知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-18
(54)【発明の名称】多汗症を治療するための医薬組成物および方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/216 20060101AFI20240910BHJP
A61K 31/4178 20060101ALI20240910BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240910BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240910BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240910BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240910BHJP
【ＦＩ】
A61K31/216
A61K31/4178
A61P17/00
A61P43/00 121
A61K9/48
A61K47/38
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024508642
(86)(22)【出願日】2022-08-09
(85)【翻訳文提出日】2024-04-09
(86)【国際出願番号】 US2022039822
(87)【国際公開番号】W WO2023018709
(87)【国際公開日】2023-02-16
(31)【優先権主張番号】63/260,154
(32)【優先日】2021-08-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．プルロニック
(71)【出願人】
【識別番号】524054462
【氏名又は名称】セラヴィダ，インコーポレイテッド．
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】アンドリューズ，ステファン ウェイン
(72)【発明者】
【氏名】バリック，サムエル ブルース
(72)【発明者】
【氏名】ジェット，ジョン エドワード
(72)【発明者】
【氏名】レミング，ロベルト ミカエル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC18
4C076DD28C
4C076EE31A
4C076EE32
4C076FF31
4C076FF33
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC38
4C086GA02
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA37
4C086NA06
4C086NA12
4C086ZA89
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206DB13
4C206MA02
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA05
4C206MA57
4C206NA12
4C206ZA89
4C206ZC75
(57)【要約】
本開示の態様は、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む固定用量医薬組成物と、対象における多汗症を治療するための方法とを含む。いくつかの実施形態では、複数のビーズはサイズ３のカプセルにカプセル化されている。特定の実施形態に係る方法を実施する上で、遅延型即時放出プロファイルを達成するための様々な製剤が記載されており、ここではピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩は、対象への本医薬組成物の投与から１０分で３０％以下が放出され、４５分で８５％以上が放出され、かつオキシブチニンは投与後すぐに放出される。
【選択図】図２
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
オキシブチニン成分およびピロカルピン成分を含む固定用量医薬組成物であって、前記オキシブチニン成分は複数の即時放出ビーズであり、各即時放出ビーズは、
約４５０μｍ～約７００μｍの直径を有する前記即時放出ビーズの不活性コアと、
前記即時放出ビーズの前記不活性コア上にコーティングされたオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記即時放出ビーズの薬物層と
を含み、かつ
前記ピロカルピン成分は複数の遅延型即時放出ビーズであり、各遅延型即時放出ビーズは、
約２５０μｍ～約７００μｍの直径を有する前記遅延型即時放出ビーズの不活性コアと、
前記遅延型即時放出ビーズの前記不活性コア上にコーティングされたピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記遅延型即時放出ビーズの薬物層と、
前記遅延型即時放出ビーズの前記薬物層上にコーティングされた前記遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングと
を含み、
ここでは前記オキシブチニン成分は約２ｍｇ～約１０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ
ここでは前記ピロカルピン成分は約２ｍｇ～約１０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む固定用量医薬組成物。
【請求項2】
前記複数の即時放出ビーズおよび前記複数の遅延型即時放出ビーズはサイズ３のカプセルにカプセル化されている、請求項１に記載の固定用量医薬組成物。
【請求項3】
前記即時放出ビーズのそれぞれは前記即時放出ビーズの前記薬物層上にコーティングされたシールコーティングをさらに含む、請求項１に記載の固定用量医薬組成物。
【請求項4】
前記即時放出ビーズの前記シールコーティングは前記即時放出ビーズの約０．５％～約５．０％重量／重量である、請求項３に記載の固定用量医薬組成物。
【請求項5】
前記即時放出ビーズの前記不活性コアは前記即時放出ビーズの約７０％～約９５％重量／重量の微結晶性セルロース球である、請求項１に記載の固定用量医薬組成物。
【請求項6】
前記即時放出ビーズの前記薬物層は結合剤および粘着防止剤をさらに含む、請求項１に記載の固定用量医薬組成物。
【請求項7】
前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は前記即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量であり、前記結合剤は前記即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量であり、かつ前記粘着防止剤は前記即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量である、請求項６に記載の固定用量医薬組成物。
【請求項8】
複数の即時放出ビーズを含み、各ビーズは、約４５０μｍ～約７００μｍの直径を有する前記即時放出ビーズの不活性コアと、
前記即時放出ビーズの前記不活性コア上にコーティングされたオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記即時放出ビーズの薬物層と
を含み、
ここでは前記複数の即時放出ビーズは約２ｍｇ～約１０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の総量を含む医薬組成物。
【請求項9】
前記即時放出ビーズの前記薬物層はシールコートでさらにコーティングされている、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記即時放出ビーズの前記シールコートは前記即時放出ビーズの約０．５％～約５．０％重量／重量であり、かつ前記即時放出ビーズの前記不活性コアは前記即時放出ビーズの７０％～約９５％重量／重量の微結晶性セルロース球を含む、
請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記即時放出ビーズの前記薬物層は結合剤および粘着防止剤をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項12】
請求項１の固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、多汗症を治療する方法。
【請求項13】
前記多汗症は、原発性（局所）多汗症、続発性多汗症、腋窩多汗症、手掌多汗症、足底多汗症、頭蓋顔面多汗症、全身性多汗症および術後の代償性発汗からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
オキシブチニンによって引き起こされる１つ以上の副作用を減少させる、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記１つ以上の副作用はドライマウスを含む、請求項１４に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に従って、２０２１年８月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／２６０，１５４号の出願日に対する優先権を主張する。この出願の開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に従って、２０２１年８月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／２６０，１５４号の出願日に対する優先権を主張する。この出願の開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
汗はヒトの生存にとって不可欠な生理機能であり、体の冷却剤として機能し、体が過熱するのを防ぐ。エクリン腺は、蒸発によって放熱を促進することにより体がその温度を制御するのを助ける無臭の透明な流体を分泌する。アポクリン腺は、腋窩の中および生殖器の近くで見られることが多いより濃い流体を生成する。エクリンおよびアポクリン汗腺はどちらも神経によって活性化される。
【0003】
多汗症は、体温調節のために必要とされる量を超過した異常な量の発汗を特徴とする障害である。多汗症は全身性であるか、あるいは手、足、腋窩および生殖器領域を含む体の特定の部分に局所的なものであり得る。２～３％の米国人が脇の下（腋窩多汗症）、手掌（手掌多汗症）または足底（足底多汗症）の過剰な発汗に悩まされていると推定されている。長期多汗症により冷たくべとべとした手、脱水ならびに皮膚感染が生じる可能性がある。しかし最も一般には、多汗症に悩まされている対象は心理的、感情的および社会的観点からかなりの生活の質の悩みを経験しており、多くの場合にその状態に適応するように自身のライフスタイルを変えるが、それにより職業、学業および社会生活が日常生活に支障を来すほどになる可能性がある。
【発明の概要】
【0004】
本開示の態様は、治療的有効量のオキシブチニンの即時放出製剤および治療的有効量のピロカルピンの遅延型即時放出製剤を含む様々な医薬組成物ならびに前記医薬組成物による対象における多汗症を治療するための方法を含む。いくつかの実施形態では、そのような医薬組成物は対象に投与し、対象における多汗症を抑え、かつオキシブチニンのドライマウス副作用を減らすのに十分である。
【0005】
ピロカルピンは発汗の増加を引き起こすことが知られている。例えばサラジェン（登録商標）（ピロカルピンＨＣｌ）製品の添付文書（著作権２００３ ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａ社）を参照されたい。従って、本主題の方法に従ったオキシブチニンおよびピロカルピンの両方を含む医薬組成物の投与が、多汗症を有効に治療すると共にドライマウス副作用を減らすことは予期せぬことであった。驚くべきことに、ピロカルピンが多汗症の治療におけるオキシブチニンの有効性を低下させたり、ピロカルピンの投与により一般に予期されるように対象における発汗の増加を引き起こしたりしないことが分かった。
【0006】
しかし、治療的有効量のオキシブチニンおよび治療的有効量のピロカルピンの両方を含む単一の医薬組成物を開発することは難しい。多汗症を有効に治療し、かつオキシブチニンの有害な副作用すなわちドライマウスを防ぐために、ピロカルピンはオキシブチニンの放出から約３０分後に放出させる必要があることを発見した。従って、ピロカルピンを遅延型即時放出ビーズに製剤化した。単一のカプセルで治療的有効量のオキシブチニンおよび治療的有効量のピロカルピンの両方を投与するために、オキシブチニンを顆粒として遅延型即時放出ピロカルピンビーズと組み合わせた。しかし、遅延型即時放出ピロカルピンビーズを含む即時放出オキシブチニン顆粒製剤は、１）顆粒状オキシブチニンの使用は特に高湿度環境において水を吸収する可能性がある、２）カプセルの充填はより複雑になり、顆粒状オキシブチニンおよびピロカルピンビーズを組み合わせた場合にカプセル内で非均一分布が存在し得る、および３）最終製品のサイズが大き過ぎる、という数多くの問題を引き起こした。この問題を解決するために当業者に知られている複数の可能性があり、いくつか例を挙げると、各ＡＰＩのために圧縮コーティング錠を創出すること、外層として即時放出ＡＰＩおよび内層として遅延型即時放出ＡＰＩを含む単一の二層錠剤を作製すること、ＡＰＩが相互作用するのを防止するために緩衝層を含む単一の三層錠剤または各ＡＰＩの多粒子を含むカプセルを開発することなどである。
【0007】
ここに記載されているように、上記問題を解決するための試みとしてオキシブチニンをビーズとして製剤化したが、それは必要な溶解および薬物動態プロファイルを有しながらもヒトの対象に経口投与するのに適するカプセルの中に、製剤化された遅延型即時放出ピロカルピンビーズと共に収めるために十分に小さい即時放出オキシブチニンビーズをどのように製剤化するかを決定するためにさらなる試験も必要とした。即時放出オキシブチニンビーズの開発中に、オキシブチニンと賦形剤であるＨＰＭＣとの間に有害な相互作用が存在し、加工可能性に悪影響を与えることを発見した。
【0008】
本明細書に記載されている以下の実施形態は、これらの問題を解決し、かつオキシブチニン成分およびピロカルピン成分を含む固定用量医薬組成物を含み、ここではオキシブチニン成分は複数の即時放出ビーズであり、各即時放出ビーズは約２５０μｍ～約７００μｍの直径を有する即時放出ビーズの不活性コアと、即時放出ビーズの不活性コア上にコーティングされたオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出ビーズの薬物層とを含み、かつピロカルピン成分は複数の遅延型即時放出ビーズであり、各遅延型即時放出ビーズは約２５０μｍ～約７００μｍの直径を有する遅延型即時放出ビーズの不活性コアと、遅延型即時放出ビーズの不活性コア上にコーティングされたピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む遅延型即時放出ビーズの薬物層と、遅延型即時放出ビーズの薬物層上にコーティングされた遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングとを含み、ここではオキシブチニン成分は約２ｍｇ～約１０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつピロカルピン成分は約２ｍｇ～約１０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】ポリマー層の重量増加率（％）に対するピロカルピンの放出プロファイルをグラフで示す。
【0010】
【図2】様々なポリマー層の重量増加率（％）におけるピロカルピンの放出プロファイルをグラフで比較する。
【0011】
【図3】ビーズ製剤に対する顆粒状オキシブチニンの放出プロファイルをグラフで比較する。
【0012】
【図4】ＰＶＰがビーズ製剤に使用されている場合のオキシブチニンの放出プロファイルをグラフで比較する。
【0013】
【図5】ＭＣＣ Ｃｅｌｌｅｔｓ上に積層されたオキシブチニン／ＨＰＭＣ固体分散体のＸＲＰＤ分析を表す。
【0014】
【図6】異なるレベルの機能性コーティングを有する（ａ）即時放出ビーズおよび（ｂ）遅延放出ビーズの溶解プロファイルを表す。
【0015】
【図7】（ａ）機能性コーティングの重量増加率（％）をインビトロ試験中に観察された遅延時間（分）と相関させる経験的モデル、（ｂ）エンドポイント決定のための（エチルセルロース）重量増加率（％）とｄ５０（ｍｍ）と遅延時間（分）との間の関係をグラフで示す。
【0016】
【図8】オキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズの溶解結果を表す。
【0017】
【図9】オキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズの溶解結果を表す。
【0018】
【図10】オキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズ（透明なシールコート）の溶解結果を表す。
【0019】
【図11】オキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズ（透明なシールコート）の溶解結果を表す。
【0020】
【図12】ピロカルピンＨＣｌ薬物積層ビーズ（長期安定性バッチＮｏ．１）の溶解結果を表す。
【0021】
【図13】ピロカルピンＨＣｌ薬物積層ビーズ（長期安定性バッチＮｏ．２）の溶解結果を表す。
【0022】
【図14】２つのＡＰＩ販売業者からのピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズの溶解プロファイルの比較である。
【0023】
【図15】３５０μｍおよび５００μｍのＭＣＣ球上に２０％のコーティング重量増加で３：１のＥＣ／ＨＰＣでコーティングされたピロカルピンＨＣｌ薬物積層ビーズの溶解結果の比較である。
【0024】
【図16】溶解速度に対するコート組成物の効果を表す。
【0025】
【図17】１２．５％、１５％および１７．５％のポリマー層コーティングレベルでコーティングされた３：１のＥＣ：ＨＰＣ比におけるポリマー層の溶解比較である。
【0026】
【図18】非コーティングおよびシールコーティングされたピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズの溶解比較である。
【0027】
【図19】Ａ）オキシブチニンＣｌ（６ｍｇ）およびピロカルピンＨＣｌ（４ｍｇ）ならびにＢ）オキシブチニンＣｌ（６ｍｇ）およびピロカルピンＨＣｌ（８ｍｇ）のバルク保持研究における溶解プロファイルを示す。
【0028】
【図20】Ａ）ピロカルピンＨＣｌカプセル（４ｍｇ）およびＢ）オキシブチニンＣｌカプセル（６ｍｇ）の初期溶解プロファイルを示す。
【0029】
【図21】Ａ）２５℃／６０％ＲＨ、Ｂ）３０℃／７５％ＲＨ、およびＣ）４０℃／７５％ＲＨの貯蔵条件下でのオキシブチニンＣｌ（６ｍｇ）およびピロカルピンＨＣｌ（Ｃ２）（４ｍｇ）を含むカプセルの溶解プロファイルを示す。
【0030】
【図22】Ａ）２５℃／６０％ＲＨ、Ｂ）３０℃／７５％ＲＨ、およびＣ）４０℃／７５％ＲＨの貯蔵条件下でのオキシブチニンＣｌ（６ｍｇ）およびピロカルピンＨＣｌ（Ｉｗａｋｉ社）（８ｍｇ）を含むカプセルの溶解プロファイルを示す。
【0031】
【図23】オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の標的溶解プロファイルを示す。
【0032】
【図24】ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の標的溶解プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0033】
本開示についてより詳細に説明する前に、本開示は記載されている特定の実施形態に限定されず、従って当然ながら変更が可能であることを理解されたい。また本明細書で使用される用語は単に特定の実施形態を記述するためのものであって、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって限定されるため本発明を限定することは意図していないことも理解されたい。
【0034】
値の範囲が提供されている場合、当然ながら文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、下限の単位の１０分の１までその範囲の上限と下限との間の各その間の値、およびその記載されている範囲内の任意の他の記載されている値またはその間の値が本開示に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は独立してそのより小さい範囲に含まれてもよく、かつその記載されている範囲におけるあらゆる具体的に除外される限界を条件にそれも本開示に包含される。記載されている範囲がそれらの限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界の一方または両方を除外する範囲も本開示に含まれる。
【0035】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（前記）（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り複数の指示対象を含むことに留意されたい。特許請求の範囲はあらゆる記載されている要素を除外するために起草されている場合があることにさらに留意されたい。従ってこの記載は、請求項要素の記載との関連で「単に」および「のみ」などのような排他的な用語の使用または「否定的な」限界の使用のための先行詞として機能することが意図されている。
【0036】
特定の範囲は、「約」という用語が前に付いた数値と共に本明細書において提供されている。「約」という用語は、後に来る正確な数に文字どおりの支持を与え、かつその用語が後に来る数に近いまたは大体その数である数を提供するために本明細書で使用されている。数が具体的に列挙されている数に近いか大体その数であるか否かを決定する際に、その近いまたは大体その数である記載されていない数は、それが提供されている文脈において具体的に記載されている数の実質的均等物を提供する数であってもよい。いくつかの実施形態では、「約」という用語は値を修正するために使用されている場合、「約」という用語によって修正されている値の１０％以内である値を包含する。「約」という単語は数値の直前にある場合、本開示の文脈がそうでないことを示していない、またはそのような解釈と矛盾しない限りその値の±１０％の範囲を意味し、例えば「約５０」は４５～５５を意味し、「約２５，０００」は２２，５００～２７，５００を意味する（他も同様）。さらに値に関する「約～未満」または「約～超」という語句は、本明細書において提供されている「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。
【0037】
本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」および「投与」という用語は、化合物（目的の薬剤ともいう）または当該化合物（目的の薬剤）の薬学的に許容される塩または組成物のいずれかを対象に直接投与することを指す。
【0038】
「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「～を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「～を特徴とする」と同義である「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という移行用語は、包括的または非限定的であり、さらなる記載されてない要素または方法工程を排除しない。対照的に「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という移行句は、請求項に指定されていないあらゆる要素、工程または成分を排除する。「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句は、請求項の範囲を指定されている材料または工程および特許請求されている主題の「基本的かつ新規な特性に実質的に影響を与えないもの」に限定する。「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が移行句として使用されているいくつかの実施形態または請求項では、そのような実施形態は、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で置き換えることにより構想することもできる。
【0039】
「医薬組成物」という用語は、哺乳類（例えば、限定されるものではないがヒト）における指定されている有効な結果についての調査に適している少なくとも１種の有効成分を含む組成物を意味する。当業者であれば、有効成分が当業者の必要性に基づいて所望の有効な結果を有するか否かを決定するのに適した技術を理解および認識しているであろう。
【0040】
