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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-12
(54)【発明の名称】アトゲパントを含む片頭痛の併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4545 20060101AFI20240905BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20240905BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4545
A61P25/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024519064
(86)(22)【出願日】2022-09-27
(85)【翻訳文提出日】2024-05-24
(86)【国際出願番号】 US2022077061
(87)【国際公開番号】W WO2023049920
(87)【国際公開日】2023-03-30
(31)【優先権主張番号】63/261,731
(32)【優先日】2021-09-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/261,782
(32)【優先日】2021-09-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/261,783
(32)【優先日】2021-09-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/336,843
(32)【優先日】2022-04-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/395,134
(32)【優先日】2022-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520330593
【氏名又は名称】アラガン ファーマスーティカルズ インターナショナル リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ボインパリー，ラメッシ
(72)【発明者】
【氏名】トルーグマン，ジョエル
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA06
4C086ZA02
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、アトゲパント又は薬学的に許容されるその塩を投与することにより片頭痛を治療するための方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬による並行治療を受けている患者における反復性片頭痛の予防的治療方法であって、前記方法が、アトゲパント１０ｍｇを１日１回投与することを含む、方法。
【請求項2】
アトゲパント及び前記強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬を併用投与する結果として、アトゲパントのＣｍａｘがアトゲパントの単独投与に比較して２．１５倍未満に増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
アトゲパント及び前記強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬を併用投与する結果として、アトゲパントのＡＵＣがアトゲパントの単独投与に比較して約５．５倍に増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害薬が、ケトコナゾール、イトラコナゾール、又はクラリスロマイシンから構成される群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害薬が、イトラコナゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬による並行治療を受けている患者における反復性片頭痛の予防的治療方法であって、前記方法が、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含む、方法。
【請求項7】
前記中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬が、シクロスポリン、シプロフロキサシン、フルコナゾール、フルボキサミン、及びグレープフルーツジュースから構成される群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
アトゲパント及び前記中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬を併用投与する結果として、アトゲパントのＡＵＣがアトゲパントの単独投与に比較して約１．７倍に増加する、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
弱いＣＹＰ３Ａ４阻害薬による並行治療を受けている患者における反復性片頭痛の予防的治療方法であって、前記方法が、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含む、方法。
【請求項10】
前記弱いＣＹＰ３Ａ４阻害薬が、シメチジン又はエソメプラゾールである、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇと前記ＣＹＰ３Ａ４阻害薬とを併用投与する結果として、アトゲパントのＡＵＣがアトゲパントの単独投与に比較して約１．１倍に増加する、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
強い又は中程度ＣＹＰ３Ａ４誘導薬による治療を受けている患者における反復性片頭痛の予防的治療方法であって、前記方法が、アトゲパント３０ｍｇ又は６０ｍｇを投与することを含む、方法。
【請求項13】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、セントジョーンズワート、エファビレンツ、又はエトラビリンから構成される群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が定常状態に達しているときにアトゲパントを投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
アトゲパントを前記中程度又は強いＣＹＰ３Ａ４誘導薬と併用投与する場合に、アトゲパントのＡＵＣが、アトゲパントの単独投与に比較して約６０％減少する、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
ＯＡＴＰ阻害薬による治療を受けている患者における反復性片頭痛の予防的治療方法であって、前記方法が、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇを１日１回投与することを含む、方法。
【請求項17】
アトゲパントを前記ＯＡＴＰ阻害薬と併用投与する結果として、アトゲパントのＣｍａｘがアトゲパントの単独投与に比較して約２．２倍に増加する、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
患者における片頭痛の予防的治療方法であって、前記方法が、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含み、前記患者にリファンピンを反復投与する場合には、アトゲパントの用量を１日１回３０ｍｇ又は６０ｍｇに調節する、方法。
【請求項19】
リファンピンの反復投与と併用してアトゲパントを投与する結果として、アトゲパントのＣｍａｘがアトゲパントの単独投与に比較して約３０％減少する、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
重度腎障害（ＣＬｃｒ１５～２９ｍＬ／分）又は末期腎不全（ＣＬｃｒ＜３０ｍＬ／分）を有する患者における片頭痛の予防的治療方法であって、前記方法が、アトゲパント１０ｍｇを１日１回投与することを含む、方法。
【請求項21】
軽度又は中等度肝障害を有する患者における片頭痛の予防的治療方法であって、前記方法が、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、片頭痛を治療するための医薬及び方法に関する。
【背景技術】
【0002】
片頭痛は、有病率が高く、重症度と生活支障度の高い神経系病態であり、有効な治療法に対するアンメットニーズが大きい（Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｐ．Ｒ．＆ Ｇｏａｄｓｂｙ，Ｐ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１８））。片頭痛は、全世界で患者数が１０億人を上回り、２０１６年版「世界の疾病負荷研究」（２０１６ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔｕｄｙ）で日常生活の支障の原因の第２位として報告されている。ＧＢＤ ２０１９ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｉｎｊｕｒｉｅｓ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ．Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ３６９ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｊｕｒｉｅｓ ｉｎ ２０４ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ ａｎｄ ｔｅｒｒｉｔｏｒｉｅｓ，１９９０－２０１９：ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ２０１９，Ｌａｎｃｅｔ ２０２０；３９６：１２０４－２２参照。
【0003】
発作が頻発する場合や、日常生活の支障となる場合には、予防が片頭痛治療の焦点となる。片頭痛の現行の予防的治療法としては、バルプロ酸、フルナリジン、トピラマート、及びプロプラノロール等の経口薬、並びにカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）を標的としたモノクローナル抗体等の注射治療が挙げられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｐ．Ｒ．＆ Ｇｏａｄｓｂｙ，Ｐ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１８）
【非特許文献2】２０１６ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔｕｄｙ
【非特許文献3】ＧＢＤ ２０１９ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｉｎｊｕｒｉｅｓ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ．Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ３６９ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｊｕｒｉｅｓ ｉｎ ２０４ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ ａｎｄ ｔｅｒｒｉｔｏｒｉｅｓ，１９９０－２０１９：ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ２０１９，Ｌａｎｃｅｔ ２０２０；３９６：１２０４－２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
片頭痛を予防的に治療する目的で経口ＣＧＲＰ治療薬を使用するための標的法及び投与レジメンが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
実施形態において、本開示は、患者における片頭痛の予防的治療方法を提供し、上記患者が、強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬による並行治療を受けており、上記方法は、アトゲパント（ａｔｏｇｅｐａｎｔ）１０ｍｇを１日１回投与することを含む。
【0007】
実施形態において、本開示は、患者における片頭痛の予防的治療方法を提供し、上記患者が、中程度又は強いＣＹＰ３Ａ４誘導薬による並行治療を受けており、上記方法は、アトゲパント３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含む。
【0008】
実施形態において、本開示は、患者における片頭痛の予防的治療方法を提供し、上記患者が、ＯＡＴＰ阻害薬による並行治療を受けており、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇを１日１回投与することを含む。
【0009】
実施形態において、本開示は、患者における片頭痛の予防的治療方法を提供し、上記患者が、重度腎障害又は末期腎不全（ＣＬｃｒ＜３０ｍＬ／分）を有しており、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇを１日１回投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】絶食下の健康な参加者にアトゲパントを単独で投与した後又はリファンピンの単回投与と併用して投与した後における、平均血漿中アトゲパント濃度－時間プロファイルを示す。
【図2】絶食下の健康な参加者にアトゲパントを単独で経口投与した後又はリファンピンの反復投与と併用して投与した後における、平均血漿中アトゲパント濃度－時間プロファイルを示す。
【図3】アトゲパント６０ｍｇを単独で投与した後又は強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬であるイトラコナゾールの定常状態共存下で投与した後における、平均血漿中アトゲパント濃度を示す。
【図4】アトゲパント６０ｍｇを単独で投与した後又は定常状態イトラコナゾールの共存下で投与した後における、平均血漿中アトゲパント濃度の片対数プロットを示す。
【図5】図５Ａは、軽度、中等度、又は重度肝障害を有する参加者、及び肝機能が正常な参加者（各群Ｎ＝８）に、アトゲパント６０ｍｇを単回経口投与後の平均血漿中アトゲパント濃度－時間プロファイル（線形目盛）を示す。図５Ｂは、対応する片対数プロットを示す。図５Ａは、７２時間までの完全プロファイルを示し、図５Ｂは、８時間までの部分プロファイルを示す。
【図6】試験１（ＮＣＴ０３７７７０５９）における月間片頭痛日数のベースラインからの平均変化量を示す。
【図7】試験１における１２週間の治療期間を通しての平均月間片頭痛日数（ＭＭＤ）のベースラインからの変化量の分布を投与群毎に２日刻みで示す。
