特表 2024-534131 生理学的システムを特徴付ける際に使用するために生物物理学的信号から伝導偏差特徴を工学設計するための方法及びシステム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-18

(54)【発明の名称】生理学的システムを特徴付ける際に使用するために生物物理学的信号から伝導偏差特徴を工学設計するための方法及びシステム

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/363 20210101AFI20240910BHJP

   A61B 5/308 20210101ALI20240910BHJP

   A61B 5/02 20060101ALI20240910BHJP

   A61B 5/00 20060101ALI20240910BHJP

   A61B 5/366 20210101ALI20240910BHJP

   A61B 5/346 20210101ALI20240910BHJP

   G16H 50/20 20180101ALI20240910BHJP

【ＦＩ】

A61B5/363

A61B5/308

A61B5/02 310A

A61B5/00 G

A61B5/366

A61B5/346

G16H50/20

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024512067

(86)(22)【出願日】2022-08-19

(85)【翻訳文提出日】2024-04-17

(86)【国際出願番号】 IB2022057805

(87)【国際公開番号】W WO2023026158

(87)【国際公開日】2023-03-02

(31)【優先権主張番号】63/235,974

(32)【優先日】2021-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517099409

【氏名又は名称】アナリティクス フォー ライフ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ファティー， ファルハド

(72)【発明者】

【氏名】バートン， ティモシー ウィリアム フォーセット

【テーマコード（参考）】

4C017

4C117

4C127

5L099

【Ｆターム（参考）】

4C017AA09

4C017AA11

4C017AA19

4C017AB02

4C017AB03

4C017AB04

4C017AB08

4C017AC15

4C017AC28

4C017BC14

4C017BC16

4C017BC21

4C017BD06

4C117XB09

4C117XB12

4C117XD09

4C117XD15

4C117XD17

4C117XD22

4C117XE14

4C117XE17

4C117XE36

4C117XJ34

4C117XJ35

4C127AA02

4C127BB05

4C127GG07

4C127GG13

4C127GG16

5L099AA04

(57)【要約】

心臓信号又は生体電位信号などの生物物理学的信号から決定される１つ以上の伝導偏差特徴又はパラメータの使用を容易にする臨床評価システム及び方法が開示される。伝導偏差特徴又はパラメータは、ＶＤ伝導偏差特徴若しくはパラメータ及び／又はＶＤ伝導偏差ポアンカレ特徴若しくはパラメータを含み得る。伝導偏差特徴又はパラメータは、疾患、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在若しくは不在を含む、患者の生理学的状態に関連付けられたメトリックを推定するために、モデル又は分類器（例えば、機械学習された分類器）において使用され得る。推定されたメトリックは、医師又は他のヘルスケア提供者が、疾患若しくはコンディションの存在若しくは不在及び／又は重症度及び／又は局在化を診断すること、あるいは当該疾患又はコンディションの治療を支援するために使用することができる。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象の疾患状態又は異常コンディションを非侵襲的に査定するための方法であって、前記方法は、
１つ以上のプロセッサによって、心臓信号を含む前記対象の生物物理学的信号データセットを取得することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記心臓信号内の心室脱分極に関連付けられた１つ以上の伝導偏差特性の値を決定することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記１つ以上の伝導偏差関連特性の前記決定された値を前記疾患状態又は異常コンディションに関連付けられたメトリックの推定モデルに適用することに部分的に基づいて、前記メトリックの存在についての推定値を決定することと、を含み、
前記メトリックの前記存在についての前記推定値は、予想される疾患状態若しくはコンディションの診断において使用するために前記予想される疾患状態若しくはコンディションの前記存在を非侵襲的に推定するか、又は前記予想される疾患状態若しくはコンディションの治療を方向付けるために、前記推定モデルにおいて使用される、方法。

【請求項2】

心室脱分極に関連付けられた１つ以上の伝導偏差特性の前記値を決定する前記ステップは、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記心臓信号の高エネルギー部分空間モデルを生成することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記高エネルギー部分空間モデル及び前記心臓信号から残差モデルを決定することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、伝導スキップに関連付けられた前記残差モデルから抽出された１つ以上の特徴の１つ以上の値を決定することと、を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記１つ以上の特徴は、
前記残差モデルの脱分極関連部分内で識別された伝導スキップの査定された数に関連付けられた特徴と、
識別された査定された伝導距離を前記残差モデルの前記脱分極関連部分と関連付けた特徴と、
前記残差モデルの前記脱分極関連部分における最大伝導スキップ事象の時間インデックスに関連付けられた特徴と、
前記残差モデルの前記脱分極関連部分内で識別されたスキップピークの等張性に関連付けられた特徴と、
前記残差モデルの前記脱分極関連部分内で決定される査定された累積伝導距離の統計的査定に関連付けられた特徴と、からなる群から選択される、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項4】

心室脱分極に関連付けられた１つ以上の伝導偏差特性の前記値を決定する前記ステップは、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記心臓信号の高エネルギー部分空間モデルを生成することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、前記高エネルギー部分空間モデル及び前記心臓信号から三次元残差モデルを決定することと、
前記１つ以上のプロセッサによって、伝導スキップに関連付けられた前記三次元残差モデルから抽出された特徴の１つ以上の値を決定することと、を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記１つ以上の特徴は、
前記三次元残差モデルから導出されたポアンカレモデルから生成された幾何学的パラメータに関連付けられた特徴と、
前記三次元残差モデルから生成されたアルファ形状のアルファ半径に関連付けられた特徴と、からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記幾何学的パラメータは、アルファ半径パラメータ、外周パラメータ、表面積パラメータ、表面積に対する前記外周の比に関連付けられたパラメータ、密度パラメータ、空隙パラメータ、及び多孔率パラメータからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記幾何学的パラメータは、アルファ包形状又は凸包形状を含む幾何学的形状を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記高エネルギー部分空間モデルは、１つ以上の候補信号の選択を通して、前記信号のエネルギーの上位パーセンタイルのみを含むエネルギー部分空間を生成する、信号モデリングアルゴリズムから生成される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記信号モデリングアルゴリズムは、フーリエ分析に基づく、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記信号モデリングアルゴリズムは、フーリエ分析又はスパース分解アルゴリズムに基づく、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記１つ以上のプロセッサによって、前記疾患状態又は異常コンディションの前記存在についての前記推定値の視覚化の生成を引き起こすことを更に含み、前記生成された視覚化は、コンピューティングデバイスのディスプレイにおいてレンダリングかつ表示され、かつ／又は報告において提示される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

心室脱分極に関連付けられた前記１つ以上の伝導偏差特性の前記値は、線形モデル、決定木モデル、ランダムフォレストモデル、サポートベクターマシンモデル、ニューラルネットワークモデルからなる群から選択される前記推定モデルにおいて使用される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記推定モデルは、
１つ以上の脱分極波又は再分極波の伝搬関連特徴と、
１つ以上の脱分極波の伝搬偏差関連特徴と、
１つ以上のサイクル変動性関連特徴と、
１つ以上の動的システム関連特徴と、
１つ以上の心臓波形のトポロジック及び変動関連特徴と、
１つ以上のＰＰＧ波形のトポロジック及び変動関連特徴と、
１つ以上の心臓信号又はＰＰＧ信号のパワースペクトル密度関連特徴と、
１つ以上の心臓信号又はＰＰＧ信号の視覚関連特徴と、
１つ以上の予測可能性特徴と、からなる群から選択される特徴を更に含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記疾患状態又は異常コンディションは、冠動脈疾患、肺高血圧、肺動脈高血圧、左心疾患に起因する肺高血圧、肺高血圧につながる稀な障害、左心室心不全又は左側心不全、右心室心不全又は右側心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、虚血性心疾患、及び不整脈からなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

測定システムの１つ以上の取得回路によって、１つ以上のチャネルにわたって電圧勾配信号を取得することであって、前記電圧勾配信号は、約１ｋＨｚを超える周波数において取得される、取得することと、
前記１つ以上の取得回路によって、前記取得された電圧勾配信号から前記取得された生物物理学的データセットを生成することと、を更に含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

測定システムの１つ以上の取得回路によって、１つ以上のフォトプレチスモグラフィック信号を取得することと、
前記１つ以上の取得回路によって、前記取得された電圧勾配信号から前記取得された生物物理学的データセットを生成することと、を更に含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記１つ以上のプロセッサは、クラウドプラットフォーム内に位置する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記１つ以上のプロセッサは、ローカルコンピューティングデバイス内に位置する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

システムであって、
プロセッサと、
命令が記憶されたメモリと、を備え、前記プロセッサによる前記命令の実行は、前記プロセッサに、請求項１～１８に記載の方法のうちのいずれかを実施させる、システム。

【請求項20】

命令を記憶した非一時的コンピュータ可読媒体であって、プロセッサによる前記命令の実行は、前記プロセッサに、請求項１～１８に記載の方法のうちのいずれかを実施させる、非一時的コンピュータ可読媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本ＰＣＴ出願は、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９７４号の優先権及び利益を主張し、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、概して、診断用途で使用するために、生物物理学的信号から特徴又はパラメータを工学設計するための方法及びシステムに関し、具体的には、１つ以上の生理学的システム並びにそれらの関連付けられた機能、活動、及び異常を特徴付ける際に使用するための伝導偏差特徴の工学設計及び使用に関する。特徴又はパラメータはまた、監視若しくは追跡、医療機器の制御のために、又は疾患、医学的コンディション、若しくはいずれかの兆候の治療を誘導するために使用することができる。

【背景技術】

【0003】

ヘルスケア専門家が疾患を診断するのを支援するための多くの方法及びシステムがある。これらのいくつかは、侵襲的若しくは最小侵襲的な技術、放射線、運動若しくはストレス、又は薬理学的薬剤の使用を伴い、時にはそれらの付随するリスク及び他の不利益と組み合わせて使用する。

【0004】

拡張期心不全は、罹患率及び死亡率の主な原因であり、左心室機能が維持されている患者における心不全の症状として定義される。これは、コンプライアンスが低下し、弛緩が損なわれ、左心臓カテーテル法によって測定される左心室の拡張末期圧が増加する、硬い左心室を特徴とする。肺高血圧（ＰＨ）及び肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の診断のための現在の臨床標準的なケアは、特に、肺動脈内の圧力を直接測定する心臓の右側の心臓カテーテルを含む。冠動脈造影は、治療医によって説明される冠動脈病変を介して決定される、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を査定するために使用される現在の標準的なケアである。磁気共鳴イメージング及びコンピュータ断層撮影などの非侵襲的イメージングシステムは、放射線科医によってレビューされる患者の血流及び動脈閉塞の画像を取得するために専門的な施設を必要とする。

【0005】

前述の欠点なしに、心臓疾患及び様々な他の疾患及びコンディションの診断においてヘルスケア専門家を支援することができるシステムを有することが望ましい。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

心臓信号又は生体電位信号などの生物物理学的信号から決定される１つ以上の伝導偏差特徴又はパラメータの使用を容易にする臨床評価システム及び方法が開示される。伝導偏差特徴又はパラメータは、心室脱分極（ＶＤ）伝導偏差特徴若しくはパラメータ、及び／又はＶＤ伝導偏差ポアンカレ特徴若しくはパラメータを含み得る。伝導偏差特徴又はパラメータは、疾患、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在若しくは不在を含む、患者の生理学的状態に関連付けられたメトリックを推定するために、モデル又は分類器（例えば、機械学習された分類器）において使用することができる。推定されたメトリックは、医師又は他のヘルスケア提供者が、疾患又はコンディションの存在若しくは不在及び／又は重症度及び／又は局在化を診断すること、あるいは当該疾患又はコンディションの治療を支援するために使用することができる。

【0007】

ＶＤ伝導偏差特性は、低次元部分空間における取得された信号のモデルからの入力信号（例えば、心臓信号などの生物物理学的信号）の偏差を定量化することができるメトリックのセットである。いくつかの実施形態では、モデルは、入力信号とモデルとの間の差から残差が生成され得る多次元フーリエ分解器（ＭＤＦＤ）によって生成されるが、他の信号推定技術が使用され得る。

【0008】

疾患、コンディション、又はいずれかの兆候の存在又は不在の推定又は決定された可能性は、疾患又は医学的コンディションの査定のための他の評価又は測定モダリティを置き換える、増強する、又は置き換えることができる。場合によっては、決定は、数値スコア及び関連情報の形態をとることができる。

【0009】

本明細書で使用されるように、用語「特徴」（機械学習及びパターン認識の文脈において、並びに本明細書で使用されるように）は、概して、観察されている現象の個々の計測可能な特性又は特徴を指す。特徴は、分析によって定義され、共通のモデル又は分析フレームワークからの他の特徴と組み合わせてグループで決定され得る。

【0010】

本明細書で使用される場合、「メトリック」は、生理学的システム又はシステム内のいずれかの１つ以上の疾患、コンディション、又は兆候（複数可）の存在、不在、重症度、及び／又は局在化（該当する場合）の推定又は可能性を指す。注目すべきことに、例示される方法及びシステムは、本明細書に記載されるある特定の実施形態において、生物物理学的信号を取得する、及び／又はそうでなければ患者からデータを収集するために、並びに１つ以上のメトリックを介して他の評価モダリティを置き換える、増強する、又は置き換えることができる１つの疾患、コンディション、又はインジケーターについて評価するために、信号処理及び分類操作におけるそれらの信号及び／又はデータを評価するために使用され得る。場合によっては、メトリックは、数値スコア及び関連情報の形態をとることができる。

