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特表2024-534128生理学的システムを特徴付ける際に使用するために生物物理学的信号から呼吸数関連特徴を設計するための方法及びシステム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-18
(54)【発明の名称】生理学的システムを特徴付ける際に使用するために生物物理学的信号から呼吸数関連特徴を設計するための方法及びシステム
(51)【国際特許分類】
A61B 5/00 20060101AFI20240910BHJP
A61B 5/352 20210101ALI20240910BHJP
A61B 5/308 20210101ALI20240910BHJP
A61B 5/08 20060101ALI20240910BHJP
A61B 5/363 20210101ALI20240910BHJP
A61B 5/02 20060101ALI20240910BHJP
A61B 5/0245 20060101ALI20240910BHJP
A61B 5/346 20210101ALI20240910BHJP
G16H 50/20 20180101ALI20240910BHJP
【ＦＩ】
A61B5/00 G
A61B5/352 100
A61B5/308
A61B5/08
A61B5/363
A61B5/02 310A
A61B5/0245 100B
A61B5/0245 100D
A61B5/346
G16H50/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024512057
(86)(22)【出願日】2022-08-19
(85)【翻訳文提出日】2024-04-17
(86)【国際出願番号】 IB2022057797
(87)【国際公開番号】W WO2023026153
(87)【国際公開日】2023-03-02
(31)【優先権主張番号】63/235,966
(32)【優先日】2021-08-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517099409
【氏名又は名称】アナリティクス フォー ライフ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】パーク， メヘディ
(72)【発明者】
【氏名】バートン， ティモシー ウィリアム フォーセット
(72)【発明者】
【氏名】ファティー， ファルハド
【テーマコード（参考）】
4C017
4C038
4C117
4C127
5L099
【Ｆターム（参考）】
4C017AA09
4C017AA10
4C017AA11
4C017AA14
4C017AA19
4C017AB02
4C017AB03
4C017AB04
4C017AB08
4C017AC15
4C017AC28
4C017BC14
4C017BC16
4C017BC17
4C017BC21
4C017BD06
4C038SS08
4C117XB09
4C117XB12
4C117XD09
4C117XD15
4C117XD17
4C117XD22
4C117XE13
4C117XE14
4C117XE17
4C117XE24
4C117XE36
4C117XJ34
4C117XJ35
4C127AA02
4C127BB05
4C127GG05
4C127GG11
4C127GG13
4C127GG16
5L099AA04
(57)【要約】
例示された方法及びシステム（例えば、機械学習システム）は、疾患、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在又は不在を含む、対象の生理学的状態に関連付けられたメトリックを推定するために、モデル又は分類器における呼吸数関連特徴又はパラメータの使用を容易にする。推定されたメトリックは、医師又は他のヘルスケア提供者が、疾患、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在若しくは不在及び／又は重症度及び／又は局在化を診断するか、あるいは当該疾患又は示されるコンディションの治療を支援するために使用することができる。場合によっては、かかる呼吸数関連特徴は、真の呼吸波形を表す合成呼吸波形から生成され、真の呼吸波形のプロキシとして使用される。合成呼吸波形は、いくつかの実施形態では、それ自体の独立した診断及び／又は制御用途で使用することができる。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候に関連付けられた１つ以上のメトリックの値を非侵襲的に推定するための方法であって、前記方法は、１つ以上のプロセッサによって、１つ以上の第１の生物物理学的信号及び１つ以上の第２の生物物理学的信号を含む対象の生物物理学的信号データセットを取得することであって、前記１つ以上の第１の生物物理学的信号は、前記１つ以上の第２の生物物理学的信号に対して同時に取得される、取得することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、１つ以上の呼吸関連特性又は１つ以上の心拍数変動関連特性を記述する呼吸数関連特徴の値を決定することであって、前記決定は、前記１つ以上の第１の生物物理学的信号及び前記１つ以上の第２の生物物理学的信号に基づく、決定することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記呼吸数関連特徴の前記決定された値の推定モデルへの適用に基づいて、前記疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候に関連付けられたメトリックの存在についての推定値を決定することと、を含み、
前記メトリックの前記存在についての前記推定値は、前記推定モデルにおいて、ｉ）診断における使用のために前記疾患状態、医学的コンディション若しくはいずれかの兆候の前記存在を非侵襲的に推定若しくは示すために、又は前記疾患状態、医学的コンディション若しくはいずれかの兆候の治療を方向付けるために使用される、方法。
【請求項2】
呼吸数及び／又は心拍数変動を推定するための方法であって、前記方法は、１つ以上のプロセッサによって、１つ以上の第１の生物物理学的信号を含む対象の生物物理学的信号データセットを取得することであって、前記１つ以上の第１の生物物理学的信号は、前記１つ以上の第２の生物物理学的信号に対して同時に取得される、取得することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、１つ以上の呼吸関連特性又は１つ以上の心拍数変動関連特性を記述する呼吸数関連パラメータ又は特徴の値を決定することであって、前記決定は、前記１つ以上の第１の生物物理学的信号及び前記１つ以上の第２の生物物理学的信号に基づく、決定することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記呼吸数関連パラメータ又は特徴の前記値を出力することと、を含む、方法。
【請求項3】
前記１つ以上の第１の生物物理学的信号は、３つの測定チャネルについて取得された生体電位信号を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記１つ以上の第２の生物物理学的信号は、光学センサから取得されたフォトプレチスモグラフィック信号を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記生物物理学的信号データセットは、（ｉ）３つの測定チャネルについて取得された生体電位信号と、（ｉｉ）光学センサから取得されたフォトプレチスモグラフィック信号と、を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項6】
前記心拍数変動関連特性の前記値を決定する前記ステップは、前記１つ以上のプロセッサによって、変調演算子を介して、前記生物物理学的信号データセットの変調データセットを生成することであって、前記変調演算子は、振幅変調演算子、周波数変調演算子、ピーク変調演算子、振幅連続変調演算子、周波数連続変調演算子、及び適応フィルタからなる群から選択される、生成することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記変調データセットから抽出された特徴の１つ以上の値を決定することであって、前記１つ以上の特徴は、心拍数変動に関連付けられた特徴を含む、決定することと、を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
心拍数変動に関連付けられた前記特徴は、前記生物物理学的信号データセットの信号に対して実施される前記周波数変調演算子又は周波数連続変調演算子によって生成される周波数変調データの統計的査定として決定される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記１つ以上の呼吸関連特性の前記値を決定する前記ステップは、前記１つ以上のプロセッサによって、変調演算子を介して、前記生物物理学的信号データセットの変調データセットを生成することであって、前記変調演算子は、振幅変調演算子、周波数変調演算子、ピーク変調演算子、振幅連続変調演算子、周波数連続変調演算子、及び適応フィルタからなる群から選択される、生成することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記変調データセットを使用して１つ以上の呼吸数推定値を生成することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記１つ以上の呼吸数推定値から抽出された特徴の１つ以上の値を決定することであって、前記１つ以上の特徴は、前記１つ以上の呼吸数推定値の統計的査定に関連付けられた特徴を含む、決定することと、を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記１つ以上の呼吸関連特性の前記値を決定する前記ステップは、前記１つ以上のプロセッサによって、前記変調データセットを使用して１つ以上の相対エントロピー推定値を生成することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記１つ以上の相対エントロピー推定値から抽出された特徴の１つ以上の値を決定することであって、前記１つ以上の特徴は、前記１つ以上の相対エントロピー推定値の統計的査定に関連付けられた特徴を含む、決定することと、を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記１つ以上の呼吸関連特性の前記値を決定する前記ステップは、前記１つ以上のプロセッサによって、前記変調データセットを使用して１つ以上の最大平均不一致（ＭＭＤ）距離メトリックを生成することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記１つ以上の最大平均不一致（ＭＭＤ）距離メトリックから抽出された特徴の１つ以上の値を決定することであって、前記１つ以上の特徴は、前記１つ以上の最大平均不一致距離メトリックの統計的査定に関連付けられた特徴を含む、決定することと、を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記１つ以上の呼吸関連特性の前記値を決定する前記ステップは、前記１つ以上のプロセッサによって、前記変調データセット及び決定された呼吸数から生成されたプロキシ呼吸波形を使用して、１つ以上のコヒーレンスメトリックを生成することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記１つ以上のコヒーレンスメトリックから抽出された特徴の１つ以上の値を決定することであって、前記１つ以上の特徴は、前記１つ以上のコヒーレンスメトリックの統計的査定に関連付けられた特徴を含む、決定することと、を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記１つ以上のプロセッサによって、前記疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の前記存在についての前記推定値の視覚化の生成を引き起こすことを更に含み、前記生成された視覚化は、コンピューティングデバイスのディスプレイにおいてレンダリングかつ表示され、かつ／又は報告において提示される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記１つ以上の呼吸関連特性又は前記心拍数変動関連特性の前記値は、線形モデル、決定木モデル、サポートベクターマシンモデル、及びニューラルネットワークモデルからなる群から選択されるモデルにおいて使用される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記モデルは、１つ以上の脱分極又は再分極波伝搬関連特徴と、
１つ以上の脱分極波伝搬偏差関連特徴と、
１つ以上のサイクル変動性関連特徴と、
１つ以上の動的システム関連特徴と、
１つ以上の心臓波形トポロジック及び変動関連特徴と、
１つ以上のＰＰＧ波形トポロジック及び変動関連特徴と、
１つ以上の心臓又はＰＰＧ信号パワースペクトル密度関連特徴と、
１つ以上の心臓又はＰＰＧ信号視覚関連特徴と、
１つ以上の予測可能性特徴と、からなる群から選択される特徴を更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候は、冠動脈疾患、肺高血圧、肺動脈高血圧、左心疾患に起因する肺高血圧、肺高血圧につながる稀な障害、左心室心不全又は左側心不全、右心室心不全又は右側心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、虚血性心疾患、及び不整脈からなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
測定システムの１つ以上の取得回路によって、前記１つ以上のチャネルにわたって電圧勾配信号を取得することであって、前記電圧勾配信号は、約１ｋＨｚを超える周波数において取得される、取得することと、前記１つ以上の取得回路によって、前記取得された電圧勾配信号から前記取得された生物物理学的データセットを生成することと、を更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
測定システムの１つ以上の取得回路によって、１つ以上のフォトプレチスモグラフィック信号を取得することと、前記１つ以上の取得回路によって、前記取得された電圧勾配信号から前記取得された生物物理学的データセットを生成することと、を更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記１つ以上のプロセッサは、クラウドプラットフォーム内に位置する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記１つ以上のプロセッサは、ローカルコンピューティングデバイス内に位置する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
システムであって、プロセッサと、
命令が記憶されたメモリと、を備え、前記プロセッサによる前記命令の実行は、前記プロセッサに、請求項１～１９に記載の方法のうちのいずれか１つを実施させる、システム。
【請求項21】
命令を記憶した非一時的コンピュータ可読媒体であって、プロセッサによる前記命令の実行は、プロセッサに、請求項１～１９に記載の方法のうちのいずれか１つを実施させる、非一時的コンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本ＰＣＴ出願は、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｒａｔｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６６号の優先権及び利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本ＰＣＴ出願は、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｒａｔｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６６号の優先権及び利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、概して、診断用途で使用するために、生物物理学的信号から特徴又はパラメータを設計するための方法及びシステムに関し、具体的には、１つ以上の生理学的システム並びにそれらの関連付けられた機能、活動、及び異常を特徴付ける際に使用するための呼吸数関連特徴（そのうちの一部は、プロキシ呼吸波形に基づき得る）の設計及び使用に関する。特徴又はパラメータはまた、監視若しくは追跡、医療機器の制御のために、又は疾患、医学的コンディション、若しくはいずれかの兆候の治療を誘導するために使用することができる。
【背景技術】
【0003】
ヘルスケア専門家が疾患を診断するのを支援するための多くの方法及びシステムがある。これらのいくつかは、侵襲的若しくは最小侵襲的な技術、放射線、運動若しくはストレス、又は薬理学的薬剤の使用を伴い、時にはそれらの付随するリスク及び他の不利益と組み合わせて使用する。
【0004】
拡張期心不全は、罹患率及び死亡率の主な原因であり、左心室機能が維持されている患者における心不全の症状として定義される。これは、コンプライアンスが低下し、弛緩が損なわれ、左心臓カテーテル法によって測定される左心室の拡張末期圧が増加する、硬い左心室を特徴とする。肺高血圧（ＰＨ）及び肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の診断のための現在の臨床標準的なケアは、特に、肺動脈内の圧力を直接測定する心臓の右側の心臓カテーテルを含む。冠動脈造影は、治療医によって説明される冠動脈病変を介して決定される、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を査定するために使用される現在の標準的なケアである。磁気共鳴イメージング及びコンピュータ断層撮影などの非侵襲的イメージングシステムは、放射線科医によってレビューされる患者の血流及び動脈閉塞の画像を取得するために専門的な施設を必要とする。
【0005】
前述の欠点なしに、心臓疾患及び様々な他の疾患及びコンディションの診断においてヘルスケア専門家を支援することができるシステムを有することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
