくは６重量％～１５重量％、より好ましくは６重量％～１０重量％の量で存在する、請求項１～９のいずれか一項に記載の水性ゲル組成物。
【請求項11】
前記少なくとも１つのアルコールが、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～２０重量％、好ましくは６重量％～１５重量％、より好ましくは６重量％～１０重量％の量で存在する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の水性ゲル組成物。
【請求項12】
－前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、ポロキサマーであり、－前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、
－前記少なくとも１つのアルコールが、プロピレングリコールである、
請求項１～１１のいずれか一項に記載の水性ゲル組成物。
【請求項13】
－前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、ポロキサマーであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、１４重量％～１６重量％の量で存在し、－前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在し、
－前記少なくとも１つのアルコールが、プロピレングリコールであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在する、
請求項１～１２のいずれか一項に記載の水性ゲル組成物。
【請求項14】
前記水性ゲル組成物が、少なくとも１つの薬学的活性剤を更に含み、好ましくは、前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、前記組成物の総重量に基づいて、０．０５重量％～１０重量％、好ましくは０．１重量％～１０重量％、より好ましくは２重量％～１０重量％の量で存在する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の水性ゲル組成物。
【請求項15】
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、０．０１μｍ～１００μｍ、好ましくは５μｍ～８０μｍ、より好ましくは２０μｍ～５０μｍの平均粒径を有する、請求項１４に記載の水性ゲル組成物。
【請求項16】
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、式Ｉを有し、【化1】
－ｎ＝１であり、
－ＲＬが、置換シクロペンタチエニル基（前記置換シクロペンタチエニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）、及び非置換又は置換インダニル基（前記置換インダニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）からなる群から選択される置換基であり、
－ＲＲが、置換フェニル基（前記置換フェニル基が、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される少なくとも１つの置換基を含む）である、
請求項１４又は１５に記載の水性ゲル組成物。
【請求項17】
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、及び
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１－Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）尿素、
並びに前記薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物、
からなる群から選択される、請求項１６に記載の水性ゲル組成物。
【請求項18】
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、式ＩＩを有し、【化2】
－Ｒが、非置換シクロアルキル基、特にビシクロアルキル基、非置換若しくは置換フェニル基、又は非置換若しくは置換チエニル基（前記置換チエニル基又はフェニル基が、少なくとも１つのハロゲン、好ましくは少なくとも１つのＦ原子又は少なくとも１つのＣｌ原子で置換される）であり、
－Ｒ１が、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３又はＯＣＦ３である、
請求項１４又は１５に記載の水性ゲル組成物。
【請求項19】
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
及び前記薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物、
からなる群から選択される、請求項１８に記載の水性ゲル組成物。
【請求項20】
請求項１～１９のいずれか一項に記載の水性ゲル組成物を含む、医薬組成物又は医薬品。
【請求項21】
内耳疾患の予防若しくは治療における使用のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の水性ゲル組成物、又は内耳疾患の予防若しくは治療における使用のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な水性ゲル組成物、特に薬学的活性剤の担体として有用な水性ゲル組成物に関する。本発明はまた、この水性ゲル組成物を含む、特に薬学的活性剤の持続放出を伴う薬学的組成物又は薬剤、及び内耳疾患の予防又は治療におけるこの水性ゲル組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
それらの粘度特性から、ゲル組成物は、薬学的活性剤の局所投与及び経口投与のための担体として使用されることが多い。ゲル組成物の投与に重要なのは、例えば、１つには、注射器による容易な適用、特に十分な注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）、すなわち注射器から分注されかつ／若しくは注射器に取り込まれる能力、又はスパチュラによる容易な適用を可能にする比粘度特性であり、もう１つには、有機組織への単回投与後、特に少なくとも３日間、好ましくは少なくとも５日間の薬学的活性剤の持続放出及び有機組織での組成物の良好な接着を伴うデポ剤としてゲル組成物が機能することを可能にする、薬学的活性剤の良好な可溶化である。
【0003】
したがって、体温付近のゲル化温度を提供するのに十分な量の粘度増加増粘剤と共に、主に粒子状ゲルマトリックスを含み、特性温度で粘度が変化する、熱可逆性非水性ゲル組成物が使用されることが多い。
【0004】
しかしながら、非水性粒子状ゲル組成物は、比較的乏しい水溶性特性を有する薬学的活性剤の良好な担体であるにもかかわらず、粒子の沈殿により、長期間にわたって粒子の粘度特性及び均一な分布を維持することができないという欠点を示す。特に、溶解しないままである油性マトリックス及び増粘剤を含有するゲル組成物（例えばオレオゲル）は、この欠点を示す。更に、増粘剤の沈殿は、不均一に分布した薬学的活性剤をもたらし、薬学的活性剤の一貫性のない放出のリスクを伴う。したがって、適用直前に薬学的活性剤の再ホモジネーションを確立するために、特に加熱及び超音波処理を伴う後続の前処理が使用されることが多い。しかしながら、この前処理は、毎日の臨床診療において実施することが困難であり、したがって望ましくない。
【0005】
水性ゲル組成物は、持続的な良好な注射針通過性及び有機組織での良好な接着を可能にする粘度特性を有するゲルとして良好な代替物を提供する。更に、水性ゲル組成物中のほとんどの薬学的活性剤の均一な分布及び良好な溶解性から、水性ゲル組成物は、薬学的活性剤の一定した持続放出を可能にする。
【0006】
しかしながら、比較的乏しい水溶性特性を有する薬学的活性剤については、従来の水性ゲル組成物は、これらの特性を欠き、好適な担体ではない。
【0007】
特に、内部器官でのゲル組成物の投与のために、比較的乏しい水溶性特性を有する薬学的活性剤を含む薬学的組成物を、注射器で投与する必要がある。更に、目、耳、鼻、口、唇、膣、尿道口及び肛門などの内部器官は、ほとんどが粘液又は粘膜によって覆われているため、接着（粘膜接着）が困難になっている。
【0008】
したがって、従来の水性ゲル組成物は、有機組織での良好な接着に加えて良好な注射針通過性を可能にする適切な粘度と、比較的乏しい水溶性特性を有する薬学的活性剤の持続放出に加えて良好な投与と、の両方を促進することはできない。
【0009】
熱可逆性水性ゲル組成物は、欧州特許第３５０１５２１（Ａ１）号及び国際公開第２０１９／２１０１０７号から公知である。対応する組成物は、薬物誘発性中毒性難聴の治療又は予防のために、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン又はコルチコステロイド、特にデキサメタゾン（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎ）又はＪＮＫ（ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ）阻害剤のような薬学的活性剤を含む。
【0010】
米国特許出願公開第２０１８／００００９５０（Ａ１）号は、治療剤、トリグリセリド及び少なくとも１つの粘度調節剤を含む、非水性ゲル組成物を記載している。トリグリセリドは、耳に注射するための治療剤を安定化するのに十分な量で存在する。好ましくは、少なくとも１つの粘度調整剤は、二酸化ケイ素である。
【0011】
様々な疾患の治療における使用のための非水性熱可逆性ゲルを含むいくつかの特許文献、例えば国際公開第２０１４／０７６５６９（Ａ２）号及び欧州特許第０５３０９６５（Ａ１）号が存在する。
【0012】
欧州特許第０５３０９６５（Ａ１）号は、少なくとも１つの性ホルモン薬、少なくとも１つの親油性担体及び界面活性剤を含む、経鼻適用のための組成物を記載している。更に、この組成物は、コロイド状二酸化ケイ素である粘度調節剤を含む。
【0013】
米国特許出願公開第２０１３／１５０４１０（Ａ１）号は、メニエール病、内リンパ水腫、進行性難聴、立ちくらみ、眩暈及び耳鳴からなる群から選択される耳障害を治療する方法であって、滅菌薬学的組成物を耳内に経鼓膜投与することを含む、方法を記載している。組成物は、耳へのイオンチャネル調節剤の持続放出が少なくとも５日間にわたって行われるように、多粒子イオンチャネル調節剤を含む。
【0014】
米国特許出願公開第２０１９／０３８４６９（Ａ１）号は、内耳に治療用組成物を送達するためのシステムを特許請求している。更に、管腔を有する送達シースと、送達シースの管腔を通して挿入されるように構成されるカニューレと、を含む、システムが記載されている。カニューレは、治療用組成物を送達するための管腔と、組成物を蝸牛窓膜に付着させるように蝸牛窓膜に治療用組成物を送達するために鼓膜を穿刺するための遠位先端と、を有する。更に、組成物は、内耳障害を治療するための治療剤と、治療組成物がカニューレを通して注入される間に液体形態で存在することを可能にするチキソトロピー材料と、を含む。
【0015】
本発明の目的は、従来のゲル組成物と比較して優れた特性を有する新規なゲル組成物を提供することである。
【発明の概要】
【0016】
上記目的及び更なる目的は、請求項１に記載の水性ゲル組成物、請求項２０に記載の薬学的組成物又は薬剤、及び請求項２１に記載の内耳疾患の予防又は治療における使用のための水性ゲル組成物によって解決される。好ましい実施形態は、従属請求項で規定される。好ましくは、ただし必須ではないが、当該水性ゲル組成物は、経鼓膜投与に特に適しており、従属請求項で規定されるように、比較的乏しい水溶性特性を有する薬学的活性剤を含む。
【0017】
第１の態様によれば、本発明は、水性ゲル組成物であって、
－組成物の総重量に基づいて、１０重量％～３０重量％の量の少なくとも１つの第１の界面活性剤と、
－組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つの第２の界面活性剤と、
－組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つのアルコールと、
－組成物の総重量に基づいて、少なくとも３０重量％の量の水と、
を含むか、又はそれからなる、水性ゲル組成物に関する。
－組成物の総重量に基づいて、１０重量％～３０重量％の量の少なくとも１つの第１の界面活性剤と、
－組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つの第２の界面活性剤と、
－組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つのアルコールと、
－組成物の総重量に基づいて、少なくとも３０重量％の量の水と、
を含むか、又はそれからなる、水性ゲル組成物に関する。
【0018】
本発明は、特に以下の驚くべき所見に基づいている：
－本出願に記載される水性ゲル組成物は、従来の熱可逆性ゲルとは対照的に、少なくとも１つの第１の界面活性剤と、少なくとも１つの第２の界面活性剤と、少なくとも１つのアルコールと、の量及び比率を変化させることによって、そのゾル（液体）ゲル転移温度を比較的広い範囲で調整することができる好適な熱可逆性ゲルであり、
－本出願に記載される水性ゲル組成物は、本発明の水性ゲル組成物の生分解性化合物のために、副作用がないか、又はわずかの副作用をもたらす患者による忍容性の増加を示し、
－本出願に記載される水性ゲル組成物の全ての化合物が生分解性であり、したがって、投与後、特に経鼓膜投与後に、副作用をもたらし得る残留物、特に非分解性残留物を残さず、したがって医薬適用にプラスの影響を与え、
－本出願に記載される水性ゲル組成物は、従来のゲル組成物と比較して改善された安定性を有し、したがって、その成分、好ましくは薬学的活性剤、より好ましくは低い溶解度を有する薬学的活性剤の粘度特性及び均一な分布を長期間にわたって維持することができ、
－本出願に記載される水性ゲル組成物は、異なる成分及びその比率の選択によるゲルの物理化学的特性の適合によって、薬学的活性剤のその溶液、ひいては薬学的活性剤のその持続放出に関して容易に調整可能である。
－本出願に記載される水性ゲル組成物は、従来の熱可逆性ゲルとは対照的に、少なくとも１つの第１の界面活性剤と、少なくとも１つの第２の界面活性剤と、少なくとも１つのアルコールと、の量及び比率を変化させることによって、そのゾル（液体）ゲル転移温度を比較的広い範囲で調整することができる好適な熱可逆性ゲルであり、
－本出願に記載される水性ゲル組成物は、本発明の水性ゲル組成物の生分解性化合物のために、副作用がないか、又はわずかの副作用をもたらす患者による忍容性の増加を示し、
－本出願に記載される水性ゲル組成物の全ての化合物が生分解性であり、したがって、投与後、特に経鼓膜投与後に、副作用をもたらし得る残留物、特に非分解性残留物を残さず、したがって医薬適用にプラスの影響を与え、
