特表 2024-534516 質量軸の確認及び調整のための試薬製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-20

(54)【発明の名称】質量軸の確認及び調整のための試薬製剤

(51)【国際特許分類】

   G01N 27/62 20210101AFI20240912BHJP

【ＦＩ】

G01N27/62 V

G01N27/62 D

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024517476

(86)(22)【出願日】2022-09-21

(85)【翻訳文提出日】2024-04-01

(86)【国際出願番号】 EP2022076160

(87)【国際公開番号】W WO2023046716

(87)【国際公開日】2023-03-30

(31)【優先権主張番号】21198316.8

(32)【優先日】2021-09-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100157923

【弁理士】

【氏名又は名称】鶴喰 寿孝

(72)【発明者】

【氏名】ラング，ロベルト

【テーマコード（参考）】

2G041

【Ｆターム（参考）】

2G041CA01

2G041EA04

2G041EA06

2G041GA09

2G041HA01

(57)【要約】

本発明は、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及び／又はギ酸と、（ｉｉｉ）メタノール及び／又は水とを含む組成物に関する。本発明は更に、質量分析（ＭＳ）装置を較正するための方法であって、（Ｉ）指定された組成物の質量スペクトルを決定することと、（ＩＩ）工程（Ｉ）で決定された質量スペクトルに基づいてＭＳ装置を較正することと、を含む方法に関する。本発明は更に、それに関連する装置、キット、使用及び方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及び／又はギ酸と、（ｉｉｉ）メタノール及び／又は水とを含む、組成物。

【請求項2】

（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミンと、（ｉｉｉ）メタノール及び／又は水とを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

（ｉ）ヨウ化セシウムの濃度が、１μｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）エチルアミンの濃度が、存在する場合、０．１μｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬであり、ギ酸の濃度が、存在する場合、０．０１％（ｖ／ｖ）～１０％（ｖ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）メタノール、水、又はそれらの混合物の濃度が、１００％までである、
請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

ヨウ化セシウムの濃度が５００μｇ／ｍＬであり、エチルアミンの濃度が、存在する場合、１０μｇ／ｍＬであり、ギ酸の濃度が、存在する場合、１％（ｖ／ｖ）であり、及び／又はメタノールの濃度が２５％（ｖ／ｖ）であり、水が１００％まで添加される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記組成物が、ヨウ化セシウムと、エチルアミンと、ギ酸と、メタノールと、水とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記組成物が、０．１μｇ／ｍＬ～１０００μｇ／ｍＬの濃度のシクロスポリンＡを更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記組成物が、０．１μｇ／ｍＬ～１０００μｇ／ｍＬの濃度の５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントインを更に含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記組成物が、０．１ｍＭ～１Ｍの濃度のギ酸アンモニウムを更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記組成物が、ポジティブモード及びネガティブモードＭＳ用のユニバーサル較正液である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

質量分析（ＭＳ）装置を較正するための方法であって、
（Ｉ）請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物の質量スペクトルを決定することと、
（ＩＩ）工程（Ｉ）で決定された前記質量スペクトルに基づいて前記ＭＳ装置を較正することと
を含む、方法。

【請求項11】

前記較正することが、質量軸を確認すること及び／又は質量軸を調整することである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記較正が、４６、１３３、３９３、６５３、９１２、１１７２、１４３２、１６９２、及び／又は１９５２からなるリストからのポジティブイオンモード、並びに４５、１２７、３８７、６４７、９０６、１１６６、１４２６、１６８６、及び／又は１９４６からなるリストからのネガティブイオンモードに対して選択されたｍ／ｚ値から選択された少なくとも２つの較正点を確立することを含む、請求項１０又は１１に記載の方法。

【請求項13】

請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法を実行するように適合された実施形態の装置。

【請求項14】

（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及び／又はギ酸と、（ｉｉｉ）メタノール、水、又はそれらの混合物とを、ハウジング内に含む、キット。

【請求項15】

質量分析装置を較正するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法、請求項１３に記載の装置、及び／又は請求項１４に記載のキットの使用。

【請求項16】

質量分析用較正液を製造するための方法であって、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を混合し、それにより質量分析用較正液を製造することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及び／又はギ酸と、（ｉｉｉ）メタノール及び／又は水とを含む組成物に関する。本発明は更に、質量分析（ＭＳ）装置を較正するための方法であって、（Ｉ）指定された組成物の質量スペクトルを決定することと、（ＩＩ）工程（Ｉ）で決定された質量スペクトルに基づいてＭＳ装置を較正することと、を含む方法に関する。本発明は更に、それに関連する装置、キット、使用及び方法に関する。

【背景技術】

【0002】

質量分析（ＭＳ）では、質量スペクトルを適切に取得するには、良好な感度及びピーク形状を確保し、質量分解能が試料の分析要件に適切であることを確保するための機器の調整が必要である。調整の後に質量較正、すなわち装置のｍ／ｚスケールの調整が行われ、これは典型的には、既知のｍ／ｚ値にピークを生成する試料を測定し、必要に応じて期待値を反映するようにｍ／ｚ軸を調整することによって実施される。さらに、通常、バックグラウンドスペクトルは、装置内に存在し得る汚染物質を確認するために試料を分析する前に測定される。

【0003】

したがって、較正は、正しい測定値が得られることを確実にするための分析的ＭＳ装置の動作の重要な部分である。ＭＳ装置測定、特にハイスループット設定では、通常、正確なイオン同定を確実にするために一定間隔で質量軸確認を実施し、必要に応じて又は日常的な操作の一部として質量軸調整を実施することが好ましい。

【0004】

ＭＳ装置の較正は、例えば、米国特許出願公開第２０１８／００４７５４９号Ａ１に記載されている。質量軸確認及び／又は調整組成物も当技術分野で知られている。例えば、国際公開第２０１２／１３５６８２号Ａ２は、ポリエチレン化合物及びその混合物を提案しており、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１２，Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ８４：６０１６）では、ヨウ化セシウムが較正に使用された。さらに、市販の較正液が利用可能である。Ｓｃｉｅｘ ６５００（商標）は２つのＰＰＧ溶液を使用し、１つはポジティブイオンモード用、もう１つはネガティブイオンモード用であり、これらは制御された冷却条件下で貯蔵されなければならない。Ａｇｉｌｅｎｔ ＥＳＩ－Ｌ Ｌｏｗ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｔｕｎｉｎｇ Ｍｉｘは、約５０Ｄａの較正体を欠いている。さらに、それはトリフルオロ酢酸アンモニウム塩を含み、これはネガティブモードでの強いイオン抑制が知られている。Ｐｉｅｒｃｅ（商標）トリプル四重極較正液はトリフルオロ酢酸も含有する。Ｔｈｅｒｍｏ Ｃａｓｃａｄｉｏｎ（商標）は、ポジティブイオンモードを３ｍ／ｚ点でカバーする３種からなるチロシン混合物を提供し、一旦開封すると、バイアルは機器上で３０日間しか安定しない。

【0005】

したがって、当技術分野では、ＭＳ装置の較正のための改善された手段及び方法が依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0006】

この問題は、独立請求項の特徴を有する組成物、方法、装置、キット、及び使用によって対処される。単独の方式又は任意の恣意的な組み合わせで実現され得る有利な実施形態は、従属請求項に記載されている。

【0007】

したがって、本発明は、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及び／又はギ酸と、（ｉｉｉ）極性溶媒と、一実施形態ではメタノール及び／又は水と、を含む組成物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0008】

概して、本明細書で使用される用語は、当業者に通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、別途指示がない限り、特別な又はカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。以下で使用される「有する（ｈａｖｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、若しくは「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語、又はそれらの任意の文法上の変形は、非排他的に使用される。したがって、これらの用語は、これらの用語によって紹介される特徴の他に、この文脈において説明されるエンティティにさらなる特徴が存在しない状況、及び１つ以上のさらなる特徴が存在する状況の両方を指し得る。したがって、示された一組の構成要素を含む組成物は、特に示された一組の構成要素からなり得る。例として、「ＡはＢを有する」、「ＡはＢを備える」、及び「ＡはＢを含む」という表現は、いずれも、Ｂ以外に他の要素がＡに存在しない状況（すなわち、ＡがＢのみで排他的に構成される状況）、及びＢ以外に要素Ｃ、要素Ｃ及びＤ、あるいはまたさらなる要素等、１つ以上のさらなる要素がエンティティＡに存在する状況を指し得る。また、当業者によって理解されるように、一実施形態では、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ）」及び「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａｎ）」という表現は、「１つ以上を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」を指し、すなわち「少なくとも１つを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」と等価である。したがって、複数のうちの１つの項目に関する表現は、別段の指示がない限り、一実施形態では、少なくとも１つのそのような項目に関し、さらなる実施形態では、その複数、したがって、例えば、「スペクトル」を決定することは、少なくとも１つのスペクトルを識別することに関し、一実施形態では、多数のスペクトルを決定することに関する。

