特表 2024-534157 ＳＣＮ１Ａ発現を調節するための化合物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-18

(54)【発明の名称】ＳＣＮ１Ａ発現を調節するための化合物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/113 20100101AFI20240910BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20240910BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240910BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240910BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20240910BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240910BHJP

   C07H 21/02 20060101ALI20240910BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20240910BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240910BHJP

【ＦＩ】

C12N15/113 Z ZNA

A61K31/7088

A61K9/08

A61K47/36

A61P25/08

A61P43/00 105

C07H21/02

A61K48/00

A61P25/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024513011

(86)(22)【出願日】2022-08-26

(85)【翻訳文提出日】2024-04-24

(86)【国際出願番号】 US2022075493

(87)【国際公開番号】W WO2023028575

(87)【国際公開日】2023-03-02

(31)【優先権主張番号】63/237,898

(32)【優先日】2021-08-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】595104323

【氏名又は名称】アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100107386

【弁理士】

【氏名又は名称】泉谷 玲子

(72)【発明者】

【氏名】ジャファー・ネジャド，ペイマン

(72)【発明者】

【氏名】リゴ，フランク

【テーマコード（参考）】

4C057

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C057BB02

4C057CC03

4C057DD01

4C057MM02

4C057MM09

4C076AA12

4C076CC11

4C076EE57

4C076FF70

4C084AA13

4C084MA17

4C084NA14

4C084ZA02

4C084ZA06

4C084ZC01

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA17

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZC01

(57)【要約】

細胞又は対象における、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／又はタンパク質の発現を調節するためのオリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。そのような化合物、方法、及び医薬組成物は、例えば、ドラベ症候群などの発達障害又は癲癇性脳症疾患の、少なくとも１つの症状を緩和するのに有用である。そのような症状としては、痙攣、癲癇における予期されない急死、癲癇重積症、行動機能障害、運動及び平衡機能障害、整形状態、運動機能障害、認知機能障害、言語発話発達遅滞、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、遂行機能障害、並びに自律神経障害が挙げられる。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の化学表記に従った修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物：
A_nsG_noT_noT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２３）、
A_nsG_noT_nsT_noG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２４）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２５）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_noA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２６）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_no ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２７）、
A_nsG_nsT_nsT_noG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２８）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_no ^mC_noA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号２９）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３０）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_noA_noT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３１）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_noA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号３２）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_noA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３３）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３４）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_noA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３５）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_noT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３６）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３７）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_noA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３８）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_noG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３９）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_noT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号４０）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_noA_nsA_nsG_nsA_nsT_noT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号４１）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_noA_nsT_noT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号４２）、
A_noA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号４３）、又は
A_noA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_no ^mC_n （配列番号４４）
［式中：
Ａ＝アデニン核酸塩基、
^ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｎ＝２’－ＮＭＡ糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である］。

【請求項2】

前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１に記載のオリゴマー化合物。

【請求項3】

前記修飾オリゴヌクレオチドは遊離酸である、請求項１又は請求項２に記載のオリゴマー化合物。

【請求項4】

前記修飾オリゴヌクレオチドは塩である、請求項１又は請求項２に記載のオリゴマー化合物。

【請求項5】

前記修飾オリゴヌクレオチドはナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項４に記載のオリゴマー化合物。

【請求項6】

１７～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、配列番号１９～２２、又は６３～８６の核酸塩基配列のいずれかの、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、又は少なくとも２５個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される、少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。

【請求項7】

前記修飾オリゴヌクレオチドは、１８～２５個の連結ヌクレオシドからなる、請求項６に記載のオリゴマー化合物。

【請求項8】

前記修飾オリゴヌクレオチドは、１８、２３、又は２５個の連結ヌクレオシドからなる、請求項６～７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項9】

前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１９～２２、又は６３～８６のいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項６～８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項10】

前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１９～２２、又は６３～８６のいずれかの核酸塩基配列からなる、請求項６～８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項11】

前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾糖部分を含む、請求項６～１０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項12】

前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの非二環式修飾糖部分を含む、請求項１１に記載のオリゴマー化合物。

【請求項13】

前記非二環式修飾糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分又は２’－ＮＭＡ糖部分である、請求項１２に記載のオリゴマー化合物。

【請求項14】

前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは修飾糖部分を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項15】

各修飾糖部分は、２’－ＮＭＡ糖部分である、請求項１１～１４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項16】

前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項６～１５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項17】

前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１６に記載のオリゴマー化合物。

【請求項18】

前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１６又は請求項１７に記載のオリゴマー化合物。

【請求項19】

各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項20】

各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１６、１７、又は１９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項21】

前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項６～２０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。

【請求項22】

前記修飾核酸塩基は５－メチルシトシンである、請求項２１に記載のオリゴマー化合物。

【請求項23】

以下の化学表記に従った修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物：
G_nsG_nsT_noA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsA_nsA_nsG_nsG_nsG_nsG_nsT_nsA_nsA_nsT_nsA_ns ^mC_nsA_nsG_nsT_n（配列番号４５）、
G_nsG_nsT_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsA_nsA_nsG_nsG_nsG_nsG_nsT_nsA_nsA_nsT_nsA_ns ^mC_nsA_nsG_nsT_n（配列番号４６）、
A_nsT_ns ^mC_no ^mC_noA_nsA_noG_noT_nsT_noG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n（配列番号４７）、
T_ns ^mC_ns ^mC_noA_noA_nsG_noT_noT_nsG_noG_noA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n（配列番号４８）、
^mC_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsT_noT_noG_nsG_noA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n（配列番号４９）；
^mC_nsA_nsA_noG_noT_nsT_noG_noG_nsA_noG_no ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n（配列番号５０）、
A_nsT_ns ^mC_no ^mC_noA_nsA_noG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n （配列番号５１）、
T_ns ^mC_ns ^mC_noA_noA_nsG_noT_noT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n （配列番号５２）、
^mC_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsT_noT_noG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n （配列番号５３）、
^mC_nsA_nsA_noG_noT_nsT_noG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n（配列番号５４）、
A_nsT_ns ^mC_no ^mC_noA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n（配列番号５５）、
T_ns ^mC_ns ^mC_noA_noA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n（配列番号５６）、
^mC_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n （配列番号５７）、
^mC_nsA_nsA_noG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n（配列番号５８）、
A_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n（配列番号５９）、
T_ns ^mC_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n（配列番号６０）、
^mC_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n（配列番号６１）、
又は
^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n （配列番号６２）
［式中：
Ａ＝アデニン核酸塩基、
^ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｎ＝２’－ＮＭＡ糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である］。

【請求項24】

前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項２３に記載のオリゴマー化合物。

【請求項25】

前記修飾オリゴヌクレオチドは遊離酸である、請求項２３又は請求項２４に記載のオリゴマー化合物。

【請求項26】

前記修飾オリゴヌクレオチドは塩である、請求項２３又は請求項２４に記載のオリゴマー化合物。

【請求項27】

前記修飾オリゴヌクレオチドはナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項２６に記載のオリゴマー化合物。

【請求項28】

前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は全て、立体的にランダムである、請求項１～２７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の集団。

【請求項29】

請求項１～２７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、又は、請求項２８に記載のオリゴマー化合物の集団、及び薬学的に許容される希釈剤を含む、医薬組成物。

【請求項30】

前記薬学的に許容される希釈剤は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）又はＰＢＳである、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記医薬組成物は、前記オリゴマー化合物、及びａＣＳＦ又はＰＢＳから本質的になる、請求項２９又は請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記医薬組成物は、前記オリゴマー化合物の集団、及びａＣＳＦ又はＰＢＳから本質的になる、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項33】

対象に、請求項１～２７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項２８に記載のオリゴマー化合物の集団、又は、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【請求項34】

ＳＣＮ１Ａと関連する疾患を有する対象に、治療に有効な量の、請求項１～２７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項２８に記載のオリゴマー化合物の集団、又は、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することにより、前記ＳＣＮ１Ａと関連する疾患を処置することを含む、ＳＣＮ１Ａと関連する疾患の処置方法。

【請求項35】

前記ＳＣＮ１Ａと関連する疾患は、発達障害又は癲癇性脳症疾患である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記発達障害又は癲癇性脳症疾患は、ドラベ症候群である、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記発達障害又は癲癇性脳症疾患は、熱性痙攣を伴う遺伝性癲癇プラス（ＧＥＦＳ＋）、熱性痙攣、特発性／一般性全般癲癇（ＩＧＥ／ＧＧＥ）、側頭葉癲癇、ミクロニー脱力発作癲癇（ＭＡＥ）、レンノックス・ガストー症候群、又は、焦点移動性小児癲癇（ＭＭＰＳＩ）のいずれかである、請求項３５又は請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記オリゴマー化合物、前記オリゴマー化合物の集団、又は前記医薬組成物を投与することにより、痙攣の頻度が低下する、痙攣の継続時間が減少する、癲癇重積症が軽減される、行動機能が改善される、運動及び平衡が改善される、整形状態が改善される、運動機能が改善される、認知機能障害が軽減される、言語発話が改善される、視覚運動統合機能が改善される、視知覚機能が改善される、遂行機能が改善される、又は、自律神経障害が軽減される、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記痙攣は頻繁に起こる、又は、継続時間が長い、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記痙攣は、発作状態、間代性状態、不在状態、焦点性状態、鈍麻状態、又は持続性のいずれかである、請求項３８又は請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記痙攣の頻度が低下する、請求項３３～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記痙攣の継続時間が減少する、請求項３３～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記対象はヒトである、請求項３３～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

細胞でのＳＣＮ１Ａの発現を増加させる方法であって、前記細胞を、請求項１～２７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項２８に記載のオリゴマー化合物の集団、又は、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。

【請求項45】

細胞内でのＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのスプライシングを調節する方法であって、前記細胞を、請求項１～２７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物と接触させることを含む、前記方法。

【請求項46】

ＮＩＥを含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が減少する、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

ＮＩＥ－１を含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が減少する、請求項４５又は請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

ＮＩＥを除くＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が増加する、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

ＮＩＥ－１を除くＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が増加する、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記細胞は、大脳皮質、海馬、脳幹、又は視床細胞である、請求項４５～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記細胞はヒト細胞である、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

ＳＣＮ１Ａと関連する疾患を処置するための、請求項１～２７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項２８に記載のオリゴマー化合物の集団、又は、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【請求項53】

ＳＣＮ１Ａと関連する疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１～２７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項２８に記載のオリゴマー化合物の集団、又は、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【請求項54】

前記ＳＣＮ１Ａと関連する疾患は、発達障害又は癲癇性脳症疾患である、請求項４２又は請求項５３に記載の使用。

【請求項55】

前記発達障害又は癲癇性脳症疾患は、ドラベ症候群である、請求項５４に記載の使用。

【請求項56】

前記発達障害又は癲癇性脳症疾患は、熱性痙攣プラスを伴う遺伝性癲癇（ＧＥＦＳ＋）、熱性痙攣、特発性／一般性全般癲癇（ＩＧＥ／ＧＧＥ）、側頭葉癲癇、ミクロニー脱力発作癲癇（ＭＡＥ）、レンノックス・ガストー症候群、又は、焦点移動性小児癲癇（ＭＭＰＳＩ）のいずれかである、請求項５４又は請求項５５に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。この配列表は、２０２２年８月２２日に作成された７８９ＫＢのサイズのＢＩＯＬ０４４０ＷＯＳＥＱ．ｘｍｌという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0002】

細胞又は対象における、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／又はタンパク質の発現を調節するためのオリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。そのような化合物、方法、及び医薬組成物は、例えば、ドラベ症候群などの発達障害又は癲癇性脳症疾患の、少なくとも１つの症状を緩和するのに有用である。そのような症状としては、痙攣、癲癇における予期されない急死、癲癇重積症、行動機能障害、運動及び平衡機能障害、整形状態、運動機能障害、認知機能障害、言語発話発達遅滞、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、遂行機能障害、並びに自律神経障害が挙げられる。

【背景技術】

【0003】

ヒト遺伝子ＳＣＮ１Ａは、電位依存性ナトリウムチャネルＮａＶ１．１のα－１サブユニットである、ヒトＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする。ＳＣＮ１Ａにおける変異は、最も深刻な小児期形態の癲癇の１つであるドラベ症候群（以前は、乳児重症ミオクロニー癲癇（ＳＭＥＩ）として知られていた）を含む、発達及び癲癇性脳症（ＤＥＥ）；例えば、熱性痙攣を伴う遺伝性癲癇プラス（ＧＥＦＳ＋）及び他の熱性痙攣、特発性／一般性全般癲癇（ＩＧＥ／ＧＧＥ）、側頭葉癲癇、ミクロニー脱力発作癲癇（ＭＡＥ）、レンノックス・ガストー症候群、並びに、焦点移動性小児癲癇（ＭＭＰＳＩ）を含む、他の癲癇性疾患；並びに、癲癇を伴う、又は伴わない、家族性片麻痺性片頭痛をもたらす（Ｈａｒｋｉｎ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｒａｉｎ １３０，８４３－８５２；Ｅｓｃａｙｇ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５１，１６５０－１６５８；Ｍｉｌｌｅｒ Ｉ．Ｏ，ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｎｏｖ ２９［Ｕｐｄａｔｅｄ ２０１９ Ａｐｒ １８］．Ｉｎ：Ａｄａｍ ＭＰ，Ａｒｄｉｎｇｅｒ ＨＨ，Ｐａｇｏｎ ＲＡ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ（登録商標）［インターネット］．Ｓｅａｔｔｌｅ（ＷＡ）：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ；１９９３－２０２０．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ１３１８／から入手可能）。