好ましい実施形態では、患者が安静にしている間に患者に配置された表面センサから非侵襲的に取得される心臓／生体電位信号及び／又はフォトプレチスモグラフィ信号などの生物物理学的信号から決定された１つ以上の呼吸数関連特徴又はパラメータの使用を容易にする臨床評価システム及び方法が開示される。呼吸数関連特徴又はパラメータは、モデル又は分類器（例えば、機械学習された分類器）において使用され、疾患の存在若しくは不在、医学的コンディション、又はいずれかの兆候を含む、患者の生理学的状態に関連付けられたメトリックを推定することができる。推定されたメトリックを使用して、医師又は他のヘルスケア提供者が、疾患若しくはコンディションの存在又は不在及び／又は重症度及び／又は局在化を診断すること、あるいは当該疾患又はコンディションの治療を支援することができる。
【0007】
疾患、コンディション、又はいずれかの兆候の存在又は不在の推定又は決定された可能性は、疾患又は医学的コンディションの査定のための他の評価又は測定モダリティを置き換える、増強する、又は置き換えることができる。場合によっては、決定は、数値スコア及び関連情報の形態をとることができる。
【0008】
呼吸数関連特徴又はパラメータの例は、（ｉ）心拍数変動情報、（ｉｉ）呼吸数情報、（ｉｉｉ）呼吸に関連付けられた１つ以上の入力変調信号とベースライン変調信号との間の査定された複雑さ（例えば、相対エントロピー）、（ｉｖ）合成呼吸波形の推定パワーと呼吸に関連付けられた１つ以上の入力変調信号の推定パワーとの間で決定された計算された距離の間の査定された最大平均不一致、及び（ｖ）合成呼吸波形と呼吸に関連付けられた１つ以上の入力変調信号との間の査定されたクロススペクトル一致に基づいて導出される尺度を含む。呼吸数関連特徴又はパラメータは、これらの様々な測定値の分布の統計的又は幾何学的特性（例えば、平均、スキュー、尖度、標準偏差）を含み得る。呼吸数関連特徴又はパラメータ、及び呼吸数関連特徴のクラスは、本明細書で後に開示されるように、診断支援用途のための機械学習システムとの関連で開発されたが、それらは、治療、制御、監視、又は追跡用途に広く適用することができる。
【0009】
本明細書で使用されるように、用語「特徴」（機械学習及びパターン認識の文脈において、並びに本明細書で使用されるように）は、概して、観察されている現象の個々の計測可能な特性又は特徴を指す。特徴は、分析によって定義され、共通のモデル又は分析フレームワークからの他の特徴と組み合わせてグループで決定され得る。
【0010】
本明細書で使用される場合、「メトリック」は、生理学的システム又はシステム内のいずれかの１つ以上の疾患、コンディション、又は兆候（複数可）の存在、不在、重症度、及び／又は局在化（該当する場合）の推定又は可能性を指す。注目すべきことに、例示される方法及びシステムは、本明細書に記載されるある特定の実施形態において、生物物理学的信号を取得する、及び／又はそうでなければ患者からデータを収集するために、並びに１つ以上のメトリックを介して他の評価モダリティを置き換える、増強する、又は置き換えることができる１つの疾患、コンディション、又はインジケーターについて評価するために、信号処理及び分類操作におけるそれらの信号及び／又はデータを評価するために使用され得る。場合によっては、メトリックは、数値スコア及び関連情報の形態をとることができる。
【0011】
心臓血管系及び呼吸器系の文脈では、そのようなメトリックが関連することができる疾患及びコンディションの例としては、例えば、（ｉ）心不全（例えば、左側又は右側の心不全；駆出率（ＨＦｐＥＦ）が保持された心不全）、（ｉｉ）冠動脈疾患（ＣＡＤ）、（ｉｉｉ）肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を含むがこれらに限定されない様々な形態の肺高血圧（ＰＨ）、（ｉｖ）左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の異常、及び様々な他の疾患又はコンディションが挙げられる。ある特定の形態の心不全の例示的なインジケーターは、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の上昇した、又は異常な圧力の存在である。肺高血圧の特定の形態の例示的なインジケーターは、上昇又は異常な平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の存在又は不在である。
【0012】
場合によっては、呼吸数関連特徴は、真の呼吸波形を表す合成呼吸波形から生成され、真の呼吸波形のプロキシとして使用される。本明細書に開示される合成呼吸波形及び様々なパラメータは、それら自体の独立した診断、治療、制御、監視、及び／又は追跡用途において使用されてもよい。
【0013】
本明細書の一部に組み込まれ、それを構成する添付図面は、実施形態を例解し、本明細書と一緒に、方法及びシステムの原理を説明する役割を果たす。
【0014】
本発明の実施形態は、添付の図面と併せて読むと、以下の詳細な説明からよりよく理解され得る。例示のみを目的とするかかる実施形態は、本発明の新規かつ非自明の態様を示す。図面は、以下の図を含む。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】例示的な実施形態による、呼吸数関連特徴又はパラメータを非侵襲的に計算して、患者の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成するように構成された例示的なモジュール又は構成要素の概略図である。
【図2】例示的な実施形態による、例示的な生物物理学的信号キャプチャシステム又は構成要素、及び臨床環境における患者の生物物理学的信号を非侵襲的に収集することにおけるその使用を示す。
【図3A】各々、診断、治療、監視、又は追跡のための実際の用途において、呼吸数関連特徴／パラメータ又はそれらの中間データを使用するための例示的な方法を示す。
【図3B】各々、診断、治療、監視、又は追跡のための実際の用途において、呼吸数関連特徴／パラメータ又はそれらの中間データを使用するための例示的な方法を示す。
【図3C】各々、診断、治療、監視、又は追跡のための実際の用途において、呼吸数関連特徴／パラメータ又はそれらの中間データを使用するための例示的な方法を示す。
【図5】各々、例示的な実施形態による、呼吸数関連特徴又はパラメータの値を決定するように構成された呼吸数関連特徴計算モジュールの例を示す。これらのモジュールのいずれか１つから生成された１つ以上の特徴を使用して、患者の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成することができる。
【図6】各々、例示的な実施形態による、呼吸数関連特徴又はパラメータの値を決定するように構成された呼吸数関連特徴計算モジュールの例を示す。これらのモジュールのいずれか１つから生成された１つ以上の特徴を使用して、患者の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成することができる。
【図7】各々、例示的な実施形態による、呼吸数関連特徴又はパラメータの値を決定するように構成された呼吸数関連特徴計算モジュールの例を示す。これらのモジュールのいずれか１つから生成された１つ以上の特徴を使用して、患者の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成することができる。
【図8】各々、例示的な実施形態による、呼吸数関連特徴又はパラメータの値を決定するように構成された呼吸数関連特徴計算モジュールの例を示す。これらのモジュールのいずれか１つから生成された１つ以上の特徴を使用して、患者の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成することができる。
【図9】各々、例示的な実施形態による、呼吸数関連特徴又はパラメータの値を決定するように構成された呼吸数関連特徴計算モジュールの例を示す。これらのモジュールのいずれか１つから生成された１つ以上の特徴を使用して、患者の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成することができる。
【図15A】例示的な実施形態による、患者の生理的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成するために、他の計算された特徴の中でも呼吸数関連特徴を使用するように構成された例示的な臨床評価システムの概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本明細書に記載のありとあらゆる特徴、並びにそのような特徴のうちの２つ以上の各及び全ての組み合わせは、そのような組み合わせに含まれる特徴が相互に矛盾しないことを条件として、本発明の範囲内に含まれる。
【0017】
本開示は、心臓関連病態及びコンディションの診断、追跡、及び治療における生物物理学的信号、例えば、生又は事前処理されたフォトプレチスモグラフィック信号、生体電位／心臓信号などの実用的な査定を対象としているが、このような査定は、生物物理学的信号が生体の任意の関連システムに関わる任意の病態又はコンディションの診断、追跡、及び治療（外科的、最小侵襲的、生活様式、栄養学的、及び／又は薬理学的治療などを含むがこれに限定されない）に適用され得る。査定は、医療機器又はウェアラブルデバイスの制御において、又は監視用途において（例えば、そこに開示される生物物理学的信号を使用して生成される呼吸速度又は関連する波形を報告するために）使用され得る。
【0018】
本明細書で使用される「対象」及び「患者」という用語は、一般的に、例示的なシステム及び方法によって実施される分析を受ける人々を指すために互換的に使用される。
【0019】
本明細書で使用される「心臓信号」という用語は、例えば、心筋の収縮を引き起こす、その信号の電気／電気化学的伝導の態様を含む、心血管系の構造、機能、及び／又は活動に直接的若しくは間接的に関連する１つ以上の信号を指す。心臓信号は、いくつかの実施形態では、生体電位信号若しくは心電図信号、例えば、心電図（ＥＣＧ）、心臓及びフォトプレチスモグラフィック波形、又は本明細書で後に説明される信号キャプチャ若しくは記録器具、又は他のモダリティを介して取得されるものを含み得る。
【0020】
本明細書で使用される「生物物理学的信号」という用語は、これらに限定されないが、１つ以上の心臓信号、神経信号（複数可）、バリストカルジオグラフィック信号（複数可）、及び／又はフォトプレチスモグラフィック信号（複数可）を含むが、それはまた、情報が得られ得る任意の生理学的信号をより広く包含する。例によって限定されることを意図しないが、生物物理学的信号を、例えば、電気（例えば、時間及び／又は周波数などの様々なドメインにおける電圧／電位（例えば、生体電位）、インピーダンス、抵抗率、伝導性、電流などの測定などの技術によって観察、識別、及び／又は定量化され得る、ある特定の心臓及び神経系関連信号）、磁気、電磁気、光学（例えば、反射率、干渉法、分光法、吸光度、透過率、視覚的観察、フォトプレチスモグラフィ、及び同等物などの技術によって観察、識別、及び／又は定量化され得る信号）、音響、化学、機械（例えば、流体流動、圧力、運動、振動、変位、歪みに関連する信号）、熱、及び電気化学（例えば、グルコースなどのある特定の分析物の存在に相関され得る信号）を含むことができる、タイプ又はカテゴリに分類してもよい。場合によっては、生物物理学的信号は、生理学的系（例えば、呼吸器系、循環器系（循環器系、肺系）、神経系、リンパ系、内分泌系、消化器系、排泄物、筋肉系、骨格系、腎臓系／尿路系／排泄物系、免疫系、外皮系／外分泌系、及び生殖系）、１つ以上の臓器系（例えば、心臓及び肺が一緒に働くときに固有のものであり得る信号）の文脈において、又は組織（例えば、筋肉、脂肪、神経、結合組織、骨）、細胞、器官、分子（例えば、水、タンパク質、脂肪、炭水化物、ガス、遊離ラジカル、有機イオン、鉱物、酸、及び他の化合物）、元素、並びにそれらの亜原子成分の文脈において記載され得る。特に明記しない限り、「生物物理学的信号取得」という用語は、一般に、哺乳類又は非哺乳類生物などの生理学的系から生物物理学的信号を取得する任意の受動的又は能動的手段を指す。受動的及び能動的生物物理学的信号取得は、一般に、身体組織の自然又は誘導電気、磁気、光学、及び／又は音響放射線の観察を指す。受動的及び能動的生物物理学的信号取得手段の非限定的な例としては、例えば、体組織の自然放射線を観察する電圧／電位、電流、磁気、光学、音響、及び他の非能動的な方式が挙げられ、いくつかの例では、そのような放射線を誘導する。受動的及び能動的生物物理学的信号取得手段の非限定的な例としては、例えば、超音波、電波、マイクロ波、赤外線及び／又は可視光（例えば、パルスオキシメトリー又はフォトプレチスモグラフィでの使用のための）、可視光、紫外線、及び電離エネルギー又は放射線（例えば、Ｘ線）を含まない身体組織を能動的に調べる他の方式が挙げられる。能動的生物物理学的信号取得は、励起放出分光法（例えば、励起放出蛍光を含む）を含み得る。能動的生物物理学的信号取得はまた、イオン化エネルギー又は放射線（例えば、Ｘ線）（「イオン化生物物理学的信号」とも称される）を体組織に伝達することを含み得る。受動的及び能動的生物物理学的信号取得手段は、侵襲的手順（例えば、手術又は侵襲的放射線介入プロトコルを介して）又は非侵襲的（例えば、撮像、アブレーション、心臓収縮調節（例えば、ペースメーカーを介して）、カテーテル留置などを介して）と併せて実行され得る。
【0021】
本明細書で使用される「フォトプレチスモグラフィック信号」という用語は、赤色及び赤外線スペクトル内の波長を有する光などの酸素化及び脱酸素化ヘモグロビンによる光吸収の測定された変化に対応する、光学センサから取得された１つ以上の信号又は波形を指す。フォトプレチスモグラフィック信号（複数可）は、いくつかの実施形態において、パルスオキシメータ又はフォトプレスモグラム（ＰＰＧ）を介して取得された生の信号（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、フォトプレチスモグラフィック信号（複数可）は、健康を監視すること、及び／又は疾患若しくは異常コンディションを診断することを目的として、そのような信号波形を取得するように構成される、市販の、カスタムの、及び／又は専用の機器若しくは回路から取得される。フォトプレチスモグラフィック信号（複数可）は、典型的には、赤色のフォトプレチスモグラフィック信号（例えば、最も優勢に約６２５～７４０ナノメートルの波長を有する可視光スペクトル内の電磁信号）及び赤外線のフォトプレチスモグラフィック信号（例えば、可視スペクトルの公称赤縁から最大約１ｍｍまで延在する電磁信号）を含むが、近赤外線、青、及び緑などの他のスペクトルは、用いられているＰＰＧのタイプ及び／又はモードに応じて、異なる組み合わせで使用されてもよい。
【0022】
本明細書で使用される場合、「バリストカルジオグラフィック信号（ｂａｌｌｉｓｔｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｉｇｎａｌ）」という用語は、振動、音響、移動、又は向きを通して観察され得る全身を通る血流を概して反映する信号又は信号の群を指す。いくつかの実施形態では、バリストカルジオグラフィック信号は、心臓に近接して搭載されるセンサによって記録されるような身体の振動又は配向を測定することができる、振動、音響、移動、又は配向ベースのサイズモカルジオグラム（ＳＣＧ）センサなどのウェアラブルデバイスによって取得される。サイズモカルジオグラムセンサは、概して、本明細書において「バリストカルジオグラム」という用語と互換的に使用される「サイズモカルジオグラム」を取得するために使用される。他の実施形態において、バリストカルジオグラフィック信号は、血液が頭部と足との間の長手方向に前後に移動するときの体重の変化などの現象を測定する外部機器、例えば、ベッド又は表面ベースの機器によって取得され得る。そのような実施形態において、各場所における血液量は、動力学的に変化し得、ベッド上の各場所で測定された重量並びにその重量の変化速度に反映され得る。
【0023】
加えて、本明細書の様々な実施形態に記載される方法及びシステムは、それほど限定されず、生体の別の生理学的システム、又はシステム、臓器、組織、細胞などの任意の文脈で利用され得る。例としてのみ、心血管の文脈において有用であり得る２つの生物物理学的信号タイプは、従来の心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）機器を介して取得され得る心臓／生体電位信号、本明細書に記載されるものなどの他の機器から取得され得るバイポーラ広帯域生体電位（心臓）信号、及び、例えば、フォトプレチスモグラフィなどの様々な心電図法によって取得され得る信号を含む。別の例では、２つの生物物理学的信号タイプは、バリストカルジオグラフィック技術によって更に増強され得る。
【0024】
図１は、例示的な実施形態による、呼吸数関連特徴又はパラメータを非侵襲的に計算して、分類器（例えば、機械学習された分類器）を介して、患者の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成するように構成された例示的なモジュール又は構成要素の概略図である。モジュール又は構成要素は、生産用途、又は呼吸数関連特徴及び他のクラスの特徴の開発に使用され得る。
【0025】
本明細書に記載の例示的な分析及び分類子は、心臓及び心臓肺関連の病態及び医学的コンディション、又はそのインジケーターの診断及び／又は治療においてヘルスケア提供者を支援するために使用され得る。例としては、本明細書に開示される様々な他の疾患及びコンディションの中で、有意な冠動脈疾患（ＣＡＤ）、例えば、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、うっ血性心不全、様々な形態の不整脈、弁不全、様々な形態の肺高血圧などの１つ以上の形態の心不全が挙げられる。
【0026】
加えて、いくつかの形態の心不全に関連する左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）値の上昇又は異常、いくつかの形態の心不全に関連する左心室駆出率（ＬＶＥＦ）値の異常、又は肺高血圧及び／又は肺動脈高血圧に関連する平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）値の上昇などの疾患又はコンディションの可能性のインジケーターが存在する。本明細書に記載の例示的な分析及び分類子によって提供されるものなど、そのようなインジケーターが異常／上昇又は正常である可能性のインジケーターは、ヘルスケア提供者が、患者が所与の疾患又はコンディションを有するか、又は有しないかを査定又は診断するのを助けることができる。コンディションの疾患状態に関連付けられたこれらのメトリックに加えて、身体検査及び／又は他のテストの結果、患者の病歴、現在の薬物などの他の測定値及び要因の診断を行う際にヘルスケア専門家によって採用され得る。疾患状態又は医学的コンディションの存在又は不在の決定は、そのような疾患の兆候（又は診断に使用される測定のメトリック）を含むことができる。
