(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-18
(54)【発明の名称】タウ病態の治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240910BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240910BHJP
A61K 51/00 20060101ALI20240910BHJP
A61K 51/04 20060101ALI20240910BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240910BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240910BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20240910BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20240910BHJP
A61K 31/135 20060101ALI20240910BHJP
A61K 31/4453 20060101ALI20240910BHJP
A61K 31/46 20060101ALI20240910BHJP
A61K 31/405 20060101ALI20240910BHJP
A61K 38/22 20060101ALI20240910BHJP
A61K 31/455 20060101ALI20240910BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240910BHJP
A61K 31/131 20060101ALI20240910BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20240910BHJP
C07K 16/18 20060101ALI20240910BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20240910BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P25/28 ZNA
A61K51/00 200
A61K51/04 200
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/4375
A61K31/40
A61K31/135
A61K31/4453
A61K31/46
A61K31/405
A61K38/22
A61K31/455
A61K31/519
A61K31/131
A61K31/445
C07K16/18
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024512967
(86)(22)【出願日】2022-08-26
(85)【翻訳文提出日】2024-04-02
(86)【国際出願番号】 US2022075528
(87)【国際公開番号】W WO2023028591
(87)【国際公開日】2023-03-02
(31)【優先権主張番号】63/238,052
(32)【優先日】2021-08-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/238,737
(32)【優先日】2021-08-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/275,884
(32)【優先日】2021-11-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/389,269
(32)【優先日】2022-07-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】トン， エドモンド ホアトゥン
(72)【発明者】
【氏名】トス， バラス
(72)【発明者】
【氏名】マンサー， ポール
(72)【発明者】
【氏名】キーリー， マイケル
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4C206
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA19
4C084BA44
4C084DB01
4C084NA05
4C084ZA012
4C084ZA152
4C084ZA161
4C084ZA162
4C084ZB112
4C084ZB322
4C084ZB332
4C084ZC032
4C084ZC202
4C084ZC222
4C084ZC412
4C084ZC422
4C084ZC751
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4C085EE03
4C085HH03
4C085KB56
4C085LL13
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC07
4C086BC15
4C086BC17
4C086BC21
4C086CB05
4C086CB09
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZA16
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA05
4C206JA08
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA05
4C206ZA16
4C206ZC75
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA21
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、抗タウ抗体を使用して、軽度から中等度及び中等度のアルツハイマー病、並びに他のタウ病態における認知低下を遅らせる方法に関する。本開示は、軽度から中等度のＡＤ及び中等度のＡＤにおける臨床的低下を軽減し、特に認知能力の低下率を、臨床的に意義を持つ程度まで有意に低下させ、記憶力を有意に保持するのに使用するためのファースト・イン・クラス免疫療法を提供する。本開示はまた、ＡＤ又は関連タウオパチーを有する患者の脳内の病理学的タウの細胞間拡散を遮断するための抗タウ抗体の使用に関する。
【選択図】図１Ｂ
【選択図】図１Ｂ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項2】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内の認知能力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項3】
中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項4】
中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内の認知能力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項5】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者の記憶力低下を遅らせる方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項6】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項7】
中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、前記患者における記憶力の低下を遅らせるために、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項8】
中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項9】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項10】
中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項11】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項12】
中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項13】
有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療する方法であって、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項14】
有害事象のリスクを増加させることなく、中等度のＡＤと診断された患者を治療する方法であって、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、前記患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
【請求項15】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項16】
１２～１７回の用量の投与後に、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項17】
中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項18】
１２～１７回の用量の投与後に、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項19】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項20】
１２～１７回の用量の投与後に、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項21】
中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項22】
１２～１７回の用量の投与後に、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項23】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項24】
中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項25】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項26】
中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項27】
有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項28】
有害事象のリスクを増加させることなく中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
【請求項29】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項30】
１２～１７回の用量の投与に続いて、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項31】
中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項32】
１２～１７回の用量の投与に続いて、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項33】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項34】
１２～１７回の用量の投与に続いて、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項35】
中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項36】
１２～１７回の用量の投与に続いて、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項37】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項38】
中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項39】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項40】
中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項41】
有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項42】
有害事象のリスクを増加させることなく中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
【請求項43】
前記有害事象が、注入関連反応、神経画像異常、免疫原性；希死念慮、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、嘔吐、転倒、尿路感染症、不安、頭痛、動揺、うつ病、めまい、下痢、高血圧、鼻咽頭炎、関節痛、便秘、ＣＯＶＩＤ－１９、不眠症、上気道感染症、腹痛、背痛、咳、血尿、悪心、四肢痛、貧血、錯乱状態及び幻覚からなる群から選択される少なくとも１つ以上である、請求項１３若しくは１４に記載の方法、請求項２７若しくは２８に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項４１若しくは４２に記載の使用。
【請求項44】
前記抗体の投与前及び／又は投与後に前記患者に投与されるタウＰＥＴトレーサーが、有害事象のリスクを増加させない、請求項１３～１４及び４３のいずれか一項に記載の方法、請求項２７～２８及び４３のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項４１～４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項45】
前記患者が、前記抗体の投与前に両端の値を含めて１６～１９のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有し、任意に、前記抗体の投与前に両端の値を含めて１６～１８のＭＭＳＥを有する、請求項１～１４及び４３～４４のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～４４のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項46】
前記患者が、前記抗体の投与前に１又は２の臨床的認知症グローバル尺度（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する、請求項１～１４及び４３～４５のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～４５のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項47】
前記用量が少なくとも５回、少なくとも８回、若しくは少なくとも１０回繰り返されるか、又は前記用量が５～１７回の用量、１０～１７回の用量、若しくは１２～１７回の用量について繰り返される、請求項１～１４及び４３～４６のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～４６のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項48】
前記用量が、１３～１５回の用量、１３～１４回の用量、１４～１５回の用量、又は１４回の用量について繰り返される、請求項４７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項49】
前記用量が、１２～１６回の用量について繰り返される、請求項４７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項50】
前記用量が、１４～１７回の用量について繰り返される、請求項４７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項51】
前記抗体を少なくとも２４週間にわたって、任意に、少なくとも４週間ごとに（又は毎月）１回投与する、請求項１～１４及び４３～５０のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～５０のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～５０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項52】
前記抗体を、少なくとも３６週間にわたって、任意に、少なくとも４週間ごとに（又は毎月）１回投与する、請求項１～１４及び４３～５０のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～５０のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～５０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項53】
前記抗体を、少なくとも４０、４４、４８、５２、５６、６０、６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１０８、１１２、１１６、１２０、１２４、１２８、１３２、１３６、１４０、１４４、１４８、１５２、１５６、１６０、１６４、又は１６８週間にわたって、任意に、少なくとも４週間ごとに（又は毎月）１回投与する、請求項１～１４及び４３～５２のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～５２のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～５２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項54】
前記抗体を少なくとも４０、４４、４８、５２、５６、又は６０週間にわたって、任意に、少なくとも４週間ごとに（又は毎月）１回投与する、請求項１～１４及び４３～５２のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～５３のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項55】
前記抗体を少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、請求項５４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項56】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、請求項１～５、７、９～１４及び４３～５５のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５５のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～３３、３５及び３７～５５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項57】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも４ポイント以下高い、請求項１～５、７、９～１４及び４３～５６のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５５のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～３３、３５及び３７～５５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項58】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２～４ポイント高い、請求項１～５、７、９～１４及び４３～５６のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５６のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～３３、３５及び３７～５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項59】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも３～４ポイント高い、請求項１～５、７、９～１４及び４３～５８のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５８のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～３３、３５及び３７～５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項60】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、請求項１～１４及び４３～５５のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～５５のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～５５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項61】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアより２ポイント以下高い、請求項１～１４、４３～５５及び６０のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８、４３～５５及び６０のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～５５及び６０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項62】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１～２ポイント高い、請求項１～１４、４３～５５及び６０～６１のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８、４３～５５及び６０～６１のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～５５及び６０～６１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項63】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１．５～２．５ポイント高い、請求項１～１４、４３～５５及び６０のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８、４３～５５及び６０のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～５５及び６０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項64】
前記抗体を少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、請求項５９又は６３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項65】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低下する、請求項１～１４及び４３～６４のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～６４のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～６４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項66】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して少なくとも４０％低下する、請求項１～１４及び４３～６５のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～６５のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～６５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項67】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して２５～５０％低下する、請求項１～１４及び４３～６６のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～６６のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項68】
前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して４０～５０％低下する、請求項１～１４及び４３～６７のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～６７のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～６７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項69】
前記抗体を少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、請求項６８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項70】
前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、又は４週間ごとに１回投与することを含む、請求項１～１４及び４３～６９のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～６９のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～６９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項71】
前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を１～５回の用量については２週間ごとに１回、次いで４週間ごとに１回（又は毎月１回）投与することを含む、請求項１～１４及び４３～７０のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～７０のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～７０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項72】
前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を３回の用量については２週間ごとに１回、次いで４週間ごとに１回（又は毎月１回）投与することを含む、請求項１～１４及び４３～７１のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～７１のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項73】
前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を静脈内投与することを含む、請求項１～１４及び４３～７２のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～７２のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～７２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項74】
前記投与が、０．５～３．０ｍＬ／分の注入速度で行われる、請求項７３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項75】
前記投与速度が、０．５～３．０ｍＬ／分の注入速度で、４週間ごとに（又は毎月）行われる、請求項７４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項76】
前記注入速度が、任意に、第１の注入の１０～１２０分間は、０．５～１ｍＬ／分であり、その後は３ｍＬ／分である、請求項７５に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項77】
前記抗体がＩｇＧ４抗体である、請求項１～１４及び４３～７６のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～７６のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～７６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項78】
前記抗体が、ＥＵナンバリングに従ってＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅの変異を含む、請求項７７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項79】
前記抗体が、ＥＵナンバリングに従ってＳ２２８Ｐ変異を含む、請求項７５に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項80】
前記抗体が、配列番号５の配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号９と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１４及び４３～７９のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～７９のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項81】
前記抗体が、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び／又は配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項１～１４及び４３～８０のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～８０のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～８０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項82】
前記抗体がセモリネマブである、請求項１～１４及び４３～８１のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～８１のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～８１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項83】
前記患者がＡｐｏε４陽性である、請求項１～１４及び４３～８２のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～８２のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項84】
前記患者がＡｐｏε４陰性である、請求項１～１４及び４３～８２のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～８２のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～８２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項85】
前記患者が、前記抗体の投与前に１９～２１のＭＭＳＥスコアを有する、請求項１～１４及び４３～８４のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～８４のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～８４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項86】
前記患者が、前記抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１９のＭＭＳＥスコアを有し、任意に、前記抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１８のＭＭＳＥスコアを有する、請求項１～１４及び４３～８４のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～８４のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～８４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項87】
前記患者が、タウ陽性及び／又はアミロイドベータ（Ａベータ）陽性であり、任意に、前記患者が、タウに結合する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを前記患者に投与することによってタウ陽性であると決定され、任意に、前記患者が、Ａベータに結合するＰＥＴトレーサーを前記患者に投与することによってＡベータ陽性であると決定される、請求項１～１４及び４３～８６のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～８６のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項88】
タウのレベルが、前記患者の脳内の前記ＰＥＴトレーサーの分布を示すスキャンの標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）測定によって測定される、請求項８７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項89】
前記患者が、高レベルのタウを有し、前記高レベルのタウが、（ｉｖ）中央値Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（ＧＴＰ１）全皮質灰白質（ＷＣＧ）以上の脳内タウレベル（上中分割）、
（ｖ）１．３２５以上の側頭部からのＳＵＶＲ測定値、及び
（ｖｉ）１．２４５以上である前記全皮質灰白質（ＷＣＧ）領域からのＳＵＶＲ測定値
のうちの１つ以上に相当する、請求項８８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項90】
前記患者が、低レベルのタウを有し、前記低レベルのタウが、（ｉｖ）中央値ＧＴＰ１ ＷＣＧ未満の脳内タウレベル（下中分割）、
（ｖ）１．３２５未満である側頭部からのＳＵＶＲ測定値、及び
（ｖｉ）１．２４５未満であるＷＣＧからのＳＵＶＲ測定値
のうちの１つ以上に相当する、請求項８８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項91】
前記タウに結合する前記ＰＥＴトレーサーが、［１８Ｆ］Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（［１８Ｆ］ＧＴＰ１）、ＲＯ－９４８、ＡＶ－１４５１（フロルタウシピル）、ＰＩ－２０１４、ＰＩ－２６２０、ＭＫ－６２４０及びＴ－８０８からなる群から選択される少なくとも１つであり、前記Ａベータに結合するＰＥＴトレーサーが、フロルベタピル、フロルベタベン及びフルテメタモルからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項８７～９０のいずれか一項に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項92】
前記タウが、前記患者から採取したＣＳＦ試料又は血漿試料において測定される、請求項８７～９１のいずれか一項に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項93】
前記患者に１つ以上の追加の薬剤を同時投与する、請求項１～１４及び４３～９２のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～９２のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項94】
前記１つ以上の追加の薬剤が、対症療法薬、神経薬、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス薬、追加の抗タウ抗体、タウ阻害剤、抗アミロイドベータ抗体、ベータ－アミロイド凝集阻害剤、抗ＢＡＣＥ１抗体、ＢＡＣＥ１阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；モノアミン枯渇剤；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬；ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬；テトラベナジン；抗炎症剤；ホルモン；ビタミン；ジメボリン；ホモタウリン；セロトニン受容体活性調節剤；インターフェロン、及び糖質コルチコイドからなる群から選択される、請求項９３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項95】
前記対症療法薬が、コリンエステラーゼ阻害剤、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体拮抗薬、メマンチン、及び栄養補助食品（任意に、前記栄養補助食品はＳｏｕｖｅｎａｉｄ（登録商標）である）からなる群から選択される、請求項９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項96】
前記抗アミロイドベータ抗体が、アデュカヌマブ、レカネマブ、又はドナネマブである、請求項９４又は９５に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項97】
前記抗アミロイドベータ抗体が、クレネズマブ又はガンテネルマブである、請求項９４～９６のいずれか一項に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項98】
前記追加の抗タウ抗体が、異なるＮ末端結合剤、中間ドメイン結合剤、及び線維性タウ結合剤からなる群から選択される、請求項９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項99】
前記追加の抗タウ抗体が、ゴスラネマブ、チラボネマブ、ベプラネマブ、及びザゴテネマブからなる群から選択される、請求項９４又は９８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項100】
前記１つ以上の追加の薬剤が、ベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質若しくはその一部、アミロイドベータペプチド又はそのオリゴマー若しくは原線維、細胞死受容体６（ＤＲ６）、終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）、パーキン、及びハンチンチンからなる群から選択される標的に特異的に結合する治療剤を含む、請求項９３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項101】
前記モノアミン枯渇剤が、テトラベナジンである、請求項９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項102】
前記抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬が、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される、請求項９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項103】
前記ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬が、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルヒネ、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択される、請求項９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項104】
前記抗炎症剤が、非ステロイド性抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される、請求項９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項105】
前記ホルモンが、エストロゲン、プロゲステロン、及びリュープロリドからなる群から選択される、請求項９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項106】
前記ビタミンが、葉酸塩及びニコチンアミドからなる群から選択される、請求項９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項107】
前記ホモタウリンが、３－アミノプロパンスルホン酸又は３ＡＰＳである、請求項９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項108】
前記セロトニン受容体活性調節剤が、キサリプロデンである、請求項９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項109】
前記抗体の投与が、有害事象のリスクを増加させない、請求項１～１２及び４５～１０８のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２６及び４５～１０８のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～４０及び４５～１０８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項110】
前記有害事象が、注入関連反応、神経画像異常、免疫原性；希死念慮、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、嘔吐、転倒、尿路感染症、不安、頭痛、動揺、うつ病、めまい、下痢、高血圧、鼻咽頭炎、関節痛、便秘、ＣＯＶＩＤ－１９、不眠症、上気道感染症、腹痛、背痛、咳、血尿、悪心、四肢痛、貧血、錯乱状態及び幻覚からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１０９に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
【請求項111】
前記患者が、アフリカ系若しくはヒスパニック系であるか、又は非ヨーロッパ系の民族起源を有する、請求項１～１４及び４３～１１０のいずれか一項に記載の方法、請求項１５～２８及び４３～１１０のいずれか一項に記載の使用のための抗タウ抗体、又は請求項２９～１１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項112】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項113】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項114】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者を、有害事象のリスクを増加させることなく治療する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項115】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項116】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの２．５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項117】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項118】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項119】
中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項120】
中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項121】
中等度のＡＤと診断された患者を、有害事象のリスクを増加させることなく治療する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項122】
中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項123】
中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの２．５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項124】
中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項125】
中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
【請求項126】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項127】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項128】
有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）軽度から中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項129】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項130】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項131】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項132】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項133】
中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項134】
中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項135】
有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項136】
中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項137】
中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項138】
中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項139】
中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
【請求項140】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与される、使用。
【請求項141】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項142】
有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項143】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項144】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項145】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項146】
軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項147】
中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与される、使用。
【請求項148】
中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項149】
有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項150】
中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項151】
中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項152】
中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項153】
中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
【請求項154】
前記セモリネマブが、少なくとも１０回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与される、請求項１１２～１２５のいずれか一項に記載の方法、請求項１２６～１３９のいずれか一項に記載の使用のためのセモリネマブ、又は請求項１４０～１５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項155】
前記セモリネマブが、少なくとも１３回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与される、請求項１５４に記載の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用。
【請求項156】
前記セモリネマブが、少なくとも１６回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与される、請求項１５４に記載の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用。
【請求項157】
前記セモリネマブが、０．５ｍＬ／分～３．０ｍＬ／分の注入速度で投与される、請求項１１２～１２５及び１５４～１５６のいずれか一項に記載の方法、請求項１２６～１３９及び１５４～１５６のいずれか一項に記載の使用のためのセモリネマブ、又は請求項１４０～１５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項158】
前記注入速度が、任意に、第１の注入の１０～１２０分間は、０．５ｍＬ／分～１ｍＬ／分であり、その後は３ｍＬ／分である、請求項１５７に記載の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用。
【請求項159】
前記方法、使用のための前記セモリネマブ及び前記使用が、Ｑ４Ｗの頻度で９６週間、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを前記患者に静脈内投与することを更に含む、請求項１１２～１２５及び１５４～１５８のいずれか一項に記載の方法、請求項１２６～１３９及び１５４～１５８のいずれか一項に記載の使用のためのセモリネマブ、又は請求項１４０～１５８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年８月２７日に出願された米国仮出願第６３／２３８，０５２号、２０２１年８月３０日に出願された米国仮出願第６３／２３８，７３７号、２０２１年１１月４日に出願された米国仮出願第６３／２７５，８８４号、及び２０２２年７月１４日に出願された米国仮出願第６３／３８９，２６９号の優先権及び利益を主張するものであり、これらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年８月２７日に出願された米国仮出願第６３／２３８，０５２号、２０２１年８月３０日に出願された米国仮出願第６３／２３８，７３７号、２０２１年１１月４日に出願された米国仮出願第６３／２７５，８８４号、及び２０２２年７月１４日に出願された米国仮出願第６３／３８９，２６９号の優先権及び利益を主張するものであり、これらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
技術分野
本開示は、抗タウ抗体を使用して、軽度から中等度のアルツハイマー病、並びに他のタウ病態における認知機能低下を遅らせる方法に関する。
本開示は、抗タウ抗体を使用して、軽度から中等度のアルツハイマー病、並びに他のタウ病態における認知機能低下を遅らせる方法に関する。
【0003】
配列表
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２２年８月２６日に作成された当該ＸＭＬコピーは、０００２１８－００６１－ＷＯ １＿ＳＬ．ｘｍｌという名前であり、サイズが１５，３２９バイトである。
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２２年８月２６日に作成された当該ＸＭＬコピーは、０００２１８－００６１－ＷＯ １＿ＳＬ．ｘｍｌという名前であり、サイズが１５，３２９バイトである。
【背景技術】
【0004】
背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も一般的な原因であり、米国で推定５７０万人が罹患している（アルツハイマー病協会２０１８）。４６８０万人がＡＤ又は他の認知症を有すると推定される（Ｐｒｉｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｐｏｒｔ ２０１５：Ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０１５（ａｖａｉｌａｂｌｅ ａｔ ｗｗｗ．ａｌｚ．ｃｏ．ｕｋ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ＷｏｒｌｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒＲｅｐｏｒｔ２０１５．ｐｄｆ．）。この疾患は、病理学的に、脳新皮質における細胞外βアミロイド（Ａβ）ペプチドを含有するプラーク及び微小管関連タンパク質タウの凝集物を含有する細胞内神経原線維変化の蓄積を特徴とする。診断は、ＡＤの神経学的及び神経精神医学的徴候及び症候の臨床評価、並びに認知機能障害の他の原因の排除によって行われる。ＡＤは、一般に、臨床的に関連する機能的及び／又は認知機能低下の存在及び重症度によって、前臨床段階、前駆段階、軽度、中等度及び重度の段階に分類され、分類は、臨床的認知症評価（ＣＤＲ）尺度（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９３；４３：２４１－４）又はミニメンタルステート検査（「ＭＭＳＥ」；Ｆｏｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ １９７５；１２：１８９－９８）等の全体的尺度によって容易にされることが多い。アセチルコリンエステラーゼ（「ＡＣｈＥ」）活性を阻害するか、又は脳内のＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体に拮抗する承認された薬物療法は、一部の患者においてＡＤの症候を一時的に改善し得るが、疾患の進行を修正しない（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４；３５１：５６－６７）。
アルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も一般的な原因であり、米国で推定５７０万人が罹患している（アルツハイマー病協会２０１８）。４６８０万人がＡＤ又は他の認知症を有すると推定される（Ｐｒｉｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｐｏｒｔ ２０１５：Ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０１５（ａｖａｉｌａｂｌｅ ａｔ ｗｗｗ．ａｌｚ．ｃｏ．ｕｋ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ＷｏｒｌｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒＲｅｐｏｒｔ２０１５．ｐｄｆ．）。この疾患は、病理学的に、脳新皮質における細胞外βアミロイド（Ａβ）ペプチドを含有するプラーク及び微小管関連タンパク質タウの凝集物を含有する細胞内神経原線維変化の蓄積を特徴とする。診断は、ＡＤの神経学的及び神経精神医学的徴候及び症候の臨床評価、並びに認知機能障害の他の原因の排除によって行われる。ＡＤは、一般に、臨床的に関連する機能的及び／又は認知機能低下の存在及び重症度によって、前臨床段階、前駆段階、軽度、中等度及び重度の段階に分類され、分類は、臨床的認知症評価（ＣＤＲ）尺度（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９３；４３：２４１－４）又はミニメンタルステート検査（「ＭＭＳＥ」；Ｆｏｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ １９７５；１２：１８９－９８）等の全体的尺度によって容易にされることが多い。アセチルコリンエステラーゼ（「ＡＣｈＥ」）活性を阻害するか、又は脳内のＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体に拮抗する承認された薬物療法は、一部の患者においてＡＤの症候を一時的に改善し得るが、疾患の進行を修正しない（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００４；３５１：５６－６７）。
【0005】
脳における細胞外アミロイド斑及び細胞内タウ凝集物の沈着は、１９０６年にＡｌｏｉｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒによって最初に報告されたＡＤの顕著な病理学的所見である。細胞内神経原線維変化は、凝集した異常にリン酸化されたタウタンパク質で構成されている。タウは、ＭＡＰＴ遺伝子によってコードされ、３５２～４４１アミノ酸の長さを有する６つの選択的にスプライシングされたアイソフォームとしてヒト脳で発現される。６つのアイソフォームは、３つの２９残基近アミノ末端インサート（０Ｎ、１Ｎ、及び２Ｎ）と２つのカルボキシ末端反復ドメイン（３Ｒ及び４Ｒ）との組み合わせを含む（Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６ Ｊａｎ；１７（１）：５－２１）。細胞内凝集物は、神経絨毛糸における神経原線維変化として、及び樹状細胞区画における神経糸として見出されるが、脳を通じたタウ病態の広がりは、細胞外脳環境における可溶性タウによって媒介されると考えられている（Ｂｒａａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ ２０１５；１３８：２８１４－３３；Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６ Ｊａｎ；１７（１）：５－２１）。
【0006】
ＡＤ患者におけるタウ病態の空間分布は、罹患皮質ネットワークによって支配される認知ドメインの低下と相関する（Ｏｓｓｅｎｋｏｐｐｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ ２０１６；１３９（Ｐｔ ５）：１５５１－６７）。ＡＤトランスジェニックマウスモデルにおけるタウ遺伝子のノックアウトは、認知欠損に対して保護的である（Ｒｏｂｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００７；３１６：７５０－４）。脳内のタウの拡散を減少させる治療法は、認知機能障害を緩和し、更なるシナプス損失、軸索変性、及び神経細胞死を遮断し得ると考えられている。
【0007】
それにもかかわらず、著しい失敗は、ＡＤ及び他のタウオパチー、例えば進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）の治療のための治療用抗タウ抗体の開発を際立たせている。例えば、タウの凝集型形態を認識するヒト化ＩｇＧ４抗体であるＣ２Ｎ－８Ｅ１２の第２相試験は、ＰＳＰ患者への薬物の投与が治療上有益な効果を示さなかった場合に中止され（ＡＬＺＦＯＲＵＭ Ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ ｆｏｒ ａ Ｃｕｒｅ，“ＡｂｂＶｉｅ’ｓ Ｔａｕ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｆｌｏｐｓ ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ Ｐａｌｓｙ，”Ｊｕｌｙ ２６，２０１９、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｌｚｆｏｒｕｍ．ｏｒｇ／ｎｅｗｓ／ｒｅｓｅａｒｃｈ－ｎｅｗｓ／ａｂｂｖｉｅｓ－Ｔａｕ－ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｆｌｏｐｓ－ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ－ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ－ｐａｌｓｙにて入手可能）、またＡＤ患者における使用について更に最近になって中止された（ＡＬＺＦＯＲＵＭ Ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ ｆｏｒ ａ Ｃｕｒｅ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，“Ｔｉｌａｖｏｎｅｍａｂ，”ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｌｚｆｏｒｕｍ．ｏｒｇ／ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ｔｉｌａｖｏｎｅｍａｂにて入手可能、２０２２年１月１７日更新）。同様に、タウのＮ末端断片に対するヒト化モノクローナル抗体であるゴスラネマブを用いた第２相試験は、ＰＳＰ患者への投与が中間解析で有効性を示さなかった場合に中止された（Ｓａｎｄｕｓｋｙ－Ｂｅｌｔｒａｎ，ｅｔ ａｌ．，２０２０；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １７５：１０８１０４）。
【0008】
さらに、ＡＤに対するゴスラネマブを用いた最近の第２相試験では、研究が患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＮ末端タウの低下を報告したにもかかわらず、薬物は軽度認知障害（ＭＣＩ）及び軽度ＡＤ認知症を有する患者においてその主要有効性評価項目を満たすことができず、様々な調査エンドポイントで治療上の利益は見られなかった（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｎｃ．，“Ｂｉｏｇｅｎ Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ Ｔｏｐｌｉｎｅ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ Ｐｈａｓｅ ２ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｇｏｓｕｒａｎｅｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ｔａｕ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”２０２１年６月１６日、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｌｏｂｅｎｅｗｓｗｉｒｅ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ／２０２１／０６／１６／２２４８５５０／０／ｅｎ／Ｂｉｏｇｅｎ－Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－Ｔｏｐｌｉｎｅ－Ｒｅｓｕｌｔｓ－Ｆｒｏｍ－Ｐｈａｓｅ－２－Ｓｔｕｄｙ－ｏｆ－Ｇｏｓｕｒａｎｅｍａｂ－ａｎ－Ａｎｔｉ－Ｔａｕ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｆｏｒ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ－ｓ－Ｄｉｓｅａｓｅ．ｈｔｍｌで入手可能）。同様に、ＡＤに対するザゴテネマブも、第２相臨床試験でその主要評価項目を逃した後、中止されている（ＡＬＺＦＯＲＵＭ Ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ ｆｏｒ ａ Ｃｕｒｅ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，“Ｚａｇｏｔｅｎｅｍａｂ，”、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｌｚｆｏｒｕｍ．ｏｒｇ／ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ｚａｇｏｔｅｎｅｍａｂにて入手可能、２０２１年１０月２９日更新）。初期（前駆期から軽度）ＡＤにおける抗タウ抗体セモリネマブの第２相試験も、その主要な有効性及び副次評価項目を満たさなかった（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ，“ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ Ｔｏｐ Ｌｉｎｅ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ＴＡＵＲＩＥＬ Ｐｈａｓｅ ２ Ｔｒｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｓｅｍｏｒｉｎｅｍａｂ ｉｎ Ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”２０２０年９月２３日、ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｃｉｍｍｕｎｅ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｃ－ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｐｏｒｔｓ－ｔｏｐ－ｌｉｎｅ－ｒｅｓｕｌｔｓ－Ｔａｕｒｉｅｌ－ｐｈａｓｅ－２－ｔｒｉａｌで入手可能）。
【0009】
６５歳を超える人口の９人に１人がＡＤを有すると推定されており、ＡＤに罹患している個人による及びＡＤに罹患している個人に代わってのヘルスケア、長期ケア及びホスピスケアの年間総費用は、２０１３年に２０００億ドルを超え、２０５０年までに１兆２０００億ドルに上昇すると推定されている（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，“２０１３ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ａｎｄ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ９：２０８－２４５，２０１３）。ＡＤは、２０１３年の時点で米国において６番目に多い死因である（ｉｄ．）。
【0010】
ＡＤの既存の治療法は、わずかな症候的利益しか提供せず、基礎となる神経変性過程の進行を遅らせることができない。ＡＤ、特に軽度から中等度のＡＤ及び中等度のＡＤを有する患者、並びに他のタウ病態を有する患者のための疾患修飾治療薬に対する多大な満たされていない医学的ニーズがある。
【発明の概要】
【0011】
開示の概要
一態様では、本開示は、軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
一態様では、本開示は、軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0012】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することであって、１２～１７回の用量の当該抗体の投与後に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することと、それによって患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持することと、を含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0013】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇの用量のヒトかモノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0014】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することであって、１２～１７回の用量の当該抗体の投与後に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することと、それによって患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に記憶を維持することと、を含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0015】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された対象における記憶力低下を遅らせる方法であって、患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0016】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することであって、１２～１７回の用量の当該抗体の投与後に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することと、それによって患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持することと、を含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0017】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇの用量のヒトかモノクローナル抗タウ抗体を投与して患者における記憶力の低下を遅らせることを含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0018】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することであって、１２～１７回の用量の当該抗体の投与後に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することと、それによって患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持することと、を含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0019】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0020】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0021】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0022】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0023】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療する方法であって、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、任意に、用量が１２～１７回の用量について繰り返され、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0024】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく、中等度のＡＤと診断された患者を治療する方法であって、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、任意に、用量が１２～１７回の用量について繰り返され、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0025】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0026】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与後に、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0027】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0028】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与後に、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0029】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0030】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与後に、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0031】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0032】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与後に、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0033】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0034】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0035】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0036】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供される ヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0037】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、任意に、用量が１２～１７回の用量について繰り返され、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0038】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、任意に、用量が１２～１７回の用量について繰り返され、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0039】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0040】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与に続いて、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0041】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0042】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与に続いて、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0043】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0044】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与に続いて、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0045】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0046】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与に続いて、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0047】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0048】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0049】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0050】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0051】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0052】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0053】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の有害事象は、注入関連反応、神経画像異常、免疫原性；希死念慮、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、嘔吐、転倒、尿路感染症、不安、頭痛、動揺、うつ病、めまい、下痢、高血圧、鼻咽頭炎、関節痛、便秘、ＣＯＶＩＤ－１９、不眠症、上気道感染症、腹痛、背痛、咳、血尿、悪心、四肢痛、貧血、錯乱状態及び幻覚からなる群から選択される少なくとも１つ以上である。
【0054】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のタウＰＥＴトレーサーは、抗体の投与前及び／又は投与後に患者に投与され、有害事象のリスクを増加させない。
【0055】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の患者は、当該抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１９のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有し、任意に、当該抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１８のＭＭＳＥスコアを有する。
【0056】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の患者は、当該抗体の投与前に１又は２の臨床的認知症グローバル尺度（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する。
【0057】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の用量は、少なくとも５回、少なくとも８回、又は少なくとも１０回繰り返されるか、又は用量は、５～１７回、１０～１７回、又は１２～１７回の用量について繰り返される。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の用量は、１３～１５回の用量、１３～１４回の用量、１４～１５回の用量、又は１４回の用量について繰り返される。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の用量は、１２～１６回の用量について繰り返される。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体又は使用の用量は、１４回～１７回の用量について繰り返される。
【0058】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の抗体は、少なくとも２４週間にわたって、任意に、４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の抗体は、少なくとも３６週間にわたって、任意に、４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与される。
【0059】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための、抗タウ抗体、又は使用の抗体は、少なくとも４０、４４、４８、５２、５６、６０、６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１０８、１１２、１１６、１２０、１２４、１２８、１３２、１３６、１４０、１４４、１４８、１５２、１５６、１６０、１６４、又は１６８週間にわたって、任意に、４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法の抗体、使用のための抗タウ抗体、又は使用は、少なくとも４０、４４、４８、５２、５６、又は６０週間わたって、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与される。
【0060】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用では、抗体は、少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与される。
【0061】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体又は使用のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、患者への当該抗体の投与後に評価され、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、患者への当該抗体の投与後に評価され、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも４ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、患者への当該抗体の投与後に評価され、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２～４ポイント高い。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、患者への当該抗体の投与後に評価され、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも３～４ポイント高い。
【0062】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体又は使用のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、患者への当該抗体の投与後に評価され、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも、１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、患者への当該抗体の投与後に評価され、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアより２ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、患者への当該抗体の投与後に評価され、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアより１～２ポイント高い。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、患者への当該抗体の投与後に評価され、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアより１．５～２．５ポイント高い。
【0063】
いくつかの実施形態では、本開示の方法の抗体、使用のための抗タウ抗体、又は使用は、少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与される。
【0064】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の当該抗体の投与後に評価される（患者の）ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低下する。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用するための抗タウ抗体、又は使用のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、患者への当該抗体の投与後に評価され、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して少なくとも４０％低下する。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用するための抗タウ抗体、又は使用のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、患者への当該抗体の投与後に評価され、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して２５～５０％低下する。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用するための抗タウ抗体、又は使用のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、患者への当該抗体の投与後に評価され、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して４０～５０％低下する。
【0065】
いくつかの実施形態では、本開示の方法の抗体、使用のための抗タウ抗体、又は使用は、患者に、少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与される。
【0066】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用は、抗体を２週間ごと、３週間ごと、又は４週間ごとに１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用は、抗体を１～５回の用量については２週間ごとに１回、次いで４週間ごとに１回（又は月に１回）投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用は、抗体を３回の用量については２週間ごとに１回、次いで４週間ごとに１回（又は月に１回）投与することを含む。
【0067】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用は、抗体を静脈内投与することを含む。
【0068】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の投与は、０．５～３．０ｍＬ／分の注入速度で行われる。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の投与は、４週間ごとに（又は毎月）０．５～３．０ｍＬ／分の注入速度で行われる。
【0069】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の注入速度は、任意に第１の注入の１０～１２０分間は０．５～１ｍＬ／分であり、その後は３ｍＬ／分である。
【0070】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の抗体は、ＩｇＧ４抗体である。
【0071】
いくつかの実施形態では、本開示の方法の抗体、使用のための抗タウ抗体、又は使用は、ＥＵナンバリングに従ってＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異を含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、本開示の方法の抗体、使用のための抗タウ抗体、又は使用は、ＥＵナンバリングに従ってＳ２２８Ｐ変異を含む。
【0073】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の抗体は、配列番号５の配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号９の配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び／又は配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
【0074】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の抗体は、セモリネマブである。
【0075】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の患者は、Ａｐｏε４陽性である。
【0076】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の患者は、Ａｐｏε４陰性である。
【0077】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の患者は、抗体の投与前に１９～２１のＭＭＳＥスコアを有する。
【0078】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の患者は、抗体の投与前に、１６～１９（両端の値を含む）のＭＭＳＥスコアを有し、任意に、抗体の投与前に、１６～１８（両端の値を含む）のＭＭＳＥスコアを有する。
【0079】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の患者は、タウ陽性及び／又はアミロイドベータ（Ａベータ）陽性であり、任意に、患者は、タウに結合する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを患者に投与することによってタウ陽性であると決定され、任意に、患者は、Ａベータに結合するＰＥＴトレーサーを患者に投与することによってＡベータ陽性であると決定される。
【0080】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のタウのレベルは、患者の脳内のＰＥＴトレーサーの分布を示すスキャンの標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）測定によって測定される。
【0081】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の患者は、高レベルのタウを有し、高レベルのタウは、
（ｉ）中央値Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（ＧＴＰ１）全皮質灰白質（ＷＣＧ）以上の脳内タウレベル（上中分割）、
（ｉｉ）１．３２５以上の側頭部からのＳＵＶＲ測定値、及び
（ｉｉｉ）１．２４５以上である全皮質灰白質（ＷＣＧ）領域からのＳＵＶＲ測定値
のうちの１つ以上に相当する。
（ｉ）中央値Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（ＧＴＰ１）全皮質灰白質（ＷＣＧ）以上の脳内タウレベル（上中分割）、
（ｉｉ）１．３２５以上の側頭部からのＳＵＶＲ測定値、及び
（ｉｉｉ）１．２４５以上である全皮質灰白質（ＷＣＧ）領域からのＳＵＶＲ測定値
のうちの１つ以上に相当する。
【0082】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の患者は、低レベルのタウを有し、低レベルのタウは、
