(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-20
(54)【発明の名称】抗ＣＧＲＰ抗体の投薬及びスクリーニング方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240912BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20240912BHJP
C07K 16/18 20060101ALN20240912BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P25/06
C07K16/18 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024512024
(86)(22)【出願日】2022-09-15
(85)【翻訳文提出日】2024-04-15
(86)【国際出願番号】 IB2022058723
(87)【国際公開番号】W WO2023042123
(87)【国際公開日】2023-03-23
(31)【優先権主張番号】63/244,466
(32)【優先日】2021-09-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591143065
【氏名又は名称】ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100141195
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 恵美子
(72)【発明者】
【氏名】キャディー，ロジャー，ケイ．
(72)【発明者】
【氏名】アンダーソン，カールトン
(72)【発明者】
【氏名】ブルンナー，エリザベス
(72)【発明者】
【氏名】ハーマン，ジョセフ
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4C085GG02
4C085GG04
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA75
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
本発明は、第１の投与に十分に反応しないが、第２の投与に反応する被験者におけるモノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
被験者において頭痛を治療する又は予防するための方法であって、ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与により治療された被験者を選択することであって、前記被験者は、前記第１の投与後に毎月の偏頭痛日数（「ＭＭＤ応答」）においてベースラインから＜５０％の減少を有する、選択すること、及び
ｉｉ）治療有効量の前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体を含む第２の投与を前記被験者に投与することを含み、
（ｉ）及び（ｉｉ）における前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体は、配列番号６において記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２において記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
【請求項2】
被験者において頭痛を治療する又は予防するための方法であって、ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与により治療された被験者が前記第１の投与後に毎月の偏頭痛日数（「ＭＭＤ反応」）においてベースラインから＜５０％の減少を有するか否かを決定すること、及び
ｉｉ）前記被験者が前記第１の投与後にＭＭＤ反応においてベースラインから＜５０％の減少を有することが決定された場合、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第２の投与を前記被験者に投与することであって、前記第２の投与は、治療有効量の前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体を含む、投与することを含み、
前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体は、配列番号６において記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２において記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
【請求項3】
前記ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体の第１の投与後に、前記被験者は、４５％未満、３５％未満、２５％未満、１５％未満、５％未満の又は反応しない（ほぼ０％）ＭＭＤ反応を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記被験者は、偏頭痛又は群発性頭痛を有する、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項5】
前記頭痛は、突発性偏頭痛、慢性偏頭痛、突発性群発性頭痛又は慢性群発性頭痛である、請求項１、２、３又は４に記載の方法。
【請求項6】
前記被験者は、前兆を伴う偏頭痛を経験する、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項7】
前記被験者は、前兆を伴わない偏頭痛を経験する、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項8】
請求項１又は２のステップｉ）における被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の１回の投与しか受けていない、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記被験者は、ステップｉ）及びステップｉｉ）において同じ投与又はステップｉ）及びステップｉｉ）において異なる投与を受けた、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記モノクローナル抗体は、請求項１又は２のステップｉ）において約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与され、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量は、ステップｉｉ）において投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記モノクローナル抗体は、請求項１又は２のステップｉ）において約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量で投与され、約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇは、ステップｉｉ）において投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記モノクローナル抗体は、３ヵ月毎に約１回投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記選択された被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与後に、いかなるＭＭＤ減少も経験しなかった、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記選択された被験者は、第１の投与後の１～１２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の前記第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記選択された被験者は、第１の投与後の１～４週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の前記第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記選択された被験者は、第１の投与後の１～２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の前記第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記被験者が前記第２の投与の投与後に≧５０％のＭＭＤ反応を有する場合、前記被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体の第３の投与を投与される、前記ヒト化モノクローナル抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体の第３の投与は、任意選択で、前記第１の又は第２の抗体投与の量と同じである又はそれを超える、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記被験者が前記第２の投与の投与後に≧５０％のＭＭＤ反応を有していない場合、前記被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体の第３の投与を投与される、ヒト化モノクローナル抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体の前記第３の投与の投与の量は、任意選択で、前記第１の又は第２の抗体投与の量を超える、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記被験者が前記第２の投与の投与後に≧５０％のＭＭＤ反応を有していない場合、前記被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第３の投与を投与されない、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
先願情報
本出願は、２０２１年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／２４４，４６６号に対する優先権を主張し、この内容は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／２４４，４６６号に対する優先権を主張し、この内容は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
【0002】
本発明は、第１の投与に十分に反応しない被験者におけるモノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の使用に関する。
【0003】
配列の開示
本出願は、本開示の一部として、「１１４３２５７ｏ００９８１３＿１２７０．ｘｍｌ」という名称の５７，３２１バイトのサイズを有する２０２２年９月７日に作成された電子配列表テキストファイルを含み、これは、その全体が参照によってこれによって援用される。
本出願は、本開示の一部として、「１１４３２５７ｏ００９８１３＿１２７０．ｘｍｌ」という名称の５７，３２１バイトのサイズを有する２０２２年９月７日に作成された電子配列表テキストファイルを含み、これは、その全体が参照によってこれによって援用される。
【0004】
配列の長さによりＳＴ．２６ＸＭＬファイルに入れることができない配列
下記の表Ａは、優先権出願米国仮特許出願第６３／２４４，４６６号明細書（上記に特定される、その全体が参照によって本明細書に援用される）において存在する配列を列挙するが、配列の長さにより、本明細書と共に提出される１１４３２５７ｏ００９８１３＿１２７０．ｘｍｌファイルに含むことができない。
下記の表Ａは、優先権出願米国仮特許出願第６３／２４４，４６６号明細書（上記に特定される、その全体が参照によって本明細書に援用される）において存在する配列を列挙するが、配列の長さにより、本明細書と共に提出される１１４３２５７ｏ００９８１３＿１２７０．ｘｍｌファイルに含むことができない。
【0005】
【表1】
【背景技術】
【0006】
偏頭痛は、頭痛並びに吐き気、嘔吐、羞明及び／又は音恐怖症などの関連症状の発作を特徴とする神経疾患である。米国及び西欧において、偏頭痛患者の全体的な有病率は、一般集団の１１％である（男性６％；女性１５～１８％）。偏頭痛で最も多い２つの形態、前兆を伴わない偏頭痛及び前兆を伴う偏頭痛は、起こるのが月当たり１５日未満であり、偏頭痛の突発性形態（ＥＭ）と称される（Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６８（５）：３４３－３４９，２００７）。しかしながら、ＥＭを有する個人の３％～６％は、どの年齢であっても、慢性偏頭痛（ＣＭ）と呼ばれる著しくより機能障害性の状態に進展する（Ｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐａｉｎ １０６（１－２）：８１－８９，２００３）。ＣＭを有する個人は、月当たり１５日以上、あらゆる重症度の頭痛の症状を示し、月当たり少なくとも８日、最も悪化した偏頭痛を有する。ＣＭを有する個人の大部分は、頭痛を毎日経験し、そのため、かなりの身体障害に直面する（Ｂｉｇａｌ ａｎｄ Ｌｉｐｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７１（１１）：８４８－８５５，２００８）。
【0007】
月当たりの発作の頻度が２回以上である場合又は患者のクオリティオブライフがひどく損なわれる場合を含む多くの事例において、偏頭痛の予防的な薬物治療は、適切である場合がある（Ｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６：９６８－９８１，２００９）。様々な薬理学的カテゴリーの多数の薬物（例えばベータ遮断薬、抗痙攣薬）は、偏頭痛予防に承認されている又はそれらの使用を支持するクラスＡエビデンスを有する。しかしながら、これらの薬剤のいくつかに対する患者の反応及び耐性は異なり、これらの薬剤への遵守及びアドヒアランスは不十分となり得る（Ｐｕｌｅｄｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｍａｒｃｈ ２０．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００４１５－０１７－８４３４，２０１７）。
【0008】
