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特表2024-534062誘導性サイトカインプロドラッグ及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１併用療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-18
(54)【発明の名称】誘導性サイトカインプロドラッグ及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 38/19 20060101AFI20240910BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240910BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240910BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240910BHJP
A61K 38/20 20060101ALI20240910BHJP
A61K 47/65 20170101ALI20240910BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240910BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20240910BHJP
C07K 16/18 20060101ALI20240910BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240910BHJP
C07K 14/55 20060101ALI20240910BHJP
C07K 14/54 20060101ALI20240910BHJP
C07K 14/56 20060101ALI20240910BHJP
C07K 14/565 20060101ALI20240910BHJP
C07K 14/57 20060101ALI20240910BHJP
C07K 14/52 20060101ALI20240910BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20240910BHJP
【ＦＩ】
A61K38/19
A61P35/00 ZNA
A61P43/00 123
A61K39/395 U
A61K38/20
A61K47/65
A61K39/395 N
A61K9/08
A61K9/19
C07K16/18
C07K16/28
C07K14/55
C07K14/54
C07K14/56
C07K14/565
C07K14/57
C07K14/52
C07K19/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024509374
(86)(22)【出願日】2022-08-16
(85)【翻訳文提出日】2024-03-15
(86)【国際出願番号】 US2022040478
(87)【国際公開番号】W WO2023023065
(87)【国際公開日】2023-02-23
(31)【優先権主張番号】63/234,001
(32)【優先日】2021-08-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/275,714
(32)【優先日】2021-11-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520446126
【氏名又は名称】ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ウィンストン， ウィリアム
(72)【発明者】
【氏名】ヒックリン， ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】サルメロン－ガルシア， ホセ アンドレス
(72)【発明者】
【氏名】サイデル－デュガン， シンシア
(72)【発明者】
【氏名】ブロドキン， ヘザー
(72)【発明者】
【氏名】スタイナー， フィリップ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA29
4C076AA95
4C076BB13
4C076CC27
4C076CC42
4C076EE59M
4C076GG06
4C084AA02
4C084BA41
4C084BA44
4C084CA59
4C084DA01
4C084DA12
4C084DA14
4C084DA22
4C084DA23
4C084DA24
4C084MA17
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA15
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZB272
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085BB17
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG02
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA01
4H045DA02
4H045DA04
4H045DA16
4H045DA17
4H045DA18
4H045EA20
(57)【要約】
プロドラッグは、プロテアーゼ切断性リンカーを介して、サイトカインブロッキングドメイン及び典型的には半減期延長ドメインと結合している天然サイトカインポリペプチドを含む。本開示は、誘導性サイトカインプロドラッグを使用するリンパ腫を含むがんを処置するための方法及び組成物、ならびに抗ＰＤ－１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて誘導性サイトカインプロドラッグを含む併用療法に関する。
【選択図】図１Ｅ
【選択図】図１Ｅ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療有効量の（ｉ）サイトカインポリペプチド［Ａ］、ブロッキング要素［Ｄ］、任意に半減期延長要素［Ｈ］及びプロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーを含む誘導性サイトカインプロドラッグと、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを含む、がんの処置を必要とする対象における前記処置に使用するための組み合わせであって、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカインブロッキング要素と、存在する場合に前記任意の半減期延長要素とは、前記プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーによって作動可能に連結され、前記誘導性サイトカインプロドラッグは、減弱されたサイトカイン受容体活性化活性を有し、前記誘導性サイトカインプロドラッグの前記サイトカイン受容体活性化活性は、前記プロテアーゼ切断性リンカーの切断によって生成される前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体活性化活性よりも少なくとも約１０倍低い、前記組み合わせ。
【請求項2】
がんの処置を必要とする対象に、治療有効量の（ｉ）サイトカインポリペプチド［Ａ］、ブロッキング要素［Ｄ］、任意に半減期延長要素［Ｈ］及びプロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーを含む誘導性サイトカインプロドラッグと、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを投与することを含む、前記対象におけるがんを処置する方法であって、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカインブロッキング要素と、存在する場合に前記任意の半減期延長要素とは、前記プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーによって作動可能に連結され、前記誘導性サイトカインプロドラッグは、減弱されたサイトカイン受容体活性化活性を有し、前記誘導性サイトカインプロドラッグの前記サイトカイン受容体活性化活性は、前記プロテアーゼ切断性リンカーの切断によって生成される前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体活性化活性よりも少なくとも約１０倍低い、前記方法。
【請求項3】
前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、または前述のいずれかのムテインもしくは活性断片である、請求項１に記載の使用または請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、または前述のいずれかのムテイン、バリアント、活性断片もしくはサブユニットである、請求項３に記載の使用または方法。
【請求項5】
前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－１２、または前述のいずれかのムテイン、バリアント、活性断片もしくはサブユニットである、請求項３に記載の使用または方法。
【請求項6】
前記サイトカインポリペプチドが、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、または前述のいずれかのムテインもしくは活性断片である、請求項３に記載の使用または方法。
【請求項7】
前記誘導性サイトカインプロドラッグが、以下の式を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法：［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
式中、Ａは、サイトカインポリペプチドであり、Ｄは、ブロッキング部分であり、Ｈは、半減期延長部分であり、Ｌ１は、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーであり、Ｌ２は、任意にプロテアーゼ切断性であるポリペプチドリンカーであり、Ｌ２’は、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーである。
【請求項8】
前記誘導性サイトカインプロドラッグが、単一ポリペプチド鎖である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項9】
前記誘導性サイトカインプロドラッグが、少なくとも２つのポリペプチド鎖を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項10】
前記誘導性サイトカインプロドラッグが、少なくとも３つのポリペプチド鎖を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項11】
前記サイトカインポリペプチドが、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、または前述のもののアミノ酸配列バリアントを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項12】
ａ）化合物１が、配列番号１の第１のポリペプチド鎖及び配列番号５の第２のポリペプチド鎖を含み、化合物１のアミノ酸配列バリアントが、配列番号１に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号５に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含み、ｂ）化合物２が、配列番号２の第１のポリペプチド鎖及び配列番号５の第２のポリペプチド鎖を含み、化合物２のアミノ酸配列バリアントが、配列番号２に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号５に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含み、Ｃ）化合物３が、配列番号３の第１のポリペプチド鎖及び配列番号５の第２のポリペプチド鎖を含み、化合物３のアミノ酸配列バリアントが、配列番号３に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号５に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含み、ｃ）化合物４が、配列番号１の第１のポリペプチド鎖及び配列番号４の第２のポリペプチド鎖を含み、化合物４のアミノ酸配列バリアントが、配列番号４に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号５に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含む、請求項１１に記載の使用または方法。
【請求項12】
前記サイトカインポリペプチドが、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、もしくは化合物１０、または前述のもののアミノ酸配列バリアントである、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項13】
ａ）化合物５が、配列番号６の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１２の第２のポリペプチド鎖を含み、化合物５のアミノ酸配列バリアントが、配列番号６に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１２に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含み、ｂ）化合物６が、配列番号７の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１２の第２のポリペプチド鎖を含み、化合物６のアミノ酸配列バリアントが、配列番号７に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１２に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含み、Ｃ）化合物７が、配列番号８の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３の第２のポリペプチド鎖を含み、化合物７のアミノ酸配列バリアントが、配列番号８に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含み、ｃ）化合物８が、配列番号９の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３の第２のポリペプチド鎖を含み、化合物８のアミノ酸配列バリアントが、配列番号９に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含み、ｄ）化合物９が、配列番号１０の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３の第２のポリペプチド鎖を含み、化合物９のアミノ酸配列バリアントが、配列番号１０に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含み、ｅ）化合物１０が、配列番号１１の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３の第２のポリペプチド鎖を含み、化合物１０のアミノ酸配列バリアントが、配列番号１１に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含む、請求項１２に記載の使用または方法。
【請求項14】
前記誘導性サイトカインプロドラッグが、１４～２０から選択されるアミノ酸、または配列番号１４～２０に対して少なくとも約８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項15】
抗ＰＤ－１抗体が投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項16】
前記抗ＰＤ－１抗体が、ＡＭＰ－２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｉｃａ）、６０９Ａ（３ＳＢｉｏ）、７０４（３ＳＢｉｏ）、７０５（３ＳＢｉｏ）、ＡＢＢＶ－１８１（ＡｂｂＶｉｅ）、ＡＤＵ－１５０３／ｂｉｏｎ－００４（Ｃｈｉｎｏｏｋ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＧＥＮ２０３４／バルスチリマブ（Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＫ１０３（Ａｋｅｓｏ）、ＡＫ１０４（Ａｋｅｓｏ）、ＡＫ１１２（Ａｋｅｓｏ）、ＡＫ１２３（Ａｋｅｓｏ）、ＡＭＧ２５６（Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧ４０４（Ａｍｇｅｎ）、ＡＮＢ０３０（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＡＮＫＥＢＩＯ抗ＰＤ１産物（Ａｎｈｕｉ Ａｎｋｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、抗ＰＤ－１／抗ＣＤ４７（ＤｉＮｏｎＡ）、ＡＳＫＧ９１５（Ａｓｋ Ｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＶ－ＭＥＬ－１（Ａｉｖｉｔａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）、ＢＣＤ－１００（Ｂｉｏｃａｄ ＣＪＳＣ）、ＢＩ７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢｉＣＫＩ－ＩＬ－７（ＯＳＥ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ－ＰＤ－１－未知（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＳＫ－０５０Ｋ０１（Ｂｉｏｓｉｏｎ）、カンレリズマブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＣＢ２０１（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＢ２１３（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＣ－９０００６（ＡｎａｐｔｓＢｉｏ）、セトレリマブ（Ｊ＆Ｊ）、ｃｈＰＤ１（Ｋｉｒｏｍｉｃ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＣＭＡＢ８１９（Ｍａｂｐｈａｒｍ）、ＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＳ１７９３８（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＸ－８３７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＸ－１８８（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、シパリズマブ（Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＤＢ００４（ＤｏｔＢｉｏ）、ＥＭＢ０２（ＥｐｉｍＡｂ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ゲプタンブリマブ（Ｇｅｐｔａｎｂｌｉｍａｂ）／ゲノリムズマブ（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＧＳ１９（Ｓｕｚｈｏｕ Ｚｅｌｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＬＸ１０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＨＸ００８（Ｔａｉｚｈｏｕ ＨａｎＺｈｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＹ００３（Ｊｕｖｅｎｔａｓ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ）、ＩＢＩ３１５／ＢＨ２９５０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３１８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３１９（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＭＭ１８０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＴ２００（ＴｒｕｅＢｉｎｄｉｎｇ）、Ｊｅｍｐｅｒｌｉ／ドスタルリマブ（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＪＴＸ－４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ／ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＬ－００６（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｌｅａｄｓ Ｂｉｏｌａｂｓ）、Ｌｉｂｔａｙｏ／セミプリマブ－ｒｗｌｃ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＶＧＮ３６１６（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＬＸＦ８２１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＹ０１０１５（Ｌｕｙｅ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＬＹ３４６２８１７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＭＣＬＡ－１３４（Ｍｅｒｕｓ Ｎ．Ｖ．）、ＭＥＤＩ５７５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｉｃａ）、ＮＩＲ１７８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＮＣＲ－１７７（Ｏｎｃｏｒｕｓ）、ＯＮＯ－４６８５（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、Ｏｐｄｉｖｏ／ニボルマブ（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｕｓ）、ＰＤ１－ＧＤＴ ＣＡＲ－Ｔ（Ｋｉｒｏｍｉｃ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ペンプリマブ（Ａｋｅｓｏ）、ＰＳＢ２０５（Ｑｉｌｕ Ｐｕｇｅｔ Ｓｏｕｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＴ－００１（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＴ６２７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＢ－Ｍ１（Ｒｅｆｕｇｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、レチファンリマブ（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＲＧ６１３９（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ６２７９（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＴＸ－００２（ＲｕｂｒＹｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ササンリマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｅｒｖｉｅｒ－ＰＤ１ｘＬＡＧ３－未知（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＬ－２７９２５２／ＴＡＫ－２５２（Ｓｈａｔｔｕｃｋ Ｌａｂｓ）、Ｓｏｆｕｓａ抗ＰＤ１（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＳＩ－３６１（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、Ｓｙｍ０２１（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、テボテリマブ（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、チスレリズマブ（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＴＳＲ－０７５（ＡｎａｐｔｓＢｉｏ）、Ｔｕｈｕｒａ－ＤＯ／ＰＤ－１－未知（Ｔｕｈｕｒａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、トリパリマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、シンチリマブ（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、Ｕｎｉｃａｒ－ＣＡＲ－Ｔ＆ＰＤ－１－未知（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｃａｒ－Ｔｈｅｒａｐｙ Ｂｉｏ－Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｘｄｉｖａｎｅ（Ｘｂｒａｎｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２３１０４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＹＢＬ－００６（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ジンベレリマブ（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用または方法。
【請求項17】
前記抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ、ドスタルリマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、ニボルマブ、カンレリズマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブまたは前述のいずれかのバイオシミラーである、請求項１６に記載の使用または方法。
【請求項18】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項19】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ａ１６７（Ｓｉｃｈｕａｎ Ｋｅｌｕｎ）、ＡＢＬ５０１（ＡＢＬ Ｂｉｏ）、ＡＢＬ５０３（ＡＢＬ Ｂｉｏ）、ＡＢＳＫ０４１（Ａｂｂｉｓｋｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＣＥ１７０８（Ａｃｅｐｏｄｉａ）、ＡＣＥ－ＮＫ－ＰＤＬ１（Ａｃｅｐｏｄｉａ）、ＡＤＧ１０４（Ａｄａｇｅｎｅ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ）、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＮ４００５（Ａｄｌａｉ Ｎｏｒｔｙｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＢＭＳ－９３６５５９／ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ）、ＡＰＬ－５０２／ＴＱＢ２４５０（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、Ａｒｂｕｔｕｓ－ＰＤ－Ｌ１－未知（Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＡＳＣ２２（Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＴＧ－１０１（Ａｎｔｅｎｇｅｎｅ）、ＡＶＡ－００４（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ０２１（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ０２７（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ－０４０－１００（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ０４－Ｖｂｐ（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ／アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＣＤ－１３５（Ｂｉｏｃａｄ ＣＪＳＣ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、Ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐアルファ／ＧＳＫ４０４５１５４（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＡ－１７０／ａｕｐｍ－１７０（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＣＸ５５９（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ）、ＣＤＲ１０１（ＣＤＲ－Ｌｉｆｅ）、コシベリマブ（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＴＸ－８３７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＤｉＮｏｎＡ－固形腫瘍－未知（ＤｉＮｏｎＡ）、ＤＲ３０２０７（Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｄｏｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＰＤ－Ｌ１ｘ４－１ＢＢ（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エンバフォリマブ（Ａｌｐｈａｍａｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＥＰＩＭ－００１（Ｅｌｐｉｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＳ１０１（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＮＢＲＸ－１０５（Ｉｎｈｉｂｒｘ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＦＳ１１８（Ｆ－ｓｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＢ２６２（Ｇｅｎｏｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＴ９００００８（Ｋｉｎｔｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＸ－Ｐ２（Ｇｅｎｅｘｉｎｅ）、Ｈａｍｎｉ－ＰＳ－Ｌ１／ＣＤ４７－未知（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＨＢＭ７０１５（ＨＢＭ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＨＢＭ９１６７（ＨＢＭ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＨＬＸ２０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＨＴＩ－１０８８（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＩＢＩ３１８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３２２（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３２３（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＧＭ－７３５４（ＩＧＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＭＣ－００１（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ／デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｉｃａ）、ＩＭＭ２５（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＭ２５０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＭ２５０３（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＭ２５０４（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＮＣＢ８６５５０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＩＯ１０３（ＩＯ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｊｕｂｉｌａｎｔ－ＰＤ－Ｌ１－未知（Ｊｕｂｉｌａｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＫＮ０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＫＹ１００３（Ｓａｎｏｆｉ）、ＫＹ１０４３（Ｓａｎｏｆｉ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＬＹ３４１５２４４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＭＲＮＡ－６９８１（Ｍｏｄｅｒｎａ）、ＭＳＢ２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＭＴ－６０３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、ＮＤ０２１／ＮＭ２１－１４８０（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＯＸ００１Ｒ（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１ベースのＢｓＡｂｓ（Ｉ－Ｍａｂ）、ＰＤ－Ｌ１ Ｂｏｌｔｂｏｄｙ ＩＳＡＣ（Ｂｏｌｔ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤＬ－ＧＥＸ（Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧｍｂＨ）、ＰＭＣ－１２２（ＰｈａｒｍＡｂｃｉｎｅ）、ＰＭＩ０６（Ｄ＆Ｄ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ－ＲＶ－ｓｃＦｖ－ＰＤＬ１－未知（Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ）、ＰＲＳ－３４４（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｑ－１８０２（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＣ９８（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＲＶ－ｓｃＦｖ－ＰＤＬ１（Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ）、ＳｅｎＩ＿ＴＡＡｘ２２Ｐ（Ｈｅｂｅｉ Ｓｅｎｌａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＳＨＣ０２０（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｓａｎｈｏｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、スゲマリマブ（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＳＴ００５（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＴＴ－０１（Ｔｏｐｍｕｎｎｉｔｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＴＴＸ－ｓｉＰＤＬ１（ＴｒａｎｓＣｏｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵｎｉＣＡＲ－Ｔ－ＰＤ－Ｌ１（ＧＥＭｏａＢ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ）、Ｖａｘｉｍｍ（ＶＸＭ１０）及びＹＢＬ－０１３（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）からなる群より選択される、請求項１８に記載の使用または方法。