【0009】

さらに、以下で使用される場合、「好ましくは（ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）、「より好ましくは（ｍｏｒｅ ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）」、「最も好ましくは（ｍｏｓｔ ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）」、「特に（ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ）」、「より特には（ｍｏｒｅ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ）、「具体的には（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ）」、「より具体的には（ｍｏｒｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ）」という用語、又は同様の用語は、更なる可能性を制限することなく、任意の特徴と併せて使用される。したがって、これらの用語により導入される特徴は、任意の特徴であり、特許請求の範囲を、いかなる方法によっても制約することを意図されていない。本発明は、当業者が認識するように、代替の特徴を使用して実施されてもよい。同様に、「一実施形態では（ｉｎ ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」又は同様の表現によって導入された特徴は、本発明のさらなる実施形態に関するいかなる制限もなく、本発明の範囲に関するいかなる制限もなく、及びそのように導入された特徴を他の任意又は非任意の特徴と組み合わせる可能性に関するいかなる制限もなく、任意の特徴であることが意図されている。

【0010】

一実施形態では、本明細書中下記で特定される方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法である。方法工程は、原則として、当業者によって適切であると考えられる任意の順序で行われてもよいが、一実施形態では、指定の順序で行われ、また、当該工程の１つ以上、一実施形態では全てが、自動化された機器によって支援又は実施されてもよい。さらに、本方法は、明示的に上述された工程以外の工程も含み得る。

【0011】

本明細書で使用される場合、「標準条件」という用語は、別途明記されない場合、ＩＵＰＡＣ標準の常温及び圧力（ＳＡＴＰ）条件、すなわち、一実施形態では、２５℃の温度及び１００ｋＰａの絶対圧力に関し、また一実施形態では、標準条件は７のｐＨを含む。さらに、別段の指示がない限り、「約」という用語は、関連分野で一般に認められている技術的精度を有する指示値に関し、一実施形態では、指示値±２０％に関し、更なる実施形態では±１０％に関し、更なる実施形態では±５％に関する。さらに、「本質的に」という用語は、示された結果又は使用に影響を及ぼす偏差が存在しない、すなわち、潜在的な偏差が、示された結果を更なる実施形態では±２０％、更なる実施形態では±１０％、更なる実施形態では±５％を超えて偏差させないことを示す。したがって、「から本質的になる」とは、特定された構成要素を含むが、不純物として存在する材料、構成要素を提供するために使用されるプロセスの結果として存在する不可避の材料、及び本発明の技術的効果を達成すること以外の目的のために添加される構成要素を除く他の構成要素を除外することを意味する。例えば、「から本質的になる」という語句を使用して定義される組成物は、任意の既知の許容される添加剤、添加物、希釈剤、担体等を包含する。一実施形態では、一組の構成要素から本質的になる組成物は、５重量％未満、更なる実施形態では３重量％未満、更なる実施形態では１重量％未満、更なる実施形態では０．１重量％未満の特定されていない構成要素（複数可）を含む。

【0012】

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、示された化合物を含むありとあらゆる組成物に関する。一実施形態では、組成物は、示された化合物を含み、さらなる実施形態では、組成物は、示された化合物から本質的になり、さらなる実施形態では、組成物は、示された化合物からなる。一実施形態では、組成物は液体組成物であり、さらなる実施形態では、組成物は本明細書で上記に指定される標準条件下で液体である。一実施形態では、組成物は、エチルアミン及びギ酸を含み、さらなる実施形態では、極性溶媒は、一実施形態ではメタノール及び水を含む。したがって、一実施形態では、組成物は、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及び／又はギ酸と、（ｉｉｉ）メタノール及び／又は水とを含み、したがって、一実施形態では、組成物は、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミンと、（ｉｉｉ）メタノールとを含み、さらなる実施形態では、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミンと、（ｉｉｉ）水とを含み、さらなる実施形態では、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミンと、（ｉｉｉ）メタノール及び水とを含み、さらなる実施形態では、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）ギ酸と、（ｉｉｉ）メタノールとを含み、さらなる実施形態では、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）ギ酸と、（ｉｉｉ）水とを含み、さらなる実施形態では、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）ギ酸と、（ｉｉｉ）メタノール及び水とを含み、さらなる実施形態では、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及びギ酸と、（ｉｉｉ）メタノールとを含み、さらなる実施形態では、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及びギ酸と、（ｉｉｉ）水とを含み、さらなる実施形態では、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及びギ酸と、（ｉｉｉ）メタノール及び水とを含む。一実施形態では、組成物は、シクロスポリンＡ、５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン及び／又はギ酸アンモニウムをさらに含む。したがって、組成物は、前述の化合物組成物のいずれかを含み得、一実施形態では、前述の化合物組成物のいずれかからなり、シクロスポリンＡ、５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン、ギ酸アンモニウム、シクロスポリンＡ及び５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン、シクロスポリンＡ及びギ酸アンモニウム、５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン及びギ酸アンモニウム、又はシクロスポリンＡ、５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン及びギ酸アンモニウムをさらに含み得る。したがって、一実施形態では、組成物は、ヨウ化セシウム、エチルアミン、ギ酸、シクロスポリンＡ、５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン、ギ酸アンモニウム、メタノール及び水を含み、好ましくはそれらからなる。一実施形態では、組成物は、本明細書で指定される濃度の示された構成要素を含む。特に明記しない限り、最高濃度で存在する極性溶媒、一実施形態では水を１００％まで添加する。したがって、一実施形態では、組成物は、最高濃度で存在する極性溶媒を除く全ての構成要素を予備混合し、最高濃度で存在する極性溶媒を最大１００％充填することによって製造され得るため、一実施形態では、考慮されていない組成物中の任意の割合は、最も高い濃度で存在する極性溶媒、一実施形態では水である。当業者に理解されるように、「Ｘの濃度は１００％まで」という用語は、組成物の他の化合物が所望の濃度を有するのに必要な体積を提供する量の化合物Ｘの添加に関する。一実施形態では、組成物の構成要素の純度は、独立して、少なくとも９０％、一実施形態では少なくとも９５％、さらなる実施形態では少なくとも９８％、さらなる実施形態では少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、さらなる実施形態では少なくとも９９．９％から選択される。組成物のそれぞれの構成要素の典型的な不純物は当業者に知られている。一実施形態では、組成物は、少なくとも１ヶ月間、一実施形態では少なくとも２ヶ月間、さらなる実施形態では少なくとも６ヶ月間、さらなる実施形態では少なくとも１２ヶ月間、さらなる実施形態では少なくとも１８ヶ月間、標準条件下、一実施形態では３５℃の温度、さらなる実施形態では５０℃の温度、さらなる実施形態では蒸発を防止する条件下で安定である。一実施形態では、特にメタノールの濃度が１５％（ｖ／ｖ）未満である場合、組成物は滅菌される。

【0013】

さらなる実施形態では、組成物は、（ｉ）ＣｓＩ及びメタノールを含み、並びに／又は（ｉｉ）ＣｓＩ及び水を含む。したがって、本発明はまた、ヨウ化セシウム及び極性溶媒、一実施形態ではメタノール及び／又は水、一実施形態では本明細書の他の箇所で指定される特性を有する組成物に関する。また、本発明は、前述の組成物又はその使用を含む、本明細書の他の箇所で指定される装置、キット、方法及び使用に関する。前述の組成物は、特に、３００～２０００のｍ／ｚ範囲の質量軸調整及び／又は質量軸確認が望まれる用途に使用され得る。

