特表2024-533770神経原性肺水腫を治療する薬物の調製における漢方薬組成物の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-12
(54)【発明の名称】神経原性肺水腫を治療する薬物の調製における漢方薬組成物の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 36/53 20060101AFI20240905BHJP
A61K 36/076 20060101ALI20240905BHJP
A61K 36/238 20060101ALI20240905BHJP
A61K 36/237 20060101ALI20240905BHJP
A61K 36/25 20060101ALI20240905BHJP
A61K 36/233 20060101ALI20240905BHJP
A61K 36/23 20060101ALI20240905BHJP
A61K 36/234 20060101ALI20240905BHJP
A61K 36/236 20060101ALI20240905BHJP
A61K 36/346 20060101ALI20240905BHJP
A61K 36/484 20060101ALI20240905BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240905BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240905BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240905BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240905BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240905BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240905BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240905BHJP
【ＦＩ】
A61K36/53
A61K36/076
A61K36/238
A61K36/237
A61K36/25
A61K36/233
A61K36/23
A61K36/234
A61K36/236
A61K36/346
A61K36/484
A61P11/00
A61P25/00
A61P31/12
A61K9/08
A61K9/14
A61K9/20
A61K9/48
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024519249
(86)(22)【出願日】2022-09-29
(85)【翻訳文提出日】2024-03-29
(86)【国際出願番号】 CN2022122723
(87)【国際公開番号】W WO2023051722
(87)【国際公開日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】202111161272.6
(32)【優先日】2021-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】511182437
【氏名又は名称】山▲東▼新▲時▼代▲薬▼▲業▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＤＯＮＧ ＮＥＷ ＴＩＭＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．１，Ｎｏｒｔｈ Ｏｕｔｅｒ Ｒｉｎｇ Ｒｏａｄ，Ｆｅｉｘｉａｎ Ｃｏｕｎｔｒｙ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ ２７３４００，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001243
【氏名又は名称】弁理士法人谷・阿部特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジャン グイミン
(72)【発明者】
【氏名】ヤオ ジンチュン
(72)【発明者】
【氏名】スン チョンホン
(72)【発明者】
【氏名】リー ホンホワ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C088
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA22
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC15
4C076CC35
4C076DD37
4C076DD67
4C088AA02
4C088AA04
4C088AB16
4C088AB30
4C088AB38
4C088AB40
4C088AB60
4C088AC01
4C088MA07
4C088MA16
4C088MA34
4C088MA35
4C088MA37
4C088MA41
4C088MA52
4C088NA05
4C088NA14
4C088ZA02
4C088ZA59
4C088ZB33
(57)【要約】
神経原性肺水腫を治療する漢方薬組成物を提供する。該漢方薬組成物は、主に、羌活、独活、茯苓、防風、荊芥、センキュウ、桔梗、柴胡、前胡、枳殻、甘草を用いて調製される。該漢方薬組成物は、神経原性肺水腫ラットの肺指数及び肺湿重量／乾重量を改善することができ、神経原性肺水腫に対して治療効果を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
神経原性肺水腫を予防又は治療する薬物の調製における、荊芥、防風、羌活、独活、柴胡、前胡、センキュウ、枳殻、茯苓、桔梗、甘草からなる漢方薬組成物の使用。
【請求項2】
前記神経原性肺水腫は、脳損傷又は中枢神経系疾患により引き起こされる肺水腫である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項3】
前記神経原性肺水腫は、中枢神経系損傷後に発症する肺水腫である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項4】
前記神経原性肺水腫は、頭部外傷、手術、くも膜下出血、脳塞栓症、脳出血、脳幹梗塞、脳内腫瘍、急性脳水腫、てんかん、中枢神経系病変を伴うウイルス感染症により引き起こされる肺水腫から選択される１種又は複数種である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項5】
前記漢方薬組成物は、主に、荊芥５～３０重量部、防風５～３０重量部、羌活５～３０重量部、独活５～３０重量部、柴胡３～２５重量部、前胡３～２５重量部、センキュウ５～３０重量部、枳殻３～２５重量部、茯苓５～３０重量部、桔梗３～２５重量部、甘草１～１０重量部を原料として調製される、ことを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項6】
