特表 2024-533807 イナボグリフロジンを含む薬学組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-12

(54)【発明の名称】イナボグリフロジンを含む薬学組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/351 20060101AFI20240905BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20240905BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240905BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240905BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240905BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240905BHJP

【ＦＩ】

A61K31/351

A61K9/16

A61K47/38

A61K47/32

A61K9/20

A61P3/10

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024519708

(86)(22)【出願日】2022-09-29

(85)【翻訳文提出日】2024-03-29

(86)【国際出願番号】 KR2022014640

(87)【国際公開番号】W WO2023055116

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】10-2021-0130239

(32)【優先日】2021-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513074792

【氏名又は名称】デーウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ソンイ・ハ

(72)【発明者】

【氏名】ギョンウォン・キム

(72)【発明者】

【氏名】グワンヨン・キム

(72)【発明者】

【氏名】サングン・チョ

(72)【発明者】

【氏名】オン・ファン

(72)【発明者】

【氏名】ミンヒュン・パク

(72)【発明者】

【氏名】ソヨ・イ

(72)【発明者】

【氏名】ヒウォン・イ

(72)【発明者】

【氏名】スンビン・ユン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC21

4C076EE16

4C076EE31A

4C076EE32

4C076FF04

4C076FF05

4C076FF33

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA07

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA41

4C086MA52

4C086NA02

4C086NA05

4C086NA11

4C086ZC35

(57)【要約】

本発明は、ナトリウム－ブドウ糖共輸送体２（ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）の選択的抑制剤であるイナボグリフロジンを含む薬学組成物に関する。本発明による化学式１の化合物を含む薬学組成物は、低用量の薬物を含むにも関わらず、含有量均一性、製剤均一性、溶出プロファイルなどが全部優れた製剤を具現することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

有効成分として化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩、賦形剤、崩解剤、および結合剤を含み、上記化学式１の化合物の平均粒度が１５ｕｍ以下である、薬学組成物。

【化1】

【請求項2】

化学式１の化合物は、全体薬学組成物１００重量部に対して１重量部未満で含まれる、請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項3】

前記薬学組成物内有効成分含有量は、０．１～０．５ｍｇである、請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項4】

前記賦形剤は、全体薬学組成物１００重量部に対して８０～９５重量部で含まれる、請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項5】

前記崩解剤は、全体薬学組成物１００重量部に対して２～８重量部で含まれる、請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項6】

前記結合剤は、全体薬学組成物１００重量部に対して３～１０重量部で含まれる、請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項7】

前記薬学組成物は、５分後溶出率が有効成分の総含有量の５０％以上である、請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項8】

前記薬学組成物は、１５分後溶出率が有効成分の総含有量の８０％以上である、請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項9】

前記薬学組成物は、３０分後溶出率が有効成分の総含有量の８５％以上である、請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項10】

化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む前混合顆粒および後混合部が混合した顆粒物を含む薬学組成物。

【化2】

【請求項11】

前記前混合顆粒は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩、賦形剤、結合剤および滑沢剤を含む、請求項１０に記載の薬学組成物。

【請求項12】

前記後混合部は、賦形剤、崩解剤および滑沢剤を含む、請求項１０に記載の薬学組成物。

【請求項13】

前記前混合顆粒および後混合部は、それぞれ賦形剤を含む、請求項１０に記載の薬学組成物。

【請求項14】

前記前混合顆粒および後混合部は、それぞれ賦形剤として微結晶セルロースを含む、請求項１３に記載の薬学組成物。

【請求項15】

前記前混合顆粒内微結晶セルロースの粒度は、１３０ｕｍ以下である、請求項１４に記載の薬学組成物。

【請求項16】

前記前混合顆粒内微結晶セルロースの体積密度は、０．２６～０．３３である、請求項１４に記載の薬学組成物。

【請求項17】

前記後混合部内微結晶セルロースの粒度は、１３０ｕｍ以上である、請求項１４に記載の薬学組成物。

【請求項18】

前記後混合部内賦形剤の体積密度は、０．２８～０．３７である、請求項１４に記載の薬学組成物。

【請求項19】

前記前混合顆粒内賦形剤および後混合部内賦形剤の重量比は、４：１～１：１である、請求項１３に記載の薬学組成物。

【請求項20】

前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドンおよびヒプロメロースから成る群から選択される１つ以上である、請求項１１に記載の薬学組成物。