【0014】

一実施形態では、組成物は、較正組成物、一実施形態では質量分析（ＭＳ）較正組成物、さらなる実施形態ではＭＳ較正液である。「較正」という用語は、本明細書では、当業者による典型的な使用と一致して広い意味で使用される。したがって、較正という用語は、特定の条件下で、測定標準を用いて得られた量の値と、較正された機器、すなわち狭義の較正の対応する量の値との間の関係を確立する動作を含む。しかしながら、較正は、測定値の検証であってもよい。較正という用語は、測定標準、すなわちその通常のより広い意味での較正で得られた前述の量の値と一致するように、較正された機器又はその出力を調整又は再調整する手段を更に含む。したがって、較正は、特に、一実施形態では、質量分析において、質量軸確認（ＭＡＣ）及び／又は質量軸調整（ＭＡＡ）であり得る。一実施形態では、組成物は、ポジティブイオンモード及びネガティブイオンモードＭＳのためのユニバーサル較正液である。一実施形態では、較正組成物が、少なくともエチルアミン、ギ酸、及びヨウ化セシウム、並びにメタノール及び水の少なくとも一方を含む場合、主シグナルのｍ／ｚ値は、ポジティブイオンモードでは４６、１３３、３９３、６５３、９１２、１１７２、１４３２、１６９２、及び／又は１９５２、一実施形態では４６．０６６、１３２．９０５、３９２．７１５、６５２．５２４、９１２．３３４、１１７２．１４４、１４３１．９５３、１６９１．７６３、及び／又は１９５１．５７２、ネガティブイオンモードでは４５、１２７、３８７、６４７、９０６、１１６６、１４２６、１６８６、及び／又は１９４６、一実施形態では４４．９９８、１２６．９０５、３８６．７１４、６４６．５２４、９０６．３３３、１１６６．１４３、１４２５．９５３、１６８５．７６２、及び／又は１９４５．５７２である。一実施形態では、組成物は、シクロスポリンＡ、５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン、及びギ酸アンモニウムの少なくとも１つをさらに含み、得られた追加のイオンのｍ／ｚ値は、ポジティブイオンモードでは６０１．９２１、１２０２．８４１、１２１９．８４１、１２２４．８４１、１３３４．７５１、及び２６９．０８４８、ネガティブイオンモードでは２６７．０８４８及び１２００．８４１である。したがって、一実施形態では、較正は、ポジティブイオンモードで４６～１９５２のｍ／ｚ範囲での較正であり、及び／又はポジティブイオンモードで４５～１９４６のｍ／ｚ範囲での較正である。一実施形態では、組成物は、較正使用溶液、すなわちＭＳ装置への直接注入に使用される溶液であり、そのような場合、一実施形態では、（ｉ）ヨウ化セシウムの濃度は、０．１μｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬであり、（ｉｉ）存在する場合、エチルアミンは、０．０１μｇ／ｍＬ～０．１ｍｇ／ｍＬであり、ギ酸は、存在する場合、０．００１％（ｖ／ｖ）～１％（ｖ／ｖ）であり、（ｉｉｉ）極性溶媒、一実施形態ではメタノール、水、又はそれらの混合物は１００％までである。さらなる実施形態では、組成物は、１０倍濃縮された較正ストック溶液、すなわち１０倍希釈後のＭＳ装置への注入に使用される溶液であり、そのような場合、一実施形態では、（ｉ）ヨウ化セシウムの濃度は、１μｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり、（ｉｉ）存在する場合、エチルアミンは、０．１μｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬであり、ギ酸は、存在する場合、０．０１％（ｖ／ｖ）～１０％（ｖ／ｖ）であり、（ｉｉｉ）極性溶媒、一実施形態ではメタノール、水、又はそれらの混合物は１００％までである。理解されるように、他のストック溶液、例えば２倍又は５倍濃縮ストック溶液を当業者によって誘導することができる。また理解されるように、「ストック溶液」という用語は、組成物が使用前に希釈されなければならないことを必ずしも意味しない。したがって、用途、特定の装置の感度、及び当業者によって考慮される他のパラメータに応じて、組成物は、希釈されていないか、又は希釈度が低い状態で使用されてもよく、例えば、１０倍ストック溶液は、使用前に２倍又は５倍だけ希釈されてもよい。また、組成物は、より希釈されてもよく、例えば、１０倍ストック溶液は、例えば、使用前に１００倍希釈されてもよく、一実施形態では、化合物（複数可）の最終濃度は、そのような過剰希釈後であっても、少なくとも本明細書で以下に指定される通りである。ストック溶液が希釈される場合、ストック溶液は、一実施形態では、本明細書で以下に指定される極性溶媒で希釈される。したがって、ストック溶液は、特に、水、メタノール、アセトニトリル、又は前述のいずれかの任意の混合物、特にメタノールとアセトニトリルとの混合物、アセトニトリルと水、又は水とメタノールとの混合物で希釈され得る。さらなる実施形態では、組成物をメタノール又は水とメタノールの混合物で希釈する。以下の説明を考慮して、組成物中のヨウ化セシウム：エチルアミン（存在する場合）：ギ酸（存在する場合）のモル比は、（１～２０）：（１～５）：（１０００～１５００）の範囲内であり得、一実施形態では約９：約１：約１２０７、一実施形態では９：１：１２０７である。

【0015】

指定される組成物の文脈において本明細書で使用される場合、「安定」という用語は、少なくとも示された期間にわたって、較正、特に質量軸調整及び／又は質量分析（ＭＳ）における較正での使用に適切であり続ける組成物の特性に関する。したがって、一実施形態では、安定な組成物において、同じＭＳ条件下で測定した場合、初期ＭＳシグナルの少なくとも１０％、さらなる実施形態では少なくとも２５％、さらなる実施形態では少なくとも５０％、さらなる実施形態では少なくとも７５％、さらなる実施形態では少なくとも８５％、さらなる実施形態では少なくとも９０％が、５０℃で１８ヶ月後に依然として得られ得る。さらなる実施形態では、安定という用語は、全ての標的ｍ／ｚ、一実施形態では、本明細書で上記に指定される標的ｍ／ｚについて、一実施形態では、本明細書で上記に指定される条件及び時間枠下での貯蔵後、ポジティブモード及びネガティブモードでＱ１及びＱ３において＞２．５ｅ５ ｃｐｓのシグナル強度を提供する組成物の特性に関する。

【0016】

「ヨウ化セシウム」という用語は、当業者によって理解され、ＣｓＩのＣＡＳ番号は７７８９－１７－５であり、モル質量は２５９．８０９ｇ／ｍｏｌである。一実施形態では、組成物中のヨウ化セシウムの濃度は、０．１μｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり、さらなる実施形態では、組成物中のヨウ化セシウムの濃度は、１μｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、さらなる実施形態では５μｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ、さらなる実施形態では１０μｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、組成物中のヨウ化セシウムの濃度は、約５００μｇ／ｍＬであり、一実施形態では、１０倍濃縮ストック溶液中で５００μｇ／ｍＬであり、及び／又は約５０μｇ／ｍＬであり、一実施形態では、使用溶液中で５０μｇ／ｍＬである。したがって、組成物中のヨウ化セシウムの濃度は、０．３８μＭ～０．３８Ｍであり得、一実施形態では、１０倍濃縮ストック溶液中約１．９ｍＭ及び／又は使用溶液中約０．１９ｍＭである。

【0017】

「エチルアミン」という用語はまた、４５．０８５ｇ／ｍｏｌのモル質量を有するエタンアミン、ＣＡＳ番号７５－０４－７に関連すると当業者によって理解される。一実施形態では、組成物中のエチルアミンの濃度は、０．０１μｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬであり、さらなる実施形態では、組成物中のエチルアミンの濃度は、０．０５μｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬ、さらなる実施形態では０．２μｇ／ｍＬ～０．１ｍｇ／ｍＬ、さらなる実施形態では０．５μｇ／ｍＬ～２５μｇ／ｍＬである。一実施形態では、組成物中のエチルアミンの濃度は、約１０μｇ／ｍＬであり、一実施形態では、１０倍濃縮ストック溶液中で１０μｇ／ｍＬであり、及び／又は約１μｇ／ｍＬであり、一実施形態では、使用溶液中で１μｇ／ｍＬである。したがって、組成物中のエチルアミンの濃度は、０．２２μＭ～２２ｍＭであり得、一実施形態では、１０倍濃縮ストック溶液中約０．２２ｍＭ及び／又は使用溶液中約０．０２２ｍＭである。