前記漢方薬組成物は、主に、荊芥１０～２０重量部、防風１０～２０重量部、羌活１０～２０重量部、独活１０～２０重量部、柴胡５～２０重量部、前胡５～２０重量部、センキュウ１０～２０重量部、枳殻５～２０重量部、茯苓１０～２０重量部、桔梗５～２０重量部、甘草３～１０重量部を原料として調製される、ことを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項7】
前記漢方薬組成物は、主に、荊芥１５重量部、防風１５重量部、羌活１５重量部、独活１５重量部、柴胡１５重量部、前胡１５重量部、センキュウ１５重量部、枳殻１５重量部、茯苓１５重量部、桔梗１５重量部、甘草５重量部を原料として調製される、ことを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項8】
前記漢方薬組成物は、１種又は複数種の薬学的に許容される医薬補助物質を添加することにより、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、合剤、経口液のうちの１種又は複数種に調製可能である、ことを特徴とする請求項１～７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項9】
前記製剤は顆粒剤又は合剤である、ことを特徴とする請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬の技術分野に属し、漢方薬組成物の新しい使用に関し、具体的には、神経原性肺水腫を治療する薬物の調製における漢方薬組成物の使用に関する。該漢方薬組成物は、荊芥、防風、羌活、独活、柴胡、前胡、センキュウ、枳殻、茯苓、桔梗、甘草からなる。
【背景技術】
【0002】
肺水腫は、肺間質又は肺胞における体液の蓄積によって肺血管外液量が増加したり毛細管内圧が上昇したりすることにより引き起こされる。急性肺水腫の主な臨床症状は、呼吸困難、チアノーゼ、咳、無色又はピンク色の泡、肺のびまん性ラ音などで、重症例では呼吸不全や死につながる。肺水腫は、発生率が高く、予後が悪く、臨床的によく見られる重篤な病気である。
【0003】
肺水腫は、心原性肺水腫と非心原性肺水腫に分けられ、その中、心原性肺水腫は、心臓病により返血量や右心室出力が急激に増加したり、左心室出力が急激に低下したりすることで、大量の血液が肺循環に蓄積し、肺の毛細管静脈圧の急激な上昇を引き起こすことによるものである。肺毛細血管内の膠質浸透圧を超えて上昇すると、毛細血管内の血行力学が変化し、肺循環のうっ血が発生し、肺毛細血管壁の透過性が増加し、液体が毛細血管壁を通して濾過され、肺水腫を引き起こす。
【0004】
非心原性肺水腫の原因は数多くあるが、その病因は主に肺胞毛細管の血圧上昇、肺胞毛細管の透過性の増加、血漿膠質浸透圧の低下、又は肺リンパ逆流障害や組織区画内の陰圧の増加などのその他の要因である。神経原性肺水腫とは、心臓や肺の原発性疾患がないにもかかわらず、脳損傷や中枢神経系疾患によって引き起こされる急性の間質液及び肺胞液の漏出によって引き起こされる急性肺水腫の臨床症候群を指す。
【0005】
臨床では、肺水腫の治療には、肺水腫の原因に応じて抗生物質、副腎皮質ホルモン薬、利尿剤、血管拡張薬などが使用されるが、これらの薬物には、程度の差はあるが、副作用があり、例えば、血管拡張薬は、血圧低下を引き起こす可能性があり、利尿薬は電解質の不均衡を引き起こす可能性がある。
【0006】
肺水腫という病名は、古代の医学書には存在せず、中医の古代医学書にも記載はないが、肺水腫の症状は、中医による「支飲」、「喘促」、「肺脹」、「水気」、「上気咳」などの症状と似ている。肺水腫の主な臨床症状と古代の理解や現代の臨床実践によると、肺水腫の原因は、外部の邪気などが肺を攻撃すること、心臓病及び肺疾患、慢性疾患による体力低下の３つがある。
【0007】
荊防顆粒は、荊芥、防風、羌活、独活、柴胡、前胡、センキュウ、枳殻、茯苓、桔梗、甘草を配合したものであり、発汗作用があり、表面の症状を和らげ、風や痰を払い、肺を浄化し、咳を和らげる作用があり、外因性の風寒による一連の症状に非常に効果があることが知られており、安全で副作用はほとんどない。
【発明の概要】
【0008】
本発明は、神経原性肺水腫を治療するための新規な漢方薬組成物を提供し、前記漢方薬組成物は、荊芥、防風、羌活、独活、柴胡、前胡、センキュウ、枳殻、茯苓、桔梗、甘草を用いて調製されるものである。本発明は、従来の製品である荊防顆粒を基にして、その使用をさらに開発したものであり、臨床使用のフィードバックに基づいて、本発明者らは、荊防顆粒及びその処方の新しい使用を研究、開発した。実験による研究の結果、荊防顆粒は、オレイン酸による神経原性肺水腫ラットの肺指数及び肺湿重量／乾重量を顕著に低減させ、ラット肺組織の病理学的状態を改善し、肺組織水腫の度合を低減させることができる。本発明の漢方薬組成物で調製された荊防顆粒はまた、脊髄損傷により誘発される神経原性肺水腫マウスの肺湿重量／乾重量を顕著に低減させ、マウス肺組織の病理学的状態を改善し、肺組織の水腫の度合を低減させることができ、神経原性肺水腫の臨床治療のための薬物を増やす。
【0009】
荊芥：荊芥は、微温性で、刺激性の温熱と表面の風を和らげる効果があり、風寒、風熱の患者、及び明らかな寒熱のない患者に広く使用できる。荊芥は、発疹を治してただれを解消する役割も果たし、ただれ、風疹、麻疹などの病症に対して一定の治療効果があり、また、かゆみを和らげることもできる。さらに、荊芥を炭火で揚げたものは、性質が辛温から、苦味があってマイルドであるように変化し、一定の止血効果があり、血便、産後出血、子宮出血などの症状を改善する効果がある。
【0010】
防風：防風は、辛味と温熱の性質があり、風を払い、表面の症状を和らげる作用があり、風寒による風邪に引き起こされる頭痛、無汗、発熱などに一定の改善効果がある。防風は、湿邪を払い、痛みを和らげる効果もあり、リウマチ性関節痛、関節痛、その他の症状を和らげることができる。また、防風は、鎮痙作用があり、手足のけいれんの症状を改善することができる。現代の薬理学的研究では、防風は、鎮静、鎮痛、抗けいれん作用があり、破傷風の補助治療としてよく使用される。
【0011】
羌活：伝統的な中国医学では、羌活は、辛味、苦味、温熱の性質があり、膀胱と腎臓に作用し、表面の症状を和らげ、寒さを払い、風と湿気を払い、痛みを和らげる効果があると考えられる。まず、羌活は、辛味があり、放散や促進の作用があり、表面の症状を和らげることができ、さらに、体を温める性質があるため、風邪の風寒の症状を治療することができる。また、羌活は、温かく乾いた性質があり、湿気を取り除く効果があり、表面の症状を和らげる機能に加えて、風を払い、湿気を克服する機能があり、上半身の風寒湿痺を治療することができる。羌活は、また、鎮痛効果もあり、外用又は内用に使用できる。現代の薬理学的研究では、羌活の揮発油には、明らかな解熱鎮痛効果があり、皮膚真菌の抑制効果があることが示されている。
