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特表2024-534464食欲不振／悪液質患者における患者報告アウトカムに関する臨床的に意味のある改善を判定し、提供する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-20
(54)【発明の名称】食欲不振／悪液質患者における患者報告アウトカムに関する臨床的に意味のある改善を判定し、提供する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/454 20060101AFI20240912BHJP
A61K 38/06 20060101ALI20240912BHJP
A61P 1/14 20060101ALI20240912BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20240912BHJP
A61P 35/00 20060101ALN20240912BHJP
【ＦＩ】
A61K31/454
A61K38/06
A61P1/14
A61P43/00 111
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024517009
(86)(22)【出願日】2022-09-16
(85)【翻訳文提出日】2024-05-14
(86)【国際出願番号】 IB2022058788
(87)【国際公開番号】W WO2023042158
(87)【国際公開日】2023-03-23
(31)【優先権主張番号】63/245,270
(32)【優先日】2021-09-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/357,007
(32)【優先日】2022-06-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】000185983
【氏名又は名称】小野薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】パルメジーノ， エレーナ
(72)【発明者】
【氏名】チェッザーリ， サルバトーレ
(72)【発明者】
【氏名】ジョルジーノ， ルーベン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA09
4C084BA10
4C084BA14
4C084BA23
4C084CA59
4C084MA35
4C084MA52
4C084NA14
4C084ZA661
4C084ZA662
4C084ZC021
4C084ZC022
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC21
4C086GA07
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA66
4C086ZC02
(57)【要約】
食欲不振／悪液質患者における患者報告アウトカムを、特に当該使用から恩恵を受ける患者集団に基づいて改善するためのアナモレリンの使用、および臨床的に意味のある処置効果を定義し、提供するための特定の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における、必要な場合にはＰＧＩＳアンカーベースおよびＰＧＩＣアンカーベースの利益尺度に基づく、５－ＩＡＳＳスコアにおける臨床的に意味のある処置利益を提供する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを前記患者に、１日に１回投与することを含み、ａ）前記患者が直前６ヶ月における２％超の体重減少を有し、
ｂ）前記患者が２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数を有し、
ｃ）前記患者が１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有し、かつ
ｄ）前記患者が３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有する、方法。
【請求項2】
食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者の、必要な場合にはＰＧＩＳアンカーベースおよびＰＧＩＣアンカーベースの利益尺度に基づく、５－ＩＡＳＳスコアおよび体重における臨床的に意味のある処置利益を提供する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを前記患者に、１日に１回投与することを含み、ａ）前記患者が直前６ヶ月における２％超の体重減少を有し、
ｂ）前記患者が２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数を有し、
ｃ）前記患者が１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有し、かつ
ｄ）前記患者が３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有する、方法。
【請求項3】
食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における複合臨床応答を達成する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、ａ）前記複合臨床応答が、
ｉ）前記患者の体重を５％以上増大させること、および／または
ｉｉ）前記患者における５－ＩＡＳＳスコアを２ポイント以上改善すること
を含み、かつ
ｂ）前記患者が、
ｉ）直前６ヶ月における２％超の体重減少、
ｉｉ）２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数、
ｉｉｉ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および
ｉｖ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコア
によって特徴づけられる、方法。
【請求項4】
癌悪液質患者における癌悪液質を処置する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、前記患者が、ａ）直前６ヶ月における２％超の体重減少、
ｂ）２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数、
ｃ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および
ｄ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコア
によって特徴づけられる、方法。
【請求項5】
癌悪液質患者における癌悪液質を処置する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、前記患者が、ａ）直前６ヶ月における２％超の体重減少、
ｂ）２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数、
ｃ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および場合によっては
ｄ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコア
によって特徴づけられる、方法。
【請求項6】
癌悪液質患者における癌悪液質を処置する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、前記患者が、ａ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および場合によっては
ｂ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコア
によって特徴づけられる、方法。
【請求項7】
前記臨床的に意味のある処置利益がＰＧＩＳアンカーベースおよびＰＧＩＣアンカーベースの利益尺度に基づく、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項8】
前記患者が食欲不振を有する、請求項４、請求項５および請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
前記患者が、体重減少および食欲の全般的喪失、早期満腹、変化した食物嗜好、またはそれらの組み合わせに苦しんでいる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
前記患者が２以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項11】
前記患者が、０、１または２のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
前記患者が癌を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
前記患者が切除不能ＮＳＣＬＣを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
前記患者が胃腸癌を有する、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
前記患者が、結腸直腸癌、胃癌および膵臓癌から選択される胃腸癌を有する、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
前記患者が、第一選択の処置、第二選択の処置、または第三選択の処置から選択される全身的な抗癌処置を受けている、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
前記患者が、化学療法、放射線治療、免疫療法、標的化治療、またはそれらの組み合わせを受けている、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項18】
前記患者が全身的な抗癌処置を受けていない、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。
【請求項19】
前記患者が、食欲の全般的喪失、早期満腹、変化した食物嗜好、またはそれらの組み合わせに苦しむ、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項20】
前記患者が、１６ポイント以下、１４ポイント以下、１２ポイント以下、１０ポイント以下、または８ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項21】
前記患者が、１０ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、または１０ポイント超で、１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項22】
前記患者が、３５ポイント以下、３０ポイント以下、２８ポイント以下、２６ポイント以下、２４ポイント以下、２２ポイント以下、または２０ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項23】
前記患者が、２８ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコア、または２８ポイント超で、３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項24】
前記患者が、直前６ヶ月における４％超、５％超、６％超、８％超、または１０％超の体重減少を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項25】
前記患者が１０ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項26】
前記患者が、１０ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアと、２８ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアとを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項27】
前記患者が、１０ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および第二選択の処置または第三選択の処置のどちらかを有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項28】
前記患者が、１９ｋｇ／ｍ２未満、１８ｋｇ／ｍ２未満、１７ｋｇ／ｍ２未満、または１６ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項29】
前記利益が、３週、６週、９週、または１２週となることを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項30】
前記患者の体重を５％以上増大させることを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項31】
前記患者における５－ＩＡＳＳスコアを２ポイント以上改善することを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項32】
ａ）前記患者の体重を５％以上増大させること、およびｂ）前記患者における５－ＩＡＳＳスコアを２ポイント以上改善すること
を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項33】
前記患者の前記５－ＩＡＳＳスコアを２ポイント以上、３ポイント以上、または４ポイント以上増大させることを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項34】
前記患者の前記体重を２％以上、３％以上、４％以上、または５％以上増大させることを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項35】
前記患者のＦＡＡＣＴ総スコアを１５ポイント以上、２０ポイント以上、２５ポイント以上、３０ポイント以上、または３５ポイント以上増大させることをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項36】