－本出願に記載される水性ゲル組成物は、従来のゲル組成物と比較して改善された安定性を有し、したがって、その成分、好ましくは薬学的活性剤、より好ましくは低い溶解度を有する薬学的活性剤の粘度特性及び均一な分布を長期間にわたって維持することができ、
－本出願に記載される水性ゲル組成物は、異なる成分及びその比率の選択によるゲルの物理化学的特性の適合によって、薬学的活性剤のその溶液、ひいては薬学的活性剤のその持続放出に関して容易に調整可能である。
【0019】
好ましくは、本発明の水性ゲル組成物は、好ましくは少なくとも１つの第１の界面活性剤及び少なくとも１つの第２の界面活性剤を含む疎水性部分と、好ましくは水及び少なくとも１つのアルコールを含む親水性部分と、を含むか、又はそれからなる。
【0020】
好ましくは、本発明の水性ゲル組成物は、無菌である。
【0021】
更に、本発明の水性ゲル組成物は、界面活性剤ゲルであってもよい。
【0022】
特許請求の範囲及び明細書全体において使用される用語は、以下のように定義される。
【0023】
本明細書で使用される「水性組成物」という用語は、水を含む組成物を意味する。
【0024】
本明細書で使用される「界面活性剤ゲル」という用語は、界面活性剤に基づく、特に水和又は溶媒和界面活性剤分子の凝集によって形成される、粘弾性特性を有する半固体水性ゲル組成物を意味する。
【0025】
本明細書で使用される「界面活性剤」という用語は、組成物中の２つの液体間又は液体と固体との間の表面張力を低下させ、分散体の形成を可能にするか又は支持し、組成物の湿潤性を改善する化合物を意味する。界面活性剤は、洗剤、乳化剤、及び発泡剤としても作用することができる。
【0026】
本明細書で使用される「耳の領域又は構造」という用語は、耳の領域、特に耳の中耳領域、又は耳の構造、特に耳の蝸牛窓構造を意味し、耳の当該構造は耳の当該領域の一部である。
【0027】
本明細書で使用される「経鼓膜投与」という用語は、中耳、特に蝸牛窓膜への投与のための、鼓膜を通した中耳への注射を意味する。蝸牛窓膜への当該投与は、蝸牛窓膜を通過する拡散を促進するためである。
【0028】
本明細書で使用される「持続放出ゲル」という用語は、体内、特にヒトの体及びその組織への少なくとも１つの薬学的活性剤の等しく、持続的かつ制御された遊離、特に放出を提供する少なくとも１つの薬学的活性剤を含む、ゲル組成物を意味する。
【0029】
本明細書で使用される「多粒子」という用語は、少なくとも１つの薬学的活性剤の複数の粒子を意味し、粒子は同じ直径又は異なる直径のものである。
【0030】
本明細書で使用される「微粉化」という用語は、μｍで測定される粒子に直径が縮小された物質、特に薬学的活性剤を意味する。
【0031】
本明細書で使用される「無菌」という用語は、生きている細菌又は微生物がないこと、特に無菌性であることを意味する。
【0032】
本明細書で使用される「粘膜接着」という用語は、目、耳、鼻、口、唇、膣、尿道口及び肛門などの粘液又は粘膜によって大部分が覆われている有機組織における接着を意味する。
【0033】
本明細書で使用される「熱可逆性ゲル」という用語は、粘度が特性温度で変化するゲル組成物を意味する。この熱挙動には、ゲルの特性が加熱及び冷却の繰り返しによって影響を受けないこと、並びにゲルの粘度がその初期状態まで可逆的であることが含まれる。熱可逆性ゲル、特に熱可逆性水性ゲルは、疎水性成分及び親水性成分の両方を含有し、熱可逆性効果は、組成物の疎水性部分と親水性部分との間の精巧なバランスに由来する。温度は、親水性セグメントと疎水性セグメントとの間の水分子との相互作用を変化させ、したがって、架橋ネットワークの溶解度の変化を誘導することができ、ゾル相からゲル相への転移又はゲル相からゾル相への転移を引き起こす。親水性及び疎水性のバランスを変化させることによって、水溶液中の架橋ネットワークの巨視的な溶解状態を決定する。
【0034】
本発明に従って使用される「ゾル相」という用語は、流動流体を指し、一方、本発明に従って使用される「ゲル相」という用語は、その完全性を維持する非流動組成物を指す。
【0035】
本発明に従って使用される「生分解性」という用語は、光、熱、水分、風、化学的条件又は生物学的活性を含む任意の環境因子によって引き起こされる、水性ゲル組成物における任意の物理的又は化学的変化を指す。典型的には、本発明の水性ゲル組成物は、水及び／又は生物及び／又は酵素の作用の結果として、二酸化炭素、水、及びバイオマスに分解される。
【0036】
したがって、本発明の水性ゲル組成物のほとんど又は全ての化合物は、好ましくは、「ＧＲＡＳ」ステータス（ＦＤＡ（食品医薬品局）によって確立されたＧｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅステータス）を有しかつ／又はＦＤＡ承認され、米国及び欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）に記載されている。
【0037】
本発明によれば、９℃～１５℃、特に１０℃の温度での本発明の水性ゲル組成物の粘度は、好ましくは１００ｍＰａｓ～２５０ｍＰａｓ、より好ましくは１５０ｍＰａｓ～２００ｍＰａｓである。
【0038】
本発明の一実施形態において、２５℃の温度での本発明の水性ゲル組成物の粘度は、１４００ｍＰａｓ～２３００ｍＰａｓ、より好ましくは１６００ｍＰａｓ～２０００ｍＰａｓである。最後に述べた範囲内では、１７００ｍＰａｓ～１８００ｍＰａｓの粘度が更により好ましい。
【0039】
本発明によれば、３７℃の温度での本発明の水性ゲル組成物の粘度は、好ましくは５００～１２００ｍＰａｓ、より好ましくは７００～１０００ｍＰａｓである。
【0040】
あるいは、３７℃の温度での本発明の水性ゲル組成物の粘度は、好ましくは１４００ｍＰａｓ～２３００ｍＰａｓ、より好ましくは１６００ｍＰａｓ～２０００ｍＰａｓである。最後に述べた範囲内では、１７００ｍＰａｓ～１８００ｍＰａｓの粘度が更により好ましい。
【0041】
代替的に及び／又は組み合わせて、２５℃の温度での本発明の水性ゲル組成物の粘度は、好ましくは５００～１２００ｍＰａｓ、より好ましくは７００～１０００ｍＰａｓである。
【0042】
好ましくは、１０℃の温度での本発明の水性ゲル組成物の粘度は２５℃での粘度よりも低く、２５℃の温度での本発明の水性ゲル組成物の粘度は３７℃での粘度よりも低く、より好ましくは、粘度は１０℃から３７℃まで上昇する。
【0043】
好ましくは、本発明の水性ゲル組成物は、室温（１５℃～２５℃）でゲル化するが、室温未満（１５℃未満）、特に４℃～１５℃、好ましくは５℃～１４℃で液体である。更に好ましくは、本発明の水性ゲル組成物は、室温（１５℃～２５℃）でゲル化し、体温（約３７℃）でこの状態を維持するが、室温未満（１５℃未満）で液体である。
【0044】
従来のゲル組成物とは対照的に、本発明の水性ゲル組成物は、特性温度で粘度が変化する熱可逆性ゲル組成物を提供するという利点を有する。
【0045】
上記の熱可逆性粘度特性は、薬学的組成物又は局所投与用医薬において特に有用になる粘度を有する水性ゲル組成物を提供する。１５℃～２５℃の（薬学的）室温での注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）、すなわち、注射器から分注されかつ／又は注射器に取り込まれる能力に十分である粘度、並びに通常３５℃～３８℃の体温付近で、特に少なくとも３日間、好ましくは少なくとも５日間、例えば有機組織への単回投与後に、有機組織での局所投与用組成物の良好な接着を可能にする粘度が提供される。特に、本発明の水性ゲル組成物は、液体状態、好ましくは＜１０℃で注射器に吸い上げられ、室温で分注され、投与後に体温でゲル化するのに特に有用である。
【0046】
これは、注射器で組成物を投与する必要性、及び良好な接着、特に良好な粘膜接着の必要性の両方を考慮する場合、内部器官及び／又は隔壁でのゲル組成物の投与に特に有利である。
【0047】
本発明の水性ゲル組成物は、好ましくは、１８～２７ゲージ（バーミンガムゲージ）、より好ましくは２０～２３ゲージ、特に２０ゲージの好適な針直径を介して適用されるのに有用な粘度及びゲル構造を含む。本発明の水性ゲル組成物はまた、２０μＬ～３００μＬ、好ましくは３０μＬ～３００μＬ、より好ましくは３０μＬ～２００μＬの少量で、例えば内耳に、特に薬学的活性剤を内耳に拡散させるために中耳に適用するのに適している。
【0048】
粘度は、通常、粘度計、特にレオメーターで測定される。レオメーターは通常、加えられた力に応答して液体、懸濁液又はスラリーの流動特性を測定する実験装置である。一般的な装置タイプは、剪断応力が対応する材料に加えられる、いわゆる剪断レオメーターである。本発明による水性ゲル組成物の粘度を測定するために使用することができる装置は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ製のレオメーター（ＡＭＥＴＥＫ Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）である。
【0049】
好ましくは、本発明の水性ゲル組成物は、ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状固体粒子、好ましくは無機コロイド状固体粒子、コロイド状シリカ、エチレングリコール、ジオキシド、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム及び／又は有機変性ヘクトライト（Ｂｅｎｔｏｎｅ）などの有機高分子を含まないことが好ましい。
【0050】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つの第１の界面活性剤は、少なくとも１つのコポリマー、特に少なくとも１つのブロックコポリマーを含むか、又はそれからなる。
【0051】
好ましくは、少なくとも１つの第１の界面活性剤は、少なくとも１つの第２の界面活性剤とは異なる界面活性剤である。
【0052】
好ましくは、少なくとも１つの第１の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、より好ましくは非イオン性コポリマー、更に好ましくは非イオン性ブロックコポリマーである。
【0053】
更に、少なくとも１つの第１の界面活性剤は、好ましくは両親媒性界面活性剤、より好ましくは両親媒性コポリマー、更に好ましくは両親媒性ブロックコポリマーである。
【0054】
好ましくは、少なくとも１つの第１の界面活性剤は、非イオン性両親媒性界面活性剤、より好ましくは非イオン性両親媒性コポリマー、更に好ましくは非イオン性両親媒性ブロックコポリマーである。
【0055】
本発明に従って使用される「コポリマー」という用語は、少なくとも２つの異なるポリマーを含むか又はそれからなるポリマーを指す。
【0056】
本発明に従って使用される「コポリマーブロック」という用語は、少なくとも２つの異なるポリマーブロックを含むか、又はそれからなるポリマーを指す。好ましくは、ポリマーブロックは、ホモポリマーブロック又はコポリマーブロックである。ホモポリマーブロックは、１つのモノマー化合物を含むか又はそれからなるポリマーブロックである。少なくとも２つの異なるモノマーが１つのブロックにおいて連結される場合、その構造はブロックコポリマーと呼ばれる。
【0057】
コポリマー、特にブロックコポリマーは、極性溶媒及び非極性溶媒の両方に溶解する特性を有する両親媒性構造を作り出すことができるという利点を有する。したがって、コポリマーは、親水性及び親油性の両方であり得る。コポリマーの両親媒性特性は、疎水性ブロックによって構成される内部コア及び親水性単位によって構成される外部シェルを有するミセルへのコポリマーの自己凝集をもたらし得る。
【0058】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つのブロックコポリマーは、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）ブロック、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ブロック、ポリ（ｌ－カプロラクトン）ブロック（ＰＣＬ）、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＡ）ブロック、ポリ（エーテルエステルアミド）（ＰＥＥＡ）ブロック、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）ブロック、ポリ（Ｎ－イソプロリルアクリルアミド）（ｐＮｉＰＡＡｍ）ブロック、ポリ（エチレングリコール）ブロック（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）ブロック、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）ブロック、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ブロック、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）ブロック、及び前述のポリマーブロックの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される少なくとも２つの異なるポリマーブロックを含むか、又はそれからなる。
【0059】
好ましくは、少なくとも１つのブロックコポリマーは、少なくとも１つのポリ（エチレンオキシド）ブロック及び少なくとも１つのポリ（プロピレンオキシド）ブロックを含むか、又はそれからなる。
【0060】
より好ましくは、少なくとも１つのブロックコポリマーは、ポロキサマー、特にポロキサマー４０７であり、最後の桁（７）に１０の係数を掛けたものは、パーセントでのポリ（エチレンオキシド）ブロックの相対質量分率を示し、前の桁（４０）に１００の係数を掛けたものは、ポリ（プロピレンオキシド）ブロックの相対分子量を符号化している。
【0061】
ポロキサマー４０７は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ １２７、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ ４０７又はＬｕｔｒｏｌ Ｆ １２７としても知られており、好ましくは、中心ポリ（エチレンオキシド）ブロックの両端でポリ（プロピレンオキシド）ブロックに連結された中心ポリ（エチレンオキシド）ブロックを含むか、又はそれからなる。
【0062】
好ましくは、中心ポリ（エチレンオキシド）ブロックは、１５～６７個のポリ（エチレンオキシド）モノマー、好ましくは５６個のポリ（エチレンオキシド）モノマーを含むか又はそれからなり、中心ポリ（エチレンオキシド）ブロックの両端に連結されたポリ（プロピレンオキシド）ブロックは、各々又は一緒に、２～１３０個のポリ（エチレンオキシド）モノマー、好ましくは１０１個のポリ（エチレンオキシド）モノマーを含むか、又はそれからなる。好ましくは、各ポリ（エチレンオキシド）ブロック中のモノマーの数は、異なっていても同じであってもよい。
【0063】