【請求項21】

前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、重量平均分子量が２００，０００未満である、請求項２０に記載の薬学組成物。

【請求項22】

前記顆粒物のＣａｒｒ’ｓ ｉｎｄｅｘは、２１～２５である、請求項１０に記載の薬学組成物。

【請求項23】

前記顆粒物は、乾式顆粒物である、請求項１０に記載の薬学組成物。

【請求項24】

前記薬学組成物は、錠剤の剤形を有する、請求項１０に記載の薬学組成物。

【請求項25】

前記薬学組成物は、化学式１の化合物を０．３ｍｇの用量で含む、請求項１０に記載の薬学組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ナトリウム－ブドウ糖共輸送体２（ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）の選択的抑制剤であるイナボグリフロジンを含む薬学組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＳＧＬＴ２（Ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）抑制剤は、新しい種類の抗高血糖剤である。ＳＧＬＴ－２抑制剤は、近位ネフロンでブドウ糖再吸収を減少させて、インスリンと関係のないメカニズムを通じてブドウ糖の排泄を増加させ、２型糖尿病の治療に対するＳＧＬＴ２抑制剤の安全性と効能が多くの研究で確認された。

【0003】

特に、米国公開特許第２０１５／０１５２０７５号公報は、ＳＧＬＴ２に対する抑制活性を示すジフェニルメタン残基を有する化合物として下記化学式１のイナボグリフロジン（ｅｎａｖｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）を開示しており、前記文献は、イナボグリフロジンがヒトＳＧＬＴ２活性に対する抑制効果に優れていて、糖尿病の治療に効果的であることを開示している。

【0004】

【化1】

化合物名：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７－ｃｈｌｏｒｏ－６－（４－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｂｅｎｚｙｌ）－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－３，４，５－ｔｒｉｏｌ

【0005】

イナボグリフロジンは、現在臨床第３相進行中の薬物であり、臨床第２相試験の結果、イナボグリフロジン０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇの投薬群において全部偽薬と比べて統計的に有意な血糖減少効果を確認したことがある。

【0006】

これは、同系薬物と比べて１００分の１用量の非常に低い用量で、優れた尿糖分泌（尿中に排出されるブドウ糖）効能を示したと評価される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】米国公開特許第２０１５／０１５２０７５号公報

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：ｖｏｌｕｍｅ ２，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．：Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｊ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ（Ｃｈａｐｔｅｒ ３：ＳＩＺＥ ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

イナボグリフロジンは、上述したように、非常に低い用量でも優れた血糖減少効果を発揮することが分かり、少ない含有量の有効成分を含む薬学組成物を製造する際に発生する溶出プロファイル、含有量均一性、製剤均一性などの問題を解決しなければならないことが把握された。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、イナボグリフロジンの製剤化のための様々な研究の結果、薬学組成物の組成を次のように構成するとき、イナボグリフロジン含有製剤の溶出プロファイル、含有量均一性、製剤均一性などの問題を解決することができることを確認した。

【0011】

具体的には、本発明は、有効成分として化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩、賦形剤、崩解剤、および結合剤を含み、上記化学式１の化合物の平均粒度が１５ｕｍ以下である薬学組成物を提供する。

【0012】

【化2】

【0013】

イナボグリフロジンは、糖尿治療剤に用いられる薬物の特性上、即時放出型で製剤化されることが好ましい。ところで、下記実施例によれば、イナボグリフロジンの平均粒度によって薬物の溶出プロファイルが大きく変化することが確認された。

【0014】

本発明の具体例において、イナボグリフロジンの平均粒度は、１５ｕｍ以下、好ましくは、１０ｕｍ以下でありうる。

【0015】

イナボグリフロジンの平均粒度が１５ｕｍを超過する場合、５分溶出率がイナボグリフロジンの総含有量の４０％未満と非常に低く、３０分溶出率も８０％未満であり、最終溶出率が不適合であることが把握された。