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）は、中枢及び末梢の両方で偏頭痛プロセスに関与することがわかった神経ペプチドである（Ｅｆｔｅｋｈａｒｉ ａｎｄ Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ，Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．３（６）：３６９－３７８，２０１０，Ｏｌｅｓｅｎ，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ ３１（５）：６３８，２０１１）。ＣＧＲＰの頸静脈レベルは偏頭痛発作の間、増加しており、静脈内（ｉｖ）ＣＧＲＰ投与は、偏頭痛を有するほとんどの個人において偏頭痛様の頭痛を誘導する（Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５５（９）：１３３５－１３４０，２０００，Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ ３０（１）：１１７９－１１８６，２０１０）。ＣＧＲＰは、すべてのレベルで、末梢で（血管拡張、炎症及びタンパク質溢出）、三叉神経節で並びに脳内で偏頭痛の病態生理に関与する（Ｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．６（１０）：５７３－５８２，２０１０）。試験により、ＣＧＲＰの阻害又はＣＧＲＰ受容体への拮抗がＥＭ（Ｂｉｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１４：１０８１－１０９０，２０１５ａ，Ｈｅｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ ３１（６）：７１２－７２２，２０１１，Ｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３７２（９６５６）：２１１５－２１２３，２００８，Ｏｌｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０（１１）：１１０４－１１１０，２００４）及びＣＭ（Ｂｉｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１４：１０９１－１１００，２０１５ｂ）の治療において有効性を示したことが示された。頻繁な偏頭痛を有する患者及び彼らを治療している医療従事者は、複雑な治療の決定に直面する。突発性又は慢性偏頭痛を有する個人は、偏頭痛関連の身体障害及びクオリティオブライフの減少を経験し、これらの影響は、偏頭痛頻度の増加と共に悪化する。偏頭痛発作の頻度の減少は、予防的治療の重要な目的である。突発性偏頭痛を有する個人の４０％近く及び慢性偏頭痛を有する個人のすべては、予防的な偏頭痛治療の候補と見なされる（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｈｅａｄａｃｈｅ．２０１９；５９（１）：１－１８；Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０１５；３５（７）：５６３－５７８）。
【0009】
エプチネズマブは、偏頭痛の予防的治療のために使用され、１２週間毎に投与されるモノクローナル抗体である。第３相臨床試験（「ＰＲＯＭＩＳＥ－１」及び「ＰＲＯＭＩＳＥ－２」臨床試験）は、１２週間の投与間隔で投与した、それぞれ突発性及び慢性偏頭痛を有する患者において、エプチネズマブの有効性及び安全性を評価した（Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０２０；４０（３）：２４１－２５４；Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０２０；９４（１３）：ｅ１３６５－ｅ１３７７）。両方の試験において、エプチネズマブの第１の投与は、１～１２週目にわたって毎月の偏頭痛日数（ＭＭＤ）の平均における減少を導いた（主要な試験期間；ＰＲＯＭＩＳＥ－１：プラセボ、－３．２；エプチネズマブ３０ｍｇ、－４．０；エプチネズマブ１００ｍｇ、－３．９［ｐ＝０．０１８２対プラセボ］；エプチネズマブ３００ｍｇ、－４．３［ｐ＝０．０００１対プラセボ］。ＰＲＯＭＩＳＥ－２：プラセボ：－５．６、エプチネズマブ１００ｍｇ：－７．７［ｐ＜０．０００１対プラセボ］；エプチネズマブ３００ｍｇ：－８．２［ｐ＜０．０００１対プラセボ］）。
【0010】
予防的治療の対照治験におけるベースラインと比較した偏頭痛日数における５０％の減少は、一般に、治療に対する陽性反応であると見なされ、臨床治験及び医療現場の両方において有用な指標となる。ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２試験において、ＭＭＤにおける少なくとも５０％の減少と定義される治療反応は、１～１２週目にわたってエプチネズマブ治療アームにおける患者の約５０～６０％において起こった（ＰＲＯＭＩＳＥ－１：それぞれエプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇで４９．８％及び５６．３％対プラセボで３７．４％［エプチネズマブ１００ｍｇ対プラセボについてｐ＝０．００８５、この試験階層では統計的に有意でない；エプチネズマブ３００ｍｇ対プラセボについてｐ＝０．０００１］；ＰＲＯＭＩＳＥ－２：それぞれエプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇで５７．６％及び６１．４％対プラセボで３９．３％［両方ともｐ＜０．０００１］）（Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０２０；４０（３）：２４１－２５４；Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０２０；９４（１３）：ｅ１３６５－ｅ１３７７）。エプチネズマブによる治療反応は、投薬後１日目に観察され、全治療期間にわたって持続した。医療現場において、医療従事者は、エプチネズマブの第１の投与に対して５０％未満のＭＭＤ反応を経験している患者についてエプチネズマブの第２の投与による反応の可能性を知りたいかもしれない。
【0011】
本発明の発明者は、臨床治験（ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２データ）の事後解析を使用して、エプチネズマブの第１の投与に対して陽性の結果を経験しない偏頭痛を有する個人が（５０％未満のＭＭＤの減少、（＜５０％）ＭＭＤ）、それにもかかわらずエプチネズマブの第２の投与から利益を得ることができることを見つけた。例えば、第１のエプチネズマブ投与後に反応せず、ＭＭＤにおける変化を有していない偏頭痛を有する患者について、第２の投与に対して５０％を上回るＭＭＤにおける反応を有する可能性は、およそ２０％（突発性偏頭痛）及び５～１０％（慢性偏頭痛）である。ほとんどの患者について、エプチネズマブは、エプチネズマブの特有の特徴により、例えば１日以内の非常に速やかな作用を有する（例えば国際公開第２０２０／２２２８９２号パンフレット、例えば図４７及び５０並びにＤａｖｉｄ Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ａｐｒｉｌ ２０２１；９６（１５ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）１４７７を参照されたい）。エプチネズマブのこの急速な作用は、治療効果が第１の投与の後に観察されない場合、特定の患者が最適以下のレスポンダーとなることが予想される可能性があることを必然的に伴う。しかしながら、驚くべきことに、本発明の発明者は、治療効果が単回投与後に現れない場合、このような治療効果がそれにもかかわらずエプチネズマブの第２の投与後にこれらの最適以下のレスポンダーにおいて観察することができることを確認した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は、被験者において頭痛を治療する又は予防するための方法であって：
ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与により治療された被験者を選択することであって、被験者は、前記第１の投与後に毎月の偏頭痛日数（「ＭＭＤ応答」）においてベースラインから＜５０％の減少を有する、選択すること、及び
ｉｉ）治療有効量のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第２の投与を被験者に投与すること
を含む方法に関する。
ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与により治療された被験者を選択することであって、被験者は、前記第１の投与後に毎月の偏頭痛日数（「ＭＭＤ応答」）においてベースラインから＜５０％の減少を有する、選択すること、及び
ｉｉ）治療有効量のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第２の投与を被験者に投与すること
を含む方法に関する。
【0013】
定義
本明細書で使用される場合、用語「偏頭痛の減少」は、抗体の第１の投与後の規定の期間、例えば１８時間、２０時間、２４時間、２８時間、又は３０時間の期間、好ましくは、２４時間の期間で、又は抗体投与日の後の１日目に（すなわち、抗体投与が完了した日の後の最初の丸一日で）、偏頭痛を有する患者の可能性の減少（例えば、５０％などの規定のパーセンテージの減少）を指す。可能性の減少が、個々の患者についての結果にかかわらず、多数の患者に観察可能であり得る場合、所与の患者は、その期間中に偏頭痛を有していても又は有していなくてもよいことを理解するべきである。
本明細書で使用される場合、用語「偏頭痛の減少」は、抗体の第１の投与後の規定の期間、例えば１８時間、２０時間、２４時間、２８時間、又は３０時間の期間、好ましくは、２４時間の期間で、又は抗体投与日の後の１日目に（すなわち、抗体投与が完了した日の後の最初の丸一日で）、偏頭痛を有する患者の可能性の減少（例えば、５０％などの規定のパーセンテージの減少）を指す。可能性の減少が、個々の患者についての結果にかかわらず、多数の患者に観察可能であり得る場合、所与の患者は、その期間中に偏頭痛を有していても又は有していなくてもよいことを理解するべきである。
【0014】
本明細書で使用される場合、用語「慢性偏頭痛」は、患者が、平均して、月当たり少なくとも１５の偏頭痛日数及び／又は頭痛日数を示す状態を指す。
【0015】
本明細書において使用されるように、用語「突発性偏頭痛」は、患者が、平均して、月当たり１５未満の頭痛及び／又は偏頭痛日数を示す状態を指す（ＩＨＳ分類ＩＣＨＤ３）。
【0016】
本明細書において使用されるように、用語「群発性頭痛」は、群発性頭痛発作が７日間～１年間続く期間に起こり、少なくとも３ヵ月続く無痛期間によって区切られる「突発性」又は発作が寛解を伴うことなく少なくとも１年間起こっている若しくは寛解期間が３ヵ月未満続く「慢性」と定義されてもよい（ＩＨＳ分類ＩＣＨＤ３）。
【0017】
本明細書で使用される場合、用語「慢性偏頭痛と診断される」は、その患者の正式な診断が行われるか否かにかかわらず、患者が慢性偏頭痛の基準を満たすことを指す。
【0018】
本明細書で使用される場合、用語「静脈内投与する」は、物質、例えば抗体が、その患者の循環中に直接導入される投与モードを指す。物質は、水溶液などの担体流体、例えば通常の生理食塩水中で導入されてもよい。物質は、投与が短時間で完了しさえすれば（例えば、１日以内、好ましくは１２時間以内、より好ましくは６時間以内、最も好ましく１～２時間以内）、単一製剤で、又は複数の製剤で投与されてもよい。
【0019】
ＭＭＤは、毎月の偏頭痛日数を意味する。
【0020】
本明細書において使用されるように、用語「ＭＭＤのベースライン数」は、エプチネズマブ、フレマネズマブ、ガルカネズマブ又はエレヌマブなどの抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体又は抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体断片又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体断片による治療の前に患者が示すＭＭＤ日数の数を指す。
【0021】
最適以下のレスポンダーは、４５％未満、３５％未満若しくは２５％未満、１５％未満、５％未満又は反応しない（０％）などのＭＭＤにおけるベースラインからの＜５０％（５０％未満）の減少を有する患者として本明細書において定義される；レスポンダーは、ベースラインからのＭＭＤにおけるベースラインからの≧５０％（５０％以上）の減少を有する患者として定義された。
【0022】
Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｉｍｐａｃｔ Ｔｅｓｔ－６（ＨＩＴ－６）は、頭痛の負担の一因となっている広範囲の要因を測定し、頭痛の影響についての定量的な関連する情報を生成するために使用した。本発明は、被験者を治療するための方法に関する（例えばＳｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；４（４）：１５８－１６３．を参照されたい）。
【0023】
群発性頭痛もまた、毎月の群発性頭痛日数において測定されてもよい。
【0024】
本明細書において使用されるように、被験者という用語は、ヒト、特に頭痛患者である。
【0025】
脊椎動物における抗体の一般的な構造は、現在よく理解されている（Ｅｄｅｌｍａｎ，Ｇ．Ｍ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９０：５（１９７１））。抗体は、分子量約２３，０００ダルトンの２つの同一のポリペプチド軽鎖（「軽鎖」）と、分子量５３，０００～７０，０００の２つの同一の重鎖（「重鎖」）とからなる。４つの鎖は、ジスルフィド結合によって「Ｙ」立体配置で連結されており、軽鎖は、「Ｙ」立体配置の口から始まる重鎖を包み込む。「Ｙ」立体配置の「分岐」部分は、Ｆａｂ領域と呼ばれ、「Ｙ」立体配置のステム部分は、ＦＣ領域と呼ばれる。アミノ酸配列の向きは、「Ｙ」立体配置の上部のＮ末端から各鎖の下部のＣ末端まで延びている。Ｎ末端は、それを誘発した抗原に対して特異性を有する可変領域を有し、長さが約１００アミノ酸であり、軽鎖と重鎖との間、及び抗体から抗体へのわずかな変動がある。
【0026】
可変領域は、各鎖において、鎖の残りの長さを伸長する定常領域に連結され、抗体の特定のクラスのものは、抗体（即ち、それを誘発する抗原）の特異性によって変化しない。免疫グロブリン分子のクラスを決定する５つの既知の主要クラスの定常領域が存在する（γ、μ、α、δ、及びε（ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はイプシロン）重鎖定常領域に対応するＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ）。定常領域又はクラスは、補体の活性化（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐ．４１３－４３６，Ｈｏｌｔ，Ｒｉｎｅｈａｒｔ，Ｗｉｎｓｔｏｎ（１９７６））、及び他の細胞応答（Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｄ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｐｐ １－１８，Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ（１９８０）；Ｋｏｈｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４８：１８７（１９８３））を含む、抗体の後続のエフェクター機能を決定し；一方、可変領域は、それが反応する抗原を決定する。軽鎖は、κ（カッパ）又はλ（ラムダ）のいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパ又はラムダ軽鎖のいずれかと共に調製することができる。軽鎖と重鎖は、互いに共有結合し、免疫グロブリンがハイブリドーマ又はＢ細胞のいずれかによって生成される場合、２つの重鎖の「尾部」部分は、共有結合ジスルフィド結合によって互いに結合する。
【0027】
「可変領域」又は「ＶＲ」という表現は、抗体の抗原への結合に直接関与する、抗体の軽鎖と重鎖の各対内のドメインを指す。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後に多数の定常ドメインが続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他端に定常ドメインを有し；軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列され、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列される。
【0028】