【0027】
図１では、構成要素は、少なくとも１つの非侵襲的な生物物理学的信号レコーダ又はキャプチャシステム１０２、及び、例えばクラウド若しくはリモートインフラストラクチャ、又はローカルシステムに位置された査定システム１０３を含む。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２（生物物理学的信号レコーダシステムとも称される）は、この実施形態では、例えば、同期的に取得された患者の電気信号及び血行動態信号を１つ以上のタイプの生物物理学的信号１０４として取得し、処理し、記憶し、送信するように構成される。図１の例では、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、測定プローブ１０６（例えば、血行動態信号１０４ａのための血行動態センサを備える、例えば、プローブ１０６ａ及び１０６ｂ、並びに電気／心臓信号１０４ｂのための導線を備えるプローブ１０６ｃ～１０６ｈとして示される）から取得される、第１の生物物理学的信号１０４ａ（例えば、他の第１の生物物理学的信号に同期して取得される）及び第２の生物物理学的信号１０４ｂ（例えば、他の生物物理学的信号に同期して取得される）として示される２つのタイプの生物物理学的信号を同期してキャプチャするように構成される。プローブ１０６ａ～ｈは、例えば、患者１０８の表面組織（患者場所１０８ａ及び１０８ｂに示される）に接着される、又はそれに隣接して配置されることによって、その上に配置される。患者は、好ましくは、ヒト患者であるが、任意の哺乳類患者であり得る。取得された生の生物物理学的信号（例えば、１０６ａ及び１０６ｂ）は共に、生物物理学的信号データセット１１０（それぞれ、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａ及び第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂとして図１に示される）を形成し、これは、例えば、好ましくは、記録／信号キャプチャ番号によって、及び／又は患者の名前及び医療記録番号によって識別可能な単一のファイルとして記憶され得る。
【0028】
図１の実施形態では、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａは、場所１０８ａでの患者からの酸素化ヘモグロビン及び／又は脱酸素化ヘモグロビンの光吸収の測定された変化に関連付けられた、生のフォトプレチスモグラフィック信号又は血行動態信号（複数可）のセットを含み、第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂは、心臓の電気信号に関連する生の心臓信号又は生体電位信号（複数可）のセットを含む。図１において、生のフォトプレチスモグラフィック信号又は血行動態信号（複数可）は、患者の指で取得されるように示されているが、信号は、代替的に、患者のつま先、手首、額、耳たぶ、首などで取得されてもよい。同様に、心臓又は生体電位信号（複数可）は、直交誘導の３つのセットを介して取得されるように示されているが、他の誘導構成（例えば、１１誘導構成、１２誘導構成など）が使用されてもよい。
【0029】
プロット１１０ａ’及び１１０ｂ’は、それぞれ、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａ及び第２の生物物理学的信号データセット１１０ａの例を示す。具体的には、プロット１１０ａ’は、取得されたフォトプレスモグラフィック又は血行動態信号の例を示す。プロット１１０ａ’において、フォトプレチスモグラフィック信号は、２つの光源（例えば、赤外線及び赤光源）から取得されたときの時間の関数としての信号電位を有する時系列信号である。プロット１１０ｂ’は、３チャネル電位時系列プロットを含む例示的な心臓信号を示す。いくつかの実施形態において、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、好ましくは、非侵襲的手段又は構成要素（複数可）を介して生物物理学的信号を取得する。代替の実施形態において、侵襲的又は最小侵襲的手段又は構成要素（複数可）は、非侵襲的手段（例えば、埋め込まれた圧力センサ、化学センサ、加速度計など）を補完するために、又はその代わりとして使用され得る。更に別の代替の実施形態では、生物物理学的信号を収集することができる非侵襲的及び非接触プローブ又はセンサは、任意の組み合わせ（例えば、本明細書で考察されるように、受動温度計、スキャナ、カメラ、Ｘ線、磁気、又は非接触若しくは接触エネルギーデータ収集システムの他の手段）で、非侵襲的及び／又は侵襲的／最小侵襲的手段を補完するために、又はその代わりとして使用され得る。信号の取得及び記録に続いて、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２はその後、例えば、無線又は有線通信システム及び／又はネットワークを送信することによって、取得された生物物理学的信号データセット１１０（又はそこから導出又は処理されたデータセット、例えば、フィルタリング又は事前処理されたデータ）を査定システム１０３のデータリポジトリ１１２（例えば、クラウドベースのストレージエリアネットワーク）に提供する。いくつかの実施形態において、取得された生物物理学的信号データセット１１０は、分析のために査定システム１０３に直接送信されるか、又は安全な臨床医のポータルを介してデータリポジトリ１１２にアップロードされる。
【0030】
生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、いくつかの実施形態において、回路及びコンピューティングハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェアなどで構成され、キャプチャされた生物物理学的信号の両方を取得、記憶、送信、及び任意選択的に処理して生物物理学的信号データセット１１０を生成する。例示的な生物物理学的信号キャプチャシステム１０２及び取得された生物物理学的信号セットデータ１１０は、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｗｉｄｅ－Ｂａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｓｉｇｎａｌ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ」と題された米国特許第１０，５４２，８９８号、又は「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｗｉｄｅ－Ｂａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｓｉｇｎａｌ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ」と題された米国特許公開第２０１８／０２４９９６０号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0031】
いくつかの実施形態において、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、第１の生物物理学的信号（例えば、フォトプレチスモグラフィック信号）を取得するための第１の信号取得構成要素（図示せず）を含む２つ以上の信号取得構成要素を含み、第２の生物物理学的信号（例えば、心臓信号）を取得するための第２の信号取得構成要素（図示せず）を含む。いくつかの実施形態において、電気信号は、数分間でマルチキロヘルツの速度、例えば、１ｋＨｚ～１０ｋＨｚで取得される。他の実施形態において、電気信号は、１０ｋＨｚ～１００ｋＨｚで取得される。血行動態信号は、例えば、１００Ｈｚ～１ｋＨｚで取得されてもよい。
【0032】
生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、信号を取得するための１つ以上の他の信号取得構成要素（例えば、機械音響、バリストグラフィック、バリストカルジオグラフィックなどのセンサ）を含み得る。信号キャプチャシステム１０２の他の実施形態では、信号取得構成要素は、従来の心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）機器（例えば、ホルターデバイス、１２誘導ＥＣＧなど）を含む。
【0033】
査定システム１０３は、いくつかの実施形態では、データリポジトリ１１２と、分析エンジン又は分析器（図示せず、図１５Ａ及び図１５Ｂ参照）とを備える。査定システム１０３は、特徴モジュール１１４及び分類器モジュール１１６（例えば、ＭＬ分類器モジュール）を含み得る。図１において、査定システム１０３は、取得された生物物理学的信号データセット１１０を、例えば、データリポジトリ１１２から取り出し、それを特徴モジュール１１４において使用するように構成され、これは、呼吸特徴モジュール１２０及び他のモジュール１２２（本明細書において後に説明される）を含むように図１に示される。特徴モジュール１１４は、分類器モジュール１１６に提供するために、呼吸数関連特徴の値を含む特徴又はパラメータの値を計算し、分類器モジュールは、患者の生理学的状態（例えば、疾患状態、医学的コンディションの存在又は不在の兆候、あるいはいずれかの兆候）に関連付けられたメトリックの出力１１８、例えば、出力スコアを計算する。いくつかの実施形態では、出力１１８は、その後ヘルスケア医師ポータル（図示せず、図１５Ａ及び図１５Ｂ参照）に提示されて、病態又は医学的コンディションの診断及び治療のためにヘルスケア専門家によって使用される。いくつかの実施形態において、ポータルは、例えば、患者、介護者、研究者などによるアクセスのために構成されてもよく（例えば、カスタマイズされてもよい）、出力１１８は、ポータルの意図された視聴者のために構成されてもよい。他のデータ及び情報はまた、出力１１８（例えば、取得された生物物理学的信号又は他の患者の情報及び病歴）の一部であり得る。
【0034】
分類器モジュール１１６（例えば、ＭＬ分類器モジュール）は、限定はしないが、決定木、ランダムフォレスト、ニューラルネットワーク、線形モデル、ガウス過程、最近傍、ＳＶＭ、Ｎａｉｅｖｅ Ｂａｙｅｓなどのアルゴリズムに基づいて開発された伝達関数、ルックアップテーブル、モデル、又は演算子を含み得る。いくつかの実施形態では、分類器モジュール１１６は、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ｎｏｎ－Ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ Ａｓｓｅｓｓ Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｎｄ－Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ」と題する米国仮特許出願第６３／２３５，９６０号、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｓｕｃｈ ａｓ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」と題する米国特許出願公開第２０１９／００２６４３０号又は「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｇｅｎｏｍｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」と題する米国特許出願公開第２０１９／００２６４３１号に記載されているＭＬ技術に基づいて開発されたモデルを含むことができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0035】
生物物理学的信号取得の例。
図２は、例示的な実施形態による、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２（１０２ａとして示される）と、臨床環境における患者の生物物理学的信号を非侵襲的に収集することにおけるその使用とを示す。図２において、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、患者が安静している間に、患者１０８からの２つのタイプの生物物理学的信号をキャプチャするように構成される。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、患者の、（ｉ）直交して配置されたセンサ（１０６ｃ～１０６ｈ、１０６ｉは７番目のコモンモード基準リードである）を使用して、胴体からの電気信号（例えば、第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂに対応する心臓信号）、及び（ｉｉ）フォトプレチスモグラフィックセンサ（例えば、信号１０６ａ、１０６ｂを収集する）を使用して、指からの血行動態信号（例えば、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａに対応するＰＰＧ信号）を同期的に取得する。
図２は、例示的な実施形態による、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２（１０２ａとして示される）と、臨床環境における患者の生物物理学的信号を非侵襲的に収集することにおけるその使用とを示す。図２において、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、患者が安静している間に、患者１０８からの２つのタイプの生物物理学的信号をキャプチャするように構成される。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、患者の、（ｉ）直交して配置されたセンサ（１０６ｃ～１０６ｈ、１０６ｉは７番目のコモンモード基準リードである）を使用して、胴体からの電気信号（例えば、第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂに対応する心臓信号）、及び（ｉｉ）フォトプレチスモグラフィックセンサ（例えば、信号１０６ａ、１０６ｂを収集する）を使用して、指からの血行動態信号（例えば、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａに対応するＰＰＧ信号）を同期的に取得する。
【0036】
図２に示すように、電気信号及び血行動態信号（例えば、１０４ａ、１０４ｂ）は、患者の皮膚に適用された市販のセンサを介して受動的に収集される。信号は、患者が電離放射線又は放射線造影剤に曝露することなく、かつ患者の運動又は薬理学的ストレス要因を使用することなく、有益に取得することができる。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、技術者又は看護師などのヘルスケア専門家が必要なデータを取得することにつながる、及びセルラー信号又はＷｉ－Ｆｉ接続を確立することができる、任意の環境で使用され得る。
【0037】
電気信号（例えば、第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂに対応する）は、基準リードと共に、患者の胸部及び背部にわたって配置された３つの直交ペアの表面電極を使用して収集される。いくつかの実施形態において、電気信号は、数分間（例えば、２１５秒間）、マルチキロヘルツ速度（例えば、６つのチャネルの各々について、１秒当たり８０００サンプル）でローパスアンチエイリアシングフィルタ（例えば、約２ｋＨｚ）を使用して取得される。代替の実施形態において、生物物理学的信号は、監視のために連続的／間欠的に取得されてもよく、取得された信号の部分が分析のために使用される。血行動態信号（例えば、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａに対応する）は、指に配置されたフォトプレチスモグラフィックセンサを使用して収集される。赤色光（例えば、６００～７５０ｎｍの任意の波長）及び赤外線光（例えば、８５０～９５０ｎｍの任意の波長）の光吸収は、いくつかの実施形態において、同じ期間にわたって１秒当たり５００サンプルの速度で記録される。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、信号中のコモンモード環境ノイズを低減するコモンモード駆動を含み得る。フォトプレチスモグラフィック信号及び心臓信号は、各患者について同時に取得された。データにおけるジッタ（モダリティ間ジッタ）は、約１０マイクロ秒（μｓ）未満であり得る。心臓信号チャネル間のジッタは、１０マイクロ秒未満、例えば、約１０フェムト秒（ｆｓ）であり得る。
【0038】
患者メタデータ及び信号データを含む信号データパッケージは、信号取得手順の完了時にコンパイルされ得る。このデータパッケージは、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａがパッケージをデータリポジトリ１１２に転送する前に暗号化され得る。いくつかの実施形態において、データパッケージが、査定システムに転送される（例えば、１０３）。転送は、いくつかの実施形態において、ユーザの介入なしに信号取得手順の完了後に開始される。データリポジトリ１１２は、いくつかの実施形態において、患者のデータパッケージ、例えば、Ａｍａｚｏｎ Ｓｉｍｐｌｅ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｓｅｒｖｉｃｅ（すなわち、「Ａｍａｚｏｎ Ｓ３」）に安全な、冗長な、クラウドベースのストレージを提供することができるクラウドストレージサービス上でホストされる。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａはまた、施術者が不適切な信号取得に対する通知を受信して、施術者に患者から直ちに追加のデータを取得するように警告するためのインターフェースを提供する。
【0039】
【0040】
疾患状態又は兆候コンディションの存在の推定。図３Ａは、呼吸数関連パラメータ又は特徴を採用し、例えば、診断、追跡、又は治療を支援するために、疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在の推定値を決定する、方法３００ａを示す。方法３００ａは、例えば、図１及び２若しくは本明細書に記載の他の例に関連して説明されるように、患者から生物物理学的信号（例えば、心臓信号、フォトプレチスモグラフィック信号、バリストカルジオグラフィック信号）を取得するステップ（３０２）を含む。いくつかの実施形態において、取得された生物物理学的信号は、リモートストレージ及び分析のために送信される。他の実施形態において、取得された生物物理学的信号は、ローカルに記憶され、分析される。
【0041】
