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▶ ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-20
(54)【発明の名称】ＥＲＢＢ阻害剤としての多形
(51)【国際特許分類】
C07D 403/06 20060101AFI20240912BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240912BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240912BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240912BHJP
【ＦＩ】
C07D403/06 CSP
C07D403/06 ZNA
A61K31/5377
A61P35/00
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024517482
(86)(22)【出願日】2022-09-21
(85)【翻訳文提出日】2024-05-16
(86)【国際出願番号】 US2022044232
(87)【国際公開番号】W WO2023049168
(87)【国際公開日】2023-03-30
(31)【優先権主張番号】63/246,451
(32)【優先日】2021-09-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521123091
【氏名又は名称】ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100108903
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 和広
(74)【代理人】
【識別番号】100123593
【弁理士】
【氏名又は名称】関根 宣夫
(74)【代理人】
【識別番号】100208225
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 修二郎
(74)【代理人】
【識別番号】100217179
【弁理士】
【氏名又は名称】村上 智史
(74)【代理人】
【識別番号】100227592
【弁理士】
【氏名又は名称】孔 詩麒
(72)【発明者】
【氏名】ウー－イェン チャン
(72)【発明者】
【氏名】レーザ フォルーギ
(72)【発明者】
【氏名】チアン スーイー
(72)【発明者】
【氏名】リー メイチー
(72)【発明者】
【氏名】シー チュアンチュアン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC73
4C086GA07
4C086GA12
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC42
(57)【要約】
本開示は、以下の化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。本開示はまた、例えば、がんの予防又は治療における、形状形態を調製するためのプロセス及び形状形態の使用を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物番号１の形状形態：【化1】
【請求項2】
前記形状形態が、結晶形態である、請求項１に記載の形状形態。
【請求項3】
前記形状形態が、形態Ａ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した４．８±０．２、５．６±０．２、９．６±０．２、１７．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、４．８±０．１、５．６±０．１、９．６±０．１、１７．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、４．８、５．６、９．６、１７．６、２０．０、及び２４．６°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられ、かつ７６±２０、１４１±２０、１５６±２０、及び１７０±２０℃（例えば、７６±１０、１４１±１０、１５６±１０、及び１７０±１０℃（例えば、７６±５、１４１±５、１５６±５、及び１７０±５℃（例えば、７６±４、１４１±４、１５６±４、及び１７０±４℃（例えば、７６±３、１４１±３、１５６±３、及び１７０±３℃（例えば、７６±２、１４１±２、１５６±２、及び１７０±２℃（例えば、７６±１、１４１±１、１５６±１、及び１７０±１℃（例えば、７６±０．５、１４１±０．５、１５６±０．５、及び１７０±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項4】
前記形状形態が、形態Ｂ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、６．５±０．２、１３．４±０．２、１６．７±０．２、１７．７±０．２、及び１８．６±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、６．５±０．１、１３．４±０．１、１６．７±０．１、１７．７±０．１、及び１８．６±０．１°２θ（例えば、３．２、６．５、１３．４、１６．７、１７．７、及び１８．６°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられ、かつ１５５±２０及び１７６±２０℃（例えば、１５５±１０及び１７６±１０℃（例えば、１５５±５及び１７６±５℃（例えば、１５５±４及び１７６±４℃（例えば、１５５±３及び１７６±３℃（例えば、１５５±２及び１７６±２℃（例えば、１５５±１及び１７６±１℃（例えば、１５５±０．５及び１７６±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項5】
前記形状形態が、形態Ｃ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、１４．１±０．２、１６．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、１４．１±０．１、１６．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、１４．１、１６．１、１６．７、及び１９．１°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられ、かつ１８１±２０℃（例えば、１８１±１０℃（例えば、１８１±５℃（例えば、１８１±４℃（例えば、１８１±３℃（例えば、１８１±２℃（例えば、１８１±１℃（例えば、１８１±０．５℃）））））））で吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項6】
前記形状形態が、形態Ｄ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、１５．３±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、及び２３．５±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、１５．３±０．１、１８．８±０．１、１９．３±０．１、及び２３．５±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、１５．３、１８．８、１９．３、及び２３．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられ、かつ１２８±２０、１４９±２０、及び１７５±２０℃（例えば、１２８±１０、１４９±１０、及び１７５±１０℃（例えば、１２８±５、１４９±５、及び１７５±５℃（例えば、１２８±４、１４９±４、及び１７５±４℃（例えば、１２８±３、１４９±３、及び１７５±３℃（例えば、１２８±２、１４９±２、及び１７５±２℃（例えば、１２８±１、１４９±１、及び１７５±１℃（例えば、１２８±０．５、１４９±０．５、及び１７５±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項7】
前記形状形態が、形態Ｅ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した７．４±０．２、１３．３±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、７．４±０．１、１３．３±０．１、１５．８±０．１、１６．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、７．４、１３．３、１５．８、１６．３、１９．２、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられ、かつ１７３±２０℃（例えば、１７３±１０℃（例えば、１７３±５℃（例えば、１７３±４℃（例えば、１７３±３℃（例えば、１７３±２℃（例えば、１７３±１℃（例えば、１７３±０．５℃）））））））で吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項8】
前記形状形態が、形態Ｆ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した５．５±０．２、７．２±０．２、１４．５±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、及び２１．９±０．２°２θ（例えば、５．５±０．１、７．２±０．１、１４．５±０．１、１５．２±０．１、１６．４±０．１、及び２１．９±０．１°２θ（例えば、５．５、７．２、１４．５、１５．２、１６．４、及び２１．９°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられ、かつ４８±２０、８０±２０、１４６±２０、及び１７４±２０℃（例えば、４８±１０、８０±１０、１４６±１０、及び１７４±１０℃（例えば、４８±５、８０±５、１４６±５、及び１７４±５℃（例えば、４８±４、８０±４、１４６±４、及び１７４±４℃（例えば、４８±３、８０±３、１４６±３、及び１７４±３℃（例えば、４８±２、８０±２、１４６±２、及び１７４±２℃（例えば、４８±１、８０±１、１４６±１、及び１７４±１℃（例えば、４８±０．５、８０±０．５、１４６±０．５、及び１７４±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項9】
前記形状形態が、形態Ｇ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、５．３±０．２、７．１±０．２、１６．０±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、５．３±０．１、７．１±０．１、１６．０±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、４．０、５．３、７．１、１６．０、１６．７、及び１９．２°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられ、かつ３４±２０、１７５±２０、及び１８２±２０℃（例えば、３４±１０、１７５±１０、及び１８２±１０℃（例えば、３４±５、１７５±５、及び１８２±５℃（例えば、３４±４、１７５±４、及び１８２±４℃（例えば、３４±３、１７５±３、及び１８２±３℃（例えば、３４±２、１７５±２、及び１８２±２℃（例えば、３４±１、１７５±１、及び１８２±１℃（例えば、３４±０．５、１７５±０．５、及び１８２±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項10】
前記形状形態が、形態Ｈ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した４．６±０．２、５．６±０．２、８．６±０．２、１３．８±０．２、１７．０±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、４．６±０．１、５．６±０．１、８．６±０．１、１３．８±０．１、１７．０±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、４．６、５．６、８．６、１３．８、１７．０、及び１７．８°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられ、かつ６２±２０℃及び１５３±２０℃（例えば、６２±１０及び１５３±１０℃（例えば、６２±５及び１５３±５℃（例えば、６２±４及び１５３±４℃（例えば、６２±３及び１５３±３℃（例えば、６２±２及び１５３±２℃（例えば、６２±１及び１５３±１℃（例えば、６２±０．５及び１５３±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項11】
前記形状形態が、形態Ｉ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１７．０±０．２、２０．４±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１７．０±０．１、２０．４±０．１、２１．５±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、５．１、１７．０、２０．４、２１．５、２２．３，及び２５．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項12】
前記形状形態が、形態Ｊ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した４．５±０．２、５．１±０．２、１０．４±０．２、１６．０±０．２、１７．９±０．２、及び２２．５±０．２°２θ（例えば、４．５±０．１、５．１±０．１、１０．４±０．１、１６．０±０．１、１７．９±０．１、及び２２．５±０．１°２θ（例えば、４．５、５．１、１０．４、１６．０、１７．９、及び２２．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられ、かつ１３７±２０及び１６６±２０℃（例えば、１３７±１０及び１６６±１０℃（例えば、１３７±５及び１６６±５℃（例えば、１３７±４及び１６６±４℃（例えば、１３７±３及び１６６±３℃（例えば、１３７±２及び１６６±２℃（例えば、１３７±１及び１６６±１℃（例えば、１３７±０．５及び１６６±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項13】
前記形状形態が、形態Ｋ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した５．２±０．２、６．８±０．２、１７．０±０．２、２０．５±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、５．２±０．１、６．８±０．１、１７．０±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、５．２、６．８、１７．０、２０．５、２１．６、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項14】
前記形状形態が、形態Ｌ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、かつＣｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、７．８±０．２、１４．８±０．２、１５．３±０．２、１６．６±０．２、及び１９．３±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、７．８±０．１、１４．８±０．１、１５．３±０．１、１６．６±０．１、及び１９．３±０．１°２θ（例えば、５．４、７．８、１４．８、１５．３、１６．６、及び１９．３°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の形状形態。
【請求項15】
少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、又は９９％純粋である、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態。
【請求項16】
治療有効量の、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態のうちのいずれか１つ又は組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項17】
ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントを阻害する方法であって、その阻害を必要とする対象に、治療有効量の、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態又は医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項18】
がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要する対象に、治療有効量の、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態又は医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項19】
がんを予防又は治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントが前記対象内、又は前記対象由来の生物学的試料中に存在する場合に、前記治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）前記治療を必要とする前記対象に治療有効量の先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、又は医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
【請求項20】
がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントが前記対象内、又は前記対象由来の生物学的試料中に存在すると特定される場合に、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、又は医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項21】
ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントの阻害に使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、又は医薬組成物。
【請求項22】
がんの予防又は治療に使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、又は医薬組成物。
【請求項23】
ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発がん性バリアントが、前記対象内、又は前記対象由来の生物学的試料中に存在する、対象におけるがんの予防又は治療に使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、又は医薬組成物。
【請求項24】
ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントを阻害するための医薬の製造における、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態の使用。
【請求項25】
がんを予防又は治療するための医薬の製造における、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態の使用。
【請求項26】
前記がんが、固形腫瘍、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、グリア芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、又はそれらの任意のサブタイプである、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
【請求項27】
前記がん、又は腫瘍、又はその細胞が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発がん性バリアントを発現する、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
【請求項28】
前記発がん性バリアントが、ＥｒｂＢ受容体、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２受容体の、又はＨＥＲ－４受容体における発がん性バリアントであり、前記ＥｒｂＢ受容体、ＥＧＦＲ、又はＨＥＲ２受容体における前記発がん性バリアントが、アロステリックバリアントである、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
【請求項29】
前記対象又は前記がんが、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、及びネシツヌマブのうちの１つ以上を用いた治療に対して非感受性であるか、又は耐性である、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
【請求項30】
前記ＥＧＦＲの前記発がん性バリアントをコードする配列が、エクソン２０又はその一部の欠失を含み、前記がん、腫瘍、又はその細胞が、ＥＧＦＲキナーゼドメイン（ＫＤ）、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ、及びＫＲＡＳのうちの１つ以上をコードする配列における発がん性バリアント、又は免疫療法に対する応答性を示すマーカーを含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
【請求項31】
前記発がん性バリアント又は発がん性変異が、食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の診断法によって検出される、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
【請求項32】
前記対象が、Ｉ型阻害剤を用いた治療に対して有害反応を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
【請求項33】
前記対象が、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ－１６８６、及びＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上を用いた治療に対して有害反応を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
関連出願
本出願は、２０２１年９月２１日に出願された米国出願第６３／２４６，４５１号に対し優先権及びその利益を主張するものであり、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年９月２１日に出願された米国出願第６３／２４６，４５１号に対し優先権及びその利益を主張するものであり、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