【請求項20】
前記抗ＰＤ－１抗体が、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたは前述のいずれかのバイオシミラーである、請求項１９に記載の使用または方法。
【請求項21】
前記半減期延長要素が、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミンに結合する抗原結合ポリペプチド、または免疫グロブリンＦｃもしくはその断片である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項22】
前記プロテアーゼ切断性リンカーが、カリクレイン、トロンビン、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、カテプシン、エラスターゼ、ＰＲ－３、グランザイムＭ、カルパイン、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、ＡＤＡＭ、ＦＡＰ、プラスミノゲンアクチベータ、カスパーゼ、トリプターゼ、または腫瘍プロテアーゼから選択されるプロテアーゼによって切断され得る配列を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項23】
前記プロテアーゼが、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、カテプシンＫ、カテプシンＬまたはカテプシンＧから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項24】
プロテアーゼが、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３またはＭＭＰ１４であるマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項25】
前記ブロッキング要素が、前記サイトカインポリペプチドに結合する、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項26】
前記ブロッキング要素が、ＩＦＮに対する同族受容体のリガンド結合ドメインまたは断片、ＩＦＮポリペプチドに結合する抗体または抗体の抗原結合断片を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項27】
前記抗体または抗原結合断片が、前記ＩＦＮポリペプチドに結合する単一ドメイン抗体、ＦａｂまたはｓｃＦｖである、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項28】
前記誘導性サイトカインプロドラッグが、前記抗ＰＤ－１抗体または前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前、同時または後に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項29】
前記がんが、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、未知原発性の癌腫、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、腺管癌、胚性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽腫、繊維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、生殖細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、組織球増加症、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇及び口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、マクログロブリン血症、悪性繊維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子に関連する正中線上の癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉症、骨髄異形成性症候群、骨髄異型性／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂・尿管癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫・胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍である、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項30】
前記がんが、結腸癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌または乳癌である、請求項２９に記載の使用または方法。
【請求項31】
前記がんが、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復欠損癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復欠損結腸直腸癌、胃癌、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、子宮内膜癌、高腫瘍遺伝子変異量癌、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、結腸直腸癌、または食道癌（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である、請求項２９に記載の使用または方法。
【請求項32】
前記がんが、転移性腎明細胞癌または転移性皮膚悪性黒色腫である、請求項２９に記載の使用または方法。
【請求項33】
誘導性サイトカインプロドラッグと、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、適切な担体とを含む医薬組成物。
【請求項34】
前記組成物が、静脈内投与用の液体組成物である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項35】
前記組成物が、凍結乾燥組成物である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項36】
前記凍結乾燥組成物が、静脈内投与に適する製剤用の水を用いる再構成のためである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項37】
前記がんが、リンパ腫である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の使用、方法または組成物。
【請求項38】
前記リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫である、請求項３７に記載の使用、方法または組成物。
【請求項39】
前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、請求項３７に記載の使用、方法または組成物。
【請求項40】
前記リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、バーキットリンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、灰色帯リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、トリプルヒットリンパ腫、特に指定されない高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、または肝脾ガンマ／デルタＴ細胞リンパ腫である、請求項３７に記載の使用、方法または組成物。
【請求項41】
リンパ腫の処置を必要とする対象に有効量の誘導性サイトカインプロドラッグを投与することを含む、リンパ腫を処置する方法。
【請求項42】
リンパ腫を処置する際に使用するための誘導性サイトカインプロドラッグ。
【請求項43】
前記誘導性サイトカインプロドラッグが、誘導性ＩＬ－１２プロドラッグまたは誘導性ＩＦＮαプロドラッグである、請求項４１または４２に記載の方法または使用。
【請求項44】
前記リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫である、請求項４１または４２に記載の方法または使用。
【請求項45】
前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、請求項４１または４２に記載の方法または使用。
【請求項46】
前記リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、バーキットリンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、灰色帯リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、トリプルヒットリンパ腫、特に指定されない高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、または肝脾ガンマ／デルタＴ細胞リンパ腫である、請求項４１または４２に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
１．関連出願
本出願は、２０２１年８月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／２３４，００１号、及び２０２１年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６３／２７５，７１４号の利益を主張するものであり、各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年８月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／２３４，００１号、及び２０２１年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６３／２７５，７１４号の利益を主張するものであり、各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
２．背景技術
腫瘍微小環境においてプロテアーゼ切断を通じて条件的に活性化され、腫瘍内で完全に活性な天然サイトカインを放出し、強力な抗腫瘍免疫応答を刺激する誘導性サイトカインプロドラッグは、国際公開第ＷＯ２０１９／２２２２９４、ＷＯ２０１９／２２２２９５、ＷＯ２０１９／２２２２９６、ＷＯ２０２１／０９７３７６号に記載されている。これらのプロドラッグは、典型的には、プロテアーゼ切断性リンカーを介して、サイトカインブロッキングドメイン及び典型的には半減期延長ドメインに結合される天然サイトカインポリペプチドを含む。例えば、ＩＬ－２プロドラッグは、プロテアーゼ切断性リンカーを介して半減期延長ドメイン（例えば、ＶＨドメインなどの抗ヒト血清アルブミン抗体結合断片）及びＩＬ－２ブロッキング要素（例えば、Ｆａｂなどの抗ＩＬ－２抗体結合断片）に結合して、末梢の正常組織上のＩＬ－２β／γ受容体へのＩＬ－２の結合を遮断する天然ＩＬ－２分子を含むことができる。腫瘍微小環境におけるプロテアーゼ切断性リンカーの切断により、完全に活性な天然ＩＬ－２が腫瘍内で放出され、強力な抗腫瘍免疫応答を刺激する。
腫瘍微小環境においてプロテアーゼ切断を通じて条件的に活性化され、腫瘍内で完全に活性な天然サイトカインを放出し、強力な抗腫瘍免疫応答を刺激する誘導性サイトカインプロドラッグは、国際公開第ＷＯ２０１９／２２２２９４、ＷＯ２０１９／２２２２９５、ＷＯ２０１９／２２２２９６、ＷＯ２０２１／０９７３７６号に記載されている。これらのプロドラッグは、典型的には、プロテアーゼ切断性リンカーを介して、サイトカインブロッキングドメイン及び典型的には半減期延長ドメインに結合される天然サイトカインポリペプチドを含む。例えば、ＩＬ－２プロドラッグは、プロテアーゼ切断性リンカーを介して半減期延長ドメイン（例えば、ＶＨドメインなどの抗ヒト血清アルブミン抗体結合断片）及びＩＬ－２ブロッキング要素（例えば、Ｆａｂなどの抗ＩＬ－２抗体結合断片）に結合して、末梢の正常組織上のＩＬ－２β／γ受容体へのＩＬ－２の結合を遮断する天然ＩＬ－２分子を含むことができる。腫瘍微小環境におけるプロテアーゼ切断性リンカーの切断により、完全に活性な天然ＩＬ－２が腫瘍内で放出され、強力な抗腫瘍免疫応答を刺激する。
【0003】
免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞機能を調節するタンパク質である。Ｔ細胞エフェクター機能は、腫瘍を処置するための免疫治療アプローチに重要である。しかし、免疫抑制とエフェクター機能の低下とは、腫瘍が成長し、癌が進行するにつれて見られることが多い。この現象の１つのメカニズムは、癌細胞による免疫チェックポイント阻害剤の活性化であり、抗腫瘍免疫応答の抑制をもたらす。これは、典型的には、癌細胞が、腫瘍微小環境においてＴ細胞の表面上の免疫チェックポイントタンパク質と相互作用してＴ細胞の活性を抑制し得るタンパク質をその表面上に発現する場合に生じる。免疫チェックポイントタンパク質は、例えば、リガンドＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３）に結合するＰＤ－１、Ｂ７－１（ＣＤ８０）及びＢ７－２（ＣＤ８６）に結合するＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）、ガレクチン３、ＬＳＥＣｔｉｎ及びＦＧＬ１に結合するＬＡＧ３（ＣＤ２２３）、リガンドＣｅａｃａｍ１及びガレクチン９に結合するＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２）、ＣＤ１１２及びＣＤ１５５と結合するＴＩＧＩＴ（ＶＳＴＭ３、ＷＵＣＡＭ）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４）、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＶＩＳＴＡ（Ｂ７－Ｈ５）、ＫＩＲ、ＣＤ４４（２Ｂ４）に結合するＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＨＶＥＭに結合するＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ２５２（ＯＸ－４０Ｌ）に結合するＣＤ１３４（ＴＮＲＦＳＲ４、ＯＸ４０）を含む。
【0004】
免疫チェックポイントタンパク質に結合し、それらの免疫抑制活性を阻害する抗体などの治療剤が、抗腫瘍剤として開発されている。抗ＰＤ１抗体であるペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ドスタルリマブ（ＪＥＭＰＥＲＬＩ）、セミプリマブ－ｒｗｌｃ（ＬＩＢＡＴＹＯ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、カムレリズマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ及びシンチリマブ（ＴＹＶＹＴ）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ）及びアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、ならびに抗ＣＴＬＡ－４抗体であるイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）を含む幾つかのそのような薬剤が、がん治療のために現在市販されている。このような免疫チェックポイント阻害剤を用いた治療は、がん治療に対する利点を提供するが、全体的な成功率は低いままであり、再発が起こり、チェックポイント阻害に対する耐性が発生する。
リンパ腫は、リンパ系細胞に由来する血液学的悪性腫瘍の異種群である。リンパ腫において、免疫系の活性化と抑制との間の正常なバランスは、腫瘍細胞によって顕著な免疫抑制に頻繁にシフトされ、これは、腫瘍細胞をＴ細胞媒介性殺傷から保護し得る。（Ａｎｓｅｌｌ，ＳＭ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ，Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ（２０１７），２０１７（１）：６１８－６２１．）アゴニスト抗体（例えば、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ１３７）を用いた免疫調節は、リンパ腫を処置する試みにおいて用いられたが、臨床研究において認められるわずかな治療上の利益のみを有し、リンパ腫における免疫抑制腫瘍微小環境を克服するという課題を強調している。（同書）
がんを処置するための改良された方法に対する医療上の必要性は、まだ満たされていない。
リンパ腫は、リンパ系細胞に由来する血液学的悪性腫瘍の異種群である。リンパ腫において、免疫系の活性化と抑制との間の正常なバランスは、腫瘍細胞によって顕著な免疫抑制に頻繁にシフトされ、これは、腫瘍細胞をＴ細胞媒介性殺傷から保護し得る。（Ａｎｓｅｌｌ，ＳＭ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ，Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ（２０１７），２０１７（１）：６１８－６２１．）アゴニスト抗体（例えば、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ１３７）を用いた免疫調節は、リンパ腫を処置する試みにおいて用いられたが、臨床研究において認められるわずかな治療上の利益のみを有し、リンパ腫における免疫抑制腫瘍微小環境を克服するという課題を強調している。（同書）
がんを処置するための改良された方法に対する医療上の必要性は、まだ満たされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開第２０１９／２２２２９４号
【特許文献2】国際公開第２０１９／２２２２９５号
【特許文献3】国際公開第２０１９／２２２２９６号
【特許文献4】国際公開第２０２１／０９７３７６号
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ａｎｓｅｌｌ，ＳＭ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ，Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ（２０１７），２０１７（１）：６１８－６２１．
【発明の概要】
【0007】
３．概要
本開示は、有効量の誘導性サイトカインプロドラッグを、化学療法剤及び／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）などの追加の治療剤と任意に組み合わせて投与することを含む、対象におけるリンパ腫を処置する方法に関する。本開示はまた、誘導性サイトカインプロドラッグと、化学療法剤及び／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）などの追加の治療剤とを含む、リンパ腫を処置するために使用することができる組み合わせに関する。
本開示は、有効量の誘導性サイトカインプロドラッグを、化学療法剤及び／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）などの追加の治療剤と任意に組み合わせて投与することを含む、対象におけるリンパ腫を処置する方法に関する。本開示はまた、誘導性サイトカインプロドラッグと、化学療法剤及び／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）などの追加の治療剤とを含む、リンパ腫を処置するために使用することができる組み合わせに関する。
【0008】
本開示は、有効量の誘導性サイトカインプロドラッグと、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法に関する。本開示はまた、誘導性サイトカインプロドラッグと、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを含む、がんを処置するために使用することができる組み合わせに関する。場合によっては、抗ＰＤ－１抗体を誘導性サイトカインプロドラッグと組み合わせる。場合によっては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を誘導性サイトカインプロドラッグと組み合わせる。
【0009】
誘導性サイトカインプロドラッグは、サイトカインポリペプチド［Ａ］と、ブロッキング要素［Ｄ］と、任意に半減期延長要素［Ｈ］と、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーとを含む。サイトカインポリペプチドと、サイトカインブロッキング要素と、存在する場合に任意選択の半減期延長要素とは、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーによって作動可能に連結され、誘導性サイトカインプロドラッグは、減弱されたサイトカイン受容体活性化活性を有する。誘導性サイトカインプロドラッグのサイトカイン受容体活性化活性は、プロテアーゼ切断性リンカーの切断によって生成されるサイトカインポリペプチドを含むポリペプチドのサイトカイン受容体活性化活性よりも少なくとも約１０倍低い。
【0010】
サイトカインポリペプチドは、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγもしくはムテイン、または前述のいずれかの活性断片であり得る。サイトカインポリペプチドは、ＩＬ－２、または前述のいずれかのムテイン、バリアント、活性断片、もしくはサブユニットであり得る。サイトカインポリペプチドは、ＩＬ－１２、または前述のいずれかのムテイン、バリアント、活性断片、もしくはサブユニットであり得る。サイトカインポリペプチドは、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、または前述のいずれかのムテインもしくは活性断片であり得る。
【0011】
誘導性サイトカインプロドラッグは、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］を有し得る。
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］を有し得る。
【0012】
Ａは、サイトカインポリペプチドであり、Ｄは、ブロッキング部分であり、Ｈは、半減期延長部分であり、Ｌ１は、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーであり、Ｌ２は、任意にプロテアーゼ切断性であるポリペプチドリンカーであり、Ｌ２’は、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーである。
【0013】
誘導性サイトカインプロドラッグは、単一ポリペプチド鎖であり得る。誘導性サイトカインプロドラッグは、少なくとも２つのポリペプチド鎖を含み得る。誘導性サイトカインプロドラッグは、少なくとも３つのポリペプチド鎖を含み得る。
【0014】
サイトカインプロドラッグは、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、または前述のもののアミノ酸配列バリアントを含み得る。化合物１は、配列番号１の第１のポリペプチド鎖及び配列番号５の第２のポリペプチド鎖を含むことができ、化合物１のアミノ酸配列バリアントは、配列番号１に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号５に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含むことができる。化合物２は、配列番号２の第１のポリペプチド鎖及び配列番号５の第２のポリペプチド鎖を含むことができ、化合物２のアミノ酸配列バリアントは、配列番号２に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号５に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含むことができる。化合物３は、配列番号３の第１のポリペプチド鎖及び配列番号５の第２のポリペプチド鎖を含むことができ、化合物３のアミノ酸配列バリアントは、配列番号３に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号５に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含むことができる。化合物４は、配列番号１の第１のポリペプチド鎖及び配列番号４の第２のポリペプチド鎖を含むことができ、化合物４のアミノ酸配列バリアントは、配列番号４に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号５に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含むことができる。
【0015】
誘導性サイトカインプロドラッグは、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、もしくは化合物１０、または前述のもののアミノ酸配列バリアントであり得る。化合物５は、配列番号６の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１２の第２のポリペプチド鎖を含むことができ、化合物５のアミノ酸配列バリアントは、配列番号６に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１２に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含むことができる。化合物６は、配列番号７の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１２の第２のポリペプチド鎖を含むことができ、化合物６のアミノ酸配列バリアントは、配列番号７に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１２に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含むことができる。化合物７は、配列番号８の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３の第２のポリペプチド鎖を含むことができ、化合物７のアミノ酸配列バリアントは、配列番号８に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含むことができる。化合物８は、配列番号９の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３の第２のポリペプチド鎖を含むことができ、化合物８のアミノ酸配列バリアントは、配列番号９に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含むことができる。化合物９は、配列番号１０の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３の第２のポリペプチド鎖を含むことができ、化合物９のアミノ酸配列バリアントは、配列番号１０に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含むことができる。化合物１０は、配列番号１１の第１のポリペプチド鎖及び配列番号１３の第２のポリペプチド鎖を含むことができ、化合物１０のアミノ酸配列バリアントは、配列番号１１に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第１のポリペプチド鎖及び配列番号１に対して少なくとも約８０％の同一性を有する第２のポリペプチド鎖を含むことができる。
【0016】
誘導性サイトカインプロドラッグは、１４～２０から選択されるアミノ酸、または配列番号１４～２０に対して少なくとも約８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
【0017】
半減期延長要素は、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミンに結合する抗原結合ポリペプチド、または免疫グロブリンＦｃもしくはその断片であり得る。
【0018】
プロテアーゼ切断性リンカーは、カリクレイン、トロンビン、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、カテプシン、エラスターゼ、ＰＲ－３、グランザイムＭ、カルパイン、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、ＡＤＡＭ、ＦＡＰ、プラスミノゲンアクチベータ、カスパーゼ、トリプターゼ、または腫瘍プロテアーゼから選択されるプロテアーゼによって切断され得る配列を含み得る。
【0019】
特に、プロテアーゼは、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、またはカテプシンＧから選択することができる。特に、プロテアーゼは、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、またはＭＭＰ１４であるマトリクスメタロプロテアーゼから選択することができる。
【0020】