【図8】試験２（ＮＣＴ０２８４８３２６）におけるＭＭＤのベースラインからの平均変化量を示す。
【図9】試験２における１２週間の治療期間を通しての平均ＭＭＤのベースラインからの変化量の分布を投与群毎に２日刻みで示す。ＭＭＤのベースラインからの平均変化量の所定範囲において、全ての用量のアトゲパントでプラセボに勝る治療効果が認められる。
【図10】摂食条件下及び絶食条件下でアトゲパント６０ｍｇＩＲ錠製剤１錠を単回投与後の、平均血漿中アトゲパント濃度－時間プロファイルを示す（線形目盛±ＳＤ、挿入図は片対数目盛）。
【図11】摂食条件下及び絶食条件下でアトゲパント６０ｍｇＩＲ錠製剤１錠を単回投与後の、ＡＵＣ０－ｔとＡＵＣ０－ｉｎｆの箱ひげ図を示す。
【図12】摂食条件下及び絶食条件下でアトゲパント６０ｍｇＩＲ錠製剤１錠を単回投与後の、Ｃｍａｘの箱ひげ図を示す。
【図13】健康な成人参加者におけるアトゲパント及びトピラマートの潜在的ＤＤＩを評価するための非盲検、単施設、反復投与、２コホート、第１相試験の試験デザイン並びに投与スケジュールを示す。
【図14】単独投与後及びトピラマートとの併用投与後における、平均定常状態血漿中アトゲパント濃度を線形目盛と片対数目盛で示す。
【図15】単独投与時及びトピラマートとの併用投与時における、平均（±ＳＤ）定常状態血漿中アトゲパント濃度を線形目盛と片対数目盛で示す。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本開示は、治療を必要とする患者における片頭痛の治療方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛患者の予防的治療方法を提供する。実施形態において、本開示は、反復性片頭痛の予防的治療方法を提供する。実施形態において、本開示は、片頭痛の治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法として、予防上有効な量のアトゲパント又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。アトゲパントの化学名は、（３’Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピペリジン－３－イル］－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキサミドであり、以下の構造式を有する。
【0012】
【化1】
【0013】
アトゲパントは、低分子カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体拮抗薬であり、例えば、錠剤として経口投与することができる。実施形態では、反復性片頭痛等の片頭痛の予防的治療用にアトゲパントを投与する。実施形態では、反復性片頭痛の予防的治療用に、アトゲパントを１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇの１日１回用量で投与する。
【0014】
経口投与後に、アトゲパントは吸収され、約１～２時間でピーク血漿中濃度に達する。１日１回投与後に、アトゲパントは、１７０ｍｇまで用量比例的薬物動態を示し、蓄積しない。
【0015】
アトゲパントを高脂肪食と共に投与する場合に、食物作用は有意ではなかった（ＡＵＣとＣｍａｘは、夫々約１８％と２２％減少し、最高血漿中アトゲパント濃度到達時間の中央値には影響がなかった）。実施形態では、食物に関係なくアトゲパントを投与することができる。
【0016】
アトゲパントの血漿タンパク質結合は、０．１～１０μＭの範囲で濃度非依存性であり、アトゲパントの非結合型分率は、ヒト血漿中で約４．７％であった。経口投与後のアトゲパントの見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）の平均値は、約２８２Ｌである。
【0017】
アトゲパントは、主にＣＹＰ３Ａ４を主経路とする代謝により消失する。親化合物（アトゲパント）とグルクロン酸抱合体代謝物（Ｍ２３）が、ヒト血漿中における最も主要な循環成分であった。アトゲパントの消失半減期は、約１１時間である。アトゲパントの見かけの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）の平均値は、約１９Ｌ／ｈｒである。健康な男性被験者に１４Ｃ－アトゲパント５０ｍｇを単回経口投与後に、投与量の４２％及び５％が、未変化体のアトゲパントとして夫々糞中及び尿中に回収される。
【0018】
インビトロにおいて、アトゲパントは、臨床的に意味のある濃度でＣＹＰ３Ａ４、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、又は２Ｄ６の阻害薬ではない。アトゲパントは、臨床的に意味のある濃度でＭＡＯ－Ａ又はＵＧＴ１Ａ１を阻害しない。アトゲパントは、臨床的に意味のある濃度でＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、又はＣＹＰ３Ａ４の誘導薬ではない。
【0019】
アトゲパントは、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、及びＯＡＴ１の基質である。アトゲパントは、臨床的に意味のある濃度でＰ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＮＴＣＰ、ＢＳＥＰ、ＭＲＰ３、又はＭＲＰ４の阻害薬ではない。アトゲパントは、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＣＴ１、及びＭＡＴＥ１の弱い阻害薬である。
【0020】
「並行」／「並行して」又は「併用」／「併用して」なる用語は、いずれも（１）時間的に同時であること（例えば、同一時点）と、（２）共通の治療スケジュールの過程内の異なる時点をその意味に含む。
【0021】
アトゲパントとＣＹＰ３Ａ４阻害薬の併用投与
アトゲパントを強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬であるイトラコナゾールと併用投与した結果、健康な被験者において、アトゲパントの曝露量が有意に増加した。アトゲパントをイトラコナゾールと併用投与した結果、健康な被験者において、アトゲパントの曝露量が臨床的に有意に増加した（Ｃｍａｘが２．１５倍及びＡＵＣが５．５倍）。母集団薬物動態モデリングによると、アトゲパントを中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、シクロスポリン、シプロフロキサシン、フルコナゾール、フルボキサミン、グレープフルーツジュース）又は弱いＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、シメチジン、エソメプラゾール）と併用投与すると、アトゲパントＡＵＣが夫々１．７倍と１．１倍に増加することが示唆された。弱い又は中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬と併用投与した場合のアトゲパント曝露量の変化は、臨床的に有意であると予想されない。
アトゲパントを強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬であるイトラコナゾールと併用投与した結果、健康な被験者において、アトゲパントの曝露量が有意に増加した。アトゲパントをイトラコナゾールと併用投与した結果、健康な被験者において、アトゲパントの曝露量が臨床的に有意に増加した（Ｃｍａｘが２．１５倍及びＡＵＣが５．５倍）。母集団薬物動態モデリングによると、アトゲパントを中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、シクロスポリン、シプロフロキサシン、フルコナゾール、フルボキサミン、グレープフルーツジュース）又は弱いＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、シメチジン、エソメプラゾール）と併用投与すると、アトゲパントＡＵＣが夫々１．７倍と１．１倍に増加することが示唆された。弱い又は中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬と併用投与した場合のアトゲパント曝露量の変化は、臨床的に有意であると予想されない。
【0022】
実施形態において、本開示は、アトゲパントを強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン）と併用する場合の片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供する。
【0023】
実施形態において、本開示は、強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬による並行治療を受けている患者における片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供し、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇを１日１回投与することを含む。実施形態において、上記ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は、ケトコナゾール、イトラコナゾール、又はクラリスロマイシンである。実施形態では、アトゲパント１０ｍｇと上記強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬を併用投与する結果として、アトゲパントＣｍａｘがアトゲパントの単独投与に比較して２．１５倍未満に増加する。実施形態では、アトゲパント１０ｍｇと上記強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、イトラコナゾール）と併用投与する結果として、アトゲパントＡＵＣがアトゲパントの単独投与に比較して５．５倍以下に増加する。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを投与する。実施形態では、アトゲパントを投与する前、それと同時、又はその後に、上記ＣＹＰ３Ａ４阻害薬を投与することができる。
【0024】
実施形態において、本開示は、患者における片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供し、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含み、上記患者が強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬による並行治療を開始する場合には、アトゲパントの用量を１日１回１０ｍｇに調節する。実施形態では、アトゲパントを投与する前、それと同時、又はその後に、上記ＣＹＰ３Ａ４阻害薬を投与することができる。
【0025】
実施形態において、本開示は、中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬による並行治療を受けている患者における片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供し、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇを１日１回投与することを含む。実施形態において、上記中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は、シクロスポリン、シプロフロキサシン、フルコナゾール、フルボキサミン、及びグレープフルーツジュースである。実施形態では、アトゲパントと上記中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬を併用投与する結果として、アトゲパントＡＵＣがアトゲパントの単独投与に比較して約１．７倍以下に増加する。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを経口投与する。実施形態では、アトゲパントを投与する前、それと同時、又はその後に、上記ＣＹＰ３Ａ４阻害薬を投与することができる。
【0026】
実施形態において、本開示は、弱いＣＹＰ３Ａ４阻害薬による並行治療を受けている患者における片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供し、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇを投与することを含む。実施形態において、上記弱いＣＹＰ３Ａ４阻害薬は、シメチジン又はエソメプラゾールである。実施形態では、アトゲパント１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇと上記弱いＣＹＰ３Ａ４阻害薬を併用投与する結果として、ＡＵＣがアトゲパントの単独投与に比較して約１．１倍以下に増加する。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを経口投与する。実施形態では、アトゲパントを投与する前、それと同時、又はその後に、上記ＣＹＰ３Ａ４阻害薬を投与することができる。
【0027】
アトゲパントとＣＹＰ３Ａ４誘導薬の併用投与
アトゲパントを強いＣＹＰ３Ａ４誘導薬であるリファンピンと併用投与した処、健康な被験者において、アトゲパントのＡＵＣが６０％、Ｃｍａｘが３０％減少した。ＣＹＰ３Ａ４の中程度誘導薬は、アトゲパント曝露量を減少させることができる。
アトゲパントを強いＣＹＰ３Ａ４誘導薬であるリファンピンと併用投与した処、健康な被験者において、アトゲパントのＡＵＣが６０％、Ｃｍａｘが３０％減少した。ＣＹＰ３Ａ４の中程度誘導薬は、アトゲパント曝露量を減少させることができる。
【0028】
実施形態において、本開示は、強い又は中程度ＣＹＰ３Ａ４誘導薬による並行治療を受けている患者における片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供し、上記方法は、アトゲパント３０ｍｇ又は６０ｍｇを投与することを含む。実施形態において、上記強いＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、セントジョーンズワート（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ Ｗｏｒｔ（セイヨウオトギリソウ））、エファビレンツ、又はエトラビリンである。実施形態では、上記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が定常状態に達するまで、アトゲパントを上記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬と併用投与する。実施形態では、アトゲパント３０ｍｇ又は６０ｍｇを上記中程度又は強いＣＹＰ３Ａ４誘導薬と併用投与すると、アトゲパントＡＵＣがアトゲパントの単独投与に比較して約６０％未満減少する。実施形態では、上記中程度又は強いＣＹＰ３Ａ４誘導薬と併用投与すると、アトゲパントＣｍａｘがアトゲパントの単独投与に比較して約３０％未満減少する。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを経口投与する。実施形態では、アトゲパントを投与する前、それと同時、又はその後に、上記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬を投与することができる。