【0016】

薬物粒度の微粉化が必要な場合、Ｚミル（Ｚ－ｍｉｌｌ）、ハンマーミル（ｈａｍｍｅｒ ｍｉｌｌ）、ボールミル（ｂａｌｌ ｍｉｌｌ）、フルイドエネルギーミル（ｆｌｕｉｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｉｌｌ）など、粒子を微粉化しうる通常のミルを用いて粉砕することができる。また、ふるい（ｓｉｅｖｅ）を用いて行われるふるい分けまたは気流分粒（ａｉｒ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などの分粒法（ｓｉｚｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて薬物の粒度を細分化することができる。所望の粒度の調節方法については、当業界によく知られている。例えば、下記文献参照：［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：ｖｏｌｕｍｅ ２，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．：Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｊ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ（Ｃｈａｐｔｅｒ ３：ＳＩＺＥ ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ）］。

【0017】

本明細書において薬物の粒度は、Ｄ（Ｘ）＝Ｙ（ここで、ＸおよびＹは、正の数である）のような粒度分布（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を基準として表現される。Ｄ（Ｘ）＝Ｙは、製剤内の任意の薬物の粒子直径を測定して得られる薬物の粒度分布を累積曲線によって示すとき、粒度の小さい順に累積してＸ％（％は、数、体積または重量を基準として計算される）となる地点の粒子直径がＹであることを意味する。例えば、Ｄ（１０）は、薬物の粒度を小さい順に累積して１０％となる地点の粒子の直径を、Ｄ（５０）は、薬物の粒度を小さい順に累積して５０％となる地点の粒子の直径を、Ｄ（９０）は、薬物の粒度を小さい順に累積して９０％になる地点の粒子の直径を表現する。

【0018】

粒度分布Ｄ（Ｘ）が数、体積、または重量のいずれに基づいて全体累積粒子中のパーセントを示すかは、粒度分布を測定するために用いる方法に依存する。粒度分布を測定する方法とこれと関連した％の類型は、当業界によく公知となっている。例えば、よく知られたレーザー回折法によって粒度分布を測定する場合、Ｄ（Ｘ）中、Ｘ値は、体積平均によって計算されたパーセントを示す。特定の方法によって得られた粒度分布の測定結果は、通常の実験によって経験に基づいて他の技術から得たものと相関関係にありえることを当業者はよく知っている。例えば、レーザー回折法は、粒子の体積に感応して体積平均粒度を提供するが、これは、密度が一定の場合、重量平均粒度に相当する。

【0019】

本発明において薬物粒子の粒度分布の測定は、Ｍｉｅ理論に基づくレーザー回折・散乱法に基づいて市販の装置を用いて行うことができる。例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒレーザー回折装置などの市販の装置を用いて測定する。この装置は、ヘリウム－ネオンレーザービームおよび青色発光ダイオードを粒子に照射すると、散乱が起こり、ディテクターに光散乱パターンが現れ、この光散乱パターンをＭｉｅ理論により解析することによって粒子直径分布を求めることである。測定法は、乾式および湿式法のうちいずれでも可能である。

【0020】

参考として、本発明の実施例では、レーザー回折法による体積平均粒度によって薬物の粒度を測定した。

【0021】

本発明の具体例において、上記化学式１の化合物は、全体薬学組成物１００重量部に対して１重量部未満で含まれ得る。

【0022】

臨床試験過程で把握されたイナボグリフロジンの適正１日１回投薬用量は、０．１ｍｇ～０．５ｍｇであり、前記薬学組成物が単位投与剤形で製剤化される場合、薬学組成物内有効成分の含有量は、０．１～０．５ｍｇでありうる。

【0023】

本発明による薬学組成物は、有効成分である化学式１の化合物の他に薬学的に許容される添加剤を含む。

【0024】

本発明の薬学組成物は、添加剤として賦形剤、崩解剤、および結合剤などを含む。

【0025】

賦形剤の例としては、ラクトース（水和物を含む）、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微結晶セルロース［例えば、セルフィア^ＴＭ（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ^ＴＭ）］、ケイ化微結晶セルロース［ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、例えば、プロソルブ^ＴＭ（Ｐｒｏｓｏｌｖ^ＴＭ）］、リン酸カルシウム水和物、無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、糖類、またはこれらの混合物を含む。本発明の具体例において、好ましい賦形剤は、微結晶セルロースである。

【0026】

崩解剤の例としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む。本発明の具体例において、好ましい賦形剤は、クロスカルメロースナトリウムである。

