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特表2024-533933注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤およびその調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-18
(54)【発明の名称】注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤およびその調製方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/496 20060101AFI20240910BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240910BHJP
A61K 9/52 20060101ALI20240910BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20240910BHJP
【ＦＩ】
A61K31/496
A61K9/08
A61K9/52
A61K9/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024500627
(86)(22)【出願日】2022-08-29
(85)【翻訳文提出日】2024-01-09
(86)【国際出願番号】 CN2022115484
(87)【国際公開番号】W WO2023036003
(87)【国際公開日】2023-03-16
(31)【優先権主張番号】202111043276.4
(32)【優先日】2021-09-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＳＰＡＮ
(71)【出願人】
【識別番号】517273294
【氏名又は名称】シチュアン ケルン ファーマシューティカル リサーチ インスティテュート カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】リー， ミン
(72)【発明者】
【氏名】ウェイ， ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】スー， ジェンシン
(72)【発明者】
【氏名】イー， ツォン
(72)【発明者】
【氏名】リー， ダン
(72)【発明者】
【氏名】リャン， シャンヨン
(72)【発明者】
【氏名】クー， ドゥオ
(72)【発明者】
【氏名】ジャオ， ドン
(72)【発明者】
【氏名】ワン， ジンイー
(72)【発明者】
【氏名】リウ， スーチュアン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA16
4C076AA22
4C076AA29
4C076BB01
4C076BB11
4C076BB15
4C076CC01
4C076DD23
4C076DD26
4C076DD35
4C076DD37
4C076DD38
4C076DD39
4C076DD41
4C076DD42
4C076DD46
4C076DD52
4C076DD55
4C076DD63
4C076EE23
4C076EE32
4C076FF31
4C076GG05
4C076GG44
4C076GG47
4C086BC50
4C086GA04
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA17
4C086MA23
4C086MA43
4C086MA66
4C086NA03
4C086NA04
4C086NA05
4C086NA12
4C086ZA02
(57)【要約】
注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤およびその調製方法。そのための調製方法は、（ａ）有機溶媒にブレクスピプラゾールを溶解してブレクスピプラゾール溶液を形成することと、（ｂ１）ブレクスピプラゾール溶液を剪断または激しく撹拌された沈殿溶媒中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させること、または（ｂ２）沈殿溶媒を剪断または激しく撹拌されたブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させることと、（ｃ）得られた固体を濾過し、任意に水を使用して洗浄することと、（ｄ１）得られた固体を乾燥させ、乾燥させた固体および補助材料溶液をそれぞれ包装して、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得ること、または（ｄ２）得られた固体を補助材料溶液に分散させて、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得ることと、を備える。
【選択図】 図２
【選択図】 図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下のステップを含む、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤の調製方法：（ａ）有機溶媒にブレクスピプラゾールを溶解してブレクスピプラゾール溶液を形成するステップであり、前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロメタン－メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド－イソプロパノール、ジメチルホルムアミド－水、テトラヒドロフラン－水、テトラヒドロフラン－イソプロパノール、エタノール、および氷酢酸－水からなる群から選択され、好ましくは、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロメタン－メタノール、エタノール、および氷酢酸－水からなる群から選択されるステップ、
（ｂ１）剪断下または激しく撹拌しながら、前記ブレクスピプラゾール溶液を沈殿溶媒中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させるステップ、または（ｂ２）剪断下または激しく撹拌しながら沈殿溶媒を前記ブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させるステップであって、前記沈殿溶媒が、水、エタノールおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される有機溶媒、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、任意にＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、コハク酸塩およびモノステアリン酸グリセリルからなる群から選択される界面活性剤を含むステップ、
（ｃ）得られた固体を濾過し、任意にステップ（ｂ１）または（ｂ２）における前記ブレクスピプラゾール溶液の体積の５倍以上、好ましくは８倍～２０倍、より好ましくは１０倍～１５倍の量の水で洗浄するステップ、および
（ｄ１）前記固体を乾燥させ、前記乾燥した固体と賦形剤溶液とを別々に包装して、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得るステップ、または（ｄ２）乾燥後または乾燥せずに直接前記固体を賦形剤溶液中に分散させて、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得るステップ。
【請求項2】
ステップ（ａ）が窒素保護下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ステップ（ａ）における前記有機溶媒がジメチルスルホキシドであり、４０℃～８０℃、好ましくは５０℃～７０℃、より好ましくは６０℃～７０℃、より好ましくは約６０℃～６５℃の温度で撹拌しながら、前記溶解が行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
ステップ（ｂ１）または（ｂ２）において、前記沈殿溶媒が、水もしくはエタノール、または２０：１～１：２０、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは５：１～１：５の体積比の水－エタノールもしくは水－ジメチルスルホキシドであり、前記沈殿溶媒が、前記送り込みの完了後に得られる系中にブレクスピプラゾールの０．１重量％～３重量％、好ましくは０．５重量％～２重量％の量でＴｗｅｅｎ８０を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
ステップ（ｂ１）または（ｂ２）において、前記送り込みが単一のポンプヘッドまたは複数のポンプヘッドによって実行され、各ポンプヘッドが、７０ｍＬ／分～３００ｍＬ／分、好ましくは７０ｍＬ／分～２２０ｍＬ／分、好ましくは１００ｍＬ／分～２００ｍＬ／分、例えば１５０ｍＬ／分の送り込み速度であり、前記沈殿溶媒に対する前記ブレクスピプラゾール溶液の体積比が、２：１～１：１０、好ましくは２：１～１：５、より好ましくは１：１～１：４、例えば１：２である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
ステップ（ｂ１）または（ｂ２）において、前記沈殿溶媒が－２０℃～２５℃、好ましくは０℃～２０℃の温度である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
ステップ（ｂ１）または（ｂ２）において、前記激しい撹拌が、２００ｒｐｍ～２０００ｒｐｍ、好ましくは５００ｒｐｍ～１０００ｒｐｍの速度であり、剪断が１．５７ｍ／ｓ～１５．７ｍ／ｓの線速度である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
ステップ（ｂ１）において、前記剪断が１．５７ｍ／ｓ～１５．７ｍ／ｓ、好ましくは１．５７ｍ／ｓ～４．７１ｍ／ｓの線速度であり、ステップ（ｂ２）において、前記剪断が７．８５ｍ／ｓ～１２．５６ｍ／ｓの線速度である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
ステップ（ｃ）で得られた固体が、塩化ナトリウムなどの粒子バインダを含まない、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤であって、懸濁液であるか、または前記製剤に含まれる固体と賦形剤溶液とを混合することによって懸濁液として調製することができ、前記懸濁液が５重量％～４０重量％、好ましくは５重量％～２０重量％、より好ましくは７重量％～１７重量％のブレクスピプラゾールを含有する、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤。
【請求項11】
前記懸濁液中の粒子が、以下のような粒度分布：前記粒子の３％以上が５μｍ未満の粒径を有し、前記粒子の１５％以上が２０μｍより大きい粒径を有する、請求項１０に記載の製剤。
【請求項12】
前記懸濁液中の前記粒子が、以下のような粒径分布：前記粒子の３％～２５％が５μｍ未満の粒径を有する；前記粒子の５０％～７５％が５μｍ～２０μｍの粒径を有する；前記粒子の１０％～１５％が２０μｍ～３０μｍの粒径を有する；残りの粒子が３０μｍより大きい粒径を有する、請求項１１に記載の製剤。
【請求項13】
前記懸濁液中の前記粒子が、以下のような粒度分布：前記粒子の５％以上が５μｍ未満の粒径を有する；前記粒子の１５％以上が２０μｍより大きい粒径を有する、請求項１０に記載の製剤。
【請求項14】
前記懸濁液中の前記粒子が、以下のような粒径分布：前記粒子の１５％～２５％が５μｍ未満の粒径を有する；前記粒子の２０％～３０％が５μｍ～１０μｍの粒径を有する；前記粒子の２５％～３０％が１０μｍ～２０μｍの粒径を有する；前記粒子の１０％～１５％が２０μｍ～３０μｍの粒径を有する；残りの粒子が３０μｍより大きい粒径を有する、請求項１３に記載の製剤。
【請求項15】
請求項１～９のいずれか一項に記載の方法によって得ることが可能である、または得られる、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［技術分野］
本発明は、医薬製剤の分野に属し、持続型ブレクスピプラゾール製剤およびその製造方法に関する。具体的には、本発明は、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤およびその製造方法に関する。
本発明は、医薬製剤の分野に属し、持続型ブレクスピプラゾール製剤およびその製造方法に関する。具体的には、本発明は、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤およびその製造方法に関する。
【0002】
［背景技術］
アリピプラゾールの反復製品であるブレクスピプラゾールは、第２世代の抗統合失調症薬であり、以下の構造式を有する。
５－ＨＴ１Ａ受容体およびドーパミンＤ２受容体の部分的アゴニスト、５－ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストとして、ブレクスピプラゾールは、成人統合失調症または成人大うつ病の補助的治療に臨床的に用いられている。アリピプラゾールと比較して、ブレクスピプラゾールは、ドーパミンＤ２受容体に対する固有活性が低く、５－ＨＴ１および５－ＨＴ２受容体との結合能が高く、錐体外路副作用が低く、アカシジア有害作用が低いため、統合失調症を治療するための第１選択薬である。しかしながら、現在市販されているブレクスピプラゾールの製品は、１日１回の経口投与のための錠剤のみであり、臨床使用において依然として多くの問題がある。例えば、統合失調症は、比較的長い経過を有し、患者は、現在市販されているブレクスピプラゾール錠剤を頻繁に投与する必要があるため、薬剤を隠したり、薬剤の服用を忘れたりする傾向がある。患者の服薬遵守および長期治療遵守を改善し、治療の有効性を高め、疾患の再発および悪化を回避するために、持続型（＞７日）のブレクスピプラゾール製剤を開発することは臨床的に非常に重要である。
アリピプラゾールの反復製品であるブレクスピプラゾールは、第２世代の抗統合失調症薬であり、以下の構造式を有する。