【0018】

「ギ酸」は、メタン酸とも呼ばれ、４６．０２５ｇ／ｍｏｌのモル質量及びＣＡＳ ＮＯ．６４－１８－６を有する。一実施形態では、組成物中のギ酸の濃度は０．００１％（ｖ／ｖ）～１０％（ｖ／ｖ）であり、さらなる実施形態では、組成物中のギ酸の濃度は、０．００５％（ｖ／ｖ）～７．５％（ｖ／ｖ）、さらなる実施形態では０．０１％（ｖ／ｖ）～５％（ｖ／ｖ）、さらなる実施形態では０．０５％（ｖ／ｖ）～２％（ｖ／ｖ）である。一実施形態では、組成物中のギ酸の濃度は、１０倍濃縮ストック溶液中で約１％（ｖ／ｖ）、一実施形態では１％（ｖ／ｖ）であり、及び／又は使用溶液中で約０．１％（ｖ／ｖ）、一実施形態では０．１％（ｖ／ｖ）である。したがって、組成物中のギ酸の濃度は、０．２７ｍＭ～２．７Ｍであり得、一実施形態では、１０倍濃縮ストック溶液中で約０．２７Ｍ及び／又は使用溶液中で約２７ｍＭである。

【0019】

「メタノール」という用語は、当業者によって理解され、ＣＡＳ番号は６７－５６－１であり、モル質量は３２．０４ｇ／ｍｏｌである。メタノールの濃度は、原則として１００％までであり得、すなわち、組成物の他の化合物を原則として提供し、メタノールは最大１００％まで添加され得る。しかしながら、メタノールはまた、組成物に存在しなくてもよく、そのような場合、一実施形態では、水が１００％まで添加される。したがって、一実施形態では、組成物中のメタノールの濃度は、組成物を１００％まで充填するために使用される極性溶媒中で０％（ｖ／ｖ）～１００％（ｖ／ｖ）である。一実施形態では、組成物中のメタノールの濃度は、１０％（ｖ／ｖ）～５０％（ｖ／ｖ）、さらなる実施形態では１５％（ｖ／ｖ）～４０％（ｖ／ｖ）である。一実施形態では、組成物中のメタノールの濃度は約３０％（ｖ／ｖ）であり、さらなる実施形態では３０％（ｖ／ｖ）である。さらなる実施形態では、組成物中のメタノールの濃度は約２５％（ｖ／ｖ）であり得、さらなる実施形態では２５％（ｖ／ｖ）であり得る。

【0020】

水のＣＡＳ番号は７７３２－１８－５であり、そのモル質量は１８．０１５ｇ／ｍｏｌである。一実施形態では、水は蒸留水であり、さらなる実施形態では再蒸留水であり、さらなる実施形態ではｐ．ａ．水である。

【0021】

「シクロスポリンＡ」という用語は、１２０２．６１ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）－３０－エチル－３３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）－１－ヒドロキシ－２－メチル－４－ヘキセン－１－イル］－６，９，１８，２４－テトライソブチル－３，２１－ジイソプロピル－１，４，７，１０，１２，１５，１９，２５，２８－ノナメチル－１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－ウンデカアザシクロトリアコンタン－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－ウンデコン、ＣＡＳ番号５９８６５－１３－３に関することが当業者に知られている。一実施形態では、組成物中のシクロスポリンＡの濃度は、０．０１μｇ／ｍＬ～１０００μｇ／ｍＬであり、さらなる実施形態では、組成物中のシクロスポリンＡの濃度は、０．１μｇ／ｍＬ～１０００μｇ／ｍＬ、さらなる実施形態では０．５μｇ／ｍＬ～５００μｇ／ｍＬ、さらなる実施形態では１μｇ／ｍＬ～５０μｇ／ｍＬ、さらなる実施形態では５μｇ／ｍＬ～２５μｇ／ｍＬである。一実施形態では、組成物中のシクロスポリンＡの濃度は、約１０μｇ／ｍＬであり、一実施形態では、１０倍濃縮ストック溶液中で１０μｇ／ｍＬであり、及び／又は約１μｇ／ｍＬであり、一実施形態では、使用溶液中で１μｇ／ｍＬである。したがって、組成物中のシクロスポリンＡの濃度は、１０倍濃縮ストック溶液中で約８．３μＭ及び／又は使用溶液中で約０．８３μＭであり得る。

【0022】

「５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン」という用語は、２６８．２７ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニル－２，４－イミダゾリジンジオン、ＣＡＳ番号２７８４－２７－２に関することが当業者に知られている。一実施形態では、組成物中の５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントインの濃度は、０．０１μｇ／ｍＬ～１０００μｇ／ｍＬ、さらなる実施形態では０．５μｇ／ｍＬ～５００μｇ／ｍＬ、さらなる実施形態では１μｇ／ｍＬ～５０μｇ／ｍＬ、さらなる実施形態では５μｇ／ｍＬ～２５μｇ／ｍＬである。一実施形態では、組成物中の５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントインの濃度は、約１０μｇ／ｍＬであり、さらなる実施形態では、１０倍濃縮ストック溶液中で１０μｇ／ｍＬであり、及び／又は使用溶液中で約１μｇ／ｍＬであり、一実施形態では１μｇ／ｍＬである。したがって、組成物中の５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントインの濃度は、１０倍濃縮ストック溶液中で約３７μＭ及び／又は使用溶液中で約３．７μＭであり得る。

【0023】

「ギ酸アンモニウム」という用語は当業者に知られている。化合物のＣＡＳ番号は５４０－６９－２であり、モル質量は６３．０６ｇ／ｍｏｌである。一実施形態では、組成物中のギ酸アンモニウムの濃度は０．０１ｍＭ～１Ｍである。さらなる実施形態では、組成物中のギ酸アンモニウムの濃度は、０．０５ｍＭ～５００ｍＭ、さらなる実施形態では０．１ｍＭ～５０ｍＭ、さらなる実施形態では０．２５ｍＭ～１０ｍＭである。一実施形態では、組成物中のギ酸アンモニウムの濃度は、１０倍濃縮ストック溶液中で約５ｍＭ、一実施形態では５ｍＭであり、及び／又は使用溶液中で約０．５ｍＭ、一実施形態では０．５ｍＭである。

【0024】

「極性溶媒」という用語は、当業者によって理解される。好ましくは、この用語は、少なくとも１．５Ｄ、好ましくは少なくとも１．７Ｄの双極子モーメントを有する溶媒又は溶媒の混合物に関する。好ましくは、極性溶媒は、メタノール、水、エタノール、アセトニトリル、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、又は前述の極性溶媒の少なくとも２つの任意の組み合わせの混合物である。より好ましくは、極性溶媒は、メタノール、水、又はそれらの混合物である。メタノールと水の特に想定される混合物は、本明細書の他の箇所に明記されている。

【0025】

有利には、本発明の基礎となる研究において、本明細書に記載の組成物は、ポジティブイオンモード及びネガティブイオンモードでの使用に適した汎用較正液として有用であり、広範囲のｍ／ｚ値にわたって較正する選択肢を提供し、全範囲にわたって適切な数の較正点を提供することが見出された。さらに、溶液は、少なくとも１年間、高温、すなわち典型的なＭＳ装置で優勢であり得る条件でも安定である。

【0026】

上記の定義は、必要な変更を加えて以下に適用される。以下の更なる追加の定義及び説明もまた、本明細書に記載される全ての実施形態に準用される。

【0027】

本発明はさらに、質量分析（ＭＳ）装置を較正するための方法であって、
（Ｉ）本明細書で上記に指定される組成物の質量スペクトルを決定することと、
（ＩＩ）工程（Ｉ）で決定された質量スペクトルに基づいてＭＳ装置を較正することと
を含む、方法に関する。