【0011】

心臓血管系及び呼吸器系の文脈では、そのようなメトリックが関連することができる疾患及びコンディションの例としては、例えば、（ｉ）心不全（例えば、左側又は右側の心不全；駆出率（ＨＦｐＥＦ）が保持された心不全）、（ｉｉ）冠動脈疾患（ＣＡＤ）、（ｉｉｉ）肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を含むがこれらに限定されない様々な形態の肺高血圧（ＰＨ）、（ｉｖ）左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の異常、及び様々な他の疾患又はコンディションが挙げられる。ある特定の形態の心不全の例示的なインジケーターは、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の上昇した、又は異常な圧力の存在である。肺高血圧の特定の形態の例示的なインジケーターは、上昇又は異常な平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の存在又は不在である。

【0012】

本明細書の一部に組み込まれ、それを構成する添付図面は、実施形態を例解し、本明細書と一緒に、方法及びシステムの原理を説明する役割を果たす。

【0013】

本発明の実施形態は、添付の図面と併せて読むと、以下の詳細な説明からよりよく理解され得る。例示のみを目的とするかかる実施形態は、本発明の新規かつ非自明の態様を示す。図面は、以下の図を含む。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】例示的な実施形態による、伝導偏差特徴又はパラメータを非侵襲的に計算して、患者の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成するように構成された例示的なモジュール又は構成要素の概略図である。

【図2】例示的な実施形態による、例示的な生物物理学的信号キャプチャシステム又は構成要素、及び臨床環境における患者の生物物理学的信号を非侵襲的に収集することにおけるその使用を示す。

【図3A】各々、診断、治療、監視、又は追跡のための実際の用途において、伝導偏差特徴／パラメータ又はそれらの中間データを使用するための例示的な方法を示す。

【図3B】各々、診断、治療、監視、又は追跡のための実際の用途において、伝導偏差特徴／パラメータ又はそれらの中間データを使用するための例示的な方法を示す。

【図4】例示的な実施形態による、１つ以上の取得された生物物理学的信号のＶＤ伝導偏差関連特性の値を決定するように構成された例示的な心室脱分極伝導偏差特徴計算モジュールを例解する。

【図5】例示的な実施形態による、１つ以上の取得された生物物理学的信号のＶＤ伝導偏差関連特性から導出されたポアンカレモデルの値を決定するように構成された例示的な心室脱分極伝導偏差ポアンカレ特徴計算モジュールを例解する。

【図6】例示的な実施形態による、信号分解動作を使用して生物物理学的信号をモデリングする例示的な方法を示す。

【図7A】例示的な実施形態による、ソース入力信号に関連して図４の信号推定方法によって生成された例示的な心臓信号の３つのチャネルについての推定モデル信号を示すプロットである。

【図7B】例示的な実施形態による、位相空間における図５Ａのモデル信号及びサンプル信号を示す。

【図7C】心室脱分極伝導偏差に対応する残差点群モデルの位相空間３Ｄ散布図を示す。

【図8A】各々、例示的な実施形態による、図６のモジュールの心室脱分極伝導偏差特徴を査定するための例示的な方法を示す。

【図8B】各々、例示的な実施形態による、図６のモジュールの心室脱分極伝導偏差特徴を査定するための例示的な方法を示す。

【図8C】各々、例示的な実施形態による、図６のモジュールの心室脱分極伝導偏差特徴を査定するための例示的な方法を示す。

【図9A】例示的な実施形態による、図６の心室脱分極伝導偏差特徴計算モジュールによって使用される、信号の分離された心室脱分極領域の計算された伝導偏差距離の一例を示す。

【図9B】例示的な実施形態による、分離された心室脱分極領域を示す。

【図9C】例示的な実施形態による、複数のサイクルに対して計算され得る、信号の取得されたチャネルの各々の分離された心室脱分極領域内の計算された伝導偏差を示す。

【図9D】例示的な実施形態による、ソートされた伝導偏差距離データセットに適用された例示的な適合を示す。

【図10】例示的な実施形態による、図７の心室脱分極伝導偏差特徴計算モジュールによって使用される心室脱分極伝導偏差のポアンカレマップを査定する例示的な方法を示す図である。

【図11】例示的な実施形態による、最大伝導偏差振幅のダイナミクスを分析するために使用され得るポアンカレマップを示す。

【図12A】例示的な実施形態による、患者の生理的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成するために、他の計算された特徴の中でも伝導偏差特徴を使用するように構成された例示的な臨床評価システムの概略図を示す。

【図12B】例示的な実施形態による、図１２Ａの例示的な臨床評価システムの動作の概略図を示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本明細書に記載のありとあらゆる特徴、並びにそのような特徴のうちの２つ以上の各及び全ての組み合わせは、そのような組み合わせに含まれる特徴が相互に矛盾しないことを条件として、本発明の範囲内に含まれる。

【0016】

本開示は、心臓関連病態及びコンディションの診断、追跡、及び治療における生物物理学的信号、例えば、生又は事前処理されたフォトプレチスモグラフィック信号、生体電位／心臓信号などの実用的な査定を対象としているが、このような査定は、生物物理学的信号が生体の任意の関連システムに関わる任意の病態又はコンディションの診断、追跡、及び治療（外科的、最小侵襲的、生活様式、栄養学的、及び／又は薬理学的治療などを含むがこれに限定されない）に適用され得る。査定は、医療機器又はウェアラブルデバイスの制御において、又は監視アプリケーションにおいて（例えば、本明細書で考察される伝導偏差特徴、パラメータ、又は中間出力を報告するために）使用され得る。

【0017】

本明細書で使用される「対象」及び「患者」という用語は、一般的に、例示的なシステム及び方法によって実施される分析を受ける人々を指すために互換的に使用される。

【0018】

本明細書で使用される「心臓信号」という用語は、例えば、心筋の収縮を引き起こす、その信号の電気／電気化学的伝導の態様を含む、心血管系の構造、機能、及び／又は活動に直接的若しくは間接的に関連する１つ以上の信号を指す。心臓信号は、いくつかの実施形態では、生体電位信号若しくは心電図信号、例えば、心電図（ＥＣＧ）、心臓波形及びフォトプレチスモグラフィック波形、又は本明細書で後に説明される信号キャプチャ器具若しくは記録器具、又は他のモダリティを介して取得されるものを含み得る。

【0019】

本明細書で使用される「生物物理学的信号」という用語は、これらに限定されないが、１つ以上の心臓信号、神経信号（複数可）、バリストカルジオグラフィック信号（複数可）、及び／又はフォトプレチスモグラフィック信号（複数可）を含むが、それはまた、情報が得られ得る任意の生理学的信号をより広く包含する。例によって限定されることを意図しないが、生物物理学的信号を、例えば、電気（例えば、時間及び／又は周波数などの様々なドメインにおける電圧／電位（例えば、生体電位）、インピーダンス、抵抗率、伝導性、電流などの測定などの技術によって観察、識別、及び／又は定量化され得る、ある特定の心臓及び神経系関連信号）、磁気、電磁気、光学（例えば、反射率、干渉法、分光法、吸光度、透過率、視覚的観察、フォトプレチスモグラフィ、及び同等物などの技術によって観察、識別、及び／又は定量化され得る信号）、音響、化学、機械（例えば、流体流動、圧力、運動、振動、変位、歪みに関連する信号）、熱、及び電気化学（例えば、グルコースなどのある特定の分析物の存在に相関され得る信号）を含むことができる、タイプ又はカテゴリに分類してもよい。場合によっては、生物物理学的信号は、生理学的系（例えば、呼吸器系、循環器系（循環器系、肺系）、神経系、リンパ系、内分泌系、消化器系、排泄物、筋肉系、骨格系、腎臓系／尿路系／排泄物系、免疫系、外皮系／外分泌系、及び生殖系）、１つ以上の臓器系（例えば、心臓及び肺が一緒に働くときに固有のものであり得る信号）の文脈において、又は組織（例えば、筋肉、脂肪、神経、結合組織、骨）、細胞、器官、分子（例えば、水、タンパク質、脂肪、炭水化物、ガス、遊離ラジカル、有機イオン、鉱物、酸、及び他の化合物）、元素、並びにそれらの亜原子成分の文脈において記載され得る。特に明記しない限り、「生物物理学的信号取得」という用語は、一般に、哺乳類又は非哺乳類生物などの生理学的系から生物物理学的信号を取得する任意の受動的又は能動的手段を指す。受動的及び能動的生物物理学的信号取得は、一般に、身体組織の自然又は誘導電気、磁気、光学、及び／又は音響放射線の観察を指す。受動的及び能動的生物物理学的信号取得手段の非限定的な例としては、例えば、体組織の自然放射線を観察する電圧／電位、電流、磁気、光学、音響、及び他の非能動的な方式が挙げられ、いくつかの例では、そのような放射線を誘導する。受動的及び能動的生物物理学的信号取得手段の非限定的な例としては、例えば、超音波、電波、マイクロ波、赤外線及び／又は可視光（例えば、パルスオキシメトリー又はフォトプレチスモグラフィでの使用のための）、可視光、紫外線、及び電離エネルギー又は放射線（例えば、Ｘ線）を含まない身体組織を能動的に調べる他の方式が挙げられる。能動的生物物理学的信号取得は、励起放出分光法（例えば、励起放出蛍光を含む）を含み得る。能動的生物物理学的信号取得はまた、イオン化エネルギー又は放射線（例えば、Ｘ線）（「イオン化生物物理学的信号」とも称される）を体組織に伝達することを含み得る。受動的及び能動的生物物理学的信号取得手段は、侵襲的手順（例えば、手術又は侵襲的放射線介入プロトコルを介して）又は非侵襲的（例えば、撮像、アブレーション、心臓収縮調節（例えば、ペースメーカーを介して）、カテーテル留置などを介して）と併せて実行され得る。

【0020】

本明細書で使用される「フォトプレチスモグラフィック信号」という用語は、赤色及び赤外線スペクトル内の波長を有する光などの酸素化及び脱酸素化ヘモグロビンによる光吸収の測定された変化に対応する、光学センサから取得された１つ以上の信号又は波形を指す。フォトプレチスモグラフィック信号（複数可）は、いくつかの実施形態において、パルスオキシメータ又はフォトプレスモグラム（ＰＰＧ）を介して取得された生の信号（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、フォトプレチスモグラフィック信号（複数可）は、健康を監視すること、及び／又は疾患若しくは異常コンディションを診断することを目的として、そのような信号波形を取得するように構成される、市販の、カスタムの、及び／又は専用の機器若しくは回路から取得される。フォトプレチスモグラフィック信号（複数可）は、典型的には、赤色のフォトプレチスモグラフィック信号（例えば、最も優勢に約６２５～７４０ナノメートルの波長を有する可視光スペクトル内の電磁信号）及び赤外線のフォトプレチスモグラフィック信号（例えば、可視スペクトルの公称赤縁から最大約１ｍｍまで延在する電磁信号）を含むが、近赤外線、青、及び緑などの他のスペクトルは、用いられているＰＰＧのタイプ及び／又はモードに応じて、異なる組み合わせで使用されてもよい。

【0021】

本明細書で使用される場合、「バリストカルジオグラフィック信号（ｂａｌｌｉｓｔｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｉｇｎａｌ）」という用語は、振動、音響、移動、又は向きを通して観察され得る全身を通る血流を概して反映する信号又は信号の群を指す。いくつかの実施形態では、バリストカルジオグラフィック信号は、心臓に近接して搭載されるセンサによって記録されるような身体の振動又は配向を測定することができる、振動、音響、移動、又は配向ベースのサイズモカルジオグラム（ＳＣＧ）センサなどのウェアラブルデバイスによって取得される。サイズモカルジオグラムセンサは、概して、本明細書において「バリストカルジオグラム」という用語と互換的に使用される「サイズモカルジオグラム」を取得するために使用される。他の実施形態において、バリストカルジオグラフィック信号は、血液が頭部と足との間の長手方向に前後に移動するときの体重の変化などの現象を測定する外部機器、例えば、ベッド又は表面ベースの機器によって取得され得る。そのような実施形態において、各場所における血液量は、動力学的に変化し得、ベッド上の各場所で測定された重量並びにその重量の変化速度に反映され得る。

【0022】

加えて、本明細書の様々な実施形態に記載される方法及びシステムは、それほど限定されず、生体の別の生理学的システム、又はシステム、臓器、組織、細胞などの任意の文脈で利用され得る。例としてのみ、心血管の文脈において有用であり得る２つの生物物理学的信号タイプは、従来の心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）機器を介して取得され得る心臓／生体電位信号、本明細書に記載されるものなどの他の機器から取得され得るバイポーラ広帯域生体電位（心臓）信号、及び、例えば、フォトプレチスモグラフィなどの様々な心電図法によって取得され得る信号を含む。別の例では、２つの生物物理学的信号タイプは、バリストカルジオグラフィック技術によって更に増強され得る。