前記アナモレリンが当日の最初の食事の前の絶食状態で投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項37】
前記治療効果的な量が１００ｍｇのアナモレリンＨＣｌを当該塩の重量に基づいて含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項38】
食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における臨床的に意味のある５－ＩＡＳＳ改善閾値を決定する方法であって、以下の工程：ａ）３７以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコア、１７以下の５－ＩＡＳＳスコア、および直前６ヶ月における２％超の意図しない体重減少を伴う２０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩによって特徴づけられる、食欲不振および悪液質に苦しむ複数の患者を提供する工程、
ｂ）前記複数の患者における食欲不振症状改善のための臨床的に意味のある閾値を決定することを可能にするためにＰＧＩＳ－Ａに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（ＣＭＣ）を提供する工程、
ｃ）前記複数の患者における食欲不振症状改善のための臨床的に意味のある閾値を決定することを可能にするためにＰＧＩＣ－Ａに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（ＣＭＣ）を提供する工程、
ｄ）治療効果的な量のアナモレリンを１日に１回、処置期間にわたって前記複数の患者に投与する工程、
ｅ）前記処置期間の期間中の等しい時点から得られる前記複数の患者についての５－ＩＡＳＳスコア、ＰＧＩＳ－ＡスコアおよびＰＧＩＣ－Ａスコアを含むデータセットを生成する工程、および
ｆ）前記ＰＧＩＳ－Ａ ＣＭＣおよび前記ＰＧＩＣ－Ａ ＣＭＣに相関する５－ＩＡＳＳ改善閾値を決定する工程
を含む方法。
【請求項39】
食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における臨床的に意味のある体重改善閾値を、以下の追加工程：ａ）前記複数の患者における体重改善のための臨床的に意味のある閾値を決定することを可能にするためにＰＧＩＳ－Ｗに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（ＣＭＣ）を提供する工程、
ｂ）前記複数の患者における体重改善のための臨床的に意味のある閾値を決定することを可能にするためにＰＧＩＣ－Ｗに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（ＣＭＣ）を提供する工程、
ｃ）前記処置期間の期間中の等しい時点から得られる前記複数の患者についての体重スコア、ＰＧＩＳ－Ｗスコア、およびＰＧＩＣ－Ｗスコアを含むデータセットを生成する工程、および
ｄ）前記ＰＧＩＳ－Ｗ ＣＭＣおよび前記ＰＧＩＣ－Ｗ ＣＭＣに相関する体重改善閾値を決定する工程
によって決定することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記複数の患者が、２以下のＥＣＯＧ ＰＳによってさらに特徴づけられる、請求項３８または請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
５－ＩＡＳＳスコアのスコアにおける前記臨床的に意味のある利益が、請求項３８～４０のいずれかに従って決定される前記５－ＩＡＳＳスコア改善閾値と同等以上である、請求項１、請求項２、および請求項９～３７のいずれかに記載の方法。
【請求項42】
ａ）５－ＩＡＳＳスコアのスコアにおける前記臨床的に意味のある利益が、請求項３８～４０に記載の方法のいずれかに従って決定される前記５－ＩＡＳＳスコア改善閾値と同等以上であり、かつｂ）体重における前記臨床的に意味のある利益が、請求項３９および請求項４０に記載の方法のいずれかに従って決定される前記体重改善閾値と同等以上である、請求項２～２９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、食欲不振／悪液質患者における患者報告アウトカムを、特に当該使用から恩恵を受ける患者集団に基づいて改善するためのアナモレリンの使用、および臨床的に意味のある処置効果を定義し、提供するための特定の方法に関する。
【背景技術】
【0002】
癌悪液質、すなわち、死亡前の癌患者の８０％超で生じる多因子性症候群を特徴づける症状には、体重減少および食欲不振がある（Ｋｕｍａｒ（２０１０）；ｖｏｎ Ｈａｅｈｌｉｎｇ（２０１０）；Ａｏｙａｇｉ（２０１５））。Ｆｅａｒｏｎ（２０１１）に記載される現在のコンセンサス診断基準に従って、癌悪液質は主として、過去６ヶ月にわたる５％超の最近の体重減少（単なる飢餓がない場合）、または２％超の最近の体重減少および２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数（「ＢＭＩ」）、またはサルコペニアのいずれかによって診断される。
【0003】
癌患者における低下した食物摂取が一次性食欲不振によって引き起こされ、二次的な栄養影響症状によって悪くなることがある。いくつかの報告によれば、癌患者は、不安および心配の根源としての体重減少および食欲不振の症状を、自身の日常生活に対する著しい様々な影響と共に述べている（Ｈｉｎｓｌｅｙ（２００７）；Ｈｏｐｋｉｎｓｏｎ（２０１４）；ＭｃＧｒａｔｈ（２００２）；Ｈｏｐｋｉｎｓｏｎ（２０１５）；Ｏｂｅｒｈｏｌｚｅｒ（２０１３））。
【0004】
肺癌患者における体重減少および低ＢＭＩの経験事例をよりよく理解するために、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚらは９５名の患者のオンライン研究を行った：３５名の患者（３６．８％）が、（過去６ヶ月における５％以上の体重減少、または２０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩについては２％以上の体重減少として定義される）相当な体重減少を有するとして分類された。体重減少が、より低い生活の質、より高い苦悩レベル、およびより重症の症状（食欲喪失を含む）が付随する非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）患者についての実質的な問題に相当することが見出された。患者はまた、どの体重減少症状が自身の生活に対して最も著しい影響を有したかを特定するように求められた。これらの患者について、著しい影響を伴う最も頻繁に報告された症状が、食品味覚の変化（３８％）、疲労（３８％）、および食欲の低下（３３％）であった。早期満腹もまた、著しい影響を調査患者の１４％で有するとして認められた（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ（２０１７））。
【0005】
食欲不振が癌患者における体重減少の大きな一因である。癌における食欲不振が、食欲の全般的喪失、早期満腹、変化した食物嗜好、またはこれらの組み合わせとして特徴づけられる場合がある（Ｍｏｌｆｉｎｏ（２０１５））。癌関連の食欲不振もまた、大きな臨床上の問題となっている；癌関連の食欲不振は有害な影響を進行癌において栄養状態に及ぼし（Ｙａｖｕｚｓｅｎ（２００５））、癌関連の食欲不振には、多数の研究において、より低い生存率と関係している（Ｍｏｎｔａｚｅｒｉ（２００９）；Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ（２００６）；Ｆｉｅｌｄｉｎｇ（２００７）；ＭｃＫｅｒｎａｎ（２００８）；Ｃｏｌｌｅｔｔｅ（２００４）；Ｙｅｏ（２００６）；Ｓｕｌｌｉｖａｎ（２００６））。食欲不振は、進行癌の患者では疲労後の２番目に最も一般的な症状である（Ｌｉｓ（２００９））。Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍらによって行われた研究では、食欲喪失が、進行ＮＳＣＬＣ患者における生存についての最も有意な独立指標として浮上し、このことから、研究者らは、食欲不振および食欲喪失の評価が、胸部放射線療法戦略を決定する際の貴重なツールであると結論づけた（Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ（２００６））。
【0006】
化学療法の低下した用量強度、および増大した毒性もまた、体重減少の患者で認められており、このことは、用量減少、処置遅延、または処置の最終的終了を引き起こす可能性がある（Ｒｏｓｓ（２００４）；Ａｎｄｒｅｙｅｖ（１９９８））。さらには、体重非減少の患者を体重減少／低体重の患者（直前６ヶ月における５％以上の体重減少、または２０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを伴う２％超の体重減少）と比較するＮＳＣＬＣ患者における研究では、すべての患者報告アウトカム（「ＰＲＯ」）尺度（ＦＡＣＴ－Ｇ、およびＦＡＡＣＴ、ＦＡＣＩＴ－Ｆ、ＦＡＣＩＴ－Ｌからの特定ドメイン）、およびパフォーマンスステータス（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ ＰＳ、およびＥＣＯＧ）が、体重非減少の患者と比較して体重減少／低体重の患者では悪くなっていたこと、そして、すべてのこれらの尺後が６ヶ月の期間にわたって低下したのに、低下率が体重減少／低体重群ではより急速であったことが見出された（ＬｅＢｌａｎｃ（２０１５））。
【0007】
要約すると、体重減少は、食欲不振（食欲喪失を含む）を伴う、進行癌患者については、一般的な、衰弱させる、かつ懸念される出来事である。高い有病率、および不良な予後との関連にもかかわらず、進行癌患者のこれらの症状を管理することにおける治療的進歩がこれまでなく、薬理学的介入が依然として限られている。
【0008】
アナモレリンＨＣｌは、経口活性な選択的グレリン受容体アゴニストである。グレリンはＧタンパク質共役グレリン受容体の内因性リガンドである（Ｋｏｊｉｍａ（１９９９））。グレリンは主に胃で合成され、短い循環半減期（１５分程度）を動物およびヒトの両方において有しており、このことが、その治療可能性を、長期間の有効性には持続注入が必要となるであろうために制限している。それにもかかわらず、グレリンまたはより長時間作用するグレリン模倣物の効果についての研究により、グレリンが、消化管運動促進活性（Ｔｒｕｄｅｌ（２００２））を伴う、同化、食欲増強、脂肪過多増大および抗炎症性の性質を有していることが明らかにされた（Ｇｕｉｌｌｏｒｙ（２０１３））。
【0009】
インビトロにおいて、アナモレリンはグレリン受容体に対する高い親和性および選択的結合を発揮し、インビトロアッセイによる非常に強力な成長ホルモン（「ＧＨ」）分泌促進物質である（ＥＣ５０＝１．５ｎＭ）。インビボでは、アナモレリンＨＣｌが堅固なＧＨ放出をイヌへの経口投与の後で誘発し、また、強力な食欲増強効果を脳内投与後のラットにおいて誘発した；食物摂取および体重における増大もまた動物モデルで認められた（Ｔｒｕｄｅｌ（２００２））。臨床研究において、アナモレリン処置にはまた、食欲および体重の増大が、除脂肪体重（「ＬＢＭ」）における増加、および健康関連の生活の質（「ＱｏＬ」）尺度における改善と共に付随する（Ｃｕｒｒｏｗ（２０１４））。それにもかかわらず、悪液質を有する食欲不振のＮＳＣＬＣ患者を処置するためのアナモレリンＨＣｌの有効性および安全性を評価するために着手される第ＩＩＩ相ＲＯＭＡＮＡ研究では、アナモレリンは、握力の強さ（２つの共主要な評価項目（ｃｏ－ｐｒｉｍａｒｙ ｅｎｄｐｏｉｎｔ）の一方）における統計学的に有意な改善を明らかにすることができなかった（Ｔｅｍｅｌ（２０１６））。
【0010】
そのため、悪性腫瘍に付随した体重減少および食欲不振を癌患者において処置することは、満たされていない医学的必要性のある領域である。
【発明の概要】
【0011】
アナモレリンが食欲不振および悪液質に対して驚くほど効果的である癌性患者集団が予想外に発見された。特に、ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳに関しての低いスコアに加えて、ＦＡＡＣＴの新規な症状下位尺度（５－ＩＡＳＳ）によって判定されるような食欲不振の最も悪い個人的知覚を有する患者が、（より健康な患者を反映する）低いＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有するときでさえ、アナモレリンに対して著しく良好に応答することが発見された。処置の有効性が、臨床的利益を評価するためにＰＧＩＳアンカーベース（ａｎｃｈｏｒ－ｂａｓｅｄ）およびＰＧＩＣアンカーベースの方法を使用して５－ＩＡＳＳ症状下位尺度で測定されたときに特に明白である。
【0012】
したがって、第１の主要な実施形態において、本発明は、食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における、必要な場合にはＰＧＩＳアンカーベースおよびＰＧＩＣアンカーベースの利益尺度に基づく、５－ＩＡＳＳスコアにおける臨床的に意味のある処置利益を提供する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを前記患者に、１日に１回投与することを含み、（ａ）前記患者が直前６ヶ月における２％超の体重減少を有し、（ｂ）前記患者が２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数を有し、（ｃ）前記患者が１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有し、かつ（ｄ）前記患者が３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有する、方法を提供する。
【0013】