ポロキサマー４０７は、極性溶媒及び非極性溶媒の両方に溶解する特性を有する両親媒性構造であり、したがって親水性及び親油性の両方であるという利点を有する。
【0064】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つの第２の界面活性剤は、少なくとも１つのリン脂質を含むか、又はそれからなる。
【0065】
好ましくは、少なくとも１つの第２の界面活性剤は、少なくとも１つの第１の界面活性剤とは異なる界面活性剤である。
【0066】
更に、少なくとも１つの第１の界面活性剤及び少なくとも１つの第２の界面活性剤は、好ましくは、両方とも両親媒性界面活性剤である。
【0067】
少なくとも１つの第１の界面活性剤及び少なくとも１つの第２の界面活性剤は、好ましくは、イオン性、非イオン性及び双性イオン性界面活性剤からなる群から選択される界面活性剤を含むか、又はそれからなる。
【0068】
更に、少なくとも１つの第２の界面活性剤は、好ましくは両親媒性界面活性剤、特に両親媒性リン脂質、更に好ましくは両親媒性ホスファチジルコリンである。
【0069】
更に、少なくとも１つの第２の界面活性剤は、好ましくはイオン性界面活性剤、特に双性イオン性界面活性剤、より好ましくは双性イオン性リン脂質、更に好ましくは双性イオン性ホスファチジルコリンである。
【0070】
好ましくは、少なくとも１つの第２の界面活性剤は、双性イオン性両親媒性界面活性剤、より好ましくは双性イオン性両親媒性リン脂質、更に好ましくは双性イオン性両親媒性ホスファチジルコリンである。
【0071】
好ましくは、リン脂質は、少なくとも１つ、好ましくは２つの脂肪酸、リン酸基及び親水性残基にエステル化されたグリセロール骨格又はアミノ－アルコールスフィンゴシン骨格を含むか、又はそれらからなる。２つのエステル化脂肪酸を有するリン脂質は、ジアシルリン脂質と呼ばれ、一方、１つの脂肪酸を有するリン脂質は、モノアシルリン脂質又はリゾリン脂質と呼ばれる。
【0072】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つのリン脂質は、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、及び前述のリン脂質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【0073】
好ましくは、少なくとも１つのリン脂質は、少なくとも１つのホスファチジルコリンである。
【0074】
更に、ホスファチジルコリンは、好ましくはジアシル－ホスファチジルコリン又はモノアシル－ホスファチジルコリン、より好ましくは天然ホスファチジルコリン又は合成ホスファチジルコリン、特に天然ジアシル－ホスファチジルコリン若しくは天然モノアシル－ホスファチジルコリン又は合成ジアシル－ホスファチジルコリン若しくは合成モノアシル－ホスファチジルコリンである。
【0075】
本明細書で使用される「天然ホスファチジルコリン」という用語は、植物、特に大豆植物に由来するホスファチジルコリンを意味する。
【0076】
ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール及びホスファチジルイノシトールは、生理学的ｐＨで負に荷電し、ホスファチジルエタノールアミンは塩基性ｐＨで負に荷電し、生理学的ｐＨで両性イオン性であるが、ホスファチジルコリンは、極性及び非極性溶媒の両方に溶解する特性を有し、生理学的ｐＨで両性イオン性及び両親媒性であるという利点を有する。したがって、ホスファチジルコリンは、親水性及び親油性の両方である。
【0077】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つのアルコールは、少なくとも１つのポリオール、特に少なくとも１つのジオールを含むか、又はそれからなる。
【0078】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つのジオールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２－ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、１，２－ペンチレングリコール、ペンタメチレングリコール、１，２－へキシレングリコール、ヘキサメチレングリコール、ヘプタメチレングリコール、１，２－オクチレングリコール、オクタメチレングリコール、エチルヘキシレングリコール、ノナメチレングリコール、デカメチレングリコール、ラウリルグリコール及び前述のジオールの少なくとも２つの混合物からなる群から選択されるアルカンジオールである。
【0079】
ジオール、特にアルカノールの最も重要な共通の有利な特徴は、親水性である。この特性は、アルキル基の長さの増加と共に減少し、ヒドロキシル基の数と共に増大する。ジオールは、一価（１つのヒドロキシル基）アルコール、特に一価アルカノールよりも高い親水性を有する。特に、短鎖ジオール、特にプロピレングリコールなどのアルカノールは、その両親媒性から、特に溶媒として有利である。
【0080】
好ましくは、少なくとも１つのジオールは、少なくとも１つのプロピレングリコールである。
【0081】
更に、プロピレングリコールは、水と混和性であり、両親媒性であり、これは、両親媒性の少なくとも１つの第１の界面活性剤及び両親媒性の少なくとも１つの第２の界面活性剤と組み合わせて特に有利であり、本発明の水性ゲル組成物中の少なくとも１つの第１の界面活性剤及び少なくとも１つの第２の界面活性剤との最適な相互作用をもたらし、ひいてはゲル構造に寄与する。
【0082】
好ましくは、少なくとも１つのアルコール及び少なくとも１つの第２の界面活性剤は、プレミックス組成物の形態である。有用なプレミックス組成物は、例えば、Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）、好ましくはＰｈｏｓａｌ（登録商標）５０ＰＧの名称で市販されている。Ｐｈｏｓａｌ（登録商標）５０ＰＧは、ホスファチジルコリン、特に大豆植物由来のホスファチジルコリンと、プロピレングリコールとを、好ましくは１：１の質量比で含むか、又はそれからなる。
【0083】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つの第１の界面活性は、組成物の総重量に基づいて、１０重量％～２５重量％、好ましくは１２重量％～２２重量％、より好ましくは１４重量％～１６重量％の量で存在する。
【0084】
水性ゲル組成物中の少なくとも１つの第１の界面活性剤の量は、ゾル相からゲル相への要件転移温度を有する熱可逆性ゲルの形成、本発明の水性ゲル組成物中の薬学的活性剤の良好な担持、特に本発明の水性ゲル組成物中の薬学的活性剤の良好な封入容量、粘膜接着特性、及び本発明の水性ゲル組成物からの薬学的活性剤の持続放出、特に良好な持続放出動態を確保するために重要であることが見出された。
【0085】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つの第２の界面活性剤は、組成物の総重量に基づいて、６重量％～２０重量％、好ましくは６重量％～１５重量％、より好ましくは６重量％～１０重量％の量で存在する。
【0086】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つのアルコールは、組成物の総重量に基づいて、６重量％～２０重量％、好ましくは６重量％～１５重量％、より好ましくは６重量％～１０重量％の量で存在する。
【0087】
好ましくは、少なくとも１つのアルコールと少なくとも１つの第２の界面活性剤とは、１：１、３０：７０、又は７０：３０の質量比で組成物中に存在する。
【0088】
水性ゲル組成物中の少なくとも１つの第２の界面活性剤及び少なくとも１つのアルコールの量は、ゾル相からゲル相への要件転移温度を有する熱可逆性ゲルの形成、本発明の水性ゲル組成物中の薬学的活性剤の良好な担持、特に本発明の水性ゲル組成物中の薬学的活性剤の良好な封入容量、粘膜接着特性、及び本発明の水性ゲル組成物からの薬学的活性剤の持続放出、特に良好な持続放出動態を確保するのに特に有利であることが見出された。
【0089】
本発明の更なる実施形態において、水性ゲル組成物は、以下が好ましい：
－少なくとも１つの第１の界面活性剤は、ポロキサマーであり、特に、組成物の総重量に基づいて、１４重量％～１６重量％の量で存在すること、
－少なくとも１つの第２の界面活性剤は、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、特に、組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在すること、及び
－少なくとも１つのアルコールは、プロピレングリコールであり、特に、組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在すること。
－少なくとも１つの第１の界面活性剤は、ポロキサマーであり、特に、組成物の総重量に基づいて、１４重量％～１６重量％の量で存在すること、
－少なくとも１つの第２の界面活性剤は、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、特に、組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在すること、及び
－少なくとも１つのアルコールは、プロピレングリコールであり、特に、組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在すること。
【0090】
本発明の水性ゲル組成物は、投与後、治療有効量の薬学的活性剤のインビボ持続放出を、好ましくは内部器官及び／又は隔壁で提供するのに、特に経鼓膜投与後、有機組織への単回投与後、少なくとも３日間、好ましくは少なくとも５日間、薬学的活性剤を内耳に拡散させるために中耳に適用するのに、特に有用であることが見出された。
【0091】
本発明の更なる実施形態において、水性ゲル組成物は、少なくとも１つの薬学的活性剤を更に含む。
【0092】
好ましくは、本発明の水性ゲル組成物は、少なくとも１つの薬学的活性剤を含む持続放出ゲルであり、これは、特に有機組織における単回投与後、少なくとも３日、好ましくは少なくとも５日、より好ましくは少なくとも１ヶ月の期間にわたって、体、特にヒトの体への少なくとも１つの薬学的活性剤の等しく、持続的かつ制御された遊離、特に放出を提供する。
【0093】
少なくとも１つの薬学的活性剤は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて、０．０５重量％～１０重量％、好ましくは０，１重量％～１０重量％、より好ましくは２重量％～１０重量％、更に好ましくは２重量％～５重量％の量で存在する。
【0094】
上記の少なくとも１つの薬学的活性剤の量は、有機組織への単回投与後、少なくとも３日間、好ましくは少なくとも５日間、持続可能な放出ゲルを提供し、本発明の水性ゲル組成物から薬学的活性剤を放出するのに、特に有用であることが見出された。
【0095】
更に、少なくとも１つの薬学的活性剤は、特に粒子の形態であってもよく、かつ／又は０，０１μｍ～１００μｍ、好ましくは５μｍ～８０μｍ、より好ましくは２０μｍ～５０μｍの平均粒径を有してもよい。
【0096】
本明細書で使用される「平均粒径」という用語は、その寸法、特にその直径、好ましくは平均直径が、０．０１μｍ～１００μｍ、好ましくは５μｍ～８０μｍ、より好ましくは２０μｍ～５０μｍの範囲にある、少なくとも１つの薬学的活性剤の粒子又は全粒子の５０％（Ｄ５０）を意味する。これに関連して、「直径」という用語は、球状粒子の場合、球の直径、すなわち球の半径の２倍を意味すると理解されるべきである。非球状粒子の場合、「直径」という用語は、粒子の周に沿った２つの点が互いに取ることができる最大可能距離として理解されるべきである。
【0097】
より好ましくは、少なくとも１つの薬学的活性剤は、粒子の形態であり、少なくとも１つの薬学的活性剤の全粒子の９０％（Ｄ９０）は、０．０１μｍ～１００μｍ、好ましくは１μｍ～５０μｍ、より好ましくは５μｍ～２０μｍ、更により好ましくは１１μｍ又は７μｍの粒径、特に平均粒径より小さい。
【0098】
更に好ましくは、少なくとも１つの薬学的活性剤は、粒子の形態であり、少なくとも１つの薬学的活性剤の全粒子の５０％（Ｄ５０）は、０．０１μｍ～１００μｍ、好ましくは１μｍ～５０μｍ、より好ましくは５μｍ～１０μｍ、更により好ましくは５μｍの粒径、特に平均粒径より小さい。
【0099】
平均粒径分布は、好ましくはレーザー回折法により得られる。レーザー回折測定中、レーザービームは、分散された粒子状試料を通過し、散乱光の強度の角度変化が測定される。大きな粒子は、レーザービームに対して小さな角度で光を散乱し、小さな粒子は、大きな角度で光を散乱する。次いで、角度散乱強度データを分析して、光散乱のＭｉｅ理論を用いて、散乱パターンを生じた粒子の直径を計算する。粒径は、体積相当球径として報告される。特に測定に使用されたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ製）における折り返し光学設計は、単一の光学測定経路を使用して１０ｎｍから３．５ｍｍまでの粒径範囲を提供する。Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００は、粒径範囲全体にわたって測定するために、赤色光源及び青色光源による測定の連続的な組み合わせを使用する。
【0100】
少なくとも１つの薬学的活性剤の上記の平均粒径は、水性ゲル組成物中の少なくとも１つの薬学的活性剤の均一な分布を得るのに特に有用であることが見出された。
【0101】
好ましくは、少なくとも１つの薬学的活性剤の所望の粒径は、粉砕、ボールミル粉砕、高圧ホモジネーション、ホモジネーション、微粉化、又は記載された方法の少なくとも２つの組み合わせによって得られたものである。
【0102】
更に、少なくとも１つの薬学的活性剤の上記の粒径により、有機組織への投与後の本発明の組成物から体への少なくとも１つの薬学的活性剤の取り込みは、薬学的活性剤を含む他の従来のゲル組成物と比較して特に有利である。本発明の水性ゲル組成物から体への薬学的活性剤の有利な取り込みにより、従来のゲル組成物と同じ治療効果を達成するために必要とされる組成物中の薬学的活性剤の量はより少ない。
【0103】
あるいは、少なくとも１つの薬学的活性剤は、特に微粉化されていなくてもよい。
【0104】
本明細書で使用される「薬学的活性剤の体への取り込み」という用語は、哺乳動物の体、特にヒト及び／又は動物の体への、特に哺乳動物の体、特にヒト及び／又は動物の体の外リンパ及び／又は内リンパへの薬学的活性剤の取り込みを意味する。
【0105】
好ましくは、本発明の水性ゲル組成物は、薬学的活性剤の濃度に基づいて、薬学的活性剤の多粒子懸濁液を含む。
【0106】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の水性ゲル組成物は、好ましくは、薬学的活性剤の溶液を含む。
【0107】