ブロッキング要素は、サイトカインポリペプチドに結合し得る。ブロッキング要素は、サイトカインポリペプチドに対する同族受容体のリガンド結合ドメインまたは断片、サイトカインポリペプチドに結合する抗体または抗体の抗原結合断片を含むことができる。抗体または抗原結合断片は、サイトカインポリペプチドに結合する単一ドメイン抗体、Ｆａｂ、またはｓｃＦｖであり得る。
【0021】
誘導性サイトカインプロドラッグは、追加の治療剤、例えば、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－１抗体、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体など）の前、同時、または後に投与することができる。
【0022】
抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭＰ－２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、６０９Ａ（３ＳＢｉｏ）、７０４（３ＳＢｉｏ）、７０５（３ＳＢｉｏ）、ＡＢＢＶ－１８１（ＡｂｂＶｉｅ）、ＡＤＵ－１５０３／ｂｉｏｎ－００４（Ｃｈｉｎｏｏｋ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＧＥＮ２０３４／バルスチリマブ（Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＫ１０３（Ａｋｅｓｏ）、ＡＫ１０４（Ａｋｅｓｏ）、ＡＫ１１２（Ａｋｅｓｏ）、ＡＫ１２３（Ａｋｅｓｏ）、ＡＭＧ２５６（Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧ４０４（Ａｍｇｅｎ）、ＡＮＢ０３０（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＡＮＡＫＢＩＯ抗ＰＤ１産物（Ａｎｈｕｉ Ａｎｋｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、抗ＰＤ－１／抗ＣＤ４７（ＤｉＮｏｎＡ）、ＡＳＫＧ９１５（Ａｓｋ Ｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＶ－ＭＥＬ－１（Ａｉｖｉｔａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）、ＢＣＤ－１００（Ｂｉｏｃａｄ ＣＪＳＣ）、ＢＩ７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢｉＣＫＩ－ＩＬ－７（ＯＳＥ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ－ＰＤ－１－未知（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＳＫ－０５０Ｋ０１ （Ｂｉｏｓｉｏｎ）、カンレリズマブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＣＢ２０１（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＢ２１３（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＣ－９０００６（ＡｎａｐｔｓＢｉｏ）、セトレリマブ（Ｊ＆Ｊ）、ｃｈＰＤ１（Ｋｉｒｏｍｉｃ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＣＭＡＢ８１９（Ｍａｂｐｈａｒｍ）、ＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＳ１７９３８（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＸ－８３７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＸ－１８８（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、シパリズマブ（Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＤＢ００４（ＤｏｔＢｉｏ）、ＥＭＢ０２（ＥｐｉｍＡｂ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ゲプタンブリマブ（Ｇｅｐｔａｎｂｌｉｍａｂ）／ゲノリムズマブ（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＧＳ１９（Ｓｕｚｈｏｕ Ｚｅｌｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＬＸ１０ （Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＨＸ００８（Ｔａｉｚｈｏｕ ＨａｎＺｈｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＹ００３（Ｊｕｖｅｎｔａｓ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ）、ＩＢＩ３１５／ＢＨ２９５０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３１８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３１９（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＭＭ１８０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＴ２００（ＴｒｕｅＢｉｎｄｉｎｇ）、Ｊｅｍｐｅｒｌｉ／ドスタルリマブ（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＪＴＸ－４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ／ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＬ－００６（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｌｅａｄｓ Ｂｉｏｌａｂｓ）、Ｌｉｂｔａｙｏ／セミプリマブ－ｒｗｌｃ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＶＧＮ３６１６（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＬＸＦ８２１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＹ０１０１５（Ｌｕｙｅ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＬＹ３４６２８１７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＭＣＬＡ－１３４（Ｍｅｒｕｓ Ｎ．Ｖ．）、ＭＥＤＩ５７５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｉｃａ）、ＮＩＲ１７８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＮＣＲ－１７７（Ｏｎｃｏｒｕｓ）、ＯＮＯ－４６８５（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、Ｏｐｄｉｖｏ／ニボルマブ（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｕｓ）、ＰＤ１－ＧＤＴ ＣＡＲ－Ｔ（Ｋｉｒｏｍｉｃ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ペンプリマブ（Ａｋｅｓｏ）、ＰＳＢ２０５（Ｑｉｌｕ Ｐｕｇｅｔ Ｓｏｕｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＴ－００１（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＴ６２７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＢ－Ｍ１（Ｒｅｆｕｇｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、レチファンリマブ（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＲＧ６１３９（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ６２７９（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＴＸ－００２（ＲｕｂｒＹｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ササンリマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｅｒｖｉｅｒ－ＰＤ１ｘＬＡＧ３－未知（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＬ－２７９２５２／ＴＡＫ－２５２（Ｓｈａｔｔｕｃｋ Ｌａｂｓ）、Ｓｏｆｕｓａ抗ＰＤ１（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＳＩ－３６１（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、Ｓｙｍ０２１（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、テボテリマブ（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、チスレリズマブ（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＴＳＲ－０７５（ＡｎａｐｔｓＢｉｏ）、Ｔｕｈｕｒａ－ＤＯ／ＰＤ－１－未知（Ｔｕｈｕｒａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、トリパリマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、シンチリマブ（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、Ｕｎｉｃａｒ－ＣＡＲ－Ｔ＆ＰＤ－１－未知（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｃａｒ－Ｔｈｅｒａｐｙ Ｂｉｏ－Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｘｄｉｖａｎｅ（Ｘｂｒａｎｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２３１０４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＹＢＬ－００６（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ジンベレリマブ（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）からなる群より選択できる。
【0023】
好ましい抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ペンブロリズマブ、ドスタルリマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、ニボルマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、または前述のいずれかのバイオシミラーである。
【0024】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ａ１６７（Ｓｉｃｈｕａｎ Ｋｅｌｕｎ）、ＡＢＬ５０１（ＡＢＬ Ｂｉｏ）、ＡＢＬ５０３（ＡＢＬ Ｂｉｏ）、ＡＢＳＫ０４１（Ａｂｂｉｓｋｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＣＥ１７０８（Ａｃｅｐｏｄｉａ）、ＡＣＥ－ＮＫ－ＰＤＬ１（Ａｃｅｐｏｄｉａ）、ＡＤＧ１０４（Ａｄａｇｅｎｅ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ）、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＮ４００５（Ａｄｌａｉ Ｎｏｒｔｙｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＢＭＳ－９３６５５９／ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ）、ＡＰＬ－５０２／ＴＱＢ２４５０（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、Ａｒｂｕｔｕｓ－ＰＤ－Ｌ１－未知（Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＡＳＣ２２（Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＴＧ－１０１（Ａｎｔｅｎｇｅｎｅ）、ＡＶＡ－００４（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ０２１（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ０２７（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ－０４０－１００（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ０４－Ｖｂｐ（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ／アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＣＤ－１３５（Ｂｉｏｃａｄ ＣＪＳＣ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、Ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐアルファ／ＧＳＫ４０４５１５４（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＡ－１７０／ａｕｐｍ－１７０（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＣＸ５５９（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ）、ＣＤＲ１０１（ＣＤＲ－Ｌｉｆｅ）、コシベリマブ（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＴＸ－８３７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＤｉＮｏｎＡ－固形腫瘍－未知（ＤｉＮｏｎＡ）、ＤＲ３０２０７（Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｄｏｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＰＤ－Ｌ１ｘ４－１ＢＢ（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エンバフォリマブ（Ａｌｐｈａｍａｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＥＰＩＭ－００１（Ｅｌｐｉｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＳ１０１（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＮＢＲＸ－１０５（Ｉｎｈｉｂｒｘ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＦＳ１１８（Ｆ－ｓｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＢ２６２（Ｇｅｎｏｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＴ９００００８（Ｋｉｎｔｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＸ－Ｐ２（Ｇｅｎｅｘｉｎｅ）、Ｈａｍｎｉ－ＰＳ－Ｌ１／ＣＤ４７－未知（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＨＢＭ７０１５（ＨＢＭ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＨＢＭ９１６７（ＨＢＭ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＨＬＸ２０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＨＴＩ－１０８８（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＩＢＩ３１８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３２２（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３２３（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＧＭ－７３５４（ＩＧＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＭＣ－００１（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ／デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｉｃａ）、ＩＭＭ２５（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＭ２５０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＭ２５０３（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＭ２５０４（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＮＣＢ８６５５０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＩＯ１０３（ＩＯ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｊｕｂｉｌａｎｔ－ＰＤ－Ｌ１－未知（Ｊｕｂｉｌａｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＫＮ０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＫＹ１００３（Ｓａｎｏｆｉ）、ＫＹ１０４３（Ｓａｎｏｆｉ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＬＹ３４１５２４４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＭＲＮＡ－６９８１（Ｍｏｄｅｒｎａ）、ＭＳＢ２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＭＴ－６０３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、ＮＤ０２１／ＮＭ２１－１４８０（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＯＸ００１Ｒ（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１ベースのＢｓＡｂｓ（Ｉ－Ｍａｂ）、ＰＤ－Ｌ１ Ｂｏｌｔｂｏｄｙ ＩＳＡＣ（Ｂｏｌｔ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤＬ－ＧＥＸ（Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧｍｂＨ）、ＰＭＣ－１２２（ＰｈａｒｍＡｂｃｉｎｅ）、ＰＭＩ０６（Ｄ＆Ｄ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ－ＲＶ－ｓｃＦｖ－ＰＤＬ１－未知（Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ）、ＰＲＳ－３４４（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｑ－１８０２（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＣ９８（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＲＶ－ｓｃＦｖ－ＰＤＬ１（Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ）、ＳｅｎＩ＿ＴＡＡｘ２２Ｐ（Ｈｅｂｅｉ Ｓｅｎｌａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＳＨＣ０２０（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｓａｎｈｏｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、スゲマリマブ（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＳＴ００５（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＴＴ－０１（Ｔｏｐｍｕｎｎｉｔｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＴＴＸ－ｓｉＰＤＬ１（ＴｒａｎｓＣｏｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵｎｉＣＡＲ－Ｔ－ＰＤ－Ｌ１（ＧＥＭｏａＢ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ）、Ｖａｘｉｍｍ（ＶＸＭ１０）及びＹＢＬ－０１３（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）からなる群より選択できる。
【0025】
好ましい抗ＰＤ－１抗体は、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたは前述のいずれかのバイオシミラーである。
【0026】
化学療法剤は、例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、イフォスファミド、ブスルファン、Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチルウレア（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチン、ストレプトゾトシン、ダカルバジン、マイトゾロミド、テモゾロミド、チオテパ、マイトマイシン、ジアザクオン（ＡＺＱ）、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、メトトレキセート、ペメトレキセド、フルオロウラシル（例えば、５－フルオロウラシル）、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ビサントレン、ゲムシタビン及び／またはシタラビン、ならびにこれらの任意の組み合わせであり得る。
【0027】
本明細書に開示される方法は、任意のがんに適し得る。例示的ながんとしては、限定されないが、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、未知原発性の癌腫、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、腺管癌、胚性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽腫、繊維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、生殖細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、組織球増加症、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇及び口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、マクログロブリン血症、悪性繊維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子に関連する正中線上の癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉症、骨髄異形成性症候群、骨髄異型性／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂・尿管癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫・胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍を含む。本方法は、好ましくは、結腸癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、または乳癌に有用である。がんは、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復欠損癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復欠損結腸直腸癌、胃癌、食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、子宮内膜癌、高腫瘍遺伝子変異量癌、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、尿路上皮癌、結腸直腸癌、または食道癌（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）であり得る。がんは、転移性腎明細胞癌または転移性皮膚悪性黒色腫であり得る。
【0028】
特定の実施形態では、がんは、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、バーキットリンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、灰色帯リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、トリプルヒットリンパ腫、特に指定されない高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ／デルタＴ細胞リンパ腫などのリンパ腫である。
【0029】
特定の実施形態では、がんは、黒色腫、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復欠損癌、胃癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、高腫瘍遺伝子変異量を有する腫瘍を特徴とする癌、皮膚扁平上皮癌、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群より選択される。
【0030】
本開示は、誘導性サイトカインプロドラッグと、化学療法剤及び／または免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）などの追加の治療剤と、適切な担体とを含む医薬組成物にも関する。本開示は、誘導性サイトカインプロドラッグ、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、適切な担体とを含む医薬組成物にも関する。医薬組成物は、静脈内投与用の液体組成物であり得る。医薬組成物は、凍結乾燥組成物であり得る。医薬組成物は、静脈内投与に適する製剤用の水を用いる再構成のための凍結乾燥組成物であり得る。
４．図面の簡単な説明
４．図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【0031】
【図1A】誘導性ＩＬ－２プロドラッグ、抗ＰＤ１抗体、または誘導性ＩＬ－２プロドラッグ及び抗ＰＤ１抗体で処置したマウスのデータ（腫瘍体積及び／または体重）を示す。
【図1B】誘導性ＩＬ－２プロドラッグ、抗ＰＤ１抗体、または誘導性ＩＬ－２プロドラッグ及び抗ＰＤ１抗体で処置したマウスのデータ（腫瘍体積及び／または体重）を示す。
【図1C】誘導性ＩＬ－２プロドラッグ、抗ＰＤ１抗体、または誘導性ＩＬ－２プロドラッグ及び抗ＰＤ１抗体で処置したマウスのデータ（腫瘍体積及び／または体重）を示す。
【図1D】誘導性ＩＬ－２プロドラッグ、抗ＰＤ１抗体、または誘導性ＩＬ－２プロドラッグ及び抗ＰＤ１抗体で処置したマウスのデータ（腫瘍体積及び／または体重）を示す。
【図1E】誘導性ＩＬ－２プロドラッグ、抗ＰＤ１抗体、または誘導性ＩＬ－２プロドラッグ及び抗ＰＤ１抗体で処置したマウスのデータ（腫瘍体積及び／または体重）を示す。
【図1F】誘導性ＩＬ－２プロドラッグ、抗ＰＤ１抗体、または誘導性ＩＬ－２プロドラッグ及び抗ＰＤ１抗体で処置したマウスのデータ（腫瘍体積及び／または体重）を示す。
【図2A】誘導性ＩＬ－２プロドラッグ、抗ＰＤ１抗体、または誘導性ＩＬ－２プロドラッグ及び抗ＰＤ１抗体で処置したマウスのデータ（腫瘍体積及び／または体重）を示す。
【図2B】誘導性ＩＬ－２プロドラッグ、抗ＰＤ１抗体、または誘導性ＩＬ－２プロドラッグ及び抗ＰＤ１抗体で処置したマウスのデータ（腫瘍体積及び／または体重）を示す。
【図3A】マウスを１００μｇの化合物１、２００μｇの化合物１、またはビヒクルのみで処置したＢ１６Ｆ１０腫瘍モデルにおける腫瘍体積の進行を示すグラフである。１ｘ１０５の腫瘍細胞を動物の側腹部に移植し、腫瘍成長をモニタリングした。腫瘍が３０～６０ｍｍ３の平均体積に達したら、動物を無作為化し、投薬した。腫瘍体積及び体重を週に３回記録した。
【図3B】マウスを１００μｇの化合物１、２００μｇの抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４）単独、１００μｇの化合物１及び２００μｇの抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４）、またはビヒクルのみで処置したＢ１６Ｆ１０腫瘍モデルにおける腫瘍体積の進行を示すグラフである。１ｘ１０５の腫瘍細胞を動物の側腹部に移植し、腫瘍成長をモニタリングした。腫瘍が３０－６０ｍｍ３の平均体積に達したら、動物を無作為化し、投薬した。腫瘍体積及び体重を週に３回記録した。
【図4】マウスを化合物１、化合物１及びＲＭＰ１－１４、またはビヒクルのみで処置したＢ１６Ｆ１０腫瘍モデルにおける体重の進行を示すグラフである。１ｘ１０５の腫瘍細胞を動物の側腹部に移植し、腫瘍成長をモニタリングした。腫瘍が３０－６０ｍｍ３の平均体積に達したら、動物を無作為化し、投薬した。体重を週に３回記録した。
【図5A】同系Ａ２０マウス腫瘍モデルにおける誘導性ＩＬ－１２プロドラッグ（ＷＷ０７５７／６３６）の分析結果を示すグラフである。グラフは、３０μｇ ＷＷ０７５７／６３６（菱形）、１００μｇ ＷＷ０７５７／６３６（四角）及び３００μｇ ＷＷ０７５７／６３６（丸）で処置したマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を示す。ビヒクル単独は、黒丸（最大の腫瘍体積を有する上の線）によって示される。このデータは、より高い濃度のＷＷ０７５７／６３６で処置したマウスにおいて、用量依存的様式で経時的に腫瘍体積の増加が阻害されたことを示す。
【図5B】同系Ａ２０マウス腫瘍モデルにおける誘導性ＩＦＮαプロドラッグＷＷ０６１０の分析結果を示すグラフである。これは、４５μｇ ＷＷ０６１０（菱形）及び１３３μｇ ＷＷ０６１０（四角）で処置したマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を示す。ビヒクル単独は、黒丸（最大の腫瘍体積を有する上の線）によって示される。このデータは、より高い濃度のＷＷ０６１０で処置したマウスにおいて、用量依存的様式で経時的に腫瘍体積の増加が阻害されたことを示す。
【図6A】同系ＥＧ７．ＯＶＡマウス腫瘍モデルにおける誘導性ＩＬ－１２プロドラッグ（ＷＷ０７５７／６３６）の分析結果を示すグラフである。これは、３０μｇ ＷＷ０７５７／６３６（菱形）、１００μｇ ＷＷ０７５７／６３６（四角）及び３００μｇ ＷＷ０７５７／６３６（丸）で処置したマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を示す。ビヒクル単独は、黒丸（１８日目まで最大の腫瘍体積データを有する上の線）によって示される。このデータは、より高い濃度のＷＷ０７５７／６３６で処置したマウスにおいて、用量依存的様式で経時的に腫瘍体積の増加が阻害されたことを示す。
【図6B】同系ＥＧ７．ＯＶＡマウス腫瘍モデルにおける誘導性ＩＦＮαプロドラッグ（ＷＷ０６１０）の分析結果を示すグラフである。これは、４５μｇ ＷＷ０６１０（菱形）及び１３３μｇ ＷＷ０６１０（四角）で処置したマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を示す。ビヒクル単独は、黒丸（１８日目まで最大の腫瘍体積データを有する上の線）によって示される。このデータは、より高い濃度のＷＷ０６１０で処置したマウスにおいて、用量依存的様式で経時的に腫瘍体積の増加が阻害されたことを示す。