【化1】
５－ＨＴ１Ａ受容体およびドーパミンＤ２受容体の部分的アゴニスト、５－ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストとして、ブレクスピプラゾールは、成人統合失調症または成人大うつ病の補助的治療に臨床的に用いられている。アリピプラゾールと比較して、ブレクスピプラゾールは、ドーパミンＤ２受容体に対する固有活性が低く、５－ＨＴ１および５－ＨＴ２受容体との結合能が高く、錐体外路副作用が低く、アカシジア有害作用が低いため、統合失調症を治療するための第１選択薬である。しかしながら、現在市販されているブレクスピプラゾールの製品は、１日１回の経口投与のための錠剤のみであり、臨床使用において依然として多くの問題がある。例えば、統合失調症は、比較的長い経過を有し、患者は、現在市販されているブレクスピプラゾール錠剤を頻繁に投与する必要があるため、薬剤を隠したり、薬剤の服用を忘れたりする傾向がある。患者の服薬遵守および長期治療遵守を改善し、治療の有効性を高め、疾患の再発および悪化を回避するために、持続型（＞７日）のブレクスピプラゾール製剤を開発することは臨床的に非常に重要である。
【0003】
中国特許出願公開第１０７５３６８０２号明細書は、少なくとも１週間のブレクスピプラゾールの持続放出を達成することができる注射用ブレクスピプラゾールの水性懸濁液を開示している。しかしながら、中国特許出願公開第１０７５３６８０２号明細書に開示されている水性懸濁液は持続放出の特性を有するが、ラットにおけるその血漿薬剤濃度試験は、薬剤の初期放出が遅く、血漿薬剤濃度が大きく変動し、穏やかに有効な血漿薬剤濃度を維持することを困難にすることを示す。したがって、その臨床的利点は重要ではない。さらに、この製剤の調製は、粒子バインダを添加して二次粒子を形成し、次いでこれを水溶液に懸濁させることに依存する。初期段階では、一次粒子を形成するために粒径を小さくするためにボールミルなどの方法を使用する必要がある。そのため、調製方法が煩雑である。
【0004】
したがって、急速に放出され始め、注射後に有効治療レベルに達し（例えば、筋肉内注射後）、ゆっくりと放出され続けて有効治療レベルを３０日間以上維持し、それによって患者のコンプライアンスを最大限に改善することができる、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を提供することが依然として必要とされている。
【0005】
本発明は、上記の利点を有する注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤およびその調製方法を提供する。特に、本発明の調製方法は、操作が簡単で便利であり、このようにして提供される注射用ブレクスピプラゾール懸濁液は、制御可能な粒径、良好な再現性、および良好な安定性という利点を有する。
【0006】
［発明の概要］
第１の態様では、本発明は、以下のステップを含む、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を調製するための方法を提供する。
（ａ）有機溶媒にブレクスピプラゾールを溶解してブレクスピプラゾール溶液を形成するステップであり、有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロメタン－メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド－イソプロパノール、ジメチルホルムアミド－水、テトラヒドロフラン－水、テトラヒドロフラン－イソプロパノール、エタノール、および氷酢酸－水からなる群から選択されるステップ、
（ｂ１）剪断下または激しく撹拌しながら、ブレクスピプラゾール溶液を沈殿溶媒中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させるステップ、または（ｂ２）剪断下または激しく撹拌しながら沈殿溶媒をブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させるステップであって、沈殿溶媒が、水、エタノールおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される有機溶媒、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、任意にＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、コハク酸塩およびモノステアリン酸グリセリルからなる群から選択される界面活性剤を含むステップ、
（ｃ）得られた固体を濾過し、任意にステップ（ｂ１）または（ｂ２）におけるブレクスピプラゾール溶液の体積の５倍以上、好ましくは８倍～２０倍、より好ましくは１０倍～１５倍の量の水で洗浄するステップ、および
（ｄ１）固体を乾燥させ、乾燥した固体と賦形剤溶液とを別々に包装して、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得るステップ、または（ｄ２）乾燥後または乾燥せずに直接固体を賦形剤溶液中に分散させて、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得るステップ。
第１の態様では、本発明は、以下のステップを含む、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を調製するための方法を提供する。
（ａ）有機溶媒にブレクスピプラゾールを溶解してブレクスピプラゾール溶液を形成するステップであり、有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロメタン－メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド－イソプロパノール、ジメチルホルムアミド－水、テトラヒドロフラン－水、テトラヒドロフラン－イソプロパノール、エタノール、および氷酢酸－水からなる群から選択されるステップ、
（ｂ１）剪断下または激しく撹拌しながら、ブレクスピプラゾール溶液を沈殿溶媒中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させるステップ、または（ｂ２）剪断下または激しく撹拌しながら沈殿溶媒をブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させるステップであって、沈殿溶媒が、水、エタノールおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される有機溶媒、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、任意にＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、コハク酸塩およびモノステアリン酸グリセリルからなる群から選択される界面活性剤を含むステップ、
（ｃ）得られた固体を濾過し、任意にステップ（ｂ１）または（ｂ２）におけるブレクスピプラゾール溶液の体積の５倍以上、好ましくは８倍～２０倍、より好ましくは１０倍～１５倍の量の水で洗浄するステップ、および
（ｄ１）固体を乾燥させ、乾燥した固体と賦形剤溶液とを別々に包装して、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得るステップ、または（ｄ２）乾燥後または乾燥せずに直接固体を賦形剤溶液中に分散させて、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得るステップ。
【0007】
具体的には、本発明の方法のステップを以下に説明する。
【0008】
ステップ（ａ）．有機溶媒にブレクスピプラゾールを溶解してブレクスピプラゾール溶液を形成するステップ
ステップ（ａ）において、有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロメタン－メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド－イソプロパノール、ジメチルホルムアミド－水、テトラヒドロフラン－水、テトラヒドロフラン－イソプロパノール、エタノール、および氷酢酸－水からなる群から選択され得る。好ましくは、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロメタン－メタノール、エタノールおよび氷酢酸－水からなる群から選択され、より好ましくはジメチルスルホキシドである。
ステップ（ａ）において、有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロメタン－メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド－イソプロパノール、ジメチルホルムアミド－水、テトラヒドロフラン－水、テトラヒドロフラン－イソプロパノール、エタノール、および氷酢酸－水からなる群から選択され得る。好ましくは、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロメタン－メタノール、エタノールおよび氷酢酸－水からなる群から選択され、より好ましくはジメチルスルホキシドである。
【0009】
ステップ（ａ）において、有機溶媒中のブレクスピプラゾールの溶解度は、加熱および／または撹拌によって増加させることができ、したがって溶解プロセスを容易にする。好ましくは、４０℃～８０℃、好ましくは５０℃～７０℃、より好ましくは６０℃～７０℃、より好ましくは約６０℃～６５℃の温度で撹拌しながら、溶解が行われる。
【0010】
任意に、未知のプロセス不純物の形成を効果的に防止するために、ブレクスピプラゾールの溶解プロセス全体の間に保護のために窒素が導入される。
【0011】
ステップ（ｂ１）．剪断下または激しく撹拌しながら、ブレクスピプラゾール溶液を沈殿溶媒中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させるステップ；またはステップ（ｂ２）．剪断下または激しく撹拌しながら、沈殿溶媒をブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させるステップ
ステップ（ｂ１）およびステップ（ｂ２）において、沈殿溶媒は、水、有機溶媒またはそれらの混合物、好ましくは水またはエタノール、または２０：１～１：２０、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは５：１～１：５の体積比の水－エタノールまたは水－ジメチルスルホキシドであり得る。
ステップ（ｂ１）およびステップ（ｂ２）において、沈殿溶媒は、水、有機溶媒またはそれらの混合物、好ましくは水またはエタノール、または２０：１～１：２０、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは５：１～１：５の体積比の水－エタノールまたは水－ジメチルスルホキシドであり得る。
【0012】
ステップ（ｂ１）およびステップ（ｂ２）において、沈殿溶媒は、分散を容易にするために界面活性剤をさらに含んでいてもよい。界面活性剤は、送り込みの完了後に得られる系中のブレクスピプラゾールの重量に対して０．１％～３％、好ましくは０．５％～２％の量であり得る。界面活性剤には、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ２０、４０、６０または８０）、コハク酸塩、およびモノステアリン酸グリセリルが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、沈殿溶媒は、送り込みの完了後に得られる系中のブレクスピプラゾールの重量の０．１％～３％、好ましくは０．５％～２％の量でＴｗｅｅｎ８０を含む。界面活性剤は、析出したブレクスピプラゾール沈殿物に含まれていてもよく、後ステップで水洗浄することにより実質的に除去してもよい。
【0013】
ステップ（ｂ１）およびステップ（ｂ２）において、生成物の粒径を制御する目的は、例えば、溶液の送り込み速度を制御するために蠕動ポンプを使用することによって達成され得る。送り込みは、単一のポンプヘッドで実行されてもよい。試料の調製を加速するために、複数のポンプヘッドが同時の送り込みにさらに使用されてもよい。好ましくは、各ポンプヘッドは、７０ｍＬ／分～３００ｍＬ／分、好ましくは７０ｍＬ／分～２２０ｍＬ／分、より好ましくは１００ｍＬ／分～２００ｍＬ／分、例えば１５０ｍＬ／分の送り込み速度である。
【0014】
ステップ（ｂ１）およびステップ（ｂ２）において、送り込まれたブレクスピプラゾール溶液と沈殿溶媒との体積比は、２：１～１：１０、好ましくは２：１～１：５、より好ましくは１：１～１：４、例えば１：２であり得る。
【0015】
ステップ（ｂ１）およびステップ（ｂ２）において、生成物の粒径を制御する目的は、冷却プロセスを制御することによって達成することができる。一般に、冷却速度が速いほど、生成物の粒径は小さくなる。通常、沈殿した試料の粒径は、沈殿溶媒の温度を制御することによって制御される。本発明のいくつかの実施形態では、沈殿溶媒の温度は－２０℃～２５℃である。具体的には、沈殿溶媒として水を用いる場合、その温度は１℃～２５℃であり、沈殿溶媒として有機溶媒を用いる場合、沈殿溶媒の温度は－２０℃～０℃であり、析出溶媒として水と有機溶媒との混合物を用いる場合、析出溶媒の温度は－１０℃～２５℃である。好ましくは、沈殿溶媒の温度は０℃～２０℃である。
【0016】
ステップ（ｂ１）およびステップ（ｂ２）において、生成物の粒径は、剪断速度または撹拌速度を調節することによって制御することができる。例えば、激しく撹拌するのは、２００ｒｐｍ～２０００ｒｐｍ、好ましくは５００ｒｐｍ～１０００ｒｐｍの速度であり、剪断は１．５７ｍ／ｓ～１５．７ｍ／ｓの線速度である。特に、ステップ（ｂ１）において、剪断は１．５７ｍ／ｓ～１５．７ｍ／ｓ、好ましくは１．５７～４．７１ｍ／ｓの線速度であり、ステップ（ｂ２）において、剪断は７．８５ｍ／ｓ～１２．５６ｍ／ｓの線速度である。
【0017】
本明細書で使用される「線速度」という用語は、物体上の任意の点が固定軸の周りを円運動する速度を指し、一般に、質点（または物体上の各点）が曲線運動（円運動を含む）をする瞬間速度として定義される。線速度は、モーショントラックの接線方向であるため、接線速度とも呼ばれる。これは、曲線運動を行う質点の運動速度および方向を記述する物理量である。