「相補性決定領域」、「超可変領域」、又は「ＣＤＲ」という表現は、抗体の軽鎖又は重鎖の可変領域に見出される超可変又は相補性決定領域（ＣＤＲ）の１つ以上を指す（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，（１９８７））を参照されたい。これらの発現は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，” Ｋａｂａｔ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，ＵＳ Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９８３）によって定義されるような超可変領域、又は抗体の３次元構造における超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６ ９０１－９１７（１９８７））を含む。各鎖のＣＤＲは、フレームワーク領域によって近接して保持され、他の鎖からのＣＤＲと共に、抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲ内には、抗体－抗原相互作用においてＣＤＲによって使用される重要な接触残基を表す選択性決定領域（ＳＤＲ）として記載されている選択アミノ酸が存在する（Ｋａｓｈｍｉｒｉ，Ｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，３６：２５－３４（２００５））。本発明において、特定の抗体アミノ酸残基が数によって参照される場合、これは一般に、特定のアミノ酸配列内のその位置（即ち、特定の配列識別子）、及び／又はＫａｂａｔらの番号付けによるその位置を指す。
【0029】
「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」という表現は、抗体の軽鎖又は重鎖の可変領域内のフレームワーク領域の１つ以上を指す（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，（１９８７）を参照されたい）。これらの表現は抗体の軽鎖及び重鎖の可変領域内のＣＤＲの間に介在するアミノ酸配列領域を含む。
【0030】
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）：本明細書において使用されるように、ＣＧＲＰは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ ＣＡ）及びＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）から入手可能な以下のホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＧＲＰ－アルファ及びホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＧＲＰ－ベータアミノ酸配列を包含するだけではなく：
ＣＧＲＰ－アルファ：ＡＣＤＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲＳＧＧＶＶＫＮＮＦＶＰＴＮＶＧＳＫＡＦ－ＮＨ２、端末フェニルアラニンは、アミド化されている（配列番号１）
ＣＧＲＰ－ベータ：ＡＣＮＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲＳＧＧＭＶＫＳＮＦＶＰＴＮＶＧＳＫＡＦ－ＮＨ２、端末フェニルアラニンは、アミド化されている（配列番号２）；これらのＣＧＲＰアミノ酸配列の任意の膜結合型並びにこの配列の突然変異体（ｍｕｔｉｅｎｓ）、スプライス変異体、アイソフォーム、オルソログ、相同体及び変異体もまた包含する。
ＣＧＲＰ－アルファ：ＡＣＤＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲＳＧＧＶＶＫＮＮＦＶＰＴＮＶＧＳＫＡＦ－ＮＨ２、端末フェニルアラニンは、アミド化されている（配列番号１）
ＣＧＲＰ－ベータ：ＡＣＮＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲＳＧＧＭＶＫＳＮＦＶＰＴＮＶＧＳＫＡＦ－ＮＨ２、端末フェニルアラニンは、アミド化されている（配列番号２）；これらのＣＧＲＰアミノ酸配列の任意の膜結合型並びにこの配列の突然変異体（ｍｕｔｉｅｎｓ）、スプライス変異体、アイソフォーム、オルソログ、相同体及び変異体もまた包含する。
【図面の簡単な説明】
【0031】
【図1】図１は、全体のロジスティック回帰分析を使用する１～１２週目にわたって＜５０％のＭＭＤ反応を有した患者における第２の注入≧５０％ＭＭＤ反応の潜在的な第１の注入の予測因子を示す図である（エプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇの治療群、統合データ）。
【発明を実施するための形態】
【0032】
第ＩＩＩ相臨床試験（ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２臨床試験）は、突発性及び慢性偏頭痛を有する患者のエプチネズマブ治療の効果を評価した。両方の試験における重要な副次エンドポイントは、１～１２週目にわたってＭＭＤにおいて≧５０％の減少を有した患者の割合とした。ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２試験における患者のおよそ５０～６０％は、≧５０％のＭＭＤ減少と共にエプチネズマブの第１の投与に反応した。医療従事者及び患者は、日常の医療現場において、エプチネズマブの第１の投与に対して最初最適以下であった患者についてエプチネズマブの第２の投与による反応の可能性を知りたいかもしれない。ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２試験からの統合エプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇ投与データのこの事後解析において、第１のエプチネズマブ注入に対して≧５０％のＭＭＤ減少で反応しなかった患者の中で、約１／３（突発性偏頭痛を有する患者の３７．０％及び慢性偏頭痛を有する患者の２８．８％）は、第２のエプチネズマブ投与に対して≧５０％ＭＭＤレスポンダーとなった。ＭＭＤにおける変化率は、突発性偏頭痛を有する個人について第２の投与反応の有意な第１の投与の予測因子であることが示され、ＭＭＤにおける変化率及びＨＩＴ－６総スコアにおける変化（ＰＲＯＭＩＳＥ－２においてのみ評価した）は、慢性偏頭痛を有する患者について第２の投与反応の有意な第１の投与の予測因子であることが示された。
【0033】
第１の投与に応じたＭＭＤにおける変化を経験しない突発性偏頭痛を有する患者については、第２の投与に対して≧５０％ＭＭＤ反応を有する確率は、およそ２０％であった。したがって、第１の投与後にＭＭＤにおける変化を有していない患者でさえ、エプチネズマブの第２の投与に反応する５分の１の確率を有する。第１の投与後のＭＭＤにおける患者の変化率が５０％に近づくと、第２の投与に対して≧５０％ＭＭＤレスポンダーである確率は、約６０％まで増加する。第１の投与に応じたＭＭＤにおける変化を経験しない慢性偏頭痛を有する患者については、ＨＩＴ－６総スコアにおける変化に従って、第２の投与に対して≧５０％ＭＭＤ反応を有する確率は、およそ５～１０％となり、第１の投与後のＭＭＤにおける患者の変化率が５０％に近づくと、約６０～８０％まで増加した。
【0034】
一態様によれば、本発明は、被験者において頭痛を治療する又は予防するための方法であって：
ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体により治療された被験者を選択することであって、被験者は、第１の投与後に毎月の偏頭痛日数（「ＭＭＤ応答」）においてベースラインから＜５０％の減少を有する、選択すること、及び
ｉｉ）前記ヒト化抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体の第２の投与を被験者に投与することであって、第２の投与は、治療有効量の前記ヒト化モノクローナル抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体を含む、投与することを含み、
前記ヒト化モノクローナル抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体は、配列番号６において記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２において記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法に関する。
ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体により治療された被験者を選択することであって、被験者は、第１の投与後に毎月の偏頭痛日数（「ＭＭＤ応答」）においてベースラインから＜５０％の減少を有する、選択すること、及び
ｉｉ）前記ヒト化抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体の第２の投与を被験者に投与することであって、第２の投与は、治療有効量の前記ヒト化モノクローナル抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体を含む、投与することを含み、
前記ヒト化モノクローナル抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体は、配列番号６において記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２において記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法に関する。
【0035】
特定の実施形態において、被験者は、第１の投与後に４５％未満、３５％未満若しくは２５％未満、１５％未満、５％未満の又は反応しない（０％）ＭＭＤ反応を有する。
【0036】
いくつかの実施形態によれば、被験者は、突発性偏頭痛、慢性偏頭痛、突発性群発性頭痛又は慢性群発性頭痛などの偏頭痛又は群発性頭痛を有していてもよい。被験者は、前兆を伴う偏頭痛及び前兆を伴わない偏頭痛を経験してもよい。
【0037】
被験者は、一実施形態によればヒト又はヒト頭痛患者である。
【0038】
上記のステップｉ）における被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の１回の投薬しか受けておらず、一実施形態によれば、ステップｉ）及びステップｉｉ）において同じ投薬又はステップｉ）及びステップｉｉ）において異なる投薬を受けてもよい。１回又は複数回の投与は、皮下に又は静脈内に与えられてもよい。
【0039】
一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、ステップｉ）において約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で及びステップｉｉ）において約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される。
【0040】
別の実施形態によれば、用量は、ステップｉ）において約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ及びステップｉｉ）において約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇである。
【0041】
いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、３ヵ月（約１２週間）当たり１回投与される。
【0042】
一実施形態によれば、ステップｉ）における被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験せず、これは、最適以下のレスポンダーを示す。
【0043】
被験者は、他の実施形態によれば、１～１２週間以内に、１～４週間以内に又は１～２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験していなくてもよい。
【0044】
いくつかの態様において、前記偏頭痛又は頭痛は、急性偏頭痛又は頭痛、前兆を伴う又は伴わない偏頭痛、慢性偏頭痛、突発性偏頭痛、慢性／突発性偏頭痛、片麻痺性偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、頭頚部の根本的な構造的問題に起因する頭痛、副鼻腔炎性頭痛（例えば副鼻腔炎に関連するものなど）及びアレルギー誘導性頭痛又は偏頭痛を含む群から選択されてもよい。
【0045】
本発明による抗体（Ｖｙｅｐｔｉ、すなわちエプチネズマブ）は、Ｋａｂａｔによって決定される以下のＣＤＲを含む（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐ．４１３－４３６）
【0046】
エプチネズマブについての重鎖ＣＤＲ
ＣＤＲ－Ｈ１：ＧＹＹＭＮ 配列番号３
ＣＤＲ－Ｈ２：ＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧ 配列番号４
ＣＤＲ－Ｈ３：ＧＤＩ 残基ＧＤＩ（１頁、表Ａ、細目番号１を参照されたい）
ＣＤＲ－Ｈ１：ＧＹＹＭＮ 配列番号３
ＣＤＲ－Ｈ２：ＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧ 配列番号４
ＣＤＲ－Ｈ３：ＧＤＩ 残基ＧＤＩ（１頁、表Ａ、細目番号１を参照されたい）
【0047】
エプチネズマブの可変重鎖は以下を含む：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ 配列番号６
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ 配列番号６
【0048】
エプチネズマブの重鎖は以下を含む：
【化1】
【0049】
Ｃ末端リシン（Ｋ）は、重鎖がこれを切断する系又は細胞において、例えばピキアなどの酵母においてプロセシングされない又は発現されない場合、存在してもよいが、通常ＣＨＯ発現系において切断される。
【0050】
エプチネズマブの重鎖は次いで以下を含む：
【化2】
【0051】
エプチネズマブについての軽鎖ＣＤＲ
ＣＤＲ－Ｌ１：ＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡ 配列番号９
ＣＤＲ－Ｌ２：ＤＡＳＴＬＡＳ 配列番号１０
ＣＤＲ－Ｌ３：ＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶ 配列番号１１
ＣＤＲ－Ｌ１：ＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡ 配列番号９
ＣＤＲ－Ｌ２：ＤＡＳＴＬＡＳ 配列番号１０
ＣＤＲ－Ｌ３：ＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶ 配列番号１１
【0052】
エプチネズマブの可変軽鎖は以下を含む：
ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ 配列番号１２
ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ 配列番号１２
【0053】
エプチネズマブの軽鎖は以下を含む：
【化3】
【0054】
いくつかの態様において、Ｖｙｅｐｔｉ（エプチネズマブ）は、１ｍＬ体積当たり、約１００ｍｇ又は３００ｍｇのＶｙｅｐｔｉ（エプチネズマブ）、約３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、約４０．５ｍｇのソルビトール及び約０．１５ｍｇのポリソルベート８０などのヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン）、ソルビトール、ポリソルベート８０及び水を含み又はそれからなり且つ約５．８のｐＨを有する製剤に含まれてもよい。
【0055】