【0027】

結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、ポビドン、ゼラチン、デンプン、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびこれらの混合物を含む。本発明の具体例において、好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。

【0028】

その他添加剤の例として、滑沢剤、着色剤などが含まれる。

【0029】

前記滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、軽質無水ケイ酸、タルク、コーンスターチ、カルナウバワックス、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、硬化油、白ろう、酸化チタン、微結晶セルロース、マクロゴール４０００および６０００、ミリスチン酸イソプロピル、リン酸水素カルシウムおよびこれらの混合物を含む。

【0030】

本発明の具体例において、前記賦形剤は、全体薬学組成物１００重量部に対して８０～９５重量部で含まれ得る。

【0031】

本発明の具体例において、前記崩解剤は、全体薬学組成物１００重量部に対して２～８重量部で含まれ得る。崩解剤が全体薬学組成物１００重量部に対して２重量部未満の場合、初期崩壊力が低く、溶出率が遅延することがあり、これは、体内Ｃｍａｘに影響を及ぼすことができる。また、全体薬学組成物１００重量部に対して８重量部を超過する場合、後混合部の崩解剤の量が多くなるので、顆粒の全体的な流れ性が低下することがある。

【0032】

本発明の具体例において、前記結合剤は、全体薬学組成物１００重量部に対して３～１０重量部で含まれ得る。結合剤が全体薬学組成物１００重量部に対して３重量部未満の場合、適合した乾式顆粒の形成および維持が難しいことがあり、これは、主成分の均質な分散性維持と微粉の発生による顆粒の流れ性などに影響を及ぼすことができる。また、全体薬学組成物１００重量部に対して１０重量部を超過する場合、強い結合力を有する顆粒物が形成され、これは、溶出時に初期に崩解した顆粒粒子の溶解度に影響を及ぼし、これは、体内Ｃｍａｘにも影響を及ぼすことができる。

【0033】

本発明による薬学組成物は、即時放出型製剤に該当する。

【0034】

本発明の一具体例において、前記薬学組成物は、５分後溶出率が有効成分の総含有量の５０％以上、好ましくは、６０％以上でありうる。

【0035】

本発明の一具体例において、前記薬学組成物は、１５分後溶出率が有効成分の総含有量の８０％以上、好ましくは、８０％以上でありうる。

【0036】

本発明の一具体例において、前記薬学組成物は、３０分後溶出率が有効成分の総含有量の８５％以上、好ましくは、９０％以上でありうる。

【0037】

薬学組成物内有効成分の溶出率は、薬物投薬時に最高血中濃度（Ｃ_ｍａｘ）と血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）に影響を及ぼすので、逆に言うと、適正なＣｍａｘとＡＵＣを具現するために、薬学組成物の溶出率を調整することは重要である。イナボグリフロジンは、１～２時間のＴｍａｘを有するので、上記での薬物吸収率が重要であると判断される。前記溶出率は、大韓薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出液１．２の条件下で測定されたものである。具体的な条件は、下記実験例を参考にすることができる。

【0038】

本発明は、また、化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む前混合顆粒および後混合部が混合した顆粒物を含む薬学組成物を提供する。

【0039】

【化3】

【0040】

本発明者らは、化学式１の化合物の製剤化研究過程で、顆粒物を製造してこれを錠剤などで剤形化することが、薬物の含有量均一性、製剤均一性の観点から有利であることを確認した。

【0041】

前記薬学組成物において前記顆粒物は、前混合顆粒と後混合部を混合して製造される。

【0042】

前記前混合顆粒は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩、賦形剤、結合剤および滑沢剤を含んでもよい。

【0043】

また、前記後混合部は、賦形剤、崩解剤および滑沢剤を含んでもよい。

【0044】

賦形剤、結合剤、崩解剤、滑沢剤などに関する説明は、前述した内容と同一なので、重複記載を避けるために省略する。

【0045】

本発明の具体例において、前記前混合顆粒および後混合部は、それぞれ、賦形剤を含んでもよい。より具体的には、前記前混合顆粒および後混合部は、それぞれ賦形剤として微結晶セルロースを含んでもよい。