【0012】
独活：独活は、経絡を調和させ、気と血の流れをよくし、風を払い湿気を取り除く効果があり、風寒湿痺による関節痛、関節の屈曲と伸展の低下、手と足の麻痺などの症状を緩和する。また、独活は、風火による歯痛や風による頭痛などの症状を緩和するためにも使用できる。関節リウマチ、慢性関節リウマチ、坐骨神経痛、頚椎症、五十肩などの疾患の治療に臨床で一般的に使用されている。
【0013】
柴胡：柴胡は、肝臓に作用し、肝気鬱結を解き、肝気を良く巡らせる効果があり、胸部及び季肋部の痛み、月経不順、精神的抑うつ、乳房の膨張による痛みなどの症状に対して一定の調節効果がある。柴胡は、微寒の性質があり、解熱作用もあり、急性気管支炎、急性気管炎、ウイルス性肺炎などの疾患によって引き起こされる熱を和らげる効果がある。また、柴胡は、陽を強壮する効果があり、気虚や臓器脱出などの症状を改善することができる。薬理学的研究により、柴胡には、鎮静作用と鎮痛作用があり、肝臓を保護し肝臓損傷を軽減する効果があることが示されている。
【0014】
前胡：前胡は、苦くて、辛く、微寒の性質があり、肺に作用し、痰や熱が肺に蓄積され、肺の宣散・粛降の機能が障害される原因による、黄色い痰を伴う咳、多くの痰やネバネバした痰、発熱や口の渇き、息切れなどの病症に効果があり、肺内の火を解消し、肺の気の上向きの動きを緩和し、火を減らすのに役立ち、気管支炎や肺炎などの感染症の治療にも役立つ。また、前胡は、風を分散させ、熱を取り除く効果があり、外因性風熱患者に適しており、風熱を分散させ、頭痛、イライラ、不眠症などの症状を緩和する。
【0015】
センキュウ：センキュウは、臨床中国医学で一般的に使用される漢方薬であり、主に穏やかな気候環境で生育し、性質は温和で、肝臓、胆嚢、心膜に作用する。胸や脇腹の痛み、風湿痺痛、月経不順、転倒痛などの患者に対して、血液循環の促進、鬱血の除去、風を払う、痛みを和らげる効果があり、患者の痛みを和らげ、生理を規則正しくすることができる。さらに、センキュウに含まれる揮発油成分は、脳の活動に対して一定の抑制効果があり、人体の過度の興奮を防ぎ、鎮静効果がある。
【0016】
枳殻：伝統的な中国医学では、枳殻は、苦味があり、脾臓と胃に作用し、気の流れを良くし、気を正常に巡らせ機能を回復し、停滞を和らげ、腹部膨満を軽減する効果があると考えられている。枳殻は、オレンジの未熟な乾燥果実で、性質や帰経が枳実に似ているが、その効果が比較的穏やかで、気の流れを良くし、気を正常に巡らせ機能を回復し、むくみを軽減する効果があるため、気の溜まり、胸部と心気症、膨満感と痛み、食物消化不良、鼓腸、たるみの治療に使用できる。枳殻は、食事療法で広く使用されており、主に脾臓と消化を強化するために使用され、膨満感や不快感の症状を緩和することができる。最新の薬理学的研究では、枳殻は、胃腸の運動性を調節し、腸の平滑筋を刺激する効果があることが示されている。
【0017】
茯苓：茯苓は、穏やかな性質があり、脾臓に作用し、水に浸して飲むと脾臓を強化し、脾臓の欠乏、食欲不振、軟便、下痢に一定の調整効果がある。また、茯苓は、心臓に作用し、気分を落ち着かせる効果があり、パニック、不眠症、不安などの症状を緩和し、睡眠の質の向上に役立つ。さらに、茯苓を水に浸して飲むと、利尿と湿潤の効果があり、水腫や乏尿、排尿困難などの症状を緩和することができる。
【0018】
桔梗：桔梗は、苦くて辛く、穏やかな性質があり、肺に作用する。桔梗は、通常、過剰な痰を伴う咳、胸の圧迫感、喉の痛み、声がれ、肺膿瘍、膿の嘔吐などの症状の治療に使用される。桔梗水は、血中脂質や血糖値を下げる効果がある。
【0019】
甘草：甘草は、甘くて平らな味があり、心臓、肺、脾臓、胃に作用する。気を補い、脈を元気にする効果があり、蜂蜜焙煎後は気を補充する能力が強化される。心臓のエネルギー不足、動悸、脈拍の低下の治療に使用できる。熱を取り除き、解毒することができる。甘草は、甘くて涼しい味があり、熱を取り除き、解毒することができる。喉の痛みや癲瘡の治療を助けるために使用できる。甘草は、穏やかな性質があり、穏やかな薬効があり、痰を解消し、咳を止め、気を補充し、肺に潤いを与えることができる。風寒咳、風熱咳、寒痰咳、湿痰咳、乾燥咳の治療に使用できる。甘草が上腹部に作用すると、脾臓と胃を強化し、痛みを和らげ、痛みを和らげる効果がある。また、脾臓と胃の気の欠乏、疲労、食欲不振、軟便、腹部膨満、手足の急性の痛みの治療にも使用できる。
【0020】
本発明は、上記の漢方薬組成物の具体的な組成を提供し、前記漢方薬組成物は、主に
【0021】
荊芥５～３０重量部、防風５～３０重量部を原料として調製される。
【0022】
前記漢方薬組成物は、主に、
【0023】
荊芥１０～２０重量部、防風１５－２５重量部を原料として調製される。
【0024】
前記漢方薬組成物は、主に、
【0025】
荊芥５～３０重量部、防風５～３０重量部、羌活５～３０重量部
【0026】
独活５～３０重量部、柴胡３～２５重量部、前胡３～２５重量部を原料として調製される。
【0027】
前記漢方薬組成物は、主に、
【0028】
荊芥５～３０重量部、防風５～３０重量部、羌活５～３０重量部
【0029】
独活５～３０重量部、柴胡３～２５重量部、前胡３～２５重量部
【0030】
センキュウ５～３０重量部、枳殻３～２５重量部、茯苓５～３０重量部
【0031】
桔梗３～２５重量部を原料として調製される。
【0032】
前記漢方薬組成物は、主に、
【0033】
荊芥５～３０重量部、防風５～３０重量部、羌活５～３０重量部
【0034】
独活５～３０重量部、柴胡３～２５重量部、前胡３～２５重量部
【0035】
センキュウ５～３０重量部、枳殻３～２５重量部、茯苓５～３０重量部
【0036】
桔梗３～２５重量部、甘草１～１０重量部を原料として調製される。
【0037】
前記漢方薬組成物は、主に、
【0038】
荊芥１０～２０重量部、防風１０～２０重量部、羌活１０～２０重量部
【0039】
独活１０～２０重量部、柴胡５～２０重量部、前胡５～２０重量部
【0040】
センキュウ１０～２０重量部、枳殻５～２０重量部、茯苓１０～２０重量部
【0041】
桔梗５～２０重量部、甘草３～１０重量部を原料として調製される。
【0042】
前記漢方薬組成物は、主に、
【0043】
荊芥１２－１８重量部、防風１２－１８重量部、羌活１２－１８重量部
【0044】
独活１２－１８重量部、柴胡１０－１８重量部、前胡１０～２０重量部
【0045】
センキュウ１０～２０重量部、枳殻１０～２０重量部、茯苓１０～２０重量部
【0046】
桔梗１０～２０重量部、甘草３～８重量部を原料として調製される。
【0047】
前記漢方薬組成物は、主に、
【0048】
荊芥１５重量部、防風１５重量部、羌活１５重量部
【0049】
独活１５重量部、柴胡１５重量部、前胡１５重量部
【0050】
センキュウ１５重量部、枳殻１５重量部、茯苓１５重量部
【0051】
桔梗１５重量部、甘草５重量部を原料として調製される。
【0052】
前記漢方薬組成物は、主に、
【0053】
荊芥１５重量部、防風１５重量部、羌活１５重量部