ＥｒｂＢ受容体の細胞内触媒ドメイン又は細胞外リガンド結合ドメインいずれかに影響を及ぼす突然変異は、発がん活性を生じさせる可能性がある（ＥｒｂＢタンパク質ファミリーは、ヒトにおいて上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とも称されるＥｒｂＢ－１及びＨＥＲ２とも称されるＥｒｂ－２を含む４つのメンバーからなる）。ＥｒｂＢ阻害剤は、多くのがんのための既知の治療である。しかしながら、全ての患者がこの治療に十分に応答するわけではない。したがって、既知の療法に対するがん患者の様々な応答性に対処することができる新たな療法の長年にわたる必要性が当該技術分野において存在する。本開示は、これらの発がん性変異を有する患者において、がんを予防又は治療するための組成物及び方法を提供する。
【発明の概要】
【0003】
一部の態様では、本開示は、以下の化合物番号１の形状形態、
その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化1】
【0004】
一部の態様では、本開示は、治療有効量の化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【0005】
一部の態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントを阻害する方法であって、その阻害を必要とする対象に、治療有効量の化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
【0006】
一部の態様では、本開示は、がんを治療又は予防する方法であって、その治療又は予防を必要とする対象に、治療有効量の化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
【0007】
一部の態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントの阻害に使用するための、化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0008】
一部の態様では、本開示は、がんの予防又は治療に使用するための、化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0009】
一部の態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントを阻害するための医薬の製造における、化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【0010】
一部の態様では、本開示は、がんを予防又は治療するための医薬の製造における、化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【0011】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに別の意味を示していない限り、単数形はまた、複数形を含む。本明細書に記載のものと類似又は等価な方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照することによりここに組み込まれる。本明細書に引用された参考文献は、特許請求される発明の先行技術であると認められるものではない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。更に、材料、方法、及び実施例は例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。化学構造と本明細書に開示される化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が制御する。
【0012】
本開示の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】化合物番号１の形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図2】化合物番号１の形態ＢのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図3】化合物番号１の形態ＣのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図4】化合物番号１の形態ＤのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図5】化合物番号１の形態ＥのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図6】化合物番号１の形態ＦのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図7】化合物番号１の形態ＧのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図8】化合物番号１の形態ＨのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図9】化合物番号１の形態ＩのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図10】化合物番号１の形態ＪのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図11】化合物番号１の形態ＫのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図12】化合物番号１の形態ＬのＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本明細書で使用される場合、「化合物番号１」という用語は、以下の構造を有する化合物を指すことが理解される：
【化2】
【0015】
化合物番号１は、（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－（（（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）エチニル）キナゾリン－６－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミドのＩＵＰＡＣ名で特定され得る。
【0016】
一部の態様では、本開示は、化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0017】
一部の実施形態では、形状形態は、結晶形態である。
【0018】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１、その溶媒和物、又はその水和物の形状形態（例えば、結晶形態）である。
【0019】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形状形態（例えば、結晶形態）である。
【0020】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の溶媒和物（例えば、ヘテロ溶媒和物）の形状形態（例えば、結晶形態）である。
【0021】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の水和物の形状形態（例えば、結晶形態）である。
【0022】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ａ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0023】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｂ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0024】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｃ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0025】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｄ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0026】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｅ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0027】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｆ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0028】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｇ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0029】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｈ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0030】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｉ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0031】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｊ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0032】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｋ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0033】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｌ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0034】
一部の態様では、本開示は、化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法を提供する。
【0035】
形態Ａ
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ａ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ａ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0036】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ａである。
【0037】
一部の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．８±０．２、５．６±０．２、及び１７．６±０．２°２θ（例えば、４．８±０．１、５．６±０．１、及び１７．６±０．１°２θ（例えば、４．８、５．６、及び１７．６°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる。
【0038】
一部の実施形態では、形態ＡのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した９．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、９．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、９．６、２０．０、及び２４．６°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0039】
一部の実施形態では、形態ＡのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した９．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、９．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、９．６、２０．０、及び２４．６°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0040】
一部の実施形態では、形態ＡのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した９．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、９．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、９．６、２０．０、及び２４．６°２θ））にピークを更に含む。
【0041】
一部の実施形態では、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．８±０．２、５．６±０．２、９．６±０．２、１７．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、４．８±０．１、５．６±０．１、９．６±０．１、１７．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、４．８、５．６、９．６、１７．６、２０．０、及び２４．６°２θから選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる。
【0042】
一部の実施形態では、形態ＡのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．８±０．２、５．６±０．２、９．６±０．２、１７．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、４．８±０．１、５．６±０．１、９．６±０．１、１７．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、４．８、５．６、９．６、１７．６、２０．０、及び２４．６°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0043】
一部の実施形態では、形態ＡのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．８±０．２、５．６±０．２、９．６±０．２、１７．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、４．８±０．１、５．６±０．１、９．６±０．１、１７．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、４．８、５．６、９．６、１７．６、２０．０、及び２４．６°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0044】
一部の実施形態では、形態ＡのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．８±０．２、５．６±０．２、９．６±０．２、１７．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、４．８±０．１、５．６±０．１、９．６±０．１、１７．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、４．８、５．６、９．６、１７．６、２０．０、及び２４．６°２θ））にピークを含む。
【0045】
一部の実施形態では、形態Ａは、図１に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0046】
一部の実施形態では、形態Ａは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表1】
【0047】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）による特性評価
一部の実施形態では、形態Ａは、７６±２０、１４１±２０、１５６±２０、及び１７０±２０℃（例えば、７６±１０、１４１±１０、１５６±１０、及び１７０±１０℃（例えば、７６±５、１４１±５、１５６±５、及び１７０±５℃（例えば、７６±４、１４１±４、１５６±４、及び１７０±４℃（例えば、７６±３、１４１±３、１５６±３、及び１７０±３℃（例えば、７６±２、１４１±２、１５６±２、及び１７０±２℃（例えば、７６±１、１４１±１、１５６±１、１７０±１℃（例えば、７６±０．５、１４１±０．５、１５６±０．５、及び１７０±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、形態Ａは、７６±２０、１４１±２０、１５６±２０、及び１７０±２０℃（例えば、７６±１０、１４１±１０、１５６±１０、及び１７０±１０℃（例えば、７６±５、１４１±５、１５６±５、及び１７０±５℃（例えば、７６±４、１４１±４、１５６±４、及び１７０±４℃（例えば、７６±３、１４１±３、１５６±３、及び１７０±３℃（例えば、７６±２、１４１±２、１５６±２、及び１７０±２℃（例えば、７６±１、１４１±１、１５６±１、１７０±１℃（例えば、７６±０．５、１４１±０．５、１５６±０．５、及び１７０±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0048】
一部の実施形態では、形態Ａは、７６±２０、１４１±２０、１５６±２０、及び１７０±２０℃（例えば、７６±１０、１４１±１０、１５６±１０、及び１７０±１０℃（例えば、７６±５、１４１±５、１５６±５、及び１７０±５℃（例えば、７６±４、１４１±４、１５６±４、及び１７０±４℃（例えば、７６±３、１４１±３、１５６±３、及び１７０±３℃（例えば、７６±２、１４１±２、１５６±２、及び１７０±２℃（例えば、７６±１、１４１±１、１５６±１、１７０±１℃（例えば、７６±０．５、１４１±０．５、１５６±０．５、及び１７０±０．５℃）））））））から選択される少なくとも２つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0049】
一部の実施形態では、形態Ａは、７６±２０、１４１±２０、１５６±２０、及び１７０±２０℃（例えば、７６±１０、１４１±１０、１５６±１０、及び１７０±１０℃（例えば、７６±５、１４１±５、１５６±５、及び１７０±５℃（例えば、７６±４、１４１±４、１５６±４、及び１７０±４℃（例えば、７６±３、１４１±３、１５６±３、及び１７０±３℃（例えば、７６±２、１４１±２、１５６±２、及び１７０±２℃（例えば、７６±１、１４１±１、１５６±１、１７０±１℃（例えば、７６±０．５、１４１±０．５、１５６±０．５、及び１７０±０．５℃）））））））から選択される少なくとも３つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0050】
一部の実施形態では、形態Ａは、７６±２０、１４１±２０、１５６±２０、及び１７０±２０℃（例えば、７６±１０、１４１±１０、１５６±１０、及び１７０±１０℃（例えば、７６±５、１４１±５、１５６±５、及び１７０±５℃（例えば、７６±４、１４１±４、１５６±４、及び１７０±４℃（例えば、７６±３、１４１±３、１５６±３、及び１７０±３℃（例えば、７６±２、１４１±２、１５６±２、及び１７０±２℃（例えば、７６±１、１４１±１、１５６±１、１７０±１℃（例えば、７６±０．５、１４１±０．５、１５６±０．５、及び１７０±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0051】
一部の実施形態では、形態Ａは、７６℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ａは、１４１℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ａは、１５６℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ａは、１７０℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。
【0052】
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
一部の実施形態では、形態Ａは、ＴＧＡによって測定した場合、約２８±２０℃（例えば、２８±１０℃（例えば、２８±５℃（例えば、２８±４℃（例えば、２８±３℃（例えば、２８±２℃（例えば、２８±１℃（例えば、２８±０．５℃）））））））～約１３０±２０℃（例えば、１３０±１０℃（例えば、１３０±５℃（例えば、１３０℃±４℃（例えば、１３０±３℃（例えば、１３０±２℃（例えば、１３０±１℃（例えば、１５０±０．５℃）））））））でおよそ１～３％の重量損失を示す。
一部の実施形態では、形態Ａは、ＴＧＡによって測定した場合、約２８±２０℃（例えば、２８±１０℃（例えば、２８±５℃（例えば、２８±４℃（例えば、２８±３℃（例えば、２８±２℃（例えば、２８±１℃（例えば、２８±０．５℃）））））））～約１３０±２０℃（例えば、１３０±１０℃（例えば、１３０±５℃（例えば、１３０℃±４℃（例えば、１３０±３℃（例えば、１３０±２℃（例えば、１３０±１℃（例えば、１５０±０．５℃）））））））でおよそ１～３％の重量損失を示す。
【0053】
一部の実施形態では、形態Ａは、ＴＧＡによって測定した場合、約２８℃～約１３０℃でおよそ２．２％の重量損失を示す。
【0054】
形態Ｂ
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｂ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｂ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0055】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｂである。
【0056】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、６．５±０．２、１６．７±０．２、及び１８．６±０．２°２θ（例えば、６．５±０．１、１６．７±０．１、及び１８．６±０．１°２θ（例えば、６．５、１６．７、及び１８．６°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｂ」）を提供する。
【0057】
一部の実施形態では、形態ＢのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、１３．４±０．２、及び１７．７±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、１３．４±０．１、及び１７．７±０．１°２θ（例えば、３．２、１３．４、及び１７．７°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0058】
一部の実施形態では、形態ＢのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、１３．４±０．２、及び１７．７±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、１３．４±０．１、及び１７．７±０．１°２θ（例えば、３．２、１３．４、及び１７．７°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0059】