好ましくは、少なくとも１つの薬学的活性剤は、室温（２２～２６℃）の水中で、１ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは０，１ｍｇ／ｍＬ未満、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｍＬ未満、特に０．０１ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬの（低）溶解度を有する。
【0108】
薬学的活性剤の低溶解度は、投与後、特に内部器官で、例えば経鼓膜投与後、体への、特に体の外リンパ及び／又は内リンパへの薬学的活性剤の取り込みに悪影響を及ぼす。結果として、治療効果は単回投与によって達成することができないが、所望の時間間隔にわたって薬学的活性剤の持続的な取り込みを得るために、好適なゲル組成物中の薬学的活性剤の固有の低溶解度を使用する局所デポ製剤が開発されるべきである。
【0109】
本発明の水性ゲル組成物は、特に局所投与のために、上記のような（低）溶解度を有する薬学的活性剤を担持するのに特に有用であるという利点を示す。
【0110】
好ましくは、少なくとも１つの第１の界面活性剤、特にポロキサマー、及び少なくとも１つの第２の界面活性剤、特にリン脂質は両方とも、界面活性剤として作用し本発明の水性ゲル組成物中で一緒になってラメラ構造を形成する、両親媒性化合物である。少なくとも１つの第１の界面活性剤、特にポロキサマー、及び少なくとも１つの第２の界面活性剤、特にリン脂質の異なる炭素鎖長により、好ましくは、薬物物質がインターカレートされ得る空洞が、ラメラ構造中に生成される。したがって、薬学的活性剤は、好ましくは、本発明の水性ゲル組成物中に封入される。これは、製剤の可溶化効果を増大させ、薬学的活性剤、特に低水溶性特性を有する薬学的活性剤の薬物担持量を増加させることができ、本発明の水性ゲル組成物中の更に水溶性に乏しい薬学的活性剤の可溶化を可能にする。
【0111】
本明細書で使用される「ラメラ構造」という用語は、異なる材料、特に少なくとも１つの第１の界面活性剤、好ましくはポロキサマー、及び少なくとも１つの第２の界面活性剤、好ましくはリン脂質の交互層を含む、微細構造を意味する。
【0112】
更に、本発明の水性ゲル組成物は、特に有機組織への単回投与後、少なくとも３日間、好ましくは少なくとも５日間、薬学的活性剤の持続的な取り込みを得るために、局所デポを形成するように投与することができる。
【0113】
好ましくは、少なくとも１つの薬学的活性剤は、低溶解度特性及び高浸透性特性を含む物質である。
【0114】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つの薬学的活性剤は、好ましくは式Ｉを有し、
式中、
－ｎ＝１であり、
－ＲＬが、置換シクロペンタチエニル基（当該置換シクロペンタチエニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）、及び非置換又は置換インダニル基（当該置換インダニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）からなる群から選択される置換基であり、
－ＲＲが、置換フェニル基（当該置換フェニル基が、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される少なくとも１つの置換基からなる）である。
【化1】
－ｎ＝１であり、
－ＲＬが、置換シクロペンタチエニル基（当該置換シクロペンタチエニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）、及び非置換又は置換インダニル基（当該置換インダニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）からなる群から選択される置換基であり、
－ＲＲが、置換フェニル基（当該置換フェニル基が、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される少なくとも１つの置換基からなる）である。
【0115】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つの薬学的活性剤は、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、及び
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１－Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）尿素、
並びに前述の薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、及び
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１－Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）尿素、
並びに前述の薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【0116】
好ましくは、少なくとも１つの薬学的活性剤は、（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素である。
【0117】
上に列挙した薬学的活性剤は、好ましくはカリウムチャネルオープナーとして、特にＫｖ７．４カリウムチャネルのオープナーとして機能し、ひいてはアルツハイマー病及びパーキンソン病のようなカリウム活性異常に関連する障害の治療において特に有用である、化合物のクラスに属する。更なる障害は、てんかんなどの神経学的状態、又はうつ病、躁病及び統合失調症のような認知精神障害である。特に、カリウムチャネルは、蝸牛のコルチ器官における外有毛細胞（ＯＨＣ）の正常な機能に重要な役割を果たすことが知られている。したがって、上に列挙した薬学的活性剤は、難聴の治療及び／又は例えば、中毒性難聴を誘導する薬物による治療前の難聴の予防のための有望な候補である。
【0118】
本発明の更なる実施形態において、少なくとも１つの薬学的活性剤は、好ましくは式ＩＩを有し、
式中、
－Ｒが、非置換シクロアルキル基、特にビシクロアルキル基、非置換若しくは置換フェニル、又は非置換若しくは置換チエニル基であり、当該置換チエニル基又はフェニルが、好ましくは少なくとも１つのＦ原子、Ｃｌ原子、Ｂｒ原子又はＩ原子、より好ましくは少なくとも１つのＦ原子又は少なくとも１つのＣｌ原子からなる群から選択される少なくとも１つのハロゲンで置換されており、
－Ｒ１が、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３又はＯＣＦ３である。
【化2】
－Ｒが、非置換シクロアルキル基、特にビシクロアルキル基、非置換若しくは置換フェニル、又は非置換若しくは置換チエニル基であり、当該置換チエニル基又はフェニルが、好ましくは少なくとも１つのＦ原子、Ｃｌ原子、Ｂｒ原子又はＩ原子、より好ましくは少なくとも１つのＦ原子又は少なくとも１つのＣｌ原子からなる群から選択される少なくとも１つのハロゲンで置換されており、
－Ｒ１が、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３又はＯＣＦ３である。
【0119】
本発明によれば、少なくとも１つの薬学的活性剤は、好ましくは、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
又は
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドの立体異性体若しくは互変異性体、
特に
鏡像異性体（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、又は
ラセミ混合物（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド）、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
及び前述の薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
又は
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドの立体異性体若しくは互変異性体、
特に
鏡像異性体（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、又は
ラセミ混合物（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド）、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
及び前述の薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【0120】
好ましくは、少なくとも１つの薬学的活性剤は、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドである。
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドである。
【0121】
上に列挙した薬学的活性剤は、好ましくはカリウムチャネルオープナーとして、特にＫｖ７．４カリウムチャネルのオープナーとして機能し、ひいてはアルツハイマー病及びパーキンソン病のようなカリウム活性異常に関連する障害の治療において特に有用である、化合物のクラスに属する。更なる障害は、てんかんなどの神経学的状態、又はうつ病、躁病及び統合失調症のような認知精神障害である。特に、カリウムチャネルは、蝸牛のコルチ器官における外有毛細胞（ＯＨＣ）の正常な機能に重要な役割を果たすことが知られている。したがって、上に列挙した薬学的活性剤は、難聴の治療及び／又は例えば、中毒性難聴を誘導する薬物による治療前の難聴の予防のための有望な候補である。
【0122】
上記の薬学的活性剤、特に（１ＳＲ，２ＳＲ，４ＲＳ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］へプタン－２－カルボキサミド（以下、化合物Ａと呼ぶ）、鏡像異性体（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］へプタン－２－カルボキサミド（以下、化合物Ｂと呼ぶ）は、室温（２２～２６℃）で、１ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ未満、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｍＬ未満、特に０．０１ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬの（低）溶解度を示す。
【0123】
更に、水性ゲル組成物は、以下が好ましい：
－少なくとも１つの第１の界面活性剤は、ポロキサマーであり、特に、組成物の総重量に基づいて、１４重量％～１６重量％の量で存在すること、
－少なくとも１つの第２の界面活性剤は、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、特に、組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在すること、
－少なくとも１つのアルコールは、プロピレングリコールであり、特に、組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在すること、
－特に、２５℃又は３７℃の温度での組成物の粘度は、１４００～２３００ｍＰａｓ、好ましくは１６００～２０００ｍＰａｓであること、並びに
－少なくとも１つの薬学的活性剤は、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、及び
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１－Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）尿素、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
又は
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドの立体異性体若しくは互変異性体、
特に、
鏡像異性体（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は
ラセミ混合物（１ＳＲ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド）、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド
並びに前述の薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物からなる群から選択されること。
－少なくとも１つの第１の界面活性剤は、ポロキサマーであり、特に、組成物の総重量に基づいて、１４重量％～１６重量％の量で存在すること、
－少なくとも１つの第２の界面活性剤は、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、特に、組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在すること、
－少なくとも１つのアルコールは、プロピレングリコールであり、特に、組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在すること、
－特に、２５℃又は３７℃の温度での組成物の粘度は、１４００～２３００ｍＰａｓ、好ましくは１６００～２０００ｍＰａｓであること、並びに
－少なくとも１つの薬学的活性剤は、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、及び
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１－Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）尿素、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
又は
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドの立体異性体若しくは互変異性体、
特に、
鏡像異性体（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は
ラセミ混合物（１ＳＲ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド）、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド
並びに前述の薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物からなる群から選択されること。
【0124】