利益はまた、体重増加と５－ＩＡＳＳスコアとの組み合わせに関して特に明白である。したがって、第２の主要な実施形態において、本発明は、食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における、必要な場合にはＰＧＩＳアンカーベースおよびＰＧＩＣアンカーベースの利益尺度に基づく、５－ＩＡＳＳスコアおよび／または体重における臨床的に意味のある処置利益を提供する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを前記患者に、１日に１回投与することを含み、（ａ）前記患者が直前６ヶ月における２％超の体重減少を有し、（ｂ）前記患者が２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数を有し、（ｃ）前記患者が１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有し、かつ（ｄ）前記患者が３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有する、方法を提供する。
【0014】
利益はまた、本明細書中にはその用語が具体的に定義されるので、複合臨床応答（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）においても明白である。したがって、第３の主要な実施形態において、本発明は、食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における複合臨床応答を達成する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、（ａ）前記複合臨床応答が、（ｉ）前記患者の体重を５％以上増大させること、および（ｉｉ）前記患者における５－ＩＡＳＳスコアを２ポイント以上改善することを含み、かつ（ｂ）前記患者が、（ｉ）直前６ヶ月における２％超の体重減少、（ｉｉ）２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数、（ｉｉｉ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および（ｉｖ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアによって特徴づけられる、方法を提供する。これらの方法は、癌悪液質の患者を処置することに対する一般的な適用可能性を有する。したがって、第４の主要な実施形態において、本発明は、癌悪液質患者における癌悪液質を処置する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、前記患者が場合によっては食欲不振を有し、かつ、（ａ）直前６ヶ月における２％超の体重減少、（ｂ）２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数、（ｃ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および（ｄ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアによって特徴づけられる、方法を提供する。
【0015】
第５の主要な実施形態において、本発明は、癌悪液質患者における癌悪液質を処置する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、前記患者が場合によっては食欲不振を有し、かつ、（ａ）直前６ヶ月における２％超の体重減少、（ｂ）２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数、（ｃ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および場合によっては（ｄ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアによって特徴づけられる、方法を提供する。
【0016】
第６の主要な実施形態において、本発明は、癌悪液質患者における癌悪液質を処置する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、前記患者が場合によっては食欲不振を有し、かつ、（ａ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および場合によっては（ｂ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアによって特徴づけられる、方法を提供する。
【0017】
さらにさらなる方法が、本発明における使用のための臨床的に意味のある処置利益を判定するために使用される方法、およびそのような方法を使用する患者の処置に関する。したがって、第７の主要な実施形態において、本発明は、食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における臨床的に意味のある５－ＩＡＳＳ改善閾値を決定する方法であって、以下の工程、（ａ）３７以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコア（Ｂｌａｕｗｈｏｆｆ（２０１６）を参照のこと）、１７以下の５－ＩＡＳＳスコア、および直前６ヶ月における２％超の意図しない体重減少を伴う２０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩ（Ｆｅａｒｏｎ（２０１１）を参照のこと）によって特徴づけられる、食欲不振および悪液質に苦しむ複数の患者を提供する工程と、（ｂ）前記複数の患者における食欲不振症状改善のための臨床的に意味のある閾値を決定することを可能にするためにＰＧＩＳ－Ａに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（ＣＭＣ）を提供する工程と、（ｃ）前記複数の患者における食欲不振症状改善のための臨床的に意味のある閾値を決定することを可能にするためにＰＧＩＣ－Ａに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（ＣＭＣ）を提供する工程と、（ｄ）治療効果的な量のアナモレリンを１日に１回、処置期間にわたって前記複数の患者に投与する工程と、（ｅ）前記処置期間の期間中の等しい時点から得られる前記複数の患者についての５－ＩＡＳＳスコア、ＰＧＩＳ－ＡスコアおよびＰＧＩＣ－Ａスコアを含むデータセットを生成する工程と、（ｆ）前記ＰＧＩＳ－Ａ ＣＭＣおよび前記ＰＧＩＣ－Ａ ＣＭＣに相関する５－ＩＡＳＳ改善閾値を決定する工程とを含む方法を提供する。当然のことながら、本発明の最終目標は、食欲不振および悪液質を処置することである。したがって、第７の主要な実施形態は常に好ましくは、これらの臨床的に意味のある処置利益を達成するために、前記治療効果的な量のアナモレリンを前記患者に、１日に１回投与することによって実施される。
【0018】
本発明のさらなる利点については、一部が下記の説明において示され、そして、一部が説明から自明であろうし、または本発明の実施によって覚られる場合がある。本発明の利点が、添付された特許請求項に特に示される要素および組み合わせによって実現されるであろうし、また達成されるであろう。前述の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は例示的かつ説明的であるにすぎず、特許請求されるような本発明を限定しないことを理解しなければならない。
【発明を実施するための形態】
【0019】
用語の定義および使用
本明細書および特許請求項において使用される場合、ａ、ａｎおよびｔｈｅの単数形態は、文脈がそうでないことを明確に指示する場合を除き、複数の参照物を包含する。例えば、用語「（ある１つの）仕様」（“ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ”）は、現時点で開示された方法およびシステムにおける使用のための１つまたは複数の仕様を示す。「（ある１つの）成分」（“ａｎ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ”）は、２つ以上のそのような成分の混合物、および同様のものを包含する。単語「または（あるいは、もしくは）」または同様の用語は、本明細書中で使用される場合、特定の列挙のいずれか１つの構成要素を意味し、その列挙の構成要素のいかなる組み合わせもまた包含する。
本明細書および特許請求項において使用される場合、ａ、ａｎおよびｔｈｅの単数形態は、文脈がそうでないことを明確に指示する場合を除き、複数の参照物を包含する。例えば、用語「（ある１つの）仕様」（“ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ”）は、現時点で開示された方法およびシステムにおける使用のための１つまたは複数の仕様を示す。「（ある１つの）成分」（“ａｎ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ”）は、２つ以上のそのような成分の混合物、および同様のものを包含する。単語「または（あるいは、もしくは）」または同様の用語は、本明細書中で使用される場合、特定の列挙のいずれか１つの構成要素を意味し、その列挙の構成要素のいかなる組み合わせもまた包含する。
【0020】
本明細書中で使用されるとき、用語「約」は、製薬業界では考慮に入れられ、かつこの業界における製造物に内在する変動性、例えば、製造むらおよび時間誘発の製造物劣化に起因する製造物強さにおける相違、同様にまた、水和水および異なる塩に起因する相違などを相殺するであろう。この用語はまた、適正製造基準の実施では、どのような変動であれ、評価されている製造物が、主張された製造物の示された強さとヒトにおいて治療的に同等または生物学的同等であると見なされることを可能にするであろう変動について許容する。いくつかの実施形態において、この用語は、どのような変動であれ示された仕様または規格の５％以内または１０％以内の変動について許容する。
【0021】
本明細書および下記の特許請求項において使用される場合、単語“ｃｏｍｐｒｉｓｅ”（含む）および当該単語の変化形（例えば、“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”および“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”など）は、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ”（含むが、それらに限定されない）を意味し、例えば、他の添加物、構成成分、完全体または工程を除外することが意図されない。要素が、１つまたは複数の構成成分、工程または条件を含むとして記載されるときには、当該要素はまた、当該１つの構成成分、工程または条件、あるいは当該複数の構成成分、工程または条件「からなる」として、または「から本質的になる」として記載され得ることが理解されるであろう。
【0022】
「薬物治療」、「薬物投与」および同様の用語が本明細書中で使用されるときには、当該治療が、どのような剤形であれ許容され得る剤形を使用する投与の、どのような経路であれ好適な経路を介して達成され得ること、および当該薬物が、遊離塩基、塩、あるいはエステルまたは他のプロドラッグ部分として投与され得ることが理解されるであろう。
【0023】
「ＥＣＯＧ」（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ；米国東海岸癌臨床試験グループ）ステータスは、患者の疾患がどのように進行しているかを評価するために、また、当該疾患が患者の日常生活能力にどのように影響しているかを評価するために、また、適切な処置および予後を判定するために医師および研究者によって使用される尺度および判定基準を示し、Ｏｋｅｎ（１９８２）によって記載されるようなものである。ＥＣＯＧパフォーマンス尺度でのスコア化のためのアンケートが表１に再掲される。
【0024】
【表1】
【0025】
「ＦＡＡＣＴ」は、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｏｒｅｘｉａ Ｃａｃｈｅｘｉａ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＡＣＴ）Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（食欲不振／悪液質治療の機能的評価（ＦＡＡＣＴ）アンケート）を示し、Ｓｍａｌｌ（２００２）によって以前に記載されたようなものである。「ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳ」、または「食欲不振／悪液質ドメインでのＦＡＡＣＴ」は、Ｒｉｂａｕｄｏ（２００１）によって記載される一連の１２個の質問を示し、これらの質問はＦＡＡＣＴから選択され、０から４まででスコア化され得る食欲、食物消費、体重増加／減少、嘔吐および腹痛の患者知覚、ならびにそれらに関連づけられる患者関心事を０～４８の可能なスコアの範囲について見積もる。ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳを構成する質問が表２に再掲される。
【0026】
【表2】
【0027】
「ＦＡＡＣＴ総スコア」は、０～１５６の可能なスコアの範囲を求めてＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳに関しての患者のスコアに加えられるＦＡＣＴ－Ｇに関しての患者のスコアを示す。「ＦＡＣＴ－Ｇ」、すなわち「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖｅｒｓｉｏｎ」（癌治療機能的評価－概略版）は、Ｗｅｂｓｔｅｒ（２００３）において以前に記載されるような一般的質問の２７項目編纂物である。ＦＡＣＴ－Ｇは、身体的安寧、社会的／家族的安寧、感情的安寧および機能的安寧の４つの主要なドメインに分けられる。ＦＡＣＴ－Ｇ総スコアは、０～１０８の可能なスコアの範囲を求めてこれらの主要なドメインに関しての下位尺度スコアを合計することによって得られる。
【0028】
「５－ＩＡＳＳ」、すなわち「５－Ｉｔｅｍ Ａｎｏｒｅｘｉａ Ｓｕｂｓｃａｌｅ」（５項目食欲不振下位尺度）は、ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳアンケートからの下記５項目を示す：「十分な食欲がある」、「ほとんどの食べ物がおいしくないと感じられる」、「食べ物の興味が、食べようとするとすぐに低下する」、「脂肪分の多い、または胃にもたれる食べ物を食べることが困難である」、および「食べると、すぐに満腹になるようである」（Ｇｅｌｈｏｒｎ（２０１６））。