いくつかの態様において、前記製剤は、１ｍＬ体積当たり、１００又は３００ｍｇのＶｙｅｐｔｉ（エプチネズマブ）、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含んでいてもよく若しくはそれからなってもよく又は前記値の＋／－１０％以内の量の各成分を有し且つ５．８の又は前記値の＋／－１０％以内のｐＨを有する。いくつかの態様において、前記製剤は、１ｍＬ体積当たり、１００又は３００ｍｇのＶｙｅｐｔｉ（エプチネズマブ）、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含んでいてもよく若しくはそれからなってもよく又は前記値の＋／－５％以内の量の各成分を有し且つ／或いは５．８の又は前記値の＋／－５％以内のｐＨを有する。いくつかの態様において、前記製剤は、１ｍＬ体積当たり、１００ｍｇのＶｙｅｐｔｉ（エプチネズマブ）、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含んでいてもよく若しくはそれからなってもよく又は前記値の＋／－１％以内の量の各成分を有し且つ／或いは５．８の又は前記値の＋／－１％以内のｐＨを有する。いくつかの態様において、前記製剤は、１ｍＬ体積当たり、１００ｍｇのＶｙｅｐｔｉ（エプチネズマブ）、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含んでいてもよく若しくはそれからなってもよく又は前記値の＋／－０．５％以内の量の各成分を有し且つ／或いは５．８の又は前記値の＋／－０．５％以内のｐＨを有する。いくつかの態様において、前記製剤は、１ｍＬ体積当たり、１００ｍｇのＶｙｅｐｔｉ（エプチネズマブ）、３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン、４０．５ｍｇのソルビトール及び０．１５ｍｇのポリソルベート８０を含んでいてもよく若しくはそれからなってもよく又は前記値の＋／－０．１％以内の量の各成分を有し且つ／或いは５．８の又は前記値の＋／－０．１％以内のｐＨを有する。いくつかの態様において、前記製剤中の前記Ｌ－ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジン及びＬ－ヒスチジン一水和物の混合物を含む。前記製剤中の前記３．１ｍｇのヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジン（１ｍｇ）及びＬ－ヒスチジン一水和物（２．８ｍｇ）の混合物を含んでいてもよく、これは、最終的な製剤中で、合計して３．１ｍｇのＬ－ヒスチジン遊離塩基になる。いくつかの態様において、前記製剤は、１００ｍｇ／ｍＬの単回投与バイアル中に含まれてもよく、各ｍＬは、５．８のｐＨで、１００ｍｇのＶｙｅｐｔｉ（エプチネズマブ）、Ｌ－ヒスチジン（１ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物（２．８ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．１５ｍｇ）、ソルビトール（４０．５ｍｇ）及び注射用水、ＵＳＰを含有する。いくつかの態様において、前記製剤は、３００ｍｇ／ｍＬの単回投与バイアル中に含まれてもよく、各ｍＬは、５．８のｐＨで、３００ｍｇのＶｙｅｐｔｉ（エプチネズマブ）、Ｌ－ヒスチジン（１ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物（２．８ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．１５ｍｇ）、ソルビトール（４０．５ｍｇ）及び注射用水、ＵＳＰを含有する。
【0056】
Ｖｙｅｐｔｉ（エプチネズマブ）は、好ましくは、静脈内に又は皮下に投与される。
【0057】
別の実施形態によれば、本発明はまた、他のＣＧＲＰ結合抗体、例えばフレマネズマブ又はガルカネズマブにも関する。
【0058】
フレマネズマブは、以下の配列を有する：
フレマネズマブ重鎖ＣＤＲ
ＣＤＲ１－Ｈ１ ＮＹＷＩＳ 配列番号１４
ＣＤＲ２－Ｈ２ ＥＩＲＳＥＳＤＡＳＡＴＨＹＡＥＡＶＫＧ 配列番号１５
ＣＤＲ３－Ｈ３ ＹＦＤＹＧＬＡＩＱＮＹ 配列番号１６
フレマネズマブ重鎖ＣＤＲ
ＣＤＲ１－Ｈ１ ＮＹＷＩＳ 配列番号１４
ＣＤＲ２－Ｈ２ ＥＩＲＳＥＳＤＡＳＡＴＨＹＡＥＡＶＫＧ 配列番号１５
ＣＤＲ３－Ｈ３ ＹＦＤＹＧＬＡＩＱＮＹ 配列番号１６
【0059】
重鎖可変領域
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＩＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＥＳ ＤＡＳＡＴＨＹＡＥＡＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＬＡＹＦＤＹＧＬＡＩＱＮＹ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ 配列番号１７
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＩＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＥＳ ＤＡＳＡＴＨＹＡＥＡＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＬＡＹＦＤＹＧＬＡＩＱＮＹ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ 配列番号１７
【0060】
フレマネズマブ重鎖領域
【化4】
【0061】
フレマネズマブ軽鎖ＣＤＲ
ＣＤＲ１－Ｌ１ ＫＡＳＫＲＶＴＴＹＶＳ 配列番号１９
ＣＤＲ２－Ｌ２ ＧＡＳＮＲＹＬ 配列番号２０
ＣＤＲ３－Ｌ３ ＳＱＳＹＮＹＰＹＴ 配列番号２１
ＣＤＲ１－Ｌ１ ＫＡＳＫＲＶＴＴＹＶＳ 配列番号１９
ＣＤＲ２－Ｌ２ ＧＡＳＮＲＹＬ 配列番号２０
ＣＤＲ３－Ｌ３ ＳＱＳＹＮＹＰＹＴ 配列番号２１
【0062】
フレマネズマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＫＲＶＴＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＮＲＹＬ ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＳＱＳＹＮＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ 配列番号２２
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＫＲＶＴＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＮＲＹＬ ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＳＱＳＹＮＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ 配列番号２２
【0063】
フレマネズマブ軽鎖領域
【化5】
【0064】
フレマネズマブの与えられる投与量は、毎月２２５ｍｇ又は代わりに年四回（約１２週間）６７５ｍｇであり、両方とも皮下投与によるものである。
【0065】
一実施形態によれば、フレマネズマブは、ステップｉ）において約２００ｍｇ～約７００ｍｇの用量及びステップｉｉ）において約２００ｍｇ～約７００ｍｇの用量で投与される。
【0066】
別の実施形態によれば、用量は、ステップｉ）において約２２５ｍｇ又は約６７５ｍｇ及びステップｉｉ）において約２２５ｍｇ又は約６７５ｍｇである。
【0067】
別の実施形態によれば、２２５ｍｇの用量が毎月与えられ、約６７５ｍｇの投与量は、ステップｉｉ）において年四回（約１２週間）与えられる。
【0068】
ガルカネズマブは、以下の配列を有する：
ガルカネズマブ重鎖ＣＤＲ
ＣＤＲ１－Ｈ１ ＮＹＷＭＱ 配列番号２４
ＣＤＲ２－Ｈ２ ＡＩＹＥＧＴＧＫＴＶＹＩＱＫＦＡＤ 配列番号２５
ＣＤＲ３－Ｈ３ ＬＳＤＹＶＳＧＦＧＹ 配列番号２６
ガルカネズマブ重鎖ＣＤＲ
ＣＤＲ１－Ｈ１ ＮＹＷＭＱ 配列番号２４
ＣＤＲ２－Ｈ２ ＡＩＹＥＧＴＧＫＴＶＹＩＱＫＦＡＤ 配列番号２５
ＣＤＲ３－Ｈ３ ＬＳＤＹＶＳＧＦＧＹ 配列番号２６
【0069】
ガルカネズマブ重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＧＮＹＷＭＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＩＹＥＧＴＧＫＴＶＹＩＱＫＦＡＤＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＳＤＹＶＳＧＦＧＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ 配列番号２７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＧＮＹＷＭＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＩＹＥＧＴＧＫＴＶＹＩＱＫＦＡＤＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＳＤＹＶＳＧＦＧＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ 配列番号２７
【0070】
ガルカネズマブ重鎖
【化6】
【0071】
ガルカネズマブ軽鎖ＣＤＲ
ＣＤＲ１－Ｌ１ ＲＡＳＫＤＩＳＫＹＬＮ 配列番号２９
ＣＤＲ２－Ｌ１ ＹＴＳＧＹＨＳ 配列番号３０
ＣＤＲ３－Ｌ３ ＱＱＧＤＡＬＰＰＴ 配列番号３１
ＣＤＲ１－Ｌ１ ＲＡＳＫＤＩＳＫＹＬＮ 配列番号２９
ＣＤＲ２－Ｌ１ ＹＴＳＧＹＨＳ 配列番号３０
ＣＤＲ３－Ｌ３ ＱＱＧＤＡＬＰＰＴ 配列番号３１
【0072】
ガルカネズマブ軽鎖可変領域
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＫＤＩＳＫＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＧＹＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＤＡＬＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ 配列番号３２
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＫＤＩＳＫＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＧＹＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＤＡＬＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ 配列番号３２
【0073】
ガルカネズマブ軽鎖
【化7】
【0074】
ガルカネズマブの与えられる投与量は、一般に、偏頭痛について毎月１２０ｍｇ及び群発性頭痛について３００ｍｇであり、両方とも皮下投与によるものである。第１の投与量は、約２４０ｍｇの負荷投与量であってもよい。
【0075】
一実施形態によれば、ガルカネズマブは、ステップｉ）において約１２０ｍｇ～約３００ｍｇの用量及びステップｉｉ）において約１２０ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与される。
【0076】
別の実施形態によれば、用量は、ステップｉ）において約１２０ｍｇ、２４０ｍｇ又は約３００ｍｇ及びステップｉｉ）において約１２０ｍｇ又は約３００ｍｇである。
【0077】
いくつかの実施形態において、エレヌマブなどの抗ＣＧＲＰ受容体抗体は、本明細書において記載される方法のいずれかにおいて使用することができる。
【0078】
エレヌマブは、以下の配列を含む：
エレヌマブ重鎖ＣＤＲ
ＣＤＲ１－Ｈ１ ＳＦＧＭＨ 配列番号３３
ＣＤＲ２－Ｈ２ ＶＩＳＦＤＧＳＩＫＹＳＶＤＳＶＫＧ 配列番号３４
ＣＤＲ３－Ｈ３ ＤＲＬＮ ＹＹＤＳＳＧＹＹＨＹＫＹＹＧＭ ＡＶ 配列番号３５
エレヌマブ重鎖ＣＤＲ
ＣＤＲ１－Ｈ１ ＳＦＧＭＨ 配列番号３３
ＣＤＲ２－Ｈ２ ＶＩＳＦＤＧＳＩＫＹＳＶＤＳＶＫＧ 配列番号３４
ＣＤＲ３－Ｈ３ ＤＲＬＮ ＹＹＤＳＳＧＹＹＨＹＫＹＹＧＭ ＡＶ 配列番号３５
【0079】
エレヌマブ重鎖可変領域
【化8】
【0080】
エレヌマブ重鎖
【化9】
【0081】
エレヌマブ軽鎖ＣＤＲ
ＣＤＲ１－Ｌ１ ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＹＶＳ 配列番号３９
ＣＤＲ２－Ｌ２ ＤＮＮＫＲＰＳ 配列番号４０
ＣＤＲ３－Ｌ３ ＧＴＷＤＳＲＬＳＡＶＶ 配列番号４１
ＣＤＲ１－Ｌ１ ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＹＶＳ 配列番号３９
ＣＤＲ２－Ｌ２ ＤＮＮＫＲＰＳ 配列番号４０
ＣＤＲ３－Ｌ３ ＧＴＷＤＳＲＬＳＡＶＶ 配列番号４１
【0082】
エレヌマブ軽鎖可変領域
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＶＳＡＡＰＧＱＫＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＹＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＫＲＰ ＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＴＴＬＧＩＴＧＬＱＴＧＤＥＡＤＹＹＣＧＴＷＤＳＲＬＳＡＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ 配列番号４２
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＶＳＡＡＰＧＱＫＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＹＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＤＮＮＫＲＰ ＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＴＴＬＧＩＴＧＬＱＴＧＤＥＡＤＹＹＣＧＴＷＤＳＲＬＳＡＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ 配列番号４２
【0083】
エレヌマブ軽鎖領域
【化10】
【0084】
与えられるエレヌマブの投与量は、一般に、毎月ｍｇ又は代わりに毎月１４０ｍｇであり、両方とも皮下投与によるものである。
【0085】
一実施形態によれば、エレヌマブは、ステップｉ）において約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの用量及びステップｉｉ）において約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの用量で投与される。
【0086】
別の実施形態によれば、用量は、ステップｉ）において約７０ｍｇ又は約１４０ｍｇ及びステップｉｉ）において約７０ｍｇ又は約１４０ｍｇである。
【0087】
いくつかの態様において、本発明のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体は、３００ｍｇ／ｍＬ濃度、１５０ｍｇ／ｍＬ濃度又は１００ｍｇ／ｍＬ濃度などの４００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤されてもよい。
【0088】
２２５ｍｇのフレマネズマブを含有する１．５ｍＬの溶液は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）（０．２０４ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（０．８１５ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物（３．９３ｍｇ）、ポリソルベート－８０（０．３ｍｇ）、精製白糖（９９ｍｇ）及び注射用水において製剤されてもよく、５．５のｐＨを有する。本発明の一実施形態によれば、フレマネズマブ（２００～３００ｍｇ、例えば２２５ｍｇの濃度の）は、エチレンジアミン四酢酸二水和物（ＥＤＴＡ）、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物、ポリソルベート－８０、精製白糖（９９ｍｇ）及び水を含む組成物において製剤されてもよい。