【0004】

ＤＥＥは、ＳＣＮ１Ａハプロ不全とも関連している（Ｐａｒｉｈａｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｊ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５８，５７３－５８０）。ドラベ症候群を含むＤＥＥと関連する症状としては、長時間の痙攣（多くの場合、１０分を超えて続く）、頻繁な痙攣（例えば、発作状態、間代性状態、不在状態、焦点性状態、鈍麻状態、及び持続性痙攣）、癲癇における予期されない急死、癲癇重積症、行動機能障害（例えば、攻撃性、激越、執着、維持、貯食行動、又は睡眠障害）、運動及び平衡機能障害、整形状態、運動系機能障害（例えば、運動失調、振戦、構音障害、角錘、及び錐体外路徴候）、認知機能障害、言語発話発達遅滞、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、遂行機能障害、並びに自律神経障害が挙げられる。ドラベ症候群患者は、更なる神経発達遅延を経験し、これは、深刻な神経系障害に繋がる（Ｇｕｚｚｅｔｔａ，Ｆ．，２０１１，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５２：Ｓ２，３５－３８；Ａｎｗａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｃｕｒｅｕｓ １１，ｅ５００６）。

【0005】

ＳＣＮ１Ａの選択的スプライシングは、複数のＳＣＮ１Ａ転写バリアントをもたらす（Ｐａｒｉｈａｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ある特定の転写バリアントとしては、ナンセンス変異依存分解包含エクソン（ＮＩＥ）が挙げられる（Ｓｔｅｗａｒｄ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１９，ｎｐｊ Ｇｅｎｏｍ．Ｍｅｄ．４，３１；Ｃａｒｖｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ．Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１０３，１０２２－１０２９）。６４核酸塩基長であり、ＳＣＮ１Ａイントロン２０に位置する、そのような１つのＮＩＥ（ＮＩＥ－１）は、ＳＣＮ１Ａ転写物の分解を引き起こす（Ｃａｒｖｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。

【0006】

現在、ドラベ症候群、ＧＥＦＳ＋、及び他のＤＥＥを処置するための治療法が、依然として必要とされている。それ故、本明細書における目的は、そのような疾患を処置するためのオリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物を提供することである。

【発明の概要】

【0007】

細胞又は対象における、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／又はタンパク質の発現を調節するための化合物、方法、及び医薬組成物を、本明細書で提供する。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／又はＳＣＮ１Ａタンパク質の量が増加する。ある特定の実施形態では、化合物、方法、又は医薬組成物は、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのスプライシングを調節する。ある特定の実施形態では、完全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／又は完全長ＳＣＮ１Ａタンパク質の量が増加する。ある特定の実施形態では、ＮＩＥを含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が減少する。ある特定の実施形態では、ＮＩＥを除くＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が増加する。ある特定の実施形態では、ＮＩＥはＮＩＥ－１である。ある特定の実施形態では、化合物、方法、及び医薬組成物は、ＳＣＮ１Ａと関連する疾患又は障害を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａと関連する疾患又は障害は、ＳＣＮ１Ａハプロ不全である。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａと関連する疾患又は障害は、発達障害又は癲癇性脳症疾患（ＤＥＥ）である。ある特定の実施形態では、発達障害又は癲癇性脳症疾患は、熱性痙攣を伴う遺伝性癲癇プラス（ＧＥＦＳ＋）、熱性痙攣、特発性／一般性全般癲癇（ＩＧＥ／ＧＧＥ）、側頭葉癲癇、ミクロニー脱力発作癲癇（ＭＡＥ）、レンノックス・ガストー症候群、又は、焦点移動性小児癲癇（ＭＭＰＳＩ）のいずれかである。ある特定の実施形態では、発達障害又は癲癇性脳症疾患は、ドラベ症候群である。ある特定の実施形態では、ＤＥＥは、対象、又はその細胞における、完全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／又は完全長ＳＣＮ１Ａタンパク質の量を、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡからＮＩＥを除外することができる化合物により増加させることにより処置される。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡからＮＩＥを除外することにより、ＮＭＤ経路によるＳＣＮ１Ａ転写物の分解が減少する、又は防止される。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡからＮＩＥを除外することにより、完全長ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／又は完全長ＳＣＮ１Ａタンパク質が増加し、ここで、ＮＩＥを除去することで、ＮＭＤ経路によるＳＣＮ１Ａ転写物の分解が防止される。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのスプライシングを調節するのに有用な化合物は、オリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、又はこれからなる。

【0008】

ＳＣＮ１Ａと関連する疾患又は障害の、少なくとも１つの症状又は特徴を緩和するのに有用な化合物もまた提供する。いくつかの実施形態では、ＳＣＮ１Ａと関連する疾患又は障害は、ＤＥＥである。ある特定の実施形態では、ＤＥＥは、ドラベ症候群である。ある特定の実施形態では、ＤＥＥの症状又は特徴としては、長時間の痙攣（多くの場合、１０分を超えて続く）、頻繁な痙攣（例えば、発作状態、間代性状態、不在状態、焦点性状態、鈍麻状態、及び持続性痙攣）、癲癇における予期されない急死、癲癇重積症、行動機能障害（例えば、攻撃性、激越、執着、維持、貯食行動、又は睡眠障害）、運動及び平衡機能障害、整形状態、運動系機能障害（例えば、運動失調、振戦、構音障害、角錘、及び錐体外路徴候）、認知機能障害、言語発話発達遅滞、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、遂行機能障害、並びに自律神経障害が挙げられる。

【発明を実施するための形態】

【0009】

前述の発明の概要及び以下の発明を実施するための形態の両方は、単に例示的かつ説明的であり、限定的ではないことが理解されるべきである。本明細書では、単数形の使用は、別途明確な定めのない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「又は」の使用は、別途定めのない限り、「及び／又は」を意味する。更に、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、並びに「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」という他の形態は、限定的ではない。また、「要素」又は「構成成分」などの用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び構成成分、並びに２つ以上のサブユニットを含む要素及び構成成分の両方を包含する。

【0010】

本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためだけのものであり、記載された主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、及び論文、並びに、ＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩ参照配列記録を含むが、これらに限定されない、本出願において引用されるすべての文書又は文書の一部は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、かつそれらの全体において参照により本明細書に明確に援用される。

【0011】

定義
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、並びに医薬品化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、並びにそれらの手順及び技法は、周知のものであり、当技術分野で一般的に使用されているものである。容認される場合、本開示の全体を通じて参照されるすべての特許、特許出願、特許出願公開、並びに他の刊行物及び他のデータは、それらの全体を参照により本明細書に援用する。

【0012】

別段に示されていない限り、下記の用語は、以下の意味を有する。

【0013】

本明細書で使用する場合、「２’－デオキシヌクレオシド」とは、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、２’－β－Ｄデオキシヌクレオシドであり、これは、自然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見出されるようなβ－Ｄリボシル構造を有する、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含むことができるか、又は、ＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含むことができる。

【0014】

本明細書で使用する場合、「２’－ＭＯＥ」とは、フラノシル糖部分における、２’－ＯＨ基の代わりの、２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」又は「２’－Ｏ－メトキシエチル糖部分」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を有する糖部分を意味する。別段で指示がない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ－リボシル構造にある。「ＭＯＥ」とは、Ｏ－メトキシエチルを意味する。

【0015】

本明細書で使用する場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0016】

本明細書で使用する場合、「２’－ＮＭＡ」とは、フラノシル糖部分における、２’－ＯＨ基の代わりの、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_３基を意味する。「２’－ＮＭＡ糖部分」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに、２’－Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_３基を有する糖部分を意味する。別段で指示がない限り、２’－ＮＭＡ糖部分は、β－Ｄ構造の中にある。「ＮＭＡ」とは、Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミドを意味する。

【0017】

本明細書で使用する場合、「２’－ＮＭＡヌクレオシド」とは、２’－ＮＭＡ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0018】

本明細書で使用する場合、「２’－置換ヌクレオシド」とは、２’－置換フラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用する場合、糖部分を参照しての「２’－置換」とは、Ｈ又はＯＨ以外の、少なくとも１つの２’－置換基を含む糖部分を意味する。

【0019】

本明細書で使用する場合、「５－メチルシトシン」は、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは、修飾核酸塩基である。

【0020】

本明細書で使用する場合、「投与すること」とは、対象に医薬品を提供することを意味する。

【0021】

本明細書で使用する場合、処置に関連する「緩和する」とは、少なくとも１つの症状又は特徴が、その処置を行わない場合の同じ症状又は特徴と比べて改善されることを意味する。ある特定の実施形態では、緩和は、症状若しくは特徴の重症度若しくは頻度の低下、又は、症状若しくは特徴の発症の遅延、若しくはそれらの重症度もしくは頻度の進行の遅延である。ある特定の実施形態では、症状又は特徴は、長時間の痙攣（多くの場合、１０分を超えて続く）、頻繁な痙攣（例えば、発作状態、間代性状態、不在状態、焦点性状態、鈍麻状態、及び持続性痙攣）、癲癇における予期されない急死、癲癇重積症、行動機能障害（例えば、攻撃性、激越、執着、維持、貯食行動、若しくは睡眠障害）、及び発達遅延、運動及び平衡機能障害、整形状態、運動系及び認知機能障害（例えば、運動失調、振戦、構音障害、角錘、及び錐体外路徴候）、認知機能障害、言語発話発達の遅滞問題、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、遂行機能障害、成長及び栄養問題、不眠、慢性感染症、感覚統合障害、又は自律神経障害である。

【0022】

本明細書で使用する場合、「脳脊髄液」又は「ＣＳＦ」とは、脳及び脊髄の周りの空間を満たす流体を意味する。「人工脳脊髄液」又は「ａＣＳＦ」とは、脳脊髄液のある特定の性質（例えば、容積モル浸透圧濃度、ｐＨ、及び／又は電解質）を有し、ＣＳＦと生体適合性である、調製された、又は製造された流体を意味する。

【0023】

本明細書で使用する場合、「コンジュゲート基」とは、オリゴヌクレオチドに直接結合した原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分と、当該コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーと、を含む。

【0024】

本明細書で使用する場合、「コンジュゲートリンカー」とは、単結合、又は、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに接続させる少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。

【0025】

本明細書で使用する場合、「コンジュゲート部分」とは、コンジュゲート部分を欠く、同一の分子と比較して、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取込み、電荷、及びクリアランスを含むが、これらに限定されない、分子の１つ以上の性質を変化させる原子団を意味する。

【0026】

本明細書で使用する場合、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の隣接したヌクレオシド間の共有結合である。本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。

【0027】

本明細書で使用する場合、「連結されたヌクレオシド」とは、連続した配列中で接続された（即ち、連結されたヌクレオシド間に更なるヌクレオシドが存在しない）ヌクレオシドである。

【0028】

本明細書で使用する場合、「リンカー－ヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に、直接、又は間接的のいずれかで連結させるヌクレオシドを意味する。リンカー－ヌクレオシドは、オリゴマー化合物のコンジュゲートリンカーの中に位置する。リンカー－ヌクレオシドは、これらがオリゴヌクレオチドと連続していたとしても、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とはみなされない。

【0029】

本明細書で使用する場合、「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドにおける、未修飾及び／又は修飾糖部分、核酸塩基、及び／又はヌクレオシド間結合のパターンを意味する。

【0030】

本明細書で使用する場合、「ナンセンス変異依存分解包含エクソン（ＮＩＥ）」とは、ｍＲＮＡ転写物に含まれるときに、ナンセンス変異依存分解（ＮＭＤ）経路を活性化することができるエクソン、又はシュードエクソンである。「ＮＩＥ－１」は、転写物中に存在するときに、ＳＣＮ１Ａ転写物の分解を引き起こす、ＳＣＮ１Ａ遺伝子のイントロン２０（ｃｈｒ２：１６６８６３５７９－１６６８６４２７１、ｈｇ１９；Ｃａｒｖｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８）に位置する、６４核酸塩基長のＮＩＥである。ある特定の実施形態では、ヒトＮＩＥ－１は、配列番号１６の核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、マウスＮＩＥ－１は、配列番号１７の核酸塩基配列を有する。

【0031】

本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド」は、修飾核酸塩基及び／又は修飾糖部分を含有するヌクレオシドを意味する。