【0029】
実施形態において、本開示は、弱いＣＹＰ３Ａ４誘導薬による並行治療を受けている患者における片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供し、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを投与することを含む。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを経口投与する。実施形態では、アトゲパントを投与する前、それと同時、又はその後に、上記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬を投与することができる。
【0030】
例えば、実施形態において、本開示は、弱いＣＹＰ３Ａ４誘導薬であるトピラマートによる並行治療を受けている患者における片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供する。トピラマートは、１２歳以上の個体における片頭痛の予防的治療用（１日１００ｍｇを２回に分けて投与）としてＦＤＡと欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ：ＥＭＡ）により承認され、広く処方されている経口抗てんかん薬である。トピラマートは、電位依存性ナトリウムチャネルを抑制し、炭酸脱水酵素を阻害し、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチルイソオキサゾール－４－プロピオン酸を抑制し、γ－アミノ酪酸による阻害を増強する。トピラマートは、ＣＹＰ３Ａ４活性の弱い誘導薬であり、消失半減期が約２１時間と長いが、アトゲパントは、ＣＹＰ３Ａ４を主経路とし、ＣＹＰ２Ｄ６を副経路として広範に代謝され、消失半減期は約１１時間である。
【0031】
実施形態において、本開示は、片頭痛の治療方法、特に、片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供し、上記方法は、トピラマートとアトゲパントを投与することを含む。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを投与する。所定の実施形態では、アトゲパントを投与する前、それと同時、又はその後に、トピラマートを投与する。実施形態では、アトゲパントを１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇの用量で１日１回投与する。所定の実施形態では、トピラマートを約１～約３００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与する。実施形態では、トピラマートを約２５ｍｇ、又は約５０ｍｇ、又は約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇの用量で投与する。実施形態では、トピラマートを約１００ｍｇ／日の用量で投与する。実施形態では、トピラマートを２回に分けて投与する。実施形態では、トピラマートを２５ｍｇの用量で１日２回（例えば、朝夕）、又は朝２５ｍｇと夕５０ｍｇ、又は朝５０ｍｇと夕２５ｍｇ、又は５０ｍｇの用量で１日２回（例えば、朝夕）投与する。実施形態では、トピラマートとアトゲパントを併用投与すると、アトゲパントＡＵＣ０－ｔａｕ，ｓｓが約２５％減少し、アトゲパントＣｍａｘ，ｓｓが約２４％減少する。
【0032】
アトゲパントとＯＡＴＰ阻害薬の併用投与
ＯＡＴＰ阻害薬であるリファンピンの単回投与とアトゲパントを併用投与すると、健康な被験者において、アトゲパントのＡＵＣが２．８５倍、Ｃｍａｘが２．２３倍に増加した。
ＯＡＴＰ阻害薬であるリファンピンの単回投与とアトゲパントを併用投与すると、健康な被験者において、アトゲパントのＡＵＣが２．８５倍、Ｃｍａｘが２．２３倍に増加した。
【0033】
実施形態において、本開示は、ＯＡＴＰ阻害薬による並行治療を受けている患者における片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供し、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇを１日１回投与することを含む。実施形態では、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇをＯＡＴＰ阻害薬と併用投与する結果として、アトゲパントＡＵＣがアトゲパントの単独投与に比較して約２．８倍以下に増加する。実施形態では、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇをＯＡＴＰ阻害薬と併用投与する結果として、アトゲパントＣｍａｘがアトゲパントの単独投与に比較して約２．２倍以下に増加する。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを経口投与する。実施形態では、アトゲパントを投与する前、それと同時、又はその後に、上記ＯＡＴＰ阻害薬を投与することができる。
【0034】
アトゲパントとリファンピンの併用投与
上述したように、アトゲパントはＣＹＰ３Ａ４を主経路とし、ＣＹＰ２Ｄ６を副経路として代謝され、Ｐ－ｇｐとＯＡＴＰ１Ｂ１を含む数種の膜トランスポーターの基質でもある。リファンピンは、ＣＹＰ３Ａ４とＰ－ｇｐの両方の誘導薬でありながら、ＯＡＴＰのインビトロ阻害薬でもある。
上述したように、アトゲパントはＣＹＰ３Ａ４を主経路とし、ＣＹＰ２Ｄ６を副経路として代謝され、Ｐ－ｇｐとＯＡＴＰ１Ｂ１を含む数種の膜トランスポーターの基質でもある。リファンピンは、ＣＹＰ３Ａ４とＰ－ｇｐの両方の誘導薬でありながら、ＯＡＴＰのインビトロ阻害薬でもある。
【0035】
本発明者らは、アトゲパント６０ｍｇの単回投与をリファンピン６００ｍｇの単回投与と併用すると、アトゲパントの単独投与に比較してアトゲパントのＡＵＣ０－２４とＣｍａｘが夫々２．８５倍と２．２３倍に増加することを確定した。アトゲパントのＣｍａｘとＡＵＣのこれらの増加は、臨床的に有意であると考えられる。特定の理論に拘泥するものではないが、リファンピンの単回投与との併用投与後のアトゲパントのＣｍａｘとＡＵＣ０－２４の増加は、リファンピンによる肝取り込みトランスポーターＯＡＴＰの阻害を意味し、その結果、アトゲパントの肝細胞代謝利用率が低下し、血漿中のアトゲパント濃度の上昇に繋がると考えられる。
【0036】
本発明者らは更に、アトゲパント６０ｍｇの単回投与をリファンピン６００ｍｇの反復投与と併用すると、アトゲパントの単独投与に比較してアトゲパントのＡＵＣ０－ｉｎｆとＡＵＣ０－ｔが夫々６１％と６０％減少し、Ｃｍａｘが３０％減少することを確定した。特定の理論に拘泥するものではないが、リファンピンの反復投与との併用投与後のアトゲパントのＣｍａｘとＡＵＣの減少は、Ｐ－ｇｐとＣＹＰ３Ａ４の誘導を意味し、その結果、夫々アトゲパントの吸収速度の低下と代謝速度の上昇をもたらすと考えられる。全身クリアランスは、アトゲパントの単独投与後では２２．８Ｌ／ｈであったが、リファンピンの反復投与下でアトゲパントを投与後には５８．３Ｌ／ｈまで上昇した。特定の理論に拘泥するものではないが、Ｔ１／２の短縮は、リファンピンによるＣＹＰ３Ａ４の誘導を意味し、血漿中アトゲパントの消失速度の上昇と、終末消失相の傾きの増加に繋がると考えられる。リファンピン投与から５日後にリファンピンはまだＯＡＴＰを阻害している傾向があるが、全体としては、ＣＹＰ３Ａ４とＰ－ｇｐに及ぼす誘導作用がＯＡＴＰの阻害を上回るので、リファンピンの反復投与下ではアトゲパント曝露量が減少する。
【0037】
本開示は、患者における片頭痛の予防方法を提供し、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇ、３０ｍｇ、又は６０ｍｇを１日１回投与することを含み、上記患者にリファンピンの反復投与を併用投与する場合には、上記患者にアトゲパント３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与する。リファンピンの単回投与と併用してアトゲパントを投与する場合には、アトゲパントのＡＵＣ０－２４とＣｍａｘが夫々２．８５倍と２．２３倍に増加するが、実施形態では、上記患者にリファンピンを反復投与する場合に、アトゲパント３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与する。実施形態では、リファンピンの反復投与と併用してアトゲパント３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与する結果として、アトゲパントの単独投与に比較してアトゲパントＡＵＣが約６０％以下減少する。実施形態では、リファンピンの反復投与と併用してアトゲパント３０ｍｇ又はアトゲパント６０ｍｇを１日１回投与する結果として、アトゲパントの単独投与に比較してアトゲパントＣｍａｘが約３０％減少する。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを経口投与する。実施形態では、アトゲパントを投与する前、それと同時、又はその後に、リファンピンを投与することができる。
【0038】
実施形態において、本開示は、ＣＹＰ３Ａ４の強い誘導薬であり且つＯＡＴＰの阻害薬である薬物による並行治療を受けている患者における片頭痛の予防方法を提供し、上記方法は、アトゲパント３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含む。実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬／ＯＡＴＰ阻害薬の反復投与と併用してアトゲパント３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与する結果として、アトゲパントの単独投与に比較してアトゲパントＡＵＣが約６０％以下減少する。実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬／ＯＡＴＰ阻害薬の反復投与と併用してアトゲパント３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与する結果として、アトゲパントの単独投与に比較してアトゲパントＣｍａｘが約３０％以下減少する。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを経口投与する。
【0039】
腎障害を有する患者における片頭痛の予防的治療方法
腎消失経路は、アトゲパントのクリアランスに副次的な役割を果たす。推算クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）に基づく母集団薬物動態解析を使用し、本発明者らは、軽度又は中等度腎障害を有する患者（ＣＬｃｒ３０～８９ｍＬ／分）と、腎機能が正常な患者（ＣＬｃｒ＞９０ｍＬ／分）とでアトゲパントの薬物動態に有意差がないことを確定した。
腎消失経路は、アトゲパントのクリアランスに副次的な役割を果たす。推算クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）に基づく母集団薬物動態解析を使用し、本発明者らは、軽度又は中等度腎障害を有する患者（ＣＬｃｒ３０～８９ｍＬ／分）と、腎機能が正常な患者（ＣＬｃｒ＞９０ｍＬ／分）とでアトゲパントの薬物動態に有意差がないことを確定した。
【0040】
実施形態において、本開示は、軽度腎障害を有する患者（糸球体濾過量［ＧＦＲ］６０～９０ｍＬ／分）における片頭痛の予防的治療方法を提供し、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含む。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを経口投与する。実施形態では、軽度腎障害を有する患者にアトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与する結果として、腎機能が正常な患者に比較してアトゲパントＣｍａｘが約２０％未満、例えば、約１５％未満、又は約１３％未満増加する。実施形態では、軽度腎障害を有する患者にアトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与する結果として、アトゲパント２４時間ＡＵＣが約３０％未満、例えば、約２５％未満、又は約２０％未満増加する。
【0041】
実施形態において、本開示は、中等度腎障害を有する患者（ＧＦＲ３０～６０ｍＬ／分）における片頭痛の予防的治療方法を提供し、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含む。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを経口投与する。実施形態では、中等度腎障害を有する患者にアトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与する結果として、腎機能が正常な患者に比較してアトゲパントＣｍａｘが約２０％未満、例えば、約１５％未満、又は約１３％未満増加する。実施形態では、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを投与する結果として、腎機能が正常な患者に比較してアトゲパント２４時間ＡＵＣが約５０％未満、又は約４５％未満増加する。
【0042】
実施形態において、重度腎障害（ＣＬｃｒ１５～２９ｍＬ／分）又は末期腎不全（ＣＬｃｒ＜３０ｍＬ／分）を有する患者では、アトゲパント用量調節が必要な場合がある。実施形態において、本開示は、重度腎障害を有する患者における片頭痛の予防的治療方法を提供し、上記方法は、重度腎障害を有する患者（ＣＬｃｒ１５～２９ｍＬ／分）に、アトゲパント１０ｍｇを１日１回投与することを含む。実施形態において、本開示は、末期腎不全を有する患者（ＣＬｃｒ＜３０ｍＬ／分）における片頭痛の予防的治療方法を提供し、上記方法は、末期腎不全を有する患者に、アトゲパント１０ｍｇを１日１回投与することを含む。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを経口投与する。
【0043】
肝障害を有する患者における片頭痛の予防的治療方法
実施形態において、本開示は、反復性片頭痛等の片頭痛の予防的治療の目的で、軽度又は中等度肝障害を有する患者にアトゲパントを安全に投与する方法を提供する。実施形態において、上記肝障害は、既存である。
実施形態において、本開示は、反復性片頭痛等の片頭痛の予防的治療の目的で、軽度又は中等度肝障害を有する患者にアトゲパントを安全に投与する方法を提供する。実施形態において、上記肝障害は、既存である。
【0044】
「肝障害」なる用語は、チャイルド・ピュー（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ）スコアＡ、Ｂ、及びＣに基づくスコアリングを意味する。実施形態において、軽度肝障害とは、チャイルド・ピュー分類Ａを意味し、中等度肝障害とは、チャイルド・ピュー分類Ｂを意味し、重度肝障害とは、チャイルド・ピュー分類Ｃを意味する。