【0023】

図１は、例示的な実施形態による、伝導偏差特徴又はパラメータを非侵襲的に計算して、分類器（例えば、機械学習された分類器）を介して、患者の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成するように構成された例示的なモジュール又は構成要素の概略図である。モジュール又は構成要素は、生産用途、又は伝導偏差特徴及び他のクラスの特徴の開発に使用され得る。

【0024】

本明細書に記載の例示的な分析及び分類子は、心臓及び心臓肺関連の病態及び医学的コンディション、又はそのインジケーターの診断及び／又は治療においてヘルスケア提供者を支援するために使用され得る。例としては、本明細書に開示される様々な他の疾患及びコンディションの中で、有意な冠動脈疾患（ＣＡＤ）、例えば、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、うっ血性心不全、様々な形態の不整脈、弁不全、様々な形態の肺高血圧などの１つ以上の形態の心不全が挙げられる。

【0025】

加えて、いくつかの形態の心不全に関連する左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）値の上昇又は異常、いくつかの形態の心不全に関連する左心室駆出率（ＬＶＥＦ）値の異常、又は肺高血圧及び／又は肺動脈高血圧に関連する平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）値の上昇などの疾患又はコンディションの可能性のインジケーターが存在する。本明細書に記載の例示的な分析及び分類子によって提供されるものなど、そのようなインジケーターが異常／上昇又は正常である可能性のインジケーターは、ヘルスケア提供者が、患者が所与の疾患又はコンディションを有するか、又は有しないかを査定又は診断するのを助けることができる。コンディションの疾患状態に関連付けられたこれらのメトリックに加えて、身体検査及び／又は他のテストの結果、患者の病歴、現在の薬物などの他の測定値及び要因の診断を行う際にヘルスケア専門家によって採用され得る。疾患状態又は医学的コンディションの存在又は不在の決定は、そのような疾患の兆候（又は診断に使用される測定のメトリック）を含むことができる。

【0026】

図１では、構成要素は、少なくとも１つの非侵襲的な生物物理学的信号レコーダ又はキャプチャシステム１０２、及び、例えばクラウド若しくはリモートインフラストラクチャ、又はローカルシステムに位置された査定システム１０３を含む。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２（生物物理学的信号レコーダシステムとも称される）は、この実施形態では、例えば、同期的に取得された患者の電気信号及び血行動態信号を１つ以上のタイプの生物物理学的信号１０４として取得し、処理し、記憶し、送信するように構成される。図１の例では、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、測定プローブ１０６（例えば、血行動態信号１０４ａのための血行動態センサを備える、例えば、プローブ１０６ａ及び１０６ｂ、並びに電気／心臓信号１０４ｂのための導線を備えるプローブ１０６ｃ～１０６ｈとして示される）から取得される、第１の生物物理学的信号１０４ａ（例えば、他の第１の生物物理学的信号に同期して取得される）及び第２の生物物理学的信号１０４ｂ（例えば、他の生物物理学的信号に同期して取得される）として示される２つのタイプの生物物理学的信号を同期してキャプチャするように構成される。プローブ１０６ａ～ｈは、例えば、患者１０８の表面組織（患者場所１０８ａ及び１０８ｂに示される）に接着される、又はそれに隣接して配置されることによって、その上に配置される。患者は、好ましくは、ヒト患者であるが、任意の哺乳類患者であり得る。取得された生の生物物理学的信号（例えば、１０６ａ及び１０６ｂ）は共に、生物物理学的信号データセット１１０（それぞれ、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａ及び第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂとして図１に示される）を形成し、これは、例えば、好ましくは、記録／信号キャプチャ番号によって、及び／又は患者の名前及び医療記録番号によって識別可能な単一のファイルとして記憶され得る。

【0027】

図１の実施形態では、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａは、場所１０８ａでの患者からの酸素化ヘモグロビン及び／又は脱酸素化ヘモグロビンの光吸収の測定された変化に関連付けられた、生のフォトプレチスモグラフィック信号又は血行動態信号（複数可）のセットを含み、第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂは、心臓の電気信号に関連する生の心臓信号又は生体電位信号（複数可）のセットを含む。図１において、生のフォトプレチスモグラフィック信号又は血行動態信号（複数可）は、患者の指で取得されるように示されているが、信号は、代替的に、患者のつま先、手首、額、耳たぶ、首などで取得されてもよい。同様に、心臓信号又は生体電位信号（複数可）は、直交誘導の３つのセットを介して取得されるように示されているが、他の誘導構成（例えば、１１誘導構成、１２誘導構成など）が使用されてもよい。

【0028】

プロット１１０ａ’及び１１０ｂ’は、それぞれ、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａ及び第２の生物物理学的信号データセット１１０ａの例を示す。具体的には、プロット１１０ａ’は、取得されたフォトプレスモグラフィック又は血行動態信号の例を示す。プロット１１０ａ’において、フォトプレチスモグラフィック信号は、２つの光源（例えば、赤外線及び赤光源）から取得されたときの時間の関数としての信号電位を有する時系列信号である。プロット１１０ｂ’は、３チャネル電位時系列プロットを含む例示的な心臓信号を示す。いくつかの実施形態において、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、好ましくは、非侵襲的手段又は構成要素（複数可）を介して生物物理学的信号を取得する。代替の実施形態において、侵襲的又は最小侵襲的手段又は構成要素（複数可）は、非侵襲的手段（例えば、埋め込まれた圧力センサ、化学センサ、加速度計など）を補完するために、又はその代わりとして使用され得る。更に別の代替の実施形態では、生物物理学的信号を収集することができる非侵襲的及び非接触プローブ又はセンサは、任意の組み合わせ（例えば、本明細書で考察されるように、受動温度計、スキャナ、カメラ、Ｘ線、磁気、又は非接触若しくは接触エネルギーデータ収集システムの他の手段）で、非侵襲的及び／又は侵襲的／最小侵襲的手段を補完するために、又はその代わりとして使用され得る。信号の取得及び記録に続いて、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２はその後、例えば、無線又は有線通信システム及び／又はネットワークを送信することによって、取得された生物物理学的信号データセット１１０（又はそこから導出又は処理されたデータセット、例えば、フィルタリング又は事前処理されたデータ）を査定システム１０３のデータリポジトリ１１２（例えば、クラウドベースのストレージエリアネットワーク）に提供する。いくつかの実施形態において、取得された生物物理学的信号データセット１１０は、分析のために査定システム１０３に直接送信されるか、又は安全な臨床医のポータルを介してデータリポジトリ１１２にアップロードされる。

【0029】

生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、いくつかの実施形態において、回路及びコンピューティングハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェアなどで構成され、キャプチャされた生物物理学的信号の両方を取得、記憶、送信、及び任意選択的に処理して生物物理学的信号データセット１１０を生成する。例示的な生物物理学的信号キャプチャシステム１０２及び取得された生物物理学的信号セットデータ１１０は、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｗｉｄｅ－Ｂａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｓｉｇｎａｌ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ」と題された米国特許第１０，５４２，８９８号、又は「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｗｉｄｅ－Ｂａｎｄ Ｐｈａｓｅ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｓｉｇｎａｌ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ」と題された米国特許公開第２０１８／０２４９９６０号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0030】

いくつかの実施形態では、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、第１の生物物理学的信号（例えば、フォトプレチスモグラフィック信号）を取得するための第１の信号取得構成要素（図示せず）を含む２つ以上の信号取得構成要素を含み、第２の生物物理学的信号（例えば、心臓信号）を取得するための第２の信号取得構成要素（図示せず）を含む。いくつかの実施形態において、電気信号は、数分間でマルチキロヘルツの速度、例えば、１ｋＨｚ～１０ｋＨｚで取得される。他の実施形態において、電気信号は、１０ｋＨｚ～１００ｋＨｚで取得される。血行動態信号は、例えば、１００Ｈｚ～１ｋＨｚで取得されてもよい。

【0031】

生物物理学的信号キャプチャシステム１０２は、信号を取得するための１つ以上の他の信号取得構成要素（例えば、機械音響、バリストグラフィック、バリストカルジオグラフィックなどのセンサ）を含み得る。信号キャプチャシステム１０２の他の実施形態では、信号取得構成要素は、従来の心電図（ＥＣＧ／ＥＫＧ）機器（例えば、ホルターデバイス、１２誘導ＥＣＧなど）を含む。

【0032】

査定システム１０３は、いくつかの実施形態では、データリポジトリ１１２と、分析エンジン又は分析器（図示せず、図１２Ａ及び１２Ｂ参照）とを備える。査定システム１０３は、特徴モジュール１１４及び分類器モジュール１１６（例えば、ＭＬ分類器モジュール）を含み得る。図１において、査定システム１０３は、取得された生物物理学的信号データセット１１０を、例えば、データリポジトリ１１２から取り出し、それを特徴モジュール１１４において使用するように構成され、これは、伝導偏差特徴モジュール１２０及び他のモジュール１２２（本明細書において後に説明される）を含むように図１に示される。特徴モジュール１１４は、分類器モジュール１１６に提供するために、伝導偏差特徴の値を含む特徴又はパラメータの値を計算し、分類器モジュールは、患者の生理学的状態（例えば、疾患状態、医学的コンディションの存在又は不在の兆候、あるいはいずれかの兆候）に関連付けられたメトリックの出力１１８、例えば、出力スコアを計算する。いくつかの実施形態において、出力１１８は、その後ヘルスケア医師ポータル（図示せず、図１２Ａ及び図１２Ｂ参照）に提示されて、病態又は医学的コンディションの診断及び治療のためにヘルスケア専門家によって使用される。いくつかの実施形態において、ポータルは、例えば、患者、介護者、研究者などによるアクセスのために構成されてもよく（例えば、カスタマイズされてもよい）、出力１１８は、ポータルの意図された視聴者のために構成されてもよい。他のデータ及び情報はまた、出力１１８（例えば、取得された生物物理学的信号又は他の患者の情報及び病歴）の一部であり得る。

【0033】

分類器モジュール１１６（例えば、ＭＬ分類器モジュール）は、限定はしないが、決定木、ランダムフォレスト、ニューラルネットワーク、線形モデル、ガウス過程、最近傍、ＳＶＭ、Ｎａｉｖｅ Ｂａｙｅｓなどのアルゴリズムに基づいて開発された伝達関数、ルックアップテーブル、モデル、又は演算子を含み得る。いくつかの実施形態では、分類器モジュール１１６は、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ｎｏｎ－Ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ Ａｓｓｅｓｓ Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｎｄ－Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ」と題する米国仮特許出願第６３／２３５，９６０号、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， ｓｕｃｈ ａｓ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」と題する米国特許出願公開第２０１９００２６４３０号又は「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｇｅｎｏｍｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」と題する米国特許出願公開第２０１９００２６４３１号に記載されているＭＬ技術に基づいて開発されたモデルを含むことができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0034】

生物物理学的信号取得の例。
図２は、例示的な実施形態による、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２（１０２ａとして示される）と、臨床環境における患者の生物物理学的信号を非侵襲的に収集することにおけるその使用とを示す。図２において、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、患者が安静している間に、患者１０８からの２つのタイプの生物物理学的信号をキャプチャするように構成される。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、患者の、（ｉ）直交して配置されたセンサ（１０６ｃ～１０６ｈ、１０６ｉは７番目のコモンモード基準リードである）を使用して、胴体からの電気信号（例えば、第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂに対応する心臓信号）、及び（ｉｉ）フォトプレチスモグラフィックセンサ（例えば、信号１０６ａ、１０６ｂを収集する）を使用して、指からの血行動態信号（例えば、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａに対応するＰＰＧ信号）を同期的に取得する。

【0035】

図２に示すように、電気信号及び血行動態信号（例えば、１０４ａ、１０４ｂ）は、患者の皮膚に適用された市販のセンサを介して受動的に収集される。信号は、患者が電離放射線又は放射線造影剤に曝露することなく、かつ患者の運動又は薬理学的ストレス要因を使用することなく、有益に取得することができる。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、技術者又は看護師などのヘルスケア専門家が必要なデータを取得することにつながる、及びセルラー信号又はＷｉ－Ｆｉ接続を確立することができる、任意の環境で使用され得る。

【0036】

電気信号（例えば、第２の生物物理学的信号データセット１１０ｂに対応する）は、基準リードと共に、患者の胸部及び背部にわたって配置された３つの直交ペアの表面電極を使用して収集される。いくつかの実施形態において、電気信号は、数分間（例えば、２１５秒間）、マルチキロヘルツ速度（例えば、６つのチャネルの各々について、１秒当たり８０００サンプル）でローパスアンチエイリアシングフィルタ（例えば、約２ｋＨｚ）を使用して取得される。代替の実施形態において、生物物理学的信号は、監視のために連続的／間欠的に取得されてもよく、取得された信号の部分が分析のために使用される。血行動態信号（例えば、第１の生物物理学的信号データセット１１０ａに対応する）は、指に配置されたフォトプレチスモグラフィックセンサを使用して収集される。赤色光（例えば、６００～７５０ｎｍの任意の波長）及び赤外線光（例えば、８５０～９５０ｎｍの任意の波長）の光吸収は、いくつかの実施形態において、同じ期間にわたって１秒当たり５００サンプルの速度で記録される。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａは、信号中のコモンモード環境ノイズを低減するコモンモード駆動を含み得る。フォトプレチスモグラフィック信号及び心臓信号は、各患者について同時に取得された。データにおけるジッタ（モダリティ間ジッタ）は、約１０マイクロ秒（μｓ）未満であり得る。心臓信号チャネル間のジッタは、１０マイクロ秒未満、例えば、約１０フェムト秒（ｆｓ）であり得る。