【0029】
「第一選択の処置」は、所与のタイプおよびステージの癌を最初に処置するための、医療官庁によって一般に容認される処置レジメン（１つまたは複数）である。導入治療とも呼ばれるが、この一次治療は、悪性腫瘍に対する化学療法薬物の最初の攻撃である。「第二選択の処置」は、第一選択の処置が十分に効かないときに試みられるものである。癌症例の管理には、必要とされるような処置および調節の定期的な評価が必要である。一次処置に関して中断し、新しいレジメンを採用することは、「第二選択の処置」を意味している。
【0030】
「ＰＧＩＳ」および「ＰＧＩＣ」：ＰＧＩＳ（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ；重症度の患者全般的印象）は一項目アンケートであり、食欲／摂食または体重に関連づけられる症状を「有しない」から、食欲／摂食または体重に関連づけられる「重症の」症状にまで及ぶ４ポイントのリッカート型応答尺度を有する。ＰＧＩＣ（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ；変化の患者全般的印象）もまた、「非常に悪化した」から、「非常に改善された」にまで及ぶ７ポイントのリッカート型応答尺度を有する一項目アンケートである。食欲／摂食関連症状についての実際のアンケート（ＰＧＩＳ－ＡおよびＰＧＩＣ－Ａ）、ならびに体重の関心事についての実際のアンケート（ＰＧＩＳ－ＷおよびＰＧＩＣ－Ｗ）が、本明細書に対する実施例において、表４、表５、表６および表７に報告される。
【0031】
本明細書中で使用される場合、用語「有意に」は統計学的有意性のレベルを示す。統計学的有意性のレベルは、ｐ＜０．１、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００５、またはｐ＜０．００１であることが可能である。別途指定される場合を除き、用語「有意な」、用語「有意に」、またはこの用語の他の変化形が使用されるときの統計学的有意性のレベルは、ｐ＜０．０５である。測定可能な結果または影響が本明細書中に表されるとき、または特定されるとき、当該結果または影響は好ましくは、ベースライン（例えば、プラセボなど）に対してその統計的有意性に基づいて評価されることが理解されるであろう。同様に、処置または利益が本明細書中に記載されるとき、当該処置または利益は好ましくは、有効性を統計的有意性の程度にまで示すことが理解されるであろう。
【0032】
「標的化（された）治療」は、すべての急速に分裂する細胞を（例えば、従来の化学療法により）単に妨害することによってではなくむしろ、発癌および腫瘍成長のために必要とされる特定の標的化された分子を妨害することによって癌細胞の成長を阻止する一形態の分子医療である。標的化治療のためのほとんどの薬剤がバイオ医薬品であるため、生物学的治療の用語は時として、癌治療の文脈で使用されるときには標的化治療と同義的である（したがって、化学療法、すなわち、細胞傷害的治療とは区別される）。
【0033】
「治療効果的な量」は、代謝プロセスを支援するために、または代謝プロセスに影響を及ぼすために、あるいは疾患を処置するために、または防止するためにヒトに投与されるときには、当該疾患のそのような処置または防止、あるいは当該代謝プロセスを支援すること、または当該代謝プロセスに影響を及ぼすことを生じさせるために十分である量を意味する。本発明の実施形態または従属実施形態のいずれにおいても、治療効果的な量は好ましくは、１日に１回経口投与されるときには１００ｍｇのアナモレリンまたはそのその医薬的に許容され得る塩を含む。
【0034】
公開された試験方法論および診断機器が本明細書中に言及されるときには、試験方法論または診断機器は、本明細書中に反することが別途明記される場合を除き、２０２１年１月１日において有効であるバージョンに基づいて実行されることが理解されるであろう。このことは、方法論または機器が、より以前のバージョンを報告する刊行物に基づいて本明細書中に定義されるときでさえ当てはまる。スコア化のアンケートが、臨床的利益を評価する目的のために施されるときには、否定的文言項目のすべての応答が、ＦＡＣＩＴ．ｏｒｇによって公開されるＦＡＣＩＴ施行・スコア化ガイドライン（ＦＡＣＩＴ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）の勧告に従って逆符号化され、合計され、その結果、より高いスコアが、より低いレベルのＱｏＬ／症状負荷を示すようにされる。
【0035】
範囲が、範囲の代替の上限および下限を指定することによって本明細書中に表されるときには、終点が、どのような様式であれ数学的に実現可能である様式で組み合わされ得ることが理解されるであろう。したがって、例えば、５０または８０から１００または７０までの範囲は代替的に、５０から１００まで、５０から７０まで、および８０から１００までの一連の範囲として表され得る。一連の上方限界および下方限界が、位相「および（ならびに）」または相「または（あるいは、もしくは）」を使用して関連づけられるときには、上方限界は下方限界によって制限され得ないこと、または下方限界と組み合わされ得ること、また、逆に、下方限界は上方限界によって制限され得ないこと、または上方限界と組み合わされ得ることが理解されるであろう。したがって、例えば、４０％超および／または８０％未満の範囲には、４０％超の範囲、８０％未満の範囲、および４０％超で、しかし８０％未満の範囲が含まれる。用語「の間での」によって別途指定される場合を除き、範囲の境界（範囲の下端および上端）は、主張された範囲に含まれ、用語「約」が先行し得る。
【0036】
プロセスまたは物の要素が、１つまたは複数の例、構成成分、性質または特徴を参照することによって定義されるときには、それらの構成成分、性質または特徴のいずれか１つ、あるいはどのような組み合わせであれ組み合わせもまた、問題となっている事項を定義するために使用され得ることが理解されるであろう。このことが、例えば、ある要素の具体的な例が（マーカッシュ群にする際のように）請求項に記載されるときに、またはある要素が複数の特徴によって定義されるときに生じるかもしれない。したがって、例えば、主張されたシステムが、要素Ａ１、要素Ａ２および要素Ａ３によって定義される要素Ａを、要素Ｂ１、要素Ｂ２および要素Ｂ３によって定義される要素Ｂとの組み合わせで含むならば、本発明はまた、要素Ｂを伴うことなく要素Ａよって定義されるシステム、要素Ａが、要素Ｂ２および要素Ｂ３によって定義される要素Ｂとの組み合わせで要素Ａ１および要素Ａ２によって定義されるシステム、ならびにすべての他の可能な入れ替えを包含することが理解されるであろう。
【0037】
処置方法
本発明は、食欲不振および悪液質、ならびにアナモレリン処置に対して応答性である罹患患者集団を処置する様々な方法に関する。したがって、第１の主要な実施形態において、本発明は、食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における、必要な場合にはＰＧＩＳアンカーベースの利益尺度に基づく、５－ＩＡＳＳスコアにおける臨床的に意味のある処置利益を提供する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを前記患者に、１日に１回投与することを含み、（ａ）前記患者が直前６ヶ月における２％超の体重減少を有し、（ｂ）前記患者が２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数を有し、（ｃ）前記患者が１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有し、かつ（ｄ）前記患者が３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有する、方法を提供する。
本発明は、食欲不振および悪液質、ならびにアナモレリン処置に対して応答性である罹患患者集団を処置する様々な方法に関する。したがって、第１の主要な実施形態において、本発明は、食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における、必要な場合にはＰＧＩＳアンカーベースの利益尺度に基づく、５－ＩＡＳＳスコアにおける臨床的に意味のある処置利益を提供する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを前記患者に、１日に１回投与することを含み、（ａ）前記患者が直前６ヶ月における２％超の体重減少を有し、（ｂ）前記患者が２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数を有し、（ｃ）前記患者が１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有し、かつ（ｄ）前記患者が３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有する、方法を提供する。
【0038】
第２の主要な実施形態において、本発明は、食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における、必要な場合にはＰＧＩＳアンカーベースの利益尺度に基づく、５－ＩＡＳＳスコアおよび／または体重における臨床的に意味のある処置利益を提供する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを前記患者に、１日に１回投与することを含み、（ａ）前記患者が直前６ヶ月における２％超の体重減少を有し、（ｂ）前記患者が２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数を有し、（ｃ）前記患者が１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有し、かつ（ｄ）前記患者が３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有する、方法を提供する。
【0039】
第３の主要な実施形態において、本発明は、食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における複合臨床応答を達成する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、（ａ）前記複合臨床応答が、（ｉ）前記患者の体重を５％以上増大させること、および／または（ｉｉ）前記患者における５－ＩＡＳＳスコアを２ポイント以上改善することを含み、かつ（ｂ）前記患者が、（ｉ）直前６ヶ月における２％超の体重減少、（ｉｉ）２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数、（ｉｉｉ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および（ｉｖ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアによって特徴づけられる、方法を提供する。
【0040】
これらの方法は、癌悪液質の患者を処置することに対する一般的な適用可能性を有する。したがって、第４の主要な実施形態において、本発明は、癌悪液質患者における癌悪液質を処置する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、前記患者が場合によっては食欲不振を有し、かつ、（ａ）直前６ヶ月における２％超の体重減少、（ｂ）２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数、（ｃ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および（ｄ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアによって特徴づけられる、方法を提供する。
【0041】
第５の主要な実施形態において、本発明は、癌悪液質患者における癌悪液質を処置する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、前記患者が場合によっては食欲不振を有し、かつ、（ａ）直前６ヶ月における２％超の体重減少、（ｂ）２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数、（ｃ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および場合によっては（ｄ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアによって特徴づけられる、方法を提供する。
【0042】
第６の主要な実施形態において、本発明は、癌悪液質患者における癌悪液質を処置する方法であって、治療効果的な量のアナモレリンを治療効果的な期間にわたって１日に１回、前記患者に投与することを含み、前記患者が場合によっては食欲不振を有し、かつ、（ａ）１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコア、および場合によっては（ｂ）３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアによって特徴づけられる、方法を提供する。
【0043】
これらの処置方法は、第１から第６までの主要な実施形態のいずれかを改変することができる様々な従属実施形態を参照してさらに理解することができる。これらの従属実施形態は、主要な実施形態のいずれかをひいては改変することができる追加の従属実施形態を創出するために、どのような様式であれ数学的および物理的に両方で可能である様式で組み合わされ得ることが理解されるであろう。一般的に言えば、本発明の実施形態または従属実施形態のいずれにおいても、患者は、体重減少および食欲の全般的喪失、早期満腹、変化した食物嗜好、またはそれらの組み合わせに苦しむとして特徴づけることができる。
【0044】