【0018】
上記の制御された条件下で沈殿させたブレクスピプラゾール粒子の粒径は、３μｍ～１００μｍの範囲内で制御可能である。ここでいう粒径とは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）を用いた湿式法測定によって得られる体積分布の５０％に相当する粒径、すなわちＤｖ５０であり、好ましくは５μｍ～３０μｍ、より好ましくは７μｍ～２０μｍである。
【0019】
ステップ（ｃ）．得られた固体を濾過し、任意に水で洗浄する
【0020】
ステップ（ｃ）では、得られた固体を濾過によって分離し、任意に大量の水で洗浄して、得られた固体が界面活性剤を含まないように、その中に存在し得る少量の界面活性剤を除去する。洗浄に用いる水の量は、ステップ（ｂ１）または（ｂ２）のブレクスピプラゾール溶液の体積の５倍以上が一般的であり、８倍～２０倍が好ましく、１０倍～１５倍がより好ましい。
【0021】
好ましくは、ステップ（ｃ）で得られた固体は、塩化ナトリウムなどの粒子バインダを含まない。
【0022】
ステップ（ｄ１）．固体を乾燥させ、乾燥した固体と賦形剤溶液とを別々に包装して、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得るステップ、または（ｄ２）．賦形剤溶液中に固体を分散させて、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得るステップ
ステップ（ｄ１）において、乾燥は、これらに限定されないが、加熱乾燥または真空加熱乾燥を含む当技術分野で公知の方法によって行われてもよく、塊状化を防止するために、乾燥中に撹拌を行ってもよい。乾燥後に得られる無菌原料は、５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲であり得る単位用量で所定の用量に従って包装され得、賦形剤溶液とは別個に包装される。使用前に、賦形剤溶液は、ブレクスピプラゾールの濃度が５重量％～４０重量％、好ましくは５重量％～２０重量％、より好ましくは７重量％～１７重量％となるように、振盪、ボルテックスまたは超音波処理などの方法によって無菌原料と混合される。
ステップ（ｄ１）において、乾燥は、これらに限定されないが、加熱乾燥または真空加熱乾燥を含む当技術分野で公知の方法によって行われてもよく、塊状化を防止するために、乾燥中に撹拌を行ってもよい。乾燥後に得られる無菌原料は、５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲であり得る単位用量で所定の用量に従って包装され得、賦形剤溶液とは別個に包装される。使用前に、賦形剤溶液は、ブレクスピプラゾールの濃度が５重量％～４０重量％、好ましくは５重量％～２０重量％、より好ましくは７重量％～１７重量％となるように、振盪、ボルテックスまたは超音波処理などの方法によって無菌原料と混合される。
【0023】
ステップ（ｄ２）では、乾燥後の賦形剤溶液に、ステップ（ｄ１）と同様に固体を分散させてもよいし、乾燥させずにそのまま分散させてもよい。分散は、撹拌、剪断、超音波処理、またはそれらの組み合わせによって行うことができる。５重量％～４０重量％、好ましくは５重量％～２０重量％、より好ましくは７重量％～１７重量％のブレクスピプラゾールの濃度を有する懸濁液が得られ、異なる仕様の製品に瓶詰めされる。
【0024】
上記賦形剤溶液は、以下を含む：
１）１つ以上の懸濁化剤、
２）１つ以上の湿潤剤、
３）１つ以上のｐＨ調整剤、
４）１つ以上の浸透圧調整器、および／または
５）分散剤。
１）１つ以上の懸濁化剤、
２）１つ以上の湿潤剤、
３）１つ以上のｐＨ調整剤、
４）１つ以上の浸透圧調整器、および／または
５）分散剤。
【0025】
懸濁化剤としては、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４０００）、カルボキシメチルセルロースまたはそのナトリウム塩、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ Ｋ１２またはＰＶＰ Ｋ３０）、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８または４０７）またはポリビニルアルコールを含むがこれらに限定されない当業者に周知のものを使用することができる。好ましくは、懸濁化剤は、カルボキシメチルセルロースまたはそのナトリウム塩である。上記ステップ（ｄ１）を有する方法では、懸濁化剤は、賦形剤溶液の体積基準で、好ましくは０．０１％～２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０５％～１０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０．２％～５％（ｗ／ｖ）の濃度である。上記ステップ（ｄ２）を有する方法では、懸濁化剤は、好ましくは、得られた注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤（懸濁液）の体積基準で、０．０１％～２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０５％～１０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０．２％～５％（ｗ／ｖ）の濃度である。
【0026】
湿潤剤として、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ２０、４０、６０または８０）、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ２０、４０、６０または８０）、ポロキサマー、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、脂肪酸モノグリセリド、ポリオキシエチレンヒマシ油またはレシチンを含むがこれらに限定されない当技術分野における一般的な界面活性剤を使用することができる。好ましくは、湿潤剤は、Ｔｗｅｅｎ８０などのＴｗｅｅｎである。上記ステップ（ｄ１）を有する方法では、懸濁化剤は、賦形剤溶液の体積基準で、好ましくは０．０１％～２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０５％～１０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０．２％～５％（ｗ／ｖ）の濃度である。上記ステップ（ｄ２）を有する方法では、湿潤剤は、好ましくは、得られた注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤（懸濁液）の体積基準で、０．０１％～２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０５％～１０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０．１％～２％（ｗ／ｖ）の濃度である。
【0027】
ｐＨ調整剤としては、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トロメタモール、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、メグルミン、アルギニン、トリエタノールアミン、クエン酸および／または酢酸を用いることができる。好ましくは、ｐＨ調整剤は、リン酸水素二ナトリウムおよび／またはリン酸二水素ナトリウムである。好ましくは、賦形剤溶液のｐＨ値は４～９、より好ましくは６～８、最も好ましくは６．５～７．５である。
【0028】
浸透圧調整剤としては、塩化ナトリウム、グルコースおよび／またはマンニトールを用いることができる。好ましくは、浸透圧調整剤はマンニトールまたは塩化ナトリウムである。
【0029】
分散剤としては、水性ビヒクル、好ましくは注射用水を使用することができる。
【0030】
第２の態様では、本発明は、懸濁液であるか、または製剤中に含まれる固体と賦形剤とを混合することにより懸濁液として調製することができ、懸濁液が５重量％～４０重量％、好ましくは５重量％～２０重量％、より好ましくは７重量％～１７重量％のブレクスピプラゾールを含有する、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を提供する。
【0031】
いくつかの実施形態では、懸濁液中の粒子は、以下のような粒度分布を有する：粒子の３％以上は５μｍ未満の粒径を有し、粒子の１５％以上は２０μｍより大きい粒径を有する。好ましくは、懸濁液中の粒子は、以下のような粒度分布を有する：粒子の３％～２５％は５μｍ未満の粒径を有する；粒子の５０％～７５％は５μｍ～２０μｍの粒径を有する；粒子の１０％～１５％は２０μｍ～３０μｍの粒径を有する；残りの粒子は３０μｍより大きい粒径を有する。
【0032】
いくつかの実施形態では、懸濁液中の粒子は、以下のような粒度分布を有する：粒子の５％以上は５μｍ未満の粒径を有し、粒子の１５％以上は２０μｍより大きい粒径を有する。好ましくは、懸濁液中の粒子は、以下のような粒度分布を有する：粒子の１５％～２５％は５μｍ未満の粒径を有する；粒子の２０％～３０％は５μｍ～１０μｍの粒径を有する；粒子の２５％～３０％は１０μｍ～２０μｍの粒径を有する；粒子の１０％～１５％は２０μｍ～３０μｍの粒径を有する；残りの粒子は３０μｍより大きい粒径を有する。より好ましくは、懸濁液中の粒子は以下のような粒度分布を有する：粒子の２０％～２３％は５μｍ未満の粒径を有する。粒子の２３％～２７％は５μｍ～１０μｍの粒径を有する；粒子の２７％～２９％は１０μｍ～２０μｍの粒径を有する；粒子の１３％～１５％は２０μｍ～３０μｍの粒径を有し、残りの粒子は３０μｍより大きい粒径を有する。
【0033】
本発明の第２の態様の製剤は、本発明の第１の態様の方法によって得ることができるかまたは得られる。
【0034】
本発明の注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤は、溶媒沈殿法を用いて調製され、ブレクスピプラゾールの粒径は、プロセスパラメータを調節することによって制御することができ、無水形態のブレクスピプラゾールは、筋肉内注射後に迅速に放出され始めて有効な治療レベルに達し、血漿薬剤濃度を有効な治療レベルで３０日間以上維持するためにゆっくりと放出され続けることができる。調査後、有機溶媒にブレクスピプラゾールを溶解するプロセス中の窒素保護は、特定の未知の不純物の形成を効果的に防止し、試料の純度を改善することができる。
【0035】
さらに、本発明の注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤の持続放出効果は、ブレクスピプラゾールの粒径および投与量を制御することによって達成することができ、賦形剤とは無関係であり、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール）酸またはポリ乳酸などのポリマー賦形剤を含まない。したがって、薬剤負荷能力が最大化され、注入量が減少し、患者の服薬遵守が最大限に改善される。
【図面の簡単な説明】
【0036】
【図1】ラットにおける対照製剤としてのブレクスピプラゾール懸濁液、ならびに実施例２および実施例１５のブレクスピプラゾール懸濁液の血漿中薬剤濃度曲線を示す。
【図2】実施例２および実施例１５のブレクスピプラゾール懸濁液中の薬剤粒子の粒径分布を示す。
【図3A】実施例１６－１のブレクスピプラゾール粉末の関連物質の高速液体クロマトグラムを示す。
【図3B】実施例１６－２のブレクスピプラゾール粉末の関連物質の高速液体クロマトグラムを示す。
【図3C】実施例１７－１のブレクスピプラゾール粉末の関連物質の高速液体クロマトグラムを示す。
【図3D】実施例１７－２のブレクスピプラゾール粉末の関連物質の高速液体クロマトグラムを示す。
【0037】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を限定することは意図していない。
【0038】
実施例
実施例１．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１０ｇのブレクスピプラゾール（無水、自製）に１００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水および０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を３．１４ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間３６秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：２．５ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．２ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび１２．５ｇのマンニトールを５００ｍＬビーカーに入れ、２４９ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は３．６３９μｍである。
実施例１．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１０ｇのブレクスピプラゾール（無水、自製）に１００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水および０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を３．１４ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間３６秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：２．５ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．２ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび１２．５ｇのマンニトールを５００ｍＬビーカーに入れ、２４９ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は３．６３９μｍである。