【図7A】ビヒクル（ＰＢＳ、丸）、誘導性ＩＬ－２プロドラッグ（ＷＷ０６２１／ＷＷ０５２３、四角）、抗ＰＤ－１（三角）、またはＷＷ０６２１／ＷＷ０５２３及び抗ＰＤ－１（菱形）で処置したマウスにおける平均腫瘍体積を示すグラフである。投薬スケジュールも示す（矢印）。
【図7B】ビヒクルで処置した個別のマウスにおける腫瘍体積のグラフである。
【図7C】ＷＷ０６２１／ＷＷ０５２３で処置した個別のマウスにおける腫瘍体積のグラフである。
【図7D】抗ＰＤ－１で処置した個別のマウスにおける腫瘍体積のグラフである。
【図7E】ＷＷ０６２１／ＷＷ０５２３及び抗ＰＤ－１で処置した個別のマウスにおける腫瘍体積のグラフである。
【図7F】ビヒクル（ＰＢＳ、丸）、誘導性ＩＬ－２プロドラッグ（ＷＷ０６２１／ＷＷ０５２３、四角）、抗ＰＤ－１（三角）、ならびにＷＷ０６２１／ＷＷ０５２３及び抗ＰＤ－１（菱形）で処置したマウスの平均体重を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0032】
５．詳細な説明
Ａ．誘導性サイトカイン
本開示は、少なくとも１つのポリペプチド鎖を含み、所望であれば、２つ以上のポリペプチドを含み得る誘導性サイトカインプロドラッグに関する。誘導性サイトカインプロドラッグは、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）、ブロッキング要素、プロテアーゼ切断性リンカー、及び半減期延長要素を含む。任意の目的のサイトカインが、本開示の誘導性サイトカインポリペプチドプロドラッグに適し得る。例示的なサイトカインとしては、限定されないが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＩＦＮ－α（例えば、ヒトＩＦＮ－α１、ヒトＩＦＮ－α２、ヒトＩＦＮ－α４、ヒトＩＦＮ－α５、ヒトＩＦＮ－α６、ヒトＩＦＮ－α７、ヒトＩＦＮ－α８、ヒトＩＦＮ－α１０、ヒトＩＦＮ－α１３、ヒトＩＦＮ－α１４、ヒトＩＦＮ－α１６、ヒトＩＦＮ－α１７、ヒトＩＦＮ－α２）、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、またはＩＦＮ－εなどのインターロイキン、リンホトキシン、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、及び前述のいずれかの機能的断片またはムテインが挙げられる。本明細書に開示される誘導性サイトカインプロドラッグに使用するための好ましいサイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＦＮ、ムテイン、機能的バリアント、及び機能的断片、または前述のいずれかのサブユニットである。
Ａ．誘導性サイトカイン
本開示は、少なくとも１つのポリペプチド鎖を含み、所望であれば、２つ以上のポリペプチドを含み得る誘導性サイトカインプロドラッグに関する。誘導性サイトカインプロドラッグは、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）、ブロッキング要素、プロテアーゼ切断性リンカー、及び半減期延長要素を含む。任意の目的のサイトカインが、本開示の誘導性サイトカインポリペプチドプロドラッグに適し得る。例示的なサイトカインとしては、限定されないが、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＩＦＮ－α（例えば、ヒトＩＦＮ－α１、ヒトＩＦＮ－α２、ヒトＩＦＮ－α４、ヒトＩＦＮ－α５、ヒトＩＦＮ－α６、ヒトＩＦＮ－α７、ヒトＩＦＮ－α８、ヒトＩＦＮ－α１０、ヒトＩＦＮ－α１３、ヒトＩＦＮ－α１４、ヒトＩＦＮ－α１６、ヒトＩＦＮ－α１７、ヒトＩＦＮ－α２）、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、またはＩＦＮ－εなどのインターロイキン、リンホトキシン、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、及び前述のいずれかの機能的断片またはムテインが挙げられる。本明細書に開示される誘導性サイトカインプロドラッグに使用するための好ましいサイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＦＮ、ムテイン、機能的バリアント、及び機能的断片、または前述のいずれかのサブユニットである。
【0033】
本開示の誘導性サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）プロドラッグは、サイトカイン受容体アゴニスト活性が減弱され、循環半減期が延長される。誘導性サイトカイン受容体アゴニスト活性は、ブロッキング要素を介して減弱される。半減期延長要素は、例えば立体効果を介して減弱に寄与することもできる。ブロッキング要素は、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）への非共有結合によって、及び／または受容体結合を立体的に遮断することによって、サイトカインの受容体アゴニスト活性の全部または一部を遮断することができる。プロテアーゼ切断性リンカーの切断により、活性な（例えば、サイトカインポリペプチドプロドラッグよりも活性な）サイトカインの形態が放出される。典型的には、放出されたサイトカインは、サイトカインポリペプチドプロドラッグよりも少なくとも１０倍活性が高い。好ましくは、放出されたサイトカインは、サイトカインポリペプチド複合体よりも少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも５００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも約１０，０００倍活性が高い。
【0034】
誘導性サイトカインプロドラッグの切断により放出されるサイトカインの形態は、典型的には、短い半減期を有し、これは、しばしば、天然に存在するサイトカインの半減期と実質的に同様である。誘導性サイトカインプロドラッグの半減期が延長されても、循環する誘導性サイトカインプロドラッグのアゴニスト活性が減弱され、活性サイトカインが所望の活性部位（例えば、腫瘍微小環境）を標的とするので、毒性は低減または消去される。
【0035】
ポリペプチド鎖の数、ならびにポリペプチド鎖上の要素、半減期延長要素、プロテアーゼ切断性リンカー（複数可）、及びブロッキング要素（ならびにＶＨまたはＶＬドメインなどのそのような要素の成分）の位置が、変化でき、しばしば設計上の好みであることが、当業者によって理解される。全てのこのような変形は、本開示に包含される。
【0036】
誘導性サイトカインプロドラッグは、単一ポリペプチド鎖を含み得る。典型的には、単一ポリペプチド複合体は、サイトカインポリペプチド［Ａ］と、ブロッキング要素［Ｄ］と、半減期延長要素［Ｈ］と、プロテアーゼ切断性リンカー［Ｌ］とを含む。サイトカイン［Ａ］ポリペプチドは、プロテアーゼ切断性リンカーによって、ブロッキング要素、半減期延長要素、またはブロッキング要素及び半減期延長要素の両方に作動可能に連結され得る。
【0037】
例えば、ポリペプチドは、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれでもあり得る。
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］（Ｉ）；
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］（ＩＩ）；
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］（ＩＩＩ）；
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］（ＩＶ）；
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］（Ｖ）；
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］（ＶＩ）。
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］（Ｉ）；
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］（ＩＩ）；
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］（ＩＩＩ）；
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］（ＩＶ）；
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］（Ｖ）；
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］（ＶＩ）。
【0038】
式（Ｉ）～（ＶＩ）において、［Ａ］は、サイトカインポリペプチドであり、［Ｄ］は、ブロッキング要素であり、［Ｈ］は、半減期延長要素であり、［Ｌ１］は、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２］は、任意にプロテアーゼ切断性であるポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２’］は、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーである。［Ｌ１］及び［Ｌ２］または［Ｌ１］及び［Ｌ２’］は、所望により、同一または異なるアミノ酸配列及び／またはプロテアーゼ切断部位（Ｌ２がプロテアーゼ切断性である場合）を有し得る。
【0039】
配列番号２１～３０は、式（Ｉ）～（ＶＩ）に包含され、本開示に従って使用するための誘導性ＩＬ－２プロドラッグの具体例である。配列番号２１～３０及びその活性に関する追加の詳細は、国際公開第ＷＯ２０２１／０９７３７６号に開示されている。
【0040】
配列番号３１～４０は、式（Ｉ）～（ＶＩ）に包含され、本開示に従って使用するための誘導性ＩＬ－１２プロドラッグの具体例である。配列番号３１～４０及びそれらの活性に関する追加の詳細は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／３３０１４号及び国際公開第ＷＯ２０１９／２２２２９５号に開示されている。
【0041】
場合によっては、単一ポリペプチド複合体は、サイトカインポリペプチド［Ａ］と、ブロッキング要素（すなわち、立体ブロッキングポリペプチド）［Ｄ］と、プロテアーゼ切断性リンカー［Ｌ］と、任意の半減期延長要素とを含む。ブロッキング要素［Ｄ］は、例えば、ＨＳＡまたはＨＳＡに結合する抗体もしくは抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ）であり得る。
【0042】
例として、ポリペプチドは、式（ＶＩＩ）：［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２］－［Ｄ］であり得る。配列番号１４～２０は、本開示に従って使用するための誘導性ＩＦＮプロドラッグの具体例である。配列番号１４～２０及びその活性に関する追加の詳細は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０６０６２４号に開示されている。
【0043】
場合によっては、誘導性ＩＦＮプロドラッグは、ＩＦＮポリペプチド［Ａ］と、ブロッキング要素［Ｄ］と、半減期延長要素［Ｈ］と、プロテアーゼ切断性リンカー［Ｌ］とを含むことができる。ＩＦＮ［Ａ］ポリペプチドは、プロテアーゼ切断性リンカーによって、ブロッキング要素、半減期延長要素、またはブロッキング要素及び半減期延長要素の両方に作動可能に連結され得る。
【0044】
ＩＦＮポリペプチド及びブロッキング要素及び半減期延長要素は、プロテアーゼ切断性ポリペプチドにより作動可能に連結される。例えば、ポリペプチドは、式（Ｉ）～（ＩＸ）のいずれかであり得る。
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］（Ｉ）；
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］（ＩＩ）；
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］（ＩＩＩ）；
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］（ＩＶ）；
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］（Ｖ）；
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］（ＶＩ）；
［Ｈ］－［Ｌ］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ａ］－［Ｌ３］－［Ｄ’］（ＶＩＩ）；
［Ｄ］－［Ｌ］－［Ａ］－［Ｌ２］－［Ｄ’］－［Ｌ３］－［Ｈ］（ＶＩＩＩ）；
［Ｄ］－［Ｌ］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ’］－［Ｌ３］－［Ａ］（ＩＸ）。
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］（Ｉ）；
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］（ＩＩ）；
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］（ＩＩＩ）；
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］（ＩＶ）；
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］（Ｖ）；
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］（ＶＩ）；
［Ｈ］－［Ｌ］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ａ］－［Ｌ３］－［Ｄ’］（ＶＩＩ）；
［Ｄ］－［Ｌ］－［Ａ］－［Ｌ２］－［Ｄ’］－［Ｌ３］－［Ｈ］（ＶＩＩＩ）；
［Ｄ］－［Ｌ］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ’］－［Ｌ３］－［Ａ］（ＩＸ）。
【0045】
式（Ｉ）～（ＩＸ）において、［Ａ］は、ＩＦＮポリペプチドであり、［Ｄ］は、ＩＦＮブロッキング要素（例えば、ＩＦＮα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）またはＩＦＮα受容体２（ＩＦＮＡＲ２）の細胞外部分）であり、［Ｄ’］は、［Ｄ］に存在しないＩＦＮα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）またはＩＦＮα受容体２（ＩＦＮＡＲ２）のいずれかであり、［Ｈ］は、半減期延長要素であり、［Ｌ１］は、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２］は、任意にプロテアーゼ切断性であるポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２’］は、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーである。［Ｌ１］及び［Ｌ２］または［Ｌ１］及び［Ｌ２’］は、所望により、同一または異なるアミノ酸配列及び／またはプロテアーゼ切断部位（Ｌ２がプロテアーゼ切断性である場合）を有し得る。
【0046】
本明細書に開示される誘導性サイトカインプロドラッグは、好ましくは、１つの半減期延長要素及び１つのブロッキング要素を含むが、そのような要素は、同じポリペプチド鎖上または異なるポリペプチド鎖上に存在する２つ以上の成分を含み得る。この例として、そして本明細書に開示及び例示されるように、ブロッキング要素の成分は、別個のポリペプチド鎖上に存在し得る。例えば、第１のポリペプチド鎖は、抗体軽鎖（ＶＬ＋ＣＬ）または軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含むことができ、第２のポリペプチドは、第１のポリペプチド上のＶＬ＋ＣＬまたはＶＬに相補的な抗体重鎖Ｆａｂ断片（ＶＨ＋ＣＨ１）または重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含むことができる。そのような状況では、これらの成分は、ペプチド複合体中で会合して、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）に結合し、サイトカイン活性を減弱させるＦａｂなどの抗原結合部位を形成することができる。
【0047】
例えば、誘導性サイトカインプロドラッグは、式（Ｘ～ＸＩ）の第１のポリペプチドを有することができる。式Ｘ：［Ｄ］－［Ｌ］－［Ａ］－［Ｌ２］－［Ｈ］または式ＸＩ：［Ｈ］－［Ｌ］－［Ａ］－［Ｌ２］－［Ｄ］。式（Ｘ）～（ＸＩ）において、［Ａ］は、サイトカインポリペプチドであり、［Ｄ］は、抗体重鎖Ｆａｂ断片（ＶＨ＋ＣＨ１）または重鎖可変ドメイン（ＶＨ）であり、［Ｈ］は、半減期延長要素であり、［Ｌ１］は、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２］は、任意にプロテアーゼ切断性であるポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２’］は、プロテアーゼ切断性ポリペプチドリンカーである。［Ｌ１］及び［Ｌ２］または［Ｌ１］及び［Ｌ２’］は、所望により、同一または異なるアミノ酸配列及び／またはプロテアーゼ切断部位（Ｌ２がプロテアーゼ切断性である場合）を有し得る。第２のポリペプチド抗体軽鎖（ＶＬ＋ＣＬ）または軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は、ＶＨ＋ＣＨ１またはＶＨに相補的である。
【0048】
例えば、誘導性サイトカインプロドラッグは、２つのポリペプチド鎖を含み得る。第１のポリペプチド鎖は、サイトカインポリペプチドから、プロテアーゼ切断性リンカー、半減期延長要素（例えば、抗ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）結合単一抗体可変ドメイン）、ならびにサイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２サブユニット、すなわち、ｐ３５、ｐ４０、もしくはｐ３５ｐ４０ヘテロ二量体複合体、またはＩＦＮ）に結合する抗体のＶＨ及びＣＨ１を含むことができる。第２のポリペプチド鎖は、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２サブユニット（すなわち、ｐ３５、ｐ４０、またはｐ３５ｐ４０ヘテロ二量体複合体）、またはＩＦＮ）に結合し、第１のポリペプチド鎖のＶＨ及びＣＨ１と共に、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２サブユニット（すなわち、ｐ３５、ｐ４０、またはｐ３５ｐ４０ヘテロ二量体複合体）、またはＩＦＮ）ポリペプチドに結合するＦａｂを形成する抗体のＶＬ及びＣＬを含むことができる。
【0049】
化合物１、２、３及び４は、本開示に従って使用するための２つのポリペプチド鎖を含む誘導性ＩＬ－２プロドラッグの具体例である。化合物１、２、３、及び４、ならびにそれらの活性に関するさらなる詳細は、ＷＯ２０２１／０９７３７６に開示されている。
【表1】
【0050】
ＩＬ－１２などの２つのサブユニットを含むサイトカインは、また、２つ以上の異なるポリペプチドを含み得る。例えば、第１のポリペプチドは、ＩＬ－１２サブユニット、及び任意にブロッキング要素を含み得る。ブロッキング要素は、存在する場合、第１のプロテアーゼ切断性リンカーを介してＩＬ－１２サブユニットに作動可能に連結され得る。第２のポリペプチド鎖は、第２のプロテアーゼ切断性リンカーを介して半減期延長要素に作動可能に連結されたＩＬ－１２サブユニット、及び任意にＩＬ－１２ブロッキング要素を含み得る。ＩＬ－１２ブロッキング要素は、存在する場合、プロテアーゼ切断性リンカーを介してＩＬ－１２サブユニットに作動可能に連結され得るか、または任意にプロテアーゼ切断性であるリンカーを介して半減期延長要素に作動可能に連結され得る。第１及び第２のポリペプチドの一方のみがＩＬ－１２ブロッキング要素を含む。第１のポリペプチドにおけるＩＬ－１２サブユニットがｐ３５である場合、第２のポリペプチドにおけるＩＬ－１２サブユニットはｐ４０であり、第１のポリペプチドにおけるＩＬ－１２サブユニットがｐ４０である場合、第２のポリペプチドにおけるＩＬ－１２サブユニットはｐ３５である。ブロッキング要素は、ＩＬ－１２またはその抗原結合断片に結合する単鎖抗体であり得る。この複合体中の切断性リンカーは、同じであっても異なっていてもよい。
【0051】
誘導性サイトカインポリペプチドプロドラッグは、３つの異なるポリペプチドを含み得る。例えば、１つのポリペプチド鎖は、ｐ３５またはｐ４０のＩＬ－１２サブユニットのいずれかを含むが、両方を含まず、第２のポリペプチドは、他方のＩＬ－１２サブユニットを含み、第３のポリペプチドは、ブロッキング要素の少なくとも一部（成分）を含む。第１のポリペプチドは、ＩＬ－１２サブユニット、及び任意に半減期延長要素を含み得る。半減期延長要素は、存在する場合、プロテアーゼ切断性リンカーを介してＩＬ－１２サブユニットに作動可能に連結され得る。
【0052】
第２のポリペプチドは、ＩＬ－１２サブユニット、少なくとも抗体軽鎖の抗原結合部分または抗体重鎖の抗原結合部分、及び任意に半減期延長要素を含むことができる。半減期延長要素が存在する場合、それは、プロテアーゼ切断性リンカーを介してＩＬ－１２サブユニットに作動可能に連結することができ、抗体重鎖または軽鎖は、ａ）第２のプロテアーゼ切断性リンカーを介してＩＬ－１２サブユニットに作動可能に連結されているか、またはｂ）任意に切断性であるリンカーを介して半減期延長要素に作動可能に連結されている。
【0053】
第３のポリペプチドは、第２のポリペプチド中の軽鎖に相補的な抗体重鎖の抗原結合部分、または第２のポリペプチド中の重鎖に相補的であり、かつ前記軽鎖と共にＩＬ－１２結合部位を形成する抗体軽鎖を含み得る。第１のポリペプチドにおけるＩＬ－１２サブユニットがｐ３５である場合、第２のポリペプチドにおけるＩＬ－１２サブユニットはｐ４０であり、第１のポリペプチドにおけるＩＬ－１２サブユニットがｐ４０である場合、第２のポリペプチドにおけるＩＬ－１２サブユニットはｐ３５である。この複合体において、ＩＬ－１２ブロッキング要素は、好ましくは抗体の抗原結合断片である。抗原結合断片は、別個の成分として、抗体軽鎖の少なくとも抗原結合部分及び相補的抗体重鎖の少なくとも抗原結合部分を含む。この誘導性ＩＬ－１２ポリペプチド複合体中のプロテアーゼ切断性リンカーは、同じであっても異なっていてもよい。
【0054】
誘導性ポリペプチド複合体は、ｐ３５及びｐ４０が同じポリペプチド鎖上に位置する２つの異なるポリペプチドを含むことができる。第１のポリペプチドは、ｐ３５、ｐ４０、半減期延長要素、及び抗体軽鎖の少なくとも抗原結合部分を含み得る。ｐ３５及びｐ４０は、作動可能に連結され得、半減期延長要素は、第１のプロテアーゼ切断性リンカーを介してｐ４０に作動可能に連結され得、抗体軽鎖の抗原結合部分は、プロテアーゼ切断性リンカーを介してｐ３５に作動可能に連結され得る。
【0055】
あるいは、半減期延長要素は、プロテアーゼ切断性リンカーを介してｐ３５に作動可能に連結され得、抗体軽鎖の抗原結合部分は、プロテアーゼ切断性リンカーを介してｐ４０に作動可能に連結される。第２のポリペプチドは、第２のポリペプチド中の軽鎖に相補的であり、前記軽鎖と共にＩＬ－１２結合部位を形成する抗体重鎖の少なくとも抗原結合部分を含む。この複合体中のプロテアーゼ切断性リンカーは、同じであっても異なっていてもよい。
【0056】
代替のフォーマットにおいて、第１のポリペプチド鎖は、ｐ３５、ｐ４０、半減期延長要素、及び抗体重鎖の少なくとも抗原結合部分を含み得る。ｐ３５及びｐ４０は、作動可能に連結され得、半減期延長要素は、プロテアーゼ切断性リンカーを介してｐ４０に作動可能に連結され得、抗体重鎖の抗原結合部分は、プロテアーゼ切断性リンカーを介してｐ３５に作動可能に連結され得る。あるいは、半減期延長要素は、プロテアーゼ切断性リンカーを介してｐ３５に作動可能に連結され得、抗体重鎖の抗原結合部分は、第２のプロテアーゼ切断性リンカーを介してｐ４０に作動可能に連結され得る。第２のポリペプチドは、第２のポリペプチド中の重鎖に相補的であり、前記軽鎖と共にＩＬ－１２結合部位を形成する抗体軽鎖の少なくとも抗原結合部分を含む。この複合体中のプロテアーゼ切断性リンカーは、同じであっても異なっていてもよい。
【0057】
一例では、ＩＬ－１２ポリペプチド複合体は、第１のポリペプチドを含み、ブロッキング要素を含まず、第２のポリペプチドは、式：［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｂ］－［Ｌ３］－［Ｄ］または［Ｄ］－［Ｌ３］－［Ｂ］－［Ｌ１］－［Ａ］または［Ｂ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２］－［Ｄ］または［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２］－［Ｂ］を有し、ここで、Ａは、ＩＬ－１２サブユニットであり、Ｌ１は、第１のプロテアーゼ切断性リンカーであり、Ｌ２は、第２のプロテアーゼ切断性リンカーであり、Ｌ３は、任意に切断性であるリンカーであり、Ｂは半減期延長要素であり、Ｄはブロッキング要素である。
【0058】
別の例では、第１のポリペプチドは、式：［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］または［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］を含み；第２のポリペプチドは、式：［Ａ’］－［Ｌ２］－［Ｂ］または［Ｂ］－［Ｌ２］－［Ａ’］を有し、ここで、Ａは、ｐ３５またはｐ４０のいずれかであり、Ａがｐ３５である場合、Ａ’はｐ４０であり、Ａがｐ４０である場合、Ａ’はｐ３５であり、Ａ’は、ｐ３５またはｐ４０のいずれかであり、Ｌ１は、第１のプロテアーゼ切断性リンカーであり、Ｌ２は、第２のプロテアーゼ切断性リンカーであり、Ｂは、半減期延長要素であり、Ｄは、ブロッキング要素である。
【0059】
化合物５、６、７、８、９及び１０は、本開示に従って使用するための２つのポリペプチド鎖を含む誘導性ＩＬ－１２プロドラッグの具体例である。化合物５、６、７、８、９及び１０、ならびにそれらの活性に関するさらなる詳細は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／３３０１４号に開示されている。
【表2】
【0060】
上記のように、サイトカインは、所望であれば、ムテインであり得る。サイトカインムテインは、活性、例えば、内因性ＩＬ－１２／ＩＬ－２／ＩＦＮ受容体アゴニスト活性を保持する。
【0061】
Ｂ．半減期延長要素
半減期延長要素は、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増加し、誘導性サイトカインプロドラッグの薬力学及び薬物動態の変化をもたらす。理論に束縛されるものではないが、半減期延長要素は、誘導性サイトカインプロドラッグの組織分布、浸透及び拡散の変化を含む薬力学的特性を変化させる。いくつかの実施形態では、半減期延長要素は、半減期延長要素を有さないタンパク質と比較して、組織の標的化、組織の浸透、組織内の拡散、及び増強された有効性を改善することができる。理論に束縛されるものではないが、ポリペプチドの薬物動態を改善する例示的な方法は、内皮細胞上のＦｃＲｎ受容体及びトランスフェリン受容体などのリソソーム中で分解されるのではなく、細胞の原形質膜に再循環される受容体に結合するポリペプチド鎖中の要素の発現によるものである。３つのタイプのタンパク質、例えば、ヒトＩｇＧ、ＨＳＡ（または断片）、及びトランスフェリンは、リソソーム中で分解されるよりもむしろ再利用される受容体に結合するそれらの能力の関数である、それらのサイズによって予測されるであろうよりもはるかに長く、ヒト血清中に存続する。これらのタンパク質または断片は、ＦｃＲｎ結合を保持し、他のポリペプチドに日常的に連結されて、それらの血清半減期を延長する。ＨＳＡは、医薬組成物に直接結合してもよいか、または短いリンカーを介して結合してもよい。ＨＳＡの断片も使用することができる。ＨＳＡ及びその断片は、ブロッキング要素及び半減期延長要素の両方として機能し得る。ヒトＩｇＧ及びＦｃ断片も、同様の機能を実行し得る。
半減期延長要素は、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増加し、誘導性サイトカインプロドラッグの薬力学及び薬物動態の変化をもたらす。理論に束縛されるものではないが、半減期延長要素は、誘導性サイトカインプロドラッグの組織分布、浸透及び拡散の変化を含む薬力学的特性を変化させる。いくつかの実施形態では、半減期延長要素は、半減期延長要素を有さないタンパク質と比較して、組織の標的化、組織の浸透、組織内の拡散、及び増強された有効性を改善することができる。理論に束縛されるものではないが、ポリペプチドの薬物動態を改善する例示的な方法は、内皮細胞上のＦｃＲｎ受容体及びトランスフェリン受容体などのリソソーム中で分解されるのではなく、細胞の原形質膜に再循環される受容体に結合するポリペプチド鎖中の要素の発現によるものである。３つのタイプのタンパク質、例えば、ヒトＩｇＧ、ＨＳＡ（または断片）、及びトランスフェリンは、リソソーム中で分解されるよりもむしろ再利用される受容体に結合するそれらの能力の関数である、それらのサイズによって予測されるであろうよりもはるかに長く、ヒト血清中に存続する。これらのタンパク質または断片は、ＦｃＲｎ結合を保持し、他のポリペプチドに日常的に連結されて、それらの血清半減期を延長する。ＨＳＡは、医薬組成物に直接結合してもよいか、または短いリンカーを介して結合してもよい。ＨＳＡの断片も使用することができる。ＨＳＡ及びその断片は、ブロッキング要素及び半減期延長要素の両方として機能し得る。ヒトＩｇＧ及びＦｃ断片も、同様の機能を実行し得る。
【0062】
血清半減期延長要素は、血清アルブミン、トランスフェリンなどの長い血清半減期を有するタンパク質に結合する抗原結合ポリペプチドでもあり得る。このようなポリペプチドの例としては、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）及びラクダ型ナノボディ（ＶＨＨ）の可変ドメインなどの単一ドメイン抗体、ｄＡｂなどを含む抗体及びその断片が挙げられる。他の適切な抗原結合ドメインは、アンチカリン、アフィリン、アフィボディ分子、アフィマー、アフィチン、アルファボディ、アビマー、ＤＡＲＰｉｎ、フィノマー、ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド、モノボディ、ならびにＳｐＡ、ＧｒｏＥＬ、フィブロネクチン、リポカリン及びＣＴＬＡ４足場などの他の操作された足場に基づく結合ドメインなどの、抗体結合及び／または構造を模倣する非免疫グロブリンタンパク質を含む。抗原結合ポリペプチドのさらなる例としては、所望の受容体に対するリガンド、受容体のリガンド結合部分、レクチン、及び１つ以上の標的抗原に結合または会合するペプチドが挙げられる。
【0063】
本明細書で提供される半減期延長要素は、好ましくは、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）結合ドメイン、及びヒト血清アルブミンまたは免疫グロブリンＦｃまたはその断片に結合する抗原結合ポリペプチドである。
【0064】
誘導性サイトカインプロドラッグの半減期延長要素は、誘導性サイトカインプロドラッグの半減期を少なくとも約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日以上延長する。
【0065】
Ｃ．ブロッキング要素
ブロッキング要素は、サイトカインに結合し、サイトカインポリペプチドがその受容体に結合し活性化する能力を阻害する任意の要素であり得る。ブロッキング要素は、例えば、サイトカインポリペプチドを立体的に遮断し、及び／または非共有結合することによって、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）がその受容体に結合し、及び／または活性化する能力を阻害することができる。本明細書に開示されるブロッキング要素は、ＩＬ－２、ＩＬ－１２（例えば、ｐ３５、ｐ４０、またはヘテロ二量体）、またはＩＦＮ（例えば、ＩＦＮ－α（例えば、ヒトＩＦＮ－α１、ヒトＩＦＮ－α２、ヒトＩＦＮ－α４、ヒトＩＦＮ－α５、ヒトＩＦＮ－α６、ヒトＩＦＮ－α７、ヒトＩＦＮ－α８、ヒトＩＦＮ－α１０、ヒトＩＦＮ－α１３、ヒトＩＦＮ－α１４、ヒトＩＦＮ－α１６、ヒトＩＦＮ－α１７、ヒトＩＦＮ－α２）、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ）に結合し得る。
ブロッキング要素は、サイトカインに結合し、サイトカインポリペプチドがその受容体に結合し活性化する能力を阻害する任意の要素であり得る。ブロッキング要素は、例えば、サイトカインポリペプチドを立体的に遮断し、及び／または非共有結合することによって、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）がその受容体に結合し、及び／または活性化する能力を阻害することができる。本明細書に開示されるブロッキング要素は、ＩＬ－２、ＩＬ－１２（例えば、ｐ３５、ｐ４０、またはヘテロ二量体）、またはＩＦＮ（例えば、ＩＦＮ－α（例えば、ヒトＩＦＮ－α１、ヒトＩＦＮ－α２、ヒトＩＦＮ－α４、ヒトＩＦＮ－α５、ヒトＩＦＮ－α６、ヒトＩＦＮ－α７、ヒトＩＦＮ－α８、ヒトＩＦＮ－α１０、ヒトＩＦＮ－α１３、ヒトＩＦＮ－α１４、ヒトＩＦＮ－α１６、ヒトＩＦＮ－α１７、ヒトＩＦＮ－α２）、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ）に結合し得る。
【0066】