【0032】

本明細書で使用する場合、「核酸塩基」とは、未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基を意味する。核酸塩基は、ヘテロシクリル部分である。本明細書で使用する場合、「未修飾核酸塩基」とは、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、又はグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用する場合、「修飾核酸塩基」とは、少なくとも１つの他の修飾核酸塩基と対形成することができる、未修飾Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、又はＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は、修飾核酸塩基である。ユニバーサル塩基は、５つの未修飾核酸塩基のいずれの１つとも対形成可能な修飾核酸塩基である。

【0033】

本明細書で使用する場合、「核酸塩基配列」は、いかなる糖又はヌクレオシド間結合修飾とも関係のない、核酸又はオリゴヌクレオチド中の連続的な核酸塩基の順序を意味する。

【0034】

本明細書で使用する場合、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基及び糖部分を含む化合物、又は当該化合物の断片を意味する。核酸塩基及び糖部分はそれぞれ、独立して未修飾であるか、又は修飾される。

【0035】

本明細書で使用する場合、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチド、及び任意選択的に、コンジュゲート基又は末端基などの１つ以上の追加の特徴物を意味する。オリゴマー化合物は、第１のオリゴマー化合物に相補的な第２のオリゴマー化合物と対形成することができる、又は、対形成しないことができる。「一本鎖オリゴマー化合物」とは、対形成しないオリゴマー化合物である。

【0036】

「オリゴマーデュプレックス」という用語は、相補核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物により形成されたデュプレックスを意味する。

【0037】

本明細書で使用する場合、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して接続された、連結ヌクレオシドの鎖を意味し、ここで、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は、修飾されていても、又は未修飾であってもよい。別段で指示がない限り、オリゴヌクレオチドは８～５０個の連結ヌクレオシドからなる。本明細書で使用する場合、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシド又はヌクレオシド間結合が修飾されている、オリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用する場合、「未修飾オリゴヌクレオチド」とは、いずれのヌクレオシド修飾も、ヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。

【0038】

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体又は希釈剤」とは、動物への投与に用いるのに好適な任意の物質を意味する。ある特定のそのような担体は、医薬組成物を、例えば、対象による経口摂取のための錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びトローチ剤として製剤化することを可能にする。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝液、又は滅菌人工脳脊髄液である。

【0039】

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、化合物の、生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的影響を与えない。

【0040】

本明細書で使用する場合、「医薬組成物」とは、対象に投与するのに好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、オリゴマー化合物と、滅菌水溶液と、を含むことができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ある特定の細胞株における自由取込みアッセイにおいて、活性を示す。

【0041】

本明細書で使用する場合、同一の分子式を有する分子集団の文脈での、「立体的にランダム」、又は「立体的にランダムなキラル中心」とは、特定の絶対立体化学配置のために、合成中に制御されない、又は、合成後に濃縮されない、キラル中心を意味する。キラル中心の立体化学配置は、立体化学配置を制御するように設計されていない合成法の結果であるときには、ランダムである。例えば、立体的にランダムなキラル中心を含む分子集団において、立体的にランダムなキラル中心の（Ｓ）配置を有する分子の数は、立体的にランダムなキラル中心の（Ｒ）配置を有する分子の数と同じでる場合がある（「ラセミ体」）が、必ずしも同じであるとは限らない。ある特定の実施形態では、例えば、隣接する糖部分の豊富な立体化学付近での、非キラル試薬の作用により、合成後にある絶対配置が多くなるため、立体的にランダムなキラル中心はラセミ体ではない。ある特定の実施形態では、立体的にランダムなキラル中心は、立体的にランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。

【0042】

本明細書で使用する場合、「対象」は、ヒト又は非ヒト動物を意味する。

【0043】

本明細書で使用する場合、「糖部分」とは、未修飾糖部分又は修飾糖部分を意味する。本明細書で使用する場合、「未修飾糖部分」とは、ＲＮＡに見られるような、２’－ＯＨ（Ｈ）リボシル部分（「未修飾ＲＮＡ糖部分」）、又は、ＤＮＡに見られるような、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分（「未修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。未修飾糖部分は、１’、３’、及び４’位のそれぞれに１個の水素、３’位に１個の酸素、並びに、５’位に２個の水素を有する。本明細書で使用する場合、「修飾糖部分」又は「修飾糖」とは、修飾フラノシル糖部分又は糖代理物を意味する。

【0044】

本明細書で使用する場合、「糖代理物」とは、核酸塩基を、オリゴヌクレオチド中の、ヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、又は末端基などの別の基に連結することができるが、フラノシル糖部分又は二環式糖部分ではない、修飾糖部分を意味する。糖代理物を含む修飾ヌクレオシドを、オリゴヌクレオチド中の１つ以上の位置に組み込むことが可能であり、このようなオリゴヌクレオチドは、相補性オリゴマー化合物又は標的核酸にハイブリダイズすることができる。糖代理物の例としては、ＧＮＡ（グリコール核酸）、ＦＨＮＡ（フルオロヘキシトール核酸）、モルホリノ、並びに、本明細書に記載する、及び、当該技術分野において周知である他の構造が挙げられる。

【0045】

本明細書で使用する場合、「症状又は特徴」は、疾患又は障害の存在又は程度を示す任意の物理的特徴物又は試験結果を意味する。ある特定の実施形態では、症状は、対象にとって、又は、上記対象を検査若しくは試験する医療専門家にとって明らかである。ある特定の実施形態では、特徴は、死後試験を含むがこれに限定されない、侵襲性診断試験の際に明らかとなる。ある特定の実施形態では、特徴は、脳のＭＲＩスキャン時に明らかとなる。

【0046】

本明細書で使用する場合、「標的核酸」及び「標的ＲＮＡ」とは、オリゴマー化合物が影響を及ぼすように設計される核酸を意味する。標的ＲＮＡとは、ＲＮＡ転写産物を意味し、特に明記しない限り、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ及びｍＲＮＡを含む。

【0047】

本明細書で使用する場合、「標的領域」とは、オリゴマー化合物がハイブリダイズするように設計される、標的核酸の一部を意味する。

【0048】

本明細書で使用する場合、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合した、ある化学基、又は原子団を意味する。

【0049】

本明細書で使用する場合、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物の、その標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する、あらゆる検出可能な、及び／又は、測定可能な変化を意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性とは、アンチセンス化合物が存在しない中での標的核酸レベル又は標的タンパク質レベルと比較して、そのような標的核酸によりコードされる標的核酸又はタンパク質の量又は発現が低減することである。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性とは、標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングの調節である。

【0050】

本明細書で使用する場合、「アンチセンス剤」とは、アンチセンス化合物、及び、任意選択的に、センス化合物などの１種以上の追加の特徴物を意味する。

【0051】

本明細書で使用する場合、「アンチセンス化合物」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及び、任意選択的に、コンジュゲート基などの、１種以上の追加の特徴物を意味する。

【0052】

本明細書で使用する場合、「センス化合物」とは、センスオリゴヌクレオチド、及び、任意選択的に、コンジュゲート基などの、１種以上の追加の特徴物を意味する。

【0053】

本明細書で使用する場合、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、標的核酸にハイブリダイズ可能であり、少なくとも１つのアンチセンス活性を可能である、アンチセンス化合物のオリゴヌクレオチド部を含む、オリゴヌクレオチドを意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドとしては、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド、及び、アンチセンスＲＮａｓｅ Ｈオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0054】

本明細書で使用する場合、「センスオリゴヌクレオチド」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチドにハイブリダイズ可能な、センス化合物のオリゴヌクレオチド部を含む、オリゴヌクレオチドを意味する。

【0055】

本明細書で使用する場合、「ハイブリダイゼーション」とは、オリゴヌクレオチド及び／又は核酸のアニーリングを意味する。特定のメカニズムに限定されるものではないが、ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは水素結合を伴い、これは、相補性核酸塩基間での、ワトソン・クリック、フーグスティーン型、又は逆フーグスティーン型水素結合であり得る。ある特定の実施形態では、相補性核酸分子としては、アンチセンス化合物、及び核酸標的が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、相補性核酸分子としては、オリゴヌクレオチド、及び核酸標的が挙げられるが、これらに限定されない。

【0056】

本明細書で使用する場合、「処置すること」とは、本明細書に記載するオリゴマー化合物を投与することにより、対象の疾患又は病状を改善することを意味する。ある特定の実施形態では、対象を処置することで、処置がなされない同じ症状と比較して、症状が改善される。ある特定の実施形態では、処置は、症状の重症度若しくは頻度を軽減するか、症状の開始を遅らせる、症状の進行を遅くするか、又は、症状の重症度若しくは頻度を遅くする。

【0057】

本明細書で使用する場合、「治療に有効な量」とは、対象に治療的効果をもたらす、医薬品又は組成物の量を意味する。例えば、治療に有効な量は、疾患の症状を改善する。

【0058】

ある特定の実施形態
実施形態１。以下の化学表記に従った修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物：
A_nsG_noT_noT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２３）、
A_nsG_noT_nsT_noG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２４）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２５）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_noA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２６）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_no ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２７）、
A_nsG_nsT_nsT_noG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２８）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_no ^mC_noA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号２９）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３０）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_noA_noT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３１）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_noA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号３２）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_noA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３３）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３４）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_noA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３５）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_noT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３６）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３７）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_noA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３８）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_noG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３９）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_noT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号４０）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_noA_nsA_nsG_nsA_nsT_noT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号４１）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_noA_nsT_noT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号４２）、
A_noA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号４３）、
又は
A_noA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_no ^mC_n （配列番号４４）
［式中：
Ａ＝アデニン核酸塩基、
^ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｎ＝２’－ＮＭＡ糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である］。

【0059】

実施形態２。上記修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。

【0060】

実施形態３。上記修飾オリゴヌクレオチドは遊離酸である、実施形態１又は実施形態２に記載のオリゴマー化合物。

【0061】

実施形態４。上記修飾オリゴヌクレオチドは塩である、実施形態１又は実施形態２に記載のオリゴマー化合物。

【0062】

実施形態５。上記修飾オリゴヌクレオチドはナトリウム塩又はカリウム塩である、実施形態４に記載のオリゴマー化合物。

【0063】

実施形態６。１７～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、配列番号１９～２２、又は６３～８６の核酸塩基配列のいずれかの、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、又は少なくとも２５個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物であって、上記修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される、少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。

【0064】

実施形態７。上記修飾オリゴヌクレオチドは、１８～２５個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態６に記載のオリゴマー化合物。

【0065】

実施形態８。上記修飾オリゴヌクレオチドは、１８、２３、又は２５個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態６～７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0066】

実施形態９。上記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１９～２２、又は６３～８６のいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態６に記載のオリゴマー化合物。

【0067】

実施形態１０。上記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１９～２２、又は６３～８６のいずれかの核酸塩基配列からなる、実施形態６に記載のオリゴマー化合物。

【0068】

実施形態１１。上記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾糖部分を含む、実施形態６～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0069】

実施形態１２。上記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの非二環式修飾糖部分を含む、実施形態１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0070】

実施形態１３。上記非二環式修飾糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分又は２’－ＮＭＡ糖部分である、実施形態１２に記載のオリゴマー化合物。

【0071】

実施形態１４。上記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは修飾糖部分を含む、実施形態１１～１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0072】

実施形態１５。各修飾糖部分は、２’－ＮＭＡ糖部分である、実施形態１１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0073】

実施形態１６。上記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態６～１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0074】

実施形態１７。上記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１６に記載のオリゴマー化合物。

【0075】

実施形態１８。上記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１６又は実施形態１７に記載のオリゴマー化合物。

【0076】

実施形態１９。各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態１６～１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0077】

実施形態２０。各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１６、１７、又は１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0078】

実施形態２１。上記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態６～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。

【0079】

実施形態２２。上記修飾核酸塩基は５－メチルシトシンである、実施形態２１に記載のオリゴマー化合物。

【0080】

実施形態２３。以下の化学表記に従った修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物：
G_nsG_nsT_noA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsA_nsA_nsG_nsG_nsG_nsG_nsT_nsA_nsA_nsT_nsA_ns ^mC_nsA_nsG_nsT_n（配列番号４５）；
G_nsG_nsT_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsA_nsA_nsG_nsG_nsG_nsG_nsT_nsA_nsA_nsT_nsA_ns ^mC_nsA_nsG_nsT_n（配列番号４６）、
A_nsT_ns ^mC_no ^mC_noA_nsA_noG_noT_nsT_noG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n（配列番号４７）、
T_ns ^mC_ns ^mC_noA_noA_nsG_noT_noT_nsG_noG_noA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n（配列番号４８）、
^mC_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsT_noT_noG_nsG_noA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n（配列番号４９）、
^mC_nsA_nsA_noG_noT_nsT_noG_noG_nsA_noG_no ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n（配列番号５０）、
A_nsT_ns ^mC_no ^mC_noA_nsA_noG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n （配列番号５１）、
T_ns ^mC_ns ^mC_noA_noA_nsG_noT_noT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n （配列番号５２）、
^mC_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsT_noT_noG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n （配列番号５３）、
^mC_nsA_nsA_noG_noT_nsT_noG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n（配列番号５４）、
A_nsT_ns ^mC_no ^mC_noA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n（配列番号５５）、
T_ns ^mC_ns ^mC_noA_noA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n（配列番号５６）、
^mC_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n （配列番号５７）、
^mC_nsA_nsA_noG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n（配列番号５８）、
A_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n（配列番号５９）、
T_ns ^mC_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n（配列番号６０）、
^mC_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n（配列番号６１）、
又は
^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n （配列番号６２）
［式中：
Ａ＝アデニン核酸塩基、
^ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｎ＝２’－ＮＭＡ糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、及び
ｏ＝ホスホジエステル結合である］。