【0054】
独活１５重量部、柴胡１５重量部、前胡１０重量部
【0055】
センキュウ１０重量部、枳殻１０重量部、茯苓１０重量部
【0056】
桔梗１０重量部、甘草５重量部を原料として調製される。
【0057】
本発明は、上記の漢方薬組成物の調製方法を提供し、主に、まず、荊芥、防風、羌活、独活、前胡、センキュウ、枳殻をそれぞれ蒸留して、揮発油を抽出して使用に備え、蒸留後の薬渣、蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を使用に備えるステップと、その後、他の操作を行うステップと、を含む。
【0058】
具体的には、前記調製方法は、主に、
【0059】
荊芥、防風、羌活、独活、前胡、センキュウ、枳殻をそれぞれ蒸留して、揮発油を抽出して使用に備え、蒸留後の薬渣、蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を使用に備えるステップＡと、
【0060】
ステップＡで得られた蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を１０～４０％のエタノール溶液に調製し、使用に備えるステップＢと、
【0061】
茯苓、ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻薬渣を混合し、ステップＢで得たエタノール溶液で浸透して抽出し、浸透液を使用に備えるステップＣと、
【0062】
柴胡、桔梗、甘草、ステップＡで得た蒸留後の荊芥、防風、羌活、独活、前胡薬渣に水を加えて煎じ、煎液を濃縮後使用に備えるステップＤと、
【0063】
ステップＣで得た浸透液、ステップＤで得た煎液を混合して濃縮し、ステップＡで得た揮発油を加えると、漢方薬組成物を得るステップＥと、を含む。
【0064】
さらに、前記調製方法は、主に、
【0065】
荊芥、防風、羌活、独活、前胡、センキュウ、枳殻をそれぞれ蒸留して、揮発油を抽出して使用に備え、蒸留後の薬渣、蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を使用に備えるステップＡと、
【0066】
ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を１５～３０％のエタノール溶液に調製し、使用に備えるステップＢと、
【0067】
茯苓、ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻薬渣を混合し、ステップＢで得たエタノール溶液を浸透して抽出し、浸透液を使用に備えるステップＣと、
【0068】
柴胡、桔梗、甘草、ステップＡで得た蒸留後の荊芥、防風、羌活、独活、前胡薬渣に水を加えて煎じ、煎液を濃縮して稠膏にし、使用に備えるステップＤと、
【0069】
ステップＣで得た浸透液、ステップＤで得た稠膏を混合し、濃縮して清膏にし、ステップＡで得た揮発油を加えると、漢方薬組成物を得るステップＥと、を含む。
【0070】
本発明の第４目的は、上記の漢方薬組成物を含有する漢方薬製剤を提供することであり、前記漢方薬製剤は、臨床治療により許容される経口製剤であり、
【0071】
本発明の薬物組成物は、通常の医薬補助物質を用いて通常の製剤化技術により調製することができる。
【0072】
通常の医薬補助物質は、賦形剤、潤滑剤、バインダ、乳化剤、崩壊剤、安定剤、及び矯味剤から選択される１種又は複数種である。
【0073】
前記賦形剤は、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール糖、ソルビトール糖、スターチ、デキストリン、結晶セルロース、アラビアゴム、及びデキストランから選択される１種又は複数種である。
【0074】
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク粉、微粒子シリカゲル、ホウ酸、及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１種又は複数種である。
【0075】
前記バインダは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びポリエチレングリコールから選択される１種又は複数種である。
【0076】
前記崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、及び架橋ポリビニルピロリドンから選択される１種又は複数種である。
【0077】
前記乳化剤は、ベントナイト、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１種又は複数種である。
【0078】
前記安定剤は、メチルパラベン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、フェノール、ソルビン酸、及びデヒドロ酢酸から選択される１種又は複数種である。
【0079】
前記矯味剤は、スクロース、香料、アスパルテーム、及びシクロデキストリンから選択される１種又は複数種である。
【0080】
さらに、前記臨床治療により許容可能な経口製剤は、丸剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、合剤又は経口液のうちの１種又は複数種であり、
【0081】
なおさらに、前記経口製剤は、顆粒剤又は合剤である。
【0082】
本発明はまた、神経原性肺水腫を治療する薬物の調製における上記の漢方薬組成物の使用を提供する。
【0083】
神経原性肺水腫（ＮＰＥ）は、中枢神経系損傷後の急性肺水腫を特徴とする臨床症候群である。神経原性肺水腫は、主に、脊髄損傷、頭蓋内出血、てんかん重積状態、髄膜炎、くも膜下出血、延髄病変などの中枢神経系病変で見られ、通常は上記中枢神経系病変の発症後２４～７２ｈ以内に発生する。
【0084】
神経原性肺水腫は、急性呼吸窮迫症候群とは異なり、患者に心臓機能障害や肺機能障害がなく、中枢神経系の損傷により肺血管外静水圧の上昇と酸素化障害が発生する。神経原性肺水腫の共通の特徴は、急性かつ重度の中枢神経系損傷であり、頭蓋内圧が突然、急激に上昇するのが特徴であり、脳組織の圧迫、虚血やその他の損傷を引き起こし、それによって交感神経系の極度の興奮を引き起こし、カテコールアミンを放出し、肺血管外静水圧の異常な上昇を引き起こし、肺水腫を引き起こす。
【0085】
さらに、前記神経原性肺水腫は、脳損傷又は中枢神経系疾患によって引き起こされる肺水腫である。
【0086】
神経原性肺水腫は、延髄や視床下部などの中枢神経系の損傷により、肺外静水圧の上昇や酸素化障害を引き起こし、一連の肺病変が生じる症候群で、臨床的には急性と慢性の２つのサブタイプに分類される。
【0087】
神経原性肺水腫は、臨床症状が、特異的ではなく、他の肺疾患と混同されやすいため、急性呼吸困難と進行性の低酸素血症が神経原性肺水腫の最も重要な臨床症状である。神経原性肺水腫の初期段階では、息切れ、血圧上昇、脈拍の上昇などの非特異的な症状のみが見られる場合があるが、神経原性肺水腫の後期段階では、典型的な症状には呼吸困難や息切れ、頻脈、チアノーゼ、ピンク色の泡状の痰、肺クレピタスやラ音などが見られ、呼吸窮迫症候群に似ており、酸素療法は一般に効果がない。