適切なブロッキング要素の例としては、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）の同族受容体の全長もしくはサイトカイン結合断片、またはムテインが挙げられる。ＩＬ－２の同族受容体は、ＩＬ－２α鎖、ＩＬ－２β鎖、ＩＬ－２γ鎖またはそれらの組み合わせであり得る。ＩＬ－１２の同族受容体は、ＩＬ－１２Ｒβ１及び／またはＩＬ－１２Ｒβ２であり得る。ＩＦＮの同族受容体は、ＩＦＮＧＲ受容体またはその一部であり得る。例えば、インターフェロンポリペプチドがＩＮＦα２ａなどのＩＦＮαである場合、ブロッキング要素は、ＩＦＮα受容体１（ＩＦＮＡＲ１）の細胞外部分またはそのインターフェロン結合部分もしくはムテイン、またはＩＦＮα受容体２（ＩＦＮＡＲ２）の細胞外部分、またはそのインターフェロン結合部分もしくはムテインであり得る。インターフェロンポリペプチドがＩＦＮγである場合、ブロッキング要素は、ＩＦＮγ受容体１（ＩＦＮＧＲ１）の細胞外部分、またはそのインターフェロン結合部分もしくはムテイン、またはＩＦＮγ受容体２（ＩＦＮＧＲ２）の細胞外部分、またはそのインターフェロン結合部分もしくはムテインであり得る。
【0067】
また、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）及びラクダ型ナノボディの可変ドメイン（ＶＨＨ）などの単一ドメイン抗体、ｄＡｂなどを含む、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）に結合する抗体及びその抗原結合断片を用いることができる。サイトカインポリペプチドに結合する他の適切な抗原結合ドメインも用いることができ、アンチカリン、アフィリン、アフィボディ分子、アフィマー、アフィチン、アルファボディ、アビマー、ＤＡＲＰｉｎ、フィノマー、ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド、モノボディ、ならびにＳｐＡ、ＧｒｏＥＬ、フィブロネクチン、リポカリン及びＣＴＬＡ４足場などの他の操作された足場に基づく結合ドメインなどの、抗体結合及び／または構造を模倣する非免疫グロブリンタンパク質を含む。適切なブロッキングポリペプチドのさらなる例としては、その同族受容体への結合を立体的に阻害または遮断するポリペプチドが挙げられる。有利には、そのような部分は、半減期延長要素としても機能し得る。例えば、ＰＥＧなどの水溶性ポリマーへの結合によって修飾されるペプチドは、その受容体へのサイトカインの結合を立体的に阻害または防止することができる。血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）、免疫グロブリンＦｃ、トランスフェリンなど、ならびにそのようなポリペプチドの断片及びムテインなど、長い血清半減期を有するポリペプチドまたはその断片も使用することができる。
【0068】
特に好適なブロッキング要素は、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）またはＦａｂ断片である。
【0069】
サイトカインに対して特異性を有するブロッキング要素を含み、さらに半減期延長要素を含む誘導性サイトカインプロドラッグも本明細書に開示される。
【0070】
ブロッキング要素は、同じポリペプチド鎖上または別個のポリペプチド鎖上に存在する２つ以上の成分を含み得る。第１のポリペプチド鎖は、抗体軽鎖（ＶＬ＋ＣＬ）または軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含むことができ、第２のポリペプチドは、第１のポリペプチド上のＶＬ＋ＣＬまたはＶＬに相補的な抗体重鎖Ｆａｂ断片（ＶＨ＋ＣＨ１）または重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含むことができる。そのような状況では、これらの成分は、ペプチド複合体中で会合して、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＦＮ）に結合し、サイトカイン活性を減弱させるＦａｂなどの抗原結合部位を形成することができる。
【0071】
Ｄ．プロテアーゼ切断性リンカー
本明細書に開示されるように、誘導性サイトカインプロドラッグは、１つ以上のリンカー配列を含む。リンカー配列は、ポリペプチド間に柔軟性を提供する役割を果たし、その結果、例えば、ブロッキング要素は、サイトカインの活性を阻害することができる。リンカーは、サイトカインサブユニット、半減期延長要素、及び／またはブロッキング要素の間に位置し得る。本明細書に記載されるように、誘導性サイトカインプロドラッグは、プロテアーゼ切断性リンカーを含む。プロテアーゼ切断性リンカーは、１つ以上の所望のプロテアーゼのための１つ以上の切断部位を含み得る。好ましくは、所望のプロテアーゼは、サイトカイン活性の所望の標的部位（例えば、腫瘍微小環境）で濃縮または選択的に発現される。従って、誘導性サイトカインプロドラッグは、所望のサイトカイン活性の標的部位で優先的にまたは選択的に切断される。
本明細書に開示されるように、誘導性サイトカインプロドラッグは、１つ以上のリンカー配列を含む。リンカー配列は、ポリペプチド間に柔軟性を提供する役割を果たし、その結果、例えば、ブロッキング要素は、サイトカインの活性を阻害することができる。リンカーは、サイトカインサブユニット、半減期延長要素、及び／またはブロッキング要素の間に位置し得る。本明細書に記載されるように、誘導性サイトカインプロドラッグは、プロテアーゼ切断性リンカーを含む。プロテアーゼ切断性リンカーは、１つ以上の所望のプロテアーゼのための１つ以上の切断部位を含み得る。好ましくは、所望のプロテアーゼは、サイトカイン活性の所望の標的部位（例えば、腫瘍微小環境）で濃縮または選択的に発現される。従って、誘導性サイトカインプロドラッグは、所望のサイトカイン活性の標的部位で優先的にまたは選択的に切断される。
【0072】
適切なリンカーは、典型的には約１００アミノ酸未満である。そのようなリンカーは、１アミノ酸（例えば、Ｇｌｙ）～３０アミノ酸、１アミノ酸～４０アミノ酸、１アミノ酸～５０アミノ酸、１アミノ酸～６０アミノ酸、１～７０アミノ酸、１～８０アミノ酸、１～９０アミノ酸、及び１～１００アミノ酸などの異なる長さであり得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約１００アミノ酸長である。好ましいリンカーは、典型的には約５アミノ酸～約３０アミノ酸である。
【0073】
好ましくは、リンカーの長さは、２～３０アミノ酸で変化し、リンカーが連結ドメインのコンホメーションまたは相互作用に対して拘束を課さないように、各条件に対して最適化される。好ましい実施形態では、リンカーは、切断剤、例えば酵素によって切断できる。好ましくは、リンカーは、プロテアーゼ切断部位を含む。場合によっては、リンカーは、１つ以上の切断部位を含む。リンカーは、単一のプロテアーゼ切断部位を含み得る。リンカーはまた、２つ以上のプロテアーゼ切断部位を含み得る。例えば、２つの切断部位、３つの切断部位、４つの切断部位、５つの切断部位またはそれ以上。リンカーが２つ以上のプロテアーゼ切断部位を含む場合、切断部位は、同じプロテアーゼまたは異なるプロテアーゼによって切断され得る。２つ以上の切断部位を含むリンカーは、「タンデムリンカー」と呼ばれる。２つ以上の切断部位は、任意の所望の向きで配置され得、これには、限定されないが、別の切断部位に隣接する１つの切断部位、別の切断部位に重複する１つの切断部位、または２つの切断部位の間に介在するアミノ酸を伴う別の切断部位が後に続く１つの切断部位が含まれる。
【0074】
本発明において特に興味深いのは、疾患特異的なプロテアーゼ切断性リンカーである。末梢循環に対して、腫瘍微小環境などの体内の所望の位置で優先的に切断されるプロテアーゼ切断性リンカーも好ましい。例えば、腫瘍微小環境においてプロテアーゼ切断性リンカーが切断される速度は、末梢循環（例えば、血漿中）と比較して、体内における所望の位置、例えば腫瘍微小環境において、少なくとも約１０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約１０００倍、または少なくとも約１０，０００倍速くなり得る。
【0075】
疾患細胞または組織に関連することが知られているプロテアーゼとしては、限定されないが、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、アスパラギンペプチドリアーゼ、血清プロテアーゼ、カテプシン、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、カテプシンＧ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カリクレイン、ｈＫｌ、ｈＫ１０、ｈＫ１５、プラスミン、コラゲナーゼ、ＩＶ型コラゲナーゼ、ストロメリシン、第Ｘａ因子、キモトリプシン様プロテアーゼ、トリプシン様プロテアーゼ、エラスターゼ様プロテアーゼ、サブチリシン様プロテアーゼ、アクチニダイン、ブロメリン、カルパイン、カスパーゼ、カスパーゼ－３、Ｍｉｒｌ－ＣＰ、パパイン、ＨＩＶ－１プロテアーゼ、ＨＳＶプロテアーゼ、ＣＭＶプロテアーゼ、キモシン、レニン、ペプシン、マトリプターゼ、レグマイン、プラスメプシン、ネペンテシン、メタロエキソペプチダーゼ、メタロエンドペプチダーゼ、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１４、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ（ｕＰＡ）、エンテロキナーゼ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ、ｈＫ３）、インターロイキン－１β変換酵素、トロンビン、ＦＡＰ（ＦＡＰα）、ジペプチジルペプチダーゼ、メプリン、グランザイム及びジペプチジルぺプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ／ＣＤ２６）を含む。リンカーアミノ酸配列（本明細書に提供されるキメラ核酸配列によってコードされ得る）を切断することができるプロテアーゼは、例えば、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ（ＡＤＡＭ）、プラスミノゲンアクチベータ、カテプシン、カスパーゼ、腫瘍細胞表面プロテアーゼならびにエラスターゼからなる群から選択され得る。ＭＭＰは、例えば、マトリクスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ２）、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、マトリクスメタロプロテイナーゼ１４（ＭＭＰ１４）であり得る。加えて、または代替として、リンカーは、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、カテプシンＧ、カテプシンＫ及び／またはカテプシンＬなどのカテプシンによって切断され得る。好ましくは、リンカーは、ＭＭＰ１４またはカテプシンＬによって切断され得る。
【0076】
リンカーの切断及び本明細書に開示される誘導性サイトカインプロドラッグにおける使用に有用なプロテアーゼを表３に示し、例示的なプロテアーゼ及びその切断部位を表４に示す。
【表3-1】
【表3-2】
【表4-1】
【表4-2】
【0077】
例示的なプロテアーゼ切断性リンカーとしては、限定されないが、カリクレイン切断性リンカー、トロンビン切断性リンカー、キマーゼ切断性リンカー、カルボキシペプチダーゼＡ切断性リンカー、カテプシン切断性リンカー、エラスターゼ切断性リンカー、ＦＡＰ切断性リンカー、ＡＤＡＭ切断性リンカー、ＰＲ－３切断性リンカー、グランザイムＭ切断性リンカー、カルパイン切断性リンカー、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）切断性リンカー、プラスミノゲンアクチベータ切断性リンカー、カスパーゼ切断性リンカー、トリプターゼ切断性リンカー、または腫瘍細胞表面プロテアーゼが挙げられる。具体的には、ＭＭＰ９切断性リンカー、ＡＤＡＭ切断性リンカー、ＣＴＳＬ１切断性リンカー、ＦＡＰα切断性リンカー、及びカテプシン切断性リンカーである。いくつかの好ましいプロテアーゼ切断性リンカーは、ＭＭＰ及び／またはカテプシンによって切断される。
【0078】
本明細書に開示される分離部分は、典型的には１００未満のアミノ酸である。このような分離部分は、１アミノ酸（例えばＧｌｙ）～３０アミノ酸、１アミノ酸～４０アミノ酸、１アミノ酸～５０アミノ酸、１アミノ酸～６０アミノ酸、１～７０アミノ酸、１～８０アミノ酸、１～９０アミノ酸、及び１～１００アミノ酸などの異なる長さであり得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約１００アミノ酸長である。好ましいリンカーは、典型的には約５アミノ酸～約３０アミノ酸である。
【0079】
好ましくは、リンカーの長さは、２～３０アミノ酸で変化し、リンカーが連結ドメインのコンホメーションまたは相互作用に対して拘束を課さないように、各条件に対して最適化される。
【0080】
いくつかの実施形態では、リンカーは、配列ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）；ＧＰＡＧＭＫＧＬ（配列番号１９６）；ＰＧＧＰＡＧＩＧ（配列番号１９７）；ＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）；ＡＬＦＦＳＳＰＰ（配列番号１９９）；ＬＡＱＲＬＲＳＳ（配列番号２００）；ＬＡＱＫＬＫＳＳ（配列番号２０１）；ＧＡＬＦＫＳＳＦＰＳＧＧＧＰＡＧＬＹＡＱＧＧＳＧＫＧＧＳＧＫ（配列番号２０２）；ＲＧＳＧＧＧＰＡＧＬＹＡＱＧＳＧＧＧＰＡＧＬＹＡＱＧＧＳＧＫ（配列番号２０３）；ＫＧＧＧＰＡＧＬＹＡＱＧＰＡＧＬＹＡＱＧＰＡＧＬＹＡＱＧＳＲ（配列番号２０４）；ＲＧＧＰＡＧＬＹＡＱＧＧＰＡＧＬＹＡＱＧＧＧＰＡＧＬＹＡＱＫ（配列番号２０５）；ＫＧＧＡＬＦＫＳＳＦＰＧＧＰＡＧＩＧＰＬＡＱＫＬＫＳＳＧＧＳ（配列番号２０６）；ＳＧＧＰＧＧＰＡＧＩＧＡＬＦＫＳＳＦＰＬＡＱＫＬＫＳＳＧＧＧ（配列番号２０７）；ＲＧＰＬＡＱＫＬＫＳＳＡＬＦＫＳＳＦＰＧＧＰＡＧＩＧＧＧＧＫ（配列番号２０８）；ＧＧＧＡＬＦＫＳＳＦＰＬＡＱＫＬＫＳＳＰＧＧＰＡＧＩＧＧＧＲ（配列番号２０９）；ＲＧＰＧＧＰＡＧＩＧＰＬＡＱＫＬＫＳＳＡＬＦＫＳＳＦＰＧＧＧ（配列番号２１０）；ＲＧＧＰＬＡＱＫＬＫＳＳＰＧＧＰＡＧＩＧＡＬＦＫＳＳＦＰＧＫ（配列番号２１１）；ＲＳＧＧＰＡＧＬＹＡＱＡＬＦＫＳＳＦＰＬＡＱＫＬＫＳＳＧＧＧ（配列番号２１２）；ＧＧＰＬＡＱＫＬＫＳＳＡＬＦＫＳＳＦＰＧＰＡＧＬＹＡＱＧＧＲ（配列番号２１３）；ＧＧＡＬＦＫＳＳＦＰＧＰＡＧＬＹＡＱＰＬＡＱＫＬＫＳＳＧＧＫ（配列番号２１４）；ＲＧＧＡＬＦＫＳＳＦＰＬＡＱＫＬＫＳＳＧＰＡＧＬＹＡＱＧＧＫ（配列番号２１５）；ＲＧＧＧＰＡＧＬＹＡＱＰＬＡＱＫＬＫＳＳＡＬＦＫＳＳＦＰＧＧ（配列番号２１６）；ＳＧＰＬＡＱＫＬＫＳＳＧＰＡＧＬＹＡＱＡＬＦＫＳＳＦＰＧＳＫ（配列番号２１７）；ＫＧＧＰＧＧＰＡＧＩＧＰＬＡＱＲＬＲＳＳＡＬＦＫＳＳＦＰＧＲ（配列番号２１８）；ＫＳＧＰＧＧＰＡＧＩＧＡＬＦＦＳＳＰＰＬＡＱＫＬＫＳＳＧＧＲ（配列番号２１９）；またはＳＧＧＦＰＲＳＧＧＳＦＮＰＲＴＦＧＳＫＲＫＲＲＧＳＲＧＧＧＧ（配列番号２２０）を含む。
【0081】
特定の好ましい分離部分は、配列ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）またはＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）を含む。本明細書に開示される分離部分は、同一または異なる１つ以上の切断モチーフまたは機能的バリアントを含み得る。分離部分は、１、２、３、４、５、またはそれ以上の切断モチーフまたは機能的バリアントを含み得る。３０個のアミノ酸を含む分離部分は、２つの切断モチーフもしくは機能的バリアント、３つの切断モチーフもしくは機能的バリアント、またはそれ以上を含み得る。リンカーの「機能的バリアント」は、標的部位（例えば、高レベルのプロテアーゼを発現する腫瘍微小環境）において高い効率で切断される能力を保持し、末梢（例えば、血清）において切断されないか、または低い効率で切断される。例えば、機能的バリアントは、配列番号１９５～２２０または４４７～４４８のいずれか１つを含むリンカーの切断効率の少なくとも約５０％、約５５％、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９５％またはそれ以上を保持する。
【0082】
１つより多い切断モチーフを含む分離部分は、配列番号１９５～２０１または４４７～４４８及びそれらの組み合わせから選択され得る。１つより多い切断モチーフを含む好ましい分離部分は、配列番号２０２～２２０から選択されるアミノ酸を含む。
【0083】
リンカーは、ＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）及びＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）の両方を含むことができる。リンカーは、各々が配列ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）を有する２つの切断モチーフを含むことができる。あるいは、またはさらに、リンカーは、各々が配列ＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）を有する２つの切断モチーフを含むことができる。リンカーは、同じまたは異なる第３の切断モチーフを含むことができる。
【0084】
いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号１９５～配列番号２２０または４４７～４４８と、配列番号１９５～２２０または配列番号４４７～４４８の全長にわたって少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
【0085】
本開示はまた、配列番号１９５～２２０または４４７～４４８を含む分離部分の機能的バリアントに関する。配列番号１９５～２２０または４４７～４４８を含む分離部分の機能的バリアントは、一般に、配列番号１９５～２２０または４４７～４４８と１つまたは数個のアミノ酸（置換、欠失、挿入、またはそれらの任意の組み合わせを含む）が異なり、プロテアーゼによって切断されるそれらの能力を実質的に保持する。
【0086】
機能的バリアントは、配列番号１９５～２２０または４４７～４４８を含む分離部分に対して、少なくとも１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、または挿入を含むことができる。機能的バリアントは、配列番号１９５～２２０または４４７～４４８を含む分離部分と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸改変を含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、機能的バリアントは、配列番号１９５～２２０を含むリンカーと、１０個未満、８つ未満、５つ未満、４つ未満、３つ未満、２つ未満または１つのアミノ酸改変、例えば、アミノ酸の置換または欠失が異なる。他の実施形態では、機能的バリアントは、配列番号１９５～２２０または４４７～４４８と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸置換を含み得る。アミノ酸置換は、保存的置換または非保存的置換であり得るが、好ましくは保存的置換である。
【0087】
他の実施形態では、分離部分の機能的バリアントは、配列番号１９５～２２０または４４７～４４８を含む分離部分と比較して、１、２、３、４、または５以上の非保存的アミノ酸置換を含み得る。非保存的アミノ酸置換は、当業者に認識され得る。リンカーの機能的バリアントは、好ましくは、１、２、３、４、または５つ以下のアミノ酸欠失を含む。
【0088】
分離部分に開示されるアミノ酸配列は、切断されやすい結合に対するリンカー中の相対的な直線位置によって記載され得る。当業者に十分に理解されるように、８アミノ酸プロテアーゼ基質を含む分離部分（例えば、配列番号１９５～２０１または４４７～４４８）は、位置Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２、Ｐ１、Ｐ１’、Ｐ２’、Ｐ３’、Ｐ４’にアミノ酸を含有し、ここで、切断されやすい結合は、Ｐ１とＰ１’との間である。例えば、配列ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）を含むリンカーのアミノ酸位置は、以下のように記載することができる。
【表13】
【0089】
配列ＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）を含むリンカーのアミノ酸位置は、以下のように記載することができる。
【表14】
【0090】
好ましくは、切断部位を取り囲むアミノ酸（例えば、配列番号１９５～２０１または４４７～４４８の位置Ｐ１及びＰ１’）は置換されない。
【0091】
実施形態では、リンカーは、配列ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）もしくはＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）、または配列番号１９５の機能的バリアント、または配列番号１９８の機能的バリアントを含む。本明細書に記載されるように、ＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号４４７）またはＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）の機能的バリアントは、１つ以上のアミノ酸置換を含むことができ、プロテアーゼによって切断されるそれらの能力を実質的に保持することができる。具体的には、ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）の機能的バリアントは、ＭＭＰ１４によって切断され、ＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）の機能的バリアントは、カプテプシンＬ（ＣＴＳＬ１）によって切断される。機能的バリアントはまた、標的部位（例えば、高レベルのプロテアーゼを発現する腫瘍微小環境）において高効率で切断されるそれらの能力を保持する。例えば、ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）またはＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）の機能的バリアントは、それぞれ、アミノ酸配列ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）またはＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）を含むリンカーの切断効率の少なくとも約５０％、約５５％、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９５％またはそれ以上を保持する。
【0092】
好ましくは、ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）またはＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）の機能的バリアントは、ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）またはＡＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号１９８）と比較して、１、２、３、４、または５つ以下の保存的アミノ酸置換を含む。好ましくは、位置Ｐ１及びＰ１’のアミノ酸は置換されない。配列番号１９５の位置Ｐ１及びＰ１’のアミノ酸は、Ｇ及びＬであり、配列番号１９８の位置Ｐ１及びＰ１’のアミノ酸は、Ｋ及びＳである。
【0093】
ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）の機能的バリアントは、好ましくは、以下の１つ以上を含み得る：ａ）位置Ｐ４でのアルギニンアミノ酸置換、ｂ）位置Ｐ３でのロイシン、バリン、アスパラギン、またはプロリンアミノ酸置換、ｃ）位置Ｐ２でのアスパラギンアミノ酸置換、ｄ）位置Ｐ１でのヒスチジン、アスパラギン、またはグリシンアミノ酸置換、ｅ）位置Ｐ１’でのアスパラギン、イソロイシン、またはロイシンアミノ酸置換、ｆ）位置Ｐ２’でのチロシン、またはアルギニンアミノ酸置換、ｇ）位置Ｐ３’でのグリシン、アルギニン、またはアラニンアミノ酸置換、ｈ）位置Ｐ４’でのセリン、グルタミン、またはリシンアミノ酸置換。以下のアミノ酸置換は、ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）の機能的バリアントにおいて好ましくない：ａ）位置Ｐ３でのアルギニンまたはイソロイシン、ｂ）位置Ｐ２でのアラニン、ｃ）位置Ｐ１でのバリン、ｄ）位置Ｐ１’でのアルギニン、グリシン、アスパラギン、またはスレオニン、ｅ）位置Ｐ２’でのアスパラギン酸またはグルタミン酸、ｆ）位置Ｐ３’でのイソロイシン、ｇ）位置Ｐ４’でのバリン。いくつかの実施形態では、ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）の機能的バリアントは、位置Ｐ１及び／またはＰ１’にアミノ酸置換を含まない。
【0094】
ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）の機能的バリアントのアミノ酸置換は、好ましくは、位置Ｐ４及び／またはＰ４’にアミノ酸置換を含む。例えば、ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）の機能的バリアントは、位置Ｐ４にロイシン、または位置Ｐ４にセリン、グルタミン、リシン、もしくはフェニルアラニンを含み得る。あるいは、またはさらに、ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）の機能的バリアントは、位置Ｐ４’にグリシン、フェニルアラニン、またはプロリンを含み得る。
【0095】
いくつかの実施形態では、ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）の位置Ｐ２またはＰ２’でのアミノ酸置換は好ましくない。
【0096】
いくつかの実施形態では、ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）の機能的バリアントは、配列番号２２１～２９５から選択されるアミノ酸配列を含む。ＧＰＡＧＬＹＡＱ（配列番号１９５）の特定の機能的バリアントは、ＧＰＬＧＬＹＡＱ（配列番号２５９）、及びＧＰＡＧＬＫＧＡ（配列番号２４９）を含む。
【0097】
ＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号４４８）の機能的バリアントは、好ましくは、疎水性アミノ酸置換を含む。ＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号４４８）の機能的バリアントは、好ましくは、以下の１つ以上を含み得る：（ａ）位置Ｐ４でのリジン、ヒスチジン、セリン、グルタミン、ロイシン、プロリン、またはフェニルアラニン；（ｂ）位置Ｐ３でのリジン、ヒスチジン、グリシン、プロリン、アスパラギン、フェニルアラニン；（ｃ）位置Ｐ２でのアルギニン、ロイシン、アラニン、グルタミン、またはヒスチジン；（ｄ）位置Ｐ１でのフェニルアラニン、ヒスチジン、スレオニン、アラニン、またはグルタミン；（ｅ）位置Ｐ１’でのヒスチジン、ロイシン、リシン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン酸、またはグリシン；（ｆ）位置Ｐ２’でのフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、リシン、アラニン、グルタミン、またはプロリン；（ｇ）位置Ｐ３’でのフェニルアラニン、ロイシン、グリシン、セリン、バリン、ヒスチジン、アラニン、またはアスパラギン；及びフェニルアラニン、ヒスチジン、グリシン、アラニン、セリン、バリン、グルタミン、リシン、またはロイシン。
【0098】
配列番号４４８の機能的バリアントにおけるアスパラギン酸及び／またはグルタミン酸の含有は、一般に好ましくなく、回避される。ＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号４４８）の機能的バリアントにおいて、以下のアミノ酸置換もまた、好ましくない：（ａ）位置Ｐ３でのアラニン、セリン、またはグルタミン酸；（ｂ）位置Ｐ２でのプロリン、スレオニン、グリシン、またはアスパラギン酸；（ｃ）位置Ｐ１でのプロリン；（ｄ）位置Ｐ１’でのプロリン；（ｅ）位置Ｐ２’でのグリシン；（ｆ）位置Ｐ３’でのリシンまたはグルタミン酸；（ｇ）位置Ｐ４’でのアスパラギン酸。
【0099】
ＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号４４８）の機能的バリアントのアミノ酸置換は、好ましくは、位置Ｐ４及び／またはＰ１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、位置Ｐ４’におけるＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号４４８）の機能的バリアントのアミノ酸置換は好ましくない。
【0100】
いくつかの実施形態では、ＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号４４８）の機能的バリアントは、配列番号２９６～３７４から選択されるアミノ酸配列を含む。ＬＦＫＳＳＦＰ（配列番号４４８）の特定の機能的バリアントは、ＡＬＦＦＳＳＰＰ（配列番号１９９）、ＡＬＦＫＳＦＰＰ（配列番号３４６）、ＡＬＦＫＳＬＰＰ（配列番号３４７）、ＡＬＦＫＨＳＰＰ（配列番号３３５）、ＡＬＦＫＳＩＰＰ（配列番号３４８）、ＡＬＦＫＳＳＬＰ（配列番号３５６）、またはＳＰＦＲＳＳＲＱ（配列番号２９７）を含む。
【0101】
本明細書に開示される分離部分は、それらが連結するアミノ酸配列（例えば、ドメイン）とともに生理学的条件下で安定なプロドラッグを形成し得る一方で、プロテアーゼによって切断され得る。例えば、リンカーは、循環中で安定であり（例えば、切断されないかまたは低い効率で切断される）、標的部位（すなわち、腫瘍微小環境）でより高い効率で切断される。したがって、本明細書に開示されるリンカーを含む融合ポリペプチドは、所望であれば、別個の分子実体としての融合ポリペプチドの成分と比較して、循環半減期が延びている、及び／または循環中の生物学的活性が低くなっていることができる。さらに、所望の位置（例えば、腫瘍微小環境）にある場合、リンカーは、リンカーによって一緒につながれる成分を放出し、成分の半減期及び生物学的活性を別個の分子実体として回復させるかまたはほぼ回復させるために、効率的に切断され得る。
【0102】
リンカーは、望ましくは、少なくとも２時間、少なくとも５時間、少なくとも１０時間、少なくとも１５時間、少なくとも２０時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３５時間、少なくとも４０時間、少なくとも４５時間、少なくとも５０時間、少なくとも６０時間、少なくとも６５時間、少なくとも７０時間、少なくとも８０時間、少なくとも９０時間、またはそれ以上、循環中で安定なままである。
【0103】
いくつかの実施形態では、リンカーは、標的位置と比較して、循環中で９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、２０％、５％、または１％未満切断される。リンカーはまた、リンカーを切断することができる酵素の非存在下で安定である。しかしながら、適切な酵素（すなわち、プロテアーゼ）に曝露すると、リンカーは切断され、連結ドメインの分離を生じる。
【0104】
追加の抗がん剤
本開示は、がん（例えばリンパ腫）を処置するための１つ以上の追加の薬剤、例えば化学療法剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、イフォスファミド、ブスルファン、Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチルウレア（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチン、ストレプトゾトシン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、チオテパ、マイトマイシン、ジアジクオン（ＡＺＱ）、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、メトトレキセート、ペメトレキセド、フルオロウラシル（例えば、５－フルオロウラシル）、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ビサントレン、ゲムシタビン、シタラビンなど）、免疫腫瘍学的薬剤及び免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ－１、抗ＣＤ４７、抗ＧＤ２）、腫瘍溶解性ウイルスなどと組み合わせた、本明細書に開示される誘導性サイトカインプロドラッグ（例えばＩＬ－２ポリペプチド及びＩＬ－１２ポリペプチド、またはＩＦＮポリペプチドを含む誘導性サイトカイン）のいずれかとの併用治療剤に関する。