上述のように、心臓の文脈における一例は、異常な左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）又は平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、有意な冠動脈疾患（ＣＡＤ）、異常な左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、及び肺動脈高血圧（ＰＡＨ）などの１つ以上の形態の肺高血圧（ＰＨ）の存在の推定である。推定され得る他の病態又は兆候コンディションとしては、例えば、本明細書に開示される様々な他の疾患及び医学的コンディションの中で、例えば、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、不整脈、うっ血性心不全、弁不全などの１つ以上の形態の心不全が挙げられる。
【0042】
方法３００ａは、データセットを取り出し、呼吸関連特性又は心拍数変動関連特性を記述する呼吸数関連特徴の値を決定するステップ（３０４）を更に含む。呼吸数関連特徴の値を決定するための例示的な動作は、本明細書で後に考察さられる図５～図１４に関連して提供される。方法３００ａは、決定された呼吸数関連特徴の推定モデル（例えば、ＭＬモデル）への適用に基づいて、疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在に関する推定値を決定するステップ（３０６）を更に含む。例示的な実装形態が、図１５Ａ及び図１５Ｂに関して提供される。
【0043】
方法３００ａは、例えば、図１、図１５Ａ、及び図１５Ｂ、並びに本明細書に説明される他の例に関連して説明されるように、報告（例えば、疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の診断又は治療に使用される）内の疾患状態又は異常コンディションの存在に関する推定値（複数可）を出力するステップ（３０８）を更に含む。
【0044】
推定呼吸数を使用した診断又はコンディション監視又は追跡。図３Ｂは、医療機器又は健康監視デバイスの呼吸又は制御を監視するために呼吸数関連パラメータ又は特徴を用いる方法３００ｂを示す。方法３００ｂは、患者から生物物理学的信号（例えば、心臓信号、フォトプレチスモグラフィック信号、バリストカルジオグラフィック信号など）を取得するステップ（３０２）を含む。動作は、例えば、報告のための出力を提供するために、又は医療機器若しくは健康監視デバイスのための制御として、連続的又は断続的に実施され得る。
【0045】
【0046】
方法３００ｂは、呼吸数関連値（複数可）又は心拍数変動値（複数可）を（例えば、診断で使用するための報告において、又は制御のための信号として）出力すること（３１２）を更に含む。監視及び追跡するために、出力は、ウェアラブルデバイス、ハンドヘルドデバイス、又は医療診断機器（例えば、パルス酸素濃度計システム、ウェアラブル健康監視システム）を介して、呼吸数又は呼吸の質に関連付けられた拡張データを提供することができる。いくつかの実施形態では、出力は、呼吸数又は心拍数変動が所望される、蘇生システム、心臓又は肺ストレス試験機器、ペースメーカーなどで使用されてもよい。
【0047】
推定呼吸波形を使用した診断又はコンディション監視又は追跡。図３Ｃは、呼吸の監視又は追跡のための推定呼吸波形を生成するために呼吸数関連パラメータ又は特徴を用いる方法３００ｃを示す。方法３００ｂは、患者から生物物理学的信号（例えば、心臓信号、フォトプレチスモグラフィック信号、バリストカルジオグラフィック信号）を取得するステップ（３１０）を含む。動作は、例えば、報告のための出力を提供するために、又は医療機器の制御として、連続的又は断続的に実施され得る。
【0048】
方法３００ｃは、例えば、図１３Ａ及び図１３Ｂに関連して説明されるように、呼吸波形を決定すること（３１２）を含む。方法３００ｃは、呼吸波形を（例えば、診断で使用するための報告において、又は制御のための信号として）出力すること（３１８）を更に含む。監視及び追跡するために、出力は、ウェアラブルデバイス、ハンドヘルドデバイス、又は医療診断機器（例えば、パルス酸素濃度計システム、ウェアラブル健康監視システム）を介して、呼吸波形に関連付けられた拡張データを提供することができる。いくつかの実施形態では、出力は、蘇生システム、心臓又は肺ストレス試験機器、ペースメーカー、又は呼吸波形が所望される他の機器若しくは用途で使用されてもよい。
【0049】
呼吸数関連特徴
図１の実施形態では、（モジュール１２０及び１２２において具現化されるような）様々な特徴又はパラメータは、呼吸数関連特徴又はパラメータを含む、患者の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成するために、（例えば、分析エンジン又は分析器を含む）査定システム１０３によって使用される。呼吸数関連特性の多数の例が本明細書に開示され、呼吸数関連特徴又はパラメータの５つの異なるクラス又はファミリーに対する特徴を含む。
図１の実施形態では、（モジュール１２０及び１２２において具現化されるような）様々な特徴又はパラメータは、呼吸数関連特徴又はパラメータを含む、患者の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成するために、（例えば、分析エンジン又は分析器を含む）査定システム１０３によって使用される。呼吸数関連特性の多数の例が本明細書に開示され、呼吸数関連特徴又はパラメータの５つの異なるクラス又はファミリーに対する特徴を含む。
【0050】
生物物理学的信号（例えば、心臓／生体電位信号、フォトプレチスモグラフィック信号、及び／又はバリストグラフィック信号）から抽出された呼吸情報は、真の呼吸機能の近似にすぎず、呼吸に関する部分的な情報を搬送するにすぎないが、呼吸数関連特徴は、左心不全の発症の確立されたインジケーターである、上昇した又は異常な左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の存在の推定を含む、心疾患の存在又は不在の査定において有意な臨床的有用性を有することが、本明細書に説明される臨床研究を通して実験的に決定及び検証されている。臨床研究は、分析システムの臨床的有用性を実証し、本明細書に説明されるアルゴリズムは、より複雑な直接又は間接測定システムの代用として使用されることができるため、これは注目に値する。真の呼吸は、従来、肺への空気流入及び流出速度を測定するデバイスを使用して測定されている。直接的な気流測定に代わるものとしてのインピーダンス呼吸記録法などの間接的な方法は、呼吸による胸壁の拡張を調べることによって呼吸の近似を提供する複雑なハードウェアを必要とする。
【0051】
実際に、図４に示すように、呼吸効果が心臓に到達すると、取得された生体電位／心臓信号（例えば、１０４ｂ）に対するその変調効果は、他の非線形伝達関数を通過し、ノイズ及び他の生理学的パラメータによって希釈されるため、二次的な効果となる。同様に、呼吸調節効果がＰＰＧ信号（例えば、１０４ａ）に現れるときまでに、それは、様々な機能ブロックを通過し、非線形に変換されている。図４において、呼吸情報Ｒは、心臓ノイズＦ２（４０２）及び他の生理学的パラメータＦ１（４０４）及びＦ３（４０６）（これらの各々は非線形であり得る）で希釈又は変調されることが示されている。加えて、生物物理学的信号レコーダシステム（「ＥＣＧ」４０８及び「ＰＰＧ」４１０として示される）の取得された生物物理学的信号データ１１０は、追加の非線形性「Ｍ２」（４１２）及び「Ｍ３」（４１４）を関心のある信号に導入することができ、推定された呼吸数関連情報Ｒｅｓｔは、Ｒｅｓｔ＝Ｍ３・Ｆ３・Ｆ２・Ｆ１・Ｒ（ＰＰＧ信号の場合）及びＲｅｓｔ＝Ｍ２・Ｆ２・Ｆ１・Ｒ（心臓信号の場合）としてモデリングされ得ることが分かる。
【0052】
特に、かかる希釈があっても、本明細書に開示される分析システム及びアルゴリズムを使用した呼吸情報の間接測定は、心疾患の存在又は不在の査定において臨床的有用性を有することが実験的に決定される。具体的には、上昇した又は異常なＬＶＥＤＰの存在又は不在を推定するためのアルゴリズムにおける呼吸数関連特徴又はパラメータの選択は、間接観測器（例えば、測定「ＥＣＧ」及び「ＰＰＧ」信号を介して）を使用し、患者の生理学的システムのメトリックの臨床的に関連する推定を行うことが可能であることにおける例示的システムの能力の証拠である。直接観測器は、その取得された信号においてより少ない希釈を有する（例えば、Ｒｅｓｐ＝Ｍ１・Ｒ）が、追加の又はより複雑なハードウェアの潜在的なコストがかかる。本明細書に記載される様々なシステム及び方法は、観測可能な測度関数「Ｍ２」及び「Ｍ３」も、伝達関数「Ｆ１」、「Ｆ２」、及び「Ｆ３」も解く必要がないことに留意されたい。
【0053】
呼吸数関連特徴計算モジュール
図５～図９は各々、例示的な実施形態による、呼吸数で格付けされた特徴又はパラメータの値を決定するように構成された、合計５つの例示的なモジュールに対する、例示的な呼吸数関連特徴計算モジュールを示す。特に、図５の呼吸数特徴査定モジュール５００は、取得されたフォトプレチスモグラフィ及び生体電位／心臓信号から呼吸数に関連付けられた特徴又はパラメータを決定する。図６のモジュール６００は、心拍数変動に関連付けられた特徴又はパラメータを決定する。図７のモジュール７００は、呼吸に関連付けられた１つ以上の入力変調信号とベースライン変調信号との間の生理学的情報の複雑さを定量化する相対エントロピーに関連する特徴又はパラメータを決定する。図８のモジュール８００は、合成呼吸波形と呼吸に関連付けられた１つ以上の入力変調信号との間のクロススペクトル一致を定量化する特徴又はパラメータを決定する。図９のモジュール９００は、合成呼吸波形の推定されたパワーと呼吸に関連付けられた１つ以上の入力変調信号の推定されたパワーとの間で決定された計算された距離間の最大平均不一致を査定する特徴又はパラメータを決定する。モジュール９００は、確率分布に関して距離を符号化することができる。査定モジュール１０３、より具体的には、その中の分析エンジン又は分析器は、所与の臨床用途に関して以下に説明されるように、全体的又は部分的に、これらのモジュール５００、６００、７００、８００、９００のいずれか内の具体的特徴機能を要求してもよい。
図５～図９は各々、例示的な実施形態による、呼吸数で格付けされた特徴又はパラメータの値を決定するように構成された、合計５つの例示的なモジュールに対する、例示的な呼吸数関連特徴計算モジュールを示す。特に、図５の呼吸数特徴査定モジュール５００は、取得されたフォトプレチスモグラフィ及び生体電位／心臓信号から呼吸数に関連付けられた特徴又はパラメータを決定する。図６のモジュール６００は、心拍数変動に関連付けられた特徴又はパラメータを決定する。図７のモジュール７００は、呼吸に関連付けられた１つ以上の入力変調信号とベースライン変調信号との間の生理学的情報の複雑さを定量化する相対エントロピーに関連する特徴又はパラメータを決定する。図８のモジュール８００は、合成呼吸波形と呼吸に関連付けられた１つ以上の入力変調信号との間のクロススペクトル一致を定量化する特徴又はパラメータを決定する。図９のモジュール９００は、合成呼吸波形の推定されたパワーと呼吸に関連付けられた１つ以上の入力変調信号の推定されたパワーとの間で決定された計算された距離間の最大平均不一致を査定する特徴又はパラメータを決定する。モジュール９００は、確率分布に関して距離を符号化することができる。査定モジュール１０３、より具体的には、その中の分析エンジン又は分析器は、所与の臨床用途に関して以下に説明されるように、全体的又は部分的に、これらのモジュール５００、６００、７００、８００、９００のいずれか内の具体的特徴機能を要求してもよい。
【0054】
例＃１－呼吸数推定
図５は、５つの例示的な特徴カテゴリのうちの１番目として、取得された生物物理学的信号データセット内の患者の呼吸数特性を特徴付ける呼吸数関連特徴又はパラメータの出力値を決定するように構成された例示的な呼吸数特徴査定モジュール５００を例解する。モジュール５００は、いくつかの実施形態では、異なるタイプの変調演算子を使用して、複数の変調された信号を抽出することによって、生物物理学的信号（例えば、フォトプレチスモグラフィック及び心臓信号）の取得されたセットのうちの１つ以上又は各々に対する複数の呼吸数を推定するように構成される。複数の変調信号は、対応する数の呼吸数を推定するために使用され、その後、呼吸数推定値の分布（例えば、ヒストグラム）を生成するために一緒に融合される。続いて、分布の１つ以上の統計的及び／又は幾何学的特徴付けが、分類器（例えば、モジュール１１６）の特徴セット又はパラメータセットとして抽出される。複数の分析からの分布のかかる特徴付けは、例えば、図４に関連して説明されるように、生物物理学的信号（例えば、心臓及び／又はＰＰＧ信号）における即時の観察された測定において明示されるようなヒト呼吸器系と心臓系との間の結合における非線形性を考慮することができる。
図５は、５つの例示的な特徴カテゴリのうちの１番目として、取得された生物物理学的信号データセット内の患者の呼吸数特性を特徴付ける呼吸数関連特徴又はパラメータの出力値を決定するように構成された例示的な呼吸数特徴査定モジュール５００を例解する。モジュール５００は、いくつかの実施形態では、異なるタイプの変調演算子を使用して、複数の変調された信号を抽出することによって、生物物理学的信号（例えば、フォトプレチスモグラフィック及び心臓信号）の取得されたセットのうちの１つ以上又は各々に対する複数の呼吸数を推定するように構成される。複数の変調信号は、対応する数の呼吸数を推定するために使用され、その後、呼吸数推定値の分布（例えば、ヒストグラム）を生成するために一緒に融合される。続いて、分布の１つ以上の統計的及び／又は幾何学的特徴付けが、分類器（例えば、モジュール１１６）の特徴セット又はパラメータセットとして抽出される。複数の分析からの分布のかかる特徴付けは、例えば、図４に関連して説明されるように、生物物理学的信号（例えば、心臓及び／又はＰＰＧ信号）における即時の観察された測定において明示されるようなヒト呼吸器系と心臓系との間の結合における非線形性を考慮することができる。
【0055】
表１は、平均、標準偏差、尖度、及び歪度を含む、呼吸数推定値の分布の４つの抽出された統計的及び／又は幾何学的特徴付けの例示的セットを示す。表１において、呼吸数推定値の分布の平均「ｄＲＲＭｅａｎ」は、少なくとも１つの心臓疾患、医学的コンディション、又は上昇ＬＶＥＤＰの存在若しくは不在の決定などのいずれかの兆候の存在若しくは不在の査定において有意な有用性を有するように実験的に決定されている。
【0056】
査定された呼吸数の分布は、冠動脈疾患の存在又は不在の査定において有意な有用性を有することも、実験を通して観察されている。異常な又は上昇したＬＶＥＤＰの存在又は不在の査定において有意な有用性を有すると判定された特定の特徴のリストを表７Ａ～表７Ｃに提供し、有意なＣＡＤの存在又は不在を表８に提供する。
【表1】
【0057】
図１０は、例示的な実施形態による、図５の呼吸数特徴査定モジュール５００（５００ａとして示される）の詳細な実装形態を示し、これは、全体的又は部分的に使用され、呼吸数関連特徴又はパラメータ及びその出力を生成し、機械学習分類器において使用され、研究中の患者の生理学的系に関連付けられたメトリックを決定することができる。表１の特徴を決定するために、モジュール５００ａは、いくつかの実施形態では、（ｉ）入力された生物物理学的信号データセットを事前調整し、（ｉｉ）目印検出のために事前調整された信号を描出し、（ｉｉｉ）生物物理学的信号から変調信号を抽出し、（ｉｖ）変調信号を処理し、（ｖ）各変調信号をウィンドウにセグメント化し、（ｖｉ）呼吸数値を抽出し、（ｖｉｉ）融合演算を介して、各所与の変調信号に対して計算された呼吸数値を組み合わせ、（ｖｉｉｉ）１つ以上の特徴及びその対応する値をモジュールの出力として生成するように構成される。
【0058】
図１０は、動作（ｉ）～（ｉｖ）を実施する変調モジュール１００２～１０１２のセットと、動作（ｖ）～（ｖｉｉ）を実施する呼吸数推定及び融合モジュール１０１８と、動作（ｖｉｉｉ）を実施する特徴出力生成モジュール１０２２とを示す。モジュール５００ａの出力は、その分布の平均、標準偏差、歪度、及び尖度を含む、呼吸数推定値の決定された分布の統計的又は幾何学的特徴付けのうちの１つ以上を含む。
【0059】
図１０では、モジュール５００ａは、各々が動作（ｉ）～（ｉｖ）を実施するように構成された６つの異なるタイプの変調モジュール１００２ａ～１０１２ａ及び１００２ｂ～１０１２ｂの２つのセットを含むように示されており、６つのモジュールタイプは、振幅変調モジュール１００２ａ、１００２ｂ、周波数変調モジュール１００４ａ、１００４ｂ、ピーク変調モジュール１００６ａ、１００６ｂ、連続ウェーブレット変換（ＣＷＴ）振幅変調モジュール１００８ａ、１００８ｂ、連続ウェーブレット変換（ＣＷＴ）周波数変調モジュール１０１０ａ、１０１０ｂ、及び拡張変調モジュール１０１２ａ、１０１２ｂを含む。変調モジュール１００２ａ～１０１２ａ及び１００２ｂ～１０１２ｂは、この例では、ｉ）フォトプレチスモグラフィック信号セットのための第１の生物物理学的信号データセット（例えば、追加的に前処理され、１１０ａ’として示される）と、ｉｉ）心臓信号セットのための第２の生物物理学的信号データセット（例えば、追加的に前処理され、１１０ｂ’として示される）とを含むように示される２つの取得された生物物理学的信号データセットを受信するように構成される。モジュール５００ａは、この例では、（例えば、６つの変調モジュールに各々印加される５つの信号（すなわち、心臓信号「ｘ」、「ｙ」、「ｚ」並びにＰＰＧ信号「Ｕ」及び「Ｌ」）を使用して）合計３０個の変調信号を提供することができる。３０個の変調信号の出力は、１２個の信号グループ１０１４ａ～１０１４ｌによって示されている。
【0060】
（ｉ）入力された生物物理学的信号データセットを事前調整する。呼吸数関連特徴及びそれらの出力を生成するために、ローパスフィルタ（図示せず）が、最初に、入力生物物理学的信号１１０ａ及び１１０ｂに適用され、所与の呼吸範囲を上回る周波数を除去し（例えば、０．８Ｈｚ及び０．９Ｈｚにおける遷移帯域を有するローパスフィルタを使用して）、事前調整された信号１１０ａ’及び１１０ｂ’を生成してもよい。
【0061】
（ｉｉ）目印検出のために事前調整された信号を描出する。次いで、モジュール５００ａは、（例えば、モジュール１００２ａ～１０１２ａ及び１００２ｂ～１０１２ｂを介して）目印検出動作を使用して事前調整信号１１０ａ’及び１１０ｂ’の事前調整信号を描出して、ピーク値（Ｐｋ．ｖ）及びトラフ値（Ｔｒ．ｖ）並びにそれらの対応するピーク時間（Ｐｒ．ｔ）及びトラフ時間（Ｔｒ．ｔ）を識別することができる。描出された目印は、特定の後続の分析、例えば、振幅、周波数、及びＰＭ変調に使用することができる。ピーク検出器の例は、パン－トンプキンスアルゴリズム［１２］であり、これは、（例えば、信号を反転させ、反転された信号に対してピーク検出を実施することによって）ピーク並びにトラフを決定するために使用され得る。ＰＰＧ信号のための増分マージセグメンテーション（ＩＭＳ）アルゴリズム［１３］。