一部の実施形態では、形態ＢのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、１３．４±０．２、及び１７．７±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、１３．４±０．１、及び１７．７±０．１°２θ（例えば、３．２、１３．４、及び１７．７°２θ））にピークを更に含む。
【0060】
一部の態様では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、６．５±０．２、１３．４±０．２、１６．７±０．２、１７．７±０．２、及び１８．６±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、６．５±０．１、１３．４±０．１、１６．７±０．１、１７．７±０．１、及び１８．６±０．１°２θ（例えば、３．２、６．５、１３．４、１６．７、１７．７、及び１８．６°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｂ」）を提供する。
【0061】
一部の実施形態では、形態ＢのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、６．５±０．２、１３．４±０．２、１６．７±０．２、１７．７±０．２、及び１８．６±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、６．５±０．１、１３．４±０．１、１６．７±０．１、１７．７±０．１、及び１８．６±０．１°２θ（例えば、３．２、６．５、１３．４、１６．７、１７．７、及び１８．６°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0062】
一部の実施形態では、形態ＢのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、６．５±０．２、１３．４±０．２、１６．７±０．２、１７．７±０．２、及び１８．６±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、６．５±０．１、１３．４±０．１、１６．７±０．１、１７．７±０．１、及び１８．６±０．１°２θ（例えば、３．２、６．５、１３．４、１６．７、１７．７、及び１８．６°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0063】
一部の実施形態では、形態ＢのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、６．５±０．２、１３．４±０．２、１６．７±０．２、１７．７±０．２、及び１８．６±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、６．５±０．１、１３．４±０．１、１６．７±０．１、１７．７±０．１、及び１８．６±０．１°２θ（例えば、３．２、６．５、１３．４、１６．７、１７．７、及び１８．６°２θ））にピークを含む。
【0064】
一部の実施形態では、形態Ｂは、図２に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0065】
一部の実施形態では、形態Ｂは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表2】
【0066】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）による特性評価
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｂは、１５５±２０及び１７６±２０℃（例えば、１５５±１０及び１７６±１０℃（例えば、１５５±５及び１７６±５℃（例えば、１５５±４及び１７６±４℃（例えば、１５５±３及び１７６±３℃（例えば、１５５±２及び１７６±２℃（例えば、１５５±１及び１７６±１℃（例えば、１５５±０．５及び１７６±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｂは、１５５±２０及び１７６±２０℃（例えば、１５５±１０及び１７６±１０℃（例えば、１５５±５及び１７６±５℃（例えば、１５５±４及び１７６±４℃（例えば、１５５±３及び１７６±３℃（例えば、１５５±２及び１７６±２℃（例えば、１５５±１及び１７６±１℃（例えば、１５５±０．５及び１７６±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0067】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｂは、１５５±２０及び１７６±２０℃（例えば、１５５±１０及び１７６±１０℃（例えば、１５５±５及び１７６±５℃（例えば、１５５±４及び１７６±４℃（例えば、１５５±３及び１７６±３℃（例えば、１５５±２及び１７６±２℃（例えば、１５５±１及び１７６±１℃（例えば、１５５±０．５及び１７６±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0068】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｂは、１５５℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｂは、１７６℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
【0069】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｂは、ＴＧＡによって測定した場合、約３５±２０℃（例えば、３５±１０℃（例えば、３５±５℃（例えば、３５±４℃（例えば、３５±３℃（例えば、３５±２℃（例えば、３５±１℃（例えば、３５±０．５℃）））））））～約１５０±２０℃（例えば、１５０±１０℃（例えば、１５０±５℃（例えば、１５０±４℃（例えば、１５０±３℃（例えば、１５０±２℃（例えば、１５０±１℃（例えば、１５０±０．５℃）））））））でおよそ１～３％の重量損失を示す。
【0070】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｂは、ＴＧＡによって測定した場合、約３５℃～約１５０℃でおよそ１．５％の重量損失を示す。
【0071】
形態Ｃ
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｃ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｃ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0072】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｃである。
【0073】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１６．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．１±０．２°２θ（例えば、１６．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．１±０．１°２θ（例えば、１６．１、１６．７、及び１９．１°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｃ」）を提供する。
【0074】
一部の実施形態では、形態ＣのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、及び１４．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、及び１４．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、及び１４．１°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0075】
一部の実施形態では、形態ＣのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、及び１４．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、及び１４．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、及び１４．１°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0076】
一部の実施形態では、形態ＣのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、及び１４．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、及び１４．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、及び１４．１°２θ））にピークを更に含む。
【0077】
一部の態様では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、１４．１±０．２、１６．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、１４．１±０．１、１６．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、１４．１、１６．１、１６．７、及び１９．１°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｃ」）を提供する。
【0078】
一部の実施形態では、形態ＣのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、１４．１±０．２、１６．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、１４．１±０．１、１６．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、１４．１、１６．１、１６．７、及び１９．１°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0079】
一部の実施形態では、形態ＣのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、１４．１±０．２、１６．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、１４．１±０．１、１６．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、１４．１、１６．１、１６．７、及び１９．１°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0080】
一部の実施形態では、形態ＣのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、１４．１±０．２、１６．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、１４．１±０．１、１６．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、１４．１、１６．１、１６．７、及び１９．１°２θ））にピークを含む。
【0081】
一部の実施形態では、形態Ｃは、図３に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0082】
一部の実施形態では、形態Ｃは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表3-1】
【表3-2】
【0083】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）による特性評価
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｃは、１８１±２０℃（例えば、１８１±１０℃（例えば、１８１±５℃（例えば、１８１±４℃（例えば、１８１±３℃（例えば、１８１±２℃（例えば、１８１±１℃（例えば、１８１±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｃは、１８１±２０℃（例えば、１８１±１０℃（例えば、１８１±５℃（例えば、１８１±４℃（例えば、１８１±３℃（例えば、１８１±２℃（例えば、１８１±１℃（例えば、１８１±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0084】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｃは、１８１℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
【0085】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｃは、ＴＧＡによって測定した場合、約２８±２０℃（例えば、２８±１０℃（例えば、２８±５℃（例えば、２８±４℃（例えば、２８±３℃（例えば、２８±２℃（例えば、２８±１℃（例えば、２８±０．５℃）））））））～約１７０±２０℃（例えば、１７０±１０℃（例えば、１７０±５℃（例えば、１７０±４℃（例えば、１７０±３℃（例えば、１７０±２℃（例えば、１７０±１℃（例えば、１７０±０．５℃）））））））でおよそ１～３％の重量損失を示す。
【0086】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｃは、ＴＧＡによって測定した場合、約２８℃～約１７０℃でおよそ１．３％の重量損失を示す。
【0087】
形態Ｄ
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｄ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｄ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0088】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１のジオキサン溶媒和物の形態Ｄである。
【0089】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｄである。
【0090】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、１５．３±０．２、１９．３±０．２、及び２３．５±０．２°２θ（例えば、５．３±０．１、１９．３±０．１、及び２３．５±０．１°２θ（例えば、５．３、１９．３、及び２３．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｄ」）を提供する。
【0091】
一部の実施形態では、形態ＤのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、及び１８．８±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、及び１８．８±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、及び１８．８°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0092】
一部の実施形態では、形態ＤのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、及び１８．８±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、及び１８．８±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、及び１８．８°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0093】
一部の実施形態では、形態ＤのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、及び１８．８±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、及び１８．８±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、及び１８．８°２θ））にピークを更に含む。
【0094】
一部の態様では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、１５．３±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、及び２３．５±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、１５．３±０．１、１８．８±０．１、１９．３±０．１、及び２３．５±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、１５．３、１８．８、１９．３、及び２３．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｄ」）を提供する。
【0095】
一部の実施形態では、形態ＤのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、１５．３±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、及び２３．５±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、１５．３±０．１、１８．８±０．１、１９．３±０．１、及び２３．５±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、１５．３、１８．８、１９．３、及び２３．５°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0096】
一部の実施形態では、形態ＤのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、１５．３±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、及び２３．５±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、１５．３±０．１、１８．８±０．１、１９．３±０．１、及び２３．５±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、１５．３、１８．８、１９．３、及び２３．５°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0097】
一部の実施形態では、形態ＤのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、１５．３±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、及び２３．５±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、１５．３±０．１、１８．８±０．１、１９．３±０．１、及び２３．５±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、１５．３、１８．８、１９．３、及び２３．５°２θ））にピークを含む。
【0098】
一部の実施形態では、形態Ｄは、図４に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0099】
一部の実施形態では、形態Ｄは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表4-1】
【表4-2】
【0100】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）による特性評価
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｄは、１２８±２０、１４９±２０、及び１７５±２０℃（例えば、１２８±１０、１４９±１０、及び１７５±１０℃（例えば、１２８±５、１４９±５、及び１７５±５℃（例えば、１２８±４、１４９±４、及び１７５±４℃（例えば、１２８±３、１４９±３、及び１７５±３℃（例えば、１２８±２、１４９±２、及び１７５±２℃（例えば、１２８±１、１４９±１、及び１７５±１℃（例えば、１２８±０．５、１４９±０．５、及び１７５±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｄは、１２８±２０、１４９±２０、及び１７５±２０℃（例えば、１２８±１０、１４９±１０、及び１７５±１０℃（例えば、１２８±５、１４９±５、及び１７５±５℃（例えば、１２８±４、１４９±４、及び１７５±４℃（例えば、１２８±３、１４９±３、及び１７５±３℃（例えば、１２８±２、１４９±２、及び１７５±２℃（例えば、１２８±１、１４９±１、及び１７５±１℃（例えば、１２８±０．５、１４９±０．５、及び１７５±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0101】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｄは、１２８±２０、１４９±２０、及び１７５±２０℃（例えば、１２８±１０、１４９±１０、及び１７５±１０℃（例えば、１２８±５、１４９±５、及び１７５±５℃（例えば、１２８±４、１４９±４、及び１７５±４℃（例えば、１２８±３、１４９±３、及び１７５±３℃（例えば、１２８±２、１４９±２、及び１７５±２℃（例えば、１２８±１、１４９±１、及び１７５±１℃（例えば、１２８±０．５、１４９±０．５、及び１７５±０．５℃）））））））から選択される少なくとも２つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0102】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｄは、１２８±２０、１４９±２０、及び１７５±２０℃（例えば、１２８±１０、１４９±１０、及び１７５±１０℃（例えば、１２８±５、１４９±５、及び１７５±５℃（例えば、１２８±４、１４９±４、及び１７５±４℃（例えば、１２８±３、１４９±３、及び１７５±３℃（例えば、１２８±２、１４９±２、及び１７５±２℃（例えば、１２８±１、１４９±１、及び１７５±１℃（例えば、１２８±０．５、１４９±０．５、及び１７５±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0103】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｄは、１２８℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｄは、１４９℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｄは、１７５℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