本開示は、がん（例えばリンパ腫）を処置するための１つ以上の追加の薬剤、例えば化学療法剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、イフォスファミド、ブスルファン、Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチルウレア（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチン、ストレプトゾトシン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、チオテパ、マイトマイシン、ジアジクオン（ＡＺＱ）、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、メトトレキセート、ペメトレキセド、フルオロウラシル（例えば、５－フルオロウラシル）、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ビサントレン、ゲムシタビン、シタラビンなど）、免疫腫瘍学的薬剤及び免疫チェックポイント阻害剤（例えば抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ－１、抗ＣＤ４７、抗ＧＤ２）、腫瘍溶解性ウイルスなどと組み合わせた、本明細書に開示される誘導性サイトカインプロドラッグ（例えばＩＬ－２ポリペプチド及びＩＬ－１２ポリペプチド、またはＩＦＮポリペプチドを含む誘導性サイトカイン）のいずれかとの併用治療剤に関する。
【0105】
本明細書に開示される誘導性サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、及びＩＦＮ）プロドラッグは、任意の所望の追加の抗がんと組み合わせることができる。本明細書に開示される誘導性サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、及びＩＦＮ）プロドラッグは、任意の所望の抗ＰＤ－１抗体または任意の所望の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせることができる。
【0106】
誘導性サイトカインプロドラッグと組み合わせることができる例示的な抗ＰＤ－１抗体は、限定されないが、ＡＭＰ－２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｉｃａ）、６０９Ａ（３ＳＢｉｏ）、７０４（３ＳＢｉｏ）、７０５（３ＳＢｉｏ）、ＡＢＢＶ－１８１（ＡｂｂＶｉｅ）、ＡＤＵ－１５０３／ｂｉｏｎ－００４（Ｃｈｉｎｏｏｋ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＧＥＮ２０３４／バルスチリマブ（Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＫ１０３（Ａｋｅｓｏ）、ＡＫ１０４（Ａｋｅｓｏ）、ＡＫ１１２（Ａｋｅｓｏ）、ＡＫ１２３（Ａｋｅｓｏ）、ＡＭＧ２５６（Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧ４０４（Ａｍｇｅｎ）、ＡＮＢ０３０（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＡＮＫＥＢＩＯ抗ＰＤ１産物（Ａｎｈｕｉ Ａｎｋｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、抗ＰＤ－１／抗ＣＤ４７（ＤｉＮｏｎＡ）、ＡＳＫＧ９１５（Ａｓｋ Ｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＶ－ＭＥＬ－１（Ａｉｖｉｔａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）、ＢＣＤ－１００（Ｂｉｏｃａｄ ＣＪＳＣ）、ＢＩ７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢｉＣＫＩ－ＩＬ－７（ＯＳＥ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ－ＰＤ－１－未知（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＳＫ－０５０Ｋ０１ （Ｂｉｏｓｉｏｎ）、カンレリズマブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＣＢ２０１（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＢ２１３（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＣ－９０００６（ＡｎａｐｔｓＢｉｏ）、セトレリマブ（Ｊ＆Ｊ）、ｃｈＰＤ１（Ｋｉｒｏｍｉｃ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＣＭＡＢ８１９（Ｍａｂｐｈａｒｍ）、ＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＳ１７９３８（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＸ－８３７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＸ－１８８（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、シパリズマブ（Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＤＢ００４（ＤｏｔＢｉｏ）、ＥＭＢ０２（ＥｐｉｍＡｂ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ゲプタンブリマブ（Ｇｅｐｔａｎｂｌｉｍａｂ）／ゲノリムズマブ（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＧＳ１９（Ｓｕｚｈｏｕ Ｚｅｌｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＬＸ１０ （Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＨＸ００８（Ｔａｉｚｈｏｕ ＨａｎＺｈｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＹ００３（Ｊｕｖｅｎｔａｓ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ）、ＩＢＩ３１５／ＢＨ２９５０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３１８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３１９（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＭＭ１８０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＴ２００（ＴｒｕｅＢｉｎｄｉｎｇ）、Ｊｅｍｐｅｒｌｉ／ドスタルリマブ（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）、ＪＴＸ－４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ／ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＬ－００６（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｌｅａｄｓ Ｂｉｏｌａｂｓ）、Ｌｉｂｔａｙｏ／セミプリマブ－ｒｗｌｃ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＶＧＮ３６１６（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＬＸＦ８２１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＹ０１０１５（Ｌｕｙｅ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＬＹ３４６２８１７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＭＣＬＡ－１３４（Ｍｅｒｕｓ Ｎ．Ｖ．）、ＭＥＤＩ５７５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｉｃａ）、ＮＩＲ１７８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＮＣＲ－１７７（Ｏｎｃｏｒｕｓ）、ＯＮＯ－４６８５（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、Ｏｐｄｉｖｏ／ニボルマブ（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｕｓ）、ＰＤ１－ＧＤＴ ＣＡＲ－Ｔ（Ｋｉｒｏｍｉｃ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ペンプリマブ（Ａｋｅｓｏ）、ＰＳＢ２０５（Ｑｉｌｕ Ｐｕｇｅｔ Ｓｏｕｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＴ－００１（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＴ６２７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＢ－Ｍ１（Ｒｅｆｕｇｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、レチファンリマブ（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＲＧ６１３９（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ６２７９（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＴＸ－００２（ＲｕｂｒＹｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ササンリマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｅｒｖｉｅｒ－ＰＤ１ｘＬＡＧ３－未知（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＬ－２７９２５２／ＴＡＫ－２５２（Ｓｈａｔｔｕｃｋ Ｌａｂｓ）、Ｓｏｆｕｓａ抗ＰＤ１（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＳＩ－３６１（Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、Ｓｙｍ０２１（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、テボテリマブ（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、チスレリズマブ（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＴＳＲ－０７５（ＡｎａｐｔｓＢｉｏ）、Ｔｕｈｕｒａ－ＤＯ／ＰＤ－１－未知（Ｔｕｈｕｒａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、トリパリマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、シンチリマブ（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、Ｕｎｉｃａｒ－ＣＡＲ－Ｔ＆ＰＤ－１－未知（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｃａｒ－Ｔｈｅｒａｐｙ Ｂｉｏ－Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｘｄｉｖａｎｅ（Ｘｂｒａｎｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２３１０４（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＹＢＬ－００６（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、及びジンベレリマブ（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含む。
【0107】
誘導性サイトカインプロドラッグと組み合わせることができる抗ＰＤ－１抗体は、典型的には、承認された抗ＰＤ－１抗体である。承認された抗ＰＤ－１抗体は、限定されないが、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ドスタルリマブ（ＪＥＭＰＥＲＬＩ）、セミプリマブ－ｒｗｌｃ（ＬＩＢＡＴＹＯ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、カムレリズマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ及びシンチリマブ（ＴＹＶＹＴ）を含む。
【0108】
誘導性サイトカインプロドラッグと組み合わせることができる例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、限定されないが、Ａ１６７（Ｓｉｃｈｕａｎ Ｋｅｌｕｎ）、ＡＢＬ５０１（ＡＢＬ Ｂｉｏ）、ＡＢＬ５０３（ＡＢＬ Ｂｉｏ）、ＡＢＳＫ０４１（Ａｂｂｉｓｋｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＣＥ１７０８（Ａｃｅｐｏｄｉａ）、ＡＣＥ－ＮＫ－ＰＤＬ１（Ａｃｅｐｏｄｉａ）、ＡＤＧ１０４（Ａｄａｇｅｎｅ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ）、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＮ４００５（Ａｄｌａｉ Ｎｏｒｔｙｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＢＭＳ－９３６５５９／ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ）、ＡＰＬ－５０２／ＴＱＢ２４５０（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、Ａｒｂｕｔｕｓ－ＰＤ－Ｌ１－未知（Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＡＳＣ２２（Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＴＧ－１０１（Ａｎｔｅｎｇｅｎｅ）、ＡＶＡ－００４（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ０２１（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ０２７（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ－０４０－１００（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、ＡＶＡ０４－Ｖｂｐ（Ａｖａｃｔａ Ｇｒｏｕｐ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ／アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＣＤ－１３５（Ｂｉｏｃａｄ ＣＪＳＣ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、Ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐアルファ／ＧＳＫ４０４５１５４（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＡ－１７０／ａｕｐｍ－１７０（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＣＸ５５９（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ）、ＣＤＲ１０１（ＣＤＲ－Ｌｉｆｅ）、コシベリマブ（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＴＸ－８３７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＤｉＮｏｎＡ－固形腫瘍－未知（ＤｉＮｏｎＡ）、ＤＲ３０２０７（Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｄｏｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＤｕｏＢｏｄｙ－ＰＤ－Ｌ１ｘ４－１ＢＢ（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エンバフォリマブ（Ａｌｐｈａｍａｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＥＰＩＭ－００１（Ｅｌｐｉｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＥＳ１０１（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＮＢＲＸ－１０５（Ｉｎｈｉｂｒｘ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＦＳ１１８（Ｆ－ｓｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＢ２６２（Ｇｅｎｏｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＴ９００００８（Ｋｉｎｔｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＸ－Ｐ２（Ｇｅｎｅｘｉｎｅ）、Ｈａｍｎｉ－ＰＳ－Ｌ１／ＣＤ４７－未知（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＨＢＭ７０１５（ＨＢＭ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＨＢＭ９１６７（ＨＢＭ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＨＬＸ２０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＨＴＩ－１０８８（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＩＢＩ３１８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３２２（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＢＩ３２３（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＧＭ－７３５４（ＩＧＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＭＣ－００１（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ／デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｉｃａ）、ＩＭＭ２５（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＭ２５０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＭ２５０３（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＭＭ２５０４（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＩＮＣＢ８６５５０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＩＯ１０３（ＩＯ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｊｕｂｉｌａｎｔ－ＰＤ－Ｌ１－未知（Ｊｕｂｉｌａｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＫＮ０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＫＹ１００３（Ｓａｎｏｆｉ）、ＫＹ１０４３（Ｓａｎｏｆｉ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＬＹ３４１５２４４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＭＲＮＡ－６９８１（Ｍｏｄｅｒｎａ）、ＭＳＢ２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＭＴ－６０３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、ＮＤ０２１／ＮＭ２１－１４８０（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＯＸ００１Ｒ（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１ベースのＢｓＡｂｓ（Ｉ－Ｍａｂ）、ＰＤ－Ｌ１ Ｂｏｌｔｂｏｄｙ ＩＳＡＣ（Ｂｏｌｔ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤＬ－ＧＥＸ（Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧｍｂＨ）、ＰＭＣ－１２２（ＰｈａｒｍＡｂｃｉｎｅ）、ＰＭＩ０６（Ｄ＆Ｄ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ－ＲＶ－ｓｃＦｖ－ＰＤＬ１－未知（Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ）、ＰＲＳ－３４４（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｑ－１８０２（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＣ９８（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＲＶ－ｓｃＦｖ－ＰＤＬ１（Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ）、ＳｅｎＩ＿ＴＡＡｘ２２Ｐ（Ｈｅｂｅｉ Ｓｅｎｌａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＳＨＣ０２０（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｓａｎｈｏｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、スゲマリマブ（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＳＴ００５（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＴＴ－０１（Ｔｏｐｍｕｎｎｉｔｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＴＴＸ－ｓｉＰＤＬ１（ＴｒａｎｓＣｏｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵｎｉＣＡＲ－Ｔ－ＰＤ－Ｌ１（ＧＥＭｏａＢ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ）、Ｖａｘｉｍｍ（ＶＸＭ１０）及びＹＢＬ－０１３（Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）を含む。
【0109】
誘導性サイトカインプロドラッグと組み合わせることができる抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、典型的には、承認された抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。承認された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、限定されないが、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ）及びアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）を含む。
【0110】
Ｅ．治療用及び医薬組成物
本開示は、誘導性サイトカインプロドラッグ（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）を使用してがん（リンパ腫）を処置するための方法、及び本明細書に記載される賦形剤と組み合わせて誘導性サイトカインプロドラッグ（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）を含有する医薬組成物を含む、そのような方法で使用するための医薬組成物に関する。
本開示は、誘導性サイトカインプロドラッグ（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）を使用してがん（リンパ腫）を処置するための方法、及び本明細書に記載される賦形剤と組み合わせて誘導性サイトカインプロドラッグ（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）を含有する医薬組成物を含む、そのような方法で使用するための医薬組成物に関する。
【0111】
本開示は、さらに、本明細書に開示されるがん（リンパ腫など）を処置するための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせた、誘導性サイトカインプロドラッグ（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）を含む併用療法を使用する、がん（リンパ腫）を処置するための方法、及び本明細書に記載されるがん（リンパ腫など）を処置するための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせた、誘導性サイトカインプロドラッグ（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）を含む医薬組成物を含む、そのような方法で使用するための医薬組成物に関する。
【0112】
本開示はさらに、本明細書に開示される抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた誘導性サイトカインプロドラッグ（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）を含む併用療法を用いてがんを処置するための方法、及び抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた誘導性サイトカインプロドラッグ（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）を含む医薬組成物を含む、そのような方法で使用するための医薬組成物に関する。
【0113】
本開示は、がんの処置を必要とする対象に、誘導性サイトカインプロドラッグと、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを含む有効量の併用療法を投与することを含む、がんを処置する方法に関する。誘導性サイトカインプロドラッグ及び抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２つの治療薬の薬理活性が重複するように対象に投与される。したがって、誘導性サイトカインプロドラッグは、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前、後、同時またはほぼ医療手順中に投与することができる。方法のいくつかの実施において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、誘導性サイトカインプロドラッグの前に投与される。方法のいくつかの実施において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、次いで、投与が完了した後、誘導性サイトカインプロドラッグを投与する。
【0114】
誘導性サイトカインプロドラッグ及び抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、典型的には、例えば、静脈内注射または好ましくは静脈内注入によって全身的に投与される。他の型の投与は、例えば経口、非経口、静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ）、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、経皮、肝内、頭蓋内、噴霧／吸入、気管支鏡検査を介した設置により、または腫瘍内などを使用することができる。
【0115】
本明細書に開示される方法及び組成物は、任意の適切ながん、特に肉腫及び癌腫などの固形腫瘍を処置するために使用することができる。例えば、本明細書に開示される方法及び組成物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、未知原発性の癌腫、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、腺管癌、胚性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽腫、繊維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、生殖細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、組織球増加症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇及び口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、マクログロブリン血症、悪性繊維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子に関連する正中線上の癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成性症候群、骨髄異型性／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂・尿管癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫・胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍を処置するために用いることができる。
【0116】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、未知原発性の癌腫、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、腺管癌、胚性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽腫、繊維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、生殖細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、組織球増加症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇及び口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、肝癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、悪性繊維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子に関連する正中線上の癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉症、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂・尿管癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫・胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌、悪性胸膜中皮腫ならびにウィルムス腫瘍を処置するために用いることができる。
【0117】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復欠損癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復欠損結腸直腸癌、胃癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、子宮内膜癌、高腫瘍遺伝子変異量癌、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、尿路上皮癌、結腸直腸癌または食道癌を処置するために用いられる。
【0118】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、黒色腫、悪性胸膜中皮腫、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、非扁平上皮非小細胞肺癌または鼻咽頭癌（ＮＰＣ）を処置するために使用される。
【0119】
好ましくは、本明細書に開示される方法及び組成物は、結腸癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌または乳癌を処置するために使用される。