【0089】
７０ｍｇのエレヌマブの１ｍＬ溶液は、アセテート（１．５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．１０ｍｇ）及び精製白糖（７３ｍｇ）、５．２のｐＨで製剤されてもよい。一実施形態によれば、約５０～１５０ｍｇ（７０ｍｇなど）のエレヌマブは、アセテート、ポリソルベート８０及び精製白糖、ｐＨ約５において製剤されてもよい。
【0090】
１ｍＬ １２０ｍｇのガルカネズマブは、Ｌ－ヒスチジン（０．５ｍｇ）；Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物（１．５ｍｇ）；ポリソルベート８０（０．５ｍｇ）；塩化ナトリウム（８．８ｍｇ）；注射用水で製剤されてもよい。ｐＨ範囲は、５．３～６．３である。一実施形態によれば、約１２０ｍｇのガルカネズマブは、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物；ポリソルベート８０；塩化ナトリウム；注射用水で約５．３～約６．３のｐＨ範囲で製剤されてもよい。
【0091】
本発明のいくつかの態様によれば、被験者は、トリプタン、非オピオイド若しくはオピオイド／麻酔剤、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤなどの鎮痛剤、組み合わせ薬剤、エルゴタミン又は麦角誘導体などの、疼痛又は偏頭痛のための併用の又は追加の治療を受けてもよい。一実施形態によれば、前記非オピオイド鎮痛剤が、パラセタモール（アセトアミノフェン）、アセチルサリチル酸（アスピリン）、別のＮＳＡＩＤ、又は別の非オピオイド鎮痛剤を含み；前記トリプタンが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、又はフロバトリプタンのうちの１つ以上の使用を含み；前記オピオイドが、オキシコドン、トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、及びヒドロコドンのうちの１つ以上の使用を含み；前記組み合わせ薬剤が、鎮痛効果を有する２つの薬物（例えば、パラセタモール及びコデイン）、鎮痛剤及び補助剤（例えば、パラセタモール及びカフェイン）を含み、及び／又は前記組み合わせ鎮痛剤が、少なくとも１つのオピオイド（トラマドール、ブトルファノール、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、又はそれらの任意の組み合わせなど）、バルビツレート、例えばブタルビタール、及び／又はカフェインを含み、及び／又は前記組み合わせ鎮痛剤が、アセチルサリチル酸（アスピリン）、パラセタモール及びカフェインを含む。リドカインなどのＩＶ麻酔薬もまた、リドカイン又は他の類似化合物による後頭神経ブロック及び蝶形骨口蓋ブロックとなるので、時々使用される。
【0092】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、難治性偏頭痛又は群発性頭痛を有する被験者において偏頭痛又は群発性頭痛を治療する又は予防するための方法であって：
（ｉ）２つ又はそれ以上のクラスの予防的偏頭痛治療より治療された被験者を選択することであって、予防的偏頭痛治療のクラスの少なくとも１つは、本発明のステップｉ）の前にベータ遮断薬、抗痙攣薬、三環系抗うつ薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、オナボツリナムトキシンＡ及びバルプロエートからなる群から選択される、選択すること；並びに
（ｉｉ）治療有効量の本発明のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は本発明の抗ＣＧＲＰ受容体抗体を被験者に投与すること、
（ｉｉｉ）本発明のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は本発明の抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与後に＜５０％ＭＭＤ反応を有する被験者を選択すること並びに
（ｉｖ）治療有効量の本発明のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第２の投与を被験者に投与することを含む方法も提供する。
（ｉ）２つ又はそれ以上のクラスの予防的偏頭痛治療より治療された被験者を選択することであって、予防的偏頭痛治療のクラスの少なくとも１つは、本発明のステップｉ）の前にベータ遮断薬、抗痙攣薬、三環系抗うつ薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、オナボツリナムトキシンＡ及びバルプロエートからなる群から選択される、選択すること；並びに
（ｉｉ）治療有効量の本発明のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は本発明の抗ＣＧＲＰ受容体抗体を被験者に投与すること、
（ｉｉｉ）本発明のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は本発明の抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与後に＜５０％ＭＭＤ反応を有する被験者を選択すること並びに
（ｉｖ）治療有効量の本発明のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第２の投与を被験者に投与することを含む方法も提供する。
【0093】
別の実施形態において、前記予防的偏頭痛治療は、２つ又はそれ以上の異なる予防的偏頭痛治療を含む群から選択されてもよく、予防的偏頭痛治療の少なくとも１つは、トピラマート、カルバマゼピン、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、ジバルプロエックス、フルナリジン、カンデサルタン、ピゾチフェン、アミトリプチリン、ベンラファキシン、ノルトリプチリン、デュロキセチン、アテノロール、ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、ビソプロロール、チモロール、オナボツリナムトキシンＡ、リシノプリル及びオキセテロン（ｏｘｅｔｅｒｏｎｅ）から選択される。
【0094】
本発明の例示的な実施形態
本発明の様々な例示的な実施形態が、下記に記載される。
１．実施形態
１．１被験者において頭痛を治療する又は予防するための方法であって：
ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与により治療された被験者を選択することであって、被験者は、前記第１の投与後に毎月の偏頭痛日数応答（「ＭＭＤ応答」）においてベースラインから＜５０％の減少を有する、選択すること、及び
ｉｉ）治療有効量のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第２の投与を被験者に投与すること、を含む方法。
１．２前記ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト抗体の第１の投与後に、被験者は、４５％未満、３５％未満、２５％未満、１５％未満、５％未満の又は反応しない（ほぼ０％）ＭＭＤ反応を有する、実施形態１．１に記載の方法。
１．３被験者は、偏頭痛又は群発性頭痛を有する、実施形態１．１又は１．２に記載の方法。
１．４前記偏頭痛は、突発性偏頭痛、慢性偏頭痛、突発性群発性頭痛又は慢性群発性頭痛である、実施形態１．１、１．２又は１．３に記載の方法。
１．５被験者は、前兆を伴う偏頭痛を経験する、実施形態１．３又は１．４に記載の方法。
１．６被験者は、前兆を伴わない偏頭痛を経験する、実施形態１．３又は１．４に記載の方法。
１．７実施形態１のステップｉ）における被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の１回の投薬しか受けていない、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．８前記被験者は、ステップｉ）及びステップｉｉ）において同じ投薬又はステップｉ）及びステップｉｉ）において異なる投薬を受けた、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．９モノクローナル抗体は、月当たり１回又は１２週間毎に投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１０前記選択された被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１１前記選択された被験者は、１～１２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１２前記選択された被験者は、１～４週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１３前記選択された被験者は、１～２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１４前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体は、本明細書において開示されるエレヌマブ、Ｖｙｅｐｔｉ、ガルカネズマブ又はフレマネズマブの重鎖又は可変重鎖に対して少なくとも９０％又は９５％またそれ以上の配列相同性を有する重鎖及び／又は可変重鎖ポリペプチドを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１５前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体は、本明細書において開示されるエレヌマブ、Ｖｙｅｐｔｉ、ガルカネズマブ又はフレマネズマブの軽鎖及び／又は可変軽鎖に対して少なくとも９０％又は９５％またそれ以上の配列相同性を有する軽鎖及び／又は可変軽鎖ポリペプチドを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１６前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体は、本明細書において開示されるエレヌマブ、Ｖｙｅｐｔｉ、ガルカネズマブ又はフレマネズマブのうちの１つの重鎖及び／又は可変重鎖ポリペプチド並びに軽鎖及び／又は可変軽鎖ポリペプチドに対して少なくとも９０％又は９５％又はそれ以上の配列相同性をそれぞれ有する重鎖及び／又は可変重鎖ポリペプチド並びに軽鎖及び／又は可変軽鎖ポリペプチドを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１７ＣＧＲＰ又はＣＧＲＰ受容体抗体は、フレマネズマブであり、フレマネズマブの投与量は、実施形態１のステップｉ）において約２００ｍｇ～約７００ｍｇであり、約２００ｍｇ～約７００ｍｇの用量は、ステップｉｉ）において投与され、例えばステップｉ）において約２２５ｍｇ又は約６７５ｍｇ及びステップｉｉ）において約２２５ｍｇ又は約６７５ｍｇなどであり、好ましくは、ステップｉ）及びｉｉ）において、約２２５ｍｇの投与量は毎月与えられ、約６７５ｍｇの投与量は年四回与えられる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１８前記抗体は、ガルカネズマブであり、ガルカネズマブの投与量は、実施形態１のステップｉ）において約１２０ｍｇ～約３００ｍｇ及びステップｉｉ）において約１２０ｍｇ～約３００ｍｇの用量である又は用量は、ステップｉ）において約１２０ｍｇ、２４０ｍｇ若しくは約３００ｍｇであり且つステップｉｉ）において約１２０ｍｇ若しくは約３００ｍｇである、前記用量は、好ましくは、毎月与えられる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１９エレヌマブの前記投与量は、実施形態１のステップｉ）において約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ及びステップｉｉ）において約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの用量である又は用量は、ステップｉ）において約７０ｍｇ若しくは約１４０ｍｇ及びステップｉｉ）において約７０ｍｇ若しくは約１４０ｍｇである、前記用量は、好ましくは、毎月与えられる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２．実施形態
２．１被験者において頭痛を治療する又は予防するための方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記方法は、
ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与により治療された被験者を選択することであって、被験者は、前記第１の投与後に毎月の偏頭痛日数応答（「ＭＭＤ応答」）においてベースラインから＜５０％の減少を有する、選択すること、及び
ｉｉ）治療有効量のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第２の投与を被験者に投与することを含み、
前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体は、配列番号６において記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２において記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．２前記ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体の前記第１の投与後に、被験者は、４５％未満、３５％未満、２５％未満、１５％未満、５％未満の又は反応しない（ほぼ０％）ＭＭＤ反応を有する、実施形態２．１に記載の使用。