【0045】
既存の軽度（チャイルド・ピュー分類Ａ）、中等度（チャイルド・ピュー分類Ｂ）、又は重度（チャイルド・ピュー分類Ｃ）肝障害を有する患者では、総アトゲパント曝露量が夫々２４％、１５％、及び３８％増加することが分かった。
【0046】
実施形態において、本開示は、軽度又は中等度肝障害を有する患者における片頭痛の予防的治療方法を提供し、上記方法は、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含む。実施形態では、食物の有無に拘わらずアトゲパントを投与する。
【0047】
実施形態において、本開示は、肝障害を有する患者における片頭痛の予防的治療方法を提供し、上記方法は、１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含み、上記患者が重度肝障害（チャイルド・ピュー分類Ｃ）を発症する場合には、アトゲパント投与を中止する。
【0048】
プラセボに比較してアトゲパントを投与した患者におけるトランスアミナーゼ上昇
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供し、上記方法は、アトゲパントを投与することを含み、アトゲパント投与は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）やアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）等の肝酵素値に有意に影響を与えない。
実施形態において、本開示は、片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供し、上記方法は、アトゲパントを投与することを含み、アトゲパント投与は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）やアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）等の肝酵素値に有意に影響を与えない。
【0049】
実施形態において、本開示は、患者集団における片頭痛の予防的治療方法を提供し、上記方法は、上記患者集団にアトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することを含み、上記患者集団における基準値上限（ＵＬＮ）の３倍を超えるトランスアミナーゼ上昇率が、プラセボを投与した患者集団における基準値上限の３倍を超えるトランスアミナーゼ上昇率よりも低くなる。実施形態では、アトゲパントを上記患者集団に少なくとも３週間、又は少なくとも約６週間、又は少なくとも約９週間、又は少なくとも約１２週間、又は少なくとも約１６週間、又は少なくとも約２０週間、又は少なくとも約２４週間、又は少なくとも約５２週間投与し、上記患者集団における基準値上限（ＵＬＮ）の３倍を超えるトランスアミナーゼ上昇率が、プラセボを投与した患者集団における基準値上限の３倍を超えるトランスアミナーゼ上昇率よりも低くなる。
【0050】
食物作用
上述したように、本開示は、片頭痛の予防的治療が必要な患者に、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することによる、片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供する。実施形態では、患者が摂食しているか否かに関係なく、アトゲパントを投与することができ、これを、「食事に関係なく」、「食物の有無に拘わらず摂取できる」、「食物作用がない」等の文言で表す場合もある。
上述したように、本開示は、片頭痛の予防的治療が必要な患者に、アトゲパント１０ｍｇ又は３０ｍｇ又は６０ｍｇを１日１回投与することによる、片頭痛の予防的治療（例えば、反復性片頭痛の予防的治療）方法を提供する。実施形態では、患者が摂食しているか否かに関係なく、アトゲパントを投与することができ、これを、「食事に関係なく」、「食物の有無に拘わらず摂取できる」、「食物作用がない」等の文言で表す場合もある。
【0051】
より具体的には、本開示の発明者らは、アトゲパントの薬物動態に統計的に有意な食物作用が実証されるが、この食物作用は、臨床的に意味のあるものではなく、患者は、食物の有無に拘わらずアトゲパントを摂取できることを確定した。したがって、患者が近時に摂食しているか否かに関係なく、いつでもアトゲパントを投与できるという利点がある。
【0052】
一般に、絶食状態とは、患者が服薬前に所定時間摂食していないと共に、服薬後に所定時間摂食しないという事実を意味する。服薬前後のこれらの時間は、例えば、２時間～２４時間とすることができる。摂食状態とは、一般に、患者が特定の薬物の服薬から所定時間以内に摂食してしているという事実を意味する。上記時間は変動可能であるが、例えば、服薬直前、服薬中、又は服薬直後、例えば、服薬から約１時間以内の食事とすることができる。摂食状態に該当する食物摂取量も変動可能であるが、一般に約５００～約１５００ｋｃａｌの食物を含むことができる。
【実施例】
【0053】
［実施例１］
年齢１８歳以上４５歳以下の健康な成人の男性又は女性参加者３２人において、アトゲパントとリファンピン間の、単施設、第１相、非盲検、２投与群、２投与期、シングルシーケンス、非ランダム化クロスオーバー相互作用試験を実施した。
年齢１８歳以上４５歳以下の健康な成人の男性又は女性参加者３２人において、アトゲパントとリファンピン間の、単施設、第１相、非盲検、２投与群、２投与期、シングルシーケンス、非ランダム化クロスオーバー相互作用試験を実施した。
【0054】
試験は、スクリーニング来院、２期間の試験期間、投与終了時（ＥＯＴ）来院、及びフォローアップ来院から構成した。表１に記載するように、第１期及び第２期の試験期間中に、２回のアトゲパント休薬期間を挟んで合計３回の投与を参加者に行った。
【0055】
【表1】
【0056】
試験評価項目としては、アトゲパントの血漿中ＰＫとリファンピンの血漿中トラフ濃度を評価するための血液検体採取を行った。更に、全試験期間を通して、ＡＥの臨床評価と、バイタルサイン測定、理学的検査、１２誘導ＥＣＧ、臨床検査（血液学的検査、血清化学検査、及び尿検査）とにより、単独投与時及びリファンピンとの併用投与時におけるアトゲパントの安全性と忍容性をモニターした。
【0057】
スクリーニングを除いて、試験参加予想期間は、最長４６日間（－１日目から４３日（±２日）目のフォローアップ来院まで）であった。
【0058】
選択基準としては、ＢＭＩが１８ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２以下である年齢１８～４５歳の健康な男性又は女性参加者とした。参加者は、非喫煙者及びニコチン含有製品の非使用者とし、尿中薬物スクリーニング陰性者とした。
【0059】
治験責任医師若しくはその指名者の意見において、身体に臨床的に有意な疾患状態を有する参加者又はアトゲパント若しくはリファンピンの吸収、分布、生体内変換、若しくは排泄に影響を与えている可能性のある既往歴若しくは手術歴を有する参加者は、試験から除外した。参加者は、過去５年以内にアルコール又は他の物質乱用歴もない者とした。
【0060】
投与した被験薬（アトゲパント及びリファンピン）と、投与レジメン（投与Ａ、投与Ｂ１、及び投与Ｂ２）は、以下の通りである。
・投与Ａ：１日目にアトゲパント６０ｍｇ（６０ｍｇ錠１錠）を単回投与。
・投与Ｂ１：７日目にアトゲパント６０ｍｇとリファンピン６００ｍｇ（３００ｍｇカプセル２カプセル）を併用投与し、８日目、９日目、１０日目、及び１１日目にリファンピン６００ｍｇを１日１回単独投与。
・投与Ｂ２：１２日目にアトゲパント６０ｍｇとリファンピン６００ｍｇを併用投与し、１３日目にリファンピン６００ｍｇを単独投与。
・投与Ａ：１日目にアトゲパント６０ｍｇ（６０ｍｇ錠１錠）を単回投与。
・投与Ｂ１：７日目にアトゲパント６０ｍｇとリファンピン６００ｍｇ（３００ｍｇカプセル２カプセル）を併用投与し、８日目、９日目、１０日目、及び１１日目にリファンピン６００ｍｇを１日１回単独投与。
・投与Ｂ２：１２日目にアトゲパント６０ｍｇとリファンピン６００ｍｇを併用投与し、１３日目にリファンピン６００ｍｇを単独投与。
【0061】
アトゲパント休薬期間は、投与Ａと投与Ｂ１の間で６日間とし、投与Ｂ１と投与Ｂ２の間で５日間とした。
【0062】
本試験からのデータの解析に使用した解析集団は、以下の３集団とした。
・安全性集団は、被験薬を少なくとも１回投与した全参加者から構成した。
・アトゲパントのＰＫ集団は、全投与（投与Ａ、Ｂ１、及びＢ２）後にアトゲパントのＰＫパラメータを評価可能であった全参加者から構成した。
・リファンピンのＰＫ集団は、リファンピンの血漿中濃度を測定可能であった全参加者から構成した。
・安全性集団は、被験薬を少なくとも１回投与した全参加者から構成した。
・アトゲパントのＰＫ集団は、全投与（投与Ａ、Ｂ１、及びＢ２）後にアトゲパントのＰＫパラメータを評価可能であった全参加者から構成した。
・リファンピンのＰＫ集団は、リファンピンの血漿中濃度を測定可能であった全参加者から構成した。
【0063】
安全性集団の参加者の平均年齢は、３１．３歳であった。男性参加者の割合よりも女性参加者の割合が高かった（４０．６％に対して５９．４％）。白人及び黒人又はアフリカ系アメリカ人参加者が、安全性集団の夫々５０．０％及び４６．９％を占め、１人（３．１％）がアジア人であった。参加者１９人（５９．４％）が非ヒスパニック系であり、１３人（４０．６％）がヒスパニック系であった。安全性集団の平均ＢＭＩは、２５．６７ｋｇ／ｍ２であった。
【0064】
アトゲパントの単独投与時又はリファンピンとの併用投与時に、参加者は、投与前に（－１日目に開始し、６日目、及び１１日目に）１０時間の終夜絶食が必要であり、（１日目、７日目、及び１２日目に）投与後に更に４時間絶食を継続する必要があった。
【0065】
（８日目、９日目、１０日目、１１日目、及び１３日目の）リファンピンの単独投与時に、投与前１時間と投与後１時間は食物を摂取しないようにした。
【0066】
全被験薬は水約２４０ｍＬと共に投与し、投与前後１時間を除き、他の全時点で所望に応じて参加者に水分を補給した。
【0067】
アトゲパントを投与した時点から起算して以下の時点でアトゲパントの血漿中ＰＫ用血液検体を採取した。
・１日目及び１２日目：０時間（投与前）並びに、投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、３６時間、及び４８時間。
・７日目：０時間（投与前）並びに、投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、及び２４時間。
・１日目及び１２日目：０時間（投与前）並びに、投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、３６時間、及び４８時間。
・７日目：０時間（投与前）並びに、投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、及び２４時間。
【0068】
以下の時点でリファンピンの血漿中トラフ濃度用血液検体を採取した。
・１１日目及び１２日目：リファンピン投与前０時間（投与前）。
・１１日目及び１２日目：リファンピン投与前０時間（投与前）。
【0069】
平均血漿中アトゲパント濃度－時間プロファイルを図１及び２に示す。特に、図１は、絶食下の健康な参加者にアトゲパントを単独で投与した後（対照、投与Ａ）又はリファンピンの単回投与と併用して投与した後（試験、投与Ｂ１）における、平均血漿中アトゲパント濃度－時間プロファイルを示す。図２は、絶食下の健康な参加者にアトゲパントを単独で経口投与した後（対照、投与Ａ）又はリファンピンの反復投与と併用して投与した後（試験、投与Ｂ２）における、平均血漿中アトゲパント濃度－時間プロファイルを示す。
【0070】
単独投与時又はリファンピンとの併用投与時における、アトゲパントの平均ＰＫパラメータを表２にまとめる。
【0071】
【表2】
【0072】
アトゲパントの単独投与後と、リファンピンの単回投与又は反復投与との併用後（夫々投与Ｂ１及びＢ２）とを比較すると、アトゲパントのＴｍａｘ中央値は、同様であった。アトゲパントの単独投与後と、リファンピンの反復投与との併用後とを比較すると、アトゲパントの見かけのＴ１／２の平均値は、約９時間短縮した（１１．４時間に対して２．３９時間）。
【0073】
投与Ｂ１／投与Ａ：アトゲパント６０ｍｇの単回投与とリファンピン６００ｍｇの単回投与の併用投与（試験）を、アトゲパント６０ｍｇの単回投与（対照）と比較すると、アトゲパントのＡＵＣ０－２４とＣｍａｘは、夫々２．８５倍と２．２３倍になった。アトゲパントのＣｍａｘとＡＵＣのこれらの増加は、臨床的に有意であると考えられる。
【0074】
投与Ｂ２／投与Ａ：アトゲパント６０ｍｇの単回投与とリファンピン６００ｍｇの反復投与の併用投与（試験）を、アトゲパント６０ｍｇの単独投与（対照）と比較すると、アトゲパントのＡＵＣ０－∞とＡＵＣ０－ｔは夫々６１％と６０％減少し、Ｃｍａｘは３０％減少した。アトゲパントのＣｍａｘとＡＵＣのこれらの減少は、臨床的に有意であると考えられる。
【0075】
【表3】
【0076】
【表4】
【0077】
アトゲパント６０ｍｇの単回投与とリファンピン６００ｍｇの単回投与の併用投与後には、アトゲパント６０ｍｇの単独単回投与後に比較して、アトゲパント全身曝露量の統計的に有意な増加（ＡＵＣ０－２４が２．８５倍、Ｃｍａｘが２．２３倍）が認められた。リファンピンは、ＯＡＴＰ１Ｂ１阻害薬であり、アトゲパント代謝は、ＯＡＴＰ１Ｂ１トランスポーターによるアトゲパントの肝細胞取り込みに依存する。ＯＡＴＰ１Ｂ１阻害薬と併用した場合のアトゲパントのＣｍａｘとＡＵＣの増加は、臨床的に有意であると考えられるので、アトゲパント用量調節が必要な場合がある。
【0078】
アトゲパント６０ｍｇの単回投与とリファンピン６００ｍｇの反復投与の併用投与後には、アトゲパント６０ｍｇの単独単回投与後に比較して、アトゲパント全身曝露量の統計的に有意な減少（ＡＵＣ０－∞が６１％、ＡＵＣ０－ｔが６０％、Ｃｍａｘが３０％）が認められた。リファンピンは、強いＣＹＰ３Ａ４誘導薬であると共にＰ－ｇｐ誘導薬であり、アトゲパントは、ＣＹＰ３Ａ４により広範に代謝され、Ｐ－ｇｐの基質でもある。強いＣＹＰ３Ａ４誘導薬及びＰ－ｇｐ誘導薬と併用投与した場合のアトゲパントのＣｍａｘとＡＵＣの減少は、臨床的に有意であると考えられるので、アトゲパント用量調節が必要な場合がある。
【0079】
安全性集団（即ち、被験薬を１回以上投与した全患者）に基づいて安全性解析を実施した。安全性測定としては、ＴＥＡＥ記録、臨床検査測定、バイタルサインパラメータ、ＥＣＧ結果、及び理学的検査所見を評価した。
【0080】
全参加者３２人に１日目にアトゲパント６０ｍｇを単回投与し（投与Ａ）、参加者３１人に７日目にアトゲパント６０ｍｇとリファンピン６００ｍｇを併用投与した後、８～１１日目にリファンピン６００ｍｇを単独で１日１回投与し（投与Ｂ１）、１２日目にアトゲパント６０ｍｇとリファンピン６００ｍｇを併用投与した後、１３日目にリファンピン６００ｍｇを単独で投与した（投与Ｂ２）。全参加者の平均治療期間は、１２．６日間であった。
【0081】