１つの従属実施形態において、患者はさらに、最近の意図しない体重減少およびボディーマス指数（「ＢＭＩ」）に基づいて定義することができる。患者がある１つの判定基準によって特徴づけられる本明細書中のすべての実例の場合と同様に、そのような特徴づけが、薬物治療が開始されるときに当てはまること、そして、当該特徴が、当該方法が始まる直前に検査によって決定され得ることが理解されるであろう。したがって、１つの従属実施形態において、患者は、直前６ヶ月における２％超の体重減少と、２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数とを有する。代替として、患者は、直前６ヶ月における２％超、４％超、５％超、８％超、または１０％超の体重減少に基づいて特徴づけることができる。別の代替として、患者は、１９ｋｇ／ｍ２未満、１８ｋｇ／ｍ２未満、１７ｋｇ／ｍ２未満、または１６ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数を有することができる。１つの特定の従属実施形態において、患者は、直前６ヶ月における５％超の体重減少と、２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数とを有する。
【0045】
患者はまた、５－ＩＡＳＳ、ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳ、およびＥＣＯＧパフォーマンスステータスについてのより厳密な判定基準によって特徴づけることができる。したがって、１つの従属実施形態において、患者は、１６ポイント以下、１４ポイント以下、１２ポイント以下、１０ポイント以下、または８ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有する。代替において、患者は、１０ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有するとして、または１０ポイント超で、１７ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアを有するとして特徴づけることができる。別の従属実施形態において、患者は、３５ポイント以下、３０ポイント以下、２８ポイント以下、２６ポイント以下、２４ポイント以下、２２ポイント以下、または２０ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有する。代替において、患者は、２８ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有するとして、または２８ポイント超で、３７ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアを有するとして特徴づけることができる。
【0046】
患者は、本明細書中に示される定義パラメーターのいずれかによって、またはパラメーターのどのような組み合わせによって特徴づけることができる。１つの実施形態において、患者は、１０ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアと、直前６ヶ月における２％超の体重減少とを有するとして特徴づけられる。別の実施形態において、患者は、１０ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアと、直前６ヶ月における２％超の体重減少と、２８ポイント以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコアとを有するとして特徴づけられる。さらに別の実施形態において、患者は、１０ポイント以下の５－ＩＡＳＳスコアと、直前６ヶ月における２％超の体重減少と、第二選択の処置または第三選択の処置のどちらかとを有するとして特徴づけられる。
【0047】
さらにさらなる実施形態が患者のＥＣＯＧパフォーマンスステータスに基づく。したがって、他の従属実施形態において、患者は、０、１または２のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する。
【0048】
患者はまた、疾患状態に基づいて特徴づけることができる。したがって、１つの従属実施形態において、患者は癌を有する。別の従属実施形態において、患者は切除不能ＮＳＣＬＣを有する。さらに別の従属実施形態において、患者は、胃腸癌、場合によっては、結腸直腸癌、胃癌または膵臓癌から選択される胃腸癌を有する。
【0049】
患者はまた、併用治療によって特徴づけることができる。したがって、本発明の実施形態または従属実施形態のいずれにおいても、患者は全身的な抗癌処置を受けていない。代替において、患者は全身的な抗癌処置を受けている。患者が全身的な抗癌処置を受けているとき、全身的な抗癌処置は、例えば、第一処置選択、第二処置選択または第三処置選択の処置が可能であり、また、化学療法、放射線治療、免疫療法または標的化治療、あるいはこれらの組み合わせが可能である。
【0050】
本発明の方法はまた、付随したアウトカムまたは利益によって特徴づけることができる。したがって、本発明の実施形態または従属実施形態のいずれにおいても、処置効果は、１週、２週、３週、６週、９週、または１２週を含む場合がある。他の従属実施形態において、処置は追加において、または代替において、患者の５－ＩＡＳＳスコアを２ポイント以上、３ポイント以上、または４ポイント以上増大させる。代替において、または追加において、方法は、患者の体重を２％以上、３％以上、４％以上、または５％以上増大させるかもしれず、あるいは患者のＦＡＡＣＴ総スコアを１５ポイント以上、２０ポイント以上、２５ポイント以上、３０ポイント以上、または３５ポイント以上増大させるかもしれない。
【0051】
本発明の処置方法のいずれにおいても、５－ＩＡＳＳにおける臨床的に意味のある処置利益はまた、第７の主要な実施形態の方法によって、またはその従属実施形態／パラメーターのいずれかによって決定される５－ＩＡＳＳ改善閾値と同等以上であるとして定義することができる。同様の様式で、体重における臨床的に意味のある処置利益は、第７の主要な実施形態の方法によって決定される体重改善閾値と同等以上であるように定義することができる。
【0052】
改善閾値を決定するための方法
本発明はまた、患者の健康状態における臨床的に意味のある改善に対応する５－ＩＡＳＳおよび体重増加に関しての改善閾値を疾患重症度および体調における患者報告改善に基づいて決定する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの閾値は、本発明の処置方法を定義する臨床的に意味のある利益に対応する。
本発明はまた、患者の健康状態における臨床的に意味のある改善に対応する５－ＩＡＳＳおよび体重増加に関しての改善閾値を疾患重症度および体調における患者報告改善に基づいて決定する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの閾値は、本発明の処置方法を定義する臨床的に意味のある利益に対応する。
【0053】
したがって、第７の主要な実施形態において、本発明は、食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における臨床的に意味のある５－ＩＡＳＳ改善閾値を決定する方法であって、以下の工程、（ａ）３７以下の１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳスコア、１７以下の５－ＩＡＳＳスコア、および直前６ヶ月における２％超の意図しない体重減少を伴う２０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩによって特徴づけられる、食欲不振および悪液質に苦しむ複数の患者を提供する工程と、（ｂ）前記複数の患者における食欲不振症状改善のための臨床的に意味のある閾値を決定することを可能にするためにＰＧＩＳ－Ａに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（ＣＭＣ）を提供する工程と、（ｃ）前記複数の患者における食欲不振症状改善のための臨床的に意味のある閾値を決定することを可能にするためにＰＧＩＣ－Ａに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（ＣＭＣ）を提供する工程と、（ｄ）治療効果的な量のアナモレリンを１日に１回、処置期間にわたって前記複数の患者に投与する工程と、（ｅ）前記処置期間の期間中の等しい時点から得られる前記複数の患者についての５－ＩＡＳＳスコア、ＰＧＩＳ－ＡスコアおよびＰＧＩＣ－Ａスコアを含むデータセットを生成する工程と、（ｆ）前記ＰＧＩＳ－Ａ ＣＭＣおよび前記ＰＧＩＣ－Ａ ＣＭＣに相関する５－ＩＡＳＳ改善閾値を決定する工程とを含む方法を提供する。
【0054】
第７の主要な実施形態による５－ＩＡＳＳ改善閾値を決定する方法はさらに、様々な従属実施形態またはパラメーターによって特徴づけることができる。１つの特定の従属実施形態において、方法はまた、食欲不振および悪液質に苦しむヒト患者における臨床的に意味のある体重改善閾値を決定するために使用される。この従属実施形態において、方法はさらに、以下の追加工程、（ａ）前記複数の患者における体重改善のための臨床的に意味のある閾値を決定することを可能にするためにＰＧＩＳ－Ｗに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（ＣＭＣ）を提供する工程と、（ｂ）前記複数の患者における体重改善のための臨床的に意味のある閾値を決定することを可能にするためにＰＧＩＣ－Ｗに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（ＣＭＣ）を提供する工程と、（ｃ）前記処置期間の期間中の等しい時点から得られる前記複数の患者についての体重スコア、ＰＧＩＳ－Ｗスコア、およびＰＧＩＣ－Ｗスコアを含むデータセットを生成する工程と、（ｄ）前記ＰＧＩＳ－Ｗ ＣＭＣおよび前記ＰＧＩＣ－Ｗ ＣＭＣに相関する体重改善閾値を決定する工程とを含む。用語「体重スコア」は、ベースライン（すなわち、処置の開始）からの、観察されたキログラム基準での体重における増大または減少を示す。
【0055】
ＰＧＩＳ－Ａ ＣＭＣ、ＰＧＩＣ－Ａ ＣＭＣ、ＰＧＩＳ－Ｗ ＣＭＣ、およびＰＧＩＣ－Ｗ ＣＭＣは、米国食品医薬品局の様々な刊行物（これらには、ＦＤＡ ２０１８、ＦＤＡ ２０１９、およびＦＤＡ ２０２０が含まれる）に一般的に記載される方法論を使用して様々なデータセットから生成することができる。好ましい実施形態において、これらのＣＭＣは、Ｐｏｋｒｚｙｗｉｎｓｋｉ（２０１８）、Ｎｏｒｍａｎ（２００３）、およびＲｅｖｉｃｋｉ（２００８）の原理に従って第７の主要な実施形態によって特徴づけられる患者の面接に基づいて決定される患者内の臨床的に意味のある変化に対応する。
【0056】
５－ＩＡＳＳ改善閾値は、ＰＧＩＳ－Ａ ＣＭＣおよびＰＧＩＣ－Ａ ＣＭＣを達成するために必要とされる５－ＩＡＳＳスコアにおける改善を計算することによって決定することができる。同様の様式で、体重改善閾値は、ＰＧＩＳ－Ｗ ＣＭＣおよびＰＧＩＣ－Ｗ ＣＭＣを達成するために必要とされる体重スコアにおける改善を計算することによって決定することができる。
【0057】
剤形／投与経路
対象を防止するための、および／または処置するための医薬組成物であって、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容され得る塩または付加物と、１つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物がさらに提供される。「医薬的に許容され得る」賦形剤は、生物学的または非生物学的に望ましくないものではないものであり、すなわち、この物質を、望ましくない生物学的影響を何ら引き起こすことなく、または当該物質が含有される医薬組成物の他の構成成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく対象に投与することができる。キャリアを、当業者には広く知られているであろうように、有効成分のどのような分解も最小限に抑えるために、また、対象における有害な副作用をどのようなものであれ最小限に抑えるために選択することができる。キャリアは、固体物、液状物、または両方であることが可能である。
対象を防止するための、および／または処置するための医薬組成物であって、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容され得る塩または付加物と、１つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物がさらに提供される。「医薬的に許容され得る」賦形剤は、生物学的または非生物学的に望ましくないものではないものであり、すなわち、この物質を、望ましくない生物学的影響を何ら引き起こすことなく、または当該物質が含有される医薬組成物の他の構成成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく対象に投与することができる。キャリアを、当業者には広く知られているであろうように、有効成分のどのような分解も最小限に抑えるために、また、対象における有害な副作用をどのようなものであれ最小限に抑えるために選択することができる。キャリアは、固体物、液状物、または両方であることが可能である。
【0058】
開示された化合物は、どのような経路であれ好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合化された医薬組成物の形態で、かつ、意図される処置または防止のために効果的である用量で投与することができる。活性な化合物および組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与、眼投与、吸入投与、または局所投与により投与することができる。特に、投与は、経皮（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、吸入、浣腸、結膜、点眼剤、点耳剤、肺胞、鼻腔、鼻腔内、膣、膣内、経膣、眼、眼内、経眼、経腸、経口、口腔内、経口腔（ｔｒａｎｓｏｒａｌ）、腸、直腸、直腸内、経直腸、注射、注入、静脈内、動脈内、筋肉内、脳内、脳室内、側脳室内、心臓内、皮下、骨内、皮内、クモ膜下腔内、腹腔内、膀胱内、陰茎海綿体内、髄内、眼内、頭蓋内、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経粘膜、経鼻、吸入、槽内、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒａｌ）、硬膜周囲（ｐｅｒｉｄｕｒａｌ）、硝子体内などであることが可能である。
【0059】