２．３実施形態２．１又は２．２に記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、被験者は、偏頭痛又は群発性頭痛を有する、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．４実施形態２．１、２．２又は２．３に記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記偏頭痛は、突発性偏頭痛、慢性偏頭痛、突発性群発性頭痛又は慢性群発性頭痛である、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．５実施形態２．３又は２．４に記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、被験者は、前兆を伴う偏頭痛を経験する、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．６実施形態２．３又は２．４に記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、被験者は、前兆を伴わない偏頭痛を経験する、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．７先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、請求項１のステップｉ）における被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の１回の投薬しか受けていない、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．８先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記被験者は、ステップｉ）及びステップｉｉ）において同じ投薬又はステップｉ）及びステップｉｉ）において異なる投薬を受けた、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．９先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、モノクローナル抗体は、ステップｉ）において約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で及びステップｉｉ）において約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１０先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、モノクローナル抗体は、ステップｉ）において約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量で及びステップｉｉ）において約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量で投与される、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１１先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、モノクローナル抗体は、３ヵ月当たり１回投与される、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１２先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記選択された被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与後にＭＭＤ減少を経験しなかった、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１３先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記選択された被験者は、１～１２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１４先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記選択された被験者は、１～４週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１５先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記選択された被験者は、１～２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
３．実施形態
３．１被験者において頭痛を治療する又は予防するための方法において使用するための薬剤の製造のためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の使用であって、前記方法は、
ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与により治療された被験者を選択することであって、被験者は、前記第１の投与後に毎月の偏頭痛日数応答（「ＭＭＤ応答」）においてベースラインから＜５０％の減少を有する、選択すること、及び
ｉｉ）治療有効量のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第２の投与を被験者に投与することを含み、
前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体は、配列番号６において記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２において記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、使用。
３．２前記ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体の前記第１の投与後に、被験者は、４５％未満、３５％未満、２５％未満、１５％未満、５％未満の又は反応しない（ほぼ０％）ＭＭＤ反応を有する、実施形態３．１に記載の使用。
３．３被験者は、偏頭痛又は群発性頭痛を有する、実施形態３．１又は３．２に記載の使用。
３．４前記偏頭痛は、突発性偏頭痛、慢性偏頭痛、突発性群発性頭痛又は慢性群発性頭痛である、実施形態３．１、３．２又は３．３に記載の使用。
３．５被験者は、前兆を伴う偏頭痛を経験する、実施形態３．３又は３．４に記載の使用。
３．６被験者は、前兆を伴わない偏頭痛を経験する、実施形態３．３又は３．４に記載の使用。
３．７請求項１のステップｉ）における被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の１回の投薬しか受けていない、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．８前記被験者は、ステップｉ）及びステップｉｉ）において同じ投薬又はステップｉ）及びステップｉｉ）において異なる投薬を受けた、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．９モノクローナル抗体は、実施形態１のステップｉ）において約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量及びステップｉｉ）において約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１０モノクローナル抗体は、実施形態１のステップｉ）において約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ及びステップｉｉ）において約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量で投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１１モノクローナル抗体は、３ヵ月当たり１回投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１２前記選択された被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与後にＭＭＤ減少を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１３前記選択された被験者は、第１の投与の１～１２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１４前記選択された被験者は、第１の投与の１～４週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１５前記選択された被験者は、第１の投与の１～２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
本発明の様々な例示的な実施形態が、下記に記載される。
１．実施形態
１．１被験者において頭痛を治療する又は予防するための方法であって：
ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与により治療された被験者を選択することであって、被験者は、前記第１の投与後に毎月の偏頭痛日数応答（「ＭＭＤ応答」）においてベースラインから＜５０％の減少を有する、選択すること、及び
ｉｉ）治療有効量のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第２の投与を被験者に投与すること、を含む方法。
１．２前記ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト抗体の第１の投与後に、被験者は、４５％未満、３５％未満、２５％未満、１５％未満、５％未満の又は反応しない（ほぼ０％）ＭＭＤ反応を有する、実施形態１．１に記載の方法。
１．３被験者は、偏頭痛又は群発性頭痛を有する、実施形態１．１又は１．２に記載の方法。
１．４前記偏頭痛は、突発性偏頭痛、慢性偏頭痛、突発性群発性頭痛又は慢性群発性頭痛である、実施形態１．１、１．２又は１．３に記載の方法。
１．５被験者は、前兆を伴う偏頭痛を経験する、実施形態１．３又は１．４に記載の方法。
１．６被験者は、前兆を伴わない偏頭痛を経験する、実施形態１．３又は１．４に記載の方法。
１．７実施形態１のステップｉ）における被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の１回の投薬しか受けていない、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．８前記被験者は、ステップｉ）及びステップｉｉ）において同じ投薬又はステップｉ）及びステップｉｉ）において異なる投薬を受けた、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．９モノクローナル抗体は、月当たり１回又は１２週間毎に投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１０前記選択された被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１１前記選択された被験者は、１～１２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１２前記選択された被験者は、１～４週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１３前記選択された被験者は、１～２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１４前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体は、本明細書において開示されるエレヌマブ、Ｖｙｅｐｔｉ、ガルカネズマブ又はフレマネズマブの重鎖又は可変重鎖に対して少なくとも９０％又は９５％またそれ以上の配列相同性を有する重鎖及び／又は可変重鎖ポリペプチドを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１５前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体は、本明細書において開示されるエレヌマブ、Ｖｙｅｐｔｉ、ガルカネズマブ又はフレマネズマブの軽鎖及び／又は可変軽鎖に対して少なくとも９０％又は９５％またそれ以上の配列相同性を有する軽鎖及び／又は可変軽鎖ポリペプチドを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１６前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体は、本明細書において開示されるエレヌマブ、Ｖｙｅｐｔｉ、ガルカネズマブ又はフレマネズマブのうちの１つの重鎖及び／又は可変重鎖ポリペプチド並びに軽鎖及び／又は可変軽鎖ポリペプチドに対して少なくとも９０％又は９５％又はそれ以上の配列相同性をそれぞれ有する重鎖及び／又は可変重鎖ポリペプチド並びに軽鎖及び／又は可変軽鎖ポリペプチドを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１７ＣＧＲＰ又はＣＧＲＰ受容体抗体は、フレマネズマブであり、フレマネズマブの投与量は、実施形態１のステップｉ）において約２００ｍｇ～約７００ｍｇであり、約２００ｍｇ～約７００ｍｇの用量は、ステップｉｉ）において投与され、例えばステップｉ）において約２２５ｍｇ又は約６７５ｍｇ及びステップｉｉ）において約２２５ｍｇ又は約６７５ｍｇなどであり、好ましくは、ステップｉ）及びｉｉ）において、約２２５ｍｇの投与量は毎月与えられ、約６７５ｍｇの投与量は年四回与えられる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１８前記抗体は、ガルカネズマブであり、ガルカネズマブの投与量は、実施形態１のステップｉ）において約１２０ｍｇ～約３００ｍｇ及びステップｉｉ）において約１２０ｍｇ～約３００ｍｇの用量である又は用量は、ステップｉ）において約１２０ｍｇ、２４０ｍｇ若しくは約３００ｍｇであり且つステップｉｉ）において約１２０ｍｇ若しくは約３００ｍｇである、前記用量は、好ましくは、毎月与えられる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１．１９エレヌマブの前記投与量は、実施形態１のステップｉ）において約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ及びステップｉｉ）において約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの用量である又は用量は、ステップｉ）において約７０ｍｇ若しくは約１４０ｍｇ及びステップｉｉ）において約７０ｍｇ若しくは約１４０ｍｇである、前記用量は、好ましくは、毎月与えられる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
２．実施形態
２．１被験者において頭痛を治療する又は予防するための方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記方法は、
ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与により治療された被験者を選択することであって、被験者は、前記第１の投与後に毎月の偏頭痛日数応答（「ＭＭＤ応答」）においてベースラインから＜５０％の減少を有する、選択すること、及び
ｉｉ）治療有効量のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第２の投与を被験者に投与することを含み、
前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体は、配列番号６において記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２において記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．２前記ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体の前記第１の投与後に、被験者は、４５％未満、３５％未満、２５％未満、１５％未満、５％未満の又は反応しない（ほぼ０％）ＭＭＤ反応を有する、実施形態２．１に記載の使用。