全体として、アトゲパントとリファンピンは、試験中に忍容性が良好であった。表５は、安全性集団のＡＥを投与レジメン別にまとめたものである。試験中に死亡又はＳＡＥは生じず、中止に繋がるＴＥＡＥを生じた参加者はいなかった。合計１１人（３４．４％）の参加者が試験中にＴＥＡＥを生じ、投与Ｂ１の投与後に生じた者が８人（２５．８％）であり、投与Ｂ２の投与後に生じた者が５人（１６．１％）であった。投与Ａを受けた後にＴＥＡＥを報告した参加者はいなかった。
【0082】
【表5】
【0083】
Ｂ１の投与後に報告されたＴＥＡＥで最も多かったもの（特定の投与を受けた少なくとも２人の参加者で生じたもの）は、頭痛であり、２人（６．５％）の参加者で生じた。投与Ｂ２の投与後に報告された全ＴＥＡＥは、各々１人（３．２％）の参加者で生じた。
【0084】
合計５人（１５．６％）の参加者が試験中に少なくとも１件の治療関連ＴＥＡＥを生じ、投与Ｂ１の投与後に生じた者が４人（１２．９％）であり、投与Ｂ２の投与後に生じた者が２人（６．５％）であった。治療関連ＴＥＡＥで最も多かったのは、悪心であった（参加者２人［６．３％］で発生し、そのうち、１人は投与Ｂ１後に発生し、もう１人は投与Ｂ２後に発生した）。他の全治療関連ＴＥＡＥは、各々１人の参加者で生じ、腹部不快感、下痢、嘔吐、腹痛、関節痛、めまい、頭痛、及び着色尿であった。
【0085】
全ＥＡＥは、軽度（１０人［３１．３％］）又は中等度（１人［３．１％］）であり、重度ＴＥＡＥは報告されなかった。中等度ＴＥＡＥは、悪心と嘔吐であり、投与Ｂ１の投与後に参加者１人で報告された。
【0086】
臨床検査結果、バイタルサインパラメータ、及びＥＣＧ所見のベースラインからの変化量に顕著な変化はなかった。臨床検査値がハイの法則（Ｈｙ’ｓ Ｌａｗ）基準を満たした参加者はいなかった。
【0087】
被験薬は、アトゲパントの単独単回投与、又はアトゲパントの単回投与及びリファンピンの単回若しくは反復投与の併用投与とした。
【0088】
［実施例２］
健康な被験者において経口イトラコナゾール（１日２００ｍｇ）によるＣＹＰ３Ａ４阻害がアトゲパント（６０ｍｇ）の単回経口投与の薬物動態に及ぼす影響を評価するために、非盲検シングルシーケンス薬物間相互作用試験を実施した。
健康な被験者において経口イトラコナゾール（１日２００ｍｇ）によるＣＹＰ３Ａ４阻害がアトゲパント（６０ｍｇ）の単回経口投与の薬物動態に及ぼす影響を評価するために、非盲検シングルシーケンス薬物間相互作用試験を実施した。
【0089】
本試験の主要な目的は、イトラコナゾールの反復投与がアトゲパントの単回投与の薬物動態に及ぼす影響を評価することであった。一次エンドポイントは、血漿中濃度から算出したアトゲパントのＰＫパラメータとした。本試験の副次的な目的は、単独投与時及び併用投与時におけるアトゲパント並びにイトラコナゾールの安全性並びに忍容性を評価し、（フィンガースティック法により採取した）乾燥血液検体（ＤＢＳ）中及び血漿中のアトゲパント濃度の相関を確認することであった。二次エンドポイントとしては、ＡＥ、臨床検査パラメータ、バイタルサイン、ＥＣＧ、及び理学的検査に加え、ＤＢＳ中及び血漿中のアトゲパント濃度の相関を評価した。
【0090】
本試験は、１８～４５歳の健康な男性及び女性被験者４０人における、単施設、シングルシーケンス、非盲検、２投与期ＰＫ薬物間相互作用試験であった。
【0091】
本試験に登録するために、各被験者は、以下の全ての選択基準を満たし且つ以下の全ての除外基準に該当しないことが必要であった。
【0092】
選択基準
・年齢１８歳以上４５歳以下の健康な男性又は女性である。
・女性の場合には、スクリーニング時に血清妊娠検査結果が陰性であり、－１日目に血清又は尿妊娠検査結果が陰性であった。
・男性の場合には、全試験期間を通して有効な避妊法を使用し、そのパートナーを妊娠させないことに同意している、又は少なくとも１年以上前に不妊化処置を受けている。
・妊娠する可能性がある女性の場合には、全試験期間を通して有効な避妊法を使用し、妊娠しないことに同意している。
・非喫煙者である（喫煙したことがない、又は過去２年以内に喫煙していない）。
・ボディマス指数（ＢＭＩ）が１８ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２以下であった。
・スクリーニング時のバイタルサイン評価中に座位脈拍数が６０回/分（ｂｐｍ）以上１００ｂｐｍ以下であった。
・年齢１８歳以上４５歳以下の健康な男性又は女性である。
・女性の場合には、スクリーニング時に血清妊娠検査結果が陰性であり、－１日目に血清又は尿妊娠検査結果が陰性であった。
・男性の場合には、全試験期間を通して有効な避妊法を使用し、そのパートナーを妊娠させないことに同意している、又は少なくとも１年以上前に不妊化処置を受けている。
・妊娠する可能性がある女性の場合には、全試験期間を通して有効な避妊法を使用し、妊娠しないことに同意している。
・非喫煙者である（喫煙したことがない、又は過去２年以内に喫煙していない）。
・ボディマス指数（ＢＭＩ）が１８ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２以下であった。
・スクリーニング時のバイタルサイン評価中に座位脈拍数が６０回/分（ｂｐｍ）以上１００ｂｐｍ以下であった。
【0093】
除外基準
・アトゲパント若しくは他のＣＧＲＰ受容体拮抗薬又はイトラコナゾールに対して過敏症であることが分かっている。
・治験責任医師の意見で身体に臨床的に有意な疾患状態がある。
・スクリーニング時に座位収縮期血圧（ＳＢＰ）が１４０ｍｍＨｇ以上若しくは９０ｍｍＨｇ以下、又は座位拡張期血圧（ＤＢＰ）が９０ｍｍＨｇ以上若しくは６０ｍｍＨｇ以下である。
・潜在的に臨床的に有意である（ＰＣＳ）と考えられる異常なＥＣＧ結果又は治験責任医師の診断によるＱＴ延長（ＱＴｃＦ≧４５０ｍｓｅｃ又は補正前ＱＴ≧５００ｍｓｅｃ）。
・スクリーニング時に抗１型若しくは２型ヒト免疫不全ウイルス薬、Ｂ型肝炎表面抗原、又は抗Ｃ型肝炎ウイルス薬の試験結果が陽性である。
・理学的検査、既往歴、血清化学検査、血液学的検査、凝固検査、又は尿検査の結果が異常で臨床的に有意である。
・過去５年以内にアルコール又は他の物質乱用歴がある。
・スクリーニング時又は－１日目にベンゾイルエクゴニン（コカイン）、メサドン、バルビツール酸系、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カンナビノイド、オピエート、フェンサイクリジン、又はコチニンの検査結果が陽性である。
・ＩＰ投与の６０日以内に血液又は血漿の繰り返し採取を必要とする実験薬を使用した他の治験に参加している。
・ＩＰ投与の夫々６０日以内又は３０日以内に血液又は血漿供与プログラムに参加している。
・ＩＰ投与前４８時間以内にカフェインを摂取している、１４日以内にグレープフルーツ含有製品若しくはアブラナ科の野菜（例えば、ケール、ブロッコリー、クレソン、カラードグリーン、コールラビ、芽キャベツ、マスタード）を摂取している、又は７２時間以内にアルコールを摂取している。
・アトゲパント若しくはイトラコナゾールの吸収、分布、生体内変換、又は排泄に影響を与える可能性のある、既往歴又は手術歴がある。
・ＩＰ投与前１４日以内に何らかの併用薬（一般用医薬品を含む）を摂取している、又は３０日以内にホルモン製剤を摂取している。
・過去にアトゲパントを摂取している、又は過去にアトゲパント若しくはＭＫ－８０３１の治験に参加している。
・授乳中である。
・アトゲパント若しくは他のＣＧＲＰ受容体拮抗薬又はイトラコナゾールに対して過敏症であることが分かっている。
・治験責任医師の意見で身体に臨床的に有意な疾患状態がある。
・スクリーニング時に座位収縮期血圧（ＳＢＰ）が１４０ｍｍＨｇ以上若しくは９０ｍｍＨｇ以下、又は座位拡張期血圧（ＤＢＰ）が９０ｍｍＨｇ以上若しくは６０ｍｍＨｇ以下である。
・潜在的に臨床的に有意である（ＰＣＳ）と考えられる異常なＥＣＧ結果又は治験責任医師の診断によるＱＴ延長（ＱＴｃＦ≧４５０ｍｓｅｃ又は補正前ＱＴ≧５００ｍｓｅｃ）。
・スクリーニング時に抗１型若しくは２型ヒト免疫不全ウイルス薬、Ｂ型肝炎表面抗原、又は抗Ｃ型肝炎ウイルス薬の試験結果が陽性である。
・理学的検査、既往歴、血清化学検査、血液学的検査、凝固検査、又は尿検査の結果が異常で臨床的に有意である。
・過去５年以内にアルコール又は他の物質乱用歴がある。
・スクリーニング時又は－１日目にベンゾイルエクゴニン（コカイン）、メサドン、バルビツール酸系、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カンナビノイド、オピエート、フェンサイクリジン、又はコチニンの検査結果が陽性である。
・ＩＰ投与の６０日以内に血液又は血漿の繰り返し採取を必要とする実験薬を使用した他の治験に参加している。
・ＩＰ投与の夫々６０日以内又は３０日以内に血液又は血漿供与プログラムに参加している。
・ＩＰ投与前４８時間以内にカフェインを摂取している、１４日以内にグレープフルーツ含有製品若しくはアブラナ科の野菜（例えば、ケール、ブロッコリー、クレソン、カラードグリーン、コールラビ、芽キャベツ、マスタード）を摂取している、又は７２時間以内にアルコールを摂取している。
・アトゲパント若しくはイトラコナゾールの吸収、分布、生体内変換、又は排泄に影響を与える可能性のある、既往歴又は手術歴がある。
・ＩＰ投与前１４日以内に何らかの併用薬（一般用医薬品を含む）を摂取している、又は３０日以内にホルモン製剤を摂取している。
・過去にアトゲパントを摂取している、又は過去にアトゲパント若しくはＭＫ－８０３１の治験に参加している。
・授乳中である。
【0094】
選択基準と除外基準を満たした被験者を単一の固定投与順序に割り付け、投与Ａの後に投与Ｂを行い、投与間に７日間の休薬期間を設けた。
・投与Ａ：１日目に絶食条件下でアトゲパント６０ｍｇ（錠）を単回経口投与。
・投与Ｂ
・・８日目～１４日目：摂食条件下でイトラコナゾール２００ｍｇ（錠）を１日１回経口投与。
・・１５日目：絶食条件下でイトラコナゾール２００ｍｇをアトゲパント６０ｍｇ（錠）と併用投与。
・・１６日目～１７日目：摂食条件下でイトラコナゾール２００ｍｇ（錠）を１日１回投与。
・投与Ａ：１日目に絶食条件下でアトゲパント６０ｍｇ（錠）を単回経口投与。
・投与Ｂ
・・８日目～１４日目：摂食条件下でイトラコナゾール２００ｍｇ（錠）を１日１回経口投与。
・・１５日目：絶食条件下でイトラコナゾール２００ｍｇをアトゲパント６０ｍｇ（錠）と併用投与。
・・１６日目～１７日目：摂食条件下でイトラコナゾール２００ｍｇ（錠）を１日１回投与。
【0095】
本試験では、絶食状態でアトゲパントを投与した。イトラコナゾールを食物と共に投与すると、その生体利用性が高まる。そこで、ＣＹＰ３Ａ４阻害効果を最大にするために、１５日目を除く全イトラコナゾール投与日では、イトラコナゾールを食物と共に投与した。１５日目は、絶食状態でイトラコナゾールとアトゲパントの両方を投与した。反復投与後に（ＣＹＰ３Ａ４活性が）定常状態に達することと、イトラコナゾールのＴ１／２が長い（３４～４２時間）ことにより、１５日目に絶食状態でイトラコナゾールを投与しても、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用に影響を与える可能性は低いと思われた。
【0096】
各被験者の総試験参加期間は、スクリーニング来院を除いて約４８日間（－１日目～４７日目）であった。試験は、８泊の入院を含めた。
【0097】
参加者の平均年齢は、３４．８歳であり、１９～４５歳の範囲であった。被験者１８人（４５％）が男性であり、２２人（５５％）が女性であった。合計３３人（８２．５％）の被験者が白人であり、７人（１７．５％）が黒人又はアフリカ系アメリカ人であった。全体で３７人（９２．５％）がヒスパニック系又はラテン系であり、３人（７．５％）が非ヒスパニック系又は非ラテン系であった。平均（ＳＤ）ＢＭＩは、２７．４１（２．４７）ｋｇ／ｍ２であった。
【0098】
アトゲパント６０ｍｇを単独で投与した後又は定常状態イトラコナゾールの共存下で投与した後における平均血漿中アトゲパント濃度を図３に示す。平均血漿中アトゲパント濃度の片対数プロットを図４に示す。平均（ＳＤ）ＰＫパラメータと、統計解析の結果を表６に示す。
【0099】
【表6】
【0100】
アトゲパントのＣｍａｘとＡＵＣは、イトラコナゾールによるＣＹＰ３Ａ４の阻害により、夫々２．１５倍と５．５倍に増加した。ＣＹＰ３Ａ４阻害によるアトゲパントの曝露量のこのような増加は、臨床的に有意であると考えられるので、強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬と併用投与する場合には、アトゲパント用量調節が必要な場合がある。
【0101】
アトゲパントの全身クリアランスは、単独投与後では１９．２Ｌ／ｈであったが、定常状態イトラコナゾールの共存下で投与後には３．４６Ｌ／ｈまで低下した。したがって、アトゲパントのＴ１／２は、単独投与後では１１．２時間であったが、イトラコナゾールによるＣＹＰ３Ａ４阻害により１４．９時間まで延長した。
【0102】
全体として、各投与は忍容性が良好であった。５件のＴＥＡＥが報告された（被験者２人［アトゲパント単独］がめまいを生じ、被験者２人［イトラコナゾール単独］が頭痛を生じ、被験者１人［イトラコナゾール単独］が便秘を生じた）。これらのＴＥＡＥのうちでＳＡＥとして報告されたものはなく、全ＴＥＡＥは、強度が軽度であった。被験薬服薬の永久中止に繋がるＴＥＡＥはなかった。試験中に死亡は生じなかった。試験中にＰＣＳであったベースライン後臨床検査所見、バイタルサイン、又はＥＣＧはなかった。
【0103】
全体として、定常状態のイトラコナゾールは、アトゲパントの薬物動態に臨床的に有意な影響があった。これらの結果は、イトラコナゾール又は他の強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬によるＣＹＰ３Ａ４阻害が、アトゲパントの曝露量の臨床的に有意な増加をもたらすことを示唆している。強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬と併用投与する場合には、アトゲパント用量低減が必要な場合がある。各投与レジメンは、健康な被験者で忍容性が良好であった。
【0104】
［実施例３］
肝機能障害を有する参加者と、条件を一致させた肝機能が正常な健康な参加者にアトゲパント６０ｍｇを単回経口投与後のアトゲパントのＰＫ、安全性及び忍容性プロファイルを評価するために、多施設、非ランダム化、非盲検、並行群間、単回投与試験を実施した。一次アウトカム尺度は、血漿中濃度から算出したアトゲパントのＰＫパラメータとした。安全性尺度は、ＡＥ、臨床検査測定、バイタルサインパラメータ、心電図結果、及び理学的検査所見とした。
肝機能障害を有する参加者と、条件を一致させた肝機能が正常な健康な参加者にアトゲパント６０ｍｇを単回経口投与後のアトゲパントのＰＫ、安全性及び忍容性プロファイルを評価するために、多施設、非ランダム化、非盲検、並行群間、単回投与試験を実施した。一次アウトカム尺度は、血漿中濃度から算出したアトゲパントのＰＫパラメータとした。安全性尺度は、ＡＥ、臨床検査測定、バイタルサインパラメータ、心電図結果、及び理学的検査所見とした。
【0105】