【0081】

実施形態２４。上記修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態２３に記載のオリゴマー化合物。

【0082】

実施形態２５。上記修飾オリゴヌクレオチドは遊離酸である、実施形態２３又は実施形態２４に記載のオリゴマー化合物。

【0083】

実施形態２６。上記修飾オリゴヌクレオチドは塩である、実施形態２３又は実施形態２４に記載のオリゴマー化合物。

【0084】

実施形態２７。上記修飾オリゴヌクレオチドはナトリウム塩又はカリウム塩である、実施形態２６に記載のオリゴマー化合物。

【0085】

実施形態２８。上記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合は全て、立体的にランダムである、実施形態１～２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物の集団。

【0086】

実施形態２９。実施形態１～２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物、又は、実施形態２８に記載のオリゴマー化合物の集団と、薬学的に許容される希釈剤と、を含む、医薬組成物。

【0087】

実施形態３０。上記薬学的に許容される希釈剤は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）又はＰＢＳである、実施形態２９に記載の医薬組成物。

【0088】

実施形態３１。上記オリゴマー化合物と、ａＣＳＦ又はＰＢＳと、から本質的になる、実施形態２９又は実施形態３０に記載の医薬組成物。

【0089】

実施形態３２。上記修飾オリゴヌクレオチドの集団又はオリゴマー化合物の集団と、ａＣＳＦ又はＰＢＳと、から本質的になる、実施形態２９～３１のいずれかに記載の医薬組成物。

【0090】

実施形態３３。対象に、実施形態１～２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態２８に記載のオリゴマー化合物の集団、又は、実施形態２９～３２のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【0091】

実施形態３４。ＳＣＮ１Ａと関連する疾患を有する対象に、治療に有効な量の、実施形態１～２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態２８に記載のオリゴマー化合物の集団、又は、実施形態２９～３２のいずれかに記載の医薬組成物を投与することにより、ＳＣＮ１Ａと関連する疾患を処置することを含む、ＳＣＮ１Ａと関連する疾患の処置方法。

【0092】

実施形態３５。上記ＳＣＮ１Ａと関連する疾患は、発達障害又は癲癇性脳症疾患である、実施形態３４に記載の方法。

【0093】

実施形態３６。上記発達障害又は癲癇性脳症疾患は、ドラベ症候群である、実施形態３５に記載の方法。

【0094】

実施形態３７。上記発達障害又は癲癇性脳症疾患は、熱性痙攣を伴う遺伝性癲癇プラス（ＧＥＦＳ＋）、熱性痙攣、特発性／一般性全般癲癇（ＩＧＥ／ＧＧＥ）、側頭葉癲癇、ミクロニー脱力発作癲癇（ＭＡＥ）、レンノックス・ガストー症候群、又は、焦点移動性小児癲癇（ＭＭＰＳＩ）のいずれかである、実施形態３５又は実施形態３６に記載の方法。

【0095】

実施形態３８。上記オリゴマー化合物、上記オリゴマー化合物の集団、又は上記医薬組成物を投与することにより、痙攣の頻度が低下する、痙攣の継続時間が減少する、癲癇重積症が軽減される、行動機能が改善される、運動及び平衡が改善される、整形状態が改善される、運動機能が改善される、認知機能障害が軽減される、言語発話が改善される、視覚運動統合機能が改善される、視知覚機能が改善される、遂行機能が改善される、又は、自律神経障害が軽減される、実施形態３３～３７のいずれかに記載の方法。

【0096】

実施形態３９。痙攣は頻繁に起こる、又は、継続時間が長い、実施形態３８に記載の方法。

【0097】

実施形態４０。痙攣は、発作状態、間代性状態、不在状態、焦点性状態、鈍麻状態、又は持続性のいずれかである、実施形態３８又は実施形態３９に記載の方法。

【0098】

実施形態４１。痙攣の頻度が低下する、実施形態３３～４０のいずれかに記載の方法。

【0099】

実施形態４２。痙攣の継続時間が減少する、実施形態３３～４１のいずれかに記載の方法。

【0100】

実施形態４３。上記対象はヒトである、実施形態３３～４２のいずれかに記載の方法。

【0101】

実施形態４４。細胞でのＳＣＮ１Ａの発現を増加させる方法であって、上記細胞を、実施形態１～２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態２８に記載のオリゴマー化合物の集団、又は、実施形態２９～３２のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。

【0102】

実施形態４５。細胞内でのＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのスプライシングを調節する方法であって、上記細胞を、実施形態１～２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物と接触させることを含む、方法。

【0103】

実施形態４６。ＮＩＥを含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が減少する、実施形態４５に記載の方法。

【0104】

実施形態４７。ＮＩＥ－１を含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が減少する、実施形態４５又は実施形態４６に記載の方法。

【0105】

実施形態４８。ＮＩＥを除くＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が増加する、実施形態４５～４７のいずれかに記載の方法。

【0106】

実施形態４９。ＮＩＥ－１を除くＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が増加する、実施形態４５～４８のいずれかに記載の方法。

【0107】

実施形態５０。上記細胞は、大脳皮質、海馬、脳幹、又は視床細胞である、実施形態４５～４９のいずれかに記載の方法。

【0108】

実施形態５１。上記細胞はヒト細胞である、実施形態４５～５０のいずれかに記載の方法。

【0109】

実施形態５２。ＳＣＮ１Ａと関連する疾患を処置するための、実施形態１～２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態２８に記載のオリゴマー化合物の集団、又は、実施形態２９～３２のいずれかに記載の医薬組成物の使用。

【0110】

実施形態５３。ＳＣＮ１Ａと関連する疾患を処置するための薬剤の製造における、実施形態１～２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態２８に記載のオリゴマー化合物の集団、又は、実施形態２９～３２のいずれかに記載の医薬組成物の使用。

【0111】

実施形態５４。上記ＳＣＮ１Ａと関連する疾患は、発達障害又は癲癇性脳症疾患である、実施形態５２又は実施形態５３に記載の使用。

【0112】

実施形態５５。上記発達障害又は癲癇性脳症疾患は、ドラベ症候群である、実施形態５４に記載の使用。

【0113】

実施形態５６。上記発達障害又は癲癇性脳症疾患は、熱性痙攣を伴う遺伝性癲癇プラス（ＧＥＦＳ＋）、熱性痙攣、特発性／一般性全般癲癇（ＩＧＥ／ＧＧＥ）、側頭葉癲癇、ミクロニー脱力発作癲癇（ＭＡＥ）、レンノックス・ガストー症候群、又は、焦点移動性小児癲癇（ＭＭＰＳＩ）のいずれかである、実施形態５４又は実施形態５５に記載の使用。

【0114】

ある特定の組成物
ある特定の実施形態では、化合物は、下表の化学表記により表される。

【表1-1】

【表1-2】

［式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
^ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｎ＝２’－ＮＭＡ糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である］

【0115】

Ｉ．ある特定のオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物を、本明細書で提供する。オリゴヌクレオチドは、未修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡ若しくはＤＮＡ）であることができる、又は、修飾オリゴヌクレオチドであることができる。修飾オリゴヌクレオチドは、未修飾ＲＮＡ又はＤＮＡと比較して、少なくとも１つの修飾を含む。即ち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／若しくは修飾核酸塩基を含む）、並びに／又は、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。

【0116】

ある特定の実施形態は、１７～３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、配列番号１９～２２、又は６３～８６の核酸塩基配列のいずれかの、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、又は少なくとも２５個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴマー化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される、少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物を提供する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１８～２５個の連結ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１８、２３、又は２５個の連結ヌクレオシドからなる。

【0117】

ある特定の実施形態は、配列番号１９～２２、又は６３～８６のいずれかに記載の核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物を提供する。

【0118】

ある特定の実施形態は、配列番号１９～２２、又は６３～８６のいずれかに記載の核酸塩基配列からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物を提供する。

【0119】

ある特定の実施形態は、以下の化学表記に従った修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物を提供する。
A_nsG_noT_noT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２３）、
A_nsG_noT_nsT_noG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２４）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２５）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_noA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２６）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_no ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２７）、
A_nsG_nsT_nsT_noG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号２８）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_no ^mC_noA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号２９）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３０）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_noA_noT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３１）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_noA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号３２）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_noA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３３）、
A_nsG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３４）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_noA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３５）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_noT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３６）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３７）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_noA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３８）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_noG_nsA_nsT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号３９）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_noT_nsT_noA_nsT_ns ^mC_n （配列番号４０）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_noA_nsA_nsG_nsA_nsT_noT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号４１）、
A_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_noA_nsT_noT_nsA_nsT_ns ^mC_n（配列番号４２）、
A_noA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_n （配列番号４３）、又は
A_noA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_no ^mC_n （配列番号４４）
［式中：
Ａ＝アデニン核酸塩基、
^ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｎ＝２’－ＮＭＡ糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である］

【0120】

ある特定の実施形態は、以下の化学表記に従った修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物を提供する。
G_nsG_nsT_noA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsA_nsA_nsG_nsG_nsG_nsG_nsT_nsA_nsA_nsT_nsA_ns ^mC_nsA_nsG_nsT_n（配列番号４５）、
G_nsG_nsT_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsA_nsA_nsG_nsG_nsG_nsG_nsT_nsA_nsA_nsT_nsA_ns ^mC_nsA_nsG_nsT_n（配列番号４６）、
A_nsT_ns ^mC_no ^mC_noA_nsA_noG_noT_nsT_noG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n（配列番号４７）、
T_ns ^mC_ns ^mC_noA_noA_nsG_noT_noT_nsG_noG_noA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n（配列番号４８）、
^mC_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsT_noT_noG_nsG_noA_noG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n（配列番号４９）、
^mC_nsA_nsA_noG_noT_nsT_noG_noG_nsA_noG_no ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n（配列番号５０）、
A_nsT_ns ^mC_no ^mC_noA_nsA_noG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n （配列番号５１）、
T_ns ^mC_ns ^mC_noA_noA_nsG_noT_noT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n （配列番号５２）、
^mC_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsT_noT_noG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n （配列番号５３）、
^mC_nsA_nsA_noG_noT_nsT_noG_noG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n（配列番号５４）、A_nsT_ns ^mC_no ^mC_noA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n（配列番号５５）、
T_ns ^mC_ns ^mC_noA_noA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n（配列番号５６）、
^mC_ns ^mC_nsA_noA_noG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n （配列番号５７）、
^mC_nsA_nsA_noG_noT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n（配列番号５８）、
A_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_n（配列番号５９）、
T_ns ^mC_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_n（配列番号６０）、
^mC_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_n（配列番号６１）、又は
^mC_nsA_nsA_nsG_nsT_nsT_nsG_nsG_nsA_nsG_ns ^mC_nsA_nsA_nsG_nsA_nsT_nsT_nsA_nsT_ns ^mC_ns ^mC_nsT_nsA_nsT_nsA_n （配列番号６２）
［式中：
Ａ＝アデニン核酸塩基、
^ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｎ＝２’－ＮＭＡ糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である］

【0121】

Ａ．ある特定の修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分若しくは修飾核酸塩基、又は、修飾糖部分と修飾核酸塩基の両方を含む。ある特定の実施形態では、以下の修飾糖部分、及び／又は、以下の修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを、修飾オリゴヌクレオチドに組み込むことができる。

【0122】

１．ある特定の糖部分
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つ以上の置換基（そのいずれもが、フラノシル環の２つの原子を架橋させて二環式構造を形成しない）を含むフラノシル環を含む、非二環式修飾糖部分である。このような非架橋置換基は、２’、３’、４’、及び／又は５’位における置換基を含むがこれらに限定されない、フラノシルの任意の位置に存在し得る。非二環式修飾糖部分に適した２’－置換基の例としては、２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３（「ＭＯＥ」、又は「Ｏ－メトキシエチル」）、及び、２’－Ｏ－Ｎメチルアセトアミド（「ＮＭＡ」）が挙げられるが、これらに限定されない（Ｕ．Ｓ．６，１４７，２００，Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，５，４０３－６を参照されたい）。

【0123】

「２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミドヌクレオシド」、又は「２’－ＮＭＡヌクレオシド」を、以下に示す。

【化1】

【0124】

ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分又は２’－ＮＭＡ糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、各修飾糖部分は、２’－ＮＭＡ糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、２’－ＮＭＡ糖部分を含む。