２．３実施形態２．１又は２．２に記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、被験者は、偏頭痛又は群発性頭痛を有する、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．４実施形態２．１、２．２又は２．３に記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記偏頭痛は、突発性偏頭痛、慢性偏頭痛、突発性群発性頭痛又は慢性群発性頭痛である、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．５実施形態２．３又は２．４に記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、被験者は、前兆を伴う偏頭痛を経験する、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．６実施形態２．３又は２．４に記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、被験者は、前兆を伴わない偏頭痛を経験する、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．７先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、請求項１のステップｉ）における被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の１回の投薬しか受けていない、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．８先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記被験者は、ステップｉ）及びステップｉｉ）において同じ投薬又はステップｉ）及びステップｉｉ）において異なる投薬を受けた、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．９先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、モノクローナル抗体は、ステップｉ）において約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で及びステップｉｉ）において約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１０先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、モノクローナル抗体は、ステップｉ）において約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量で及びステップｉｉ）において約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量で投与される、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１１先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、モノクローナル抗体は、３ヵ月当たり１回投与される、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１２先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記選択された被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与後にＭＭＤ減少を経験しなかった、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１３先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記選択された被験者は、１～１２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１４先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記選択された被験者は、１～４週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
２．１５先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法において使用するためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体であって、前記選択された被験者は、１～２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体。
３．実施形態
３．１被験者において頭痛を治療する又は予防するための方法において使用するための薬剤の製造のためのヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の使用であって、前記方法は、
ｉ）ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与により治療された被験者を選択することであって、被験者は、前記第１の投与後に毎月の偏頭痛日数応答（「ＭＭＤ応答」）においてベースラインから＜５０％の減少を有する、選択すること、及び
ｉｉ）治療有効量のヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第２の投与を被験者に投与することを含み、
前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体は、配列番号６において記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１２において記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、使用。
３．２前記ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体の前記第１の投与後に、被験者は、４５％未満、３５％未満、２５％未満、１５％未満、５％未満の又は反応しない（ほぼ０％）ＭＭＤ反応を有する、実施形態３．１に記載の使用。
３．３被験者は、偏頭痛又は群発性頭痛を有する、実施形態３．１又は３．２に記載の使用。
３．４前記偏頭痛は、突発性偏頭痛、慢性偏頭痛、突発性群発性頭痛又は慢性群発性頭痛である、実施形態３．１、３．２又は３．３に記載の使用。
３．５被験者は、前兆を伴う偏頭痛を経験する、実施形態３．３又は３．４に記載の使用。
３．６被験者は、前兆を伴わない偏頭痛を経験する、実施形態３．３又は３．４に記載の使用。
３．７請求項１のステップｉ）における被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の１回の投薬しか受けていない、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．８前記被験者は、ステップｉ）及びステップｉｉ）において同じ投薬又はステップｉ）及びステップｉｉ）において異なる投薬を受けた、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．９モノクローナル抗体は、実施形態１のステップｉ）において約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量及びステップｉｉ）において約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１０モノクローナル抗体は、実施形態１のステップｉ）において約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ及びステップｉｉ）において約１００ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量で投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１１モノクローナル抗体は、３ヵ月当たり１回投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１２前記選択された被験者は、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与後にＭＭＤ減少を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１３前記選択された被験者は、第１の投与の１～１２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１４前記選択された被験者は、第１の投与の１～４週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
３．１５前記選択された被験者は、第１の投与の１～２週間以内に、前記ヒト化モノクローナル抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト抗体の第１の投与に対して≧５０％のＭＭＤ反応を経験しなかった、先行する実施形態のいずれか１つに記載の使用。
【0095】
実験の部
実施例１
ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２は、両方とも、第３相多施設試験であり、両方とも、二重盲検ランダム化プラセボ対照並行群間デザインを用いた（Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ ２０２０；４０：２４１－５４；Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０２０；９４：ｅ１３６５－７７）。ＰＲＯＭＩＳＥ－１試験は、５０歳の時に又はそれより前に偏頭痛と診断され且つスクリーニング前の３ヵ月において１ヵ月当たり１５日未満の頭痛日数及び１ヵ月当たり少なくとも４日の偏頭痛日数を含む少なくとも１年間の偏頭痛の病歴を有する１８～７５歳の成人を組み入れた。４週間のスクリーニング期間後、患者を、１：１：１：１の比にランダム化し、０日目、１２週目、２４週目及び３６週目に静脈内に投与されるエプチネズマブ３０ｍｇ、１００ｍｇ若しくは３００ｍｇ又はプラセボの多くとも４回の治療を受けた。ＰＲＯＭＩＳＥ－２試験は、≦５０歳の時に偏頭痛と診断され且つ試験スクリーニング前に≧１年間の慢性偏頭痛の病歴を有した１８～６５歳の成人を組み入れた。４週間のスクリーニング期間後、患者を、１：１：１の比にランダム化し、０日目及び１２週目に静脈内に投与されるエプチネズマブ１００ｍｇ、エプチネズマブ３００ｍｇ又はプラセボを受けた。両方の試験において、１～１２週目にわたるＭＭＤにおけるベースラインからの変化は、主要有効性エンドポイントとし、ＭＭＤにおける≧５０％の減少を有する患者の割合は、重要な副次エンドポイントとした。
実施例１
ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２は、両方とも、第３相多施設試験であり、両方とも、二重盲検ランダム化プラセボ対照並行群間デザインを用いた（Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ ２０２０；４０：２４１－５４；Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０２０；９４：ｅ１３６５－７７）。ＰＲＯＭＩＳＥ－１試験は、５０歳の時に又はそれより前に偏頭痛と診断され且つスクリーニング前の３ヵ月において１ヵ月当たり１５日未満の頭痛日数及び１ヵ月当たり少なくとも４日の偏頭痛日数を含む少なくとも１年間の偏頭痛の病歴を有する１８～７５歳の成人を組み入れた。４週間のスクリーニング期間後、患者を、１：１：１：１の比にランダム化し、０日目、１２週目、２４週目及び３６週目に静脈内に投与されるエプチネズマブ３０ｍｇ、１００ｍｇ若しくは３００ｍｇ又はプラセボの多くとも４回の治療を受けた。ＰＲＯＭＩＳＥ－２試験は、≦５０歳の時に偏頭痛と診断され且つ試験スクリーニング前に≧１年間の慢性偏頭痛の病歴を有した１８～６５歳の成人を組み入れた。４週間のスクリーニング期間後、患者を、１：１：１の比にランダム化し、０日目及び１２週目に静脈内に投与されるエプチネズマブ１００ｍｇ、エプチネズマブ３００ｍｇ又はプラセボを受けた。両方の試験において、１～１２週目にわたるＭＭＤにおけるベースラインからの変化は、主要有効性エンドポイントとし、ＭＭＤにおける≧５０％の減少を有する患者の割合は、重要な副次エンドポイントとした。
【0096】
評価項目
患者は、頭痛及び偏頭痛を記録するために頭痛電子日誌（ｅＤｉａｒｙ）に記入し、いくつかの十分にバリデーション済みの患者報告アウトカムツールに記入した。２つの包括的な健康に関連するクオリティ・オブ・ライフツールは、ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２の両方において記入された：３６－ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６，ｖ２．０）（Ｗａｒｅ Ｊ，Ｋｏｓｉｎｓｋｉ Ｍ，Ｂｊｏｒｎｅｒ Ｊ，Ｔｕｒｎｅｒ－Ｂｏｗｋｅｒ Ｄ，Ｇａｎｄｅｋ Ｂ，Ｍａｒｕｉｓｈ Ｍ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｕｓｅｒ’ｓ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ＳＦ－３６ｖ２（Ｒ）Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ．Ｌｉｎｃｏｌｎ（ＲＩ）：ＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ；２００７）及びＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ ５－Ｌｅｖｅｌｓビジュアルアナログスケール（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳ）（Ｈｅｒｄｍａｎ Ｍ，Ｇｕｄｅｘ Ｃ，Ｌｌｏｙｄ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｆｉｖｅ－ｌｅｖｅｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ＥＱ－５Ｄ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）．Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１１；２０（１０）：１７２７－１７３６）。Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＰＧＩＣ）１０及びｐａｔｉｅｎｔ－ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｍｏｓｔ ｂｏｔｈｅｒｓｏｍｅ ｓｙｍｐｔｏｍ（ＰＩ－ＭＢＳ）（Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ．２０２１ Ｍａｙ；６１（５）：７６６－７７６；（Ｇｕｙ Ｗ（ｅｄ）．ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ａｌｃｏｈｏｌ，Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ，ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，１９７６）の項目は、ＰＲＯＭＩＳＥ－２試験においてのみ記入された。加えて、ＰＲＯＭＩＳＥ－２における患者は、６－ｉｔｅｍ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｉｍｐａｃｔ Ｔｅｓｔ（ＨＩＴ－６，ｖ１．０）に記入したが（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０１１；３１（３）：３５７－３６７；Ｈｏｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ．２０２０；６０（９）：２００３－２０１３）、これは、毎日の機能に対する頭痛の影響を測定し、突発性及び慢性偏頭痛集団を対象にバリデーション済みである（Ｋｏｓｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ ２００３；１２：９６３－９７４；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ ２０１１；３１：３５７－６７）。ＨＩＴ－６スコアは、３６～７８の範囲に及び、スコアにおける少なくとも６ポイントの低下は、慢性偏頭痛を有する患者にとって意味があるものと見なすことができる（Ｈｏｕｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｅａｄａｃｈｅ ２０２０；６０：２００３－１３）。