【0037】

患者メタデータ及び信号データを含む信号データパッケージは、信号取得手順の完了時にコンパイルされ得る。このデータパッケージは、生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａがパッケージをデータリポジトリ１１２に転送する前に暗号化され得る。いくつかの実施形態において、データパッケージが、査定システムに転送される（例えば、１０３）。転送は、いくつかの実施形態において、ユーザの介入なしに信号取得手順の完了後に開始される。データリポジトリ１１２は、いくつかの実施形態において、患者のデータパッケージ、例えば、Ａｍａｚｏｎ Ｓｉｍｐｌｅ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｓｅｒｖｉｃｅ（すなわち、「Ａｍａｚｏｎ Ｓ３」）に安全な、冗長な、クラウドベースのストレージを提供することができるクラウドストレージサービス上でホストされる。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ａはまた、施術者が不適切な信号取得に対する通知を受信して、施術者に患者から直ちに追加のデータを取得するように警告するためのインターフェースを提供する。

【0038】

例示的な演算方法
図３Ａ～３Ｂは各々、診断、治療、監視、又は追跡のための実際の用途において伝導偏差特徴又はそれらの中間出力を使用するための例示的な方法を示す。

【0039】

疾患状態又は兆候コンディションの存在の推定。図３Ａは、伝導偏差関連パラメータ又は特徴を採用し、例えば、診断、追跡、又は治療を支援するために、疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在についての推定値を決定する、方法３００ａを示す。方法３００ａは、例えば、図１及び２若しくは本明細書に記載の他の例に関連して説明されるように、患者から生物物理学的信号（例えば、心臓信号、フォトプレチスモグラフィック信号、バリストカルジオグラフィック信号）を取得するステップ（３０２）を含む。いくつかの実施形態において、取得された生物物理学的信号は、リモートストレージ及び分析のために送信される。他の実施形態において、取得された生物物理学的信号は、ローカルに記憶され、分析される。

【0040】

上述のように、心臓の文脈における一例は、異常な左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）又は平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、有意な冠動脈疾患（ＣＡＤ）、異常な左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、及び肺動脈高血圧（ＰＡＨ）などの１つ以上の形態の肺高血圧（ＰＨ）の存在の推定である。推定され得る他の病態又は兆候コンディションとしては、例えば、本明細書に開示される様々な他の疾患及び医学的コンディションの中で、例えば、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）、不整脈、うっ血性心不全、弁不全などの１つ以上の形態の心不全が挙げられる。

【0041】

方法３００ａは、データセットを取り出し、低次元部分空間内の取得された信号のモデルからの入力信号（例えば、心臓信号などの生物物理学的信号）の偏差を定量化する伝導偏差特徴の値を決定するステップ（３０４）を更に含む。伝導偏差ベースの特徴の値を決定するための例示的な動作は、本明細書で後に考察さられる図４～図１１に関連して提供される。方法３００ａは、決定された伝導偏差特徴の推定モデル（例えば、ＭＬモデル）への適用に基づいて、疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在に関する推定値を決定するステップ（３０６）を更に含む。例示的な実装形態が、図１２Ａ及び図１２Ｂに関して提供される。

【0042】

方法３００ａは、例えば、図１、図１２Ａ、及び図１２Ｂ、並びに本明細書に説明される他の例に関連して説明されるように、報告（例えば、疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の診断又は治療に使用される）内の疾患状態又は異常コンディションの存在に関する推定値（複数可）を出力するステップ（３０８）を更に含む。

【0043】

伝導偏差特徴又はパラメータを使用する診断又はコンディション監視又は追跡。図３Ｂは、医療機器又は健康監視デバイスの監視又は制御のために伝導偏差特徴又はパラメータ又は特徴を用いる方法３００ｂを示す。方法３００ｂは、患者から生物物理学的信号（例えば、心臓信号、フォトプレチスモグラフィック信号、バリストカルジオグラフィック信号など）を取得するステップ（３０２）を含む。動作は、例えば、報告のための出力を提供するために、又は医療機器若しくは健康監視デバイスのための制御として、連続的又は断続的に実施され得る。

【0044】

方法３００ｂは、例えば図４～図１１に関連して説明されるように、取得された生物物理学的データセットから伝導偏差特徴を決定すること（３１０）を更に含む。判定は、移動ウィンドウにわたる連続的に取得された信号の分析に基づいてもよい。

【0045】

方法３００ｂは、伝導偏差特徴又はパラメータを（例えば、診断において使用するための報告において、又は制御のための信号として）出力すること（３１２）を更に含む。監視及び追跡するために、出力は、ウェアラブルデバイス、ハンドヘルドデバイス、又は医療診断機器（例えば、パルス酸素濃度計システム、ウェアラブル健康監視システム）を介して、健康に関連付けられた拡張データを提供することができる。いくつかの実施形態では、出力は、蘇生システム、心臓又は肺のストレス試験機器、ペースメーカーにおいて使用されてもよい。

【0046】

心室脱分極伝導偏差分析
図４及び図５は各々、例示的な実施形態による、生物物理学的信号の伝導偏差特徴又はパラメータの値を決定するように構成された合計２つの例示的なモジュールについて、例示的な伝導偏差分析特徴計算モジュールを示す。ＶＤ伝導偏差特徴（複数可）計算モジュール４００は、伝導スキップの数、伝導スキップの最大数、伝導スキップの等張性、及びベースラインに対する伝導スキップの相対時間を含む、伝導スキップの査定を計算することができる。モジュール４００は、伝導偏差のソートされた分布への適用された適合に関連付けられた減衰係数、距離分布の中央値、分布の平均、分布の標準偏差、及び分布の相対的サイズを含む、伝導偏差距離分布の形状の査定を更に計算することができる。ＶＤ伝導偏差ポアンカレ特徴（複数可）計算モジュール６００は、ＸＹ、ＹＺ、及びＸＺチャネル上の伝導スキップのポアンカレ査定を決定することができる。査定は、ポアンカレモデルのアルファ包の半径、ポアンカレモデルのアルファ包の表面積、ポアンカレモデルのアルファ包の外周、ポアンカレモデルのアルファ包の表面積に対する外周の比、ポアンカレモデルのアルファ包の密度、ポアンカレモデルの凸包の表面積、ポアンカレモデルの形状の空隙面積（アルファ包とアルファ包との表面積の差）、及びポアンカレモデルの形状の多孔率（凸包の表面積に対する空隙面積の比）を含む値を決定することを含むことができる。

【0047】

伝導偏差は、位相空間内のモデリングされた信号からの取得された信号の空間偏差として定義され得る。モデルは、モデルと取得された信号との間の残差が生成され得る信号の基本的な特性をキャプチャする縮小空間（次元３×Ｍを有するアレイ、ここでＭ＜Ｎ）において取得された信号（次元３×Ｎを有するアレイ）を表すことができる。この目的のために、モデルは、より高次元の情報を無視しながら、信号に埋め込まれた重要な情報を保持することを目的とする次元的に縮小された信号と考えることができる。

【0048】

多次元フーリエ分解器（ＭＤＦＤ）は、いくつかの実施形態では、心臓信号をモデリングするために使用される。とりわけ、Ｍａｔｃｈｉｎｇ Ｐｕｒｓｕｉｔ、Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ Ｍａｔｃｈｉｎｇ Ｐｕｒｓｕｉｔ、Ｌａｓｓｏ、Ｆａｓｔ Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ Ｓｅａｒｃｈなどのスパース分解アルゴリズムを含む、他の信号モデリング方法が使用され得る。

【0049】

多次元フーリエ分解器（ＭＤＦＤ）を用いた信号モデリング
ＭＤＦＤは、集合的に部分空間信号モデルを形成する候補項の反復選択によって多次元時系列（ＭＤＴＳ）を分解することができるフーリエベースのアルゴリズムである。

【0050】

図６は、例示的な実施形態による、信号推定動作４０２（例えば、多次元フーリエ分解器）を使用して生物物理学的信号をモデリングする例示的な方法６００を示す。図６において、方法６００は、（分析のためのサブ信号を提供するために）過渡時間を除去し、ベースライン変動を除去し、取得された生物物理学的信号をダウンサンプリングするように構成された（例えば、前処理モジュールを介した）信号準備動作６０４を含み得る。

【0051】

多次元フーリエ分解器６０２は、高速フーリエ関数及びそのパワーに基づいて各候補基底（例えば、複素直交正弦及び余弦対、指数基底、複素基底など）を評価することによって、所与の信号をその周波数成分に分解することができる（６０６）。分解器６０２は、まず、高速フーリエ関数を前処理された信号に適用して（６０６）、複素フーリエ係数を決定することができる。ＦＦＴは一度計算され、その計算に基づいて選択が行われる。いくつかの実施形態では、複素フーリエ係数としての候補基底は、ａ・ｃｏｓ（πωｔ）及びｂ・ｓｉｎ（πωｔ）として定義される対基底であり、式中、ωは周波数であり、ａ及びｂはその周波数の累乗に関連付けられた計算された係数である。

【0052】

計算効率を改善するために、方法６００は、いくつかの実施形態では、直交基底（候補とも称される）の数を入力信号の元の次元よりも小さくなるように制限するように構成される。入力信号の次元が信号中のデータ点の数（Ｎ）に等しいと仮定する。また、信号の次元及びサンプリング周波数（ｆ_ｓ）が与えられると、候補の数（Ｍ）は、式１に従って、モデルカットオフ周波数（ｆ_{ｃｕｔ－ｏｆｆ}）に基づいて計算され得る。

【数1】

【0053】

式１において、ｆ_{ｃｕｔ－ｏｆｆ}＜ｆ_ｓを適用して、主周波数成分を取得するのに依然として十分でありながら、入力信号よりも小さい次元Ｍ＜Ｎを有する部分空間を作成することができる。カットオフ周波数は、異なるカットオフ周波数を評価する実験と、方法６００の結果として生じる残差に（例えば、パワー又はＳＮＲの）何らかの変化があるかどうかを判定することとによって決定され得る。いくつかの実施形態では、４０Ｈｚのカットオフ周波数が、信号をモデリングするための低域通過フィルタとして使用される。カットオフ周波数の変化は、残差分布を変化させ得るため、カットオフ周波数は、少数の標本信号に基づいて選択されるべきである。一例では、１ｋＨｚのサンプリング周波数及び１８３０００×３の次元（１８３秒長の信号に対応する）を有する前処理された信号の場合、４０Ｈｚのカットオフ周波を使用すると、信号の次元が７３２１×３に低減される（すなわち、１０００Ｈｚ／４０Ｈｚから１／２５に縮小される）。また、７３２１×３個のペアワイズ候補を用いて、ＭＤＦＤアルゴリズムは、信号セットをモデリングするために、１４６４２個のペアでない正弦及び余弦候補を使用することができる。

【0054】

方法６００は、所与の周波数についての計算されたパワーに基づいて候補を選択し得る（６０８）。信号の次元を更に低減するために、動作６０８は、エネルギー部分空間を、周波数領域における候補の選択を通じて信号のエネルギーの上位パーセンタイルを含むように制限することができる。フーリエ空間（フーリエ係数及び周波数）は、いくつかの実施形態では、信号のパワーに関してソートされ、８０％部分空間エネルギーに関連付けられた候補のサブセットが選択される。

【0055】

候補ベースが選択されると、方法６００は、複素フーリエ係数の拡張ミラー行列を構築することによって部分空間モデルを合成することができる（６１０）。複素フーリエ係数行列の構築中に、選択された周波数に関連付けられた任意の係数が保存されてもよく、一方、選択されていない周波数の係数はゼロに設定される。逆ＦＦＴを行うとき、ＦＦＴ係数の対称増補行列は、複素フーリエ係数が同じ実数部と負の虚数部とを有するように、ナイキスト周波数に関して生成される。例えば、ナイキストが１００である場合、ミラーリングされた係数は、それぞれの共役である９０及び１１０となる。

【0056】

方法６００は、逆ＦＦＴを実施して（６１２）、取得された信号の時系列マルチチャネル推定信号を合成し、時系列マルチチャネル推定信号と取得された信号との間の残差を計算することができる。残差の部分から特徴を抽出し、残差に分析を適用することができる。

【0057】

ＭＤＤＦアルゴリズムは、モデル入力パラメータによって、例えば、とりわけ、ダウンサンプル頻度、候補プール最小頻度又は間隔、候補プール最大頻度、モデル持続時間、モデル開始点、及び点群モデル持続時間によって調整可能であり得る。「エラー！参照元が見つかりません」は、本明細書で考察されるいくつかの実施形態では、信号をモデリングし、伝導偏差特徴を生成するために使用されるＭＤＦＤ入力パラメータ及びそれらの値の例を列挙する。