【0039】
実施例２．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１０ｇのブレクスピプラゾールに１００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水および０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間６０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０６ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．９ｇの塩化ナトリウムを２５０ｍＬビーカーに入れ、９９ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに分散剤４４．３ｇを添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１０．６１７μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１０ｇのブレクスピプラゾールに１００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水および０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間６０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０６ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．９ｇの塩化ナトリウムを２５０ｍＬビーカーに入れ、９９ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに分散剤４４．３ｇを添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１０．６１７μｍである。
【0040】
実施例３．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
２０ｇのブレクスピプラゾールに２００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
４００ｍＬの純水および０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０を１０００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に撹拌パドルを入れ、回転速度を５００ｒｐｍに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を７０ｍＬ／分の速度（送り込み時間１２０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを２０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０６ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．９ｇの塩化ナトリウムを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１０．８４８μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
２０ｇのブレクスピプラゾールに２００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
４００ｍＬの純水および０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０を１０００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に撹拌パドルを入れ、回転速度を５００ｒｐｍに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を７０ｍＬ／分の速度（送り込み時間１２０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを２０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０６ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．９ｇの塩化ナトリウムを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１０．８４８μｍである。
【0041】
実施例４．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を４．７１ｍ／ｓに調整した。室温の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、後の使用のために排水した。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤１の調製：０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０を２５０ｍＬビーカーに入れ、６０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）懸濁中間試料の分散：試料調製ステップで得られた濾過ケーキを分散剤１に添加し、剪断機を用いて線速度１．５７ｍ／ｓで分散させて懸濁中間試料を得たところ、薬剤含有量は１３３．３％であった。
（ｉｉｉ）分散剤２の調製および試料の均一な混合：０．６ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．１ｇのマンニトールを５０ｍＬビーカーに入れ、２０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、分散剤２を得た。続いて、ステップ（ｉｉ）で得られた懸濁中間体試料に分散剤２を添加し、均一に混合されるまで撹拌した。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１９．４９５μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を４．７１ｍ／ｓに調整した。室温の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、後の使用のために排水した。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤１の調製：０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０を２５０ｍＬビーカーに入れ、６０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）懸濁中間試料の分散：試料調製ステップで得られた濾過ケーキを分散剤１に添加し、剪断機を用いて線速度１．５７ｍ／ｓで分散させて懸濁中間試料を得たところ、薬剤含有量は１３３．３％であった。
（ｉｉｉ）分散剤２の調製および試料の均一な混合：０．６ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．１ｇのマンニトールを５０ｍＬビーカーに入れ、２０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌し、分散剤２を得た。続いて、ステップ（ｉｉ）で得られた懸濁中間体試料に分散剤２を添加し、均一に混合されるまで撹拌した。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１９．４９５μｍである。
【0042】
実施例５．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を４．７１ｍ／ｓに調整した。４℃の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１７．０２１μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を４．７１ｍ／ｓに調整した。４℃の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１７．０２１μｍである。
【0043】
実施例６．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１０．９９ｍ／ｓに調整した。室温の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込んだ。得られた懸濁液を剪断線速度１０．９９ｍ／ｓで２０分間さらに剪断した後、吸引濾過し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１５．１８４μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１０．９９ｍ／ｓに調整した。室温の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込んだ。得られた懸濁液を剪断線速度１０．９９ｍ／ｓで２０分間さらに剪断した後、吸引濾過し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１５．１８４μｍである。
【0044】
実施例７．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
３０ｇのブレクスピプラゾールに３００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
１００ｍＬの純水、１００ｍＬのジメチルスルホキシド、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れ、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間６０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１１．６７８μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
３０ｇのブレクスピプラゾールに３００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
１００ｍＬの純水、１００ｍＬのジメチルスルホキシド、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れ、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間６０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｉ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１１．６７８μｍである。
【0045】
実施例８．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．７ｇのＴｗｅｅｎ８０を１４００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１５℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を３．１４ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間２分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを４０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は７．９６８μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．７ｇのＴｗｅｅｎ８０を１４００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１５℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を３．１４ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間２分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを４０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は７．９６８μｍである。
【0046】
実施例９．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．７ｇのＴｗｅｅｎ８０を１４００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で５℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間２分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は３．０２５μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．７ｇのＴｗｅｅｎ８０を１４００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で５℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間２分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は３．０２５μｍである。
【0047】