本明細書で使用される「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探求される組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的もしくは医薬的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指し、その応答は（１）疾患を予防すること、例えば疾患、状態または障害に罹患しやすいが疾患の病態または症候をまだ経験したり示したりしていない個体において疾患、状態または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること、例えば疾患、状態または障害の病態または症候を経験していたり示していたりする個体において疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病態および／または症候のさらなる発生を停止または遅延させること）、および（３）疾患を寛解させること、例えば疾患、状態または障害の病態または症候を経験していたり示していたりする個体において疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病態および／または症候を回復または減少させること）のうちの１つ以上を含む。
【0041】
「薬学的に許容される」という語句は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応あるいは他の問題または合併症を生じさせることなく適切な医学的判断の範囲内で人間および／または他の哺乳類の組織との接触に使用するのに適した、妥当な利益／リスク比に釣り合った目的の薬剤／化合物、塩、組成物、剤形などを指すために本明細書において用いられる。いくつかの態様では、「薬学的に許容される」は哺乳類（例えば動物）、より詳細にはヒトに使用するために連邦または州政府の規制当局によって認可されているか、米国薬局方または他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【0042】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応などを生じさせることなく適切な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織との接触に使用するのに適し、かつ妥当な利益／リスク比に釣り合った塩を示すことが意図されている。薬学的に許容される塩は当該技術分野でよく知られている。例えばＢｅｒｇｅら（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第６巻．１－１９は、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。
【0043】
「治療する」という用語は、特定の障害、疾患または状態の予防、特定の障害、疾患または状態に関連する症状の軽減および／または特定の障害、疾患または状態に関連する症状の予防を意味するように解釈されてもよい。いくつかの実施形態では、この用語は障害、疾患または状態の進行を遅らせること、または特定の障害、疾患または状態に関連する症状を軽減することを指す。いくつかの実施形態では、この用語は障害、疾患または状態の進行を遅らせることを指す。いくつかの実施形態では、この用語は特定の障害、疾患または状態に関連する症状を軽減することを指す。いくつかの実施形態では、この用語は特定の障害、疾患または状態により損なわれたか失われた機能を回復させることを指す。
【0044】
「患者」および「対象」という用語は、本発明の化合物により治療することができるあらゆる生物と互換可能であり、かつそれらを意味するように解釈されてもよい。従って「患者」および「対象」という用語は限定されるものではないが、あらゆる非ヒト哺乳類、霊長類またはヒトを含んでもよい。いくつかの実施形態では、「患者」または「対象」は、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類またはヒトなどの哺乳類である。いくつかの実施形態では、患者または対象は成人、小児または乳幼児である。いくつかの実施形態では、患者または対象はヒトである。
【0045】
別段の定めのない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等のあらゆる方法および材料を本開示の実施または試験に使用することもできるが、代表的な例示的な方法および材料が以下に記載されている。
【0046】
本開示を読めば当業者に明らかであるように、本明細書に記載および図示されている個々の実施形態のそれぞれが、本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離したり組み合わせたりすることができる別個の構成要素および特徴を有する。あらゆる記載されている方法は、記載されているイベントの順序または論理的に可能な任意の他の順序で行うことができる。
【0047】
本明細書において引用されている全ての刊行物および特許は、あたかも各個々の刊行物または特許が参照により本明細書に組み込まれることが具体的に、かつ個々に示されているかのように参照により本明細書に組み込まれ、かつ引用されている刊行物に関連する方法および／または材料を開示および記載するために参照により本明細書に組み込まれる。どの刊行物の引用も出願日に先行するその開示のためのものであり、本開示が先行開示によりそのような刊行物に先行する権利を有しないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提供されている刊行物の日付は、独立して確認する必要があり得る実際の刊行物の日付とは異なる場合がある。
【0048】
いくつかの実施形態は、オキシブチニン成分およびピロカルピン成分を含む固定用量医薬組成物に関し、オキシブチニン成分は複数の即時放出ビーズであり、各即時放出ビーズは、約４５０μｍ～約７００μｍの直径を有する即時放出ビーズの不活性コアと、即時放出ビーズの不活性コア上にコーティングされたオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出ビーズの薬物層と、任意に遅延放出コーティング上にコーティングされたシールコートとを含み、かつピロカルピン成分は複数の遅延型即時放出ビーズであり、各遅延型即時放出ビーズは約２５０μｍ～約５５０μｍの直径を有する遅延型即時放出ビーズの不活性コアと、遅延型即時放出ビーズの不活性コア上にコーティングされたピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む遅延型即時放出ビーズの薬物層と、遅延型即時放出ビーズの薬物層上にコーティングされた遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングと、任意に遅延放出コーティング上にコーティングされたシールコートとを含み、ここではオキシブチニン成分は約２ｍｇ～約１０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつピロカルピン成分は約２ｍｇ～約１０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【0049】
オキシブチニンの即時放出ビーズ
いくつかの実施形態では、医薬組成物は複数の即時放出ビーズを含み、各即時放出ビーズは、約４５０μｍ～約７００μｍの直径を有する即時放出ビーズの不活性コアと、即時放出ビーズの不活性コア上にコーティングされたオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出ビーズの薬物層と、任意に遅延放出コーティング上にコーティングされたシールコートとを含み、ここでは医薬組成物の複数の即時放出ビーズのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、治療的有効量すなわち約２ｍｇ～約１０ｍｇである。好ましい実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約６ｍｇである。好ましい実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約４ｍｇである。好ましい実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約２ｍｇである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は複数の即時放出ビーズを含み、各即時放出ビーズは、約４５０μｍ～約７００μｍの直径を有する即時放出ビーズの不活性コアと、即時放出ビーズの不活性コア上にコーティングされたオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出ビーズの薬物層と、任意に遅延放出コーティング上にコーティングされたシールコートとを含み、ここでは医薬組成物の複数の即時放出ビーズのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、治療的有効量すなわち約２ｍｇ～約１０ｍｇである。好ましい実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約６ｍｇである。好ましい実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約４ｍｇである。好ましい実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約２ｍｇである。
【0050】
特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は結晶形または非晶形である。
【0051】
特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの不活性コアは、微結晶性セルロース球（本明細書ではＭＣＣまたはＣｅｌｌｅｔｓという場合もある）を含む。他の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの不活性コアは、ＳＵＧＬＥＴＳ（登録商標）、糖球（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）、酒石酸ペレットおよびＴＡＰ（登録商標）から選択される。特定の実施形態では、即時放出ビーズの不活性コアは即時放出ビーズの約７０％～約９５％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、即時放出ビーズの不活性コアは即時放出ビーズの約９１．７５％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、即時放出ビーズの不活性コアは即時放出ビーズの約８５．５％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、即時放出ビーズの不活性コアは即時放出ビーズの約７９．２５％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、即時放出ビーズの不活性コアは即時放出ビーズの約７５％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、即時放出ビーズの不活性コアは即時放出ビーズの約７３．５％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、即時放出ビーズの不活性コアは即時放出ビーズの約７２．１％重量／重量の微結晶性セルロース球である。
【0052】
特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの不活性コアは、約４５０μｍ～約７００μｍ、約５００μｍ～約６５０μｍまたは約５５０μｍ～約６００μｍの直径を有する微結晶性セルロース球を含む。好ましくは、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの不活性コアは、約５００μｍの直径を有する微結晶性セルロース球を含む。
【0053】
特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、結合剤および粘着防止剤をさらに含む。
【0054】
特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量の結合剤、および即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量の粘着防止剤を含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約１０％重量／重量のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩と、即時放出ビーズの約１０％重量／重量の結合剤と、即時放出ビーズの約５％重量／重量の粘着防止剤とを含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約９．８％重量／重量のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩と、即時放出ビーズの約９．８％重量／重量の結合剤と、即時放出ビーズの約４．９％重量／重量の粘着防止剤とを含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約２．５％重量／重量のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、即時放出ビーズの約２．５％重量／重量の結合剤、および即時放出ビーズの約１．２５％重量／重量の粘着防止剤を含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約５％重量／重量のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、即時放出ビーズの約５％重量／重量の結合剤、および即時放出ビーズの約２．５％重量／重量の粘着防止剤を含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約７．５％重量／重量のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、即時放出ビーズの約７．５％重量／重量の結合剤、および即時放出ビーズの約３．７５％重量／重量の粘着防止剤を含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約９．６％重量／重量のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、即時放出ビーズの約９．６％重量／重量の結合剤、および即時放出ビーズの約４．８％重量／重量の粘着防止剤を含む。
【0055】
特定の実施形態では、本医薬組成物中の複数の即時放出ビーズのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇまたは約４ｍｇ～約６ｍｇである。特定の実施形態では、本医薬組成物中の複数の即時放出ビーズのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約２ｍｇである。特定の実施形態では、本医薬組成物中の複数の即時放出ビーズのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約４ｍｇである。特定の実施形態では、本医薬組成物中の複数の即時放出ビーズのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約８ｍｇである。最も好ましくは、本医薬組成物中の複数の即時放出ビーズのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約６ｍｇである。
【0056】
特定の実施形態では、即時放出ビーズ中のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は１：１～１．５：１である。特定の実施形態では、即時放出ビーズ中のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は１：１～２：１である。特定の実施形態では、即時放出ビーズ中のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は５：１である。特定の実施形態では、即時放出ビーズ中のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は１：１～１：１．５である。特定の実施形態では、即時放出ビーズ中のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は１：１～１：２である。特定の実施形態では、即時放出ビーズ中のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は１：１である。
【0057】
本明細書に記載されている実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層の結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポビドンＫ２９／３２、ラクトース、マンニトール、スクロース、液体グルコース、アカシア、トラガント、ゼラチン、澱粉ペースト、アルファ化澱粉、アルギン酸、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリアクリレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリメタクリレート、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、メチルセルロース、酢酸酪酸セルロースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0058】
本明細書に記載されている実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層の粘着防止剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび他のステアリン酸塩、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、タルク、ジベヘン酸グリセリル、二酸化ケイ素およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0059】
特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、塩化オキシブチニン、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および粘着防止剤としてタルクを含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量の塩化オキシブチニン、即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量のタルクを含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約１０％重量／重量の塩化オキシブチニン、即時放出ビーズの約１０％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および即時放出ビーズの約５％重量／重量のタルクを含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約９．８％重量／重量の塩化オキシブチニン、即時放出ビーズの約９．８％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および即時放出ビーズの約４．９％重量／重量のタルクを含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約２．５％重量／重量の塩化オキシブチニン、即時放出ビーズの約２．５％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および即時放出ビーズの約１．２５％重量／重量のタルクを含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約５％重量／重量の塩化オキシブチニン、即時放出ビーズの約５％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および即時放出ビーズの約２．５％重量／重量のタルクを含む。特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズの薬物層は、即時放出ビーズの約７．５％重量／重量の塩化オキシブチニン、即時放出ビーズの約７．５％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および即時放出ビーズの約３．７５％重量／重量のタルクを含む。
【0060】
特定の実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、即時放出ビーズの薬物層上にコーティングされたシールコーティングをさらに含む。シールコートは、（１）異なる着色シールコートの使用により２種類の異なるビーズを区別する、（２）カプセル中の薬物層と他のビーズ（および他のＡＰＩ）との間にさらなる分離層を提供することにより安定性を高める、（３）ＡＰＩへの曝露を最小限に抑えることにより製造オペレーターを保護する、および（４）カプセル化プロセス中に静電気を軽減する、という有利な特性を各ビーズに与えてもよい。特定の実施形態では、即時放出ビーズのシールコーティングは即時放出ビーズの約０．５％～約５．０％重量／重量である。特定の実施形態では、即時放出ビーズのシールコーティングは、即時放出ビーズの約１％～約４．５％、約１．５％～約４．０％、約２％～約３．５％、約２．５％～約３．０％、約１．０％～約３％、約１．０％～約２．５％または約１．２％～約２．０％重量／重量である。特定の実施形態では、即時放出ビーズのシールコーティングは即時放出ビーズの約２．０％重量／重量を含む。特定の実施形態では、即時放出ビーズのシールコーティングは即時放出ビーズの約３．８％重量／重量を含む。特定の実施形態では、シールコーティングは、あらゆる非機能性の市販コーティング、例えばオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）製品ラインまたはそれらの一般的な同等物すなわちシェラックなどの透明なコートである。
【0061】
いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、９．６％ｗ／ｗの塩化オキシブチニン、９．６％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および４．８％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた７２．１％ｗ／ｗの７００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は３．８％ｗ／ｗのシールコートでコーティングされている。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、３．８ｍｇ／用量の塩化オキシブチニン、３．８ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および１．９ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた２８．８ｍｇ／用量の７００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は任意に１．６ｍｇ／用量のシールコートでコーティングされている。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、５．８ｍｇ／用量の塩化オキシブチニン、３．８ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および２．９ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた４３．３ｍｇ／用量の７００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は２．４ｍｇ／用量のシールコートでコーティングされている。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、７．７ｍｇ／用量の塩化オキシブチニン、３．８ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および３．８ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた５７．７ｍｇ／用量の７００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は３．２ｍｇ／用量のシールコートでコーティングされている。
【0062】
いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは１０％ｗ／ｗの塩化オキシブチニン、１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および５％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた７５％ｗ／ｗの７００μｍ不活性コアを含む。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、７．５ｍｇ／用量の塩化オキシブチニン、７．５ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および３．７５ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた５６．２５ｍｇ／用量の７００μｍ不活性コアを含む。本明細書に記載されている実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は７５ｍｇである。
【0063】
いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、２．５％ｗ／ｗの塩化オキシブチニン、２．５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および１．２５％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた９１．７５％ｗ／ｗの５００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は２％ｗ／ｗのシールコートでコーティングされている。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、２．０ｍｇ／用量の塩化オキシブチニン、２．０ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および１．０ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた７３．４ｍｇ／用量の５００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は１．６ｍｇ／用量のシールコートでコーティングされている。本明細書に記載されている実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は８０ｍｇである。
【0064】
いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、５％ｗ／ｗの塩化オキシブチニン、５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および２．５％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた８５．５％ｗ／ｗの５００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は２％ｗ／ｗのシールコートでコーティングされている。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、４．０ｍｇ／用量の塩化オキシブチニン、４．０ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および２．０ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた６８．４ｍｇ／用量の５００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は１．６ｍｇ／用量のシールコートでコーティングされている。本明細書に記載されている実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は８０ｍｇである。
【0065】
いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、７．５％ｗ／ｗの塩化オキシブチニン、７．５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および３．７５％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた７９．２５％ｗ／ｗの５００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は２％ｗ／ｗのシールコートでコーティングされている。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、６．０ｍｇ／用量の塩化オキシブチニン、６．０ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および３．０ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた６３．４ｍｇ／用量の５００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は１．６ｍｇ／用量のシールコートでコーティングされている。本明細書に記載されている実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は８０ｍｇである。
【0066】
いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、９．８％ｗ／ｗの塩化オキシブチニン、９．８％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および４．９％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた７３．５％ｗ／ｗの５００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は２％ｗ／ｗのシールコートでコーティングされている。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の各即時放出ビーズは、８．０ｍｇ／用量の塩化オキシブチニン、８．０ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および４．０ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた６０ｍｇ／用量の５００μｍ不活性コアを含み、かつ当該薬物層は１．６ｍｇ／用量のシールコートでコーティングされている。本明細書に記載されている実施形態では、８ｍｇ用量当たりのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズの総充填量は８１．６ｍｇである。本明細書に記載されている実施形態では、６ｍｇ用量当たりのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズの総充填量は６１．２ｍｇである。本明細書に記載されている実施形態では、４ｍｇ用量当たりのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズの総充填量は４０．８ｍｇである。
【0067】
本明細書に記載されている実施形態は、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣと同等の標的溶解プロファイルを有するオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズに関する。図２３に示すように標的溶解プロファイルは、０．１ＮのＨＣｌにおいてインビトロで測定される。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズのＡＵＣは約８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ～約１２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズのＣｍａｘは約３ｎｇ／ｍｌ～約６ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の即時放出ビーズのＴｍａｘは約０．７５時間～約１時間である。
【0068】
いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、対象への本医薬組成物の投与から約１０分以内にオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の約５０％以上、約６０％以上、約７５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９９％以上または１００％を放出する。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、対象への本医薬組成物の投与から約５分以内にオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の約５０％以上、約６０％以上、約７５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９９％以上または１００％を放出する。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、対象への本医薬組成物の投与直後にオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の約５０％以上、約６０％以上、約７５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９９％以上または１００％を放出する。
【0069】
いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で安定である。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間または少なくとも１８ヶ月間にわたって２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で安定である。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって３０℃／７５％ＲＨで安定である。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって４０℃／７５％ＲＨで安定である。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間または少なくとも６ヶ月間にわたって４０℃／７５％ＲＨで安定である。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって５０℃／周囲条件（ＡＭＢ）で安定である。
【0070】
ピロカルピンの遅延型即時放出ビーズ
本明細書に記載されている実施形態では、医薬組成物は複数の遅延型即時放出ビーズを含み、各遅延型即時放出ビーズは、約２５０μｍ～約７００μｍの直径を有する遅延型即時放出ビーズの不活性コア、遅延型即時放出ビーズの不活性コア上にコーティングされたピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む遅延型即時放出ビーズの薬物層、遅延型即時放出ビーズの薬物層上にコーティングされた遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティング、および任意に遅延放出コーティング上にコーティングされたシールコートを含み、ここでは本医薬組成物の複数の遅延型即時放出ビーズのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、治療的有効量すなわち約２ｍｇ～約１０ｍｇである。好ましい実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約４ｍｇである。他の好ましい実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約８ｍｇである。
本明細書に記載されている実施形態では、医薬組成物は複数の遅延型即時放出ビーズを含み、各遅延型即時放出ビーズは、約２５０μｍ～約７００μｍの直径を有する遅延型即時放出ビーズの不活性コア、遅延型即時放出ビーズの不活性コア上にコーティングされたピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む遅延型即時放出ビーズの薬物層、遅延型即時放出ビーズの薬物層上にコーティングされた遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティング、および任意に遅延放出コーティング上にコーティングされたシールコートを含み、ここでは本医薬組成物の複数の遅延型即時放出ビーズのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、治療的有効量すなわち約２ｍｇ～約１０ｍｇである。好ましい実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約４ｍｇである。他の好ましい実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約８ｍｇである。
【0071】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩は結晶形または非晶形である。
【0072】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの不活性コアは、微結晶性セルロース球（本明細書ではＭＣＣまたはＣｅｌｌｅｔｓという場合もある）を含む。他の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの不活性コアはＳＵＧＬＥＴＳ（登録商標）、糖球、酒石酸ペレットおよびＴＡＰ（登録商標）から選択される。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズの不活性コアは遅延型即時放出ビーズの約１０％～約７５％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズの不活性コアは遅延型即時放出ビーズの約７１．６９％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズの不活性コアは遅延型即時放出ビーズの約３１．２５％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズの不活性コアは遅延型即時放出ビーズの約２６．３２％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズの不活性コアは遅延型即時放出ビーズの約２０．８３％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズの不活性コアは遅延型即時放出ビーズの約１７．８６％重量／重量の微結晶性セルロース球である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズの不活性コアは遅延型即時放出ビーズの約１４．７１％重量／重量の微結晶性セルロース球である。
【0073】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの不活性コアは約２５０μｍ～約７００μｍ、約３００μｍ～約６５０μｍ、約３５０μｍ～約６００μｍまたは約４００μｍ～約５００μｍの直径を有する微結晶性セルロース球を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの不活性コアは約５００μｍの直径を有する微結晶性セルロース球を含む。
【0074】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、結合剤および粘着防止剤をさらに含む。
【0075】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約５％～約１５％重量／重量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、遅延型即時放出ビーズの約１％～約１５％重量／重量の結合剤、および遅延型即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量の粘着防止剤を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約８．４３％重量／重量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、遅延型即時放出ビーズの約１．６９％重量／重量の結合剤、および遅延型即時放出ビーズの約２．５３％重量／重量の粘着防止剤含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約１２．５％重量／重量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、遅延型即時放出ビーズの約１２．５％重量／重量の結合剤、および遅延型即時放出ビーズの約６．２５％重量／重量の粘着防止剤を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約１０．５３％重量／重量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、遅延型即時放出ビーズの約１０．５３％重量／重量の結合剤、および遅延型即時放出ビーズの約５．２６％重量／重量の粘着防止剤を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約８．３３％重量／重量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、遅延型即時放出ビーズの約８．３３％重量／重量の結合剤、および遅延型即時放出ビーズの約４．１７％重量／重量の粘着防止剤を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約７．１４％重量／重量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、遅延型即時放出ビーズの約７．１４％重量／重量の結合剤、および遅延型即時放出ビーズの約３．５７％重量／重量の粘着防止剤を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約５．８８％重量／重量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、遅延型即時放出ビーズの約５．８８％重量／重量の結合剤、および遅延型即時放出ビーズの約２．９４％重量／重量の粘着防止剤を含む。
【0076】
特定の実施形態では、本医薬組成物中の複数の遅延型即時放出ビーズのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇまたは約４ｍｇ～約６ｍｇはである。特定の実施形態では、本医薬組成物中の複数の遅延型即時放出ビーズのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約４ｍｇである。特定の実施形態では、本医薬組成物中の複数の遅延型即時放出ビーズのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約６ｍｇである。特定の実施形態では、本医薬組成物中の複数の遅延型即時放出ビーズのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量は約８ｍｇである。
【0077】
特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズ中のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は１：１～５：１である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズ中のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は１：１～２．５：１である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズ中のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は５：１である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズ中のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は１：１～１：５である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズ中のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は１：１～１：２．５である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズ中のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は１：１である。好ましくは、遅延型即時放出ピロカルピンビーズにおける原薬：結合剤比は５：１である。
【0078】
本明細書に記載されている実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層の結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポビドンＫ２９／３２、ラクトース、マンニトール、スクロース、液体グルコース、アカシア、トラガント、ゼラチン、澱粉ペースト、アルファ化澱粉、アルギン酸、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリアクリレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、メチルセルロース、酢酸酪酸セルロースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0079】
本明細書に記載されている実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層の粘着防止剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび他のステアリン酸塩、ステアリン酸、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、タルク、ジベヘン酸グリセリル、二酸化ケイ素およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0080】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、塩酸ピロカルピン、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および粘着防止剤としてタルクを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約５％～約１５％重量／重量の塩酸ピロカルピン、遅延型即時放出ビーズの約１％～約１５％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量のタルクを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約８．４３％重量／重量の塩酸ピロカルピン、遅延型即時放出ビーズの約１．６９％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約２．５３％重量／重量のタルクを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約１２．５％重量／重量の塩酸ピロカルピン、遅延型即時放出ビーズの約１２．５％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約６．２５％重量／重量のタルクを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約１０．５３％重量／重量の塩酸ピロカルピン、遅延型即時放出ビーズの約１０．５３％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約５．２６％重量／重量のタルクを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約８．３３％重量／重量の塩酸ピロカルピン、遅延型即時放出ビーズの約８．３３％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約４．１７％重量／重量のタルクを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約７．１４％重量／重量の塩酸ピロカルピン、遅延型即時放出ビーズの約７．１４％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約３．５７％重量／重量のタルクを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層は、遅延型即時放出ビーズの約５．８８％重量／重量の塩酸ピロカルピン、遅延型即時放出ビーズの約５．８８％重量／重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約２．９４％重量／重量のタルクを含む。
【0081】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、孔形成剤、水不溶性ポリマーおよび可塑剤を含む。
【0082】
特定の実施形態では、孔形成剤：水不溶性ポリマー比は遅延放出コーティングにおいて１：１～３：１である。特定の実施形態では、孔形成剤：水不溶性ポリマー比は遅延放出コーティングにおいて１：１～１：３である。特定の実施形態では、孔形成剤：水不溶性ポリマー比は遅延放出コーティングにおいて１：３である。