患者は、頭痛及び偏頭痛を記録するために頭痛電子日誌（ｅＤｉａｒｙ）に記入し、いくつかの十分にバリデーション済みの患者報告アウトカムツールに記入した。２つの包括的な健康に関連するクオリティ・オブ・ライフツールは、ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２の両方において記入された：３６－ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６，ｖ２．０）（Ｗａｒｅ Ｊ，Ｋｏｓｉｎｓｋｉ Ｍ，Ｂｊｏｒｎｅｒ Ｊ，Ｔｕｒｎｅｒ－Ｂｏｗｋｅｒ Ｄ，Ｇａｎｄｅｋ Ｂ，Ｍａｒｕｉｓｈ Ｍ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｕｓｅｒ’ｓ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ＳＦ－３６ｖ２（Ｒ）Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ．Ｌｉｎｃｏｌｎ（ＲＩ）：ＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ；２００７）及びＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ ５－Ｌｅｖｅｌｓビジュアルアナログスケール（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳ）（Ｈｅｒｄｍａｎ Ｍ，Ｇｕｄｅｘ Ｃ，Ｌｌｏｙｄ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｆｉｖｅ－ｌｅｖｅｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ＥＱ－５Ｄ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）．Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１１；２０（１０）：１７２７－１７３６）。Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ（ＰＧＩＣ）１０及びｐａｔｉｅｎｔ－ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｍｏｓｔ ｂｏｔｈｅｒｓｏｍｅ ｓｙｍｐｔｏｍ（ＰＩ－ＭＢＳ）（Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ．２０２１ Ｍａｙ；６１（５）：７６６－７７６；（Ｇｕｙ Ｗ（ｅｄ）．ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ａｌｃｏｈｏｌ，Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ，ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，１９７６）の項目は、ＰＲＯＭＩＳＥ－２試験においてのみ記入された。加えて、ＰＲＯＭＩＳＥ－２における患者は、６－ｉｔｅｍ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｉｍｐａｃｔ Ｔｅｓｔ（ＨＩＴ－６，ｖ１．０）に記入したが（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０１１；３１（３）：３５７－３６７；Ｈｏｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ．２０２０；６０（９）：２００３－２０１３）、これは、毎日の機能に対する頭痛の影響を測定し、突発性及び慢性偏頭痛集団を対象にバリデーション済みである（Ｋｏｓｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ ２００３；１２：９６３－９７４；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ ２０１１；３１：３５７－６７）。ＨＩＴ－６スコアは、３６～７８の範囲に及び、スコアにおける少なくとも６ポイントの低下は、慢性偏頭痛を有する患者にとって意味があるものと見なすことができる（Ｈｏｕｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｅａｄａｃｈｅ ２０２０；６０：２００３－１３）。
【0097】
事後解析
最新の事後解析は、１～１２週目にわたって最適以下のレスポンダーであり且つ１２及び２４週目に入手可能な患者報告アウトカムデータを有した患者に限った。最適以下のレスポンダーは、ＭＭＤにおけるベースラインからの＜５０％の減少を有する患者として定義した；レスポンダーは、ＭＭＤにおけるベースラインからの≧５０％の減少を有する患者として定義した。２つの試験からのデータは、別々に解析した。それぞれの試験について、エプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇの用量アームからのデータを統合した。エプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇ用量は、一般に、同様の有効性を有しており、同様にふるまうことが予想され、統合は、推定の精度の増加のためにより大きなサンプルサイズを提供した。１～１２週目にわたって測定した以下の臨床的に有益である又は一般的な評価項目は、ロジスティック回帰分析を使用して１３～２４週目にわたる反応状態の潜在的な予測因子として評価した：ＭＭＤにおける変化率、ＳＦ－３６スケールスコアにおける変化、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳにおける変化及び重度の疼痛の頭痛の率における変化。加えて、以下は、ＰＲＯＭＩＳＥ－２についてのみ判定した：ＨＩＴ－６総スコアにおける変化、ＰＧＩＣ及びＰＩ－ＭＢＳの重症度における変化。全体のモデルは、１２週目／１～１２週目のすべての潜在的な予測変数を含んだ。段階的手法は、パラメータを特定するために使用した。段階的選択手法は、５％エントリ（ｅｎｔｒｙ）基準及び１０％リテンション（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）基準を使用した。
最新の事後解析は、１～１２週目にわたって最適以下のレスポンダーであり且つ１２及び２４週目に入手可能な患者報告アウトカムデータを有した患者に限った。最適以下のレスポンダーは、ＭＭＤにおけるベースラインからの＜５０％の減少を有する患者として定義した；レスポンダーは、ＭＭＤにおけるベースラインからの≧５０％の減少を有する患者として定義した。２つの試験からのデータは、別々に解析した。それぞれの試験について、エプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇの用量アームからのデータを統合した。エプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇ用量は、一般に、同様の有効性を有しており、同様にふるまうことが予想され、統合は、推定の精度の増加のためにより大きなサンプルサイズを提供した。１～１２週目にわたって測定した以下の臨床的に有益である又は一般的な評価項目は、ロジスティック回帰分析を使用して１３～２４週目にわたる反応状態の潜在的な予測因子として評価した：ＭＭＤにおける変化率、ＳＦ－３６スケールスコアにおける変化、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ ＶＡＳにおける変化及び重度の疼痛の頭痛の率における変化。加えて、以下は、ＰＲＯＭＩＳＥ－２についてのみ判定した：ＨＩＴ－６総スコアにおける変化、ＰＧＩＣ及びＰＩ－ＭＢＳの重症度における変化。全体のモデルは、１２週目／１～１２週目のすべての潜在的な予測変数を含んだ。段階的手法は、パラメータを特定するために使用した。段階的選択手法は、５％エントリ（ｅｎｔｒｙ）基準及び１０％リテンション（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）基準を使用した。
【0098】
結果
第２の投与のレスポンダー
全体として、ＰＲＯＭＩＳＥ－１試験における４１６人の患者（治療された参加者の４６．８％）及びＰＲＯＭＩＳＥ－２試験における４７９人の患者（治療された参加者の４４．７％）は、１～１２週目にわたって＜５０％のＭＭＤ反応を有し、１２及び２４週目に入手可能な患者報告アウトカムデータを有した。ＰＲＯＭＩＳＥ－１において、１３～２４週目にわたる第２のエプチネズマブ注入に対するレスポンダーであった、１～１２週目にわたる第１のエプチネズマブ注入に対する最適以下のレスポンダーの割合は、それぞれエプチネズマブ３０ｍｇ、１００ｍｇ及び３００ｍｇで３８．０％（３８／１００）、３７．６％（３８／１０１）及び３６．３％（３３／９１）であり、統合したエプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇ用量については３７．０％（７１／１９２）であった。プラセボによる対応する率は、３３．９％（４２／１２４）であった。ＰＲＯＭＩＳＥ－２において、１３～２４週目にわたる第２のエプチネズマブ注入に対するレスポンダーであった、１～１２週目にわたる第１のエプチネズマブ注入に対する最適以下のレスポンダーの割合は、それぞれエプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇで２８．７％（４１／１４３）及び２９．０％（３８／１３１）であり、統合したエプチネズマブ用量レベルについては２８．８％（７９／２７４）であった。プラセボによる対応する率は、１８．５％（３８／２０５）であった。ＰＲＯＭＩＳＥ－２における１２週目のＨＩＴ－６レスポンダーの率（≧６ポイントスコア減少）は、全体として、それぞれエプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇで４７．２％（１６８／３５６）及び５６．０％（１９６／３５０）であり、プラセボで３６．３％（１３３／３６６）であった。第１の投与の最適以下のレスポンダーにおいて、１２週目のＨＩＴ－６レスポンダーの率は、それぞれエプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇで２２．５％（３４／１５１）及び２９．６％（４０／１３５）であり、プラセボで２３．４％（５２／２２２）であった。
第２の投与のレスポンダー
全体として、ＰＲＯＭＩＳＥ－１試験における４１６人の患者（治療された参加者の４６．８％）及びＰＲＯＭＩＳＥ－２試験における４７９人の患者（治療された参加者の４４．７％）は、１～１２週目にわたって＜５０％のＭＭＤ反応を有し、１２及び２４週目に入手可能な患者報告アウトカムデータを有した。ＰＲＯＭＩＳＥ－１において、１３～２４週目にわたる第２のエプチネズマブ注入に対するレスポンダーであった、１～１２週目にわたる第１のエプチネズマブ注入に対する最適以下のレスポンダーの割合は、それぞれエプチネズマブ３０ｍｇ、１００ｍｇ及び３００ｍｇで３８．０％（３８／１００）、３７．６％（３８／１０１）及び３６．３％（３３／９１）であり、統合したエプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇ用量については３７．０％（７１／１９２）であった。プラセボによる対応する率は、３３．９％（４２／１２４）であった。ＰＲＯＭＩＳＥ－２において、１３～２４週目にわたる第２のエプチネズマブ注入に対するレスポンダーであった、１～１２週目にわたる第１のエプチネズマブ注入に対する最適以下のレスポンダーの割合は、それぞれエプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇで２８．７％（４１／１４３）及び２９．０％（３８／１３１）であり、統合したエプチネズマブ用量レベルについては２８．８％（７９／２７４）であった。プラセボによる対応する率は、１８．５％（３８／２０５）であった。ＰＲＯＭＩＳＥ－２における１２週目のＨＩＴ－６レスポンダーの率（≧６ポイントスコア減少）は、全体として、それぞれエプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇで４７．２％（１６８／３５６）及び５６．０％（１９６／３５０）であり、プラセボで３６．３％（１３３／３６６）であった。第１の投与の最適以下のレスポンダーにおいて、１２週目のＨＩＴ－６レスポンダーの率は、それぞれエプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇで２２．５％（３４／１５１）及び２９．６％（４０／１３５）であり、プラセボで２３．４％（５２／２２２）であった。
【0099】
第２の投与反応の第１の投与の予測因子
エプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇ治療群からの統合データの全体のロジスティック回帰分析（すべての考えられる予測因子を含むモデル）は、１～１２週目にわたるＭＭＤにおける変化率が、ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２試験において、第２の注入≧５０％ＭＭＤ反応の有意な第１の注入の予測因子であることを示した；ＰＲＯＭＩＳＥ－２試験においてしか評価しなかったＨＩＴ－６総スコアにおける変化は、第２の注入反応のさらなる有意な第１の投与の予測因子であった（図１）。そういうわけで、最終的な段階的ロジスティック回帰分析は、ＰＲＯＭＩＳＥ１については１つの予測因子（ＭＭＤにおける変化率）並びにＰＲＯＭＩＳＥ－２については２つの予測因子（ＭＭＤにおける変化率及びＨＩＴ－６総スコアにおける変化）を含んだ（図２）。
エプチネズマブ１００ｍｇ及び３００ｍｇ治療群からの統合データの全体のロジスティック回帰分析（すべての考えられる予測因子を含むモデル）は、１～１２週目にわたるＭＭＤにおける変化率が、ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２試験において、第２の注入≧５０％ＭＭＤ反応の有意な第１の注入の予測因子であることを示した；ＰＲＯＭＩＳＥ－２試験においてしか評価しなかったＨＩＴ－６総スコアにおける変化は、第２の注入反応のさらなる有意な第１の投与の予測因子であった（図１）。そういうわけで、最終的な段階的ロジスティック回帰分析は、ＰＲＯＭＩＳＥ１については１つの予測因子（ＭＭＤにおける変化率）並びにＰＲＯＭＩＳＥ－２については２つの予測因子（ＭＭＤにおける変化率及びＨＩＴ－６総スコアにおける変化）を含んだ（図２）。
【0100】
第１の投与の予測因子に基づく第２の投与の反応の確率
ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２試験における第１の投与の予測因子に基づく第２の投与反応の確率の段階的モデリング結果は、それぞれ、図３及び４において示され、図５においてグラフで示される。ＰＲＯＭＩＳＥ－１についての式は、
式中、Ｐ５０％は、注入２においてレスポンダーである確率であり、Δ１は、注入１の間のＭＭＤにおける変化率である（例えば、注入１の間のＭＭＤにおける３０％の減少は、結果としてΔ１＝－３０になる）。
ＰＲＯＭＩＳＥ－１及びＰＲＯＭＩＳＥ－２試験における第１の投与の予測因子に基づく第２の投与反応の確率の段階的モデリング結果は、それぞれ、図３及び４において示され、図５においてグラフで示される。ＰＲＯＭＩＳＥ－１についての式は、
【数1】
式中、Ｐ５０％は、注入２においてレスポンダーである確率であり、Δ１は、注入１の間のＭＭＤにおける変化率である（例えば、注入１の間のＭＭＤにおける３０％の減少は、結果としてΔ１＝－３０になる）。
【0101】
ＰＲＯＭＩＳＥ－２についての式は、
式中、Ｐ５０％は、注入２においてレスポンダーである確率であり、Δ１は、注入１の間のＭＭＤにおける変化率であり、Ｈ１は、ベースラインから注入１の終わりまでのＨＩＴ－６スコアにおける変化である（例えば、注入１の間のＨＩＴ－６総スコアにおける６ポイントの減少は、結果としてＨ１＝－６になる）。
【数2】
式中、Ｐ５０％は、注入２においてレスポンダーである確率であり、Δ１は、注入１の間のＭＭＤにおける変化率であり、Ｈ１は、ベースラインから注入１の終わりまでのＨＩＴ－６スコアにおける変化である（例えば、注入１の間のＨＩＴ－６総スコアにおける６ポイントの減少は、結果としてＨ１＝－６になる）。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【配列表】
【国際調査報告】