【0088】
さらに、前記神経原性肺水腫は、頭部外傷、手術、くも膜下出血、脳塞栓症、脳出血、脳幹梗塞、脳内腫瘍、急性脳水腫、てんかん、中枢神経系病変を伴うウイルス感染症によって引き起こされる肺水腫から選択される１種又は複数種である。
【0089】
神経原性肺水腫とは、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、大発作てんかんなどの脳病変によって引き起こされる肺水腫で、脳原性肺水腫とも呼ばれる。これは、中枢神経系の損傷後の急性肺水腫を特徴とする臨床症候群である。
【0090】
前記頭部外傷とは、頭部に生じる外傷を指し、一般的な損傷であり、転倒・転落や衝突による損傷が最も一般的で、打撲傷がそれに続く。災害や戦争、交通事故などで多く発生する。体中の外傷に重要である。頭部外傷は、軟組織（頭皮）損傷、頭蓋骨損傷（骨折）、頭蓋内組織（脳血管及び髄膜）損傷の３つのカテゴリーに分類できる。
【0091】
前記手術とは、脳神経外科手術を指す。
【0092】
前記くも膜下出血とは、脳底部又は脳表面の病変血管が破裂し、血液がくも膜下腔に直接流入することによって引き起こされる臨床症候群を指し、原発性くも膜下出血とも呼ばれる。
【0093】
前記脳塞栓症とは、血液中のさまざまな塞栓（心臓の壁在性血栓、アテローム性動脈硬化性プラーク、脂肪、腫瘍細胞、線維軟骨や空気など）が血流に乗って脳動脈に入り込み、血管を遮断することを指し、側副循環は代償できず、当該動脈の血液供給領域の脳組織の虚血性壊死を引き起こすと、局所的な神経学的欠損が発生する。
【0094】
前記脳出血とは、脳実質の血管の非外傷性破裂による出血を指し、その原因は主に脳血管病変、つまり高脂血症、糖尿病、高血圧、血管の老化、喫煙などが深く関係している。脳出血患者は、感情の興奮や激しい運動により突然症状を発症することが多く、早期死亡率が非常に高く、生存者のほとんどでは、程度の差はあるが、運動障害、認知障害、言語障害、嚥下障害などの後遺症を残す。
【0095】
前記脳幹梗塞は、脳幹塞栓とも呼ばれ、脳梗塞の一種で、最も重篤なものである。脳幹梗塞とは、椎骨脳底動脈及びその分枝血管の動脈硬化、塞栓、けいれん、炎症などにより、上記動脈の狭窄又は閉塞が発生し、中脳、橋、延髄の虚血を引き起こし、その結果、対応する神経学的症状及び徴候が生じるものである。
【0096】
前記脳内腫瘍とは、脳実質で発生する原発性脳腫瘍と、体の他の部位から脳に転移した二次性脳腫瘍を含む脳腫瘍を指す。
【0097】
前記てんかんは、中国では、一般に「羊角風」や「羊デン風」として知られており、脳のニューロンが突然に異常放電し、一時的な脳機能障害を引き起こす慢性疾患である。
【0098】
さらに、前記神経原性肺水腫は、頭部外傷、手術、くも膜下出血、脳塞栓症、脳出血、脳幹梗塞、脳内腫瘍、急性脳水腫、中枢神経系病変を伴うウイルス感染症によって引き起こされる肺水腫から選択される１種又は複数種である。
【0099】
さらに、前記神経原性肺水腫は、頭部外傷、手術、くも膜下出血、脳塞栓症、脳出血、脳幹梗塞、脳内腫瘍、急性脳水腫、てんかんによって引き起こされる肺水腫から選択される１種又は複数種である。
【0100】
さらに、前記神経原性肺水腫は、頭部外傷、手術、くも膜下出血、脳塞栓症、脳出血、脳幹梗塞、脳内腫瘍、急性脳水腫によって引き起こされる肺水腫から選択される１種又は複数種である。
【0101】
さらに、前記神経原性肺水腫は、頭部外傷、手術、くも膜下出血、脳塞栓症、脳出血、脳幹梗塞、脳内腫瘍によって引き起こされる肺水腫から選択される１種又は複数種である。
【0102】
さらに、前記神経原性肺水腫は、頭部外傷、手術、くも膜下出血、脳塞栓症、脳出血、脳幹梗塞によって引き起こされる肺水腫から選択される１種又は複数種である。
【0103】
さらに、前記神経原性肺水腫は、頭部外傷、手術、くも膜下出血、脳塞栓症、脳出血によって引き起こされる肺水腫から選択される１種又は複数種である。
【0104】
さらに、前記神経原性肺水腫は、頭部外傷、手術、くも膜下出血、脳塞栓症によって引き起こされる肺水腫から選択される１種又は複数種である。
【0105】
さらに、前記神経原性肺水腫は、頭部外傷、手術、くも膜下出血によって引き起こされる肺水腫から選択される１種又は複数種である。
【0106】
さらに、前記神経原性肺水腫は、頭部外傷、手術によって引き起こされる肺水腫から選択される１種又は複数種である。
【0107】
さらに、前記神経原性肺水腫は、頭部外傷によって引き起こされる肺水腫から選択される。
【0108】
薬理学的実験により、本発明の漢方薬組成物で調製された荊防顆粒は、オレイン酸によって引き起こされる神経性肺水腫ラットの肺指数及び肺の湿重量／乾重量を顕著に低下させ、ラットの肺の病理学的状態を改善し、肺組織の水腫の度合を軽減させることができる。薬理学的実験により、脊髄損傷によって誘発された神経原性肺水腫マウスの肺の湿重量／乾重量顕著に低下させ、マウス肺組織の病理学的状態を改善し、肺組織の水腫の度合を軽減させることができる。本発明の漢方薬組成物は、神経原性肺水腫の臨床治療のための薬物を増加させる。
【図面の簡単な説明】
【0109】
【発明を実施するための形態】
【0110】
実施例１ 顆粒剤の調製
【0111】
処方
【0112】
荊芥７５ｇ、防風７５ｇ、羌活７５ｇ、独活７５ｇ、柴胡７５ｇ、前胡７５ｇ、センキュウ７５ｇ、枳殻７５ｇ、茯苓７５ｇ、桔梗７５ｇ、甘草２５ｇ
【0113】
調製方法
【0114】
ステップＡ：荊芥、防風、羌活、独活、前胡、センキュウ、枳殻をそれぞれ蒸留して、揮発油を抽出して使用に備え、蒸留後の薬渣、蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を使用に備えた。
【0115】
ステップＢ：ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を２５％エタノール溶液に調製し、使用に備えた。
【0116】
ステップＣ：茯苓、ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻薬渣を混合し、ステップＢで得たエタノール溶液を浸透して抽出し、浸透液を使用に備えた。
【0117】
ステップＤ：柴胡、桔梗、甘草、ステップＡで得た蒸留後の荊芥、防風、羌活、独活、前胡薬渣に水を加えて、１．５時間ずつ２回煎じ、２回の煎液を併せて、濾過後、稠膏に濃縮し、使用に備えた。
【0118】
ステップＥ：ステップＣで得た浸透液、ステップＤで得た稠膏を混合し、静置して濾過し、相対密度が１．３０（８０～８５℃）の清膏に濃縮し、清膏１部にスクロース粉６部を加え、均一に混合し、顆粒にして、乾燥し、ステップＡで得た揮発油を加え、均一に混合し、顆粒剤を得た。
【0119】
実施例２ 顆粒剤の調製
【0120】
処方
【0121】