実施例１０．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間４分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は９．１２０μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間４分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は９．１２０μｍである。
【0048】
実施例１１．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は８．７８５μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は８．７８５μｍである。
【0049】
実施例１２．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの無水エタノールで数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で－２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は１７．８５６μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの無水エタノールで数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で－２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は１７．８５６μｍである。
【0050】
実施例１３．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
９６０ｍＬの純水および２４０ｍＬの無水エタノールをジャケット付きスチールカップに入れ、０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、循環冷却装置で－１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は１５．３４６μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
９６０ｍＬの純水および２４０ｍＬの無水エタノールをジャケット付きスチールカップに入れ、０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、循環冷却装置で－１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は１５．３４６μｍである。
【0051】
実施例１４．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
３０ｇのブレクスピプラゾールに３００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
１２０ｍＬの純水および８０ｍＬのジメチルスルホキシドをジャケット付きスチールカップに入れ、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は８．５７７μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
３０ｇのブレクスピプラゾールに３００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
１２０ｍＬの純水および８０ｍＬのジメチルスルホキシドをジャケット付きスチールカップに入れ、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は８．５７７μｍである。
【0052】
実施例１５（比較例）．ボールミル粉砕法によるブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ボールミル前試料の調製：
２．５ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび２５．０ｇのマンニトールに２０１ｇの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、６８．４ｇのブレクスピプラゾールを加え、薬剤が完全に濡れるように均一に撹拌し、ボールミル粉砕前の試料を得た。
・懸濁液試料の調製：：
ボールミル前の試料をボールミル粉砕用ボールミルに加えた。ボールミル粉砕は、冷却水として水道水を用い、ジルコニウムビーズサイズ２．２ｍｍ、充填量６０％、ボールミル回転速度１５００ｒｐｍ、流速６００ｍｌ／ｍｉｎの条件で行った。ボールミル粉砕終了後、薬液を取り出し、水で２倍に希釈した後、瓶詰めした。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は１１．６７８μｍである。
・ボールミル前試料の調製：
２．５ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび２５．０ｇのマンニトールに２０１ｇの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、６８．４ｇのブレクスピプラゾールを加え、薬剤が完全に濡れるように均一に撹拌し、ボールミル粉砕前の試料を得た。
・懸濁液試料の調製：：
ボールミル前の試料をボールミル粉砕用ボールミルに加えた。ボールミル粉砕は、冷却水として水道水を用い、ジルコニウムビーズサイズ２．２ｍｍ、充填量６０％、ボールミル回転速度１５００ｒｐｍ、流速６００ｍｌ／ｍｉｎの条件で行った。ボールミル粉砕終了後、薬液を取り出し、水で２倍に希釈した後、瓶詰めした。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は１１．６７８μｍである。
【0053】
実施例１６．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
２０ｇのブレクスピプラゾールに２００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した（窒素バブリング無）。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水をジャケット付きスチールカップに入れ、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾールが完全に溶解した後、直ちに沈殿溶媒中に剪断ヘッドを設置し、剪断の線速度を２．３５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、実施例１６－１の乾燥粉末を得た。
４時間のブレクスピプラゾール完全溶解後、沈殿溶媒中に剪断ヘッドを設置し、剪断線速度を２．３５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、実施例１６－２の乾燥粉末を得た。
・関連物質の決定：
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。充填材としてオクタデシルシラン化学結合シリカを用いた（ＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３μｍ、または同等の効率のクロマトグラフィーカラム）；０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液（１０％水酸化カリウム溶液でｐＨ値を６．５に調整）を移動相Ａとした；アセトニトリル－水（９０：１０）を移動相Ｂとした。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
２０ｇのブレクスピプラゾールに２００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、６０℃で撹拌し溶解した（窒素バブリング無）。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水をジャケット付きスチールカップに入れ、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾールが完全に溶解した後、直ちに沈殿溶媒中に剪断ヘッドを設置し、剪断の線速度を２．３５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、実施例１６－１の乾燥粉末を得た。
４時間のブレクスピプラゾール完全溶解後、沈殿溶媒中に剪断ヘッドを設置し、剪断線速度を２．３５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、実施例１６－２の乾燥粉末を得た。
・関連物質の決定：
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。充填材としてオクタデシルシラン化学結合シリカを用いた（ＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３μｍ、または同等の効率のクロマトグラフィーカラム）；０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液（１０％水酸化カリウム溶液でｐＨ値を６．５に調整）を移動相Ａとした；アセトニトリル－水（９０：１０）を移動相Ｂとした。
【0054】
実施例１７．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
２０ｇのブレクスピプラゾールに２００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素をバブリングし完全に空気を抜いた後、６０℃で撹拌して溶解させた。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水をジャケット付きスチールカップに入れ、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾールが完全に溶解した後、直ちに沈殿溶媒中に剪断ヘッドを設置し、剪断の線速度を２．３５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、実施例１７－１の乾燥粉末を得た。
窒素保護下で、ブレクスピプラゾールを４時間完全に溶解させた後、沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を２．３５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、実施例１７－２の乾燥粉末を得た。
・関連物質の決定：
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。充填材としてオクタデシルシラン化学結合シリカを用いた（ＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３μｍ、または同等の効率のクロマトグラフィーカラム）；０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液（１０％水酸化カリウム溶液でｐＨ値を６．５に調整）を移動相Ａとした；アセトニトリル－水（９０：１０）を移動相Ｂとした。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
２０ｇのブレクスピプラゾールに２００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素をバブリングし完全に空気を抜いた後、６０℃で撹拌して溶解させた。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水をジャケット付きスチールカップに入れ、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾールが完全に溶解した後、直ちに沈殿溶媒中に剪断ヘッドを設置し、剪断の線速度を２．３５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、実施例１７－１の乾燥粉末を得た。
窒素保護下で、ブレクスピプラゾールを４時間完全に溶解させた後、沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を２．３５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、実施例１７－２の乾燥粉末を得た。
・関連物質の決定：
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。充填材としてオクタデシルシラン化学結合シリカを用いた（ＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３μｍ、または同等の効率のクロマトグラフィーカラム）；０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液（１０％水酸化カリウム溶液でｐＨ値を６．５に調整）を移動相Ａとした；アセトニトリル－水（９０：１０）を移動相Ｂとした。
【0055】
表１および図３は、実施例１６および１７の４つのサンプルにおける関連物質の試験結果を示す。ブレクスピプラゾールの溶解プロセス中に窒素保護を導入すると、未知の不純物の形成を効果的に防止できることが分かった（ＲＲＴ０．５９）。（ＲＲＴ：相対保持時間）
【表1】
【0056】