上記の組成物は、接着特性及び粘度特性、並びに有機組織への単回投与後、少なくとも３日間、好ましくは少なくとも５日間、化合物の持続放出を提供する本発明の水性ゲル組成物から体への薬学的活性剤の取り込みに関して特に有利であることが見出された。
【0125】
第２の態様によれば、本発明は、容器、特に排出装置に関し、容器は、好ましくは水性ゲル組成物、特に本発明の第１の態様による水性ゲル組成物を収容し、好ましくは充填される。
【0126】
容器は、バイアル又は注射器の形態であってよい。
【0127】
好ましくは、排出装置は、経鼓膜投与に適した針、好ましくは１８～２７ゲージ（バーミンガムゲージ）、より好ましくは２０～２３ゲージ、特に２０ゲージの直径を有し、特に経鼓膜投与のために２０μＬ～２００μＬの少量の本発明の水性ゲル組成物を適用するのに適した針に接続される。
【0128】
更に、排出装置は、好ましくはシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）注射器であり、これは、製造プロセスからのあらゆる残留ガラス粒子が含まれるリスクがないという利点を示す。
【0129】
好ましくは、排出装置は、ストッパー及びプランジャーを含む。
【0130】
更に、排出装置は、好ましくは、注射器ホルダー、特にプラスチック又は厚紙注射器ホルダーを含み、これは、輸送中の注射器のあらゆる損傷を回避するのに特に有用である。
【0131】
更に、排出装置、特に注射器は、好ましくは無菌条件下で、無菌の本発明の水性ゲル組成物で充填される。
【0132】
排出装置の更なる特徴及び利点に関して、特に水性ゲル組成物に関して、本発明の第１の態様による水性ゲル組成物に関して記載された特徴及び利点が全体として参照される。本発明の第１の態様に基づいて記載された特徴及び利点は、本発明の第２の態様による排出装置に関して、必要な変更を加えて適用される。
【0133】
第３の態様によれば、本発明は、水性ゲル組成物を含む、特に本発明の第１の態様による水性ゲル組成物を含む、薬学的組成物又は薬剤に関する。
【0134】
薬学的組成物又は薬剤の更なる特徴及び利点に関して、特に水性ゲル組成物に関して、本発明の第１の態様による水性ゲル組成物に関して、及び本発明の第４の態様による使用に関して記載された特徴及び利点が全体として参照される。本発明の第１、第２及び第４の態様に基づいて記載された特徴及び利点は、本発明の第４の態様による薬学的組成物又は薬剤に関して、必要な変更を加えて適用される。
【0135】
第４の態様によれば、本発明は、内耳疾患の予防若しくは治療に使用するための水性ゲル組成物、特に本発明の第１の態様による水性ゲル組成物、又は内耳疾患の予防若しくは治療に使用するための薬学的組成物若しくは薬剤に関する。好ましくは、当該水性ゲル組成物又は当該薬学的組成物若しくは当該薬剤は、経鼓膜投与のために提供される。
【0136】
好ましくは、少なくとも１つの薬学的活性剤を含む水性ゲル組成物は、特に単回投与後、少なくとも３日間、好ましくは少なくとも５日間、耳、好ましくは内耳への薬学的活性剤の持続放出を提供する経鼓膜投与を介して投与される。上記のその粘度特性から、本発明の水性ゲル組成物は、薬学的活性剤の持続放出に、特に限定されないが、誘発性難聴、特に感音難聴、及び薬物誘発性中毒性難聴を含む耳障害の治療のための経鼓膜投与に特に有用である。
【0137】
更に、本発明の水性ゲル組成物は、有利には、液滴として投与するのに特に適した十分に調節された粘度及びゲル構造を示す。経鼓膜投与後、組成物は、好ましくは、特に液滴、好ましくは本発明の水性ゲル組成物を２０μＬ～３００μＬ、好ましくは３０μＬ～３００μＬ、より好ましくは３０μＬ～２００μＬの体積で含む液滴の形態で、蝸牛窓膜又はアジュバント粘膜に接着し、中耳及び／又は蝸牛窓膜から洗い流されず、ひいては有機組織への単回投与後、少なくとも３日間、好ましくは少なくとも５日間、薬学的活性剤の持続放出を提供し、それによって患者の耳への頻繁な経鼓膜投与を回避する。
【0138】
薬学的組成物又は薬剤における使用の更なる特徴及び利点に関して、特に水性ゲル組成物に関して、本発明の第１の態様による水性ゲル組成物に関して記載された特徴及び利点が全体として参照される。本発明の第１及び第２の態様に基づいて記載された特徴及び利点は、本発明の第４の態様による使用に関して、必要な変更を加えて適用される。
【0139】
本発明の更なる特徴及び利点は、従属請求項の主題と併せて、実施例の形態での好ましい実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。個々の特徴は、本発明の一実施形態において、単独で又は組み合わせてのいずれかで実現することができる。好ましい実施形態は、単に本発明の例示及びより良い理解のために役立つものであり、決して本発明を限定するものとして理解されるべきではない。
【0140】
図は以下を示す。
【図面の簡単な説明】
【0141】
【図1a】異なるポロキサマー４０７含有量を有する、薬学的活性剤を含まない本発明の水性ゲル組成物の粘度の温度誘導性上昇。
【図1b】異なるポロキサマー４０７含有量を有する、薬学的活性剤を含まない本発明の水性ゲル組成物の粘度の温度誘導性上昇。
【図1c】異なるポロキサマー４０７含有量を有する、薬学的活性剤を含まない本発明の水性ゲル組成物の粘度の温度誘導性上昇。
【図1d】異なるポロキサマー４０７含有量を有する、薬学的活性剤を含まない本発明の水性ゲル組成物の粘度の温度誘導性上昇。
【図2a】（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（ＡＣＯＵ０８５）である２％の薬学的活性剤（ＡＰＩ）を含有する同じ本発明の水性ゲル組成物（ｂ、右）と比較した、１５％のポロキサマー４０７を含む本発明の水性ゲル組成物（ａ、左）の粘度の温度誘導性上昇。
【図2b】（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（ＡＣＯＵ０８５）である２％の薬学的活性剤（ＡＰＩ）を含有する同じ本発明の水性ゲル組成物（ｂ、右）と比較した、１５％のポロキサマー４０７を含む本発明の水性ゲル組成物（ａ、左）の粘度の温度誘導性上昇。
【図3a】接着性試験：顕微鏡対物スライドに適用されたゲル製剤の写真。
【図3b】接着性試験：顕微鏡対物スライドに適用されたゲル製剤の写真。
【図4】インビトロ薬物放出試験：３連の２％のＡＣＯＵ０８５及び３％のＡＣＯＵ０８５（２００μＬ用量）を含有する表１（新規）の組成物の時間－放出関係。
【図5】インビトロ薬物放出試験：３連の２％のＡＣＯＵ０８５（３００μＬ適用）を含有する表１（新規）の組成物及び３％のＡＣＯＵ０８５（２００μＬ適用）を含有する参照製剤（ｒｅｆ）の時間－放出関係。
【図6】インビトロ薬物放出試験：３連の３％のＡＣＯＵ０８５（２００μＬ適用）を含有する表１（新規）の組成物及び２％のＡＣＯＵ０８５（３００μＬ適用）を含有する参照製剤（ｒｅｆ）の時間－放出関係。
【図7】表１の組成物３００μＬ又は２００μＬの比較を適用する。
【図8】参照製剤３００μＬ又は２００μＬの比較を適用する。
【実施例】
【0142】
粘度試験：
懸濁液の粘度の温度誘導性上昇を、薬学的活性剤を含まず、１３．９％、１５％、１７．９％及び２０％のポロキサマー４０７を含有する本発明の水性ゲル組成物（表１による）を用いて試験した（図１ａ～ｄ及び図２ａ）。
懸濁液の粘度の温度誘導性上昇を、薬学的活性剤を含まず、１３．９％、１５％、１７．９％及び２０％のポロキサマー４０７を含有する本発明の水性ゲル組成物（表１による）を用いて試験した（図１ａ～ｄ及び図２ａ）。
【0143】
注：最大粘度は全ての製剤について同一である（本試験方法による）。
図１ａ～図１ｄは、温度上昇時に粘度が急速に増加する転換点が、ポロキサマーの百分率（パーセンテージ）に依存することを示す。１５％のポロキサマーを含む組成物は、粘度が２０℃で急速に上昇するので、最適な粘度特性を示し、これは医業での適用に好ましい。
図１ａ～図１ｄは、温度上昇時に粘度が急速に増加する転換点が、ポロキサマーの百分率（パーセンテージ）に依存することを示す。１５％のポロキサマーを含む組成物は、粘度が２０℃で急速に上昇するので、最適な粘度特性を示し、これは医業での適用に好ましい。
【0144】
【0145】
接着性試験：
初期接着性試験では、１４％、１５％、１７．９％及び２０％のポロキサマー４０７を含有する本発明の水性ゲル組成物（表１による）を各々指に適用した。１４％のポロキサマー４０７を含有する組成物は、指からの組成物の滴りを示した。この滴りは、１５％、１７．９％及び２０％では観察されなかった。
初期接着性試験では、１４％、１５％、１７．９％及び２０％のポロキサマー４０７を含有する本発明の水性ゲル組成物（表１による）を各々指に適用した。１４％のポロキサマー４０７を含有する組成物は、指からの組成物の滴りを示した。この滴りは、１５％、１７．９％及び２０％では観察されなかった。
【0146】
薬学的活性剤を含まず、１４％のポロキサマーを含有する本発明の水性ゲル組成物（表１による）を用いて、最終的なより正確な接着性試験を実施した。３００μＬの本組成物を室温で顕微鏡対物スライド上に水平に適用した。スライドを３７℃のオーブンに入れ、いくつかの時点（３０秒、１分、１．５分、２分、３分、５分、６分）でスライドを垂直にした。その後の目視検査により、組成物が３７℃で所定の位置に留まり、全ての時点で滴りが検出されなかったことが示された（図３ａ、図３ｂ参照）。
【0147】
薬学的活性剤を含まず、１４％のポロキサマーを含有する本発明の水性ゲル組成物（表１による）は、最終的なより正確な接着性試験において滴りを全く示さなかったので、より高いポロキサマー含有量がより低い温度で粘性組成物を与えることから、より高いポロキサマー濃度を有する製剤も顕微鏡対物スライド上に留まると推測することができる。
【0148】
組成
本発明の水性ゲル組成物の組成。表に記載された百分率又は成分から逸脱する実施例で使用される組成物は、水を充填又は省略することによって適宜調節した。
＊：正確な百分率は四捨五入された数ではない。
＊＊：製剤に使用される＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（ＡＣＯＵ０８５）は、以下の粒径を有するＧＭＰ材料である：
－Ｄ９０：３２μｍ。Ｄ９０は、全粒子の９０％がこの直径よりも小さいことを意味する。
－Ｄ５０：１３μｍ。Ｄ５０は、全粒子の５０％がこの直径よりも小さいことを意味する。
－Ｄ１０：３．５μｍ。Ｄ１０は、全粒子の１０％がこの直径よりも小さいことを意味する。
【表1】
＊：正確な百分率は四捨五入された数ではない。
＊＊：製剤に使用される＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（ＡＣＯＵ０８５）は、以下の粒径を有するＧＭＰ材料である：
－Ｄ９０：３２μｍ。Ｄ９０は、全粒子の９０％がこの直径よりも小さいことを意味する。
－Ｄ５０：１３μｍ。Ｄ５０は、全粒子の５０％がこの直径よりも小さいことを意味する。
－Ｄ１０：３．５μｍ。Ｄ１０は、全粒子の１０％がこの直径よりも小さいことを意味する。
【0149】
５５０ｍｇの１つのバイアルのための組成：
本発明の水性ゲル組成物の組成（ｍｇ）。
＊＊：＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
【表2】
＊＊：＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
【0150】
調製
１．Ｐｈｏｓａｌ ５０ＰＧ（予め混合したホスファチジルコリン及びプロピレングリコール、１：１）を（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（ＡＣＯＵ０８５）と混合する。
２．オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら水をゆっくり添加する（油中水型エマルジョンから水中油型エマルジョンへの相反転）。
３．混合物を氷上で冷却する。
４．Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７（ポロキサマー４０７）粉末をオーバーヘッドスターラーで撹拌中にゆっくり添加する。
５．撹拌及びポロキサマーの添加中、混合物を冷却し続ける。
６．全てのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７が溶解するまで、混合物を少なくとも１時間撹拌し続ける。
１．Ｐｈｏｓａｌ ５０ＰＧ（予め混合したホスファチジルコリン及びプロピレングリコール、１：１）を（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（ＡＣＯＵ０８５）と混合する。
２．オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら水をゆっくり添加する（油中水型エマルジョンから水中油型エマルジョンへの相反転）。
３．混合物を氷上で冷却する。
４．Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７（ポロキサマー４０７）粉末をオーバーヘッドスターラーで撹拌中にゆっくり添加する。
５．撹拌及びポロキサマーの添加中、混合物を冷却し続ける。
６．全てのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７が溶解するまで、混合物を少なくとも１時間撹拌し続ける。
【0151】
安定性（応力）試験：
表１から調製した組成物を室温で６ヶ月間貯蔵し、外観について視覚的に試験した。分解及び／又は沈殿の徴候を示さなかった。
表１から調製した組成物を室温で６ヶ月間貯蔵し、外観について視覚的に試験した。分解及び／又は沈殿の徴候を示さなかった。
【0152】
【0153】
ｉｉ）媒体：
ａ．いくつかの媒体が試験され、最適な媒体が選択された。ＰＢＳ緩衝液ｐＨ７．４及び３％ＳＤＳを、特性及び良好なＡＣＯＵ０８５溶解度により、また気泡が膜の下に容易に形成されないことから、最適な媒体として選択した（図４～図７参照）。
ａ．いくつかの媒体が試験され、最適な媒体が選択された。ＰＢＳ緩衝液ｐＨ７．４及び３％ＳＤＳを、特性及び良好なＡＣＯＵ０８５溶解度により、また気泡が膜の下に容易に形成されないことから、最適な媒体として選択した（図４～図７参照）。
【0154】
ｂ）注射針通過性：
表１の本発明の水性ゲル組成物の、２１Ｇ、２５Ｇ針を有する１ｍＬ注射器での注射針通過性が実現可能である。
表１の本発明の水性ゲル組成物の、２１Ｇ、２５Ｇ針を有する１ｍＬ注射器での注射針通過性が実現可能である。
【0155】
インビトロ放出データ：
インビトロ放出データ（図４～図８及び表２～表６）は、とりわけ、浸透実験のためにフランツ拡散セルを用いて行った。この装置は、間に固定膜（拡散バリア）を有する２つの区画からなる。試験される物質は、膜の上部に直接適用され、浸透化合物の濃度は、反対側の（アクセプター）区画で検出することができる。
インビトロ放出データ（図４～図８及び表２～表６）は、とりわけ、浸透実験のためにフランツ拡散セルを用いて行った。この装置は、間に固定膜（拡散バリア）を有する２つの区画からなる。試験される物質は、膜の上部に直接適用され、浸透化合物の濃度は、反対側の（アクセプター）区画で検出することができる。