荊芥５０ｇ、防風１００ｇ、羌活５０ｇ、独活１００ｇ、柴胡１５ｇ、前胡１００ｇ、センキュウ５０ｇ、枳殻１００ｇ、茯苓５０ｇ、桔梗１００ｇ、甘草５ｇ
【0122】
調製方法は、実施例１と同様である。
【0123】
実施例３ 顆粒剤の調製
【0124】
処方
【0125】
荊芥１００ｇ、防風５０ｇ、羌活１００ｇ、独活５０ｇ、柴胡１００ｇ、前胡１５ｇ、センキュウ１００ｇ、枳殻１２５ｇ、茯苓１２５ｇ、桔梗１５ｇ、甘草４０ｇ
【0126】
調製方法は、実施例１と同様である。
【0127】
調製実施例４ 経口液の調製
【0128】
処方
【0129】
荊芥７５ｇ、防風７５ｇ、羌活７５ｇ、独活７５ｇ、柴胡７５ｇ、前胡７５ｇ、センキュウ７５ｇ、枳殻７５ｇ、茯苓７５ｇ、桔梗７５ｇ、甘草２５ｇ
【0130】
調製方法
【0131】
ステップＡ：荊芥、防風、羌活、独活、前胡、センキュウ、枳殻をそれぞれ蒸留して、揮発油を抽出して使用に備え、蒸留後の薬渣、蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を使用に備えた。
【0132】
ステップＢ：ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を１０％エタノール溶液に調製し、使用に備えた。
【0133】
ステップＣ：茯苓、ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻薬渣を混合し、ステップＢで得たエタノール溶液を浸透して抽出し、浸透液を使用に備えた。
【0134】
ステップＤ：柴胡、桔梗、甘草、ステップＡで得た蒸留後の荊芥、防風、羌活、独活、前胡薬渣に水を加えて、１．５時間ずつ２回煎じ、２回の煎液を併せて、濾過後、稠膏に濃縮し、使用に備えた。
【0135】
ステップＥ：ステップＣで得た浸透液、ステップＤで得た稠膏を混合し、静置して濾過し、清膏に濃縮し、適量のスクロースを加えて、均一に混合し、ステップＡで得た揮発油を加え、均一に混合し、水を１０００ｍｌとなるまで加えると、経口液を得た。
【0136】
実施例５ シロップ剤の調製
【0137】
処方
【0138】
荊芥７５ｇ、防風７５ｇ、羌活７５ｇ、独活７５ｇ、柴胡７５ｇ、前胡７５ｇ、センキュウ７５ｇ、枳殻７５ｇ、茯苓７５ｇ、桔梗７５ｇ、甘草２５ｇ
【0139】
調製方法
【0140】
ステップＡ：荊芥、防風、羌活、独活、前胡、センキュウ、枳殻をそれぞれ蒸留して、揮発油を抽出して使用に備え、蒸留後の薬渣、蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を使用に備えた。
【0141】
ステップＢ：ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を４０％エタノール溶液に調製し、使用に備えた。
【0142】
ステップＣ：茯苓、ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻薬渣を混合し、ステップＢで得たエタノール溶液を浸透して抽出し、浸透液を使用に備えた。
【0143】
ステップＤ：柴胡、桔梗、甘草、ステップＡで得た蒸留後の荊芥、防風、羌活、独活、前胡薬渣に水を加えて、１．５時間ずつ２回煎じ、２回の煎液を併せて、濾過後、稠膏に濃縮し、使用に備えた。
【0144】
ステップＥ：ステップＣで得た浸透液、ステップＤで得た稠膏を混合し、静置して濾過し、清膏に濃縮し、適量のスクロースを加えて、均一に混合し、ステップＡで得た揮発油及び単シロップ５００ｍｌを加え、均一に混合し、静置して濾過し、水を１０００ｍｌとなるまで加えると、シロップ剤を得た。
【0145】
実施例６ 錠剤の調製
【0146】
処方
【0147】
荊芥７５ｇ、防風７５ｇ、羌活７５ｇ、独活７５ｇ、柴胡７５ｇ、前胡７５ｇ、センキュウ７５ｇ、枳殻７５ｇ、茯苓７５ｇ、桔梗７５ｇ、甘草２５ｇ
【0148】
調製方法
【0149】
ステップＡ：荊芥、防風、羌活、独活、前胡、センキュウ、枳殻をそれぞれ蒸留して、揮発油を抽出して使用に備え、蒸留後の薬渣、蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を使用に備えた。
【0150】
ステップＢ：ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を１５％エタノール溶液に調製し、使用に備えた。
【0151】
ステップＣ：茯苓、ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻薬渣を混合し、ステップＢで得たエタノール溶液を浸透して抽出し、浸透液を使用に備えた。
【0152】
ステップＤ：柴胡、桔梗、甘草、ステップＡで得た蒸留後の荊芥、防風、羌活、独活、前胡薬渣に水を加えて、１．５時間ずつ２回煎じ、２回の煎液を併せて、濾過後、稠膏に濃縮し、使用に備えた。
【0153】
ステップＥ：ステップＣで得た浸透液、ステップＤで得た稠膏を混合し、静置して濾過し、清膏に濃縮し、適量のスクロースを加えて、均一に混合し、顆粒にして乾燥し、ステップＡで得た揮発油を加え、均一に混合し、顆粒にし、適量の補助材料を加え、均一に混合し、打錠し、錠剤を得た。
【0154】
実施例７ カプセル剤の調製
【0155】
処方
【0156】
荊芥７５ｇ、防風７５ｇ、羌活７５ｇ、独活７５ｇ、柴胡７５ｇ、前胡７５ｇ、センキュウ７５ｇ、枳殻７５ｇ、茯苓７５ｇ、桔梗７５ｇ、甘草２５ｇ
【0157】
ステップＡ：荊芥、防風、羌活、独活、前胡、センキュウ、枳殻をそれぞれ蒸留して、揮発油を抽出して使用に備え、蒸留後の薬渣、蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を使用に備えた。
【0158】
ステップＢ：ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を３０％エタノール溶液に調製し、使用に備えた。
【0159】
ステップＣ：茯苓、ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻薬渣を混合し、ステップＢで得たエタノール溶液を浸透して抽出し、浸透液を使用に備えた。
【0160】
ステップＤ：柴胡、桔梗、甘草、ステップＡで得た蒸留後の荊芥、防風、羌活、独活、前胡薬渣に水を加えて、１．５時間ずつ２回煎じ、２回の煎液を併せて、濾過後、稠膏に濃縮し、使用に備えた。
【0161】
ステップＥ：ステップＣで得た浸透液、ステップＤで得た稠膏を混合し、静置して濾過し、清膏に濃縮し、適量のスクロースを加えて、均一に混合し、顆粒にして乾燥し、ステップＡで得た揮発油を加え、均一に混合し、顆粒にして乾燥し、粉砕し、カプセルに詰めて、カプセル剤を得た。
【0162】
実施例８ 丸剤の調製
【0163】
処方
【0164】
荊芥７５ｇ、防風７５ｇ、羌活７５ｇ、独活７５ｇ、柴胡７５ｇ、前胡７５ｇ、センキュウ７５ｇ、枳殻７５ｇ、茯苓７５ｇ、桔梗７５ｇ、甘草２５ｇ
【0165】
調製方法
【0166】