実施例１８．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１０ｇのブレクスピプラゾール（無水、自製）に１００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌して溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水および０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を３．１４ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間３６秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：カルボキシメチルセルロースナトリウム２．５ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．２ｇおよびマンニトール１２．５ｇを５００ｍＬビーカーに入れ、水２４９ｍＬを加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに分散剤４４．３ｇを添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は３．５７８μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１０ｇのブレクスピプラゾール（無水、自製）に１００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌して溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水および０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を３．１４ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間３６秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：カルボキシメチルセルロースナトリウム２．５ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．２ｇおよびマンニトール１２．５ｇを５００ｍＬビーカーに入れ、水２４９ｍＬを加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに分散剤４４．３ｇを添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は３．５７８μｍである。
【0057】
実施例１９．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１０ｇのブレクスピプラゾールに１００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水および０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間６０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０６ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．９ｇの塩化ナトリウムを２５０ｍＬビーカーに入れ、９９ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１０．５８６μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１０ｇのブレクスピプラゾールに１００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
２００ｍＬの純水および０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間６０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０６ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．９ｇの塩化ナトリウムを２５０ｍＬビーカーに入れ、９９ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１０．５８６μｍである。
【0058】
実施例２０．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
２０ｇのブレクスピプラゾールに２００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
４００ｍＬの純水および０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０を１０００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に撹拌パドルを入れ、回転速度を５００ｒｐｍに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を７０ｍＬ／分の速度（送り込み時間１２０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを２０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０６ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．９ｇの塩化ナトリウムを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに分散剤４４．３ｇを添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１０．２９４μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
２０ｇのブレクスピプラゾールに２００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
４００ｍＬの純水および０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０を１０００ｍＬビーカーに入れた。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に撹拌パドルを入れ、回転速度を５００ｒｐｍに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を７０ｍＬ／分の速度（送り込み時間１２０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを２０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０６ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．９ｇの塩化ナトリウムを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに分散剤４４．３ｇを添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１０．２９４μｍである。
【0059】
実施例２１．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を４．７１ｍ／ｓに調整した。室温の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、後の使用のために排水した。
・懸濁液の調製：
（ｉｖ）分散剤１の調製：０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０を２５０ｍＬビーカーに入れ、６０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｖ）懸濁中間試料の分散：試料調製ステップで得られた濾過ケーキを分散剤１に添加し、剪断機を用いて線速度１．５７ｍ／ｓで分散させて懸濁中間試料を得たところ、薬剤含有量は１３３．３％であった。
（ｖｉ）分散剤２の調製および試料の均一な混合：０．６ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．１ｇのマンニトールを５０ｍＬビーカーに入れ、水２０ｍＬを加え、完全に溶解するまで撹拌し、分散剤２を得た。続いて、ステップ（ｉｉ）で得られた懸濁中間試料に分散剤２を添加し、均一に混合されるまで撹拌した。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１９．４１８μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を４．７１ｍ／ｓに調整した。室温の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、後の使用のために排水した。
・懸濁液の調製：
（ｉｖ）分散剤１の調製：０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０を２５０ｍＬビーカーに入れ、６０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｖ）懸濁中間試料の分散：試料調製ステップで得られた濾過ケーキを分散剤１に添加し、剪断機を用いて線速度１．５７ｍ／ｓで分散させて懸濁中間試料を得たところ、薬剤含有量は１３３．３％であった。
（ｖｉ）分散剤２の調製および試料の均一な混合：０．６ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．１ｇのマンニトールを５０ｍＬビーカーに入れ、水２０ｍＬを加え、完全に溶解するまで撹拌し、分散剤２を得た。続いて、ステップ（ｉｉ）で得られた懸濁中間試料に分散剤２を添加し、均一に混合されるまで撹拌した。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１９．４１８μｍである。
【0060】
実施例２２．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を４．７１ｍ／ｓに調整した。４℃の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１７．１２７μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を４．７１ｍ／ｓに調整した。４℃の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１７．１２７μｍである。
【0061】
実施例２３．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１０．９９ｍ／ｓに調整した。室温の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込んだ。得られた懸濁液を剪断線速度１０．９９ｍ／ｓで２０分間さらに剪断した後、吸引濾過し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１５．０３５μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１０．９９ｍ／ｓに調整した。室温の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込んだ。得られた懸濁液を剪断線速度１０．９９ｍ／ｓで２０分間さらに剪断した後、吸引濾過し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに４４．３ｇの分散剤を添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１５．０３５μｍである。
【0062】
実施例２４．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
３０ｇのブレクスピプラゾールに３００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
１００ｍＬの純水、１００ｍＬのジメチルスルホキシド、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れ、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間６０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに分散剤４４．３ｇを添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１１．７６６μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
３０ｇのブレクスピプラゾールに３００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
１００ｍＬの純水、１００ｍＬのジメチルスルホキシド、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を５００ｍＬビーカーに入れ、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間６０秒）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・懸濁液の調製：
（ｉｉｉ）分散剤の調製：１．７ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．３ｇのマンニトールを２５０ｍＬビーカーに入れ、１７０ｍＬの水を加えて完全に溶解するまで撹拌した。
（ｉｖ）試料の分散：試料調製ステップで得られた乾燥粉末５．７ｇに分散剤４４．３ｇを添加し、手動で約５分間上下に振とうして均一に混合し、懸濁液を得た。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１１．７６６μｍである。
【0063】
実施例２５．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．７ｇのＴｗｅｅｎ８０を１４００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１５℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を３．１４ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間２分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを４０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は７．７９６μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．７ｇのＴｗｅｅｎ８０を１４００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１５℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を３．１４ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間２分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを４０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は７．７９６μｍである。