【0125】

ある特定の実施形態では、修飾フラノシル糖部分、及び、このような修飾フラノシル糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体構造により更に定義される。例えば、２’－デオキシフラノシル糖部分は、自然に存在するβ－Ｄ－デオキシリボシル構造以外の、７つの異性体構造を取り得る。このような修飾糖部分は、例えば、本明細書に参照により援用される、ＷＯ ２０１９／１５７５３１に記載されている。２’－修飾糖部分は、２’－デオキシフラノシル糖部分と比較して、２’位に、追加のキラル中心を有する。したがって、そのような糖部分は、合計で１６種類の、取り得る異性体構造を有する。本明細書に記載する２’－修飾糖部分は、特に明記しない限り、β－Ｄ－リボシル異性体構造である。

【0126】

２． ある特定の修飾核酸塩基
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、未修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。修飾核酸塩基の例としては、５－メチルシトシンが挙げられる。

【0127】

ある特定の修飾核酸塩基の調製について教示する公報としては、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６、Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２、Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３、Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６、Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７、Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７、Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ． ５，５５２，５４０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１、Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，１６６，１９９、及び、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0128】

３．ある特定の修飾ヌクレオシド間結合
ＲＮＡ及びＤＮＡの自然に存在するヌクレオシド間結合は、３’から５’へのホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を用いて互いに結合され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在又は不在によって定義される。代表的なリンを含有するヌクレオシド間結合としては、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（未修飾又は自然に存在する結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミダート、並びに、ホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）、を含むリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。自然に存在するリン酸結合と比較して、修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変える（通常は増加させる）ために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合を、ラセミ混合物として、又は、別個のエナンチオマーとして調製することができる。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。

【0129】

キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合としては、ホスホロチオエートが挙げられるが、これに限定されない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、立体的にランダムなヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として、又は、特定の立体化学配置内にキラル中心を含有する、ホスホロチオエート若しくは他の結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として調製することができる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は全て、立体的にランダムである。このような修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート結合の立体化学配置のランダムな選択をもたらす合成方法を用いて生成することができる。にもかかわらず、各別個のオリゴヌクレオチド分子の、各別個のホスホロチオエートは、画定された立体配置を有する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、特定の、独立して選択される立体化学配置内で、１つ以上の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対して濃縮される。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の構造は、集団内の分子の少なくとも６５％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の構造は、集団内の分子の少なくとも７０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の構造は、集団内の分子の少なくとも８０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の構造は、集団内の分子の少なくとも９０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の構造は、集団内の分子の少なくとも９９％に存在する。このような、キラル濃縮された修飾オリゴヌクレオチドの集団は、当該技術分野において周知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３），Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及びＷＯ ２０１７／０１５５５５に記載されている方法を用いて生成することができる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団を、（Ｓｐ）配置で、少なくとも１つの示されるホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドに対して濃縮する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団を、（Ｒｐ）配置で、少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドに対して濃縮する。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／又は（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式のうちの１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は、核酸塩基を示す。

【化2】

【0130】

別段で指示がない限り、本明細書に記載する修飾オリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオシド間結合は、立体的にランダムであるか、又は、特定の立体化学配置をとることができる。

【0131】

Ｂ．ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。このような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの、修飾、未修飾、及び、異なる修飾をされた糖部分、核酸塩基、及び／又は、ヌクレオシド間結合が、パターン又はモチーフを画定する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及び、ヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／又は、ヌクレオシド間結合モチーフにより説明されることができる（本明細書で使用する場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に関係なく、核酸塩基に対する修飾を示す）。

【0132】

１．ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、画定されたパターン又は糖モチーフで、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された、１種以上の修飾糖及び／又は未修飾糖部分を含む。ある特定の例において、このような糖モチーフとしては、本明細書で論じる糖修飾のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。

【0133】

ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド、又はその一部は、２’－置換糖部分、二環式糖部分、糖代理物、又は、２’－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、２’－置換糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分、又は２’－ＮＭＡ糖部分から選択される。

【0134】

ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、修飾糖部分（「完全修飾オリゴヌクレオチド」）を含む。ある特定の実施形態では、完全修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、２’－置換糖部分を含む。ある特定の実施形態では、２’－置換糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分、又は２’－ＮＭＡ糖部分から選択される。ある特定の実施形態では、完全修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、同一の修飾糖部分（「均一修飾糖モチーフ」）を含む。ある特定の実施形態では、均一修飾糖モチーフは、７～２０ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、均一修飾糖モチーフの各ヌクレオシドは、２’－置換糖部分を含む。ある特定の実施形態では、２’－置換糖部分は、２’－ＭＯＥ糖部分、又は２’－ＮＭＡ糖部分から選択される。ある特定の実施形態では、２’－置換糖部分は、２’－ＮＭＡ糖部分である。

【0135】

２．ある特定の核酸塩基モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、画定されたパターン又はモチーフで、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された、修飾及び／又は未修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のいずれもが修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリン又は各ピリミジンが修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンが修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基のいくつか、又は全てが、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、シトシン核酸塩基の全てが５－メチルシトシンであり、修飾オリゴヌクレオチドにおける他の核酸塩基の全てが、未修飾核酸塩基である。

【0136】

３．ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、画定されたパターン又はモチーフで、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された、修飾及び／又は未修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び、ホスホジエステルヌクレオシド間結合から独立して選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、立体的にランダムなホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び、（Ｒｐ）ホスホロチオエートから独立して選択される。

【0137】

ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｏｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｏｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｓｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓｓｏｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｏｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｏｏｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’→３’で）ｓｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。

【0138】

４．ある特定の長さ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は、様々な範囲の長さのいずれかを有することができる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の連結ヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、範囲内の最小数のヌクレオシドを表し、Ｙは、範囲内の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０から選択され、但しＸ≦Ｙである。例えば、ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２１、１７～２２、１７～２３、１７～２４、１７～２５、１７～２６、１７～２７、１７～２８、１７～２９、１７～３０、１８～１９、１８～２０、１８～２１、１８～２２、１８～２３、１８～２４、１８～２５、１８～２６、１８～２７、１８～２８、１８～２９、１８～３０、１９～２０、１９～２１、１９～２２、１９～２３、１９～２４、１９～２５、１９～２６、１９～２７、１９～２８、１９～２９、１９～３０、２０～２１、２０～２２、２０～２３、２０～２４、２０～２５、２０～２６、２０～２７、２０～２８、２０～２９、２０～３０、２１～２２、２１～２３、２１～２４、２１～２５、２１～２６、２１～２７、２１～２８、２１～２９、２１～３０、２２～２３、２２～２４、２２～２５、２２～２６、２２～２７、２２～２８、２２～２９、２２～３０、２３～２４、２３～２５、２３～２６、２３～２７、２３～２８、２３～２９、２３～３０、２４～２５、２４～２６、２４～２７、２４～２８、２４～２９、２４～３０、２５～２６、２５～２７、２５～２８、２５～２９、２５～３０、２６～２７、２６～２８、２６～２９、２６～３０、２７～２８、２７～２９、２７～３０、２８～２９、２８～３０、又は２９～３０個の連結ヌクレオシドからなる。

【0139】

ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１７個の連結ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１８個の連結ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１９個の連結ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２０個の連結ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２３個の連結ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２５個の連結ヌクレオシドからなる。

【0140】

Ｂ．ある特定の修飾オリゴヌクレオチドの集団
集団の修飾オリゴヌクレオチド全てが同じ分子式を有する、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、立体的にランダムな集団であるか、又は、キラル濃縮された集団であることができる。全ての修飾オリゴヌクレオチドの全てのキラル中心は、立体的にランダムな集団においては立体的にランダムである。キラル濃縮された集団においては、少なくとも１つの特定のキラル中心は、集団の修飾オリゴヌクレオチドにおいて立体的にランダムではない。

【0141】

ある特定のオリゴマー化合物
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾又は未修飾）、並びに任意選択的に、１つ以上のコンジュゲート基及び／又は末端基からなる、オリゴマー化合物を、本明細書で提供する。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分と、当該コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに連結させるコンジュゲートリンカーと、からなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれか若しくは両方の末端に、及び／又は、任意の内部位置において結合されることができる。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれか若しくは両方の末端に結合されたコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基又は末端基は、オリゴヌクレオチドの３’及び／又は５’末端に結合される。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基（又は、末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端において結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近で結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基（又は、末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端において結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近で結合される。

【0142】

末端基の例としては、コンジュゲート基、キャップ基、ホスフェート部分、保護基、修飾又は未修飾ヌクレオシド、及び、独立して修飾された、又は未修飾である２つ以上のヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0143】

Ａ．ある特定のコンジュゲート基
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取込み、電荷、及びクリアランスを含むがこれらに限定されない、結合したオリゴヌクレオチドの１つ以上の性質を変性させる。

【0144】

ある特定の実施形態では、１つ以上の炭水化物部分の、修飾オリゴヌクレオチドへのコンジュゲーションは、修飾オリゴヌクレオチドの１つ以上の性質を最適化することができる。ある特定の実施形態では、炭水化物部分は、修飾オリゴヌクレオチドの修飾されたサブユニットに結合される。例えば、修飾オリゴヌクレオチドの１つ以上のリボヌクレオチドサブユニットにおけるリボース糖を、別の部分、例えば、炭水化物リガンドが結合される非炭水化物（好ましくは、環式）キャリアで置き換えることができる。サブユニットのリボース糖がこのように置き換えられたリボヌクレオチドサブユニットは、本明細書においては、修飾糖部分である、リボース置換修飾サブユニット（「ＲＲＭＳ」）と呼ばれる。環式キャリアは、炭素環式環系であることができる、即ち、１つ以上の環原子がヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄であることができる。環式キャリアは、単環式環系であることができる、又は、２つ以上の環、例えば、縮合環を含有することができる。環式キャリアは、完全飽和環系であることができるか、又は、１つ以上の二重結合を含有することができる。

【0145】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォア又はレポーター基のように、結合したオリゴヌクレオチドに、新しい性質を付与する。ある特定のコンジュゲート基、及びコンジュゲート部分、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール若しくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロール若しくはトリエチルアンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミン又はポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、又はアダマンタン酢酸及びパルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミン若しくはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、又は、ＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）が、以前に説明されている。

【0146】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、又はＣ５アルケニルのいずれかから選択されるコンジュゲート部分を含むことができる。

【0147】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、又はＣ５アルキルのいずれかから選択されるコンジュゲート部分を含むことができ、ここで、アルキル鎖は、１つ以上の不飽和結合を有する。

【0148】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、以下の構造を有する脂質である。

【化3】

【0149】

１． コンジュゲート部分
コンジュゲート部分としては、限定されるものではないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物（例えば、ＧａｌＮＡｃ）、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、フォレート、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が挙げられる。

【0150】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、活性薬剤物質、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジダジド、クロロサイアザイド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツール酸、セファロスポリン、スルファ剤、抗糖尿病薬、抗菌剤、又は抗生物質を含む。

【0151】

２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーによりオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である（即ち、コンジュゲート部分は、単一の結合により、オリゴヌクレオチドに直接結合されている）。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、鎖構造（ヒドロカルビル鎖など）、又は、反復単位のオリゴマー（エチレングリコール、ヌクレオシド、若しくはアミノ酸単位など）を含む。

【0152】

ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ピロリジンを含む。

【0153】

ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１種以上の基を含む。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びアミド基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性連結基を含む。

【0154】

ある特定の実施形態では、上述したコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲートリンカーは、二官能性連結部分、例えば、本明細書で提供するオリゴヌクレオチドなどの化合物にコンジュゲート部分を結合させるのに有用であることが知られているものである。一般的に、二官能性連結部分は、少なくとも２つの官能基を含む。これらの官能基の一方は、化合物の特定の部位と反応するように選択され、他方は、コンジュゲート部分と反応するように選択される。二官能性連結部分において有用な官能基の例としては、求核性基と反応させるための求電子試薬、及び、求電子性基と反応させるための求核試薬が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、二官能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１種以上の基を含む。

【0155】

コンジュゲートリンカーの例としては、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及び、６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸ又はＡＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。他のコンジュゲートリンカーとしては、置換若しくは非置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、又は、置換若しくは非置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、好ましい置換基の非限定的な一覧としては、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが挙げられる。

【0156】

ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１～１０個のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２～５個のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、厳密に３個のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ＴＣＡモチーフを含む。ある特定の実施形態では、このようなリンカー－ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、このようなリンカー－ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、リンカー－ヌクレオシドは未修飾である。ある特定の実施形態では、リンカー－ヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、又は置換ピリミジンから選択される、任意選択的に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。典型的には、リンカー－ヌクレオシドは、標的組織に到達した後にオリゴマー化合物から切断されるのが好ましい。したがって、リンカー－ヌクレオシドは典型的には、切断可能な結合を介して、互いに、及び、オリゴマー化合物の残部に連結される。ある特定の実施形態では、このような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。