医薬組成物は、例えば、不活性な希釈剤または同化可能な食用キャリアと共に経口投与することができる。医薬組成物および他の成分はまた、硬質外殻または軟質外殻のゼラチンカプセルに封入されること、錠剤に圧縮成形されること、あるいは個人の食事にそのまま組み込まれることが可能である。経口による治療的投与のために、医薬組成物は賦形剤と一緒に組み込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁物剤、シロップ剤、ウエハー剤、および同様のものの形態で使用されることが可能である。そのような組成物および調製物は重量比で少なくとも１％の活性な化合物を含有しなければならない。組成物および調製物の割合は当然のことながら変えることができ、好都合には単位物の重量の約５％～約８０％の間であることが可能である。
【0060】
錠剤、トローチ剤、ピル剤、カプセル剤、および同様のものはまた、下記のものを含有することができる：結合剤、例えば、グラガカント（ｇｒａｇａｃａｎｔｈ）ゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなど；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、および同様のものなど；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンなど、あるいは矯味矯臭剤、例えば、ペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味剤など。投薬単位形態物がカプセル剤であるとき、カプセル剤は、上記タイプの材料に加えて、液状キャリアを含有することができる。様々な他の材料が被覆物として、またはそうでない場合には投薬単位物の物理的形態を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、ピル剤またはカプセル剤を、シェラック、糖、または両者により被覆することができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、薬剤、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびに香味剤（例えば、サクランボ香料またはオレンジ香料など）を含有することができる。当然のことながら、投薬単位形態物をどのようなものであれ調製する際に使用される材料はどれも医薬的に純粋でなければならず、かつ、用いられる量において実質的に非毒性／生体適合性でなければならない。加えて、医薬組成物は持続放出型の調製物および配合物に組み込むことができる。
【0061】
非経口組成物を投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形態物で配合することがとりわけ好都合である。「投薬単位形態物」は、本明細書中で使用される場合、個体が処置されるための単位型投薬物として適する物理的に別個の単位物を示し、ただし、この場合、所定量の医薬組成物を含有するそれぞれの単位物が、必要とされる医薬用担体と連携して所望の治療効果をもたらすように計算される。本開示の投薬単位形態物についての仕様は、医薬組成物の特性、および達成されるべき特定の治療効果に関係づけられる。
【0062】
アナモレリンの治療効果的な量は、対象の健康状態、所望の応答、剤形および投与経路に依存する好適な用量の範囲にわたって変化し得る。好ましい従属実施形態において、投与が経口であるとき、治療効果的な量は約１０ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日のアナモレリンであり、好ましくは２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日であり、より好ましくは５０ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日であり、最も好ましくは１００ｍｇ／日である。用量が、単回投与として１日に１回、好ましくは当日の最初の食事の前に投与される。化合物の最も好ましい形態がアナモレリンＨＣｌであり、前述の用量は好ましくは塩の重量に基づいている。
【実施例】
【0063】
以下の実施例では、様々な努力が、数（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するためになされており、しかし、いくらかの誤差およびずれについては認めなければならない。以下の実施例は、本明細書中に主張される方法がいかにしてなされ、評価されるかの完全な開示および説明を当業者に提供するために提示され、本発明の純粋に例示的であることが意図され、かつ、本発明者らが発明と見なすものの範囲を限定することは意図されない。
【0064】
実施例１．進行した非小細胞肺癌の成人患者において悪性腫瘍に付随した体重減少および食欲不振を処置するためのアナモレリンの有効性および安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照多施設研究
【0065】
これは、アナモレリンＨＣｌの有効性および安全性を評価するための第ＩＩＩ相多施設無作為化二重盲検並行群プラセボ対照研究である。進行ＮＳＣＬＣおよび悪液質を有するおよそ３１６名の患者が、合計で２４週間にわたって１日に１回（ＱＤ）経口服用されるアナモレリンＨＣｌ（１００ｍｇ）またはプラセボに１：１で無作為化されるであろう。患者は、研究薬物を当日の最初の食事の少なくとも１時間前に服用するように指示されるであろう。
【0066】
目標研究集団は、スクリーニング前６ヶ月以内における２％超の意図しない体重減少を伴う２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数と、食欲不振とを有する進行ＮＳＣＬＣ成人患者である。重要な選択基準および除外基準には、以下が含まれる。
【0067】
選択基準
・１８歳以上の女性または男性。
・米国癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ））のステージＩＩＩまたはステージＩＶのＮＳＣＬＣの文書化された組織学的診断または細胞学的診断。ステージＩＩＩの患者は切除不能疾患を有しなければならない。
・スクリーニング前６ヶ月以内における２％超の意図しない体重減少を伴う２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数。
・５－ＩＡＳＳに関しての１７ポイント以下のスコアと、１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳに関しての３７ポイント以下のスコアとを有することによって判定されるような、原因となっている癌に付随した、食欲／摂食に関する進行中の様々な問題。
・全身的抗癌処置をスクリーニング時に受けている患者または受けていない患者が参加資格を有する。全身的抗癌処置には、化学療法／放射線治療、免疫療法または標的化治療による第一処置選択、第二処置選択、第三処置選択が含まれる。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスがスクリーニング時において０、１または２。
・１８歳以上の女性または男性。
・米国癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ））のステージＩＩＩまたはステージＩＶのＮＳＣＬＣの文書化された組織学的診断または細胞学的診断。ステージＩＩＩの患者は切除不能疾患を有しなければならない。
・スクリーニング前６ヶ月以内における２％超の意図しない体重減少を伴う２０ｋｇ／ｍ２未満のボディーマス指数。
・５－ＩＡＳＳに関しての１７ポイント以下のスコアと、１２項目ＦＡＡＣＴ Ａ／ＣＳに関しての３７ポイント以下のスコアとを有することによって判定されるような、原因となっている癌に付随した、食欲／摂食に関する進行中の様々な問題。
・全身的抗癌処置をスクリーニング時に受けている患者または受けていない患者が参加資格を有する。全身的抗癌処置には、化学療法／放射線治療、免疫療法または標的化治療による第一処置選択、第二処置選択、第三処置選択が含まれる。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスがスクリーニング時において０、１または２。
【0068】
除外基準
・他の形態の肺癌（例えば、小細胞、神経内分泌腫瘍）を有する患者。
・妊娠中または授乳中の女性。
・食物摂取低下の可逆的原因。これらの原因には、以下のものが含まれる場合があるが、それらに限定されない：
ｏＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード３または４の口腔粘膜炎
ｏＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード３または４のＧＩ障害（悪心、嘔吐、下痢および便秘）
ｏ食べることを不能にする器質的障害、または
ｏ重度のうつ病。
・大手術をランダム化前４週間以内に受ける患者（中心静脈アクセス設置および腫瘍生検は大手術とは見なされない）。
・テストステロン、テストステロン様薬剤、オキサンドロロン、酢酸メゲストロール、コルチコステロイド類、オランザピン、ミルタザピン、ドロナビノール、マリファナ（大麻）に限定されないが、これらを含むアンドロゲン性化合物を現在服用する患者、あるいは食欲を増大させるために、または非意図的な体重減少を処置するために意図される他の処方医薬品または適応外製造物を少しでも現在服用する患者。
・他の形態の肺癌（例えば、小細胞、神経内分泌腫瘍）を有する患者。
・妊娠中または授乳中の女性。
・食物摂取低下の可逆的原因。これらの原因には、以下のものが含まれる場合があるが、それらに限定されない：
ｏＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード３または４の口腔粘膜炎
ｏＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード３または４のＧＩ障害（悪心、嘔吐、下痢および便秘）
ｏ食べることを不能にする器質的障害、または
ｏ重度のうつ病。
・大手術をランダム化前４週間以内に受ける患者（中心静脈アクセス設置および腫瘍生検は大手術とは見なされない）。
・テストステロン、テストステロン様薬剤、オキサンドロロン、酢酸メゲストロール、コルチコステロイド類、オランザピン、ミルタザピン、ドロナビノール、マリファナ（大麻）に限定されないが、これらを含むアンドロゲン性化合物を現在服用する患者、あるいは食欲を増大させるために、または非意図的な体重減少を処置するために意図される他の処方医薬品または適応外製造物を少しでも現在服用する患者。
【0069】
共主要な有効性評価項目として、下記が挙げられる。
【0070】
共主要な有効性評価項目
・１２週目まで続く、体重における臨床的に意味のある処置利益の持続期間。
・１２週目まで続く、５－ＩＡＳＳにおける臨床的に意味のある処置利益の持続期間。
・１２週目まで続く、体重における臨床的に意味のある処置利益の持続期間。
・１２週目まで続く、５－ＩＡＳＳにおける臨床的に意味のある処置利益の持続期間。
【0071】
処置利益の持続期間は、患者が、臨床的に意味のあることの所定の閾値と同等以上である、ベースラインからの変化を認める持続期間として測定される。コンピューター処理のために、線形発展が２つの測定の間で仮定される。副次的な有効性評価項目として、下記が挙げられる。
【0072】
副次的な有効性評価項目
・１２週目に至るまでのベースラインからの体重における平均変化。
・１２週目に至るまでの５－ＩＡＳＳにおける平均変化。
・１２週目に至るまでのベースラインからのＦＡＡＣＴ総スコアにおける平均変化。
・１２週目に至るまでのベースラインからの体重における平均変化。
・１２週目に至るまでの５－ＩＡＳＳにおける平均変化。
・１２週目に至るまでのベースラインからのＦＡＡＣＴ総スコアにおける平均変化。
【0073】
本研究のための部分フローチャートが表３に示される。
【0074】
【表3】
【0075】
実施例２．５－ＩＡＳＳに関しての改善閾値の決定
【0076】
ＰＧＩＳアンケートおよびＰＧＩＣアンケートが、Ｐｏｋｒｚｙｗｉｎｓｋｉ（２０１８）、Ｒｅｖｉｃｋｉ（２００８）、およびＦＤＡガイダンス文書に記載される原理に従って患者面接を通して決定されるＰＧＩＳおよびＰＧＩＣに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（「ＣＭＣ」）を使用して、５－ＩＡＳＳスコアにおける臨床的に意味のある差（すなわち、「改善閾値」）を決定するためのアンカーとして使用されるだろう。
【0077】
ＰＧＩＳおよびＰＧＩＣは、食欲／摂食関連症状における重症度および変化を評価するためのそれぞれが１問の質問からなる。ＰＧＩＳは一項目アンケートであり、食欲／摂食に関連づけられる症状を「有しない」から、食欲／摂食に関連づけられる「重症の」症状にまで及ぶ４ポイントのリッカート型応答尺度を有する。ＰＧＩＣもまた、「非常に悪化した」から、「非常に改善された」にまで及ぶ７ポイントのリッカート型応答尺度を有する一項目アンケートである。ＰＧＩＳは、ベースライン時、６週目および９週目に施されるであろう。ＰＧＩＣは６週目および９週目に施されるであろう。
【0078】
５－ＩＡＳＳ閾値を評価するためのＰＧＩＳアンケートおよびＰＧＩＣアンケートが下記において表４および表５に報告される。
【0079】
【表4】
【0080】
【表5】
【0081】
臨床的に意味のある変化（「ＣＭＣ」）がこれらのアンカーのための標準的慣行に従って決定され、分布に基づく方法によって裏づけられるであろう（Ｐｏｋｒｚｙｗｉｎｓｋｉ（２０１８）；Ｎｏｒｍａｎ（２００３）；Ｒｅｖｉｃｋｉ（２００８））。５－ＩＡＳＳ改善閾値が、患者にとって重要であると考えられるベースラインからのスコアにおける最小の差または変化（すなわち、ＰＧＩＳおよびＰＧＩＣに関して改善するもの）として決定されるであろう。そのようなものとして、ベースラインから６週目および９週目までのＰＧＩＳに関するスコアにおける差が決定されるであろうし、ＰＧＩＳに関する改善が、意味のある変化を５－ＩＡＳＳの平均値に基づいて定義するために使用されるであろう。同様に、食欲／摂食症状が（ＰＧＩＣに基づいて）処置開始以降に改善していることを指摘する患者の間における５－ＩＡＳＳの平均値が計算されるであろう；この値が、症状尺度における意味のある変化を定義することを助けるために使用されるであろう。
【0082】