【0064】
実施例２６．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．７ｇのＴｗｅｅｎ８０を１４００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で５℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間２分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は３．１３４μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．７ｇのＴｗｅｅｎ８０を１４００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で５℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間２分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は３．１３４μｍである。
【0065】
実施例２７．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間４分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は９．０２１μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間４分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は９．０２１μｍである。
【0066】
実施例２８．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は８．７０２μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの水で数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は８．７０２μｍである。
【0067】
実施例２９．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの無水エタノールで数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で－２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は１７．７４２μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を１２００ｍＬの無水エタノールで数回すすぎ、ジャケット付きスチールカップに入れ、循環冷却装置で－２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は１７．７４２μｍである。
【0068】
実施例３０．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
９６０ｍＬの純水および２４０ｍＬの無水エタノールをジャケット付きスチールカップに入れ、０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、循環冷却装置で－１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は１５．４６８μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
５０ｇのブレクスピプラゾールに５００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
９６０ｍＬの純水および２４０ｍＬの無水エタノールをジャケット付きスチールカップに入れ、０．６ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、循環冷却装置で－１０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を７．８５ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を２００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１．５分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを３０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は１５．４６８μｍである。
【0069】
実施例３１．ブレクスピプラゾール粉末の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
３０ｇのブレクスピプラゾールに３００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
１２０ｍＬの純水および８０ｍＬのジメチルスルホキシドをジャケット付きスチールカップに入れ、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は８．３２１μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
３０ｇのブレクスピプラゾールに３００ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・沈殿溶媒の調製：
１２０ｍＬの純水および８０ｍＬのジメチルスルホキシドをジャケット付きスチールカップに入れ、０．１ｇのＴｗｅｅｎ８０を添加し、氷水浴で２０℃に冷却した。
・サンプルの調製：
沈殿溶媒中に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を１．５７ｍ／ｓに調整した。ブレクスピプラゾール溶液を１００ｍＬ／分の速度（送り込み時間１分）で沈殿溶媒中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１０００ｍＬの純水で洗浄し、得られた固体を４０℃の乾燥オーブンに移して乾燥させ、乾燥粉末を得た。
・粒径の測定：
粒径は、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定し、平均粒径Ｄｖ５０は８．３２１μｍである。
【0070】
実施例３２．ブレクスピプラゾール懸濁液の筋肉内注射後のＳＤラットにおけるブレクスピプラゾールの血漿濃度
実験動物：１２匹のＳＤラット（雄）を体重に従ってランダムに３つの群（ｎ＝４）に分け、Ａ群、Ｂ群およびＣ群とした。
対照製剤：０．４ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウムに２０ｇの水を加えて撹拌溶解した後、０．０４ｇのブレクスピプラゾールを加え、薬剤が均一に分散するまで撹拌して調製したブレクスピプラゾール懸濁液（２ｍｇ／ｍＬ）。
投与様式および用量：
群Ａ：ブレクスピプラゾール懸濁液対照製剤、１０ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与。
群Ｂ：実施例２のブレクスピプラゾール懸濁液、３０ｍｇ／ｋｇ、大腿外側への筋肉内注射。
群Ｃ：実施例１５のブレクスピプラゾール懸濁液、３０ｍｇ／ｋｇ、大腿外側への筋肉内注射。
サンプリングおよび検出：Ｂ群およびＣ群については投与前（０時間）、および投与日の０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、および投与後１日目（２４時間）、２日目（４８時間）、３日目（７２時間）、４日目（９６時間）、５日目（１２０時間）、６日目（１４４時間）、７日目（１６８時間）、９日目（２１６時間）、１１日目（２６４時間）、１３日目（３１２時間）、１５日目（３６０時間）、１７日目（４０８時間）、１９日目（４５６時間）、２１日目（５０４時間）、２５日目（６００時間）、２９日目（６９６時間）、３６日目（８６４時間）、４２日目（１００８時間）、４９日目（１１７６時間）、５６日目（１３４４時間）および６３日目（１５１２時間）に、尾静脈から０．２５ｍｌの血液（ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固法を用いて）をサンプリングし、Ａ群については投与前（０時間）、投与日の０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間および８時間、投与後１日目（２４時間）、２日目（４８時間）に静脈から０．２５ｍｌの血液（ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固法を用いて）をサンプリングした。採取した全血を室温で一時的に保存し、１時間以内に４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離した（４℃）。回収した血漿は、後の検出のために－８０℃の冷凍機で保存した。投与後の血漿試料を検出し、薬剤－時間曲線を測定された血漿薬剤濃度と適合させて、薬剤動態パラメータを計算した。
実験動物：１２匹のＳＤラット（雄）を体重に従ってランダムに３つの群（ｎ＝４）に分け、Ａ群、Ｂ群およびＣ群とした。
対照製剤：０．４ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウムに２０ｇの水を加えて撹拌溶解した後、０．０４ｇのブレクスピプラゾールを加え、薬剤が均一に分散するまで撹拌して調製したブレクスピプラゾール懸濁液（２ｍｇ／ｍＬ）。
投与様式および用量：
群Ａ：ブレクスピプラゾール懸濁液対照製剤、１０ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与。
群Ｂ：実施例２のブレクスピプラゾール懸濁液、３０ｍｇ／ｋｇ、大腿外側への筋肉内注射。
群Ｃ：実施例１５のブレクスピプラゾール懸濁液、３０ｍｇ／ｋｇ、大腿外側への筋肉内注射。
サンプリングおよび検出：Ｂ群およびＣ群については投与前（０時間）、および投与日の０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、および投与後１日目（２４時間）、２日目（４８時間）、３日目（７２時間）、４日目（９６時間）、５日目（１２０時間）、６日目（１４４時間）、７日目（１６８時間）、９日目（２１６時間）、１１日目（２６４時間）、１３日目（３１２時間）、１５日目（３６０時間）、１７日目（４０８時間）、１９日目（４５６時間）、２１日目（５０４時間）、２５日目（６００時間）、２９日目（６９６時間）、３６日目（８６４時間）、４２日目（１００８時間）、４９日目（１１７６時間）、５６日目（１３４４時間）および６３日目（１５１２時間）に、尾静脈から０．２５ｍｌの血液（ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固法を用いて）をサンプリングし、Ａ群については投与前（０時間）、投与日の０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間および８時間、投与後１日目（２４時間）、２日目（４８時間）に静脈から０．２５ｍｌの血液（ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固法を用いて）をサンプリングした。採取した全血を室温で一時的に保存し、１時間以内に４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離した（４℃）。回収した血漿は、後の検出のために－８０℃の冷凍機で保存した。投与後の血漿試料を検出し、薬剤－時間曲線を測定された血漿薬剤濃度と適合させて、薬剤動態パラメータを計算した。
【0071】
図１は、経時的なラット血漿中のブレクスピプラゾール濃度の曲線を示す。図１から、実施例２および実施例１５における試料はともに３０日間の徐放効果が得られたことが分かる。しかし、実施例１５のボールミル法で調製した懸濁液は、初期段階でラットにおいてゆっくりと放出され、血漿中薬剤濃度の変動が大きく、滑らかで有効な血漿中薬剤濃度を維持することが困難であった。これに対して、実施例２の溶媒沈殿法により調製された懸濁液は、効果が早く、放出が安定であり、血漿中薬剤濃度の傾向が緩やかであり、臨床投与により有利である。
【0072】
実施例３３．ブレクスピプラゾール懸濁液の粒径分布および比表面積の調査
実施例２および実施例１５の懸濁液中の粒子の比表面積を測定した（機器：全自動比表面積・多孔度分析装置ＢＥＴ、機種：Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ ＡＳＡＰ２４６０）。その結果、実施例２の懸濁液中の粒子の比表面積は２．０ｍ２／ｇであり、実施例１５の懸濁液中の粒子の比表面積は１．０ｍ２／ｇであることが分かった。比表面積が大きいため、実施例２の懸濁液中の粒子は、初期段階でより迅速な放出を有した。
さらに、実施例２および実施例１５のブレクスピプラゾール懸濁液中の薬剤の粒度分布を図２および表２に示す。実施例１５の懸濁液中の粒子は、粒径が５～２０μｍに主に集中した非常に狭い粒度分布を有し、実施例２と比較して、粒径の小さい粒子および粒径の大きい粒子を欠いていることが分かる。これが、実施例１５の生体内での初期段階での遅い放出および後期段階での速い放出の理由であった。一方、実施例３、実施例６、実施例２３および実施例２４のサンプルの粒度分布の結果も以下の表に列挙する。溶媒沈殿法により調製された試料は、より広い粒度分布を有し、リーディングエッジピークを有するものとして生体内で迅速に放出され得ることが分かる。一方、大きな粒径を有する含有粒子は、生体内で有効な血漿薬剤濃度を維持するためにゆっくりと放出され得る。