【0157】

本明細書では、リンカー－ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部とはみなされない。したがって、オリゴマー化合物が、明記された数若しくは範囲の連結ヌクレオシド、及び／又は、明記された、参照核酸に対する相補性パーセントで構成されるオリゴヌクレオチドを含み、オリゴマー化合物が、リンカー－ヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基もまた含む実施形態では、これらのリンカー－ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さにはカウントされず、参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補性パーセントの測定においては用いられない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドと、（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと連続している１～１０個のリンカー－ヌクレオシドを含むコンジュゲート基と、を含むことができる。このようなオリゴマー化合物における、連続した連結ヌクレオシドの総数は、３０を超える。あるいは、オリゴマー化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むことができ、コンジュゲート基を含まない。このようなオリゴマー化合物における、連続した連結ヌクレオシドの総数は、３０以下である。別段で指示がない限り、コンジュゲートリンカーは、１０個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、５個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、３個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１個以下のリンカー－ヌクレオシドを含む。

【0158】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基が、オリゴヌクレオチドから切断されるのが好ましい。例えば、ある特定の状況では、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型よりもより良く取り込まれるが、オリゴマー化合物が取り込まれたら、コンジュゲート基が切断され、コンジュゲートされていない、又は親オリゴヌクレオチドを放出するのが望ましい。したがって、ある特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能な部分を含むことができる。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１個、２個、３個、４個、又は、４個より多い切断可能な結合を有する原子団を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、細胞内、又は、リソソームなどの細胞内区画内で選択的に切断される。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ヌクレアーゼなどの、内因性酵素により選択的に切断される。

【0159】

ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方若しくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、又はジスルフィドの中から選択される。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルのエステルの一方又は両方である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェート又はホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチドと、コンジュゲート部分又はコンジュゲート基との間での、ホスフェート結合である。

【0160】

ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ以上のリンカー－ヌクレオシドを含む、又は、これからなる。ある特定のそのような実施形態では、１つ以上のリンカー－ヌクレオシドは、切断可能な結合を介して、互いに、及び／又は、オリゴマー化合物の残部に連結される。ある特定の実施形態では、このような切断可能な結合は、未修飾ホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスフェートヌクレオシド間結合により、オリゴヌクレオチドの３’又は５’末端ヌクレオシドのいずれかに結合され、かつ、ホスフェート又はホスホロチオエート結合により、コンジュゲートリンカー又はコンジュゲート部分の残部に共有結合された、２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定のそのような実施形態では、切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。

【0161】

３． 細胞標的化部分
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、以下の一般式を有し、

【化4】

式中、ｎは１～約３であり、ｎが１であるときにｍは０であり、ｎが２以上であるときにｍは１であり、ｊは１又は０であり、ｋは１又は０である。

【0162】

ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。

【0163】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、少なくとも１つのテザーリガンドを有する、細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合された、２つのテザーリガンドを含む。

【0164】

ある特定の実施形態では、細胞標的化部分の各リガンドは、標的細胞上で、少なくとも１種の受容体に対する親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、哺乳動物肝臓細胞の表面で、少なくとも１種の受容体に対する親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、肝臓アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ－Ｒ）に対する親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、炭水化物である。

【0165】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的化コンジュゲート部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、以下の一般式を有し、

【化5】

式中、ｎは１～約３であり、ｎが１であるときにｍは０であり、ｎが２以上であるときにｍは１であり、ｊは１又は０であり、ｋは１又は０である。

【0166】

ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。

【0167】

ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、少なくとも１つのテザーリガンドを有する、細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合された、２つのテザーリガンドを含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合された、３つのテザーリガンドを含む。

【0168】

Ｂ．ある特定の末端基
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つ以上の末端基を含む。ある特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化した５’－リン酸基を含む。安定化した５’－リン酸基としては、限定されるものではないが、５’－ビニルホスホネート類を含む５’－ホスホネート類が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の非塩基性糖部分、及び／又は、転換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’結合ヌクレオシド又は糖部分を含む。ある特定のそのような実施形態では、２’結合基は、脱塩基糖部分である。

【0169】

ＩＩ．アンチセンス活性
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマーデュプレックスは、標的核酸にハイブリダイズ可能であり、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマーデュプレックスは、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標準的な細胞アッセイにおいて、２５％以上標的核酸の量又は活性を減少させる、又は阻害するときに、アンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸に選択的に影響を及ぼす。このようなアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズし、１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、かつ、１つ以上の非標的核酸にはハイブリダイズしない、又は、１つ以上の非標的核酸には、著しく望ましくないアンチセンス活性をもたらすようにはハイブリダイズしない、核酸塩基配列を含む。

【0170】

ある特定のアンチセンス活性においては、アンチセンス化合物の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈが介在する、標的核酸の切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡデュプレックスのＲＮＡ鎖を切断する、細胞エンドヌクレアーゼである。このようなＲＮＡ：ＤＮＡデュプレックス中のＤＮＡは、未修飾ＤＮＡである必要はない。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発するのに十分「ＤＮＡ様の」アンチセンス化合物を、本明細書に記載する。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップ中の、１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドが許容される。

【0171】

ある特定のアンチセンス活性においては、アンチセンス化合物、又は、アンチセンス化合物の一部は、ＲＮＡにより誘発されるサイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）にロードされ、最終的に、標的核酸の切断をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣにロードされるアンチセンス化合物は、ＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ若しくはｄｓＲＮＡｉ）、又は一本鎖（ｓｓＲＮＡ）であることができる。

【0172】

ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、当該標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの変化をもたらす。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、エクソンの包含をもたらす。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、エクソンの除外をもたらす。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、ＮＩＥを含むＲＮＡの量又はレベルの低減をもたらす。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸の量又は活性の増大をもたらす。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸と、タンパク質又は他の核酸とでの、結合相互作用の阻害をもたらす。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の、標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の変化をもたらす。

【0173】

アンチセンス活性は、直接、又は間接的に観察することができる。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察又は検出は、そのような標的核酸によりコードされる標的核酸若しくはタンパク質の量の変化、核酸若しくはタンパク質のスプライスバリアントの比率の変化、及び／又は、細胞若しくは動物における表現型の変化の観察又は検出を伴う。

【0174】

ＩＩＩ．ある特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に対して相補的な領域を含む修飾オリゴヌクレオチドを含むか、又は、これからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン領域、エクソン領域、及び非翻訳領域を含む、成熟ｍＲＮＡ及びｐｒｅ－ｍＲＮＡから選択される。ある特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、成熟ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロンの中に完全に存在する。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン／エクソンの接合部にまたがる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン中に少なくとも５０％が存在する。

【0175】

Ａ．ＳＣＮ１Ａ
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、ＳＣＮ１Ａをコードする標的核酸に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチド、又はその一部分を含むか、又は、これからなる。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ標的核酸は、配列番号１にて示される核酸塩基配列（ヌクレオチド１６５９８２００１～１６６１５２０００から切頭されたＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号ＮＣ＿０００００２．１２の相補体）を有する。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ標的核酸は、配列番号２にて示される核酸塩基配列（ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号ＮＭ＿００１１６５９６３．２）を有する。

【0176】

ある特定の実施形態では、細胞又は対象を、配列番号１又は配列番号２に対して相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、細胞又は対象における、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのスプライシングが調節される。ある特定の実施形態では、細胞又は対象を、配列番号１又は配列番号２に対して相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡ及び／又はタンパク質の量が増加する。ある特定の実施形態では、細胞又は対象を、配列番号１又は配列番号２に対して相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、ＮＩＥを含むＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が減少する。ある特定の実施形態では、細胞又は対象を、配列番号１又は配列番号２に対して相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、ＮＩＥを除くＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量が増加する。ある特定の実施形態では、ＮＩＥはＮＩＥ－１である。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、又はこれからなる。

【0177】

ある特定の実施形態では、対象の細胞を、配列番号１又は配列番号２に対して相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、ＳＣＮ１Ａと関連する疾患又は障害の１つ以上の症状又は特徴が緩和される。ある特定の実施形態では、ＳＣＮ１Ａと関連する疾患又は障害はＤＥＥである。ある特定の実施形態では、ＤＥＥは、ドラベ症候群である。ある特定の実施形態では、症状は、長時間の任意の痙攣（多くの場合、１０分を超えて続く）、頻繁な痙攣（例えば、発作状態、間代性状態、不在状態、焦点性状態、鈍麻状態、及び持続性痙攣）、癲癇における予期されない急死、癲癇重積症、行動機能障害（例えば、攻撃性、激越、執着、維持、貯食行動、若しくは睡眠障害）、及び発達遅延、運動及び平衡機能障害、整形状態、運動系及び認知機能障害（例えば、運動失調、振戦、構音障害、角錘、及び錐体外路徴候）、認知機能障害、言語発話発達の遅滞問題、視覚運動統合機能障害、視知覚機能障害、遂行機能障害、成長及び栄養問題、不眠、慢性感染症、感覚統合障害、並びに自律神経障害である。

【0178】

Ｂ．ある特定の組織におけるある特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に対して相補的な一部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含むか、又は、これからなり、標的核酸は、薬理学的に関連する組織内で発現する。ある特定の実施形態では、薬理学的に関連する組織は、中枢神経系（ＣＮＳ）を含む細胞及び組織である。このような組織としては、大脳皮質、海馬、脳幹、及び視床などの、脳組織が挙げられる。

【0179】

ＩＶ．ある特定の医薬組成物
ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物を本明細書に記載する。ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物はそれぞれ、修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌食塩水溶液と、１つ以上のオリゴマー化合物と、を含むか、又は、これらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌食塩水は、医薬品グレードの食塩水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物と、滅菌水と、を含むか、又は、これらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物と、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）と、を含むか、又は、これらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは、医薬品グレードのＰＢＳである。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物と、人工脳脊髄液と、を含むか、又は、これらからなる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードの人工脳脊髄液である。

【0180】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチドと、ＰＢＳと、を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチドと、ＰＢＳと、からなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチドと、ＰＢＳと、から本質的になる。ある特定の実施形態では、ＰＢＳは、医薬品グレードである。

【0181】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチドと、人工脳脊髄液と、を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチドと、人工脳脊髄液と、からなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチドと、人工脳脊髄液と、から本質的になる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。

【0182】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物と、１つ以上の賦形剤と、を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。

【0183】

ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、医薬組成物又は製剤を調製するために、薬学的に許容される活性な、及び／又は、不活性な物質と混合することができる。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、限定されるものではないが、投与経路、疾患の程度、又は投与される用量を含む多くの基準に依存する。

【0184】

ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、オリゴマー化合物の任意の薬学的に許容される塩、オリゴマー化合物のエステル、又は、このようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態では、ヒトを含む動物への投与の際に、１つ以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含む医薬組成物は、生物学的に活性な代謝産物又はその残基を（直接、又は間接的に）提供することができる。したがって、例えば、本開示は、オリゴマー化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、このようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び、他の生物学的等価物もまた対象としている。好適な薬学的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、修飾オリゴヌクレオチドに結合された１つ以上のコンジュゲート基を含み、コンジュゲート基は、体内で、内因性ヌクレアーゼにより切断される。

【0185】

脂質部分が、様々な方法で、核酸治療法において用いられている。ある特定のこのような方法では、オリゴマー化合物などの核酸は、陽イオン性脂質と中性脂肪との混合物で作製された、予形成されたリポソーム又はリポプレックスに導入される。ある特定の方法では、モノ又はポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体が、中性脂質の不存在下で形成される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞又は組織に対する、医薬品の分布を増加させるために選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、脂質組織に対する、医薬品の分布を増加させるために選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、筋組織に対する、医薬品の分布を増加させるために選択される。

【0186】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例としては、限定されるものではないが、リポソーム及びエマルションが挙げられる。ある特定のデリバリーシステムは、疎水性化合物を含むものを含むある特定の医薬組成物を調製するのに有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどのある特定の有機溶媒が用いられる。

【0187】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供するオリゴマー化合物を含む１つ以上の医薬品を、特異的な組織又は細胞型に送達するように設計された、１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。

【0188】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。ある特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。ある特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例にはＶＰＤ共溶媒系があり、これは、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、及び６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度及び毒性特性を著しく変化させることなく大幅に変化し得る。更に、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖又は多糖が、デキストロースと置き換わり得る。

【0189】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、口腔投与のために調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、注射による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）など）のために調製される。ある特定のそのような実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水、又は生理学的に適合性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、若しくは生理食塩水緩衝液などの中で製剤化される。ある特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解性を補助するか、又は保存剤として役立つ成分）が含まれる。ある特定の実施形態では、注入可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いて調製される。ある特定の注入用医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル中で提供されるか、又は、多用量容器中で提供される。ある特定の注入用医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルションであり、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有し得る。注射用医薬組成物で使用するのに適したある特定の溶媒としては、限定されるものではないが、親油性溶媒及び脂肪性油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリド）、及びリポソームが挙げられる。