本試験では、肝機能が正常な参加者と、肝障害（チャイルド・ピュー分類による軽度、中等度、又は重度）を有する参加者に、１日目に試験実施施設で絶食条件下に水２４０ｍＬと共にアトゲパント６０ｍｇ錠を単回経口投与した。投与後７２時間までＰＫ血液検体を採取した。各参加者の総試験参加期間は、スクリーニング来院を除いて５日間（－１日目～４日目）であった。参加者は－１日目に入院し、４日目まで入院を続けるようにした。軽度肝障害を有する参加者４人が試験を完了した後に、中等度肝障害を有する参加者を登録し、中等度肝障害を有する参加者４人が試験を完了した後に、重度肝障害を有する参加者を登録した。肝障害を有する患者全員を試験に登録した後に、肝機能が正常な参加者を募集した。次の群を登録する前に、各群でアトゲパントの安全性と忍容性を確認した。
【0106】
参加者は、４日目の最終ＰＫ検体採取時又はその７日以内にＥＯＳ来院を行った。参加者は、３０日目に安全性評価のために安全性フォローアップ来院も行った。
【0107】
登録計画は参加者３２人であり、肝障害を有する参加者２４人（軽度８人、中等度８人及び重度８人）と、肝機能が正常な参加者８人であった。全参加者は、年齢１８～８０歳であり、ＢＭＩ１８ｋｇ／ｍ２以上４２ｋｇ／ｍ２以下、座位脈拍数５０ｂｐｍ以上１００ｂｐｍ以下、ＱＴｃＦ＜４７０ｍｓｅｃであった。肝障害を有する参加者は、チャイルド・ピュースコアが１２点以下でなければならず、スクリーニング時に座位収縮期血圧が１６５ｍｍＨｇ以上若しくは９５ｍｍＨｇ以下の場合、又は座位拡張期血圧が１００ｍｍＨｇ以上若しくは５０ｍｍＨｇ以下の場合には、除外した。スクリーニング時に座位収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上若しくは９０ｍｍＨｇ以下の場合、又は座位拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上若しくは５０ｍｍＨｇ以下の場合には、肝機能が正常な参加者から除外した。
【0108】
参加者をグループＩ（軽度肝障害）、グループＩＩ（中等度肝障害）、グループＩＩＩ（重度肝障害）、及びグループＩＶ（正常肝機能）の４群に分けて登録した。年齢範囲、体重範囲、及び性別により参加者を群間で可能な限り厳密に一致できるように、肝障害を有する参加者を試験に登録した後に、肝機能が正常な参加者を募集した。特に年齢範囲（正常群と全３群の肝機能障害群の平均の差が５歳以下）、体重範囲（正常群と全３群の肝機能障害群の平均の偏差が２０％未満）、及び性別（正常群と全３群の肝機能障害群の比を最大限に一致させる）に従って参加者を一致させた。
【0109】
肝機能が正常な参加者８人、軽度肝障害を有する参加者８人、中等度肝障害を有する参加者８人、及び重度肝障害を有する参加者８人から成る合計３２人の参加者を登録した。全参加者は、安全性フォローアップ期間まで試験を完了した。早期中止した参加者はいなかった。
【0110】
安全性集団の平均年齢は、５８．８歳（範囲４５～７２歳）であり、集団の３分の２が男性であり、参加者の大多数（８７．５％）が白人であり、平均ＢＭＩは３０．７２ｋｇ／ｍ２であった。人口統計特徴は、人種以外は４群の肝機能群間で同様であり、中等度肝障害群では、参加者の４分の３が非ヒスパニック系／非ラテン系であったが、他の肝機能群では、非ヒスパニック系／非ラテン系参加者が各群で参加者の４分の１～半数であった。群間で認められた人種分布の相違は、試験の結果に影響を与える可能性が低い。
【0111】
正常肝機能群の参加者で肝胆道系障害既往歴のある者はいなかったが、これに対して、軽度肝障害コホートでは参加者８人中６人、中等度肝障害コホートでは８人中８人、重度肝障害コホートでは８人中８人に肝胆道系障害既往歴があった。
【0112】
参加者にアトゲパント６０ｍｇ錠を単回経口投与した。各参加者に１回投与のみの試験介入を行った。参加者に試験実施施設で絶食条件下にアトゲパント錠を水２４０ｍＬと共に投与した。投与後、参加者は４時間絶食を続け、覚醒直立座位を保つようにした。
【0113】
１日目の１４日前から全試験手順が完了するまで、参加者は、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、及びアブラナ科の野菜（例えば、ケール、ブロッコリー、クレソン、カラードグリーン、コールラビ、芽キャベツ、マスタード）を摂取しないようにした。試験介入の投与の４８時間前から全試験手順が完了するまで、参加者は、キサンチン含有化合物（カフェイン含有製品であり、限定されるものではないが、コーヒー、紅茶、ソフトドリンク、エナジースポーツドリンク、及びチョコレートが挙げられる）を摂取しないようにした。投与の７２時間前からＰＫ血液検体採取の完了までアルコール飲料を許可せず、更に、アルコール性肝硬変を有する参加者は、試験介入の投与前少なくとも１週間と全試験期間を通してアルコールを控えるようにした。参加者は、試験期間中の全時点で激しい活動を控えるようにした。
【0114】
１日目に開始し、０時間（投与前）並びに、投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、３６時間、４８時間、及び７２時間の時点で血漿中アトゲパント濃度用検体採取を行った。
【0115】
各種程度の肝障害を有する参加者及び肝機能が正常な参加者における、平均血漿中アトゲパント濃度－時間プロファイルを図５Ａに線形目盛で示す。対応する片対数プロットを図５Ｂに示す。各種程度の肝障害を有する参加者及び肝機能が正常な参加者に投与した場合の、アトゲパントの平均ＰＫパラメータを表７にまとめる。
【0116】
【表7】
【0117】
軽度、中等度、又は重度肝障害を有する参加者と、肝機能が正常な参加者とのＴｍａｘ中央値の差は、夫々０時間、０．２５時間、及び０．７５時間であった。アトゲパントの平均終末相消失半減期は、肝障害を有する参加者と、肝機能が正常な参加者とでほぼ同様であった。
【0118】
表８は、各種程度の肝障害を有する参加者と、肝機能が正常な参加者とのＰＫパラメータの統計比較（幾何平均の比と９０％ＣＩを含む）を示す。
【0119】
【表8】
【0120】
肝機能が正常な参加者に比較すると、軽度肝障害を有する参加者は、アトゲパント６０ｍｇの単回経口投与後に、Ｃｍａｘが９％高く、ＡＵＣが２４％高かった。肝機能が正常な参加者に比較すると、中等度肝障害を有する参加者は、Ｃｍａｘが１２％低かったが、ＡＵＣは１４％～１５％高く、重度肝障害を有する参加者は、アトゲパントＣｍａｘの４％減少と、アトゲパントＡＵＣの３８％増加を示した。
【0121】
１日目に開始し、０時間（投与前）と、投与後２時間との時点で、タンパク質結合用血液検体を全参加者から採取した。各参加者で投与前に採取した投与前検体に、既知量のアトゲパントを外部からスパイクした。血液検体中のアトゲパント濃度の直接測定を使用し、２時間後に採取した検体中で結合したアトゲパントの百分率を求めた。結合したアトゲパントの百分率を表９にまとめる。
【0122】
【表9】
【0123】
血漿タンパク質結合は、肝機能障害を有する参加者と、肝機能が正常な参加者とで実質的に変わらなかった。軽度、中等度、又は重度肝障害を有する参加者にアトゲパント６０ｍｇを単回経口投与した場合、血漿タンパク質と結合したアトゲパントの百分率は、夫々９７．４％、９７．１％、及び９５．３％であり、肝機能が正常な参加者では９８．２％であった。血漿タンパク質結合は、全肝障害群間でも、肝機能が正常な参加者でもほぼ同様であった。
【0124】
全体として、軽度、中等度、又は重度肝障害を有する参加者では、アトゲパントのＰＫに臨床的に意味のある変化は認められなかった。肝機能が正常な参加者と比較して、軽度、中等度、又は重度肝障害を有する参加者における最高血漿中アトゲパント濃度は、ほぼ変わらなかった（夫々＋９％、－１２％、及び－４％）。アトゲパント全身曝露量の総合程度（ＡＵＣ）は、肝機能が正常な参加者に比較して肝障害を有する参加者のほうが若干（１４％～３８％）高かったが、これらの変化は、臨床的に意味のある可能性が低い。
【0125】
アトゲパントは、全肝機能群の参加者で忍容性が良好であった。本試験中に１件のＡＥが報告されたが、軽度で一過性であった。早期中止に繋がるＳＡＥ又はＡＥは報告されず、死亡した参加者もいなかった。臨床検査パラメータ、バイタルサイン、又はＥＣＧ値に臨床的に意味のある変化は、どの肝機能群でも認められなかった。潜在的なハイの法則の基準を満たす参加者はいなかった。肝障害を有する参加者にアトゲパント６０ｍｇを単回投与した場合、安全性の問題は認められなかった。
【0126】
［実施例４］
アトゲパントと中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、シクロスポリン、シプロフロキサシン、フルコナゾール、フルボキサミン、グレープフルーツジュース）又は弱いＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、シメチジン、エソメプラゾール）との併用投与を評価するために、母集団薬物動態モデリングを実施した。モデリングによると、中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は、アトゲパントＡＵＣを１．７倍に増加し、弱いＣＹＰ３Ａ４阻害薬は、アトゲパントＡＵＣを１．１倍に増加することが示唆された。弱い又は中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬と併用投与した場合のアトゲパント曝露量の変化は、臨床的に有意であると予想されない。
アトゲパントと中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、シクロスポリン、シプロフロキサシン、フルコナゾール、フルボキサミン、グレープフルーツジュース）又は弱いＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、シメチジン、エソメプラゾール）との併用投与を評価するために、母集団薬物動態モデリングを実施した。モデリングによると、中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は、アトゲパントＡＵＣを１．７倍に増加し、弱いＣＹＰ３Ａ４阻害薬は、アトゲパントＡＵＣを１．１倍に増加することが示唆された。弱い又は中程度ＣＹＰ３Ａ４阻害薬と併用投与した場合のアトゲパント曝露量の変化は、臨床的に有意であると予想されない。
【0127】
［実施例５］
健康な成人において、エソメプラゾールマグネシウム４０ｍｇの反復投与が、併用投与したアトゲパント６０ｍｇの単回投与の薬物動態（ＰＫ）と安全性に及ぼす影響を評価するために、第１相、非盲検、２介入群、シングルシーケンス、非ランダム化、クロスオーバー、薬物間相互作用試験を実施した。
健康な成人において、エソメプラゾールマグネシウム４０ｍｇの反復投与が、併用投与したアトゲパント６０ｍｇの単回投与の薬物動態（ＰＫ）と安全性に及ぼす影響を評価するために、第１相、非盲検、２介入群、シングルシーケンス、非ランダム化、クロスオーバー、薬物間相互作用試験を実施した。
【0128】
本試験では、健康な成人の参加者に、１日目にアトゲパント６０ｍｇを単回経口投与した後、７～１３日目にエソメプラゾール４０ｍｇを１日１回投与し、１２日目にはアトゲパントの単回投与と併用投与した。１日目と１２日目にアトゲパントＰＫ解析用検体を採取した。血漿中アトゲパント濃度から算出したＰＫパラメータは、ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘ到達時間（ｔｍａｘ）、０時間から５時間まで（ＡＵＣ０－ｔ）と０時間から無限大時間まで（ＡＵＣ０－∞）の血漿中濃度－時間曲線下面積であった。混合効果モデルを使用し、単独投与時及びエソメプラゾールとの併用投与時における、アトゲパントのＰＫパラメータを比較した。アトゲパントの単独投与に対してエソメプラゾールとの併用投与時におけるアトゲパントのＰＫパラメータ値の幾何最小二乗平均比（ＧＭＲ）の９０％信頼区間（ＣＩ）が８０％～１２５％の範囲であったならば、統計的有意が達せられた。
【0129】
参加者３２人（平均年齢３０．８歳、男性５０％）を登録し、２９人（９０．６％）が試験を完了した。血漿中アトゲパントｔｍａｘ中央値は、アトゲパント単独では１．５１時間であったが、エソメプラゾールと併用投与した場合には、３．００時間となり、１．５時間遅延した。ＧＭＲ（９０％ＣＩ）は、Ｃｍａｘが７６．６３（６９．１９～８６．１１）であり、ＡＵＣ０－ｔが９１．６１（９３．６７～１００．２９）であり、ＡＵＣ０－∞が９２．０４（９４．１２～１００．７１）であり、Ｃｍａｘの変化量のみが統計的に有意であった。試験治療下で発現した有害事象は、一般に低頻度であり、失神寸前の状態（ｐｒｅｓｙｎｃｏｐｅ）（中等度）と選択的人工妊娠中絶（重度）が各々１件報告されたことを除き、強度は軽度であった。
【0130】
エソメプラゾールと併用投与すると、アトゲパント吸収速度は低下した（Ｃｍａｘが２３％低下し、ｔｍａｘが増加した）が、吸収の程度は低下せず、この相互作用は、臨床的に有意である可能性が低い。アトゲパント６０ｍｇの単独投与又はエソメプラゾールマグネシウム４０ｍｇとの併用投与は、健康な参加者において安全であり、忍容性であった。
【0131】
［実施例６］
グルコン酸キニジンによるＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）阻害がアトゲパントの薬物動態（ＰＫ）と安全性に及ぼす影響を評価するために、第１相、単施設、シングルシーケンス、非盲検、２介入群、薬物間相互作用試験を実施した。本試験では、健康な成人に、１日目にアトゲパント６０ｍｇを投与し、８日目にグルコン酸キニジン３２４ｍｇを１日２回投与し、９～１２日目にグルコン酸キニジン６４８ｍｇを１日２回投与し、１１日目にはアトゲパント６０ｍｇを併用投与した。１日目と１１日目に血漿検体を採取した。
グルコン酸キニジンによるＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）阻害がアトゲパントの薬物動態（ＰＫ）と安全性に及ぼす影響を評価するために、第１相、単施設、シングルシーケンス、非盲検、２介入群、薬物間相互作用試験を実施した。本試験では、健康な成人に、１日目にアトゲパント６０ｍｇを投与し、８日目にグルコン酸キニジン３２４ｍｇを１日２回投与し、９～１２日目にグルコン酸キニジン６４８ｍｇを１日２回投与し、１１日目にはアトゲパント６０ｍｇを併用投与した。１日目と１１日目に血漿検体を採取した。
【0132】
算出したアトゲパントＰＫパラメータは、ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘ到達時間（ｔｍａｘ）、及び０時間からｔ時間まで（ＡＵＣ０－ｔ）と無限大時間まで（ＡＵＣ０－∞）の血漿中濃度－時間曲線下面積であった。混合効果モデルを使用し、アトゲパントの単独投与に対してグルコン酸キニジンとの併用投与時におけるアトゲパントのＰＫパラメータを比較した。アトゲパントの単独投与に対してグルコン酸キニジンとの併用投与時におけるアトゲパントのＰＫパラメータ値の幾何最小二乗平均比（ＧＭＲ）の９０％信頼区間（Ｃｉ）が８０％～１２５％の範囲であったならば、統計的有意が達せられた。安全性評価としては、臨床検査値、バイタルサイン、心電図、及び治療関連有害事象（ＴＥＡＥ）を評価した。
【0133】