【0046】

下記実施例によれば、前記前混合顆粒および後混合部に含まれる微結晶セルロースは、その粒度および体積密度によって薬物の含有量均一性に影響を及ぼすことが把握された。

【0047】

本発明の具体例において、前記前混合顆粒内微結晶セルロースの粒度は、１３０ｕｍ以下、好ましくは、６０～１３０ｕｍでありうる。前記前混合顆粒内微結晶セルロースの体積密度は、０．２６～０．３３でありうる。前混合顆粒内微結晶セルロースの粒度および体積密度が上記のような条件であるとき、含有量均一性の偏差（ＳＤ）が低い製剤を確保することができる。前混合顆粒内微結晶セルロースの粒度が１３０ｕｍ以下である場合には、前混合部顆粒の含有量均一性と最終顆粒の含有量均一性、製剤均一性が全部良好なレベルを示し、最終顆粒の物性を示すＣａｒｒ’ｓ ｉｎｄｅｘ値も、良好であり、製剤の流れ性にも優れていることが確認された。他方で、前混合顆粒内微結晶セルロースの粒度が１３０ｕｍを超過する場合、前混合部顆粒の含有量均一性および最終顆粒の含有量均一性の全部偏差が大きくなって適しておらず、製剤均一性も良くないことが分かった。

【0048】

なお、前記後混合部内微結晶セルロースの粒度は、１３０ｕｍ以上、好ましくは、１３０～２５０ｕｍでありうる。前記後混合部内賦形剤の体積密度は、０．２８～０．３７でありうる。後混合部内微結晶セルロースの粒度は、１３０ｕｍ未満の場合、最終顆粒の物性を示すＣａｒｒ’ｓ ｉｎｄｅｘ値が適切でなく、顆粒の流れ性が弱くなることを確認することができた。

【0049】

前混合顆粒内微結晶セルロースと後混合部内微結晶セルロースを相対的に比較してみれば、前混合顆粒内含まれる微結晶セルロースの粒度が小さいことが好ましいのに対し、後混合部の微結晶セルロースの粒度は、前混合顆粒内に含まれる微結晶セルロースの粒度に比べて相対的に大きいことが好ましいことが分かった。

【0050】

下記実施例によれば、前混合顆粒内微結晶セルロースと後混合部内微結晶セルロースの粒度だけでなく、前混合顆粒内賦形剤および後混合部内賦形剤の重量比も、薬物の含有量均一性に影響を及ぼすことが確認された。

【0051】

本発明の具体例において、前記前混合顆粒内賦形剤および後混合部内賦形剤の重量比は、４：１～１：１でありうる。後混合部の微結晶セルロースの割合が高くなるほど顆粒の流れ性に優れているのに対し、含有量偏差が高くなり、前記適正範囲の重量比を合わせることが好ましいことが把握された。

【0052】

なお、本発明による薬学組成物において前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドンおよびヒプロメロースから成る群から選択される１つ以上でありうる。

【0053】

本発明の一具体例において、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、重量平均分子量が２００，０００未満でありうる。重量平均分子量が２００，０００以上のヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合、５分溶出率と３０分溶出率が全部低く、生体利用率の観点から好ましくない。

【0054】

なお、製剤化において流れ性の尺度に用いられるＣａｒｒ’ｓ ｉｎｄｅｘと関連して、前記顆粒物のＣａｒｒ’ｓ ｉｎｄｅｘは、２１～２５であることが好ましい。

【0055】

これに制限されるものではないが、本発明の薬学組成物において前記顆粒物は、乾式顆粒物でありうる。他の具体例において、前記顆粒物は、湿式顆粒物でありうる。

【0056】

本発明において、前記薬学組成物は、錠剤、カプセル剤などのような経口投与のための剤形を有していてもよい。本発明の一具体例において、前記薬学組成物は、錠剤の剤形を有するものであってもよい。

【0057】

好ましい具体例において、前記薬学組成物は、化学式１の化合物を０．３ｍｇの用量で含んでもよい。

【0058】

本発明による薬学組成物は、１日１回経口投与することができるが、これに限定されるものではない。

【発明の効果】

【0059】

本発明による化学式１の化合物を含む薬学組成物は、低用量の薬物を含むにも関わらず、含有量均一性、製剤均一性、溶出プロファイルなどが全部優れた製剤を具現することができる。