【0083】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約１％～約３５％重量／重量の孔形成剤、遅延型即時放出ビーズの約５％～約３５％重量／重量の水不溶性ポリマー、および遅延型即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量の可塑剤を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約２．６６％重量／重量の孔形成剤、遅延型即時放出ビーズの約７．９７％重量／重量の水不溶性ポリマー、および遅延型即時放出ビーズの約１．１８％重量／重量の可塑剤を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約１７．０８％重量／重量の孔形成剤、遅延型即時放出ビーズの約１７．０８％重量／重量の水不溶性ポリマー、および遅延型即時放出ビーズの約３．３３％重量／重量の可塑剤を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約２１．５７％重量／重量の孔形成剤、遅延型即時放出ビーズの約２１．５７％重量／重量の水不溶性ポリマー、および遅延型即時放出ビーズの約４．２２％重量／重量の可塑剤を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約２６．５６％重量／重量の孔形成剤、遅延型即時放出ビーズの約２６．５６％重量／重量の水不溶性ポリマー、および遅延型即時放出ビーズの約５．２２％重量／重量の可塑剤を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約２９．２９％重量／重量の孔形成剤、遅延型即時放出ビーズの約２９．２９％重量／重量の水不溶性ポリマー、および遅延型即時放出ビーズの約５．７１％重量／重量の可塑剤を含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約３２．１６％重量／重量の孔形成剤、遅延型即時放出ビーズの約３２．１６％重量／重量の水不溶性ポリマー、および遅延型即時放出ビーズの約６．２７％重量／重量の可塑剤を含む。
【0084】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングの孔形成剤は水溶性ポリマーである。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングの孔形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、スクロースおよび他の糖、重炭酸ナトリウムなどの塩、界面活性剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポビドンＫ２９／３２、ラクトース、マンニトール、スクロース、液体グルコース、アカシア、トラガント、ゼラチン、澱粉ペースト、アルファ化澱粉、アルギン酸、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリアクリレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリメタクリレート、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、メチルセルロース、酢酸酪酸セルロースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0085】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングの水不溶性ポリマーは、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリアクリレートまたはポリメタクリレート、酢酸セルロース、ワックス、シェラックおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0086】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングの可塑剤は、セバシン酸ジブチル、ＰＥＧ４００、低分子量ＰＥＧ（ＭＷ＜１５００）、グリセロール、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチンを含む分岐鎖状エステル、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）を含む二酸エステル、または分留ココナッツオイル（ＦＣＯ）、オレイン酸（ＯＡ）、水添植物油を含む脂肪酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0087】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、孔形成剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、水不溶性ポリマーとしてエチルセルロース（ＥＣ）、および可塑剤としてセバシン酸ジブチルを含む。特定の実施形態では、ＨＰＣ：ＥＣ比は１：３である。
【0088】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約１％～約３５％重量／重量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、遅延型即時放出ビーズの約５％～約３５％重量／重量のエチルセルロース（ＥＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量のセバシン酸ジブチルを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約２．６６％重量／重量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、遅延型即時放出ビーズの約７．９７％重量／重量のエチルセルロース（ＥＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約１．１８％重量／重量のセバシン酸ジブチルを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約１７．０８％重量／重量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、遅延型即時放出ビーズの約１７．０８％重量／重量のエチルセルロース（ＥＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約３．３３％重量／重量のセバシン酸ジブチルを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約２１．５７％重量／重量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、遅延型即時放出ビーズの約２１．５７％重量／重量のエチルセルロース（ＥＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約４．２２％重量／重量のセバシン酸ジブチルを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約２６．５６％重量／重量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、遅延型即時放出ビーズの約２６．５６％重量／重量のエチルセルロース（ＥＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約５．２２％重量／重量のセバシン酸ジブチルを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約２９．２９％重量／重量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、遅延型即時放出ビーズの約２９．２９％重量／重量のエチルセルロース（ＥＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約５．７１％重量／重量のセバシン酸ジブチルを含む。特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングは、遅延型即時放出ビーズの約３２．１６％重量／重量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、遅延型即時放出ビーズの約３２．１６％重量／重量のエチルセルロース（ＥＣ）、および遅延型即時放出ビーズの約６．２７％重量／重量のセバシン酸ジブチルを含む。
【0089】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズの薬物層または遅延放出コーティングは、ＭＣＣＰＨ１０２、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、二酸化ケイ素、クロスポビドンＸＬ１０、スターチ１５００、Ｆａｓｔ－Ｆｌｏ Ｌａｃｔｏｓｅおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤をさらに含む。
【0090】
特定の実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティング上にコーティングされたシールコーティングをさらに含む。シールコートは、（１）異なる着色シールコートの使用により２種類の異なるビーズを区別する、（２）カプセル中の薬物層と他のビーズ（および他のＡＰＩ）との間にさらなる分離層を提供することにより安定性を高める、（３）ＡＰＩへの曝露を最小限に抑えることにより製造オペレーターを保護する、および（４）カプセル化プロセス中に静電気を軽減する、という有利な特性を各ビーズに与える。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズのシールコーティングは約０．５％～約５．０％である。特定の実施形態では、即時放出ビーズのシールコーティングは、即時放出ビーズの約１％～約４．５％、約１．５％～約４．０％、約２％～約３．５％、約２．５％～約３．０％、約１．０％～約３％、約１．０％～約２．５％または約１．２％～約２．０％重量／重量である。特定の実施形態では、遅延型即時放出ビーズのシールコーティングは遅延型即時放出ビーズの約３．８５％重量／重量を含む。特定の実施形態では、シールコーティングは、あらゆる非機能性の市販コーティング、例えばオパドライ（登録商標）製品ラインまたはそれらの一般的な均等物すなわちシェラックなどの着色コートである。
【0091】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、１２．５％ｗ／ｗの塩化ピロカルピン、１２．５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および６．２５％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた３１．２５％ｗ／ｗの７００μｍ不活性コア、１７．０８％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース、１７．０８％ｗ／ｗのエチルセルロースおよび３．３３％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングを含む。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、７．５ｍｇ／用量の塩化ピロカルピン、７．５ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および３．７５ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた１８．７５ｍｇ／用量の７００μｍ不活性コアと、１０．２５ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルセルロース、１０．５ｍｇ／用量のエチルセルロース、および２．０ｍｇ／用量のセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングとを含む。本明細書に記載されている実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は６０ｍｇである。
【0092】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、１０．５３％ｗ／ｗの塩化ピロカルピン、１０．５３％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および５．２６％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた２６．３２％ｗ／ｗの７００μｍ不活性コアと、２１．５７％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース、２１．５７％ｗ／ｗのエチルセルロースおよび４．２２％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングとを含む。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、７．５ｍｇ／用量の塩化ピロカルピン、７．５ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および３．７５ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた１８．７５ｍｇ／用量の７００μｍ不活性コアと、１５．３７ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルセルロース、１５．３７ｍｇ／用量のエチルセルロース、および３．０１ｍｇ／用量のセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングとを含む。本明細書に記載されている実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は７１．２５ｍｇである。
【0093】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、８．３３％ｗ／ｗの塩化ピロカルピン、８．３３％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および４．１７％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた２０．８３％ｗ／ｗの７００μｍ不活性コアと、２６．５６％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース、２６．５６％ｗ／ｗのエチルセルロースおよび５．２２％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングとを含む。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、７．５ｍｇ／用量の塩化ピロカルピン、７．５ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および３．７５ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた１８．７５ｍｇ／用量の７００μｍ不活性コアと、２３．９ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルセルロース、２３．９ｍｇ／用量のエチルセルロース、および４．７ｍｇ／用量のセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングとを含む。本明細書に記載されている実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は９０ｍｇである。
【0094】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、７．１４％ｗ／ｗの塩化ピロカルピン、７．１４％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および３．５７％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた１７．８６％ｗ／ｗの７００μｍ不活性コアと、２９．２９％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース、２９．２９％ｗ／ｗのエチルセルロースおよび５．７１％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングとを含む。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、７．５ｍｇ／用量の塩化ピロカルピン、７．５ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および３．７５ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた１８．７５ｍｇ／用量の７００μｍ不活性コアと、３０．７５ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルセルロース、３０．７５ｍｇ／用量のエチルセルロース、および６．０ｍｇ／用量のセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングとを含む。本明細書に記載されている実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は１０５ｍｇである。
【0095】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、６．４５％ｗ／ｗの塩化ピロカルピン、６．４５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および３．２２％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた１６．１２％ｗ／ｗの７００μｍ不活性コアと、３０．８５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース、３０．８５％ｗ／ｗのエチルセルロースおよび６．０２％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングとを含む。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、７．５ｍｇ／用量の塩化ピロカルピン、７．５ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および３．７５ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた１８．７５ｍｇ／用量の７００μｍ不活性コアと、３５．８８ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルセルロース、３５．８８ｍｇ／用量のエチルセルロース、および７ｍｇ／用量のセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングとを含む。本明細書に記載されている実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は１１６．３ｍｇである。
【0096】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で安定である。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズは、少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間または少なくとも２４ヶ月間にわたって２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で安定である。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって３０℃／７５％ＲＨで安定である。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって４０℃／７５％ＲＨで安定である。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズは、少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間または少なくとも６ヶ月間にわたって４０℃／７５％ＲＨで安定である。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズは、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって５０℃／周囲条件（ＡＭＢ）で安定である。
【0097】
固定用量組成物
オキシブチニン成分が複数の即時放出ビーズであり、かつピロカルピン成分が複数の遅延型即時放出ビーズである、２～１０ｍｇのオキシブチニン成分および２～１０ｍｇのピロカルピン成分を含む固定用量医薬組成物の実施形態は、上に記載されているオキシブチニンの即時放出ビーズとピロカルピンの遅延型即時放出ビーズとの任意の組み合わせを含んでもよい。そのような実施形態は、以下のとおり開示される具体的な組成物も含む。
オキシブチニン成分が複数の即時放出ビーズであり、かつピロカルピン成分が複数の遅延型即時放出ビーズである、２～１０ｍｇのオキシブチニン成分および２～１０ｍｇのピロカルピン成分を含む固定用量医薬組成物の実施形態は、上に記載されているオキシブチニンの即時放出ビーズとピロカルピンの遅延型即時放出ビーズとの任意の組み合わせを含んでもよい。そのような実施形態は、以下のとおり開示される具体的な組成物も含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは８．４３％ｗ／ｗの塩化ピロカルピン、１．６９％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および２．５３％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた７１．６９％ｗ／ｗの５００μｍ不活性コアと、２．６６％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース、７．９７％ｗ／ｗのエチルセルロースおよび１．１８％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングと、遅延放出コーティング上にコーティングされた３．８５％ｗ／ｗのシールコートとを含む。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、４．０ｍｇ／用量の塩化ピロカルピン、０．８ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および１．２ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた３４ｍｇ／用量の５００μｍ不活性コアと、１．２６ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルセルロース、３．７８ｍｇ／用量のエチルセルロース、および０．５６ｍｇ／用量のセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングと、遅延放出コーティング上にコーティングされた１．８２ｍｇ／用量のシールコートとを含む。本明細書に記載されている実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は４７．４２ｍｇである。
【0099】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは８．４３％ｗ／ｗの塩化ピロカルピン、１．６９％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および２．５３％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた７１．６９％ｗ／ｗの５００μｍ不活性コアと、２．６６％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース、７．９７％ｗ／ｗのエチルセルロースおよび１．１８％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングと、遅延放出コーティング上にコーティングされた３．８５％ｗ／ｗのシールコートとを含む。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、６．０ｍｇ／用量の塩化ピロカルピン、１．２ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および１．８ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた５１ｍｇ／用量の５００μｍ不活性コアと、１．８９ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルセルロース、５．６７ｍｇ／用量のエチルセルロース、および０．８４ｍｇ／用量のセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングと、遅延放出コーティング上にコーティングされた２．７６ｍｇ／用量のシールコートとを含む。本明細書に記載されている実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は７１．１３ｍｇである。