これらのアンカーベースの方法の結果が、０．２標準偏差（ＳＤ）、０．３ＳＤ、および０．５ＳＤを計算する分布ベースの方法によって裏づけられるであろう：それによって、０．５ＳＤの推定値は、意味のある変化を構成するであろうものについての上方境界をもたらし、一方で、０．２ＳＤは下方境界をもたらすと見なすことができる（Ｒｅｖｉｃｋｉ（２００８））。アンカーベースの推定値と、分布ベースの推定値との両方が、比較および三角法のために一緒にプロットされるであろう：それによって、異なる応答閾値が、推定値の範囲を視覚的に描くためにグラフ化されるであろうし、また、アンカーベースの推定値には、裏づけとなる分布ベースの方法よりも大きな加重が割り当てられるであろう。５項目食欲不振症状下位尺度についての応答曲線の累積分布、すなわち、処置群についての応答曲線の累積分布およびプラセボ群についての応答曲線の累積分布もまた、様々な応答閾値が同時に、また、一括して調べられることを可能にするために、すべての利用可能なデータを包含して生成されるであろう。
【0083】
実施例３．体重変化についての改善閾値の決定
【0084】
ＰＧＩＳアンケートおよびＰＧＩＣアンケートがまた、Ｐｏｋｒｚｙｗｉｎｓｋｉ（２０１８）、Ｒｅｖｉｃｋｉ（２００８）、およびＦＤＡガイダンス文書に記載される原理に従って患者面接を通して決定されるＰＧＩＳおよびＰＧＩＣに関しての患者内の臨床的に意味のある変化（「ＣＭＣ」）を使用して、体重変化における意味のあるほど重要な差（すなわち、「改善閾値」）を決定するためのアンカーとして使用されるだろう。
【0085】
体重変化閾値を評価するためのＰＧＩＳアンケートおよびＰＧＩＣアンケートが下記において表６および表７に報告される。
【0086】
【表6】
【0087】
【表7】
【0088】
食欲不振アンカーの場合と同様に、臨床的に意味のある変化がこれらのアンカーのための標準的慣行に従って決定され、分布に基づく方法によって裏づけられるであろう（Ｎｏｒｍａｎ（２００３）；Ｒｅｖｉｃｋｉ（２００８））。体重変化改善閾値が、患者にとって重要であると考えられるベースラインからのスコアにおける最小の差または変化（すなわち、ＰＧＩＳおよびＰＧＩＣに関して改善するもの）として決定されるであろう。そのようなものとして、ベースラインから６週目および９週目までのＰＧＩＳに関するスコアにおける差が決定されるであろうし、ＰＧＩＳに関する改善が、意味のある変化をｋｇ単位での体重変化の平均値に基づいて定義するために使用されるであろう。同様に、体重関心事が（ＰＧＩＣに基づいて）処置開始以降に改善していることを指摘する患者の間における百分率での体重変化の平均値が計算されるであろう；この値が、関心事尺度における意味のある変化を定義することを助けるために使用されるであろう。
【0089】
これらのアンカーベースの方法の結果が、０．２標準偏差（ＳＤ）、０．３ＳＤ、および０．５ＳＤを計算する分布ベースの方法によって裏づけられるであろう：それによって、０．５ＳＤの推定値は、意味のある変化を構成するであろうものについての上方境界をもたらし、一方で、０．２ＳＤは下方境界をもたらすと見なすことができる（Ｒｅｖｉｃｋｉ（２００８））。アンカーベースの推定値と、分布ベースの推定値との両方が、比較および三角法のために一緒にプロットされるであろう：それによって、異なる応答閾値が、推定値の範囲を視覚的に描くためにグラフ化されるであろうし、また、アンカーベースの推定値には、裏づけとなる分布ベースの方法よりも大きな加重が割り当てられるであろう。百分率での体重変化についての応答曲線の累積分布、すなわち、処置群についての応答曲線の累積分布およびプラセボ群についての応答曲線の累積分布もまた、様々な応答閾値が同時に、また、一括して調べられることを可能にするために、すべての利用可能なデータを包含して生成されるであろう。
【0090】
実施例４．進行した非小細胞肺癌または胃腸癌を有する低ボディーマス指数の悪液質患者におけるアナモレリンの有効性および安全性。
【0091】
これは、癌悪液質および低ＢＭＩ（２０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩ）を有する日本人患者におけるアナモレリンの有効性および安全性を評価するための単一群（ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ）多施設臨床研究であった。
【0092】
選択基準
進行癌（非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胃癌または膵臓癌）の患者が、以下の基準を満たすならば、本研究に適格であった：根治的切除／根治的放射線治療に不適または術後再発、２０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩおよび過去６ヶ月における２％超の意図しない体重減少、癌に付随した食欲不振、０～２のパフォーマンスステータス（膵臓癌については０～１）。癌に付随した食欲不振を、１７ポイント以下のＦＡＡＣＴ－５ ＩＡＳＳスコア、および３７ポイント以下のＦＡＡＣＴ食欲不振／悪液質特異的下位尺度スコアとして定義した。
進行癌（非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胃癌または膵臓癌）の患者が、以下の基準を満たすならば、本研究に適格であった：根治的切除／根治的放射線治療に不適または術後再発、２０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩおよび過去６ヶ月における２％超の意図しない体重減少、癌に付随した食欲不振、０～２のパフォーマンスステータス（膵臓癌については０～１）。癌に付随した食欲不振を、１７ポイント以下のＦＡＡＣＴ－５ ＩＡＳＳスコア、および３７ポイント以下のＦＡＡＣＴ食欲不振／悪液質特異的下位尺度スコアとして定義した。
【0093】
介入
最大で４週のスクリーニング／観察期間の後で、適格患者が、１００ｍｇのアナモレリンが１日に１回、朝食の１時間前に投与される２４週間の処置期間に入った。２４週間後、患者が２週間の追跡調査期間に入った。患者は、食欲不振のための薬物または処置（例えば、全身性コルチコステロイド類、成長ホルモンおよびアンドロゲン調製物、メドロキシプロゲステロンおよびメゲストロール、漢方薬、ならびに経管栄養法など）を何であれ使用することが禁止された。コルチコステロイド類の補助的使用が、化学療法レジメンまたは放射線療法レジメンにおいて最大で連続５日間にわたって許された。
最大で４週のスクリーニング／観察期間の後で、適格患者が、１００ｍｇのアナモレリンが１日に１回、朝食の１時間前に投与される２４週間の処置期間に入った。２４週間後、患者が２週間の追跡調査期間に入った。患者は、食欲不振のための薬物または処置（例えば、全身性コルチコステロイド類、成長ホルモンおよびアンドロゲン調製物、メドロキシプロゲステロンおよびメゲストロール、漢方薬、ならびに経管栄養法など）を何であれ使用することが禁止された。コルチコステロイド類の補助的使用が、化学療法レジメンまたは放射線療法レジメンにおいて最大で連続５日間にわたって許された。
【0094】
評価項目および評価
主要評価項目は、以下の３つのアウトカムを満たす患者の割合として定義される９週での複合臨床応（ＣＣＲ）であった：１）体重がベースラインから５％以上増大していること、２）ＦＡＡＣＴ－５ ＩＡＳＳスコアが２以上増大していること、および３）生存していること。副次的な評価項目が、９週での体重およびＦＡＡＣＴ－５ ＩＡＳＳスコアにおける変化であった。探索的な評価項目には、抗癌薬物により処置される癌患者に対するＱＯＬアンケート（ＱＯＬ－ＡＣＤ）、および変化の患者全般的印象（ＰＧＩＣ）が含まれた。
主要評価項目は、以下の３つのアウトカムを満たす患者の割合として定義される９週での複合臨床応（ＣＣＲ）であった：１）体重がベースラインから５％以上増大していること、２）ＦＡＡＣＴ－５ ＩＡＳＳスコアが２以上増大していること、および３）生存していること。副次的な評価項目が、９週での体重およびＦＡＡＣＴ－５ ＩＡＳＳスコアにおける変化であった。探索的な評価項目には、抗癌薬物により処置される癌患者に対するＱＯＬアンケート（ＱＯＬ－ＡＣＤ）、および変化の患者全般的印象（ＰＧＩＣ）が含まれた。
【0095】
ＦＡＡＣＴ（バージョン４）およびＱＯＬ－ＡＣＤのアンケート記入が処置期間中、３週毎に患者によってなされた。ＱＯＬ－ＡＣＤについて、本発明者らは、食欲関連の質問を扱う項目８、項目９および項目１１、すなわち、「十分な食欲がありましたか」、「食事がおいしいと思いましたか」、および「体重が減りましたか」についての変化を評価した。これらの項目は５段階の尺度でスコア化され、１が最悪の知覚に相当し、５が最良の知覚に相当する。
【0096】
ＰＧＩＣもまた、癌関連症状を含めて、経時的な疾患／症状の重症度における変化の患者知覚を評価するために使用された。患者には６週および９週で、摂食に関連づけられる食欲／症状が処置開始後に改善したかどうか、および全身的な体調がどのように変化したかを評価することが求められた。両方の質問は、７つの可能な回答、すなわち、非常に改善された、とても改善された、わずかに改善された、変化がなかった、わずかに悪化した、とても悪化した、または非常に悪化した、を含んでいた。
【0097】
患者
１０２名の患者が、アナモレリンによる処置を開始するように予定され、分析患者群を処置しようとする意図で含まれた。しかしながら、１名の患者が研究離脱のための判定基準（抑制不良胸水または心膜液貯留の発生）を満たし、処置を開始しなかった。そのため、この患者は、１０１名の患者を含む安全性分析患者群から除外された。研究集団の平均年齢、平均体重、および平均ＢＭＩがそれぞれ、７１．０歳、４４．６２ｋｇ、および１７．４７ｋｇ／ｍ２であった。３分の２（６６．７％）が１のパフォーマンスステータスを有した。８１名の患者がＮＳＣＬＣであり、２１名の患者が胃腸癌であり、２１名のうち１０名が結腸直腸癌であり、５名が胃癌であり、６名が膵臓癌であった。疾患状態は、患者の７４．５％が原発性であり、２５．５％が再発性であった。患者の約半数が１回の事前の抗癌レジメンを受けたことがあり、ほとんど（８７．３％）が、免疫療法が含まれる併用癌治療を受けていた。２４名の患者が研究期間中に疾患進行のために死亡した。
１０２名の患者が、アナモレリンによる処置を開始するように予定され、分析患者群を処置しようとする意図で含まれた。しかしながら、１名の患者が研究離脱のための判定基準（抑制不良胸水または心膜液貯留の発生）を満たし、処置を開始しなかった。そのため、この患者は、１０１名の患者を含む安全性分析患者群から除外された。研究集団の平均年齢、平均体重、および平均ＢＭＩがそれぞれ、７１．０歳、４４．６２ｋｇ、および１７．４７ｋｇ／ｍ２であった。３分の２（６６．７％）が１のパフォーマンスステータスを有した。８１名の患者がＮＳＣＬＣであり、２１名の患者が胃腸癌であり、２１名のうち１０名が結腸直腸癌であり、５名が胃癌であり、６名が膵臓癌であった。疾患状態は、患者の７４．５％が原発性であり、２５．５％が再発性であった。患者の約半数が１回の事前の抗癌レジメンを受けたことがあり、ほとんど（８７．３％）が、免疫療法が含まれる併用癌治療を受けていた。２４名の患者が研究期間中に疾患進行のために死亡した。
【0098】
複合臨床応答
分析患者群を処置しようとする意図での１０２名の患者の中で、２６名が９週で３つすべてのＣＣＲ判定基準を満たした（２５．９％；９５％ＣＩ、１８．３％～３５．３％）。下方側の９５％ＣＩは８．０％の所定の閾値有効性率を超えており、主要評価項目を満たした。奏効者の割合が２４週間の処置期間中において２０．６％～３３．６％の範囲であった。癌タイプによって、８１名のＮＳＣＬＣ患者のうち２３名（２９．０％；９５％ＣＩ、２０．１％～３９．７％）、および２１名のＧＩ癌患者のうちの３名（１４．３％；９５％ＣＩ、５．０％～３４．６％）が９週でＣＣＲを達成した。体重が５％以上増大する患者の割合が９週目において４３．２％であり、割合は２４週間の研究期間を通じて３７％を超えていた。ＦＡＡＣＴ－５ＩＡＳＳスコアが２ポイント以上増大する患者の割合が９週目において６１．０％であり、２４週間の研究期間を通じて４５％を超えたままであった。
分析患者群を処置しようとする意図での１０２名の患者の中で、２６名が９週で３つすべてのＣＣＲ判定基準を満たした（２５．９％；９５％ＣＩ、１８．３％～３５．３％）。下方側の９５％ＣＩは８．０％の所定の閾値有効性率を超えており、主要評価項目を満たした。奏効者の割合が２４週間の処置期間中において２０．６％～３３．６％の範囲であった。癌タイプによって、８１名のＮＳＣＬＣ患者のうち２３名（２９．０％；９５％ＣＩ、２０．１％～３９．７％）、および２１名のＧＩ癌患者のうちの３名（１４．３％；９５％ＣＩ、５．０％～３４．６％）が９週でＣＣＲを達成した。体重が５％以上増大する患者の割合が９週目において４３．２％であり、割合は２４週間の研究期間を通じて３７％を超えていた。ＦＡＡＣＴ－５ＩＡＳＳスコアが２ポイント以上増大する患者の割合が９週目において６１．０％であり、２４週間の研究期間を通じて４５％を超えたままであった。
【0099】
体重
体重が３週目（最初の評価時間）までに増大していた。これらの改善は２４週目までずっと維持された。体重増加がＮＳＣＬＣまたはＧＩ癌の患者において認められた。
体重が３週目（最初の評価時間）までに増大していた。これらの改善は２４週目までずっと維持された。体重増加がＮＳＣＬＣまたはＧＩ癌の患者において認められた。
【0100】
食欲
ＦＡＡＣＴ：ＦＡＡＣＴ－５ＩＡＳＳスコアが９週では３．９±４．８の平均±ＳＤの差で、ベースライン時における９．２±４．１のスコアから増大した。この増大は主に３週までに起こり（ベースライン値から４．０±４．７）、増大が２４週間にわたって維持された。ベースラインからのＦＡＡＣＴ－５ＩＡＳＳスコアにおける増大がＮＳＣＬＣまたはＧＩ癌の患者において認められた。
ＦＡＡＣＴ：ＦＡＡＣＴ－５ＩＡＳＳスコアが９週では３．９±４．８の平均±ＳＤの差で、ベースライン時における９．２±４．１のスコアから増大した。この増大は主に３週までに起こり（ベースライン値から４．０±４．７）、増大が２４週間にわたって維持された。ベースラインからのＦＡＡＣＴ－５ＩＡＳＳスコアにおける増大がＮＳＣＬＣまたはＧＩ癌の患者において認められた。
【0101】
ＱＯＬ－ＡＣＤ：探索的評価項目として、本発明者らはまた、食欲に関係するＱＯＬ－ＡＣＤの項目８、項目９および項目１１についての平均スコアにおける変化を求めた。３つすべての項目について、３週において明らかであり、その後も大まかには安定したままであった、ベースラインスコアに対しておよそ１ポイントの差での平均スコアにおける増大があった。