【図面の簡単な説明】

【0060】

【図1】図１は、実施例１、実施例２、実施例３、比較例１および比較例２で製造された錠剤の溶出率評価結果を示す（溶出液：ｐＨ１．２）。

【図2】図２は、実施例１、実施例２、実施例３、比較例１および比較例２で製造された錠剤の溶出率評価結果を示す（溶出液：ｐＨ４．０）。

【図3】図３は、実施例１、実施例２、実施例３、比較例１および比較例２で製造された錠剤の溶出率評価結果を示す（溶出液：ｐＨ６．８）。

【図4】図４は、実施例１、実施例２、実施例３、比較例１および比較例２で製造された錠剤の溶出率評価結果を示す（溶出液：ＤＷ）。

【図5】図５は、実施例１、実施例８および比較例６で製造された錠剤の溶出率評価結果を示す（溶出液：ｐＨ１．２）。

【発明を実施するための形態】

【0061】

以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示するが、下記実施例は、ただ本発明を例示するものであり、本発明の範囲が下記実施例に限定されるものではない。

【0062】

イナボグリフロジンの粒度による錠剤の製造
通常の方法によって様々な粒度のイナボグリフロジンを製造し、製造された原料薬物の粒度は、次のように測定した。

【0063】

粒度試験（機器：Ｍａｌｖｅｒｎ社のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００）
１）試験液
０．０５％（ｖ／ｖ）Ｌｅｃｉｔｈｉｎ ｉｎ Ｈｅｘａｎｅ溶液
２）検液の調製
この薬を約１０．０ｍｇ取って２０ｍＬビーカーに入れた後、試験液を１５ｍＬ入れる。３０秒間超音波処理して完全に分散させた後、検液として用いる。
３）分析方法
検液をｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ ｌｅｖｅｌが５％～１０％になるように入れた後、ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ ｌｅｖｅｌが安定化されたことを確認した後、次の条件によって測定する。
［操作条件］
Ｒａｎｇｅ：０．０２～２０００μｍ
Ｐａｒｔｉｃｌｅ ＲＩ：１．５９
Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：０．０１
Ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ ＲＩ：１．３８０
Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ Ｒａｎｇｅ：５～１０％
Ｓｔｉｒｒｅｒ／Ｐｕｍｐ ｓｐｅｅｄ：３０００ＲＰＭ
Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｓｏｕｎｄ：ｏｆｆ
Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｃｙｃｌｅ：５

【0064】

下記段階により様々な粒度のイナボグリフロジンを乾式顆粒化工程を通じて即時放出型製剤を製造した。
段階１：イナボグリフロジン０．３ｇ、微結晶セルロース（ＰＨ－１０２）５０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）４．０ｇ、軽質無水ケイ酸１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合した。
段階２：段階１の混合物を、乾式顆粒装置を用いて板状の圧縮物を製造し、コーミルを用いて粉砕して、乾式顆粒物を製造した。
段階３：段階２の前混合顆粒に後混合部としての微結晶セルロース（Ｖｉｖａｐｕｒ１２）１５．７ｇ、クロスキャメルロスナトリウム３．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを入れて混合した。
段階４：段階３の混合顆粒物を総重量７５．０ｍｇとなるように圧縮成形して、錠剤を製造した。

【0065】

【表1】

【0066】

実験例１：イナボグリフロジンの粒度による錠剤の溶出試験
実施例１、実施例２、実施例３、比較例１および比較例２で製造された錠剤に対して粒度による溶出率の差異を確認するために、下記方法および条件により溶出試験を行った。
１）溶出方法：大韓薬局方の溶出第２法（パドル法）
２）溶出液：ｐＨ１．２／ｐＨ４．０／ｐＨ６．８／ＤＷ
３）溶出液量：５００ｍＬ
４）溶出装置温度：３７．５℃±０．５℃
５）パドル速度：５０ｒｐｍ
６）分析方法：ＨＰＬＣ法
－検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
－カラム：Ｃ１８ ５ｕｍ／４．６ｘ１５０ｍｍカラム
－移動相：リン酸水素緩衝液＋アセトニトリル