【0028】

較正という用語は、本明細書において上記に明示されている。一実施形態では、較正することは、質量軸確認及び／又は質量軸調整を実施することである。本明細書で上記に指定されるように、一実施形態では、較正は、ポジティブイオンモードで４６～１９５２のｍ／ｚ範囲での較正であり、及び／又はネガティブイオンモードで４５～１９４６のｍ／ｚ範囲での較正であり、具体的な較正点は本明細書において上述される。一実施形態では、組成物から生成された非同一イオンは、質量軸確認対質量軸調整に使用され、すなわち、一実施形態では、質量軸調整は第１の組のイオンで実施され、質量軸確認は第２の組のイオンで実施され、当該第１の組のイオンは当該第２の組のイオンと同一ではない。一実施形態では、第１の組のイオンに含まれるイオンは、第２の組のイオンに含まれず、逆もまた同様である。一実施形態では、シクロスポリンＡ及び／又は５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントインから生成されたイオンは、任意に、質量軸確認に使用され、さらなる実施形態では、質量軸調整に使用されない。

【0029】

一実施形態では、較正することは、質量軸確認（ＭＡＣ）を実施することであり、すなわち質量軸が正しく調整されていることを検証することである。当該質量軸確認は、一実施形態では、本明細書で指定される組成物の質量スペクトルを決定することと、少なくとも２つ、一実施形態では少なくとも３つ、さらなる実施形態では少なくとも５つ、さらなる実施形態では、上記のシグナルに示されるｍ／ｚ比の全てが予め指定された許容範囲内で得られることを検証することとを含む。ｍ／ｚ比が当該予め指定された範囲内で得られた場合、本方法は、質量軸確認に成功したことを示し得て一実施形態では、続いて本方法を終了する。ｍ／ｚ比の少なくとも１つが当該予め指定された範囲内で得られない場合、本方法は、質量軸確認が失敗したことを示し得て、終了し得るが、そのような場合、本方法は、本明細書で以下に指定される質量軸調整の工程を続けて実施し得る。

【0030】

一実施形態では、較正することは、質量軸調整（ＭＡＡ）を実施することであり、すなわち、上に示されるｍ／ｚ比の少なくとも１つ、一実施形態では少なくとも２つ、一実施形態では少なくとも３つ、さらなる実施形態では少なくとも５つ、さらなる実施形態では全てのｍ／ｚ比について測定されたｍ／ｚ値が予め指定された許容範囲内で得られるように、ＭＳ装置の少なくとも１つのパラメータを調整又は再調整することである。前述の質量軸調整を達成するために調整可能なパラメータは、当業者に知られており、例えば無線周波数デジタル－アナログ変換器（ＲＦ ＤＡＣ）及び／又は直流（ＤＣ）係数設定を含むハードウェアパラメータ、例えば機器調整、並びに例えばｍ／ｚ軸調整等のソフトウェアパラメータを含む。

【0031】

「ＭＳ装置」と略される「質量分析装置」という用語は、当業者によって理解される。一実施形態では、この用語は、質量分析（ＭＳ）を実施するように構成された装置に関し、したがって、装置は、一実施形態では、少なくとも１つのＭＳユニットを備える。本明細書で使用される場合、「質量分析ユニット」という用語は、一実施形態では、分析物又はそのフラグメントの質量電荷比に基づいて少なくとも１つの分析物を検出するように構成された質量分析装置に関する。一実施形態では、ＭＳユニットは単一のＭＳユニットであり、一実施形態ではタンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）ユニットであり、さらなる実施形態ではトリプル四重極ＭＳ（ＱｑＱ－ＭＳ）であり、さらなる実施形態では多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードである。ＭＳ装置がトリプル四重極ＭＳである場合、一実施形態では、第２の質量分析器は指定された方法によって較正される。ＭＳ装置は、分子イオンを生成し、分子イオンを気相に移動させるように構成された少なくとも１つのイオン化源を更に含み得る。イオン化方法及び適切なイオン化ユニットは当技術分野で知られており、特に電子イオン化（ＥＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、大気圧イオン化（ＡＰＣＩ）、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）、及びマトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）が挙げられる。

【0032】

一実施形態では、ＭＳ装置は、クロマトグラフィＭＳ装置、特にガスクロマトグラフィーＭＳ（ＧＣ－ＭＳ）装置又は液体クロマトグラフィＭＳ（ＬＣ－ＭＳ）装置であり、これらは当業者によって理解される用語である。したがって、一実施形態では、装置は、クロマトグラフィー（例えば、ＬＣ又はＧＣ）と質量分析（ＭＳ）との組み合わせを実施するように構成される。したがって、装置は、一実施形態では、少なくとも１つのＬＣ及び／又はＧＣユニットと、少なくとも１つのＭＳユニットとを備え、ＬＣ及び／又はＧＣユニット（複数可）とＭＳユニットとは、少なくとも１つのインターフェースを介して結合される。本明細書で使用される場合、「液体クロマトグラフィ（ＬＣ）ユニット」という用語は、一実施形態では、質量分析装置を用いて１つ以上の分析物を検出するための実施形態では、液体クロマトグラフィを介して試料の１つ以上の対象となる分析物を試料の他の構成要素から分離するように構成された分析モジュールに関する。ＬＣは、当業者によって適切と考えられる任意の分離原理に基づいてもよい。一実施形態では、ＬＣは、逆相クロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、イオン交換クロマトグラフィ、サイズ排除クロマトグラフィ、アフィニティークロマトグラフィー、又はキラルクロマトグラフィーである。さらなる実施形態では、ＬＣは、逆相クロマトグラフィである。ＬＣ装置は、少なくとも１つのＬＣカラムを備え得る。例えば、ＬＣ装置は、シングルカラム型のＬＣ装置であってもよく、複数のＬＣカラムを有するマルチカラム型のＬＣ装置であってもよい。ＬＣカラムは、対象となる分析物（複数可）を分離及び／又は溶出及び／又は移送するために移動相が圧送される固定相を有し得る。ＬＣユニットは、少なくとも１つの高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）ユニット及び／又は少なくとも１つのマイクロ液体クロマトグラフィ（μＬＣ）装置であり得るか、又はそれを備え得る。「ガスクロマトグラフィー」という用語は、当業者によって理解され、一実施形態では、ＬＣと同じ分離原理が適用可能であるが、移動相はＧＣ中のガスである。

【0033】

「質量スペクトルを決定する」という用語は、当業者によって理解される。一実施形態では、この用語は、ＭＳ検出器によって試料から得られた１つ以上のシグナルの半定量的又は定量的尺度と、当該シグナルを引き起こすイオンのｍ／ｚ値との相関プロットを決定することに関する。質量スペクトルのグラフ表示は、例えば、重心グラフ及び／又は連続グラフとして提供されてもよい。一実施形態では、質量スペクトルは、少なくとも１つのピークについてのパラメータｍ／ｚピーク位置、ｍ／ｚピーク分解能、ｍ／ｚピークシグナル強度、及びｍ／ｚピーク形状によって記述される。

【0034】

本発明はまた、本明細書で上記に指定される組成物を含む装置に関する。

【0035】

本明細書で使用される場合、「装置」という用語は、一実施形態では、較正を行うことを可能にする、互いに動作可能に連結された少なくとも前述の手段を含む手段のシステムに関する。較正のための典型的な手段は当業者に知られており、本発明の方法に関連して上に開示されているため、装置は、本明細書で指定される少なくとも１つの方法を実施するように適合され得る。したがって、装置は、一実施形態では、実行されると、装置に本明細書で指定された少なくとも１つの方法又はその１つ以上の工程、一実施形態では、ＭＳ装置を較正するための方法を実施させる、任意に、例えば装置に含まれるデータキャリア又はメモリユニットに有形に埋め込まれた実行可能コードを備える。装置の手段を動作様式でどのように連結するかは、装置に含まれる手段のタイプに依存する。一実施形態では、手段は単一の装置に含まれる。したがって、当該装置は、（ｉ）組成物に含まれる化合物を測定するための分析ユニット、及び（ｉｉ）組成物を保存するための保存ユニットを含み得る。一実施形態では、貯蔵ユニット及び分析ユニットは、分析ユニットへの組成物の移送を可能にするために、流体コネクタ、例えば配管によって接続される。さらなる任意のユニットは、例えば、メモリユニット、データキャリアユニット、データインターフェースユニット、出力ユニット等であってもよい。当業者は、さらなる困難を伴わずに適切な手段を提供及び連結する方法を理解するであろう。結果は、技術者による解釈を必要とする生データの出力として与えられてもよい。しかしながら、一実施形態では、装置の出力は処理される、すなわち評価される生データであり、その解釈は技術者を必要としない。一実施形態では、装置は、本明細書で上記に指定されるＭＳ装置、特にＭＳ／ＭＳ装置である。