ステップＡ：荊芥、防風、羌活、独活、前胡、センキュウ、枳殻をそれぞれ蒸留して、揮発油を抽出して使用に備え、蒸留後の薬渣、蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を使用に備えた。
【0167】
ステップＢ：ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を２５％エタノール溶液に調製し、使用に備えた。
【0168】
ステップＣ：茯苓、ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻薬渣を混合し、ステップＢで得たエタノール溶液を浸透して抽出し、浸透液を使用に備えた。
【0169】
ステップＤ：柴胡、桔梗、甘草、ステップＡで得た蒸留後の荊芥、防風、羌活、独活、前胡薬渣に水を加えて、１．５時間ずつ２回煎じ、２回の煎液を併せて、濾過後、稠膏に濃縮し、使用に備えた。
【0170】
ステップＥ：ステップＣで得た浸透液、ステップＤで得た稠膏を混合し、静置して濾過し、清膏に濃縮し、適量のスクロースを加えて、均一に混合し、顆粒にして乾燥し、ステップＡで得た揮発油を加え、均一に混合し、乾燥して粉砕し、篩にかけて、精製蜂蜜４０～６０ｇ、適量の水泛丸を加え、乾燥し、丸剤を得た。
【0171】
実施例９ 浸膏の調製
【0172】
処方
【0173】
荊芥７５ｇ、防風７５ｇ、羌活７５ｇ、独活７５ｇ、柴胡７５ｇ、前胡７５ｇ、センキュウ７５ｇ、枳殻７５ｇ、茯苓７５ｇ、桔梗７５ｇ、甘草２５ｇ
【0174】
調製方法
【0175】
ステップＡ：荊芥、防風、羌活、独活、前胡、センキュウ、枳殻をそれぞれ蒸留して、揮発油を抽出して使用に備え、蒸留後の薬渣、蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を使用に備えた。
【0176】
ステップＢ：ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻水溶液を２５％エタノール溶液に調製し、使用に備えた。
【0177】
ステップＣ：茯苓、ステップＡで得た蒸留後のセンキュウ、枳殻薬渣を混合し、ステップＢで得たエタノール溶液を浸透して抽出し、浸透液を使用に備えた。
【0178】
ステップＤ：柴胡、桔梗、甘草、ステップＡで得た蒸留後の荊芥、防風、羌活、独活、前胡薬渣に水を加えて、１．５時間ずつ２回煎じ、２回の煎液を併せて、濾過後、稠膏に濃縮し、使用に備えた。
【0179】
ステップＥ：ステップＣで得た浸透液、ステップＤで得た稠膏を混合し、静置して濾過し、清膏に濃縮し、ステップＡで得た揮発油を加え、均一に混合し、浸膏を得た。
【0180】
神経原性肺水腫の治療における本発明の漢方薬組成物の効果を検証するために、本発明者らは、関連する薬力学的試験研究を実施した。なお、下記の薬力学的試験で選択した医薬品は、本発明の代表的な処方及び調製方法で得られる医薬品である。本発明者らは、本発明に含まれる他の処方及び調製方法で得られる医薬品についても薬力学的実験を行った。実験の結果、他の処方及び調製方法で得られた医薬品が同じ又は同様の効果を持つことを示しているが、紙面の制限により、ここでは網羅的に挙げない。さらに、下記の薬力学的実験では、いくつかの代表的な動物モデルのみを使用して、本発明の効果を検証した。
【0181】
なお、以下の実験研究は、すべて、急性毒性試験及び長期毒性試験によって薬物の安全性が実証された上で行われており、実験研究で投与される用量はすべて安全な用量範囲内である。
【0182】
オレイン酸は、毒性の高い脂肪酸であり、静脈内注射されると、血管収縮を刺激し、肺動脈圧の上昇を引き起こし、血管内皮細胞に損傷を与え、肺胞毛細管膜の透過性を増加させ、肺間質及び肺胞の水腫を引き起こし、肺コンプライアンスを低下させ、機能的残気量を減少させ、肺胞透明膜を形成する。オレイン酸は、肺水腫をモデル化するために成熟し、一般的に使用されている手段である。
【0183】
ラットに椎弓切除術を実行して脊椎損傷を引き起こし、ラットに肺水腫を誘発することは、神経原性肺水腫動物モデルをモデル化するための典型的な方法であり、この方法はシンプルで実装が容易であり、モデリングの成功率が高い。
【0184】
薬効実施例１ 荊防顆粒がオレイン酸によって引き起こされるラット急性肺水腫モデルに与える影響
【0185】
１ 材料
【0186】
１．１ 動物
【0187】
Ｗｉｓｔａラット、雄、６～８週齢、体重２００～２２０ｇ。実験動物は、魯南製薬股フン有限公司より提供され、実験前に１週間適応的に飼育させた。
【0188】
１．２ 薬物、試薬
【0189】
１．２．１ 薬物
【0190】
本発明の実施例１ 顆粒剤、
【0191】
オレイン酸
【0192】
１．２．２ ラット用量
【0193】
実施例１顆粒剤：４ｇ／ｋｇ（低用量）、８ｇ／ｋｇ（中用量）、１６ｇ／ｋｇ（高用量）。
【0194】
２ 実験プロセス
【0195】
２．１ 動物の群分け、モデリング及び投与
【0196】
ラット６０匹を、空白群、モデル群、実施例１低用量群、実施例１中用量群、実施例１高用量群、１２匹ずつにランダムに分けた。空白群、モデル群は、精製水１０ｍｌ／ｋｇを胃内投与し、実施例１低用量群、実施例１中用量群、実施例１高用量群は、それぞれ荊防顆粒４ｇ／ｋｇ、８ｇ／ｋｇ、１６ｇ／ｋｇを胃内投与し、投与体積は１０ｍｌ／ｋｇとし、１日１回、２日連続した。３日の投与が完了して３０ｍｉｎ後、空白群を除き、残りの群のラットには、オレイン酸０．２ｍｌ／ｋｇを尾静脈注射した直後、計時し、６ｈ後、ラットを麻酔して殺し、肺を摘出して肺組織を観察し、その重量を量り、肺指数＝肺重量／体重により肺指数及び肺湿重量／乾重量を算出した。左下肺の重量を計量して肺湿重量とし、左下肺を７０℃で所定重量になるまで４８ｈベークしたものを計量して、肺乾重量とした。
【0197】
２．２ 統計学的処理
【0198】
ＳＰＳＳ１７．０ソフトウェアを用いて統計学的処理を行い、測定データを
【0199】
【数1】
【0200】
で表し、群間の比較には一元配置分散分析、両群間の比較にｔ検定を用いた。Ｐ＜０．０５の場合は、統計学的に有意差があるものとする。
【0201】
３．結果及び結論
【0202】
各群の肺の全体的な形状を観察すると、空白群のラットの肺組織は正常で、表面が滑らかで、うっ血がなく、淡いピンク色であり、モデル群ラットの肺組織は、著しく拡大し、うっ血及び出血斑が見え、暗赤色であり、気管が切断されると、ピンク色の泡が溢れた。モデル群と比較して、実施例１低用量、中用量及び高用量群のラットの肺では、うっ血は大幅に減少し、気管内には少量の泡が存在するか、又は明らかな泡が存在しなかった。実験の結果、本発明の荊防顆粒は、肺水腫及び組織の病理学的変化を効果的に緩和することができ、肺水腫に対して明確な治療効果を有することを示している。
【0203】
空白群と比較して、モデル群では、肺指数、肺湿重量／乾重量は顕著に上昇し（Ｐ＜０．０５）、モデル群と比較して、実施例１低用量群、実施例１中用量群、実施例１高用量群では、肺指数は顕著に低下し（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）、実施例１中用量群、実施例１高用量群では、肺湿重量／乾重量は顕著に低下した（Ｐ＜０．０５）。結果を表１に示す。実験の結果、荊防顆粒はラットの肺水腫症状を顕著に改善できた。