【0100】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは８．４３％ｗ／ｗの塩化ピロカルピン、１．６９％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および２．５３％ｗ／ｗのタルクを含む薬物層でコーティングされた７１．６９％ｗ／ｗの５００μｍ不活性コアと、２．６６％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルセルロース、７．９７％ｗ／ｗのエチルセルロースおよび１．１８％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングと、遅延放出コーティング上にコーティングされた３．８５％ｗ／ｗのシールコートとを含む。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の各遅延型即時放出ビーズは、８．０ｍｇ／用量の塩化ピロカルピン、１．６ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および２．４ｍｇ／用量のタルクを含む薬物層でコーティングされた６８ｍｇ／用量の５００μｍ不活性コアと、２．５２ｍｇ／用量のヒドロキシプロピルセルロース、７．５６ｍｇ／用量のエチルセルロース、および１．１２ｍｇ／用量のセバシン酸ジブチルを含む薬物層上にコーティングされた遅延放出コーティングと、遅延放出コーティング上にコーティングされた３．６５ｍｇ／用量のシールコートとを含む。本明細書に記載されている実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズの用量当たりの総充填量は９４．８５ｍｇである。
【0101】
本明細書に記載されている実施形態は、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣと同等の標的溶解プロファイルを有するピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズに関する。図２４に示すように標的溶解プロファイルは、０．１ＮのＨＣｌにおいてインビトロで測定される。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズのＡＵＣは約６７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ～約８５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズのＣｍａｘは約２３ｎｇ／ｍｌ～約３０ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズのＴｍａｘは約１．７５時間～約２時間である。
【0102】
本明細書に記載されている実施形態は、オキシブチニンの約３０分後にピロカルピンを投与した場合に達成されるＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣと同等の標的溶解の８０％～１２５％を達成するピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の遅延型即時放出ビーズに関する。いくつかの実施形態では、達成される有効性および／または副作用プロファイルは、オキシブチニンの約３０分後にピロカルピンを経口投与することによって達成することができるものよりも良好である。
【0103】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズは、対象への本医薬組成物の投与から約１０分以内にピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の３０％以下を放出し、かつ対象への本医薬組成物の投与から４５分後にピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の８５％以上を放出する。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズは、対象への本医薬組成物の投与から１０分以内にピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の約３０％未満、約０％～約２５％、約５％～約２０％または約１０％～約１５％を放出する。いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズは、対象への本医薬組成物の投与から約４５分以上後にピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の約８５％以上、約８５％～約１００％、約９０％～約１００％または約９５％～約１００％を放出する。
【0104】
本明細書に記載されている実施形態では、複数の即時放出ビーズとしてのオキシブチニン成分および複数の遅延型即時放出ビーズとしてのピロカルピン成分は、ビーズ充填のために好適にサイズ決めされたカプセルにカプセル化されている。カプセルはＨＰＭＣまたはゼラチンベースの硬カプセルであってもよい。好ましくは、カプセルはサイズ３以下である。
【0105】
本発明の実施形態は、７５ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび６０ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、７．５ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および７．５ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0106】
本発明の実施形態は、７５ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび７１．２５ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、７．５ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および７．５ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0107】
本発明の実施形態は、７５ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび９０ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、７．５ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および７．５ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0108】
本発明の実施形態は、７５ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび１０５ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、７．５ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および７．５ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0109】
本発明の実施形態は、７５ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび１２７．５ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、７．５ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および７．５ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0110】
本発明の実施形態は、８０ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび４７．４２ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、２ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および４ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0111】
本発明の実施形態は、８０ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび７１．１３ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、２ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および６ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0112】
本発明の実施形態は、８０ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび９４．８５ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、２ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および８ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0113】
本発明の実施形態は、８０ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび４７．４２ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、４ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および４ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。本発明の実施形態は、４０．８ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび４７．４２ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、４ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および４ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0114】
本発明の実施形態は、８０ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび７１．１３ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、４ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および６ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。本発明の実施形態は、４０．８ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび７１．１３ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、４ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および６ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0115】
本発明の実施形態は、８０ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび９４．８５ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、４ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および８ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。本発明の実施形態は、４０．８ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび９４．８５ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、４ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および８ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0116】
本発明の実施形態は、８０ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび４７．４２ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、６ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および４ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。本発明の実施形態は、６１．２ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび４７．４２ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、６ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および４ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0117】
本発明の実施形態は、８０ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび７１．１３ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、６ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および６ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。本発明の実施形態は、６１．２ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび７１．１３ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、６ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および６ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0118】
本発明の実施形態は、８０ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび９４．８５ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、６ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および８ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。本発明の実施形態は、６１．２ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび９４．８５ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、６ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および８ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0119】
本発明の実施形態は、８１．６ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび４７．４２ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、８ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および４ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0120】
本発明の実施形態は、８１．６ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび７１．１３ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、８ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および６ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0121】
本発明の実施形態は、８１．６ｍｇの本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび９４．８５ｍｇの本明細書に記載されているピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズが充填されたカプセルを含む固定用量医薬組成物であって、８ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および８ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を送達する固定用量医薬組成物に関する。
【0122】
いくつかの実施形態では、本固定用量医薬組成物のオキシブチニンの複数の即時放出ビーズおよびピロカルピンの複数の遅延型即時放出ビーズは、上に記載されているとおりである。
【0123】
特定の実施形態では、本固定用量医薬組成物は、８ｍｇのオキシブチニン総量を与えるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび８ｍｇのピロカルピン総量を与えるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む。
【0124】
特定の実施形態では、本固定用量医薬組成物は、６ｍｇのオキシブチニン総量を与えるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび６ｍｇのピロカルピン総量を与えるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む。
【0125】
特定の実施形態では、本固定用量医薬組成物は、４ｍｇのオキシブチニン総量を与えるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび４ｍｇのピロカルピン総量を与えるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む。
【0126】
特定の実施形態では、本固定用量医薬組成物は、８ｍｇのオキシブチニン総量を与えるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび６ｍｇのピロカルピン総量を与えるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む。
【0127】
特定の実施形態では、本固定用量医薬組成物は、８ｍｇのオキシブチニン総量を与えるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび４ｍｇのピロカルピン総量を与えるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む。
【0128】
特定の実施形態では、本固定用量医薬組成物は、６ｍｇのオキシブチニン総量を与えるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび８ｍｇのピロカルピン総量を与えるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む。
【0129】
特定の実施形態では、本固定用量医薬組成物は、６ｍｇのオキシブチニン総量を与えるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび４ｍｇのピロカルピン総量を与えるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む。
【0130】
特定の実施形態では、本固定用量医薬組成物は、４ｍｇのオキシブチニン総量を与えるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび８ｍｇのピロカルピン総量を与えるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む。
【0131】
特定の実施形態では、本固定用量医薬組成物は、４ｍｇのオキシブチニン総量を与えるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよび６ｍｇのピロカルピン総量を与えるピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む。
【0132】
いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズ、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む本明細書に記載されている固定用量医薬組成物は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で安定である。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズ、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む本明細書に記載されている固定用量医薬組成物は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間または少なくとも２４ヶ月間にわたって２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で安定である。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズ、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む本明細書に記載されている固定用量医薬組成物は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって３０℃／７５％ＲＨで安定である。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズ、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む本明細書に記載されている固定用量医薬組成物は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間または少なくとも１２ヶ月間にわたって３０℃／７５％ＲＨで安定である。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズ、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む本明細書に記載されている固定用量医薬組成物は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって４０℃／７５％ＲＨで安定である。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズ、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む本明細書に記載されている固定用量医薬組成物は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間または少なくとも６ヶ月間にわたって４０℃／７５％ＲＨで安定である。いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズ、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズを含む本明細書に記載されている固定用量医薬組成物は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間にわたって５０℃／周囲条件（ＡＭＢ）で安定である。
【0133】
本医薬組成物は医薬品に含まれる従来の成分、例えば１種以上の担体、結合剤、滑沢剤、賦形剤（例えば、制御放出特性を付与するため）、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、着色料またはさらなる活性薬剤を含むこともできる。
【0134】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサールおよびそれらの任意の組み合わせなどの微生物の増殖を予防または阻止するための抗菌剤も含んでいてもよい。
【0135】
また１種以上の抗酸化剤を用いてもよい。本医薬組成物の酸化およびひいては劣化を減少または予防することができる抗酸化剤としては、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0136】
また１種以上の界面活性剤が本発明の医薬組成物に含まれていてもよい。例えば好適な界面活性剤としては、限定されるものではないが、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０などのポリソルベート、Ｆ６８およびＦ８８（ＢＡＳＦ社、ニュージャージー州マウントオリーブ）などのプルロニック、ソルビタンエステル、レシチンなどのリン脂質などの脂質および他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（但し、好ましくはリポソーム形態ではない）、脂肪酸および脂肪酸エステル、コレステロールなどのステロイド、ＥＤＴＡなどのキレート剤ならびに亜鉛および他のカチオンが挙げられる。