（ｉ）中央値ＧＴＰ１ ＷＣＧ未満の脳内タウレベル（下中分割）、
（ｉｉ）１．３２５未満である側頭部からのＳＵＶＲ測定値、及び
（ｉｉｉ）１．２４５未満であるＷＣＧからのＳＵＶＲ測定値
のうちの１つ以上に相当する。
（ｉ）中央値ＧＴＰ１ ＷＣＧ未満の脳内タウレベル（下中分割）、
（ｉｉ）１．３２５未満である側頭部からのＳＵＶＲ測定値、及び
（ｉｉｉ）１．２４５未満であるＷＣＧからのＳＵＶＲ測定値
のうちの１つ以上に相当する。
【0083】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用又は使用のための抗タウ抗体のタウに結合するＰＥＴトレーサーは、［１８Ｆ］Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（［１８Ｆ］ＧＴＰ１、ＲＯ－９４８、ＡＶ－１４５１（フロルタウシピル）、ＰＩ－２０１４、ＰＩ－２６２０、ＭＫ－６２４０及びＴ－８０８からなる群から選択される少なくとも１つであり、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体又は使用のＡベータに結合するＰＥＴトレーサーは、フロルベタピル、フロルベタベン及びフルテメタモルからなる群から選択される少なくとも１つである。
【0084】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のタウは、患者から採取したＣＳＦ試料又は血漿試料で測定される。
【0085】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の患者は、１つ以上の追加の薬剤を同時投与される。
【0086】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の１つ以上の追加の薬剤は、対症療法薬、神経薬、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス薬、追加の抗タウ抗体、タウ阻害剤、抗アミロイドベータ抗体、ベータ－アミロイド凝集阻害剤、抗ＢＡＣＥ１抗体、ＢＡＣＥ１阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；モノアミン枯渇剤；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬；ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬；テトラベナジン；抗炎症剤；ホルモン；ビタミン；ジメボリン；ホモタウリン；セロトニン受容体活性調節剤；インターフェロン、及び糖質コルチコイドからなる群から選択される。
【0087】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体又は使用の対症療法薬は、コリンエステラーゼ阻害剤、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体拮抗薬、メマンチン、及び栄養補助食品（任意に、栄養補助食品はＳｏｕｖｅｎａｉｄ（登録商標）である）からなる群から選択される。
【0088】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のための抗アミロイドベータ抗体は、アデュカヌマブ、レカネマブ、又はドナネマブである。
【0089】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のための抗アミロイドベータ抗体は、クレネズマブ若しくはガンテネルマブである。
【0090】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の追加の抗タウ抗体は、異なるＮ末端結合剤、中間ドメイン結合剤、及び線維性タウ結合剤からなる群から選択される。
【0091】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の追加の抗タウ抗体は、ゴスラネマブ、チラボネマブ、ベプラネマブ、及びザゴテネマブからなる群から選択される。
【0092】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の１つ以上の追加の薬剤は、ベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質若しくはその一部、アミロイドベータペプチド又はそのオリゴマー若しくは原線維、細胞死受容体６（ＤＲ６）、終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）、パーキン、及びハンチンチンからなる群から選択される標的に特異的に結合する治療剤を含む。
【0093】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のモノアミン枯渇剤は、テトラベナジンである。
【0094】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬は、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される。
【0095】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬は、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルヒネ、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択される。
【0096】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される。
【0097】
いくつかの実施形態では、本開示の方法のホルモン、使用のための抗タウ抗体、又は使用は、エストロゲン、プロゲステロン、及びリュープロリドからなる群から選択される。
【0098】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のビタミンは、葉酸塩及びニコチンアミドからなる群から選択される。
【0099】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用のホモタウリンは、３－アミノプロパンスルホン酸又は３ＡＰＳである。
【0100】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体又は使用のセロトニン受容体活性調節剤はキサリプロデンである。
【0101】
いくつかの実施形態では、本開示の方法の抗体、使用のための抗タウ抗体、又は使用の投与は、有害事象のリスクを増加させない。
【0102】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の有害事象は、注入関連反応、神経画像異常、免疫原性；希死念慮、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、嘔吐、転倒、尿路感染症、不安、頭痛、動揺、うつ病、めまい、下痢、高血圧、鼻咽頭炎、関節痛、便秘、ＣＯＶＩＤ－１９、不眠症、上気道感染症、腹痛、背痛、咳、血尿、悪心、四肢痛、貧血、錯乱状態及び幻覚からなる群から選択される少なくとも１つである。
【0103】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用の患者は、黒人又はヒスパニック系であるか、又は非ヨーロッパ系の民族起源を有する。
【0104】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0105】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0106】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者を、有害事象のリスクを増加させることなく治療する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0107】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0108】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの２．５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0109】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0110】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0111】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0112】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0113】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者を、有害事象のリスクを増加させることなく治療する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0114】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0115】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの２．５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0116】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0117】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0118】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0119】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0120】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）軽度から中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0121】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0122】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0123】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0124】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0125】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0126】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0127】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0128】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0129】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0130】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0131】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0132】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与される、使用を提供する。
【0133】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0134】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0135】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0136】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0137】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0138】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0139】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与される、使用を提供する。
【0140】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0141】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0142】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0143】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0144】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0145】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0146】
いくつかの実施形態では、本開示の方法のセモリネマブ、使用のためのセモリネマブ、又は本開示の使用は、少なくとも１０回の用量についてＱ４Ｗの頻度で投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法のセモリネマブ、使用のためのセモリネマブ、又は本開示の使用は、少なくとも１３回の用量についてＱ４Ｗの頻度で投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法のセモリネマブ、使用のためのセモリネマブ、又は本開示の使用は、少なくとも１６回の用量についてＱ４Ｗの頻度で投与される。
【0147】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用は、０．５ｍＬ／分～３．０ｍＬ／分の注入速度で投与される。
【0148】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用の注入速度は、任意に第１の注入の１０～１２０分間は０．５ｍＬ／分～１ｍＬ／分であり、その後は３ｍＬ／分である。
【0149】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用は、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、患者に９６週間にわたってＱ４Ｗの頻度で静脈内投与することを更に含む。
【図面の簡単な説明】
【0150】
本特許又は特許出願は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含む本特許又は特許出願公開のコピーは、要請及び必要な手数料の支払いに応じて特許庁から提供される。
【0151】
【図1】図１Ａ及び１Ｂは、スクリーニング期間、二重盲検治療期間、任意の非盲検継続（ＯＬＥ）期間及び安全性追跡調査期間を含む研究計画全体を示す概略図を提供する。ＣＯＶＩＤ－１９により、試験薬の１回以上の用量を逃した参加者の盲検期間は６０週間に延長された；２回以上の連続して研究薬注入を逃した場合、参加者に補充Ｑ２Ｗ用量を与えた。Ｑ２Ｗは２週間ごとを指し、Ｑ４Ｗは４週間ごとを指す。ａは、８週間のスクリーニング期間の延長は、メディカルモニターに連絡することによって、場合によって認められ得ることを指す。ｂは、メディカルモニターに連絡することによって、場合によっては１５日間のベースライン来院期間の延長が認められ得ることを指す。ｃは、コホート２及びコホート３について、二重盲検治療期間中に２回以上の連続研究薬物注入を逃した場合、研究薬物投与を次の３回の用量のＱ２Ｗ投与で再開し、その後Ｑ４Ｗ投与を行うことを指す。
【0152】
【0153】
【0154】
【0155】
【0156】
【図6】図６は、ベースライン時のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１及び最大１回のセモリネマブ用量を逃した少なくとも１つのベースライン後値を有する患者についての経時的なＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の調整済み平均変化（９５％ＣＩによる）を示す。ＭＩＴＴ集団は、全てのエンドポイントについてＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１を使用して定義される。推定値は、構造化されていない共分散行列を使用した反復測定の混合効果モデル（ＭＭＲＭ）に基づく分析からのものである：変化＝ベースライン＋年齢＋Ａｐｏε＋ＤＳ結果＋ベースライン併用薬物治療＋分析来院＋治療＋治療＊分析来院＋分析来院＊ベースライン（分析ベースラインにわたる反復値は疾患悪化に対応する）。ベースライン時の記述統計には、ベースライン時のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１及び少なくとも１つのベースライン後の値を有する患者が含まれる。ｍＩＴＴ集団は、全てのエンドポイントについてＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１を使用して定義される。推定値は、非構造化共分散行列を使用した反復測定の混合効果モデル（ＭＭＲＭ）に基づく解析によるものである。変化＝ベースライン＋年齢＋ＡｐｏＥ４＋ＤＳ結果＋ベースラインｃｏｎｍｅｄ＋分析来院＋治療＋治療＊分析来院＋分析来院＊ベースライン（分析来院にわたって繰り返される値）。対照群とのペアワイズ比較のための未調整のｐ値を示す。ベースラインからのエンドポイントの増加は、疾患の悪化に対応する。Ｒａｖｅデータ抽出：２０２１年８月２日。臨床データのカットオフ：２０２１年７月１２日。
【0157】
【図7】図７Ａ～７Ｂは、２つの異なる集団における経時的なＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の変化を示す。ベースラインからのエンドポイントの増加は、疾患の悪化に対応する。Ｒａｖｅデータ抽出：２０２１年８月２日。臨床データのカットオフ：２０２１年７月１２日。図７Ａは、二重盲検期間におけるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１のベースラインからの変化を分析する混合効果反復測定モデルからの調整済み平均プロット（９５％ＣＩ）を示す。患者は、最大１回の欠落した用量で修正された治療意図（ＭＩＴＴ）であり、４９週目のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ評価を完了した患者である。最大１回の投与漏れ、４９週目完了者。ベースラインからの変化の混合効果反復測定モデル分析からの調整済み平均プロット（９５％ＣＩによる）、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１、二重盲検期間、最大１回の用量漏れフラグ、ＭＩＴＴ患者、４９週目完了者。図７Ｂは、修正治療意図（ＭＩＴＴ）患者のうち、二重盲検期間におけるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１のベースラインからの変化を分析する混合効果反復測定モデルからの調整済み平均プロット（９５％ＣＩ）を示す。ベースライン、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１、二重盲検期間、ＭＩＴＴ患者からの変化の混合効果反復測定モデル分析からの調整済み平均プロット（９５％ＣＩによる）。
【0158】
【図8】図８Ａ～８Ｂは、研究コホートにおける経時的なＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の調整済み平均変化（９５％ＣＩによる）を示す。ベースラインからのエンドポイントの増加は、疾患の悪化に対応する。 Ｒａｖｅデータ抽出：２０２１年８月２日。臨床データのカットオフ：２０２１年７月１２日。図８Ａは、実際の研究コホート１に割り当てられた修正治療意図（ＭＩＴＴ）患者について、二重盲検期間におけるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１のベースラインからの変化を分析する混合効果反復測定モデルからの調整済み平均プロット（９５％ＣＩによる）を示す。ベースライン、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１、二重盲検期間、ＭＩＴＴ患者、実際の研究コホート１からの変化の混合効果反復測定モデル分析からの調整済み平均プロット（９５％ＣＩによる）。図８Ｂは、実際の研究コホート２に割り当てられた修正治療意図（ＭＩＴＴ）患者について、二重盲検期間におけるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１のベースラインからの変化を分析する混合効果反復測定モデルからの調整済み平均プロット（９５％ＣＩによる）を示す。ベースライン、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１、二重盲検期間、ＭＩＴＴ患者、実際の研究コホート２からの変化の混合効果反復測定モデル分析からの調整済み平均プロット（９５％ＣＩによる）。
【0159】
【0160】
【図10】図１０Ａ～１０Ｂは、セモリネマブ治療患者とプラセボ治療患者とのサブグループ間の一貫した差を示す。図１０Ａは、最大１回の用量を逃した修正治療意図（ＭＩＴＴ）対象についてＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１のベースラインから４９週目までの変化を分析する混合効果反復測定モデルからの調整済み平均の差を示すフォレストプロットを示す。事前に指定されたサブグループには、高又は低ＧＴＰ１（高ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以上と定義され、低ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ未満と定義される）；ＭＭＳＥ１６－１８又はＭＭＳＥ１９－２１；及びＡｐｏε４陽性又はＡｐｏε４陰性が含まれていた調整済み平均とプラセボとの差：混合効果反復からのフォレストプロットは、ベースラインからの変化からモデル分析を測定する。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１、二重盲検期間、最大１回用量漏れフラグ、ＭＩＴＴ患者。ベースラインからのエンドポイントの増加は、疾患の悪化に対応する。Ｒａｖｅデータ抽出：２０２１年８月２日。臨床データのカットオフ：２０２１年７月１２日。 図１０Ｂは、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１結果をＡＤＣＳ－ＡＤＬ結果と比較し、異なる事前に指定されたサブグループについて、最大１回の用量を逃したＭＩＴＴ対象について、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１又はＡＤＣＳ－ＡＤＬのベースラインから４９週目までの変化を分析する混合効果反復測定モデルからの調整済み平均の差を示すフォレストプロットを更に示す。
【0161】
【0162】
【図12】図１２Ａ～１２Ｃは、経時的な（ベースライン後の週）ｍＩＴＴ集団についてのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１（Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１５によって定義される）内の異なる認知ドメイン（すなわち、記憶力、言語、プラクシス）における治療効果を示す、すなわち、記憶力、言語及びプラクシスドメインを含むＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１認知ドメイン分析を示す。結果は、経時的な（ベースライン後の週）ｍＩＴＴ集団に対するＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１における主に記憶ドメイン主導の治療効果、並びに言語ドメインにおける小さな効果を示す。図１２Ａは、経時的なＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインのベースラインからの未調整の変化を示し、図１２Ｂは、経時的なＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１言語ドメインのベースラインからの未調整の変化を示し、図１２Ｃは、経時的なＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１プラクシスドメインのベースラインからの未調整の変化を示す。
【0163】
【図13】図１３Ａ～１３Ｄは、副次評価項目がｍＩＴＴ（ＭＭＳＥ及びＣＤＲ－ＳＢ）をもたらすことを示す。図１３Ａは、プラセボアーム（灰色の円）及びセモリネマブアーム（緑色の円）における経時的なベースラインからのＭＭＳＥ調整済み変化（ベースライン後の週）を示す。図１３Ｂは、異なる事前に指定されたサブグループ（高又は低ＧＴＰ１（高ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以上と定義され、低ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以下と定義される）；ＭＭＳＥ１６－１８又はＭＭＳＥ１９－２１；及びＡｐｏε４陽性又はＡｐｏε４陰性）についてＭＭＳＥのベースラインからの変化を分析する混合効果反復測定モデルからのフォレストプロットを示す。図１３Ｃは、プラセボアーム（灰色の円）及びセモリネマブアーム（緑色の円）における経時的なベースラインからのＣＤＲ－ＳＢ（逆）調整済み変化（ベースライン後の週）を示す。図１３Ｄは、異なる事前に指定されたサブグループ（高又は低ＧＴＰ１（高ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以上と定義され、低ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以下と定義される）；ＭＭＳＥ１６－１８又はＭＭＳＥ１９－２１；及びＡｐｏε４陽性又はＡｐｏε４陰性）についてＣＤＲ－ＳＢのベースラインからの変化を分析する混合効果反復測定モデルからのフォレストプロットを示す。
【0164】
【図14】図１４Ａ～１４Ｇは、軽度から中等度のＡＤにおけるタウ蓄積に有意な効果がなく、領域分析に有意差がないことを示す。ｙ軸は「年間化」されているので、４９週目と６１週目の両方の時点が使用される。図１４Ａは、プラセボアーム（灰色）又はセモリネマブアーム（緑色）の全皮質灰白領域の［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルのベースラインからの未調整の年間変化を示す。図１４Ｂは、赤色で全皮質灰白質領域を示し、全皮質灰白領域の位置を示す。図１４Ｃは、プラセボアーム（灰色）又はセモリネマブアーム（緑色）の前頭領域の［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルのベースラインからの未調整の年間変化を示す。図１４Ｄは、プラセボアーム（灰色）又はセモリネマブアーム（緑色）の側頭部領域の［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルのベースラインからの未調整の年間変化を示す。図１４Ｅは、プラセボアーム（灰色）又はセモリネマブアーム（緑色）の頭頂領域の［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルのベースラインからの調整されていない年間変化を示す。図１４Ｆは、プラセボアーム（灰色）又はセモリネマブアーム（緑色）の後頭部の［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルのベースラインからの未調整の年間変化を示す。図１４Ｇは、解剖学的アトラス Ｈａｍｍｅｒｓテンプレートに基づくＲＯＩを示す。
【0165】
【発明の詳細な説明】
【0166】
開示の詳細な説明
本明細書に開示されるＡＤ患者における第２相臨床試験の結果は、Ｎ末端結合タウ抗体であるセモリネマブが、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤ患者における臨床的減退及び疾患進行を遅らせ、特に認知能力の低下を遅らせることを実証している。さらに、この効果は、軽度から中等度又は中等度のＡＤと診断された患者に典型的なタウ病態を有する患者に見られる。さらに、結果は、これらの効果が、神経画像異常又は希死念慮等の有害事象の有意な発生なしに起こることを実証している。
本明細書に開示されるＡＤ患者における第２相臨床試験の結果は、Ｎ末端結合タウ抗体であるセモリネマブが、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤ患者における臨床的減退及び疾患進行を遅らせ、特に認知能力の低下を遅らせることを実証している。さらに、この効果は、軽度から中等度又は中等度のＡＤと診断された患者に典型的なタウ病態を有する患者に見られる。さらに、結果は、これらの効果が、神経画像異常又は希死念慮等の有害事象の有意な発生なしに起こることを実証している。
【0167】
試験では、本明細書ではＭＴＡＵ９９３７Ａ又はＲＯ７１０５７０５とも呼ばれるセモリネマブ、すなわち、タウの細胞外アイソフォームに結合してこれを妨害し、細胞間の細胞拡散及び皮質及び皮質下ネットワーク全体にわたるタウ病態の伝播を潜在的に遅らせるように設計されたｐａｎタウＩｇＧ４モノクローナル抗体を使用した。セモリネマブは、翻訳後修飾の有無にかかわらず、現在知られている全長タウの全てのアイソフォームを標的とする（例えば、リン酸化）。
【0168】
セモリネマブのＩｇＧ４骨格は、ヒトＩｇＧ１サブクラスと比較してＦｃ－γ受容体結合親和性が低下しており、したがって免疫エフェクター応答が低下している。セモリネマブはまた、新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合を増強する重鎖の断片結晶化可能（Ｆｃ）領域に３つの突然変異（Ｍ２４９Ｙ、Ｓ２５１Ｔ及びＴ２５３Ｅ［ＹＴＥ］）を含有するように操作されており、ヒトにおいて末梢抗体クリアランスを遅延させ、曝露レベルを潜在的に増大させることが示されている（Ｒｏｂｂｉｅ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１３；５７：６１４７－５３）。いくつかの実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｓ２２８Ｐ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ変異を含み、Ｃ末端リジンを欠くＩｇＧ４重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ変異を含む。いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。
【0169】
本開示は、軽度から中等度又は中等度のＡＤと診断された患者を治療及び監視するための方法であって、Ａｐｏε４陽性患者、１６～２１（両端の値を含む）のＭＭＳＥスコアを有する患者、及び軽度から中等度又は中等度のＡＤと診断された患者の脳に典型的に見られるタウ病態を有する患者を含む方法を提供する。本明細書で例示されるように、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、神経画像異常または希死念慮を含む有害事象の発生率を増加させることなく、軽度から中等度のＡＤにおける認知能力の低下を有意に減少させるのに有効であることが示されている。結果は、疾患の初期段階又は軽度段階を超える患者を含むＡＤ患者について、抗体なしで予想されるものと比較して、認知機能低下率の統計学的に有意で臨床的に意義を持つ低下を実証する。本開示はまた、４５００ｍｇが有効用量であり、一連の反復用量の後に治療上の利益を提供することを実証する。
【0170】
したがって、本開示は、ＡＤの進行を調節するための治療剤及びそれを使用する改善された方法を提供する。
【0171】
本開示は、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、軽度から中等度又は中等度のＡＤ、並びに他の関連タウ病態に罹患している患者を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、タウ病態は原発性タウオパチーである。いくつかの実施形態では、タウ病態は神経変性タウオパチーである。いくつかの実施形態では、タウオパチーは、軽度から中等度のＡＤ、中等度のＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病（Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ－Ｓｐａｔｚ ｄｉｓｅａｓｅ）、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球－橋脳－黒質変性症（Ｐａｌｌｉｄｏ－ｐｏｎｔｏ－ｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーから選択される。いくつかの実施形態では、タウオパチーは進行性核上性麻痺である。いくつかの実施形態では、タウオパチーは軽度から中等度のＡＤである。いくつかの実施形態では、タウオパチーは中等度のＡＤである。いくつかの実施形態では、タウオパチーは軽度から中等度又は中等度のＡＤである。
【0172】
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、単量体、オリゴマー、非リン酸化及びリン酸化形態のタウに、例えば１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満又は５０ｎＭ未満のＫＤで結合することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、タウのＮ末端領域内のエピトープ、例えば、成熟ヒトタウのアミノ酸残基２～２４内のエピトープ（例えば、配列番号１に示されるアミノ酸残基２～２４）及び／又は成熟ヒトタウのアミノ酸残基６～２３内のエピトープ若しくはそれにまたがるエピトープ（例えば、配列番号１に示されるアミノ酸残基６～２３）に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトタウに結合する抗体断片である。いくつかの実施形態では、ヒトタウは、配列番号１の配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、カニクイザルタウ（配列番号１０）に結合する。
【0173】
いくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ４抗体である。ある特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、ＨＶＲ－Ｈ１は配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＨＶＲ－Ｈ２は配列番号３のアミノ酸配列を有し、ＨＶＲ－Ｈ３は配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＨＶＲ－Ｌ１は配列番号６のアミノ酸配列を有し、ＨＶＲ－Ｌ２は配列番号７のアミノ酸配列を有し、ＨＶＲ－Ｌ３は配列番号８のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体はセモリネマブである。
【0174】
本明細書で提供される治療方法は、本明細書で更に説明するように、ＡＤ又は他のタウ病態に罹患している患者に適用することができる。適切な患者には、軽度から中等度のＡＤに罹患している患者、中等度のＡＤに罹患している患者、軽度から中等度のＡＤに罹患しているＡｐｏε４陽性患者、中等度のＡＤに罹患しているＡｐｏε４陽性患者、軽度から中等度のＡＤに罹患しているＡｐｏε４陰性患者、中等度のＡＤに罹患しているＡｐｏε４陰性患者、１６～２１のＭＭＳＥスコアを有する患者、特に１６～１９のＭＭＳＥスコア又は１６～１８のＭＭＳＥスコア（例えば、１６～１７、１７～１８、１７～１９、又は１８～１９）を有する患者、及び／又は１若しくは２のＣＤＲ－ＧＳを有する患者、及びタウ陽性患者、特に、軽度から中等度のＡＤと診断された患者に見られるものと一致するタウ病態生理を有する患者が含まれる。いくつかの実施形態では、治療は、患者の脳内の神経細胞間の細胞外空間におけるタウ負荷、特に凝集体タウを減少させる。
【0175】
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、軽度から中等度のＡＤに罹患している患者のＡＤによる低下を軽減する方法である。いくつかの態様では、本明細書に提供される方法は、中等度のＡＤに罹患している患者のＡＤによる低下を軽減する方法である。いくつかの実施形態では、低下は、臨床的減退、認知機能低下、及び機能的低下のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、低下は、臨床的減退である。いくつかの実施形態では、低下は認知能力の低下又は認知機能低下である。認知能力（記憶力を含む）及び／又は機能を測定するために、様々な試験及び尺度が開発されてきた。様々な実施形態では、臨床的、機能的又は認知機能低下を測定するために１つ以上の尺度が使用される。
【0176】
認知能力の標準的な測定値は、アルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、例えば１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）である。したがって、いくつかの実施形態では、抗タウ抗体で治療された患者における認知能力の低下（又は認知機能低下）の減少又は減速は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スケールを使用して決定される。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇｌ１スコアの増加は、患者の症状の悪化を示す。
【0177】
機能的能力の標準的な測定値は、アルツハイマー病共同研究日常生活動作インベントリ（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）である。したがって、いくつかの実施形態では、ＡＤＣＳ－ＡＤＬスケールを使用して、抗タウ抗体で治療された患者における機能低下（又は機能能力の低下若しくは機能低下）の減少又は減速を決定する。ＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアの低下は、患者の症状の悪化を示す。
【0178】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体で治療された患者の認知及び／又は機能低下（又は認知能力及び／又は機能能力の低下）の減少又は減速は、臨床的認知症尺度－合計点数（ＣＤＲ－ＳＯＢ又はＣＤＲ－ＳＢ）スコア及び／又はミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）によって判定される。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体で治療された患者の臨床的減退の軽減又は減速は、神経精神症状評価（ＮＰＩ）及び／又はアルツハイマー病の介護者全般印象尺度（ＣａＧＩ－Ａｌｚ）によって決定される。いくつかの実施形態では、認知機能低下を軽減又は減速することは、記憶喪失を遅らせること、記憶容量を保持すること、記憶容量を増加させること、記憶機能を増加させること、又は認知機能を増加させることの１つ以上を含む。
【0179】
いくつかの実施形態では、１つ以上のタイプの低下を評価し、前述の試験又は尺度の１つ以上を疾患進行の遅延を測定するために使用する。いくつかの実施形態では、（１つ以上の試験からの）測定値又はスコアを、抗体の投与前のベースラインにおけるそれぞれのスコアと比較する。いくつかの実施形態では、低下の減速は、抗体による治療開始後少なくとも１３週間、少なくとも２４週間、少なくとも２５週間、少なくとも３７週間、少なくとも４９週間、少なくとも６１週間、少なくとも６９週間、又は少なくとも７３週間で見られる。いくつかの実施形態では、少なくとも４０、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、又は６０週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回、抗体の投与後に低下の減速が見られる。いくつかの実施形態では、少なくとも４０、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、６０、６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１０８、１１２、１１６、１２０、１２４、１２８、１３２、１３６、１４０、１４４、１４８、１５２、１５６、１６０、１６４、又は１６８週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回、抗体の投与後に低下の減速が見られる。
【0180】
特定の実施形態では、本開示は、例えば、抗体の投与前後、例えば、一定回数の用量の当該抗体の反復投与後に、患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアを評価する場合に、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント（すなわち、以下より５ポイント以下高い）以内に認知能力を維持する方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与前よりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与前よりも２～４ポイント、３～４ポイント、又は４ポイント高い。ある特定の実施形態では、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の５～１５回の用量（すなわち、５～１５回の４５００ｍｇ用量の反復投与）、例えば抗体の１０～１５回の用量、１２～１５回の用量、１３～１５回の用量、１３～１４回の用量、１４～１５回の用量、又は１４回の用量の投与後に評価される。いくつかの実施形態では、抗体はセモリネマブである。いくつかの実施形態では、抗体を、少なくとも４９週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。
【0181】
いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１は、抗体の投与なしで予測されるものと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％減少する。典型的には、３ポイント以上の変化は臨床的に意義を持つと考えられる。特定の実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、２５～５０％、４０～５０％、又は４０％低下する。いくつかの実施形態では、抗体はセモリネマブである。特定の実施形態では、抗体を、少なくとも４９週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。
【0182】
いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して少なくとも２５％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して少なくとも３０％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して少なくとも３５％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して少なくとも４０％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して少なくとも４５％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して少なくとも５０％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して２５～５０％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して４０～５０％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して２５％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して３０％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して３５％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して４０％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して４５％低下する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予想されるものと比較して５０％低下する。
【0183】
本開示の抗体又はその抗原結合断片は、本明細書に記載されるように、ＡＤ又は他のタウ病態を治療するのに有効な用量で投与される。適切な用量は本明細書に記載されており、約２００ｍｇ～約２０，０００ｍｇ、例えば約２２５ｍｇ、約６７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４５００ｍｇ、約８１００ｍｇ、約８４００ｍｇ、又は約１６８００ｍｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、用量は、２２５ｍｇ、６７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、２１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４５００ｍｇ、８１００ｍｇ、８４００ｍｇ又は１６８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、約４０００ｍｇ～約５０００ｍｇ、約４０００ｍｇ～約４５００ｍｇ又は約４５００ｍｇ～約５０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、４０００ｍｇ～５０００ｍｇ、４０００ｍｇ～４５００ｍｇ、又は４５００ｍｇ～５０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は約４５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は４５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、０．５ｍＬ／分～３．０ｍＬ／分の注入速度で、例えば、０．５ｍＬ／分、１ｍＬ／分、１．５ｍＬ／分又は３ｍＬ／分で静脈内投与される４５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、使用される用量は、３０ｍｇ／ｋｇ～６０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ～６０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇである。
【0184】
本明細書で提供される方法では、抗体を長期間にわたって、例えば数ヶ月から数年にわたって、例えば毎週又は毎月スケジュールで繰り返し投与する投与レジメンを含む様々な投与レジメンが企図される。いくつかの実施形態では、抗体は、２、３、４、５、６、７、又は８週間ごとに１回投与される。いくつかの例において、抗体は、最初の２回、３回又は４回の用量については２週間ごとに、その後は４週間ごとに（又は毎月）投与される。
【0185】
本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、神経画像異常又は希死念慮等の有害事象の発生率を増加させないという点で更なる利点を提供する。本明細書に示すように、プラセボアームと比較して治療アームではこれらの有害事象の統計学的に有意な増加はなかった。したがって、本開示は更に、神経画像異常、希死念慮、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、及び嘔吐等の有害事象の発生率を増加させることなく（有意に増加させることなく）、軽度から中等度又は中等度のＡＤに罹患している患者を治療する方法を提供する。
【0186】
本開示は更に、本明細書に開示される治療の方法での使用に適した医薬製剤を提供する。医薬は、任意の便利な投与経路、例えば非経口又は静脈内注射のために製剤化することができ、典型的には、本明細書に記載の抗タウ抗体に加えて、所望の投与様式に適した１つ以上の許容される担体、賦形剤、及び／又は希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、静脈内投与のために製剤化され得る。更なる実施形態が本明細書に記述される。医薬製剤は、使用を容易にするために単位剤形で包装することができる。
【0187】
本明細書に記載されるＡＤ又は他のタウ病態の治療のための抗タウ抗体の使用は、１つ以上の抗アミロイドベータ（Ａベータ）抗体、又はセモリネマブ以外の１つ以上の抗タウ抗体を含む他の療法と組み合わせることができる。他の療法の非限定的な例としては、神経薬、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤、追加の抗タウ抗体、タウ阻害剤、抗アミロイドベータ抗体、ベータ－アミロイド凝集阻害剤、抗ＢＡＣＥ １抗体、ＢＡＣＥ１阻害剤；標的に特異的に結合する治療剤；コリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；モノアミン枯渇剤；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬；ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬；テトラベナジン；抗炎症剤；ホルモン；ビタミン；ジメボリン；ホモタウリン；セロトニン受容体活性調節剤；インターフェロン、及び糖質コルチコイドが挙げられる。
【0188】
いくつかの実施形態では、患者は、併用薬物治療、例えば対症療法薬で治療されている。いくつかの実施形態では、対症療法薬は、コリンエステラーゼ阻害剤、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体拮抗薬、メマンチン、及び栄養補助食品（任意に、栄養補助食品はＳｏｕｖｅｎａｉｄ（登録商標）である）からなる群から選択される。対症療法薬は、いくつかの実施形態では、ガランタミン、リバスチグミン、及び／又はドネペジル等のコリンエステラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、対症療法薬は、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体拮抗薬である。いくつかの実施形態では、対症療法薬はメマンチンである。いくつかの実施形態では、対症療法薬は、栄養補助食品、例えば栄養補助食品である、Ｓｏｕｖｅｎａｉｄ（登録商標）である。
【0189】
本開示は、一部には、第２相研究によって実証されるように、抗タウモノクローナル抗体が、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤに罹患している患者における認知能力の臨床的減退率を統計学的に有意な程度まで減少させることができ、特に記憶力低下を減少させることができるという驚くべき知見に関する。本開示は、ＡＤ患者及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）等の他のタウオパチーを有する患者の脳内の病理学的タウに関連する認知の臨床的減退を減少させる、特に記憶力低下を減少させるのに使用するためのファーストインクラスの免疫療法を提供する。
【0190】
臨床試験は、軽度から中等度のＡＤ及び中等度のＡＤにおける最初のタウ抗体第２相試験で主要評価項目を満たし、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１によって測定されるように、プラセボと比較してベースラインからの認知の臨床的減退の割合を減少させ、ＡＤ又は関連タウ病態の治療における抗タウ特異的アプローチのための初めての臨床的概念実証をマークした。さらに、本明細書の実施例に示されるように、タウのＮ末端領域に結合する抗体は、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された患者における認知の臨床的減退の速度を低下させ、特に、記憶機能の喪失の速度を低下させることによって低下させる。
【0191】
本明細書に開示される第２相臨床試験は、軽度から中等度のＡＤ（ＭＭＳＥ １６－２１、ＣＤＲ－ＧＳ １又は２）を有する患者におけるセモリネマブの臨床的有効性、安全性、薬物動態及び薬力学を評価するように設計された多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行群臨床試験であった。この研究には、スクリーニング期間、４８週間（コホート１の参加者では１～４９週）又は６０週間（コホート２の参加者では１～６１週）の二重盲検治療期間、任意の非盲検継続（ＯＬＥ）期間及び安全性追跡調査期間が含まれ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１及びＡＤＣＳ－ＡＤＬツールを共主要評価項目とし、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ及び安全性を副次評価項目とした。この研究は、世界中の４３の研究センターにわたって２７２名の参加者を追跡した。
【0192】
本明細書に開示される臨床試験は、タウ標的療法が、タウ病態（タウオパチー）を含む神経変性疾患の臨床的減退の速度を低下させるという第１の証拠を提供する。第２相研究のトップラインデータは、セモリネマブは、
● プラセボと比較して、１つの主要評価項目：ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１－ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１によって測定される、プラセボと比較してベースラインからの認知機能低下率を減少させるという主要な臨床エンドポイントの１つを満たす認知の尺度で低下を遅らせ；及び
● 安全で忍容性が高く、許容可能な安全性プロファイルを有し、予想外のシグナルはなかったことを実証した。
● プラセボと比較して、１つの主要評価項目：ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１－ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１によって測定される、プラセボと比較してベースラインからの認知機能低下率を減少させるという主要な臨床エンドポイントの１つを満たす認知の尺度で低下を遅らせ；及び
● 安全で忍容性が高く、許容可能な安全性プロファイルを有し、予想外のシグナルはなかったことを実証した。
【0193】
研究はまた、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる、特に記憶力低下を遅らせる有効用量の抗タウ抗体を実証した。この研究における４５００ｍｇ Ｑ４Ｗ投薬レジメンは、非臨床毒物学研究からの安全性プロファイル、第Ｉ相研究（ＧＮ３９０５８）からの安全性及びＰＫプロファイル、並びに目標関与モデリング運動からの結果を考慮に入れた。標的関与モデリング分析では、脳の間質液中のセモリネマブによる標的（すなわち、タウ）関与パーセントを予測するためにシミュレーションを行った。結果は、様々なシナリオ（例えば、いくつかの血漿：脳分配比及びセモリネマブ結合親和性）の下で４５００ｍｇ用量について高い目標達成（すなわち、＞８０％）が可能であることを実証した。それにもかかわらず、臨床的有効性に必要な標的関与の程度は、この試験の結果の前には不明であった。
【0194】
この研究はまた、驚くべきことに、疾患の特定の段階、すなわち軽度から中等度の重症度のＡＤの患者において臨床的応答を見出した。この試験の患者は、軽度から中等度の疾患重症度（全体として、集団のＭＭＳＥは両端の値を含めて１６ポイント以上２１ポイント以下であり、ＣＤＲＧＳは１又は２であった）で、ＡＤの標準的な研究基準（ＮＩＡＡＡ診断基準及びＡＤのガイドラインによる）を満たした。
【0195】
理論に束縛されるものではないが、タウ病態は、疾患のこの段階で増加し続けるようである（Ｊａｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；１２：２０７－１６）。ＡＤの軽度から中等度の段階におけるタウの拡散を標的とすることは、いくつかの実施形態では、疾患のこの段階でＡβを標的とするが、更なる臨床的減退を改善することができなかった以前の介入よりも有効であることが証明された（Ｄｏｏｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３；Ｄｏｏｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４；３７０：３１１－２１３６９：３４１－５；Ｓａｌｌｏｗａｙ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４；３７０：３２２－３３；Ｅｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１８；３７８：１６９１－１７０３）。Ａβ病態の蓄積の大部分は、ＡＤ患者が中等度の病期に達するまでに既に生じている可能性があるが、タウ病態は増加し続けているようである（Ｊａｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；１２：２０７－１６）。さらに、ＡＤの異なる段階では、タウ病態は異なる一次構成で現れることがあり、これは、タウ病態の更なる広がり及び臨床的減退に対するタウ病態の相対的寄与の両方において異なる役割を果たし得る。ＡＤにおけるタウの拡散種の正確な性質は不確かなままであるが、脳実質におけるタウ神経原線維変化の構造及びＣＳＦ中の異なる可溶性ホスホ－タウ種の相対的存在量の両方が、疾患重症度の増加と共に進化する可能性があり、その結果、異なる抗タウ治療薬は、疾患の異なる段階で異なる有効性を有し得る。それにもかかわらず、３０年以上にわたって、研究は、臨床的減退の速度を低下させるための抗タウアプローチの使用をこれまでに首尾よく実証することなく、中等度のＡＤ患者におけるタウ病態の継続的な進行を示唆してきた。例えば、神経病理学（Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１２；７１：３６２－８１）、ＣＳＦタウレベル（Ｋａｎａｉ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ １９９８；４４：１７－２６）及びＰＥＴイメージング（Ｉｓｈｉｋｉ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５；１０：ｅ０１４０３１１）を介してタウ指標を調べる研究を考慮する。
【0196】
本明細書に開示される第２相臨床試験はまた、抗タウ抗体アプローチが、有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された患者を治療することを実証した。Ａβとは異なり、タウは血管構造に沈着することは知られておらず、タウに対する抗体の投与は、いくつかの抗Ａβ療法で見られるように血管原性浮腫又は微小出血を引き起こさない可能性がある。タウ病態は主に罹患ニューロンの細胞質で細胞内に起こり（Ｂｒａａｋ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ２００６；１１２：３８９－４０４）、細胞外空間からの可溶性タウはＣＳＦに見出される（Ｂｌｅｎｎｏｗ ａｎｄ Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇ，Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．２００９；１８：４１３－７）。さらに、セモリネマブは、エフェクター機能の低下に関連するＩｇＧ４骨格を有する。
【0197】
一方、おそらく血管内又は血管周囲に沈着したＡβと相互作用し、免疫応答を誘発することによる、Ａβペプチドを標的とする免疫療法の治験中の使用に関連して、脳血管原性浮腫及び微小出血を表すと考えられる画像異常の発生が報告されている。症候は、そのような画像異常に関連して存在する場合、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、及び嘔吐を含むことが報告されている（Ｓａｌｌｏｗａｙ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００９；７３：２０６１－７０．；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１２；１１：２４１－９）。本開示は、当該有害作用を誘発しないという治療上の利点を提供する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の投与後に画像異常は起こらない。いくつかの実施形態では、治療は、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、及び／又は嘔吐なしに達成される。
【0198】
一般
本明細書に開示される方法の実施、並びに組成物の調製及び使用には、別途指示がない限り，分子生物学，生化学，クロマチン構造と分析、計算化学，細胞培養，組換えＤＮＡ及び関連分野における、当分野の技術の範囲内の一般的な技術が用いられる。これら技術は文献で十分に説明されている。
本明細書に開示される方法の実施、並びに組成物の調製及び使用には、別途指示がない限り，分子生物学，生化学，クロマチン構造と分析、計算化学，細胞培養，組換えＤＮＡ及び関連分野における、当分野の技術の範囲内の一般的な技術が用いられる。これら技術は文献で十分に説明されている。
【0199】
「本明細書」という用語は、本開示全体を意味する。
【0200】
本明細書に記載される実施形態のいずれもが、本開示の異なる態様及び明細書の異なる部分（実施例にのみ記載される実施形態を含む）に記載されるものを含め、明確に否定されるか又は不適切であると明記されない限り、本明細書に開示される１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができると理解すべきである。実施形態の組み合わせは、複数の従属項により特許請求される特定の組み合わせに限定されない。
【0201】
本開示で言及される任意の刊行物、特許及び公開された特許出願は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾する場合は、その特異的定義を含む本明細書が優先する。
【0202】
本明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」若しくは「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙ）」と同義であり、包括的又はオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素又は方法工程を除外しない。
【0203】
本明細書を通して、組成物が特定の成分を有する、含む、又は備える（又はその変形）と記載される場合、組成物が言及された成分から本質的になっても、又はそのような成分からなってもよいと考慮される。同様に、方法又は過程が特定の工程段階を有する、含む、又は備えると記載される場合、その過程は、言及された工程段階から本質的になっても、又はそのような工程段階からなってもよい。さらに、本明細書に記載される組成物及び方法が作用可能である限り、工程の順序又は特定の動作を実施する順序は重要でないと理解すべきである。さらに、２つ以上の工程又は動作を同時に実行することができる。
【0204】
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、具体的に列挙されていない要素、工程、又は成分を除外する。
【0205】
「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、本開示の範囲を、指定された材料又は工程、並びに本開示の基本的かつ新規な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。
【0206】
「例えば（「ｅ．ｇ．」又は「ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ」）」という用語に続く１つ以上の例（複数可）は、排他的又は限定的であることを意味しない。
【0207】
冠詞（“ａ”及び“ａｎ”）は、本明細書では、冠詞の文法的対象の１つ又は、２つ以上（即ち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（“ｅｌｅｍｅｎｔ”）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【0208】
本明細書で使用される場合、本開示の方法に用いられる組成物の成分、パラメータ、計算、又は測定値の数量を修飾する「約」という用語は、例えば、実世界において単離されたポリペプチド又は薬学的組成物を作製するために使用される一般的な測定及び液体取り扱い手順により；これら手順の不注意による誤差により；組成物を作製するか又は方法を実行するために用いられる成分の製造，供給源，又は純度の差等により；本開示の組成物又は方法の化学的又は物理的属性に実質的な影響を及ぼすことなく生じ得る数量の変動を指す。そのような変動は、典型的には、所与の値又は範囲の１０％以内、より典型的には更に５％以内であり得る。「約」という用語は、特定の初期混合物に起因する組成物の異なる平衡条件により異なる量も包含する。「約」という用語によって修飾されているかどうかにかかわらず、パラグラフは、その数量に相当するものを含む。本明細書における「約」に続く値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載には、「Ｘ」の記載が含まれる。数値範囲は、その範囲を規定する数値を包含する。
【0209】
本明細書で使用される場合、「又は」という用語は、文脈上そうでないことが明白でない限り、「及び／又は」を意味すると理解されるべきである。
【0210】
本開示の広い範囲を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示される数値は可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。さらに、本明細書に開示される全ての範囲は、そこに含まれる全ての下位範囲を包含すると理解されたい。例えば、「１～１０」と記述される範囲は、最小値１と最大値１０の間の全ての下位範囲（両端の値を含む）；即ち、１以上の最小値で始まる全ての下位範囲、例えば、１～６．１、及び１０以下の最大値で終わる全ての下位範囲例えば、５．５～１０を含むと考えるべきである。範囲の開示は、その範囲の端点の開示としても考慮されるべきである。
【0211】
例示的方法及び材料が以下に記載されるが、本明細書に開示されるものと類似又は同等の方法及び材料も、本開示の実施又は試験に使用できる。材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定を意図しない。
【0212】
特定の定義及び略語
別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９４）、及びＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９２）は、本開示で使用される用語の多くに対する一般的なガイドを当業者に提供する。
別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９４）、及びＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９２）は、本開示で使用される用語の多くに対する一般的なガイドを当業者に提供する。
【0213】
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合には常に適用される。以下に記載されるいずれかの定義が、参照により本明細書に援用されるいずれかの文献と矛盾する場合には、以下に記載される定義が優先するものとする。
【0214】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において提供される範囲は、両方のエンドポイント及び両エンドポイント間の全ポイントを含む。したがって、例えば、２．０～３．０の範囲は、２．０、３．０、及び２．０～３．０の全てのポイントを含む。
【0215】
以下の用語は、別途指示がない限り，以下の意味を有するものと理解すべきである：
【0216】
対象に対して物質、化合物又は薬剤「を投与すること」又は対象への物質、化合物又は薬剤「の投与」は、その物質，化合物又は薬剤の、対象又は対象の細胞，組織，器官又は体液への接触を指す。例えば、化合物又は薬剤は、静脈内又は皮下に投与することができる。投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１回以上の延長期間にわたって実施することもできる。いくつかの実施形態では、投与には、自己投与を含む直接投与と、薬物の処方行為を含む間接投与との両方が含まれる。例えば、本明細書で使用される場合、対象に薬物を自己投与するように指示する、又は別の者に薬物を投与させるように指示する、及び／又は対象に薬物の処方箋を提供する医師は、対象に薬物を投与している。「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「～の投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ）」、及び「投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」という用語は、「提供される（ｐｒｏｖｉｄｅｄ）」及びその異なる形態と互換的に使用される。
【0217】
本明細書で使用される「実質的に類似する」又は「実質的に同じ」という語句は、本明細書で使用される場合、当業者が、当該値（例えば、Ｋｄ値）により測定される生物学的特質の文脈において、２つの値の間にある差異を生物学的及び／又は統計学的に重要性がほとんどないか、まったくないとみなすような、２つの数値間の充分に程度の高い類似性を意味する。当該２つの値の差は、値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約１％未満、約０．５％未満、又は約０．１％未満である。
【0218】
「抗体」及び「免疫グロブリン」（「Ｉｇ」）という用語は、最も広い意味で互換的に使用され、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等の特定の標的又は抗原を認識して結合することができる免疫グロブリン分子（例えば、完全抗体、抗体断片、又は修飾抗体）を指す。この用語には、モノクローナル抗体（例えば、完全長又はインタクトなモノクローナル抗体）、ポリクローナル抗体、多価抗体（例えば、二重特異性抗体）、ポリエピトープ特異性を有する抗体、一本鎖抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体）、及び抗体の断片が含まれるが、これらに限定されないが、ただし、これらは、所望の生物学的活性を示すものとする。そのような抗体は、キメラ、ヒト化、ヒト、合成、及び／又は親和性成熟であり得る。いくつかの実施形態では、「抗体」及び／又は「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、任意に、ジスルフィド結合により相互接続した、少なくとも２つの重（Ｈ）鎖（約５０～７０ｋＤａ）と２つの軽（Ｌ）鎖（約２５ｋＤａ）とを含むポリペプチドを指す。軽鎖には、λとκの二種類がある。ヒトにおいて、λ及びκ軽鎖は類似しているが、各抗体には一種類のみが存在する。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、又はイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥとして定義する。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））（参照によりその全体が組み込まれる）を参照されたい。本明細書に開示される方法、使用及び使用のための組成物は、ＩｇＧ抗体を利用する。
【0219】
本明細書で使用される場合、「アミロイドベータ」、「アミロイドβ」、「Ａベータ」及び「Ａベータ」という用語は互換的に使用され、アルツハイマー病を有する人々の脳に見られるアミロイド斑の主成分である３６～４３アミノ酸残基のペプチドを指す。
【0220】
本明細書で使用される場合、「追加の抗タウ抗体」及び「異なる抗タウ抗体」という用語は互換的に使用され、セモリネマブの同じ６つのＣＤＲを有さない抗タウ抗体を指す。
【0221】
本明細書で使用される場合、「抗原結合断片」という用語は、抗体結合特異性を保持する抗体の一部（又は断片）を指す。したがって、本明細書で使用される場合、抗原結合断片は、参照抗体の６つのＣＤＲを保持する。
【0222】
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で互換的に使用され、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【0223】
「抗体断片」は、無傷抗体の一部分のみを含み、この部分は、無傷抗体内に存在する場合にその部分に通常関連する機能のうちの少なくとも１つ、典型的にはほとんど又は全てを保持することが好ましい。いくつかの実施形態では、抗体断片は、インタクトな抗体の抗原結合部位を含み、それゆえに、抗原に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、抗体断片、例えば、Ｆｃ領域を含む抗体断片は、インタクトな抗体中に存在する場合にＦｃ領域に通常関連する生物学的機能、例えば、ＦｃＲｎ結合、抗体半減期調節、ＡＤＣＣ機能、及び補体結合等のうちの少なくとも１つを保持する。いくつかの実施形態では、抗体断片は、インタクトな抗体と実質的に同様のｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有する一価抗体である。例えば、そのような抗体断片は、断片にｉｎ ｖｉｖｏ安定性を付与することのできる、Ｆｃ配列に結合した抗原上結合アームを含み得る。抗体断片の例には、限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、直鎖状抗体、単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。
【0224】
本明細書で使用される場合、「Ｆｃ」、「Ｆｃ領域」又は「Ｆｃドメイン」という用語は、本明細書で互換的に使用され、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を指す。この用語には、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端に及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在してもしなくてもよい。本明細書に別途指定がない限り、Ｆｃ領域又は定常領域内のアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１．に記載されているような、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵナンバリングに従う。当業者は、ＥＵナンバリングが本明細書に開示される配列の残基ナンバリングと異なり得ることを認識するであろう。例えば、当業者は、配列番号１１における残基ナンバリングに基づくＳ２２５Ｐ、Ｍ２４９Ｙ、Ｓ２５１Ｔ及びＴ２５３Ｅ変異が、ＥＵナンバリングに従って、Ｓ２２８Ｐ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ変異であることを認識するであろう。ＩｇＧの場合、Ｆｃドメインは、免疫グロブリンドメインＣγ２及びＣγ３と、Ｃγ１とＣγ２との間の下部ヒンジ領域とを含む。
【0225】
本明細書で使用される場合、「Ｆｃバリアント」又は「バリアントＦｃ」という用語は、Ｆｃドメインにアミノ酸修飾を含むタンパク質を指す。
【0226】
本明細書で使用される場合、「Ｆｃガンマ受容体」、「Ｆｃ－ガンマ受容体」「ＦｃγＲ」及び「ＦｃガンマＲ」という用語は、互換的に使用され、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合するタンパク質のファミリーのいずれかのメンバーを指し、ＦｃγＲ遺伝子によってコードされる。ＦｃγＲは、任意の生物由来のものでよい。いくつかの実施形態では、ＦｃγＲはヒトＦｃγＲである。ヒトでは、このファミリーには、限定されないが、アイソフォームＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩｂ及びＦｃγＲＩｃを含むＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）；アイソフォームＦｃγＲＩＩａ（アロタイプＨ１３１及びＲ１３１を含む）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＦｃγＲＩＩｂ－１及びＦｃγＲＩＩｂ－２を含む）、及びＦｃγＲＩＩｃを含むＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）；アイソフォームＦｃγＲＩＩＩａ（アロタイプＶ１５８及びＦ１５８を含む）及びＦｃγＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃγＲＩＩｂ－ＮＡ１及びＦｃγＲＩＩｂ－ＮＡ２を含む）を含むＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ８２：５７－６５（参照により全体が組み込まれる））、並びに、任意の未発見のヒトＦｃγＲ又はＦｃγＲアイソフォーム若しくはアロタイプが含まれる。
【0227】
本明細書で使用される場合、「ＦｃＲｎ」又は「新生児Ｆｃ受容体」という用語は、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合し、ＦｃＲｎ遺伝子によって少なくとも部分的にコードされるタンパク質を指す。ＦｃＲｎは、任意の生物に由来するものでよい。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎは、ヒトＦｃＲｎである。当技術分野で知られているように、機能性ＦｃＲｎタンパク質は、多くの場合重鎖及び軽鎖と呼ばれる２つのポリペプチドを含む。軽鎖はベータ２ミクログロブリンであり、重鎖はＦｃＲｎ遺伝子によってコードされる。本明細書で別途明記されない限り、ＦｃＲｎ又はＦｃＲｎタンパク質は、ＦｃＲｎ重鎖とベータ２ミクログロブリンとの複合体を指す。様々なＦｃＲｎバリアントを使用して、ＦｃＲｎ受容体への結合を増加させ、場合によっては血清半減期を増加させることができる。一般に、別途明記されない限り、本明細書に開示されるＦｃモノマーは、ＦｃＲｎ受容体への結合を保持する（かつ、以下に述べるように、ＦｃＲｎ受容体への結合を増加させるアミノ酸バリアントを含むことができる）。
【0228】
本明細書で使用される場合、「エフェクター機能」という用語は、抗体アイソタイプによって異なり、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体又は別のエフェクター分子（例えば、Ｆｃ受容体様（ＦｃＲＬ）分子、補体成分Ｃ１ｑ及び三要素モチーフ含有タンパク質２１（ＴＲＩＭ２１））との相互作用から生じる、抗体のＦｃ領域に起因する生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては：Ｃｌｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）のダウンレギュレーション；並びにＢ細胞活性化が挙げられる。野生型ＩｇＧ４抗体は、野生型ＩｇＧ１抗体よりもエフェクター機能が低いことが当技術分野で公知である。エフェクター機能には、限定されないが、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）が含まれる。本明細書で使用される場合、「ＡＤＣＣ」又は「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」という用語は、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合した抗体を認識し、続いて標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介反応を指す。ＡＤＣＣはＦｃγＲＩＩＩａへの結合と相関し、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合の増加は、ＡＤＣＣ活性の増加をもたらす。本明細書で論じるように、本開示の多くの実施形態は、ＡＤＣＣ活性を完全にアブレートする。本明細書で使用される場合、「ＡＤＣＰ」又は抗体依存性細胞媒介性食作用」という用語は、ＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合した抗体を認識し、続いて標的細胞の食作用を引き起こす細胞媒介反応を意味する。本明細書で使用される場合、「ＣＤＣ」又は「補体依存性細胞傷害」という用語は、古典的補体経路の活性化をもたらすエフェクター機能を指し、これは、抗体の、標的細胞上の抗原への結合によって引き起こされ、血中に補体関連タンパク質群を含む一連のカスケードを活性化する。
【0229】
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原に対する結合を５０％以上遮断する抗体を指し、逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原に対する結合を５０％以上遮断する。
【0230】
本明細書で使用される場合、「親和性」又は「結合親和性」という用語は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合性の相互作用の合計強度のことを指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」とは、結合対のメンバー（例えば、抗体の結合アームと抗原との）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性のことを指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表され得る。親和性は、本明細書に記載されるものを含む、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができ、そのいずれも本開示の目的のために使用することができる。Ｋｄ結合親和性定数は、例えばＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ ａｎｄ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）を使用して、表面プラズモン共鳴により測定することができる。それぞれが参照により本明細書に具体的に組み込まれる、Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９ ２６（１９９３）；Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１：６２０ ６２７（１９９１）；Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５ １３１（１９９５）；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８ ２７７（１９９１）；Ｈｅａｒｔｙ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．９０７：４１１－４２（２０１２）も参照されたい。ＫＤは、ＫｉｎＥｘＡ（登録商標）システム（Ｓａｐｉｄｙｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ ａｎｄ Ｂｏｉｓｅ，ＩＤ）を使用して測定してもよい。
【0231】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」及び「アミノ酸同一性」という用語は、ＤＮＡ及びＲＮＡによってコードされる２０個の天然に存在するアミノ酸のうちの１つを指す。
【0232】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸置換」又は「置換」という用語は、親ポリペプチド配列の特定の位置におけるアミノ酸の異なるアミノ酸での置き換えを指す。特に、いくつかの実施形態では、置換は、特定の位置に天然には存在せず、生物内又は任意の生物内に天然には存在しないアミノ酸に対するものである。例えば、置換Ｅ２７２Ｙは、位置２７２のグルタミン酸がチロシンで置き換えられているバリアントポリペプチド、この場合はＦｃバリアントを指す。明確にするために、核酸コード配列を変更するが、開始アミノ酸を変更しない（例えば、宿主生物の発現レベルを増加させるためにＣＧＧ（アルギニンをコードする）をＣＧＡ（依然としてアルギニンをコードする）に交換する）ように操作されたタンパク質は、「アミノ酸置換」ではない。即ち、同じタンパク質をコードする新しい遺伝子が生成されたにもかかわらず、タンパク質が、開始位置である特定の位置に同じアミノ酸を有する場合、それはアミノ酸置換とは考慮されない。
【0233】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸挿入」、「アミノ酸付加」又は「付加」又は「挿入」という用語は、親ポリペプチド配列の特定の位置におけるアミノ酸配列の付加を指す。例えば、－２３３Ｅ、＿２３３Ｅ又は２３３Ｅは、２３３位の後かつ２３４位の前のグルタミン酸の挿入を示す。さらに、－２３３ＡＤＥ、＿２３３ＡＤＥ又は２３３ＡＤＥは、２３３位の後かつ２３４位の前のＡｌａＡｓｐＧｌｕの挿入を示す。
【0234】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸欠失」又は「欠失」は、親ポリペプチド配列の特定の位置におけるアミノ酸配列の除去を指す。例えば、Ｅ２３３－又はＥ２３３＃、Ｅ２３３（）、Ｅ２３３＿又はＥ２３３ｄｅｌは、２３３位におけるグルタミン酸の欠失を指す。さらに、ＥＤＡ２３３－、ＥＤＡ２３３＿又はＥＤＡ２３３＃は、２３３位で始まる配列ＧｌｕＡｓｐＡｌａの欠失を示す。
【0235】
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。
【0236】
「親和性成熟」抗体は、変更を有さない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、そのような改変は、抗原に対する抗体の親和性に改善をもたらす。
【0237】
「天然抗体」は、様々な構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖で構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端に向かって、各重鎖は、可変重鎖ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる、可変領域（ＶＨ）、それに続く３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、これに定常軽（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２タイプのうちの１つに割り当てられ得る。
【0238】
参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、最大の配列同一性パーセントを達成するために、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮せずに、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者は、比較される配列の完全長に対して最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、ここに米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であるか、又はそのソースコードからコンパイルされ得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含む、ＵＮＩＸオペレーティングシステムにおける使用のためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
【0239】
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数（Ｘ／Ｙ）
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、そのプログラムのＡとＢのアラインメントにおいて同一のマッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、Ａ対Ｂのアミノ酸配列同一性％は、Ｂ対Ａのアミノ酸配列同一性％に等しくないことが理解されよう。特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
１００×分数（Ｘ／Ｙ）
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、そのプログラムのＡとＢのアラインメントにおいて同一のマッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、Ａ対Ｂのアミノ酸配列同一性％は、Ｂ対Ａのアミノ酸配列同一性％に等しくないことが理解されよう。特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
【0240】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指す、すなわち、集団を含む個々の抗体は、天然に存在する可能性のある変異を除いて同一である、及び／又は同じエピトープに結合する、又はモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる、少量存在し得る抗体を指す。モノクローナル抗体は、単一の抗原に対して、高度に特異的である。さらに、異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象とする。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない種々の技術によって作製されてもよい。
【0241】
本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体、並びにそれらが所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体の断片を含む（米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５（１９８４））。
【0242】
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域の型を指す。抗体の５つの主要なクラスすなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかを、「サブクラス」（又は「アイソタイプ」）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２に更に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに相当する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【0243】
非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。「ヒト化抗体」は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含む、キメラ抗体を指す。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）の超可変領域の残基を、所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、マウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類の超可変領域の残基で置き換えた抗体である。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基に置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体に見出されない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は、抗体性能を更に洗練させるために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインのうちの実質的に全てを含み、超可変ループのうちの全て、又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲのうちの全て、又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。また、ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含む。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。以下の総説論文及びそこに引用されている参考文献も参照されたい：Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）