【0062】
（ｉｉｉ）変調信号を抽出する。次いで、モジュール５００ａは、６つの異なるタイプの変調モジュール１００２ａ～１０１２ａ及び１００２ｂ～１０１２ｂを使用して、複数の時系列信号（例えば、３０個の変調信号）を、各変調信号が呼吸変調によって支配される変調信号のセットとして抽出する。プロット１０２４は、３０個の変調信号のうちの代表的な変調信号として患者のＰＰＧ信号から抽出された例示的なＡＭ変調信号を示す。例えば、［２］に記載されているように、他の数及びタイプの変調が使用されてもよい。
【0063】
モジュール１００２ａ、１００２ｂ、１００４ａ、１００４ｂ、１００６ａ及び１００６ｂは、ステップ（ｉｉ）からの描出された目印を使用して変調を実施する。
【0064】
振幅変調（例えば、モジュール１００２ａ、１００２ｂごと）は、いくつかの実施形態では、ＡＭごとの所与の入力信号における検出されたピーク値（Ｐｋ．ｖ）と検出されたトラフ値（Ｔｒ．ｖ）との間の差＝Ｐｋ．ｖ－Ｔｒ（心臓信号又はフォトプレチスモグラフィック信号のいずれかにおける）を使用して、時系列信号を作成する。
【0065】
周波数変調（例えば、モジュール１００４ａ、１００４ｂによる）は、いくつかの実施形態では、時系列信号を作成するために、（心臓信号又はフォトプレチスモグラフィック信号のいずれかにおける）２つのピーク間の時間間隔の差（すなわち、ＦＭ＝Ｐｋ．ｔ＋１－Ｐｋ．ｔ）を使用する。
【0066】
ピーク変調（例えば、モジュール１００６ａ、１００６ｂによる）は、いくつかの実施形態では、時系列信号を作成するために、（心臓信号又はフォトプレチスモグラフィック信号のいずれかにおける）ピーク値間の差（ＰＭ＝Ｐｋ．ｖ＋１－Ｐｋ．ｖ）を使用する。
【0067】
連続ウェーブレット変換変調。モジュール５００ａは、マザーウェーブレットを事前調整された信号１１０ａ’、１１０ｂ’に適用して、ＡＭ変調ＣＷＴ信号を生成し（例えば、モジュール１００８ａ、１００８ｂごとに）、ＦＭ変調ＣＷＴ信号を生成する（例えば、モジュール１０１０ａ、１０１０ｂごとに）。マザーウェーブレットは、Ｍｏｒｌｅｔ、Ｇａｕｓｓｉａｎ、Ｍｅｘｉｃａｎ Ｈａｔ、Ｓｐｌｉｎｅ、Ｍａｙｅｒウェーブレット、Ｗａｖｅｌｅｔカーネルなどに基づき得る。次いで、モジュール１００８及び１０１０は各々、いくつかの実施形態では、心拍数範囲（例えば、約３０～１０５ｂｐｍ）内の最大強度を識別する。いくつかの実施形態では、周波数変調ＣＷＴに対して、識別された最大値に関連付けられた周波数は、周波数ＣＷＴ変調信号を形成するために使用され、一方、振幅変調ＣＷＴに対して、最大値に関連付けられた強度は、振幅ＣＷＴ変調信号を形成する。呼吸数特徴査定モジュール５００ａは、いくつかの実施形態では、計算速度を改善するために生物物理学的信号をダウンサンプリングする（例えば、２５０Ｈｚ～２５Ｈｚに）ように構成される。
【0068】
いくつかの実施形態では、適応フィルタを使用して、（例えば、モジュール１０１２ａ、１０１２ｂごとの）拡張変調が実施される。適応フィルタモジュールは、いくつかの実施形態では、信号対ノイズ比、例えば、ノイズ及び高調波のパワーに対する基本周波数のパワーの比に関して、強い信号と弱い信号との間にある増強された信号を推定することができるウィーナーフィルタを備える。いくつかの実施形態では、最も強い信号は、ノイズ及び高調波が最も存在しない、最も強い基本周波数を含み、一方、最も弱い信号は、ノイズ及び／又は高調波が最も多い、基本周波数の反対の最も低い存在を含む。拡張変調モジュール１０１２ａ、１０１２ｂは、「ノイズ」信号の定量化として最も弱い信号を使用することによって、最も強い信号をノイズ除去するように構成される。
【0069】
（ｉｖ）変調信号を処理する。変調信号の抽出に続いて、モジュール５００ａは（例えば、モジュール１００２ａ～１０１２ａ及び１００２ｂ～１０１２ｂを介して）、出力された変調信号を再サンプリングして、変調抽出からの任意の欠損値を埋めるように構成される。この動作は、データセット内に欠損値がないことを保証する。モジュール１００２ａ～１０１２ｂ及び１００２ｂ～１０１２ｂはまた、呼吸範囲より上及び下の周波数を除去するためのフィルタを含む。加えて、モジュール１００２ａ～１０１２ａ及び１００２ｂ～１０１２ｂは、低域通過フィルタを適用して、呼吸範囲を上回る周波数（例えば、約０．８及び約０．９Ｈｚにおける遷移帯域を伴う）を除去し、高域通過フィルタを適用して、呼吸下周波数（例えば、約０．０２及び約０．１５Ｈｚにおける遷移帯域における）を除去してもよい。
【0070】
（ｖ）各変調信号をウィンドウにセグメント化する。モジュール５００ａは、変調モジュール１００２～１０１２の３０個の出力（１０１４ａ～１０１４ｌ）を受信する呼吸数推定及び融合モジュール１０１８を含む。モジュール１０１８は、次いで、いくつかの実施形態では、（１０１４ａ～１０１４ｌ内の）３０個の入力された変調信号の各々を複数のウィンドウ（例えば、約８秒の重複を伴う約１６秒のウィンドウ長を有する）の中にセグメント化する。生物物理学的信号のタイプ間のタイミングを同期させるために、モジュール１０１８は、信号間の最大共通交点を識別してもよい。ウィンドウのタイミングは、信号の全長まで集計する必要はない。
【0071】
（ｖｉ）呼吸数値を抽出する。次いで、モジュール１０１８は、変調された信号の全てのウィンドウについて呼吸抽出アルゴリズムを実行して、複数のウィンドウ呼吸数推定値を生成する。呼吸抽出アルゴリズムは、各ウィンドウについて、例えば、非常にまばらなデータセットに特によく適している５～１５次の自己回帰モデリング（ＡＲＭ）を使用して、ウィンドウのパワースペクトル密度（ＰＳＤ）を計算することができる。自己回帰ＰＳＤ推定演算子の一例は、Ｍａｔｌａｂ（登録商標）（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）製）の「ｐｂｕｒｇ」関数である。アルゴリズムは、次いで、いくつかの実施形態では、呼吸の範囲、例えば、約６～２０呼吸／分（ＢＰＭｒｅｓｐ）にわたって、推定されたＰＳＤにおける１つ以上のピークを識別する。プロット１０２６は、所与の変調信号から導出された経時的な呼吸数推定値の例を示す。
【0072】
（ｖｉｉ）呼吸数推定値の分布を生成する。次に、モジュール１０１８は、複数のウィンドウ呼吸数推定値を融合して、呼吸数推定値の分布（例えば、ヒストグラム）を生成する。プロット１０２８は、モジュール１０１８によって出力された融合呼吸数推定値の例示的な分布（例えば、ヒストグラム）を示す。いくつかの実施形態では、２つ以上の分布が、例えば、複数の融合動作＃１、＃２、及び＃３を介して生成され、全体的又は部分的に一緒に集約され、モジュール１０１８の出力として単一の分布を生成する。いくつかの実施形態では、モジュール１０１８は、各計算された分布を、計算された分布の集約を実施する特徴出力生成モジュール１０２２に送信することができる。
【0073】
モジュール１０１８は、変調信号（例えば、３０個の変調信号）の各ウィンドウについて識別された中央値呼吸数値を識別し、集約することによって融合動作＃１を実施することができる。集約された呼吸数値は、モジュール１０１８の出力である。
【0074】
モジュール１０１８は、ＳＮＲ重み付けを使用して融合動作＃２を実施することができる。ＳＮＲ重み付けの場合、モジュール１０１８は、変調信号（例えば、３０個の変調信号）のウィンドウの査定された品質を実施し、例えば、（ｉ）各ウィンドウのＳＮＲ品質を計算すること、及び（ｉｉ）１つの中央値絶対偏差を超えるＳＮＲを有する外れ値ウィンドウを除去することなど、低い査定された品質を有するウィンドウを除去することができる。残りのウィンドウは、（例えば、中央値演算子を介して）組み合わされ得る。他の実施形態では、モジュール１０１８は、（ｉｉｉ）ＳＮＲ値に基づいて、加重ベクトルを更に作成し、（ｉｖ）加重ベクトル及びウィンドウ呼吸数推定値の加重和として、融合出力を判定してもよい。
【0075】
モジュール１０１８は、各ウィンドウについて、変調された信号（例えば、３０個の変調された信号）の各々についての平均ＡＲＭ ＰＳＤを計算し、変調された信号の様々なウィンドウのＡＲＭ ＰＳＤの識別されたピークを融合された出力として集約することによって、融合動作＃３を実施することができる。例えば、［２］に記載されているように、他のタイプの融合を使用してもよい。
【0076】
（ｖｉｉｉ）特徴及びそれらの対応する値を生成する。特徴出力生成モジュール１０２２は、呼吸数推定及び融合モジュール１０１８の出力を受信し、その出力は、呼吸数推定値の１つ以上の分布を含む。次いで、モジュール１０２２は、分布の平均、標準偏差、歪度、及び尖度を計算し、その値をモジュール５００ａの出力（複数可）として出力する。
【0077】
例＃２－心拍数変動推定
図６は、５つの特徴カテゴリのうちの第２の特徴カテゴリとして、取得された生物物理学的信号セット内の患者の心拍数変動（ＨＲＶ）特性を特徴付ける呼吸数関連特徴又はパラメータの出力値を決定するように構成された例示的な心拍数変動特徴査定モジュール６００を例解する。モジュール６００は、いくつかの実施形態では、例えば、図１０に関連して説明されるような呼吸数推定値の生成中に生成されるＦＭ変調信号を使用して、ＨＲＶを推定するように構成される。変調された信号は、ウィンドウにセグメント化され、ＨＲＶ値が抽出され得る。ＨＲＶ値は、生物物理学的信号タイプの各々に対するＨＲＶ分布を生成するために融合されてもよく、例えば、１つは心臓信号に対するものであり、別のものはＰＰＧ信号に対するものであり、それに対して、分布の統計的及び／又は幾何学的特徴付けが、分類器に対する特徴セットとして抽出され得る。
図６は、５つの特徴カテゴリのうちの第２の特徴カテゴリとして、取得された生物物理学的信号セット内の患者の心拍数変動（ＨＲＶ）特性を特徴付ける呼吸数関連特徴又はパラメータの出力値を決定するように構成された例示的な心拍数変動特徴査定モジュール６００を例解する。モジュール６００は、いくつかの実施形態では、例えば、図１０に関連して説明されるような呼吸数推定値の生成中に生成されるＦＭ変調信号を使用して、ＨＲＶを推定するように構成される。変調された信号は、ウィンドウにセグメント化され、ＨＲＶ値が抽出され得る。ＨＲＶ値は、生物物理学的信号タイプの各々に対するＨＲＶ分布を生成するために融合されてもよく、例えば、１つは心臓信号に対するものであり、別のものはＰＰＧ信号に対するものであり、それに対して、分布の統計的及び／又は幾何学的特徴付けが、分類器に対する特徴セットとして抽出され得る。
【0078】
表２は、平均、標準偏差、尖度、及び歪度を含む、入力生物物理学的信号のタイプごとのＨＲＶ推定値の分布の４つの抽出された統計的及び／又は幾何学的特徴付けの例示的なセットを示す。表２において、ＨＲＶ推定値の分布の歪度「ｄＨＲＶＳｔｄＰＰＧ」は、上昇ＬＶＥＤＰの存在又は不在の決定などの、少なくとも１つの疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在若しくは不在の査定において有意な有用性を有することが実験的に決定されている。査定された心拍数変動の分布「ｄＨＲＶＳｔｄＰＰＧ」は、冠状動脈疾患の存在又は不在の査定において有意な有用性を有することもまた、実験を通して観察されている。異常な又は上昇したＬＶＥＤＰの存在又は不在の査定において有意な有用性を有すると判定された特定の特徴のリストを表７Ａ～表７Ｃに提供し、有意なＣＡＤの存在又は不在を表８に提供する。
【表2】
【0079】
図１１は、例示的な実施形態による、図６の心拍数変動（ＨＲＶ）特徴査定モジュール６００（６００ａとして示される）の詳細な実装形態を示し、これは、ＨＲＶ特徴又はパラメータ、及び患者の生理学的システムに関連付けられたメトリックを決定するために機械学習分類器において使用されるそれらの出力を生成するために、全体的又は部分的に使用され得る。
【0080】
図１１において、モジュール６００ａは、図１０に関連して説明したように、２つのタイプの変調モジュール、すなわち、周波数変調モジュール１００４ａ、１００４ｂ及び連続ウェーブレット変換（ＣＷＴ）周波数変調モジュール１０１０ａ、１０１０ｂを含む。２つの変調モジュール１００４及び１０１０は、２つの事前調整された信号データセット１１０ａ’及び１１０ｂ’（例えば、心臓信号「ｘ」、「ｙ」、「ｚ」並びにＰＰＧ信号「Ｕ」及び「Ｌ」を含む）を受信して、合計１０個の変調信号を提供するように構成される。２つの信号データセット１１０ａ’及び１１０ｂ’を評価して、この例ではデータセットごとに４つの特徴又はパラメータを生成し、合計８つの特徴又はパラメータを提供する。
【0081】
モジュール６００ａの変調モジュール１００４ａ、１００４ｂ、１０１０ａ、及び１０１０ｂは、例えば、図１０に関連して説明されるように、事前調整された信号を受信し、事前調整された信号内の目印を描出し、描出された目印を使用して、ＦＭ変調信号及びＦＭ ＣＷＴ変調信号を抽出することができる。いくつかの実施形態では、モジュール５００ａによって生成された同じＦＭ変調信号及びＦＭ ＣＷＴ変調信号が使用され得る。
【0082】
モジュール６００ａは、呼吸数推定及び信号融合モジュール１０１８と同様に動作し得る、ＨＲＶ推定及び信号融合モジュール１１１８を含む。しかしながら、変調された信号を処理して呼吸範囲を上回る周波数を除去するのではなく、ローパスフィルタは、心拍範囲を上回る周波数を除去するように構成され、ハイパスフィルタは、サブ心拍周波数を除去するように構成される。出力された変調信号は、再サンプリングされ、ウィンドウにセグメント化され得、図１０に関して説明したように、（例えば、自己回帰ＰＳＤ推定演算子を使用して）心拍推定値が抽出され得る。プロット１１１２は、フォトプレチスモグラフィック信号のＦＭ変調信号から生成された例示的なＨＲＶ信号を示す。
【0083】
次いで、モジュール１１１８は、複数のセグメント化されたＨＲＶ推定値を融合して、ＨＲＶ推定値の分布（例えば、ヒストグラム）を生成することができる。いくつかの実施形態では、図１０に関連して説明されるような、類似融合動作及びそれらの複数が実施されてもよい。モジュール１１１８は、生物物理学的入力タイプの各々に対して異なる分布ＨＲＶ推定値を生成することができ、例えば、１つは心臓信号（１１０４として示される）に対して、もう１つはＰＰＧ信号（１１０２として示される）に対して生成することができる。プロット１１１４は、モジュール１１１８によって出力された融合ＨＲＶ推定値の例示的な分布（例えば、ヒストグラム）を示す。
【0084】
次いで、モジュール１１２２は、ＰＰＧ信号及び心臓信号から生成されたＨＲＶ推定値の分布の平均、標準偏差、歪度、及び尖度を計算し、その値をモジュール６００ａの出力（複数可）として出力する。
【0085】
例＃３－相対エントロピー特徴
図７は、５つの特徴カテゴリのうちの第３の特徴カテゴリとして、呼吸に関連付けられた入力変調信号とベースライン変調信号との間の生理学的情報の複雑さを定量化する相対エントロピー特徴の値を呼吸数関連特徴又はパラメータとして決定するように構成された例示的な相対エントロピー（ＲＥ）特徴査定モジュール７００を例解する。所与の変調された信号から決定されるパワースペクトル密度は、例えば図４に関連して説明されるように、様々な生理学的効果及び測定効果の複雑な融合である。相対エントロピー特徴は、疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候にリンクされ得る他の生理学的効果の影響を与えるため、この複雑さの尺度を提供することができる。モジュール７００は、分類器（例えば、モジュール１１６）において使用するための相対エントロピーの分布の１つ以上の統計的及び／又は幾何学的特徴付けを抽出することができる。
図７は、５つの特徴カテゴリのうちの第３の特徴カテゴリとして、呼吸に関連付けられた入力変調信号とベースライン変調信号との間の生理学的情報の複雑さを定量化する相対エントロピー特徴の値を呼吸数関連特徴又はパラメータとして決定するように構成された例示的な相対エントロピー（ＲＥ）特徴査定モジュール７００を例解する。所与の変調された信号から決定されるパワースペクトル密度は、例えば図４に関連して説明されるように、様々な生理学的効果及び測定効果の複雑な融合である。相対エントロピー特徴は、疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候にリンクされ得る他の生理学的効果の影響を与えるため、この複雑さの尺度を提供することができる。モジュール７００は、分類器（例えば、モジュール１１６）において使用するための相対エントロピーの分布の１つ以上の統計的及び／又は幾何学的特徴付けを抽出することができる。
【0086】
表３は、生物物理学的信号の査定された相対エントロピー推定値の分布の２４個の抽出された統計的及び／又は幾何学的特徴付け（例えば、平均、標準偏差、尖度、及び歪度）の例示的なセットを示す。相対エントロピー推定値は各々、ベースエントロピーに対して決定される。表３において、７つの特徴は、少なくとも１つの心臓疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在若しくは不在の査定（例えば、上昇ＬＶＥＤＰの存在又は不在の決定）において有意な有用性を有することが実験的に決定されている。７つの特徴のうち、４つの特徴は、心臓信号及びフォトプレチスモグラフィック信号の両方のピーク及び増幅変調から導出される相対エントロピー推定値の分布の平均を対象とし、５番目は、心臓信号の周波数変調から導出される分布の平均を対象とし、６番目は、フォトプレチスモグラフィック信号の振幅変調から導出される分布の平均偏差を対象とし、７番目は、フォトプレチスモグラフィック信号の周波数変調から導出される分布の歪度を対象とする。
【0087】
また、実験を通して、心臓及びフォトプレチスモグラフィック信号のピーク、振幅、及び周波数変調から導出される、査定された相対エントロピー推定値の分布は、冠動脈疾患の存在又は不在の査定において有意な有用性を有することも観察されている。異常な又は上昇したＬＶＥＤＰの存在又は不在の査定において有意な有用性を有すると判定された特定の特徴のリストを表７Ａ～表７Ｃに提供し、有意なＣＡＤの存在又は不在を表８に提供する。
【表3】
【0088】
図１２は、例示的な実施形態による図７の相対エントロピー特徴査定モジュール７００（７００ａとして示される）の詳細な実装形態を示し、これは、呼吸数関連特徴又はパラメータ、及び患者の生理学的システムに関連付けられたメトリックを決定するために分類器において使用されるその出力を生成するために、全体的又は部分的に使用され得る。図１２では、モジュール７００ａは、３つのタイプの変調モジュール（モジュール１２０２として示される）、すなわち、図１０に関連して説明されるような振幅変調モジュール１００２ａ、１００２ｂ、周波数変調モジュール１００４ａ、１００４ｂ、及びピーク変調モジュール１００６ａ、１００６ｂを含む。３つの変調モジュール１２０２は、２つの事前調整された信号データセット１１０ａ’及び１１０ｂ’（すなわち、心臓信号「ｘ」、「ｙ」、「ｚ」並びにフォトプレチスモグラフィック信号「Ｕ」及び「Ｌ」）を受信し、合計１５個の変調された信号を生成するように構成される。２つの信号データセット１１０ａ’及び１１０ｂ’は、３つの異なる変調タイプについて評価され、この例では、データセット及び変調タイプごとに４つの特徴又はパラメータを生成して、合計２４個の特徴又はパラメータを提供する。