登録した参加者３３人（平均年齢３０．３歳、男性７２．７％）のうち、２３人（６９．７％）が試験を完了した。１０人は、試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ、いずれもグルコン酸キニジン投与中の心電図ＱＴ延長）により中止した。アトゲパントｔｍａｘ中央値は、グルコン酸キニジン投与の有無に拘わらず１．５０時間であった。ＧＭＲ（９０％ＣＩ）は、Ｃｍａｘが１０４．４１（８９．１７～１２２．２５）であり、ＡＵＣ０－ｔが１２０．４９（１１０．２１～１４２．８８）であり、ＡＵＣ０－∞が１２５．９１（１１０．５６～１４３．４０）であり、ＡＵＣの変化量は統計的に有意であった。ＴＥＡＥは、大半がグルコン酸キニジン投与に関連するものであった。
【0134】
グルコン酸キニジンと併用投与した場合には、アトゲパントのＣｍａｘが４．４％増加し、ＡＵＣが約２５％増加した。しかし、これらの変化量は、臨床的に有意であると予想されない。アトゲパント６０ｍｇは、健康な参加者に単独投与した場合もグルコン酸キニジンと併用投与した場合も安全であり、忍容性が良好であった。
【0135】
［実施例７］
成人における反復性片頭痛の予防的治療用としてのアトゲパントの有効性を、２種類のランダム化多施設二重盲検プラセボ対照試験（試験１及び試験２）で実証した。国際頭痛分類第３版（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＩＣＨＤ－３）診断基準に従って、前兆の有無に拘わらず少なくとも１年の片頭痛歴を有する患者を試験に登録した。
成人における反復性片頭痛の予防的治療用としてのアトゲパントの有効性を、２種類のランダム化多施設二重盲検プラセボ対照試験（試験１及び試験２）で実証した。国際頭痛分類第３版（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＩＣＨＤ－３）診断基準に従って、前兆の有無に拘わらず少なくとも１年の片頭痛歴を有する患者を試験に登録した。
【0136】
試験１（ＮＣＴ０３７７７０５９）では、アトゲパント１０ｍｇ（Ｎ＝２２２）、アトゲパント３０ｍｇ（Ｎ＝２３０）、アトゲパント６０ｍｇ（Ｎ＝２３５）、又はプラセボ（Ｎ＝２２３）を１日１回１２週間投与するように、患者９１０人を１：１：１：１で無作為に割り付けた。試験２（ＮＣＴ０２８４８３２６）では、アトゲパント１０ｍｇ（Ｎ＝９４）、アトゲパント３０ｍｇ（Ｎ＝１８５）、アトゲパント６０ｍｇ（Ｎ＝１８７）、又はプラセボ（Ｎ＝１８６）を１日１回１２週間投与するように、患者６５２人を１：２：２：２で無作為に割り付けた。どちらの試験でも、患者が必要に応じて急性期頭痛治療薬（即ち、トリプタン、エルゴタミン誘導体、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン、及びオピオイド）を使用することを許可した。ＣＧＲＰ経路に作用する併用薬の使用は、片頭痛の急性期治療にも予防的治療にも許可しなかった。スクリーニング前の６カ月以内に心筋梗塞、卒中、又は一過性脳虚血発作を起こした患者は試験から除外した。
【0137】
試験１
一次有効性エンドポイントは、１２週間の治療期間を通しての平均月間片頭痛日数（ＭＭＤ）のベースラインからの変化量とした。二次エンドポイントとしては、１２週間の治療期間を通して、平均月間頭痛日数のベースラインからの変化量、平均月間急性期治療薬使用日数のベースラインからの変化量、平均ＭＭＤ（３カ月平均）のベースラインから少なくとも５０％の低下を達成する患者の割合、片頭痛による活動障害－ダイアリー（Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ Ｍｉｇｒａｉｎｅ－Ｄｉａｒｙ：ＡＩＭ－Ｄ）の日常活動実施能力（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ：ＰＤＡ）ドメインの平均月間スコアのベースラインからの変化量、ＡＩＭ－Ｄの身体障害（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＰＩ）ドメインの平均月間スコアのベースラインからの変化量、及び１２週時の片頭痛特有の生活の質に関する質問票第２．１版（Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．１：ＭＳＱｖ２．１）の役割機能制限（Ｒｏｌｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ－Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ：ＲＦＲ）ドメインのスコアのベースラインからの変化量を評価した。
一次有効性エンドポイントは、１２週間の治療期間を通しての平均月間片頭痛日数（ＭＭＤ）のベースラインからの変化量とした。二次エンドポイントとしては、１２週間の治療期間を通して、平均月間頭痛日数のベースラインからの変化量、平均月間急性期治療薬使用日数のベースラインからの変化量、平均ＭＭＤ（３カ月平均）のベースラインから少なくとも５０％の低下を達成する患者の割合、片頭痛による活動障害－ダイアリー（Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ Ｍｉｇｒａｉｎｅ－Ｄｉａｒｙ：ＡＩＭ－Ｄ）の日常活動実施能力（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ：ＰＤＡ）ドメインの平均月間スコアのベースラインからの変化量、ＡＩＭ－Ｄの身体障害（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＰＩ）ドメインの平均月間スコアのベースラインからの変化量、及び１２週時の片頭痛特有の生活の質に関する質問票第２．１版（Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．１：ＭＳＱｖ２．１）の役割機能制限（Ｒｏｌｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ－Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ：ＲＦＲ）ドメインのスコアのベースラインからの変化量を評価した。
【0138】
ＡＩＭ－Ｄは、片頭痛による日常活動実施能力（ＰＤＡドメイン）と身体障害（ＰＩドメイン）の困難度を０～１００のスコアで評価するものである。スコアが高いほど片頭痛の影響が大きく、ベースラインからの低下が改善を示す。ＭＳＱｖ２．１の役割機能制限（ＲＦＲ）ドメインのスコアは、片頭痛が過去４週間を通して日常の社会的活動と職業関連活動に関連する機能に影響を与える頻度を０～１００のスコアで評価するものである。スコアが高いほど日常活動に与える片頭痛の影響が少なく、ベースラインからの増加が改善を示す。
【0139】
患者は、平均年齢４２歳（範囲１８～７３歳）であり、８９％が女性であり、８３％が白人であり、１４％が黒人であり、９％がヒスパニック系又はラテン系であった。ベースラインにおける平均片頭痛頻度は、月間片頭痛日数が約８日であり、投与群間で同様であった。合計８０５人（８８％）の患者が１２週間の二重盲検試験期間を完了した。試験１の主要な有効性結果を表１０にまとめる。
【0140】
【表10】
【0141】
試験１におけるＭＭＤのベースラインからの平均変化量を図６に示す。図７は、１２週間の治療期間を通しての平均月間片頭痛日数（ＭＭＤ）のベースラインからの変化量の分布を投与群毎に２日刻みで示す。ＭＭＤのベースラインからの平均変化量の所定範囲において、全ての用量のアトゲパントでプラセボに勝る治療効果が認められる。
【0142】
試験２
一次有効性エンドポイントは、１２週間の治療期間を通しての平均月間片頭痛日数のベースラインからの変化量とした。
一次有効性エンドポイントは、１２週間の治療期間を通しての平均月間片頭痛日数のベースラインからの変化量とした。
【0143】
患者は、平均年齢４０歳（範囲：１８～７４歳）であり、８７％が女性であり、７６％が白人であり、２０％が黒人であり、１５％がヒスパニック系又はラテン系であった。ベースラインにおける平均片頭痛頻度は、月間片頭痛日数が約８日であった。合計５４１人（８３％）の患者が１２週間の二重盲検試験期間を完了した。
【0144】
試験２では、表１１にまとめるように、全３群のアトゲパント投与群で１２週間の治療期間を通しての平均月間片頭痛日数がプラセボに比較して有意に減少した。
【0145】
【表11】
【0146】
図８は、試験２におけるＭＭＤのベースラインからの平均変化量を示す。アトゲパントを投与した患者は、プラセボを投与した患者に比較して、１２週間の治療期間を通してのＭＭＤのベースラインからの平均減少量が大きかった。図９は、１２週間の治療期間を通しての平均ＭＭＤのベースラインからの変化量の分布を、投与群毎に２日刻みで示す。ＭＭＤのベースラインからの変化量の所定範囲において、全ての用量のアトゲパントでプラセボに勝る治療効果が認められる。
【0147】
［実施例８］
少なくとも１用量のアトゲパントを投与した片頭痛患者１９５８人でアトゲパントの安全性を評価した。このうち、８３９人は少なくとも６ヵ月間、４８７人は１２ヵ月間アトゲパントに１日１回曝露した。１２週間のプラセボ対照臨床試験（実施例７で上述した試験１及び試験２）で、患者３１４人に少なくとも１用量のアトゲパント１０ｍｇを１日１回投与し、４１１人に少なくとも１用量のアトゲパント３０ｍｇを１日１回投与し、４１７人に少なくとも１用量のアトゲパント６０ｍｇを１日１回投与し、４０８人にプラセボを投与した。概数で８８％が女性であり、８０％が白人であり、１７％が黒人であり、１２％がヒスパニック系又はラテン系であった。試験参加時の平均年齢は、４１歳（範囲１８～７４歳）であった。
少なくとも１用量のアトゲパントを投与した片頭痛患者１９５８人でアトゲパントの安全性を評価した。このうち、８３９人は少なくとも６ヵ月間、４８７人は１２ヵ月間アトゲパントに１日１回曝露した。１２週間のプラセボ対照臨床試験（実施例７で上述した試験１及び試験２）で、患者３１４人に少なくとも１用量のアトゲパント１０ｍｇを１日１回投与し、４１１人に少なくとも１用量のアトゲパント３０ｍｇを１日１回投与し、４１７人に少なくとも１用量のアトゲパント６０ｍｇを１日１回投与し、４０８人にプラセボを投与した。概数で８８％が女性であり、８０％が白人であり、１７％が黒人であり、１２％がヒスパニック系又はラテン系であった。試験参加時の平均年齢は、４１歳（範囲１８～７４歳）であった。
【0148】
最も多かった有害反応（発生率がプラセボよりも高く且つ少なくとも４％）は、悪心、便秘、及び倦怠感である。
【0149】
試験１及び試験２中に生じた有害事象を表１２にまとめる。
【0150】
【表12】
【0151】
試験１及び２で中止に繋がることが最も多かった有害反応は、便秘（０．５％）、悪心（０．５％）、及び倦怠感／傾眠（０．５％）であった。
【0152】
肝酵素上昇
試験１及び試験２において、基準値上限の３倍を超えるトランスアミナーゼ上昇率は、アトゲパントを投与した患者（１．０％）とプラセボを投与した患者（１．８％）で同様であった。なお、基準値上限の３倍を超えるトランスアミナーゼ上昇がアトゲパント投与に一時的に付随して生じた症例もあったが、これらは無症候性であり、中止から８週間以内に解消した。重症肝損傷又は黄疸の症例はなかった。
試験１及び試験２において、基準値上限の３倍を超えるトランスアミナーゼ上昇率は、アトゲパントを投与した患者（１．０％）とプラセボを投与した患者（１．８％）で同様であった。なお、基準値上限の３倍を超えるトランスアミナーゼ上昇がアトゲパント投与に一時的に付随して生じた症例もあったが、これらは無症候性であり、中止から８週間以内に解消した。重症肝損傷又は黄疸の症例はなかった。
【0153】
体重減少
試験１及び２において、いずれかの時点で体重が少なくとも７％減少した患者の割合は、プラセボで２．８％、アトゲパント１０ｍｇで３．８％、アトゲパント３０ｍｇで３．２％、アトゲパント６０ｍｇで４．９％であった。
試験１及び２において、いずれかの時点で体重が少なくとも７％減少した患者の割合は、プラセボで２．８％、アトゲパント１０ｍｇで３．８％、アトゲパント３０ｍｇで３．２％、アトゲパント６０ｍｇで４．９％であった。
【0154】
［実施例９］
健康な成人参加者において速放性（ＩＲ）錠の単回投与後のアトゲパントの全身曝露量に及ぼす高脂肪食の影響を評価するために、単施設、ランダム化、非盲検、単回投与、２投与期クロスオーバー試験を実施した。副次的な目的は、絶食条件下と摂食条件下で健康な参加者におけるＩＲ錠製剤の単回投与後のアトゲパントの二次ＰＫパラメータを評価することと、摂食条件下と絶食条件下で健康な成人参加者におけるアトゲパントの単回投与後の安全性及び忍容性プロファイルを評価することであった。
健康な成人参加者において速放性（ＩＲ）錠の単回投与後のアトゲパントの全身曝露量に及ぼす高脂肪食の影響を評価するために、単施設、ランダム化、非盲検、単回投与、２投与期クロスオーバー試験を実施した。副次的な目的は、絶食条件下と摂食条件下で健康な参加者におけるＩＲ錠製剤の単回投与後のアトゲパントの二次ＰＫパラメータを評価することと、摂食条件下と絶食条件下で健康な成人参加者におけるアトゲパントの単回投与後の安全性及び忍容性プロファイルを評価することであった。
【0155】
年齢１８～４５歳の健康な成人男性及び女性参加者２０人に、終夜絶食後又は（投与の３０分前に提供した）高脂肪食の摂取後にアトゲパント６０ｍｇを単回投与し、介入間に７日間の休薬期間を設けた。投与前と投与後４８時間まで所定時間間隔で血漿検体を採取した。バリデーション済みのＬＣ－ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して血漿中アトゲパント濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して薬物動態（ＰＫ）パラメータを計算した。シーケンス、試験介入、及び投与期を固定効果とし、シーケンス内にネスト化した参加者をランダム効果とした線形混合効果モデルを使用し、アトゲパントＰＫパラメータであるＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、及びＣｍａｘの自然対数変換値を比較した。ＥＣＧ、バイタルサイン、臨床検査値、及び有害事象により安全性をモニターした。
【0156】
試験介入Ａ（アトゲパント６０ｍｇの単回投与、ＩＲ製剤、アトゲパント６０ｍｇ錠１錠、摂食条件下）又は試験介入Ｂ（アトゲパント６０ｍｇの単回投与、ＩＲ製剤、アトゲパント６０ｍｇ錠１錠、絶食条件下）を受けるように参加者を無作為に割り付けた。
【0157】
投与前２１日以内（－２１日目～－１日目）にスクリーニングを行った。試験介入期間を合計１１日間（－１日目～１０日目）にスケジュールし、３８（±３）日目（８日目の最終投与から３０［±３］日後）にフォローアップ来院を行い、血清化学検査を実施した。１日目（第１期）と８日目（第２期）に開始し、０時間（投与前）と、投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、３６時間、及び４８時間の時点で血漿中アトゲパント濃度の解析用ＰＫ血液検体を採取した。
【0158】