【0244】
「ヒト抗体」は、ヒト若しくはヒト細胞によって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を含むもの、及び／又はヒト抗体レパートリー若しくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト供給源に由来したもの、例えば本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製されたものである。そのような技術としては、限定されないが、ヒト由来コンビナトリアルライブラリ、例えばファージディスプレイライブラリ（例えば、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２２２：５８１－５９７（１９９１）及びＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９：４１３３－４１３７（１９９１）を参照）をスクリーニングすること；ヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロミエローマ細胞株を使用してヒトモノクローナル抗体の産生すること（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５５－９３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照）；並びに内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の完全なレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）においてモノクローナル抗体を作製すること（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，７：３３（１９９３）を参照）が挙げられる。ヒト抗体のこの定義は、抗原結合残基を含むヒト化抗体を、非ヒト動物から明確に除外する。
【0245】
「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然の抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は、一般に、類似の構造を有しており、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照）。抗原結合特異性を付与するには、単一のＶＨ又はＶＬドメインで十分である。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体のＶＨ又はＶＬドメインを使用し、それぞれ、相補的ＶＬ又はＶＨドメインのライブラリをスクリーニングして、単離してもよい（例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照）。
【0246】
「超可変領域」、「ＨＶＲ」又は「ＨＶ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列が超可変であり、及び／又は構造的に定義されたループを形成し、及び／又は抗原接触残基（「抗原接触」）を含む抗体可変ドメインの領域を指す。概して、抗体は、ＶＨ中に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ中に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の６つの超可変領域を含む。いくつかの超可変領域記述法が使用されており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、そうではなく、構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの折衷物であり、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」超可変領域は、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。
本明細書の例示的なＨＶＲとして、以下のものが挙げられる：
（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）及び９６－１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）及び９５～１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１），４６－５５（Ｌ２），８９－９６（Ｌ３），３０－３５ｂ（Ｈ１），４７－５８（Ｈ２），及び９３－１０１（Ｈ３）に生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））；及び
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６～５６（Ｌ２）、４７～５６（Ｌ２）、４８～５６（Ｌ２）、４９～５６（Ｌ２）、２６～３５（Ｈ１）、２６～３５ｂ（Ｈ１）、４９～６５（Ｈ２）、９３～１０２（Ｈ３）及び９４～１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）の組み合わせ。
別段の記載がない限り、ＨＶＲ残基及び可変ドメイン内の他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、上述のＫａｂａｔらに準じてナンバリングされている。
本明細書の例示的なＨＶＲとして、以下のものが挙げられる：
（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）及び９６－１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）及び９５～１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１），４６－５５（Ｌ２），８９－９６（Ｌ３），３０－３５ｂ（Ｈ１），４７－５８（Ｈ２），及び９３－１０１（Ｈ３）に生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））；及び
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６～５６（Ｌ２）、４７～５６（Ｌ２）、４８～５６（Ｌ２）、４９～５６（Ｌ２）、２６～３５（Ｈ１）、２６～３５ｂ（Ｈ１）、４９～６５（Ｈ２）、９３～１０２（Ｈ３）及び９４～１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）の組み合わせ。
別段の記載がない限り、ＨＶＲ残基及び可変ドメイン内の他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、上述のＫａｂａｔらに準じてナンバリングされている。
【0247】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書において定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４を含む。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）中で以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。
【0248】
本明細書の目的では、「アクセプターヒトフレームワーク」とは、下記に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワーク又は重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、又はアミノ酸配列の変更を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下である。いくつかの実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に対して、配列が同一である。
【0249】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３．と同様にサブグループである。いくつかの実施形態では、ＶＬについて、サブグループはサブグループカッパＩである。いくつかの実施形態では、ＶＨについて、サブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．のようにサブグループＩＩＩである。
【0250】
「免疫コンジュゲート」は、限定されないが、追加の治療（追加の治療剤）を含む１つ以上の異種分子（複数可）にコンジュゲートした抗体である。
【0251】
「ネイキッド抗体」は、異種部分（例えば、更なる治療部分）又は放射性標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、医薬製剤中に存在してもよい。
【0252】
「単離された」抗体は、その自然環境の成分から同定及び分離及び／又は回収されたものである。その天然環境の混入成分は、抗体の診断的及び治療的使用を妨害する物質であり、これらとしては、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性若しくは非タンパク質性溶質が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超又は９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。
【0253】
「核酸」、「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」という用語は、互換的に使用され、線形又は円形コンホメーション、かつ一本鎖又は二本鎖形態の、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーを指す。本開示の目的のために，これら用語は、ポリマーの長さに関する限定と解釈されない。
【0254】
本明細書で使用される場合、「位置」という用語は、タンパク質又はポリヌクレオチドの配列内の位置を指す。位置は、連続的に、又は確立されたフォーマット、例えば抗体ナンバリングのためのＥＵインデックスに従って、ナンバリングされ得る。位置は、参照配列に対して定義され得る。そのような場合、参照配列は比較目的で提供される。
【0255】
本明細書で使用される場合、「残基」という用語は、タンパク質中の位置及びそれに関連付けられるアミノ酸同一性を指す。例えば、アスパラギン２９７（Ａｓｎ２９７又はＮ２９７とも呼ばれる）は、特定のタンパク質中の２９７位における残基である。
【0256】
「宿主細胞」、「宿主細胞株」及び「宿主細胞培養物」という用語は、本明細書で互換的に使用され、外因性の核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞には、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これには初代形質転換細胞及び継代数に関係なくそれに由来する子孫が含まれる。子孫は、核酸の含有量が親細胞と完全に同一でなくてもよく、変異を含んでいてもよい。元の形質転換細胞においてスクリーニング又は選択されたのと同じ機能又は生物学的活性を有する変異子孫が本明細書に含まれる。
【0257】
「単離された」核酸は、その天然環境の構成要素から分離された核酸分子を指す。単離された核酸には、通常は核酸分子を含む細胞に含まれる核酸分子が含まれるが、核酸分子は染色体外に、又は天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【0258】
「抗タウ抗体をコードする単離核酸」とは、抗体重鎖及び軽鎖（又はそれらの断片）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、単一のベクター又は別個のベクター内のそのような核酸分子（複数可）を含み、そのような核酸分子（複数可）は、宿主細胞内の１つ以上の位置に存在する。
【0259】
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、それに結合されている別の核酸を増やすことができる核酸分子のことを指す。この用語には、自己複製する核酸構造としてのベクターだけでなく、ベクターが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターも含まれる。ある種のベクターは、動作可能に連結された核酸の発現を指示することができる。そのようなベクターは、本明細書で「発現ベクター」と呼ばれる。
【0260】
本明細書で使用される場合、「標的」という用語は、別段示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）並びに齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然分子を指す。この用語は、「完全長」の未処理標的、並びに細胞内での処理から生じる任意の形態の標的を包含する。この用語はまた、標的の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。
【0261】
「抗標的抗体」又は「標的に結合する抗体」という用語は、抗体が標的を標的とする際の診断薬及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性で標的に結合することができる抗体を指す。いくつかの実施形態では、無関係な非標的タンパク質に対する抗標的抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、抗標的抗体は、異なる種間で保存されている標的のエピトープに結合する。
【0262】
本明細書で使用される場合、「タウ」という用語は、別段示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）並びに齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然タウタンパク質を指す。この用語は、「完全長」未処理のタウ、並びに細胞内の処理から生じるタウの任意の形態を包含する。この用語はまた、タウの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。タウは、異なる形態で存在することが知られている。タウの構造及び配列は当業者に周知であり、当該ペプチドを産生するか又は脳及び他の組織からそれらを抽出する方法も公知である。タウ及びタウのペプチドは、様々な形態で市販されている。
【0263】
本明細書で使用される場合、「ｐタウ」という用語は、セリン、スレオニン又はチロシン残基が、共有結合したリン酸基の付加によって、タンパク質キナーゼによりリン酸化される、タウを指す。いくつかの実施形態では、ｐタウは、セリン残基上又はスレオニン残基上でリン酸化される。いくつかの実施形態では、ｐタウは、セリン４０９位及び／又はセリン４０４位上でリン酸化される。タウ上の追加のリン酸化部位としては、Ｔｈｒ１８１、Ｓｅｒ１９９、Ｓｅｒ２０２、Ｔｈｒ２０５、Ｔｈｒ２１７、Ｔｈｒ２３１、Ｓｅｒ２３５、Ｓｅｒ４２２及びＴｈｒ５３４が挙げられるが、これらに限定されない。
【0264】
本明細書で使用される場合、「可溶性タウ」又は「可溶性タウタンパク質」という用語は、可溶化されたタウタンパク質／ペプチドモノマー、タウ様ペプチド／タンパク質、修飾又は切断型タウペプチド／タンパク質、及び／又はタウペプチド／タンパク質モノマーの他の誘導体を指し、これらのいずれも可溶性、実質的に可溶性、又は完全に可溶性である。「可溶性タウ」はまた、可溶性、実質的に可溶性、又は完全に可溶性であるタウタンパク質オリゴマーを指す。逆に、「可溶性タウ」は神経原線維変化（ＮＦＴ）を除外する。
【0265】
本明細書で使用される場合、「不溶性タウ」という用語は、タウのペプチド若しくはタンパク質、タウ様ペプチド／タンパク質、修飾若しくは切断型タウのペプチド／タンパク質、及び／又はタウのペプチド／タンパク質の他の誘導体の複数の凝集したモノマーを指し、これらのいずれも哺乳動物若しくはヒトの身体、より具体的には脳に不溶性である。不溶性タウは、一般に、哺乳動物又はヒトの体内、より具体的には脳において、水性媒体中のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で不溶性のオリゴマー又はポリマー構造を形成する。「不溶性タウ」は特に、神経原線維変化（ＮＦＴ）を含む。
【0266】
本明細書で使用される場合、「単量体タウ」、「タウ単量体」、及び「タウの単量体形態」という用語は、水性媒体中に凝集した複合体を含まない、完全に（又は実質的に）可溶化したタウタンパク質を指す。
【0267】
本明細書で使用される場合「凝集タウ」、「オリゴマータウ」、「タウオリゴマー」、及び「タウのオリゴマー形態」という用語は、タウのペプチド若しくはタンパク質、タウ様ペプチド／タンパク質、修飾若しくは切断型タウのペプチド／タンパク質、及び／又は哺乳動物若しくはヒトの身体、特に脳に不溶性のオリゴマー若しくはポリマー構造を形成するタウのペプチド／タンパク質の他の誘導体の複数の凝集したモノマーを指す。一般に、凝集タウは、哺乳動物又はヒトの体内、より具体的には脳において、水性媒体中のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で不溶性である（完全に不溶性、又は実質的に不溶性）。
【0268】
本明細書で使用される場合、「ｐタウＰＨＦ」、「ＰＨＦ」、及び「対らせん状フィラメント」という用語は、電子顕微鏡で見える１６０ｎｍの周期性を有するらせんに巻かれたフィラメントの対を指す。幅は、１０～２２ｎｍの間で変動する。ＰＨＦは、ＡＤの神経原線維変化及び神経絨毛糸における主構造である。ＰＨＦはまた、老人斑に関連する変性神経突起の全てではないがいくつかにも見られることがある。ＰＨＦの主要構成成分は、微小管関連タンパク質タウの高リン酸化形態である。ＰＨＦは一部には、ジスルフィド結合された逆平行高リン酸化タウタンパク質から構成され得る。ＰＨＦ タウは、そのＣ末端の２０個のアミノ酸残基が切断され得る。ＰＨＦ形成の根底にある機序は不明であるが、タウの高リン酸化は、それを微小管から開放し、ニューロン内でＰＨＦが形成され得るタウの可溶性プールを増加させ得る。
【0269】
「タウ病態」、「タウオパチー」、「タウタンパク質関連疾患」又は「タウ関連疾患」という用語は、本明細書では互換的に使用され、神経原線維又は神経絨毛糸の形成によって引き起こされる又はそれに関連するものを含む、患者の脳の細胞外空間のタウ凝集物によって引き起こされる又はそれに関連する疾患及び障害の群を指す。そのような疾患には、ＡＤ等の神経障害、及び認知能力の喪失を特徴とする疾患又は症状が含まれるが、これらに限定されない。タウ病態の非限定的な例としては、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病（Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ－Ｓｐａｔｚ ｄｉｓｅａｓｅ）、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球－橋脳－黒質変性症（Ｐａｌｌｉｄｏ－ｐｏｎｔｏ－ｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーが挙げられる。いくつかの実施形態では、タウオパチーは進行性核上性麻痺である。いくつかの実施形態では、タウ病態は、軽度から中等度のＡＤに見られるものと実質的に同様の患者の脳の細胞外空間におけるタウ病態を特徴とし、そのようなタウ病態は、本明細書では、軽度から中等度のＡＤに関連するタウ病態又は「関連タウ病態」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、タウ病態はＡＤである。いくつかの実施形態では、タウ病態は軽度から中等度のＡＤである。いくつかの実施形態では、タウ病態は中等度のＡＤである。いくつかの実施形態では、タウ病態は軽度から中等度又は中等度のＡＤである。
【0270】
「タウ陽性」個体は、タウ病態に典型的な脳タウアイソフォーム及び／又はレベルを有する患者、例えば、陽性タウ陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャン（例えば、陽性［１８Ｆ］ＧＴＰ１スキャン）を有する、及び／又はタウオパチーに特徴的なタウ血清若しくは血漿検出を有する；及び／又はタウオパチーのタウＣＳＦ検出特性を有する患者を指す。いくつかの実施形態では、タウ負荷は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者に見られるものと一致する。現在のタウＰＥＴトレーサーは、ＡＤタウ沈着物を確実に検出するだけであり、ＰＳＰ、ＦＴＤ、又はＣＴＥタウ沈着物を一貫して標識／検出しない。その結果、上昇したｐタウ１８１、ｐタウ２１７及びｐタウ２３１はＡＤに比較的特異的であり、他のタウオパチーでは一般に上昇していない。
【0271】
アルツハイマー病（「ＡＤ」）は、一般に、病歴、臨床検査、及び確立されたイメージングモダリティに基づいて診断される。
【0272】
Ａベータ陽性は、ＡＤ診断に使用され得る。いくつかの実施形態では、ＡＤ患者はアミロイド陽性であると判定される（ＭｃＫｈａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ ２０１１；７：２６３－９；Ｄｕｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１３：６１４－２９）。Ａベータ沈着のバイオマーカーの証拠は、ＣＳＦ Ａベータ１～４２レベルの低下（例えば、事前に指定されたカットオフポイント及びＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）βＡｍｙｌｏｉｄ［１－４２］イムノアッセイ（下方カットオフ；１，０００ｐｇ／ｍＬ以下）を使用する）及び／又はアミロイドＰＥＴイメージングによる脳の集中視覚評価によって評価することができる。両アプローチは、剖検時のＡベータ病態の「ゴールドスタンダード」と相関することが示されている（Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００９：６５；４０３－１３；Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ ２０１１；３０５：２７５－８３；Ｌｅ Ｂａｓｔａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓ ２０１３；３３：１１７－３１）（臨床研究への登録のためにこのアプローチを使用する実施例１を参照）。
【0273】
このアプローチは、アミロイドＰＥＴイメージングとＣＳＦバイオマーカーとの間の一貫性を示す新たな証拠と一致している。低ＣＳＦ Ａβ１－４２は、ピッツバーグ化合物ＢアミロイドＰＥＴイメージング（Ｆａｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００６；５９：５１２－９；Ｆｏｒｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ２００８；２９：１４５６－６５；Ｔｏｌｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ２００９；５０：１４６４－７０）で測定したｉｎ ｖｉｖｏ Ａβ皮質負荷と逆の関係を示す。アミロイドＰＥＴイメージング及び低ＣＳＦ Ａβ１－４２を介して得られた情報は、ＡＤの重症度の範囲にわたる広範な集団において一致している（軽度から中等度のＡＤによる前認知症；Ｊａｇｕｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００９；７３：１１９３－９；Ｆａｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１；６８：１１３７－４４；Ｌａｎｄａｕ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３；７４：８２６－３６；Ｚｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓ ２０１４；４１：８０１－７）。
【0274】
さらに、ＡＤのＮＩＡ ＡＡ診断基準及びガイドライン、並びに欧州医薬品審査委員会の限定的見解の両方が、軽度から中等度のＡＤ認知症における試験の強化のためのＣＳＦバイオマーカー及び／又はＰＥＴアミロイドイメージングの使用を奨励しており（２０１２）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のドラフトガイダンスは、早期ＡＤ（２０１８）のためにそれを行っている。ＦＤＡガイダンスは、個体が軽度の認知障害を示すＡＤの初期段階に言及しているが、アミロイド病態のバイオマーカーもまた、中等度のＡＤにおける患者選択に価値を加えると予想される。ＡＤを診断するための更なる詳細を以下の表１に提供する。
ＡＤ＝アルツハイマー病；ＣＳＦ＝脳脊髄液；ＮＩＡ－ＡＡ＝国立老化研究所／アルツハイマー病協会；ＰＥＴ＝陽電子放射断層撮影法。
【表1】
【0275】
本明細書で使用される場合、「早期アルツハイマー病」又は「早期ＡＤ」という用語（例えば、「早期ＡＤと診断された患者」又は「早期ＡＤに罹患している患者」）は、前駆期から軽度のＡＤ重症度を含む。
【0276】
ＡＤ患者は、１つ以上のＡＤバイオマーカーを有すると同定され得、例えばアミロイド陽性患者又は陽性タウＰＥＴスキャンを有する患者であり得る。１つ以上の市販のアミロイドトレーサー、例えば、フロルベタピル、フロルベタベン、フルテメタモル等が使用され得る。１つ以上のタウＰＥＴトレーサーを使用することができ、例えば、タウトレーサは、米国特許第１０，０７６，５８１号に記載されているように、［１８Ｆ］Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（［１８Ｆ］ＧＴＰ１）である。いくつかの実施形態では、他のタウプローブを使用することができる。そのようなトレーサー分子の例には、限定されないが、以下が含まれる：ＲＯ－９４８（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）；ＡＶ－１４５１（「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ」、Ａｖｉｄ，Ｉｎｃ．）；ＰＩ－２０１４，及びＰＩ－２６２０（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ）；ＭＫ－６２４０（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ）；並びにＴ－８０８（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．）。放射性標識トレーサーの画像化に基づいて、患者の脳内のタウ分布を定量化する方法としては、「標準化取込み値比」（ＳＵＶＲ）が挙げられる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，Ｓ．Ｓａｎａｂｒｉａ Ｂｏｈｏｒｑｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，５８（１），（２０１７），ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｈｅｒｅｉｎ ｂｙ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅを参照）。
【0277】
いくつかの実施形態では、ＡＤ患者は、ＰＥＴトレーサーを使用して識別される。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーはタウに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーはＡベータに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーは、タウ又はＡベータに結合する。いくつかの実施形態では、タウに結合するＰＥＴトレーサーは、［１８Ｆ］Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（［１８Ｆ］ＧＴＰ１）、ＲＯ－９４８、ＡＶ－１４５１（フロルタウシピル）、ＰＩ－２０１４、ＰＩ－２６２０、ＭＫ－６２４０及びＴ－８０８からなる群から選択される少なくとも１つであり、Ａベータに結合するＰＥＴトレーサーが、フロルベタピル、フロルベタベン及びフルテメタモルからなる群から選択される少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、タウに結合するＰＥＴトレーサーは、［１８Ｆ］Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（［１８Ｆ］ＧＴＰ１）、ＲＯ－９４８、ＡＶ－１４５１（フロルタウシピル）、ＰＩ－２０１４、ＰＩ－２６２０、ＭＫ－６２４０及びＴ－８０８からなる群から選択される少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、Ａベータに結合するＰＥＴトレーサーは、フロルベタピル、フロルベタベン及びフルテメタモルからなる群から選択される少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーは、［１８Ｆ］Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（［１８Ｆ］ＧＴＰ１）である。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーはＲＯ－９４８である。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーはＡＶ－１４５１（フロルタウシピル）である。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーはＰＩ－２０１４である。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーはＰＩ－２６２０である。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーはＭＫ－６２４０である。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーはＴ－８０８である。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーはフロルベタピルである。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーはフロルベタベンである。いくつかの実施形態では、ＰＥＴトレーサーはフルテメタモルである。
【0278】
いくつかの実施形態では、前駆型ＡＤは、０．５のＣＤＲスコアを特徴とするＡＤを指す。ＡＤ疾患は、前駆期から軽度、軽度から中等度、及び中等度から重症に進行する。
【0279】
いくつかの実施形態では、「軽度アルツハイマー病」又は「軽度ＡＤ」という用語は、２０～２６のＭＭＳＥスコアを特徴とするＡＤを指すことができる。いくつかの実施形態では、軽度ＡＤは、１のＣＤＲスコアを特徴とするＡＤを指す。
【0280】
本明細書で使用される場合、「軽度から中等度アルツハイマー病」又は「軽度から中等度のＡＤ」という用語は、軽度及び中等度のＡＤの両方を包含する。本明細書で使用される場合、軽度から中等度のＡＤは、１６から２１のＭＭＳＥスコアを特徴とする。１６から２１のスコアを有する患者の群の中で、１８以下のＭＭＳＥスコアを有する患者は中等度のＡＤを有すると考えられ得、１９以上のスコアを有する患者は軽度ＡＤを有すると考えられ得る。
【0281】
本明細書で使用される場合、「中等度アルツハイマー病」又は「中等度のＡＤ」という用語（例えば、「中等度のＡＤと診断された患者」）は、一般に、１０～１９のＭＭＳＥスコア等のより低いＭＭＳＥスコアを特徴とするＡＤの病期を指す。いくつかの実施形態では、中等度のＡＤは、２のＣＤＲスコアを特徴とするＡＤを指す。中等度のＡＤを有する患者は、疾患の軽度認知障害又は軽度認知症段階を有する患者と区別することができる。
【0282】
軽度から中等度のＡＤは、以下の１つ以上によって評価することができる：（１）ミニメンタルステート検査；（２）臨床的認知症尺度；（３）臨床的認知症評価－合計点数；（４）アルツハイマー病評価尺度－認知下位尺度；（５）ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１２；（６）ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１；（７）アルツハイマー病協同研究グループ－日常生活動作インベントリ又はアルツハイマー病協同研究グループ－日常生活動作尺度；（８）神経精神症状評価；（９）アルツハイマー病の介護者全般印象尺度；（１０）器械的日常生活動作尺度；及び（１１）アムステルダムの器械的日常生活質問票。
【0283】
（１）ミニメンタルステート検査
ミニメンタルステート検査（「ＭＭＳＥ」）は、認知症及び他の認知欠損（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ １９７５；１２：１８９－９８）をスクリーニングするために一般的に使用される簡単な臨床認知検査である。ＭＭＳＥは、０～３０の合計スコアを提供する。２６以下のスコアは、一般に、欠損を示すと考えられる。ＭＭＳＥの数値スコアが低いほど、より高いスコアを有する別の個体と比較して、試験された患者の欠損又は機能障害が大きくなる。ＭＭＳＥスコアの増加は患者の症状の改善を示し得る一方で、ＭＭＳＥスコアの減少は患者の症状の悪化を意味し得る。いくつかの実施形態では、安定なＭＭＳＥスコアは、ＡＤの進行の遅延、遅延若しくは停止、又は新しい臨床的、機能的若しくは認知的症候若しくは障害の出現の欠如、又は疾患の全体的な安定化を示し得る。
ミニメンタルステート検査（「ＭＭＳＥ」）は、認知症及び他の認知欠損（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ １９７５；１２：１８９－９８）をスクリーニングするために一般的に使用される簡単な臨床認知検査である。ＭＭＳＥは、０～３０の合計スコアを提供する。２６以下のスコアは、一般に、欠損を示すと考えられる。ＭＭＳＥの数値スコアが低いほど、より高いスコアを有する別の個体と比較して、試験された患者の欠損又は機能障害が大きくなる。ＭＭＳＥスコアの増加は患者の症状の改善を示し得る一方で、ＭＭＳＥスコアの減少は患者の症状の悪化を意味し得る。いくつかの実施形態では、安定なＭＭＳＥスコアは、ＡＤの進行の遅延、遅延若しくは停止、又は新しい臨床的、機能的若しくは認知的症候若しくは障害の出現の欠如、又は疾患の全体的な安定化を示し得る。
【0284】
（２）臨床的認知症尺度
臨床的認知症尺度（「ＣＤＲ」）（Ｍｏｒｒｉｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９３；４３：２４１２－４）は、記憶力、見当識、判断及び問題解決、社会問題、家庭及び趣味、並びにパーソナルケアの６つのカテゴリーの認知ベースの機能の各々についてパフォーマンスの５つの障害度をもたらす半構造化面接である。ＣＤＲを、最初はグローバルスコア：０－認知症なし、０．５－疑わしい認知症、１－軽度認知症、２－中等度認知症、３－重症認知症で設計した。
臨床的認知症尺度（「ＣＤＲ」）（Ｍｏｒｒｉｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９３；４３：２４１２－４）は、記憶力、見当識、判断及び問題解決、社会問題、家庭及び趣味、並びにパーソナルケアの６つのカテゴリーの認知ベースの機能の各々についてパフォーマンスの５つの障害度をもたらす半構造化面接である。ＣＤＲを、最初はグローバルスコア：０－認知症なし、０．５－疑わしい認知症、１－軽度認知症、２－中等度認知症、３－重症認知症で設計した。
【0285】
（３）臨床的認知症評価－合計点数
完全なＣＤＲ－ＳＢスコアは、６つのボックス全てにわたるスコアの合計に基づく。サブスコアは、ボックス又はコンポーネントのそれぞれについて個別に、例えばＣＤＲ／記憶又はＣＤＲ／判断及び問題解決でも取得することができる。本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ－ＳＢパフォーマンスの低下」又は「ＣＤＲ－ＳＢスコアの増加」は、患者の症状の悪化を示し、ＡＤの進行を反映し得る。
完全なＣＤＲ－ＳＢスコアは、６つのボックス全てにわたるスコアの合計に基づく。サブスコアは、ボックス又はコンポーネントのそれぞれについて個別に、例えばＣＤＲ／記憶又はＣＤＲ／判断及び問題解決でも取得することができる。本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ－ＳＢパフォーマンスの低下」又は「ＣＤＲ－ＳＢスコアの増加」は、患者の症状の悪化を示し、ＡＤの進行を反映し得る。
【0286】
「ＣＤＲ－ＳＢ」という用語は、０と１８との間のスコアを提供する臨床的認知症評価－合計点数を指す（Ｏ’Ｂｒｙａｎｔ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ６５：１０９１－１０９５）。ＣＤＲ－ＳＢスコアは、患者及び介護者の情報提供者の半構造化されたインタビューに基づいており、認知に基づく機能の６つのカテゴリー：記憶力、見当識、判断／問題解決、コミュニティの問題、家庭及び趣味、並びにパーソナルケアのそれぞれについて、パフォーマンスの５つの障害度をもたらす。試験は、患者及び介護者の両方に適用され、各コンポーネント（又は各「ボックス」）は、０～３の尺度でスコア化される（０障害なし、０．５（障害の疑い）、１（軽度障害）、２（中等度障害）、３（重症障害））。６つのカテゴリーのスコアの合計がＣＤＲ－ＳＢスコアである。ＣＤＲ－ＳＢスコアの減少は、患者の症状の改善を示し得るが、ＣＤＲ－ＳＢスコアの増加は、患者の症状の悪化を示し得る。いくつかの実施形態では、安定なＣＤＲ－ＳＢスコアは、ＡＤの進行の遅延、遅延若しくは停止、又は新しい臨床的、機能的若しくは認知的症候若しくは障害の出現の欠如、又は疾患の全体的な安定化を示し得る。
【0287】
（４）アルツハイマー病評価尺度－認知下位尺度
アルツハイマー病評価尺度－認知下位尺度（「ＡＤＡＳ Ｃｏｇ」）は、軽度から中等度のＡＤの臨床試験において認知を評価するために頻繁に使用される尺度である（Ｒｏｚｚｉｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００７；２２：１２１７－２２．；Ｃｏｎｎｏｒ ａｎｄ Ｓａｂｂａｇｈ，Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．２００８；１５：４６１－４；Ｉｈｌ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１２；２７：１５－２１）。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇは、記憶力、理解、プラクシス、見当識、及び自発的発話を含む複数の認知ドメインを評価する検査者投与バッテリである（Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１９８４，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ １４１：１３５６－６４；Ｍｏｈｓ ｅｔ ａｌ．１９９７，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ １１（Ｓ２）：Ｓ１３－Ｓ２１）。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇは、ＡＤ治療試験における標準的な主要評価項目である（Ｍａｎｉ ２００４，Ｓｔａｔ Ｍｅｄ ２３：３０５－１４）．ＡＤＡＳ－Ｃｏｇの数値スコアが高いほど、より低いスコアを有する別の個体と比較して、試験された患者の欠損又は機能障害が大きくなる。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇは、ＡＤの治療が治療上有効であるかどうかを評価するために使用され得る。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコアの増加は患者の症状の悪化を示し、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコアの減少は患者の症状の改善を示す。いくつかの実施形態では、安定なＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコアは、ＡＤの進行の遅延、遅延若しくは停止、又は新しい臨床的若しくは認知的症候若しくは障害の出現の欠如、又は疾患の全体的な安定化を示し得る。
アルツハイマー病評価尺度－認知下位尺度（「ＡＤＡＳ Ｃｏｇ」）は、軽度から中等度のＡＤの臨床試験において認知を評価するために頻繁に使用される尺度である（Ｒｏｚｚｉｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００７；２２：１２１７－２２．；Ｃｏｎｎｏｒ ａｎｄ Ｓａｂｂａｇｈ，Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．２００８；１５：４６１－４；Ｉｈｌ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１２；２７：１５－２１）。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇは、記憶力、理解、プラクシス、見当識、及び自発的発話を含む複数の認知ドメインを評価する検査者投与バッテリである（Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．１９８４，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ １４１：１３５６－６４；Ｍｏｈｓ ｅｔ ａｌ．１９９７，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ １１（Ｓ２）：Ｓ１３－Ｓ２１）。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇは、ＡＤ治療試験における標準的な主要評価項目である（Ｍａｎｉ ２００４，Ｓｔａｔ Ｍｅｄ ２３：３０５－１４）．ＡＤＡＳ－Ｃｏｇの数値スコアが高いほど、より低いスコアを有する別の個体と比較して、試験された患者の欠損又は機能障害が大きくなる。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇは、ＡＤの治療が治療上有効であるかどうかを評価するために使用され得る。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコアの増加は患者の症状の悪化を示し、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコアの減少は患者の症状の改善を示す。いくつかの実施形態では、安定なＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコアは、ＡＤの進行の遅延、遅延若しくは停止、又は新しい臨床的若しくは認知的症候若しくは障害の出現の欠如、又は疾患の全体的な安定化を示し得る。
【0288】
（５）ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１２
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１２は、７０ポイントバージョンのＡＤＡＳ－Ｃｏｇに、学習済み単語リストのリコールを評価する１０ポイントの遅延ワードリコール項目を加えたものである。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１は、０～７０の範囲を有する別のバージョンである。他のＡＤＡＳ－Ｃｏｇスケールとしては、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇｌ３及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇｌ４が挙げられる。
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１２は、７０ポイントバージョンのＡＤＡＳ－Ｃｏｇに、学習済み単語リストのリコールを評価する１０ポイントの遅延ワードリコール項目を加えたものである。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１は、０～７０の範囲を有する別のバージョンである。他のＡＤＡＳ－Ｃｏｇスケールとしては、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇｌ３及びＡＤＡＳ－Ｃｏｇｌ４が挙げられる。
【0289】
（６）ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの減少は、患者の症状の改善を示し得るが、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの増加は、患者の症状の悪化を示し得る。いくつかの実施形態では、安定したＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、ＡＤの進行の遅延、遅延若しくは停止、又は臨床若しくは認知機能低下の進行の減少、又は新しい臨床若しくは認知の症候若しくは障害の出現の欠如、又は疾患の全体的な安定化を示し得る。
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの減少は、患者の症状の改善を示し得るが、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの増加は、患者の症状の悪化を示し得る。いくつかの実施形態では、安定したＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、ＡＤの進行の遅延、遅延若しくは停止、又は臨床若しくは認知機能低下の進行の減少、又は新しい臨床若しくは認知の症候若しくは障害の出現の欠如、又は疾患の全体的な安定化を示し得る。
【0290】
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１のコンポーネントサブテストは、記憶、言語、及びプラクシスの３つの認知ドメインにグループ化することができる（Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５）。この「内訳」は、例えば、軽度から中等度のＡＤ段階に集中している場合、認知能力の低下を測定する際の感度を改善することができる（Ｖｅｒｍａ，２０１５）。したがって、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、３つの認知ドメイン：記憶ドメイン、言語ドメイン、及びプラクシスドメインのそれぞれの変化について分析することができる。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアのメモリドメイン値は、本明細書では「ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコア」又は単に「記憶ドメイン」と呼ばれることがある。記憶力低下を遅らせることは、記憶容量及び／又は機能の低下率の低減、記憶の保持、及び／又は記憶喪失の低減を指し得る。記憶力低下の減速は、例えば、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインのより小さい（又はより少ない負の）スコアによって証明することができる（例えば、表１２を参照）。
【0291】
同様に、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの言語ドメイン値は、本明細書では「ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１言語ドメインスコア」又は単に「言語ドメインスコア」と呼ばれることがあり、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアのプラクシスドメイン値は、本明細書では「ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１プラクシスドメインスコア」又は単に「プラクシスドメイン」と呼ばれることがある。プラクシスは、単純なタスクの計画及び／又は実行を指すことができ、及び／又はプラックスは、複雑な一連のモータ動作、並びにコピー図面又は３次元構造、及び以下のコマンドを概念化、計画、及び実行する能力を指すことができる。
【0292】
記憶ドメインスコアは、単語を認識及び／又は想起する対象の能力を反映するスコアを含むコンポーネントに更に分割され、それによって「語彙認識」又は「語彙想起」の能力が評価される。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの単語認識評価は、本明細書では「ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１語彙認識スコア」又は単に「語彙認識スコア」と呼ばれることがある。例えば、語彙想起及び語彙認識のための同等の代替形態のサブテストを、所与の患者の連続的な試験適用に使用することができる。いくつかの実施形態では、記憶力低下を遅らせることは、特に、語彙認識能力の低下を遅らせること、例えば、語彙認識損失率を低減すること、単語を認識することに関して記憶力を保持すること、及び／又は単語のリストを呼び出す際の記憶損失を低減することを指し得る。記憶力低下の減速は、例えば、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインの語彙認識コンポーネントのスコアがより小さい（又はよりマイナスより少ない）ことによって証明することができる。
【0293】
（７）アルツハイマー病協同研究グループ－日常生活動作インベントリ又はアルツハイマー病協同研究グループ－日常生活動作尺度
アルツハイマー病協同研究グループ－日常生活動作インベントリ又はアルツハイマー病協同研究グループ－日常生活動作尺度（“ＡＤＣＳ－ＡＤＬ；”Ｇａｌａｓｋｏ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ １９９７；１１（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ３３－９）は、ＡＤ患者の機能的転帰を評価するための最も広く使用されている尺度である（Ｖｅｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；７：４３６－５０）。スコアは０～７８までの範囲であり、より高いスコアはより良好なＡＤＬ機能を示す。ＡＤＣＳ－ＡＤＬは介護者に適用され、塩基性ＡＤＬ（例えば、食事及びトイレ使用）及びより複雑なＡＤＬ又は手段的ＡＤＬ（例えば、電話の使用、財務管理、食事の準備）の両方をカバーする（Ｇａｌａｓｋｏ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１９９７ １１（Ｓｕｐｐｌ２），Ｓ３３－Ｓ３９）。
アルツハイマー病協同研究グループ－日常生活動作インベントリ又はアルツハイマー病協同研究グループ－日常生活動作尺度（“ＡＤＣＳ－ＡＤＬ；”Ｇａｌａｓｋｏ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ １９９７；１１（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ３３－９）は、ＡＤ患者の機能的転帰を評価するための最も広く使用されている尺度である（Ｖｅｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；７：４３６－５０）。スコアは０～７８までの範囲であり、より高いスコアはより良好なＡＤＬ機能を示す。ＡＤＣＳ－ＡＤＬは介護者に適用され、塩基性ＡＤＬ（例えば、食事及びトイレ使用）及びより複雑なＡＤＬ又は手段的ＡＤＬ（例えば、電話の使用、財務管理、食事の準備）の両方をカバーする（Ｇａｌａｓｋｏ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１９９７ １１（Ｓｕｐｐｌ２），Ｓ３３－Ｓ３９）。
【0294】
（８）神経精神症状評価
神経精神症状評価（「ＮＰＩ」）（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９４；４４：２３０８－１４）は、その頻度、重症度、及び関連する苦痛を含む、ＡＤの行動症候を評価する広く使用されている尺度である。個々の症候スコアは０～１２の範囲であり、総ＮＰＩスコアは０～１４４の範囲である。ＮＰＩは介護者に適用され、先月の患者の行動を指す。
神経精神症状評価（「ＮＰＩ」）（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９４；４４：２３０８－１４）は、その頻度、重症度、及び関連する苦痛を含む、ＡＤの行動症候を評価する広く使用されている尺度である。個々の症候スコアは０～１２の範囲であり、総ＮＰＩスコアは０～１４４の範囲である。ＮＰＩは介護者に適用され、先月の患者の行動を指す。
【0295】
（９）アルツハイマー病の介護者全般印象尺度
アルツハイマー病の介護者全般印象尺度（「ＣａＧＩ－Ａｌｚ」）は、本明細書に記載の臨床試験で使用される新規な尺度であり、患者の疾患重症度の変化に対する介護者の認識を評価するための４項目で構成される。全ての項目は、１（治療開始／以前のＣａＧＩ Ａｌｚ評価から非常に改善）から７（治療開始／以前のＣａＧＩ Ａｌｚ評価から非常に悪化）までの７ポイントのリッカート型スケールで評価される。
アルツハイマー病の介護者全般印象尺度（「ＣａＧＩ－Ａｌｚ」）は、本明細書に記載の臨床試験で使用される新規な尺度であり、患者の疾患重症度の変化に対する介護者の認識を評価するための４項目で構成される。全ての項目は、１（治療開始／以前のＣａＧＩ Ａｌｚ評価から非常に改善）から７（治療開始／以前のＣａＧＩ Ａｌｚ評価から非常に悪化）までの７ポイントのリッカート型スケールで評価される。
【0296】
（１０）器械的日常生活動作尺度
「ｉＡＤＬ」という用語は、器械的日常生活動作尺度（Ｌａｗｔｏｎ，Ｍ．Ｐ．，ａｎｄ Ｂｒｏｄｙ，Ｅ．Ｍ．，１９６９，Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｓｔ ９：１７９－１８６）を指す。この尺度は、家事、洗濯、電話の操作、買い物、食事の準備等の典型的な日常活動を行う能力を測定する。スコアが低いほど、個人が日常生活動作を行う上でより障害がある。
「ｉＡＤＬ」という用語は、器械的日常生活動作尺度（Ｌａｗｔｏｎ，Ｍ．Ｐ．，ａｎｄ Ｂｒｏｄｙ，Ｅ．Ｍ．，１９６９，Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｓｔ ９：１７９－１８６）を指す。この尺度は、家事、洗濯、電話の操作、買い物、食事の準備等の典型的な日常活動を行う能力を測定する。スコアが低いほど、個人が日常生活動作を行う上でより障害がある。
【0297】
（１１）アムステルダムの器械的日常生活動作質問票
使用され得る別の尺度は、「アムステルダムの器械的日常生活動作質問票（Ａ－ＩＡＤＬ－Ｑ）」である。
使用され得る別の尺度は、「アムステルダムの器械的日常生活動作質問票（Ａ－ＩＡＤＬ－Ｑ）」である。
【0298】
いくつかの実施形態では、「軽度から中等度のＡＤ」は、１６～２１ポイント（両端の値を含む）のスクリーニングＭＭＳＥスコア及び１又は２のＣＤＲ ＧＳによって定義される中等度のＡＤ認知症を指し、ＡＤは、上記の表１に概説される国立老化研究所－アルツハイマー病協会（ＮＩＡ ＡＡ）診断基準及びＡＤのガイドラインによる標準的な研究基準に基づいて診断される。実施例１では、例えば、これらのスコアは共に、軽度から中等度のＡＤ（例えば、１９～２１のＭＭＳＥスコア及び／又は１のＣＤＲ ＧＳと相関する軽度ＡＤ；１６～１８のＭＭＳＥスコア及び／又は２のＣＤＲ ＧＳと相関する中等度のＡＤ）の証拠を提供する。
【0299】
「アミロイド症」は、ＡＤに関与するアミロイドβタンパク質等のアミロイド又はアミロイド様タンパク質に関連する疾患及び障害の群を指す。
【0300】
「抗タウ免疫グロブリン」、「抗タウ抗体」及び「タウに結合する抗体」は、本明細書では互換的に使用され、タウを標的とする際の診断及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でタウ（例えば、ヒトタウ）に結合することができる抗体を指す。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体が非関連非タウタンパク質に結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される、抗体のタウへの結合の約１０％未満である。いくつかの実施形態では、タウに結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、異なる種由来のタウ間で保存されるタウのエピトープに結合する。いくつかの場合、抗体は、単量体タウ、オリゴマータウ及び／又はリン酸化タウに結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、体外に５０倍以下だけ異なる親和性等の同等の親和性で、単量体タウ、オリゴマータウ、非リン酸化タウ、及びリン酸化タウに結合する。いくつかの実施形態では、単量体タウ、オリゴマータウ、非リン酸化タウ、及びリン酸化タウに結合する抗体は、「ｐａｎ－タウ抗体」と呼ばれる。抗タウ抗体の非限定的な例は、セモリネマブである。
【0301】
「Ｎ末端結合抗タウ抗体」又は「Ｎ末端結合剤」は、そのＮ末端に向かってタウに結合する、例えば、成熟ヒトタウのアミノ酸２～２４内のエピトープに結合する、例えば、いくつかの実施形態では、成熟ヒトタウのアミノ酸６～２３内／貫通アミノ酸に結合する抗体を指す。
【0302】
「セモリネマブ」、「ＭＴＡＵ９９３７Ａ」及び「ＲＯ７１０５７０５」という用語は、本明細書で互換的に使用され、タウの単量体形態、オリゴマー形態、非リン酸化形態及びリン酸化形態に結合する特異的抗タウ抗体を指す。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、タウのＮ末端領域、例えば残基２～２４内のエピトープ、例えば残基６～２３内の／にまたがるエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、図５ Ａに示されるＨＶＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、以下を含む：配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列。いくつかの実施形態では、特異的抗タウ抗体は、図５Ｂに示されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅから選択される１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ変異を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。
【0303】
「治療剤」という用語は、疾患の症候を治療するか、又は疾患の進行を遅らせる薬剤を含むがこれらに限定されない、疾患を治療するために使用される任意の薬剤を指す。
【0304】
本明細書で使用される場合、「治療」（及び「治療する」又は「治療すること」等のその文法的変形）は、治療されている個体の病態の自然経過を変化させようとする臨床的介入を指し、予防のために、又は病態の経過中のいずれかに行うことができる。
【0305】
治療の望ましい効果には、限定するものではないが、疾患の発生又は再発の予防、１つ以上の症候の緩和又は改善、疾患の直接的又は間接的な病理学的結果の減少又は遅延、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的結果の悪化の停止又は遅延、疾患進行速度の低下、疾患状態の改善又は緩和、寛解、及び／又は予後の改善が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗タウ抗体を使用して、疾患の発症を遅延させるか、又は疾患の進行を遅延させる、例えば、軽度から中等度のＡＤ又は関連するタウオパチーの臨床的減退を遅らせる（例えば、記憶機能の喪失を遅らせることによって認知機能低下を遅らせる）。いくつかの特定の実施形態では、抗タウ抗体は、軽度から中等度のＡＤ又は関連するタウオパチーを有する患者の脳の皮質及び皮質下ネットワーク全体にわたる、タウの細胞間拡散並びに／又はタウの毒性及び病態の伝播を妨害、防止、又は遅延させるために、細胞外形態のタウの拡散を妨害、防止、又は減速させるために使用される。
【0306】
本明細書で使用される場合、「治療レジメン」という用語は、別の療法、例えば併用薬物治療の追加の有無にかかわらず、投与量、投与様式、投与頻度、及び／又は治療期間の組み合わせを指す。
【0307】
本明細書で使用される場合、「有効な治療レジメン」という用語は、治療を受けている患者に有益な効果を提供する治療レジメンを指す。
【0308】
本明細書で使用される場合、「治療を修正する」という用語は、投与量、投与様式、投与頻度、若しくは治療期間の変更、及び／又は追加の治療法の追加若しくは除去を含む治療レジメンの変更を指す。
【0309】
本明細書で使用される場合、「治療緊急」という用語は、治療剤の第１の用量が投与された後に起こる事象を指す。例えば、「治療下で発現した有害事象」は、臨床研究において治療の最初の投与時又は投与後に特定される事象である。
【0310】
「有害事象」は、原因属性にかかわらず、医薬品を投与された患者における任意の不都合な医学的事象である。したがって、有害事象は以下のいずれかであり得る：
・ 医薬品の使用に時間的に関連するあらゆる好ましくない及び意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症候又は疾患（当該製品に関連すると考えられるか否かを問わない）
・ 新規疾患又は既存疾患の増悪（既知の症状の特徴、頻度、又は重症度の悪化）
・ ベースラインに存在しない間欠的な医学的症状（例えば、頭痛）の再発
・ 症候に関連するか、又は研究薬（例えば、セモリネマブ、［１８Ｆ］ＧＴＰ１放射性リガンド、又はアミロイド放射性リガンド）に由来する研究治療若しくは併用治療若しくは中止の変化をもたらす検査値又は他の臨床試験（例えば、ＥＣＧ、Ｘ線）の低下
・ 治験実施計画書に規定された介入に関連する有害事象、例えば研究治療の割り当て前に生じるもの（例えば、生検等の侵襲的手順のスクリーニング）。
例えば、有害事象は、異常な検査値（例えば、高カリウム血症、カリウム上昇）、異常なバイタルサイン（例えば、高血圧症）、異常な肝機能試験、より頻繁な頭痛、及び入院のうちの１つ以上を含み得る。
・ 医薬品の使用に時間的に関連するあらゆる好ましくない及び意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症候又は疾患（当該製品に関連すると考えられるか否かを問わない）
・ 新規疾患又は既存疾患の増悪（既知の症状の特徴、頻度、又は重症度の悪化）
・ ベースラインに存在しない間欠的な医学的症状（例えば、頭痛）の再発
・ 症候に関連するか、又は研究薬（例えば、セモリネマブ、［１８Ｆ］ＧＴＰ１放射性リガンド、又はアミロイド放射性リガンド）に由来する研究治療若しくは併用治療若しくは中止の変化をもたらす検査値又は他の臨床試験（例えば、ＥＣＧ、Ｘ線）の低下
・ 治験実施計画書に規定された介入に関連する有害事象、例えば研究治療の割り当て前に生じるもの（例えば、生検等の侵襲的手順のスクリーニング）。
例えば、有害事象は、異常な検査値（例えば、高カリウム血症、カリウム上昇）、異常なバイタルサイン（例えば、高血圧症）、異常な肝機能試験、より頻繁な頭痛、及び入院のうちの１つ以上を含み得る。
【0311】
「重篤な有害事象」は、以下の基準のいずれかを満たす有害事象である：致死性である（すなわち、有害事象が実際に死を引き起こすか、又は死に至る）；生命を脅かす（すなわち、有害事象は、治験責任医師の観点から、患者を死亡の即時リスクにさらす）（ただし、より重症な形態で発生したか又は継続させた場合に死を引き起こした可能性がある有害事象を含まない）；入院患者の入院を必要とするか、又は延長する；結果として、持続的又は有意な身体障害／無能力（すなわち、有害事象は、正常な生活機能を行う患者の能力の実質的な破壊をもたらす）がもたらされる；研究薬（例えば、［１８Ｆ］ＧＴＰ１放射性リガンド又はアミロイド放射性リガンド）に曝露された母親から生まれた新生児／乳児の先天異常／出生時欠損である；治験責任医師の判断において重大な医学的事象である（例えば、患者を危険にさらす可能性があり、又は上に列挙した結果のうちの１つを防ぐために医学的／外科的介入を必要とする可能性がある）。
【0312】
「重症」及び「重篤」という用語は、同義語ではない。重症度は、有害事象の強度（例えば、軽度、中等度、若しくは重度と評価されるか、又は国立癌研究所有害事象共通用語基準に従って評価される）を指し、事象自体は、比較的医学的に重要でない可能性がある（更なる所見のない重度の頭痛等）。
【0313】
本明細書で使用される場合、「特別な関心のある有害事象」には、Ｈｙの法則によって定義されるように、ビリルビン上昇若しくは臨床的黄疸のいずれかと組み合わせたＡＬＴ若しくはＡＳＴ上昇を含む潜在的な薬物誘発性肝損傷の症例が含まれる；任意の生物、ウイルス若しくは感染性粒子（例えば、伝染性海綿状脳症を伝達するプリオンタンパク質）、病原性若しくは非病原性等の、研究薬物若しくは［１８Ｆ］ＧＴＰ１放射性リガンドによる感染性因子の疑われる伝播；治療緊急の臨床的に有意なＭＲＩ異常；及び／又は重症（グレード３以上）の注入関連反応。
【0314】
「持続性有害事象」は、患者評価時点の間で解消することなく連続的に延びるものである。
【0315】
「再発性有害事象」は、患者の評価時点の間に消散し、その後再発するものである。
【0316】
本明細書で使用される場合、「ベースライン」という用語は、本明細書の治療方法において抗タウ抗体の最初の用量の投与前に患者が評価される時点を指す。「ベースラインスコア」又は「ベースライン評価」は、治療前、抗体の初回／初回用量の前に評価されたスコアを指す。いくつかの実施形態では、ベースライン評価は治療前スクリーニング期間中に行われる。
【0317】
本明細書で使用される場合、患者の「寿命」は、治療開始後の患者の余命を指す。
【0318】
本明細書で使用される場合、「進行」という用語は、疾患の経時的な悪化を指す。疾患の「進行速度」又は「進行速度」は、疾患と診断された患者において疾患が経時的にどの程度速く又は遅く発症するかを指す。疾患の進行速度は、疾患の特定の特徴の経時的な測定可能な変化によって表すことができる。特定の遺伝的形質を有する患者は、そのような遺伝的形質を有しない患者よりも病状が急速に進行する場合、「進行速度の増加」を有する、又は有する可能性が高いと言われる。一方、治療に反応する患者は、治療前の疾患状態又は治療を受けていない他の患者と比較して、治療の投与後に疾患の進行が減速する場合、「進行速度の低下」を有するか、又は有する可能性が高いと言われる。
【0319】
「臨床的減退の減速」、「臨床的減退の減速」、「認知機能低下の減少」及び他の文法的変形は、例えば治療後の所与の疾患の進行速度の減少を指す。いくつかの実施形態では、臨床的減退は、同様の段階（例えば、軽度から中等度のＡＤ）で同じ疾患と診断されたが、本明細書に記載されるように、抗タウ抗体ではなくプラセボを投与された患者と比較される。プラセボ（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームに）との比較は、抗タウ抗体の投与なしで予想される疾患進行との比較を表し得る。臨床的減退の減速は、例えば、機能的低下及び／又は認知機能低下の減少によって、例えば、本明細書に記載されるように、又は特定の認知ドメイン、例えば記憶力において測定され得る。
【0320】
本明細書で使用される場合、「試料」及び「試験試料」という用語は、本明細書では互換的に使用され、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理的特徴に基づいて特性化及び／又は特定されることになる、細胞的要素及び／又は他の分子的要素を含有する、目的の対象から得られるか、又はそれに由来する、組成物を指す。いくつかの実施形態では、定義は、生物学的起源の血液及び他の液体試料、並びに生検検体又は組織培養物若しくはそれに由来する細胞等の組織試料を包含する。組織試料の供給源は、新鮮な、凍結された、及び／又は保存された臓器若しくは組織試料、又は生検又は吸引物からの固体組織；血液若しくは任意の血液成分；体液；並びに対象の妊娠若しくは発育における任意の時期の細胞、又は血漿であってもよい
【0321】
本明細書で使用される場合、「生体試料」という用語は、全血、血液由来細胞、血清、血漿、痰、組織生検（例えば、肺試料）、鼻スワブ又は鼻ポリープを含む鼻試料、リンパ液、滑液、細胞抽出物、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、試料は、臨床試料である。いくつかの実施形態では、試料は、診断アッセイで使用される。いくつかの実施形態では、試料はＣＳＦ試料又は血漿試料、例えば患者のタウレベルを評価するために使用されるＣＳＦ又は血漿試料である。いくつかの実施形態では、試料は、ＡＤ等のタウ病態に罹患している患者から採取されたＣＳＦ試料である。いくつかの実施形態では、試料は、ＡＤ等のタウ病態に罹患している患者から採取された血漿試料である。
【0322】
「生体試料」という用語はまた、タンパク質若しくはポリヌクレオチド等の特定の成分の試薬による治療、可溶化若しくは濃縮、又は区分目的のための半固体若しくは固体マトリックスへの埋め込み等による、それらの調達後に何らかの方法で操作された生体試料を含み得る。本明細書の目的のために、組織試料の「切片」とは、組織試料の単一部分又は一片、例えば、組織試料から切り取られた組織又は細胞の薄片を意味する。いくつかの実施形態では、試料は、抗タウ抗体による治療の前に対象又は患者から得られる。いくつかの実施形態では、試料は、抗タウ抗体による少なくとも１回の治療後に対象又は患者から得られる。
【0323】
本明細書で使用される場合、「参照試料」は、比較目的で使用される任意の試料、標準、又はレベルを指す。いくつかの実施形態では、参照試料は、例えばベースラインを提供するために、本明細書に記載されるように、抗タウ抗体による治療の開始前に患者から得られる。いくつかの実施形態では、参照試料は、同じ対象又は患者の身体の健康な部分及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。いくつかの実施形態では、参照試料は、同じ対象又は個体の身体の未治療の組織及び／又は細胞から得られる。いくつかの実施形態では、参照試料は、対象又は患者ではない個体の身体の健康な部分及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。いくつかの実施形態では、参照試料は、対象又は患者ではない個体の身体の未治療の組織及び／又は細胞部分から得られる。
【0324】
特定の実施形態では、参照試料は、試験試料が得られた時点からの１つ以上の異なる時点で得られた同じ対象又は患者からの単一の試料又は組み合わせた複数の試料である。例えば、参照試料は、試験試料が得られたときと比較して、同じ対象又は患者からより早い時点で得られ得る。特定の実施形態では、参照試料は、対象又は患者ではないタウ病態、例えばＡＤを有する１人以上の個体から得られる。
【0325】
特定の実施形態では、参照試料は、対象又は患者ではない１人以上の健康な個体からの複数の試料を組み合わせたものである。特定の実施形態では、参照試料は、対象又は患者ではない疾患又は障害（例えば、タウオパチー、例えば、ＡＤ又は軽度から中等度のＡＤ等）を有する１人以上の個体からの複数の試料と組み合わされる。特定の実施形態では、参照試料は、対象又は患者ではない１人以上の個体からのプールされたＣＳＦ、プールされた血漿、又は血清試料である。
【0326】
本明細書で使用される場合、「患者」、「対象」及び「個体」という用語は、本明細書では互換的に使用され、治療が望まれる任意の単一の対象を指す。特定の実施形態では、患者はヒトである。対象は、典型的にはヒトである。特定の実施形態では、対象は、非ヒト哺乳動物である。例示的な非ヒト哺乳動物としては、実験動物、飼育動物、愛玩動物、競技用動物、及び家畜動物、例えば、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、及びウシが挙げられる。典型的には、対象は治療に適格であり、例えば、疾患の１つ以上の徴候を示す。一般に、そのような対象又は患者は、タウ病態、例えば軽度から中等度のＡＤの治療に適格である。いくつかの実施形態では、そのような適格な対象又は患者は、上記のように、軽度から中等度のＡＤの１つ以上の徴候、症候、又は他の指標を経験しているか又は経験したか、又は軽度から中等度のＡＤと診断された対象である。いくつかの実施形態では、適格な対象又は患者は、上記のように、中等度のＡＤの１つ以上の徴候、症候、又は他の指標を経験しているか又は経験したか、又は中等度のＡＤと診断された対象である。
【0327】
対象として含まれることが意図されるのは、臨床研究試験又は疫学研究に関与する個体、又は対照として使用される対象である。対象は、抗Ａベータ若しくは抗タウ抗体、又はその抗原結合断片、又は別の薬物で以前に治療されていてもよく、又はそのように治療されていなくてもよい。対象は、本明細書の治療が開始されるときに使用される追加の薬物（複数可）に対してナイーブであり得る、すなわち、対象は、例えば「ベースライン」で抗タウ抗体以外の治療で以前に治療されていない場合がある。そのような「ナイーブ」対象は、一般に、そのような追加の薬物（複数可）による治療の候補であると考えられる。
【0328】
患者には、異なる民族的起源の人々が含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、非ヨーロッパ系の子孫、例えば、黒人、ヒスパニック系、及び／又はアジア系の患者である。いくつかの実施形態では、患者は、黒人若しくはヒスパニック系であるか、又は非ヨーロッパ系の民族起源を有する。いくつかの実施形態では、患者は黒人である。いくつかの実施形態では、患者はヒスパニック系である。いくつかの実施形態では、患者はアジア系である。いくつかの実施形態では、患者は非ヨーロッパ系である。
【0329】
本明細書で使用される場合、「応答する可能性がより高い」という用語は、疾患進行を遅らせる、遅延させる、若しくは停止させる、及び／又は患者の脳内の皮質／皮質下ネットワーク全体にわたるタウ毒性及び病態の細胞間拡散を遅らせる、遅延させる、又は停止させることを含む、抗タウ抗体の投与後に有益な効果を示す可能性が最も高い患者を指す。軽度から中等度のＡＤに関して、「反応する可能性がより高い」とは、抗タウ抗体治療後に機能又は認知の喪失の減少を示す可能性がより高い患者も指す。本開示の文脈における「～に応答性である」という語句は、本明細書に記載の障害に罹患しているか、又は障害と診断された患者が、抗タウ抗体治療に対する応答を示すことを示す。
【0330】
「アポリポタンパク質ε４キャリア」又は「Ａｐｏε４キャリア」という用語は、「アポリポタンパク質ε４陽性」又は「Ａｐｏε４陽性」と本明細書で互換的に使用され、少なくとも１つのアポリポタンパク質ε４（又は「Ａｐｏε４」）対立遺伝子を有する個体を指す。０個のＡｐｏε４対立遺伝子を有する個体は、本明細書では「Ａｐｏε４陰性」又は「Ａｐｏε４非キャリア」（Ｐｒｅｋｕｍａｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ａｍ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１４８：２０８３－９５）と呼ばれる。
【0331】
「医薬製剤」又は「医薬組成物」という用語は、本明細書では互換的に使用され、内部に含まれる有効成分の生物活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象が許容できない程度に毒性である追加の成分を含まない調製物を指す。
【0332】
医薬組成物中の薬剤、例えば抗タウ抗体の「治療有効量」、「有効量」及び「有効用量」という用語は、本明細書では互換的に使用され、所望の治療結果又は予防結果を達成するために必要な期間有効な量を指す。例えば、治療有効量は、ＡＤ、特に軽度から中等度のＡＤの進行を修正するため、及び／又はＡＤの１つ以上の症候を緩和及び／又は予防するため等、示された疾患、臨床病態、又は症候を治療するために必要な期間有効な量である。ある特定の実施形態では、有効量を使用して、記憶力低下の速度を減少させる。
【0333】
治療剤の「一定」又は「フラット」用量は、ヒト患者に、患者の体重（ＷＴ）又は体表面積（ＢＳＡ）に関係なく投与される用量を指す。したがって、この固定用量又はフラット用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ２用量としてではなく、むしろ治療剤又は有効成分の絶対量として規定されている。
【0334】
「薬学的に許容され得る担体」は、対象に非毒性である、有効成分以外の医薬製剤の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0335】
「野生型」又は「ＷＴ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、対立遺伝子の変種を含め、天然に見られるアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を指す。ＷＴタンパク質は、意図的に修飾されていないアミノ酸配列を有するか、又は意図的に修飾されていないヌクレオチド配列によってコードされている。
【0336】
本明細書において参照される配列は、以下の表３に示される。Ｆｃ含有タンパク質のプロセシング及び発現中に、Ｃ末端リジンが切断され得ることは当技術分野で公知である（当技術分野ではＣ末端リジンクリッピングとしても知られている）。したがって、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、Ｃ末端リジンを含まない対応する配列（すなわち、Ｃ末端リジン切断産物）も企図される。いくつかの実施形態では、第１のモノマーは、Ｃ末端リジンを含む。いくつかの実施形態では、モノマーはＣ末端リジンを含む。いくつかの実施形態では、モノマーはＣ末端リジンを欠く。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の重鎖は、Ｃ末端リジンを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の重鎖は、Ｃ末端リジンを欠く。
【0337】
Ｃ末端切断プロセスは不正確であり、追加のＣ末端残基が切断され得ることも当技術分野で公知である。したがって、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、２個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、３個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、４個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、５個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、６個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、７個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、８個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、９個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、１０個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、１１個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、１２個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、１３個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、１４個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、Ｃ末端リジンを含む本明細書に開示される各配列について、１５個のＣ末端残基を含まない対応する配列も企図される。いくつかの実施形態では、欠けているＣ末端残基は、操作の結果である（例えば、１つ以上のＣ末端残基をコードするヌクレオチド配列を欠くポリヌクレオチドを発現させること）。
【0338】
「イメージング剤」は、その存在及び／又は位置を直接的又は間接的に検出することを可能にする１つ以上の特性を有する化合物である。イメージング剤の例には、検出を可能にする標識部分を組み込んだタンパク質及び小分子化合物が含まれる。
【0339】
「小分子」という用語は、５０ダルトン～２５００ダルトンの分子量を有する有機分子を指す。
【0340】
「標識」は、検出又はイメージングに使用される分子と結合したマーカーである。そのような標識の例には、放射性標識、フルオロフォア、発色団又はアフィニティータグが含まれる。いくつかの実施形態では、標識は、医療撮像に使用される放射性標識、例えばＴｃ９９若しくは１２３Ｉ、又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）撮像（磁気共鳴イメージング、ＭＲＩとしても知られている）用のスピン標識、例えばヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン、鉄等である。
【0341】
「添付文書」という用語は、治療用製品の市販パッケージに通例含まれる説明書であって、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告についての情報を含む説明書を指すために使用される。「添付文書」という用語はまた、意図される用途、試験原理、試薬の調製及び取り扱い、検体の収集及び調製、アッセイ及びアッセイ手順の較正、アッセイの感度及び特異性等の性能及び精度データに関する情報を含む診断製品の市販のパッケージに通例含まれる説明書を指すために使用される。
【0342】
組成物及び方法
本開示は、抗タウ抗体による治療のための患者の治療、予後、選択及び／又は同定のための組成物及び方法を提供する。一態様では、本開示は、タウ病態、特に軽度から中等度又は中等度のＡＤを治療する改善された方法に部分的に基づく。
Ａ．例示的な抗体
本開示は、抗タウ抗体による治療のための患者の治療、予後、選択及び／又は同定のための組成物及び方法を提供する。一態様では、本開示は、タウ病態、特に軽度から中等度又は中等度のＡＤを治療する改善された方法に部分的に基づく。
Ａ．例示的な抗体
【0343】
タウに結合する抗体を用いてタウオパチーを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗体は、単量体タウ、オリゴマータウ、非リン酸化タウ、及びリン酸化タウに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、成熟ヒトタウのアミノ酸２～２４内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸２～２４のタウ内のエピトープに結合し、単量体タウ、オリゴマータウ、非リン酸化タウ及びリン酸化タウに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、成熟ヒトタウのアミノ酸６～２３内の、又はこれにまたがるエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸６～２３のタウ内の又はタウにまたがるエピトープに結合し、単量体タウ、オリゴマータウ、非リン酸化タウ及びリン酸化タウに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列ＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫ（配列番号１）を有するか、又はそれからなる、ヒトタウのエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列ＡＥＰＲＱＥＦＤＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫ（配列番号１０）を有するか、又はそれからなる、カニクイザルタウのエピトープに結合する。
【0344】
いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、単量体タウ、オリゴマータウ、非リン酸化タウ及びリン酸化タウ中のヒトタウ（配列番号１）の残基２及び２４内、又は残基６及び２３内に結合する。いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、単量体タウ、オリゴマータウ、非リン酸化タウ及びリン酸化タウ中のヒトタウ（配列番号１）の残基２及び２４内に結合する。いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、単量体タウ、オリゴマータウ、非リン酸化タウ及びリン酸化タウ中のヒトタウ（配列番号１）の残基６及び２３内に結合する。
【0345】
いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、単量体タウ、リン酸化タウ、非リン酸化タウ及びオリゴマータウのそれぞれに、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満又は５０ｎＭ未満のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、単量体タウ、リン酸化タウ、非リン酸化タウ及びオリゴマータウのそれぞれに、１００ｎＭ未満のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、単量体タウ、リン酸化タウ、非リン酸化タウ及びオリゴマータウのそれぞれに、７５ｎＭ未満のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、単量体タウ、リン酸化タウ、非リン酸化タウ及びオリゴマータウのそれぞれに、５０ｎＭ未満のＫＤで結合する。
【0346】
いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体は、カニクイザルタウ（配列番号１０）に結合する。
【0347】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、又は３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
【0348】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される少なくとも１つ、２つ、又は３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
【0349】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、例えば上記のＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えばヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークを更に含む。
【0350】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号５及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ及びＶＬを含み、これらの配列の翻訳後修飾がある場合、それらを含む。
【0351】
いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、配列番号５の配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、配列番号９の配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、配列番号５の配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号９の配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗タウ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。
【0352】
いくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅから選択される１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ変異を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。
【0353】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１１の配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１２の配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１３の配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１１又は配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１１又は配列番号１２のアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列からなる軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列からなる軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列からなる重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列からなる軽鎖とを含む。
【0354】
他のＮ末端結合抗タウ抗体が、本明細書に記載される開示の方法において使用される場合がある。そのような抗体の例としては、限定されないが、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３５４０９及び／又はＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２４３００に開示されるＮ末端結合抗タウ抗体が挙げられる。
【0355】
いくつかの実施形態では、上記の実施形態のいずれかによる抗タウ抗体は、キメラ、ヒト化又はヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、抗体断片、例えばＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はＦ（ａｂ’）２断片である。いくつかの実施形態では、本抗体は、全長抗体、例えば、インタクトなＩｇＧ１若しくはＩｇＧ４抗体、又は本明細書に定義される他の抗体クラス若しくはアイソタイプである。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体はセモリネマブである。いくつかの実施形態では、上記の実施形態のいずれかによる抗タウ抗体は、以下のセクション１～５に記載されるように、特徴のいずれかを単独で又は組み合わせて組み込むことができる。
【0356】
１．抗体親和性
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
【0357】
いくつかの実施形態では、ＫＤは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。いくつかの実施形態では、ＲＩＡは、目的とされる抗体のＦａｂバージョン及びその抗原で実行される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、標識されていない抗原の滴定系列の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識された抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２から５時間にわたって室温（およそ２３℃）でブロックする。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）中、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、目的のＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一貫する）。次に、目的とするＦａｂを一晩インキュベートするが、このインキュベーションは、平衡が達成されることを確実にするために、より長い期間（例えば、約６５時間）継続し得る。その後、混合物を、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のため、捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μｌ／ウェルの閃光物質（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計測器（Ｐａｃｋａｒｄ）で１０分間計測する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