【0120】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、黒色腫を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、切除不能または転移性の黒色腫を有する対象における黒色腫を処置するために使用することができる。別の例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、完全切除後にリンパ節（複数可）の関与を伴う黒色腫を有する対象のアジュバント処置に使用することができる。
【0121】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＦＤＡ承認試験によって決定される、ＰＤ－Ｌ１を発現するＮＳＣＬＣ（例えば腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）≧１％）を有し、ＥＧＦＲまたはＡＬＫゲノム腫瘍異常を伴わず、外科的切除または根治的化学放射線照射の候補ではないか、または転移性でないステージＩＩＩである対象におけるＮＳＣＬＣを処置するために使用することができる。別の例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＦＤＡ承認試験によって決定される、腫瘍がＰＤ－Ｌ１（ＴＰＳ≧１％）を発現する転移性ＮＳＣＬＣを有し、白金含有化学療法中またはその後に疾患が進行した患者におけるＮＳＣＬＣを処置するために使用することができる。別の例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＥＧＦＲまたはＡＬＫゲノム腫瘍異常を伴わない、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者の第一選択処置として、ペメトレキセド及び白金化学療法と組み合わせて使用することができる。別の例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者の第一選択処置として、カルボプラチン及びパクリタキセルまたはタンパク質結合パクリタキセルのいずれかと組み合わせて使用することができる。
【0122】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＳＣＬＣを処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、白金ベースの化学療法及び少なくとも１つの他の前治療ライン中またはその後に疾患が進行した、転移性ＳＣＬＣを有する対象における、ＳＣＬＣを処置するために使用することができる
【0123】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＨＮＳＣＣを処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＦＤＡ承認試験によって決定される、腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現する（例えば複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１）、転移性または切除不能の再発性ＨＮＳＣＣを有する対象におけるＨＮＳＣＣを処置するために使用することができる。別の例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、白金含有化学療法中またはその後に疾患が進行した、再発性または転移性ＨＮＳＣＣを有する対象におけるＨＮＳＣＣを処置するために使用することができる。別の例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、転移性または切除不能な再発性ＨＮＳＣＣを有する患者の第一選択処置のために、白金及びフルオロウラシルと組み合わせて使用することができる。
【0124】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、ｃＨＬを処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、再発性または難治性ｃＨＬを有する対象におけるｃＨＬを処置するために使用することができる。別の例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、難治性ｃＨＬ、または２回以上の治療ライン後に再発したｃＨＬを有する小児対象におけるｃＨＬを処置するために使用することができる。
【0125】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＰＭＢＣＬを処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、難治性ＰＭＢＣＬを有する対象、または２回以上の以前の治療ライン後に再発した対象におけるＰＭＢＣＬを処置するために使用することができる。
【0126】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、尿路上皮癌を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、シスプラチン含有化学療法に適格でなく、ＦＤＡ承認試験により決定される腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現する（例えば、複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１０）局所進行性もしくは転移性尿路上皮癌を有する対象、またはＰＤ－Ｌ１状態に関わらず任意の白金含有化学療法に適格でない対象における尿路上皮癌を処置するために使用することができる。別の例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、白金含有化学療法の間もしくは後に、または白金含有化学療法によるネオアジュバントもしくはアジュバント処置の１２ヶ月以内に疾患が進行した、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象における尿路上皮癌を処置するために使用することができる。別の例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、膀胱摘出術を受けるのに適格でないか、または受けないと選んだ乳頭腫瘍を有するかまたは有さない上皮内癌（ＣＩＳ）を有するバチルスカルメット－ゲラン（ＢＣＧ）非応答性高リスク筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）を有する対象における尿路上皮癌を処置するために使用することができる。
【0127】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）癌を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、固形腫瘍が、以前の処置後に進行し、対象が、満足な代替処置オプションを有さないか、または結腸直腸癌が、フルオロピリミジン、オキサリプラチン及びイリノテカンによる処置後に進行した、切除不能なまたは転移性のＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ癌を有する対象におけるＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ癌を治療するために使用することができる。
【0128】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）結腸直腸癌を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、切除不能または転移性ＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ結腸直腸癌を有する対象におけるＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ結腸直腸癌を処置するために使用することができる。
【0129】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、胃癌を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＦＤＡ承認試験によって決定される、腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現し（例えば複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１）、フルオロピリミジン及び白金含有化学療法を含む治療の２回以上の以前の治療ライン、そして適切な場合には、ＨＥＲ２／ｎｅｕ標的療法中またはその後に疾患が進行した、再発性の局所進行性または転移性の胃または胃食道接合部腺癌を有する対象における胃癌を処置するために使用することができる。
【0130】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、食道癌を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、白金及びフルオロピリミジンベースの化学療法と組み合わせて、外科的切除または根治的化学放射線照射に適さない局所進行性または転移性の食道または胃食道接合部（ＧＥＪ）（例えば、ＧＥＪより１～５センチメートル上のエピセンターを有する腫瘍）癌を有する対象における食道癌を処置するために使用することができる。別の例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＦＤＡ承認試験によって決定される、ＰＤ－Ｌ１（ＣＰＳ≧１０）を発現する扁平細胞組織学的腫瘍を有する患者に対する１回以上の以前の全身治療ラインの後に、外科的切除または根治的化学放射線照射に適さない局所進行性または転移性の食道または胃食道接合部（ＧＥＪ）（例えば、ＧＥＪより１～５センチメートル上のエピセンターを有する腫瘍）癌を有する対象における食道癌を処置するために使用することができる。
【0131】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、子宮頸癌を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＦＤＡ承認試験によって決定される、腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現する（例えば、複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１）化学療法中またはその後に疾患が進行した再発性または転移性子宮頸癌を有する対象における子宮頸癌を処置するために使用することができる。
【0132】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＨＣＣを処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、ソラフェニブで以前に処置された対象におけるＨＣＣを処置するために使用することができる。
【0133】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＭＣＣを処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、再発性の局所進行性または転移性のＭＣＣを有する対象におけるＭＣＣを処置するために使用することができる。
【0134】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＲＣＣを処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、進行性ＲＣＣ患者の第一選択処置のために、アキシチニブと組み合わせて使用することができる。
【0135】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、子宮内膜癌を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、以前の全身治療後に疾患が進行し、かつ治療的外科手術または放射線照射の候補ではない、ＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲではない進行性子宮内膜癌を有する患者の処置のために、レンバチニブと組み合わせて使用することができる。
【0136】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、高腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ－Ｈ）癌を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、以前の処置後に進行し、満足な代替処置オプションを有さない、ＦＤＡ承認試験によって決定される、切除不能なまたは転移性の高腫瘍遺伝子変異量（例えば、≧１０変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ））の固形腫瘍を有する対象におけるＴＭＢ－Ｈ癌を処置するために使用することができる。
【0137】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、外科手術または放射線照射によって治癒可能でない再発性または転移性の皮膚扁平上皮癌を有する対象におけるｃＳＣＣを処置するために使用することができる。
【0138】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を処置するために使用される。一例として、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＦＤＡ承認試験によって決定される、腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現する（例えば、複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１０）局所再発性の切除不可能または転移性のＴＮＢＣを有する対象の処置のために、化学療法と組み合わせて使用することができる。
【0139】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）を処置するために使用することができる。一例として、アベルマブを含む組み合わせを、転移性ＭＣＣを有する対象におけるＭＣＣを処置するために使用することができる。
【0140】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、尿路上皮癌（ＵＣ）を処置するために使用することができる。一例として、アベルマブを含む組み合わせを、白金含有化学療法の間または後に疾患が進行した局所進行性または転移性ＵＣを有する対象におけるＵＣを処置するために使用することができる。別の例として、アベルマブを含む組み合わせを、白金含有化学療法によるネオアジュバントまたはアジュバント処置の１２ヶ月以内に疾患が進行した局所進行性または転移性ＵＣを有する対象におけるＵＣを処置するために使用することができる。
【0141】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、腎細胞癌（ＲＣＣ）を処置するために使用することができる。一例として、アベルマブ及びアキシチニブを含む組み合わせを、進行性ＲＣＣを有する対象において使用することができる。
【0142】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、尿路上皮癌（ＵＣ）を処置するために使用することができる。一例として、デュルバルマブを含む組み合わせを、白金含有化学療法の間または後に疾患が進行した局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象におけるＵＣを処置するために使用することができる。別の例として、デュルバルマブを含む組み合わせを、白金含有化学療法によるネオアジュバントまたはアジュバント処置の１２ヶ月以内に疾患進行を有する局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象におけるＵＣを治療するために使用することができる。
【0143】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置するために使用することができる。一例として、デュルバルマブを含む組み合わせを、同時白金ベースの化学療法及び放射線照射療法の後に疾患が進行していない、切除不能なステージＩＩＩの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する対象におけるＮＳＣＬＣを処置するために使用することができる。
【0144】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を処置するために使用することができる。一例として、デュルバルマブを含む組み合わせを、エトポシド及びカルボプラチンまたはシスプラチンのいずれかと組み合わせて、広範なステージの小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を有する成体対象の第一選択処置として使用することができる。
【0145】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、尿路上皮癌（ＵＣ）を処置するために使用することができる。一例として、アテゾリズマブを含む組み合わせを、シスプラチン含有化学療法に適格でなく、ＦＤＡ承認試験によって決定される、腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現する（例えば、ＰＤ－Ｌ１染色腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］が、腫瘍面積の≧５％をカバーする）か、またはＰＤ－Ｌ１状態に関係なく、任意の白金含有化学療法に適格でないか、または任意の白金含有化学療法の間もしくは後に、もしくはネオアジュバントもしくはアジュバント化学療法の１２ヶ月以内に疾患が進行した、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する成体対象におけるＵＣを処置するために使用することができる。
【0146】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＮＳＣＬＣを処置するために使用することができる。一例として、アテゾリズマブを含む組み合わせを、ＦＤＡ承認試験によって決定される、腫瘍が高いＰＤ－Ｌ１発現を有し（例えば、ＰＤ－Ｌ１が腫瘍細胞の≧５０％を染色するか［ＴＣ≧５０％］、またはＰＤ－Ｌ１染色腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］が腫瘍面積の≧１０％をカバーする［ＩＣ≧１０％］）、ＥＧＦＲまたはＡＬＫゲノム腫瘍異常を有さない転移性ＮＳＣＬＣを有する成体対象におけるＮＳＣＬＣを処置するために使用することができる。別の例として、アテゾリズマブを含む組み合わせを、ベバシズマブ、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて、ＥＧＦＲまたはＡＬＫゲノム腫瘍異常を有さない転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する成体対象の第一選択処置として使用することができる。別の例として、アテゾリズマブを含む組み合わせを、タンパク質結合パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて、ＥＧＦＲまたはＡＬＫゲノム腫瘍異常を有さない転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する成体対象の第一選択処置として使用することができる。別の例として、アテゾリズマブを含む組み合わせを、白金含有化学療法の間または後に疾患が進行した転移性ＮＳＣＬＣを有する成体対象におけるＮＳＣＬＣを処置するために使用することができる。
【0147】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を処置するために使用することができる。一例として、アテゾリズマブを含む組み合わせを、タンパク質結合パクリタキセルと組み合わせて、ＦＤＡ承認試験によって決定される、腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現する（例えば、任意の強度のＰＤ－Ｌ１染色腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］が≧１％の腫瘍面積をカバーする）切除不能な局所進行性または転移性ＴＮＢＣを有する成体対象を処置するために使用することができる。
【0148】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を処置するために使用することができる。一例として、アテゾリズマブを含む組み合わせを、カルボプラチン及びエトポシドと組み合わせて、広範なステージの小細胞肺癌（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を有する成体対象の第一選択処置として使用することができる。
【0149】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、子宮内膜癌を処置するために使用することができる。一例として、ドスタルリマブを含む組み合わせを、白金含有レジメンによる以前の処置中またはその後に進行した、ＦＤＡ承認試験によって決定される、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）再発性または進行性子宮内膜癌を有する成体対象における子宮内膜癌を処置するために使用することができる。
【0150】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）を処置するために使用することができる。一例として、セミプリマブ－ｒｗｌｃを含む組み合わせを、治療的外科手術または治療的放射線照射の候補ではない転移性皮膚扁平上皮癌（ｍＣＳＣＣ）または局所進行性ＣＳＣＣ（ｌａＣＳＣＣ）を有する対象におけるＣＳＣＣを処置するために使用することができる。
【0151】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、基底細胞癌（ＢＣＣ）を処置するために使用することができる。一例として、セミプリマブ－ｒｗｌｃを含む組み合わせを、ヘッジホッグ経路阻害剤で以前に処置されたか、またはヘッジホッグ経路阻害剤が適切でない局所進行性ＢＣＣ（ｌａＢＣＣ）を有する対象におけるＢＣＣを処置するために使用することができる。
【0152】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＮＳＣＬＣを処置するために使用することができる。一例として、セミプリマブ－ｒｗｌｃを含む組み合わせを、ＦＤＡ承認試験によって決定される、腫瘍が高いＰＤ－Ｌ１発現（例えば、腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）≧５０％）を有し、ＥＧＦＲ、ＡＬＫまたはＲＯＳ１異常を有さず、対象が外科的切除または根治的化学放射線照射の候補でなく局所進行であるか、または転移性である対象におけるＮＳＣＬＣを処置するために使用することができる。
【0153】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、黒色腫を処置するために使用することができる。一例として、ニボルマブを含む組み合わせを、切除不能または転移性の黒色腫を有する対象における黒色腫を、単一の薬剤として、またはイピリムマブと組み合わせて処置するために使用することができる。別の例として、ニボルマブを含む組み合わせを、完全な切除を受けたリンパ節関与または転移性疾患を有する黒色腫を有する対象における黒色腫を、アジュバント設定で処置するために使用することができる。
【0154】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＮＳＣＬＣを処置するために使用することができる。一例として、ニボルマブを含む組み合わせを、イピリムマブと組み合わせた第一選択処置として、ＦＤＡ承認試験によって決定される、ＰＤ－Ｌ１を発現し（≧１％）、ＥＧＦＲまたはＡＬＫゲノム腫瘍異常を有さない転移性非小細胞肺癌を有する成体対象におけるＮＳＣＬＣを処置するために使用することができる。別の例として、ＮＳＣＬＣを含む組み合わせを、イピリムマブ及び２サイクルの白金併用化学療法と組み合わせて、第一選択処置として、ＥＧＦＲまたはＡＬＫゲノム腫瘍異常を有さない転移性または再発性の非小細胞肺癌を有する成体対象における黒色腫を処置するために使用することができる。別の例として、ＮＳＣＬＣを含む組み合わせを、転移性非小細胞肺癌を有し、白金ベースの化学療法中またはその後に進行した対象における黒色腫を処置するために使用することができる。
【0155】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、悪性胸膜中皮腫を処置するために使用することができる。一例として、ニボルマブを含む組み合わせを、イピリムマブと組み合わせた第一選択処置として、切除不能な悪性胸膜中皮腫を有する成体対象における悪性胸膜中皮腫を処置するために使用することができる。
【0156】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、ＲＣＣを処置するために使用することができる。一例として、ニボルマブを含む組み合わせを、イピリムマブと組み合わせた第一選択処置として、リスクが中間または乏しい進行性腎細胞癌を有する対象におけるＲＣＣを処置するために使用することができる。別の例として、ニボルマブを含む組み合わせを、カボザチニブと組み合わせた第一選択処置として、進行性腎細胞癌を有する対象におけるＲＣＣを処置するために使用することができる。別の例として、ニボルマブを含む組み合わせを、以前の抗血管新生治療を受けた進行腎細胞癌を有する対象におけるＲＣＣを処置するために使用することができる。
【0157】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）を処置するために使用することができる。一例として、ニボルマブを含む組み合わせを、自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）及びブレンツキシマブベドチン、または自己ＨＳＣＴを含む３回以上の全身的治療ラインの後に再発または進行したｃＨＬを有する成体対象におけるｃＨＬを処置するために使用することができる。
【0158】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）を処置するために使用することができる。一例として、ニボルマブを含む組み合わせを、白金ベースの治療中またはその後に疾患が進行した、頭頸部の再発性または転移性扁平上皮癌を有する対象におけるＳＣＣＨＮを処置するために使用することができる。
【0159】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、尿路上皮癌（ＵＣ）を処置するために使用することができる。一例として、ニボルマブを含む組み合わせを、白金含有化学療法の間もしくは後に疾患が進行したか、または白金含有化学療法によるネオアジュバントもしくはアジュバント処置から１２か月以内に疾患が進行した、局所進行性または転移性尿路上皮癌を有する対象におけるＵＣを処置するために使用することができる。
【0160】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、結腸直腸癌を処置するために使用することができる。一例として、ニボルマブを含む組み合わせを、フルオロピリミジン、オキサリプラチン及びイリノテカンによる処置後に進行した高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）の転移性結腸直腸癌を有する対象における結腸直腸癌を、単剤として、またはイピリムマブと組み合わせて、処置するために使用することができる。
【0161】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、肝細胞癌（ＨＣＣ）を処置するために使用することができる。一例として、ニボルマブを含む組み合わせを、以前にソラフェニブで処置されたＨＣＣを有する対象におけるＨＣＣを、単剤として、またはイピリムマブと組み合わせて処置するために使用することができる。
【0162】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）を処置するために使用することができる。一例として、ニボルマブを含む組み合わせを、以前のフルオロピリミジン及び白金ベースの化学療法の後の切除不能な進行性、再発性または転移性の食道扁平上皮癌を有する対象におけるＥＳＣＣを処置するために使用することができる。
【0163】
特定の好ましい実施形態では、カムレリズマブを含む組み合わせを、ｃＨＬを処置するために使用することができる。
【0164】
特定の好ましい実施形態では、チスレリズマブを含む組み合わせを、非扁平上皮非小細胞肺癌を処置するために使用することができる。特定の好ましい実施形態では、チスレリズマブを含む組み合わせを、肝細胞癌（ＨＣＣ）を処置するために使用することができる。
【0165】
特定の好ましい実施形態では、トリパリマブを含む組み合わせを、尿路上皮癌を処置するために使用することができる。特定の好ましい実施形態では、トリパリマブを含む組み合わせを、黒色腫を処置するために使用することができる。特定の好ましい実施形態では、トリパリマブを含む組み合わせを、上咽頭癌（ＮＰＣ）を処置するために使用することができる。
【0166】
特定の好ましい実施形態では、シンチリマブを含む組み合わせを、非扁平上皮非小細胞肺癌を処置するために使用することができる。特定の好ましい実施形態では、シンチリマブを含む組み合わせを、ｃＨＬを処置するために使用することができる。
【0167】
本開示の方法及び組成物を用いて処置されるがんは、転移性癌であり得る。本明細書に開示される方法及び組成物は、転移性腎明細胞癌または転移性皮膚悪性黒色腫を処置するために使用することができる。
【0168】
特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、バーキットリンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、灰色帯リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、トリプルヒットリンパ腫、特に指定されない高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ／デルタＴ細胞リンパ腫などのリンパ腫である。
【0169】
所望であれば、本明細書に記載されるように、追加の治療剤を対象に投与することができる。典型的には、そのような追加の治療剤は、化学療法剤（例えば、アドリアマイシン、セルビジン、ブレオマイシン、アルケラン、ベルバン、オンコビン、フルオロウラシル、チオテパ、メトトレキセート、ビスアントレン、ノアントロン、チグアニン、シタラビン、プロカラビジン）、他の免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ４（イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ））、他のサイトカイン（例えば、ＩＬ－１２、誘導性ＩＬ－１２プロドラッグ、誘導性ＩＦＮ、誘導性ＩＦＮプロドラッグ、ＩＬ－２またはＩＬ－２プロドラッグ）、血管新生阻害剤、抗体薬物複合体（例えば、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ）、トラスツズマブデルクステカン（ＥＮＨＥＲＴＵ）、エンホルツマブベドチン（ＰＡＤＣＥＶ）、サシツズマブゴビテカン（ＴＲＯＤＥＬＶＹ）、細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ、ＴＣＴ－Ｔ、Ｔ細胞療法、例えば腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）療法）、腫瘍溶解性ウイルス、放射線療法、及び／または小分子などの抗がん剤である。
【0170】
追加の治療剤は、例えば、ペメトレキセド、白金化学療法剤、カルボプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、フルオロウラシル、フルオロピリミジン系化学療法剤、またはアキシチニブであり得る。
【0171】
本開示はまた、誘導性サイトカインプロドラッグ及び抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物、及びそのような医薬組成物のがんを処置するための使用に関する。
【0172】
医薬組成物は、様々な形態、例えば、液体、凍結乾燥をとり得、典型的には適切な薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体（又は賦形剤）とは、医薬組成物の非活性成分であり、生物学的または他の理由で望ましくないことはなく、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすか、またはそれが含まれる薬学的製剤もしくは組成物の他の成分と有害な方法で相互作用することなく、対象に投与される。担体は、しばしば、活性成分の分解を最小限にし、対象における有害な副作用を最小限にするように選択される。
【0173】