【0036】

本発明はまた、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及び／又はギ酸と、（ｉｉｉ）メタノール、水、又はそれらの混合物とを、ハウジング内に含む、キットに関する。

【0037】

本明細書で使用される場合、「キット」という用語は、一緒に包装されていても、そうでなくてもよい前述の化合物、手段又は試薬の集合体を指す。キットの構成要素は、別個のバイアル（すなわち、別個の部品のキットとして）に含まれていてもよく、又は単一のバイアルに、例えば本明細書で上記に指定される組成物として提供されてもよい。キットのハウジングは、一実施形態では、キットの化合物の移行、特に一般的な移行を可能にするため、ハウジングは、特に、指定された全ての構成要素を含む輸送可能な容器であってもよい。さらに、本発明のキットは、本明細書において上記で言及される方法を実施するために使用され得ることが理解されるべきである。一実施形態では、上記の方法を実施するために、全ての構成要素がすぐに使用できる方法で提供されることが想定される。さらに、キットは、一実施形態では、当該方法を実施するための説明書を含む。説明書は、紙又は電子形式のユーザマニュアルによって提供され得る。例えば、マニュアルは、キットを使用して上記の方法を実施するときに得られた結果を解釈するための説明書を含み得る。

【0038】

一実施形態では、キットは、（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及びギ酸と、（ｉｉｉ）メタノール、水、又はそれらの混合物、又は（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及びギ酸と、（ｉｉｉ）水及びメタノールの混合物とを含む。更なる実施形態では、キットは、シクロスポリンＡ、５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン、及びギ酸アンモニウムからなるリストから選択される少なくとも１つ、一実施形態では少なくとも２つ、さらなる実施形態では３つ全ての化合物をさらに含む。一実施形態では、キットは、固体としてヨウ化セシウム及び予備混合液体としてエチルアミン、ギ酸、メタノール及び／又は水を含む。一実施形態では、キットは、（ｉ）メタノール中のＣｓＩ及び／又は（ｉｉ）水中のＣｓＩを含む。さらなる実施形態では、キットの構成要素は、少なくとも本明細書で上記に指定される濃度を有する溶液としてキットに含まれる。さらなる実施形態では、キットは、希釈剤として本明細書で上記に指定される極性溶媒をさらに含み、さらなる実施形態ではメタノールを含む。

【0039】

本発明はまた、質量分析装置を較正するための、本明細書で指定される組成物、本明細書で指定される方法、本明細書で指定される装置、及び／又は本明細書で指定されるキットの使用に関する。

【0040】

さらに、本発明は、本明細書で上記に指定される化合物を混合し、それにより、質量分析用較正液を製造することを含む、質量分析較正液を製造するための方法に関する。

【0041】

質量分析用較正液を製造するための方法は、一実施形態では、指定された化合物を必要な濃度又は必要な量で提供すること、固体構成要素を溶解すること、較正液の体積を調整すること、較正液を濾過及び／若しくは滅菌すること、又は当業者によって適切であると考えられる任意の他の１つ以上の工程等のさらなる工程を含み得る。

【0042】

本発明は、プログラムがコンピュータ又はコンピュータネットワーク上、一実施形態では、ＭＳ装置上で実行されると、本明細書に添付された実施形態のうちの１つ以上において本発明による方法を実行するためのコンピュータ実行可能命令を含むコンピュータプログラムを更に開示及び提案する。具体的には、コンピュータプログラムは、コンピュータ可読データキャリアに記憶され得る。したがって、具体的には、上記の方法工程の１つ、２つ以上、又はさらには全ては、コンピュータ又はコンピュータネットワーク、或る実施形態ではＭＳ装置、一実施形態ではコンピュータプログラムを使用することによって制御及び／又は実施され得る。したがって、ＭＳ装置を較正する方法は、ＭＳ装置の（サブ）ルーチンとして実行され得ることが想定される。当該実行は、手動でトリガされてもよく、例えば予め定義された数の分析の後若しくは分析プロトコルの変更時に自動的にトリガされてもよく、又はその全体が自動的に実施されてもよい。したがって、装置及び／又はコンピュータプログラムは、組成物の分析時に予想されるｍ／ｚ値のデータベースをさらに含み得る。

【0043】

本発明は、プログラムがコンピュータ又はコンピュータネットワーク上、一実施形態ではＭＳ装置上で実行されると、本明細書に含まれる１つ以上の実施形態では、本発明による方法を実行するために、プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品をさらに開示及び提案する。具体的には、プログラムコード手段は、コンピュータ可読データキャリアに記憶され得る。

【0044】

さらに、本発明は、例えばコンピュータ又はコンピュータネットワーク、一実施形態ではＭＳ装置の作業メモリ又は主メモリ等、コンピュータ又はコンピュータネットワークへとロードされた後に、本明細書に開示される実施形態のうちの１つ以上による方法を実行し得るデータ構造を記憶したデータキャリアを開示及び提案する。

【0045】

本発明は、プログラムがコンピュータ又はコンピュータネットワーク上で実行されると、本明細書に開示された実施形態のうちの１つ以上による方法を実行するために、機械可読キャリア上に記憶されたプログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品をさらに提案及び開示する。本明細書で使用される場合、コンピュータプログラム製品は、取引可能な製品としてのプログラムを指す。製品は、一般に、紙のフォーマット等の任意のフォーマットで、又はコンピュータ可読データキャリア上に存在する。具体的には、コンピュータプログラム製品は、データネットワーク上で配信されてもよい。

【0046】

最後に、本発明は、本明細書に開示された実施形態のうちの１つ以上による方法を実行するためのコンピュータシステム又はコンピュータネットワーク、一実施形態ではＭＳ装置によって読み取り可能な命令を含む変調データシグナルを提案及び開示する。

【0047】

一実施形態では、本発明のコンピュータ実装態様を参照すると、本明細書に開示される実施形態の１つ以上による方法のうちの１つ以上の方法工程又は全ての方法工程は、コンピュータ又はコンピュータネットワークを使用することによって実行され得る。したがって、一般に、データの提供及び／又は操作を含む方法工程のいずれも、コンピュータ又はコンピュータネットワーク、一実施形態ではＭＳ装置を使用することによって実行されてよい。一般に、これらの方法工程は、典型的には試料の提供及び／又は実際の測定を実施する特定の態様等の手作業を必要とする方法工程を除いて、任意の方法工程を含み得る。

【0048】

具体的には、本発明は、以下をさらに開示する：
－ 少なくとも１つのプロセッサを備えており、プロセッサは、本明細書に記載の実施形態のうちの１つによる方法を実行するように構成されているコンピュータ又はコンピュータネットワーク、
－ コンピュータ上で実行されているときに本明細書に記載の実施形態のうちの１つによる方法を実行するように構成されたコンピュータロード可能データ構造、
－ プログラムがコンピュータ上で実行されている間に、本明細書に記載された実施形態のうちの１つによる方法を実行するように適合されたコンピュータプログラム、
－ コンピュータプログラムがコンピュータ上又はコンピュータネットワーク上で実行されているときに本明細書に記載の実施形態のうちの１つによる方法を実行するためのプログラム手段を備えるコンピュータプログラム、
－ 先行の実施形態に記載のプログラム手段をコンピュータにとって読み取り可能な記憶媒体上に格納して備えているコンピュータプログラム、
－ データ構造が記憶媒体に記憶され、データ構造がコンピュータ又はコンピュータネットワークのメイン及び／又はワーキング記憶部にロードされた後、本明細書に記載された実施形態のうちの１つによる方法を実行するように適合された、記憶媒体、
－ コンピュータ又はコンピュータネットワーク上でプログラムコード手段が実行された場合に、本明細書に記載された実施形態のうちの１つによる方法を実行するために、プログラムコード手段が記憶媒体上に記憶され得る、又は記憶される、プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品。

【0049】

本発明の知見を要約すると、以下の実施形態が特に想定される。

【0050】

実施形態１：（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及び／又はギ酸と、（ｉｉｉ）極性溶媒と、一実施形態ではメタノール及び／又は水と、を含む組成物。