【0358】
他の実施形態によると、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州ピスカタウェイ）を用いたアッセイは、約１０反応単位（ＲＵ）の固定化した抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で実施される。いくつかの実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５，ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の説明書に従い、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原を、１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５μｇ／ｍＬ（約０．２μＭ）になるまで希釈した後に、５μＬ／分の流量で注入して、約１０共鳴単位（ＲＵ）のカップリングしたタンパク質を得る。抗原の注入後、未反応群を遮断するために、１Ｍのエタノールアミンを注入する。動力学測定のために、Ｆａｂの２倍の段階希釈液（０．７８ｎＭから５００ｎＭ）を、０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０ＴＭ）界面活性剤（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳに、２５℃、約２５μｌ／分の流量で注入する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して、会合及び解離センサーグラムを同時にフィッティングすることによって、計算する。平衡解離定数（ＫＤ）は、比ｋｏｆｆ／ｋｏｎ（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９））として計算される。上述の表面プラズモン共鳴アッセイによりオン速度が１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、オン速度を、ストップフローを装備した分光測色計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は撹拌キュベットを有する８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光測色計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計で測定される抗原の増加した濃度の存在下でＰＢＳ（ｐＨ７．２）中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ形態）の２５℃での蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する蛍光クエンチ技法を使用することによって決定することができる。
【0359】
２．抗体断片
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は抗体断片である。抗体断片には、限定されないが、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、及びｓｃＦｖ断片、及び以下に記載される他の断片が含まれる。特定の抗体断片の総説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の総説については、例えば、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。また、国際公開第９３／１６１８５号、並びに米国特許第５５７１８９４号及び第５５８７４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなったＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の説明については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は抗体断片である。抗体断片には、限定されないが、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、及びｓｃＦｖ断片、及び以下に記載される他の断片が含まれる。特定の抗体断片の総説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の総説については、例えば、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。また、国際公開第９３／１６１８５号、並びに米国特許第５５７１８９４号及び第５５８７４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなったＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の説明については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【0360】
ダイアボディは、二価又は二重特異性の２つの抗原結合部位を持つ抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい。また、トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体断片である。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム；例えば、米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照）。
【0361】
抗体断片は、本明細書に記載の組換え宿主細胞（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はファージ）による産生の他、インタクト抗体のタンパク質消化を含むがこれらに限定されない、種々の技術で作製することができる。
【0362】
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一つの例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一つの例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
【0363】
特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減するために、親の非ヒト抗体の特異性と親和性を保持したままヒト化されている。通常、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体に由来する１つ以上の可変ドメインを含み、ＦＲ（又はその一部）はヒト抗体配列に由来する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を復元又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【0364】
ヒト化抗体及びこれを製造する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）に総説され、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏｓ．５，８２１，３３７，７，５２７，７９１，６，９８２，３２１，ａｎｄ ７，０８７，４０９；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５（特異性決定領域（ＳＤＲ）のグラフト接合を記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「リサーフェシング」を記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載する）；並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングに対する「ガイド付き選択」手法を記載する）に更に記載される。
【0365】
ヒト化に用い得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を用いて選択したフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；重鎖又は軽鎖可変領域の特定の亜型のヒト抗体コンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞突然変異）フレームワーク領域又はヒト生殖系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；並びにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）。
【0366】
４．多重特異性抗体
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、結合特異性の一方はタウに対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。特定の実施形態では、結合特異性の一方はタウに対するものであり、他方はアミロイドベータに対するものである。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、タウの２つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体はまた、タウを発現する細胞に細胞傷害性薬剤を局所化させるために使用することができる。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、結合特異性の一方はタウに対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。特定の実施形態では、結合特異性の一方はタウに対するものであり、他方はアミロイドベータに対するものである。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、タウの２つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体はまた、タウを発現する細胞に細胞傷害性薬剤を局所化させるために使用することができる。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
【0367】
多重特異性抗体を作製するための技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３）、国際公開第９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照）、及び「ノブ・イントゥ・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。多重特異性抗体はまた、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果の操作（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）；２つ以上の抗体又は断片の架橋（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照）；二重特異性抗体を作製するためのロイシンジッパーの使用（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照）；二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術の使用（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）；及び単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照）；及び、例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される三重特異性抗体の調製によっても作製され得る。
【0368】
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能性抗原結合部位を持つ操作抗体もまた本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６Ａ１号を参照）。本明細書における抗体又は断片はまた、タウ及び別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用（Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」又は「ＤＡＦ」も含む（例えば、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号を参照されたい）。
【0369】
５．抗体バリアント
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。最終構築物に到達するために欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、ただし、その最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。最終構築物に到達するために欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、ただし、その最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
【0370】
ａ．置換、挿入及び欠失バリアント
特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による変異導入のための目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表２において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表２において、「例示的な置換」の見出しの下に提供されており、また、アミノ酸側鎖クラスに関しては以下で更に説明するとおりである。目的とする抗体中にアミノ酸置換を導入し、その産物を、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングすることができる。
特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による変異導入のための目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表２において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表２において、「例示的な置換」の見出しの下に提供されており、また、アミノ酸側鎖クラスに関しては以下で更に説明するとおりである。目的とする抗体中にアミノ酸置換を導入し、その産物を、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングすることができる。
【表2】
【0371】
アミノ酸は以下の共通の側鎖特性に従ってグループ化することができる。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【0372】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つの要素を別のクラスの要素と交換することを必然的に伴うものである。
【0373】
ある種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、更なる研究のために選択される、得られたバリアント（複数可）は、親抗体と比較して、特定の生物学的特性における修飾（例えば、改善）（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）を有し、及び／又は実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有することになる。例示的な置換バリアントは、例えば、本明細書に記載されるもの等のファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して好都合に生成され得る、親和性成熟抗体である。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が変異し、バリアント抗体がファージに提示され、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【0374】
例えば抗体親和性を改善するために、ＨＶＲに改変（例えば置換）を加えることができる。このような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照）、及び／又は抗原と接触する残基内で行われ得て、結果として得られるバリアントＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリからの構築及び再選択による親和性成熟化は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。その後、二次ライブラリが作製される。その後、このライブラリがスクリーニングされて、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを特定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）を無作為化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデリングを使用して、具体的に特定されてもよい。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。
【0375】
特定の実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減させない保存的改変（例えば、本明細書に提供されるような保存的置換）が、ＨＶＲ中で行われてもよい。このような改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上に提供されるバリアントＶＨ及びＶＬ配列の特定の実施形態では、各ＨＶＲは、変化していないか、又は１つ、２つ若しくは３つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
【0376】
変異誘発を標的とし得る抗体の残基又は領域の同定のための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５によって記載されるように、「アラニンスキャンニング変異誘発」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、帯電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性又は負に帯電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられる。更なる置換が、最初の置換 に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入されてもよい。これに代えて、又はこれに加えて、抗体と抗原との間の接点を同定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。このような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的にしても排除してもよい。バリアントは、所望の特性を有するか否かを決定するためにスクリーニングされてもよい。
【0377】
アミノ酸配列挿入には、１残基から１００以上の残基を有するポリペプチドまでの長さにわたるアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）又はポリペプチドへの抗体のＮ末端若しくはＣ末端の融合が含まれる。
【0378】
いくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ４抗体である。ＩｇＧ４抗体は、低下したエフェクター機能を有することが知られている。ＩｇＧ４抗体は、Ｆａｂアーム交換として公知のプロセスを受けることができる動的分子である。特定のアミノ酸置換、例えば、Ｓ２２８Ｐは、ＩｇＧ４抗体におけるＦａｂアーム交換を妨げることができる。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４抗体は、Ｓ２２８Ｐ置換を含む。
【0379】
ｂ．グリコシル化バリアント
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化されている程度を増加又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作成又は除去されるようにアミノ酸配列を改変することにより、達成され得る。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化されている程度を増加又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作成又は除去されるようにアミノ酸配列を改変することにより、達成され得る。
【0380】
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞により産生された天然抗体は典型的には、Ｎ結合によりＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む（Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７））。オリゴ糖は、種々の炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮａｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分オリゴ糖構造の「ステム」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ある特定の特性が改善された抗体バリアントを作製するために、本開示の抗体におけるオリゴ糖の修飾が行われ得る。
【0381】
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域に（直接又は間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、このような抗体内のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％又は２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７も、抗体の軽微な配列変異に起因して、２９７位の上流又は下流の約±３アミノ酸に、すなわち２９４～３００位の間に位置してもよい。そのようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照）。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体バリアントに関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号Ａ１、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照）。
【0382】
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている二分オリゴ糖を有する抗体バリアントが更に提供される。このような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）、国際公開第１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及び国際公開第１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載される。
【0383】
ｃ．Ｆｃ領域バリアント
特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸修飾が本明細書に提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸修飾が本明細書に提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
【0384】
特定の実施形態では、本開示は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有することにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期は重要ではあるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要又は有害である用途に望ましい候補となる抗体バリアントを企図する。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（ゆえにＡＤＣＣ活性を欠く可能性がある）が、ＦｃＲｎ結合能を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞が、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上のＦｃＲの発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ及びＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；米国特許第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ方法を使用してもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．カリフォルニア州マウンテンビュー）、及びＣｙｔｏＴｏｘ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン））。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。あるいは、又は加えて、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：６５２－６５６（１９９８に開示されるような動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価され得る。また、抗体がＣ１ｑに結合することができないがゆえにＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを行ってもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号における、Ｃ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを行ってもよい（Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１：１０４５－１０５２（２００３）；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８－２７４３（２００４））。ＦｃＲｎ結合及びｉｎ ｖｉｖｏクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で知られている方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照）。
【0385】
エフェクター機能が低下した抗体としては、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９の１つ以上の置換を有するものが挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。そのようなＦｃ変異体としては、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７のうちの２つ以上に置換を有するＦｃ変異体（アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体（米国特許第７，３３２，５８１号）を含む）が挙げられる。
【0386】
ＦｃＲに対する結合が改善又は減少したある特定の抗体バリアントが記載される（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１））。
【0387】
特定の実施形態では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の変化（すなわち向上又は減少のいずれか）をもたらすＦｃ領域内で改変を行う。
【0388】
半減期が増加し、母体ＩｇＧを胎児に移入する役割を果たす新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））への結合が向上した抗体が、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。それらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する１つ以上の置換をＦｃ領域内に有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃバリアントには、Ｆｃ領域残基：２３８、２５２、２５４、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうちの１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換が含まれる（例えば、米国特許第７，３７１，８２６号）。Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。いくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅから選択される１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４抗体は、ＥＵナンバリングに従って、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ変異を含む。
【0389】
ｄ．システイン操作抗体バリアント
特定の実施形態では、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。ある特定の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書に更に記載されるように、抗体を薬物部位又はリンカー薬物部位等のような他の部位に抱合させて免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の実施形態では、以下の残基のうちのいずれか１つ以上がシステインで置換されていてもよい。軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように作製してよい。
特定の実施形態では、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。ある特定の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書に更に記載されるように、抗体を薬物部位又はリンカー薬物部位等のような他の部位に抱合させて免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の実施形態では、以下の残基のうちのいずれか１つ以上がシステインで置換されていてもよい。軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように作製してよい。
【0390】
ｅ．抗体誘導体
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野で知られ、容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むように更に改変され得る。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにこれらの混合物が含まれる（ただし、これらに限定されない）。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水の中でのその安定性に起因して、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってよく、分枝状でも非分枝状でもよい。抗体に付着するポリマーの数は変化し得て、２つ以上のポリマーが付着する場合、ポリマーは、同じ分子であってもよく、又は異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定されないが、改良対象の抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が規定の条件下で治療に使用されるかどうか等を含む考慮事項に基づいて決定され得る。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野で知られ、容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むように更に改変され得る。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにこれらの混合物が含まれる（ただし、これらに限定されない）。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水の中でのその安定性に起因して、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってよく、分枝状でも非分枝状でもよい。抗体に付着するポリマーの数は変化し得て、２つ以上のポリマーが付着する場合、ポリマーは、同じ分子であってもよく、又は異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定されないが、改良対象の抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が規定の条件下で治療に使用されるかどうか等を含む考慮事項に基づいて決定され得る。
【0391】
いくつかの実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非タンパク質性部分のコンジュゲートが提供される。いくつかの実施形態では、非保護性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であってよく、通常の細胞に害を与えず、限定されないが、抗体－非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含む。
【0392】
Ａ．組換え法及び組成物
抗体は、例えば米国特許第４８１６５６７号に記載されるように、組換え方法及び組成物を用いて製造することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗タウ抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／又は抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードし得る。更なる実施形態では、そのような核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。更なる実施形態では、核酸を含む宿主細胞が提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、（例えば、形質転換された）以下を含む：（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列と、抗体のＶＨを含むアミノ酸配列とをコードする核酸を含むベクター、又は（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクター。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞又はリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体を作製する方法であって、上記に提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、その抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞（又は宿主細胞培養培地）から回収することとを含む、方法が提供される。
抗体は、例えば米国特許第４８１６５６７号に記載されるように、組換え方法及び組成物を用いて製造することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗タウ抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／又は抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードし得る。更なる実施形態では、そのような核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。更なる実施形態では、核酸を含む宿主細胞が提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、（例えば、形質転換された）以下を含む：（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列と、抗体のＶＨを含むアミノ酸配列とをコードする核酸を含むベクター、又は（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクター。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞又はリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体を作製する方法であって、上記に提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、その抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞（又は宿主細胞培養培地）から回収することとを含む、方法が提供される。
【0393】
抗タウ抗体の組換え産生のために、例えば、上記のもの等の、抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内での更なるクローニング及び／又は発現のために、１つ以上のベクター中に挿入される。このような核酸は、容易に単離され得て、従来の手順を用いて（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）配列決定され得る。
【0394】
抗体をコードするベクターのクローニング又は発現に適した宿主細胞は、本明細書に記載の原核生物細胞又は真核細胞を含む。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号及び同第５，８４０，５２３号（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）における抗体断片の発現を記載しているＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４参照）を参照されたい。発現後、本発明の抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分として単離され、更に精製することができる。
【0395】
原核生物に加えて、糸状菌又は酵母等の真核微生物は、抗体をコードするベクターに好適なクローニング又は発現宿主であり、そのグリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的又は完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌株及び酵母株を含む（Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４），ａｎｄ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６））。
【0396】
グリコシル化抗体の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）からも得られる。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、これを昆虫細胞と組み合わせて使用することができ、特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用され得る。
【0397】
植物細胞培養物を宿主として利用することもできる（例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載する）を参照）。
【0398】
脊椎動物細胞も宿主として用いることができる。例えば、懸濁液中で増殖するように適合されている哺乳動物細胞株は有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胚性腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載される２９３又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されるＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカ緑猿腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸がん細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；水牛ラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されるＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、並びにＹ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適な特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。
【0399】
Ｂ．アッセイ
本明細書に提供される抗タウ抗体は、それらの物理的／化学的特性及び／又は生物学的活性について、当該技術分野において既知である様々なアッセイによって、特定され、スクリーニングされ、又は特性評価されてもよい。
本明細書に提供される抗タウ抗体は、それらの物理的／化学的特性及び／又は生物学的活性について、当該技術分野において既知である様々なアッセイによって、特定され、スクリーニングされ、又は特性評価されてもよい。
【0400】
１．結合アッセイ及びその他のアッセイ
本開示の抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット等の公知の方法によって、その抗原結合活性について試験され得る。
本開示の抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット等の公知の方法によって、その抗原結合活性について試験され得る。
【0401】
競合アッセイを使用して、タウへの結合について本明細書に記載される抗体と競合する抗体を特定することができる。特定の実施形態では、そのような競合抗体は、セモリネマブにより結合されるのと同じエピトープ（例えば、線状又は立体構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法が、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。
【0402】
例示的な競合アッセイでは、固定化されたタウ（単量体タウ等）を、タウに結合する第１の標識抗体（例えば、本明細書に記載される任意の抗体、例えばセモリネマブ）と、タウへの結合について第１の抗体と競合する能力について試験されている第２の非標識抗体とを含む溶液中でインキュベートする。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在し得る。対照として、固定化されたタウを、第１の標識された抗体を含むが第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートする。第１の抗体のタウへの結合を許容する条件下でのインキュベーションの後、過剰な未結合抗体を除去し、固定化されたタウに関連する標識の量を測定する。固定化されたタウに関連する標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に低減される場合、それは、第２の抗体がタウへの結合について第１の抗体と競合していることを示す（Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ））。
【0403】
２．活性アッセイ
本開示はまた、生物学的活性を有するその抗タウ（例えば、ｐａｎ－タウ）抗体を同定するためのアッセイを提供する。生物学的活性としては、例えば、複数の形態のタウ（例えば、単量体タウ、オリゴマータウ、非リン酸化タウ、及びリン酸化タウ）へのそのような抗体の結合、並びにタウタンパク質（例えば、脳内、例えば、脳皮質及び／又は海馬内の、総タウ、総可溶性タウ、可溶性非リン酸化タウ、可溶性リン酸化タウ、総不溶性タウ、不溶性非リン酸化タウ、不溶性リン酸化タウ、高リン酸化タウ、又は高リン酸化タウを含有する対らせん状細線維）のレベルの低減を挙げることができる。そのような生物活性をｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏで有する抗体も提供される。
本開示はまた、生物学的活性を有するその抗タウ（例えば、ｐａｎ－タウ）抗体を同定するためのアッセイを提供する。生物学的活性としては、例えば、複数の形態のタウ（例えば、単量体タウ、オリゴマータウ、非リン酸化タウ、及びリン酸化タウ）へのそのような抗体の結合、並びにタウタンパク質（例えば、脳内、例えば、脳皮質及び／又は海馬内の、総タウ、総可溶性タウ、可溶性非リン酸化タウ、可溶性リン酸化タウ、総不溶性タウ、不溶性非リン酸化タウ、不溶性リン酸化タウ、高リン酸化タウ、又は高リン酸化タウを含有する対らせん状細線維）のレベルの低減を挙げることができる。そのような生物活性をｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏで有する抗体も提供される。
【0404】
特定の実施形態では、本開示の抗体をそのような生物学的活性について試験する。例えば、タウトランスジェニックマウス（例えば、Ｐ３０１Ｌ）等のタウオパチーの動物モデルを使用して、脳切片への、例えば、トランスジェニックマウスの脳内の神経原線維変化への、抗タウ抗体の結合を検出することができる。さら、タウトランスジェニックマウス（例えば、Ｐ３０１Ｌ）等のタウオパチーの動物モデルを抗タウ抗体で治療することができ、当該技術分野において既知である実験的技法を使用して、そのような治療が、マウス脳内（例えば、脳皮質及び／又は海馬内の）のタウタンパク質（例えば、総タウ、総可溶性タウ、可溶性リン酸化タウ、可溶性非リン酸化タウ、総不溶性タウ、不溶性リン酸化タウ、不溶性非リン酸化タウ、高リン酸化タウ、又は高リン酸化タウを含有する対らせん状細線維）のレベルを低減するかどうかを評価することができる。
【0405】
３．診断及び検出のためのアッセイ
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗タウ抗体のいずれも、生体試料中のタウの存在の検出に有用である。本明細書で使用される場合、「検出する」という用語は、定量的又は定性的な検出を包含する。特定の実施形態では、生体試料は、血清、血漿、鼻スワブ、痰、脳脊髄液、眼の房水等の細胞若しくは組織、又は神経若しくは脳組織を含む試料等の生物から得られた組織若しくは細胞試料を含む。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗タウ抗体のいずれも、生体試料中のタウの存在の検出に有用である。本明細書で使用される場合、「検出する」という用語は、定量的又は定性的な検出を包含する。特定の実施形態では、生体試料は、血清、血漿、鼻スワブ、痰、脳脊髄液、眼の房水等の細胞若しくは組織、又は神経若しくは脳組織を含む試料等の生物から得られた組織若しくは細胞試料を含む。
【0406】
いくつかの実施形態では、診断又は検出方法における使用のための抗タウ抗体が提供される。更なる一態様では、生体試料中のタウの存在の検出方法が提供される。特定の実施形態では、方法は、タウへの抗タウ抗体の結合を許容する条件下で、生体試料を本明細書に記載される抗タウ抗体と接触させることと、複合体が抗タウ抗体とタウとの間で形成されるかどうかを検出することとを含む。このような方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法又はｉｎ ｖｉｖｏ法であってもよい。
【0407】
本明細書に記載される抗体を使用して診断され得る例示的な障害は、タウ病態、特に、脳内の凝集体タウ、又は軽度から中等度のＡＤに見られるものと実質的に同様の細胞外空間内のタウ負荷によって特徴付けられるものである。本明細書に記載される抗体を用いた診断のための障害の非限定的な例としては、軽度から中等度又は中等度のＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球－橋脳－黒質変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーが挙げられる。いくつかの実施形態では、タウオパチーが進行性核上性麻痺である。
【0408】
特定の実施形態では、標識された抗タウ抗体が提供される。標識には、直接検出される標識又は部分（蛍光、発色団、電子密度、化学発光、及び放射性標識等）、並びに、例えば酵素反応又は分子相互作用を介して間接的に検出される酵素又はリガンド等の部分が含まれるが、これらに限定されない。例示的な標識には、放射性同位元素３３Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、及び１３１Ｉ、希土類キレート又はフルオレセイン及びその誘導体等のフルオロフォア、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルセリフェラーゼ、例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ（米国特許第４，７３７，４５６号）、ルシフェリン、２，３－ジヒドロフタラジンジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖オキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、ウリカーゼやキサンチンオキシダーゼ等の複素環式オキシダーゼを、ＨＲＰ、ラクトペルオキシダーゼ、又はミクロペルオキシダーゼ、ビオチン／アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定したフリーラジカル等の色素前駆体を酸化するために過酸化水素を使用する酵素と結合したもの等が含まれるが、これらに限定されない。
【0409】
４．免疫コンジュゲート
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗タウ抗体のいずれかは、１つ以上の他の治療剤又は放射性同位体にコンジュゲートされた抗タウ抗体を含む免疫コンジュゲートを形成するのに有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗タウ抗体のいずれかは、１つ以上の他の治療剤又は放射性同位体にコンジュゲートされた抗タウ抗体を含む免疫コンジュゲートを形成するのに有用である。
【0410】
いくつかの実施形態では、免疫コンジュゲートは、放射性原子に複合体化されて放射性複合体を形成する、本明細書に記載される抗体を含む。放射性コンジュゲートの生成には、様々な放射性同位体が利用可能である。例として、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体が挙げられる。放射性物質が検出のために使用される場合、それは、シンチグラフィ研究のための放射性原子、例えば９９ｍＴｃ若しくは１２３Ｉ、又は核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：ＮＭＲ）イメージング（別名、磁気共鳴イメージング、ＭＲＩ）のためのスピンラベル、例えばヨウ素１２３、ヨウ素１３１、インジウム１１１、フッ素１９、炭素１３、窒素１５、酸素１７、ガドリニウム、マンガン又は鉄を含んでいてもよい。
【0411】
抗体のコンジュゲートは、Ｎ－サクシニミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオン酸塩（ＳＰＤＰ）、サクシニミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸塩（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（アジプイミド酸ジメチルＨＣｌ等）、活性エステル（スベリン酸ジサクシニミジル等）、アルデヒド（グルタルアルデヒド等）、ビス－アジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン等）、ビス－ジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン等）、ジイソシアネート（トルエン２，６－ジイソシアネート等）、及びビス－活性フッ素化合物（１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン等）等の様々な二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製することができる。例えば、リシンイムノトキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されるように調製することができる。炭素－１４で標識された１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲートのための一例示的なキレート剤である（国際公開第９４／１１０２６号）。リンカーは、細胞内での細胞傷害性薬物の放出を促進する「開裂性リンカー」であってもよい。例えば、酸－ラビリンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、フォトラビリンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）を使用することができる。
【0412】
本明細書の免疫コンジュゲート又はＡＤＣは、市販されている（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、及びスルホ－ＳＭＰＢ、並びにＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むが、これらに限定されない架橋剤試薬で調製されるこのようなコンジュゲートを明確に意図するが、これらに限定されない。
【0413】
Ｃ．医薬製剤
更なる一態様では、本開示は、例えば、気指される治療方法のいずれかに使用するための、本明細書に提供される抗タウ抗体のいずれかを含む、医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、抗タウ抗体及び薬学的に許容され得る担体を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、例えば本明細書に記載されるように、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む。
更なる一態様では、本開示は、例えば、気指される治療方法のいずれかに使用するための、本明細書に提供される抗タウ抗体のいずれかを含む、医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、抗タウ抗体及び薬学的に許容され得る担体を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、例えば本明細書に記載されるように、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む。
【0414】
本明細書に記載される抗タウ抗体の医薬製剤は、所望される程度の純度を有するそのような抗体と、１つ以上の任意の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤とを混合すること（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））によって、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製される。例示的な凍結乾燥した抗体製剤は、例えば、米国特許第６，２６７，９５８号に記載される。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されているものが含まれ、後者の製剤には、ヒスチジン－酢酸緩衝液が含まれる。
【0415】
薬学的に許容され得る担体、希釈剤、及微賦形剤としては、一般に、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、限定されないが、滅菌水、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせる。
【0416】
上記の実施形態及び態様のいずれかにおいて、抗体はセモリネマブであり得る。
【0417】
本明細書の製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な２つ以上の治療剤有効成分を含んでもよく、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含んでもよい。例えば、ＡＤの症候を予防又は治療するための１つ以上化合物を更に提供することが望ましい場合がある。そのような有効成分は、適切には、意図する目的に有効な量の組み合わせで存在する。
【0418】
有効成分は、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンにおいて、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに封入され得る。このような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【0419】
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。
【0420】
ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は、一般に無菌である。滅菌は、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成することができる。
【0421】
治療方法及びそこでの使用のための組成物
上記のように、本開示は、抗タウアプローチを使用して、軽度から中等度及び中等度のＡＤにおいて臨床的減退の減速及び疾患進行の減少を示す第１の臨床データを提供する。具体的には、軽度から中等度又は中等度のＡＤを有する患者は、プラセボと比較して、セモリネマブで治療した場合に認知機能低下率の減少を示した。さらに、使用した用量は有害事象の発生率を増加させなかった。したがって、一態様では、本開示は、軽度から中等度又は中等度のＡＤ及び関連するタウオパチーの治療における抗タウ抗体のいずれかの使用を提供する。そのような抗タウ抗体は、医薬して使用するために提供される。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、軽度から中等度のＡＤの治療用である。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、中等度のＡＤの治療用である。
上記のように、本開示は、抗タウアプローチを使用して、軽度から中等度及び中等度のＡＤにおいて臨床的減退の減速及び疾患進行の減少を示す第１の臨床データを提供する。具体的には、軽度から中等度又は中等度のＡＤを有する患者は、プラセボと比較して、セモリネマブで治療した場合に認知機能低下率の減少を示した。さらに、使用した用量は有害事象の発生率を増加させなかった。したがって、一態様では、本開示は、軽度から中等度又は中等度のＡＤ及び関連するタウオパチーの治療における抗タウ抗体のいずれかの使用を提供する。そのような抗タウ抗体は、医薬して使用するために提供される。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、軽度から中等度のＡＤの治療用である。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、中等度のＡＤの治療用である。
【0422】
いくつかの実施形態では、タウオパチーは、神経変性タウオパチーである。いくつかの実施形態では、タウ病態は、軽度から中等度のＡＤに見られるものと実質的に同様の患者の脳の細胞外空間におけるタウ病態を特徴とする。本明細書に開示される抗タウ抗体で治療することができる例示的なタウ病態としては、限定されないが、軽度から中等度のＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パンチドランカー、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、グアム筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症認知症症候群、神経原線維変化を伴う非グアム運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ハラーホルデン・スパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、淡蒼球－橋脳－黒質変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソン症、及び筋強直性ジストロフィーが挙げられる。いくつかの実施形態では、軽度から中等度のＡＤの治療における使用のための抗タウ抗体が提供される。いくつかの実施形態では、進行性核上性麻痺の治療における使用のための抗タウ抗体が提供される。いくつかの実施形態では、タウ病態の治療における使用のための抗タウ抗体が提供され、タウ病態は、軽度から中等度のＡＤに見られるものと実質的に同様の患者の脳の細胞外空間におけるタウ病態を特徴とする。
【0423】
さらに、抗タウ抗体で治療することができるタウ病態には、推論、状況判断、記憶容量、学習、及び／又は特別なナビゲーション等の認知機能の障害又は喪失を示す疾患又は障害が含まれる。特定の実施形態では、本開示は、上記のタウ病態のいずれか１つを有する個体の治療方法における使用のための抗タウ抗体を提供し、方法は、有効量の抗タウ抗体を個体に投与することを含む。そのような一実施形態では、方法は、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤、例えば併用対症療法薬を個体に投与することを更に含む。
【0424】
前述の実施形態及び態様のいずれかにおいて、本開示の抗体はセモリネマブであり得る。
【0425】
患者は、典型的には、治療の適合性を判定する前に、１つ以上のタウオパチーの存在について最初に評価される。１つの非限定的な例として、軽度から中等度のＡＤは、ＮＩＮＣＤＳ－ＡＤＲＤＡ（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）基準（ＭｃＫｈａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３４：９３９－４４）を使用して患者において診断され得る。本明細書に記載される１つ以上の抗体を投与される可能性のある患者を、（ｉ）患者が１つ以上のタウオパチーを経験する可能性がより高い若しくはより低いこと、（ｉｉ）患者が治療から利益を得る可能性がより高い若しくはより低いこと、又は（ｉｉｉ）抗体の投与経過中に患者が１つ以上の有害事象又は副作用を経験する可能性がより高い若しくはより低いことのいずれかの素因となる１つ以上の遺伝子マーカーの有無について試験してもよい。１つの非限定的な例として、Ａｐｏε４対立遺伝子を有する患者は、対立遺伝子を欠く患者よりもＡＤを発症する実質的に高いリスクを有することが知られている（Ｓａｕｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９３；４３：１４６７－７２；Ｐｒｅｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６；１４８：２０８３－９５）。
【0426】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体は、患者の軽度から中等度のＡＤを治療するために使用される。患者は、Ａｐｏε４陽性又はＡｐｏε４陰性であり得る。いくつかの実施形態では、抗体を使用して、軽度から中等度のＡＤを有するＡｐｏε４陽性患者を治療する。いくつかの実施形態では、抗体を使用して、中等度のＡＤを有するＡｐｏε４陽性患者を治療する。いくつかの実施形態では、患者は、Ａｐｏε４陽性である。いくつかの実施形態では、患者は、Ａｐｏε４陰性である。
【0427】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体は、１６～２１の間、１６～１８の間、又は１９～２１の間のＭＭＳＥスコアを有する患者を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、抗体は、１又は２のＣＤＲ ＧＳを有する患者を治療するために使用される。
【0428】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体は、１６～２０の間、１６～１９の間、１６～１８の間、１６～１７の間、１７～２１の間、１７～２０の間、１７～１９の間、１７～１８の間、１８～２１の間、１８～２０の間、１８～１９の間、１９～２１との間、又は１９～２０との間のＭＭＳＥスコアを有する患者を治療するために使用される。本明細書で使用される場合、２つの数字間のＭＭＳＥスコアは、その範囲の両端の数字を含む。例えば、１６～２１の間のＭＭＳＥスコアは、１６及び２１のＭＭＳＥスコアを含む。
【0429】
いくつかの実施形態では、本開示の患者は、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１９のＭＭＳＥスコアを有し、任意に、抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１８のＭＭＳＥスコアを有する。いくつかの実施形態では、本開示の患者は、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１９のＭＭＳＥスコアを有する。いくつかの実施形態では、本開示の患者は、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１８のＭＭＳＥスコアを有する。
【0430】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体は、タウ陽性である患者を治療するために使用される。ある特定の実施形態では、抗体は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者に見られるものに典型的なタウ負荷又はタウ病態を有する患者を治療するために使用される。ある特定の実施形態では、抗体は、中等度のＡＤと診断された患者に見られるものに典型的なタウ負荷又はタウ病態を有する患者を治療するために使用される。
【0431】
いくつかの実施形態では、本開示の患者は、タウ陽性及び／又はアミロイドベータ（Ａベータ）陽性である。いくつかの実施形態では、患者は、タウに結合する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを患者に投与することによって、タウ陽性であると判定される。いくつかの実施形態では、患者は、Ａベータに結合するＰＥＴトレーサーを患者に投与することによって、Ａベータ陽性であると判定される。いくつかの実施形態では、本開示の患者は、タウ陽性であり、任意に、患者は、タウに結合する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを患者に投与することによって、タウ陽性であると判定される。いくつかの実施形態では、本開示の患者はＡベータ陽性であり、任意に、患者は、Ａベータに結合する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを患者に投与することによってＡベータ陽性であると判定される。いくつかの実施形態では、本開示の患者は、タウ陽性及び／又はＡベータ陽性である。いくつかの実施形態では、本開示の患者は、タウ陽性である。いくつかの実施形態では、本開示の患者は、Ａベータ陽性である。いくつかの実施形態では、患者は、タウに結合する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを患者に投与することによって、タウ陽性であると判定される。いくつかの実施形態では、患者は、Ａベータに結合する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを患者に投与することによって、Ａベータ陽性であると判定される。
【0432】
更なる実施形態では、本開示は、患者のタウ蓄積（例えば、総タウ、総可溶性タウ、可溶性リン酸化タウ、総不溶性タウ、凝集タウ、不溶性リン酸化タウ、高リン酸化タウ、又は高リン酸化タウを含有する対らせん状フィラメント）を遅らせるのに使用するための抗タウ抗体を提供する。例えば、抗体を使用して、患者の脳内の神経細胞間の細胞外空間のタウ凝集を遅らせることができる。いくつかの実施形態では、本開示は、タウＰＥＴスキャンによって測定される患者のタウタンパク質の蓄積を遅らせるのに使用するための抗タウ抗体を提供する。例えば、そのような緩慢な蓄積が脳内で（例えば、脳皮質及び／又は海馬において）起こり得る。いくつかの実施形態では、本開示は、可溶性リン酸化タウを含む、リン酸化タウの蓄積を遅らせるのに使用するための抗タウ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、凝集タウの蓄積を遅らせるのに使用するための抗タウ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、不溶性タウ（例えば、不溶性リン酸化タウ）の蓄積を遅らせるのに使用するための抗タウ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、過剰リン酸化タウの蓄積を遅らせるのに使用するための抗タウ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、脳組織（例えば、脳皮質及び／又は海馬において）における対らせん状フィラメント（例えば、高リン酸化タウを含有する対らせん状フィラメント）の蓄積を遅らせるのに使用するための抗タウ抗体を提供する。特定の実施形態では、本開示は、タウの蓄積を遅らせるために有効量（例えば、４５００ｍｇ）の抗タウ抗体を患者に投与することを含む、患者の脳（例えば、脳皮質及び／又は海馬において）におけるタウタンパク質（例えば、総タウ、総可溶性タウ、可溶性リン酸化タウ、総不溶性タウ、凝集タウ、不溶性リン酸化タウ、高リン酸化タウ、又は高リン酸化タウを含有する対らせん状フィラメント）の蓄積を遅らせる方法に使用するための抗タウ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、タウのＮ末端領域内のエピトープ（Ｎ末端結合抗タウ抗体）に結合し、例えば、成熟ヒトタウのアミノ酸残基２～２４内のエピトープに結合し、例えば、成熟ヒトタウのアミノ酸残基６～２３内／貫通アミノ酸残基内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体はセモリネマブである。仮説又は理論に限定されるものではないが、本明細書に記載の抗タウ抗体を使用して細胞外でタウを妨害し、これまで影響を受けていないニューロンへの更なるタウ沈着物の播種／拡散を阻止することができる。
【0433】
更なる実施形態では、本開示は、治療有効量の抗タウ抗体を患者に投与することによってタウ蓄積（例えば、総タウ、総可溶性タウ、可溶性リン酸化タウ、総不溶性タウ、凝集タウ、不溶性リン酸化タウ、高リン酸化タウ、又は高リン酸化タウを含有する対らせん状フィラメント）を遅らせる方法を提供する。例えば、抗体を使用して、患者の脳内の神経細胞間の細胞外空間のタウ凝集を遅らせることができる。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の抗タウ抗体を患者に投与することによって、タウＰＥＴスキャンによって測定される患者のタウタンパク質の蓄積を遅らせる方法を提供する。例えば、そのような緩慢な蓄積が脳内で（例えば、脳皮質及び／又は海馬において）起こり得る。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の抗タウ抗体を対象に投与することによって、可溶性リン酸化タウを含むリン酸化タウの蓄積を遅らせる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の抗タウ抗体を対象に投与することによって、凝集タウの蓄積を遅らせる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の抗タウ抗体を対象に投与することによって、不溶性タウ（例えば、不溶性リン酸化タウ）の蓄積を遅らせる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の抗タウ抗体を対象に投与することによって、過剰リン酸化タウの蓄積を遅らせる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の抗タウ抗体を対象に投与することによって、脳組織（例えば、脳皮質及び／又は海馬において）における対らせん状フィラメント（例えば、高リン酸化タウを含有する対らせん状フィラメント）の蓄積を遅らせる方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、タウの蓄積を遅らせるために治療有効量（例えば、４５００ｍｇ）の抗タウ抗体を患者に投与することを含む、患者の脳（例えば、脳皮質及び／又は海馬において）におけるタウタンパク質（例えば、総タウ、総可溶性タウ、可溶性リン酸化タウ、総不溶性タウ、凝集タウ、不溶性リン酸化タウ、高リン酸化タウ、又は高リン酸化タウを含有する対らせん状フィラメント）の蓄積を遅らせる方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、タウのＮ末端領域内のエピトープ（Ｎ末端結合抗タウ抗体）に結合し、例えば、成熟ヒトタウのアミノ酸残基２～２４内のエピトープに結合し、例えば、成熟ヒトタウのアミノ酸残基６～２３内／貫通アミノ酸残基内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体はセモリネマブである。
【0434】
いくつかの実施形態では、タウのレベルの低下は、タウ病態及び／又は凝集タウの密度及び／又は程度を測定することによって決定される。したがって、タウ病態及び／又は凝集タウ（例えば陽電子放射断層撮影撮像によって測定される）の密度又は程度の低下は、タウのレベルの低下を示すと考えられる。タウ、非リン酸化タウ、リン酸化タウ又は過剰リン酸化タウのレベルは、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）によって、又は腰椎穿刺を介して得られた脳脊髄液等の脳脊髄液の分析によって測定することができる。いくつかの実施形態では、タウタンパク質のレベルの低下は、タウ断片のレベルを測定することによって決定される。
【0435】
いくつかの実施形態では、タウのレベルは、本開示の患者の脳内のＰＥＴトレーサーの分布を示すスキャンの標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）測定によって測定される。いくつかの実施形態では、本開示の患者は、高レベルのタウを有し、高レベルのタウは、以下の１つ以上に対応する：（ｉ）中央値Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（ＧＴＰ１）全皮質灰白質（ＷＣＧ）以上の脳内タウレベル（上中分割）；（ｉｉ）１．３２５以上の側頭部からのＳＵＶＲ測定；及び（ｉｉｉ）１．２４５以上である全皮質灰白質（ＷＣＧ）領域からのＳＵＶＲ測定値。いくつかの実施形態では、本開示の患者は、高レベルのタウを有し、高レベルのタウは、中央値Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（ＧＴＰ１）全皮質灰白質（ＷＣＧ）以上の脳内タウレベルに対応する（上中分割）。いくつかの実施形態では、本開示の患者は、高レベルのタウを有し、高レベルのタウは、側頭部からの１．３２５以上であるＳＵＶＲ測定値に対応する。いくつかの実施形態では、本開示の患者は、高レベルのタウを有し、高レベルのタウは、１．２４５以上である全皮質灰白質（ＷＣＧ）領域からのＳＵＶＲ測定値に対応する。いくつかの実施形態では、患者は低レベルのタウを有し、低レベルのタウは、以下の１つ以上に対応する：（ｉ）中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ未満の脳内タウレベル（下中分割）；（ｉｉ）側頭部からのＳＵＶＲ測定値が１．３２５未満；及び（ｉｉｉ）１．２４５未満であるＷＣＧからのＳＵＶＲ測定値。いくつかの実施形態では、患者は、低レベルのタウを有し、低レベルのタウは、中央値ＧＴＰ１ ＷＣＧ未満の脳内タウレベルに対応する（下中分割）。いくつかの実施形態では、患者は低レベルのタウを有し、低レベルのタウは、１．３２５未満である側頭部からのＳＵＶＲ測定値に対応する。いくつかの実施形態では、患者は低レベルのタウを有し、低レベルのタウは、１．２４５未満であるＷＣＧからのＳＵＶＲ測定値に対応する。
【0436】
いくつかの実施形態では、本開示は、例えば患者の脳（例えば、脳皮質及び／又は海馬において）におけるタウ負荷（例えば、総タウ、総可溶性タウ、可溶性リン酸化タウ、総不溶性タウ、凝集タウ、不溶性リン酸化タウ、高リン酸化タウ、又は高リン酸化タウを含有する対らせん状フィラメント）の調節における使用のための抗タウ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の抗タウ抗体を患者に投与することによって、例えば患者の脳（例えば、脳皮質及び／又は海馬において）におけるタウ負荷（例えば、総タウ、総可溶性タウ、可溶性リン酸化タウ、総不溶性タウ、凝集タウ、不溶性リン酸化タウ、高リン酸化タウ、又は高リン酸化タウを含有する対らせん状フィラメント）を調節する方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体はセモリネマブである。いくつかの実施形態では、用量は、４５００ｍｇのセモリネマブである。
【0437】
更なる一態様では、本開示は、医薬の製造又は調製における抗タウ抗体の使用を提供する。医薬は、上記のタウ病態のいずれかの治療用であり得る。いくつかの実施形態では、医薬は、軽度から中等度又は中等度のＡＤの治療用である。いくつかの実施形態では、医薬は、軽度から中等度のＡＤの治療用である。いくつかの実施形態では、医薬は、中等度のＡＤの治療用である。いくつかの実施形態では、医薬は、患者の脳内のタウ病態（例えば、総タウ、総可溶性タウ、可溶性リン酸化タウ、総不溶性タウ、凝集タウ、不溶性リン酸化タウ、高リン酸化タウ、又は高リン酸化タウを含有する対らせん状フィラメント）を軽減するためのものである。
【0438】
いくつかの態様では、本開示は、タウ病態の１つ以上の症候を緩和する方法を提供し、又はタウ病態（例えば、本明細書に記載される疾患又は障害のいずれか、例えば、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤ）の１つ以上の症候を緩和するための抗タウ抗体、又は抗タウ抗体を含む医薬を提供する。いくつかの態様では、本開示は、タウ病態の症候の数又は１つ以上の症候の重症度を軽減する方法を提供するか、又は、タウ病態（例えば、本明細書に記載される疾患又は障害のいずれか、例えば、ＡＤ）の症候の数又は重症度を軽減するための抗タウ抗体又は抗タウ抗体を含む医薬を提供する。特定の実施形態では、タウ病態の症候は、認知能力の障害又は認知能力の低下、例えば認知能力の進行性低下である。いくつかの実施形態では、タウ病態の症候は、プラクシスの進行性低下等のプラクシスの障害である。いくつかの実施形態では、タウ病態の症候は、学習の進行性低下等の学習障害である。いくつかの実施形態では、タウ病態の症候は、記憶能力の進行性低下等の記憶の障害である。いくつかの実施形態では、タウ病態の症候は、長期記憶喪失である。特定の実施形態では、タウ病態の症候は認知症である。いくつかの実施形態では、タウタンパク質病態の症候は、錯乱、過敏性、攻撃性、気分変動、又は言語障害である。いくつかの実施形態では、タウタンパク質病態の症候は、推論、状況判断、記憶容量、プラクシス、及び／又は学習等の１つ以上の認知機能の障害又は喪失である。追加の態様では、本開示は、治療有効量の抗タウ抗体を対象に投与することによって、それを必要とする対象の軽度から中等度又は中等度のＡＤ及び関連するタウオパチーを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、軽度から中等度のＡＤを治療する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、中等度のＡＤを治療する方法である。本明細書で提供される方法は、ある量（例えば、４５００ｍｇ等の治療有効量）の抗タウ抗体を患者（例えば、タウ病態の１つ以上の症候を呈する者）に投与することを含む。特定の実施形態では、抗体はセモリネマブである。
【0439】
特定の態様では、本開示は、記憶容量、記憶機能、若しくは認知機能を保持若しくは増加させるための、又はタウ病態に関連する記憶喪失若しくは認知能力の喪失を遅らせるための方法を提供する。したがって、いくつかの態様では、本開示は、記憶容量、記憶機能若しくは認知機能を保持若しくは増加させるための、又はタウ病態（例えば、本明細書に記載される任意の疾患又は障害、例えば、ＡＤ、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤ（記憶喪失は一般に疾患進行の中心的特徴である）等）に関連する記憶喪失若しくは認知能力喪失を遅らせるための、抗タウ抗体、又は抗タウ抗体を含む医薬を提供する。記憶力は、例えば、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアを構成する３つのドメインのうちの１つとして、例えば、本明細書に記載されるように（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコア）評価され得る。ある特定の実施形態では、記憶力は、語彙認識及び／又は語彙想起に関して、例えばＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１検定を使用して評価されるように評価される。本明細書で提供される方法は、ある量（例えば、４５００ｍｇ等の治療有効量）の抗タウ抗体を患者（例えば．、記憶喪失又は記憶容量の減少の１つ以上の症候を呈する者）に投与することを含む。特定の実施形態では、抗体はセモリネマブである。
【0440】
特定の態様では、本開示は、タウ病態に関連する語彙認識能力の低下を遅らせる方法を提供する。したがって、いくつかの態様では、本開示は、タウ病態（例えば、本明細書に記載される疾患又は障害のいずれか、例えば、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤ）に関連する語彙認識及び／又は語彙想起の喪失を遅らせるための抗タウ抗体、又は抗タウ抗体を含む医薬を提供する。語彙認識／想起は、例えば、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアを構成する記憶ドメインのコンポーネントとして、例えば、本明細書に記載されるように評価され得る（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１語彙認識スコア）。本明細書で提供される方法は、ある量（例えば、４５００ｍｇ等の治療有効量）の抗タウ抗体を患者（例えば、語彙認識能力の低下の１つ以上の症候を呈する者）に投与することを含む。特定の実施形態では、抗体はセモリネマブである。
【0441】
いくつかの態様では、本開示は、タウ病態に関連する言語及び／又はプラクシス能力の低下を遅らせる方法を提供する。したがって、いくつかの態様では、本開示は、タウ病態（例えば、本明細書に記載される疾患又は障害のいずれか、例えば、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤ）に関連する言語及び／又はプラクシス能力の喪失を遅らせるための抗タウ抗体、又は抗タウ抗体を含む医薬を提供する。言語及びプラクシスは、例えば、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアを構成するドメインとして、例えば、本明細書に記載されるように（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１言語ドメインスコア又はＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１プラクシスドメインスコア）評価され得る。本明細書で提供される方法は、ある量（例えば、４５００ｍｇ等の治療有効量）の抗タウ抗体を患者（例えば、言語及び／又はプラクシス能力の低下の１つ以上の症候を呈する者）に投与することを含む。特定の実施形態では、抗体はセモリネマブである。
【0442】
いくつかの態様では、本開示は、タウ病態の進行速度を低下させる方法を提供するか、又は、タウ病態（例えば、本明細書に記載される疾患又は障害のいずれか、例えば、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤ）の進行速度を低下させるための抗タウ抗体、若しくは抗タウ抗体を含む医薬を提供する。本明細書で提供される方法は、ある量（例えば、４５００ｍｇ等の治療有効量）の抗タウ抗体を患者（例えば、タウ病態の１つ以上の症候を呈する者）に投与することを含む。特定の実施形態では、抗体はセモリネマブである。
【0443】
さらに、本開示の抗体は、有害事象の発生率を増加させることなく、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤを治療するために有用である。いくつかの実施形態では、患者は、Ａｐｏε４陽性である。いくつかの実施形態では、患者は、１６～１８のＭＭＳＥスコア又は１６～１９のＭＭＳＥスコアを有する。
【0444】
抗タウ抗体は、優良医療実務と一致する様式で製剤化され、投与され、投与される。この観点において考慮すべき因子は、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の対象の臨床症状、疾患の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程及び医療従事者に既知の他の因子を含む。
Ｃ．投与経路
Ｃ．投与経路
【0445】
本明細書に記載される抗体（及び任意の追加の治療剤）は、非経口を含む任意の適切な手段によって投与することができる。いくつかの実施形態では、抗体は静脈内又は皮下に投与され、いくつかの実施形態では、抗体は静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、皮下投与される。
【0446】
投薬は、その投与が短期か又は長期かに部分的に依存して、任意の好適な経路、例えば、静脈内注射等の注射により行うことができる。いくつかの実施形態では、抗体は皮下注射される。いくつかの実施形態では、抗体は静脈内注射される。いくつかの実施形態では、セモリネマブは皮下投与される。いくつかの実施形態では、セモリネマブは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、シリンジ（例えば、予め充填されているか否か）又は自己注射器を使用して投与される。本明細書では、単回投与又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、パルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投薬スケジュールが企図される。
【0447】
ある特定の実施形態では、抗体は、注入によって静脈内投与される。いくつかの実施形態では、注入速度は、０．１～５．０ｍＬ／分、例えば０．２ｍＬ／分、０．３ｍＬ／分、０．４ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分、０．６ｍＬ／分、０．７ｍＬ／分、０．８ｍＬ／分、１．０ｍＬ／分、１．５ｍＬ／分、２．０ｍＬ／分、２．５ｍＬ／分、２．８ｍＬ／分、３．０ｍＬ／分、３．２ｍＬ／分、３．５ｍＬ／分、４．０ｍＬ／分、又は４．５ｍＬ／分である。いくつかの実施形態では、注入速度は０．５～３．０ｍＬ／分である。注入速度は、投与を通して一定であってもよく、又は治療を受けている患者について最初の期間の後又は第１の注入の後に増加してもよい。いくつかの実施形態では、注入速度は、第１の注入の１０～１２０分間は０．５～１ｍＬ／分、その後は２～４ｍＬ／分、その後は２．８～３．２ｍＬ／分、又はその後は３ｍＬ／分である。いくつかの実施形態では、注入速度は、第１の注入の３０～６０分間は０．５～１ｍＬ／分、その後は２～４ｍＬ／分、その後は２．８～３．２ｍＬ／分、又はその後は３ｍＬ／分である。いくつかの実施形態では、注入速度は、第１の注入の最初の３０分間は０．５、その後の３０分間は１ｍＬ／分、その後の注入中、及び任意にその後の注入中は３ｍＬ／分である。
【0448】
いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、０．５ｍＬ／分～３．０ｍＬ／分の注入速度で投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、０．５ｍＬ／分～３．０ｍＬ／分の注入速度で、４週間ごとに（又は毎月）投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、任意に第１の注入の１０～１２０分間は０．５ｍＬ／分～１ｍＬ／分、その後は３ｍＬ／分の注入速度で投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、０．５ｍＬ／分～１．０ｍＬ／分の注入速度で投与する。
【0449】
いくつかの実施形態では、セモリネマブを、０．５ｍＬ／分～３．０ｍＬ／分の注入速度で投与する。いくつかの実施形態では、本開示のセモリネマブ抗タウ抗体を、０．５ｍＬ／分～３．０ｍＬ／分の注入速度で、４週間ごとに（又は毎月）投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、任意に第１の注入の１０～１２０分間は０．５ｍＬ／分～１ｍＬ／分、その後は３ｍＬ／分の注入速度で投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、０．５ｍＬ／分～１ｍＬ／分の注入速度で投与する。
【0450】
いくつかの実施形態では、本開示の方法、使用のための抗体及び使用は、４５００ｍｇ用量のセモリネマブをＱ４Ｗの頻度で９６週間患者に静脈内投与することを更に含む。
１．投与及び頻度
１．投与及び頻度
【0451】
タウオパチーの治療のために、本明細書に記載される抗体の適切な投与量（単独で又は１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）は、治療される疾患の具体的な種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、以前の治療、患者の病歴及び抗体に対する応答、並びに主治医の裁量に依存する。
【0452】
抗体は、一度に又は一連の時点にわたって患者に適切に投与される。単回又は種々の時点での複数回投与、ボーラス投与、及びパルス輸注を含むがこれらに限定されない種々の投薬スケジュールが、本明細書で企図される。
【0453】
疾患の種類及び重症度に応じて、約１０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの抗体を、例えば、１回以上の別個の投与で、又は連続注入によって使用することができる。投薬量は、単回用量又は分割用量（例えば、５０ｍｇ／ｋｇの総用量に対して２５ｍｇ／ｋｇの２つの用量）で投与することができる。数週間以上にわたる反復投与に関しては、症状に応じて、治療は一般に疾患症候の望まれる抑制が起こるまで継続されるものとする。
【0454】