【0089】
変調モジュール１２０２は、図１０に関連して説明したように、事前調整された信号データセットを受信し、事前調整された信号データセット内の目印を描出し、事前調整された信号データセットからＡＭ変調信号、ＦＭ変調信号、及びピーク変調信号を抽出することができる。いくつかの実施形態では、モジュール５００ａによって生成された同じＡＭ、ＦＭ、及びピーク変調信号を使用することができる。
【0090】
モジュール７００ａは、（「パワースペクトル密度（ＰＳＤ）」モジュール１２０４として示される）パワースペクトル密度査定モジュール１２０４と、（「ＰＳＤからＰＤＦへの変換」モジュール１２０６として示される）確率密度関数査定モジュール１２０６と、相対エントロピー推定モジュール１２０８と、統計的査定モジュール１２１０とを更に含む。
【0091】
パワースペクトル密度査定モジュール１２０４は各々、複数の変調信号（例えば、１５個の変調信号）を受信し、変調信号の各々のパワースペクトル分析（ＰＳＡ）を実施して、複数のＰＳＤ信号を生成するように構成される。モジュール１２０４は、時系列信号としての変調信号をその周波数成分に分解することによって、周波数領域中の各変調信号の信号エネルギー（例えば、パワー）を分析し得る。この例では、モジュール１２０４は、変調信号の各々をウィンドウにセグメント化するように構成され、ＰＳＤウィンドウ信号は、変調信号の各セグメントについて生成される。
【0092】
確率密度関数査定モジュール１２０６は各々、いくつかの実施形態では、対応するモジュール１２０４から所与の変調信号に対する複数のＰＳＤウィンドウ信号を受信し、その変調された信号に対する受信されたＰＳＤウィンドウ信号の各々を確率密度関数（ＰＤＦ）ウィンドウ信号に変換するように構成される。そうするために、モジュール１２０６の各々は、所与のＰＳＤウィンドウ信号のパワースペクトル曲線下面積を計算し、次いで、パワースペクトル曲線下のその計算された面積を用いてそのＰＳＤウィンドウ信号を正規化することができる。
【0093】
相対エントロピー推定モジュール１２０８は各々、複数の正規化されたＰＳＤウィンドウ信号を受信し、正規化されたＰＳＤウィンドウ信号の各々の周波数範囲について一様な確率分布（ＰＤＦの別の用語）を定義するように構成される（「一様なＰＤＦ」モジュール１２１２として示される）。他の確率分布、例えば正規分布などが使用されてもよく、モジュール１２０８は、複数のＰＤＦウィンドウ信号ｐｐｓｄ（ｘ）と、その一様な確率分布ｐｕｎｉｆ（ｘ）との間で定義される複数の相対エントロピーＲＥｗｉｎｄｏｗの値を式１に従って計算する。
【数1】
【0094】
式１において、ｐ（・）は、所与の変調信号ｘ（例えば、ＡＭ、ＦＭ、又はＰＭ変調信号）に対するＰＳＤウィンドウ信号である。プロット１２１４は、心臓信号のＦＭ変調信号から生成された例示的な相対エントロピー信号を示す。
【0095】
次いで、モジュール１２０８は、所与の変調信号（例えば、１５個の変調信号）についての計算された相対エントロピー値を集約して、その変調信号についての相対エントロピー推定の分布を生成する。プロット１２１６は、プロット１２１６の相対エントロピー信号に対する相対エントロピー推定値の例示的な分布を示す。
【0096】
統計的査定モジュール１２１０は各々、いくつかの実施形態では、変調信号の各々に対する相対エントロピー推定値の分布を受信し、生物物理学的信号タイプの各々に対するモジュール７００ａの出力（複数可）（１２１８及び１２２０）として、所与の変調信号に対する分布の平均、標準偏差、歪度、及び尖度を計算するように構成される。
【0097】
例＃４－最大平均不一致（ＭＭＤ）距離特徴
図８は、５つの特徴査定カテゴリのうちの第４のカテゴリとして、所与の変調信号の信号エネルギーと呼吸情報（効果サイズ）の信号エネルギーとの間の差を平均して定量化する呼吸数関連特徴又はパラメータとして、最大平均不一致距離特徴の値を決定するように構成された例示的な最大平均不一致距離特徴査定モジュール８００を例解する。モジュール８００は、いくつかの実施形態では、モジュール５００から決定された推定呼吸数からプロキシ呼吸信号（推定呼吸波形とも称される）を構築する。ＭＭＤ距離推定は、プロキシ呼吸信号の計算されたパワースペクトル密度と複数の変調された信号の各々の計算されたパワースペクトル密度との間の計算された差であり得る。次いで、モジュール８００は、分類器（例えば、モジュール１１６）において使用するためのＭＭＤ距離推定値の分布の統計的及び／又は幾何学的特徴である１つ以上の特徴を計算／抽出することができる。
図８は、５つの特徴査定カテゴリのうちの第４のカテゴリとして、所与の変調信号の信号エネルギーと呼吸情報（効果サイズ）の信号エネルギーとの間の差を平均して定量化する呼吸数関連特徴又はパラメータとして、最大平均不一致距離特徴の値を決定するように構成された例示的な最大平均不一致距離特徴査定モジュール８００を例解する。モジュール８００は、いくつかの実施形態では、モジュール５００から決定された推定呼吸数からプロキシ呼吸信号（推定呼吸波形とも称される）を構築する。ＭＭＤ距離推定は、プロキシ呼吸信号の計算されたパワースペクトル密度と複数の変調された信号の各々の計算されたパワースペクトル密度との間の計算された差であり得る。次いで、モジュール８００は、分類器（例えば、モジュール１１６）において使用するためのＭＭＤ距離推定値の分布の統計的及び／又は幾何学的特徴である１つ以上の特徴を計算／抽出することができる。
【0098】
表４は、生物物理学的信号の査定された最大平均不一致距離推定値の分布の２４個の抽出された統計的及び／又は幾何学的特徴付け（例えば、平均、標準偏差、尖度、及び歪度）の例示的なセットを示す。最大平均不一致距離推定値は各々、プロキシ呼吸波形のパワー密度関数に対する入力生物物理学的信号の所与の変調信号のパワー密度関数として決定される。表４において、４つの特徴は、少なくとも１つの心臓疾患、医学的コンディション、又はいずれかの指標の存在若しくは不在の査定（例えば、上昇ＬＶＥＤＰの存在又は不在の決定）において有意な有用性を有することが実験的に決定されている。４つの特徴は、心臓信号の振幅変調から導出された最大平均不一致距離推定値の分布の歪度及び尖度（２つの特徴）と、ＰＰＧ信号の振幅変調から導出された最大平均不一致距離推定値の分布の平均及び尖度（別の２つの特徴）とを含む。
【0099】
また、実験を通して、心臓及びフォトプレチスモグラフィック信号のピーク、振幅、及び周波数変調から導出される、査定された最大平均不一致距離の分布が、冠動脈疾患の存在又は不在の査定において有意な有用性を有することも観察されている。異常な又は上昇したＬＶＥＤＰの存在又は不在の査定において有意な有用性を有すると判定された特定の特徴のリストを表７Ａ～表７Ｃに提供し、有意なＣＡＤの存在又は不在を表８に提供する。
【表4】
【0100】
図１３Ａは、例示的な実施形態による図８の最大平均不一致距離特徴査定モジュール８００（８００ａとして示される）の詳細な実装形態を示し、これは、全体的又は部分的に使用され、呼吸数関連特徴及びその出力を生成し、分類器において使用され、患者の生理学的システムに関連付けられたメトリックを決定することができる。図１３Ａでは、モジュール８００ａは、合計１５個の変調信号（例えば、心臓信号「ｘ」、「ｙ」、「ｚ」並びにＰＰＧ信号「Ｕ」及び「Ｌ」）を提供するように、フォトプレチスモグラフィック信号セット及び心臓信号セットのための第１及び第２の生物物理学的信号データセット１１０ａ’及び１１０ｂ’内の前処理された５つの信号を受信する、３つのタイプの変調モジュール（図１０及び図１２に関連して説明されるようなモジュール１２０２として示される）を含む。モジュール８００ａは、いくつかの実施形態では、図１３Ａに示されるように、図１０及び図１２に関連して説明されるように、モジュール１２０２の出力から、生物物理学的信号データセットの複数の変調された信号のセグメントに対応する、複数のパワー密度関数ウィンドウ信号を生成するように、パワースペクトル密度査定モジュール１２０４及び確率密度関数査定モジュール１２０６を更に含む。
【0101】
モジュール８００ａは、（プロキシ呼吸信号を構築するための）波形生成モジュール１３０２と、例えば、モジュール１２０２、１２０４、及び１２０６に関連して説明されるような様式で、プロキシ呼吸信号の複数のパワー密度関数ウィンドウ信号を生成するための変調モジュール１２０２’、パワースペクトル密度査定モジュール１２０４’、及び確率密度関数査定モジュール１２０６’の対応するセットとを更に含む。
【0102】
モジュール８００ａはまた、式２に従ってＭＭＤ距離推定値ＭＭＤを計算するように構成された最大平均不一致（ＭＭＤ）距離特徴査定モジュール１３０４を含む。
【数2】
【0103】
式２において、ランダムサンプル（ｘｍｏｄ，ｘｐｒｏｘ）は、ＰＤＦウィンドウ信号の各々からＰＳＤの周波数範囲に対して抽出され、κ（ｘ，ｙ）は、式３によって定義されるガウスカーネルである。
【数3】
【0104】
式３において、σは、ｘ，ｙの間の標準偏差の最小値に等しくなるように設定された標準偏差である。プロット１３０８は、心臓信号のＦＭ変調信号から生成された例示的なＭＭＤ距離推定信号を示す。
【0105】
次いで、モジュール１３０４は、所与の変調信号について計算された最大平均不一致距離値を集約して、その変調信号についての最大平均不一致距離推定の分布を生成する。プロット１３１０は、プロット１３０８の最大平均不一致距離推定信号に対する最大平均不一致距離推定値の例示的な分布を示す。
【0106】
統計的査定モジュール１３０６は各々、いくつかの実施形態では、所与の変調された信号に対する最大平均不一致距離推定の分布を受信し、モジュール８００ａの出力（複数可）（１３１２及び１３１４として示される）として、所与の変調された信号に対する分布の平均、標準偏差、歪度、及び尖度を算出するように構成される。
【0107】
呼吸波形発生器。図１３Ｂは、例示的な実施形態による、図１３Ａの波形生成モジュール１３０２の詳細な実装形態を示す。モジュール１３０２は、例えば、図１０に関連して説明されるように、生物物理学的信号データセットから導出された推定呼吸数からプロキシ呼吸波形を推定するように構成される。モジュール１３０２は、いくつかの実施形態では、式４の関数形式を有するプロキシ呼吸波形を生成するように構成される。
Ｓ（ｔ）＝Ａ（ｔ）ｓｉｎ（θ（ｔ）） （式４）
Ｓ（ｔ）＝Ａ（ｔ）ｓｉｎ（θ（ｔ）） （式４）
【0108】
式４において、Ｓ（ｔ）はプロキシ呼吸波形であり、Ａ（ｔ）は振幅変調関数であり、θ（ｔ）は位相関数である。モジュール１３０２は、図１０に関連して説明されるように、（例えば、モジュール１０１８によって実施される）呼吸数融合動作から取得された呼吸数信号を受信するように構成された呼吸数推定モジュール１０１８’を含む。モジュール１０１８’は、受信された呼吸数信号の積分として位相関数θ（ｔ）を計算する。プロット１３１８は、モジュール１０１８’（Ｈｚで示される）から取得された例示的な呼吸数信号（再サンプリングされた）を示す。
【0109】
モジュール１３０２は、位相関数モジュール１３１２と、振幅関数モジュール１３１４と、プロキシ波形生成モジュール１３１４とを更に含む。位相関数モジュール１３１２は、位相関数θ（ｔ）を、（ｉ）呼吸数融合出力を呼吸数信号として使用し（例えば、本明細書に記載の信号融合方法のいずれか、例えば、中央値呼吸数融合、ＳＮＲ重み付け、又はパワースペクトル密度平均化を使用して）、（ｉｉ）呼吸数信号を１分当たりの呼吸数からＨｚに変換し、（ｉｉｉ）変換された呼吸数（Ｈｚ）信号を変調信号のサンプリング周波数でサンプリングし、（ｉｖ）θ（ｔ）＝２π∫ＲＲ（ｔ）ｄｔに従って時系列を積分することによって決定するように構成される。
【0110】
モジュール１３１４は、最大のＳＮＲ値を有する最大数のウィンドウを有する変調信号を識別し、（ｉｉ）例えばヒルベルト変換を使用して、識別された変調信号のエンベロープ信号、ｅｎｖｅｌｏｐｅを決定し、（ｉｉｉ）Ａ（ｔ）＝１＋ｅｎｖｅｌｏｐｅを求めることによって、振幅変調関数Ａ（ｔ）を計算するように構成される。プロット１３２０は、プロット１３１８の例示的な呼吸数信号から生成された例示的なエンベロープ信号を示す。
【0111】
モジュール１３１６は、式４に従ってプロキシ波形１３１５を生成するように構成される。プロット１３２２は、プロット１３１８の例示的な呼吸数信号から生成されたプロキシ波形信号１３１５を示す。
【0112】
例＃５－コヒーレンス特徴
図９は、５つの特徴査定カテゴリのうちの５番目として、プロキシ呼吸信号と各変調入力信号との間のクロススペクトル類似性を定量化するコヒーレンス特徴を呼吸数関連特徴又はパラメータとして決定するように構成された例示的なコヒーレンス特徴査定モジュール９００を例解する。コヒーレンスは、プロキシ波形と変調信号グループとが周波数領域において線形に関連する程度を示す尺度を提供することができる。モジュール９００は、（例えば、モジュール１１６で使用される）分類器のコヒーレンス推定値の分布の１つ以上の統計的及び／又は幾何学的特徴付けを抽出することができる。
図９は、５つの特徴査定カテゴリのうちの５番目として、プロキシ呼吸信号と各変調入力信号との間のクロススペクトル類似性を定量化するコヒーレンス特徴を呼吸数関連特徴又はパラメータとして決定するように構成された例示的なコヒーレンス特徴査定モジュール９００を例解する。コヒーレンスは、プロキシ波形と変調信号グループとが周波数領域において線形に関連する程度を示す尺度を提供することができる。モジュール９００は、（例えば、モジュール１１６で使用される）分類器のコヒーレンス推定値の分布の１つ以上の統計的及び／又は幾何学的特徴付けを抽出することができる。
【0113】
表５は、生物物理学的信号の査定されたコヒーレンス推定値の分布の２４個の抽出された統計的及び／又は幾何学的特徴付け（例えば、平均、標準偏差、尖度、及び歪度）の例示的なセットを示す。コヒーレンス推定値は各々、プロキシ波形及び変調信号グループのパワースペクトル密度及びクロスパワースペクトル密度として決定される。表５において、３つの特徴は、少なくとも１つの心臓疾患、医学的コンディション、又はいずれかの指標の存在若しくは不在の査定（例えば、上昇ＬＶＥＤＰの存在又は不在の決定）において有意な有用性を有することが実験的に決定されている。３つの特徴は、ＰＰＧ信号のピーク及び周波数変調から導出されるコヒーレンス推定値の分布の平均（２つの特徴）と、心臓信号の振幅変調から導出されるコヒーレンス推定値の分布の標準偏差（１つの特徴）とを含む。
【0114】
また、実験を通して、心臓及びフォトプレチスモグラフィック信号のピーク、振幅、及び周波数変調から導出される、査定されたコヒーレンス推定値の分布は、冠動脈疾患の存在又は不在の査定において有意な有用性を有することも観察されている。異常な又は上昇したＬＶＥＤＰの存在又は不在の査定において有意な有用性を有すると判定された特定の特徴のリストを表７Ａ～表７Ｃに提供し、有意なＣＡＤの存在又は不在を表８に提供する。
【表5】
【0115】
図１４は、例示的な実施形態による、図９のコヒーレンス特徴査定モジュール９００（９００ａとして示される）の詳細な実装形態を示し、これは、全体的又は部分的に使用され、呼吸数関連特徴又はパラメータ及びその出力を生成し、分類器において使用され、患者の生理学的系に関連付けられたメトリックを決定することができる。図１４では、モジュール９００ａは、３つのタイプの変調モジュール（図１０及び１２に関連して説明されるようなモジュール１２０２として示される）と、呼吸波形生成モジュール（図１３に関連して説明されるようなモジュール１３０２として示される）とを含む。
【0116】
モジュール９００ａは、コヒーレンス計算モジュール１４０２及び統計的査定モジュール１４０４のセットを更に含む。モジュール１４０２は各々、式５によってコヒーレンスを計算するように構成される。
【数4】
【0117】
式５において、コヒーレンスは、振幅二乗コヒーレンス推定Ｃｘｙ（ｆ）として決定され、「０」と「１」との間の値を有する周波数の関数として与えられる。振幅二乗コヒーレンス推定Ｃｘｙ（ｆ）は、変調された信号ｘが、周波数の所与のセットについての各周波数における変調された呼吸波形信号ｙに対応する程度を示す。振幅二乗コヒーレンスは、パワースペクトル密度Ｐｘｘ（ｆ）及びＰｙｙ（ｆ）と、クロスパワースペクトル密度Ｐｘｙ（ｆ）との関数である。
【0118】
次に、モジュール１４０２は、所与の変調信号に対する計算された振幅二乗コヒーレンス値を集約して、その変調信号に対する振幅シーケンスコヒーレンス推定の分布を生成する。統計的査定モジュール１４０４は各々、いくつかの実施形態では、所与の変調信号に対する振幅シーケンスコヒーレンス推定の分布を受信し、モジュール９００ａの出力（複数可）として、所与の変調信号に対する分布の平均、標準偏差、歪度、及び尖度を計算するように構成される。
【0119】
実験結果及び例
特徴セット、次いで、疾患、医学的コンディション、若しくはいずれかの兆候の存在若しくは不在、重症度、又は局在化を推定するために使用され得るアルゴリズムを開発するためにいくつかの開発研究が行われている。ある研究では、異常又は上昇したＬＶＥＤＰの非侵襲的査定のためのアルゴリズムが開発された。上述のように、異常又は上昇したＬＶＥＤＰは、様々な形態の心不全のインジケーターである。別の開発研究では、冠動脈疾患の非侵襲的査定のためのアルゴリズム及び特徴が開発された。
特徴セット、次いで、疾患、医学的コンディション、若しくはいずれかの兆候の存在若しくは不在、重症度、又は局在化を推定するために使用され得るアルゴリズムを開発するためにいくつかの開発研究が行われている。ある研究では、異常又は上昇したＬＶＥＤＰの非侵襲的査定のためのアルゴリズムが開発された。上述のように、異常又は上昇したＬＶＥＤＰは、様々な形態の心不全のインジケーターである。別の開発研究では、冠動脈疾患の非侵襲的査定のためのアルゴリズム及び特徴が開発された。
【0120】
これら２つの開発研究の一部として、生物物理学的信号キャプチャシステムを使用し、図２に関連して説明されるプロトコルに従って、成人ヒト患者から臨床データを収集した。対象は、信号取得後に心臓カテーテル留置（ＣＡＤ及び異常ＬＶＥＤＰ評価のための現在の「ゴールドスタンダード」試験）を受け、カテーテル留置結果をＣＡＤラベル及び上昇ＬＶＥＤＰ値について評価した。収集されたデータは、特徴／アルゴリズム開発のためのものと、それらの検証のためのものとの別々のコホートに層別化された。
【0121】