【表1】

【0058】

図７Ａは、例示的な実施形態による、ソース入力信号７０４に関連して図６の信号推定方法によって（例えば、ＭＤＦＤによって）生成された、この例では心臓信号の３つのチャネルに対する推定モデル信号７０２（７０２ａ、７０２ｂ、７０２ｃとして示される）を示すプロットである。図７Ｂは、位相空間（すなわち、位相空間座標系）における同じモデル信号７０２及びサンプル信号７０４（前処理され、「生信号」として示される）を示し、この例では、各軸線は、取得された心臓信号の３つのチャネルに対応する。

【0059】

図７Ａ及び図７Ｂにおいて、方法６００（例えば、ＭＤＦＤ）は、時間領域及び位相空間部分空間の両方において、波形の形態を十分にかつ効果的にキャプチャすることができることが観察され得る。特に、高周波活動に対応するノッチ及び変動（例えば、７０４ｂに近接して示される）は、モデリングされないことが観察され得る。信号７０４とモデル７０２との間のこれらの差は、信号７０４とモデル７０２との間の残差として効率的にキャプチャすることができる伝導偏差を表す。

【0060】

図７Ｃは、心室脱分極伝導偏差に対応する残差点群モデル７０６の位相空間３Ｄ散布図を示す。図７Ｃでは、伝導偏差点群（ｙ’）は、式２に従って、位相空間内の任意の対応するデータ点において、チャネルの対応するセットごとに、入力信号（ｙ）（例えば、７０４）とモデル

【化1】

との間の差として構築される。

【数2】

【0061】

より多くの詳細を有する入力信号により類似するより高い精度のモデルは、候補の数を増加させることによって達成することができるが、これは、残差及び後続の伝導偏差分析に存在するより少ない情報をもたらし得る。ＭＤＦＤアルゴリズムにおける上位エネルギー候補信号の８０％を使用することは、モデル精度と伝導偏差との間のロバストなトレードオフを提供することが観察されたが、他のパーセンタイルが使用されてもよい（例えば、５０％と９９％との間の任意のパーセンタイル、例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、９９％）。後続の分析における残差の使用は、心室脱分極の異常伝導を示すことがあり、概して、モデリングするためにより多くの計算リソースを必要とするか、又は全くモデリングされない（例えば、カオス成分を有する）ことがある、入力信号におけるより低いエネルギーの準周期的成分の計算効率の良い定量化を容易にする。

【0062】

いくつかの実施形態では、方法６００は、モデルの導関数を計算することを含む。計算効率を改善するために、導関数は、モデルの項にｉ２πｆ_ｉを乗算することによって、（時間領域ではなく）周波数領域において実施され得る。離散信号ｙ^Ｎ（ｎ）の時間導関数は、式３及び式４によって周波数領域において代替的に取得することができることを数学的に証明することができる。

【数3】

【数4】

【0063】

したがって、周波数領域における係数ｉ２πｆ_ｉの乗算、次いで逆ＦＦＴは、時間領域における信号の導関数を取るのと同様の結果を提供することができるが、非常に高い計算効率を有する。いくつかの実施形態では、導関数情報は、結果として生じる位相空間モデルを着色するために使用される。他の実施形態では、派生情報は、抽出された特徴の一部として使用される。

【0064】

心室脱分極伝導偏差特徴 例＃１
図４は、２つの例示的な特徴又はパラメータカテゴリの１番目として、例示的な実施形態による、１つ以上の取得された生物物理学的信号のＶＤ伝導偏差関連特性の値を決定するように構成された例示的な心室脱分極伝導偏差特徴計算モジュール４００を例解する。図４に示すように、心室脱分極伝導偏差特徴計算モジュール４００は、伝導スキップの査定４０２及び／又は伝導偏差距離分布の形状の査定４０４を出力することができる。伝導スキップ（４０２に関連付けられる）は、心室脱分極エネルギーに対する有意な伝導偏差を指す。図４において、心室脱分極伝導偏差特徴計算モジュール４００は、検出された伝導スキップの数、伝導スキップの最大値、伝導スキップの等張性、及び伝導スキップとベースラインとの間の相対時間に関連付けられた特徴を提供するように構成される。

【0065】

図８Ａは、所与の信号における伝導スキップ特徴６０２を査定するための例示的な方法８００を示す。図８Ｂ及び図８Ｃは各々、所与の信号に対する特徴６０４として伝導偏差距離分布の形状を査定するための例示的な方法（それぞれ９２０及び９４０）を示す。

【0066】

伝導スキップを識別するために、方法８００（図８Ａ）は、例えば、図６の説明に従って生成されるように、計算された残差点群において、各心周期（すなわち、心拍）に対する心室脱分極領域を分離するステップ（８０２）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、方法８００は、心臓周期の時系列データセット内のピークを検出し、決定されたピークの周囲の帯域を確立するために、パン・トンプキンス演算を実施することによって、各心臓周期内の心室脱分極開始（ＱＲＳ開始とも称される）及び心室脱分極オフセット（ＱＲＳオフセットとも称される）を検出することができる。時系列データ内の隔離された地域は、位相空間内の対応するデータにインデックス付けすることができる。

【0067】

次いで、方法８００は、心室脱分極に関連付けられたデータ点についてのユークリッド距離を査定すること（８０４）を含む。いくつかの実施形態では、ユークリッド距離は、位相空間内の信号と信号の推定モデルとの間で決定された最大三次元ベクトルの振幅として決定され得る。次いで、ユークリッド距離に関連付けられたパラメータが決定され得る（８０６）。サイクルＭに対して、伝導偏差距離（Ｄ_Ｍ）は、式５によって計算することができる。

【数5】

【0068】

表２は、ＶＤ伝導偏差特徴の例示的なセット及びそれらの対応する説明を示す。表２において、少なくとも１つの特徴タイプ（表２の「＊」を参照）は、少なくとも１つの心臓疾患又はコンディションの存在又は不在の査定、具体的には、上昇ＬＶＥＤＰの存在又は不在の決定において有意な有用性を有することが観察されている。実験を通して、少なくとも１つの特徴タイプ（表２の「＊＊」を参照）が、冠動脈疾患の存在又は不在の査定において有意な有用性を有することも観察されている。異常な又は上昇したＬＶＥＤＰの存在又は不在の査定において有意な有用性を有すると判定された特定の特徴のリストを、表５に提供し、そして有意なＣＡＤの存在又は不在を、表６に提供する。

【表2-1】

【表2-2】

【0069】

表２の例に記載されるように、伝導スキップの数（特徴「ｎｕｍＣｏｎｄＳｋｉｐ」）は、信号の心室脱分極領域における査定されたピークが所定の閾値を超える頻度又は数として査定される。全ての伝導スキップ分析（この特徴を含む）は、３つの心臓ベクトルからの振幅データによって作成された三次元空間において実施することができる。伝導スキップ（「ｍａｘＣｏｎｄＤｉｓｔ」）の最大値は、査定された最大ピークの大きさ値として査定することができる。

【0070】

図９Ａは、信号の分離された心室脱分極領域の計算された伝導偏差距離（ｙ軸において）を示す。ｘ軸は、９つの分離された心室脱分極領域データポイント（９０２として示される）のインデックスを示す。伝導スキップは、ＱＲＳｖｅｃｔｏｒ_ｍａｘの０．０３の閾値（９０６）及びＱＲＳｖｅｃｔｏｒ_ｍａｘの０．０１５のピークプロミネンスよりも大きい値を有する、計算された伝導偏差距離におけるピーク（９０４）として示される。伝導スキップ（特徴「ｎｕｍＣｏｎｄＳｋｉｐ」）の数は、信号の分離された心室脱分極領域内でこの閾値を超える伝導偏差距離の数として査定されてもよい（例えば、図９Ａ）。伝導スキップ（「ｍａｘＣｏｎｄＤｉｓｔ」）の最大値は、例えば、信号の隔離された心室脱分極領域（例えば、図９Ａ）の最大査定ピークの大きさの値として評価することができる。

【0071】

図９Ｂは、それぞれ、ウィンドウ９０８ａ、９０８ｂ、９０８ｃに示される３つのチャネルに対する分離された心室脱分極領域を示し、各ウィンドウは、取得された心臓生物物理学的信号のチャネルと、ＭＤＦＤアルゴリズムを使用して生成されたその信号の対応するモデル（９１０ａ、９１０ｂ、９１０ｃとして示される）とを含む。図９Ｃは、ウィンドウ９１２、９１４、９１６内のチャネルの各々について、ウィンドウ９１２’、９１４’、及び９１６’内の計算された伝導偏差を示す。各ウィンドウ９１２’、９１４’、９１６’には、信号及びモデルデータの複数のサイクルにわたって計算された１サイクルの伝導偏差が示されている。図９Ｃにおいて、各ウィンドウ（９１２’、９１４’、９１６’）は、心臓生物物理学的信号とモデル信号との間で決定された差の時間インデックス（ｘ軸において）を示す。伝導偏差は、各サイクル及びチャネルの各々に対して決定され、次いで、図９Ａに示される伝導偏差の分布を提供するように集約されることができる。

【0072】

図８Ｂ及び図８Ｃを参照すると、各々は、所与の分離された信号領域についての特徴４０４として伝導偏差距離分布の形状を査定するための例示的な方法（それぞれ８２０及び８４０）を示す。伝導偏差距離分布を識別するために、方法８２０（図８Ｂ）は、最初に、図８Ａに関連して説明されるように、分離（８０２）及び残差点群動作（８０４）を実施することができる。次いで、方法８２０及び８４０は、生成されたユークリッド距離分布の形状の査定を実施する。

【0073】

図８Ｂでは、隔離された領域の各々についてのユークリッド距離の決定（８０４）に続いて、方法８２０は、ユークリッド距離の分布をソートすること（８２２）と、次いで、ソートされた分布内の適合を決定すること（８２４）とを含む。指数適合（例えば、ｙ_ｆｉｔ＝ｃｅ^－αｔ）の例では、適合から抽出された特徴パラメータは、減衰率（α）（表２では「ｄｅｃａｙＲａｔｅＣｏｎｄＤｉｓｔ」と称される）及び／又は減衰係数（ｃ）（表２では「ｄｅｃａｙＣｏｅｆＣｏｎｄＤｉｓｔ」と称される）であり得る。図９Ｄは、ソートされた伝導偏差距離データセットに適用される例示的な指数適合を示す。他のタイプの適合、例えば、多項式適合が用いられてもよい。

【0074】

図８Ｃにおいて、隔離された領域の各々についてのユークリッド距離の決定（８０４）に続いて、方法８４０は、（例えば、式５に従って）計算された伝導距離を累積すること（８４２）と、サイクル数の間の累積伝導距離分布（本明細書では「累積伝導距離」とも称される）を生成することとを含む。いくつかの実施形態では、累積伝導距離は、式６によって決定される。

【数6】

【0075】

次いで、方法８４０は、累積伝導距離分布の統計的査定を決定すること（８４２）を含む。統計的査定の例としては、中央値（例えば、表２の「ｍｅｄｉａｎＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿３Ｄ」）、平均、標準偏差（例えば、「ｓｔｄＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿３Ｄ」、「ｓｔｄＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿Ｘ」、「ｓｔｄＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿Ｙ」、及び「ｓｔｄＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿Ｚ」）、相対的サイズ（例えば、「ｒｅｌＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿Ｘ」、「ｒｅｌＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿Ｙ」、及び「ｒｅｌＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿Ｚ」）を挙げることができる。

【0076】

表２において、分布の相対的サイズは、総累積伝導距離に対する所与のチャネルの累積伝導スキップの比として決定することができる。「ｓｔｄＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿３Ｄ」特徴の場合、累積分布は、全てのチャネルのサイクルについて査定された伝導距離の全てから生成することができる。「ｓｔｄＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿Ｘ」、「ｓｔｄＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿Ｙ」、及び「ｓｔｄＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿Ｚ」に対して、累積分布は、個々のチャネル（「Ｘ」、「Ｙ」、及び「Ｚ」と称される）内のサイクルに対する全ての査定された伝導距離に対して生成されることができる。

【0077】

心室脱分極伝導偏差ポアンカレ特徴 例＃２
図５は、２つの例示的な特徴又はパラメータカテゴリのうちの２番目として、例示的な実施形態による、１つ以上の取得された生物物理学的信号のＶＤ伝導偏差関連特性から導出されるポアンカレモデルの値を決定するように構成された例示的な心室脱分極伝導偏差ポアンカレ特徴計算モジュール７００を例解する。図５に示すように、心室脱分極伝導偏差特徴計算モジュール５００は、伝導偏差距離分布６０４のポアンカレ分析の査定を出力することができ、ポアンカレ分析の周りに囲まれた形状（例えば、アルファ包又は凸包）の幾何学的査定を含む。

【0078】

特徴は、特に短期ダイナミクスをキャプチャするために、ポアンカレ分析を通じて導出された伝導偏差の心拍間変動を定量化することができる。ポアンカレ分析は、３つのチャネルの各々にわたる最大伝導遅延、並びに３つの二次元ポアンカレ分析（例えば、全て最良適合アルファ形状を使用する）に適用することができる。分析は、２Ｄ空間又は３Ｄ空間において（例えば、位相空間を介して）実施されてもよい。