【0067】

その結果、４液の全部において、原料の平均粒度（Ｄ_ｍｅａｎ）が１０μｍ以下を用いた実施例１～３の溶出率が類似の様相を示した。イナボグリフロジンは、Ｔ_ｍａｘが１時間内外の成分であるから、胃液内での溶出が生体利用率に大きな影響を及ぼすことが予想される。したがって、特にｐＨ１．２での溶出率が重要であると判断し、即時放出型で製剤化することが好ましいイナボグリフロジンの特性上、実施例１～３の溶出率が適合していると判断した。具体的には、実施例２および３の全般的な溶出率が実施例１と類似しており、類似性因子値においても５０％以上の同等性を示した。

【0068】

原料平均粒度が１９μｍ以上の比較例１および比較例２の錠剤は、実施例１と比べて溶出率が低下する現象が観察され、類似性因子値も、５０％未満であって、有意差を示した。したがって、イナボグリフロジンの原料の平均粒度（Ｄ_ｍｅａｎ）を１５ｕｍ以下、好ましくは、実施例１～３と同様に、イナボグリフロジンの原料の平均粒度を１０ｕｍ以下とすることは、製品の均等な品質および体内有効性を確保することができると判断される。溶出率評価結果は、下記表２および図１～４に詳細に示した。

【0069】

【表2】

【0070】

前混合顆粒内賦形剤の粒度分布による顆粒物の製造
イナボグリフロジンの製剤化において含有量均一性および製剤均一性を確保するために、前混合顆粒および後混合部を混合した顆粒物を製造することとし、まず、前混合顆粒に最も適切な賦形剤粒度を探索した。

【0071】

上記で製造した実施例１において、前混合顆粒に用いられる微結晶セルロースの粒度と体積密度が異なるものを用いた（表４を参考）という点を除いては、前記実施例１と同様の方法で実施例４および比較例３の錠剤を製造した。

【0072】

実施例１、実施例４および比較例３の組成は、下記表３のとおりである。

【0073】

【表3】

【0074】

【表4】

【0075】

実験例２：前混合顆粒および最終顆粒の含有量均一性の評価
前記実施例１、実施例４、比較例３で製造した錠剤に対して、前混合顆粒および最終顆粒の含有量均一性を評価した結果を下記表５に示した。この際、含有量均一性の評価は、下記のような方法で行われた。

【0076】

１）含有量試験方法：測定しようとする顆粒１．５ｇを取って１００ｍＬ用量フラスコに入れ、抽出液を５０ｍＬ加えて２０分間超音波抽出して完全に分散させる。その後、３０分間撹拌しながら、常温に十分に冷却させ、抽出液を加えて、標線を合わせる。この液を適当量取って３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み液を０．４５μｍのＲＣメンブレンフィルターでろ過して、最初２ｍＬは捨てて、ろ液を検液とする。
２）抽出液：リン酸二水素カリウム１．３６ｇを精密に秤量し、水１０００ｍＬを入れて溶かした後、リン酸でｐＨ３．０に調節した液
３）温度条件：３５℃±０．５℃維持
４）分析方法：ＨＰＬＣ法
－検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
－カラム：Ｃ１８ ５ｕｍ／４．６ｘ１５０ｍｍカラム
－移動相：リン酸水素緩衝液＋アセトニトリル

【0077】

前記方法により実施例１、実施例４および比較例３の前混合顆粒の含有量均一性および最終顆粒の含有量均一性の試験結果を表５に詳しく整理した。

【0078】

主成分イナボグリフロジンの錠剤内含有率が０．５％未満で非常に少量分布し、平均粒度サイズも小さいので、前混合顆粒部に用いられる微結晶セルロースの平均粒子サイズが主成分の顆粒および錠剤内含有量均一性に及ぼす影響が大きいと予想される。

【0079】

前混合顆粒部に用いられる微結晶セルロースの平均粒子サイズを異ならさて、含有量均一性を確認した結果、実施例１～４において全部適合していると判断した。微結晶セルロースの平均粒子サイズが１８０ｕｍ以上の比較例３は、実施例１と比べて、顆粒および錠剤内イナボグリフロジンの含有量が顕著に不均一になることを確認した。したがって、前混合顆粒部に用いられる微結晶セルロースの平均粒子サイズ（Ｄ５０）を１３０ｕｍ以下、体積密度０．２８～０．３３以下（実施例１）とする場合、均等な品質を有する錠剤の製造が可能であると判断される。