【0137】
また酸または塩基が本発明の医薬組成物中に存在していてもよい。例えば酸としては限定されるものではないが、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。塩基の例としては限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウムおよびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0138】
経口投与用医薬組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の性質および機能、経口投与送達媒体および本医薬組成物の特定の必要性によって異なる。場合によっては、日常的な実験法により、すなわち様々な量の賦形剤（少ない量から多くの量まで）を含む医薬組成物を調製し、その安定性および他のパラメータを調べ、次いで有意な有害作用なしに最適な性能が達成される範囲を決定することにより、任意の個々の賦形剤の最適量を決定する。但し一般に賦形剤は、３０重量％未満を含む約１５重量％～約９５重量％の賦形剤などの約５重量％～約９８重量％などの約１重量％～約９９重量％の量で経口投与用医薬組成物中に存在する。医薬用賦形剤については目的の医薬組成物に用いることができる他の賦形剤と共に「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，第１９版，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５），「Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」，第５２版，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，ニュージャージー州モントベール（１９９８）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」，第３版，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ワシントンＤ．Ｃ．，２０００に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0139】
本医薬組成物が経口製剤である場合、本医薬組成物は、例えばラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモ澱粉などの従来の添加剤、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉またはカルボキシルメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および所望であれば希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤および着香料を含む、錠剤、粉末、顆粒またはカプセルを作製するために適当な添加剤を含んでいてもよい。
【0140】
多汗症を治療するための方法
いくつかの実施形態は、本明細書に記載されている固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、多汗症を治療する方法に関する。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載されている固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、多汗症を治療する方法に関する。
【0141】
いくつかの実施形態は、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズおよびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズの組み合わせを含む固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、多汗症を治療する方法に関する。
【0142】
いくつかの実施形態では、本固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に経口投与する。いくつかの実施形態では、本固定用量医薬組成物を必要に応じて１日２回、１日２回または１日３回投与する。好ましい実施形態では、本固定用量医薬組成物を１日２回投与する。
【0143】
いくつかの実施形態では、多汗症は原発性（局所）多汗症、続発性多汗症、腋窩多汗症、手掌多汗症、足底多汗症、頭蓋顔面多汗症、全身性多汗症または術後の代償性発汗からなる群から選択される。
【0144】
いくつかの実施形態では、多汗症を治療することは、対象によって報告されるか重量測定評価、多汗症疾患重症度評価尺度（ＨＤＳＳ）、経表皮水分蒸散量（例えば、水分蒸散計、Ｄｅｌｆｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、フィンランドのクオピオ）による測定、多汗症視覚的定量化尺度（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログ尺度（ＨＨＶＡＳ）またはそれらの任意の組み合わせによって決定される対象による過剰な発汗を約５％以上、１０％以上、２０％以上、２５％以上、５０％以上、７５％以上、９０％以上または９９％以上減少させるなど、対象によって経験される過剰な発汗を減少させることを含む。他の実施形態では、多汗症を治療することは対象によって経験される過剰な発汗をなくすことを含む。
【0145】
いくつかの実施形態では、当該治療は、対象によって報告されるか重量測定評価、多汗症疾患重症度評価尺度（ＨＤＳＳ）、経表皮水分蒸散量（例えば、水分蒸散計、Ｄｅｌｆｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、フィンランドのクオピオ）による測定、多汗症視覚的定量化尺度（ＨＨＶＱＳ、例えばＨＨＶＱＳａまたはＨＨＶＱＳｐ）、多汗症視覚的アナログ尺度（ＨＨＶＡＳ）またはそれらの任意の組み合わせによって決定される過剰な発汗を約５％～約２５％、約２５％～約５０％、約７５％～約９０％または約９０％～約９９％減少させるのに十分である。
【0146】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩は、ドライマウスなどのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩によって引き起こされる１つ以上の副作用を減らす。特定の実施形態では、対象によって報告されるか、ドライマウス視覚的アナログ尺度（ＤＭＶＡＳ）、唾液の流れの測定、例えば本明細書に記載されているドライマウス重症度／発生率質問表またはそれらの組み合わせによって評価されるドライマウス副作用を約２５％以上、約５０％以上、約７５％以上、約９０％以上、約９５％以上または約９９％以上減少させる。いくつかの実施形態では、対象によって報告されるか、ドライマウス視覚的アナログ尺度（ＤＭＶＡＳ）、唾液の流れの測定、例えば本明細書に記載されているドライマウス重症度／発生率質問表またはそれらの組み合わせによって評価されるドライマウスの重症度を約２５％～約５０％、約５０％～約７５％、約７５％～約９０％、約９０％～約９５％または約９５％～約９９％減少させる。いくつかの実施形態では、対象によって報告されるか、ドライマウス視覚的アナログ尺度（ＤＭＶＡＳ）、唾液の流れの測定、例えば本明細書に記載されているドライマウス重症度／発生率質問表またはそれらの組み合わせによって評価されるオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩によって引き起こされるドライマウスを完全に軽減させる。
【0147】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩をオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩と共に、対象によって報告されるか、ドライマウス視覚的アナログ尺度（ＤＭＶＡＳ）、唾液の流れの測定、例えば本明細書に記載されているドライマウス重症度／発生率質問表またはそれらの組み合わせによって評価される中度から重度のドライマウスの発生回数を約２５％～約５０％、約５０％～約７５％、約７５％～約９０％、約９０％～約９５％または約９５％～約９９％減らすのに十分な量で対象に投与する。
【0148】
いくつかの実施形態では、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩をオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩と共に、対象によって報告されるか、ドライマウス視覚的アナログ尺度（ＤＭＶＡＳ）、唾液の流れの測定、例えば本明細書に記載されているドライマウス重症度／発生率質問表またはそれらの組み合わせによって評価されるオキシブチニンによって引き起こされる中度または重度のドライマウスの発生回数を完全になくすのに十分な量で対象に投与する。
【0149】
本明細書に記載されている実施形態は、本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む多汗症を治療する方法であって、本固定用量医薬組成物の経口投与により標的ＰＫプロファイルに到達させる方法に関する。本明細書で使用される「ＰＫプロファイル」は、血液または血漿中の薬物濃度のプロファイルを指す。そのようなプロファイルは、経時的な薬物濃度の関係（すなわち、「濃度－時間ＰＫプロファイル」）または投与される用量の回数に対する薬物濃度の関係（すなわち、「濃度－用量ＰＫプロファイル」）であってもよい。ＰＫプロファイルはＰＫパラメータによって特徴づけられる。本明細書で使用される「ＰＫパラメータ」は、１）「薬物Ｃｍａｘ」すなわち血液または血漿中の達成される薬物の最大濃度、２）「薬物Ｔｍａｘ」すなわちＣｍａｘを達成するための摂取後経過時間、および３）「薬物曝露」すなわち選択された期間（ｔ）にわたる薬物放出の時間経過の曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて測定することができる、選択された期間にわたって血液または血漿中に存在する薬物の総濃度などの、血液または血漿中の薬物濃度の尺度を指す。１つ以上のＰＫパラメータの修正は修正されたＰＫプロファイルを提供する。
【0150】
本明細書に記載されている実施形態は、本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に経口投与することを含む多汗症を治療する方法であって、本固定用量医薬組成物の経口投与により、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩では約３ｎｇ／ｍｌ～約６ｎｇ／ｍｌ、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩では約２３ｎｇ／ｍｌ～約３０ｎｇ／ｍｌの標的Ｃｍａｘに到達させる方法に関する。
【0151】
本明細書に記載されている実施形態は、本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に経口投与することを含む多汗症を治療する方法であって、本固定用量医薬組成物の経口投与により、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩では約０．７５時間～約１時間、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩では約１．７５時間～約２時間の標的Ｔｍａｘに到達させる方法に関する。
【0152】
本明細書に記載されている実施形態は、本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に経口投与することを含む多汗症を治療する方法であって、本固定用量医薬組成物の経口投与により、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩では約８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ～約１２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩では約６７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ～約８５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの標的ＡＵＣに到達させる方法に関する。
【0153】
本明細書に記載されている実施形態は、本明細書に記載されているオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に経口投与することを含む多汗症を治療する方法であって、固定用量医薬組成物の経口投与により、オキシブチニンから約３０分後にピロカルピンを投与した場合に達成されるＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣと同等の標的溶解の８０％～１２５％を達成する方法に関する。
【0154】
上記実施形態では、達成される有効性および／または副作用プロファイルは、オキシブチニンの約３０分後にピロカルピンを経口投与することによって達成することができるものよりも良好である。
【0155】
本明細書に記載されている実施形態は、オキシブチニン成分およびピロカルピン成分を含む固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に経口投与することを含む多汗症を治療する方法であって、本固定用量医薬組成物の経口投与により、投与から１０分以内にピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の３０％以下を放出し、投与から４５分後に８５％以上を放出し、かつ投与から１０分以内にオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の９０％超を放出する方法に関する。
【0156】
本明細書に記載されている主題の実施形態を含む態様は単独で、あるいは１つ以上の他の態様または実施形態と組み合わせたものが有利であり得る。上記説明を限定するものではないが、１～４０の番号が付されている本開示の特定の非限定的な態様が以下に提供されている。本開示を読めば当業者には明らかであるように、個々に番号が付された態様のそれぞれを先行または後続する個々に番号が付された態様のいずれかと共に使用したり、それらと組み合わせたりしてもよい。これは態様の全てのそのような組み合わせの支持を提供することを意図しており、以下に明示的に提供されている態様の組み合わせに限定されない。
１．オキシブチニン成分およびピロカルピン成分を含む固定用量医薬組成物であって、
前記オキシブチニン成分は複数の即時放出ビーズであり、各即時放出ビーズは、
約４５０μｍ～約７００μｍの直径を有する前記即時放出ビーズの不活性コアと、
前記即時放出ビーズの前記不活性コア上にコーティングされたオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記即時放出ビーズの薬物層と
を含み、かつ
前記ピロカルピン成分は複数の遅延型即時放出ビーズであり、各遅延型即時放出ビーズは、
約２５０μｍ～約７００μｍの直径を有する前記遅延型即時放出ビーズの不活性コアと、
前記遅延型即時放出ビーズの前記不活性コア上にコーティングされたピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記遅延型即時放出ビーズの薬物層と、
前記遅延型即時放出ビーズの前記薬物層上にコーティングされた前記遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングと
を含み、
ここでは前記オキシブチニン成分は約２ｍｇ～約１０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ
前記ピロカルピン成分は約２ｍｇ～約１０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む固定用量医薬組成物。
２．前記複数の即時放出ビーズおよび前記複数の遅延型即時放出ビーズはサイズ３のカプセルにカプセル化されている、１に記載の固定用量医薬組成物。
３．前記即時放出ビーズのそれぞれは前記即時放出ビーズの前記薬物層上にコーティングされたシールコーティングをさらに含む、１に記載の固定用量医薬組成物。
４．前記即時放出ビーズの前記シールコーティングは前記即時放出ビーズの約０．５％～約５．０％重量／重量である、３に記載の固定用量医薬組成物。
５．前記即時放出ビーズの前記不活性コアは前記即時放出ビーズの約７０％～約９５％重量／重量の微結晶性セルロース球である、１に記載の固定用量医薬組成物。
６．前記即時放出ビーズの前記薬物層は結合剤および粘着防止剤をさらに含む、１に記載の固定用量医薬組成物。
７．前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は前記即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量であり、前記結合剤は前記即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量であり、かつ前記粘着防止剤は前記即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量である、６に記載の固定用量医薬組成物。
８．前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は約１：１である、６に記載の固定用量医薬組成物。
９．前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり、かつ前記粘着防止剤はタルクである、６に記載の固定用量医薬組成物。
１０．塩化オキシブチニンは前記即時放出ビーズの約９．８％重量／重量であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は前記即時放出ビーズの約９．８％重量／重量であり、かつタルクは前記即時放出ビーズの約４．９％重量／重量である、９に記載の固定用量医薬組成物。
１１．前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、対象へ前記固定用量医薬組成物の投与から約１０分以内にオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の約９０％以上、約９５％以上、約９９％以上または１００％を放出する、１に記載の固定用量医薬組成物。
１２．前記遅延型即時放出ビーズの前記不活性コアは前記遅延型即時放出ビーズの約１０％～約７５％重量／重量の微結晶性セルロース球である、１に記載の固定用量医薬組成物。
１３．前記遅延型即時放出ビーズの前記薬物層は結合剤および粘着防止剤をさらに含む、１に記載の固定用量医薬組成物。
１４．前記遅延型即時放出ビーズの前記薬物層は、前記遅延型即時放出ビーズの約５％～約１５％重量／重量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、前記遅延型即時放出ビーズの約１％～約１５％重量／重量の前記結合剤、および前記遅延型即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量の前記粘着防止剤を含む、１３に記載の固定用量医薬組成物。
１５．前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は約５：１である、１３に記載の固定用量医薬組成物。
１６．前記薬物層は塩酸ピロカルピン、前記結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および前記粘着防止剤としてタルクを含む、１３に記載の固定用量医薬組成物。
１７．塩酸ピロカルピンは前記遅延型即時放出ビーズの約８．４３％重量／重量であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は前記遅延型即時放出ビーズの約１．６９％重量／重量であり、かつタルクは前記遅延型即時放出ビーズの約２．５３％重量／重量である、請求項１６に記載の固定用量医薬組成物。
１８．前記遅延型即時放出ビーズの前記遅延放出コーティングは、孔形成剤、水不溶性ポリマーおよび可塑剤を含む、１に記載の固定用量医薬組成物。
１９．前記孔形成剤は前記遅延型即時放出ビーズの約１％～約３５％重量／重量であり、前記水不溶性ポリマーは前記遅延型即時放出ビーズの約５％～約３５％重量／重量であり、かつ前記可塑剤は前記遅延型即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量である、１８に記載の固定用量医薬組成物。
２０．前記孔形成剤：水不溶性ポリマー比は約１：３である、１８に記載の固定用量医薬組成物。
２１．前記遅延放出コーティングは前記孔形成剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、前記水不溶性ポリマーとしてエチルセルロース（ＥＣ）、および前記可塑剤としてセバシン酸ジブチルを含む、１８に記載の固定用量医薬組成物。
２２．前記遅延放出コーティングは、前記遅延型即時放出ビーズの２．６６％重量／重量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、前記遅延型即時放出ビーズの７．９７％重量／重量のエチルセルロース（ＥＣ）、および前記遅延型即時放出ビーズの１．１８％重量／重量のセバシン酸ジブチルを含む、２１に記載の固定用量医薬組成物。
２３．前記遅延型即時放出ビーズのそれぞれは前記遅延型即時放出ビーズの前記遅延放出コーティング上にコーティングされたシールコーティングをさらに含む、１に記載の固定用量医薬組成物。
２４．前記遅延型即時放出ビーズの前記シールコーティングは前記遅延型即時放出ビーズの約０．５％～約５．０％重量／重量である、２３に記載の固定用量医薬組成物。
２５．前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズは、対象への前記医薬組成物の投与から１０分でピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の３０％以下、４５分でピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の８５％以上を放出する、１に記載の固定用量医薬組成物。
２６．複数の即時放出ビーズを含み、各ビーズは、
約４５０μｍ～約７００μｍの直径を有する前記即時放出ビーズの不活性コアと、
前記即時放出ビーズの前記不活性コア上にコーティングされたオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記即時放出ビーズの薬物層と
を含み、
ここでは前記複数の即時放出ビーズは約２ｍｇ～約１０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の総量を含む医薬組成物。
２７．前記即時放出ビーズの前記薬物層はシールコートでさらにコーティングされている、２６に記載の医薬組成物。
２８．前記即時放出ビーズの前記シールコートは前記即時放出ビーズの約０．５％～約５．０％重量／重量である、２７に記載の医薬組成物。
２９．前記即時放出ビーズの前記不活性コアは前記即時放出ビーズの７０％～約９５％重量／重量の微結晶性セルロース球を含む、２６に記載の医薬組成物。
３０．前記即時放出ビーズの前記薬物層は結合剤および粘着防止剤をさらに含む、２６に記載の医薬組成物。
３１．前記即時放出ビーズの前記薬物層は前記即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、前記即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量の前記結合剤、および前記即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量の前記粘着防止剤を含む、３０に記載の医薬組成物。
３２．前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は約１：１である、３０に記載の医薬組成物。
３３．前記即時放出ビーズの前記薬物層は、塩化オキシブチニン、前記結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および前記粘着防止剤としてタルクを含む、３０に記載の医薬組成物。
３４．塩化オキシブチニンは前記即時放出ビーズの約９．８％重量／重量であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は前記即時放出ビーズの約９．８％重量／重量であり、かつタルクは前記即時放出ビーズの約４．９％重量／重量である、３３に記載の医薬組成物。
３５．前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、対象への前記医薬組成物の投与から約１０分以内にオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の約９０％以上、約９５％以上、約９９％以上または１００％を放出するように製剤化されている、２６に記載の医薬組成物。
３６．１に記載の固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、多汗症を治療する方法。
３７．前記多汗症は原発性（局所）多汗症、続発性多汗症、腋窩多汗症、手掌多汗症、足底多汗症、頭蓋顔面多汗症、全身性多汗症および術後の代償性発汗からなる群から選択される、３６に記載の方法。