【0079】

表３－１は、例示的なＶＤ伝導偏差ポアンカレ特徴と、心室脱分極伝導偏差ポアンカレ特徴計算モジュール７００によって１つ以上又は全てが生成され得るそれらの対応する記述とを示す。

【表3】

【0080】

図１０は、例示的な実施形態による、図５の心室脱分極伝導偏差特徴計算モジュール５００によって使用される心室脱分極伝導偏差のポアンカレマップを査定する例示的な方法１０００を示す図である。

【0081】

ポアンカレベースの分析は、取得された信号（例えば、心臓信号）の異なるチャネル間の状態空間の周期的変化の交差を調べるために、最大伝導遅延を定量化するためのポアンカレマップを使用して実施され得る。状態空間変動は、全ての利用可能な時間ｔ又はデータインデックスｎに対して（状態ｔ、状態ｔ＋１）の座標を有するポアンカレマップとして２次元プロット又はデータ空間で表すことができる。ポアンカレマップで表されるシステムに変動がない場合、全てのｔに対して状態ｔ＝状態ｔ＋１であり、それらは全て同一であるため、プロットには単一の点のみがあるように見える。システムの状態に変動がある場合、ポアンカレマップは散乱点を有するように見える。一例として、ポアンカレマップを使用して、３つのチャネルの各々にわたる最大伝導遅延を査定することができる。

【0082】

図１０の例では、方法１０００は、最初に、図８Ａに関連して説明されるように、分離（８０２）及び残差点群動作（８０４）を実施することができる。

【0083】

次いで、方法１０００は、ユークリッド距離の最大値のセットを決定すること（１００２）を含み、決定されたユークリッド距離のセット内で、各描出された領域の最大値が決定される。

【0084】

次いで、方法１０００は、例えば、Ｘ、Ｙ、及びＺチャネルを有する３チャネル心臓信号について、ＸチャネルとＹチャネルとの間、ＸチャネルとＺチャネルとの間、及びＹチャネルとＺチャネルとの間の、チャネルにわたる最大ユークリッド距離のポアンカレマップを決定すること（１００４）を含む。いくつかの実施形態では、ポアンカレマップは、３軸のうちの２軸に関して位相空間モデルから決定される。

【0085】

次に、方法１０００は、ポアンカレマップ内のデータのアルファ形状又は凸包又は他のカプセル化された形状又はジオメトリを適合すること（１００６）を含む。アルファ包形状は、１組の２Ｄ（又は３Ｄ点のボリューム）を囲む境界領域として作成することができる。動作１００６は、アルファ包の半径又は適合動作を調整して、最良適合を決定する（例えば、表２の「ＭａｘＣｏｎｄＤｅｌａｙ＿ＸＹ Ａｌｐｈａ」を決定する）ことができる。

【0086】

いくつかの実施形態では、方法１０００は次いで、アルファ包又は凸包の１つ以上の幾何学的パラメータを査定すること（１００８）を含む。幾何学的パラメータの例としては、これらに限定されないが、表面積、外周、密度、空隙面積、及び多孔率を挙げることができる。

【0087】

アルファ形状又は凸包形状の密度は、形状を生成するために使用されるデータ点の数によって正規化された表面積として決定され得る。

【0088】

空隙面積は、例えば、式７に示されるように、凸包の決定された表面積とアルファ包の決定された表面積との間の差異として決定されてもよい。
空隙＝ｓｕｒｆａｃｅ＿ａｒｅａ_{ｃｏｎｖｅｘ＿ｈｕｌｌ}－ｓｕｒｆａｃｅ＿ａｒｅａ_{ａｌｐｈａ＿ｈｕｌｌ}（式７）

【0089】

多孔率は、例えば、式８に示されるように、凸包の決定された表面積に対する決定された空隙面積の比として決定されてもよい。

【数7】

【0090】

図１１は、例示的な実施形態による、最大伝導偏差振幅の動態を分析するために使用され得る、ポアンカレマップを示す。図１１の例では、最大伝導偏差振幅１１０２は、その中の様々な分離されたＶＤサイクルについてＸＹ、ＸＺ、及びＹＺチャネル間の位相空間において生成され、ポアンカレマップ１１０４に示される。図１１はまた、ウィンドウ１１０６、１１０８、１１１０におけるポアンカレマップ１１０４の３つの２Ｄ投影を示す。ウィンドウ１１０６には、Ｘ_ｎ及びＹ_ｎ＋１データ点についての２Ｄポアンカレマップが示されている。ウィンドウ１１０８には、Ｘ_ｎ及びＺ_ｎ＋１データ点についての２Ｄポアンカレマップが示されている。ウィンドウ１１１０には、Ｙ_ｎ及びＺ_ｎ＋１データ点についての２Ｄポアンカレマップが示されている。

【0091】

表３－２は、２Ｄ又は３Ｄポアンカレマップから生成することができるＶＤ伝導偏差ポアンカレ特徴の例を示す。これらの特徴のうちの１つ以上、又は全てが生成され得る。表３－２において、少なくとも１つの特徴タイプ（表３－２の「＊」を参照）は、少なくとも１つの心臓疾患又はコンディションの存在又は不在の査定（具体的には、上昇ＬＶＥＤＰの存在又は不在の決定）において有意な有用性を有することが観察されている。異常な又は上昇したＬＶＥＤＰの存在又は不在の査定において有意な有用性を有すると判定された特定の特徴のリストを、表５に提供する。

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【0092】

いくつかの実施形態では、ポアンカレ分析は、評価中の２つのチャネル間、例えば、ｘとｘ－１との間の代わりに、各軸に沿ったｘとｘ－２との間の遅延に基づいて査定されてもよい。

【0093】

表３－３は、遅延信号間に作成することができるＶＤ伝導偏差ポアンカレ特徴の例を示す。これらの特徴のうちの１つ以上、又は全てが生成され得る。表３－３において、少なくとも１つの特徴タイプ（表３－３中の「＊」を参照のこと）は、少なくとも１つの心臓疾患又はコンディションの存在又は不在の査定（具体的には、上昇ＬＶＥＤＰの存在又は不在の決定）において有意な有用性を有することが観察されている。異常な又は上昇したＬＶＥＤＰの存在又は不在の査定において有意な有用性を有すると判定された特定の特徴のリストを、表５に提供する

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【表5-4】

【表5-5】

【0094】

実験結果及び例
特性セットを開発するためにいくつかの開発研究が行われており、更に、疾患、医学的コンディション、若しくはいずれかの兆候の存在若しくは不在、重症度、又は局在化を推定するために使用され得るアルゴリズムが行われている。ある研究では、異常又は上昇したＬＶＥＤＰの非侵襲的査定のためのアルゴリズムが開発された。上述のように、異常又は上昇したＬＶＥＤＰは、様々な形態の心不全のインジケーターである。別の開発研究では、冠動脈疾患の非侵襲的査定のためのアルゴリズム及び特徴が開発された。

【0095】

これら２つの開発研究の一部として、生物物理学的信号キャプチャシステムを使用し、図２に関連して説明されるプロトコルに従って、成人ヒト患者から臨床データを収集した。対象は、信号取得後に心臓カテーテル留置（ＣＡＤ及び異常ＬＶＥＤＰ評価のための現在の「ゴールドスタンダード」試験）を受け、カテーテル留置結果をＣＡＤラベル及びＬＶＥＤＰ値の上昇について評価した。収集されたデータは、特徴／アルゴリズム開発のためのものと、それらの検証のためのものとの別々のコホートに層別化された。

【0096】

特徴開発フェーズ内では、心臓血管系のプロパティを表すことを意図された生体電位信号（本明細書で考察される心臓信号の例として）及び光吸収信号（本明細書で考察される血行動態又はフォトプレチスモグラフィックの例として）から分析フレームワーク内の特色を抽出するために、伝導偏差特徴を含む特徴が開発された。対応する分類子も、分類モデル、線形モデル（例えば、弾性ネット）、決定木モデル（ＸＧＢ分類器、ランダムフォレストモデルなど）、サポートベクトルマシンモデル、及びニューラルネットワークモデルを使用して開発され、上昇した又は異常なＬＶＥＤＰの存在を非侵襲的に推定した。単変量特徴選択査定及び交差検証演算を実行して、関心のある特定の疾患兆候のための機械学習モデル（例えば、分類器）で使用する特徴を識別した。機械学習訓練及び査定の更なる説明は、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ｎｏｎ－Ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ Ａｓｓｅｓｓ Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｎｄ－Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ」と題すされた米国仮特許出願第６３／２３５，９６０号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0097】

単変量特徴選択査定は、各々がｔ検定、相互情報量、及びＡＵＣ－ＲＯＣ評価を使用して陰性及び陽性データセット対によって定義される多くのシナリオを評価した。ｔ検定は、未知の分散を有する２つの集団からの２つのサンプル平均の間に差があるかどうかを決定することができる統計的検定である。ここで、ｔ検定は、これらの群、例えば、正常ＬＶＥＤＰ対上昇（ＬＶＥＤＰアルゴリズム開発のため）、ＣＡＤ－対ＣＡＤ＋（ＣＡＤアルゴリズム開発のため）における特徴の平均間に差異がないという帰無仮説に対して行われた。小さいｐ値（例えば、≦０．０５）は、帰無仮説に対する強い証拠を示す。

【0098】

相互情報（ＭＩ）操作を行って、上昇した若しくは異常なＬＶＥＤＰ又は有意な冠動脈疾患のある特定の特徴への依存性を査定した。１より大きいＭＩスコアは、評価されている変数間のより高い依存性を示す。１未満のＭＩスコアは、そのような変数のより低い依存性を示し、ゼロのＭＩスコアは、そのような依存性がないことを示す。

【0099】

受信者動作特性曲線、すなわちＲＯＣ曲線は、その識別閾値を変化させたときのバイナリ分類子システムの診断能力を例解する。ＲＯＣ曲線は、様々な閾値設定で偽陽性率（ＦＰＲ）に対して真陽性率（ＴＰＲ）をプロットすることによって作成することができる。ＡＵＣ－ＲＯＣは、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下の面積を定量化し、この面積が大きいほど、モデルは診断上有用である。ＲＯＣ値及びＡＵＣ－ＲＯＣ値は、９５％信頼区間の下端が０．５０より大きい場合に統計的に有意であると考えられる。

【0100】

表４は、単変量特徴選択査定において使用される陰性及び陽性データセット対の例示的なリストを示す。具体的には、表４は、２０ｍｍＨｇ又は２５ｍｍＨｇを上回るＬＶＥＤＰ測定値を有するものとして定義される陽性データセットと、１２ｍｍＨｇ未満のＬＶＥＤＰ測定値を有するか、又は正常ＬＶＥＤＰ読取値を有すると判定された対象群に属するものとして定義された陰性データセットとを示す。

【表6】

【0101】

表５は、臨床評価システムにおいて実行されるアルゴリズムにおいて上昇ＬＶＥＤＰの存在及び不在を推定する際に有用性を有すると判定された伝導偏差特徴のリストを示す。表５の特徴並びに対応する分類子は、上昇ＬＶＥＤＰを測定するためのゴールドスタンダードの侵襲的方法に匹敵する臨床的性能を有することが検証されている。

【表7】

【0102】

表６は、臨床評価システムにおいて実行されるアルゴリズムにおいて有意なＣＡＤの存在及び不在を推定する際に有用性を有すると判定された伝導偏差特徴のリストを示す。表６の特徴並びに対応する分類子は、ＣＡＤを測定するためのゴールドスタンダードの侵襲的方法に匹敵する臨床的性能を有することが検証されている。

【表8】

【0103】

ある特定の伝導偏差特徴が、上昇ＬＶＥＤＰの存在及び不在、又は有意なＣＡＤの存在及び不在を推定する際に臨床的有用性を有するという判定は、他の疾患、医学的コンディション、又は特に、限定ではないが、本明細書に説明される心臓疾患若しくはコンディション、又はいずれかの兆候の存在若しくは不在及び／又は重症度及び／又は局在化を推定する際に、これらの伝導偏差特徴又はパラメータ、並びに本明細書に説明される他の特徴の使用のための基礎を提供する。

【0104】

実験結果は、伝導偏差特徴の中間データ又はパラメータもまた、診断並びに治療、制御、監視、及び追跡用途において臨床的有用性を有することを更に示す。

【0105】

例示的な臨床評価システム
図１２Ａは、一実施形態による、分類器（例えば、機械学習された分類器）を介して、患者又は対象の生理学的状態に関連付けられた１つ以上のメトリックを生成するように、他の特徴又はパラメータと共に、伝導偏差特徴又はパラメータを非侵襲的に計算するように図１のモジュールを実装する、例示的臨床評価システム１２００（臨床及び診断システム１２００とも称される）を示す。実際に、（例えば、図１、図４～図５の）特徴モジュールは、一般に、システム（例えば、臨床評価システム１２００）の一部とみなすことができ、システムでは、任意の数及び／又はタイプの特徴が、例えば、異なる構成の特徴モジュールを有する異なる実施形態を用いて、関心のある疾患状態、医学的コンディション、いずれかの兆候、又はそれらの組み合わせに対して利用され得る。これは、図１２Ａに更に例解され、臨床評価システム１２００は、疾患特異的アドオンモジュール１２０２（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ又はｍＰＡＰ、ＣＡＤ、ＰＨ／ＰＡＨ、異常なＬＶＥＦ、ＨＦｐＥＦ、及び本明細書に記載される他のものを査定するための）が、システム１２００の完全な動作を実現するために、単独で、又は複数の事例において、単一のプラットフォーム（すなわち、ベースシステム１２０４）と統合されることが可能である、モジュール設計である。モジュール性は、臨床評価システム１２００が、同じ同期的に取得された生物物理学的信号及びデータセット、並びにベースプラットフォームを活用して、そのような疾患特有のアルゴリズムが開発されるときに、いくつかの異なる疾患の存在について査定するように設計されることを可能にし、それによって、試験及び認証の時間及びコストを低減する。