【0104】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｄは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３±２０℃（例えば、３３±１０℃（例えば、３３±５℃（例えば、３３±４℃（例えば、３３±３℃（例えば、３３±２℃（例えば、３３±１℃（例えば、３３±０．５℃）））））））～約１８５±２０℃（例えば、１８５±１０℃（例えば、１８５±５℃（例えば、１８５±４℃（例えば、１８５±３℃（例えば、１８５±２℃（例えば、１８５±１℃（例えば、１８５±０．５℃）））））））でおよそ１２～１５％の重量損失を示す。
【0105】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｄは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３℃～約１８５℃でおよそ１３．８％の重量損失を示す。
【0106】
形態Ｅ
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｅ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｅ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0107】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｅである。
【0108】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、７．４±０．２、１５．８±０．２、及び１６．３±０．２°２θ（例えば、７．４±０．１、１５．８±０．１、及び１６．３±０．１°２θ（例えば、７．４、１５．８、及び１６．３°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｅ」）を提供する。
【0109】
一部の実施形態では、形態ＥのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１３．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、１３．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、１３．３、１９．２、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0110】
一部の実施形態では、形態ＥのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１３．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、１３．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、１３．３、１９．２、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0111】
一部の実施形態では、形態ＥのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１３．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、１３．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、１３．３、１９．２、及び２２．４°２θ））にピークを更に含む。
【0112】
一部の態様では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．４±０．２、１３．３±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、７．４±０．１、１３．３±０．１、１５．８±０．１、１６．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、７．４、１３．３、１５．８、１６．３、１９．２、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｅ」）を提供する。
【0113】
一部の実施形態では、形態ＥのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．４±０．２、１３．３±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、７．４±０．１、１３．３±０．１、１５．８±０．１、１６．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、７．４、１３．３、１５．８、１６．３、１９．２、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0114】
一部の実施形態では、形態ＥのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．４±０．２、１３．３±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、７．４±０．１、１３．３±０．１、１５．８±０．１、１６．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、７．４、１３．３、１５．８、１６．３、１９．２、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0115】
一部の実施形態では、形態ＥのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．４±０．２、１３．３±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、７．４±０．１、１３．３±０．１、１５．８±０．１、１６．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、７．４、１３．３、１５．８、１６．３、１９．２、及び２２．４°２θ））にピークを含む。
【0116】
一部の実施形態では、形態Ｅは、図５に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0117】
一部の実施形態では、形態Ｅは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表5】
【0118】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）による特性評価
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｅは、１７３±２０℃（例えば、１７３±１０℃（例えば、１７３±５℃（例えば、１７３±４℃（例えば、１７３±３℃（例えば、１７３±２℃（例えば、１７３±１℃（例えば、１７３±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｅは、１７３±２０℃（例えば、１７３±１０℃（例えば、１７３±５℃（例えば、１７３±４℃（例えば、１７３±３℃（例えば、１７３±２℃（例えば、１７３±１℃（例えば、１７３±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0119】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｅは、１７３℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。
【0120】
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｅは、ＴＧＡによって測定した場合、約３４±２０℃（例えば、３４±１０℃（例えば、３４±５℃（例えば、３４±４℃（例えば、３４±３℃（例えば、３４±２℃（例えば、３４±１℃（例えば、３４±０．５℃）））））））～約１６５±２０℃（例えば、１６５±１０℃（例えば、１６５±５℃（例えば、１６５±４℃（例えば、１６５±３℃（例えば、１６５±２℃（例えば、１６５±１℃（例えば、１６５±０．５℃）））））））でおよそ１～３％の重量損失を示す。
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｅは、ＴＧＡによって測定した場合、約３４±２０℃（例えば、３４±１０℃（例えば、３４±５℃（例えば、３４±４℃（例えば、３４±３℃（例えば、３４±２℃（例えば、３４±１℃（例えば、３４±０．５℃）））））））～約１６５±２０℃（例えば、１６５±１０℃（例えば、１６５±５℃（例えば、１６５±４℃（例えば、１６５±３℃（例えば、１６５±２℃（例えば、１６５±１℃（例えば、１６５±０．５℃）））））））でおよそ１～３％の重量損失を示す。
【0121】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｅは、ＴＧＡによって測定した場合、約３４℃～約１６５℃でおよそ１．３％の重量損失を示す。
【0122】
形態Ｆ
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｆ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｆ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0123】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の水和物の形態Ｆである。
【0124】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｆである。
【0125】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、５．５±０．２、１６．４±０．２、及び２１．９±０．２°２θ（例えば、５．５±０．１、１６．４±０．１、及び２１．９±０．１°２θ（例えば、５．５、１６．４、及び２１．９°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｆ」）を提供する。
【0126】
一部の実施形態では、形態ＦのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．２±０．２、１４．５±０．２、及び１５．２±０．２°２θ（例えば、７．２±０．１、１４．５±０．１、及び１５．２±０．１°２θ（例えば、７．２、１４．５、及び１５．２°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0127】
一部の実施形態では、形態ＦのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．２±０．２、１４．５±０．２、及び１５．２±０．２°２θ（例えば、７．２±０．１、１４．５±０．１、及び１５．２±０．１°２θ（例えば、７．２、１４．５、及び１５．２°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0128】
一部の実施形態では、形態ＦのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．２±０．２、１４．５±０．２、及び１５．２±０．２°２θ（例えば、７．２±０．１、１４．５±０．１、及び１５．２±０．１°２θ（例えば、７．２、１４．５、及び１５．２°２θ））にピークを更に含む。
【0129】
一部の態様では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．５±０．２、７．２±０．２、１４．５±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、及び２１．９±０．２°２θ（例えば、５．５±０．１、７．２±０．１、１４．５±０．１、１５．２±０．１、１６．４±０．１、及び２１．９±０．１°２θ（例えば、５．５、７．２、１４．５、１５．２、１６．４、及び２１．９°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｆ」）を提供する。
【0130】
一部の実施形態では、形態ＦのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．５±０．２、７．２±０．２、１４．５±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、及び２１．９±０．２°２θ（例えば、５．５±０．１、７．２±０．１、１４．５±０．１、１５．２±０．１、１６．４±０．１、及び２１．９±０．１°２θ（例えば、５．５、７．２、１４．５、１５．２、１６．４、及び２１．９°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0131】
一部の実施形態では、形態ＦのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．５±０．２、７．２±０．２、１４．５±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、及び２１．９±０．２°２θ（例えば、５．５±０．１、７．２±０．１、１４．５±０．１、１５．２±０．１、１６．４±０．１、及び２１．９±０．１°２θ（例えば、５．５、７．２、１４．５、１５．２、１６．４、及び２１．９°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0132】
一部の実施形態では、形態ＦのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．５±０．２、７．２±０．２、１４．５±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、及び２１．９±０．２°２θ（例えば、５．５±０．１、７．２±０．１、１４．５±０．１、１５．２±０．１、１６．４±０．１、及び２１．９±０．１°２θ（例えば、５．５、７．２、１４．５、１５．２、１６．４、及び２１．９°２θ））にピークを含む。
【0133】
一部の実施形態では、形態Ｆは、図６に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0134】
一部の実施形態では、形態Ｆは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表6-1】
【表6-2】
【0135】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）による特性評価
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、４８±２０、８０±２０、１４６±２０、及び１７４±２０℃（例えば、４８±１０、８０±１０、１４６±１０、及び１７４±１０℃（例えば、４８±５、８０±５、１４６±５、及び１７４±５℃（例えば、４８±４、８０±４、１４６±４、及び１７４±４℃（例えば、４８±３、８０±３、１４６±３、及び１７４±３℃（例えば、４８±２、８０±２、１４６±２、及び１７４±２℃（例えば、４８±１、８０±１、１４６±１、及び１７４±１℃（例えば、４８±０．５、８０±０．５、１４６±０．５、及び１７４±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、４８±２０、８０±２０、１４６±２０、及び１７４±２０℃（例えば、４８±１０、８０±１０、１４６±１０、及び１７４±１０℃（例えば、４８±５、８０±５、１４６±５、及び１７４±５℃（例えば、４８±４、８０±４、１４６±４、及び１７４±４℃（例えば、４８±３、８０±３、１４６±３、及び１７４±３℃（例えば、４８±２、８０±２、１４６±２、及び１７４±２℃（例えば、４８±１、８０±１、１４６±１、及び１７４±１℃（例えば、４８±０．５、８０±０．５、１４６±０．５、及び１７４±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0136】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、４８±２０、８０±２０、１４６±２０、及び１７４±２０℃（例えば、４８±１０、８０±１０、１４６±１０、及び１７４±１０℃（例えば、４８±５、８０±５、１４６±５、及び１７４±５℃（例えば、４８±４、８０±４、１４６±４、及び１７４±４℃（例えば、４８±３、８０±３、１４６±３、及び１７４±３℃（例えば、４８±２、８０±２、１４６±２、及び１７４±２℃（例えば、４８±１、８０±１、１４６±１、及び１７４±１℃（例えば、４８±０．５、８０±０．５、１４６±０．５、及び１７４±０．５℃）））））））から選択される少なくとも２つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0137】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、４８±２０、８０±２０、１４６±２０、及び１７４±２０℃（例えば、４８±１０、８０±１０、１４６±１０、及び１７４±１０℃（例えば、４８±５、８０±５、１４６±５、及び１７４±５℃（例えば、４８±４、８０±４、１４６±４、及び１７４±４℃（例えば、４８±３、８０±３、１４６±３、及び１７４±３℃（例えば、４８±２、８０±２、１４６±２、及び１７４±２℃（例えば、４８±１、８０±１、１４６±１、及び１７４±１℃（例えば、４８±０．５、８０±０．５、１４６±０．５、及び１７４±０．５℃）））））））から選択される少なくとも３つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0138】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、４８±２０、８０±２０、１４６±２０、及び１７４±２０℃（例えば、４８±１０、８０±１０、１４６±１０、及び１７４±１０℃（例えば、４８±５、８０±５、１４６±５、及び１７４±５℃（例えば、４８±４、８０±４、１４６±４、及び１７４±４℃（例えば、４８±３、８０±３、１４６±３、及び１７４±３℃（例えば、４８±２、８０±２、１４６±２、及び１７４±２℃（例えば、４８±１、８０±１、１４６±１、及び１７４±１℃（例えば、４８±０．５、８０±０．５、１４６±０．５、及び１７４±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0139】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、４８℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、８０℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、１４４℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、１４６℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、１７４℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
【0140】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３±２０℃（例えば、３３±１０℃（例えば、３３±５℃（例えば、３３±４℃（例えば、３３±３℃（例えば、３３±２℃（例えば、３３±１℃（例えば、３３±０．５℃）））））））～約５５±２０℃（例えば、５５±１０℃（例えば、５５±５℃（例えば、５５±４℃（例えば、５５±３℃（例えば、５５±２℃（例えば、５５±１℃（例えば、５５±０．５℃）））））））でおよそ２～５％の重量損失を示す。
【0141】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３℃～約５５℃でおよそ３．８％の重量損失を示す。
【0142】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、ＴＧＡによって測定した場合、約５５±２０℃（例えば、５５±１０℃（例えば、５５±５℃（例えば、５５±４℃（例えば、５５±３℃（例えば、５５±２℃（例えば、５５±１℃（例えば、５５±０．５℃）））））））～約１００±２０℃（例えば、１００±１０℃（例えば、１００±５℃（例えば、１００±４℃（例えば、１００±３℃（例えば、１００±２℃（例えば、１００±１℃（例えば、１００±０．５℃）））））））でおよそ１～４％の重量損失を示す。
【0143】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、ＴＧＡによって測定した場合、約５５℃～約１００℃でおよそ２．７％の重量損失を示す。
【0144】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３±２０℃（例えば、３３±１０℃（例えば、３３±５℃（例えば、３３±４℃（例えば、３３±３℃（例えば、３３±２℃（例えば、３３±１℃（例えば、３３±０．５℃）））））））～約１００±２０℃（例えば、１００±１０℃（例えば、１００±５℃（例えば、１００±４℃（例えば、１００±３℃（例えば、１００±２℃（例えば、１００±１℃（例えば、１００±０．５℃）））））））でおよそ２～８％の重量損失を示す。
【0145】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３℃～約１００℃でおよそ６．５％の重量損失を示す。
【0146】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３℃～約１００℃でおよそ３．７％の重量損失を示す。
【0147】
形態Ｇ
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｇ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｇ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0148】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｇである。
【0149】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、５．３±０．２、及び１６．０±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、５．３±０．１、及び１６．０±０．１°２θ（例えば、４．０、５．３、及び１６．０°２θ）にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｇ」）を提供する。
【0150】
一部の実施形態では、形態ＧのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、７．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、７．１、１６．７、及び１９．２°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0151】
一部の実施形態では、形態ＧのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、７．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、７．１、１６．７、及び１９．２°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0152】
一部の実施形態では、形態ＧのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、７．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、７．１、１６．７、及び１９．２°２θ））にピークを更に含む。