抗体の例示的な一投与量は、約２０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、又は８０ｍｇ／ｋｇ（又はそれらの任意の組み合わせ）の１回以上の用量を患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、約０．５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約１．０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約１．５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約２．０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約３．０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約４．０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約５．０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約１５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約２０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約３５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約４０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約４５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約５５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約７０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約８０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。
【0455】
いくつかの実施形態では、抗体の投与量は、２０ｍｇ／ｋｇ～８０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、又は８０ｍｇ／ｋｇ（又はそれらの任意の組み合わせ）の１回以上の用量を患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、０．５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、１．０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、１．５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、２．０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、３．０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、４．０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、５．０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、１５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、２０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、２５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、３０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、３５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、４０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、４５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、５０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、５５ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、６０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、７０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、８０ｍｇ／ｋｇの１回以上の用量が患者に投与される。
【0456】
いくつかの実施形態では、投与される総用量は、１０００ｍｇ～１０，０００ｍｇの範囲である。約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３５００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４５００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約５５００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約６５００ｍｇ、約７０００ｍｇ、約７５００ｍｇ、約８０００ｍｇ、約８５００ｍｇ、約９０００ｍｇ、約９５００ｍｇ、又は約１０，０００ｍｇ（又はそれらの任意の組み合わせ）の例示的な用量を患者に投与してもよい。いくつかの実施形態では、約１５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約２０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約２５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約３０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約３５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約４０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約４５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約５０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約５５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約６０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約６５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約７０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約７５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約８０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約８５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約９０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約９５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約１０，０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約４０００ｍｇ～約４５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約４３００ｍｇ～約４７００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約４４００ｍｇ～約４６００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、３０００ｍｇ、３５００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇ、５０００ｍｇ、５５００ｍｇ、６０００ｍｇ、６５００ｍｇ、７０００ｍｇ、７５００ｍｇ、８０００ｍｇ、８５００ｍｇ、９０００ｍｇ、９５００ｍｇ、又は１０，０００ｍｇ（又はそれらの任意の組み合わせ）の用量を患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、１５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、２０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、２５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、３０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、３５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、４０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、４５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、５０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、５５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、６０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、６５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、７０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、７５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、８０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、８５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、９０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、９５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、１０，０００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、４０００ｍｇ～４５００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、４３００ｍｇ～４７００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、約４４００ｍｇ～約４６００ｍｇの１回以上の用量が患者に投与される。そのような用量は、断続的に、例えば、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、毎月、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、又は６ヶ月ごとに投与され得る。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイによって監視することができる。特定の実施形態では、抗体はセモリネマブである。
【0457】
いくつかの実施形態では、初期用量は、後の用量と同じ又は実質的に同じであり、例えば本明細書に記載されるように、１つ以上の治療効果を達成するために５～５０回の用量が投与される。例えば、８回用量、１０回用量、１２回用量、１３回用量、１４回用量、１５回用量、１６回用量、１７回用量、１８回用量、１９回用量、２０回用量、２５回用量、３０回用量、３５回用量、３６回用量、３７回用量、３８回用量、４０回用量、４５回用量、又は５０回用量が、例えば本明細書に記載されるように、１つ以上の治療効果を達成するために投与され得る。ある特定の実施形態では、例えば本明細書に記載されるように、１つ以上の治療効果を達成するために、（例えば、２５週目までに）５～１０回の用量、７～９回の用量、又は８回の用量が投与される。ある特定の実施形態では、例えば本明細書に記載されるように、１つ以上の治療効果を達成するために、（例えば、３７週目までに）９～１３回の用量、１０～１２回の用量、又は１１回の用量が投与される。１つのある特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載されるように、１つ以上の治療効果を達成するために、（例えば、４９週目までに）１２～１６回の用量、１３～１５回の用量又は１４回の用量が投与される。ある特定の実施形態では、例えばＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１によって測定される認知機能低下の統計的に有意な減少を達成するため、及び／又は例えばＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインによって測定される記憶力低下の統計的に有意な減少を達成するために、５～１５回の用量が投与される。いくつかの実施形態では、１０～１５回の用量、１２～１５回の用量、１３～１５回の用量、１３～１４回の用量、１４～１５回の用量又は１４回の用量の抗体が、認知機能低下における統計学的に有意な減少を達成するために、及び／又は、例えば、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１によって測定される記憶力低下における統計学的に有意な減少を達成するために（例えば、４９週目までに）投与される。特定の実施形態では、抗体はセモリネマブである。
【0458】
特定の実施形態では、本開示の抗体を、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇの用量又は一定用量、例えば３５００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇ、５０００ｍｇ若しくは５５００ｍｇで投与する。いくつかの実施形態では、用量は、一定期間にわたって２週間ごと又は４週間ごとに静脈内注射又は注入によって投与される。いくつかの実施形態では、用量は、最初の期間にわたって２週間ごとに静脈内（例えば、注入によって）投与される。特定の実施形態では、最初の期間は、最初の２回の用量、最初の３回の用量、最初の４回の用量、又は最初の５回の用量の間続く。いくつかの実施形態では、用量は、初回用量（複数可）の後で、その後の期間にわたって４週間ごとに静脈内投与される（例えば、注入によって）。特定の実施形態では、その後の期間（初期期間の後）は、４週間、８週間、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、４９週間、５０週間、５２週間、５５週間、６０週間、６１週間、６２週間、６５週間、７０週間、７２週間、７３週間、７４週間、７５週間、８０週間、９０週間、１００週間、１０４週間、又はそれ以上継続する。特定の実施形態では、その後の期間（初期期間の後）は、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月（又は１年）、１８ヶ月（又は１年半）、２年、５年、１０年、１５年、２０年、又は患者の生涯にわたって継続する。特定の実施形態では、抗体はセモリネマブである。
【0459】
いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の用量は、少なくとも５回、少なくとも８回、若しくは少なくとも１０回投与されるか、又は用量は、５～１７回、１０～１７回、又は１２～１７回の用量について投与される。いくつかの実施形態では、ある量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも５回投与する。いくつかの実施形態では、上記用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも８回投与する。いくつかの実施形態では、ある用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも１０回投与する。いくつかの実施形態では、ある量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも５～１７回投与する。いくつかの実施形態では、ある量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも１０～１７回の用量について投与する。いくつかの実施形態では、ある量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも１２～１７回の用量について投与する。いくつかの実施形態では、ある用量の抗タウ抗体のヒト化モノクローナルを１３～１５回の用量、１３～１４回の用量、１４～１５回の用量、又は１４回の用量について投与する。いくつかの実施形態では、ある量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも１３～１５回の用量について投与する。いくつかの実施形態では、ある量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも１３～１４回の用量について投与する。いくつかの実施形態では、ある量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも１４～１５回の用量について投与する。いくつかの実施形態では、ある量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも１４回の用量について投与する。いくつかの実施形態では、ある量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも１２～１６回の用量について投与する。いくつかの実施形態では、ある量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を少なくとも１４～１７回の用量について投与する。
【0460】
いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも２４週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも３６週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも４０、４４、４８、５２、５６、６０、６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１０８、１１２、１１６、１２０、１２４、１２８、１３２、１３６、１４０、１４４、１４８、１５２、１５６、１６０、１６４、又は１６８週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも４０、４４、４８、５２、５６、又は６０週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも４０、４４、又は４８週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも５２、５６、又は６０週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも４８週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも６０週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも１４４週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも１５６週間、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。
【0461】
いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、２週間ごと、３週間ごと、又は４週間ごとに１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、２週間ごとに１回（Ｑ２Ｗ）投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、３週間ごとに１回（Ｑ３Ｗ）投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を４週間ごとに投与する（Ｑ４Ｗ）。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、２週間ごとに、３週間ごと、又は４週間ごと１回に投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、２週間ごとに１回投与する（Ｑ２Ｗ）。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、３週間ごとに１回投与する（Ｑ３Ｗ）。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、４週間ごとに投与する（Ｑ４Ｗ）。
【0462】
いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、１～５回の用量については２週間ごとに１回、次いで４週間ごとに１回（又は月に１回）投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、１～３回の用量については２週間ごとに１回、次いで４週間ごとに１回（又は月に１回）投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、１～５回の用量については２週間に１回、次いで４週間ごとに１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、１～３回の用量については２週間に１回、次いで４週間ごとに１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、１～５回の用量については２週間ごとに１回、次いで毎月１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、１～３回の用量については２週間ごとに１回、次いで毎月１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、１～５回の用量についてはＱ２Ｗで投与され、次いでＱ４Ｗで投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、１～３回の用量についてはＱ２Ｗで投与され、次いでＱ４Ｗで投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、５回の用量についてはＱ２Ｗで投与され、次いでＱ４Ｗで投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、３回の用量についてはＱ２Ｗで投与され、次いでＱ４Ｗで投与する。
【0463】
いくつかの実施形態では、セモリネマブを、少なくとも１回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、少なくとも２回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、少なくとも３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で投与する。
【0464】
いくつかの実施形態では、セモリネマブを、少なくとも１０回の用量についてＱ４Ｗの頻度で投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、少なくとも１３回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、少なくとも１６回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、少なくとも３４回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、少なくとも３７回の用量についてＱ４Ｗの頻度で投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、１～５回の用量についてはＱ２Ｗで投与し、次いでＱ４Ｗ投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、１～３回の用量についてはＱ２Ｗで投与し、次いでＱ４Ｗ投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、５回の用量についてはＱ２Ｗで投与し、次いでＱ４Ｗで投与する。いくつかの実施形態では、セモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗで投与し、次いでＱ４Ｗで投与する。
【0465】
いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）は、１回以上のサイクルで本開示における頻度のいずれかで投与される。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０のサイクルで上記頻度のいずれかで投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）をＱ２Ｗの頻度で１回以上のサイクルで投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）を、Ｑ２Ｗの頻度で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０のサイクルで投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）をＱ２Ｗの頻度で１サイクル投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）をＱ２Ｗの頻度で２サイクル投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）をＱ２Ｗの頻度で３サイクル投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）をＱ４Ｗの頻度で１回以上のサイクルで投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）を、Ｑ４Ｗの頻度で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０のサイクルで投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）をＱ４Ｗの頻度で１１サイクル投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）をＱ４Ｗの頻度で１４サイクル投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）をＱ４Ｗの頻度で３５サイクル投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）をＱ４Ｗの頻度で３８サイクル投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）を、Ｑ２Ｗの頻度で２回の４週間のサイクル（すなわち、サイクル１～２）で投与し、その後、（すなわち、サイクル３及びその後の全ての４週間サイクル）Ｑ４Ｗの頻度で投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）を、Ｑ２Ｗの頻度で第１サイクルの４週間サイクル（すなわち、サイクル１）投与し、その後、（すなわち、サイクル２及びその後の全ての４週間サイクル）Ｑ４Ｗの頻度で投与する。
【0466】
２．治療治療に対する応答の監視／評価
本開示の方法で使用される場合、抗体は、患者に治療効果又は利益を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体により治療されている患者は、その患者がその治療から利益を受けているかどうかを明らかにするために監視され、又は評価される。特定の実施形態では、治療上の利益は、ＡＤの進行の遅延若しくは阻害、又は臨床的、機能的若しくは認知機能低下の減少である。いくつかの実施形態では、治療効果又は利益は、「患者応答」又は「応答」（及びその文法的変形）に反映される。
本開示の方法で使用される場合、抗体は、患者に治療効果又は利益を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体により治療されている患者は、その患者がその治療から利益を受けているかどうかを明らかにするために監視され、又は評価される。特定の実施形態では、治療上の利益は、ＡＤの進行の遅延若しくは阻害、又は臨床的、機能的若しくは認知機能低下の減少である。いくつかの実施形態では、治療効果又は利益は、「患者応答」又は「応答」（及びその文法的変形）に反映される。
【0467】
患者応答は、患者に対する利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができ、限定されないが、（１）疾患進行のある程度の阻害（安定化又は減速及び完全停止を含む）；（２）プラーク量の減少又は脳アミロイド蓄積の減少及び／又は神経原線維変化の減少；（３）患者の脳におけるタウ毒性／病態の脳タウレベルの低下及び／又は細胞間拡散の低下；（４）限定されないが、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインを含む）、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ、ＮＰＩ、及びＣａＧＩ－Ａｌｚスケールを含む１つい以上の評価メトリクスにおける改善（又は悪化速度の減少）；（５）患者の日常機能の改善；（６）ＡＤの存在を示す１つ以上のバイオマーカーの減少、例えば脳脊髄液中のＡベータ又はタウの減少；並びに（７）ＡＤの改善を示すバイオマーカーの増加を含む。患者応答の評価はまた、起こり得る、及び治療と相関し得る有害事象の評価を含み得る。
【0468】
いくつかの実施形態では、患者の認知能力及び日常機能は、本明細書に記載の抗体による治療の経過前、経過中、及び／又は経過後に評価される。精神機能、認知、及び神経学的欠損の評価、診断、及びスコアリングにおける使用のためのいくつかの認知及び機能評価ツールが開発されている。例示的なこれらのツールとしては、限定されないが、１１項目のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）、１２項目のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１２）、１３項目のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３）、及び１４項目のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１４）を含むＡＤＡＳ－Ｃｏｇ；ＣＤＲ判定及び問題解決並びにＣＤＲ記憶コンポーネントを含むＡＤＣＳ－ＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＯＢ；ＲＢＡＮＳ、及びＭＭＳＥが挙げられる。
【0469】
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコア
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体で治療された患者は、以前の時点からの患者の以前のＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコアと比較して、患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコア（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１又はＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメイン等）の改善（すなわち、減少）を示す。いくつかの実施形態では、より早いスコアは、治療前の時点、すなわち患者への抗タウ抗体の投与前からのスコアである。いくつかの実施形態では、本明細書の治療方法は、例えば抗体の投与前に評価される患者のより早いＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの範囲内で患者の認知能力を維持する。ある特定の実施形態では、本明細書の治療方法は、例えば抗体の投与前に評価される、患者のより早いＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの範囲内で患者の記憶容量／能力を維持する。軽度から中等度のＡＤ患者では、抗タウ抗体を約４９週間にわたって投与しなければ、６ポイントの平均認知機能低下が予想される（すなわち、実施例１のプラセボ治療患者では６ポイントの平均低下が予想され。）。また、軽度から中等度のＡＤ患者については、抗タウ抗体を約４９週間にわたって投与しなければ、３～４ポイントの平均記憶力低下が予想されるであろう（すなわち、実施例１のプラセボ治療患者では３～４ポイントの平均低下が予想された）。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～２１のＭＭＳＥスコア及び／又は１若しくは２のＣＤＲ－ＧＳを有する軽度から中等度のＡＤを有する。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～１８のＭＭＳＥスコア及び／又は２のＣＤＲ－ＧＳを有する。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～１９のＭＭＳＥスコア及び／又は２のＣＤＲ－ＧＳを有する。いくつかの実施形態では、治療される患者は、１９～２１のＭＭＳＥスコア及び／又は１のＣＤＲ－ＧＳを有する。いくつかの実施形態では、治療される患者は、軽度ＡＤよりも疾患の後期段階にあり、及び／又は中等度のＡＤを有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体で治療された患者は、以前の時点からの患者の以前のＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコアと比較して、患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇスコア（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１又はＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメイン等）の改善（すなわち、減少）を示す。いくつかの実施形態では、より早いスコアは、治療前の時点、すなわち患者への抗タウ抗体の投与前からのスコアである。いくつかの実施形態では、本明細書の治療方法は、例えば抗体の投与前に評価される患者のより早いＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの範囲内で患者の認知能力を維持する。ある特定の実施形態では、本明細書の治療方法は、例えば抗体の投与前に評価される、患者のより早いＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの範囲内で患者の記憶容量／能力を維持する。軽度から中等度のＡＤ患者では、抗タウ抗体を約４９週間にわたって投与しなければ、６ポイントの平均認知機能低下が予想される（すなわち、実施例１のプラセボ治療患者では６ポイントの平均低下が予想され。）。また、軽度から中等度のＡＤ患者については、抗タウ抗体を約４９週間にわたって投与しなければ、３～４ポイントの平均記憶力低下が予想されるであろう（すなわち、実施例１のプラセボ治療患者では３～４ポイントの平均低下が予想された）。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～２１のＭＭＳＥスコア及び／又は１若しくは２のＣＤＲ－ＧＳを有する軽度から中等度のＡＤを有する。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～１８のＭＭＳＥスコア及び／又は２のＣＤＲ－ＧＳを有する。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～１９のＭＭＳＥスコア及び／又は２のＣＤＲ－ＧＳを有する。いくつかの実施形態では、治療される患者は、１９～２１のＭＭＳＥスコア及び／又は１のＣＤＲ－ＧＳを有する。いくつかの実施形態では、治療される患者は、軽度ＡＤよりも疾患の後期段階にあり、及び／又は中等度のＡＤを有する。
【0470】
いくつかの実施形態では、対象は、抗タウ抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１９のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、抗タウ抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１９のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有し、任意に、抗タウ抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１８のＭＭＳＥを有する。いくつかの実施形態では、対象は、抗タウ抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１８のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。
【0471】
いくつかの実施形態では、患者は、抗タウ抗体の投与前に１又は２の臨床的認知症グローバル尺度（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、抗タウ抗体の投与前に１の臨床的認知症グローバル尺度（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、抗タウ抗体の投与前に２の臨床的認知症グローバル尺度（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する。
【0472】
特定の実施形態では、本開示は、例えば、抗体の投与前後、例えば、一定回数の用量の当該抗体の反復投与後に、患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアを評価する場合に、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント（すなわち、以下より５ポイント以下高い）以内に認知能力を維持する方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与前よりも２ポイント以下、２．３ポイント以下、２．５ポイント以下、２．８ポイント以下、３ポイント以下、３．３ポイント以下、３．５ポイント以下、３．８ポイント以下、４ポイント以下、４．３ポイント以下、４．５ポイント以下、４．８ポイント以下、又は５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与前よりも２～３ポイント、２～４ポイント、２～５ポイント、３～４ポイント、３～４ポイント、又は４～５ポイント高い。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与前よりも２ポイント、３ポイント、４ポイント、又は５ポイント以内高い。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与前よりも２ポイント、３ポイント、４ポイント、又は５ポイント高い。特定の実施形態では、本開示は、例えば、抗体の複数回投与の前後に患者についてＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアを評価する場合に、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント（すなわち、以下より５ポイント以下高い）以内に認知能力を維持する方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体の複数回投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与前よりも２ポイント以下、２．３ポイント以下、２．５ポイント以下、２．８ポイント以下、３ポイント以下、３．３ポイント以下、３．５ポイント以下、３．８ポイント以下、４ポイント以下、４．３ポイント以下、４．５ポイント以下、４．８ポイント以下、又は５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、抗体の複数回投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与前よりも２～３ポイント、２～４ポイント、２～５ポイント、３～４ポイント、３～４ポイント、又は４～５ポイント高い。いくつかの実施形態では、抗体の複数回投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与前よりも２ポイント、３ポイント、４ポイント、又は５ポイント以内高い。いくつかの実施形態では、抗体の複数回投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与前よりも２ポイント、３ポイント、４ポイント、又は５ポイント高い。いくつかの実施形態では、複数回投与は、少なくとも１３回の用量を含む。いくつかの実施形態では、複数回投与は、少なくとも１６回の用量を含む。いくつかの実施形態では、複数回投与は、少なくとも３７回の用量を含む。いくつかの実施形態では、複数回投与は、少なくとも４０回の用量を含む。いくつかの実施形態では、抗体はセモリネマブである。ある特定の実施形態では、抗体を、少なくとも４９週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。
【0473】
いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、２ポイント以下、２．３ポイント以下、２．５ポイント以下、２．８ポイント以下、３ポイント以下、３．３ポイント以下、３．５ポイント以下、３．８ポイント以下、４ポイント以下、４．３ポイント以下、４．５ポイント以下、４．８ポイント以下、又は５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、２ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、２．３ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、２．５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、２．８ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、３ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、３．３ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、３．５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、３．８ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、４ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、４．３ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、４．５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、４．８ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、２～４ポイント高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、３～４ポイント高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、２ポイント高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、３ポイント高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与前に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも、４ポイント高い。
【0474】
いくつかの実施形態では、認知能力のこの維持は、少なくとも２０週間後、少なくとも２５週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３５週間後、少なくとも３７週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４５週間後、少なくとも４７週間後、少なくとも４９週間後、少なくとも５１週間後、又は少なくとも５３週間後、任意に４９週間後に現れる。いくつかの実施形態では、抗体を投与して少なくとも４５週間後、少なくとも４７週間後、少なくとも４９週間後、少なくとも５１週間後、又は少なくとも５３週間後、任意に４９週間後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体を投与する前の患者からの以前のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコア（ベースラインスコア）よりも２ポイント、３ポイント、４ポイント、又は５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ベースラインと比較した、又は抗タウ抗体を投与せずに予想されるものと比較した安定したＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、ＡＤの進行の遅延、遅延若しくは停止、又は臨床的認知機能低下、例えば軽度から中等度のＡＤにおける、及び／又は新しい臨床的認知症候若しくは障害の欠如、又は疾患進行の全体的な安定化を示す。ある特定の実施形態では、抗体はセモリネマブ（例えば、セモリネマブ４５００ｍｇ）である。
【0475】
いくつかの実施形態では、本明細書の治療方法は、抗体の投与なしで予想される認知能力と比較して（例えば、プラセボとの比較によって、例えば、臨床試験の対照アームの患者との比較によって示される）、患者の認知能力の低下を減少させる。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～２１のＭＭＳＥスコア及び／又は１若しくは２のＣＤＲ－ＧＳを有する軽度から中等度のＡＤを有する。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～１８のＭＭＳＥスコア及び／又は２のＣＤＲ－ＧＳを有する。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～１９のＭＭＳＥスコア及び／又は２のＣＤＲ－ＧＳを有する。いくつかの実施形態では、治療される患者は、軽度ＡＤよりも疾患の後期段階にある。
【0476】
いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予測されるスコアと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、少なくとも２０％、少なくとも２３％、少なくとも２５％、少なくとも２８％、少なくとも３０％、少なくとも３３％、少なくとも３５％、少なくとも３８％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４８％、少なくとも５０％、少なくとも５３％、又は少なくとも５５％、又は少なくとも６０％低下する。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予測されるスコアと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、少なくとも４３．２％、４３．４％、４３．６％、４３．８％、又は４４％低下する。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体の投与なしで予測されるスコアと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、少なくとも４１％、４１．５％、４１．８％、４２％、４２．２％、４２．４％、４２．６％、４２．８％、又は４３％低下する。特定の実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、２０～６０％、２５～５５％、２５～５０％、３０～５０％、３５～４５％、４０～５０％、３５～４０％、又は４０～４５％低下する。特定の実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、４２～４４％、４３～４４％、４３．４～４３．８％、４３．５～４３．７％又は４３．６％低下する。特定の実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、４０～４５％、４１～４３％、４２～４２．５％又は４２．２％低下する。特定の実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、２０％、２５％、３０％、３５％、３８％、４０％、４２％、４３％又は４５％低下する。いくつかの実施形態では、抗体はセモリネマブである。ある特定の実施形態では、記載される治療効果を達成するために、（例えば、４９週目までに）１２～１６回の用量、１２～１５回の用量、１３～１５回の用量、１３～１４回の用量、１４～１５回の用量、又は１４回の用量が投与される。ある特定の実施形態では、抗体を、少なくとも４９週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を、少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。
【0477】
いくつかの実施形態では、認知機能低下のこの減少は、少なくとも２０週間後、少なくとも２５週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３５週間後、少なくとも３７週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４５週間後、少なくとも４７週間後、少なくとも４９週間後、少なくとも５１週間後、又は少なくとも５３週間後、任意に４９週間後に現れる。いくつかの実施形態では、抗体を投与して少なくとも４５週間後、少なくとも４７週間後、少なくとも４９週間後、少なくとも５１週間後、又は少なくとも５３週間後、任意に４９週間後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、抗体を投与する前の患者からの以前のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコア（ベースラインスコア）よりも３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％以下高い。いくつかの実施形態では、ベースラインと比較した、又は抗タウ抗体を投与せずに予想されるものと比較した安定したＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアは、ＡＤの進行の遅延、遅延若しくは停止、又は臨床的認知機能低下、例えば軽度から中等度のＡＤにおける、及び／又は新しい臨床的認知症候若しくは障害の欠如、又は疾患進行の全体的な安定化を示す。特定の一実施形態では、抗体はセモリネマブ（例えば、セモリネマブ４５００ｍｇ）である。
【0478】
ある特定の実施形態では、本開示は、記憶の低下速度を遅くする、例えば、記憶容量又は記憶機能の損失を遅くする、及び／又は進行性記憶損失を減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、例えば、抗体の投与前後に患者についてＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアを評価する、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶容量を維持する方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、抗体の投与前よりも１ポイント以下、１．４ポイント以下、１．５ポイント以下、１．６ポイント以下、１．７ポイント以下、１．８ポイント以下、２ポイント以下、２．２ポイント以下、２．３ポイント以下、２．４ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、抗体の投与前よりも１～２ポイント、１．５～２ポイント、１～２．５ポイント、又は１．５～２．５ポイント高い。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、抗体の投与前よりも１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、又は２．５ポイント以内高い。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、抗体の投与前よりも１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、又は２．５ポイント高い。いくつかの実施形態では、抗体はセモリネマブである。ある特定の実施形態では、抗体を、少なくとも４９週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。ある特定の実施形態では、セモリネマブを、少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。
【0479】
いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも１ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも１．５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも１．７ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも２ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも２．３ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも２．５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも１～２ポイント高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも１．５～２．５ポイント高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも１ポイント高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも１．５ポイント高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも２ポイント高い。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与後に評価される対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコアよりも２．５ポイント高い。
【0480】
いくつかの実施形態では、記憶力のこの維持は、少なくとも２０週間後、少なくとも２５週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３５週間後、少なくとも３７週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４５週間後、少なくとも４７週間後、少なくとも４９週間後、少なくとも５１週間後、又は少なくとも５３週間後、任意に４９週間後に現れる。いくつかの実施形態では、抗体を投与してから少なくとも４５週間後、少なくとも４７週間後、少なくとも４９週間後、少なくとも５１週間後、又は少なくとも５３週間後、任意に、４９週間後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、抗体を投与する前の患者からの以前のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコア（ベースラインスコア）よりも１ポイント、１．５ポイント、２ポイント、又は２．５ポイント以下高い。いくつかの実施形態では、ベースラインと比較した、又は抗タウ抗体を投与せずに予想されるものと比較した安定したＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、ＡＤの進行の遅延、遅延若しくは停止、又は臨床的認知機能低下、例えば軽度から中等度のＡＤにおける（又は中等度のＡＤにおける）、及び／又は新しい臨床的認知症候若しくは障害の欠如、又は疾患進行の全体的な安定化を示す。ある特定の実施形態では、抗体はセモリネマブ（例えば、セモリネマブ４５００ｍｇ）である。
【0481】
いくつかの実施形態では、本明細書の治療方法は、抗体の投与なしで予想される記憶力と比較して（例えば、プラセボとの比較によって、例えば、臨床試験の対照アームの患者との比較によって示される）、患者の認知能力の低下を減少させる。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～２１のＭＭＳＥスコア及び／又は１若しくは２のＣＤＲ－ＧＳを有する軽度から中等度のＡＤ（又は中等度のＡＤ）を有する。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～１８のＭＭＳＥスコア及び／又は２のＣＤＲ－ＧＳを有する。特定の実施形態では、治療される患者は、１６～１９のＭＭＳＥスコア及び／又は２のＣＤＲ－ＧＳを有する。いくつかの実施形態では、治療される患者は、軽度ＡＤよりも疾患の後期段階にある。
【0482】
いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、抗体の投与なしで予測されるスコアと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、少なくとも２０％、少なくとも２３％、少なくとも２５％、少なくとも２８％、少なくとも３０％、少なくとも３３％、少なくとも３５％、少なくとも３８％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４８％、少なくとも５０％、少なくとも５３％、又は少なくとも５５％、又は少なくとも６０％低下する。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、抗体の投与なしで予測されるスコアと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、少なくとも４３．２％、４３．４％、４３．６％、４３．８％、又は４４％低下する。いくつかの実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、抗体の投与なしで予測されるスコアと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、少なくとも４１％、４１．５％、４１．８％、４２％、４２．２％、４２．４％、４２．６％、４２．８％、又は４３％低下する。特定の実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、２０～６０％、２５～５５％、２５～５０％、３０～５０％、３５～４５％、４０～５０％、３５～４０％、又は４０～４５％低下する。特定の実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、４２～４４％、４３～４４％、４３．４～４３．８％、４３．５～４３．７％又は４３．６％低下する。特定の実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、４０～４５％、４１～４３％、４２～４２．５％又は４２．２％低下する。特定の実施形態では、抗体の投与後の患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、当該抗体の投与なしで予想されるものと比較して（例えば、臨床研究の同等のプラセボアームと比較して）、２０％、２５％、３０％、３５％、３８％、４０％、４２％、４３％又は４５％低下する。いくつかの実施形態では、抗体はセモリネマブである。ある特定の実施形態では、記載される治療効果を達成するために、（例えば、４９週目までに）１２～１６回の用量、１２～１５回の用量、１３～１５回の用量、１３～１４回の用量、１４～１５回の用量、又は１４回の用量が投与される。特定の実施形態では、抗体を、少なくとも４９週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する。
【0483】
いくつかの実施形態では、記憶力低下のこの減少は、少なくとも２０週間後、少なくとも２５週間後、少なくとも３０週間後、少なくとも３５週間後、少なくとも３７週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４５週間後、少なくとも４７週間後、少なくとも４９週間後、少なくとも５１週間後、又は少なくとも５３週間後、任意に４９週間後に現れる。いくつかの実施形態では、抗体を投与して少なくとも４５週間後、少なくとも４７週間後、少なくとも４９週間後、少なくとも５１週間後、又は少なくとも５３週間後、任意に４９週間後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、抗体を投与する前の患者からの以前のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１メモリドメインスコア（ベースラインスコア）よりも３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％以下高い。いくつかの実施形態では、ベースラインと比較した、又は抗タウ抗体を投与せずに予想されるものと比較した安定したＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアは、ＡＤの進行の遅延、遅延若しくは停止、又は臨床的認知機能低下、例えば軽度から中等度のＡＤにおける（又は中等度のＡＤにおける）、及び／又は新しい臨床的認知症候若しくは障害の欠如、又は疾患進行の全体的な安定化を示す。ある特定の実施形態では、抗体はセモリネマブ（例えば、セモリネマブ４５００ｍｇ）である。
【0484】
ａ）タウレベル
患者におけるタウレベル又はタウ負荷は、例えばＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）スキャンを使用して、神経学的撮像技術及びツールを使用して評価することができる。このような方法では、タウに結合することが知られているトレーサー分子をＰＥＴ感受性放射性同位体で放射性標識し、患者に導入する。患者の脳のスキャンと併せて、トレーサーがタウ分子に結合するという仮定に基づいて、タウの位置及び量（すなわち、分布）を画像化することができる。経時的に、例えば治療の投与の前後に（又は治療レジメンの経過全体にわたって１つ以上の間隔で）行われる患者の連続ＰＥＴスキャンにより、脳内のタウ負荷の増加、減少、又は変化していない検出を可能にすることができる。患者のタウレベルは、患者からの血液、血清、又はＣＳＦ試料中のタウを測定することによっても評価することができる。これらの技術のうちの１つ以上を使用して、治療の過程にわたる様々な時点において、総タウが増加しているか減少しているか、又はタウの所与のアイソフォーム（例えば、凝集タウ）が増加しているか減少しているかを決定することができる。
患者におけるタウレベル又はタウ負荷は、例えばＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）スキャンを使用して、神経学的撮像技術及びツールを使用して評価することができる。このような方法では、タウに結合することが知られているトレーサー分子をＰＥＴ感受性放射性同位体で放射性標識し、患者に導入する。患者の脳のスキャンと併せて、トレーサーがタウ分子に結合するという仮定に基づいて、タウの位置及び量（すなわち、分布）を画像化することができる。経時的に、例えば治療の投与の前後に（又は治療レジメンの経過全体にわたって１つ以上の間隔で）行われる患者の連続ＰＥＴスキャンにより、脳内のタウ負荷の増加、減少、又は変化していない検出を可能にすることができる。患者のタウレベルは、患者からの血液、血清、又はＣＳＦ試料中のタウを測定することによっても評価することができる。これらの技術のうちの１つ以上を使用して、治療の過程にわたる様々な時点において、総タウが増加しているか減少しているか、又はタウの所与のアイソフォーム（例えば、凝集タウ）が増加しているか減少しているかを決定することができる。
【0485】
いくつかの実施形態では、タウトレーサーは、米国特許第１０，０７６，５８１号に記載されているように、［１８Ｆ］Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（［１８Ｆ］ＧＴＰ１）である。いくつかの実施形態では、他のタウプローブを使用することができる。そのようなトレーサー分子の例としては、限定されないが、ＲＯ－９４８（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）；ＡＶ－１４５１（「フロルタウシピル」、Ａｖｉｄ，Ｉｎｃ．）；ＰＩ－２０１４，及びＰＩ－２６２０（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ）；ＭＫ－６２４０（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ）；並びにＴ－８０８（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．）が挙げられる。放射性標識トレーサーの画像化に基づいて、患者の脳内のタウ分布を定量化する方法としては、「標準化取込み値比」（ＳＵＶＲ）が挙げられる（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，Ｓ．Ｓａｎａｂｒｉａ Ｂｏｈｏｒｑｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，５８（１），（２０１７）を参照）。
【0486】
［１８Ｆ］ＧＴＰ１等の放射性リガンドを使用するタウ撮像は、タウ病態の分布と抗タウ療法に対する応答との間の関係を評価することを可能にするという点で、従来のＣＳＦバイオマーカー評価を超える利点を提供する。例えば、本明細書に開示される臨床研究（実施例１）では、タウ病態、認知機能、及び疾患進行の空間分布の間の関係を知らせる可能性があるため、セモリネマブに対するこのバイオマーカーの応答を評価するために、長期［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴイメージングデータを収集した。
【0487】
理論に束縛されるものではないが、ＡＤの異なる段階では、タウ病態は異なる一次構成で現れることがあり、これは、タウ病態の更なる広がり及び臨床的減退に対するタウ病態の相対的寄与の両方において異なる役割を果たし得る。以前の臨床研究では、初期（前駆期から軽度）ＡＤ患者の治療が検討されたが、本明細書で提供される結果では、軽度から中等度のＡＤ患者の治療が検討された。したがって、本明細書に開示される以前の臨床研究及び臨床研究は、（この点に関して）異なる患者集団を表す。
【0488】
ｂ）アミロイドレベル
脳のアミロイドの量又は負荷は、神経学的撮像技術及びツールを使用して、例えばＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）スキャンを使用して決定することができる。経時的に、例えば治療の投与の前後に（又は治療レジメンの経過全体にわたって１つ以上の間隔で）行われる患者の連続ＰＥＴスキャンにより、脳内のアミロイドベータ負荷の増加、減少、又は変化していない検出を可能にすることができる。この技術は、アミロイド蓄積が増加しているか減少しているかを判定するために更に使用することができる。いくつかの実施形態では、脳内のアミロイド沈着の検出は、ＣＳＦ Ａベータ１～４２レベル（事前に指定されたカットオフポイント及びＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）βＡｍｙｌｏｉｄ ［１－４２］イムノアッセイ（下方カットオフ；１，０００ｐｇ／ｍＬ以下）を使用する）又はアミロイドＰＥＴイメージングによる脳の集中視覚評価を測定することによって行われる。いくつかの実施形態では、脳内のアミロイド沈着の検出は、フロルベタピル、フロルベタベン、及び／又はフルテメタモルを使用して行われる。いくつかの実施形態では、フロルベタピルＰＥＴスキャンは、スキャンの集中的な視覚的読み取りに基づいて、中～高頻度の神経炎プラークの存在を確立する場合に陽性とみなされる。
脳のアミロイドの量又は負荷は、神経学的撮像技術及びツールを使用して、例えばＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）スキャンを使用して決定することができる。経時的に、例えば治療の投与の前後に（又は治療レジメンの経過全体にわたって１つ以上の間隔で）行われる患者の連続ＰＥＴスキャンにより、脳内のアミロイドベータ負荷の増加、減少、又は変化していない検出を可能にすることができる。この技術は、アミロイド蓄積が増加しているか減少しているかを判定するために更に使用することができる。いくつかの実施形態では、脳内のアミロイド沈着の検出は、ＣＳＦ Ａベータ１～４２レベル（事前に指定されたカットオフポイント及びＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）βＡｍｙｌｏｉｄ ［１－４２］イムノアッセイ（下方カットオフ；１，０００ｐｇ／ｍＬ以下）を使用する）又はアミロイドＰＥＴイメージングによる脳の集中視覚評価を測定することによって行われる。いくつかの実施形態では、脳内のアミロイド沈着の検出は、フロルベタピル、フロルベタベン、及び／又はフルテメタモルを使用して行われる。いくつかの実施形態では、フロルベタピルＰＥＴスキャンは、スキャンの集中的な視覚的読み取りに基づいて、中～高頻度の神経炎プラークの存在を確立する場合に陽性とみなされる。
【0489】
Ａベータ沈着のバイオマーカーの証拠は、ＣＳＦ Ａベータ１～４２レベルの低下（例えば、事前に指定されたカットオフポイント及びＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）βＡｍｙｌｏｉｄ［１－４２］イムノアッセイ（下方カットオフ；１，０００ｐｇ／ｍＬ以下）を使用する）及び／又はアミロイドＰＥＴイメージングによる脳の集中視覚評価によって評価することができる。両アプローチは、剖検時のＡベータ病態の「ゴールドスタンダード」と相関することが示されている（Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００９：６５；４０３－１３；Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ ２０１１；３０５：２７５－８３；Ｌｅ Ｂａｓｔａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓ ２０１３；３３：１１７－３１）（例えば、実施例１を参照）。
【0490】
ｃ）評価スケジュール
典型的には、患者は、抗タウ抗体の投与前後の様々な時点で評価される。いくつかの実施形態では、患者は、「治療の前」に評価され、これは、抗体による治療の開始前、例えば、抗体の最初の投与の前、すなわち、その患者への第１の／初回用量の抗体の投与の前を意味する。「ベースライン」スコアは、治療前、抗体の第１の／初回用量の前に評価されるスコアを指す。
典型的には、患者は、抗タウ抗体の投与前後の様々な時点で評価される。いくつかの実施形態では、患者は、「治療の前」に評価され、これは、抗体による治療の開始前、例えば、抗体の最初の投与の前、すなわち、その患者への第１の／初回用量の抗体の投与の前を意味する。「ベースライン」スコアは、治療前、抗体の第１の／初回用量の前に評価されるスコアを指す。
【0491】
「治療前」は、典型的には、疾患の診断（例えば、ＡＤ、又は軽度から中等度のＡＤ）から本明細書で提供される治療の投与までの任意の時点を意味する。いくつかの実施形態では、治療前は、治療前１２ヶ月、６ヶ月、３ヶ月、２ヶ月、１ヶ月、３週間、２週間、又は１週間以内である。いくつかの実施形態では、ベースライン評価は、同じ日であるが治療開始前に行われる。ベースライン期間は、１５日以上まで続く場合がある。いくつかの実施形態では、ベースラインは、スクリーニング及びベースライン観察の平均を指す。いくつかの実施形態では、ベースラインは、抗体による治療の開始の５～１０分前、１５～３０分前、３０～６０分前、１～２時間前、２～１２時間前、１２～１８時間前、１２～２４時間前、１日前、２日前、３日前、１週間前、１０日間前、１４日間前又は１５日間前に評価される。
【0492】
いくつかの実施形態では、患者は、抗体による治療の開始後、例えばその患者への抗体の第１、第２、第３等の投与後に評価される。患者は、用量が投与されるのと同じ日に、例えば同じ診療所来院中に、又は異なる日に評価され得る。
【0493】
いくつかの実施形態では、ベースライン及び患者が治療上の利益及び／又は安全性（有害作用）について評価される時点は、少なくとも１週間、少なくとも３週間、少なくとも５週間、少なくとも９週間、少なくとも１３週間、少なくとも１７週間、少なくとも２１週間、少なくとも２５週間、少なくとも２９週間、少なくとも３３週間、少なくとも３７週間、少なくとも４１週間、少なくとも４５週間、少なくとも４９週間、及び／又は少なくとも５７週間離れている。いくつかの実施形態では、患者は、ベースライン又は以前の治療から１週間、３週間（±３日間）、５週間（±５日間）、９週間（±５日間）、１３週間（±５日間）、１７週間（±５日間）、２１週間（±５日間）、２５週間（±５日間）、２９週間（±５日間）、３３週間（±５日間）、３７週間（±５日間）、４１週間（±５日間）、４５週間（±５日間）、４９週間（±５日間）、及び／又は５７週間（±７日間）の時点で評価される。例えば、実施例１、コホート１（二重盲検治療期間）を参照されたい。いくつかの実施形態では、ベースライン及び患者が治療上の利益及び／又は安全性（有害作用）について評価される時点は、少なくとも５３週間、少なくとも５７週間、少なくとも６１週間、少なくとも６５週間、少なくとも６９週間、少なくとも７３週間、少なくとも７７週間、少なくとも８１週間、少なくとも８５週間、少なくとも８９週間、少なくとも９３週間、少なくとも９７週間、少なくとも１０１週間、少なくとも１０５週間、少なくとも１０９週間、少なくとも１１３週間、少なくとも１１７週間、少なくとも１２１週間、少なくとも１２５週間、少なくとも１２９週間、少なくとも１３３週間、少なくとも１３７週間、少なくとも１４１週間、少なくとも１４５週間、及び／又は少なくとも１５７週間離れている。いくつかの実施形態では、患者は、ベースライン又は以前の治療から５３週間（±５日間）、５７週間（±５日間）、６１週間（±５日間）、６５週間（±５日間）、６９週間（±５日間）、７３週間（±５日間）、７７週間（±５日間）、８１週間（±５日間）、８５週間（±５日間）、８９週間（±５日間）、９３週間（±５日間）、９７週間（±５日間）、１０１週間（±５日間）、１０５週間（±５日間）、１０９週間（±５日間）、１１３週間（±５日間）、１１７週間（±５日間）、１２１週間（±５日間）、１２５週間（±５日間）、１２９週間（±５日間）、１３３週間（±５日間）、１３７週間（±５日間）、１４１週間（±５日間）、１４５週間（±５日）及び／又は１５７週間（±５日）の時点で評価される。例えば、実施例１、コホート１（非盲検延長期間）を参照されたい。
【0494】
いくつかの実施形態では、ベースライン及び患者が治療上の利益及び／又は安全性（有害作用）について評価される時点は、少なくとも１週間、少なくとも３週間、少なくとも５週間、少なくとも９週間、少なくとも１３週間、少なくとも１７週間、少なくとも２１週間、少なくとも２５週間、少なくとも２９週間、少なくとも３３週間、少なくとも３７週間、少なくとも４１週間、少なくとも４５週間、少なくとも４９週間、少なくとも５３週間、少なくとも５７週間、少なくとも６１週間、及び／又は少なくとも６９週間離れている。いくつかの実施形態では、患者は、ベースライン又は以前の治療から１週間、３週間（±３日間）、５週間（±５日間）、９週間（±５日間）、１３週間（±５日間）、１７週間（±５日間）、２１週間（±５日間）、２５週間（±５日間）、２９週間（±５日間）、３３週間（±５日間）、３７週間（±５日間）、４１週間（±５日間）、４５週間（±５日間）、４９週間（±５日間）、５３週間（±５日間）、５７週間（±５日間）、６１週間（±５日間）、及び／又は６９週間（±７日間）の時点で評価される。例えば、実施例１、コホート２（二重盲検治療期間）を参照されたい。
【0495】
いくつかの実施形態では、患者は、抗体の最初の投与（すなわち、抗体による治療の開始後）の少なくとも６５週間後、少なくとも６９週間後、少なくとも７３週間後、少なくとも７７週間後、少なくとも８１週間後、少なくとも８５週間後、少なくとも８９週間後、少なくとも９３週間後、少なくとも９７週間後、少なくとも１０１週間後、少なくとも１０５週間後、少なくとも１０９週間後、少なくとも１１３週間後、少なくとも１１７週間後、少なくとも１２１週間後、少なくとも１２５週間後、少なくとも１２９週間後、少なくとも１３３週間後、少なくとも１３７週間後、少なくとも１４１週間後、少なくとも１４５週間後、少なくとも１４９週間後、少なくとも１５３週間後、少なくとも１５７週間後、及び／又は少なくとも１６９週間後に評価される。いくつかの実施形態では、患者は、ベースライン又は以前の治療から５３週間（±５日間）、５７週間（±５日間）、６１週間（±５日間）、６５週間（±５日間）、６９週間（±５日間）、７３週間（±５日間）、７７週間（±５日間）、８１週間（±５日間）、８５週間（±５日間）、８９週間（±５日間）、９３週間（±５日間）、９７週間（±５日間）、１０１週間（±５日間）、１０５週間（±５日間）、１０９週間（±５日間）、１１３週間（±５日間）、１１７週間（±５日間）、１２１週間（±５日間）、１２５週間（±５日間）、１２９週間（±５日間）、１３３週間（±５日間）、１３７週間（±５日間）、１４１週間（±５日間）、１４５週間（±５日）、１４９週間（±５日）、１５３週間（±５日）、１５７週間（±５日）、及び／又は１６９週間（±５日）の時点で評価される。例えば、実施例１、コホート２（非盲検延長期間）を参照されたい。
【0496】
いくつかの実施形態では、ベースライン及び患者が治療上の利益及び／又は安全性（有害作用）について評価される時点は、少なくとも１週間、少なくとも３週間、少なくとも５週間、少なくとも９週間、少なくとも１３週間、少なくとも１７週間、少なくとも２１週間、少なくとも２５週間、少なくとも２９週間、少なくとも３３週間、少なくとも３７週間、少なくとも４１週間、少なくとも４５週間、少なくとも４９週間、少なくとも５３週間、少なくとも５７週間、少なくとも６１週間、少なくとも６５週間、少なくとも６９週間、少なくとも７３週間、及び／又は少なくとも８１週間離れている。いくつかの実施形態では、患者は、ベースライン又は以前の治療から１週間、３週間（±３日間）、５週間（±５日間）、９週間（±５日間）、１３週間（±５日間）、１７週間（±５日間）、２１週間（±５日間）、２５週間（±５日間）、２９週間（±５日間）、３３週間（±５日間）、３７週間（±５日間）、４１週間（±５日間）、４５週間（±５日間）、４９週間（±５日間）、５３週間（±５日間）、５７週間（±５日間）、６１週間（±５日間）、６５週間（±５日間）、６９週間（±５日間）、７１週間（±５日間）、及び／又は８１週間（±７日間）の時点で評価される。例えば、実施例１、コホート３（二重盲検治療期間）を参照されたい。いくつかの実施形態では、ベースライン及び患者が治療上の利益及び／又は安全性（有害作用）について評価される時点は、少なくとも７７週間、少なくとも８１週間、少なくとも８５週間、少なくとも８９週間、少なくとも９３週間、少なくとも９７週間、少なくとも１０１週間、少なくとも１０５週間、少なくとも１０９週間、少なくとも１１３週間、少なくとも１１７週間、少なくとも１２１週間、少なくとも１２５週間、少なくとも１２９週間、少なくとも１３３週間、少なくとも１３７週間、少なくとも１４１週間、少なくとも１４５週間、少なくとも１４９週間、少なくとも１５３週間、少なくとも１５７週間、少なくとも１６１週間、少なくとも１６５週間、少なくとも１６９週間、及び／又は少なくとも１８１週間離れている。いくつかの実施形態では、患者は、ベースライン又は以前の治療から７７週間（±５日間）、８１週間（±５日間）、８５週間（±５日間）、８９週間（±５日間）、９３週間（±５日間）、９７週間（±５日間）、１０１週間（±５日間）、１０５週間（±５日間）、１０９週間（±５日間）、１１３週間（±５日間）、１１７週間（±５日間）、１２１週間（±５日間）、１２５週間（±５日間）、１２９週間（±５日間）、１３３週間（±５日間）、１３７週間（±５日間）、１４１週間（±５日間）、１４５週間（±５日間）、１４９週間（±５日間）、１５３週間（±５日間）、１５７週間（±５日間）、１６１週間（±５日間）、１６５週間（±５日間）、１６９週間（±５日）及び／又は１８１週間（±５日）の時点で評価される。例えば、実施例１、コホート３（非盲検延長期間）を参照されたい。
【0497】
３．同時投与
本開示の抗体を、単独で、又は他の薬剤若しくは他の治療と組み合わせて使用することができる。例えば、抗タウ抗体は、「同時投与」されてもよく、又は少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与されてもよい。追加の治療は、抗タウ抗体に加えて、患者によって使用される任意の薬物治療（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）を含み得る。例としては、ヒトタウを標的とする任意の薬剤が挙げられる。場合によっては、追加の治療は、オピエート又はオピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツレート又は催眠薬、臨床的に有意な中枢性抗ヒスタミン活性又は抗コリン活性を有する薬物治療、抗精神病薬及び／又は神経遮断薬物治療を含む。特定の場合において、追加の治療は、併用薬物治療、例えば、（ＡＤの症候を改善するために使用される）対症療法薬であり、これには、１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル等）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体拮抗薬（例えば、メマンチン）、及び／又は栄養補助食品（例えば、栄養補助食品のＳｏｕｖｅｎａｉｄ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の追加の薬剤は、対症療法薬、神経薬、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス薬、追加の抗タウ抗体、タウ阻害剤、抗アミロイドベータ抗体、ベータ－アミロイド凝集阻害剤、抗ＢＡＣＥ１抗体、ＢＡＣＥ１阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；モノアミン枯渇剤；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬；ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬；テトラベナジン；抗炎症剤；ホルモン；ビタミン；ジメボリン；ホモタウリン；セロトニン受容体活性調節剤；インターフェロン、及び糖質コルチコイドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、対症療法薬である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、神経薬である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗生物質である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗ウイルス剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は追加の抗タウ抗体である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はタウ阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗アミロイドベータ抗体である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はベータ－アミロイド凝集阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗ＢＡＣＥ１抗体である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はＢＡＣＥ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はコリンエステラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はモノアミン枯渇剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はメシル酸エルゴロイドである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はテトラベナジンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗炎症剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はホルモンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はビタミンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はジメボリンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はホモタウリンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はセロトニン受容体活性調節因子である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はインターフェロンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は糖質コルチコイドである。
本開示の抗体を、単独で、又は他の薬剤若しくは他の治療と組み合わせて使用することができる。例えば、抗タウ抗体は、「同時投与」されてもよく、又は少なくとも１つの追加の治療剤と同時投与されてもよい。追加の治療は、抗タウ抗体に加えて、患者によって使用される任意の薬物治療（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）を含み得る。例としては、ヒトタウを標的とする任意の薬剤が挙げられる。場合によっては、追加の治療は、オピエート又はオピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツレート又は催眠薬、臨床的に有意な中枢性抗ヒスタミン活性又は抗コリン活性を有する薬物治療、抗精神病薬及び／又は神経遮断薬物治療を含む。特定の場合において、追加の治療は、併用薬物治療、例えば、（ＡＤの症候を改善するために使用される）対症療法薬であり、これには、１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル等）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体拮抗薬（例えば、メマンチン）、及び／又は栄養補助食品（例えば、栄養補助食品のＳｏｕｖｅｎａｉｄ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の追加の薬剤は、対症療法薬、神経薬、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス薬、追加の抗タウ抗体、タウ阻害剤、抗アミロイドベータ抗体、ベータ－アミロイド凝集阻害剤、抗ＢＡＣＥ１抗体、ＢＡＣＥ１阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；モノアミン枯渇剤；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬；ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬；テトラベナジン；抗炎症剤；ホルモン；ビタミン；ジメボリン；ホモタウリン；セロトニン受容体活性調節剤；インターフェロン、及び糖質コルチコイドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、対症療法薬である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、神経薬である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗生物質である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗ウイルス剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は追加の抗タウ抗体である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はタウ阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗アミロイドベータ抗体である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はベータ－アミロイド凝集阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗ＢＡＣＥ１抗体である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はＢＡＣＥ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はコリンエステラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はモノアミン枯渇剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はメシル酸エルゴロイドである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はテトラベナジンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は抗炎症剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はホルモンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はビタミンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はジメボリンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はホモタウリンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はセロトニン受容体活性調節因子である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤はインターフェロンである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は糖質コルチコイドである。
【0498】
したがって、抗タウ抗体は、生物学的に活性な物質又は化合物、例えば、タウオパチー及び／又はアミロイドーシスの薬物治療に使用される既知の化合物等の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。
【0499】