【0190】

ある特定の条件下では、本明細書で開示するある特定の化合物は、酸として作用する。そのような化合物は、プロトン化（遊離酸）形態で、又はイオン化され、カチオン（塩）形態と関連して描写又は説明され得るが、そのような化合物の水溶液は、このような形態の間で平衡状態にある。例えば、水溶液中でのオリゴヌクレオチドのホスフェート結合は、遊離酸、アニオン、及び塩形態の間で平衡状態にある。別段で指示がない限り、本明細書に記載する化合物は、このような形態全てを含むことが意図される。更に、ある特定のオリゴヌクレオチドは、このような結合をいくつか有し、これら各々が平衡状態にある。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、複数の位置において全て平衡状態で、複数の形態の集合として存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、このような形態全てを含むことを意図する。図示される構造は、必然的に単一の形態が描かれる。それでも、特に断りのない限り、そのような図面は同様に、対応する形態を含むことを意図する。本明細書において、化合物の遊離酸を描く構造に「又はその塩」という用語が続く場合、完全又は部分的にプロトン化／脱プロトン化／カチオンと会合している場合がある全てのそのような形態を明示的に含む。ある特定の場合には、１種以上の特定のカチオンが識別される。カチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、「又はその薬学的に許容される塩」という用語が続く化合物の遊離酸を表す構造は、完全に、又は部分的にプロトン化する／脱プロトン化する／ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムから選択される１種以上のカチオンと会合することができる、このような形態全てを明示的に含む。

【0191】

ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、ナトリウムと共に水溶液の中に存在する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、カリウムと共に水溶液の中に存在する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、ＰＢＳの中に存在する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、水中に存在する。ある特定のそのような実施形態では、溶液のｐＨは、所望のｐＨとなるように、ＮａＯＨ及び／又はＨＣｌで調整されている。

【0192】

本明細書では、ある種の特定の投与量が記載される。投与量は、投与量単位の形態であってよい。明確性のため、ミリグラムでの、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物の投与量（又は、投与量単位）は、遊離酸形態の修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物の質量を表すものとする。上記のように、水溶液中では、遊離酸はアニオン形態及び塩形態と平衡状態にある。しかし、投与量を計算するために、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、無溶媒、酢酸ナトリウム非含有、無水、遊離酸として存在すると仮定する。例えば、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物が、ナトリウムを含む溶液（例えば、生理食塩水）である場合、修飾オリゴヌクレオチド又はオリゴマー化合物は、部分的に、又は完全に脱プロトン化され、Ｎａ＋イオンと会合することができる。しかし、陽子の質量は、それでも投与量の重量にカウントされ、Ｎａ＋イオンの質量は投与量の重量にカウントされない。したがって、例えば、化合物番号１４６４７１３の、１０ｍｇの投与量又は投与量単位は、１０ｍｇの重量の、完全にプロトン化した分子の数に等しい。これは、１０．５１ｍｇの無溶媒、酢酸ナトリウム非含有、無水ナトリウム化化合物番号１４６４７１３に等しい。オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む場合、コンジュゲート基の質量は、このようなオリゴマー化合物の投与量の計算において含まれる。コンジュゲート基が酸もまた有する場合、コンジュゲート基も同様に、投与量計算のために、完全にプロトン化されていると推定される。

【0193】

オリゴマー化合物が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムを含む、ａＣＳＦなどの溶液に存在するある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、部分的に、又は完全に脱プロトン化され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及び／又はマグネシウムと会合することができる。しかし、陽子の質量は、それでも投与量の重量にカウントされる、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムイオンの質量は、投与量の重量にカウントされない。

【0194】

ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む場合、コンジュゲート基の質量は、このようなオリゴマー化合物の投与量の計算において含まれる。コンジュゲート基が酸もまた有する場合、コンジュゲート基も同様に、投与量計算のために、完全にプロトン化されていると仮定される。

【0195】

非限定的な開示、及び参照による援用
本明細書で列挙される文献及び特許公報はそれぞれ、その全体が参照により援用される。

【0196】

本明細書に記載する、ある特定の化合物、組成物、及び方法が、ある特定の実施形態に従って、具体的に説明されているものの、以下の実施例は、本明細書に記載する化合物を示す役割を果たすのみであり、当該化合物を限定することを意図するものではない。本出願で列挙される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号、ＥＮＳＥＭＢＬ識別子などはそれぞれ、その全体が本明細書に参照により援用される。

【0197】

本出願に添付される配列表は、必要に応じて「ＲＮＡ」又は「ＤＮＡ」のいずれかとしての各配列を識別するものの、現実には、これらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせによって修飾されることができる。「ＲＮＡ」又は「ＤＮＡ」などのこのような表記は、修飾オリゴヌクレオチドが、ある特定の場合においては恣意的であることを示すことを、当業者は容易に理解するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分とチミン塩基とを含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの、１個の２’－Ｈの代わりに、２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、又は、修飾塩基（ＲＮＡのウラシルの代わりに、チミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして、記載することができる。したがって、限定されるものではないが、配列表に記載されているものを含む、本明細書で提供する核酸配列は、特に明記しない限り、限定されるものではないが、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含む、天然又は修飾ＲＮＡ及び／又はＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含することを意図している。更なる例として、かつ、限定されるものではないが、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、限定されるものではないが、ＲＮＡ塩基を含むそのような化合物、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するもの、並びに、いくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基を有するもの、例えば、「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を含む、修飾又は未修飾に関係なく、このような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物、並びに、「ＡＴ^ｍＣＧＡＵＣＧ」（式中、^ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）などの、他の修飾核酸塩基を有するオリゴマー化合物を包含する。

【0198】

本明細書に記載するある特定の化合物（例えば、修飾オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を有し、それ故、（Ｒ）若しくは（Ｓ）としての、α若しくはβとしての（例えば、糖アノマーに対する）、又は、（Ｄ）若しくは（Ｌ）としての（例えば、アミノ酸に対する）などの、絶対立体化学の観点から定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び、他の立体異性配置を生じさせる。ある特定の立体異性配置を有するものとして図示される、又は説明される、本明細書で提供する化合物は、示した化合物のみを含む。立体化学が定義されないまま図示される、又は説明される、本明細書で提供する化合物は、特に指示がない限り、立体的にランダムな、及び光学的に純粋な形態を含む、そのような取り得る異性体全てを含む。同様に、本明細書の化合物の互変異性形態もまた、別段で指示がない限り、含まれる。特に指示がない限り、本明細書に記載する化合物は、対応する塩形態を含むことが意図される。

【0199】

本明細書に記載する化合物は、１つ以上の原子が、示される元素の非放射性同位体又は放射性同位体で置き換えられる、変形を含む。例えば、水素原子を含む、本明細書の化合物は、^１Ｈ水素原子のそれぞれに対する、取り得る全ての重水素置換を包含する。本明細書の化合物により包含される異性体置換としては、^１Ｈの代わりの^２Ｈ又は^３Ｈ、^１２Ｃの代わりの^１３Ｃ又は^１４Ｃ、^１４Ｎの代わりの^１５Ｎ、^１６Ｏの代わりの^１７Ｏ又は^１８Ｏ、及び、^３２Ｓの代わりの^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、又は^３６Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、非放射性同位体置換により、治療用又は研究用ツールとして用いるのに有益な、オリゴマー化合物の新規の性質を付与することができる。ある特定の実施形態では、放射性同位体置換によって、化合物を、イメージングなどの、研究又は診断目的に好適な化合物にすることができる。

【実施例】

【0200】

以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。更に、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、そのモチーフ又は同様のモチーフを有する、更なるオリゴヌクレオチドへの合理的な裏付けを提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置にみられる場合、同じ位置における他の高親和性修飾も、別段で指示がない限り、適当とみなされる。

【0201】

実施例１：ヒトＳＣＮ１Ａ核酸に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドの設計
ヒトＳＣＮ１Ａ核酸に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、下表に示すとおりに設計し、合成した。

【0202】

下表に列挙する各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１として本明細書で示されるヒトＳＣＮ１Ａゲノム配列（ヌクレオチド１６５９８２００１～１６６１５２０００から切頭されたＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号ＮＣ＿０００００２．１２の相補体）に対して１００％相補的であり、配列番号３として本明細書で示されるマウスＳＣＮ１Ａゲノム配列（ヌクレオチド６６２６８００１～６６４４４０００から切頭されたＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号ＮＣ＿００００６８．７の相補体）に対して１００％相補的である。「開始位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、５’末端ヌクレオシドを示す。「終了位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、３’末端ヌクレオシドを示す。

【0203】

下表中の修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長である。下表中の修飾オリゴヌクレオチドに対する糖モチーフは、（５’→３’で）ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ（式中、各「ｎ」は、２’－ＮＭＡ糖部分を表す）である。各修飾オリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、下表中の「ヌクレオシド間結合モチーフ（５’→３’）」カラムにて示され、カラム内において、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【表2】

【0204】

下表中の修飾オリゴヌクレオチドは、１９ヌクレオシド長である。修飾オリゴヌクレオチドに対する糖モチーフは、（５’→３’で）ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ（式中、各「ｎ」は、２’－ＮＭＡ糖部分を表す）である。修飾オリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’→３で）ｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す）である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【表3】

【0205】

下表中の修飾オリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシド長である。修飾オリゴヌクレオチドに対する糖モチーフは、（５’→３’で）ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ（式中、各「ｎ」は、２’－ＮＭＡ糖部分を表す）である。修飾オリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’→３で）ｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す）である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【表4】

【0206】

実施例２：野生型マウスにおける、ＳＣＮ１Ａを標的化する修飾オリゴヌクレオチドの効果
野生型Ｃ５７ＢＬ／６メスマウスを、それぞれ３匹の群に分けた。各マウスは、単回ＩＣＶボーラスの、５０μｇの修飾オリゴヌクレオチドを受けた。４匹のマウスの群が、ＰＢＳを陰性対照として受けた。

【0207】

化合物１４２９２２６は、（５’→３’で）ＡＧＴＴＧＧＡＧＣＡＡＧＡＴＴＡＴＣ（配列番号１３）の核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドであり、各ヌクレオシドは２’－ＮＭＡ糖部分を含み、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。比較用化合物１３６７０１０は、ＷＯ ２０１９／０４０９２３（参照により本明細書に援用されている）において、以前に記載されている、化合物実施例２０Ｘ＋１の、核酸塩基配列、糖モチーフ、及びヌクレオシド間結合モチーフを有する。比較用化合物１３６７０１０は、（５’→３’で）ＡＧＴＴＧＧＡＧＣＡＡＧＡＴＴＡＴＣ（配列番号１３）の核酸塩基配列を有し、各ヌクレオシドは２’－ＭＯＥ糖部分を含み、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。比較用化合物１３６７０１０における各シトシンは、５－メチルシトシンである。配列番号１３は、開始位置１４４７０８から終了位置１４４７２５まで、配列番号１に対して１００％相補的であり、開始位置１５０１０６から終了位置１５０１２３まで、配列番号３に対して１００％相補的である。「開始位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、５’末端ヌクレオシドを示す。「終了位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、３’末端ヌクレオシドを示す。

【0208】

処置の２週間後に、マウスを犠牲にし、ＲＮＡを、ＮＩＥ－１のマウス形態を除く（ＮＩＥ－１^－）ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量を測定するためのマウスプライマープローブセットＲＴＳ４８９５１（配列番号４として本明細書で記載される、順方向配列ＣＣＣＴＡＡＧＡＧＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＴＴＴ；配列番号５として本明細書で記載される、逆方向配列ＧＧＣＡＡＡＣＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＴＴＣ；配列番号６として本明細書で記載される、プローブ配列ＡＧＧＧＴＧＧＴＴＧＴＧＡＡＴＧＣＣＣＴＧＴＴＡ）、並びに、ＮＩＥ－１のマウス形態を含む（ＮＩＥ－１^＋）ＳＣＮ１Ａ転写物の量を測定するためのマウスプライマープローブセットＲＴＳ４８９４９（配列番号７として本明細書で記載される、順方向配列ＡＧＣＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＧＧＧＴＧＧＴＴ；配列番号８として本明細書で記載される、逆方向配列ＣＣＡＧＡＡＴＡＴＡＡＧＧＣＡＡＡＣＣＡＧＡＡＧ；配列番号９として本明細書で記載される、プローブ配列ＴＧＧＡＴＧＧＡＡＴＴＧＣＴＣＣＴＡＡＣＡＧＧＧＣ）を用いる、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析のために、皮質脳組織から抽出した。ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡは、マウスＧＡＰＤＨに対して正規化された、ＰＢＳ処置動物の量の平均に対する、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのパーセント（％対照）として表す。プライマープローブセットｍＧａｐｄｈ＿ＬＴＳ００１０２（配列番号１０として本明細書で記載される、順方向配列ＧＧＣＡＡＡＴＴＣＡＡＣＧＧＣＡＣＡＧＴ；配列番号１１として本明細書で記載される、逆方向配列ＧＧＧＴＣＴＣＧＣＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＴ；配列番号１２として本明細書で記載される、プローブ配列ＡＡＧＧＣＣＧＡＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＣＴＴＧＴＣＡＴＣ）を用いて、マウスＧＡＰＤＨを増幅した。