【0153】
一部の態様では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、５．３±０．２、７．１±０．２、１６．０±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、５．３±０．１、７．１±０．１、１６．０±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、４．０、５．３、７．１、１６．０、１６．７、及び１９．２°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｇ」）を提供する。
【0154】
一部の実施形態では、形態ＧのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、５．３±０．２、７．１±０．２、１６．０±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、５．３±０．１、７．１±０．１、１６．０±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、４．０、５．３、７．１、１６．０、１６．７、及び１９．２°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0155】
一部の実施形態では、形態ＧのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、５．３±０．２、７．１±０．２、１６．０±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、５．３±０．１、７．１±０．１、１６．０±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、４．０、５．３、７．１、１６．０、１６．７、及び１９．２°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0156】
一部の実施形態では、形態ＧのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、５．３±０．２、７．１±０．２、１６．０±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、５．３±０．１、７．１±０．１、１６．０±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、４．０、５．３、７．１、１６．０、１６．７、及び１９．２°２θ））にピークを含む。
【0157】
一部の実施形態では、形態Ｇは、図７に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0158】
一部の実施形態では、形態Ｇは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表7】
【0159】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）による特性評価
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｇは、３４±２０、１７５±２０、及び１８２±２０℃（例えば、３４±１０、１７５±１０、及び１８２±１０℃（例えば、３４±５、１７５±５、及び１８２±５℃（例えば、３４±４、１７５±４、及び１８２±４℃（例えば、３４±３、１７５±３、及び１８２±３℃（例えば、３４±２、１７５±２、及び１８２±２℃（例えば、３４±１、１７５±１、及び１８２±１℃（例えば、３４±０．５、１７５±０．５、及び１８２±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｇは、３４±２０、１７５±２０、及び１８２±２０℃（例えば、３４±１０、１７５±１０、及び１８２±１０℃（例えば、３４±５、１７５±５、及び１８２±５℃（例えば、３４±４、１７５±４、及び１８２±４℃（例えば、３４±３、１７５±３、及び１８２±３℃（例えば、３４±２、１７５±２、及び１８２±２℃（例えば、３４±１、１７５±１、及び１８２±１℃（例えば、３４±０．５、１７５±０．５、及び１８２±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0160】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｇは、３４±２０、１７５±２０、及び１８２±２０℃（例えば、３４±１０、１７５±１０、及び１８２±１０℃（例えば、３４±５、１７５±５、及び１８２±５℃（例えば、３４±４、１７５±４、及び１８２±４℃（例えば、３４±３、１７５±３、及び１８２±３℃（例えば、３４±２、１７５±２、及び１８２±２℃（例えば、３４±１、１７５±１、及び１８２±１℃（例えば、３４±０．５、１７５±０．５、及び１８２±０．５℃）））））））から選択される少なくとも２つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0161】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｇは、３４±２０、１７５±２０、及び１８２±２０℃（例えば、３４±１０、１７５±１０、及び１８２±１０℃（例えば、３４±５、１７５±５、及び１８２±５℃（例えば、３４±４、１７５±４、及び１８２±４℃（例えば、３４±３、１７５±３、及び１８２±３℃（例えば、３４±２、１７５±２、及び１８２±２℃（例えば、３４±１、１７５±１、及び１８２±１℃（例えば、３４±０．５、１７５±０．５、及び１８２±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0162】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｇは、３４℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｇは、１７５℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｇは、１８２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。
【0163】
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｇは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３±２０℃（例えば、３３±１０℃（例えば、３３±５℃（例えば、３３±４℃（例えば、３３±３℃（例えば、３３±２℃（例えば、３３±１℃（例えば、３３±０．５℃）））））））～約１００±２０℃（例えば、１００±１０℃（例えば、１００±５℃（例えば、１００±４℃（例えば、１００±３℃（例えば、１００±２℃（例えば、１００±１℃（例えば、１００±０．５℃）））））））でおよそ２～５％の重量損失を示す。
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｇは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３±２０℃（例えば、３３±１０℃（例えば、３３±５℃（例えば、３３±４℃（例えば、３３±３℃（例えば、３３±２℃（例えば、３３±１℃（例えば、３３±０．５℃）））））））～約１００±２０℃（例えば、１００±１０℃（例えば、１００±５℃（例えば、１００±４℃（例えば、１００±３℃（例えば、１００±２℃（例えば、１００±１℃（例えば、１００±０．５℃）））））））でおよそ２～５％の重量損失を示す。
【0164】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｇは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３℃～約１００℃でおよそ３．４％の重量損失を示す。
【0165】
形態Ｈ
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｈ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｈ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0166】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｈである。
【0167】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、４．６±０．２、１３．８±０．２、及び１７．０±０．２°２θ（例えば、４．６±０．１、１３．８±０．１、及び１７．０±０．１°２θ（例えば、４．６、１３．８、及び１７．０°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｈ」）を提供する。
【0168】
一部の実施形態では、形態ＨのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．６±０．２、８．６±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、５．６±０．１、８．６±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、５．６、８．６、及び１７．８°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0169】
一部の実施形態では、形態ＨのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．６±０．２、８．６±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、５．６±０．１、８．６±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、５．６、８．６、及び１７．８°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0170】
一部の実施形態では、形態ＨのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．６±０．２、８．６±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、５．６±０．１、８．６±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、５．６、８．６、及び１７．８°２θ））にピークを更に含む。
【0171】
一部の態様では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．６±０．２、５．６±０．２、８．６±０．２、１３．８±０．２、１７．０±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、４．６±０．１、５．６±０．１、８．６±０．１、１３．８±０．１、１７．０±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、４．６、５．６、８．６、１３．８、１７．０、及び１７．８°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｈ」）を提供する。
【0172】
一部の実施形態では、形態ＨのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．６±０．２、５．６±０．２、８．６±０．２、１３．８±０．２、１７．０±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、４．６±０．１、５．６±０．１、８．６±０．１、１３．８±０．１、１７．０±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、４．６、５．６、８．６、１３．８、１７．０、及び１７．８°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0173】
一部の実施形態では、形態ＨのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．６±０．２、５．６±０．２、８．６±０．２、１３．８±０．２、１７．０±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、４．６±０．１、５．６±０．１、８．６±０．１、１３．８±０．１、１７．０±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、４．６、５．６、８．６、１３．８、１７．０、及び１７．８°２θ）から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0174】
一部の実施形態では、形態ＨのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．６±０．２、５．６±０．２、８．６±０．２、１３．８±０．２、１７．０±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、４．６±０．１、５．６±０．１、８．６±０．１、１３．８±０．１、１７．０±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、４．６、５．６、８．６、１３．８、１７．０、及び１７．８°２θ））にピークを含む。
【0175】
一部の実施形態では、本開示は、図８に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｈ」）を提供する。
【0176】
一部の実施形態では、形態Ｈは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表8】
【0177】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）による特性評価
一部の態様では、本開示は、６２±２０及び１５３±２０℃（例えば、６２±１０及び１５３±１０℃（例えば、６２±５及び１５３±５℃（例えば、６２±４及び１５３±４℃（例えば、６２±３及び１５３±３℃（例えば、６２±２及び１５３±２℃（例えば、６２±１及び１５３±１℃（例えば、６２±０．５及び１５３±０．５℃）から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、化合物番号１の形態（「形態Ｈ」）を提供する。
一部の態様では、本開示は、６２±２０及び１５３±２０℃（例えば、６２±１０及び１５３±１０℃（例えば、６２±５及び１５３±５℃（例えば、６２±４及び１５３±４℃（例えば、６２±３及び１５３±３℃（例えば、６２±２及び１５３±２℃（例えば、６２±１及び１５３±１℃（例えば、６２±０．５及び１５３±０．５℃）から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、化合物番号１の形態（「形態Ｈ」）を提供する。
【0178】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｈは、６２±２０及び１５３±２０℃（例えば、６２±１０及び１５３±１０℃（例えば、６２±５及び１５３±５℃（例えば、６２±４及び１５３±４℃（例えば、６２±３及び１５３±３℃（例えば、６２±２及び１５３±２℃（例えば、６２±１及び１５３±１℃（例えば、６２±０．５及び１５３±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0179】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｈは、６２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｈは、１５３℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0180】
形態Ｉ
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｉ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｉ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0181】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１のメタノール溶媒和物の形態Ｉである。
【0182】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｉである。
【0183】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、５．１±０．２、２０．４±０．２、及び２１．５±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、２０．４±０．１、及び２１．５±０．１°２θ（例えば、５．１、２０．４、及び２１．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｉ」）を提供する。
【0184】
一部の実施形態では、形態ＩのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１７．０±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、１７．０±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、１７．０、２２．３、及び２５．５°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0185】
一部の実施形態では、形態ＩのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１７．０±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、１７．０±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、１７．０、２２．３、及び２５．５°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0186】
一部の実施形態では、形態ＩのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１７．０±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、１７．０±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、１７．０、２２．３、及び２５．５°２θ））にピークを更に含む。
【0187】
一部の態様では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１７．０±０．２、２０．４±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１７．０±０．１、２０．４±０．１、２１．５±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、５．１、１７．０、２０．４、２１．５、２２．３、及び２５．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｉ」）を提供する。
【0188】
一部の実施形態では、形態ＩのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１７．０±０．２、２０．４±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１７．０±０．１、２０．４±０．１、２１．５±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、５．１、１７．０、２０．４、２１．５、２２．３、及び２５．５°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0189】
一部の実施形態では、形態ＩのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１７．０±０．２、２０．４±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１７．０±０．１、２０．４±０．１、２１．５±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、５．１、１７．０、２０．４、２１．５、２２．３、及び２５．５°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0190】
一部の実施形態では、形態ＩのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１７．０±０．２、２０．４±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１７．０±０．１、２０．４±０．１、２１．５±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、５．１、１７．０、２０．４、２１．５、２２．３、及び２５．５°２θ））にピークを含む。
【0191】
一部の実施形態では、形態Ｉは、図９に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0192】
一部の実施形態では、形態Ｉは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表9】
【0193】
形態Ｊ
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｊ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｊ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0194】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の水和物の形態Ｊである。
【0195】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｊである。
【0196】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、４．５±０．２、１７．９±０．２、及び２２．５±０．２°２θ（例えば、４．５±０．１、１７．９±０．１、及び２２．５±０．１°２θ（例えば、４．５、１７．９、及び２２．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｊ」）を提供する。
【0197】
一部の実施形態では、形態ＪのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１０．４±０．２、及び１６．０±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１０．４±０．１、及び１６．０±０．１°２θ（例えば、５．１、１０．４、及び１６．０°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0198】