特色開発フェーズ内では、心臓血管系のプロパティを表すことを意図された生体電位信号（本明細書で考察される心臓信号の例として）及び光吸収信号（本明細書で考察される血行動態又はフォトプレチスモグラフィックの例として）から分析フレームワーク内の特色を抽出するために、呼吸数関連特徴を含む特徴が開発された。対応する分類子も、分類モデル、線形モデル（例えば、弾性ネット）、決定木モデル（ＸＧＢ分類器、ランダムフォレストモデルなど）、サポートベクトルマシンモデル、及びニューラルネットワークモデルを使用して開発され、上昇した又は異常なＬＶＥＤＰの存在を非侵襲的に推定した。単変量特徴選択査定及び交差検証演算を実行して、関心のある特定の疾患兆候のための機械学習モデル（例えば、分類器）で使用する特性を識別した。機械学習訓練及び査定の更なる説明は、弁理士整理番号１０３２１－０４８ｐｖ１を有する、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ｎｏｎ－Ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ Ａｓｓｅｓｓ Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｎｄ－Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ」と題された本明細書と同時に出願された米国仮特許出願に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0122】
単変量特徴選択査定は、各々がｔ検定、相互情報量、及びＡＵＣ－ＲＯＣ評価を使用して陰性及び陽性データセット対によって定義される多くのシナリオを評価した。ｔ検定は、未知の分散を有する２つの集団からの２つのサンプル平均の間に差があるかどうかを決定することができる統計的検定である。ここで、ｔ検定は、これらの群、例えば、正常ＬＶＥＤＰ対上昇（ＬＶＥＤＰアルゴリズム開発のため）、ＣＡＤ－対ＣＡＤ＋（ＣＡＤアルゴリズム開発のため）における特徴の平均間に差異がないという帰無仮説に対して行われた。小さいｐ値（例えば、≦０．０５）は、帰無仮説に対する強い証拠を示す。
【0123】
相互情報（ＭＩ）操作を行って、上昇した若しくは異常なＬＶＥＤＰ又は有意な冠動脈疾患のある特定の特徴への依存性を査定した。１より大きいＭＩスコアは、評価されている変数間のより高い依存性を示す。１未満のＭＩスコアは、そのような変数のより低い依存性を示し、ゼロのＭＩスコアは、そのような依存性がないことを示す。
【0124】
受信者動作特性曲線、すなわちＲＯＣ曲線は、その識別閾値を変化させたときのバイナリ分類子システムの診断能力を例解する。ＲＯＣ曲線は、様々な閾値設定で偽陽性率（ＦＰＲ）に対して真陽性率（ＴＰＲ）をプロットすることによって作成することができる。ＡＵＣ－ＲＯＣは、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下の面積を定量化し、この面積が大きいほど、モデルは診断上有用である。ＲＯＣ値及びＡＵＣ－ＲＯＣ値は、９５％信頼区間の下端が０．５０より大きい場合に統計的に有意であると考えられる。
【0125】
表６は、単変量特徴選択査定において使用される陰性及び陽性データセット対の例示的なリストを示す。具体的には、表６は、２０ｍｍＨｇ又は２５ｍｍＨｇを上回るＬＶＥＤＰ測定値を有するものとして定義される陽性データセットと、１２ｍｍＨｇ未満のＬＶＥＤＰ測定値を有するか、又は正常ＬＶＥＤＰ読取値を有すると判定された対象群に属するものとして定義された陰性データセットとを示す。
【表6】
【0126】
表７Ａ、表７Ｂ、及び表７Ｃは各々、臨床評価システムにおいて実行されるアルゴリズムにおいて上昇ＬＶＥＤＰの存在及び不在を推定する際に有用性を有すると判定されている呼吸数関連特徴のリストを示す。表７Ａ、表７Ｂ、及び表７Ｃの特徴並びに対応する分類子は、上昇ＬＶＥＤＰを測定するためのゴールドスタンダードの侵襲的方法に匹敵する臨床的性能を有することが検証されている。
【表7】
【表8】
【表9】
【0127】
表８は、臨床評価システムにおいて実行されるアルゴリズムにおける有意なＣＡＤの存在及び不在を推定する際に有用性を有すると判定されている呼吸数関連特徴のリストを示す。表８の特徴並びに対応する分類子は、ＣＡＤを測定するためのゴールドスタンダードの侵襲的方法に匹敵する臨床的性能を有することが検証されている。
【表10】
【0128】
特定の呼吸数関連特徴が、上昇ＬＶＥＤＰの存在及び不在、又は有意なＣＡＤの存在及び不在を推定する際に臨床的有用性を有するという判定は、他の疾患、医学的コンディション、又は特に、限定ではないが、本明細書に説明される心臓疾患若しくはコンディション、又はいずれかの兆候の存在若しくは不在及び／又は重症度及び／又は局在化を推定する際に、これらの呼吸数関連特徴又はパラメータ、並びに本明細書に説明される他の特徴の使用のための基礎を提供する。
【0129】
実験結果は更に、合成呼吸波形などの呼吸数関連特徴の中間データ又はパラメータもまた、診断並びに治療、制御、監視、及び追跡用途において臨床的有用性を有することを示す。
【0130】
例示的な臨床評価システム
図１５Ａは、一実施形態による、分類器（例えば、機械学習された分類器）を介して、患者又は対象の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成するように、他の特徴又はパラメータと共に、呼吸数関連特徴又はパラメータを非侵襲的に計算するように図１のモジュールを実装する、例示的臨床評価システム１５００（臨床及び診断システムとも称される）を示す。実際に、（例えば、図１、図５～図１４の）特徴モジュールは、一般に、システム（例えば、臨床評価システム１５００）の一部とみなすことができ、システムでは、任意の数及び／又はタイプの特徴が、例えば、異なる構成の特徴モジュールを有する異なる実施形態を用いて、関心のある疾患状態、医学的コンディション、いずれかの兆候、又はそれらの組み合わせに対して利用され得る。これは、図１５Ａに更に例解され、臨床評価システム１５００は、疾患特異的アドオンモジュール１５０２（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ又はｍＰＡＰ、ＣＡＤ、ＰＨ／ＰＡＨ、異常なＬＶＥＦ、ＨＦｐＥＦ、及び本明細書に記載される他のものを査定するための）が、システム１５００の完全な動作を実現するために、単独で、又は複数の事例において、単一のプラットフォーム（すなわち、ベースシステム１５０４）と統合されることが可能である、モジュール設計である。モジュール性は、臨床評価システム１５００が、同じ同期的に取得された生物物理学的信号及びデータセット、並びにベースプラットフォームを活用して、そのような疾患特有のアルゴリズムが開発されるときに、いくつかの異なる疾患の存在について査定するように設計されることを可能にし、それによって、試験及び認証の時間及びコストを低減する。
図１５Ａは、一実施形態による、分類器（例えば、機械学習された分類器）を介して、患者又は対象の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成するように、他の特徴又はパラメータと共に、呼吸数関連特徴又はパラメータを非侵襲的に計算するように図１のモジュールを実装する、例示的臨床評価システム１５００（臨床及び診断システムとも称される）を示す。実際に、（例えば、図１、図５～図１４の）特徴モジュールは、一般に、システム（例えば、臨床評価システム１５００）の一部とみなすことができ、システムでは、任意の数及び／又はタイプの特徴が、例えば、異なる構成の特徴モジュールを有する異なる実施形態を用いて、関心のある疾患状態、医学的コンディション、いずれかの兆候、又はそれらの組み合わせに対して利用され得る。これは、図１５Ａに更に例解され、臨床評価システム１５００は、疾患特異的アドオンモジュール１５０２（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ又はｍＰＡＰ、ＣＡＤ、ＰＨ／ＰＡＨ、異常なＬＶＥＦ、ＨＦｐＥＦ、及び本明細書に記載される他のものを査定するための）が、システム１５００の完全な動作を実現するために、単独で、又は複数の事例において、単一のプラットフォーム（すなわち、ベースシステム１５０４）と統合されることが可能である、モジュール設計である。モジュール性は、臨床評価システム１５００が、同じ同期的に取得された生物物理学的信号及びデータセット、並びにベースプラットフォームを活用して、そのような疾患特有のアルゴリズムが開発されるときに、いくつかの異なる疾患の存在について査定するように設計されることを可能にし、それによって、試験及び認証の時間及びコストを低減する。
【0131】
様々な実施形態では、臨床評価システム１５００の異なるバージョンは、所与の疾患状態（複数可）、医学的コンディション（複数可）、又は対象の兆候コンディション（複数可）のために構成され得る、異なる特徴計算モジュールを含有することを含むことによって、査定システム１０３（図１）を実装してもよい。別の実施形態では、臨床評価システム１５００は、２つ以上の査定システム１０３を含むことができ、そのエンジン１０３の分類器１１６に固有の異なるスコアを生成するために選択的に利用することができる。このようにして、より一般的な意味での図１及び図１５のモジュールは、異なる及び／又は複数の対応する分類器１１６を有する異なる及び／又は複数のエンジン１０３が、所望のモジュールの構成に応じて使用され得る、モジュール式システムの１つの構成とみなすことができる。したがって、呼吸数の特定の特徴（複数可）を伴う、又は伴わない、図１のモジュールの任意の数の実施形態が存在してもよい。
【0132】
図１５Ａでは、システム１５００は、機械学習された疾患特異的アルゴリズムを使用して、１つ以上の生物物理学的信号データセット（例えば、１１０）を分析し、一例として、病態又は異常状態の上昇ＬＶＥＤＰの可能性について査定することができる。システム１５００は、アルゴリズムを使用して推定スコアの分析及び提示を容易にし、医師がそのスコアを使用して、例えば、疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在又は不在について査定することを可能にするように、組み合わせて協働するように設計されるハードウェア及びソフトウェア構成要素を含む。
【0133】
ベースシステム１５０４は、各アドオンモジュール１５０２（疾患特有のアルゴリズムを含む）が、次いで、病態又は兆候コンディションを査定するためにインターフェースをとる、機能及び命令の基盤を提供することができる。図１５Ａの例に示されるようなベースシステム１５０４は、ベース分析エンジン又は分析器１５０６、ウェブサービスデータ転送ＡＰＩ１５０８（「ＤＴＡＰＩ」１５０８として示される）、報告データベース１５１０、ウェブポータルサービスモジュール１５１３、及びデータリポジトリ１１１（１１２ａとして示される）を含む。
【0134】
クラウドベースであり得るデータリポジトリ１１２ａは、信号キャプチャシステム１０２（１０２ｂとして示される）からのデータを記憶する。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ｂは、いくつかの実施形態では、７チャネルリードセット及びフォトプレチスモグラム（ＰＰＧ）センサが確実に取り付けられた（すなわち、取り外し可能ではない）単一ユニットとして設計される、再使用可能デバイスである。信号キャプチャシステム１０２ｂは、そのハードウェア、ファームウェア、及びソフトウェアと一緒に、ユーザインターフェースを提供し、その中に入力された患者特有のメタデータ（例えば、名前、性別、生年月日、医療記録番号、身長、及び体重など）を収集し、患者の電気及び血行動態信号を同期して取得する。信号キャプチャシステム１０２ｂは、メタデータ及び信号データを単一のデータパッケージとしてクラウドベースのデータリポジトリに直接安全に送信することができる。データリポジトリ１１２ａは、いくつかの実施形態では、患者特有のデータパッケージを受け入れ、記憶し、分析エンジン又は分析器１５０６若しくは１５１４によるその読み出しを可能にするように構成された、セキュアなクラウドベースのデータベースである。
【0135】
ベース分析エンジン又は分析器１５０６は、（「ＳＱＡ」モジュール１５１６を介して実行された）取得された信号の品質査定を実施することができる安全なクラウドベースの処理ツールであり、その結果は、ポイントオブケアにおいてユーザに通信することができる。ベース分析エンジン又は分析器１５０６はまた、取得された生物物理学的信号（例えば、１１０（図１参照））の前処理（前処理モジュール１５１８を介して示される）を実施してもよい。ウェブポータル１５１３は、ヘルスケア提供者に彼らの患者の報告へのアクセスを提供するように設計された安全なウェブベースのポータルである。ウェブポータル１５１３の例示的な出力は、視覚化１５３６によって示される。報告データベース（ＲＤ）１５１２は、セキュアなデータベースであり、出力されたスコア（複数可）（例えば、１１８）及び関連する情報が患者の一般的な健康記録に統合され、保存されるように、病院内の又は医師がホストする、遠隔でホストする、又は遠隔の電子健康記録システム（例えば、Ｅｐｉｃ、Ｃｅｒｎｅｒ、Ａｌｌｓｃｒｉｐｓ、ＣｕｒｅＭＤ、Ｋａｒｅｏなど）などの他のシステムとセキュアにインターフェースし、通信してもよい。いくつかの実施形態では、ウェブポータル１５１３は、電話を介して出力臨床情報を提供するためにコールセンターによってアクセスされる。データベース１５１２は、郵便、宅配便、手交などを介して配達される報告を生成することができる他のシステムによってアクセスされてもよい。
【0136】
アドオンモジュール１５０２は、ベース分析エンジン（ＡＥ）又は分析器１５０６と共に動作する第２の部分１５１４（本明細書では分析エンジン（ＡＥ）又は分析器１５１４とも称され、「ＡＥアドオンモジュール」１５１４として示される）を含む。分析エンジン（ＡＥ）又は分析器１５１４は、所与の疾患特有のアルゴリズムの主要な機能ループ、例えば、特徴計算モジュール１５２０、分類器モデル１５２４（「アンサンブル」モジュール１５２４として示される）、及び外れ値査定及び拒否モジュール１５２４（「外れ値検出」モジュール１５２４として示される）を含み得る。ある特定のモジュール式構成では、分析エンジン又は分析器（例えば、１５０６及び１５１４）は、単一分析エンジンモジュール内に実装されてもよい。
【0137】
主機能ループは、（ｉ）全ての必要な環境変数値が存在することを確実にするために実行環境を検証し、（ｉｉ）取得された生物物理学的信号を含む新しい信号キャプチャデータファイルを分析する分析パイプラインを実行して、疾患特有のアルゴリズムを使用して患者のスコアを計算するための命令を含み得る。分析パイプラインを実行するために、ＡＥアドオンモジュール１５１４は、図１に関連して説明されるような様々な特徴モジュール１１４及び分類器モジュール１１６のための命令を含み、実行し、患者の生理学的状態に関連付けられたメトリックの出力スコア（例えば、１１８）を判定することができる。ＡＥアドオンモジュール１５１４内の分析パイプラインは、特徴又はパラメータを計算することができ（「特徴計算」１５２０として示される）、特徴に基づいて、外れ値対非外れ値の信号レベル応答に対する外れ値検出リターンを提供することによって、計算された特徴が外れ値であるかどうかを識別する（「外れ値検出」１５２２として示される）。外れ値は、（モジュール１１６の）分類器を確立するために使用される訓練データセットに関して査定され得る。ＡＥアドオンモジュール１５１４は、特徴及び分類器モデルの計算された値を使用して、（例えば、分類器モジュール１５２４を介して）患者の出力スコア（例えば、１１８）を生成し得る。上昇ＬＶＥＤＰの推定のための評価アルゴリズムの例では、出力スコア（例えば、１１８）は、ＬＶＥＤＰスコアである。ＣＡＤの推定では、出力スコア（例えば、１１８）はＣＡＤスコアである。
【0138】
臨床評価システム１５００は、ウェブサービスＤＴＡＰＩ１５０８（いくつかの実施形態では、ＨＣＰＰウェブサービスとも称され得る）を使用して、構成要素内及び構成要素にわたってデータを管理することができる。ＤＴＡＰＩ１５０８を使用して、取得された生物物理学的データセットをデータリポジトリ１１２ａから取り出し、信号品質評価結果をデータリポジトリ１１２ａに格納することができる。ＤＴＡＰＩ１５０８はまた、記憶された生物物理学的データファイルを取り出し、分析エンジン又は分析器（例えば、１５０６、１５１４）に提供するために呼び出されてもよく、患者信号の分析エンジンの分析の結果は、ＤＴＡＰＩ１５０８を使用して、報告データベース１５１０に転送されてもよい。ＤＴＡＰＩ１５０８はまた、ヘルスケア専門家による要求に応じて、ウェブポータルモジュール１５１３に対して所与の患者データセットを読み出すために使用されてもよく、これは、セキュアなウェブアクセス可能インターフェースにおける精査及び解釈のために、報告をヘルスケア施術者に提示してもよい。
【0139】
臨床評価システム１５００は、呼吸数関連特徴１２０及び特徴モジュール１２２の様々な他の特徴を記憶する、１つ以上の特徴ライブラリ１５２６を含む。特徴ライブラリ１５２６は、アドオンモジュール１５０２（図１５Ａに示す）又はベースシステム１５０４（図示せず）の一部であってもよく、いくつかの実施形態では、ＡＥアドオンモジュール１５１４によってアクセスされる。
【0140】
モジュールのモジュール性及び様々な構成の更なる詳細は、２０２１年８月１９日に出願された「Ｍｏｄｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６０号に提供されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0141】
モジュール式臨床評価システムの例示的な動作
図１５Ｂは、例示的な実施形態による、図１５Ａの臨床評価システム１５００の分析エンジン又は分析器（例えば、１５０６及び１５１４）の動作及びワークフローの概略図を示す。
図１５Ｂは、例示的な実施形態による、図１５Ａの臨床評価システム１５００の分析エンジン又は分析器（例えば、１５０６及び１５１４）の動作及びワークフローの概略図を示す。
【0142】
信号品質査定／拒否（１５３０）。図１５Ｂを参照すると、基礎分析エンジン又は分析器１５０６は、分析パイプラインが実行されている間に、ＳＱＡモジュール１５１６を介して、取得された生物物理学的信号データセットの品質を査定する（１５３０）。査定の結果（例えば、合格／不合格）は、ユーザによる読み取りのために、信号キャプチャシステムのユーザインターフェースに直ちに返される。信号品質要件を満たす取得された信号データは、容認可能（すなわち、「合格」）とみなされ、更に処理され、ＡＥアドオンモジュール１５１４によって、病態又は兆候コンディション（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ又はｍＰＡＰ、ＣＡＤ、ＰＨ／ＰＡＨ、異常ＬＶＥＦ、ＨＦｐＥＦ）に関連付けられるメトリックの存在についての分析を受ける。許容できないとみなされた取得信号は拒否され（例えば、「不合格」）、患者から追加の信号を直ちに取得するようにユーザに通知するために、通知が直ちにユーザに送信される（図２を参照）。