【0051】

実施形態２：
（ｉ）ヨウ化セシウムの濃度が、０．１μｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬであり、
（ｉｉ）エチルアミンの濃度が、存在する場合、０．０１μｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬであり、ギ酸の濃度が、存在する場合、０．００１％（ｖ／ｖ）～１０％（ｖ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）極性溶媒、一実施形態では、メタノール、水、又はそれらの混合物の濃度が、１００％までである、実施形態１に記載の組成物。

【0052】

実施形態３：ヨウ化セシウムの濃度が約５０μｇ／ｍＬであり、一実施形態では５０μｇ／ｍＬであり、又は約５００μｇ／ｍＬであり、一実施形態では５００μｇ／ｍＬである、実施形態１又は２に記載の組成物。

【0053】

実施形態４：エチルアミンの濃度が、存在する場合、約１μｇ／ｍＬであり、一実施形態では、１μｇ／ｍＬ又は約１０μｇ／ｍＬであり、一実施形態では、１０μｇ／ｍＬである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の組成物。

【0054】

実施形態５：ギ酸の濃度が、存在する場合、約０．１％（ｖ／ｖ）であり、一実施形態では、０．１％（ｖ／ｖ）、又は約１％（ｖ／ｖ）であり、一実施形態では、１％（ｖ／ｖ）である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の組成物。

【0055】

実施形態６：メタノールの濃度が、存在する場合、１５％（ｖ／ｖ）～９０％（ｖ／ｖ）であり、水の濃度が１００％である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の組成物。

【0056】

実施形態７：前記組成物が、エチルアミン及びギ酸を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の組成物。

【0057】

実施形態８：前記組成物が、０．０１μｇ／ｍＬ～１０００μｇ／ｍＬの濃度のシクロスポリンＡを更に含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の組成物。

【0058】

実施形態９：前記組成物が、０．０１μｇ／ｍＬ～１０００μｇ／ｍＬの濃度の５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントインを更に含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の組成物。

【0059】

実施形態１０：前記組成物が、０．０１ｍＭ～１Ｍの濃度のギ酸アンモニウムを更に含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の組成物。

【0060】

実施形態１１：前記組成物が、標準条件下で、少なくとも１ヶ月間、一実施形態では少なくとも６ヶ月間、さらなる実施形態では少なくとも１２ヶ月間、さらなる実施形態では少なくとも１８ヶ月間安定である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の組成物。

【0061】

実施形態１２：前記組成物が、５０℃の温度で、少なくとも１ヶ月間、一実施形態では少なくとも６ヶ月間、さらなる実施形態では少なくとも１２ヶ月間、さらなる実施形態では少なくとも１８ヶ月間安定である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の組成物。

【0062】

実施形態１３：組成物の構成要素の純度が、独立して、少なくとも９０％、一実施形態では少なくとも９５％、さらなる実施形態では少なくとも９８％、さらなる実施形態では少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、さらなる実施形態では少なくとも９９．９％から選択される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の組成物。

【0063】

実施形態１４：前記組成物が、質量分析（ＭＳ）較正液である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の組成物。

【0064】

実施形態１５：前記組成物が、ポジティブモード及びネガティブモードＭＳ用のユニバーサル較正液である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の組成物。

【0065】

実施形態１６：質量分析（ＭＳ）装置を較正するための方法であって、
（Ｉ）実施形態１～１５のいずれか１つに記載の組成物の質量スペクトルを決定することと、
（ＩＩ）工程（Ｉ）で決定された前記質量スペクトルに基づいて前記ＭＳ装置を較正することと
を含む、方法。

【0066】

実施形態１７：前記較正することが、質量軸を確認すること及び／又は質量軸を調整することである、実施形態１６に記載の方法。

【0067】

実施形態１８：前記ＭＳ装置が、タンデムＭＳ装置である、実施形態１６又は１７に記載の方法。

【0068】

実施形態１９：前記較正が、５０Ｄａ～２０００Ｄａのｍ／ｚ範囲での較正である、実施形態１６～１８のいずれか１つに記載の方法。

【0069】

実施形態２０：前記較正が、４６、１３３、３９３、６５３、９１２、１１７２、１４３２、１６９２、及び／又は１９５２からなるリストからのポジティブイオンモード、並びに４５、１２７、３８７、６４７、９０６、１１６６、１４２６、１６８６、及び／又は１９４６からなるリストからのネガティブイオンモードに対して選択されたｍ／ｚ値から選択された少なくとも２つの較正点を確立することを含む、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載の方法。

【0070】

実施形態２１：実施形態１～１５のいずれか１つに記載の組成物を含む、装置。

【0071】

実施形態２２：前記装置が、質量分析（ＭＳ）装置である、実施形態２１に記載の装置。

【0072】

実施形態２３：前記装置が、タンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）装置である、実施形態２１又は２２に記載の装置。

【0073】

実施形態２４：前記装置が、実施形態１６～２０のいずれか１つに記載の方法を実施するように適合されている、実施形態２１～２３のいずれか１つに記載の装置。

【0074】

実施形態２５：前記装置が、一実施形態では、実行されると、前記装置に実施形態１６～２０のいずれか１つに記載の方法を実施させる、有形に埋め込まれた実行可能コード含む、実施形態２１～２４に記載の装置。

【0075】

実施形態２６：（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及び／又はギ酸と、（ｉｉｉ）メタノール、水、又はこれらの混合物とを、ハウジング内に含む、キット。

【0076】

実施形態２７：（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及びギ酸と、（ｉｉｉ）メタノール、水、又はこれらの混合物と、を含む、実施形態２６に記載のキット。

【0077】

実施形態２８：（ｉ）ヨウ化セシウムと、（ｉｉ）エチルアミン及びギ酸と、（ｉｉｉ）水及びメタノールの混合物と、を含む、実施形態２６又は２７に記載のキット。

【0078】

実施形態２９：前記キットが、シクロスポリンＡ、５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン、及びギ酸アンモニウムからなるリストから選択される少なくとも１つ、一実施形態では少なくとも２つ、さらなる実施形態では３つ全ての化合物をさらに含む、実施形態２６～２８のいずれか一項に記載のキット。

【0079】

実施形態３０：前記キットが、固体としてヨウ化セシウムと、予備混合液体としてエチルアミン、ギ酸、メタノール及び／又は水とを含む、実施形態２６～２９のいずれか１つに記載のキット。

【0080】

実施形態３１：前記キットの構成要素が、少なくとも実施形態２～１０のいずれか１つに指定される濃度を有する溶液として前記キットに含まれる、実施形態２６～３０のいずれか１つに記載のキット。

【0081】

実施形態３２：質量分析装置を較正するための、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の組成物、実施形態１６～２０のいずれか１つに記載の方法、実施形態２１～２５のいずれか１つに記載の装置、及び／又は実施形態２６～３１のいずれか１つに記載のキットの使用。

【0082】

実施形態３３：質量分析用較正液を製造するための方法であって、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物を混合し、それにより質量分析用較正液を製造することを含む、方法。

【0083】

実施形態３４：組成物であって、
－ 約５００μｇ／ｍＬ、一実施形態では５００μｇ／ｍＬの濃度のヨウ化セシウムと、
－ 約１０μｇ／ｍＬ、一実施形態では１０μｇ／ｍＬの濃度のエチルアミンと、
－ 約１％（ｖ／ｖ）、一実施形態では１％（ｖ／ｖ）の濃度のギ酸と、
－ 水中３０％メタノールと
を含み、
一実施形態では、前記組成物が、１０倍濃縮ストック溶液である、組成物。

【0084】

実施形態３５：
－ 約１０μｇ／ｍＬ、一実施形態では１０μｇ／ｍＬの濃度のシクロスポリンＡ、
－ 約１０μｇ／ｍＬ、一実施形態では１０μｇ／ｍＬの濃度の５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン、及び
－ 約５ｍＭ、一実施形態では５ｍＭの濃度のギ酸アンモニウム
からなる群から選択される少なくとも１つ、一実施形態では少なくとも２つ、さらなる実施形態では全てのさらなる化合物をさらに含む、実施形態３４に記載の組成物。