一部の実施形態では、形態ＪのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１０．４±０．２、及び１６．０±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１０．４±０．１、及び１６．０±０．１°２θ（例えば、５．１、１０．４、及び１６．０°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0199】
一部の実施形態では、形態ＪのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１０．４±０．２、及び１６．０±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１０．４±０．１、及び１６．０±０．１°２θ（例えば、５．１、１０．４、及び１６．０°２θ））にピークを更に含む。
【0200】
一部の態様では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．５±０．２、５．１±０．２、１０．４±０．２、１６．０±０．２、１７．９±０．２、及び２２．５±０．２°２θ（例えば、４．５±０．１、５．１±０．１、１０．４±０．１、１６．０±０．１、１７．９±０．１、及び２２．５±０．１°２θ（例えば、４．５、５．１、１０．４、１６．０、１７．９、及び２２．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｊ」）を提供する。
【0201】
一部の実施形態では、形態ＪのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．５±０．２、５．１±０．２、１０．４±０．２、１６．０±０．２、１７．９±０．２、及び２２．５±０．２°２θ（例えば、４．５±０．１、５．１±０．１、１０．４±０．１、１６．０±０．１、１７．９±０．１、及び２２．５±０．１°２θ（例えば、４．５、５．１、１０．４、１６．０、１７．９、及び２２．５°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0202】
一部の実施形態では、形態ＪのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．５±０．２、５．１±０．２、１０．４±０．２、１６．０±０．２、１７．９±０．２、及び２２．５±０．２°２θ（例えば、４．５±０．１、５．１±０．１、１０．４±０．１、１６．０±０．１、１７．９±０．１、及び２２．５±０．１°２θ（例えば、４．５、５．１、１０．４、１６．０、１７．９、及び２２．５°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0203】
一部の実施形態では、形態ＪのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．５±０．２、５．１±０．２、１０．４±０．２、１６．０±０．２、１７．９±０．２、及び２２．５±０．２°２θ（例えば、４．５±０．１、５．１±０．１、１０．４±０．１、１６．０±０．１、１７．９±０．１、及び２２．５±０．１°２θ（例えば、４．５、５．１、１０．４、１６．０、１７．９、及び２２．５°２θ））にピークを含む。
【0204】
一部の実施形態では、形態Ｊは、図１０に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0205】
一部の実施形態では、形態Ｊは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表10】
【0206】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）による特性評価
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊは、１３７±２０及び１６６±２０℃（例えば、１３７±１０及び１６６±１０℃（例えば、１３７±５及び１６６±５℃（例えば、１３７±４及び１６６±４℃（例えば、１３７±３及び１６６±３℃（例えば、１３７±２及び１６６±２℃（例えば、１３７±１及び１６６±１℃（例えば、１３７±０．５及び１６６±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊは、１３７±２０及び１６６±２０℃（例えば、１３７±１０及び１６６±１０℃（例えば、１３７±５及び１６６±５℃（例えば、１３７±４及び１６６±４℃（例えば、１３７±３及び１６６±３℃（例えば、１３７±２及び１６６±２℃（例えば、１３７±１及び１６６±１℃（例えば、１３７±０．５及び１６６±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0207】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊは、１３７±２０及び１６６±２０℃（例えば、１３７±１０及び１６６±１０℃（例えば、１３７±５及び１６６±５℃（例えば、１３７±４及び１６６±４℃（例えば、１３７±３及び１６６±３℃（例えば、１３７±２及び１６６±２℃（例えば、１３７±１及び１６６±１℃（例えば，１３７±０．５及び１６６±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【0208】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊは、１３７℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊは、１６６℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線により特徴付けられる。
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
熱重量分析（ＴＧＡ）による特性評価
【0209】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３±２０℃（例えば、３３±１０℃（例えば、３３±５℃（例えば、３３±４℃（例えば、３３±３℃（例えば、３３±２℃（例えば、３３±１℃（例えば、３３±０．５℃）））））））～約７５±２０℃（例えば、７５±１０℃（例えば、７５±５℃（例えば、７５±４℃（例えば、７５±３℃（例えば、７５±２℃（例えば、７５±１℃（例えば、７５±０．５℃）））））））でおよそ１～２％の重量損失を示す。
【0210】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３℃～約７５℃でおよそ１．１％の重量損失を示す。
【0211】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊは、ＴＧＡによって測定した場合、約７５±２０℃（例えば、７５±１０℃（例えば、７５±５℃（例えば、７５±４℃（例えば、７５±３℃（例えば、７５±２℃（例えば、７５±１℃（例えば、７５±０．５℃）））））））～約１７５±２０℃（例えば、１７５±１０℃（例えば、１７５±５℃（例えば、１７５±４℃（例えば、１７５±３℃（例えば、１７５±２℃（例えば、１７５±１℃（例えば、１７５±０．５℃）））））））でおよそ６～８％の重量損失を示す。
【0212】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊは、ＴＧＡによって測定した場合、約７５℃～約１７５℃でおよそ７．０％の重量損失を示す。
【0213】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３±２０℃（例えば、３３±１０℃（例えば、３３±５℃（例えば、３３±４℃（例えば、３３±３℃（例えば、３３±２℃（例えば、３３±１℃（例えば、３３±０．５℃）））））））～約１７５±２０℃（例えば、１７５±１０℃（例えば、１７５±５℃（例えば、１７５±４℃（例えば、１７５±３℃（例えば、１７５±２℃（例えば、１７５±１℃（例えば、１７５±０．５℃）））））））でおよそ７～１０％の重量損失を示す。
【0214】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊは、ＴＧＡによって測定した場合、約３３℃～約１７５℃でおよそ８．２％の重量損失を示す。
【0215】
形態Ｋ
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｋ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｋ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0216】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｋである。
【0217】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した、５．２±０．２、１７．０±０．２、及び２０．５±０．２°２θ（例えば、５．２±０．１、１７．０±０．１、及び２０．５±０．１°２θ（例えば、５．２、１７．０、及び２０．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｋ」）を提供する。
【0218】
一部の実施形態では、形態ＫのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した６．８±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、６．８±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、６．８、２１．６、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0219】
一部の実施形態では、形態ＫのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した６．８±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、６．８±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、６．８、２１．６、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0220】
一部の実施形態では、形態ＫのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した６．８±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、６．８±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、６．８、２１．６、及び２２．４°２θ））にピークを更に含む。
【0221】
一部の態様では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．２±０．２、６．８±０．２、１７．０±０．２、２０．５±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、５．２±０．１、６．８±０．１、１７．０±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、５．２、６．８、１７．０、２０．５、２１．６、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｋ」）を提供する。
【0222】
一部の実施形態では、形態ＫのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．２±０．２、６．８±０．２、１７．０±０．２、２０．５±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、５．２±０．１、６．８±０．１、１７．０±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、５．２、６．８、１７．０、２０．５、２１．６、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0223】
一部の実施形態では、形態ＫのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．２±０．２、６．８±０．２、１７．０±０．２、２０．５±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、５．２±０．１、６．８±０．１、１７．０±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、５．２、６．８、１７．０、２０．５、２１．６、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0224】
一部の実施形態では、形態ＫのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．２±０．２、６．８±０．２、１７．０±０．２、２０．５±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、５．２±０．１、６．８±０．１、１７．０±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、５．２、６．８、１７．０、２０．５、２１．６、及び２２．４°２θ））にピークを含む。
【0225】
一部の実施形態では、形態Ｋは、図１１に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0226】
一部の実施形態では、形態Ｋは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表11】
【0227】
形態Ｌ
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｌ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による特性評価
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｌ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0228】
一部の実施形態では、形状形態は、化合物番号１の形態Ｌである。
【0229】
一部の実施形態では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、７．８±０．２、及び１９．３±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、７．８±０．１、及び１９．３±０．１°２θ（例えば、５．４、７．８、及び１９．３°２θ）のピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｌ」）を提供する。
【0230】
一部の実施形態では、形態ＬのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１４．８±０．２、１５．３±０．２、及び１６．６±０．２°２θ（例えば、１４．８±０．１、１５．３±０．１、及び１６．６±０．１°２θ（例えば、１４．８、１５．３、及び１６．６°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む。
【0231】
一部の実施形態では、形態ＬのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１４．８±０．２、１５．３±０．２、及び１６．６±０．２°２θ（例えば、１４．８±０．１、１５．３±０．１、及び１６．６±０．１°２θ（例えば、１４．８、１５．３、及び１６．６°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを更に含む。
【0232】
一部の実施形態では、形態ＬのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１４．８±０．２、１５．３±０．２、及び１６．６±０．２°２θ（例えば、１４．８±０．１、１５．３±０．１、及び１６．６±０．１°２θ（例えば、１４．８、１５．３、及び１６．６°２θ））にピークを更に含む。
【0233】
一部の態様では、本開示は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、７．８±０．２、１４．８±０．２、１５．３±０．２、１６．６±０．２、及び１９．３±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、７．８±０．１、１４．８±０．１、１５．３±０．１、１６．６±０．１、及び１９．３±０．１°２θ（例えば、５．４、７．８、１４．８、１５．３、１６．６、及び１９．３°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる化合物番号１の形態（「形態Ｌ」）を提供する。
【0234】
一部の実施形態では、形態ＬのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、７．８±０．２、１４．８±０．２、１５．３±０．２、１６．６±０．２、及び１９．３±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、７．８±０．１、１４．８±０．１、１５．３±０．１、１６．６±０．１、及び１９．３±０．１°２θ（例えば、５．４、７．８、１４．８、１５．３、１６．６、及び１９．３°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを含む。
【0235】
一部の実施形態では、形態ＬのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、７．８±０．２、１４．８±０．２、１５．３±０．２、１６．６±０．２、及び１９．３±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、７．８±０．１、１４．８±０．１、１５．３±０．１、１６．６±０．１、及び１９．３±０．１°２θ（例えば、５．４、７．８、１４．８、１５．３、１６．６、及び１９．３°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを含む。
【0236】
一部の実施形態では、形態ＬのＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、７．８±０．２、１４．８±０．２、１５．３±０．２、１６．６±０．２、及び１９．３±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、７．８±０．１、１４．８±０．１、１５．３±０．１、１６．６±０．１、及び１９．３±０．１°２θ（例えば、５．４、７．８、１４．８、１５．３、１６．６、及び１９．３°２θ））にピークを含む。
【0237】
一部の実施形態では、形態Ｌは、図１２に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0238】
一部の実施形態では、形態Ｌは、以下の表に示されるほぼ位置にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。表中の値は、近似であり、計器及び実験による変動の影響を受けることが理解される。
【表12】
【0239】
結晶形態を調製する方法
一部の態様では、本開示は、化合物番号１の結晶形態又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法を特徴とする。
一部の態様では、本開示は、化合物番号１の結晶形態又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法を特徴とする。
【0240】
一部の態様では、本開示は、本明細書に記載の１つ以上のステップを含む、化合物番号１の結晶形態又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法を特徴とする。
【0241】
一部の態様では、本開示は、化合物番号１の結晶形態又はその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法によって得ることができる、それによって得られる、又はそれによって直接得られる化合物を提供する。
【0242】
化合物番号１の結晶形態又はその薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で公知の任意の好適な技術によって調製することができる。これらの化合物の調製のための特定のプロセスは、付随する実施例で更に記載される。
【0243】
医薬組成物
一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物を特徴とする。
一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物を特徴とする。
【0244】
本開示の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般的に知られている方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製（ｄｒａｇｅｅ－ｍａｋｉｎｇ）、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル封入、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用することができる調製物に加工することを容易にする賦形剤及び／又は補助剤を含む１つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して、従来的な方式で製剤化することができる。もちろん、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
【0245】
注射用途に好適な医薬組成物としては、無菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び無菌注射用溶液又は分散液を即時調製するための滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与に好適な担体としては、生理食塩水、注射用静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易に注射針を通過する程度に流動性があるべきである。組成物は、製造及び保管条件下で安定でなくてはならず、かつ細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散物の場合には所要粒子サイズを維持することによって、また界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を保持することができる。微生物の作用は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールなどの種々の抗菌剤及び抗真菌剤によって阻止することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、マンニトール及びソルビトールなどの多価アルコール、及び塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを当該組成物中に含めることによってもたらされ得る。
【0246】