一般に、他の治療剤は、ニューロン－伝達エンハンサー、心理療法薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、生体アミン、ベンゾジアゼピン精神安定剤、アセチルコリン合成、貯蔵若しくは放出エンハンサー、アセチルコリンシナプス後受容体アゴニスト、モノアミン酸化酵素Ａ若しくはＢ阻害剤、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸グルタミン酸受容体拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬、酸化防止剤、セロトニン受容体拮抗薬、又は他の治療剤を含み得る。特に、追加の治療剤は、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス性化合物、金属キレート剤、ＤＮＡ修復の阻害剤（ピレンゼピン及び代謝物等）、３－アミノ－１－プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３－プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）、セクレターゼ活性化剤、ベータ－及びガンマ－セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、その他の抗タウ抗体（国際公開第２０１２０４９５７０号、国際公開第２０１４０２８７７７号、国際公開第２０１４１６５２７１号、国際公開第２０１４１００６００号、国際公開第２０１５２００８０６号、米国特許第８９８０２７０号、及び米国特許第８９８０２７１号に開示される抗体を含むが、これらに限定されない）、神経伝達物質、ベータ－シートブレーカー、抗炎症性分子、「非定型抗精神病剤」（例えば、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール若しくはオランザピン等）、又はコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）（タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、及び／若しくはガランタミン等）、並びに他の薬物及び栄養素補助剤（例えば、ビタミンＢ１２、システイン、アセチルコリンの前駆体、レシチン、コリン、イチョウ、アシエチル－Ｌ－カルニチン、イデベノン、プロペントフィリン、及び／又はキサンチン誘導体）から選択される少なくとも１つの化合物を含み得る。
【0500】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体は、神経薬と組み合わせて投与される。神経薬としては、ベータセクレターゼ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質又はその部分、アミロイドベータペプチド又はそれらのオリゴマー若しくは原線維、細胞死受容体６（ＤＲ６）、終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）、パーキン、及びハンチンチン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（すなわち、メマンチン）、モノアミン枯渇剤（すなわち、テトラベナジン）；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬（すなわち、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジル）；ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬（すなわち、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルヒネ、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジン）；テトラベナジン；抗炎症剤（非ステロイド性抗炎症薬（すなわち、インドメチシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈｉｃｉｎ）及び上記に列挙される他の化合物）を含むが、これらに限定されない）；ホルモン（すなわち、エストロゲン、プロゲステロン及びリュープロリド）；ビタミン（すなわち、葉酸及びニコチンアミド）；ジメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ）；ホモタウリン（すなわち、３－アミノプロパンスルホン酸、３ＡＰＳ）；セロトニン受容体活性調節剤（すなわち、キサリプロデン）；インターフェロン、並びにグルココルチコイド又はコルチコステロイドから選択される標的に特異的に結合する、抗体又は他の結合分子（小分子、ペプチド、アプタマー、若しくは他のタンパク質結合剤を含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。「コルチコステロイド」という用語は、フルチカゾン（プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）を含む）、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベータメサゾン及びトリアムシノロンを含むが、これらに限定されない。「吸入可能コルチコステロイド」とは、吸入による送達に好適なコルチコステロイドを意味する。例示的な吸入可能コルチコステロイドは、フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデノシド、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、フルニソリド、及びトリアムシノロンアセトニドである。いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の追加の薬剤は、ベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質若しくはその一部、アミロイドベータペプチド又はそのオリゴマー若しくは原線維、細胞死受容体６（ＤＲ６）、終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）、パーキン、及びハンチンチンからなる群から選択される標的に特異的に結合する治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、ベータセクレターゼである標的に特異的に結合する治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、タウである標的に特異的に結合する治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、プレセニリンである標的に特異的に結合する治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、アミロイド前駆体タンパク質又はその一部である標的に特異的に結合する治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、アミロイドベータペプチド又はそのオリゴマー若しくは原線維である標的に特異的に結合する治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、細胞死受容体６（ＤＲ６）である標的に特異的に結合する治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）である標的に特異的に結合する治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、パーキンである標的に特異的に結合する治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、ハンチンチンである標的に特異的に結合する治療剤である。
【0501】
いくつかの実施形態では、モノアミン枯渇剤はテトラベナジンである。いくつかの実施形態では、抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬は、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬はプロシクリジンである。いくつかの実施形態では、抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬はジフェンヒドラミンである。いくつかの実施形態では、抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬はトリヘキシルフェニジルである。いくつかの実施形態では、抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬はベンズトロピンである。いくつかの実施形態では、抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬はビペリデンである。いくつかの実施形態では、抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬はトリヘキシフェニジルである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬は、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルヒネ、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はエンタカポンである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はセレギリンである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はプラミペキソールである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はブロモクリプチンである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はロチゴチンである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はセレギリンである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はロピニロールである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はラサギリンである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はアポモルヒネである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はカルビドパである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はレボドパである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はペルゴリドである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はトルカポンである。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬はアマンタジンである。いくつかの実施形態では、抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗炎症剤は非ステロイド系抗炎症薬である。いくつかの実施形態では、抗炎症剤はインドメタシンである。いくつかの実施形態では、ホルモンは、エストロゲン、プロゲステロン及びリュープロリドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ホルモンはエストロゲンである。いくつかの実施形態では、ホルモンはプロゲステロンである。いくつかの実施形態では、ホルモンはリュープロリドである。いくつかの実施形態では、ビタミンは、葉酸及びニコチンアミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ビタミンは葉酸塩である。いくつかの実施形態では、ビタミンはニコチンアミドである。いくつかの実施形態では、ホモタウリンは、３－アミノプロパンスルホン酸又は３ＡＰＳである。いくつかの実施形態では、セロトニン受容体活性調節因子はキサリプロデンである。
【0502】
特定のある特定の実施形態では、同時投与される薬剤は、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤、異なる抗タウ抗体、タウ阻害剤、抗アミロイドベータ抗体、ベータ－アミロイド凝集阻害剤、抗ＢＡＣＥ １抗体、ＢＡＣＥ１阻害剤；標的に特異的に結合する治療剤；コリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；モノアミン枯渇剤；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬；ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬；テトラベナジン；抗炎症剤；ホルモン；ビタミン；ジメボリン；ホモタウリン；セロトニン受容体活性調節剤；インターフェロン、及び糖質コルチコイドの群から選択される１つ以上である。
【0503】
いくつかの実施形態では、１つ以上の抗アミロイドベータ（抗Ａベータ）抗体が、本明細書に開示される抗タウ抗体とともに投与されてもよい。そのような抗Ａベータ抗体の非限定的な例としては、クレネズマブ、ソラネズマブ、バピネズマブ、アデュカヌマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ（Ｌｉｌｌｙ）及びレカネマブ（ＢＡＮ－２４０１；Ｂｉｏｇｅｎ、Ｅｉｓａｉ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上のベータ－アミロイド凝集阻害剤が、本明細書で論じられる抗タウ抗体とともに投与されてもよい。非限定的な例示的ベータ－アミロイド凝集阻害剤としては、ＥＬＮＤ－００５（ＡＺＤ－１０３又はシロ－イノシトールとも呼ばれる）、トラミプロセート、及びＰＴＩ－８０（Ｅｘｅｂｒｙｌ－１（登録商標）、ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤を抗タウ抗体と共に投与することができる。ＢＡＣＥ阻害剤の非限定的な例としては、Ｅ－２６０９（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｅｉｓａｉ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＡＺＤ３２９３（ＬＹ３３１４８１４、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．としても知られる）、ＭＫ－８９３１（Ｖｅｒｕｂｅｃｅｓｔａｔ）、及びＪＮＪ－５４８６１９１１（Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。
【0504】
いくつかの実施形態では、１つ以上のタウ阻害剤は、本明細書で論じられる抗タウ抗体と共に投与され得る。タウ阻害剤の非限定的な例としては、メチルチオニニウム、ＬＭＴＸ（ロイコ－メチルチオニニウム又はＴｒｘ－０２３７、ＴａｕＲｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．としても知られる）、Ｒｅｍｂｅｒ（商標）（メチレンブルー又は塩化メチルチオニニウム［ＭＴＣ］、Ｔｒｘ－００１４、ＴａｕＲｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、及びＰＴＩ－５１－ＣＨ３（ＴａｕＰｒｏ（商標）、ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、セモリネマブ以外の１つ以上の抗タウ抗体を同時投与する。いくつかの実施形態では、異なる抗タウ抗体は、異なるＮ末端結合剤、中間ドメイン結合剤、及び線維性タウ結合剤からなる群から選択される１つ以上である。いくつかの実施形態では、追加の抗タウ抗体は、異なるＮ末端結合剤である。いくつかの実施形態では、追加の抗タウ抗体は、中間ドメイン結合剤である。いくつかの実施形態では、追加の抗タウ抗体は、線維性タウ結合剤である。いくつかの実施形態では、追加の抗タウ抗体は、ゴスラネマブ、チラボネマブ、ベプラネマブ、及びザゴテネマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の抗タウ抗体は、ゴスラネマブ（ＢＭＳ－９８６１６８とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、追加の抗タウ抗体は、チラボネマブ（Ｃ２Ｎ－８Ｅ１２とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、追加の抗タウ抗体はベプラネマブである。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体はザゴテネマブである。他の抗タウ抗体の非限定的な例としては、ＢＩＩＢ ０９２又はＢＭＳ－９８６１６８（Ｂｉｏｇｅｎ。Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、及びＡＢＢＶ－８Ｅ１２又はＣ２Ｎ－８Ｅ１２（ＡｂｂＶｉｅ、Ｃ２Ｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＬＬＣ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＮＰＴ０８８（ＮｅｕｒｏＰｈａｇｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）等の一般的なミスフォールディング阻害剤を抗タウ抗体と共に投与する。
【0505】
いくつかの実施形態では、１つ以上抗Ａベータ抗体が同時投与される。そのような抗Ａベータ抗体の非限定的な例としては、クレネズマブ、ソラネズマブ、バピネズマブ、アデュカヌマブ、ドナネマブ、レカネマブ及びガンテネルマブが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の抗アミロイドベータ抗体は、アデュカヌマブ、レカネマブ又はドナネマブである。いくつかの実施形態では、本開示の抗アミロイドベータ抗体は、クレネズマブ又はガンテネルマブである。いくつかの実施形態では、本開示の抗アミロイドベータ抗体は、アデュカヌマブである。いくつかの実施形態では、本開示の抗アミロイドベータ抗体は、レカネマブである。いくつかの実施形態では、本開示の抗アミロイドベータ抗体は、ドナネマブである。いくつかの実施形態では、本開示の抗アミロイドベータ抗体は、クレネズマブである。いくつかの実施形態では、本開示の抗アミロイドベータ抗体は、ガンテネルマブである。
【0506】
いくつかの実施形態では、「非定型抗精神病剤」は、例えば、幻覚、妄想、思考障害（顕著な支離滅裂、逸脱、脱線思考によって現れる）、及び奇異な行動又は解体行動、並びにアンヘドニア、情動平坦化、感情鈍麻、及び引きこもりを含む陽性及び陰性の精神病症候の治療のためのクロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール又はオランザピン等が同時投与される。
【0507】
いくつかの実施形態では、同時投与することができる他の化合物としては、例えば、国際公開第２００４／０５８２５８号（特に、１６頁及び１７頁を参照）に記載されている治療剤が挙げられ、治療薬標的（３６～３９頁）、アルカンスルホン酸及びアルカノール硫酸（３９～５１頁）、コリンエステラーゼ阻害剤（５１～５６頁）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（５６～５８頁）、エストロゲン（５８～５９頁）、非ステロイド性抗炎症薬（６０～６１頁）、酸化防止剤（６１～６２頁）、ペルオキシソーム増殖因子－活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（６３～６７頁）、コレステロール低下剤（６８～７５頁）；アミロイド阻害剤（７５～７７頁）、アミロイド形成阻害剤（７７～７８頁）、金属キレート剤（７８～７９頁）、抗精神病剤及び抗鬱剤（８０～８２頁）、栄養補助剤（８３～８９頁）及び脳内で生物活性物質の利用能を増加させる化合物（８９～９３頁を参照）並びにプロドラッグ（９３及び９４頁）を含む、例えば、国際公開第２００４／０５８２５８号（特に１６及び１７頁を参照）を含み、この文書は、特に上記に示される頁に言及される化合物が、参照により本明細書に組み込まれる。
【0508】
上述のそのような併用療法は、併用投与（同じ又は別個の製剤中に２つ以上の治療剤が含まれる）及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）の投与は、追加の治療剤（複数可）の投与前、投与と同時に、及び／又は投与後に行われ得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）は、追加の治療剤の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）は、追加の治療剤の投与と同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体（例えば、セモリネマブ）は、追加の治療剤の投与後に投与される。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の投与及び追加の治療剤の投与は、互いの約１ヶ月以内、又は約１週間、２週間若しくは３週間以内、又は約１、２、３、４、５、若しくは６日以内に生じる。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体及び追加の治療剤は、数分以内、例えば５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、又は６時間以内に投与される。
【0509】
したがって、本明細書に開示される抗体は、任意に、問題となっている障害又はその症候の１つ以上を予防するために、又は治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤とともに製剤化される場合がある。有効量のそのような他の作用物質は、製剤中に存在する抗体の量、障害又は治療の種類、及び上述の他の要因に依存する。これらは、一般に、ここに記載されている投与量と同じ投与量で、又はここに記載されている投与量の約１～９９％、又は経験的／臨床的に適切であると判断される任意の投与量で、及び任意の投与経路で使用される。本明細書に開示される抗タウ抗体は、前述の治療剤のいずれかと同時に同時投与され得るか、又は前述の治療剤のいずれかの投与の前又は後に投与され得ることが当業者によって理解されるであろう。
【0510】
上記の製剤又は治療方法のいずれかは、抗タウ抗体の代わりに、又はそれに加えて、本開示の免疫コンジュゲートを使用して実施され得ることが理解される。
【0511】
Ｄ．製造品
別の態様では、本開示は、タウ病態の治療、予防、監視及び／又は診断に有用な材料を含む製造品を提供する。製造品は、容器と、容器に挿入されるか、又は容器に付随するラベル又はパッケージ添付文書とを備えている。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、静注溶液袋等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、症状を治療、予防、監視、及び／又は診断するのに有効な別の組成物と単独で又は組み合わせて使用される組成物を保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。
別の態様では、本開示は、タウ病態の治療、予防、監視及び／又は診断に有用な材料を含む製造品を提供する。製造品は、容器と、容器に挿入されるか、又は容器に付随するラベル又はパッケージ添付文書とを備えている。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、静注溶液袋等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、症状を治療、予防、監視、及び／又は診断するのに有効な別の組成物と単独で又は組み合わせて使用される組成物を保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。
【0512】
組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載の抗タウ抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択される症状を治療するために使用されることを示す。さらに、製造品は、（ａ）組成物が含有された第１の容器であって、組成物が抗タウ抗体を含む、第１の容器と、（ｂ）組成物が含有された第２の容器であって、組成物が追加の治療剤を含む、第２の容器とを含み得る。本開示のこの実施形態における製造品は、特定の症状を治療するために上記組成物が使用可能であることを示す添付文書を更に含み得る。これに代えて、又はこれに加えて、製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）又は注入用水、リン酸緩衝化生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液及びデキストロース溶液を含む第２の（又は第３の）容器を更に含み得る。本製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料を更に備えてもよい。
【0513】
Ｅ．認知能力の低下を維持又は遅らせる方法
本開示は、軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）又は中等度のＡＤと診断された対象における認知能力の低下を遅らせる方法に関する。本開示はまた、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、１２～１７回の用量の当該抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．ポイント５以下、又は５ポイント以下高く、それにより認知能力を患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に維持する方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された対象に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む。
本開示は、軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）又は中等度のＡＤと診断された対象における認知能力の低下を遅らせる方法に関する。本開示はまた、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、１２～１７回の用量の当該抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、当該抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．ポイント５以下、又は５ポイント以下高く、それにより認知能力を患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に維持する方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された対象に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む。
【0514】
本開示の一態様は、軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0515】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0516】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0517】
本開示の更なる態様は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇの用量のヒトかモノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0518】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0519】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0520】
本開示の更なる態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することであって、１２～１７回の用量の当該抗体の投与後に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することと、それによって患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に記憶を維持することと、を含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0521】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与後に、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0522】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与に続いて、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0523】
本開示の更なる態様は、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することであって、１２～１７回の用量の当該抗体の投与後に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することと、それによって患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に記憶を維持することと、を含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0524】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与後に、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0525】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与に続いて、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0526】
本開示の追加の態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0527】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0528】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与される、使用を提供する。
【0529】
本開示の更なる態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0530】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0531】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0532】
本開示の追加の態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの２．５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0533】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0534】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0535】
本開示の追加の態様は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0536】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0537】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与される、使用を提供する。
【0538】
本開示の更なる態様は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４の頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0539】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0540】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0541】
本開示の更なる態様は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの２．５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0542】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0543】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0544】
別段の指示がない限り、認知能力の維持又はその低下を遅らせる方法、使用のための抗体、又は使用の上記態様のいずれかは、本明細書に開示される抗タウ抗体、医薬組成物、投与経路、用量、投薬レジメン又は同時投与のいずれかを含むことができる。
【0545】
Ｆ．記憶力を維持する方法又は記憶力低下を遅らせる方法
本開示は、軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）又は中等度のＡＤを有する対象の記憶力低下を遅らせる方法に関する。本開示はまた、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された対象のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持することに関し、１２～１７回の用量の抗体の投与後に評価された対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、抗体の投与前に評価された対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高く、それにより記憶力を対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に維持する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された対象に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む。
本開示は、軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）又は中等度のＡＤを有する対象の記憶力低下を遅らせる方法に関する。本開示はまた、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された対象のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持することに関し、１２～１７回の用量の抗体の投与後に評価された対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、抗体の投与前に評価された対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高く、それにより記憶力を対象のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に維持する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された対象に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む。
【0546】
本開示の態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された対象における記憶力低下を遅らせる方法であって、当該対象に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0547】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された対象における記憶力低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0548】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された対象における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0549】
本開示の更なる態様は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇの用量のヒトかモノクローナル抗タウ抗体を投与して患者における記憶力低下を遅らせることを含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0550】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0551】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0552】
本開示の更なる態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することであって、１２～１７回の用量の当該抗体の投与後に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することと、それによって患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持することと、を含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0553】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与後に、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0554】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与に続いて、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0555】
本開示の追加の態様は、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持する方法であって、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することであって、１２～１７回の用量の当該抗体の投与後に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、当該抗体の投与前に評価された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を当該患者に投与することと、それによって患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持することと、を含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0556】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与後に、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0557】
別の態様では、本開示は、１２～１７回の用量の投与に続いて、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0558】
本開示の更なる態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0559】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0560】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0561】
本開示の更なる態様は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0562】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0563】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0564】
別段の指示がない限り、記憶力を維持又はその低下を遅らせるための方法、使用のための抗体、又は使用の上記態様のいずれかは、本明細書に開示される抗タウ抗体、医薬組成物、投与経路、用量、投薬レジメン又は同時投与のいずれかを含むことができる。
【0565】
Ｇ．言語能力又はプラクシス能力の低下を遅らせる方法
本開示は、軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）又は中等度のＡＤと診断された対象における言語能力の低下を遅らせる方法に関する。本開示はまた、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された対象におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された対象に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む。
本開示は、軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）又は中等度のＡＤと診断された対象における言語能力の低下を遅らせる方法に関する。本開示はまた、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された対象におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、軽度から中等度のＡＤ又は中等度のＡＤと診断された対象に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む。
【0566】
本開示の態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0567】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0568】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0569】
本開示の追加の態様は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇの用量のヒトかモノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0570】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0571】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0572】
本開示の更なる態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0573】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0574】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0575】
本開示の更なる態様は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、当該患者に４５００ｍｇの用量のヒトかモノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0576】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0577】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0578】
本開示の追加の態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0579】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0580】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0581】
本開示の更なる態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0582】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0583】
別の態様では、本開示は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0584】
本開示の追加の態様は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0585】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0586】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0587】
本開示の更なる態様は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0588】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0589】
別の態様では、本開示は、中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0590】
別段の指示がない限り、言語能力又はプラクシス能力の低下を遅らせるための方法、使用のための抗体、又は使用の上記態様のいずれかは、本明細書に開示される抗タウ抗体、医薬組成物、投与経路、用量、投薬レジメン又は同時投与のいずれかを含むことができる。
【0591】
Ｈ．有害事象のリスクを増加させることなく治療する方法
本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）又は中等度のＡＤと診断された患者を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、対象に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、任意に、用量が１２～１７回の用量について繰り返され、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む。
本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）又は中等度のＡＤと診断された患者を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、対象に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、任意に、用量が１２～１７回の用量について繰り返され、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む。
【0592】
本開示の態様は、有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤと診断された対象を治療する方法であって、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、任意に、用量が１２～１７回の用量について繰り返され、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0593】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、任意に、用量が１２～１７回の用量について繰り返され、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0594】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0595】
本開示の更なる態様は、有害事象のリスクを増加させることなく、中等度のＡＤと診断された患者を治療する方法であって、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、当該患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、任意に、用量が１２～１７回の用量について繰り返され、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法を提供する。
【0596】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、任意に、用量が１２～１７回の用量について繰り返され、抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体を提供する。
【0597】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用を提供する。
【0598】
いくつかの実施形態では、有害事象は、注入関連反応、神経画像異常、免疫原性；希死念慮、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、嘔吐、転倒、尿路感染症、不安、頭痛、動揺、うつ病、めまい、下痢、高血圧、鼻咽頭炎、関節痛、便秘、ＣＯＶＩＤ－１９、不眠症、上気道感染症、腹痛、背痛、咳、血尿、悪心、四肢痛、貧血、錯乱状態及び幻覚からなる群から選択される少なくとも１つ以上である。いくつかの実施形態では、有害事象は注入関連反応である。いくつかの実施形態では、有害事象は神経画像異常である。いくつかの実施形態では、有害事象は免疫原性である。いくつかの実施形態では、有害事象は希死念慮である。いくつかの実施形態では、有害事象は頭痛である。いくつかの実施形態では、有害事象は認知機能の悪化である。いくつかの実施形態では、有害事象は意識変容である。いくつかの実施形態では、有害事象は発作である。いくつかの実施形態では、有害事象はふらつきである。いくつかの実施形態では、有害事象は嘔吐である。いくつかの実施形態では、有害事象は転倒である。いくつかの実施形態では、有害事象は尿路感染である。いくつかの実施形態では、有害事象は不安症である。いくつかの実施形態では、有害事象は頭痛である。いくつかの実施形態では、有害事象は動揺である。いくつかの実施形態では、有害事象はうつ病である。いくつかの実施形態では、有害事象はめまいである。いくつかの実施形態では、有害事象は下痢である。いくつかの実施形態では、有害事象は高血圧である。いくつかの実施形態では、有害事象は鼻咽頭炎である。いくつかの実施形態では、有害事象は関節痛である。いくつかの実施形態では、有害事象は便秘である。いくつかの実施形態では、有害事象はＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの実施形態では、有害事象は不眠症である。いくつかの実施形態では、有害事象は上気道感染である。いくつかの実施形態では、有害事象は腹痛である。いくつかの実施形態では、有害事象は背痛である。いくつかの実施形態では、有害事象は咳である。いくつかの実施形態では、有害事象は血尿である。いくつかの実施形態では、有害事象は悪心である。いくつかの実施形態では、有害事象は四肢痛である。いくつかの実施形態では、有害事象は貧血である。いくつかの実施形態では、有害事象は錯乱状態である。いくつかの実施形態では、有害事象は幻覚である。
【0599】
いくつかの実施形態では、抗タウ抗体の投与前及び／又は投与後に患者に投与される本開示のタウＰＥＴトレーサーは、有害事象のリスクを増加させない。
【0600】
いくつかの実施形態では、本開示のヒト化モノクローナル抗タウ抗体の投与は、有害事象のリスクを増加させない。
【0601】
本開示の更なる態様は、軽度から中等度のＡＤと診断された患者を、有害事象のリスクを増加させることなく治療する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0602】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）軽度から中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0603】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0604】
本開示の追加の態様は、中等度のＡＤと診断された患者を、有害事象のリスクを増加させることなく治療する方法であって、方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で患者に静脈内投与することを含む、方法を提供する。
【0605】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブを提供する。
【0606】
別の態様では、本開示は、有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用を提供する。
【0607】
別段の指示がない限り、記憶力を維持又はその低下を遅らせるための方法、使用のための抗体、又は使用の上記態様のいずれかは、本明細書に開示される抗タウ抗体、医薬組成物、投与経路、用量、投薬レジメン又は同時投与のいずれかを含むことができる。
【0608】
先述の開示を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によってある程度詳細に記載してきたが、その記載及び実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書で引用される全ての特許出願及び刊行物並びに科学文献の開示は、任意の目的のために参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
【表3】
【0609】
番号が付された実施形態
本開示の特定の実施形態は、以下の番号が付けられた段落に示される。
１．軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
２．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内の認知能力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
３．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
４．中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内の認知能力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
５．軽度から中等度のＡＤと診断された患者の記憶力低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
６．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持する方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
７．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、
前記患者における記憶力の低下を遅らせるために、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
８．中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持する方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
９．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
１０．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
１１．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
１２．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
１３．有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療する方法であって、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、前記患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。。
１４．有害事象のリスクを増加させることなく、中等度のＡＤと診断された患者を治療する方法であって、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、前記患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。。
１５．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
１６．１２～１７回の用量の投与後に、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
１７．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
１８．１２～１７回の用量の投与後に、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
１９．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２０．１２～１７回の用量の投与後に、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２１．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２２．１２～１７回の用量の投与後に、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２３．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２４．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２５．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２６．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２７．有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２８．有害事象のリスクを増加させることなく中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２９．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３０．１２～１７回の用量の投与に続いて、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３１．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３２．１２～１７回の用量の投与に続いて、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３３．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３４．１２～１７回の用量の投与に続いて、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３５．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３６．１２～１７回の用量の投与に続いて、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３７．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３８．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３９．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
４０．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
４１．有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
４２．有害事象のリスクを増加させることなく中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
４３．前記有害事象が、注入関連反応、神経画像異常、免疫原性；希死念慮、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、嘔吐、転倒、尿路感染症、不安、頭痛、動揺、うつ病、めまい、下痢、高血圧、鼻咽頭炎、関節痛、便秘、ＣＯＶＩＤ－１９、不眠症、上気道感染症、腹痛、背痛、咳、血尿、悪心、四肢痛、貧血、錯乱状態及び幻覚からなる群から選択される少なくとも１つ以上である、段落１３若しくは１４に記載の方法、段落２７若しくは２８に記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落４１若しくは４２に記載の使用。
４４．前記抗体の投与前及び／又は投与後に前記患者に投与されるタウＰＥＴトレーサーが、有害事象のリスクを増加させない、段落１３～１４及び４３のいずれか１つに記載の方法、段落２７～２８及び４３のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落４１～４３のいずれか１つに記載の使用。
４５．前記患者が、前記抗体の投与前に両端の値を含めて１６～１９のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有し、任意に、前記抗体の投与前に両端の値を含めて１６～１８のＭＭＳＥを有する、段落１～１４及び４３～４４のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～４４のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～４４のいずれか１つに記載の使用。
４６．前記患者が、前記抗体の投与前に１又は２の臨床的認知症グローバル尺度（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する、請求項１～１４及び４３～４５のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～４５のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～４５のいずれか１つに記載の使用。
４７．前記用量が少なくとも５回、少なくとも８回、若しくは少なくとも１０回繰り返されるか、又は前記用量が５～１７回の用量、１０～１７回の用量、若しくは１２～１７回の用量について繰り返される、段落１～１４及び４３～４６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～４６のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～４６のいずれか１つに記載の使用。
４８．前記用量が、１３～１５回の用量、１３～１４回の用量、１４～１５回の用量、又は１４回の用量について繰り返される、段落４７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
４９．前記用量が、１２～１６回の用量について繰り返される、段落４７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
５０．前記用量が、１４～１７回の用量について繰り返される、段落４７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
５１．前記抗体を少なくとも２４週間にわたって、任意に、４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、段落１～１４及び４３～５０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～５０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５０のいずれか１つに記載の使用。
５２．前記抗体を少なくとも３６週間にわたって、任意に、４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、段落１～１４及び４３～５０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～５０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５０のいずれか１つに記載の使用。
５３．前記抗体が、少なくとも４０、４４、４８、５２、５６、６０、６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１０８、１１２、１１６、１２０、１２４、１２８、１３２、１３６、１４０、１４４、１４８、１５２、１５６、１６０、１６４、又は１６８週間にわたって、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与される、段落１～１４及び４３～５２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～５２のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．前記抗体が、少なくとも４０、４４、４８、５２、５６、又は６０週間にわたって、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与される、段落１～１４及び４３～５２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～５３のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５３のいずれか１つに記載の方法。
５５．前記抗体を少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、段落５４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
５６．前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、段落１～５、７、９～１４及び４３～５５のいずれか１つに記載の方法、段落１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５５のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～３３、３５及び３７～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも４ポイント以下高い、段落１～５、７、９～１４及び４３～５６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５５のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～３３、３５及び３７～５５のいずれか１つに記載の使用。
５８．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２～４ポイント高い、段落１～５、７、９～１４及び４３～５６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５６のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～３３、３５及び３７～５６のいずれか１つに記載の使用。
５９．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも３～４ポイント高い、段落１～５、７、９～１４及び４３～５８のいずれか１つに記載の方法、段落１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５８のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～３３、３５及び３７～５８のいずれか１つに記載の使用。
６０．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、段落１～１４及び４３～５５のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～５５のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５５のいずれか１つに記載の使用。
６１．前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも２ポイント以下高い、段落１～１４、４３～５５及び６０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８、４３～５５及び６０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５５及び６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１～２ポイント高い、段落１～１４、４３～５５及び６０～６１のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８、４３～５５及び６０～６１のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５５及び６０～６１のいずれか１つに記載の方法。
６３．前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアアよりも１．５～２．５ポイント高い、段落１～１４、４３～５５及び６０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８、４３～５５及び６０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５５及び６０のいずれか１つに記載の方法。
６４．前記抗体を少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、段落５９又は６３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
６５．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低下する、段落１～１４及び４３～６４のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～６４のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～６４のいずれか１つに記載の使用。
６６．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して少なくとも４０％低下する、段落１～１４及び４３～６５のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～６５のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～６５のいずれか１つに記載の使用。
６７．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して２５～５０％低下する、段落１～１４及び４３～６６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～６６のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～６６のいずれか１つに記載の使用。
６８．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して４０～５０％低下する、段落１～１４及び４３～６７のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～６７のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～６７のいずれか１つに記載の使用。
６９．前記抗体を少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、段落６８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
７０．前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、又は４週間ごとに１回投与することを含む、段落１～１４及び４３～６９のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～６９のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～６９のいずれか１つに記載の使用。
７１．前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を１～５回の用量については２週間ごとに１回、次いで４週間ごとに１回（又は毎月１回）投与することを含む、段落１～１４及び４３～７０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～７０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～７０のいずれか１つに記載の使用。
７２．前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を３回の用量については２週間ごとに１回、次いで４週間ごとに１回（又は毎月１回）投与することを含む、段落１～１４及び４３～７１のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～７１のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～７１のいずれか１つに記載の使用。
７３．前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を静脈内投与することを含む、段落１～１４及び４３～７２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～７２のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～７２のいずれか１つに記載の使用。
７４．前記投与が、０．５～３．０ｍＬ／分の注入速度で行われる、段落７３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
７５．前記投与速度が、０．５～３．０ｍＬ／分の注入速度で、４週間ごとに（又は毎月）行われる、段落７４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
７６．前記注入速度が、任意に、第１の注入の１０～１２０分間は、０．５～１ｍＬ／分であり、その後は３ｍＬ／分である、段落７５に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
７７．前記抗体がＩｇＧ４抗体である、段落１～１４及び４３～７６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～７６のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～７６のいずれか１つに記載の使用。
７８．前記抗体が、ＥＵナンバリングに従ってＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅの変異を含む、段落７７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
７９．前記抗体が、ＥＵナンバリングに従ってＳ２２８Ｐ変異を含む、段落７５に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
８０．前記抗体が、配列番号５の配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号９の配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、段落１～１４及び４３～７９のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～７９のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～７９のいずれか１つに記載の使用。
８１．前記抗体が、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び／又は配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、段落１～１４及び４３～８０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８０のいずれか１つに記載の使用。
８２．前記抗体がセモリネマブである、段落１～１４及び４３～８１のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８１のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８１のいずれか１つに記載の使用。
８３．前記患者がＡｐｏε４陽性である、段落１～１４及び４３～８２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８２のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８２のいずれか１つに記載の方法。
８４．前記患者がＡｐｏε４陰性である、段落１～１４及び４３～８２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８２のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８２のいずれか１つに記載の方法。
８５．前記患者が、前記抗体の投与前に１９～２１のＭＭＳＥスコアを有する、段落１～１４及び４３～８４のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８４のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８４のいずれか１つに記載の使用。
８６．前記患者が、前記抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１９のＭＭＳＥスコアを有し、任意に、前記抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１８のＭＭＳＥスコアを有する、段落１～１４及び４３～８４のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８４のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８４のいずれか１つに記載の使用。
８７．前記患者が、タウ陽性及び／又はアミロイドベータ（Ａベータ）陽性であり、任意に、前記患者が、タウに結合する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを前記患者に投与することによってタウ陽性であると決定され、任意に、前記患者が、Ａベータに結合するＰＥＴトレーサーを前記患者に投与することによってＡベータ陽性であると決定される、段落１～１４及び４３～８６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８６のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８６のいずれか１つに記載の使用。
８８．タウのレベルが、前記患者の脳内の前記ＰＥＴトレーサーの分布を示すスキャンの標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）測定によって測定される、段落８７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
８９．前記患者が、高レベルのタウを有し、前記高レベルのタウが、
（ｉ）中央値Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（ＧＴＰ１）全皮質灰白質（ＷＣＧ）以上の脳内タウレベル（上中分割）、
（ｉｉ）１．３２５以上の側頭部からのＳＵＶＲ測定値、及び
（ｉｉｉ）１．２４５以上である前記全皮質灰白質（ＷＣＧ）領域からのＳＵＶＲ測定値
のうちの１つ以上に相当する、段落８８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９０．前記患者が、低レベルのタウを有し、前記低レベルのタウが、
（ｉ）中央値ＧＴＰ１ ＷＣＧ未満の脳内タウレベル（下中分割）、
（ｉｉ）１．３２５未満である側頭部からのＳＵＶＲ測定値、及び
（ｉｉｉ）１．２４５未満であるＷＣＧからのＳＵＶＲ測定値
のうちの１つ以上に相当する、段落８８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９１．前記ＰＥＴトレーサーが、［１８Ｆ］Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（［１８Ｆ］ＧＴＰ１）、ＲＯ－９４８、ＡＶ－１４５１（フロルタウシピル）、ＰＩ－２０１４、ＰＩ－２６２０、ＭＫ－６２４０及びＴ－８０８からなる群から選択される少なくとも１つであり、前記Ａベータに結合するＰＥＴトレーサーが、フロルベタピル、フロルベタベン及びフルテメタモルからなる群から選択される少なくとも１つである、段落８７～９０のいずれか１つに記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９２．前記タウが、前記患者から採取したＣＳＦ試料又は血漿試料において測定される、段落８７～９１のいずれか１つに記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９３．前記患者に１つ以上の追加の薬剤を同時投与する、段落１～１４及び４３～９２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～９２のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～９２のいずれか１つに記載の使用。
９４．前記１つ以上の追加の薬剤が、対症療法薬、神経薬、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス薬、追加の抗タウ抗体、タウ阻害剤、抗アミロイドベータ抗体、ベータ－アミロイド凝集阻害剤、抗ＢＡＣＥ１抗体、ＢＡＣＥ１阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；モノアミン枯渇剤；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬；ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬；テトラベナジン；抗炎症剤；ホルモン；ビタミン；ジメボリン；ホモタウリン；セロトニン受容体活性調節剤；インターフェロン、及び糖質コルチコイドからなる群から選択される、段落９３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９５．前記対症療法薬が、コリンエステラーゼ阻害剤、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体拮抗薬、メマンチン、及び栄養補助食品（任意に、前記栄養補助食品はＳｏｕｖｅｎａｉｄ（登録商標）である）からなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９６．前記抗アミロイドベータ抗体が、アデュカヌマブ、レカネマブ、又はドナネマブである、段落９４又は９５に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９７．前記抗アミロイドベータ抗体が、クレネズマブ又はガンテネルマブである、段落９４～９６のいずれか１つに記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９８．前記追加の抗タウ抗体が、異なるＮ末端結合剤、中間ドメイン結合剤、及び線維性タウ結合剤からなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９９．前記追加の抗タウ抗体が、ゴスラネマブ、チラボネマブ、ベプラネマブ、及びザゴテネマブからなる群から選択される、段落９４又は９８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１００．前記１つ以上の追加の薬剤が、ベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質若しくはその一部、アミロイドベータペプチド又はそのオリゴマー若しくは原線維、細胞死受容体６（ＤＲ６）、終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）、パーキン、及びハンチンチンからなる群から選択される標的に特異的に結合する治療剤を含む、段落９３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０１．前記モノアミン枯渇剤が、テトラベナジンである、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０２．前記抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬が、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０３．前記ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬が、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルヒネ、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０４．前記抗炎症剤が、非ステロイド性抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０５．前記ホルモンが、エストロゲン、プロゲステロン、及びリュープロリドからなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０６．前記ビタミンが、葉酸塩及びニコチンアミドからなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０７．前記ホモタウリンが、３－アミノプロパンスルホン酸又は３ＡＰＳである、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０８．前記セロトニン受容体活性調節剤が、キサリプロデンである、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０９．前記抗体の投与が、有害事象のリスクを増加させない、段落１～１２及び４５～１０８のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２６及び４５～１０８のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～４０及び４５～１０８のいずれか１つに記載の使用。
１１０．前記有害事象が、注入関連反応、神経画像異常、免疫原性；希死念慮、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、嘔吐、転倒、尿路感染症、不安、頭痛、動揺、うつ病、めまい、下痢、高血圧、鼻咽頭炎、関節痛、便秘、ＣＯＶＩＤ－１９、不眠症、上気道感染症、腹痛、背痛、咳、血尿、悪心、四肢痛、貧血、錯乱状態及び幻覚からなる群から選択される少なくとも１つである、段落１０９に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１１１．前記患者が、黒人若しくはヒスパニック系であるか、又は非ヨーロッパ系の民族起源を有する、段落１～１４及び４３～１１０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～１１０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～１１０のいずれか１つに記載の使用。
１１２．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１３．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１４．軽度から中等度のＡＤと診断された患者を、有害事象のリスクを増加させることなく治療する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１５．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１６．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの２．５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１７．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１８．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１９．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２０．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２１．中等度のＡＤと診断された患者を、有害事象のリスクを増加させることなく治療する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２２．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２３．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの２．５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２４．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２５．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２６．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１２７．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１２８．有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）軽度から中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１２９．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３０．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３１．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３２．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３３．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３４．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３５．有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３６．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３７．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３８．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３９．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１４０．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与される、使用。
１４１．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４２．有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４３．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４４．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４５．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４６．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４７．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与される、使用。