【0102】
患者全般的印象
全体として、７６名（７４．５％）の患者が、ベースラインから、６週および９週における食欲／摂食関連症状における何らかの改善（わずかに改善された、とても改善された、または非常に改善された）を報告した。６週では４名の患者が、９週では３名の患者が、悪化する食欲／摂食関連症状を報告した。総合的体調に関して、６７名（６５．７％）の患者が６週で改善を報告し、６６名（６４．７％）が９週で改善を報告した。総合的体調が、６週では１２名（１１．８％）の患者によって、９週では６名（５．９％）の患者によって悪化したと報告された。両方のＰＧＩＣアウトカムについてのデータが９名および１５名の患者については６週および９週でそれぞれ欠落していた。結果は、ＮＳＣＬＣ患者とＧＩ癌患者との間で同程度であった。
全体として、７６名（７４．５％）の患者が、ベースラインから、６週および９週における食欲／摂食関連症状における何らかの改善（わずかに改善された、とても改善された、または非常に改善された）を報告した。６週では４名の患者が、９週では３名の患者が、悪化する食欲／摂食関連症状を報告した。総合的体調に関して、６７名（６５．７％）の患者が６週で改善を報告し、６６名（６４．７％）が９週で改善を報告した。総合的体調が、６週では１２名（１１．８％）の患者によって、９週では６名（５．９％）の患者によって悪化したと報告された。両方のＰＧＩＣアウトカムについてのデータが９名および１５名の患者については６週および９週でそれぞれ欠落していた。結果は、ＮＳＣＬＣ患者とＧＩ癌患者との間で同程度であった。
【0103】
結論
本研究は、癌悪液質を管理するためのアナモレリンの臨床上の有効性および安全性を示すさらなる証拠を提供する。本研究は主要評価項目を満たし、２５．９％のＣＣＲを有し、ＦＡＡＣＴ－５ＩＡＳＳ、ＱＯＬ－ＡＣＤ項目およびＰＧＩＣを含めて、体重および患者報告アウトカムにおける改善が伴った。アナモレリンはまた、本集団において一般に十分に許容された。全体として、これらの知見は、低ＢＭＩ患者における癌悪液質を管理するためのアナモレリンの臨床使用を裏づけている。
［参考文献］
・ Andreyev HJ, Norman AR, Oates J, Cunningham D. Why do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? Eur J Cancer. 1998 Mar;34(4):503-9.
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・ Blauwhoff-Buskermolen S, Ruijgrok C, Ostelo RW, de Vet HCW, Verheul MHW, de van der Schueren MAE, Langius JAE. The assessment of anorexia in patients with cancer: cut-off values for the FAACT-A/CS and the VAS for appetite. Support Care Cancer. 2016 Feb;24(2):661-666.
・ Currow DC, Abernethy AP. Anamorelin hydrochloride in the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome. Future oncology. 2014 Apr;10(5):789-802.
・ FACIT.org: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy; http://www.facit.org/FACITOrg. Accessed on 28 Jun 2017.
・ Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95.
・ Fielding R, Wong WS. Quality of life as a predictor of cancer survival among Chinese liver and lung cancer patients. Eur J Cancer. 2007; 43:1723-1730.
・ Food and Drug Administration (U.S.). Discussion Document for Patient-Focused Drug Development Public Workshop on Guidance 3: SELECT, DEVELOP OR MODIFY FIT-FOR-PURPOSE CLINICAL OUTCOME ASSESSMENTS (including Appendices) (Published at Patient-Focused Drug Development Guidance: Methods to Identify What is Important to Patients and Select, Develop or Modify Fit-for-Purpose Clinical Outcome Assessments, Meeting October 15-16, 2018) (“FDA 2018”)
・ Food and Drug Administration (U.S.). Patient-Focused Drug Development: Methods to Identify What Is Important to Patients Guidance for Industry, Food and Drug Administration Staff, and Other Stakeholders (October 2019) (“FDA 2019”)
・ Food and Drug Administration (U.S.). Patient-Focused Drug Development: Collecting Comprehensive and Representative Input; Guidance for Industry, Food and Drug Administration Staff, and Other Stakeholders (June 2020) (“FDA 2020”).
・ Gelhorn H. Psychometric Properties of the FAACT Additional Concerns Subscale (A/CS) for Measurement of Anorexia in Patients with Non- Small Cell Lung Cancer. Qual Life Res 2016; 24:71.
・ Gelhorn H, Gries KS, Speck RM, Duus EM, Bourne RK, Aggarwal D, Cella D. Comprehensive validation of the functional assessment of anorexia/ cachexia therapy (FAACT) anorexia/cachexia subscale (A/CS) in lung cancer patients with involuntary weight loss. Qual Life Res 2019 Jun;28(6):1641-1653.
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・ Trudel L, Tomasetto C, Rio MC, Bouin M, Plourde V, Eberling P, Poitras P. Ghrelin/motilin-related peptide is a potent prokinetic to reverse gastric postoperative ileus in rat. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Jun;282(6):G948-52.
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・ Yeo W, Mo FK, Koh J, Chan AT, Leung T, Hui P, et al. Quality of life is predictive of survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2006; 17:1083-1089.
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本研究は、癌悪液質を管理するためのアナモレリンの臨床上の有効性および安全性を示すさらなる証拠を提供する。本研究は主要評価項目を満たし、２５．９％のＣＣＲを有し、ＦＡＡＣＴ－５ＩＡＳＳ、ＱＯＬ－ＡＣＤ項目およびＰＧＩＣを含めて、体重および患者報告アウトカムにおける改善が伴った。アナモレリンはまた、本集団において一般に十分に許容された。全体として、これらの知見は、低ＢＭＩ患者における癌悪液質を管理するためのアナモレリンの臨床使用を裏づけている。
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・ Gelhorn H. Psychometric Properties of the FAACT Additional Concerns Subscale (A/CS) for Measurement of Anorexia in Patients with Non- Small Cell Lung Cancer. Qual Life Res 2016; 24:71.
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・ Lis CG, Gupta D, Grutsch JF. Can anorexia predict patient satisfaction with quality of life in advanced cancer? Support Care Cancer. 2009; 17: 129-35.
・ McGrath P. Reflections on nutritional issues associated with cancer therapy. Cancer Pract. Mar-Apr 2002;10(2):94-101.
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・ Rodriguez AM, Braverman J, Aggarwal D, Friend J, Duus E. The experience of weight loss and its associated burden in patients with non-small cell lung cancer: results of an online survey. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle- Clinical Reports. 2017; Volume 2 Issue 2 e00018.
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・ Small W, Carrara R, Danford L, Logemann J, and Cella D. Quality of Life and Nutrition in the Patient with Cancer by ACCC’s “Integrating Nutrition Into Your Cancer Program, pages 13-14, published March/April 2002.
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・ Temel JS, Abernethy AP, Currow DC, Friend J, Duus EM, Yan Y, Fearon KC. Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):519-31.
・ Trudel L, Tomasetto C, Rio MC, Bouin M, Plourde V, Eberling P, Poitras P. Ghrelin/motilin-related peptide is a potent prokinetic to reverse gastric postoperative ileus in rat. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002 Jun;282(6):G948-52.
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・ Yeo W, Mo FK, Koh J, Chan AT, Leung T, Hui P, et al. Quality of life is predictive of survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2006; 17:1083-1089.
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【0104】
本出願全体を通して、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示はその全体がここに、本発明が関係する最新技術をより完全に説明するために、参照によって本出願に組み込まれる。様々な改変および変化が、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく本発明においてなされ得ることが、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態が、本明細書の検討および本明細書中に開示される本発明の実施から当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は、例示としてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範囲および趣旨が以下の特許請求項によって示されている。
【国際調査報告】