【0156】
参照組成物を使用した場合、参照組成物は以下の非水性オレオゲル組成である：
－２重量％又は３重量％の量で存在するＡＣＯＵ０８５、
－９２．５重量％又は９１．５重量％の量で存在するヒマシ油、
－３．５０重量％の量で存在するＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）（オレオイルマクロゴールグリセリド）、及び
－２．００重量％の量で存在するシリカ、コロイド状無水物。
－２重量％又は３重量％の量で存在するＡＣＯＵ０８５、
－９２．５重量％又は９１．５重量％の量で存在するヒマシ油、
－３．５０重量％の量で存在するＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）（オレオイルマクロゴールグリセリド）、及び
－２．００重量％の量で存在するシリカ、コロイド状無水物。
【0157】
【表3】
【0158】
図４及び表２は、製剤が、試験膜を通過して媒体への持続的な用量依存的放出をもたらすことを示す。１４４時間にわたって、放出は、製剤化された薬学的活性剤の７６．５～８０．５％（２％のＡＣＯＵ０８５製剤）から８２．２～８８．４％（３％のＡＣＯＵ０８５製剤）までの範囲であった。
【0159】
【表4】
【0160】
【表5】
【0161】
図５、表３、及び表４は、両方の製剤が、試験膜を通過して媒体への持続放出をもたらすことを示す。しかしながら、１４４時間にわたって、本発明の水性ゲル組成物からの放出は、薬学的活性剤の全体的に同一の量にもかかわらず、参照製剤からよりも、受容媒体中の有意に高い薬物濃度及びより完全な放出をもたらす。参照及び本発明の水性ゲル組成物（新たに開発された製剤）のインビトロ放出は、同様の曲線を示す。しかしながら、最初に（１２時間まで）、参照は、わずかにより速い放出を示すが、最後に、本発明の水性ゲル組成物は、最も高い濃度を与える（図５）。
【0162】
【表6】
【0163】
【表7】
【0164】
図６並びに表５及び表６は、両方の製剤が、試験膜を通過してレシピエント媒体への持続放出をもたらすことを示す。しかしながら、１４４時間にわたって、本発明の水性ゲル組成物からの放出は、薬学的活性剤の全体的に同一の量にもかかわらず、参照製剤からよりも、受容媒体中の有意に高い薬物濃度及びより完全な放出をもたらす。この利点は、本発明の水性ゲル組成物と参照オレオゲル製剤との間で製剤体積／薬学的活性剤含有量（３００μＬ／２％のＡＣＯＵ０８５対２００μＬ／３％のＡＣＯＵ０８５）をそれぞれ変化させることによって影響を受けなかった。図７及び図８は、受容媒体中のより高い達成された薬学的活性剤濃度及び担持された薬学的活性剤のより完全な放出が、参照組成物と比較して、本発明の水性ゲル組成物に特異的であり、各製剤について、一定した薬物担持量での体積／薬学的活性剤濃度の組み合わせに依存しなかったことを示す。
【0165】
比較的乏しい水溶性特性を有する薬学的活性剤に対する、可溶化剤対水の比率の影響
溶解度増強剤が、水中で比較的乏しい水溶性特性を有する薬学的活性剤の溶解度を改善するために調査される。
溶解度増強剤が、水中で比較的乏しい水溶性特性を有する薬学的活性剤の溶解度を改善するために調査される。
【0166】
水中で比較的乏しい溶解度特性を有する薬学的活性剤として、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（ＡＣＯＵ０８５）を使用した。
【0167】
最初に、水中にＡＣＯＵ０８５を有するエマルジョンが実現可能なアプローチであるかどうかを知るために、６つの混合物を調製する。安定なエマルジョンが形成されるとすぐに、水相に添加された他の化合物、特にポロキサマー４０７で混合物を更に安定化することができる。ポロキサマー４０７は、混合物に熱可逆特性を導入する。
【0168】
【表8】
【0169】
混合物１：組成 １滴のプレミックスＰｈｏｓａｌ ５０ＰＧ＋ＡＣＯＵ０８５＋１０ｍＬのＭｉｌｌｉＱ水。
【0170】
調製方法：１．ＡＣＯＵ０８５を含むＰｈｏｓａｌ ５０ＰＧを、１０ｍＬの水中に１滴ピペットで移す。２．フレークを形成するが、安定していない。３．１０分間の超音波処理により、マイクロ／ナノエマルジョンに典型的な白色又は淡青色の濁りが形成される。
【0171】
プレミックスを水に添加した後、フレーク形成が行われた。これらのフレークを１０分間の超音波処理によって除去した。超音波処理後、マイクロ／ナノエマルジョンに典型的な白色又は淡青色の濁りが形成された。
【0172】
混合物２：組成 １ｍＬのプレミックスＰｈｏｓａｌ ５０ＰＧ＋ＡＣＯＵ０８５＋１０ｍＬのＭｉｌｌｉＱ水。
【0173】
調製方法：１．ＡＣＯＵ０８５を含むＰｈｏｓａｌ ５０ＰＧを、１０ｍＬの水中に１ｍＬピペットで移す。２．大きなフレークを形成するが、安定していない。３．１０分間の超音波処理により、乳白色のエマルジョンが形成された。４．数日後に沈殿したが、安定していなかった。
【0174】
プレミックスを水に添加した後、フレーク形成が行われる。１０分間の超音波処理後、乳白色のエマルジョンが形成されるが、数日後に沈殿が生じた。したがって、混合物は安定していない。更に、混合物２の顕微鏡写真は、大きなＡＣＯＵ０８５粒子を示し、これは、形成されたエマルジョン中に組み込まれていないか、又は調製直後に沈殿していない。
【0175】
混合物３：組成 ４０℃で１滴のプレミックスＰｈｏｓａｌ ５０ＰＧ＋ＡＣＯＵ０８５＋１０ｍＬのＭｉｌｌｉＱ水＋１滴のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０。
【0176】
調製方法：１．Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含む４０℃の水。２．１滴のＰｈｏｓａｌ＋ＡＣＯＵ０８５を撹拌中の混合物にピペットで移す。３．フレークを形成するが、更に撹拌すると、フレークは溶解する。
【0177】
プレミックスを水及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ混合物に添加した後、フレークが生じるが、撹拌後、これらのフレークは溶解する。混合物は不透明であり、安定なままである。顕微鏡写真には、目に見えるＡＣＯＵ０８５粒子は存在しない。
【0178】
混合物４：組成 １ｇのプレミックスＰｈｏｓａｌ ５０ＰＧ＋ＡＣＯＵ０８５＋０．２５ｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０＋９ｇのＭｉｌｌｉＱ水。
【0179】
調製方法：１．Ｐｈｏｓａｌ ５０ＰＧ＋ＡＣＯＵ０８５を０．２５ｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０と混合する。２．撹拌下、水をゆっくり添加する。３．相反転、ｗ／ｏエマルジョンの最初の形成、更なる水の添加 ｏ／ｗ（水中油）エマルジョンの形成。混合物は、相反転技術を用いて調製した。最初に油中水型エマルジョンが形成され、更に水を添加した後、水中油型エマルジョンが形成される。製剤は、最初は安定なままであるが１０日後には沈殿する、乳白色のエマルジョンである。顕微鏡写真では、ＡＣＯＵ０８５の数個の粒子が見える。
【0180】
混合物５：組成 １ｍＬのＰｈｏｓａｌ ５０ＰＧ＋２０ｍＬのＭｉｌｌｉＱ水。
【0181】
調製方法：１．水を撹拌する。２．水相にＰｈｏｓａｌ ５０ＰＧをゆっくり添加する。３．各滴下後、均質になるまで撹拌する。混合物５は、Ｐｈｏｓａｌ ５０ＰＧ及び水を用いて安定なエマルジョンを調製することが実現可能である場合の最初の考えを得るために、ＡＣＯＵ０８５なしで調製された。４．水を混合し、Ｐｈｏｓａｌ ５０ＰＧをゆっくり添加する。
【0182】
混合物６：組成 １ｍＬのＰｈｏｓａｌ ５０ＰＧ＋５ｇのＭｉｌｌｉＱ水。
【0183】
調製方法：１．Ｐｈｏｓａｌ ５０ＰＧを撹拌する。２．水をゆっくり添加する。３．ｗ／ｏエマルジョンからｏ／ｗエマルジョンへの相反転、生成物は液体である。
【0184】
混合物５において安定なエマルジョンを調製する試みは成功しなかった。したがって、安定なエマルジョンを調製するために別のアプローチが使用される。この混合物はまた、相反転技術が機能し得る場合の最初の考えを得るために、ＡＣＯＵ０８５なしで調製された。最初にＰｈｏｓａｌ ５０ＰＧを添加し、Ｐｈｏｓａｌ ５０ＰＧを撹拌中、水をゆっくり添加する。混合物は粘性の油中水型エマルジョンになり、更なる水の添加後、水中油型エマルジョンが形成される。混合物は、安定したままである乳白色のエマルジョンである（図１０参照）。顕微鏡写真において、エマルジョンの典型的な画像が、小さな均一に分布した液滴と共に示されている。
【0185】
結論
これらの６つの混合物のうち、混合物６のエマルジョンが最良の安定性を示し、作業可能な最終製剤を作製するために十分な量のＡＣＯＵ０８５を乳化することが可能であると結論付けることができる。この混合物は、相反転技術を用いて調製され、小さな均一に分布した液滴が得られる。この混合物は、熱可逆性特性を有する製剤を更に開発するための基礎として使用される。明らかに、Ｐｈｏｓａｌ：水の比率１：５、好ましくは１：１～１：１０、より好ましくは１：１．５～１：３が、最良の安定性を示した。
これらの６つの混合物のうち、混合物６のエマルジョンが最良の安定性を示し、作業可能な最終製剤を作製するために十分な量のＡＣＯＵ０８５を乳化することが可能であると結論付けることができる。この混合物は、相反転技術を用いて調製され、小さな均一に分布した液滴が得られる。この混合物は、熱可逆性特性を有する製剤を更に開発するための基礎として使用される。明らかに、Ｐｈｏｓａｌ：水の比率１：５、好ましくは１：１～１：１０、より好ましくは１：１．５～１：３が、最良の安定性を示した。
【0186】
ＡＣＯＵ０８５及び熱可逆特性を有する化合物を含む混合物６
熱可逆特性を有する、安定かつ均質な懸濁液が可能であるかどうかを知るために、混合物６に記載のＰｈｏｓａｌ ５０Ｇと水との比に従って３つの製剤を調製した。
熱可逆特性を有する、安定かつ均質な懸濁液が可能であるかどうかを知るために、混合物６に記載のＰｈｏｓａｌ ５０Ｇと水との比に従って３つの製剤を調製した。
【0187】
【表9】
【0188】
これらの製剤は、所望の熱可逆特性を有する安定な製剤をもたらす。しかしながら、Ｌａｂｒａｆｉｌｌを含む製剤は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７（ポロキサマー４０７としても知られる）を含む製剤と比較して、損なわれた熱可逆特性を示した。
【0189】
インビボ放出データ
１８匹の雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットが薬物動態試験に参加して、末梢血漿、内耳、外リンパ、脳及びＣＳＦにおける片側経鼓膜投与後の１．２ｍｇ／動物の用量での、６％の熱可逆性ＡＣＯＵ０８５製剤の分布を決定した。投与の４時間後、２４時間後、４８時間後、９６時間後、１６８時間後及び３３６時間後に、全ての群からｎ＝３のラットを二酸化炭素で安楽死させ、末梢及び最終血液試料並びに脳を採取し、内耳を切開してＡＣＯＵ０８５濃度を分析した。体重を１～４日目、７日目及び１４日目に評価した。動物を、試験物質の毒性に関連するあらゆる臨床徴候について確認した。
１８匹の雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットが薬物動態試験に参加して、末梢血漿、内耳、外リンパ、脳及びＣＳＦにおける片側経鼓膜投与後の１．２ｍｇ／動物の用量での、６％の熱可逆性ＡＣＯＵ０８５製剤の分布を決定した。投与の４時間後、２４時間後、４８時間後、９６時間後、１６８時間後及び３３６時間後に、全ての群からｎ＝３のラットを二酸化炭素で安楽死させ、末梢及び最終血液試料並びに脳を採取し、内耳を切開してＡＣＯＵ０８５濃度を分析した。体重を１～４日目、７日目及び１４日目に評価した。動物を、試験物質の毒性に関連するあらゆる臨床徴候について確認した。
【0190】
スポンサー試験物質での処置後に、疼痛、行動変化又は有害反応の目に見える徴候は認められず、全ての動物が、予定された試験期間を生き延びた。注射直後には、頭部引っ掻きなどのわずかな防御反応しか観察されなかった。この反応は、注射後に中耳に残った液体によるものと考えられる。明らかな肉眼的に検出可能な反応のこの欠如は、１．２ｍｇ／動物の用量で雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの中耳に経鼓膜的に適用された場合、動物応答（疼痛、不快感、平衡感覚喪失）につながる有害作用が、スポンサー試験物質によって引き起こされなかったことを示唆する。
【0191】
【表10】
【0192】
【表11】
【0193】
脳及び血漿へのＡＣＯＵ０８５の取り込みは、内耳組織及び外リンパと比較して、これらの器官において測定された低濃度によって示されるように低かった。実際、測定された最大平均濃度は、血漿においてわずか４５ｎｍｏｌ／Ｌであり、脳において８２ｎｍｏｌ／Ｌであった。
【0194】
【表12】
【0195】
【表13】
【0196】
ＡＣＯＵ０８５は、７日後に血漿中に検出可能なレベル（２６ｎｍｏｌ／Ｌ）で依然として存在したが、濃度は着実に減少し、投与の１４日後に４ｎｍｏｌ／Ｌに達した。脳では、ＡＣＯＵ０８５濃度は処置後に一貫して増加し（図３）、注射後９６時間でピークに達した。９６時間後、ＡＣＯＵ０８５濃度は、血漿と同様に、投与１４日後にほとんど検出できなくなるまで着実に減少した（８ｎｍｏｌ／Ｌ）。
【0197】
結論
雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに片側経鼓膜投与された本発明の熱可逆性水性ゲル組成物中の６％のＡＣＯＵ０８５を使用した薬学的活性剤の血漿薬物動態（ＰＫ）及び分布は、他の製剤と比較して改善された忍容性及び放出プロファイルを示し、副作用がないか又はわずかしかなく、薬学的活性剤の持続放出をもたらした。
雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに片側経鼓膜投与された本発明の熱可逆性水性ゲル組成物中の６％のＡＣＯＵ０８５を使用した薬学的活性剤の血漿薬物動態（ＰＫ）及び分布は、他の製剤と比較して改善された忍容性及び放出プロファイルを示し、副作用がないか又はわずかしかなく、薬学的活性剤の持続放出をもたらした。
【図1a】
【図1b】
【図1c】
【図1d】
【図2a】
【図2b】
【図3a】
【図3b】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【手続補正書】
【提出日】2024-03-22
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0197】
結論
雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに片側経鼓膜投与された本発明の熱可逆性水性ゲル組成物中の６％のＡＣＯＵ０８５を使用した薬学的活性剤の血漿薬物動態（ＰＫ）及び分布は、他の製剤と比較して改善された忍容性及び放出プロファイルを示し、副作用がないか又はわずかしかなく、薬学的活性剤の持続放出をもたらした。以下の項目［態様１］～［態様２１］に本発明の実施形態の例を列記する。