【0143】
基本分析エンジン又は分析器１５０６は、信号品質についての２組の査定、すなわち、電気信号についての１組の査定及び血行動態信号についての１組の査定を実行する。電気信号査定（１５３０）は、電気信号が十分な長さであること、高周波ノイズ（例えば、１７０Ｈｚ超）がないこと、及び環境からの電力線ノイズがないことを確認する。血行動態信号査定（１５３０）は、血行動態データセット内の外れ値の割合が事前定義された閾値を下回ること、及び血行動態データセットの信号がレール又は飽和される割合及び最大持続時間が事前定義された閾値を下回ることを確認する。
【0144】
特徴値計算（１５３２）。ＡＥアドオンモジュール１５１４は、特徴抽出及び計算を実行して、特徴出力値を計算する。ＬＶＥＤＰアルゴリズムの例では、ＡＥアドオンモジュール１５１４は、いくつかの実施形態では、呼吸数関連特徴（例えば、モジュール１２０で生成される）を含む、１８個の異なる特徴ファミリー（例えば、モジュール１２０及び１２２で生成される）に属する合計４４６個の特徴出力を決定する。ＣＡＤアルゴリズムの場合、ＡＥアドオンモジュール１５１４の例示的な実装形態は、同じ１８個の特徴ファミリーに対応する４５６個の特徴を含む特徴のセットを決定する。
【0145】
ＬＶＥＤＰアルゴリズムで使用されるものを含む、様々な特徴並びに他の特徴及びそれらの特徴ファミリーの追加の説明は、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ｎｏｎ－Ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ Ａｓｓｅｓｓ Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｎｄ－Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６０号、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３６，０７２号、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｏｗｅｒ Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６３号、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｗａｖｅｌｅｔ－Ｂａｓｅｄ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６８号、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｕｓｉｎｇ Ｃｙｃｌｅ Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｃａｒｄｉａｃ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｉｇｎａｌｓ」と題された米国仮特許出願第６３／１３０，３２４号、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃ Ｗａｖｅｆｏｒｍ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９７１号、２０２１年８月２３日に出願され、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃａｒｄｉａｃ Ｗａｖｅｆｏｒｍ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題され、米国仮特許出願第６３／２３６，１９３号、２０２１年８月２３日に出願され、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９７４号、に記載されており、それらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、
【0146】
分類器出力計算（１５３４）。ＡＥアドオンモジュール１５１４は、次いで、分類器モデル（例えば、機械学習された分類器モデル）中の計算された特徴出力を使用して、モデルスコアのセットを生成する。ＡＥアドオンモジュール１５１４は、モデルスコアのセットを構成要素モデルのアンサンブルに結合し、これは、いくつかの実施形態では、ＬＶＥＤＰアルゴリズムの例における式６に示されるように、分類器モデルの出力を平均する。
【数5】
【0147】
いくつかの実施形態では、機械学習器モデルは、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｓｕｃｈ ａｓ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」と題された米国特許出願公開第２０１９／００２６４３０号、又は「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｇｅｎｏｍｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」と題された米国特許出願公開第２０１９／００２６４３１号に記載されているＭＬ技術に基づいて開発されたモデルを含むことができ、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0148】
ＬＶＥＤＰアルゴリズムの例では、１３個の機械学習された分類器モデルが各々、計算された特徴出力を使用して計算される。１３の分類器モデルは、４つのＥｌａｓｔｉｃＮｅｔ機械学習分類器モデル［９］と、４つのＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔＣｌａｓｓｉｆｉｅｒ ｍａｃｈｉｎｅ学習分類器モデル［１０］と、５つの極端勾配ブースティング（ＸＧＢ）分類器モデル［１１］とを含む。いくつかの実施形態では、年齢、性別、及びＢＭＩ値などの患者のメタデータ情報が、使用されてもよい。アンサンブル推定の出力は、連続スコアであってもよい。スコアは、ウェブポータル内の提示のための閾値を減算することによって、ゼロの閾値にシフトされてもよい。閾値は、感度と特異度との間のトレードオフとして選択され得る。閾値は、アルゴリズム内で定義され、試験陽性（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が高い」）及び試験陰性（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が低い」）コンディションの判定点として使用されてもよい。
【0149】
いくつかの実施形態では、分析エンジン又は分析器は、モデルスコアのセットを、ボディマス指数ベースの調整又は年齢若しくは性別に基づく調整と融合することができる。例えば、分析エンジン又は分析器は、
の形態を有する患者ＢＭＩのシグモイド関数を用いてモデル推定を平均化することができる。
【数6】
【0150】
医師ポータル視覚化（１５３６）。患者の報告は、取得された患者データ及び信号並びに疾患分析の結果の視覚化１５３６を含み得る。分析は、いくつかの実施形態では、報告内の複数のビューで提示される。図１５Ｂに示される例では、視覚化１５３６は、スコア要約セクション１５４０（「患者ＬＶＥＤＰスコア要約」セクション１５４０として示される）と、閾値セクション１５４２（「ＬＶＥＤＰ閾値統計」セクション１５４２として示される）と、頻度分布セクション１５４４（「頻度分布」セクション１５０８として示される）とを含む。ヘルスケア提供者、例えば医師は、報告をレビューし、それを解釈して、疾患の診断を提供するか、又は治療計画を生成することができる。
【0151】
ヘルスケアポータルは、所与の患者の取得された信号データセットが信号品質基準を満たす場合、患者についての報告をリスト化することができる。報告は、信号分析が実行され得る場合に利用可能である疾患特有の結果（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ）を示すことができる。疾患特異的分析のための患者の推定スコア（視覚的要素１１８ａ、１１８ｂ、１１８ｃを介して示される）は、確立された閾値に対して解釈され得る。
【0152】
図１５Ｂの例に示されるスコア要約セクション１５４０では、患者のスコア１１８ａ及び関連付けられた閾値は、２トーンカラーバー（例えば、セクション１５４０に示される）上に重畳され、閾値は、バーの中心に位置し、定義された値「０」は、試験陽性と試験陰性との間の描出を表す。閾値の左側は、明るい陰影付きの光であってもよく、陰性試験結果（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が低い」）を示し、一方、閾値の右側は、陽性試験結果（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が高い」）を示すために暗い陰影付きであってもよい。
【0153】
閾値セクション１５４２は、患者スコア（例えば、１１８）の推定のための感度及び特異度を定義する検証集団に提供される閾値の報告された統計を示す。閾値は、個々の患者のスコア（例えば、１１８）にかかわらず、全ての試験について同じであり、これは、全てのスコア（陽性又は陰性）が、提供された感度及び特異性の情報を考慮して、正確さについて解釈され得ることを意味する。スコアは、臨床評価の更新と同様に、所与の疾患特異的分析について変化し得る。
【0154】
頻度分布セクション１５４４は、２つの検証集団（例えば、（ｉ）偽陽性推定の可能性を示す上昇していない集団、及び（ｉｉ）偽陰性推定の可能性を示す上昇した集団）における全ての患者の分布を例解する。グラフ（１５４６、１５４８）は、試験性能検証集団患者に対する患者のスコア１１８（例えば、１１８ｂ、１１８ｃ）を解釈するためのコンテキストを提供するために、滑らかなヒストグラムとして提示される。
【0155】
頻度分布セクション１５４０は、その疾患、コンディション、又は兆候が存在しない検証集団の分布内の、疾患、コンディション、又は兆候が存在しない可能性を示すスコア（１１８ｂ）を示す第１のグラフ１５４６（「非上昇ＬＶＥＤＰ集団」１５４６として示される）と、その疾患、コンディション、又は兆候が存在する検証集団の分布内の、疾患、コンディション、又は兆候が存在する可能性を示すスコア（１１８ｃ）を示す第２のグラフ１５４８（「上昇ＬＶＥＤＰ集団」１５４８として示される）とを含む。上昇ＬＶＤＥＰの査定の例では、第１のグラフ１５４６は、真陰性（ＴＮ）及び誤陽性（ＦＰ）面積を識別する検証集団の非上昇ＬＶＥＤＰ分布を示す。第２のグラフ１５４８は、偽陰性（ＴＮ）及び真陽性（ＦＰ）領域を識別する検証集団の上昇ＬＶＥＤＰ分布を示す。
【0156】
頻度分布セクション１５４０はまた、検証集団群内の他の患者に対する患者のスコアの解釈テキストを（割合として）含む。この例では、患者は、ＬＶＥＤＰ閾値の左側に位置する－０．０８のＬＶＥＤＰスコアを有し、患者が「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が低い」を有することを示す。
【0157】
報告は、例えば、医師又はヘルスケア提供者が左心不全の兆候について診断する際に使用するために、ヘルスケアポータルに提示することができる。兆候は、いくつかの実施形態では、疾患、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在についての確率又は重症度スコアを含む。
【0158】
外れ値査定及び拒否検出（１５３８）。ＡＥアドオンモジュール１５１４が（プロセス１５３２において）特徴値出力を計算した後、（プロセス１５３４において）それらを分類器モデルに適用する前に、ＡＥアドオンモジュール１５１４は、いくつかの実施形態では、特徴値出力の（プロセス１５３８に示される）外れ値分析を実施するように構成される。外れ値分析評価プロセス１５３８は、いくつかの実施形態では、機械学習外れ値検出モジュール（ＯＤＭ）を実行して、検証及び訓練データから生成された特徴値を参照して異常な特徴出力値を識別及び除外することによって、異常な取得された生物物理学的信号を識別及び除外する。外れ値検出モジュールは、観察の残りからの分布外である隔離された領域における疎なクラスタ内に存在する外れ値について査定する。プロセス１５３８は、外れ値信号が分類器モデルに不適切に適用され、患者又はヘルスケア提供者によって見られる不正確な評価を生成するリスクを低減することができる。外れ値モジュールの精度は、ＯＤＭが許容可能な外れ値検出率（ＯＤＲ）一般化を用いてテストセット内の全てのラベル付けされた外れ値を識別することができるホールドアウト検証セットを使用して検証されている。
【0159】
方法及びシステムは、ある特定の実施形態及び特定の例に関連して説明されてきたが、本明細書の実施形態は、制限的ではなく例示的であることが全ての態様で意図されるため、範囲は、示される特定の実施形態に限定されることは意図されない。本明細書で考察される呼吸数関連特徴は、最終的に、類似又は他の開発アプローチを使用して、例えば、冠動脈疾患、肺高血圧、及び本明細書に説明されるような他の病態などの他の疾患、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在若しくは不在及び／又は重症度の非侵襲的診断若しくは判定を行うために、あるいはそれを行う際に医師若しくは他のヘルスケア提供者を支援するために採用されてもよい。加えて、呼吸数関連特徴を含む、例示的分析は、他の心臓関連病態及び兆候コンディション並びに神経関連病態及び兆候コンディションの診断及び治療において使用されることができ、そのような査定は、生物物理学的信号が生体の任意の関連システムに関与する、任意の病態又は兆候コンディションの診断及び治療（外科手術、低侵襲、及び／又は薬理学的治療を含む）に適用されることができる。心臓の状況における一例は、ＣＡＤ、及び本明細書に開示される他の疾患、医学的コンディション、又は兆候コンディションの診断、並びに冠状動脈におけるステントの配置、アテレクトミーの実施、血管形成術、薬物療法の処方、及び／又は運動、栄養及び他の生活様式の変更の処方などのような、任意の数の治療単独若しくは組み合わせによるその処置である。診断され得る他の心臓関連の病態又は兆候コンディションとしては、例えば、不整脈、うっ血性心不全、弁不全、肺高血圧症（例えば、肺動脈高血圧、左心疾患に起因する肺高血圧、肺疾患に起因する肺高血圧、慢性血餅に起因する肺高血圧、及び他の疾患（例えば、血液又は他の障害）に起因する肺高血圧症）、他の心臓関連病態、兆候コンディション及び／又は疾患が挙げられる。診断され得る神経関連疾患、病態、又は兆候コンディションの非限定的な例としては、例えば、てんかん、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病（及び他の全ての形態の認知症）、自閉症スペクトラム（アスペルガー症候群を含む）、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、筋ジストロフィー、うつ病、双極性障害、脳／脊髄腫瘍（悪性及び良性）、移動障害、認知機能障害、発話障害、様々な精神病、脳／脊髄／神経損傷、慢性外傷性脳症、クラスタ頭痛、偏頭痛、神経障害（その様々な形態には、末梢神経性疾患を含む）、幻肢痛、慢性疲労症候群、急性及び／又は慢性疼痛（背痛、脊椎手術後痛症候群などを含む）、ジスキネジア、不安症、感染症又は外来因子によって引き起こされる兆候コンディション（例えば、ライム病、脳炎、狂犬病）、ナルコレプシー及び他の睡眠障害、外傷後ストレス障害、脳卒中に関連する神経学的兆候コンディション／影響、動脈瘤、出血性損傷など、耳鳴及び他の聴覚関連の疾患／兆候コンディション、並びに視覚関連の疾患／兆候コンディションなどが挙げられる。
【0160】
加えて、本明細書に記載の臨床評価システムは、とりわけ、心電図（ＥＣＧ）、脳波（ＥＥＧ）、ガンマ同期性、呼吸機能信号、パルスオキシメトリー信号、灌流データ信号、準周期的生物学的信号、胎児ＥＣＧ信号、血圧信号、心臓磁場信号、心拍数信号などの生物物理学的信号を分析するように構成され得る。
【0161】
例示される方法及びシステムと共に使用され得る処理の更なる例は、米国特許第９，２８９，１５０号、同第９，６５５，５３６号、同第９，９６８，２７５号、同第８，９２３，９５８号、同第９，４０８，５４３号、同第９，９５５，８８３号、同第９，７３７，２２９号、同第１０，０３９，４６８号、同第９，５９７，０２１号、同第９，９６８，２６５号、同第９，９１０，９６４号、同第１０，６７２，５１８号、同第１０，５６６，０９１号、同第１０，５６６，０９２号、同第１０，５４２，８９７号、同第１０，３６２，９５０号、同第１０，２９２，５９６号、同第１０，８０６，３４９号、米国特許公開第２０２０／０３３５２１７号、同第２０２０／０２２９７２４号、同第２０１９／０２１４１３７号、同第２０１８／０２４９９６０号、同第２０１９／０２００８９３号、同第２０１９／０３８４７５７号、同第２０２０／０２１１７１３号、同第２０１９／０３６５２６５号、同第２０２０／０２０５７３９号、同第２０２０／０２０５７４５号、同第２０１９／００２６４３０号、同第２０１９／００２６４３１号、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１７／０３３１６４号、同第ＷＯ２０１７／２２１２２１号、同第ＷＯ２０１９／１３０２７２号、同第ＷＯ２０１８／１５８７４９号、同第ＷＯ２０１９／０７７４１４号、同第ＷＯ２０１９／１３０２７３号、同第ＷＯ２０１９／２４４０４３号、同第ＷＯ２０２０／１３６５６９号、同第ＷＯ２０１９／２３４５８７号、同第ＷＯ２０２０／１３６５７０号、同第ＷＯ２０２０／１３６５７１号、米国特許出願第１６／８３１，２６４号、同第１６／８３１，３８０号、同第１７／１３２８６９号、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５２８８９号、同第ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５２８９０号、に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【0162】
以下及び本明細書全体に記載されている以下の特許、出願、及び刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0163】
参考文献のリスト
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【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【国際調査報告】