【0106】

様々な実施形態では、臨床評価システム１２００の異なるバージョンは、所与の疾患状態（複数可）、医学的コンディション（複数可）、又は対象の兆候コンディション（複数可）のために構成され得る、異なる特徴計算モジュールを含有することを含むことによって、査定システム１０３（図１）を実装してもよい。別の実施形態では、臨床評価システム１２００は、２つ以上の査定システム１０３を含むことができ、そのエンジン１０３の分類器１１６に固有の異なるスコアを生成するために選択的に利用することができる。このようにして、より一般的な意味での図１及び図１２のモジュールは、異なる及び／又は複数の対応する分類器１１６を有する異なる及び／又は複数のエンジン１０３が、所望のモジュールの構成に応じて使用され得る、モジュール式システムの１つの構成とみなすことができる。したがって、伝導偏差の特定の特徴（複数可）を伴う、又は伴わない、図１のモジュールの任意の数の実施形態が存在してもよい。

【0107】

図１２Ａでは、システム１２００は、機械学習された疾患特異的アルゴリズムを使用して、１つ以上の生物物理学的信号データセット（例えば、１１０）を分析し、一例として、病態又は異常状態の上昇ＬＶＥＤＰの可能性について査定することができる。システム１２００は、アルゴリズムを使用して推定スコアの分析及び提示を容易にし、医師がそのスコアを使用して、例えば、疾患状態、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在又は不在について査定することを可能にするように、組み合わせて協働するように設計されるハードウェア及びソフトウェア構成要素を含む。

【0108】

ベースシステム１２０４は、各アドオンモジュール１２０２（疾患特有のアルゴリズムを含む）が、次いで、病態又は兆候コンディションを査定するためにインターフェースをとる、機能及び命令の基盤を提供することができる。図１２Ａの例に示されるようなベースシステム１２０４は、ベース分析エンジン又は分析器１２０６、ウェブサービスデータ転送ＡＰＩ１２０８（「ＤＴＡＰＩ」１２０８として示される）、報告データベース１２１０、ウェブポータルサービスモジュール１２１３、及びデータリポジトリ１１１（１１２ａとして示される）を含む。

【0109】

クラウドベースであり得るデータリポジトリ１１２ａは、信号キャプチャシステム１０２（１０２ｂとして示される）からのデータを記憶する。生物物理学的信号キャプチャシステム１０２ｂは、いくつかの実施形態では、７チャネルリードセット及びフォトプレチスモグラム（ＰＰＧ）センサが確実に取り付けられた（すなわち、取り外し可能ではない）単一ユニットとして設計される、再使用可能デバイスである。信号キャプチャシステム１０２ｂは、そのハードウェア、ファームウェア、及びソフトウェアと一緒に、ユーザインターフェースを提供し、その中に入力された患者特有のメタデータ（例えば、名前、性別、生年月日、医療記録番号、身長、及び体重など）を収集し、患者の電気及び血行動態信号を同期して取得する。信号キャプチャシステム１０２ｂは、メタデータ及び信号データを単一のデータパッケージとしてクラウドベースのデータリポジトリに直接安全に送信することができる。データリポジトリ１１２ａは、いくつかの実施形態では、患者特有のデータパッケージを受け入れ、記憶し、分析エンジン又は分析器１２０６若しくは１２１４によるその読み出しを可能にするように構成された、セキュアなクラウドベースのデータベースである。

【0110】

ベース分析エンジン又は分析器１２０６は、（「ＳＱＡ」モジュール１２１６を介して実行された）取得された信号の品質査定を実施することができる安全なクラウドベースの処理ツールであり、その結果は、ポイントオブケアにおいてユーザに通信することができる。ベース分析エンジン又は分析器１２０６はまた、取得された生物物理学的信号（例えば、１１０（図１参照））の前処理（前処理モジュール１２１８を介して示される）を実施してもよい。ウェブポータル１２１３は、ヘルスケア提供者に彼らの患者の報告へのアクセスを提供するように設計された安全なウェブベースのポータルである。ウェブポータル１２１３の例示的な出力は、視覚化１２３６によって示される。報告データベース（ＲＤ）１２１２は、セキュアなデータベースであり、出力されたスコア（複数可）（例えば、１１８）及び関連する情報が患者の一般的な健康記録に統合され、保存されるように、病院内の又は医師がホストする、遠隔でホストする、又は遠隔の電子健康記録システム（例えば、Ｅｐｉｃ、Ｃｅｒｎｅｒ、Ａｌｌｓｃｒｉｐｓ、ＣｕｒｅＭＤ、Ｋａｒｅｏなど）などの他のシステムとセキュアにインターフェースし、通信してもよい。いくつかの実施形態では、ウェブポータル１２１３は、電話を介して出力臨床情報を提供するためにコールセンターによってアクセスされる。データベース１２１２は、郵便、宅配便、手交などを介して配達される報告を生成することができる他のシステムによってアクセスされてもよい。

【0111】

アドオンモジュール１２０２は、ベース分析エンジン（ＡＥ）又は分析器１２０６と共に動作する第２の部分１２１４（本明細書では分析エンジン（ＡＥ）又は分析器１２１４とも称され、「ＡＥアドオンモジュール」１２１４として示される）を含む。分析エンジン（ＡＥ）又は分析器１２１４は、所与の疾患特有のアルゴリズムの主要な機能ループ、例えば、特徴計算モジュール１２２０、分類器モデル１２２４（「アンサンブル」モジュール１２２４として示される）、及び外れ値査定及び拒否モジュール１２２４（「外れ値検出」モジュール１２２４として示される）を含み得る。ある特定のモジュール式構成では、分析エンジン又は分析器（例えば、１２０６及び１２１４）は、単一分析エンジンモジュール内に実装されてもよい。

【0112】

主機能ループは、（ｉ）全ての必要な環境変数値が存在することを確実にするために実行環境を検証し、（ｉｉ）取得された生物物理学的信号を含む新しい信号キャプチャデータファイルを分析する分析パイプラインを実行して、疾患特有のアルゴリズムを使用して患者のスコアを計算するための命令を含み得る。分析パイプラインを実行するために、ＡＥアドオンモジュール１２１４は、図１に関連して説明されるような様々な特徴モジュール１１４及び分類器モジュール１１６のための命令を含み、実行し、患者の生理学的状態に関連付けられたメトリックの出力スコア（例えば、１１８）を判定することができる。ＡＥアドオンモジュール１２１４内の分析パイプラインは、特徴又はパラメータを計算することができ（「特徴計算」１２２０として示される）、特徴に基づいて、外れ値対非外れ値の信号レベル応答に対する外れ値検出リターンを提供することによって、計算された特徴が外れ値であるかどうかを識別する（「外れ値検出」１２２２として示される）。外れ値は、（モジュール１１６の）分類器を確立するために使用される訓練データセットに関して査定され得る。ＡＥアドオンモジュール１２１４は、特徴及び分類器モデルの計算された値を使用して、（例えば、分類器モジュール１２２４を介して）患者の出力スコア（例えば、１１８）を生成し得る。上昇ＬＶＥＤＰの推定のための評価アルゴリズムの例では、出力スコア（例えば、１１８）は、ＬＶＥＤＰスコアである。ＣＡＤの推定では、出力スコア（例えば、１１８）はＣＡＤスコアである。

【0113】

臨床評価システム１２００は、ウェブサービスＤＴＡＰＩ１２０８（いくつかの実施形態では、ＨＣＰＰウェブサービスとも称され得る）を使用して、構成要素内及び構成要素にわたってデータを管理することができる。ＤＴＡＰＩ１２０８を使用して、取得された生物物理学的データセットをデータリポジトリ１１２ａから取り出し、信号品質分析結果をデータリポジトリ１１２ａに格納することができる。ＤＴＡＰＩ１２０８はまた、記憶された生物物理学的データファイルを取り出し、分析エンジン又は分析器（例えば、１２０６、１２１４）に提供するために呼び出されてもよく、患者信号の分析エンジンの分析の結果は、ＤＴＡＰＩ１２０８を使用して、報告データベース１２１０に転送されてもよい。ＤＴＡＰＩ１２０８はまた、ヘルスケア専門家による要求に応じて、ウェブポータルモジュール１２１３に対して所与の患者データセットを読み出すために使用されてもよく、これは、セキュアなウェブアクセス可能インターフェースにおける精査及び解釈のために、報告をヘルスケア施術者に提示してもよい。

【0114】

臨床評価システム１２００は、伝導偏差特徴１２０及び特徴モジュール１２２の様々な他の特徴を記憶する、１つ以上の特徴ライブラリ１２２６を含む。特徴ライブラリ１２２６は、アドオンモジュール１２０２又はベースシステム１２０４の一部であってもよく、いくつかの実施形態では、ＡＥアドオンモジュール１２１４によってアクセスされる。

【0115】

モジュールのモジュール性及び様々な構成の更なる詳細は、２０２１年８月１９日に出願された「Ｍｏｄｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６０号に提供されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0116】

モジュール式臨床評価システムの例示的な動作
図１２Ｂは、例示的な実施形態による、図１２Ａの臨床評価システム１２００の分析エンジン又は分析器（例えば、１２０６及び１２１４）の動作及びワークフローの概略図を示す。

【0117】

信号品質査定／拒否（１２３０）。図１２Ｂを参照すると、基礎分析エンジン又は分析器１２０６は、分析パイプラインが実行されている間に、ＳＱＡモジュール１２１６を介して、取得された生物物理学的信号データセットの品質を査定する（１２３０）。査定の結果（例えば、合格／不合格）は、ユーザによる読み取りのために、信号キャプチャシステムのユーザインターフェースに直ちに返される。信号品質要件を満たす取得された信号データは、容認可能（すなわち、「合格」）とみなされ、更に処理され、ＡＥアドオンモジュール１２１４によって、病態又は兆候コンディション（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ又はｍＰＡＰ、ＣＡＤ、ＰＨ／ＰＡＨ、異常ＬＶＥＦ、ＨＦｐＥＦ）に関連付けられるメトリックの存在についての分析を受ける。許容できないとみなされた取得信号は拒否され（例えば、「不合格」）、患者から追加の信号を直ちに取得するようにユーザに通知するために、通知が直ちにユーザに送信される（図２を参照）。

【0118】

基本分析エンジン又は分析器１２０６は、信号品質についての２組の査定、すなわち、電気信号についての１組の査定及び血行動態信号についての１組の査定を実行する。電気信号査定（１２３０）は、電気信号が十分な長さであること、高周波ノイズ（例えば、１７０Ｈｚ超）がないこと、及び環境からの電力線ノイズがないことを確認する。血行動態信号査定（１２３０）は、血行動態データセット内の外れ値の割合が事前定義された閾値を下回ること、及び血行動態データセットの信号がレール又は飽和される割合及び最大持続時間が事前定義された閾値を下回ることを確認する。

【0119】

特徴値計算（１２３２）。ＡＥアドオンモジュール１２１４は、特徴抽出及び計算を実行して、特徴出力値を計算する。ＬＶＥＤＰアルゴリズムの例では、ＡＥアドオンモジュール１２１４は、いくつかの実施形態では、伝導偏差特徴（例えば、モジュール１２０で生成される）を含む、１８個の異なる特徴ファミリー（例えば、モジュール１２０及び１２２で生成される）に属する合計４４６個の特徴出力を決定する。ＣＡＤアルゴリズムの場合、ＡＥアドオンモジュール１２１４の例示的な実装形態は、同じ１８個の特徴ファミリーに対応する４５６個の特徴を含む特徴のセットを決定する。

【0120】

ＬＶＥＤＰアルゴリズムで使用されるものを含む、様々な特徴並びに他の特徴及びそれらの特徴ファミリーの追加の説明は、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ｎｏｎ－Ｉｎｖａｓｉｖｅｌｙ Ａｓｓｅｓｓ Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｎｄ－Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ」と題された２０２１年８月２３日出願の米国仮特許出願第６３／２３５，９６０号、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｉｓｕａｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３６，０７２号、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｏｗｅｒ Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６３号、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｒａｔｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６６号、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｗａｖｅｌｅｔ－Ｂａｓｅｄ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９６８号、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｕｓｉｎｇ Ｃｙｃｌｅ Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｃａｒｄｉａｃ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｉｇｎａｌｓ」と題された米国仮特許出願第６３／１３０，３２４号、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃ Ｗａｖｅｆｏｒｍ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３５，９７１号、２０２１年８月２３日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃａｒｄｉａｃ Ｗａｖｅｆｏｒｍ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題された米国仮特許出願第６３／２３６，１９３号に記載されており、それらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、