３８．過剰な発汗を約５％以上、１０％以上、２０％以上、２５％以上、５０％以上、７５％以上、９０％以上または９９％以上減少させる、３７に記載の方法。
３９．オキシブチニンによって引き起こされる１つ以上の副作用を減少させる、３６に記載の方法。
４０．前記１つ以上の副作用はドライマウスを含む、３９に記載の方法。
１．オキシブチニン成分およびピロカルピン成分を含む固定用量医薬組成物であって、
前記オキシブチニン成分は複数の即時放出ビーズであり、各即時放出ビーズは、
約４５０μｍ～約７００μｍの直径を有する前記即時放出ビーズの不活性コアと、
前記即時放出ビーズの前記不活性コア上にコーティングされたオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記即時放出ビーズの薬物層と
を含み、かつ
前記ピロカルピン成分は複数の遅延型即時放出ビーズであり、各遅延型即時放出ビーズは、
約２５０μｍ～約７００μｍの直径を有する前記遅延型即時放出ビーズの不活性コアと、
前記遅延型即時放出ビーズの前記不活性コア上にコーティングされたピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記遅延型即時放出ビーズの薬物層と、
前記遅延型即時放出ビーズの前記薬物層上にコーティングされた前記遅延型即時放出ビーズの遅延放出コーティングと
を含み、
ここでは前記オキシブチニン成分は約２ｍｇ～約１０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ
前記ピロカルピン成分は約２ｍｇ～約１０ｍｇのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む固定用量医薬組成物。
２．前記複数の即時放出ビーズおよび前記複数の遅延型即時放出ビーズはサイズ３のカプセルにカプセル化されている、１に記載の固定用量医薬組成物。
３．前記即時放出ビーズのそれぞれは前記即時放出ビーズの前記薬物層上にコーティングされたシールコーティングをさらに含む、１に記載の固定用量医薬組成物。
４．前記即時放出ビーズの前記シールコーティングは前記即時放出ビーズの約０．５％～約５．０％重量／重量である、３に記載の固定用量医薬組成物。
５．前記即時放出ビーズの前記不活性コアは前記即時放出ビーズの約７０％～約９５％重量／重量の微結晶性セルロース球である、１に記載の固定用量医薬組成物。
６．前記即時放出ビーズの前記薬物層は結合剤および粘着防止剤をさらに含む、１に記載の固定用量医薬組成物。
７．前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩は前記即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量であり、前記結合剤は前記即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量であり、かつ前記粘着防止剤は前記即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量である、６に記載の固定用量医薬組成物。
８．前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は約１：１である、６に記載の固定用量医薬組成物。
９．前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり、かつ前記粘着防止剤はタルクである、６に記載の固定用量医薬組成物。
１０．塩化オキシブチニンは前記即時放出ビーズの約９．８％重量／重量であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は前記即時放出ビーズの約９．８％重量／重量であり、かつタルクは前記即時放出ビーズの約４．９％重量／重量である、９に記載の固定用量医薬組成物。
１１．前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、対象へ前記固定用量医薬組成物の投与から約１０分以内にオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の約９０％以上、約９５％以上、約９９％以上または１００％を放出する、１に記載の固定用量医薬組成物。
１２．前記遅延型即時放出ビーズの前記不活性コアは前記遅延型即時放出ビーズの約１０％～約７５％重量／重量の微結晶性セルロース球である、１に記載の固定用量医薬組成物。
１３．前記遅延型即時放出ビーズの前記薬物層は結合剤および粘着防止剤をさらに含む、１に記載の固定用量医薬組成物。
１４．前記遅延型即時放出ビーズの前記薬物層は、前記遅延型即時放出ビーズの約５％～約１５％重量／重量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、前記遅延型即時放出ビーズの約１％～約１５％重量／重量の前記結合剤、および前記遅延型即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量の前記粘着防止剤を含む、１３に記載の固定用量医薬組成物。
１５．前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は約５：１である、１３に記載の固定用量医薬組成物。
１６．前記薬物層は塩酸ピロカルピン、前記結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および前記粘着防止剤としてタルクを含む、１３に記載の固定用量医薬組成物。
１７．塩酸ピロカルピンは前記遅延型即時放出ビーズの約８．４３％重量／重量であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は前記遅延型即時放出ビーズの約１．６９％重量／重量であり、かつタルクは前記遅延型即時放出ビーズの約２．５３％重量／重量である、請求項１６に記載の固定用量医薬組成物。
１８．前記遅延型即時放出ビーズの前記遅延放出コーティングは、孔形成剤、水不溶性ポリマーおよび可塑剤を含む、１に記載の固定用量医薬組成物。
１９．前記孔形成剤は前記遅延型即時放出ビーズの約１％～約３５％重量／重量であり、前記水不溶性ポリマーは前記遅延型即時放出ビーズの約５％～約３５％重量／重量であり、かつ前記可塑剤は前記遅延型即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量である、１８に記載の固定用量医薬組成物。
２０．前記孔形成剤：水不溶性ポリマー比は約１：３である、１８に記載の固定用量医薬組成物。
２１．前記遅延放出コーティングは前記孔形成剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、前記水不溶性ポリマーとしてエチルセルロース（ＥＣ）、および前記可塑剤としてセバシン酸ジブチルを含む、１８に記載の固定用量医薬組成物。
２２．前記遅延放出コーティングは、前記遅延型即時放出ビーズの２．６６％重量／重量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、前記遅延型即時放出ビーズの７．９７％重量／重量のエチルセルロース（ＥＣ）、および前記遅延型即時放出ビーズの１．１８％重量／重量のセバシン酸ジブチルを含む、２１に記載の固定用量医薬組成物。
２３．前記遅延型即時放出ビーズのそれぞれは前記遅延型即時放出ビーズの前記遅延放出コーティング上にコーティングされたシールコーティングをさらに含む、１に記載の固定用量医薬組成物。
２４．前記遅延型即時放出ビーズの前記シールコーティングは前記遅延型即時放出ビーズの約０．５％～約５．０％重量／重量である、２３に記載の固定用量医薬組成物。
２５．前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の複数の遅延型即時放出ビーズは、対象への前記医薬組成物の投与から１０分でピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の３０％以下、４５分でピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の８５％以上を放出する、１に記載の固定用量医薬組成物。
２６．複数の即時放出ビーズを含み、各ビーズは、
約４５０μｍ～約７００μｍの直径を有する前記即時放出ビーズの不活性コアと、
前記即時放出ビーズの前記不活性コア上にコーティングされたオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記即時放出ビーズの薬物層と
を含み、
ここでは前記複数の即時放出ビーズは約２ｍｇ～約１０ｍｇのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の総量を含む医薬組成物。
２７．前記即時放出ビーズの前記薬物層はシールコートでさらにコーティングされている、２６に記載の医薬組成物。
２８．前記即時放出ビーズの前記シールコートは前記即時放出ビーズの約０．５％～約５．０％重量／重量である、２７に記載の医薬組成物。
２９．前記即時放出ビーズの前記不活性コアは前記即時放出ビーズの７０％～約９５％重量／重量の微結晶性セルロース球を含む、２６に記載の医薬組成物。
３０．前記即時放出ビーズの前記薬物層は結合剤および粘着防止剤をさらに含む、２６に記載の医薬組成物。
３１．前記即時放出ビーズの前記薬物層は前記即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量のオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、前記即時放出ビーズの約２％～約１５％重量／重量の前記結合剤、および前記即時放出ビーズの約１％～約１０％重量／重量の前記粘着防止剤を含む、３０に記載の医薬組成物。
３２．前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩：結合剤比は約１：１である、３０に記載の医薬組成物。
３３．前記即時放出ビーズの前記薬物層は、塩化オキシブチニン、前記結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および前記粘着防止剤としてタルクを含む、３０に記載の医薬組成物。
３４．塩化オキシブチニンは前記即時放出ビーズの約９．８％重量／重量であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は前記即時放出ビーズの約９．８％重量／重量であり、かつタルクは前記即時放出ビーズの約４．９％重量／重量である、３３に記載の医薬組成物。
３５．前記オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の複数の即時放出ビーズは、対象への前記医薬組成物の投与から約１０分以内にオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の約９０％以上、約９５％以上、約９９％以上または１００％を放出するように製剤化されている、２６に記載の医薬組成物。
３６．１に記載の固定用量医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、多汗症を治療する方法。
３７．前記多汗症は原発性（局所）多汗症、続発性多汗症、腋窩多汗症、手掌多汗症、足底多汗症、頭蓋顔面多汗症、全身性多汗症および術後の代償性発汗からなる群から選択される、３６に記載の方法。
３８．過剰な発汗を約５％以上、１０％以上、２０％以上、２５％以上、５０％以上、７５％以上、９０％以上または９９％以上減少させる、３７に記載の方法。
３９．オキシブチニンによって引き起こされる１つ以上の副作用を減少させる、３６に記載の方法。
４０．前記１つ以上の副作用はドライマウスを含む、３９に記載の方法。
【実施例】
【0157】
実施例１：ピロカルピン放出プロファイル
遅延放出コーティングの重量増加率（％）の上昇と共に遅延放出（ｔｌａｇ）が増加すると共に、それによりｔｌａｇ後にピロカルピンの放出を減速させることができた。この高い重量増加率（％）における遅い薬物放出の効果に対抗するために、薬物層における薬物：結合剤比を１：１から２：１に増加させた。高水溶性薬物であるピロカルピンは浸透剤として機能することができ、ビーズの中への急速な水の取込みが生じ、より速い放出が生じると仮定した。図１は、ポリマー積層の重量増加率（％）と比較したピロカルピンビーズの遅延放出プロファイルを示す。図２は、様々な重量増加率（％）の間での経時的に溶解したピロカルピンの割合（％）を比較している。
遅延放出コーティングの重量増加率（％）の上昇と共に遅延放出（ｔｌａｇ）が増加すると共に、それによりｔｌａｇ後にピロカルピンの放出を減速させることができた。この高い重量増加率（％）における遅い薬物放出の効果に対抗するために、薬物層における薬物：結合剤比を１：１から２：１に増加させた。高水溶性薬物であるピロカルピンは浸透剤として機能することができ、ビーズの中への急速な水の取込みが生じ、より速い放出が生じると仮定した。図１は、ポリマー積層の重量増加率（％）と比較したピロカルピンビーズの遅延放出プロファイルを示す。図２は、様々な重量増加率（％）の間での経時的に溶解したピロカルピンの割合（％）を比較している。
【0158】
実施例２：ビーズに対するオキシブチニン顆粒
図３は、経時的に溶解したオキシブチニンの割合（％）に関してオキシブチニンのビーズおよび顆粒製剤を比較しており、破線は７５％の溶解を意味している。図４は、オキシブチニンビーズの溶解プロファイルを提供し、ここでは結合剤をＨＰＭＣからＰＶＰに変え、かつ薬物：結合剤比を１：１から５：１（より少ない結合剤）に変えた。オキシブチニンビーズ溶解データは、顆粒と比較したより低い薬物放出およびより高い可変性を示唆している。
図３は、経時的に溶解したオキシブチニンの割合（％）に関してオキシブチニンのビーズおよび顆粒製剤を比較しており、破線は７５％の溶解を意味している。図４は、オキシブチニンビーズの溶解プロファイルを提供し、ここでは結合剤をＨＰＭＣからＰＶＰに変え、かつ薬物：結合剤比を１：１から５：１（より少ない結合剤）に変えた。オキシブチニンビーズ溶解データは、顆粒と比較したより低い薬物放出およびより高い可変性を示唆している。
【0159】
オキシブチニンビーズの開発は、表１に示されている配合で開始した。
【表1】
【0160】
実施例３：多粒子技術：即時および遅延放出のために流動床コーティングを用いて噴霧積層された非晶質分散体
目的：多粒子（ペレット、ビーズ、ミニ錠剤）は、過量放出懸念がないこと、強さ調整による柔軟性、溶解プロファイルの調整容易性、および製品差別化（製品寿命管理、組み合わせ製品、特殊患者集団）を含む、モノリシック剤形に勝るいくつかの利点を提供する。非晶質固体分散製剤は難水溶性薬物の溶解性および経口生物学的利用能を高めるために広く使用されており、噴霧乾燥または加熱溶融押出のいずれかを用いて一般に製造される。しかし、その配合／プロセス開発およびスケールアップはこれらの技術について多くの課題をもたらす。本研究では、薬物（オキシブチニン）の非晶質固体分散製剤は、即時放出（ＩＲ）のために１段階流動床コーティング技術により調製した。さらに機能性コーティングを用いてＩＲビーズからの当該薬物の放出を修正して遅延薬物放出を達成して、臨床試験のためのインビボでの薬物動態学的要件を満たした。
目的：多粒子（ペレット、ビーズ、ミニ錠剤）は、過量放出懸念がないこと、強さ調整による柔軟性、溶解プロファイルの調整容易性、および製品差別化（製品寿命管理、組み合わせ製品、特殊患者集団）を含む、モノリシック剤形に勝るいくつかの利点を提供する。非晶質固体分散製剤は難水溶性薬物の溶解性および経口生物学的利用能を高めるために広く使用されており、噴霧乾燥または加熱溶融押出のいずれかを用いて一般に製造される。しかし、その配合／プロセス開発およびスケールアップはこれらの技術について多くの課題をもたらす。本研究では、薬物（オキシブチニン）の非晶質固体分散製剤は、即時放出（ＩＲ）のために１段階流動床コーティング技術により調製した。さらに機能性コーティングを用いてＩＲビーズからの当該薬物の放出を修正して遅延薬物放出を達成して、臨床試験のためのインビボでの薬物動態学的要件を満たした。
【0161】
結果：２種類の異なる結合剤（ＨＰＭＣおよびＰＶＰ）を用いて薬物積層（ＩＲ）ビーズを調製し、オキシブチニン（薬物Ｘ）の固体についてＸＲＰＤを用いて分析し、その結果から、当該薬物が非晶質状態にあることが実証された（図５）。溶媒、薬物：結合剤比、結合剤の種類、コーティングのレベルおよび粘着防止剤のレベルの溶解に対する効果を調べた。オキシブチニン／ＨＰＭＣ固体分散体（ＩＲビーズ）の溶解により急速な放出が得られたが、その薬物放出は粘着防止剤としてのタルクの存在が原因で、予期したものよりも遅かった（図６ａ）。結合剤としてのＰＶＰの使用により、ＨＰＭＣと比較してより速い溶解が生じるが、ＰＶＰによる処理は困難であり、検討されなかった。エチルセルロース障壁コーティングを用いて薬物放出開始時間を修正し、異なる障壁コーティングレベルによる溶解プロファイルを評価した（図６ｂ）。遅延時間（単位：分）は、ＩＲビーズに適用された重量増加率（％）レベル（５０％～２４０％）に対して線形従属を示した。経験的モデルを開発して重量増加率％（障壁－コーティング）を遅延時間（分）と相関させ、これを使用して所望の遅延時間を達成するために必要な重量増加率（％）を予測した（図７ａ）。さらにＣａｍｓｉｚｅｒからの粒径データ（ｄ５０）を使用して、薬物積層および機能性コーティング後のビーズの成長を推定した。エンドポイントの決定のために、重量増加率％（障壁－コーティング）とｄ５０（ｍｍ）と遅延時間（分）との関係を確立した（図７ｂ）。
【0162】
結論：本研究では、流動床コーティング技術を用いて固体分散体を調製する実行可能性を調べ、経験的モデリングを用いて溶解に対する機能性コーティングの効果を調べた。この結果は、流動床コーティング技術が非晶質固体分散体の調製において潜在的使用を有することを示している。さらに流動床コーティング技術を使用して、機能性コーティングを用いて固体分散体の放出を修正した。この技術は非晶質固体分散製剤の製造およびスケールアップに適用することができる。
【0163】
実施例４：オキシブチニンＣＬ薬物積層（ＤＬ）ビーズの製造プロセスおよび配合
より小さいビーズを用いてオキシブチニンＣｌ薬物積層（ＤＬ）ビーズを開発して用量単位体積を減少させ、かつサイズ３のカプセルへの組み合わせ製剤ＤＭＶＴ－５０４、すなわちピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズ＋オキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズの組み合わせのカプセル化を可能にした。表２および表３の配合に従い、公知の処理条件を用いてオキシブチニンＣｌ薬物積層（ＤＬ）ビーズを製造した。
より小さいビーズを用いてオキシブチニンＣｌ薬物積層（ＤＬ）ビーズを開発して用量単位体積を減少させ、かつサイズ３のカプセルへの組み合わせ製剤ＤＭＶＴ－５０４、すなわちピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズ＋オキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズの組み合わせのカプセル化を可能にした。表２および表３の配合に従い、公知の処理条件を用いてオキシブチニンＣｌ薬物積層（ＤＬ）ビーズを製造した。
【表2】
【表3】
【0164】
考察
薬物積層：第ＩＩ相臨床試験での使用のためのオキシブチニンＣｌビーズ最適化の目的は２つであった。第１に、機械充填できるだけでなく様々なピロカルピンＨＣｌビーズ充填重量を含む様々な充填重量として、サイズ３の硬ゼラチンカプセルシェルの中に収まることもできるビーズを作製することである。第２に、そのインビボＰＫプロファイルを変えることなく第Ｉ相のビーズに対してオキシブチニンＣｌビーズのサイズを減少させることである。これらの目的を達成するために２つの戦略を調査した。
薬物積層：第ＩＩ相臨床試験での使用のためのオキシブチニンＣｌビーズ最適化の目的は２つであった。第１に、機械充填できるだけでなく様々なピロカルピンＨＣｌビーズ充填重量を含む様々な充填重量として、サイズ３の硬ゼラチンカプセルシェルの中に収まることもできるビーズを作製することである。第２に、そのインビボＰＫプロファイルを変えることなく第Ｉ相のビーズに対してオキシブチニンＣｌビーズのサイズを減少させることである。これらの目的を達成するために２つの戦略を調査した。
【0165】
第１の戦略は、より少ないタルクおよび結合剤を使用してオキシブチニンＣｌを７００μｍコアビーズに充填し、それにより得られるビーズのサイズを減少させることであった。この戦略は、オキシブチニンＣｌとＨＭＰＣ結合剤との相互作用が原因でかなり難しいことが分かった。結合剤レベル（薬物：結合剤比）を減少させることによりビーズの表面における薬物内容物の量が増加するにつれて、処理中およびその後のバルク包装中にビーズが互いに付着する傾向が強まる。プロセスパラメータ調整により、この発生はなくならなかった。当該薬物はビーズの表面で乾燥した後に粘着性であり、それを結合剤で希釈して薄めることが、これを生じさせないようにするための唯一の方法であった。従ってこの戦略により、第Ｉ相のオキシブチニンＣｌビーズのサイズを直接減少させることはできなかった。
【0166】
そのため第２のサイズ減少戦略に至り、それはより小さい開始基材ビーズを使用することであった。開始基材ビーズをＭＣＣ－７００（７００～１０００μｍ）からＭＣＣ－５００（５００～７５０μｍ）に減少させた。薬物：結合剤比を常に１：１の薬物：結合剤またはより高い結合剤レベルに設定するという点で上に記載されている学習を使用して、ＭＣＣ－５００ビーズの開発を開始した。主にコーティング懸濁液の高い粘度に起因する新しい問題が直ちに観察された。オキシブチニンＣｌビーズが凝集するか、かなりの噴霧乾燥を処理中に行うことになる。いずれの場合にも得られるビーズは常に許容し難い程に低いアッセイ値を有していた。そのため現在のプロセスは噴霧乾燥であり、かつ有効成分の一部が当該基材上にコーティングされないという結論に至った。
【0167】
タルクレベルを増減させたが効果はなかった。コーティング懸濁液の固形分（％）を１５～２０％の固体から調べたが効果はなかった。コーティング溶液中の溶媒の組成を１００％の水と８３：１７の水：エチルアルコールとの間で変えたが効果はなかった。
【0168】
ビーズが互いに付着するのを防止するために、結合剤の量をコーティング溶液中の薬物の量とほぼ等しくすることが望ましいということが分かった。高い結合剤レベルはコーティング溶液を非常に粘性にさせる。コーティング溶液の粘度により、液体を細かい液滴に剪断するための高い噴霧空気圧（２～５バール）およびビーズ上の粘着性液滴を乾燥するための高い製品温度（５２～５８℃）などの攻撃的な処理パラメータとなる。高い噴霧空気圧および製品温度により噴霧乾燥を行う結果となる可能性があり、次いでそれが低いアッセイ値に繋がる。コーティング溶液の噴霧乾燥を防止するために、次の工程は溶液粘度を著しく低下させることであり、従って攻撃的がより少ないコーティング条件を使用することができた。
【0169】
安定性：以下のバッチのオキシブチニンＣｌビーズを、最適化されたパラメータおよび本明細書において特定されている配合を用いて製造した。さらに、各バッチを透明のオパドライ：タルク懸濁液でオーバーコーティングしてカプセル化作業中にオペレーターを保護し、かつそれらをピロカルピンＨＣｌビーズと区別した。
【0170】
結論：オキシブチニンＣｌビーズの配合を最適化させて、許容される重量制御により自動化充填プロセスのために許容され、かつサイズ３のカプセルの中に残っている十分な体積により、ＤＭＶＴ－５０４製品においてカプセル当たり４ｍｇおよび８ｍｇのピロカルピンＨＣｌの様々なレベルの８．４３％ｗ／ｗのピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズを充填することが可能になるより小さいビーズ製品を作製した。ＭＣＳは、最初に開始基材ビーズをＭＣＣ－５００（５００～７５０μｍ）開始サイズに減少させて当該製品の全体的な充填体積を減少させることにより、オキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズを最適化させた。第２に、透明なシールコートを薬物積層ビーズに追加して、それをＤＭＶＴ－５０４製品に含まれている青色のコーティングされたピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズと区別し、かつカプセル化プロセス中にオペレーターのためにオキシブチニンＣｌ粉塵への曝露を制限するためのシールコートを与えた。
【0171】
薬物の積層：開始基材サイズをＭＣＣ－７００ビーズからＭＣＣ－５００ビーズまで減少させて、当該製品の放出プロファイルに影響を与えることなく最終オキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズのサイズを有効に減少させた。当該薬物積層製剤はオキシブチニンＣｌの粘着性を理由に、２５％ｗ／ｗのタルクと共に元の１：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣ比から修正しなかった。但し処理を助け、かつコーティングプロセス中の噴霧乾燥を減少させるために、薬物積層懸濁液を７６：２４の水：エチルアルコール溶媒比を有する２３．４％ｗ／ｗの全固形分から、８０：２０の水：エチルアルコールの溶媒比を有する１０％ｗ／ｗの全固形分懸濁液に希釈した。しかしこの変更により製造時間が２倍以上延びた。
【0172】
この製品の最適化を上手く完了し、４ｍｇおよび８ｍｇの用量レベルで、ピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズと同時にサイズ３のカプセルの中に上手く充填することができる最終オキシブチニンＣｌ薬物積層製品を達成した。
【0173】