【表5】

【0209】

実施例３：野生型マウスにおけるＳＣＮ１Ａに対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
上記した修飾オリゴヌクレオチドを野生型マウスにおいて試験し、オリゴヌクレオチドの忍容性を調査した。

【0210】

野生型メスＣ５７／Ｂｌ６マウスがそれぞれ、単回ＩＣＶ投与量の、７００μｇの修飾オリゴヌクレオチドを受けた。各処置群は、３～４匹のマウスで構成された。４匹のマウスの群は、ＰＢＳを陰性対照として受けた。注射の３時間後に、マウスを、７つの異なる基準に従って評価した。基準は、（１）マウスの色が鮮やかであり、機敏であり、応答性であったこと、（２）マウスが立っていた、又は刺激なしに背を丸くしたこと、（３）マウスが、刺激なしでなんらかの運動を示したこと、（４）マウスが、持ち上げられた後に前向き運動を示したこと、（５）マウスが、持ち上げられた後になんらかの運動を示したこと、（６）マウスが、尻尾をつまんだら応答したこと、（７）規則的な呼吸をしていたことである。７つの基準のそれぞれに関して、マウスに、基準を満たしたら０のサブスコアを、基準を満たさなかったら１のサブスコアを与えた（機能的観察バッテリースコア、又はＦＯＢ）。７つの基準全てを評価した後、スコアを各マウスに対して合計し、各処置群の中で平均した。

【表6】

【表7】

【表8】

【0211】

実施例４：ラットにおける、ヒトＳＣＮ１Ａに対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドの忍容性、３時間試験
上記した修飾オリゴヌクレオチドをラットにおいて試験し、オリゴヌクレオチドの忍容性を調査した。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットがそれぞれ、下表に列挙する、単回髄腔内（ＩＴ）投与量の、３ｍｇのオリゴヌクレオチドを受けた。各処置群は、３～４匹のラットで構成された。４匹のラットの群が、ＰＢＳを陰性対照として受けた。注射の３時間後に、体の７つの異なる箇所における運動を、各ラットで評価した。７つの体の箇所は、（１）ラットの尾、（２）ラットの後方姿勢、（３）ラットの後肢、（４）ラットの後足、（５）ラットの前足、（６）ラットの前方姿勢、（７）ラットの頭部である。７つの異なる体の箇所のそれぞれに対して、体の箇所が動いている場合は０の、体の箇所が麻痺している場合は１のサブスコアを、各ラットに与えた（機能的観察バッテリースコア、又はＦＯＢ）。７つの体の箇所のそれぞれを評価した後で、サブスコアを各ラットに対して合計し、その後、各群に対して平均した。例えば、ラットの尾、頭部、及び、評価した他の体の箇所全てが、３ｍｇのＩＴ投与の３時間後に動いていたら、合計スコアは０となる。３ｍｇのＩＴ投与の３時間後に、別のラットが尾を動かしておらず、評価した他の体の箇所全てを動かしていたら、スコア１を受ける。各処置群に対する平均スコアとして、結果を表す。

【表9】

【表10】

【表11】

【0212】

実施例５：ＳＣＮ１Ａ核酸に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドの設計
ＳＣＮ１Ａ核酸に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、下表に示すとおりに設計し、合成した。

【0213】

下表に列挙する修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書にて上で示す）として本明細書に記載されているヒトＳＣＮ１Ａゲノム配列、及び、配列番号３（本明細書にて上で示す）として本明細書に記載されているマウスＳＣＮ１Ａゲノム配列に対して１００％相補的である。「開始位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、５’末端ヌクレオシドを示す。「終了位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、３’末端ヌクレオシドを示す。「Ｎ．Ａ．」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列に対して１００％相補的でないことを示す。

【0214】

下表中の修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長である。下表中の修飾オリゴヌクレオチドに対する糖モチーフは、（５’→３’で）ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ（式中、各「ｎ」は、２’－ＮＭＡ糖部分を表す）である。修飾オリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す）である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【表12】

【0215】

下表中の修飾オリゴヌクレオチドは、２５ヌクレオシド長である。下表中の修飾オリゴヌクレオチドに対する糖モチーフは、（５’→３’で）ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ（式中、各「ｎ」は、２’－ＮＭＡ糖部分を表す）である。修飾オリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’→３で）ｓｓｏｏｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す）である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【表13】

【0216】

下表中の修飾オリゴヌクレオチドは、２５ヌクレオシド長である。下表中の修飾オリゴヌクレオチドに対する糖モチーフは、（５’→３’で）ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ（式中、各「ｎ」は、２’－ＮＭＡ糖部分を表す）である。修飾オリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’→３で）ｓｓｏｏｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す）である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【表14】

【0217】

下表中の修飾オリゴヌクレオチドは、２５ヌクレオシド長である。下表中の修飾オリゴヌクレオチドに対する糖モチーフは、（５’→３’で）ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ（式中、各「ｎ」は、２’－ＮＭＡ糖部分を表す）である。修飾オリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’→３で）ｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す）である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【表15】

【0218】

下表中の修飾オリゴヌクレオチドは、２５ヌクレオシド長である。下表中の修飾オリゴヌクレオチドに対する糖モチーフは、（５’→３’で）ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ（式中、各「ｎ」は、２’－ＮＭＡ糖部分を表す）である。修飾オリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す）である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【表16】

【0219】

下表中の修飾オリゴヌクレオチドは、２３ヌクレオシド長である。下表中の修飾オリゴヌクレオチドに対する糖モチーフは、（５’→３’で）ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ（式中、各「ｎ」は、２’－ＮＭＡ糖部分を表す）である。修飾オリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、下表で「ヌクレオシド間結合（５’→３’）」と標識したカラムで表され、カラム内において、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【表17】

【0220】

「開始位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、５’末端ヌクレオシドを示す。「終了位置」とは、修飾オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列内で相補的となる、３’末端ヌクレオシドを示す。下表に列挙する修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号３（本明細書にて上で示す）として本明細書に記載されているマウスＳＣＮ１Ａ配列に対して１００％相補的であり、配列は、配列番号１（本明細書にて上で示す）のヒトＳＣＮ１Ａ配列に対して相補的であり、「化合物におけるミスマッチの位置（５’→３’）」と標識したカラムにて示される位置にある、単一のミスマッチを有する。非相補的な核酸塩基は、下線、太字、斜体字フォントで、核酸塩基配列カラムにて標識している。加えて、下表に列挙する修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号３（本明細書にて上で示す）として本明細書に記載されているマウスＳＣＮ１Ａゲノム配列に対して１００％相補的である。

【0221】

下表中の修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長である。下表中の修飾オリゴヌクレオチドに対する糖モチーフは、（５’→３’で）ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ（式中、各「ｎ」は、２’－ＮＭＡ糖部分を表す）である。修飾オリゴヌクレオチドに対するヌクレオシド間結合モチーフは、（５’→３’で）ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ（式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す）である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。

【表18】

【0222】

実施例６：野生型マウスにおける、ＳＣＮ１Ａを標的化する修飾オリゴヌクレオチドの効果
野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、それぞれ３匹の群に分けた。各マウスは、単回ＩＣＶボーラスの、５０μｇの修飾オリゴヌクレオチドを受けた。４匹のマウスの群が、ＰＢＳを陰性対照として受けた。

【0223】

処置の２週間後に、マウスを犠牲にし、ＲＮＡを、ＮＩＥ－１のマウス形態を除く（ＮＩＥ－１^－）ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量を測定するためのマウスプライマープローブセットＲＴＳ４８９５１（本明細書にて上で示す）、及び、ＮＩＥ－１のマウス形態を含む（ＮＩＥ－１^＋）ＳＣＮ１Ａ転写物の量を測定するためのマウスプライマープローブセットＲＴＳ４８９４９（本明細書にて上で示す）を用いるＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析のために、皮質脳組織から抽出した。ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡは、マウスＧＡＰＤＨに対して正規化された、ＰＢＳ処置動物の量の平均に対する、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの割合（％対照）として表す。プライマープローブセットｍＧａｐｄｈ＿ＬＴＳ００１０２（本明細書にて上で示す）を用いて、マウスＧＡＰＤＨを増幅した。「†」で標識した値は、プライマープローブセットのアンプリコン領域に対して相補的なオリゴヌクレオチドから生じる。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定することができる。

【0224】

比較用化合物１３６７０１０は、本明細書において上述している。

【表19】

【表20】

【表21】

【0225】

実施例７：野生型マウスにおける、ＳＣＮ１Ａを標的化する修飾オリゴヌクレオチドの効力
野生型Ｃ５７ＢＬ／６メスマウスを、それぞれ４匹の群に分けた。各マウスは、下表で定義する様々な投与量の、単回ＩＣＶボーラスの修飾オリゴヌクレオチドを受けた。４匹のマウスの群が、ＰＢＳを陰性対照として受けた。

【0226】

処置の２週間後に、マウスを犠牲にし、ＲＮＡを、ＮＩＥ－１のマウス形態を除く（ＮＩＥ－１^－）ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの量を測定するためのマウスプライマープローブセットＲＴＳ４８９５１（本明細書にて上で示す）、及び、ＮＩＥ－１のマウス形態を含む（ＮＩＥ－１^＋）ＳＣＮ１Ａ転写物の量を測定するためのマウスプライマープローブセットＲＴＳ４８９４９（本明細書にて上で示す）を用いるＳＣＮ１Ａ ＲＮＡのリアルタイムｑＰＣＲ分析のために、皮質脳組織から抽出した。ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡは、マウスＧＡＰＤＨに対して正規化された、ＰＢＳ処置動物の量の平均に対する、ＳＣＮ１Ａ ＲＮＡの割合（％対照）として表す。プライマープローブセットｍＧａｐｄｈ＿ＬＴＳ００１０２（本明細書にて上で示す）を用いて、マウスＧＡＰＤＨを増幅した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて、ＥＤ５０を計算した。

【0227】

比較用化合物１３６７０１０は、本明細書において上述している。

【表22】

【表23】

【0228】

実施例８：野生型マウスにおけるＳＣＮ１Ａに対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
上記した修飾オリゴヌクレオチドを野生型マウスにおいて試験し、オリゴヌクレオチドの忍容性を調査した。

【0229】

野生型メスＣ５７ＢＬ／６マウスがそれぞれ、下表で示すとおり、単回ＩＣＶ投与量の、７００μｇの修飾オリゴヌクレオチドを受けた。各処置群は、３～４匹のマウスで構成された。４匹のマウスの群が、ＰＢＳを陰性対照として受けた。注射の３時間後に、マウスを、７つの異なる基準に従って評価した。基準は、（１）マウスの色が鮮やかであり、機敏であり、応答性であったこと、（２）マウスが立っていた、又は刺激なしに背を丸くしたこと、（３）マウスが、刺激なしでなんらかの運動を示したこと、（４）マウスが、持ち上げられた後に前向き運動を示したこと、（５）マウスが、持ち上げられた後になんらかの運動を示したこと、（６）マウスが、尻尾をつまんだら応答したこと、（７）規則的な呼吸をしていたことである。７つの基準のそれぞれに関して、マウスに、基準を満たしたら０のサブスコアを、基準を満たさなかったら１のサブスコアを与えた（機能的観察バッテリースコア、又はＦＯＢ）。７つの基準全てを評価した後、スコアを各マウスに対して合計し、各処置群の中で平均した。

【表24】

【表25】

【表26】

【表27】

【0230】

実施例９：ラットにおける、ヒトＳＣＮ１Ａに対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドの忍容性、３時間試験
上記した修飾オリゴヌクレオチドをラットにおいて試験し、オリゴヌクレオチドの忍容性を調査した。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットがそれぞれ、下表に示すとおり、単回髄腔内（ＩＴ）投与量の、３ｍｇのオリゴヌクレオチドを受けた。各処置群は、４匹のラットで構成された。４匹のラットの群が、ＰＢＳを陰性対照として受けた。注射の３時間後に、体の７つの異なる箇所における運動を、各ラットで評価した。７つの体の箇所は、（１）ラットの尾、（２）ラットの後方姿勢、（３）ラットの後肢、（４）ラットの後足、（５）ラットの前足、（６）ラットの前方姿勢、（７）ラットの頭部である。７つの異なる体の箇所のそれぞれに対して、体の箇所が動いている場合は０の、体の箇所が麻痺している場合は１のサブスコアを、各ラットに与えた（機能的観察バッテリースコア、又はＦＯＢ）。７つの体の箇所のそれぞれを評価した後で、サブスコアを各ラットに対して合計し、その後、各群に対して平均した。例えば、ラットの尾、頭部、及び、評価した他の体の箇所全てが、３ｍｇのＩＴ投与の３時間後に動いていたら、合計スコアは０となる。３ｍｇのＩＴ投与の３時間後に、別のラットが尾を動かしておらず、評価した他の体の箇所全てを動かしていたら、スコア１を受ける。各処置群に対する平均スコアとして、結果を表す。

【表28】

【表29】

【表30】

【配列表】

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【国際調査報告】