【0080】

【表5】

【0081】

後混合部賦形剤の粒度分布による顆粒物の製造
前混合顆粒内賦形剤の粒度探索に続けて後混合部に最も適切な賦形剤粒度を探索した。

【0082】

前記実施例１において、後混合部に用いられる微結晶セルロースの粒度分布を下記表６のように異ならせて用いたことを除いては、前記実施例１と同様の方法で比較例４および実施例５の錠剤を製造した。

【0083】

【表6】

【0084】

実験例３：最終顆粒の含有量均一性の評価
比較例４および実施例５で製造した錠剤に対して、最終顆粒の含有量均一性を評価した結果を下記表７に示した。この際、含有量均一性の評価は、前記実験例２と同様の方法で含有量を評価した。

【0085】

前記方法による、比較例４および実施例５の後混合部顆粒の含有量均一性および最終顆粒の含有量均一性の試験の結果は、最終顆粒における含有量と製剤均一性（錠剤間の含有量均一性）が全部優れた結果を示した。しかしながら、比較例４のように、微結晶セルロース平均粒度が小さいほど顆粒の流れ性が弱くなることが確認され、これは、表７に詳しく整理した。

【0086】

【表7】

【0087】

前混合顆粒および後混合部内賦形剤の割合による顆粒物の製造
前混合顆粒および後混合部が混合した顆粒物を製造するに際して、前混合部および後混合部に最も適切な希釈剤割合を探索した。

【0088】

前記実施例１において、前混合顆粒および後混合部に用いられる微結晶セルロースの使用割合を下記表８のように異ならせて用いたことを除いては、前記実施例１と同様の方法で錠剤を製造した。

【0089】

【表8】

【0090】

実験例４：最終顆粒の流れ性および含有量均一性の評価
実施例６、実施例７および比較例５で製造した錠剤に対して、最終顆粒の流れ性および含有量均一性を評価した結果を下記表９に示した。この際、含有量均一性の評価は、前記実験例２と同様の方法で含有量を評価した。

【0091】

前記方法により実施例６、実施例７および比較例５の最終顆粒の流れ性を評価した結果、後混合部の微結晶セルロース割合が高くなるほど顆粒の流れ性が良好になることを確認することができた。含有量均一性の場合、後混合部の微結晶セルロース割合が高くなるほど含有量偏差（ＳＤ）も高くなることが分かった。これは、表９に詳しく整理した。

【0092】

【表9】

【0093】

ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量による錠剤の製造
下記表１０に記載されたように、結合剤を様々な重量平均分子量のヒドロキシプロピルセルロースを用いることを除いて、前記実施例１に記載された方法と同じ方法で錠剤を製造した。

【0094】

【表10】

【0095】

実験例５：溶出試験
結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量による溶出率を比較するために溶出試験を評価した。溶出試験は、イナボグリフロジンの最大吸収濃度時間（Ｔｍａｘ）とｐＨによる溶解度を考慮してｐＨ１．２を溶出液として下記のような条件で溶出試験を行った。
１）溶出方法：大韓薬局方の溶出第２法（パドル法）
２）溶出液：ｐＨ１．２
３）溶出液量：５００ｍＬ
４）溶出装置の温度：３７．５℃±０．５℃
５）パドル速度：５０ｒｐｍ
６）分析方法：ＨＰＬＣ法
－検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
－カラム：Ｃ１８ ５ｕｍ／４．６ｘ１５０ｍｍカラム
－移動相：リン酸水素緩衝液＋アセトニトリル

【0096】

その結果、結合剤であるヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量が７００，０００と最も大きい比較例６の場合、初期溶出率が３０％未満と溶出率が遅延し、３０分溶出率も、８５％を超えなかった。イナボグリフロジンは、Ｔｍａｘが１時間内外の成分であるから、胃液内での溶出が生体利用率に大きい影響を及ぼすと予想される。したがって、ｐＨ１．２での溶出率が重要であると判断されており、比較例６のように２００，０００以上の高い重量平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースを用いることは、初期溶出率に及ぼす影響が大きいので、生体利用率の観点から、好ましくないと判断される。各溶出率の評価結果は、下記表１１と図５に詳しく示した。

【0097】

【表11】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】