【0085】

実施形態３６：組成物であって、
－ 約５０μｇ／ｍＬ、一実施形態では５０μｇ／ｍＬの濃度のヨウ化セシウムと、
－ 約１μｇ／ｍＬ、一実施形態では１μｇ／ｍＬの濃度のエチルアミンと、
－ 約０．１％（ｖ／ｖ）、一実施形態では０．１％（ｖ／ｖ）の濃度のギ酸と、
－ 極性溶媒、一実施形態では水中３０％メタノールと
を含み、
一実施形態では、前記組成物が、１０倍濃縮使用溶液である、組成物。

【0086】

実施形態３７：
－ 約１μｇ／ｍＬ、一実施形態では１μｇ／ｍＬの濃度のシクロスポリンＡ、
－ 約１μｇ／ｍＬ、一実施形態では１μｇ／ｍＬの濃度の５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン、及び
－ 約０．５ｍＭ、一実施形態では０．５ｍＭの濃度のギ酸アンモニウム
からなる群から選択される少なくとも１つ、一実施形態では少なくとも２つ、さらなる実施形態では全てのさらなる化合物をさらに含む、実施形態３６に記載の組成物。

【0087】

実施形態３８：組成物であって、
－ 約５００μｇ／ｍＬ、一実施形態では５００μｇ／ｍＬの濃度のヨウ化セシウムと、
－ 約１０μｇ／ｍＬ、一実施形態では１０μｇ／ｍＬの濃度のエチルアミンと、
－ 約１％（ｖ／ｖ）、一実施形態では１％（ｖ／ｖ）の濃度のギ酸と、
－ 約１０μｇ／ｍＬ、一実施形態では１０μｇ／ｍＬの濃度のシクロスポリンＡと、
－ 約１０μｇ／ｍＬ、一実施形態では１０μｇ／ｍＬの濃度の５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントインと、
－ 約５ｍＭ、一実施形態では５ｍＭの濃度のギ酸アンモニウムと、
－ 水中３０％メタノールと
を含み、
一実施形態では、前記組成物が、１０倍濃縮ストック溶液である、組成物。

【0088】

実施形態３９：組成物であって、
－ 約５０μｇ／ｍＬ、一実施形態では５０μｇ／ｍＬの濃度のヨウ化セシウムと、
－ 約１μｇ／ｍＬ、一実施形態では１μｇ／ｍＬの濃度のエチルアミンと、
－ 約０．１％（ｖ／ｖ）、一実施形態では０．１％（ｖ／ｖ）の濃度のギ酸と、
－ 約１μｇ／ｍＬ、一実施形態では１μｇ／ｍＬの濃度のシクロスポリンＡと、
－ 約１μｇ／ｍＬ、一実施形態では１μｇ／ｍＬの濃度の５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントインと、
－ 約０．５ｍＭ、一実施形態では０．５ｍＭの濃度のギ酸アンモニウムと、
－ 極性溶媒、一実施形態では水中３０％メタノールと
を含み、
一実施形態では、前記組成物が、１０倍濃縮使用溶液である、組成物。

【0089】

実施形態４０．ヨウ化セシウム及び極性溶媒を含む、組成物。

【0090】

実施形態４１．実施形態１～１５のいずれか１つに記載の組成物の少なくとも１つの特徴を有する、実施形態４０に記載の組成物。

【0091】

実施形態４２．実施形態４０又は４１に記載の組成物を含むか、又はそれを使用する、実施形態１６～２０及び３３のいずれか１つに記載の方法、実施形態２１～２５のいずれか１つに記載の装置、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載のキット、及び／又は実施形態３２に記載の使用。

【0092】

本明細書において言及された全ての参考文献は、それらの全開示内容及び本明細書において具体的に言及された開示内容に関して、ここに参照によって援用される。

【実施例】

【0093】

以下の実施例は、単に本発明を例示するものにすぎない。それらは、いかなる場合であっても、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0094】

実施例１：較正液の調製
以下の成分からなる１０×ストック溶液を調製した：
エチルアミン（１０μｇ／ｍＬ）
ギ酸（１％（ｖ／ｖ））
ヨウ化セシウム（５００μｇ／ｍＬ）
水中メタノール（３０％（ｖ／ｖ）１００％まで

【0095】

製造元（製造業者、製品番号）を下記表１に示す。５Ｌ及び０．５Ｌの１０×ストック溶液を製造するために使用される例示的な量を表２に示す。さらなるパラメータを表３に示す。

【表1】

【表2】

【表3】

【0096】

以下を追加的に含む、さらなる１０倍ストック溶液を調製した：
シクロスポリンＡ（１０μｇ／ｍＬ）；
５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン（１０μｇ／ｍＬ）
ギ酸アンモニウム（５ｍＭ）

【0097】

実施例２：キャリブレーターイオンの同定
実施例１の組成物をメタノール（それぞれの組成物１０％及びメタノール９０％（ｖ／ｖ））で１０倍希釈し、単一シリンダポンプによってＥＳＩ源に３０μＬ／分で注入し、ポジティブイオンモード及びネガティブイオンモードでＥＳＩ－ＭＳ－ＭＳ装置で測定した。同定されたイオンは以下の通りであった：
ポジティブイオンモードにおいて：４６．０６６、１３２．９０５、３９２．７１５、６５２．５２４、９１２．３３４、１１７２．１４４、１４３１．９５３、１６９１．７６３、及び／又は１９５１．５７２。
ネガティブイオンモードにおいて：４４．９９８、１２６．９０５、３８６．７１４、６４６．５２４、９０６．３３３、１１６６．１４３、１４２５．９５３、１６８５．７６２、及び／又は１９４５．５７２。

【0098】

シクロスポリンＡ、５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン及びギ酸アンモニウムの存在下で、以下の追加のイオンを同定した：
ポジティブイオンモードにおいて：６０１．９２１、１２０２．８４１、１２１９．８４１、１２２４．８４１、１３３４．７５１、及び２６９．０８４８。
ネガティブイオンモードにおいて：２６７．０８４８及び１２００．８４１。

【0099】

したがって、非常に低いｍ／ｚ範囲（約５０Ｄａ）は、それぞれポジティブイオンモード及びネガティブイオンモードでカバーされる。また、ＣｓＩは、クラスタ形成によってポジティブイオン及びネガティブイオンにおいて約１００～２０００Ｄａのｍ／ｚ範囲をカバーする。この組み合わせは、非常に広いｍ／ｚ範囲（５０～２０００Ｄａ）のＭＡＣ／ＭＡＡを可能にし、測定のより高い信頼性をもたらす。さらに、ＣｓＩは、２００～３００Ｄａごとにｍ／ｚ較正点を提供し、質量軸精度を向上させる。ＣｓＩクラスタは断片化することができ、したがって、より低いＣｓＩ濃度を可能にするプロダクトイオンスキャンにおけるＭＡＣ／ＭＡＡに使用することができる。ＣｓＩクラスタのフラグメントをシステムモニタリングに使用することもできる。

【0100】

シクロスポリンＡ及び５－（４－ヒドロキシフェニル）－５－フェニルヒダントイン等のさらなる成分は、システムモニタリングの可能性を提供する。さらに、このような化合物は、プロダクトイオンスキャンモードで断片化することができる。得られたフラグメントは、Ｑ３のＭＡＣ／ＭＡＡに使用することができ、したがって試薬の複雑さをさらに低減することができる。したがって、前述のさらなる成分は、特に、ガス流、ＥＳＩ電圧、及びＭＳ／ＭＳイオン経路に沿った電圧等のＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳパラメータを監視するために使用され得る。特に、前述の化合物は、３７℃又は５０℃等の高温であっても少なくとも１８ヶ月間安定であるというさらなる利点を有し、それらは、組成物の他の構成要素から得られるシグナルを妨害せず、それらは双極性である、すなわちネガティブイオンモード及びポジティブイオンモードでイオン化することができ、それらは適切な装置上で断片化することができ、特にＮａイオン、Ｃｓイオン及び／又はアンモニウムイオンと付加物を形成する傾向を有する。

【0101】

実施例３：安定性
実施例１の溶液を室温、３５℃又は５０℃で最大１８ヶ月間保存すると、シグナル強度の減少は初期シグナルと比較して６０％未満であった。

【0102】

引用文献
米国特許出願公開第２０１８／００４７５４９号Ａ１
国際公開第２０１２／１３５６８２号Ａ２
Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１２，Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ８４：６０１６）

【国際調査報告】