実施例５：ピロカルピンビーズの最適化
先に配合した遅延放出コーティングビーズを塩化オキシブチニン（オキシブチニンＣｌ）ビーズと共にカプセルの中に充填したが、ピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズは許容される自動化充填プロセス制御には大き過ぎた。以下は、自動カプセル充填機によるカプセル化のために許容されるより小さい開始ＭＣＣ球を用いて再配合したピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズである。
先に配合した遅延放出コーティングビーズを塩化オキシブチニン（オキシブチニンＣｌ）ビーズと共にカプセルの中に充填したが、ピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズは許容される自動化充填プロセス制御には大き過ぎた。以下は、自動カプセル充填機によるカプセル化のために許容されるより小さい開始ＭＣＣ球を用いて再配合したピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズである。
【0174】
ピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズ（先に配合：配合Ａ）は、７００～１０００μｍ開始サイズであり、次いで１０％セバシン酸ジブチルを含む１：１比のエチルセルロース：ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ）でポリマーコーティングされた微結晶性セルロース（ＭＣＣ）球上に、１：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣ比で１２．５％ｗ／ｗのピロカルピンＨＣｌが薬物積層されていた。第Ｉ相臨床試験からの臨床データに基づいて、最適化されたピロカルピンＨＣｌ製剤のために３０分間の標的化遅延放出を選択した。さらに当該製品に青色のＨＰＭＣコーティングを施した。このシールコーティングの目的は２つであった。第１に、シールコーティングを施して、ピロカルピンＨＣｌコーティングビーズとオキシブチニンＣｌコーティングビーズとの間に障壁を設けることにより、場合により固定用量組み合わせ製品の安定性を高めた。第２に、青色のシールコート層により、ピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズをオキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズと区別する。
【0175】
ピロカルピンＨＣｌ薬物の積層
より小さいビーズ製剤を達成するために、３つの異なるサイズの開始ＭＣＣ球を評価した。２００～３５０μｍ（ＭＣＣ－２００）、３５０～５００μｍ（ＭＣＣ－３５０）および５００～７００μｍ（ＭＣＣ－５００）の様々なサイズを有するＭＣＣ球をそれぞれ、５：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣ比の１０％ｗ／ｗのピロカルピンＨＣｌでコーティングした。製造の容易さおよび許容される最終コーティングビーズサイズに基づいて、ＭＣＣ－５００球を最も実行可能な基材として選択した。
より小さいビーズ製剤を達成するために、３つの異なるサイズの開始ＭＣＣ球を評価した。２００～３５０μｍ（ＭＣＣ－２００）、３５０～５００μｍ（ＭＣＣ－３５０）および５００～７００μｍ（ＭＣＣ－５００）の様々なサイズを有するＭＣＣ球をそれぞれ、５：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣ比の１０％ｗ／ｗのピロカルピンＨＣｌでコーティングした。製造の容易さおよび許容される最終コーティングビーズサイズに基づいて、ＭＣＣ－５００球を最も実行可能な基材として選択した。
【0176】
表４（１０％）、表５（８．７７％）および表６（８．４３％）の配合に従い、公知の処理条件を用いてピロカルピンＨＣｌ薬物積層（ＤＬ）ビーズを製造した。
【表4】
【表5】
【表6】
【0177】
Ｃ２からのＡＰＩを含むピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズのバッチを製造するために使用される配合およびプロセスパラメータは、Ｉｗａｋｉ社製ＡＰＩを用いて製造するものに完全に適用可能であった。両方のＡＰＩ源によって共有される重要な品質としては、薬物積層溶液を調製するための水への急速溶解性および図１４の下に示されている最終ビーズと同等の溶解プロファイルが挙げられる。
【0178】
考察
ピロカルピンＨＣＬ遅延型即時放出ビーズの投与体積を減少させ、かつ自動カプセル化機上での許容される重量制御を可能にするために、ピロカルピンビーズを２つの別個の手法を用いて再配合した。第１の手法は、ピロカルピンＨＣＬ薬物積層ビーズのサイズを減少させることであった。第２の手法は機能性ポリマーコートのコーティングレベルを低下させることであった。さらに、ピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズの機能性コートを塩化オキシブチニンビーズから分離すると共に、これらの２つのビーズの視覚的区分を与えるためにシールコートを施した。
ピロカルピンＨＣＬ遅延型即時放出ビーズの投与体積を減少させ、かつ自動カプセル化機上での許容される重量制御を可能にするために、ピロカルピンビーズを２つの別個の手法を用いて再配合した。第１の手法は、ピロカルピンＨＣＬ薬物積層ビーズのサイズを減少させることであった。第２の手法は機能性ポリマーコートのコーティングレベルを低下させることであった。さらに、ピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズの機能性コートを塩化オキシブチニンビーズから分離すると共に、これらの２つのビーズの視覚的区分を与えるためにシールコートを施した。
【0179】
得られるビーズが第Ｉ相のピロカルピンＨＣｌビーズから得られた溶解プロファイルに一致するかそれよりも僅かに速くなるような方法で、これらの修正の全てを組み込んだ。従って、１０分で３０％以下が放出され、かつ４５分で８５％以上が放出されるという要件を満たさなければならない。
【0180】
ピロカルピンＨＣｌ薬物積層ビーズプロセスの開発：以下の考えを考慮してピロカルピン薬物積層ビーズのサイズを減少させた。
・開始微結晶性セルロース（ＭＣＣ）ビーズサイズを減少させる。
・ＭＣＣビーズへの薬物充填を２０％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗに減少させる。
・ビーズ製剤中の結合剤レベルを１：１から５：１の薬物：結合剤に減少させる。
・開始微結晶性セルロース（ＭＣＣ）ビーズサイズを減少させる。
・ＭＣＣビーズへの薬物充填を２０％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗに減少させる。
・ビーズ製剤中の結合剤レベルを１：１から５：１の薬物：結合剤に減少させる。
【0181】
当該製品の再配合中にＭＣＣ球の３つの異なるサイズを評価すると同時に、結合剤レベルを５：１の薬物：結合剤に減少させ、かつ微結晶性セルロースビーズへの薬物充填を１０％ｗ／ｗに減少させる。ＭＣＣ－２００（２００～３５０μｍ）、ＭＣＣ－３５０（３５０～５００μｍ）およびＭＣＣ－５００（５００～７５０μｍ）を全て、５：１の薬物：ＨＰＭＣ比を有する１０％ｗ／ｗの薬物層でコーティングした。
【0182】
ピロカルピンＨＣｌポリマー層プロセス開発：上述のようにピロカルピンＨＣｌ薬物積層ビーズのサイズを減少させた後に、次の開発段階は機能性ポリマーコートのコートレベルを減少させることに焦点を当てた。以下の考えを機能性ポリマーコートに組み込んでピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズのサイズを減少させた。
・薬物積層ビーズのサイズを変える（３５０または５００μｍ）。
・コート組成すなわちエチルセルロース：ヒドロキシプロピルセルロース比を変える。
・機能性コートの重量増加を変える。
・薬物積層ビーズのサイズを変える（３５０または５００μｍ）。
・コート組成すなわちエチルセルロース：ヒドロキシプロピルセルロース比を変える。
・機能性コートの重量増加を変える。
【0183】
第１に、薬物積層ビーズサイズがポリマーコート要件に対してどんな効果を有するかを検討することが重要である。溶解プロファイルに対するビーズサイズの効果の簡単な考察が以下に示されている。
【0184】
バッチ１８／１５５７－１５Ｃおよび１８／１５５６－６５Ａ薬物積層ビーズを、３：１のＥＣ：ＨＰＣ比および１０％のセバシン酸ジブチルを含むポリマー層でさらにコーティングした。以下の図１５は、開始基材のサイズのみについての溶解に対する効果を示す。５００μｍの薬物積層ビーズを選択するための決定において他の因子を検討し、それらが表７に示されている。
【表7】
【0185】
ピロカルピンＨＣｌ ＤＲビーズのサイズを減少させるために探求された第２の因子は、ポリマーコート組成を変えることであった。これらの実験では、エチルセルロース（水不溶性ポリマー）：ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（水溶性ポリマー）比を１：１から２：１、３：１に変えた。図１６に示すように、エチルセルロースレベルが１：１から３：１に増加するにつれて溶解速度は減少する。３：１のポリマー組成は１：１または２：１のいずれかよりも非常にゆっくりであるため、この関係は線形ではないことに留意されたい。従って、かなりより少ないポリマーコートを使用して第Ｉ相のピロカルピンＨＣｌビーズプロファイルに一致させることが可能となる。第Ｉ相のビーズは１：１のエチルセルロース：ＨＰＣの６０％ｗ／ｗのコートを用いて製造したため、３：１のコート組成および２０％ｗ／ｗ未満のコートレベルを有する同様のピロカルピンビーズはかなりより小さくなる。この理由のために、３：１のエチルセルロース：ＨＰＣ比を最終ピロカルピンＨＣｌ ＤＲビーズ設計に組み込んだ。
【0186】
５００μｍに設定した開始ビーズサイズおよび３：１のエチルセルロース：ＨＰＣに設定したコート組成という因子と共に設定する第３の因子はコートレベルであった。図１７はコートレベルの関数としての溶解速度の関係を示す。コートレベルが増加するにつれて溶解速度は減少する。１２．５～１７．５％ｗ／ｗのコートレベルを第Ｉ相の溶解プロファイルとまとめた。
【0187】
当該製品のためのポリマーコーティングレベルの最終決定は、主としてバッチ１９６８４－９２から収集された分析データに基づいていた。このバッチを１７．５％のコーティングレベルまで３：１のＥＣ：ＨＰＣ比を有するポリマー層でコーティングし、さらに試料を除去し、１２．５％および１５％の重量増加で試験した。１５％および１７．５％のコーティングレベルはどちらも、第Ｉ相のＣＴＭ標的化放出プロファイルの放出速度に対して同様の放出プロファイル曲線を有する。１５％のコーティングレベルは僅かにより速く放出した（図１６を参照）。シールコーティング層が薬物の放出を僅かに遅らせるはずであるという理論に基づき、１４％のポリマーコーティングレベルを選択した。
【0188】
ピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出シールコーティング層プロセスの開発：ＤＭＶＴ－５０４製品内のピロカルピンＨＣｌビーズとオキシブチニンＣｌビーズとの間に障壁を設け、かつピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズをオキシブチニンＣｌビーズと区別するために、青色のオパドライ０３Ｋ１０５０３５のシールコーティングをピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズの上にコーティングした。青色のオパドライ０３Ｋ１０５０３５および精製水の１０％ｗ／ｗの全固形分懸濁液を用いて、バッチ１９６８４－２２をコーティングした。このバッチを４％の重量増加までコーティングし、さらなる試料を２％および３％のコーティング重量増加でこのバッチから取り出した。
【0189】
ピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズ（バッチ１９６８４－９２－１７．５）を４％の重量増加のオパドライでコーティングした。このバッチを溶解について試験して当該製品の溶解に対するシールコート層の効果を決定した。予期したとおり、シールコーティングされたバッチは非コーティングバッチよりも僅かにゆっくり放出した。図１８を参照されたい。
【0190】
結論：ピロカルピンビーズ最適化の目的は、許容される重量制御により自動カプセル充填機でカプセル化することができる製品を作製することであった。先の試みでは、許容される自動化充填プロセス制御のために大き過ぎる１２．５％ｗ／ｗのピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズを用いて配合した。従って、サイズ３の硬ゼラチンカプセルの中への自動カプセル充填機によるカプセル化のために許容されるより小さい開始ＭＣＣ球を用いて、ピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズを再配合した。
【0191】
ピロカルピンＨＣｌ薬物積層ビーズを、ＭＣＣ７００（７００～１０００μｍ）からより小さいＭＣＣ－５００（５００～７５０μｍ）基材まで開始微結晶性セルロース基材を減少させることにより再配合した。薬物積層ビーズ上への薬物充填を２０％から１０％ｗ／ｗに減少させることにより薬物積層プロセスをさらに修正して、１カプセル当たりの必要とされるビーズの数を増加させた。さらに、ＨＰＭＣ結合剤レベルを１：１から５：１の薬物：結合剤比に減少させた。これにより処理時間の減少が生じ、最終ビーズの全体的なサイズをさらに減少させた。この薬物層配合の変更は、より小さいピロカルピンＨＣｌ薬物積層ビーズの再配合のために許容されるものとみなした。ポリマー層を、１：１のＥＣ：ＨＰＣポリマー層の６０％ｗ／ｗのコーティングから３：１のＥＣ：ＨＰＣポリマー層の１４％ｗ／ｗのコーティングに再配合して同じ標的、すなわち第Ｉ相の１２．５％ｗ／ｗのピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズについて観察された同様の溶解放出を達成した。このポリマー層配合の変更を、より小さいピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズの再配合のために許容されるものとみなした。
【0192】
製品内のピロカルピンＨＣｌビーズとオキシブチニンＣｌビーズとの間に障壁を設け、かつピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズをオキシブチニンＣｌビーズと区別するために、青色のオパドライ０３Ｋ１０５０３５の４％の重量増加のシールコーティングをピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズの上にコーティングした。目視観察に基づいて４％のコーティング重量増加を許容されるものであると決定した。
【0193】
再配合した８．４３％ｗ／ｗのピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出シールコーティングビーズを許容される重量制御により自動カプセル充填機で上手くカプセル化した。これらのカプセル化されたバッチを包装し、安定した状態で置いた。
【0194】
実施例６：賦形剤の適合性
賦形剤適合性研究の目的は、塩酸ピロカルピン（ピロカルピンＨＣｌ）および塩化オキシブチニンの両方を含む８種類の多成分混合物を総不純物に関してランク付けすることである。両方のＡＰＩを一緒にした対照混合物およびプラセボ混合物も調べた。賦形剤適合性研究は、４０℃／７５％ＲＨおよび５０℃／ＡＭＢ（周囲）条件下での安定性研究の方法でセットップした。これらの混合物を８週間の期間にわたって非常に厳しい条件下で貯蔵して、不純度レベルのかなりの変化を誘発した。この期間中に、１２週目にさらなる試験点が必要されないような所望の応答における十分な変化が見られた。さらなる試験は、試験点のそれぞれにおける各多成分混合物の水分および任意のアッセイ値を含んでいた。表８は試験した製剤を示す。
賦形剤適合性研究の目的は、塩酸ピロカルピン（ピロカルピンＨＣｌ）および塩化オキシブチニンの両方を含む８種類の多成分混合物を総不純物に関してランク付けすることである。両方のＡＰＩを一緒にした対照混合物およびプラセボ混合物も調べた。賦形剤適合性研究は、４０℃／７５％ＲＨおよび５０℃／ＡＭＢ（周囲）条件下での安定性研究の方法でセットップした。これらの混合物を８週間の期間にわたって非常に厳しい条件下で貯蔵して、不純度レベルのかなりの変化を誘発した。この期間中に、１２週目にさらなる試験点が必要されないような所望の応答における十分な変化が見られた。さらなる試験は、試験点のそれぞれにおける各多成分混合物の水分および任意のアッセイ値を含んでいた。表８は試験した製剤を示す。
【表8】
【0195】
外観、ＬＯＤ、ＡＰＩ分析、ピロカルピン不純物およびオキシブチニン不純物を評価した。
【0196】
考察：塩化オキシブチニンは、全ての製剤および時点について両方の貯蔵条件下で非常に安定であることが分かった。ピロカルピンＨＣｌは５０℃／周囲条件下で良好な安定性を有していた。ピロカルピンＨＣｌの全ての製剤は４０℃／７５％ＲＨ条件下で劣化し、従って水媒介経路であると考えられる。４０℃／７５％ＲＨ条件下で最も安定な製剤は製剤ＤおよびＧであった。これらのアッセイ値は初期条件下では散発的であることが分かった。調査からこれは混合手順の可変性によるものであり、次いでこれがアッセイの可変性に影響を与えることが判明した。
【0197】
結論：製剤劣化の結果は、好ましい製剤は製剤ＧおよびＤであり、次いで製剤Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｂ、ＡおよびＥであることを示している。
【0198】
実施例７：ＤＭＶＴ－５０４オキシブチニン／ピロカルピンカプセル：カプセル化の最適化
以下は、より小さいビーズを用いて用量単位体積を減少させて、サイズ３のカプセルにおける組み合わせ製剤ＤＭＶＴ－５０４、すなわちピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズ＋オキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズのカプセル化を可能にするためのプロセスの開発に関する情報を提供する。
以下は、より小さいビーズを用いて用量単位体積を減少させて、サイズ３のカプセルにおける組み合わせ製剤ＤＭＶＴ－５０４、すなわちピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズ＋オキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズのカプセル化を可能にするためのプロセスの開発に関する情報を提供する。
【0199】
このプロジェクトの第Ｉ相のためのＤＭＶＴ－５０４カプセルは、７００～１０００μｍの開始サイズである微結晶性セルロース（ＭＣＣ－７００）球上にコーティングされた両方の薬物が積層されたオキシブチニンＣｌビーズおよびピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズを含んでいた。この薬物積層製品は、薬物充填すなわち用量当たりの少なすぎるビーズおよび各ビーズのサイズが原因で自動化充填機には適していなかった。ＭＣＳを縮小させて修正し、かつ様々な用量強度でサイズ３のカプセルの中に自動カプセル充填機で充填されるピロカルピンＨＣｌおよびオキシブチニンＣｌの両方を含むＤＭＶＴ－５０４組み合わせ製品を製造するのに適する製剤を開発した。
【0200】
９．８０％ｗ／ｗのオキシブチニンＣｌ薬物積層ビーズ：より小さいビーズ製剤を達成するために、オキシブチニンＣｌ製剤を、１：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣ比で５００～７５０μｍの開始サイズである微結晶性セルロース（ＭＣＣ－５００）球上にコーティングされる９．８０％ｗ／ｗのオキシブチニンＣｌに修正した。次いで、薬物積層オキシブチニンビーズを、９０：１０比で添加されるさらなるタルクを含む２％の重量増加の透明のオパドライ０３Ｋ１９２２９でコーティングした。さらに、オキシブチニンビーズを青色のピロカルピンビーズと区別するためのシールコーティングを追加した。さらにシールコートは、カプセル化プロセス中に粉塵の発生を減少させることによりオペレーターへの保護の追加を与えた。
【0201】
８．４３％ｗ／ｗのピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズ：より小さいビーズ製剤を達成するために、ピロカルピンＨＣｌ製剤を、５：１のＡＰＩ：ＨＰＭＣ比で５００～７５０μｍの開始サイズである微結晶性セルロース（ＭＣＣ－５００）球上にコーティングされる８．４３％ｗ／ｗのピロカルピンＨＣｌに修正した。次いで、１４％の重量増加までコーティングされる３：１のエチルセルロース：ヒドロキシプロピルセルロース比のポリマー層で薬物積層ビーズをコーティングして、標的の第Ｉ相の製剤Ａと同様の放出プロファイルを達成した。次いで当該ビーズを４％の重量増加の青色のオパドライ０３Ｋ１０５０３５の審美的コーティングでコーティングして、カプセル化プロセス中の粉塵の発生を減少させ、かつピロカルピンＨＣｌビーズをオキシブチニンＣｌビーズと区別した。
【0202】
ＤＭＶＴ－５０４カプセル、すなわちオキシブチニンＣｌ（６ｍｇ）＋ピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズ（４ｍｇおよび８ｍｇ）：ＩＭＡ社製Ｚａｎａｓｉ １６Ｅ Ｐｌｕｓカプセル充填機でＤＭＶＴ－５０４カプセルを製造した。この機械は３ｋ／Ｈｒから１６ｋ／Ｈｒに調整可能な動作速度を有する。バッチサイズにより初期の試行は３ｋ／Ｈｒで動作させたが、最終的にその速度を１０ｋ／Ｈｒまで上昇させて製品重量のばらつきを減少させた。当該カプセルはサイズ３の青色の硬ゼラチンであり、サイズ４もしくはサイズ５のＤｏｓａｔｏｒｓを用いて９．８０％ｗ／ｗのオキシブチニンＣｌビーズおよび８．４３％ｗ／ｗのピロカルピンＨＣｌ遅延型即時放出ビーズの両方を充填した。成分ビーズのそれぞれの小さい充填体積を考慮して、サイズ５のＤｏｓａｔｏｒを最終的に選択した。
【0203】
【0204】
考察：このプロジェクトの目的は、サイズ３のカプセルを各有効成分のために許容される重量制御により自動カプセル充填機を用いて、即時放出製剤中に６ｍｇのオキシブチニンＣｌおよび遅延型即時放出製剤中に４ｍｇ、６ｍｇまたは８ｍｇのピロカルピンＨＣｌを充填することであった。
【0205】
ＤＭＶＴ－５０４製品のために製造されたバッチを２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの貯蔵条件下で開発的安定状態に置いた。当該アッセイ、含量均一性およびこの報告からの溶解データは、ピロカルピンおよびオキシブチニン有効成分の両方について全ての貯蔵条件下で許容される結果を有する。
【0206】
結論：ＤＭＶＴ－５０４オキシブチニン／ピロカルピンカプセルの目的、すなわち第ＩＩ相のカプセル化の最適化は、各有効成分のために許容される重量制御、アッセイおよび含量均一性で、自動カプセル充填機を用いてサイズ３のカプセルに６ｍｇのオキシブチニンＣｌおよび４ｍｇ、６ｍｇまたは８ｍｇのピロカルピンＨＣｌを充填することであった。最適化された有効剤形のそれぞれのための小さい用量体積を考慮して、サイズ５のＤｏｓａｔｏｒｓを用いて当該製品をカプセル化して、各用量強度のために適切な重量制御を確保することを決定した。
【0207】
実施例７：健康な志願者おけるＲＶＴ－５０４の異なる固定用量の組み合わせ製剤の単回経口用量の薬物動態、安全性、忍容性および食事への影響を評価するための第Ｉ相、部分無作為化、７方向剤クロスオーバー試験
第Ｉ相臨床試験（試験番号：ＤＶＭＴ－５０４－１００１）では、ピロカルピン、Ｒ－オキシブチニンおよびＳ－オキシブチニンの血漿中濃度を測定した。オキシブチニンのＲ－およびＳ－鏡像異性体を測定し、Ｒ－オキシブチニン鏡像異性体は当該薬物の活性のおよそ９０％に関与し、Ｓ－オキシブチニン鏡像異性体はその活性のおよそ１０％のみに関与している。表１２を参照されたい。
第Ｉ相臨床試験（試験番号：ＤＶＭＴ－５０４－１００１）では、ピロカルピン、Ｒ－オキシブチニンおよびＳ－オキシブチニンの血漿中濃度を測定した。オキシブチニンのＲ－およびＳ－鏡像異性体を測定し、Ｒ－オキシブチニン鏡像異性体は当該薬物の活性のおよそ９０％に関与し、Ｓ－オキシブチニン鏡像異性体はその活性のおよそ１０％のみに関与している。表１２を参照されたい。
【表9】
【0208】
表１３および表１４は、治験で評価され、かつサイズ１のカプセルの中に配合されるピロカルピンおよびオキシブチニンビーズの製剤をそれぞれ提供する。
【表10】
【表11】
【0209】
表１５はＲ－オキシブチニン鏡像異性体のデータを提供する：ＣｍａｘはＤＭＶＴ－５０４製剤の３Ａカプセルを投与した場合の５．３４９ｎｇ／ｍＬと比較して、オキシブチニン＋ピロカルピン錠剤を投与した場合に４．２３９ｎｇ／ｍＬであった。
【表12】
【0210】
表１６はＳ－オキシブチニン鏡像異性体データを提供する：Ｃｍａｘはオキシブチニン＋ピロカルピン錠剤を投与した場合に７．４１３ｎｇ／ｍＬであり、ＤＭＶＴ－５０４製剤３Ａカプセルを投与した場合に９．０１４ｎｇ／ｍＬであった。
【表13】
【0211】
表１７はピロカルピンデータを提供する：Ｃｍａｘは、ＤＭＶＴ－５０４製剤３Ａカプセルを投与した場合の３０．８８ｎｇ／ｍＬと比較してオキシブチニン＋ピロカルピン錠剤を投与した場合に３０．１２ｎｇ／ｍＬであった。
【表14】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【国際調査報告】