【0204】
【表1】
【0205】
注：正常群と比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、モデル群と比較して、＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１。
【0206】
薬効実施例２ 荊防顆粒がオレイン酸によって誘発された神経原性肺水腫ラットモデルに与える影響
【0207】
１．材料
【0208】
１．１ 動物
【0209】
ＳＤラット、雄６～８週齢、体重２００～２２０ｇ。実験動物は、魯南製薬股フン有限公司より提供され、実験前に１週間適応的に飼育させた。
【0210】
１．２ 薬物
【0211】
本発明の実施例１ 顆粒剤
【0212】
オレイン酸
【0213】
１．２．２ ラットへの投与量
【0214】
実施例１顆粒剤：４ｇ／ｋｇ（低用量）、８ｇ／ｋｇ（中用量）、１６ｇ／ｋｇ（高用量）。
【0215】
２ 実験のプロセス
【0216】
２．１ 動物の群分け、モデリング及び投与
【0217】
ラット５０匹を、空白群、モデル群、実施例１低用量群、実施例１中用量群、実施例１高用量群に１匹ずつランダムに分けた。正常群、モデル群は、精製水を胃内投与し、実施例１低用量群、実施例１中用量群、実施例１高用量群は、それぞれ実施例１顆粒剤４ｇ／ｋｇ、８ｇ／ｋｇ、１６ｇ／ｋｇを胃内投与し、顆粒は、精製水で希釈され、投与体積は１０ｍｌ／ｋｇとし、１日１回、２日連続した。３日目に投与が完了して３０ｍｉｎ後、動物を麻酔して固定し、頭頂骨の皮膚を切り、頭頂骨の中心に７番の注射針を垂直に約６ｍｍ刺し、吸引したときに血がなくなると、オレイン酸０．２ｍｌ／ｋｇをゆっくり注射し、計時し始め、１０ｍｉｎ後、ラットを殺して、肺を取り、肺組織を観察してその重量を計量し、肺指数＝肺重量／体重により肺指数及び肺湿重量／乾重量を計算した。左下肺葉の重量を計量して肺湿重量とし、左下肺葉を７０℃で所定重量になるまで４８ｈベークしたものを計量して、肺乾重量とし、肺湿重量／乾重量を算出した。
【0218】
２．２ 統計学的処理
【0219】
ＳＰＳＳ１７． ０ソフトウェアを用いて統計学的処理を行い、測定データを
【0220】
【数2】
【0221】
で表し、群間の比較には一元配置分散分析、両群間の比較にはｔ検定を用いた。Ｐ＜０．０５の場合、統計学的に有意差があるものとする。
【0222】
３．結果及び結論
【0223】
各群のラットの肺組織を観察すると、空白群のラットの肺は充実しており、表面が滑らかで、ピンク色であり、モデル群のラットの肺は、著しく肥大しており、表面が暗赤色で、気管切開後、多量の泡が溢れた。モデル群と比較して、実施例１低用量、中用量、高用量群では、病変の度合が有意に低減された。実験の結果、本発明の荊防顆粒が肺水腫及び組織の病理学的変化を効果的に緩和することができ、肺水腫に対して明確な治療効果を有することを示している。
【0224】
空白群と比較して、モデル群では、肺指数、肺湿重量／乾重量は顕著に上昇し（Ｐ＜０．０１）、モデルの作製に成功したことが分かった。モデル群と比較して、実施例１顆粒剤中用量群、実施例１顆粒剤高用量群では、肺指数、肺湿重量／乾重量は顕著に低下し（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）、結果を表２に示す。実験の結果、荊防顆粒はラット神経原性肺の水腫を顕著に改善できた。
【0225】
【表2】
【0226】
注：空白群と比較して＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、モデル群と比較して＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１。
【0227】
薬効実施例２ 荊防顆粒が脊髄損傷による神経原性肺水腫ラットモデルに与える影響
【0228】
１．材料
【0229】
１．１ 動物
【0230】
ＩＣＲマウス、雄４～６週齢、体重２３～２５ｇ。実験動物は、魯南製薬股フン有限公司より提供され、実験前に１週間適応的に飼育させた。
【0231】
１．２ 薬物
【0232】
本発明の実施例１ 顆粒剤
【0233】
デキサメタゾン
【0234】
２．実験のプロセス
【0235】
２．１ 動物の群分け、モデリング及び投与
【0236】
マウス４０匹を、偽手術群、モデル群、デキサメタゾン群、実施例１顆粒剤群、デキサメタゾン＋実施例１顆粒剤群に８匹ずつランダムに分けた。偽手術群には椎弓切除術が実施されたが、脊髄損傷が実施されず、モデル群及び各投与群には椎弓切除術及び脊髄損傷が施行された。モデリング２４ｈ後、偽手術群及びモデル群は、生理食塩水（１０ｍｌ／ｋｇ）を筋肉注射するとともに、精製水（１０ｍｌ／ｋｇ）を胃内投与し、実施例１顆粒剤群は、実施例１顆粒剤（１８ｇ／ｋｇ）を胃内投与し、デキサメタゾン群は、デキサメタゾン注射液（０．０２５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉注射し、デキサメタゾン＋実施例１顆粒剤群は、実施例１顆粒剤（１８ｇ／ｋｇ）を胃内投与するとともに、デキサメタゾン注射液（０．０２５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉注射した。以上の動物に連続して２日間投与した。モデリング後、３日目に動物を麻酔して殺し、肺を摘出して湿重量を計量し、６０℃のオーブンで４８ｈ乾燥後、取り出して乾重量を計量し、湿重量／乾重量の比を算出した。
【0237】
２．２ 統計学的処理
【0238】
ＳＰＳＳ１７． ０ソフトウェアを用いて統計学的処理を行い、測定データを
【0239】
【数3】
【0240】
で表し、群間の比較には一元配置分散分析、両群間の比較にはｔ検定を用いた。Ｐ＜０．０５の場合、統計学的に有意差があるものとする。
【0241】
３．結果及び検討
【0242】
偽手術群と比較して、モデル群では、肺湿重量／乾重量は顕著に上昇し（Ｐ＜０．００１）、モデリングに成功したことが分かった。モデル群と比較して、実施例１顆粒剤群及びデキサメタゾン＋実施例１顆粒剤群では、肺湿重量／乾重量は顕著に低下し（Ｐ＜０．００１）、効果がデキサメタゾン群よりも優れ（Ｐ＜０．０１）、結果を表３に示す。実験の結果、荊防顆粒は脊髄損傷によって引き起こされる神経原性肺水腫に対して顕著な保護効果があり、しかも、その薬効がデキサメタゾンよりもはるかに優れていた。
【0243】
【表3】
【0244】
注：偽手術群と比較して、＊＊＊Ｐ＜０．００１、モデル群と比較して、＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１、＃＃＃Ｐ＜０．００１；デキサメタゾン群と比較して、＆＆Ｐ＜０．０１、＆＆＆Ｐ＜０．００１。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】