全体として、表１３に示すように、２シーケンスのうちの一方で試験介入Ａ及びＢを受けるように、参加者２０人を無作為に割り付け、各試験介入間に少なくとも７日間の休薬期間を設けた。参加者１９人（９５．０％）が試験を完了し、１人（５．０％）が重大なプロトコル逸脱により７日目（第２期）に試験を中止した。
【0159】
【表13】
【0160】
参加者は、年齢１８歳以上４５歳以下の健康な男性又は女性であり、ボディマス指数が１８ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２以下であり、スクリーニング来院時のバイタルサイン評価中に座位脈拍数が４０ｂｐｍ以上１００ｂｐｍ以下であった。参加者は、更に非喫煙者であり、ニコチン含有製品の非使用者とした（喫煙したことがないか若しくはニコチン含有製品を使用したことがない、又は試験介入前の過去６ヵ月以内に喫煙していないか若しくは電子タバコを含むニコチン含有製品を使用していない）。平均年齢３１．９歳（範囲２３～４４歳）の健康な参加者２０人を登録した。参加者の過半数は、男性であった（参加者２０人中１３人、６５．０％）。参加者は、黒人又はアフリカ系アメリカ人（参加者２０人中１１人、５５．０％）、白人（参加者２０人中８人、４０．０％）、及び多人種（参加者２０人中１人、５．０％）であった。平均（ＳＤ）体重は、７２．９５（９．２６４）ｋｇであり、平均（ＳＤ）ボディマス指数は、２４．１５（２．３６８）ｋｇ／ｍ２であった。人口統計特徴とベースライン特徴は、シーケンス間で同等であり、ＰＫ集団と安全性集団で同一であった。
【0161】
摂食条件下及び絶食条件下の試験介入について、夫々１９人及び２０人の参加者で血漿中アトゲパント濃度データを解析した。
【0162】
摂食条件下（試験介入Ａ）及び絶食条件下（試験介入Ｂ）で、アトゲパント６０ｍｇＩＲ製剤１錠の単回投与後の平均血漿中アトゲパント濃度－時間プロファイルを図１０に示す（線形目盛±ＳＤ、挿入図は片対数目盛）。血漿中アトゲパントＰＫパラメータを表１４にまとめる。Ｃｍａｘ及びＡＵＣの平均値は、絶食条件下よりも摂食条件下でアトゲパントを投与したほうが低かったが、２種類の試験介入でＴｍａｘ及びＴｌａｇ値の中央値は同一であり、ｔｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、及びＶｚ／Ｆの平均値は同様であった。血漿中アトゲパントＰＫパラメータの箱ひげ図を図１１（ＡＵＣ０－ｔ及びＡＵＣ０－ｉｎｆ）と図１２（Ｃｍａｘ）に示す。
【0163】
【表14】
【0164】
【表15】
【0165】
アトゲパント６０ｍｇＩＲ錠製剤の薬物動態で食物作用が実証された。食物作用は、統計的に有意であったが、軽度であった。摂食条件下でアトゲパント６０ｍｇＩＲ錠製剤を投与すると、絶食条件下での投与に比較してＡＵＣが約１８％減少し、Ｃｍａｘが約２２％減少し、対応ペア間の差の中央値によると、Ｔｍａｘが０．５時間遅延した。アトゲパントＰＫに及ぼす軽度の食物作用は、臨床的に意味があるとみなされない。
【0166】
アトゲパント６０ｍｇＩＲ製剤の単回投与は、本試験では摂食条件下と絶食条件下のどちらで投与した場合も健康な参加者で安全であり、忍容性が良好であった。摂食条件下でアトゲパント６０ｍｇＩＲ製剤の単回投与後に、絶食条件下に比較して安全性又は忍容性の臨床的に意味のある差は認められなかった。
【0167】
全体で７人（３５．０％）の参加者が、試験治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）を生じた。このうち、３人（１５％）は、試験介入に関連するみなされた４件のＴＥＡＥを生じた。最高頻度で報告されたＴＥＡＥは、関節痛と背部痛（各々２人、１０．０％）であった。ＴＥＡＥを報告した７人の参加者のうち、６人のＴＥＡＥは、重症度が軽度であるとみなされ、１人は、フォローアップ中にアラニンアミノトランスフェラーゼ上昇とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇のＴＥＡＥを生じ、これらは、重症度が中等度であるとみなされ、特に注目すべき有害事象として記録され、試験介入に関連しないとみなされた。死亡又は重度若しくは重篤なＴＥＡＥは報告されなかった。試験中止に繋がるＴＥＡＥを生じた参加者はいなかった。全ＴＥＡＥは、フォローアップ来院により回復／解消した。
【0168】
平均臨床検査、バイタルサイン、及び安全性１２誘導心電図（ＥＣＧ）パラメータのベースラインからの変化量は、臨床的に意味のないものであった。全体で８人の参加者が投与終了時（ＥＯＤ）に潜在的に臨床的に有意な臨床検査値を示し、肝機能試験結果が潜在的なハイの法則例の基準を満たした参加者はいなかった。試験期間中にバイタルサイン又は１２誘導ＥＣＧ結果が潜在的に臨床的に有意な基準を満たした参加者はいなかった。
【0169】
［実施例１０］
健康な成人参加者におけるアトゲパントとトピラマートのＰＫＤＤＩの可能性を評価するために、非盲検、単施設、反復投与、２コホート、第１相試験を実施した。コホート１では、トピラマート１００ｍｇの１日２回投与が、アトゲパント６５０ｍｇを１日１回投与した場合のＰＫに及ぼす影響を評価することを目的とし、コホート２では、アトゲパント６０ｍｇの１日１回投与が、トピラマート１００ｍｇを１日２回投与した場合のＰＫに及ぼす影響を評価することを目的として、夫々適格参加者を登録した。コホート１の参加者には、１日目～７日目にアトゲパントを単独投与し、８日目～１７日目にアトゲパントとトピラマートを投与した。コホート２の参加者には、１日目～１０日目にトピラマートを単独投与し、１１日目～１７日目にトピラマートとアトゲパントを投与した。試験デザインを図１３に示す。
健康な成人参加者におけるアトゲパントとトピラマートのＰＫＤＤＩの可能性を評価するために、非盲検、単施設、反復投与、２コホート、第１相試験を実施した。コホート１では、トピラマート１００ｍｇの１日２回投与が、アトゲパント６５０ｍｇを１日１回投与した場合のＰＫに及ぼす影響を評価することを目的とし、コホート２では、アトゲパント６０ｍｇの１日１回投与が、トピラマート１００ｍｇを１日２回投与した場合のＰＫに及ぼす影響を評価することを目的として、夫々適格参加者を登録した。コホート１の参加者には、１日目～７日目にアトゲパントを単独投与し、８日目～１７日目にアトゲパントとトピラマートを投与した。コホート２の参加者には、１日目～１０日目にトピラマートを単独投与し、１１日目～１７日目にトピラマートとアトゲパントを投与した。試験デザインを図１３に示す。
【0170】
試験の期間は、スクリーニング期間を除いて、－１日目からフォローアップ来院までの２５日（±２日）間であった。スクリーニング期間は、１日目より前の２１日間までとし、介入期間は、合計１９日間とし、最終日に投与終了時来院を実施した。コホート１のうちで同意を得た参加者のサブセットにおいて、腰椎穿刺によりアトゲパント濃度測定用の脳脊髄液（ＣＳＦ）検体を採取した。コホート１で６日目の朝投与から２又は６時間後に、ＣＳＦ採取サブセットの個々の参加者からＣＳＦ検体を１回採取した。２４日目（被験薬の最終投与から７［±２］日後）にフォローアップ来院を行い、臨床検査を実施した。
【0171】
適格参加者は、年齢１８～４５歳の健康な成人であり、非喫煙者であり、ボディマス指数が１８ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２以下であり、座位脈拍数が４５回／分（ｂｅａｔｓ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ）以上１００回／分以下であった。参加者に臨床的に有意な異常心電図（ＥＣＧ）結果若しくはＱＴ延長（ＱＴｃＦが男性で４５０ｍｓｅｃ以上、女性で４７０ｍｓｅｃ以上）が認められた場合、又はアトゲパント若しくはトピラマートの吸収、分布、生体内変換、若しくは排泄に影響を与える可能性のある既往歴若しくは手術歴がある場合には、除外した。
【0172】
一次エンドポイントは、併用投与時及び単独投与時のアトゲパント並びにトピラマートの定常状態における投与間隔中の血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔａｕ，ｓｓ）と、定常状態における最高血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ，ｓｓ）とした。その他のＰＫパラメータとしては、併用投与時及び単独投与時のトピラマート並びにアトゲパントの定常状態における最高血漿中薬物濃度到達時間（Ｔｍａｘ，ｓｓ）、定常状態における平均血漿中薬物濃度（Ｃａｖｇ，ｓｓ）、並びに定常状態における最低血漿中薬物濃度（Ｃｍｉｎ，ｓｓ）を評価した。特定時点における有害事象（ＡＥ）の臨床評価、バイタルサインの測定、１２誘導ＥＣＧの評価、及び臨床検査（血液学的検査、臨床化学検査、凝固検査、及び尿検査）により、試験期間を通してアトゲパント、トピラマート、及びその併用の安全性と忍容性をモニターした。
【0173】
安全性集団は、コホート１の参加者２８人（２８人にアトゲパントを単独投与し、２６人にアトゲパントとトピラマートを併用投与し、２４人をＣＳＦ採取サブセットに加えた）と、コホート２の参加者２５人（２５人にトピラマートを単独投与し、２４人にトピラマートとアトゲパントとを併用投与した）とした。アトゲパント単独と、アトゲパント＋トピラマートのＰＫ解析集団は、夫々参加者２５人と２１人とした。トピラマート単独と、トピラマート＋アトゲパントのＰＫ解析集団は、夫々参加者２４人と２２人とした。合計でコホート１の参加者２１人とコホート２の参加者２２人が試験を完了した。参加者１０人が試験を中止し、その理由は、８人がＡＥであり、１人が被験薬服薬不遵守であり、１人が他の理由（治験責任医師の指示に対する不遵守）であった、表１６に示すように、ベースライン人口統計は、２コホート間で同様であった。
【0174】
【表16】
【0175】
単独投与後及びトピラマートとの併用投与後における、アトゲパントの平均（標準偏差［ＳＤ］）定常状態血漿中濃度を図１４に示す。これらのデータに実証されるように、アトゲパントをトピラマートと併用投与すると、アトゲパントの単独投与に比較して血漿中アトゲパント濃度が若干低下する。単独投与時と及びトピラマートとの併用投与時における、アトゲパントのＰＫパラメータを表１７にまとめる。アトゲパントとトピラマートを併用投与すると、アトゲパントの単独投与に比較して、アトゲパントのＣｍａｘ，ｓｓは低下したが、Ｔｍａｘ，ｓｓの中央値に変化はなかった。
【0176】
【表17】
【0177】
ＧＭＲの解析の結果、表１８に示すように、アトゲパントをトピラマートと併用投与すると、アトゲパントのＡＵＣ０－ｔａｕ，ｓｓとＣｍａｘ，ｓｓは、夫々２５％と２４％減少することが分かった。ＡＵＣ０－ｔａｕ，ｓｓとＣｍａｘ，ｓｓのＧＭＲと９０％ＣＩ下限は、いずれも０．８０未満であり、トピラマートと併用投与した場合にアトゲパント曝露量が統計的に有意に減少することを示唆している。
【0178】
【表18】
【0179】
単独投与後及びアトゲパントとの併用投与後における、トピラマートの平均（ＳＤ）定常状態血漿中濃度を図１５に示す。アトゲパントと併用投与すると、血漿中トピラマート濃度は、トピラマートの単独投与に比較して若干低下した。トピラマートＰＫパラメータを表１９にまとめる。全体として、トピラマートＰＫパラメータは、アトゲパントの併用投与の有無に拘わらず、ほぼ同様であったが、アトゲパントと併用投与すると、トピラマートのＴｍａｘ，ｓｓ中央値は、０．５時間遅延した。ＧＭＲの解析の結果、表２０に示すように、アトゲパントと併用投与すると、トピラマートのＡＵＣ０－ｔａｕ，ｓｓとＣｍａｘ，ｓｓは、夫々５％と６％減少することが分かった。Ｃｍａｘ値とＡＵＣ値のＧＭＲとその９０％ＣＩは、０．８０～１．２５に範囲に含まれ、ＤＤＩは生じないと判断された。
【0180】
【表19】
【0181】
【表20】
【0182】
トピラマートのＡＵＣ０－ｔａｕ，ｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓは、アトゲパントと併用投与しても、トピラマートの単独投与と比較して同様であったが、アトゲパントのＡＵＣ０－ｔａｕ，ｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓは、トピラマートによるＣＹＰ３Ａ４の弱い誘導により、夫々２５％及び２４％減少した。しかし、これらの変化は、臨床有意性が最小であると予想されるので、アトゲパントと弱いＣＹＰ３Ａ４誘導薬の併用投与に用量調節は必要ないと思われる。
【0183】
コホート１参加者では、平均（ＳＤ）曝露期間は、アトゲパント単独で７．９（０．４２）日間、アトゲパント及びトピラマートの併用投与で８．８（２．７９）日間、全体で１５．１（３．６２）日間であった。コホート２参加者では、平均（ＳＤ）曝露期間は、トピラマート単独で１０．０（０．２０）日間、トピラマート及びアトゲパントの併用投与で６．７（１．２３）日間、全体で１６．４（１．９６）日間であった。合計でコホート１の参加者２４人（８５．７％）と、コホート２の参加者１９人（７６．０％）が、少なくとも１件の試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。安全性集団におけるＴＥＡＥを表６にまとめる。
【0184】
【表21】
【0185】
最も多く報告された有害事象は、悪心と便秘であった。コホート１では、アトゲパントを単独投与した参加者６人と、アトゲパント及びトピラマートの併用投与中に参加者２人により悪心が報告された。コホート２では、トピラマートを単独投与した参加者３人により悪心が報告されたが、トピラマート及びアトゲパントの併用投与中では０人であった。コホート１では、アトゲパントを単独投与した参加者３人により便秘が報告され、アトゲパント及びトピラマートの併用投与中では０人であった。コホート２では、トピラマートを単独投与した参加者２人と、トピラマート及びアトゲパントの併用投与中に参加者２人により便秘が報告された。
【0186】
参加者５人が、アトゲパントの単独投与中に中止に繋がるＴＥＡＥを生じた。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇を報告した参加者１人と、錯乱状態と不眠症を報告した参加者１人は、アトゲパントの単独試験期間中に中止した。アトゲパントの単独投与中にＴＥＡＥを生じた参加者２人（悪心と処置痛［腰椎穿刺後頚部痛］を生じた者と、腰椎穿刺後症候群を生じた者）は、アトゲパント投与を完了することができず、アトゲパント及びトピラマートの併用投与期間中に試験を中止した。更に参加者１人は、アトゲパントの単独投与中に悪心のＴＥＡＥを生じ、アトゲパント及びトピラマートの併用投与期間中に筋力低下のＴＥＡＥを生じたので、この参加者は、併用投与期間中に中止した。
【0187】
治療関連ＴＥＡＥの発生率は、治療介入間で同様であり、試験中に重篤なＡＥ又は死亡は生じなかった。臨床検査、バイタルサイン、及びＥＣＧ評価によると、臨床的に意味のある所見は認められず、潜在的なハイの法則例の基準（アミノトランスフェラーゼが基準値上限［ＵＬＮ］の３倍超、総ビリルビンがＵＬＮの２倍以上、及びアルカリホスファターゼがＵＬＮの２倍未満）を満たした参加者はいないことが判明した。
【0188】
アトゲパント及びトピラマートの投与は、単独でも併用しても健康な成人において安全であり、忍容性が良好である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【国際調査報告】