１４８．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４９．有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１５０．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１５１．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１５２．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１５３．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１５４．前記セモリネマブが、少なくとも１０回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与される、段落１１２～１２５のいずれか１つに記載の方法、段落１２６～１３９のいずれか１つに記載の使用のためのセモリネマブ、又は段落１４０～１５３のいずれか１つに記載の使用。
１５５．前記セモリネマブが、少なくとも１３回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与される、段落１５４に記載の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用。
１５６．前記セモリネマブが、少なくとも１６回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与される、段落１５４に記載の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用。
１５７．前記セモリネマブが、０．５ｍＬ／分～３．０ｍＬ／分の注入速度で投与される、段落１１２～１２５及び１５４～１５６のいずれか１つに記載の方法、段落１２６～１３９及び１５４～１５６のいずれか１つに記載の使用のためのセモリネマブ、又は段落１４０～１５６のいずれか１つに記載の使用。
１５８．前記注入速度が、任意に、第１の注入の１０～１２０分間は、０．５ｍＬ／分～１ｍＬ／分であり、その後は３ｍＬ／分である、段落１５７に記載の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用。
１５９．前記方法、使用のための前記セモリネマブ及び前記使用が、Ｑ４Ｗの頻度で９６週間、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを前記患者に静脈内投与することを更に含む、段落１１２～１２５及び１５４～１５８のいずれか１つに記載の方法、段落１２６～１３９及び１５４～１５８のいずれか１つに記載の使用のためのセモリネマブ、又は段落１４０～１５８のいずれか１つに記載の使用。
本開示の特定の実施形態は、以下の番号が付けられた段落に示される。
１．軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
２．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内の認知能力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
３．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
４．中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内の認知能力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
５．軽度から中等度のＡＤと診断された患者の記憶力低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
６．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持する方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
７．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、
前記患者における記憶力の低下を遅らせるために、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
８．中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内に記憶力を維持する方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することであって、１２～１７回の用量の前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することと、
それによって、前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持することと
を含み、
前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
９．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
１０．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
１１．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
１２．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、
４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。
１３．有害事象のリスクを増加させることなく、軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療する方法であって、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、前記患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。。
１４．有害事象のリスクを増加させることなく、中等度のＡＤと診断された患者を治療する方法であって、治療緊急有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）、前記患者に４５００ｍｇ用量のヒト化モノクローナル抗タウ抗体を投与することを含み、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、方法。。
１５．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
１６．１２～１７回の用量の投与後に、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
１７．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
１８．１２～１７回の用量の投与後に、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
１９．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２０．１２～１７回の用量の投与後に、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２１．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２２．１２～１７回の用量の投与後に、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力の維持における使用のために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２３．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２４．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２５．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２６．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するために４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２７．有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２８．有害事象のリスクを増加させることなく中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇの用量で提供されるヒト化モノクローナル抗タウ抗体であって、任意に、前記用量が１２～１７回の用量について繰り返され、前記抗タウ抗体が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、ヒト化モノクローナル抗タウ抗体。
２９．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３０．１２～１７回の用量の投与に続いて、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３１．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３２．１２～１７回の用量の投与に続いて、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３３．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３４．１２～１７回の用量の投与に続いて、軽度から中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３５．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３６．１２～１７回の用量の投与に続いて、中等度のＡＤと診断された患者のアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）記憶ドメインスコアの２．５ポイント以内の記憶力を維持するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３７．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３８．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
３９．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
４０．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
４１．有害事象のリスクを増加させることなく軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
４２．有害事象のリスクを増加させることなく中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのヒト化モノクローナル抗タウ抗体の使用であって、前記抗タウ抗体が、４５００ｍｇの用量で提供されるように製剤化され、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む、使用。
４３．前記有害事象が、注入関連反応、神経画像異常、免疫原性；希死念慮、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、嘔吐、転倒、尿路感染症、不安、頭痛、動揺、うつ病、めまい、下痢、高血圧、鼻咽頭炎、関節痛、便秘、ＣＯＶＩＤ－１９、不眠症、上気道感染症、腹痛、背痛、咳、血尿、悪心、四肢痛、貧血、錯乱状態及び幻覚からなる群から選択される少なくとも１つ以上である、段落１３若しくは１４に記載の方法、段落２７若しくは２８に記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落４１若しくは４２に記載の使用。
４４．前記抗体の投与前及び／又は投与後に前記患者に投与されるタウＰＥＴトレーサーが、有害事象のリスクを増加させない、段落１３～１４及び４３のいずれか１つに記載の方法、段落２７～２８及び４３のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落４１～４３のいずれか１つに記載の使用。
４５．前記患者が、前記抗体の投与前に両端の値を含めて１６～１９のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有し、任意に、前記抗体の投与前に両端の値を含めて１６～１８のＭＭＳＥを有する、段落１～１４及び４３～４４のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～４４のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～４４のいずれか１つに記載の使用。
４６．前記患者が、前記抗体の投与前に１又は２の臨床的認知症グローバル尺度（ＣＤＲ－ＧＳ）を有する、請求項１～１４及び４３～４５のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～４５のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～４５のいずれか１つに記載の使用。
４７．前記用量が少なくとも５回、少なくとも８回、若しくは少なくとも１０回繰り返されるか、又は前記用量が５～１７回の用量、１０～１７回の用量、若しくは１２～１７回の用量について繰り返される、段落１～１４及び４３～４６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～４６のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～４６のいずれか１つに記載の使用。
４８．前記用量が、１３～１５回の用量、１３～１４回の用量、１４～１５回の用量、又は１４回の用量について繰り返される、段落４７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
４９．前記用量が、１２～１６回の用量について繰り返される、段落４７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
５０．前記用量が、１４～１７回の用量について繰り返される、段落４７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
５１．前記抗体を少なくとも２４週間にわたって、任意に、４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、段落１～１４及び４３～５０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～５０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５０のいずれか１つに記載の使用。
５２．前記抗体を少なくとも３６週間にわたって、任意に、４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、段落１～１４及び４３～５０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～５０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５０のいずれか１つに記載の使用。
５３．前記抗体が、少なくとも４０、４４、４８、５２、５６、６０、６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１０８、１１２、１１６、１２０、１２４、１２８、１３２、１３６、１４０、１４４、１４８、１５２、１５６、１６０、１６４、又は１６８週間にわたって、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与される、段落１～１４及び４３～５２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～５２のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．前記抗体が、少なくとも４０、４４、４８、５２、５６、又は６０週間にわたって、任意に４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与される、段落１～１４及び４３～５２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～５３のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５３のいずれか１つに記載の方法。
５５．前記抗体を少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、段落５４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
５６．前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下、３ポイント以下、３．５ポイント以下、４ポイント以下、４．５ポイント以下、又は５ポイント以下高い、段落１～５、７、９～１４及び４３～５５のいずれか１つに記載の方法、段落１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５５のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～３３、３５及び３７～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも４ポイント以下高い、段落１～５、７、９～１４及び４３～５６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５５のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～３３、３５及び３７～５５のいずれか１つに記載の使用。
５８．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２～４ポイント高い、段落１～５、７、９～１４及び４３～５６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５６のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～３３、３５及び３７～５６のいずれか１つに記載の使用。
５９．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも３～４ポイント高い、段落１～５、７、９～１４及び４３～５８のいずれか１つに記載の方法、段落１５～１９、２１、２３～２７及び４３～５８のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～３３、３５及び３７～５８のいずれか１つに記載の使用。
６０．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１ポイント以下、１．５ポイント以下、１．７ポイント以下、２ポイント以下、２．３ポイント以下、又は２．５ポイント以下高い、段落１～１４及び４３～５５のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～５５のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５５のいずれか１つに記載の使用。
６１．前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも２ポイント以下高い、段落１～１４、４３～５５及び６０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８、４３～５５及び６０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５５及び６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアよりも１～２ポイント高い、段落１～１４、４３～５５及び６０～６１のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８、４３～５５及び６０～６１のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５５及び６０～６１のいずれか１つに記載の方法。
６３．前記抗体の投与後に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアが、前記抗体の投与前に評価される患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアアよりも１．５～２．５ポイント高い、段落１～１４、４３～５５及び６０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８、４３～５５及び６０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～５５及び６０のいずれか１つに記載の方法。
６４．前記抗体を少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、段落５９又は６３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
６５．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％低下する、段落１～１４及び４３～６４のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～６４のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～６４のいずれか１つに記載の使用。
６６．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して少なくとも４０％低下する、段落１～１４及び４３～６５のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～６５のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～６５のいずれか１つに記載の使用。
６７．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して２５～５０％低下する、段落１～１４及び４３～６６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～６６のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～６６のいずれか１つに記載の使用。
６８．前記抗体の投与後に評価される前記患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアが、前記抗体の投与なしで予想されるものと比較して４０～５０％低下する、段落１～１４及び４３～６７のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～６７のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～６７のいずれか１つに記載の使用。
６９．前記抗体を少なくとも４８週間にわたって４週間ごとに（又は毎月）少なくとも１回投与する、段落６８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
７０．前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、又は４週間ごとに１回投与することを含む、段落１～１４及び４３～６９のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～６９のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～６９のいずれか１つに記載の使用。
７１．前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を１～５回の用量については２週間ごとに１回、次いで４週間ごとに１回（又は毎月１回）投与することを含む、段落１～１４及び４３～７０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～７０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～７０のいずれか１つに記載の使用。
７２．前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を３回の用量については２週間ごとに１回、次いで４週間ごとに１回（又は毎月１回）投与することを含む、段落１～１４及び４３～７１のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～７１のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～７１のいずれか１つに記載の使用。
７３．前記方法、使用のための前記抗タウ抗体又は前記使用が、前記抗体を静脈内投与することを含む、段落１～１４及び４３～７２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～７２のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～７２のいずれか１つに記載の使用。
７４．前記投与が、０．５～３．０ｍＬ／分の注入速度で行われる、段落７３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
７５．前記投与速度が、０．５～３．０ｍＬ／分の注入速度で、４週間ごとに（又は毎月）行われる、段落７４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
７６．前記注入速度が、任意に、第１の注入の１０～１２０分間は、０．５～１ｍＬ／分であり、その後は３ｍＬ／分である、段落７５に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
７７．前記抗体がＩｇＧ４抗体である、段落１～１４及び４３～７６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～７６のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～７６のいずれか１つに記載の使用。
７８．前記抗体が、ＥＵナンバリングに従ってＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅの変異を含む、段落７７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
７９．前記抗体が、ＥＵナンバリングに従ってＳ２２８Ｐ変異を含む、段落７５に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
８０．前記抗体が、配列番号５の配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号９の配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、段落１～１４及び４３～７９のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～７９のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～７９のいずれか１つに記載の使用。
８１．前記抗体が、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び／又は配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、段落１～１４及び４３～８０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８０のいずれか１つに記載の使用。
８２．前記抗体がセモリネマブである、段落１～１４及び４３～８１のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８１のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８１のいずれか１つに記載の使用。
８３．前記患者がＡｐｏε４陽性である、段落１～１４及び４３～８２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８２のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８２のいずれか１つに記載の方法。
８４．前記患者がＡｐｏε４陰性である、段落１～１４及び４３～８２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８２のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８２のいずれか１つに記載の方法。
８５．前記患者が、前記抗体の投与前に１９～２１のＭＭＳＥスコアを有する、段落１～１４及び４３～８４のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８４のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８４のいずれか１つに記載の使用。
８６．前記患者が、前記抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１９のＭＭＳＥスコアを有し、任意に、前記抗体の投与前に、両端の値を含めて１６～１８のＭＭＳＥスコアを有する、段落１～１４及び４３～８４のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８４のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８４のいずれか１つに記載の使用。
８７．前記患者が、タウ陽性及び／又はアミロイドベータ（Ａベータ）陽性であり、任意に、前記患者が、タウに結合する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを前記患者に投与することによってタウ陽性であると決定され、任意に、前記患者が、Ａベータに結合するＰＥＴトレーサーを前記患者に投与することによってＡベータ陽性であると決定される、段落１～１４及び４３～８６のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～８６のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～８６のいずれか１つに記載の使用。
８８．タウのレベルが、前記患者の脳内の前記ＰＥＴトレーサーの分布を示すスキャンの標準化取込み値比（ＳＵＶＲ）測定によって測定される、段落８７に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
８９．前記患者が、高レベルのタウを有し、前記高レベルのタウが、
（ｉ）中央値Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（ＧＴＰ１）全皮質灰白質（ＷＣＧ）以上の脳内タウレベル（上中分割）、
（ｉｉ）１．３２５以上の側頭部からのＳＵＶＲ測定値、及び
（ｉｉｉ）１．２４５以上である前記全皮質灰白質（ＷＣＧ）領域からのＳＵＶＲ測定値
のうちの１つ以上に相当する、段落８８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９０．前記患者が、低レベルのタウを有し、前記低レベルのタウが、
（ｉ）中央値ＧＴＰ１ ＷＣＧ未満の脳内タウレベル（下中分割）、
（ｉｉ）１．３２５未満である側頭部からのＳＵＶＲ測定値、及び
（ｉｉｉ）１．２４５未満であるＷＣＧからのＳＵＶＲ測定値
のうちの１つ以上に相当する、段落８８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９１．前記ＰＥＴトレーサーが、［１８Ｆ］Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（［１８Ｆ］ＧＴＰ１）、ＲＯ－９４８、ＡＶ－１４５１（フロルタウシピル）、ＰＩ－２０１４、ＰＩ－２６２０、ＭＫ－６２４０及びＴ－８０８からなる群から選択される少なくとも１つであり、前記Ａベータに結合するＰＥＴトレーサーが、フロルベタピル、フロルベタベン及びフルテメタモルからなる群から選択される少なくとも１つである、段落８７～９０のいずれか１つに記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９２．前記タウが、前記患者から採取したＣＳＦ試料又は血漿試料において測定される、段落８７～９１のいずれか１つに記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９３．前記患者に１つ以上の追加の薬剤を同時投与する、段落１～１４及び４３～９２のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～９２のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～９２のいずれか１つに記載の使用。
９４．前記１つ以上の追加の薬剤が、対症療法薬、神経薬、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス薬、追加の抗タウ抗体、タウ阻害剤、抗アミロイドベータ抗体、ベータ－アミロイド凝集阻害剤、抗ＢＡＣＥ１抗体、ＢＡＣＥ１阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；モノアミン枯渇剤；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬；ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬；テトラベナジン；抗炎症剤；ホルモン；ビタミン；ジメボリン；ホモタウリン；セロトニン受容体活性調節剤；インターフェロン、及び糖質コルチコイドからなる群から選択される、段落９３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９５．前記対症療法薬が、コリンエステラーゼ阻害剤、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体拮抗薬、メマンチン、及び栄養補助食品（任意に、前記栄養補助食品はＳｏｕｖｅｎａｉｄ（登録商標）である）からなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９６．前記抗アミロイドベータ抗体が、アデュカヌマブ、レカネマブ、又はドナネマブである、段落９４又は９５に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９７．前記抗アミロイドベータ抗体が、クレネズマブ又はガンテネルマブである、段落９４～９６のいずれか１つに記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９８．前記追加の抗タウ抗体が、異なるＮ末端結合剤、中間ドメイン結合剤、及び線維性タウ結合剤からなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
９９．前記追加の抗タウ抗体が、ゴスラネマブ、チラボネマブ、ベプラネマブ、及びザゴテネマブからなる群から選択される、段落９４又は９８に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１００．前記１つ以上の追加の薬剤が、ベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質若しくはその一部、アミロイドベータペプチド又はそのオリゴマー若しくは原線維、細胞死受容体６（ＤＲ６）、終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）、パーキン、及びハンチンチンからなる群から選択される標的に特異的に結合する治療剤を含む、段落９３に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０１．前記モノアミン枯渇剤が、テトラベナジンである、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０２．前記抗コリン作動性パーキンソン症候群治療薬が、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０３．前記ドーパミン作動性パーキンソン症候群治療薬が、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルヒネ、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０４．前記抗炎症剤が、非ステロイド性抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０５．前記ホルモンが、エストロゲン、プロゲステロン、及びリュープロリドからなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０６．前記ビタミンが、葉酸塩及びニコチンアミドからなる群から選択される、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０７．前記ホモタウリンが、３－アミノプロパンスルホン酸又は３ＡＰＳである、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０８．前記セロトニン受容体活性調節剤が、キサリプロデンである、段落９４に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１０９．前記抗体の投与が、有害事象のリスクを増加させない、段落１～１２及び４５～１０８のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２６及び４５～１０８のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～４０及び４５～１０８のいずれか１つに記載の使用。
１１０．前記有害事象が、注入関連反応、神経画像異常、免疫原性；希死念慮、頭痛、認知機能の悪化、意識変容、発作、ふらつき、嘔吐、転倒、尿路感染症、不安、頭痛、動揺、うつ病、めまい、下痢、高血圧、鼻咽頭炎、関節痛、便秘、ＣＯＶＩＤ－１９、不眠症、上気道感染症、腹痛、背痛、咳、血尿、悪心、四肢痛、貧血、錯乱状態及び幻覚からなる群から選択される少なくとも１つである、段落１０９に記載の方法、使用のための抗タウ抗体、又は使用。
１１１．前記患者が、黒人若しくはヒスパニック系であるか、又は非ヨーロッパ系の民族起源を有する、段落１～１４及び４３～１１０のいずれか１つに記載の方法、段落１５～２８及び４３～１１０のいずれか１つに記載の使用のための抗タウ抗体、又は段落２９～１１０のいずれか１つに記載の使用。
１１２．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１３．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１４．軽度から中等度のＡＤと診断された患者を、有害事象のリスクを増加させることなく治療する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１５．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１６．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの２．５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１７．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１８．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１１９．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２０．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２１．中等度のＡＤと診断された患者を、有害事象のリスクを増加させることなく治療する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２２．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２３．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの２．５ポイント以内に認知能力を維持する方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２４．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２５．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせる方法であって、前記方法が、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で前記患者に静脈内投与することを含む、方法。
１２６．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１２７．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１２８．有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）軽度から中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１２９．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３０．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３１．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３２．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３３．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３４．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３５．有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）中等度のＡＤと診断された患者の治療における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３６．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３７．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力の維持における使用のための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３８．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１３９．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるのに使用するための４５００ｍｇ用量のセモリネマブであって、前記セモリネマブが、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で静脈内投与される、セモリネマブ。
１４０．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与される、使用。
１４１．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４２．有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）軽度から中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４３．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４４．軽度から中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４５．軽度から中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４６．軽度から中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４７．中等度のＡＤと診断された患者における認知能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与される、使用。
１４８．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１４９．有害事象のリスクを増加させることなく（又は有意に増加させることなく）中等度のＡＤと診断された患者を治療するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１５０．中等度のＡＤと診断された患者における記憶力低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１５１．中等度のＡＤと診断された患者のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアよりも２．５ポイント以下高い認知能力を維持するための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１５２．中等度のＡＤと診断された患者における言語能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１５３．中等度のＡＤと診断された患者におけるプラクシス能力の低下を遅らせるための医薬の製造のためのセモリネマブの使用であって、前記セモリネマブが、４５００ｍｇの用量での静脈内投与用に製剤化され、前記医薬が、３回の用量についてはＱ２Ｗの頻度で、その後はＱ４Ｗの頻度で投与されるように製剤化される、使用。
１５４．前記セモリネマブが、少なくとも１０回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与される、段落１１２～１２５のいずれか１つに記載の方法、段落１２６～１３９のいずれか１つに記載の使用のためのセモリネマブ、又は段落１４０～１５３のいずれか１つに記載の使用。
１５５．前記セモリネマブが、少なくとも１３回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与される、段落１５４に記載の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用。
１５６．前記セモリネマブが、少なくとも１６回の用量についてはＱ４Ｗの頻度で投与される、段落１５４に記載の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用。
１５７．前記セモリネマブが、０．５ｍＬ／分～３．０ｍＬ／分の注入速度で投与される、段落１１２～１２５及び１５４～１５６のいずれか１つに記載の方法、段落１２６～１３９及び１５４～１５６のいずれか１つに記載の使用のためのセモリネマブ、又は段落１４０～１５６のいずれか１つに記載の使用。
１５８．前記注入速度が、任意に、第１の注入の１０～１２０分間は、０．５ｍＬ／分～１ｍＬ／分であり、その後は３ｍＬ／分である、段落１５７に記載の方法、使用のためのセモリネマブ、又は使用。
１５９．前記方法、使用のための前記セモリネマブ及び前記使用が、Ｑ４Ｗの頻度で９６週間、４５００ｍｇ用量のセモリネマブを前記患者に静脈内投与することを更に含む、段落１１２～１２５及び１５４～１５８のいずれか１つに記載の方法、段落１２６～１３９及び１５４～１５８のいずれか１つに記載の使用のためのセモリネマブ、又は段落１４０～１５８のいずれか１つに記載の使用。
【実施例】
【0610】
以下の例示的な実施例は、本明細書に記載の組成物及び方法の実施形態の代表であり、決して限定することを意味するものではない。
【0611】
実施例１：
研究ＧＮ４００４０は、軽度から中等度のＡＤ患者へのセモリネマブ投与が脳内の細胞間拡散及びタウ病態の伝播を停止又は遅延させ、臨床転帰を改善することを試験するための、臨床転帰評価（ＣＯＡ）、新規タウＰＥＴイメージング技術、及び他のバイオマーカーを使用した概念実証研究であった。
研究ＧＮ４００４０は、軽度から中等度のＡＤ患者へのセモリネマブ投与が脳内の細胞間拡散及びタウ病態の伝播を停止又は遅延させ、臨床転帰を改善することを試験するための、臨床転帰評価（ＣＯＡ）、新規タウＰＥＴイメージング技術、及び他のバイオマーカーを使用した概念実証研究であった。
【0612】
薬物及びプラセボ
セモリネマブ及びプラセボを調製し、薬局マニュアルに従って１００ｍＬのＩＶバッグに希釈し、表４及び薬局マニュアルに概説されている説明書に従って注入液を投与した。
ＯＬＥ＝非盲検継続
ａ第１の注入指示が、二重盲検処置期間中のセモリネマブ又はプラセボの第１の注入及びＯＬＥ期間中のセモリネマブの第１の注入に適用される。
セモリネマブ及びプラセボを調製し、薬局マニュアルに従って１００ｍＬのＩＶバッグに希釈し、表４及び薬局マニュアルに概説されている説明書に従って注入液を投与した。
【表4】
ａ第１の注入指示が、二重盲検処置期間中のセモリネマブ又はプラセボの第１の注入及びＯＬＥ期間中のセモリネマブの第１の注入に適用される。
【0613】
治験薬製品
セモリネマブ及びプラセボは、この研究における治験薬製品（ＩＭＰ）であった。二重盲検治療期間中に研究薬物（セモリネマブ又はプラセボ）を静脈内投与し、任意のＯＬＥ期間中にセモリネマブを静脈内投与した。研究薬物投与は、二重盲検治療期間の最初の３回の用量についてＱ２Ｗで行い、その後、二重盲検治療期間中にＱ４Ｗで行う。セモリネマブをＯＬＥ期間にＱ４Ｗで投与した。
セモリネマブ及びプラセボは、この研究における治験薬製品（ＩＭＰ）であった。二重盲検治療期間中に研究薬物（セモリネマブ又はプラセボ）を静脈内投与し、任意のＯＬＥ期間中にセモリネマブを静脈内投与した。研究薬物投与は、二重盲検治療期間の最初の３回の用量についてＱ２Ｗで行い、その後、二重盲検治療期間中にＱ４Ｗで行う。セモリネマブをＯＬＥ期間にＱ４Ｗで投与した。
【0614】
非治験薬製品
局所分類に応じて、［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴ放射性リガンド（複数可）及び／又はアミロイドＰＥＴ放射性リガンドは、非治験薬製品又はＩＭＰとみなされ得る。
目的及びエンドポイント
局所分類に応じて、［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴ放射性リガンド（複数可）及び／又はアミロイドＰＥＴ放射性リガンドは、非治験薬製品又はＩＭＰとみなされ得る。
目的及びエンドポイント
【0615】
本研究では、脳脊髄液（ＣＳＦ）又はアミロイド陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）によってアミロイド陽性である、５０～８５歳の軽度から中等度のＡＤ患者におけるセモリネマブの臨床的有効性、安全性、薬物動態及び薬力学を評価した。この研究の具体的な目的と対応するエンドポイントの概要を以下に示す。
【0616】
主要有効性目的
本研究の主要有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、認知及び機能に対するセモリネマブとプラセボとの比較の効果を評価することであった：
・ アルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ Ｃｏｇ１１）によって測定した認知機能のベースラインから最終来院までの二重盲検治療期間（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）の変化
・ アルツハイマー病共同研究日常生活動作インベントリ（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）によって測定される機能的能力のベースラインから二重盲検治療期間の最後の来院まで（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）の変化
プラセボ対照群は、ベースライン安全性プロファイルの確立、非研究薬と関連しない可能性がある任意に有害事象の識別に役立ち、研究の二重盲検治療期間における有効性測定の比較群としての役割を果たす。
本研究の主要有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、認知及び機能に対するセモリネマブとプラセボとの比較の効果を評価することであった：
・ アルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ Ｃｏｇ１１）によって測定した認知機能のベースラインから最終来院までの二重盲検治療期間（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）の変化
・ アルツハイマー病共同研究日常生活動作インベントリ（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）によって測定される機能的能力のベースラインから二重盲検治療期間の最後の来院まで（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）の変化
プラセボ対照群は、ベースライン安全性プロファイルの確立、非研究薬と関連しない可能性がある任意に有害事象の識別に役立ち、研究の二重盲検治療期間における有効性測定の比較群としての役割を果たす。
【0617】
副次的有効性目的：
この研究の副次的有効性目的及び対応するエンドポイントは以下の通りであった：
・ 以下のエンドポイントに基づいて、プラセボと比較した全体的な認知及び機能に対するセモリネマブの効果を評価する：
－ 臨床認知症評価尺度の合計点数（ＣＤＲ ＳＢ）におけるベースラインから最終来院までの二重盲検治療期間（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）の変化
・ 以下のエンドポイントに基づいて、プラセボと比較した認知に対するセモリネマブの効果を評価する：
－ ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）におけるベースラインから最終来院までの二重盲検治療期間（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）の変化
この研究の副次的有効性目的及び対応するエンドポイントは以下の通りであった：
・ 以下のエンドポイントに基づいて、プラセボと比較した全体的な認知及び機能に対するセモリネマブの効果を評価する：
－ 臨床認知症評価尺度の合計点数（ＣＤＲ ＳＢ）におけるベースラインから最終来院までの二重盲検治療期間（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）の変化
・ 以下のエンドポイントに基づいて、プラセボと比較した認知に対するセモリネマブの効果を評価する：
－ ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）におけるベースラインから最終来院までの二重盲検治療期間（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）の変化
【0618】
探索的な有効性目的
この研究の探索的ＰＫの目的は以下の通りである：
・ 以下のエンドポイントに基づいて、プラセボと比較した行動症候に対するセモリネマブの効果を評価する：
－ 神経精神症状評価（ＮＰＩ）におけるベースラインから二重盲検治療期間の最後の来院まで（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）の変化
・ プラセボと比較した患者の認知及び機能的能力の変化に対する介護者の印象に対するセモリネマブの効果を以下のエンドポイントに基づいて評価する：
－ 二重盲検治療期間の最後の来院時（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）のアルツハイマー病の介護者全般印象尺度（ＣａＧＩ－Ａｌｚ）の評価
別の探索的エンドポイントが関与した：
● ＷＣＧ［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴ ＳＵＶＲ
この研究の探索的ＰＫの目的は以下の通りである：
・ 以下のエンドポイントに基づいて、プラセボと比較した行動症候に対するセモリネマブの効果を評価する：
－ 神経精神症状評価（ＮＰＩ）におけるベースラインから二重盲検治療期間の最後の来院まで（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）の変化
・ プラセボと比較した患者の認知及び機能的能力の変化に対する介護者の印象に対するセモリネマブの効果を以下のエンドポイントに基づいて評価する：
－ 二重盲検治療期間の最後の来院時（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）のアルツハイマー病の介護者全般印象尺度（ＣａＧＩ－Ａｌｚ）の評価
別の探索的エンドポイントが関与した：
● ＷＣＧ［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴ ＳＵＶＲ
【0619】
安全性目的
本研究の安全性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、プラセボと比較したセモリネマブの安全性及び忍容性を評価することであった：
・ 有害事象及び重篤な有害事象の性質、頻度、重症度及びタイミング（重症度はＷＨＯ毒性等級スケールに従って決定される）
・ セモリネマブ投与中及び投与後のバイタルサイン、身体所見、神経所見、ＥＣＧ及び臨床検査結果のベースラインからの変化
・ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ ＳＳＲＳ）によって評価される、セモリネマブ投与中及び投与後の希死念慮及び行動のベースラインからの変化
・ セモリネマブ投与中の脳血管原性浮腫及び／又は微小出血を表し得る神経画像異常の性質、頻度、重症度及びタイミング
本研究の安全性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、プラセボと比較したセモリネマブの安全性及び忍容性を評価することであった：
・ 有害事象及び重篤な有害事象の性質、頻度、重症度及びタイミング（重症度はＷＨＯ毒性等級スケールに従って決定される）
・ セモリネマブ投与中及び投与後のバイタルサイン、身体所見、神経所見、ＥＣＧ及び臨床検査結果のベースラインからの変化
・ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ ＳＳＲＳ）によって評価される、セモリネマブ投与中及び投与後の希死念慮及び行動のベースラインからの変化
・ セモリネマブ投与中の脳血管原性浮腫及び／又は微小出血を表し得る神経画像異常の性質、頻度、重症度及びタイミング
【0620】
薬物動態学の目的
本研究の薬物動態（ＰＫ）目的は、以下のエンドポイントに基づいてセモリネマブＰＫプロフィールを特徴付けることであった：
・ 特定の時点におけるセモリネマブの血清濃度
本研究の薬物動態（ＰＫ）目的は、以下のエンドポイントに基づいてセモリネマブＰＫプロフィールを特徴付けることであった：
・ 特定の時点におけるセモリネマブの血清濃度
【0621】
この研究の探索的ＰＫの目的は以下のとおりであった：
・ 以下のエンドポイントに基づいてＣＳＦ中のセモリネマブＰＫプロフィールを特徴付ける：指定された時点でのセモリネマブのＣＳＦ濃度
・ 薬物曝露とセモリネマブの有効性及び安全性との間の潜在的な関係を以下のエンドポイントに基づいて評価する：
－ セモリネマブ及び安全性エンドポイントについての血清（及び利用可能であればＣＳＦ）濃度又はＰＫパラメータとの関係
－ セモリネマブ及び有効性エンドポイントについての血清（及び利用可能であればＣＳＦ）濃度又はＰＫパラメータとの関係
・ 選択された共変量とセモリネマブへの曝露との間の潜在的関係を以下のエンドポイントに基づいて評価する：
－ 選択された共変量（年齢及び性別を含むが、これらに限定されない）とセモリネマブの血清濃度又はＰＫパラメータとの関係
・ 以下のエンドポイントに基づいてＣＳＦ中のセモリネマブＰＫプロフィールを特徴付ける：指定された時点でのセモリネマブのＣＳＦ濃度
・ 薬物曝露とセモリネマブの有効性及び安全性との間の潜在的な関係を以下のエンドポイントに基づいて評価する：
－ セモリネマブ及び安全性エンドポイントについての血清（及び利用可能であればＣＳＦ）濃度又はＰＫパラメータとの関係
－ セモリネマブ及び有効性エンドポイントについての血清（及び利用可能であればＣＳＦ）濃度又はＰＫパラメータとの関係
・ 選択された共変量とセモリネマブへの曝露との間の潜在的関係を以下のエンドポイントに基づいて評価する：
－ 選択された共変量（年齢及び性別を含むが、これらに限定されない）とセモリネマブの血清濃度又はＰＫパラメータとの関係
【0622】
免疫原性目的
この研究の免疫原性の目的は以下の通りであった：
・ セモリネマブに対する免疫応答を以下のエンドポイントに基づいて評価する：
－ ベースラインでのＡＤＡの有病率に対する研究中の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率
・ 以下のエンドポイントに基づいてＡＤＡの潜在的な効果を評価する：
－ ＡＤＡの状態と有効性、安全性、又はＰＫエンドポイントとの関係
この研究の免疫原性の目的は以下の通りであった：
・ セモリネマブに対する免疫応答を以下のエンドポイントに基づいて評価する：
－ ベースラインでのＡＤＡの有病率に対する研究中の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率
・ 以下のエンドポイントに基づいてＡＤＡの潜在的な効果を評価する：
－ ＡＤＡの状態と有効性、安全性、又はＰＫエンドポイントとの関係
【0623】
バイオマーカーの目的
本研究の探索的バイオマーカーの目的は、以下のエンドポイントに基づいて、活性の証明の証拠を提供するため、作用機序の定義を補助するため、バイオマーカーの変化と有効性との間の関係を評価するため、及びバイオマーカーがベースラインで、より急速な疾患進行及び／又はセモリネマブに対する臨床的利益の増強を有する患者のサブセットを同定するかどうかを評価するために、バイオマーカーに対するセモリネマブの効果を評価することであった：
・ 血液及びＣＳＦ（利用可能な場合）中のバイオマーカーと、有効性、安全性、ＰＫ、免疫原性、又は他のバイオマーカーのエンドポイントとの関係
・ 磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定されるベースライン脳体積及び皮質厚さからの変化と、有効性、安全性、ＰＫ、免疫原性、又は他のバイオマーカーのエンドポイントとの関係
・ ［１８Ｆ］ Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（ＧＴＰ１）ＰＥＴによって測定したベースライン脳内タウ病態負荷量からの変化と、有効性、安全性、ＰＫ、免疫原性、又は他のバイオマーカーエンドポイントとの関係
本研究の探索的バイオマーカーの目的は、以下のエンドポイントに基づいて、活性の証明の証拠を提供するため、作用機序の定義を補助するため、バイオマーカーの変化と有効性との間の関係を評価するため、及びバイオマーカーがベースラインで、より急速な疾患進行及び／又はセモリネマブに対する臨床的利益の増強を有する患者のサブセットを同定するかどうかを評価するために、バイオマーカーに対するセモリネマブの効果を評価することであった：
・ 血液及びＣＳＦ（利用可能な場合）中のバイオマーカーと、有効性、安全性、ＰＫ、免疫原性、又は他のバイオマーカーのエンドポイントとの関係
・ 磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定されるベースライン脳体積及び皮質厚さからの変化と、有効性、安全性、ＰＫ、免疫原性、又は他のバイオマーカーのエンドポイントとの関係
・ ［１８Ｆ］ Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈタウプローブ１（ＧＴＰ１）ＰＥＴによって測定したベースライン脳内タウ病態負荷量からの変化と、有効性、安全性、ＰＫ、免疫原性、又は他のバイオマーカーエンドポイントとの関係
【0624】
探索的バイオマーカー調査には、可溶性タウ、神経線維軽鎖、及びＡＤ、神経変性、及び神経炎症に関連する遺伝子マーカーの分析が含まれ得るが、これらに限定されない。研究は、全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）を可能にするためのＤＮＡの抽出、及び一塩基多型（ＳＮＰ）の分析を含み得る。
【0625】
研究計画
この第ＩＩ相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行群研究では、軽度から中等度のＡＤ患者におけるセモリネマブの臨床的有効性、安全性、薬物動態及び薬力学を評価した。
この第ＩＩ相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行群研究では、軽度から中等度のＡＤ患者におけるセモリネマブの臨床的有効性、安全性、薬物動態及び薬力学を評価した。
【0626】
簡潔には、国立老化研究所－アルツハイマー病協会の蓋然性の高いＡＤ認知症の基準を満たし、ミニメンタルステータス検査（ＭＭＳＥ）スコアが１６～２１（両端の値を含む）、グローバル臨床認知症評価（ＣＤＲ）スコアが１又は２であった５０～８５歳の参加者を、プラセボ又はセモリネマブ（４５００ｍｇ）のいずれかの月１回のＩＶ用量を４８週間にわたって（すなわち、１～４９週目）受けるように無作為化した。研究の過程で、パンデミックの間に少なくとも１回の用量の研究薬物治療を逃した参加者に対して、研究の盲検期間を６０週間（すなわち、１～６１週目）に延長することによって、潜在的なＣＯＶＩＤ－１９に関連する混乱を軽減するためにプロトコルを修正した。無作為化を、ＭＭＳＥ（１６対１８対１９対２１）及びＡＰＯε状態（ε４＋対ε４－）によって層別化した。共主要有効性エンドポイントは、ベースラインから４９週目のアルツハイマー病評価尺度－認知下位尺度（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）の１１項目バージョン及びアルツハイマー病共同研究－日常生活動作尺度（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）の変化であった。副次的及び探索的有効性エンドポイントには、ＭＭＳＥ、ＣＤＲ合計点数（ＣＤＲ－ＳＢ）、及び全皮質灰白質［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴ ＳＵＶＲに対するベースラインからの変化が含まれた。分析は、非構造化共分散行列を使用した反復測定の混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を組み込んだ。重要な安全性評価には、物理的及び神経学的検査、臨床検査評価、脳磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、及び有害事象の監視が含まれた。
【0627】
研究は、スクリーニング期間、二重盲検治療期間、任意の非盲検継続（ＯＬＥ）期間及び安全性追跡調査期間からなった（図１Ａ及び１Ｂを参照）。無作為化後及び研究薬物の開始前に、継続ベースライン来院（最大１５日間）を二重盲検治療期間に含めた。二重盲検治療期間中に研究薬物（セモリネマブ又はプラセボ）を静脈内投与し、任意のＯＬＥ期間中にセモリネマブを静脈内投与した。研究薬物投与は、二重盲検治療期間の最初の３つの用量については２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、その後の二重盲検治療期間中は４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）行った。すなわち、投与頻度は、血清濃度を定常状態で達成されるものまで急速に増加させるために３週目にセモリネマブの用量も患者に投与した最初の１ヶ月間を除いて、Ｑ４Ｗであった。世界的なＣＯＶＩＤ－１９混乱に関連する研究薬物投与における予想される混乱のために、以下に記載されるように、最大３つの試験コホートを予想した：
・ コホート１：プロトコル（プロトコルバージョン３）の実施前に二重盲検治療期間を完了した（すなわち、４９週目の評価を完了した）か又は中止した患者。コホート１については、４９週目の来院は二重盲検治療期間の終了を表し、患者は元のスケジュールに従ってＯＬＥ又は安全性追跡調査期間を継続した。加えて、二重盲検治療期間中に活動的であり、４５週目まで投与を取り逃すことなく盲検研究薬物治療を完了した他のコホートの患者は、４９週目の来院時にコホート１の活動スケジュールに戻すのに適格であり、４９週目の来院評価を完了した後にＯＬＥを継続した。図２を参照されたい。
・ コホート１：プロトコル（プロトコルバージョン３）の実施前に二重盲検治療期間を完了した（すなわち、４９週目の評価を完了した）か又は中止した患者。コホート１については、４９週目の来院は二重盲検治療期間の終了を表し、患者は元のスケジュールに従ってＯＬＥ又は安全性追跡調査期間を継続した。加えて、二重盲検治療期間中に活動的であり、４５週目まで投与を取り逃すことなく盲検研究薬物治療を完了した他のコホートの患者は、４９週目の来院時にコホート１の活動スケジュールに戻すのに適格であり、４９週目の来院評価を完了した後にＯＬＥを継続した。図２を参照されたい。
【0628】
研究規模を拡大することを決定した場合、研究に採用した追加の患者をコホート１に割り当てた。コホート１の患者が盲検研究薬物注入を受けなかった場合、患者をコホート２に移した。
・ コホート２：プロトコルバージョン３の実施後の二重盲検治療期間に活動的であった患者をコホート２に割り当てた。コホート２では、コホート１の活動スケジュールに戻すための上記の基準が満たされない限り、二重盲検治療期間を６１週目に延長した。
・ コホート３：２０２０年後半までに、ＣＯＶＩＤ－１９の混乱により、二重盲検治療期間中に３回を超える研究薬注入を逃した患者の割合が有意になった場合、治験依頼者は、コホート３を確立する選択肢を有し、二重盲検治療期間中に依然として活動的であり、決定時に３回を超える用量の盲検研究薬を逃した患者からなる。このコホートでは、二重盲検治療期間を７３週目まで延長した。しかしながら、コホート３は活性化されなかった。
・ コホート２：プロトコルバージョン３の実施後の二重盲検治療期間に活動的であった患者をコホート２に割り当てた。コホート２では、コホート１の活動スケジュールに戻すための上記の基準が満たされない限り、二重盲検治療期間を６１週目に延長した。
・ コホート３：２０２０年後半までに、ＣＯＶＩＤ－１９の混乱により、二重盲検治療期間中に３回を超える研究薬注入を逃した患者の割合が有意になった場合、治験依頼者は、コホート３を確立する選択肢を有し、二重盲検治療期間中に依然として活動的であり、決定時に３回を超える用量の盲検研究薬を逃した患者からなる。このコホートでは、二重盲検治療期間を７３週目まで延長した。しかしながら、コホート３は活性化されなかった。
【0629】
コホート２及びコホート３の患者について、二重盲検治療期間中に２回以上の連続研究薬物注入を逃した場合、研究薬物投与を次の３回の用量のＱ２Ｗ投与で再開し、その後Ｑ４Ｗ投与を行った。二重盲検治療期間の開始時の投与と同一であるこの短期間の高頻度投与は、研究薬物曝露を以前の定常状態レベルに迅速に回復させると予想された。
【0630】
全てのコホートの適格患者について、セモリネマブを、ＯＬＥ期間中に９６週間Ｑ４Ｗ投与した。研究治療は、研究薬物＋ＰＥＴイメージング手順中に使用された［１８Ｆ］ＧＴＰ１放射性リガンドとして定義された。［１８Ｆ］ＧＴＰ１放射性リガンドを、灰色ブチルセプタ及びアルミニウムリングシールを有する滅菌ホウケイ酸ガラスバイアル中の滅菌非発熱原性溶液として供給した。最終製品は、以下の項目：全放射能（ｍＣｉ）、体積（ｍＬ）、強度（ｍＣｉ／ｍＬ）、較正日時、バッチ番号、研究識別、及び貯蔵寿命を有するラベルを有する。
【0631】
患者を、１：１の比でＩＶ注入によって投与されるセモリネマブ（４５００ｍｇ）又はプラセボを投与されるように無作為に割り当てた。患者の無作為化は、階層化された順列ブロック無作為化を使用して、中央対話型音声又はウェブベースの応答システム（ＩｘＲＳ）ベンダーによって管理される。
【0632】
ＯＬＥに参加している全ての患者は、セモリネマブ４５００ｍｇのＩＶ注入を受けた。セモリネマブ及びプラセボを滅菌液体としてガラスバイアルに供給した。ＡＰＯε遺伝子型（ｄｅ Ｏｌｉｖｉｅｒａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０１５；３５９（１－２）：１２７－１３２）とベースライン認知能力（（Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ（ＮＹ）２０１５；１：４６－５２）の両方がその後の臨床的進行速度に関連し得るため、ＡＰＯε状態（Ａｐｏε４＋対Ａｐｏε４－）とスクリーニングＭＭＳＥスコア（１６対１８対１９対２１）の両方によって無作為化を層別化した。
【0633】
国立老化研究所－アルツハイマー病協会［ＮＩＡ－ＡＡ］のＡＤ診断基準及びガイドラインに従って、起こり得るＡＤ認知症の臨床診断に基づいて患者を選択した。各患者の臨床診断は、診断検証フォーム（ＤＶＦ）で提供される情報によって支援され、治験依頼者または治験依頼者の委任者によって検討及び承認された。
【0634】
適格患者は、スクリーニングの開始時に５０～８５歳であり、起こり得るＡＤ認知症の診断基準（ＭｃＫｈａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ ２０１１；７：２６３－９）を満たし、ＣＳＦ分析（すなわち、ＣＳＦに登録された患者）又は定性的読み取りによる陽性アミロイドＰＥＴスキャン（すなわち、ＰＥＴ登録患者）によって示される脳アミロイドーシスの証拠を有していた。脳アミロイドーシスの決定のためのＣＳＦ対ＰＥＴの選択は、個々の部位の能力及び／又は個々の患者の選好に基づいて行われた。患者が２つのモダリティ（ＣＳＦ評価又はアミロイドＰＥＴ）のうちの１つに基づいてアミロイド陰性である場合、患者はスクリーニング中に他のモダリティで評価を受けることができ、いずれのモダリティによるアミロイド陽性も適格性に十分である。スクリーニング時に、適格患者は、１６～２１（両端の値を含む）との間のＭＭＳＥスコア及び１又は２の臨床的認知症評価グローバルスコア（ＣＤＲ－ＧＳ）を有していた。
【0635】
試験の適格性を判定するためにスクリーニング時、ベースライン時、及び他のベースライン後の時点でＭＭＳＥを患者に投与した。
【0636】
ＣＤＲインタビューは、ＡＤ患者及びその介護者の両方に行われた。６つの機能カテゴリー（６つの「ボックス」）のそれぞれについて得られた障害度の評価を合成して、認知症の１つの包括的評価（範囲、０～３）にした。６つのドメインの合計であり、０～１８の範囲を有するＣＤＲ ＳＢを使用することによって、障害のより精密な測定値が利用可能であった。評価者間信頼性が高いため、信頼性及び妥当性が確立されている。ＣＤＲを認知症の重症度の包括的評価として使用した。
【0637】
ＡＤＡＳ Ｃｏｇ１１（１１項目バージョン）を用いた。ＡＤＡＳ Ｃｏｇ１１を患者に行った。同等の代替形態の単語リコール及び語彙認識サブテストを連続試験投与で使用した。
【0638】
ＡＤＣＳ－ＡＤＬを介護者を行い、基本的な日常生活動作（ＡＤＬ）（例えば、食事及びトイレ使用）とより複雑なＡＤＬ又は手段的ＡＤＬ（例えば、電話の使用、財務管理、食事の準備）の両方をカバーした。
【0639】
ＮＰＩを介護者に行い、ＡＤで最も頻繁に報告される１２の一般的な行動症候に焦点を合わせた。
【0640】
ＣａＧＩ Ａｌｚ評価のために、介護者は、研究治療が開始されてから、及び以前のＣａＧＩ Ａｌｚ評価（例えば、以前の６ヶ月間）からの患者の記憶力及びＡＤＬの変化を評価するように求められた。これらの項目をアンカーとして使用して、他のＣＯＡの有意な変化を決定した。
【0641】
研究規模を拡大した場合に登録された追加の患者を除いて、患者は、［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴイメージングによるベースライン及び長期タウ関連バイオマーカー評価を受けた。これらの患者については、［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴイメージングは任意である。［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴイメージングを受けている患者については、二重盲検治療期間中のベースライン及び４９週目の来院時にＰＥＴスキャンを実施し、任意のＯＬＥ期間中も継続するこれらの患者のサブセットについては、［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴイメージングをＯＬＥ期間の終了時に実施した。
【0642】
患者はまた、スクリーニング及び／又はベースライン来院時、及び二重盲検治療期間中の最後の研究来院時（すなわち，、コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、又はコホート３については７３週目）に腰椎穿刺（ＬＰ）によってＣＳＦを採取する選択肢があった。任意のＯＬＥ期間を継続している患者には、９７週目（コホート１）、１０９週目（コホート２）、又は１２１週目（コホート３）及びＯＬＥ期間の終了時にＬＰを実施するように促した。
【0643】
［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴ及びＭＲＩ評価は標準プロトコルを使用した。アミロイドＰＥＴスキャン及びＭＲＩのスクリーニングを、適格性を決定するために中央読み取り装置によって読み取った。
【0644】
患者
この研究には２７２人の患者が含まれ、北米及び欧州の約４３カ所で実施された。研究規模を拡大する決定がなされた場合、研究のＣＯＶＩＤ－１９関連の混乱の影響を更に緩和するために、最大１００人の患者が追加で登録され得る。患者は、５０歳～８５歳の軽度から中等度のＡＤの男性及び女性患者であった。
この研究には２７２人の患者が含まれ、北米及び欧州の約４３カ所で実施された。研究規模を拡大する決定がなされた場合、研究のＣＯＶＩＤ－１９関連の混乱の影響を更に緩和するために、最大１００人の患者が追加で登録され得る。患者は、５０歳～８５歳の軽度から中等度のＡＤの男性及び女性患者であった。
【0645】
この研究は複数の地理的地域で実施されたため、異なる民族的起源の患者が研究に登録された可能性が高い（非ヨーロッパ系の人を含む）。この情報を収集して（地域の規制によって許可されている場合）、異なる民族的起源の患者に関する結果（例えば、ＰＫ曝露［血液中の薬物濃度］又は治療効果の差の可能性）を評価した。
【0646】
標的集団
選択基準：患者は以下の研究エントリーの基準を満たすものとする。
・ 患者が署名したインフォームドコンセント用紙（治験責任医師が適切であると判断した場合、及び／又は現地の規制、ガイドライン、及び治験審査委員会又は倫理委員会が要求した場合は、患者の法定代理人が共同署名する）
・ 治験責任医師の判断による、治験実施計画書を遵守する能力
・ インフォームドコンセント書類の署名時の年齢が５０歳以上８５歳以下（両端の値を含む）
・ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ／Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのほぼ確実なＡＤ認知症のコア臨床基準（選択された患者が軽度から中等度のＡＤ認知症の臨床診断基準を満たす可能性が高いことを確実にするために、臨床医又は介護者によって行われた観察を通して、ＡＤと一致する以前の低下の証拠を検証してＤＶＦに記録し、治験依頼者又は治験依頼者の委任者による診断の判定を受け、客観的に確認され十分に文書化されたＡＤの診断に基づいて患者が登録されることを確実にする（ＭｃＫｈａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ ２０１１；７：２６３－９））。
・ ＥｌｅｃｓｙｓβＡｍｙｌｏｉｄ（１－４２）Ｔｅｓｔ Ｓｙｓｔｅｍで測定されたＣＳＦ Ａベータ１－４２又はコア／中央ＰＥＴベンダーによる視覚的読み取りによるアミロイドＰＥＴスキャンのいずれかでの陽性アミロイド評価によるＡＤ病理学的過程の証拠。
選択基準：患者は以下の研究エントリーの基準を満たすものとする。
・ 患者が署名したインフォームドコンセント用紙（治験責任医師が適切であると判断した場合、及び／又は現地の規制、ガイドライン、及び治験審査委員会又は倫理委員会が要求した場合は、患者の法定代理人が共同署名する）
・ 治験責任医師の判断による、治験実施計画書を遵守する能力
・ インフォームドコンセント書類の署名時の年齢が５０歳以上８５歳以下（両端の値を含む）
・ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ／Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのほぼ確実なＡＤ認知症のコア臨床基準（選択された患者が軽度から中等度のＡＤ認知症の臨床診断基準を満たす可能性が高いことを確実にするために、臨床医又は介護者によって行われた観察を通して、ＡＤと一致する以前の低下の証拠を検証してＤＶＦに記録し、治験依頼者又は治験依頼者の委任者による診断の判定を受け、客観的に確認され十分に文書化されたＡＤの診断に基づいて患者が登録されることを確実にする（ＭｃＫｈａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ ２０１１；７：２６３－９））。
・ ＥｌｅｃｓｙｓβＡｍｙｌｏｉｄ（１－４２）Ｔｅｓｔ Ｓｙｓｔｅｍで測定されたＣＳＦ Ａベータ１－４２又はコア／中央ＰＥＴベンダーによる視覚的読み取りによるアミロイドＰＥＴスキャンのいずれかでの陽性アミロイド評価によるＡＤ病理学的過程の証拠。
【0647】
ＣＳＦ評価に基づいて患者がアミロイド陰性である場合、患者は潜在的に登録されるためにスクリーニング中にアミロイドＰＥＴスキャンを受けることができる。患者は、ＣＳＦ評価のためのＬＰ又はアミロイドＰＥＴスキャンを、スクリーニング中にそれぞれ１回だけ受けることができる。
【0648】
患者がアミロイドＰＥＴスキャンに基づいてアミロイド陰性であった場合、潜在的な適格性についてスクリーニングする間にＣＳＦ評価のためにＬＰを受けることができた。患者は、ＣＳＦ評価のためのＬＰ又はアミロイドＰＥＴスキャンを、スクリーニング中にそれぞれ１回だけ受けることができる。
【0649】
特定の状況下では、以前に取得されたアミロイドＰＥＴスキャンを研究の包含に使用することができる。以前に取得されたアミロイドＰＥＴスキャンが有効であると考えられ、コア／中央ＰＥＴベンダーによって陰性と読み取られた場合、患者は潜在的な適格性についてＣＳＦ評価を受けることができたが、登録のための追加のアミロイドＰＥＴスキャンは受けられなかった。
・ スクリーニングＭＭＳＥスコア１６～２１ポイント（両端の値を含む）及びＣＤＲ ＧＳ １又は２によって定義される軽度から中等度の重症度のＡＤ認知症
・ スクリーニングＭＭＳＥスコア１６～２１ポイント（両端の値を含む）及びＣＤＲ ＧＳ １又は２によって定義される軽度から中等度の重症度のＡＤ認知症
【0650】
研究ＧＮ３９７６３のスクリーニング期間中に得られたＭＭＳＥは、これが研究ＧＮ４００４０の無作為化日の８週間以内に得られ、スクリーニングの失敗がアミロイド陰性の証拠によるものではないという条件で使用することができた。
・ 以下に定義されるものを除いて、現在、非治験ＡＤ薬物治療を受けていない：
・ 以下に定義されるものを除いて、現在、非治験ＡＤ薬物治療を受けていない：
【0651】
患者が非治験ＡＤ薬物治療を受けている場合、投薬レジメンはスクリーニング開始前の２ヶ月間安定していなければならない。研究の期間中に任意のＡＤ療法の用量を開始、中止、又は変更するという先験的な意図はないはずである。しかしながら、研究薬物の開始後、ＡＤに対する標準治療対症療法薬は、臨床的に適切であると考えられるように開始、用量調整、又は中止され得る。対症療法薬には、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン、及び／又は医学的栄養補助食品であるＳｏｕｖｅｎａｉｄ（登録商標））が含まれた。
・ スクリーニング時の臨床基準の治験依頼者によるレビュー（ＤＶＦによる）の対象への組み入れ
・ 治験責任医師の判断において、以下が可能な者（このプロトコルを通して「介護者」と呼ばれる）：
－ 患者の認知能力、行動能力、及び機能的能力に関する正確な情報を提供することができるように、患者との頻繁かつ十分な接触（すなわち、少なくとも１０時間／週）を有する；診療所来院時に情報を提供することに同意する（スケールの完了のために介護者の入力を必要とする項目について）；必要な同意書に署名する；患者の行動並びに認知及び機能的能力を正確に報告するのに十分な認知能力を有しする
－ 研究期間を通して患者との同じレベルの相互作用及び研究手順への参加を維持する可能性が高いほど十分に良好な全身の健康状態にある
・ スクリーニング時の臨床基準の治験依頼者によるレビュー（ＤＶＦによる）の対象への組み入れ
・ 治験責任医師の判断において、以下が可能な者（このプロトコルを通して「介護者」と呼ばれる）：
－ 患者の認知能力、行動能力、及び機能的能力に関する正確な情報を提供することができるように、患者との頻繁かつ十分な接触（すなわち、少なくとも１０時間／週）を有する；診療所来院時に情報を提供することに同意する（スケールの完了のために介護者の入力を必要とする項目について）；必要な同意書に署名する；患者の行動並びに認知及び機能的能力を正確に報告するのに十分な認知能力を有しする
－ 研究期間を通して患者との同じレベルの相互作用及び研究手順への参加を維持する可能性が高いほど十分に良好な全身の健康状態にある
【0652】
指定された介護者臨床転帰評価（ＣＯＡ）を完了するために、研究の期間を通して同じ介護者を参加させるためにあらゆる努力がなされた。
・ 研究現場で行われる試験の言語の流暢さ
・ ５歳以降の６年間以上の正式な教育を受けた者
・ 研究の全ての必要な側面（ＭＲＩ、臨床遺伝子型判定、及び該当する場合はＰＥＴイメージングを含む）を完了する意思及び能力（患者は、単独で又は介護者（複数可）の助けを借りて研究手順を完了することができるべきである）
・ 治験責任医師の判断で、神経心理学的検査を行うのに十分な視力及び聴覚視力（眼鏡及び補聴器は許可される）
・ 妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊手段を使用することの合意、及び卵の提供を控えることの同意
・ 男性の場合：禁欲（異性との性交を控える）又はコンドームの使用の同意、及び精子の提供を控える旨の同意
・ 研究現場で行われる試験の言語の流暢さ
・ ５歳以降の６年間以上の正式な教育を受けた者
・ 研究の全ての必要な側面（ＭＲＩ、臨床遺伝子型判定、及び該当する場合はＰＥＴイメージングを含む）を完了する意思及び能力（患者は、単独で又は介護者（複数可）の助けを借りて研究手順を完了することができるべきである）
・ 治験責任医師の判断で、神経心理学的検査を行うのに十分な視力及び聴覚視力（眼鏡及び補聴器は許可される）
・ 妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊手段を使用することの合意、及び卵の提供を控えることの同意
・ 男性の場合：禁欲（異性との性交を控える）又はコンドームの使用の同意、及び精子の提供を控える旨の同意
【0653】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究エントリーから除外した：
・ 妊娠若しくは授乳中、又は研究中若しくは研究薬の最終用量後９週間以内、又は［１８Ｆ］ＧＴＰ１放射性リガンド若しくはアミロイド放射性リガンドの最終用量後４日以内のいずれか長い方で妊娠することを意図している
・ ＭＲＩ治療に耐えられない、又はＭＲＩに禁忌
・ ＰＥＴイメージングに禁忌
・ アミロイド陽性の確認のためにＬＰを受けている患者について：治験責任医師の見解では、凝固障害、併用抗凝固療法（アスピリン又はクロピドグレル等の血小板阻害剤を除く）、血小板減少症（血小板数が５０，０００未満）、腰椎手術前、腰仙骨領域の著しい変形、又は安全なＬＰを妨げる他の要因を含む、腰椎硬膜穿刺に対する禁忌
・ 肥満度指数４０超
・ スクリーニング前の４週間の入院
・ 治験責任医師の見解において認知評価に影響を及ぼすか、又はプロトコルの遵守を妨げる研究中の計画された手順又は手術
・ 熟練した看護施設での滞在（例えば、回復期在宅又は長期介護施設）
・ スクリーニング前８週間以内の輸血／研究中の計画された輸血
・ 末梢静脈アクセス不良
・ 再試験時に異常なままであり、治験責任医師の判断で、患者の研究への安全な参加及び研究の完了を妨げる、又は参加者の臨床的若しくは精神的状態の評価を著しく偏らせる、臨床試験における任意の重篤な医学的症状又は異常。以下を含むが、これらに限定されない：
－ 重症慢性腎臓疾患（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎのガイドラインによるステージ４又は５）
－ 現在の薬物治療では高血圧が安定的に制御されない（例えば、１６０ｍｍＨｇ超の持続性収縮期血圧又は９５ｍｍＨｇ超の拡張期血圧）
－ 現在の薬物治療では安定的に制御できない糖尿病（例えば、ヘモグロビンＡ１ｃ□ ８％、又はスクリーニング前２年以内の臨床的に有意な低血糖、高浸透圧症候群、ケトアシドーシス、若しくは糖尿病の他の有意な合併症の病歴）
－ 心不全（例えば、ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩ以上）
－ スクリーニング時の臨床的に有意な異常なＥＣＧ（例えば、有意な伝導遮断の証拠、又はスクリーニングの２年を超える前の既知の心筋梗塞に関連しない限り、以前の心筋梗塞の証拠）
－ 治癒したとみなされる場合を除く、癌の病歴；適切に治療された子宮頸部の上皮内癌又はステージＩ子宮癌がある；過去５年間、著しい臨床的進行はなく、活性抗癌－療法も放射線療法もなく、治験責任医師の見解では、その後５年間で進行する可能性も治療を必要とする可能性もない；又は癌が前立腺癌若しくは基底細胞癌であり、過去２年間に有意な進行がなかった
・ フリデリシアの式（ＱＴｃＦ）を使用して補正したＱＴ間隔 女性では＞４７０ｍｓ、男性では＞４５０ｍｓ、少なくとも２つのＥＣＧ＞３０分離れていることによって実証
・ 異常なスクリーニング甲状腺機能試験又は再試験時に異常なままである試験、又は新しい治療若しくは現在の治療の調整を必要とする試験
・ 再試験時に十分に低い又は低いままである葉酸又はビタミンＢ１２レベルのスクリーニングであって、その結果、欠陥が治療の開始又は変更を必要とする、及び／又は認知障害に寄与している可能性がある
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究エントリーから除外した：
・ 妊娠若しくは授乳中、又は研究中若しくは研究薬の最終用量後９週間以内、又は［１８Ｆ］ＧＴＰ１放射性リガンド若しくはアミロイド放射性リガンドの最終用量後４日以内のいずれか長い方で妊娠することを意図している
・ ＭＲＩ治療に耐えられない、又はＭＲＩに禁忌
・ ＰＥＴイメージングに禁忌
・ アミロイド陽性の確認のためにＬＰを受けている患者について：治験責任医師の見解では、凝固障害、併用抗凝固療法（アスピリン又はクロピドグレル等の血小板阻害剤を除く）、血小板減少症（血小板数が５０，０００未満）、腰椎手術前、腰仙骨領域の著しい変形、又は安全なＬＰを妨げる他の要因を含む、腰椎硬膜穿刺に対する禁忌
・ 肥満度指数４０超
・ スクリーニング前の４週間の入院
・ 治験責任医師の見解において認知評価に影響を及ぼすか、又はプロトコルの遵守を妨げる研究中の計画された手順又は手術
・ 熟練した看護施設での滞在（例えば、回復期在宅又は長期介護施設）
・ スクリーニング前８週間以内の輸血／研究中の計画された輸血
・ 末梢静脈アクセス不良
・ 再試験時に異常なままであり、治験責任医師の判断で、患者の研究への安全な参加及び研究の完了を妨げる、又は参加者の臨床的若しくは精神的状態の評価を著しく偏らせる、臨床試験における任意の重篤な医学的症状又は異常。以下を含むが、これらに限定されない：
－ 重症慢性腎臓疾患（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎのガイドラインによるステージ４又は５）
－ 現在の薬物治療では高血圧が安定的に制御されない（例えば、１６０ｍｍＨｇ超の持続性収縮期血圧又は９５ｍｍＨｇ超の拡張期血圧）