［態様１］
水性ゲル組成物であって、
－前記組成物の総重量に基づいて、１０重量％～３０重量％の量の少なくとも１つの第１の界面活性剤と、
－前記組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つの第２の界面活性剤と、
－前記組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つのアルコールと、
－前記組成物の総重量に基づいて、少なくとも３０重量％の量の水と、を含む、
水性ゲル組成物。
［態様２］
２５℃の温度での前記組成物の粘度が、１４００ｍＰａｓ～２３００ｍＰａｓ、好ましくは１６００ｍＰａｓ～２０００ｍＰａｓである、態様１に記載の水性ゲル組成物。
［態様３］
前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、少なくとも１つのコポリマー、特に少なくとも１つのブロックコポリマーを含む、態様１又は２に記載の水性ゲル組成物。
［態様４］
前記少なくとも１つのブロックコポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）ブロック、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ブロック、ポリ（ｌ－カプロラクトン）ブロック、ポリ（Ｌ－乳酸）ブロック、ポリ（エーテルエステルアミド）ブロック、ポリ（プロピレンオキシド）ブロック、ポリ（Ｎ－イソプロリルアクリルアミド）ブロック、ポリ（エチレングリコール）ブロック、ポリ（プロピレングリコール）ブロック、ポリ（メタクリル酸）ブロック、ポリ（ビニルアルコール）ブロック、ポリ（ビニルピロリドン）ブロック、及び前記ポリマーブロックの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される少なくとも２つの異なるポリマーブロックを含む、態様３に記載の水性ゲル組成物。
［態様５］
前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、少なくとも１つのリン脂質を含む、態様１～４のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様６］
前記少なくとも１つのリン脂質が、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、及び前記リン脂質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される、態様５に記載の水性ゲル組成物。
［態様７］
前記少なくとも１つのアルコールが、少なくとも１つのポリオール、特に少なくとも１つのジオールを含む、態様１～６のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様８］
前記少なくとも１つのジオールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２－ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、１，２－ペンチレングリコール、ペンタメチレングリコール、１，２－へキシレングリコール、ヘキサメチレングリコール、ヘプタメチレングリコール、１，２－オクチレングリコール、オクタメチレングリコール、エチルヘキシレングリコール、ノナメチレングリコール、デカメチレングリコール、ラウリルグリコール及び前記ジオールの少なくとも２つの混合物からなる群から選択されるアルカンジオールである、態様７に記載の水性ゲル組成物。
［態様９］
前記少なくとも１つの第１の界面活性が、前記組成物の総重量に基づいて、１０重量％～２５重量％、好ましくは１２重量％～２２重量％、より好ましくは１４重量％～１６重量％の量で存在する、態様１～８のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１０］
前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～２０重量％、好ましくは６重量％～１５重量％、より好ましくは６重量％～１０重量％の量で存在する、態様１～９のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１１］
前記少なくとも１つのアルコールが、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～２０重量％、好ましくは６重量％～１５重量％、より好ましくは６重量％～１０重量％の量で存在する、態様１～１０のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１２］
－前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、ポロキサマーであり、
－前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、
－前記少なくとも１つのアルコールが、プロピレングリコールである、
態様１～１１のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１３］
－前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、ポロキサマーであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、１４重量％～１６重量％の量で存在し、
－前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在し、
－前記少なくとも１つのアルコールが、プロピレングリコールであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在する、
態様１～１２のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１４］
前記水性ゲル組成物が、少なくとも１つの薬学的活性剤を更に含み、好ましくは、前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、前記組成物の総重量に基づいて、０．０５重量％～１０重量％、好ましくは０．１重量％～１０重量％、より好ましくは２重量％～１０重量％の量で存在する、態様１～１３のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１５］
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、０．０１μｍ～１００μｍ、好ましくは５μｍ～８０μｍ、より好ましくは２０μｍ～５０μｍの平均粒径を有する、態様１４に記載の水性ゲル組成物。
［態様１６］
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、式Ｉを有し、
式中、
－ｎ＝１であり、
－ＲＬが、置換シクロペンタチエニル基（前記置換シクロペンタチエニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）、及び非置換又は置換インダニル基（前記置換インダニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）からなる群から選択される置換基であり、
－ＲＲが、置換フェニル基（前記置換フェニル基が、Ｆ、ＳＦ ５ 、ＣＦ ３ 、及びＯＣＦ ３ から選択される少なくとも１つの置換基を含む）である、
態様１４又は１５に記載の水性ゲル組成物。
［態様１７］
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、及び
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１－Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）尿素、
並びに前記薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物、
からなる群から選択される、態様１６に記載の水性ゲル組成物。
［態様１８］
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、式ＩＩを有し、
式中、
－Ｒが、非置換シクロアルキル基、特にビシクロアルキル基、非置換若しくは置換フェニル基、又は非置換若しくは置換チエニル基（前記置換チエニル基又はフェニル基が、少なくとも１つのハロゲン、好ましくは少なくとも１つのＦ原子又は少なくとも１つのＣｌ原子で置換される）であり、
－Ｒ １ が、Ｆ、ＳＦ ５ 、ＣＦ ３ 又はＯＣＦ ３ である、
態様１４又は１５に記載の水性ゲル組成物。
［態様１９］
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
及び前記薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物、
からなる群から選択される、態様１８に記載の水性ゲル組成物。
［態様２０］
態様１～１９のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物を含む、医薬組成物又は医薬品。
［態様２１］
内耳疾患の予防若しくは治療における使用のための、態様１～１９のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物、又は内耳疾患の予防若しくは治療における使用のための、態様１８に記載の医薬組成物。
雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに片側経鼓膜投与された本発明の熱可逆性水性ゲル組成物中の６％のＡＣＯＵ０８５を使用した薬学的活性剤の血漿薬物動態（ＰＫ）及び分布は、他の製剤と比較して改善された忍容性及び放出プロファイルを示し、副作用がないか又はわずかしかなく、薬学的活性剤の持続放出をもたらした。以下の項目［態様１］～［態様２１］に本発明の実施形態の例を列記する。
［態様１］
水性ゲル組成物であって、
－前記組成物の総重量に基づいて、１０重量％～３０重量％の量の少なくとも１つの第１の界面活性剤と、
－前記組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つの第２の界面活性剤と、
－前記組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つのアルコールと、
－前記組成物の総重量に基づいて、少なくとも３０重量％の量の水と、を含む、
水性ゲル組成物。
［態様２］
２５℃の温度での前記組成物の粘度が、１４００ｍＰａｓ～２３００ｍＰａｓ、好ましくは１６００ｍＰａｓ～２０００ｍＰａｓである、態様１に記載の水性ゲル組成物。
［態様３］
前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、少なくとも１つのコポリマー、特に少なくとも１つのブロックコポリマーを含む、態様１又は２に記載の水性ゲル組成物。
［態様４］
前記少なくとも１つのブロックコポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）ブロック、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ブロック、ポリ（ｌ－カプロラクトン）ブロック、ポリ（Ｌ－乳酸）ブロック、ポリ（エーテルエステルアミド）ブロック、ポリ（プロピレンオキシド）ブロック、ポリ（Ｎ－イソプロリルアクリルアミド）ブロック、ポリ（エチレングリコール）ブロック、ポリ（プロピレングリコール）ブロック、ポリ（メタクリル酸）ブロック、ポリ（ビニルアルコール）ブロック、ポリ（ビニルピロリドン）ブロック、及び前記ポリマーブロックの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される少なくとも２つの異なるポリマーブロックを含む、態様３に記載の水性ゲル組成物。
［態様５］
前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、少なくとも１つのリン脂質を含む、態様１～４のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様６］
前記少なくとも１つのリン脂質が、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、及び前記リン脂質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される、態様５に記載の水性ゲル組成物。
［態様７］
前記少なくとも１つのアルコールが、少なくとも１つのポリオール、特に少なくとも１つのジオールを含む、態様１～６のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様８］
前記少なくとも１つのジオールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２－ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、１，２－ペンチレングリコール、ペンタメチレングリコール、１，２－へキシレングリコール、ヘキサメチレングリコール、ヘプタメチレングリコール、１，２－オクチレングリコール、オクタメチレングリコール、エチルヘキシレングリコール、ノナメチレングリコール、デカメチレングリコール、ラウリルグリコール及び前記ジオールの少なくとも２つの混合物からなる群から選択されるアルカンジオールである、態様７に記載の水性ゲル組成物。
［態様９］
前記少なくとも１つの第１の界面活性が、前記組成物の総重量に基づいて、１０重量％～２５重量％、好ましくは１２重量％～２２重量％、より好ましくは１４重量％～１６重量％の量で存在する、態様１～８のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１０］
前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～２０重量％、好ましくは６重量％～１５重量％、より好ましくは６重量％～１０重量％の量で存在する、態様１～９のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１１］
前記少なくとも１つのアルコールが、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～２０重量％、好ましくは６重量％～１５重量％、より好ましくは６重量％～１０重量％の量で存在する、態様１～１０のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１２］
－前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、ポロキサマーであり、