無菌注射用溶液は、必要に応じて、適切な溶媒中の活性化合物の必要量と、上記に列挙した成分のうちの１つ又はその組み合わせとを混合し、続いて濾過滅菌することによって、調製することができる。分散液は通例、活性化合物を、基本分散媒と、上記に列挙したものからの必要な他の成分とを含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製する。無菌注射用溶液の調製用の無菌粉末の場合には、調製方法は、真空乾燥方式及び凍結乾燥方式であり、これにより有効成分と任意の付加的な所望成分の粉末を、予め滅菌濾過したそれらの溶液から得る。
【0247】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容可能な担体を含む。それらを、ゼラチンカプセル内に封入するか、錠剤に圧縮することができる。治療的経口投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で用いることができる。口腔用組成物はまた、口腔洗浄剤として使用するために流動性担体を用いて調製してもよく、この場合、流動性担体中の化合物は、経口的に適用され、濯いで吐き出されるか、又は飲み込まれる。医薬適合性のある結合剤、及び／又は補助物質を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、又は類似した性質の化合物：結合剤、例えば微晶質セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプン若しくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、若しくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリン；又は香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香料、のいずれかを含有することができる。
【0248】
吸入による投与に対しては、化合物は、加圧容器、又はディスペンサー（好適な噴霧剤（例えば、二酸化炭素などのガス）を含む）、又は噴霧器からのエアロゾル噴霧の形態で送達される。
【0249】
全身投与は、経粘膜的又は経皮的な手段によっても行われ得る。経粘膜的投与又は経皮的投与の場合、浸透させるバリアに適切な浸透剤を製剤に用いる。こうした浸透剤は、当技術分野で一般的に知られており、例えば、経粘膜的投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜的投与は、スプレー式点鼻薬又は座薬の使用により遂行することができる。経皮的投与の場合、当技術分野で一般的に知られるように、活性化合物を、軟膏、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤化する。
【0250】
活性化合物は、例えば、留置剤及びマイクロカプセル化送達システムを含めた放出制御製剤など、その化合物が身体から急速に排除されないように保護する薬学的に許容可能な担体を用いて調製することができる。生分解性の生体適合性ポリマーを用いることができ、これには例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物類、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類、及びポリ乳酸などがある。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。
【0251】
経口組成物又は非経口組成物を投与単位形態で製剤化することは、投与の容易さと投与量の均一性に特に有利であり得る。本明細書で使用される場合、投与単位形態とは、治療される対象に対して、単位投与量として適する物理的に別個の単位を指すものであり、各単位は、必要とされる薬学的担体に関連して所望の治療効果を生じるように算出された所定量の活性化合物を含んでいる。本開示の投与単位形態についての仕様は、活性化合物の固有の特性と、達成すべき特定の治療効果とによって決定され、またこれらに直接左右されるものである。
【0252】
治療用途において、本開示に従って使用される医薬組成物の投与量は、選択投与量に影響を及ぼす要因の中でも特に、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに治療を施す臨床医又は開業医の経験及び判断によって変化する。一般的に、用量は、疾患の症状を遅らせ、好ましくは退縮させ、また好ましくは疾患の完全退縮をもたらすのに十分なものであるべきである。
【0253】
医薬組成物を、投与の説明書と合わせて、容器、パック、又はディスペンサーに含めることができることが理解される。
【0254】
使用方法
一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療又は予防する方法であって、薬学的有効量の化合物番号１の形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療又は予防する方法であって、薬学的有効量の化合物番号１の形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
【0255】
一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療又は予防する方法であって、薬学的有効量の化合物番号１の形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、又は形態Ｌ）、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
【0256】
一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療又は予防するのに使用するための、化合物番号１の形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0257】
一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療又は予防するのに使用するための、化合物番号１の形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、又は形態Ｌ）、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0258】
一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療又は予防するための医薬の製造における、化合物番号１の形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【0259】
一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療又は予防するための医薬の製造における、化合物番号１の形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、又は形態Ｌ）、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【0260】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ａ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0261】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｂ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0262】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｃ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0263】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｄ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0264】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｅ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0265】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｆ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0266】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｇ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0267】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｈ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0268】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｉ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0269】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｊ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0270】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｋ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0271】
一部の実施形態では、化合物番号１の形態Ｌ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。
【0272】
好適な対象及び疾患
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。
【0273】
一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0274】
一部の実施形態では、対象は、マウスである。
【0275】
本開示の化合物は、受容体チロシンキナーゼ、特に、ＥｒｂＢ－受容体、例えば、限定されないがＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ及びＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖ並びにＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆなどの細胞外変異体の活性を阻害又は調節する。したがって、本開示の化合物及び組成物は、医薬として、すなわち、以下に詳述されるように、より具体的にはがんの予防又は治療のための治療法における医薬として有用であり得る。したがって、更なる態様では、本開示は、以下に詳述されるようにがんを患っている哺乳動物、例えばヒトの予防方法又は治療方法を提供する。
【0276】
「予防」又は「予防すること」という用語は、疾患（例えばがん）の症状又は合併症の発症を低減又は排除することを指す。そのような予防は、治療有効量の式Ｉの化合物若しくはその塩（又は式Ｉの化合物若しくはその塩を含有する医薬組成物）を該哺乳動物、例えばヒトに投与するステップを含む。
【0277】
「治療」又は「治療すること」という用語は、療法及び治癒を包含することを意図する。そのような治療は、治療有効量の式Ｉの化合物若しくはその塩（又は式Ｉの化合物若しくはその塩を含有する医薬組成物）を該哺乳動物、例えばヒトに投与するステップを含む。
【0278】
したがって、本開示は、哺乳動物、例えばヒトにおいて、以下に詳述されるように、がんの治療のための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又はその医薬組成物の使用を提供する。
【0279】
一部の態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアント（例えば、ＥＧＦＲの発がん性バリアント）を阻害する方法であって、その阻害を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む、方法を対象とする。
【0280】
一部の態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアント（例えば、ＥＧＦＲの発がん性バリアント）を阻害する方法であって、その阻害を必要とする対象に、本明細書に記載の組成物を投与することを含む、方法を対象とする。
【0281】
一部の態様では、本開示は、がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む、方法を対象とする。
【0282】
一部の態様では、本開示は、がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、本明細書に記載の組成物を投与することを含む、方法を対象とする。
【0283】
一部の態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアント（例えば、ＥＧＦＲの発がん性バリアント）の阻害に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とする。
【0284】
一部の態様では、本開示は、がんの予防又は治療に使用するための本明細書に記載の化合物を対象とする。
【0285】
一部の態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアント（例えば、ＥＧＦＲの発がん性バリアント）の阻害に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とする。
【0286】
一部の態様では、本開示は、がんの予防又は治療に使用するための本明細書に記載の組成物を対象とする。
【0287】
一部の態様では、本開示は、ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアント（例えば、ＥＧＦＲの発がん性バリアント）を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。
【0288】
一部の態様では、本開示は、がんを予防又は治療するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。
【0289】
一部の実施形態では、化合物は、表１及び表２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、及び立体異性体から選択される。
【0290】
一部の実施形態では、化合物は、表１及び表２に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択される。
【0291】
一部の実施形態では、化合物は、表１及び表２に記載の化合物から選択される。
【0292】
一部の実施形態では、がんは固形腫瘍を含む。
【0293】
一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、グリア芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、又はそれらの任意のサブタイプである。
【0294】
一部の実施形態では、がんは、グリア芽腫（ＧＢＭ）又はその任意のサブタイプである。
【0295】
一部の実施形態では、がんは、グリア芽腫である。
【0296】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントを発現する。
【0297】
一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントは、アロステリック変異を含む。
【0298】
一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントは、ＥｒｂＢ受容体のアロステリックバリアントである。
【0299】
一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）又はヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体である。
【0300】
一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）である。
【0301】
一部の実施形態では、ＥｒｂＢ受容体は、ＨＥＲ２受容体である。
【0302】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発がん性バリアントを発現する。
【0303】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントである。
【0304】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、アロステリック変異を含む。
【0305】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントを発現する。
【0306】
一部の実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントである。
【0307】
一部の実施形態では、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、アロステリック変異を含む。
【0308】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＥＧＦＲバリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉｉ）変異を含む。
【0309】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＥＧＦＲバリアントＩＩ（ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ）変異を含む。
【0310】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＥＧＦＲバリアントＶＩ（ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ）変異を含む。
【0311】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、配列番号１の２８９位のアラニン（Ａ）に対するバリン（Ｖ）の置換を含む。
【0312】
一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、配列番号１の５９８位のグリシン（Ｇ）に対するバリン（Ｖ）の置換を含む。
【0313】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発がん性バリアントを発現し、この場合においてＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントであり、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＥＧＦＲの構造の改変を含み、この場合において、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、共有結合された二量体を形成することができ、この場合において共有結合された二量体は、構造的に活性であり、この場合において共有結合された二量体は、Ｉ型ＥｒｂＢ阻害剤に接触されたとき、ＥＧＦＲの活性を強化する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの構造の改変は、核酸配列、アミノ酸配列、二次構造、三次構造、及び四次構造のうちの１つ以上の改変を含む。一部の実施形態では、発がん性バリアントは、突然変異、スプライシング事象、翻訳後プロセス、立体構造変化、又はそれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの構造の改変は、ＥＧＦＲの第一のシステイン豊富（ＣＲ１）及び／又は第二のシステイン豊富（ＣＲ２）領域内で生じる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの第一のシステイン豊富（ＣＲ１）及び／又は第二のシステイン豊富（ＣＲ２）領域は、それぞれ、配列番号１のアミノ酸残基Ｔ２１１～Ｒ３３４及び／又はＣ５２６～Ｓ６４５を含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＣＲ１及び／又はＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を生成する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＣＲ１及び／又はＣＲ２領域内でのジスルフィド結合の形成に対する物的障壁を除去する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＥＧＦＲの二量体界面に位置する１つ以上の遊離又は不対システイン（Ｃ）残基を含む。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、配列番号１によるＣ１９０～Ｃ１９９、Ｃ１９４～Ｃ２０７、Ｃ２１５～Ｃ２２３、Ｃ２１９～Ｃ２３１、Ｃ２３２～Ｃ２４０、Ｃ２３６～Ｃ２４８、Ｃ２５１～Ｃ２６０、Ｃ２６４～Ｃ２９１、Ｃ２９５～Ｃ３０７、Ｃ３１１～Ｃ３２６、Ｃ３２９～Ｃ３３３、Ｃ５０６～Ｃ５１５、Ｃ５１０～Ｃ５２３、Ｃ５２６～Ｃ５３５、Ｃ５３９～Ｃ５５５、Ｃ５５８～Ｃ５７１、Ｃ５６２～Ｃ５７９、Ｃ５８２～Ｃ５９１、Ｃ５９５～Ｃ６１７、Ｃ６２０～Ｃ６２８、及びＣ６２４～Ｃ６３６からなる群から選択される部位に１つ以上の遊離又は不対システイン（Ｃ）残基を含む。一部の実施形態では、改変は、配列番号１によるＣ１９０～Ｃ１９９、Ｃ１９４～Ｃ２０７、Ｃ２１５～Ｃ２２３、Ｃ２１９～Ｃ２３１、Ｃ２３２～Ｃ２４０、Ｃ２３６～Ｃ２４８、Ｃ２５１～Ｃ２６０、Ｃ２６４～Ｃ２９１、Ｃ２９５～Ｃ３０７、Ｃ３１１～Ｃ３２６、Ｃ３２９～Ｃ３３３、Ｃ５０６～Ｃ５１５、Ｃ５１０～Ｃ５２３、Ｃ５２６～Ｃ５３５、Ｃ５３９～Ｃ５５５、Ｃ５５８～Ｃ５７１、Ｃ５６２～Ｃ５７９、Ｃ５８２～Ｃ５９１、Ｃ５９５～Ｃ６１７、Ｃ６２０～Ｃ６２８、及びＣ６２４～Ｃ６３６からなる群から選択される部位の１０オングストローム以下の範囲内の分子内ジスルフィド結合で生じる。
【0314】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発がん性バリアントを発現し、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＥＧＦＲの変異であり、ＥＧＦＲの発がん性バリアントをコードするヌクレオチド配列は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合部位をコードする１つ以上のアミノ酸を含む欠失又は置換を含む。一部の実施形態では、ＡＴＰ結合部位は、配列番号１のアミノ酸Ｅ７４６～Ａ７５０を含む。一部の実施形態では、ＡＴＰ結合部位又はその欠失若しくは置換は、配列番号１のＫ８５８を含む。一部の実施形態では、欠失は、配列番号１のＫ８５８を含む。一部の実施形態では、配列番号１の８５８位で、リジン（Ｋ）がアルギニン（Ｒ）で置換される（Ｋ８５８Ｒ）。