－ 現在の薬物治療では安定的に制御できない糖尿病（例えば、ヘモグロビンＡ１ｃ□ ８％、又はスクリーニング前２年以内の臨床的に有意な低血糖、高浸透圧症候群、ケトアシドーシス、若しくは糖尿病の他の有意な合併症の病歴）
－ 心不全（例えば、ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩ以上）
－ スクリーニング時の臨床的に有意な異常なＥＣＧ（例えば、有意な伝導遮断の証拠、又はスクリーニングの２年を超える前の既知の心筋梗塞に関連しない限り、以前の心筋梗塞の証拠）
－ 治癒したとみなされる場合を除く、癌の病歴；適切に治療された子宮頸部の上皮内癌又はステージＩ子宮癌がある；過去５年間、著しい臨床的進行はなく、活性抗癌－療法も放射線療法もなく、治験責任医師の見解では、その後５年間で進行する可能性も治療を必要とする可能性もない；又は癌が前立腺癌若しくは基底細胞癌であり、過去２年間に有意な進行がなかった
・ フリデリシアの式（ＱＴｃＦ）を使用して補正したＱＴ間隔 女性では＞４７０ｍｓ、男性では＞４５０ｍｓ、少なくとも２つのＥＣＧ＞３０分離れていることによって実証
・ 異常なスクリーニング甲状腺機能試験又は再試験時に異常なままである試験、又は新しい治療若しくは現在の治療の調整を必要とする試験
・ 再試験時に十分に低い又は低いままである葉酸又はビタミンＢ１２レベルのスクリーニングであって、その結果、欠陥が治療の開始又は変更を必要とする、及び／又は認知障害に寄与している可能性がある
【0654】
脳血管系／神経系／精神医学的除外
以下の脳血管／神経学的／精神医学的基準のいずれかを満たす患者を研究エントリーから除外した：
・ 発作の病歴（小児熱性発作又は他の遠隔非再発性発作を除く）
・ 軽度から中等度又は重症と等級分けされる以前の外傷性脳損傷の病歴は、３０分以上続く意識消失をもたらす頭部損傷、提示時の初期グラスゴー・コーマ・スケールが１２以上、外傷後健忘症若しくは錯乱状態が２４時間以上続くこと、又は提示時の関連する異常な脳画像所見として定義される
・ 認知に影響を及ぼし得るＡＤ以外の症状の任意の証拠（レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、進行性核上性麻痺、前頭側頭型変性症、ハンチントン病、正常圧水頭症、低酸素症、重症睡眠時無呼吸若しくは他の慢性睡眠障害、又はベースライン知的障害が含まれるが、これらに限定されない）
・ 統合失調症、統合失調感情障害、大うつ病、又は双極性障害の病歴（大うつ病の病歴は、患者が過去１年以内にエピソードを有していないか、寛解しているとみなされるか、又はうつ病が治療によって制御される場合、許容される）
・ 治験責任医師の見解で自殺の危険性あり
・ 過去２年以内の任意の重症度（精神障害の診断・統計マニュアル第５版による）の薬物乱用、アルコール、大麻、フェンシクリジン、他の幻覚剤、吸入薬、オピオイド、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、又は刺激薬使用障害の基準を満たす
・ 治験責任医師の見解で、認知機能に影響を及ぼす可能性がある、脳に影響を及ぼす可能性がある臨床的に明白な血管疾患（例えば、臨床的に有意な頸動脈、椎骨狭窄又はプラーク；大動脈瘤；頭蓋内動脈瘤；脳又は他の頭蓋内出血；動静脈奇形）の病歴又は存在
・ 過去２年以内に臨床症候を伴う任意の脳卒中の病歴若しくは存在、又は急性事象の最後の６ヶ月以内に記録された既往歴が一貫しており、治験責任医師の見解では、一過性虚血発作を伴う
・ 脳アミロイド血管症の病歴、又は６個を超える微小出血のＭＲＩの証拠、任意の大出血、又は１ｃｍを超える２つ以上の領域を含む脳表ヘモジデリン沈着症
・ 治験責任医師の見解において臨床的に関連する（例えば、神経膠腫、脳転移）頭蓋内腫瘍の病歴又は存在
・ 脳機能に影響を及ぼす感染症の存在又は神経学的続発症をもたらした感染症の病歴（例えば、ＨＩＶ、梅毒、神経ボレリア症、ウイルス性又は細菌性の髄膜炎／脳炎）
・ ＣＮＳ又は全身性自己免疫障害の病歴又は存在は、関連する認知欠損を伴う進行性神経疾患を潜在的に引き起こす（例えば、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病）
・ Ｆａｚｅｋａｓ深部白質スコア３に対応する、又は治験責任医師の見解では、そうでなければ認知機能障害に寄与し得る、脳深部白質における２つを超えるラクナ梗塞、１ｃｍ３超の領域的梗塞、又は有意な流体減衰反転回復高強度病変のＭＲＩの証拠
以下の脳血管／神経学的／精神医学的基準のいずれかを満たす患者を研究エントリーから除外した：
・ 発作の病歴（小児熱性発作又は他の遠隔非再発性発作を除く）
・ 軽度から中等度又は重症と等級分けされる以前の外傷性脳損傷の病歴は、３０分以上続く意識消失をもたらす頭部損傷、提示時の初期グラスゴー・コーマ・スケールが１２以上、外傷後健忘症若しくは錯乱状態が２４時間以上続くこと、又は提示時の関連する異常な脳画像所見として定義される
・ 認知に影響を及ぼし得るＡＤ以外の症状の任意の証拠（レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、進行性核上性麻痺、前頭側頭型変性症、ハンチントン病、正常圧水頭症、低酸素症、重症睡眠時無呼吸若しくは他の慢性睡眠障害、又はベースライン知的障害が含まれるが、これらに限定されない）
・ 統合失調症、統合失調感情障害、大うつ病、又は双極性障害の病歴（大うつ病の病歴は、患者が過去１年以内にエピソードを有していないか、寛解しているとみなされるか、又はうつ病が治療によって制御される場合、許容される）
・ 治験責任医師の見解で自殺の危険性あり
・ 過去２年以内の任意の重症度（精神障害の診断・統計マニュアル第５版による）の薬物乱用、アルコール、大麻、フェンシクリジン、他の幻覚剤、吸入薬、オピオイド、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、又は刺激薬使用障害の基準を満たす
・ 治験責任医師の見解で、認知機能に影響を及ぼす可能性がある、脳に影響を及ぼす可能性がある臨床的に明白な血管疾患（例えば、臨床的に有意な頸動脈、椎骨狭窄又はプラーク；大動脈瘤；頭蓋内動脈瘤；脳又は他の頭蓋内出血；動静脈奇形）の病歴又は存在
・ 過去２年以内に臨床症候を伴う任意の脳卒中の病歴若しくは存在、又は急性事象の最後の６ヶ月以内に記録された既往歴が一貫しており、治験責任医師の見解では、一過性虚血発作を伴う
・ 脳アミロイド血管症の病歴、又は６個を超える微小出血のＭＲＩの証拠、任意の大出血、又は１ｃｍを超える２つ以上の領域を含む脳表ヘモジデリン沈着症
・ 治験責任医師の見解において臨床的に関連する（例えば、神経膠腫、脳転移）頭蓋内腫瘍の病歴又は存在
・ 脳機能に影響を及ぼす感染症の存在又は神経学的続発症をもたらした感染症の病歴（例えば、ＨＩＶ、梅毒、神経ボレリア症、ウイルス性又は細菌性の髄膜炎／脳炎）
・ ＣＮＳ又は全身性自己免疫障害の病歴又は存在は、関連する認知欠損を伴う進行性神経疾患を潜在的に引き起こす（例えば、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病）
・ Ｆａｚｅｋａｓ深部白質スコア３に対応する、又は治験責任医師の見解では、そうでなければ認知機能障害に寄与し得る、脳深部白質における２つを超えるラクナ梗塞、１ｃｍ３超の領域的梗塞、又は有意な流体減衰反転回復高強度病変のＭＲＩの証拠
【0655】
感染症及び免疫疾患の除外
以下の感染症及び免疫障害の基準のいずれかを満たす患者を研究エントリーから除外した：
・ 免疫抑制薬物治療の継続的な効果のために、全身的に、臨床的に有意に免疫無防備状態の患者
・ スクリーニング時Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性
・ スクリーニング時Ｂ型肝炎表面抗原陽性
・ スクリーニング時ＨＩＶ抗体陽性
・ スクリーニング前３０日以内に経口又はＩＶ抗生物質を必要とする重篤な感染症
・ キメラ、ヒト、又はヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重症アレルギー反応、アナフィラキシー反応、又は他の過敏反応の既知の病歴
以下の感染症及び免疫障害の基準のいずれかを満たす患者を研究エントリーから除外した：
・ 免疫抑制薬物治療の継続的な効果のために、全身的に、臨床的に有意に免疫無防備状態の患者
・ スクリーニング時Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性
・ スクリーニング時Ｂ型肝炎表面抗原陽性
・ スクリーニング時ＨＩＶ抗体陽性
・ スクリーニング前３０日以内に経口又はＩＶ抗生物質を必要とする重篤な感染症
・ キメラ、ヒト、又はヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重症アレルギー反応、アナフィラキシー反応、又は他の過敏反応の既知の病歴
【0656】
スクリーニング
インフォームドコンセント用紙に署名した後、患者は適格性を判定するために最大８週間のスクリーニング期間に入った。この８週間の延長期間（例えば、脳アミロイドーシスの評価を完了するため）は、メディカルモニターによって症例ごとに認められた。
インフォームドコンセント用紙に署名した後、患者は適格性を判定するために最大８週間のスクリーニング期間に入った。この８週間の延長期間（例えば、脳アミロイドーシスの評価を完了するため）は、メディカルモニターによって症例ごとに認められた。
【0657】
任意の初期スクリーニング手順に基づいて、患者が依然として適格であることを条件として、ＤＶＦを完了した。ＤＶＦは、ＡＤ診断を裏付ける情報と共に、ＭＭＳＥ及びＣＤＲの結果を含んでいた。ＤＶＦは、ＭＲＩ、［１８］ＧＴＰ１若しくはアミロイドＰＥＴスキャン、又はＬＰを実施する前にレビュー及び承認された。
【0658】
ＣＯＶＩＤ－１９に関連する混乱の間、スクリーニング期間の延長は、ＣＯＶＩＤ－１９及び／又は任意の関連する制限の影響を受けた患者及び臨床現場についてメディカルモニターによって症例ごとに認められた。スクリーニング活動を中断し、後で再開するために、メディカルモニターは、場合によっては、特定のスクリーニング手順を繰り返す必要があるかどうかを助言した。
【0659】
研究期間
二重盲検治療期間
研究の二重盲検治療期間には、ベースライン期間及び二重盲検治療期間が含まれていた。ベースライン期間は最大１５日間続いたが、例えば［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴイメージングを完了するための１５日間のベースライン期間の延長が、場合によって認められた。ＣＯＶＩＤ １９に関連する混乱のためにベースライン期間が２ヶ月以上に延長され、ベースライン活動が中断され、後に再開された場合、メディカルモニターは、症例ごとに、特定のベースライン手順を１週目の前に繰り返す必要があるかどうかを助言した。
二重盲検治療期間
研究の二重盲検治療期間には、ベースライン期間及び二重盲検治療期間が含まれていた。ベースライン期間は最大１５日間続いたが、例えば［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴイメージングを完了するための１５日間のベースライン期間の延長が、場合によって認められた。ＣＯＶＩＤ １９に関連する混乱のためにベースライン期間が２ヶ月以上に延長され、ベースライン活動が中断され、後に再開された場合、メディカルモニターは、症例ごとに、特定のベースライン手順を１週目の前に繰り返す必要があるかどうかを助言した。
【0660】
二重盲検治療期間は、コホート１では１～４９週目、コホート２では１～６１週目、コホート３では１～７３週目であった。研究薬物による治療は、最初の３回の用量（すなわち、１、３、及び５週目の用量）についてはＱ２Ｗであり、その後の最後の二重盲検用量（コホート１では合計１３回、コホート２では１６回、コホート３では１９回までの投与量）まではＱ４Ｗであった。二重盲検治療期間の最後の来院時に研究薬物の投与はなかった。コホート２及びコホート３について、二重盲検治療期間中に２回以上の連続研究薬物注入を逃した場合、研究薬物投与を次の３回の用量のＱ２Ｗ投与で再開し、その後Ｑ４Ｗ投与を行った。安全性、有効性、ＰＫ及びバイオマーカーの評価を、研究薬物の最初の投与前及び二重盲検治療期間の最後の来院を含むいくつかのベースライン後の来院時に行った。ＣＯＶＩＤ－１９関連の混乱に関連する理由で二重盲検治療期間中に研究薬物の注入を逃した患者は、最初の注入を逃した時点及び診療所での注入を再開した時点で（電話又はビデオ通話によって）遠隔投与された追加のＣＯＡを有し得る。
【0661】
非盲検継続期間
二重盲検治療期間を完了し、治験責任医師の判断で、非盲検セモリネマブ治療から利益を得る可能性のある対象には、任意の９６週間のＯＬＥ期間が利用可能であった。ＯＬＥ期間については、全ての対象が、５３週目（コホート１）、６５週目（コホート２）又は７７週目（コホート３）から始まるセモリネマブ４５００ｍｇのＩＶを受けた。
二重盲検治療期間を完了し、治験責任医師の判断で、非盲検セモリネマブ治療から利益を得る可能性のある対象には、任意の９６週間のＯＬＥ期間が利用可能であった。ＯＬＥ期間については、全ての対象が、５３週目（コホート１）、６５週目（コホート２）又は７７週目（コホート３）から始まるセモリネマブ４５００ｍｇのＩＶを受けた。
【0662】
１９９人の対象をプラセボ（Ｎ＝９５）又はセモリネマブ（Ｎ＝１０４）治療群（非盲検）に無作為化した。１４９人の対象（プラセボ、Ｎ＝７２及びセモリネマブ、Ｎ＝７７）が依然としてＯＬＥ研究を継続している。両群の５０人の対象は、表５の理由に基づいて継続しなかった。
【表5】
【0663】
安全性追跡調査期間
研究薬物の最終用量後、全患者の安全性を追跡した。ＯＬＥ期間に入っていない患者は、研究薬の最終用量の１２週間後に安全性追跡調査来院を受けた（すなわち、コホート１については５７週目、コホート２については６９週目、又はコホート３については８１週目の安全性追跡調査）。ＯＬＥ期間に入った患者は、非盲検治療の最終用量の１２週間後に安全性追跡調査来院を受けた（すなわち、コホート１については１５７週目、コホート２については１６９週目、又はコホート３については１８１週目の安全性追跡調査）。二重盲検治療期間又はＯＬＥ期間のいずれかの早期に治療を中止した患者は、最終治療用量の１２週間後に治療中止来院を受けた。
研究薬物の最終用量後、全患者の安全性を追跡した。ＯＬＥ期間に入っていない患者は、研究薬の最終用量の１２週間後に安全性追跡調査来院を受けた（すなわち、コホート１については５７週目、コホート２については６９週目、又はコホート３については８１週目の安全性追跡調査）。ＯＬＥ期間に入った患者は、非盲検治療の最終用量の１２週間後に安全性追跡調査来院を受けた（すなわち、コホート１については１５７週目、コホート２については１６９週目、又はコホート３については１８１週目の安全性追跡調査）。二重盲検治療期間又はＯＬＥ期間のいずれかの早期に治療を中止した患者は、最終治療用量の１２週間後に治療中止来院を受けた。
【0664】
評価
臨床転帰評価（ＣＯＡ）
ＣＯＡは、治療が患者に及ぼす効果の理解を提供した。研究治療の有効性及び臨床プロファイルを特徴付けるために、様々な観察者（介護者）及び臨床医によって報告された転帰を収集した。主要アウトカム尺度であるＡＤＡＳ Ｃｏｇ１１及びＡＤＣＳ－ＡＤＬは、ＡＤの評価に広く使用されている検証済みの手段である。追加の観察者（介護者）及び臨床医が報告した結果を使用して、患者の認知、機能、及び行動を評価した。現場スタッフには、このプロトコルで特定されたＣＯＡを管理することを認定するための標準化された評価者訓練プログラムが提供された。
臨床転帰評価（ＣＯＡ）
ＣＯＡは、治療が患者に及ぼす効果の理解を提供した。研究治療の有効性及び臨床プロファイルを特徴付けるために、様々な観察者（介護者）及び臨床医によって報告された転帰を収集した。主要アウトカム尺度であるＡＤＡＳ Ｃｏｇ１１及びＡＤＣＳ－ＡＤＬは、ＡＤの評価に広く使用されている検証済みの手段である。追加の観察者（介護者）及び臨床医が報告した結果を使用して、患者の認知、機能、及び行動を評価した。現場スタッフには、このプロトコルで特定されたＣＯＡを管理することを認定するための標準化された評価者訓練プログラムが提供された。
【0665】
これらの認知評価への潜在的交絡因子の寄与を最小限に抑えるために、現在未治療のうつ病エピソード（すなわち、臨床的に有意なうつ病症候の存在）を有する任意の患者を研究から除外した。
【0666】
表６に列挙したＣＯＡを、この研究に登録した全ての患者及び／又は介護者に行った。安全性を監視するためにＣ－ＳＳＲＳを使用し、他の全てのＣＯＡを治療有効性の評価として使用した。
【表6】
【0667】
有害事象の重症度の評定
有害事象重症度を評価するためにＷＨＯ毒性等級スケールを使用した。表７は、ＷＨＯ毒性等級尺度に具体的に列挙されていない有害事象の重症度を評価するために使用した。
有害事象重症度を評価するためにＷＨＯ毒性等級スケールを使用した。表７は、ＷＨＯ毒性等級尺度に具体的に列挙されていない有害事象の重症度を評価するために使用した。
【表7】
【0668】
注入関連反応又は過敏症
セモリネマブ等のモノクローナル抗体は、重症アナフィラキシー反応を含む過敏症又は過敏症様反応等の臨床試験における潜在的な免疫応答に関連し得る。全ての参加者を、注入中及び注入直後に注入関連反応、過敏症、又は過敏症様反応について監視した。
セモリネマブ等のモノクローナル抗体は、重症アナフィラキシー反応を含む過敏症又は過敏症様反応等の臨床試験における潜在的な免疫応答に関連し得る。全ての参加者を、注入中及び注入直後に注入関連反応、過敏症、又は過敏症様反応について監視した。
【0669】
神経画像異常
潜在的な神経画像異常を監視するために以下を実施した：
・ 全ての患者は、スクリーニング時及びいくつかのベースライン後の時点でＭＲＩを受けた。ＭＲＩを、対応する研究来院での任意の投与の前に実施し、投与前の任意の新たな臨床的に有意な異常の評価のためにリアルタイムで局所的に読み取った。しかしながら、局所ＭＲＩ解釈においてそのような異常が識別されなかった場合、用量は、中央ＭＲＩ報告の受信前に与えられてもよい。中央ＭＲＩ読み取りによって特定された異常の場合、治験責任医師はその臨床的有意性を評価し、以下のように進める。
・ ＣＯＶＩＤ－１９に関連する混乱の間、研究に関連するＭＲＩを得ることができなかった場合、患者を、新たな臨床的に有意な神経学的異常を示唆する何らかの徴候又は症候について監視した。新しい臨床的に有意な異常が観察されなかった場合、ＭＲＩなしで研究薬を投与することができたが、その後の予定外の試験に関連するＭＲＩは、許容される局所症状として得られた。新たな臨床的に有意な神経学的異常が観察された場合、研究薬物は保留し、患者は適切な追跡調査及び適切な場合はＭＲＩを含む医学的治療を紹介した。研究ＧＮ３９７６３及びＧＮ４００４０からの盲検安全性データの予備的分析は、これらの研究におけるＭＲＩ異常の割合がこの患者集団で報告されたバックグラウンド割合と一致することを示唆した（Ｃａｒｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ ２０１１；７：３９６－４０１；Ｃａｕｎｃａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃ ［インターネット上のシリアル］．［引用２０２０年４月１４日］２０１６年９月．
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５０７９０１５／から入手可能）。
・ 全ての患者は、神経学的徴候又は症候を評価するために定期的に神経学的検査を受けた。新しい臨床的に有意なＣＮＳ障害又は病変を示唆する所見の場合、患者は可能な限り早くＭＲＩ検査を受けた。
・ 臨床的に有意な新規又は悪化する異常の評価のために、全てのＭＲＩをリアルタイムで局所的に読み取った。治験責任医師の判断で、任意の臨床的に有意な新規又は悪化するＭＲＩ異常（例えば、症候性又は無症候性の頭蓋内腫瘍、脳梗塞［ラクナ又はテリトリー型（ｔｅｒｒｉｔｏｒｉａｌ）］、脳出血［大出血、微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症］、血管原性浮腫、脳溝滲出液）が観察された場合、研究薬を対応する研究来院時に保留した。研究薬治療の再開は、メディカルモニターとの議論後にのみ行うことができた。
・ 重症度にかかわらず、研究薬を投与した後の任意の時点で発生した臨床的に有意な新規又は悪化するＭＲＩ異常の全ての事象は、迅速に報告されることが特に興味深い有害事象であると考えられた。
潜在的な神経画像異常を監視するために以下を実施した：
・ 全ての患者は、スクリーニング時及びいくつかのベースライン後の時点でＭＲＩを受けた。ＭＲＩを、対応する研究来院での任意の投与の前に実施し、投与前の任意の新たな臨床的に有意な異常の評価のためにリアルタイムで局所的に読み取った。しかしながら、局所ＭＲＩ解釈においてそのような異常が識別されなかった場合、用量は、中央ＭＲＩ報告の受信前に与えられてもよい。中央ＭＲＩ読み取りによって特定された異常の場合、治験責任医師はその臨床的有意性を評価し、以下のように進める。
・ ＣＯＶＩＤ－１９に関連する混乱の間、研究に関連するＭＲＩを得ることができなかった場合、患者を、新たな臨床的に有意な神経学的異常を示唆する何らかの徴候又は症候について監視した。新しい臨床的に有意な異常が観察されなかった場合、ＭＲＩなしで研究薬を投与することができたが、その後の予定外の試験に関連するＭＲＩは、許容される局所症状として得られた。新たな臨床的に有意な神経学的異常が観察された場合、研究薬物は保留し、患者は適切な追跡調査及び適切な場合はＭＲＩを含む医学的治療を紹介した。研究ＧＮ３９７６３及びＧＮ４００４０からの盲検安全性データの予備的分析は、これらの研究におけるＭＲＩ異常の割合がこの患者集団で報告されたバックグラウンド割合と一致することを示唆した（Ｃａｒｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ ２０１１；７：３９６－４０１；Ｃａｕｎｃａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃ ［インターネット上のシリアル］．［引用２０２０年４月１４日］２０１６年９月．
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５０７９０１５／から入手可能）。
・ 全ての患者は、神経学的徴候又は症候を評価するために定期的に神経学的検査を受けた。新しい臨床的に有意なＣＮＳ障害又は病変を示唆する所見の場合、患者は可能な限り早くＭＲＩ検査を受けた。
・ 臨床的に有意な新規又は悪化する異常の評価のために、全てのＭＲＩをリアルタイムで局所的に読み取った。治験責任医師の判断で、任意の臨床的に有意な新規又は悪化するＭＲＩ異常（例えば、症候性又は無症候性の頭蓋内腫瘍、脳梗塞［ラクナ又はテリトリー型（ｔｅｒｒｉｔｏｒｉａｌ）］、脳出血［大出血、微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症］、血管原性浮腫、脳溝滲出液）が観察された場合、研究薬を対応する研究来院時に保留した。研究薬治療の再開は、メディカルモニターとの議論後にのみ行うことができた。
・ 重症度にかかわらず、研究薬を投与した後の任意の時点で発生した臨床的に有意な新規又は悪化するＭＲＩ異常の全ての事象は、迅速に報告されることが特に興味深い有害事象であると考えられた。
【0670】
免疫原性
セモリネマブは、ＦｃＲｎへの結合を増強するＦｃ変異（ＹＴＥ）を含有するように操作されたｐａｎタウＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、ヒトにおける末梢抗体クリアランスを遅らせることが示されている。ヒトにおけるセモリネマブに対するＡＤＡは、セモリネマブ曝露の変化、治療有効性の低下、又は過敏反応等の安全性所見に関連し得る。第Ｉ相研究（ＧＮ３９０５８）では、治療緊急ＡＤＡの証拠はなかった。この第ＩＩ相研究（ＧＮ４００４０）における免疫原性を、検証されたイムノアッセイを使用し、治療後のＡＤＡの発生率をベースラインでのそれらの有病率と比較して評価することによって評価した。
セモリネマブは、ＦｃＲｎへの結合を増強するＦｃ変異（ＹＴＥ）を含有するように操作されたｐａｎタウＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、ヒトにおける末梢抗体クリアランスを遅らせることが示されている。ヒトにおけるセモリネマブに対するＡＤＡは、セモリネマブ曝露の変化、治療有効性の低下、又は過敏反応等の安全性所見に関連し得る。第Ｉ相研究（ＧＮ３９０５８）では、治療緊急ＡＤＡの証拠はなかった。この第ＩＩ相研究（ＧＮ４００４０）における免疫原性を、検証されたイムノアッセイを使用し、治療後のＡＤＡの発生率をベースラインでのそれらの有病率と比較して評価することによって評価した。
【0671】
コロンビア自殺重症度評価尺度
Ｃ－ＳＳＲＳは、希死念慮及び自殺行動のベースライン発生率を評価し、ベースライン後の来院時に希死念慮及び自殺行動を予測的に評価するために使用される、面接に基づく手段である。ベースライン後の評価では、以前の来院からの希死念慮及び自殺行動を評価した。安全性を監視するためにＣ－ＳＳＲＳを使用した。これを患者に行い、希死念慮の前向き評価において捉えるために重要であるとＦＤＡが考えている希死念慮及び行動の５つのサブタイプを測定した（ＦＤＡ ２０１２）。Ｃ－ＳＳＲＳ応答が有害事象を示唆するものであった場合、治験責任医師は、有害事象の基準が満たされているかどうかを判定し、満たされている場合、その事象を有害事象ｅＣＲＦに報告した。
Ｃ－ＳＳＲＳは、希死念慮及び自殺行動のベースライン発生率を評価し、ベースライン後の来院時に希死念慮及び自殺行動を予測的に評価するために使用される、面接に基づく手段である。ベースライン後の評価では、以前の来院からの希死念慮及び自殺行動を評価した。安全性を監視するためにＣ－ＳＳＲＳを使用した。これを患者に行い、希死念慮の前向き評価において捉えるために重要であるとＦＤＡが考えている希死念慮及び行動の５つのサブタイプを測定した（ＦＤＡ ２０１２）。Ｃ－ＳＳＲＳ応答が有害事象を示唆するものであった場合、治験責任医師は、有害事象の基準が満たされているかどうかを判定し、満たされている場合、その事象を有害事象ｅＣＲＦに報告した。
【0672】
バイオマーカー評価
血液及びＣＳＦバイオマーカー評価を使用して、アミロイド陽性を検証し、［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴとＣＳＦタウ測定との間の関係を評価し、患者におけるセモリネマブの生物学的活性の証拠を実証し、セモリネマブに対する応答を予測し得るバイオマーカーを同定し、ＰＫ及びＰＤの関係を定義し、患者におけるセモリネマブの作用機序の理解を進め、疾患生物学の知識及び理解を高めた。
血液及びＣＳＦバイオマーカー評価を使用して、アミロイド陽性を検証し、［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴとＣＳＦタウ測定との間の関係を評価し、患者におけるセモリネマブの生物学的活性の証拠を実証し、セモリネマブに対する応答を予測し得るバイオマーカーを同定し、ＰＫ及びＰＤの関係を定義し、患者におけるセモリネマブの作用機序の理解を進め、疾患生物学の知識及び理解を高めた。
【0673】
研究の終了
本研究の終了は、最後の患者が最後に来院した日付又は最後の患者から安全性追跡調査を受けた日付のうち遅い方と定義した。研究の終了は、最後の患者が登録されてから最大４５ヶ月後に起こると予想された。
本研究の終了は、最後の患者が最後に来院した日付又は最後の患者から安全性追跡調査を受けた日付のうち遅い方と定義した。研究の終了は、最後の患者が登録されてから最大４５ヶ月後に起こると予想された。
【0674】
研究期間
最初の患者のスクリーニングから研究終了までの研究全体は、最大６０ヶ月間続くと予想された。研究の規模を拡大し、最大１００人の患者を追加で登録することを決定した場合、研究全体は最大７２ヶ月持続すると予想される。
最初の患者のスクリーニングから研究終了までの研究全体は、最大６０ヶ月間続くと予想された。研究の規模を拡大し、最大１００人の患者を追加で登録することを決定した場合、研究全体は最大７２ヶ月持続すると予想される。
【0675】
統計的特徴
試料サイズの決定
この研究は、１：１の比でＩＶ有効用量アーム又はＩＶプラセボ用量アームのいずれかに無作為化された世界中の異なる国からの約２７２人の対象を登録した（表８）。この試料サイズは、プラセボ治療患者について６ポイントの平均低下、７．５の患者間の標準偏差、１０％の脱落率、及び両側α＝０．２の有意水準を仮定してセモリネマブをプラセボと比較した場合に、セモリネマブがベースラインからの平均ＡＤＡＳ Ｃｏｇ１１変化の３５％の相対的減少を検出するためのおよそ８０％のパワーを提供した。２０２０年の後半に、盲検データを再検討して、研究規模の拡大の可能性に関する決定を知らせた。最大１００人の追加の患者が登録された研究拡大は、プロトコルで実施された二重盲検期間の延長にもかかわらず、ＣＯＶＩＤ－１９混乱に関連する症状が研究の完全性及び／又は評価可能な患者集団のサイズを著しく損なう可能性がある程度の研究薬物治療の中断をもたらした場合、及び予備データが、セモリネマブがこの患者集団において許容可能かつ忍容可能な安全性プロファイルを示すことを示唆し続けた場合に考慮される。追加の患者数は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する混乱のために研究薬物注入を逃した現在無作為化されている患者の数に近似するであろう。
試料サイズの決定
この研究は、１：１の比でＩＶ有効用量アーム又はＩＶプラセボ用量アームのいずれかに無作為化された世界中の異なる国からの約２７２人の対象を登録した（表８）。この試料サイズは、プラセボ治療患者について６ポイントの平均低下、７．５の患者間の標準偏差、１０％の脱落率、及び両側α＝０．２の有意水準を仮定してセモリネマブをプラセボと比較した場合に、セモリネマブがベースラインからの平均ＡＤＡＳ Ｃｏｇ１１変化の３５％の相対的減少を検出するためのおよそ８０％のパワーを提供した。２０２０年の後半に、盲検データを再検討して、研究規模の拡大の可能性に関する決定を知らせた。最大１００人の追加の患者が登録された研究拡大は、プロトコルで実施された二重盲検期間の延長にもかかわらず、ＣＯＶＩＤ－１９混乱に関連する症状が研究の完全性及び／又は評価可能な患者集団のサイズを著しく損なう可能性がある程度の研究薬物治療の中断をもたらした場合、及び予備データが、セモリネマブがこの患者集団において許容可能かつ忍容可能な安全性プロファイルを示すことを示唆し続けた場合に考慮される。追加の患者数は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する混乱のために研究薬物注入を逃した現在無作為化されている患者の数に近似するであろう。
【表8】
【0676】
統計的検討事項及び分析計画
有効性分析は、少なくとも１回の用量の研究薬物を受け、少なくとも１つのベースライン後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１及び／又はＡＤＣＳ－ＡＤＬ測定値を有した全ての無作為化患者として定義される集団を治療する修正された意図に基づいた。有効性分析のために、無作為化時に割り当てられた治療に従って患者をグループ分けした。
有効性分析は、少なくとも１回の用量の研究薬物を受け、少なくとも１つのベースライン後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１及び／又はＡＤＣＳ－ＡＤＬ測定値を有した全ての無作為化患者として定義される集団を治療する修正された意図に基づいた。有効性分析のために、無作為化時に割り当てられた治療に従って患者をグループ分けした。
【0677】
安全性分析は、セモリネマブ又はプラセボのいずれかの少なくとも１つの用量を受けた全ての無作為化患者に基づいた。実際に受けたセモリネマブ治療に従って患者をグループ分けした。
・ 一次解析は、最後の患者が二重盲検治療期間の最後の来院の評価を完了した後に行った（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、又はコホート３については７３週目）。
・ 最後の患者がＯＬＥを完了し、ＯＬＥ期間の最後の来院の評価を完了した後に、最終分析が行われた（コホート１については１４５週目、コホート２については１５７週目、又はコホート３については１６９週目）。
・ 一次解析は、最後の患者が二重盲検治療期間の最後の来院の評価を完了した後に行った（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、又はコホート３については７３週目）。
・ 最後の患者がＯＬＥを完了し、ＯＬＥ期間の最後の来院の評価を完了した後に、最終分析が行われた（コホート１については１４５週目、コホート２については１５７週目、又はコホート３については１６９週目）。
【0678】
研究実施の概要
登録し、中止し（治療の早期中止又は研究の早期終了）、二重盲検治療期間を完了し（コホート１については４９週目まで、コホート２については６１週目まで、及びコホート３については７３週目まで）、ＯＬＥに継続する患者の数を治療群別に集計した。治療の早期中止又は研究の早期終了の理由を治療群別に列挙し要約した。任意の適格基準の例外及び他の主要なプロトコルの逸脱もまた、治療群によって要約した。
登録し、中止し（治療の早期中止又は研究の早期終了）、二重盲検治療期間を完了し（コホート１については４９週目まで、コホート２については６１週目まで、及びコホート３については７３週目まで）、ＯＬＥに継続する患者の数を治療群別に集計した。治療の早期中止又は研究の早期終了の理由を治療群別に列挙し要約した。任意の適格基準の例外及び他の主要なプロトコルの逸脱もまた、治療群によって要約した。
【0679】
治療群の比較可能性の要約
年齢、性別、人種、Ａｐｏε４状態、及びベースラインＭＭＳＥスコア等の人口統計的及びベースライン特性を、必要に応じて連続変数の平均、標準偏差、中央値、及び範囲、並びにカテゴリ変数の頻度及び割合で要約した。要約を治療アーム及び全体によって提示する。
年齢、性別、人種、Ａｐｏε４状態、及びベースラインＭＭＳＥスコア等の人口統計的及びベースライン特性を、必要に応じて連続変数の平均、標準偏差、中央値、及び範囲、並びにカテゴリ変数の頻度及び割合で要約した。要約を治療アーム及び全体によって提示する。
【0680】
有効性分析
主な有効性の評価項目
共主要有効性エンドポイントは、二重盲検治療期間（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）のベースラインから最終来院までのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１及びＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアの変化である。セモリネマブ治療患者とプラセボ治療患者との間の二重盲検治療期間のベースラインから最終来院までの平均変化の差を、Ａｐｏε４状態（Ａｐｏε４＋対Ａｐｏε４－）、スクリーニングＭＭＳＥ（１６対１８対１９対２１）、ベースライン［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴ標準取り込み値比、年齢、ベースラインＡＤＡＳ Ｃｏｇ１１又はＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアについて調整した共分散モデルの分析、及び適切な場合には、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する混乱による二重盲検治療期間中の研究薬物注入の失敗回数を用いて推定した。信頼区間及び最小二乗推定値を使用して、研究結果の解釈を支援した。
主な有効性の評価項目
共主要有効性エンドポイントは、二重盲検治療期間（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）のベースラインから最終来院までのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１及びＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアの変化である。セモリネマブ治療患者とプラセボ治療患者との間の二重盲検治療期間のベースラインから最終来院までの平均変化の差を、Ａｐｏε４状態（Ａｐｏε４＋対Ａｐｏε４－）、スクリーニングＭＭＳＥ（１６対１８対１９対２１）、ベースライン［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ＰＥＴ標準取り込み値比、年齢、ベースラインＡＤＡＳ Ｃｏｇ１１又はＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアについて調整した共分散モデルの分析、及び適切な場合には、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する混乱による二重盲検治療期間中の研究薬物注入の失敗回数を用いて推定した。信頼区間及び最小二乗推定値を使用して、研究結果の解釈を支援した。
【0681】
副次的有効性評価項目
副次評価項目は、二重盲検治療期間（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）のベースラインから最終来院までのＣＤＲ ＳＢ及びＭＭＳＥの変化である。副次的有効性エンドポイントを、主要エンドポイントと同じ様式で分析した。
副次評価項目は、二重盲検治療期間（コホート１については４９週目、コホート２については６１週目、及びコホート３については７３週目）のベースラインから最終来院までのＣＤＲ ＳＢ及びＭＭＳＥの変化である。副次的有効性エンドポイントを、主要エンドポイントと同じ様式で分析した。
【0682】
安全性分析
安全性分析集団は、セモリネマブ若しくはプラセボ又はＧＴＰ１のいずれかの少なくとも１つの用量を受けた全ての無作為化患者を含み、患者は治療アームに従ってグループ分けされた。受けた実際のセモリネマブ治療に従って患者を分析した。
安全性分析集団は、セモリネマブ若しくはプラセボ又はＧＴＰ１のいずれかの少なくとも１つの用量を受けた全ての無作為化患者を含み、患者は治療アームに従ってグループ分けされた。受けた実際のセモリネマブ治療に従って患者を分析した。
【0683】
インフォームドコンセント後に発生した全ての有害事象を、マッピングされた用語、適切な類義語レベル、及び毒性グレードによって要約した。さらに、死亡及び中止につながる事象を含む全ての重篤な有害事象を別々に列挙し、要約した。
【0684】
実験データを、治療群別の記述統計学によって要約した。さらに、全ての検査異常を、ＷＨＯ等級スケールを使用して等級別に要約した。
【0685】
特別な関心対象の有害事象及び神経画像異常を治療群別に列挙し、要約した。
【0686】
バイタルサイン（脈拍数、血圧、体温、呼吸数）、体重及び他の疾患特異的データを、治療群別の記述統計によって要約した。ベースラインからの変化を治療群ごとに要約した。
【0687】
薬物動態分析
個々の血清セモリネマブ濃度－時間データ及び平均血清セモリネマブ濃度－時間データを表にし、必要に応じて治療群及び／又はコホートごとにプロットし、Ｃｍａｘ及び最小濃度を報告した。ＰＫパラメータの推定値を集計し、必要に応じて、用量を逃すことなく研究を完了した患者の記述統計（例えば、平均、標準偏差、最小、及び最大）によって要約した。個々の及び平均のセモリネマブＣＳＦ濃度－時間データを治療群ごとに集計した。追加のＰＫ分析を必要に応じて行った。
個々の血清セモリネマブ濃度－時間データ及び平均血清セモリネマブ濃度－時間データを表にし、必要に応じて治療群及び／又はコホートごとにプロットし、Ｃｍａｘ及び最小濃度を報告した。ＰＫパラメータの推定値を集計し、必要に応じて、用量を逃すことなく研究を完了した患者の記述統計（例えば、平均、標準偏差、最小、及び最大）によって要約した。個々の及び平均のセモリネマブＣＳＦ濃度－時間データを治療群ごとに集計した。追加のＰＫ分析を必要に応じて行った。
【0688】
免疫原性分析
セモリネマブに対するＡＤＡのベースライン有病率及びベースライン後の発生率を要約した。関連する臨床的安全性及び活性エンドポイントに対するＡＤＡ応答及びＡＤＡ応答の潜在的効果を、評価可能な患者について評価した。
セモリネマブに対するＡＤＡのベースライン有病率及びベースライン後の発生率を要約した。関連する臨床的安全性及び活性エンドポイントに対するＡＤＡ応答及びＡＤＡ応答の潜在的効果を、評価可能な患者について評価した。
【0689】
免疫原性分析には、少なくとも１回の用量前及び１回の用量後ＡＤＡ評価を受けた患者が含まれ、患者は治療アームに従ってグループ分けされた。
【0690】
治療期間及び追跡調査期間の両方におけるＡＤＡ陽性患者及びＡＤＡ陰性患者の数及び割合を治療群別に要約した。患者がベースライン時にＡＤＡ陰性であったが研究薬物投与後にＡＤＡ応答を発症した場合、又は患者がベースライン時にＡＤＡ陽性であり、１つ以上のベースライン後の試料の力価がベースライン試料の力価より少なくとも４倍大きい（すなわち、０．６０力価単位より大きい）場合、患者は治療緊急ＡＤＡを有するとみなされた。患者は、ベースライン時にＡＤＡ陰性であり、ベースライン時にＡＤＡ陽性であったが、ベースライン試料の力価より少なくとも４倍大きい力価を有するベースライン後のサンプルを有していない場合、患者はＡＤＡ陰性であるとみなされ、全てのベースライン後の試料は陰性であるか、又は治療に影響されなかった。
【0691】
ＡＤＡの状態と安全性、有効性、ＰＫ、及びバイオマーカーエンドポイントとの間の関係は、記述統計学によって分析及び報告された。
【0692】
バイオマーカー分析
探索的分析を行って、探索的バイオマーカーに対するセモリネマブの効果を評価した。探索的バイオマーカーは、ＰＫ曝露と探索的バイオマーカーのレベルとの間の関係を決定するためにセモリネマブを投与する前後に分析されてもよい。さらに、バイオマーカー間の関係を評価してもよい。
探索的分析を行って、探索的バイオマーカーに対するセモリネマブの効果を評価した。探索的バイオマーカーは、ＰＫ曝露と探索的バイオマーカーのレベルとの間の関係を決定するためにセモリネマブを投与する前後に分析されてもよい。さらに、バイオマーカー間の関係を評価してもよい。
【0693】
ＷＧＳデータ及びＳＮＰデータは、この研究の文脈で実施され、疾患病理生物学の試験者の理解を高め、新しい治療アプローチの開発を導くために、他の試験からのデータとまとめて調査された。
【0694】
結果：
概要
簡潔には、合計２７２名の参加者をセモリネマブ治療アームとプラセボ治療アームとで１：１に無作為化した。修正された治療意図集団（ｍＩＴＴ；ｎ＝２３８）は、１回以上の用量（複数可）以上の研究薬物治療を受け、ベースライン及び少なくとも１つのベースライン後評価（複数可）を受けた者を含んでいた。ｍＩＴＴ集団内で、年齢（平均＝７２．０、ＳＤ＝８．２）、性別（女性６４．３％）、教育（高卒以上８０．５％）及びＡＰＯε状態（ε４＋６３．１％）の全体的な分布は治療アーム間で異ならなかった。４９週目に、セモリネマブアームは、プラセボアームと比較してＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の低下が４２．２％減少した（－２．８９ポイント、ＳＥ＝０．８５、ｐ＝０．０００８）ことを示した。ＡＤＣＳ－ＡＤＬ、ＭＭＳＥ、及びＣＤＲ－ＳＢの臨床的減退の同様の割合、及び全皮質灰白質［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲあたりのタウ蓄積の同様の割合が治療アーム間で見られた。セモリネマブアームが、プラセボアームと比較してＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の低下の４３．６％の減少（－２．９６ポイント、ＳＥ＝０．９７、ｐ＝０．００２５）を示した、事前に指定された分析集団（ｍＩＴＴ＊：１回以下の盲検研究薬物用量を逃したｍＩＴＴ参加者）を含む他の分析集団を検査した場合、所見は一貫したままであった。安全性データの予備的分析は、有害事象、重篤な有害事象、死亡及び有害事象による離脱の割合が治療アーム間で合理的にバランスがとれていることを示した。セモリネマブの血清及びＣＳＦの薬物動態は、以前の研究と一致していた。同様の血清セモリネマブ曝露が、ｍＩＴＴ集団とｍＩＴＴ＊集団との間で観察された。
概要
簡潔には、合計２７２名の参加者をセモリネマブ治療アームとプラセボ治療アームとで１：１に無作為化した。修正された治療意図集団（ｍＩＴＴ；ｎ＝２３８）は、１回以上の用量（複数可）以上の研究薬物治療を受け、ベースライン及び少なくとも１つのベースライン後評価（複数可）を受けた者を含んでいた。ｍＩＴＴ集団内で、年齢（平均＝７２．０、ＳＤ＝８．２）、性別（女性６４．３％）、教育（高卒以上８０．５％）及びＡＰＯε状態（ε４＋６３．１％）の全体的な分布は治療アーム間で異ならなかった。４９週目に、セモリネマブアームは、プラセボアームと比較してＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の低下が４２．２％減少した（－２．８９ポイント、ＳＥ＝０．８５、ｐ＝０．０００８）ことを示した。ＡＤＣＳ－ＡＤＬ、ＭＭＳＥ、及びＣＤＲ－ＳＢの臨床的減退の同様の割合、及び全皮質灰白質［１８Ｆ］ＧＴＰ１ ｔａｕ ＰＥＴ ＳＵＶＲあたりのタウ蓄積の同様の割合が治療アーム間で見られた。セモリネマブアームが、プラセボアームと比較してＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の低下の４３．６％の減少（－２．９６ポイント、ＳＥ＝０．９７、ｐ＝０．００２５）を示した、事前に指定された分析集団（ｍＩＴＴ＊：１回以下の盲検研究薬物用量を逃したｍＩＴＴ参加者）を含む他の分析集団を検査した場合、所見は一貫したままであった。安全性データの予備的分析は、有害事象、重篤な有害事象、死亡及び有害事象による離脱の割合が治療アーム間で合理的にバランスがとれていることを示した。セモリネマブの血清及びＣＳＦの薬物動態は、以前の研究と一致していた。同様の血清セモリネマブ曝露が、ｍＩＴＴ集団とｍＩＴＴ＊集団との間で観察された。
【0695】
分析された集団
全対象（Ｎ＝２７２）；安全性評価可能（Ｎ＝２６７）（登録し、少なくとも１回用量のセモリネマブ（Ｎ＝１３５）又はプラセボ（Ｎ＝１３２）を受けた対象）；完了（Ｎ＝２００；セモリネマブ（Ｎ）＝１０４及びプラセボ（Ｎ）＝９６）。安全性評価可能な対象者の民族性を表９に示す。
全対象（Ｎ＝２７２）；安全性評価可能（Ｎ＝２６７）（登録し、少なくとも１回用量のセモリネマブ（Ｎ＝１３５）又はプラセボ（Ｎ＝１３２）を受けた対象）；完了（Ｎ＝２００；セモリネマブ（Ｎ）＝１０４及びプラセボ（Ｎ）＝９６）。安全性評価可能な対象者の民族性を表９に示す。
【表9】
【0696】
合計２７２人の対象を無作為化した。研究の中止は、以下の表１０に提供されるように、プラセボアームとセモリネマブアームとの間でバランスよく行われた（Ｎ＝２６７）。
【表10】
【0697】
本臨床試験の２７２名の患者及びサブグループ分析のバランスのとれたベースライン特性は、試験のトップライン結果（予め指定された治療意図（ｍＩＴＴ）集団において４９週目にＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１を測定した場合に、プラセボと比較してセモリネマブによる認知機能低下率の統計学的に有意な４３．６％の改善（ｐ＝０．００２５）を実証することによって、その２つの主要評価項目の一方を満たす）を裏付けている。
【0698】
分析集団：
● ｍＩＴＴ：１回以上の用量（複数可）の研究薬物を受け、ベースライン及び少なくとも１つのベースライン後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１評価を受けた２３８名の参加者
● 事前に指定された分析集団、ｍＩＴＴ＊：１回以下の盲検研究薬物用量を逃したｍＩＴＴ集団の２０４人の参加者
● ｍＩＴＴ：１回以上の用量（複数可）の研究薬物を受け、ベースライン及び少なくとも１つのベースライン後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１評価を受けた２３８名の参加者
● 事前に指定された分析集団、ｍＩＴＴ＊：１回以下の盲検研究薬物用量を逃したｍＩＴＴ集団の２０４人の参加者
【0699】
血清ＰＫは、ｍＩＴＴ集団及びｍＩＴＴ＊集団において同様の曝露レベルを示し、トプライン結果は、ｍＩＴＴ集団とｍＩＴＴ＊集団との間で一貫していた。
【0700】
ｍＩＴＴ集団のベースライン人口統計及び疾患特徴を以下の表１１に要約する。表１１に示すように、ベースライン人口統計及び疾患特性は、２つの治療アーム間で十分にバランスが取れていた（ｍＩＴＴ、Ｎ＝２３８）。
【表11】
【0701】
症候性ＡＤ療法には、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、スーベナイド（Ｓｏｕｖｅｎａｉｄ）が含まれる。
【0702】
主要な有効性集団：
１）ＭＩＴＴ最大１用量漏れ（本明細書では「ｍＩＴＴ＊」とも呼ばれる）（ベースラインでのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１についてＮ＝２０４）（来院レベルの選択、用量漏れの最大数が１又は２のいずれかであり、来院までの補充用量を伴う；６１週目に限られた試料サイズで、依然として目標曝露（９０％）を上回る患者）。「ｍＩＴＴ＊」は、ＣＯＶＩＤ－１９の混乱のため、事前に指定された集団であった。
２）ＭＩＴＴ最大１用量漏れ（又はｍＩＴＴ＊）、４９週目完了者（ベースラインでのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１についてＮ＝１６５）（来院レベル選択、用量漏れの最大数が１又は２のいずれかであり、補充用量があり、４９週目のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ試験を完了した；４９週目までは最も信頼性の高い治療傾向推定値であるが、６１週目の試料サイズは限られている）。
３）ＭＩＴＴ（ベースラインでのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１についてＮ＝２３８）（用量漏れ状態にかかわらず、コホート１及び２の両方からの全ての患者；最大試料サイズ；結果が上記２つの分析と一致する場合に推奨される）。
４）コホート１（ベースラインでのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１についてＮ＝１４８）（コホート１に割り当てられたプロトコルスケジュールに従ったＭＩＴＴ患者（すなわち、４９週間の盲検期間））。
５）コホート２（ベースラインでのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１についてＮ＝９３）（コホート２に割り当てられたプロトコルスケジュールに従ったＭＩＴＴ患者（すなわち、６１週間の盲検期間））。
１）ＭＩＴＴ最大１用量漏れ（本明細書では「ｍＩＴＴ＊」とも呼ばれる）（ベースラインでのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１についてＮ＝２０４）（来院レベルの選択、用量漏れの最大数が１又は２のいずれかであり、来院までの補充用量を伴う；６１週目に限られた試料サイズで、依然として目標曝露（９０％）を上回る患者）。「ｍＩＴＴ＊」は、ＣＯＶＩＤ－１９の混乱のため、事前に指定された集団であった。
２）ＭＩＴＴ最大１用量漏れ（又はｍＩＴＴ＊）、４９週目完了者（ベースラインでのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１についてＮ＝１６５）（来院レベル選択、用量漏れの最大数が１又は２のいずれかであり、補充用量があり、４９週目のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ試験を完了した；４９週目までは最も信頼性の高い治療傾向推定値であるが、６１週目の試料サイズは限られている）。
３）ＭＩＴＴ（ベースラインでのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１についてＮ＝２３８）（用量漏れ状態にかかわらず、コホート１及び２の両方からの全ての患者；最大試料サイズ；結果が上記２つの分析と一致する場合に推奨される）。
４）コホート１（ベースラインでのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１についてＮ＝１４８）（コホート１に割り当てられたプロトコルスケジュールに従ったＭＩＴＴ患者（すなわち、４９週間の盲検期間））。
５）コホート２（ベースラインでのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１についてＮ＝９３）（コホート２に割り当てられたプロトコルスケジュールに従ったＭＩＴＴ患者（すなわち、６１週間の盲検期間））。
【0703】
検定力及び検定
この臨床試験は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の低下における３５％の相対的減少（ＲＲ）を検出するために、４９週目までに１０％の予想脱落率で登録された２６０名の対象について、α＝０．２で８０％の検定力に対して設計された。
この臨床試験は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の低下における３５％の相対的減少（ＲＲ）を検出するために、４９週目までに１０％の予想脱落率で登録された２６０名の対象について、α＝０．２で８０％の検定力に対して設計された。
【0704】
４９週目までのＳＤ＝７．５の６ポイントのベースラインからの予想平均プラセボ変化。
【0705】
ＡＤＣＳ－ＡＤＬのシグナル対ノイズは、両方のエンドポイントを含む限られた利用可能なデータセットに基づいてＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１と同様であると仮定された；独立した検定力計算を行わなかった。
【0706】
この分析の時点で、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１で３５％ＲＲを検出するためにα＝０．２レベルで８３％の検定力があった。
【0707】
１５９人の対象（「ＭＩＴＴ最大１用量漏れ」又は「ｍＩＴＴ＊」）が４９週目のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１評価を受けた。
【0708】
ベースラインからの平均（未調整）プラセボ変化は、事前の予想と一致しており、ＳＤ＝６．２１で６．２９ポイントである。
【0709】
同じパラメータを有するＡＤＣＳ－ＡＤＬの検定力は６３％（ベースラインからの変化６．９５、ＳＤ＝９．７８）とより低い。
【0710】
使用した分析方法：
一次分析及び二次分析に使用されるデータには、ＣＯＶＩＤ－１９混乱の開始前と開始後の両方で収集されたＣＯＡが含まれる；一部のＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＳ－ＡＤＬ評価（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１ではない）をＣＯＶＩＤ－１９混乱の開始後に遠隔で収集した。
一次分析及び二次分析に使用されるデータには、ＣＯＶＩＤ－１９混乱の開始前と開始後の両方で収集されたＣＯＡが含まれる；一部のＣＤＲ－ＳＢ及びＡＤＣＳ－ＡＤＬ評価（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１ではない）をＣＯＶＩＤ－１９混乱の開始後に遠隔で収集した。
【0711】
ベースラインを、スクリーニング及びベースライン観察（全ての認知及び機能エンドポイント）の平均と定義した。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１及びＡＤＣＳ－ＡＤＬもコホート２の患者について６１週目に収集し、一次分析に含めた。試料サイズが限られているため、最大１個の欠落した用量分析集団を見ると、６１週目の結果はそれ自体解釈されなかった。
【0712】
ベースラインからのエンドポイント変化に対する混合効果反復測定（ＭＭＲＭ）モデル：モデルをベースライン年齢及び層別化因子、並びにＡＤ併用薬物治療について調整した；モデル治療は来院をカテゴリ（長手方向の軌跡の形状に関する仮定なし）として扱い、欠落データを処理するために無作為欠落（ＭＡＲ）仮定を使用した。
【0713】
実施要領
この臨床研究では、セモリネマブで治療された軽度から中等度のＡＤを有する参加者は、共主要認知評価項目（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）の低下の統計的に有意で臨床的に意義を持つ減少を示した。安全性データは以前のデータと一致していた：セモリネマブは十分に忍容され、許容可能な安全性プロファイルを有し、予想外の安全性シグナルはなかった。
この臨床研究では、セモリネマブで治療された軽度から中等度のＡＤを有する参加者は、共主要認知評価項目（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）の低下の統計的に有意で臨床的に意義を持つ減少を示した。安全性データは以前のデータと一致していた：セモリネマブは十分に忍容され、許容可能な安全性プロファイルを有し、予想外の安全性シグナルはなかった。
【0714】
有効性の概要：
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１：この臨床試験は、プラセボと比較してセモリネマブアームにおいて４９週目に認知機能低下の統計学的に有意な相対的減少（４３．６％；ｐ＝０．００２５）を示した。セモリネマブ治療の利益はまた、２５週目及び３７週目に観察された。全体として、所見は分析集団間で一貫していた。
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１：この臨床試験は、プラセボと比較してセモリネマブアームにおいて４９週目に認知機能低下の統計学的に有意な相対的減少（４３．６％；ｐ＝０．００２５）を示した。セモリネマブ治療の利益はまた、２５週目及び３７週目に観察された。全体として、所見は分析集団間で一貫していた。
【0715】
ＡＤＣＳ－ＡＤＬ：ＡＤＬにおけるセモリネマブの治療利益の証拠はなかった。観察された治療効果は、異なる分析集団における２５、３７及び４９週目の［－２％～－２９％］の相対減少範囲として表された。
【0716】
対象レベルで、共主要評価項目（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１及びＡＤＣＳ－ＡＤＬ）間に中等度の結果の相関が観察される。結果を以下の表１２Ａ及び１２Ｂに要約する。
【表12A】
【表12B】
【0717】
ＣＯＶＩＤ－１９の影響：４５％が１回又はそれを超える用量を逃し、逃した用量の分布はアーム間でバランスがとれていた。
【0718】
ベースライン特性又は不連続性に大きな不均衡はなかった。
【0719】
ＭＩＴＴ集団及び「最大１回の用量漏れ」集団では同様のセモリネマブ曝露があった（血清及びＣＳＦ ＰＫに基づく）。
【0720】
より高いセモリネマブ曝露（血清及びＣＳＦ ＰＫに基づく）では、より遅いＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１進行に向かう方向性の傾向があった。
【0721】
安全性の概要：
全体として、アーム間のＡＥに起因するバランスのとれたＡＥ、ＳＡＥ、死亡及び離脱があった（いくつかの小さな数値差が一方又は他方の治療アームを支持した）。ＡＥ率及びＳＡＥ率は研究集団で予想された通りであり、一般に、アームにわたってバランスがとれていた。グレード３のＡＥは、転倒及びくも膜下出血の報告のために、セモリネマブアームでわずかに高かったが、報告された事象数は小さいままであった。
全体として、アーム間のＡＥに起因するバランスのとれたＡＥ、ＳＡＥ、死亡及び離脱があった（いくつかの小さな数値差が一方又は他方の治療アームを支持した）。ＡＥ率及びＳＡＥ率は研究集団で予想された通りであり、一般に、アームにわたってバランスがとれていた。グレード３のＡＥは、転倒及びくも膜下出血の報告のために、セモリネマブアームでわずかに高かったが、報告された事象数は小さいままであった。
【0722】
用量漏れ（ＣＯＶＩＤ－１９の制限又は他の要因による）は、有効性エンドポイントに対する治療効果の全体的な解釈に影響を及ぼさなかった。有効性エンドポイントに対する治療効果の解釈に影響を及ぼし得るベースライン特性の大きな不均衡、不連続はなかった計画された感度分析は、欠落した用量が研究の盲検部分からのデータのトプリン分析に有意に影響しないことを示唆した。
【0723】
注入関連反応、鼻咽頭炎＋上気道感染症、関節痛、不眠症、背痛及びうっ血状態ＡＥは、セモリネマブアームで数値的にわずかに高かった（１つの事象を除いて、これらは全て非重篤ＡＥである）。
【0724】
神経画像異常は、予想される報告率の範囲内で、プラセボの方がわずかに高かった。
【0725】
ＮＰＩスコアと希死念慮／行動に不均衡はなかった。
【0726】
セモリネマブで観察された治療下で発現したＡＤＡはなかった。
【0727】
治療群による結果
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１治療効果（ＭＩＴＴ、最大１回用量漏れ）
以下の表１３は、二重盲検期間、最大１回の用量漏れフラグについての、修正治療意図患者についての、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１におけるベースラインからの変化の混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を示す。図６も参照されたい。
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１治療効果（ＭＩＴＴ、最大１回用量漏れ）
以下の表１３は、二重盲検期間、最大１回の用量漏れフラグについての、修正治療意図患者についての、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１におけるベースラインからの変化の混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を示す。図６も参照されたい。
【0728】
わかるように、４９週目に統計学的に有意な治療効果（ＲＲ＝４３．６％ ｐ値＝０．００３）が観察された（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの増加は疾患悪化に対応する）。統計学的に有意ではないが、ポイント推定値は、２５週目（ＲＲ＝３１．９％）及び３７週目（ＲＲ＝２４．７％）のセモリネマブアームに有利である。
【表13】
【0729】
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１治療利益（ｍＩＴＴ）
より広いｍＩＴＴ集団の分析は、２つの主要評価項目の１つ（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）を満たすことの成功と一致している。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１は、４９週目にプラセボと比較して認知機能低下率の４２．２％の改善を示した（治療差－２．８９；ｐ＝０．０００８）。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１に対するセモリネマブの治療効果は、１回を超える用量の研究薬物を受け、少なくとも１つのベースライン後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１評価を受けた全ての試験参加者を含むこのより大きな（ｎ＝２３８）ｍＩＴＴ集団で確認された。この集団からのデータは、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１によって測定した場合、プラセボと比較してセモリネマブによる認知機能低下率の４２．２％の改善を示す（ｐ＝０．０００８）。この治療効果は、下記により詳細に報告されるように、疾患重症度、ベースラインのタウ負荷及びＡｐｏεキャリア状態に基づいて、予め特定されたサブグループにおいて一貫して観察された。
より広いｍＩＴＴ集団の分析は、２つの主要評価項目の１つ（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）を満たすことの成功と一致している。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１は、４９週目にプラセボと比較して認知機能低下率の４２．２％の改善を示した（治療差－２．８９；ｐ＝０．０００８）。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１に対するセモリネマブの治療効果は、１回を超える用量の研究薬物を受け、少なくとも１つのベースライン後のＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１評価を受けた全ての試験参加者を含むこのより大きな（ｎ＝２３８）ｍＩＴＴ集団で確認された。この集団からのデータは、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１によって測定した場合、プラセボと比較してセモリネマブによる認知機能低下率の４２．２％の改善を示す（ｐ＝０．０００８）。この治療効果は、下記により詳細に報告されるように、疾患重症度、ベースラインのタウ負荷及びＡｐｏεキャリア状態に基づいて、予め特定されたサブグループにおいて一貫して観察された。
【0730】
認知に対する利益は、主に、以下により詳細に報告されるように、ＡＤのコア特徴であるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の記憶ドメインサブコンポーネントによって推進された。
【0731】
集団／サブグループにおけるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１治療の利益
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１治療の利益は、２５、３７、及び４９週目の他の事前に指定された分析集団で一貫していた。例えば、図７Ａ～図７Ｂを参照されたい。図７Ａが示すように、結果は、ＭＩＴＴ及び最大１回用量漏れ集団と類似しており、２５週目、３７週目及び４９週目には、セモリネマブアームが好まれた。図７Ｂが示すように、２５週目、３７週目及び４９週目の結果は、ＭＩＴＴ集団及び最大１回の欠損用量集団の両方において類似していた。試料サイズの制限により、６１週目の結果は分析集団間で一貫していなかった。
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１治療の利益は、２５、３７、及び４９週目の他の事前に指定された分析集団で一貫していた。例えば、図７Ａ～図７Ｂを参照されたい。図７Ａが示すように、結果は、ＭＩＴＴ及び最大１回用量漏れ集団と類似しており、２５週目、３７週目及び４９週目には、セモリネマブアームが好まれた。図７Ｂが示すように、２５週目、３７週目及び４９週目の結果は、ＭＩＴＴ集団及び最大１回の欠損用量集団の両方において類似していた。試料サイズの制限により、６１週目の結果は分析集団間で一貫していなかった。
【0732】
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１治療の利益はまた、コホート１及びコホート２のサブグループにおいて一貫していた。例えば、図８Ａ～図８Ｂを参照されたい。図８Ａが示すように、コホート１の患者では、全ての時点を通して、ロバストな治療利益が観察された。図８Ｂが示すように、一貫した治療効果がコホート２の患者について全体を通して観察され得る（数値的にコホート１よりわずかに小さい）。
【0733】
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１治療の利益もまた、広範囲の疾患進行速度にわたってロバストであった。例えば、図９を参照されたい。図９が示すように、確率曲線は平行に走り、シフトしており、応答者％に関する治療利益がカットオフの範囲（約－５～約１５）にわたってロバストであったことを示している。
【0734】
ｍＩＴＴ集団の分析は、セモリネマブが認知機能低下率を低下させ、軽度から中等度のＡＤにおける機能低下率に有意な影響を及ぼさないことを実証した。図１１Ａ及び図１１Ｂを参照されたい。図１１Ａ～１１Ｂは、ｍＩＴＴ集団の主要エンドポイント結果を示す。図１１Ａは、プラセボ（灰色の円）アーム及びセモリネマブ（緑色の円）アームにおける経時的なベースラインからのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１調整済み変化を示す。図１１Ｂは、プラセボ（灰色の円）アーム及びセモリネマブ（緑色の円）アームにおける経時的なベースラインからのＡＤＣＳ－ＡＤＬ調整済み変化を示す。所見は６１週目で一貫しており、セモリネマブアームがプラセボアームと比較してＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の低下の４３．６％の減少（－２．９６ポイント、ＳＥ＝０．９７、ｐ＝０．００２５）を示した事前に指定された分析集団（ｍＩＴＴ＊）を含む他の分析集団では一貫していた。
【0735】
追加のサブグループからの結果の分析
ベースラインのタウ負荷、疾患重症度、及びＡＰＯε４キャリア状態に基づくサブグループ：
事前に指定されたサブグループ分析は、タウ負荷、疾患重症度、及びＡＰＯε４キャリア状態に基づくサブグループについて、群全体の結果と一致した。
ベースラインのタウ負荷、疾患重症度、及びＡＰＯε４キャリア状態に基づくサブグループ：
事前に指定されたサブグループ分析は、タウ負荷、疾患重症度、及びＡＰＯε４キャリア状態に基づくサブグループについて、群全体の結果と一致した。
【0736】
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１治療の利益はまた、高又は低ＧＴＰ１（高ＧＴＰ１はここでは中央値ＧＴＰ１ ＷＣＧ以上と定義され、低ＧＴＰ１はここでは中央値ＧＴＰ１ ＷＣＧ以下と定義される）；ＭＭＳＥ １６－１８又はＭＭＳＥ １９－２１；及びＡｐｏε４陽性又はＡｐｏε４陰性を含む事前に指定されたサブグループ間で一貫していた。例えば、図１０Ａを参照されたい。図１０Ａが示すように、異なる事前に指定されたサブグループについて、４９週目の（ＭＩＴＴ、最大１回用量漏れ）におけるベースライン、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１、二重盲検期間からの変化の混合効果反復測定モデル分析からのフォレストプロットを使用すると、調整済み平均対プラセボに一貫した差があった。図１０Ａは、最大１回の用量を逃したＭＩＩＴ対象についてＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１のベースラインから４９週目までの変化を分析する混合効果反復測定モデルからの調整済み平均の差を示すフォレストプロットを示す。事前に指定されたサブグループには、高又は低ＧＴＰ１（高ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以上と定義され、低ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ未満と定義される）；ＭＭＳＥ１６－１８又はＭＭＳＥ１９－２１；及びＡｐｏε４陽性又はＡｐｏε４陰性が含まれていた図１０Ａは、最大１回の用量を逃したＭＩＩＴ対象についてＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１のベースラインから４９週目までの変化を分析する混合効果反復測定モデルからの調整済み平均の差を示すフォレストプロットを示す。事前に指定されたサブグループには、高又は低ＧＴＰ１（高ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以上と定義され、低ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ未満と定義される）；ＭＭＳＥ１６－１８又はＭＭＳＥ１９－２１；及びＡｐｏε４陽性又はＡｐｏε４陰性が含まれていた
【0737】
図１０Ｂは、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１の結果とＡＤＣＳ－ＡＤＬの結果を更に比較し、異なる事前に指定されたサブグループについて、４９週目の（ＭＩＴＴ、最大１回用量漏れ）におけるベースライン、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１又はＡＤＣＳ－ＡＤＬ、二重盲検期間からの変化の混合効果反復測定モデル分析からのフォレストプロットを使用して、調整済み平均対プラセボの一貫した差を更に示す。図１０Ｂは、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１結果をＡＤＣＳ－ＡＤＬ結果と比較し、異なる事前に指定されたサブグループについて、最大１回の用量を逃したＭＩＩＴ対象について、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１又はＡＤＣＳ－ＡＤＬのベースラインから４９週目までの変化を分析する混合効果反復測定モデルからの調整済み平均の差を示すフォレストプロットを更に示す。
【0738】
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１ドメインの分析：
記憶ドメイン：
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１ドメイン分析は、セモリネマブの治療効果が主に、ＡＤのコア特徴である記憶ドメインによって促進されたことを示している。以下の表は、３つの認知ドメイン：記憶ドメイン、言語ドメイン、及びプラクシスドメインに基づくＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの「内訳」を提供する。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１認知ドメインは、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５．に従って本明細書で定義される。結果を以下の表１４に示す。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアのメモリドメイン値は、本明細書では「ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコア」又は単に「記憶ドメイン」と呼ばれることがある。
記憶ドメイン：
ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１ドメイン分析は、セモリネマブの治療効果が主に、ＡＤのコア特徴である記憶ドメインによって促進されたことを示している。以下の表は、３つの認知ドメイン：記憶ドメイン、言語ドメイン、及びプラクシスドメインに基づくＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアの「内訳」を提供する。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１認知ドメインは、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５．に従って本明細書で定義される。結果を以下の表１４に示す。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアのメモリドメイン値は、本明細書では「ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコア」又は単に「記憶ドメイン」と呼ばれることがある。
【表14】
【0739】
図１２Ａ～１２Ｃは、経時的な（ベースライン後の週）ｍＩＴＴ集団についてのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１（Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１５によって定義される）内の異なる認知ドメイン（すなわち、記憶力、言語、プラクシス）における治療効果を示す。図１２Ａは、経時的なＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１記憶ドメインスコアのベースラインからの未調整の変化を示し、図１２Ｂは、経時的なＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１言語ドメインスコアのベースラインからの未調整の変化を示し、図１２Ｃは、経時的なＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１プラクシスドメインスコアのベースラインからの未調整の変化を示す。
【0740】
副次評価項目の結果：
セモリネマブは、副次評価項目によって測定された軽度から中等度のＡＤ進行において有意な効果を示さなかった（すなわち、ＭＭＳＥ及びＣＤＲ－ＳＢ）。図１３Ａ～１３Ｄを参照されたい。図１３Ａ～１３Ｂについて、４９週目のＭＭＳＥはＲＲ １０．０％（治療Δ＝０．３３、ｐ＝０．４５３０）を提供する。図１３Ａは、プラセボアーム（灰色の円）及びセモリネマブアーム（緑色の円）における経時的なベースラインからのＭＭＳＥ調整済み変化（ベースライン後の週）を示す。図１３Ｂは、異なる事前に指定されたサブグループ（高又は低ＧＴＰ１（高ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以上と定義され、低ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以下と定義される）；ＭＭＳＥ１６－１８又はＭＭＳＥ１９－２１；及びＡｐｏε４陽性又はＡｐｏε４陰性）についてＭＭＳＥのベースラインからの変化を分析する混合効果反復測定モデルからのフォレストプロットを示す。図１３Ｃは、プラセボアーム（灰色の円）及びセモリネマブアーム（緑色の円）における経時的なベースラインからのＣＤＲ－ＳＢ（逆）調整済み変化（ベースライン後の週）を示す。図１３Ｄは、異なる事前に指定されたサブグループ（高又は低ＧＴＰ１（高ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以上と定義され、低ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以下と定義される）；ＭＭＳＥ１６－１８又はＭＭＳＥ１９－２１；及びＡｐｏε４陽性又はＡｐｏε４陰性）についてＣＤＲ－ＳＢのベースラインからの変化を分析する混合効果反復測定モデルからのフォレストプロットを示す。
セモリネマブは、副次評価項目によって測定された軽度から中等度のＡＤ進行において有意な効果を示さなかった（すなわち、ＭＭＳＥ及びＣＤＲ－ＳＢ）。図１３Ａ～１３Ｄを参照されたい。図１３Ａ～１３Ｂについて、４９週目のＭＭＳＥはＲＲ １０．０％（治療Δ＝０．３３、ｐ＝０．４５３０）を提供する。図１３Ａは、プラセボアーム（灰色の円）及びセモリネマブアーム（緑色の円）における経時的なベースラインからのＭＭＳＥ調整済み変化（ベースライン後の週）を示す。図１３Ｂは、異なる事前に指定されたサブグループ（高又は低ＧＴＰ１（高ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以上と定義され、低ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以下と定義される）；ＭＭＳＥ１６－１８又はＭＭＳＥ１９－２１；及びＡｐｏε４陽性又はＡｐｏε４陰性）についてＭＭＳＥのベースラインからの変化を分析する混合効果反復測定モデルからのフォレストプロットを示す。図１３Ｃは、プラセボアーム（灰色の円）及びセモリネマブアーム（緑色の円）における経時的なベースラインからのＣＤＲ－ＳＢ（逆）調整済み変化（ベースライン後の週）を示す。図１３Ｄは、異なる事前に指定されたサブグループ（高又は低ＧＴＰ１（高ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以上と定義され、低ＧＴＰ１は、中央値ＧＴＰ１ＷＣＧ以下と定義される）；ＭＭＳＥ１６－１８又はＭＭＳＥ１９－２１；及びＡｐｏε４陽性又はＡｐｏε４陰性）についてＣＤＲ－ＳＢのベースラインからの変化を分析する混合効果反復測定モデルからのフォレストプロットを示す。
【0741】
タウ蓄積に関する結果：
バイオマーカー分析には、タウ陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャン及び血漿タウレベルが含まれた。ＰＥＴ分析によって評価したところ、全体的又は地域的なタウ分布に対する特定可能な治療効果はなかった。
バイオマーカー分析には、タウ陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャン及び血漿タウレベルが含まれた。ＰＥＴ分析によって評価したところ、全体的又は地域的なタウ分布に対する特定可能な治療効果はなかった。
【0742】
セモリネマブは、軽度から中等度のＡＤにおけるタウ蓄積に有意な効果を及ぼさなかった。図１４Ａ～図１４Ｇを参照されたい。示されるように、２つの治療アーム間で［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルの同様の変化が観察された。図１４Ａは、４９週目及び６１週目のプラセボアーム（灰色）又はセモリネマブアーム（緑色）の全皮質灰白領域の［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルのベースラインからの未調整の年間変化を示す。図１４Ｂは、赤色で全皮質灰白質領域を示し、全皮質灰白領域の位置を示す。図１４Ｃは、４９週目及び６１週目のプラセボアーム（灰色）又はセモリネマブアーム（緑色）の前頭領域の［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルのベースラインからの未調整の年間変化を示す。図１４Ｄは、４９週目及び６１週目のプラセボアーム（灰色）又はセモリネマブアーム（緑色）の側頭部の［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルのベースラインからの未調整の年間変化を示す。図１４Ｅは、４９週目及び６１週目のプラセボアーム（灰色）又はセモリネマブアーム（緑色）の頭頂領域の［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルのベースラインからの調整されていない年間変化を示す。図１４Ｆは、４９週目及び６１週目のプラセボアーム（灰色）又はセモリネマブアーム（緑色）の後頭部の［１８Ｆ］ＧＴＰ１タウＰＥＴシグナルのベースラインからの未調整の年間変化を示す。図１４Ｇは、解剖学的アトラス Ｈａｍｍｅｒｓテンプレートに基づくＲＯＩを示す。
【0743】
しかし、時間的及び後頭部領域では、タウ蓄積の減少に数値的傾向が観察される。
【0744】
ＰＫ及びＰＤの結果：
血漿タウの分析は、セモリネマブ治療による血漿タウレベルの顕著な増加を示し、これは末梢タウ結合を示唆する。血漿中のセモリネマブのレベルは、血漿中のセモリネマブのレベルに対するＣＳＦ中のセモリネマブのレベルの比（平均０．２９％）と同様に、予想される範囲内であった。
血漿タウの分析は、セモリネマブ治療による血漿タウレベルの顕著な増加を示し、これは末梢タウ結合を示唆する。血漿中のセモリネマブのレベルは、血漿中のセモリネマブのレベルに対するＣＳＦ中のセモリネマブのレベルの比（平均０．２９％）と同様に、予想される範囲内であった。
【0745】
血清薬物動態プロファイルは以前の研究と類似しており、血漿薬力学は末梢タウ結合を支持する（すなわち、セモリネマブは血漿中のタウに結合しているようである）。図１５Ａ～図１４Ｂを参照されたい。図１５Ａは、経時的な（日）血清中のセモリネマブ濃度（μｇ／ｍＬ）を示し、他のモノクローナル抗体の観察されたものと一致するＣＳＦ／血清比を与える（ＣＳＦ／血清比［％；平均（ＳＤ］：０．２９（ＳＤ０．１３）（他のｍＡｂについての観察された比と一致する）。図１５Ｂは、プラセボ（灰色の円）アーム及びセモリネマブ（緑色の円）アームにおける経時的な（日）血漿タウ濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示し、タウとのセモリネマブの関与の裏付けを示す。
【0746】
安全性結果
試験からの安全性データにより、以前のデータと一致して、セモリネマブが許容可能な安全性プロファイルで良好に忍容されることが確認された。有害事象及び重篤な有害事象は、２つの治療アーム間でバランスがとれており、予想外の安全シグナルはなかった。例えば、以下の表１５を参照されたい。
表及びここでは、以下の通りである：ＡＥ、有害事象；ＩＲＲ、注入関連反応；ＳＡＥ、重症有害事象。
試験からの安全性データにより、以前のデータと一致して、セモリネマブが許容可能な安全性プロファイルで良好に忍容されることが確認された。有害事象及び重篤な有害事象は、２つの治療アーム間でバランスがとれており、予想外の安全シグナルはなかった。例えば、以下の表１５を参照されたい。
表及びここでは、以下の通りである：ＡＥ、有害事象；ＩＲＲ、注入関連反応；ＳＡＥ、重症有害事象。
【0747】
二重盲検期間の有害事象
安全性評価群（Ｎ＝２６７）の中で報告された有害事象を表１５に提供する。表１６に列挙される群（プラセボ又はセモリネマブ）あたりの有害事象及び罹患対象の数は、二重盲検期間でのみ発生したものである。他の有害事象を表１７に列挙する。
安全性評価群（Ｎ＝２６７）の中で報告された有害事象を表１５に提供する。表１６に列挙される群（プラセボ又はセモリネマブ）あたりの有害事象及び罹患対象の数は、二重盲検期間でのみ発生したものである。他の有害事象を表１７に列挙する。
【表15】
【表16】
【表17】
【0748】
結論：
この臨床試験は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１によって測定した場合に、プラセボと比較してセモリネマブアームにおいて４９週目に認知機能低下の相対的減少（ＲＲ＝４３．６％、ＣＨＧ＝２．９６ポイント、ｐ値＝０．００３）を示し、治療利益も２５週目及び３７週目に観察された。全体として、所見は事前に指定された分析集団間で一貫していた。
この臨床試験は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１によって測定した場合に、プラセボと比較してセモリネマブアームにおいて４９週目に認知機能低下の相対的減少（ＲＲ＝４３．６％、ＣＨＧ＝２．９６ポイント、ｐ値＝０．００３）を示し、治療利益も２５週目及び３７週目に観察された。全体として、所見は事前に指定された分析集団間で一貫していた。
【0749】
これらの結果は、患者が抗タウ抗体治療なしで６ポイントのＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコア増加（すなわち、６ポイントの低下である）を示すと予想された期間にわたる認知機能低下の程度及び認知能力の維持の程度ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１スコアによって測定）において統計学的に有意である。研究に登録した患者（プラセボアームの患者を含む）も対症療法薬で治療されていたことを考えると、これらの結果は驚くほどロバストであり、特に驚くべきものである。これらの結果は、ＡＤの後期段階（中等度、軽度から中等度）で患者集団を治療することにおける抗タウモノクローナル抗体アプローチの証拠を提供し、驚くべきことに、治療過程にわたってそのような程度まで認知機能低下を減少させる。
【0750】
予備的結果はまた、末梢におけるロバストなタウ結合（血漿総タウ）を支持し、ＣＳＦを有する患者の小さなサブセットでは、セモリネマブ治療によるＣＳＦ（ｐ－タウ１８１、総タウ、タウ９３～１０５）のミッドドメインタウの減少を示した。
【0751】
臨床試験の概要：
この臨床試験は、アルツハイマー病におけるタウ標的化モノクローナル抗体についての最初の肯定的な認知結果を提供した。軽度から中等度のＡＤにおけるセモリネマブのこの第２相試験からのトップラインデータは、２つの主要評価項目の１つであるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１において統計学的に有意な減少を示し、ＭＭＳＥ １６－２１（軽度から中等度）ＡＤ集団におけるタウ標的化モノクローナル抗体における臨床活性の最初の証拠を提供した。この臨床試験は、軽度から中等度のＡＤにおける抗タウモノクローナル抗体セモリネマブの安全性及び有効性を評価するプラセボ対照第２相研究であり、その主要評価項目の１つであるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１を満たした。第２の共主要評価項目であるＡＤＣＳ－ＡＤＬは満たされなかった。安全性データは、セモリネマブが許容可能な安全性プロファイルで良好に忍容され、予期しない安全性シグナルがないことを示した。
この臨床試験は、アルツハイマー病におけるタウ標的化モノクローナル抗体についての最初の肯定的な認知結果を提供した。軽度から中等度のＡＤにおけるセモリネマブのこの第２相試験からのトップラインデータは、２つの主要評価項目の１つであるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１において統計学的に有意な減少を示し、ＭＭＳＥ １６－２１（軽度から中等度）ＡＤ集団におけるタウ標的化モノクローナル抗体における臨床活性の最初の証拠を提供した。この臨床試験は、軽度から中等度のＡＤにおける抗タウモノクローナル抗体セモリネマブの安全性及び有効性を評価するプラセボ対照第２相研究であり、その主要評価項目の１つであるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１を満たした。第２の共主要評価項目であるＡＤＣＳ－ＡＤＬは満たされなかった。安全性データは、セモリネマブが許容可能な安全性プロファイルで良好に忍容され、予期しない安全性シグナルがないことを示した。
【0752】
セモリネマブは、軽度から中等度のＡＤ（すなわち、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）１６－２１）を有する人々において、４９週目にアルツハイマー病評価尺度、認知下位尺度、１１項目バージョン（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１）によって測定した場合に、プラセボと比較してベースラインから４３．６％の認知機能低下の統計学的に有意な減少を示した（ｐ＝０．００２５）。アルツハイマー病共同研究－日常生活動作（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）、又はミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）若しくは臨床認知症評価尺度の合計点数（ＣＤＲ－ＳＢ）の副次的有効性評価項目によって測定される、ベースラインからの機能低下率を低下させる他の共主要評価項目には効果がなかった。安全性は、報告された以前の臨床データと一致していた。
【0753】
これは、モノクローナル抗タウ抗体療法による治療効果が初めて見られたものであり、モノクローナル抗体が初めて軽度から中等度のＡＤ患者集団における認知に治療的影響を与えたものである。
【0754】
この臨床試験は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１によって測定した場合に、プラセボと比較してセモリネマブアームにおいて４９週目に認知機能低下の相対的減少（ＲＲ＝４３．６％、ＣＨＧ＝２．９６ポイント、ｐ値＝０．００３）を示し、治療利益も２５週目及び３７週目に観察される。全体として、所見は事前に指定された分析集団間で一貫している。
【0755】
１２ヶ月の治療後、セモリネマブ４５００ｍｇ Ｑ４Ｗを受けた軽度から中等度のＡＤを有する参加者は、主に記憶ドメインにおけるＡＤＡＳ－Ｃｏｇの認知機能低下を遅らせる証拠を示した。
【0756】
４９週目に、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ（ＲＲ＝－１２．６％、ＣＨＧ＝－０．９９ポイント、ｐ値＝０．４９２）におけるセモリネマブの有意な治療利益は観察されなかった。２５週目、３７週目にも有意な治療効果は観察されず、全体的な所見は事前に指定された分析集団間で一貫していた。
【0757】
副次評価項目ＣＤＲ－ＳＢ及びＭＭＳＥについて有意な治療効果は観察されなかった。
【0758】
タウ蓄積におけるセモリネマブの治療効果の証拠はなかった。ＧＴＰ１ ＰＥＴによって測定された全体的なタウ蓄積が観察され、この患者集団における以前のＧＴＰ１自然過程研究からの投影と一致していた。
【0759】
予備的結果は、末梢でのロバストなタウ結合（血漿総タウ）を支持し、ＣＳＦを有する患者の小さなサブセットでは、セモリネマブ治療によるＣＳＦ（ｐ－タウ１８１、総タウ、タウ９３～１０５）のミッドドメインタウの減少を示唆していた
【0760】
安全性データは、セモリネマブが十分に忍容され、許容可能な安全性プロファイルを有し、予想外のシグナルはないことを示した。
【0761】
用量漏れ（ＣＯＶＩＤ－１９の制限又は他の要因による）は、有効性エンドポイントに対する治療効果の全体的な解釈に影響を及ぼさなかった。
【0762】
有効性エンドポイントに対する治療効果の解釈に影響を及ぼし得るベースライン特性の大きな不均衡、不連続はなかった
【0763】
血清及びＣＳＦ ＰＫは、初期（前駆期から軽度）ＡＤ及びＰｈ１の結果を有する患者における初期臨床試験の４５００ｍｇアームと一致していた。
【0764】
より高いセモリネマブ曝露でより遅いＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１進行に向かう方向性の傾向が観察された。
【0765】
セモリネマブでは治療下で発現したＡＤＡは観察されなかった。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図11A】
【図11B】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図13D】
【図14A】
【図14B】
【図14C-F】
【図14G】
【図15A】
【図15B】
【配列表】
【国際調査報告】