実施例２および実施例１５の懸濁液中の粒子の比表面積を測定した（機器：全自動比表面積・多孔度分析装置ＢＥＴ、機種：Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ ＡＳＡＰ２４６０）。その結果、実施例２の懸濁液中の粒子の比表面積は２．０ｍ２／ｇであり、実施例１５の懸濁液中の粒子の比表面積は１．０ｍ２／ｇであることが分かった。比表面積が大きいため、実施例２の懸濁液中の粒子は、初期段階でより迅速な放出を有した。
さらに、実施例２および実施例１５のブレクスピプラゾール懸濁液中の薬剤の粒度分布を図２および表２に示す。実施例１５の懸濁液中の粒子は、粒径が５～２０μｍに主に集中した非常に狭い粒度分布を有し、実施例２と比較して、粒径の小さい粒子および粒径の大きい粒子を欠いていることが分かる。これが、実施例１５の生体内での初期段階での遅い放出および後期段階での速い放出の理由であった。一方、実施例３、実施例６、実施例２３および実施例２４のサンプルの粒度分布の結果も以下の表に列挙する。溶媒沈殿法により調製された試料は、より広い粒度分布を有し、リーディングエッジピークを有するものとして生体内で迅速に放出され得ることが分かる。一方、大きな粒径を有する含有粒子は、生体内で有効な血漿薬剤濃度を維持するためにゆっくりと放出され得る。
【表2】
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【手続補正書】
【提出日】2024-08-06
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下のステップを含む、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤の調製方法：（ａ）有機溶媒にブレクスピプラゾールを溶解してブレクスピプラゾール溶液を形成するステップであり、前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロメタン－メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド－イソプロパノール、ジメチルホルムアミド－水、テトラヒドロフラン－水、テトラヒドロフラン－イソプロパノール、エタノール、および氷酢酸－水からなる群から選択され、好ましくは、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロメタン－メタノール、エタノール、および氷酢酸－水からなる群から選択されるステップ、
（ｂ１）剪断下または激しく撹拌しながら、前記ブレクスピプラゾール溶液を沈殿溶媒中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させるステップ、または（ｂ２）剪断下または激しく撹拌しながら沈殿溶媒を前記ブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、ブレクスピプラゾールを沈殿させるステップであって、前記沈殿溶媒が、水、エタノールおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される有機溶媒、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、任意にＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、コハク酸塩およびモノステアリン酸グリセリルからなる群から選択される界面活性剤を含むステップ、
（ｃ）得られた固体を濾過し、任意にステップ（ｂ１）または（ｂ２）における前記ブレクスピプラゾール溶液の体積の５倍以上、好ましくは８倍～２０倍、より好ましくは１０倍～１５倍の量の水で洗浄するステップ、および
（ｄ１）前記固体を乾燥させ、前記乾燥した固体と賦形剤溶液とを別々に包装して、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得るステップ、または（ｄ２）乾燥後または乾燥せずに直接前記固体を賦形剤溶液中に分散させて、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤を得るステップ。
【請求項2】
ステップ（ａ）が窒素保護下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ステップ（ａ）における前記有機溶媒がジメチルスルホキシドであり、４０℃～８０℃、好ましくは５０℃～７０℃、より好ましくは６０℃～７０℃、より好ましくは約６０℃～６５℃の温度で撹拌しながら、前記溶解が行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
ステップ（ｂ１）または（ｂ２）において、前記沈殿溶媒が、水もしくはエタノール、または２０：１～１：２０、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは５：１～１：５の体積比の水－エタノールもしくは水－ジメチルスルホキシドであり、前記沈殿溶媒が、前記送り込みの完了後に得られる系中にブレクスピプラゾールの０．１重量％～３重量％、好ましくは０．５重量％～２重量％の量でＴｗｅｅｎ８０を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項5】
ステップ（ｂ１）または（ｂ２）において、前記送り込みが単一のポンプヘッドまたは複数のポンプヘッドによって実行され、各ポンプヘッドが、７０ｍＬ／分～３００ｍＬ／分、好ましくは７０ｍＬ／分～２２０ｍＬ／分、好ましくは１００ｍＬ／分～２００ｍＬ／分、例えば１５０ｍＬ／分の送り込み速度であり、前記沈殿溶媒に対する前記ブレクスピプラゾール溶液の体積比が、２：１～１：１０、好ましくは２：１～１：５、より好ましくは１：１～１：４、例えば１：２である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項6】
ステップ（ｂ１）または（ｂ２）において、前記沈殿溶媒が－２０℃～２５℃、好ましくは０℃～２０℃の温度である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項7】
ステップ（ｂ１）または（ｂ２）において、前記激しい撹拌が、２００ｒｐｍ～２０００ｒｐｍ、好ましくは５００ｒｐｍ～１０００ｒｐｍの速度であり、剪断が１．５７ｍ／ｓ～１５．７ｍ／ｓの線速度である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項8】
ステップ（ｂ１）において、前記剪断が１．５７ｍ／ｓ～１５．７ｍ／ｓ、好ましくは１．５７ｍ／ｓ～４．７１ｍ／ｓの線速度であり、ステップ（ｂ２）において、前記剪断が７．８５ｍ／ｓ～１２．５６ｍ／ｓの線速度である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
ステップ（ｃ）で得られた固体が、塩化ナトリウムなどの粒子バインダを含まない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項10】
注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤であって、懸濁液であるか、または前記製剤に含まれる固体と賦形剤溶液とを混合することによって懸濁液として調製することができ、前記懸濁液が５重量％～４０重量％、好ましくは５重量％～２０重量％、より好ましくは７重量％～１７重量％のブレクスピプラゾールを含有する、注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤。
【請求項11】
前記懸濁液中の粒子が、以下の粒度分布：前記粒子の３％以上が５μｍ未満の粒径を有し、前記粒子の１５％以上が２０μｍより大きい粒径を有する、請求項１０に記載の製剤。
【請求項12】
前記懸濁液中の前記粒子が、以下の粒径分布：前記粒子の３％～２５％が５μｍ未満の粒径を有する；前記粒子の５０％～７５％が５μｍ～２０μｍの粒径を有する；前記粒子の１０％～１５％が２０μｍ～３０μｍの粒径を有する；残りの粒子が３０μｍより大きい粒径を有する、請求項１１に記載の製剤。
【請求項13】
前記懸濁液中の前記粒子が、以下の粒度分布：前記粒子の５％以上が５μｍ未満の粒径を有する；前記粒子の１５％以上が２０μｍより大きい粒径を有する、請求項１０に記載の製剤。
【請求項14】
前記懸濁液中の前記粒子が、以下の粒径分布：前記粒子の１５％～２５％が５μｍ未満の粒径を有する；前記粒子の２０％～３０％が５μｍ～１０μｍの粒径を有する；前記粒子の２５％～３０％が１０μｍ～２０μｍの粒径を有する；前記粒子の１０％～１５％が２０μｍ～３０μｍの粒径を有する；残りの粒子が３０μｍより大きい粒径を有する、請求項１３に記載の製剤。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0026】
湿潤剤として、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ２０、４０、６０または８０）、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ２０、４０、６０または８０）、ポロキサマー、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、脂肪酸モノグリセリド、ポリオキシエチレンヒマシ油またはレシチンを含むがこれらに限定されない当技術分野における一般的な界面活性剤を使用することができる。好ましくは、湿潤剤は、Ｔｗｅｅｎ８０などのＴｗｅｅｎである。上記ステップ（ｄ１）を有する方法では、湿潤剤は、賦形剤溶液の体積基準で、好ましくは０．０１％～２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０５％～１０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０．２％～５％（ｗ／ｖ）の濃度である。上記ステップ（ｄ２）を有する方法では、湿潤剤は、好ましくは、得られた注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤（懸濁液）の体積基準で、０．０１％～２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０５％～１０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０．１％～２％（ｗ／ｖ）の濃度である。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0059】
実施例２１．ブレクスピプラゾール懸濁液の調製
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を４．７１ｍ／ｓに調整した。室温の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、後の使用のために排水した。
・懸濁液の調製：
（ｉｖ）分散剤１の調製：０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０を２５０ｍＬビーカーに入れ、６０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｖ）懸濁中間試料の分散：試料調製ステップで得られた濾過ケーキを分散剤１に添加し、剪断機を用いて線速度１．５７ｍ／ｓで分散させて懸濁中間試料を得たところ、薬剤含有量は１３３．３％であった。
（ｖｉ）分散剤２の調製および試料の均一な混合：０．６ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．１ｇのマンニトールを５０ｍＬビーカーに入れ、水２０ｍＬを加え、完全に溶解するまで撹拌し、分散剤２を得た。続いて、ステップ（ｖ）で得られた懸濁中間試料に分散剤２を添加し、均一に混合されるまで撹拌した。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１９．４１８μｍである。
・ブレクスピプラゾール溶液の調製：
１５ｇのブレクスピプラゾールに１５０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、窒素バブリング後、６０℃で撹拌溶解した。
・サンプルの調製：
ブレクスピプラゾール溶液に剪断ヘッドを入れ、剪断の線速度を４．７１ｍ／ｓに調整した。室温の水を１５０ｍＬ／分の速度（６０秒の送り込み時間）でブレクスピプラゾール溶液中に送り込み、吸引濾過に供し、その後の濾液を除去した。濾過ケーキを１５００ｍＬの純水で洗浄し、後の使用のために排水した。
・懸濁液の調製：
（ｉｖ）分散剤１の調製：０．２ｇのＴｗｅｅｎ８０を２５０ｍＬビーカーに入れ、６０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで撹拌した。
（ｖ）懸濁中間試料の分散：試料調製ステップで得られた濾過ケーキを分散剤１に添加し、剪断機を用いて線速度１．５７ｍ／ｓで分散させて懸濁中間試料を得たところ、薬剤含有量は１３３．３％であった。
（ｖｉ）分散剤２の調製および試料の均一な混合：０．６ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．３ｇのＴｗｅｅｎ８０、０．１ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび８．１ｇのマンニトールを５０ｍＬビーカーに入れ、水２０ｍＬを加え、完全に溶解するまで撹拌し、分散剤２を得た。続いて、ステップ（ｖ）で得られた懸濁中間試料に分散剤２を添加し、均一に混合されるまで撹拌した。
・粒径の測定：
懸濁液中の粒子のサイズは、ＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒ３０００レーザー回折式粒度分析計（Ｍａｌｖｅｒｎ社）により、水を測定ビヒクルとして測定したところ、平均粒径Ｄｖ５０は１９．４１８μｍである。
【国際調査報告】