適切な担体及びそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｂ．Ｔｒｏｙ，ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に記載される。薬学的に許容される担体の例としては、限定されないが、滅菌水、生理食塩水、リンガー溶液のような緩衝溶液及びデキストロース溶液が挙げられる。他の担体は、免疫原性ポリペプチドを含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの徐放性調製物を含む。マトリクスは、成形物品の形態、例えば、フィルム、リポソームまたは微粒子である。特定の担体は、例えば、投与経路及び投与される組成物の濃度により好適に応じ得る。担体は、キメラポリペプチドまたはキメラポリペプチドをコードする核酸配列をヒトまたは他の対象に投与するのに適した担体である。
【0174】
非経口投与用の調製物は、滅菌水性または非水性溶液、懸濁液、及び乳液を含む。非水性溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール／水性溶液、乳液または懸濁液が挙げられ、生理食塩水及び緩衝媒体を含む。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンガー液または固定油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体及び栄養補充剤、電解質補充剤（例えば、リンガーデキストロースに基づくもの）などが挙げられる。例えば、抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化剤及び不活性ガスなどの保存剤及び追加の添加剤が、任意に存在する。典型的には、適当な量の薬学的に許容される塩を製剤に用いて、製剤を等張性にするが、製剤は、所望であれば、高張性または低張性であり得る。溶液のｐＨは、一般に、約５～約８または約７～７．５である。
【0175】
局所投与用の製剤としては、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末が挙げられる。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性基質、増粘剤等は、任意に必要であるか、または望ましい。
【0176】
経口投与用の組成物としては、粉末もしくは顆粒、水もしくは非水性媒体中の懸濁液もしくは溶液、カプセル、サシェまたは錠剤が挙げられる。増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤または結合剤は、任意に望ましい。
【0177】
本開示はまた、ａ）好適な容器（例えば、バイアル、バッグなど）中の、例えば、液体組成物または凍結乾燥組成物としての、誘導性サイトカインプロドラッグ組成物と、ｂ）好適な容器（例えば、バイアル、バッグなど）中の、例えば、液体組成物または凍結乾燥組成物としてのペンブロリズマブ組成物とを含有する医薬組成物を含むキットに関する。キットは、凍結乾燥組成物の再構成のための滅菌水または生理食塩水などの他の成分をさらに含むことができる。
【0178】
Ｆ．定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される、全ての技術的用語、標記、及びその他の科学的用語は、本発明が関する当業者に一般的に理解される意味を有する。場合によっては、一般的に理解される意味を有する用語を、明確性及び／または容易に参照するために本明細書で定義するが、このような定義を本明細書に含めることは、当該技術において一般に理解されるものと異なることを表すと常に解釈されるべきでない。本明細書に記載または参照される技術及び手順は、一般に十分に理解され、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ４ｔｈ ｅｄ．（２０１２）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹに記載される広く利用されている分子クローニング方法などの当業者による従来の方法を用いて一般的に使用される。適切ならば、市販のキット及び試薬の使用を含む手順は、特に明記しない限り、一般に、製造業者が規定するプロトコル及び条件に従って実施される。
特に定義されない限り、本明細書で使用される、全ての技術的用語、標記、及びその他の科学的用語は、本発明が関する当業者に一般的に理解される意味を有する。場合によっては、一般的に理解される意味を有する用語を、明確性及び／または容易に参照するために本明細書で定義するが、このような定義を本明細書に含めることは、当該技術において一般に理解されるものと異なることを表すと常に解釈されるべきでない。本明細書に記載または参照される技術及び手順は、一般に十分に理解され、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ４ｔｈ ｅｄ．（２０１２）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹに記載される広く利用されている分子クローニング方法などの当業者による従来の方法を用いて一般的に使用される。適切ならば、市販のキット及び試薬の使用を含む手順は、特に明記しない限り、一般に、製造業者が規定するプロトコル及び条件に従って実施される。
【0179】
「サイトカイン」は、特に免疫系の細胞によって分泌され、免疫系のモジュレーターである免疫調節タンパク質（インターロイキンまたはインターフェロンなど）の任意のクラスを指す周知の用語である。本明細書に開示される融合タンパク質において使用され得るサイトカインポリペプチドは、限定されないが、ＴＧＦ－α及びＴＧＦ－β（例えば、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３）などのトランスフォーミング増殖因子；インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターフェロン－κ及びインターフェロン－ωなどのインターフェロン；ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１４、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１及びＩＬ－２５などのインターロイキン；腫瘍壊死因子α及びリンホトキシンなどの腫瘍壊死因子；ケモカイン（例えば、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１）及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳ）、ならびにサイトカインに対する同族受容体を活性化するそのようなポリペプチドの断片（すなわち、前述のものの機能的断片）を含む。「ケモカイン」は、近くの応答性細胞において有向走化性を誘導する能力を有する小サイトカインのファミリーのいずれかを指す技術用語である。
【0180】
本明細書で使用する場合、「誘導性」という用語は、タンパク質、すなわち、プロドラッグの一部であるＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮが、その受容体に結合し、腫瘍微小環境においてプロドラッグの切断により活性を達成する能力を指す。本明細書に開示される誘導性サイトカインプロドラッグは、サイトカインアゴニスト活性が減弱しているかまたは全くないが、腫瘍微小環境における切断により、活性サイトカインを放出する。
【0181】
「減弱された」活性は、生物活性及び典型的にはサイトカイン（すなわち、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）アゴニスト活性が、天然サイトカイン（すなわち、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）の活性と比較して減少することを意味する。本明細書に開示される誘導性サイトカインプロドラッグは、天然サイトカイン（すなわち、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、またはＩＦＮ）と比較して、少なくとも約１０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約１０００倍アゴニスト活性が低い、減弱されたサイトカイン受容体アゴニスト活性を有する。腫瘍微小環境における切断により、活性であるサイトカインが放出される。典型的には、放出されるサイトカインは、プロドラッグのＩＬ－２受容体活性化活性よりも少なくとも約１０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２５０倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍大きいサイトカイン受容体アゴニスト活性を有する。
【0182】
本明細書で使用する場合、「ペプチド」、「ポリペプチド」、または「タンパク質」という用語は、ペプチド結合により連結される２つ以上のアミノ酸を意味するように広く用いられる。タンパク質、ペプチド、及びポリペプチドも、本明細書において、アミノ酸配列を指すように互換的に用いられる。ポリペプチドという用語は、分子を構成するアミノ酸の特定のサイズまたは数を示唆するために、本明細書において用いられないこと、及び本発明のペプチドは、最大数個のアミノ酸残基またはそれ以上を含むことができることを認識されたい。
【0183】
本明細書全体で使用する場合、「対象」は、脊椎動物、より具体的には哺乳類（例えば、ヒト、ウマ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ウサギ、ラット、及びモルモット）、鳥類、爬虫類、両生類、魚類及び任意の他の動物であることができる。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。したがって、雄であろうと雌であろうと、成体及び新生児対象が包含されることが意図される。本明細書で使用する場合、「患者」または「対象」は互換的に用いられてよく、疾患または障害（例えば、がん）の対象を指すことができる。患者または対象という用語は、ヒト及び獣医学の対象を含む。
【0184】
本明細書で使用する場合、「処置」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患もしくは状態の影響、またはその疾患もしくは状態の症状を低減する方法を指す。したがって、開示される方法において、処置は、腫瘍体積の低減、腫瘍負荷の低減、死の低減などの、確立された疾患もしくは状態の重症度またはその疾患もしくは状態の症状の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または実質的に完全な低減を指すことができる。例えば、疾患を処置するための方法は、対照と比較して、対象における疾患の１つ以上の症状が１０％低減する場合に処置であると見なされる。したがって、この低減は、天然レベルまたは対照レベルと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または１０％～１００％の間の任意の低減率であり得る。処置が、疾患、状態、または疾患もしくは状態の症状の治癒または完全な除去を必ずしも指さないことが理解される。
【0185】
本明細書で使用する場合、疾患もしくは障害を「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、及び「予防」という用語は、対象が疾患もしくは障害の１つ以上の症状を示し始める前、またはそれとほぼ同時に起こる、例えばキメラポリペプチドもしくはキメラポリペプチドをコードする核酸配列の投与などの動作を指し、疾患もしくは障害の１つ以上の症状の発症または増悪を阻害または遅延させる。
【0186】
本明細書で使用する場合、「減少する」、「低減する」、または「阻害する」への言及は、適切な対照レベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、またはそれ以上の変化を含む。このような用語は、アゴニスト活性などの機能または特性の完全な排除を含み得るが、必ずしもそれを含むとは限らない。
【0187】
「配列バリアント」という用語は、参照ポリペプチドと実質的に類似の生物学的活性を有するが、アミノ酸配列が異なるポリペプチドのアミノ酸配列、または参照配列と実質的に類似の生物学的活性を有する（例えば、実質的に類似の活性を有するタンパク質をコードする）が、ヌクレオチド配列が異なる核酸のヌクレオチド配列を指す。典型的には、「配列バリアント」のアミノ酸またはヌクレオチド配列は、参照配列のアミノ酸またはヌクレオチド配列に高度に類似している（例えば、少なくとも約８０％類似している）。当業者は、２つのポリペプチドまたは２つの核酸の同一性の判断法を容易に理解する。例えば、規定された数のヌクレオチドまたはアミノ酸にわたって同一性がその最高レベルになるように２つの配列をアラインメントした後に、同一性を計算することができる。比較のための配列の最適なアラインメントは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所的同一性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の同一性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４（１９８８）の類似性方法の検索によって、これらのアルゴリズムのコンピュータ化実装によって（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ内のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）、または検査によって、行うことができる。
【0188】
「保存的アミノ酸置換」という用語は、ポリペプチド中のアミノ酸を、参照アミノ酸と類似のサイズ、電荷及び疎水性などの生化学的特性を有する別のアミノ酸で置き換えることを指す技術分野の用語である。ポリペプチドのアミノ酸配列における保存的アミノ酸置換は、しばしば、ポリペプチドの全体的な構造または機能を有意に変化させないことが公知である。アミノ酸の保存的置換は、当業者に知られている。アミノ酸の保存的置換は、限定されないが、以下の群内のアミノ酸の間で行われる置換を含むことができる：（ａ）Ｍ、Ｉ、Ｌ、Ｖ；（ｂ）Ｆ、Ｙ、Ｗ；（ｃ）Ｋ、Ｒ、Ｈ；（ｄ）Ａ、Ｇ；（ｅ）Ｓ、Ｔ；（ｆ）Ｑ、Ｎ；及び（ｇ）Ｅ、Ｄ。例えば、当業者は、ロイシンのイソロイシンもしくはバリンによる孤立した置換、アスパラギン酸によるグルタミン酸による孤立した置換、スレオニンのセリンによる孤立した置換、またはアミノ酸の構造的に関連するアミノ酸による類似の置換が、得られる分子の生物学的活性に対して大きな影響を有さないことを合理的に予測する。
【0189】
用語「有効量」は、本明細書で使用する場合、投与条件下で、腫瘍サイズを低減させ、腫瘍負荷を低減させ、無増悪生存期間を延長し、または全生存を延長するなどの所望の効果を達成するために投与される薬剤（誘導性サイトカインプロドラッグ及び抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）の量を指す。選択される実際の有効量は、処置される特定のがん及びその病期ならびに対象の年齢、性別、体重、民族性、以前の処置及びそれらの処置に対する応答及び他の因子などの他の因子に依存する。投与される誘導性サイトカインプロドラッグ及びペンブロリズマの適切な量、ならびに特定の患者に対する用量スケジュールは、これらの及び他の考慮に基づいて、通常の熟練した臨床家によって決定され得る。
【0190】
好ましくは、本明細書に開示される方法及び組成物は、結腸癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、乳癌、頭頸部の扁平上皮癌を処置するために使用される。
【0191】
特定の好ましい実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物は、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復欠損癌、高頻度マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復欠損結腸直腸癌、胃癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、子宮内膜癌、高腫瘍遺伝子変異量癌、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、尿路上皮癌、結腸直腸癌、または食道癌を処置するために使用される。
【0192】
６．等価物
本明細書に記載される本発明の方法の他の適切な改変及び好適化は、明らかであり、開示または実施形態の範囲から逸脱することなく、適切な等価物を用いて行うことができることは、当業者には容易に明らかであろう。特定の化合物及び方法を詳細に記載してきたが、例示のためにのみ導入され、限定することを意図しない以下の実施例を参照することによって、これらがより明確に理解される。
本明細書に記載される本発明の方法の他の適切な改変及び好適化は、明らかであり、開示または実施形態の範囲から逸脱することなく、適切な等価物を用いて行うことができることは、当業者には容易に明らかであろう。特定の化合物及び方法を詳細に記載してきたが、例示のためにのみ導入され、限定することを意図しない以下の実施例を参照することによって、これらがより明確に理解される。
【実施例】
【0193】
７．実施例
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。本明細書に提供される一般的な記載に鑑みて、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。本明細書に提供される一般的な記載に鑑みて、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
【0194】
実施例１．ＣＴ２６実験－ＡＣＰ１６単独または抗ＰＤ１抗体との組み合わせによる処置
ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＭＰ９を発現する急速成長結腸腺癌細胞株であるＣＴ２６細胞株を使用した。この腫瘍モデルを用いて、腫瘍成長に影響を与える融合タンパク質の能力を調べた。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＭＰ９を発現する急速成長結腸腺癌細胞株であるＣＴ２６細胞株を使用した。この腫瘍モデルを用いて、腫瘍成長に影響を与える融合タンパク質の能力を調べた。
【表5】
【0195】
細胞の移植のために、マウスをイソフルランで麻酔して、潰瘍形成を軽減した。ＣＲ雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに、０％マトリゲル中の３ｘ１０５ ＣＴ２６腫瘍細胞を側腹部にｓｃで設定した。細胞注入容量は、０．１ｍＬ／マウスであった。開始日のマウス年齢は８～１２週であった。腫瘍が１００～１５０ｍｍ３の平均サイズに達した場合に対合し、処置を開始した。ＡＣＰ１６は、２００μｇ／動物で抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４）を含むかまたは含まずに、７０、２３０または５００μｇ／動物で投与した（表５参照）。体重を開始時、次いで終了まで隔週で測定した。キャリパー測定は、終了まで隔週で行った。任意の有害反応は、直ちに報告した。３０％を超える体重減少が１回観察されるか、または２５％を超える体重減少が３回連続して測定された任意の個々の動物は、安楽死させた。平均体重減少が＞２０％または＞１０％死亡率を有する任意の群は、投薬を停止し、その群は、安楽死させず、回復させる。２０％を超える体重減少を有する群内で、個々の体重減少エンドポイントに達した個体は、安楽死させた。群処置に関連する体重減少が、元の体重の１０％以内に回復する場合、投薬は、より低い用量またはより少ない頻度の投薬スケジュールで再開した。非処置体重％回復の例外は、個別に許容した。エンドポイントは、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）であった。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、１５００ｍｍ３の腫瘍体積または４５日のどちらか最初に達成したほうであった。レスポンダーは、より長く追跡した。エンドポイントに達したら、動物を安楽死させる。結果を、図１Ａ～１Ｆ及び図２Ａ～２Ｂに示す。
【0196】
実施例２．抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＩＬ－２
誘導性ＩＬ－２プロドラッグを、抗ＰＤ１抗体（ＲＭＰ１－１４）の添加を伴うまたは伴わずにＢ１６Ｆ１０同系腫瘍モデルにおいて試験した。１×１０５個の腫瘍細胞を動物の側腹部に移植し、腫瘍成長をモニタリングした。腫瘍が３０～６０ｍｍ３の平均体積に達したら、動物を無作為化し、表６に示すように投薬した。
誘導性ＩＬ－２プロドラッグを、抗ＰＤ１抗体（ＲＭＰ１－１４）の添加を伴うまたは伴わずにＢ１６Ｆ１０同系腫瘍モデルにおいて試験した。１×１０５個の腫瘍細胞を動物の側腹部に移植し、腫瘍成長をモニタリングした。腫瘍が３０～６０ｍｍ３の平均体積に達したら、動物を無作為化し、表６に示すように投薬した。
【表6】
【0197】
腫瘍体積及び体重を、２回の測定の間に２～３日の間隔で、１週間に３回記録した。誘導性ＩＬ－２プロドラッグによる処置は、単剤療法として用量依存的な有効性を示した。このモデルにおける抗ＰＤ１による単剤療法は、有効性を有さず、抗ＰＤ１処置マウスにおける腫瘍体積は、ビヒクルのみで処置したマウスにおけるものと同様であった。しかし、誘導性ＩＬ－２プロドラッグ及び抗ＰＤ－１を用いた併用療法は、腫瘍管理を相乗的に改善し、誘導性ＩＬ－２プロドラッグまたは抗ＰＤ－１のいずれよりも効果的であった。結果を、図３Ａ、３Ｂ及び４に示す。
【0198】
実施例３．ＣＴ２６実験－誘導性ＩＦＮプロドラッグ単独または抗ＰＤ１抗体との組み合わせによる処置
ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＭＰ９を発現する急速成長結腸腺癌細胞株であるＣＴ２６細胞株を使用する。この腫瘍モデルを用いて、腫瘍成長に影響を与える融合タンパク質の能力を調べる。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＭＰ９を発現する急速成長結腸腺癌細胞株であるＣＴ２６細胞株を使用する。この腫瘍モデルを用いて、腫瘍成長に影響を与える融合タンパク質の能力を調べる。
【表7】
【0199】
細胞の移植のために、マウスをイソフルランで麻酔して、潰瘍形成を低減する。ＣＲ雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに、０％マトリゲル中の３×１０５ＣＴ２６腫瘍細胞を側腹部にｓｃで設定する。細胞注入容量は、０．１ｍＬ／マウスであった。開始時のマウス年齢は、８～１２週である。表７に示すように、腫瘍が１００～１５０ｍｍ３の平均サイズに達する場合に対合し、処置を開始する。ＡＣＰ１６を、２００μｇ／動物で抗ＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４）を含むかまたは含まない７０、２３０または５００μｇ／動物で投与する。体重を開始時、次いで終了まで隔週で測定する。キャリパー測定は、終了まで隔週で行う。任意の有害反応は、直ちに報告する。３０％を超える体重減少が１回観察されるか、または２５％を超える体重減少が３回連続して測定された任意の個々の動物は、安楽死させる。平均体重減少が＞２０％または＞１０％死亡率を有する任意の群は、投薬を停止し、その群は、安楽死させず、回復させる。２０％を超える体重減少を有する群内で、個々の体重減少エンドポイントに達した個体は、安楽死させる。群処置に関連する体重減少が、元の体重の１０％以内に回復する場合、投薬は、より低い用量またはより少ない頻度の投薬スケジュールで再開する。非処置体重％回復の例外は、個別に許容する。エンドポイントは、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）である。動物を個々にモニタリングする。実験のエンドポイントは、１５００ｍｍ３の腫瘍体積または４５日のどちらか最初に達成したほうである。レスポンダーは、より長く追跡した。エンドポイントに達したら、動物を安楽死させる。
【0200】
実施例４．抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＩＦＮ
誘導性ＩＦＮプロドラッグを、抗ＰＤ１抗体（ＲＭＰ１－１４）の添加を伴うまたは伴わずに、Ｂ１６Ｆ１０同系腫瘍モデルにおいて試験する。１×１０５個の腫瘍細胞を動物の側腹部に移植し、腫瘍成長をモニタリングする。腫瘍が３０～６０ｍｍ３の平均体積に達したら、動物を無作為化し、表８に示すように投薬する。
誘導性ＩＦＮプロドラッグを、抗ＰＤ１抗体（ＲＭＰ１－１４）の添加を伴うまたは伴わずに、Ｂ１６Ｆ１０同系腫瘍モデルにおいて試験する。１×１０５個の腫瘍細胞を動物の側腹部に移植し、腫瘍成長をモニタリングする。腫瘍が３０～６０ｍｍ３の平均体積に達したら、動物を無作為化し、表８に示すように投薬する。
【表8】
【0201】
腫瘍体積及び体重を、２回の測定の間に２～３日の間隔で、１週間に３回記録する。誘導性ＩＦＮプロドラッグによる処置は、単剤療法として用量依存的な有効性を示す。このモデルにおける抗ＰＤ１による単剤療法は、有効性を有さず、抗ＰＤ１処置マウスにおける腫瘍体積は、ビヒクルのみで処置したマウスにおけるものと同様である。しかし、誘導性ＩＦＮプロドラッグ及び抗ＰＤ－１を用いた併用療法は、腫瘍管理を相乗的に改善し、誘導性ＩＦＮプロドラッグまたは抗ＰＤ－１のいずれよりも効果的であると予想される。
【0202】
実施例５．Ａ２０リンパ腫モデル
急速成長Ｂ細胞リンパ腫細胞株であるＡ２０細胞株を使用した。この腫瘍モデルを用いて、腫瘍成長に影響を与える誘導性サイトカインプロドラッグの能力を調べた。ヒトＩＬ－１２及びＩＦΝα２ｂはマウスにおいて交差反応性ではないので、マウス／ヒトキメラＩＬ－１２（ＷＷ０７５７／６３６）またはマウスＩＦΝα１（ＷＷ０６１０）から成る代用誘導性サイトカインプロドラッグ分子を作製して、同系血液癌モデルにおける抗腫瘍応答を探索した。
急速成長Ｂ細胞リンパ腫細胞株であるＡ２０細胞株を使用した。この腫瘍モデルを用いて、腫瘍成長に影響を与える誘導性サイトカインプロドラッグの能力を調べた。ヒトＩＬ－１２及びＩＦΝα２ｂはマウスにおいて交差反応性ではないので、マウス／ヒトキメラＩＬ－１２（ＷＷ０７５７／６３６）またはマウスＩＦΝα１（ＷＷ０６１０）から成る代用誘導性サイトカインプロドラッグ分子を作製して、同系血液癌モデルにおける抗腫瘍応答を探索した。
【表9】
【0203】
６０匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに、０％マトリゲル中の５ｘ１０５個のＡ２０腫瘍細胞を側腹部にｓｃで設定した。細胞注入容量は、０．１ｍＬ／マウスであった。開始日のマウス年齢は、８～１２週であった。腫瘍が９０～１３０ｍｍ３の平均サイズに達した場合に対合を行い、表９に従って処置を開始した。これは、研究開始の１１日目であった。キャリパー測定は、終了まで隔週で行った。任意の有害反応は、直ちに報告した。２５％を超える体重減少が１回観察されるか、または２０％を超える体重減少が３回連続して測定された任意の個々の動物は、安楽死させた。任意の群が＞２０％の平均体重減少または＞１０％の死亡率を有する場合、投薬を停止し、群を安楽死させず、回復させた。２０％を超える体重減少を有する群内で、個々の体重減少エンドポイントに達した個体は、安楽死させた。群処置に関連する体重減少が、元の体重の１０％以内に回復した場合、投薬は、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュールで再開した。非処置体重％回復の例外は、個別に許容した。エンドポイントは、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）であった。動物を個々にモニタリングした。研究のエンドポイントは、２０００ｍｍ３の腫瘍体積または４０日のどちらか最初に達成した方であった。エンドポイントに達したら、動物を安楽死させた。結果を、図５Ａ及び５Ｂに示す。
【0204】
実施例６．ＥＧ７．ＯＶＡリンパ腫モデル
急速成長Ｔリンパ芽球細胞株であるＥＧ７．ＯＶＡ細胞株を使用した。この腫瘍モデルを用いて、腫瘍成長に影響を与える融合タンパク質の能力を調べた。ヒトＩＬ－１２及びＩＦΝα２ｂはマウスにおいて交差反応性ではないので、マウス／ヒトキメラＩＬ－１２（ＷＷ０７５７／６３６）またはマウスＩＦΝα１（ＷＷ０６１０）から成る代用誘導性サイトカインプロドラッグ分子を作製して、同系血液癌モデルにおける抗腫瘍応答を探索した。
急速成長Ｔリンパ芽球細胞株であるＥＧ７．ＯＶＡ細胞株を使用した。この腫瘍モデルを用いて、腫瘍成長に影響を与える融合タンパク質の能力を調べた。ヒトＩＬ－１２及びＩＦΝα２ｂはマウスにおいて交差反応性ではないので、マウス／ヒトキメラＩＬ－１２（ＷＷ０７５７／６３６）またはマウスＩＦΝα１（ＷＷ０６１０）から成る代用誘導性サイトカインプロドラッグ分子を作製して、同系血液癌モデルにおける抗腫瘍応答を探索した。
【表10】
【0205】
６０匹の雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、０％マトリゲル中の１０ｘ１０５ ＥＧ７．ＯＶＡ腫瘍細胞を側腹部にｓｃにて設定した。細胞注入容量は、０．１ｍＬ／マウスであった。開始日のマウス年齢は、８～１２週であった。腫瘍が６３～１３５ｍｍ３の平均サイズに達した場合に対合を行い、表１０に従って処置を開始した。これは、研究開始の５日目であった。キャリパー測定は、終了まで隔週で行った。任意の有害反応は、直ちに報告した。２５％を超える体重減少が１回観察されるか、または２０％を超える体重減少が３回連続して測定された任意の個々の動物は、安楽死させた。任意の群が＞２０％の平均体重減少または＞１０％の死亡率を有する場合、投薬を停止し、群を安楽死させず、回復させた。２０％を超える体重減少を有する群内で、個々の体重減少エンドポイントに達した個体を安楽死させた。群処置に関連する体重減少が、元の体重の１０％以内に回復する場合、投薬は、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュールで再開した。非処置体重％回復の例外は、個別に許容した。エンドポイントは、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）であった。動物を個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、２０００ｍｍ３の腫瘍体積または４０日のどちらか最初に達成したほうであった。エンドポイントに達したら、動物を安楽死させた。結果を図６Ａ及び６Ｂに示す。
【0206】
実施例７．ＣＴ２６実験－誘導性ＩＬ－２プロドラッグまたは抗ＰＤ１単独もしくは組み合わせによる処置
ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＭＰ９を発現する急速成長結腸腺癌細胞株であるＣＴ２６細胞株を使用した。この腫瘍モデルを用いて、腫瘍成長に影響を与える融合タンパク質の能力を調べた。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでＭＭＰ９を発現する急速成長結腸腺癌細胞株であるＣＴ２６細胞株を使用した。この腫瘍モデルを用いて、腫瘍成長に影響を与える融合タンパク質の能力を調べた。
【表11-1】
【0207】
細胞の移植のために、マウスをイソフルランで麻酔して、潰瘍形成を低減した。雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに、１．５ｘ１０５個のＣＴ２６腫瘍細胞を側腹部にｓｃで設定した。細胞注入容量は、０．１ｍＬ／マウスであった。開始日のマウス年齢は、８～１２週であった。腫瘍が１００～１５０ｍｍ３の平均サイズに達した場合に対合を行い、表１１に従って処置を開始した。誘導性ＩＬ－２プロドラッグは、ＷＷ０６２１及びＷＷ０５２３を含む二本鎖ポリペプチドであり、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＭＰ１－１４であった。体重を開始時、次いで研究終了まで隔週で測定した。腫瘍サイズのキャリパー測定を、研究の終了まで隔週で行った。任意の有害反応は、直ちに報告した。３０％を超える体重減少が１回観察されるか、または２５％を超える体重減少が３回連続して測定された任意の個々の動物は、安楽死させた。平均体重減少が＞２０％または＞１０％死亡率を有する任意の群は、投薬を停止し、その群は、安楽死させず、回復させた。動物を個々にモニタリングした。研究のエンドポイントは、１５００ｍｍ３の腫瘍体積または４５日のどちらか最初に達成したほうであった。レスポンダーは、より長く追跡した。エンドポイントに達したら、動物を安楽死させた。結果を、図７Ａ～７Ｆに示す。
【0208】
８．構築物
表８に示すポリペプチド構築物の要素は、以下の略語を含む：「Ｘ」は、リンカーを指す。「Ｘ」は、切断性リンカーを指す。リンカー３は、ＣＴＳＬ－１基質モチーフ配列を含むリンカーを指す。
表８に示すポリペプチド構築物の要素は、以下の略語を含む：「Ｘ」は、リンカーを指す。「Ｘ」は、切断性リンカーを指す。リンカー３は、ＣＴＳＬ－１基質モチーフ配列を含むリンカーを指す。
【表11-2-1】
【表11-2-2】
【0209】
９．配列開示
【表12-1】
【表12-2】
【表12-3】
【表12-4】
【表12-5】
【表12-6】
【表12-7】
【表12-8】
【表12-9】
【表12-10】
【表12-11】
【表12-12】
【表12-13】
【表12-14】
【表12-15】
【表12-16】
【表12-17】
【表12-18】
【表12-19】
【表12-20】
【表12-21】
【表12-22】
【表12-23】
【表12-24】
【表12-25】
【表12-26】
【表12-27】
【表12-28】
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図7E】
【図7F】
【配列表】
【国際調査報告】