【0121】

分類器出力計算（１２３４）。ＡＥアドオンモジュール１２１４は、次いで、分類器モデル（例えば、機械学習された分類器モデル）中の計算された特徴出力を使用して、モデルスコアのセットを生成する。ＡＥアドオンモジュール１２１４は、モデルスコアのセットを構成要素モデルのアンサンブルに結合し、これは、いくつかの実施形態では、ＬＶＥＤＰアルゴリズムの例における式９に示されるように、分類器モデルの出力を平均する。

【数8】

【0122】

いくつかの実施形態では、機械学習器モデルは、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， ｓｕｃｈ ａｓ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」と題された米国特許出願公開第２０１９００２６４３０号、又は「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｇｅｎｏｍｅｓ ｔｏ Ｕｓｅ ｉｎ Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」と題された米国特許出願公開第２０１９００２６４３１号に記載されているＭＬ技術に基づいて開発されたモデルを含むことができ、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0123】

ＬＶＥＤＰアルゴリズムの例では、１３個の機械学習された分類器モデルが各々、計算された特徴出力を使用して計算される。１３の分類器モデルは、４つのＥｌａｓｔｉｃＮｅｔ機械学習分類器モデル［９］と、４つのＲａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔＣｌａｓｓｉｆｉｅｒ ｍａｃｈｉｎｅ学習分類器モデル［１０］と、５つの極端勾配ブースティング（ＸＧＢ）分類器モデル［１１］とを含む。いくつかの実施形態では、年齢、性別、及びＢＭＩ値などの患者のメタデータ情報が、使用されてもよい。アンサンブル推定の出力は、連続スコアであってもよい。スコアは、ウェブポータル内の提示のための閾値を減算することによって、ゼロの閾値にシフトされてもよい。閾値は、感度と特異度との間のトレードオフとして選択され得る。閾値は、アルゴリズム内で定義され、試験陽性（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が高い」）及び試験陰性（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が低い」）コンディションの判定点として使用されてもよい。

【0124】

いくつかの実施形態では、分析エンジン又は分析器は、モデルスコアのセットを、ボディマス指数ベースの調整又は年齢若しくは性別に基づく調整と融合することができる。例えば、分析エンジン又は分析器は、

【数9】

の形態を有する患者ＢＭＩのシグモイド関数を用いてモデル推定を平均化することができる。

【0125】

医師ポータル視覚化（１２３６）。患者の報告は、取得された患者データ及び信号並びに疾患分析の結果の視覚化１２３６を含み得る。分析は、いくつかの実施形態では、報告内の複数のビューで提示される。図１２Ｂに示される例では、視覚化１２３６は、スコア要約セクション１２４０（「患者ＬＶＥＤＰスコア要約」セクション１２４０として示される）と、閾値セクション１２４２（「ＬＶＥＤＰ閾値統計」セクション１２４２として示される）と、頻度分布セクション１２４４（「頻度分布」セクション１２０８として示される）とを含む。ヘルスケア提供者、例えば医師は、報告をレビューし、それを解釈して、疾患の診断を提供するか、又は治療計画を生成することができる。

【0126】

ヘルスケアポータルは、所与の患者の取得された信号データセットが信号品質基準を満たす場合、患者についての報告をリスト化することができる。報告は、信号分析が実行され得る場合に利用可能である疾患特有の結果（例えば、上昇ＬＶＥＤＰ）を示すことができる。疾患特異的分析のための患者の推定スコア（視覚的要素１１８ａ、１１８ｂ、１１８ｃを介して示される）は、確立された閾値に対して解釈され得る。

【0127】

図１２Ｂの例に示されるスコア要約セクション１２４０では、患者のスコア１１８ａ及び関連付けられた閾値は、２トーンカラーバー（例えば、セクション１２４０に示される）上に重畳され、閾値は、バーの中心に位置し、定義された値「０」は、試験陽性と試験陰性との間の描写を表す。閾値の左側は、明るい陰影付きの光であってもよく、陰性試験結果（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が低い」）を示し、一方、閾値の右側は、陽性試験結果（例えば、「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が高い」）を示すために暗い陰影付きであってもよい。

【0128】

閾値セクション１２４２は、患者スコア（例えば、１１８）の推定のための感度及び特異度を定義する検証集団に提供される閾値の報告された統計を示す。閾値は、個々の患者のスコア（例えば、１１８）にかかわらず、全ての試験について同じであり、これは、全てのスコア（陽性又は陰性）が、提供された感度及び特異性の情報を考慮して、正確さについて解釈され得ることを意味する。スコアは、臨床評価の更新と同様に、所与の疾患特異的分析について変化し得る。

【0129】

頻度分布セクション１２４４は、２つの検証集団（例えば、（ｉ）偽陽性推定の可能性を示す上昇していない集団、及び（ｉｉ）偽陰性推定の可能性を示す上昇した集団）における全ての患者の分布を例解する。グラフ（１２４６、１２４８）は、試験性能検証集団患者に対する患者のスコア１１８（例えば、１１８ｂ、１１８ｃ）を解釈するためのコンテキストを提供するために、滑らかなヒストグラムとして提示される。

【0130】

頻度分布セクション１２４０は、その疾患、コンディション、又は兆候が存在しない検証集団の分布内の、疾患、コンディション、又は兆候が存在しない可能性を示すスコア（１１８ｂ）を示す第１のグラフ１２４６（「非上昇ＬＶＥＤＰ集団」１２４６として示される）と、その疾患、コンディション、又は兆候が存在する検証集団の分布内の、疾患、コンディション、又は兆候が存在する可能性を示すスコア（１１８ｃ）を示す第２のグラフ１２４８（「上昇ＬＶＥＤＰ集団」１２４８として示される）とを含む。上昇ＬＶＤＥＰの査定の例では、第１のグラフ１２４６は、真陰性（ＴＮ）及び誤陽性（ＦＰ）面積を識別する検証集団の非上昇ＬＶＥＤＰ分布を示す。第２のグラフ１２４８は、偽陰性（ＴＮ）及び真陽性（ＦＰ）領域を識別する検証集団の上昇ＬＶＥＤＰ分布を示す。

【0131】

頻度分布セクション１２４０はまた、検証集団群内の他の患者に対する患者のスコアの解釈テキストを（割合として）含む。この例では、患者は、ＬＶＥＤＰ閾値の左側に位置する－０．０８のＬＶＥＤＰスコアを有し、患者が「上昇ＬＶＥＤＰの可能性が低い」を有することを示す。

【0132】

報告は、例えば、医師又はヘルスケア提供者が左心不全の兆候について診断する際に使用するために、ヘルスケアポータルに提示することができる。兆候は、いくつかの実施形態では、疾患、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在についての確率又は重症度スコアを含む。

【0133】

外れ値査定及び拒否検出（１２３８）。ＡＥアドオンモジュール１２１４が（プロセス１２３２において）特徴値出力を計算した後、（プロセス１２３４において）それらを分類器モデルに適用する前に、ＡＥアドオンモジュール１２１４は、いくつかの実施形態では、特徴値出力の（プロセス１２３８に示される）外れ値分析を実施するように構成される。外れ値分析評価プロセス１２３８は、いくつかの実施形態では、機械学習外れ値検出モジュール（ＯＤＭ）を実行して、検証及び訓練データから生成された特徴値を参照して異常な特徴出力値を識別及び除外することによって、異常な取得された生物物理学的信号を識別及び除外する。外れ値検出モジュールは、観察の残りからの分布外である隔離された領域における疎なクラスタ内に存在する外れ値について査定する。プロセス１２３８は、外れ値信号が分類器モデルに不適切に適用され、患者又はヘルスケア提供者によって見られる不正確な評価を生成するリスクを低減することができる。外れ値モジュールの精度は、ＯＤＭが許容可能な外れ値検出率（ＯＤＲ）一般化を用いてテストセット内の全てのラベル付けされた外れ値を識別することができるホールドアウト検証セットを使用して検証されている。

【0134】

方法及びシステムは、ある特定の実施形態及び特定の例に関連して説明されてきたが、本明細書の実施形態は、制限的ではなく例示的であることが全ての態様で意図されるため、範囲は、示される特定の実施形態に限定されることは意図されない。本明細書で考察される伝導偏差特徴は、最終的に、類似又は他の開発アプローチを使用して、例えば、冠動脈疾患、肺高血圧、及び本明細書に説明されるような他の病態などの他の疾患、医学的コンディション、又はいずれかの兆候の存在若しくは不在及び／又は重症度の非侵襲的診断若しくは判定を行うために、あるいはそれを行う際に医師若しくは他のヘルスケア提供者を支援するために採用されてもよい。加えて、伝導偏差特徴を含む、例示的分析は、他の心臓関連病態及び兆候コンディション並びに神経関連病態及び兆候コンディションの診断及び治療において使用されることができ、そのような査定は、生物物理学的信号が生体の任意の関連システムに関与する、任意の病態又は兆候コンディションの診断及び治療（外科手術、低侵襲、及び／又は薬理学的治療を含む）に適用されることができる。心臓の状況における一例は、ＣＡＤ、及び本明細書に開示される他の疾患、医学的コンディション、又は兆候コンディションの診断、並びに冠状動脈におけるステントの配置、アテレクトミーの実施、血管形成術、薬物療法の処方、及び／又は運動、栄養及び他の生活様式の変更の処方などのような、任意の数の治療単独若しくは組み合わせによるその処置である。診断され得る他の心臓関連の病態又は兆候コンディションとしては、例えば、不整脈、うっ血性心不全、弁不全、肺高血圧症（例えば、肺動脈高血圧、左心疾患に起因する肺高血圧、肺疾患に起因する肺高血圧、慢性血餅に起因する肺高血圧、及び他の疾患（例えば、血液又は他の障害）に起因する肺高血圧症）、他の心臓関連病態、兆候コンディション及び／又は疾患が挙げられる。診断され得る神経関連疾患、病態、又は兆候コンディションの非限定的な例としては、例えば、てんかん、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病（及び他の全ての形態の認知症）、自閉症スペクトラム（アスペルガー症候群を含む）、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、筋ジストロフィー、うつ病、双極性障害、脳／脊髄腫瘍（悪性及び良性）、移動障害、認知機能障害、発話障害、様々な精神病、脳／脊髄／神経損傷、慢性外傷性脳症、クラスタ頭痛、偏頭痛、神経障害（その様々な形態には、末梢神経性疾患を含む）、幻肢痛、慢性疲労症候群、急性及び／又は慢性疼痛（背痛、脊椎手術後痛症候群などを含む）、ジスキネジア、不安症、感染症又は外来因子によって引き起こされる兆候コンディション（例えば、ライム病、脳炎、狂犬病）、ナルコレプシー及び他の睡眠障害、外傷後ストレス障害、脳卒中に関連する神経学的兆候コンディション／影響、動脈瘤、出血性損傷など、耳鳴及び他の聴覚関連の疾患／兆候コンディション、並びに視覚関連の疾患／兆候コンディションなどが挙げられる。

【0135】

例示される方法及びシステムと共に使用され得る処理の更なる例は、米国特許第９，２８９，１５０号、同第９，６５５，５３６号、同第９，９６８，２７５号、同第８，９２３，９５８号、同第９，４０８，５４３号、同第９，９５５，８８３号、同第９，７３７，２２９号、同第１０，０３９，４６８号、同第９，５９７，０２１号、同第９，９６８，２６５号、同第９，９１０，９６４号、同第１０，６７２，５１８号、同第１０，５６６，０９１号、同第１０，５６６，０９２号、同第１０，５４２，８９７号、同第１０，３６２，９５０号、同第１０，２９２，５９６号、同第１０，８０６，３４９号、米国特許公開第２０２０／０３３５２１７号、同第２０２０／０２２９７２４号、同第２０１９／０２１４１３７号、同第２０１８／０２４９９６０号、同第２０１９／０２００８９３号、同第２０１９／０３８４７５７号、同第２０２０／０２１１７１３号、同第２０１９／０３６５２６５号、同第２０２０／０２０５７３９号、同第２０２０／０２０５７４５号、同第２０１９／００２６４３０号、同第２０１９／００２６４３１号、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１７／０３３１６４号、同第ＷＯ２０１７／２２１２２１号、同第ＷＯ２０１９／１３０２７２号、同第ＷＯ２０１８／１５８７４９号、同第ＷＯ２０１９／０７７４１４号、同第ＷＯ２０１９／１３０２７３号、同第ＷＯ２０１９／２４４０４３号、同第ＷＯ２０２０／１３６５６９号、同第ＷＯ２０１９／２３４５８７号、同第ＷＯ２０２０／１３６５７０号、同第ＷＯ２０２０／１３６５７１号、米国特許出願第１６／８３１，２６４号、同第１６／８３１，３８０号、同第１７／１３２８６９号、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５２８８９号、同第ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５２８９０号、に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

【0136】

加えて、本明細書に記載の臨床評価システムは、とりわけ、心電図（ＥＣＧ）、脳波（ＥＥＧ）、ガンマ同期性、呼吸機能信号、パルスオキシメトリー信号、灌流データ信号、準周期的生物学的信号、胎児ＥＣＧ信号、血圧信号、心臓磁場信号、心拍数信号などの生物物理学的信号を分析するように構成され得る。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【国際調査報告】