－前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、
－前記少なくとも１つのアルコールが、プロピレングリコールである、
態様１～１１のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１３］
－前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、ポロキサマーであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、１４重量％～１６重量％の量で存在し、
－前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在し、
－前記少なくとも１つのアルコールが、プロピレングリコールであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在する、
態様１～１２のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１４］
前記水性ゲル組成物が、少なくとも１つの薬学的活性剤を更に含み、好ましくは、前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、前記組成物の総重量に基づいて、０．０５重量％～１０重量％、好ましくは０．１重量％～１０重量％、より好ましくは２重量％～１０重量％の量で存在する、態様１～１３のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物。
［態様１５］
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、０．０１μｍ～１００μｍ、好ましくは５μｍ～８０μｍ、より好ましくは２０μｍ～５０μｍの平均粒径を有する、態様１４に記載の水性ゲル組成物。
［態様１６］
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、式Ｉを有し、
【化3】
－ｎ＝１であり、
－ＲＬが、置換シクロペンタチエニル基（前記置換シクロペンタチエニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）、及び非置換又は置換インダニル基（前記置換インダニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）からなる群から選択される置換基であり、
－ＲＲが、置換フェニル基（前記置換フェニル基が、Ｆ、ＳＦ ５ 、ＣＦ ３ 、及びＯＣＦ ３ から選択される少なくとも１つの置換基を含む）である、
態様１４又は１５に記載の水性ゲル組成物。
［態様１７］
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、及び
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１－Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）尿素、
並びに前記薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物、
からなる群から選択される、態様１６に記載の水性ゲル組成物。
［態様１８］
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、式ＩＩを有し、
【化4】
－Ｒが、非置換シクロアルキル基、特にビシクロアルキル基、非置換若しくは置換フェニル基、又は非置換若しくは置換チエニル基（前記置換チエニル基又はフェニル基が、少なくとも１つのハロゲン、好ましくは少なくとも１つのＦ原子又は少なくとも１つのＣｌ原子で置換される）であり、
－Ｒ １ が、Ｆ、ＳＦ ５ 、ＣＦ ３ 又はＯＣＦ ３ である、
態様１４又は１５に記載の水性ゲル組成物。
［態様１９］
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
及び前記薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物、
からなる群から選択される、態様１８に記載の水性ゲル組成物。
［態様２０］
態様１～１９のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物を含む、医薬組成物又は医薬品。
［態様２１］
内耳疾患の予防若しくは治療における使用のための、態様１～１９のいずれか一態様に記載の水性ゲル組成物、又は内耳疾患の予防若しくは治療における使用のための、態様１８に記載の医薬組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
水性ゲル組成物であって、－前記組成物の総重量に基づいて、１０重量％～３０重量％の量の少なくとも１つの第１の界面活性剤と、
－前記組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つの第２の界面活性剤と、
－前記組成物の総重量に基づいて、５重量％～２０重量％の量の少なくとも１つのアルコールと、
－前記組成物の総重量に基づいて、少なくとも３０重量％の量の水と、を含む、
水性ゲル組成物。
【請求項2】
２５℃の温度での前記組成物の粘度が、１４００ｍＰａｓ～２３００ｍＰａｓ、好ましくは１６００ｍＰａｓ～２０００ｍＰａｓである、請求項１に記載の水性ゲル組成物。
【請求項3】
前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、少なくとも１つのコポリマー、特に少なくとも１つのブロックコポリマーを含む、請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物。
【請求項4】
前記少なくとも１つのブロックコポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）ブロック、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ブロック、ポリ（ｌ－カプロラクトン）ブロック、ポリ（Ｌ－乳酸）ブロック、ポリ（エーテルエステルアミド）ブロック、ポリ（プロピレンオキシド）ブロック、ポリ（Ｎ－イソプロリルアクリルアミド）ブロック、ポリ（エチレングリコール）ブロック、ポリ（プロピレングリコール）ブロック、ポリ（メタクリル酸）ブロック、ポリ（ビニルアルコール）ブロック、ポリ（ビニルピロリドン）ブロック、及び前記ポリマーブロックの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される少なくとも２つの異なるポリマーブロックを含む、請求項３に記載の水性ゲル組成物。
【請求項5】
前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、少なくとも１つのリン脂質を含む、請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物。
【請求項6】
前記少なくとも１つのリン脂質が、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、及び前記リン脂質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の水性ゲル組成物。
【請求項7】
前記少なくとも１つのアルコールが、少なくとも１つのポリオール、特に少なくとも１つのジオールを含む、請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物。
【請求項8】
前記少なくとも１つのジオールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２－ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、１，２－ペンチレングリコール、ペンタメチレングリコール、１，２－へキシレングリコール、ヘキサメチレングリコール、ヘプタメチレングリコール、１，２－オクチレングリコール、オクタメチレングリコール、エチルヘキシレングリコール、ノナメチレングリコール、デカメチレングリコール、ラウリルグリコール及び前記ジオールの少なくとも２つの混合物からなる群から選択されるアルカンジオールである、請求項７に記載の水性ゲル組成物。
【請求項9】
前記少なくとも１つの第１の界面活性が、前記組成物の総重量に基づいて、１０重量％～２５重量％、好ましくは１２重量％～２２重量％、より好ましくは１４重量％～１６重量％の量で存在する、請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物。
【請求項10】
前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～２０重量％、好ましくは６重量％～１５重量％、より好ましくは６重量％～１０重量％の量で存在する、請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物。
【請求項11】
前記少なくとも１つのアルコールが、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～２０重量％、好ましくは６重量％～１５重量％、より好ましくは６重量％～１０重量％の量で存在する、請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物。
【請求項12】
－前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、ポロキサマーであり、－前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、
－前記少なくとも１つのアルコールが、プロピレングリコールである、
請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物。
【請求項13】
－前記少なくとも１つの第１の界面活性剤が、ポロキサマーであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、１４重量％～１６重量％の量で存在し、－前記少なくとも１つの第２の界面活性剤が、リン脂質、好ましくは天然ホスファチジルコリンであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在し、
－前記少なくとも１つのアルコールが、プロピレングリコールであり、特に、前記組成物の総重量に基づいて、６重量％～１０重量％の量で存在する、
請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物。
【請求項14】
前記水性ゲル組成物が、少なくとも１つの薬学的活性剤を更に含み、好ましくは、前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、前記組成物の総重量に基づいて、０．０５重量％～１０重量％、好ましくは０．１重量％～１０重量％、より好ましくは２重量％～１０重量％の量で存在する、請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物。
【請求項15】
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、０．０１μｍ～１００μｍ、好ましくは５μｍ～８０μｍ、より好ましくは２０μｍ～５０μｍの平均粒径を有する、請求項１４に記載の水性ゲル組成物。
【請求項16】
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、式Ｉを有し、【化1】
－ｎ＝１であり、
－ＲＬが、置換シクロペンタチエニル基（前記置換シクロペンタチエニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）、及び非置換又は置換インダニル基（前記置換インダニル基が、少なくとも１個のＦ原子又はＣｌ原子で置換される）からなる群から選択される置換基であり、
－ＲＲが、置換フェニル基（前記置換フェニル基が、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される少なくとも１つの置換基を含む）である、
請求項１４に記載の水性ゲル組成物。
【請求項17】
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）－１－（２－クロロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、
（Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル尿素、及び
（Ｓ）－１－（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１－Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－３－（３－ペンタフルオロスルファニルフェニル）尿素、
並びに前記薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物、
からなる群から選択される、請求項１６に記載の水性ゲル組成物。
【請求項18】
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、式ＩＩを有し、【化2】
－Ｒが、非置換シクロアルキル基、特にビシクロアルキル基、非置換若しくは置換フェニル基、又は非置換若しくは置換チエニル基（前記置換チエニル基又はフェニル基が、少なくとも１つのハロゲン、好ましくは少なくとも１つのＦ原子又は少なくとも１つのＣｌ原子で置換される）であり、
－Ｒ１が、Ｆ、ＳＦ５、ＣＦ３又はＯＣＦ３である、
請求項１４に記載の水性ゲル組成物。
【請求項19】
前記少なくとも１つの薬学的活性剤が、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（ペンタフルオロスルファニル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－クロロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
ｐ－フルオロ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド、
及び前記薬学的活性剤の少なくとも２つの混合物、
からなる群から選択される、請求項１８に記載の水性ゲル組成物。
【請求項20】
請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物を含む、医薬組成物又は医薬品。
【請求項21】
内耳疾患の予防若しくは治療における使用のための、請求項１又は２に記載の水性ゲル組成物、又は内耳疾患の予防若しくは治療における使用のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】