【0315】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発がん性バリアントを発現し、この場合においてＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントであり、ＥＧＦＲの発がん性バリアントをコードするヌクレオチド配列は、エクソン２０又はその一部をコードする配列内に挿入を含む。一部の実施形態では、エクソン２０又はその一部をコードする配列は、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＡＲ（配列番号７）をコードする配列を含む。一部の実施形態では、エクソン２０又はその一部をコードする配列は、Ｃ－ヘリックス、Ｃ－ヘリックスの末端、又はＣ－ヘリックス後のループをコードする配列を含む。一部の実施形態では、挿入は、ＡＳＶ、ＳＶＤ、ＮＰＨ、又はＦＱＥＡのアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、エクソン２０又はその一部をコードする配列は、以下のうちの１つ以上を含む：（ａ）配列番号１のＶ７６９～Ｄ７７０位の間にアミノ酸配列ＡＳＶの挿入、（ｂ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸配列ＳＶＤの挿入、（ｃ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＮＰＨの挿入、（ｄ）配列番号１のＡ７６３～Ｙ７６４位の間にアミノ酸配列ＦＱＥＡの挿入、（ｅ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＰＨの挿入、（ｆ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｇ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｈ）配列番号１のＶ７７４～Ｃ７７５位の間にアミノ酸配列ＨＶの挿入、（ｉ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＡＨの挿入、（ｊ）配列番号１のＡ７６７～Ｓ７６８位の間にアミノ酸配列ＳＶＡの挿入、（ｋ）配列番号１の７７０～７７１位の間にアミノ酸配列ＧＹＮの挿入、（ｌ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｍ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸Ｙの挿入、（ｎ）配列番号１のＣ７７５～Ｒ７７６位の間にアミノ酸配列ＰＨＶＣの挿入、（ｏ）配列番号１の７７３位のＨと、アミノ酸配列ＹＮＰＹの置換、（ｐ）配列番号１のＰ７７２～Ｈ７７３位の間にアミノ酸配列ＤＮＰの挿入、（ｑ）配列番号１のＳ７６８～Ｖ７６９位の間にアミノ酸配列ＶＤＳの挿入、（ｒ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸Ｈの挿入、（ｓ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｎの挿入、（ｔ）配列番号１のＰ７７２～Ｈ７７３位の間にアミノ酸配列ＰＮＰの挿入、（ｕ）配列番号１の７７０～７７１位の間のＤＮと、アミノ酸配列ＧＳＶＤＮの置換、（ｖ）配列番号１の７７１～７７２位の間のＮＰと、アミノ酸配列ＧＹＰの置換、（ｗ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｘ）配列番号１のＰ７７２～Ｈ７７３位の間にアミノ酸配列ＧＮＰの挿入、（ｙ）配列番号１のＶ７６９～Ｄ７７０位の間にアミノ酸配列ＧＳＶの挿入、（ｚ）配列番号１の７７４～７７５位の間のＶＣと、アミノ酸配列ＧＮＰＨＶＣの置換、（ａａ）配列番号１のＡ７６３～Ｙ７６４位の間にアミノ酸配列ＬＱＥＡの挿入、（ｂｂ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸配列ＧＬの挿入、（ｃｃ）配列番号１のＤ７７０～Ｎ７７１位の間にアミノ酸Ｙの挿入、（ｄｄ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＮＰＹの挿入、（ｅｅ）配列番号１のＨ７７３～Ｖ７７４位の間にアミノ酸配列ＴＨの挿入、（ｆｆ）配列番号１の７７１～７７２位の間のＮＰと、アミノ酸配列ＫＧＰの置換、（ｇｇ）配列番号１の７７１～７７２位の間のＮＰと、アミノ酸配列ＳＶＤＮＰの置換、（ｈｈ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸配列ＮＮの挿入、（ｉｉ）配列番号１のＮ７７１～Ｐ７７２位の間にアミノ酸Ｔの挿入、及び（ｊｊ）配列番号１の７６８～７６９位の間のＳＶと、アミノ酸配列ＳＴＬＡＳＶの置換。
【0316】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＥＧＦＲのアロステリックバリアントであり、ＥＧＦＲの発がん性バリアントは、ＥＧＦＲ－Ｖｉｉ、ＥＧＦＲ－Ｖｖｉ、ＥＧＦＲ－Ｒ２２２Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５２Ｃ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５２Ｐ、ＥＧＦＲ－Ｒ２５６Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｔ２６３Ｐ、ＥＧＦＲ－Ｙ２７０Ｃ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｔ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｖ、ＥＧＦＲ－Ａ２８９Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｈ３０４Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｇ３３１Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｌ、ＥＧＦＲ－Ｐ５９６Ｒ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ｖ、ＥＧＦＲ－Ｇ５９８Ａ、ＥＧＦＲ－Ｇ６１４Ｄ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２０Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｃ６１４Ｗ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２８Ｆ、ＥＧＦＲ－Ｃ６２８Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｃ６３６Ｙ、ＥＧＦＲ－Ｇ６４５Ｃ、ＥＧＦＲ－６６０、ＥＧＦＲ－７６８、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【0317】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、（ａ）野生型ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）受容体又はＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントのうちの１つ以上を発現する。
【0318】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、野生型ＨＥＲ－２受容体を発現し、野生型ＨＥＲ２受容体は、配列番号２、３、４、５、又は６のアミノ酸配列を含む。
【0319】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントである。
【0320】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、配列番号２又は５の３１０位でセリン（Ｓ）とフェニルアラニン（Ｆ）の置換を含む。
【0321】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、配列番号２又は５の３１０位でセリン（Ｓ）とチロシン（Ｙ）の置換を含む。
【0322】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、配列番号２又は５の６７８位でアルギニン（Ｒ）とグルタミン（Ｑ）の置換を含む。
【0323】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、配列番号２又は５の７７７位でバリン（Ｖ）とロイシン（Ｌ）の置換を含む。
【0324】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、配列番号２又は５の７７７位でバリン（Ｖ）とメチオニン（Ｍ）の置換を含む。
【0325】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、配列番号２又は５の８４２位でバリン（Ｖ）とイソロイシン（Ｉ）の置換を含む。
【0326】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、配列番号２又は５の７５５位でロイシン（Ｌ）とアラニン（Ａ）の置換を含む。
【0327】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、配列番号２又は５の７５５位でロイシン（Ｌ）とプロリン（Ｐ）の置換を含む。
【0328】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、配列番号２又は５の７５５位でロイシン（Ｌ）とセリン（Ｓ）の置換を含む。
【0329】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントをコードするヌクレオチド配列は、エクソン２０又はその一部をコードする配列内に挿入を含む。一部の実施形態では、エクソン２０又はその一部をコードする配列は、ＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲ（配列番号８）をコードする配列を含む。一部の実施形態では、エクソン２０又はその一部をコードする配列は、Ｃ－ヘリックス、Ｃ－ヘリックスの末端、又はＣ－ヘリックス後のループをコードする配列を含む。一部の実施形態では、挿入は、ＧＳＰ又はＹＶＭＡのアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、エクソン２０又はその一部をコードする配列は、以下のうちの１つ以上を含む：（ａ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｂ）配列番号２のＰ７８０～Ｙ７８１位の間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、（ｃ）配列番号２のＡ７７１～Ｙ７７２位の間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｄ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸配列ＹＶＭＡの挿入、（ｅ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｆ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｇ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＡＶＧＣＶの置換、（ｈ）配列番号２の７７６位の間のＧとアミノ酸配列ＬＣの置換、（ｉ）配列番号２の７７６位の間のＧと、アミノ酸配列ＬＣＶの置換、（ｊ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸配列ＧＳＰの挿入、（ｋ）配列番号２の７５５～７５７位の間のＬＲＥと、アミノ酸配列ＰＳの置換、（ｌ）配列番号２の７７９～７８０位の間のＳＰと、アミノ酸配列ＣＰＧＳＰの置換、（ｍ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｃの挿入、（ｎ）配列番号２の７７５～７７６位の間のＡＧと、アミノ酸配列ＶＶＭＡの置換、（ｏ）配列番号２の７７６位のＧと、アミノ酸配列ＶＶの置換、（ｐ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＡＶＣＶの置換、（ｑ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＣＶの置換、（ｒ）配列番号２のＧ７７８～Ｓ７７９位の間にアミノ酸Ｇの挿入、（ｓ）配列番号２の７５５～７５７位の間のＬＲＥと、アミノ酸配列ＰＫの挿入、（ｔ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸Ｖの挿入、（ｕ）配列番号２のＡ７７５～Ｇ７７６位の間にアミノ酸配列ＹＡＭＡの挿入、（ｖ）配列番号２の７７６位のＧと、アミノ酸配列ＣＶの置換、（ｗ）配列番号２の７７６～７７８位の間のＧＶＧと、アミノ酸配列ＡＶＣＧＧの置換、（ｘ）配列番号２の７７６～７７８位の間のＧＶＧと、アミノ酸配列ＣＶＣＧの置換、（ｙ）配列番号２の７７６～７７８位の間のＧＶＧと、アミノ酸配列ＶＶＶＧの置換、（ｚ）配列番号２の７７６～７７９位の間のＧＶＧＳと、アミノ酸配列ＳＶＧＧの置換、（ａａ）配列番号２の７７６～７７９位の間のＧＶＧＳと、アミノ酸配列ＶＶＧＥＳの置換、（ｂｂ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＡＶＧＳＧＶの置換、（ｃｃ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＣＶＣの置換、（ｄｄ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＨＶＣの置換、（ｅｅ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＡＡＧＶの置換、（ｆｆ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＡＧＶの置換、（ｇｇ）配列番号２の７７６～７７７位の間のＧＶと、アミノ酸配列ＶＶＶの置換、（ｈｈ）配列番号２のＧ７７８～Ｓ７７９位の間にアミノ酸配列ＦＰＧの挿入、（ｉｉ）配列番号２のＳ７７９～Ｐ７８０位の間にアミノ酸配列ＧＳの挿入、（ｊｊ）配列番号２の７５４～７５７位の間のＶＬＲＥと、アミノ酸配列ＶＰＳの置換、（ｋｋ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｅの挿入、（ｌｌ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸配列ＭＡＧＶの挿入、（ｍｍ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸Ｓの挿入、（ｎｎ）配列番号２のＶ７７７～Ｇ７７８位の間にアミノ酸配列ＳＣＶの挿入、及び（ｏｏ）配列番号２のＹ７７２～Ｖ７７３位の間にアミノ酸配列ＬＭＡＹの挿入。
【0330】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２受容体のアロステリックバリアントであり、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ２－１６、ＨＥＲ２－Ｃ３１１Ｒ、ＨＥＲ２－Ｓ３１０Ｆ、ｐ９５－ＨＥＲ２－Ｍ６１１、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【0331】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＨＥＲ－４受容体の発がん性バリアントを発現する。一部の実施形態では、ＨＥＲ－４受容体の発がん性バリアントは、ＨＥＲ４受容体のアロステリックバリアントである。一部の実施形態では、ＨＥＲ４受容体の発がん性バリアントは、エクソン１６の欠失（ＨＥＲ４－Δ１６）を含む。
【0332】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＥＧＦＲの発がん性バリアントをコードする配列は、エクソン２０又はその一部の欠失を含み、この場合において、がん、腫瘍、又はそれらの細胞は、ＥＧＦＲのエクソン２０以外の配列に第二の発がん多様性を含まない。一部の実施形態では、第二の発がん多様性は、ＥＧＦＲキナーゼドメイン（ＫＤ）、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ、及びＫＲＡＳのうちの１つ以上をコードする配列を含む。
【0333】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ＥＧＦＲの発がん性バリアントを発現し、この場合において、ＥＧＦＲの発がん性バリアントをコードする配列は、エクソン２０又はその一部の欠失を含み、この場合において、がん、腫瘍、又はそれらの細胞は、免疫療法に対する応答性を示唆するマーカーを含まない。
【0334】
一部の実施形態では、発がん性バリアント（例えばアロステリックバリアント）又は発がん性変異（例えばアロステリック変異）は、食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の診断法によって検出される。
【0335】
一部の実施形態では、本開示の化合物を用いた治療の前に、対象は、本開示の化合物とは異なる治療剤で治療される。
【0336】
一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、本開示の化合物とは異なる治療剤を用いた治療に対して非感受性であるか、又は耐性である。一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、Ｉ型阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、又は耐性である。一部の実施形態では、がん、又は腫瘍、又はそれらの細胞は、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ－１６８６、及びＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上を用いた治療に対して、非感受性であるか、又は耐性である。
【0337】
一部の実施形態では、対象は、本開示の化合物とは異なる治療剤を用いた治療に対して有害反応を有する。一部の実施形態では、対象は、Ｉ型阻害剤を用いた治療に対して有害反応を有する。一部の実施形態では、対象は、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ（ｎｅｃｉｔｕｎｕｍａｂ）、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ－１６８６、及びＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上を用いた治療に対して有害反応を有する。一部の実施形態では、有害反応はＥＧＦＲの発がん性バリアントの活性化であり、発がん性バリアントは受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む。一部の実施形態では、有害反応は、ＨＥＲ－２受容体の発がん性バリアントの活性化であり、発がん性バリアントは受容体の細胞外ドメインに突然変異を含む。
【0338】
一部の実施形態では、本方法は、その阻害を必要とする対象に、治療有効量の非Ｉ型阻害剤を投与することを更に含む。一部の実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。
【0339】
一部の実施形態では、本方法は、その阻害を必要とする対象に、治療有効量の非Ｉ型阻害剤を投与することを更に含む。一部の実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。
【0340】
一部の実施形態では、本化合物は、治療有効量の非Ｉ型阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。
【0341】
一部の実施形態では、組成物は、非Ｉ型阻害剤を更に含む。一部の実施形態では、非Ｉ型阻害剤は、低分子ＩＩ型阻害剤を含む。
【0342】
一部の実施形態では、治療有効量は、がんの兆候又は症状の重症度を低下させる。
【0343】
一部の実施形態では、がんの兆候は、腫瘍悪性度を含み、兆候の重症度の低減は、腫瘍悪性度の減少を含む。
【0344】
一部の実施形態では、がんの兆候は、腫瘍転移を含み、兆候の重症度の低減は、転移の排除又は転移の速度若しくは程度の低減を含む。
【0345】
一部の実施形態では、がんの兆候は、腫瘍体積を含み、兆候の重症度の低減は、腫瘍の排除又は体積の低減を含む。
【0346】
一部の実施形態では、がんの症状は、疼痛を含み、兆候の重症度の低減は、疼痛の排除又は低減を含む。
【0347】
一部の実施形態では、治療有効量は、寛解期を誘導する。
【0348】
一部の実施形態では、治療有効量は、対象の予後を改善する。
【0349】
主題のそのような使用（又は治療方法若しくは予防方法）は、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ－２受容体のアロステリック及び／又は発がん性バリアントを標的とすることにより、そのような予防又は治療を必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【0350】
定義
本明細書に記載される化合物は、該当する場合、化合物自体、並びにそれらの塩、及びそれらの溶媒和物を含むことが理解される。塩は、例えば、アニオンと、置換ベンゼン化合物上の正の電荷をもつ基（例えば、アミノ）との間に形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸、及び酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）が挙げられる。
本明細書に記載される化合物は、該当する場合、化合物自体、並びにそれらの塩、及びそれらの溶媒和物を含むことが理解される。塩は、例えば、アニオンと、置換ベンゼン化合物上の正の電荷をもつ基（例えば、アミノ）との間に形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸、及び酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）が挙げられる。
【0351】
別段の明示的な示唆がない限り、用語「およそ」及び「約」は同義である。一部の実施形態では、「およそ」及び「約」は、列挙された量、値、用量、又は持続時間±２０％、±１５％、±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、±２％、±１％、又は±０．５％を指す。一部の実施形態では、「およそ」及び「約」は、列挙された量又は持続時間±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、又は±２％を指す。一部の実施形態では、「およそ」及び「約」は、列挙された量、値、用量、又は持続時間±５％を指す。一部の実施形態では、「およそ」及び「約」は、列挙された量、値、用量、又は持続時間±２％を指す。一部の実施形態では、「およそ」及び「約」は、列挙された量、値、用量、又は持続時間±１％を指す。
【0352】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能なアニオン」は、薬学的に許容可能な塩を形成するのに好適なアニオンを指す。同様に、塩はまた、カチオンと、置換ベンゼン化合物上の負の電荷もつ基（例えば、カルボン酸）との間に形成されてもよい。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。置換ベンゼン化合物にはまた、四級窒素原子を含有する塩も含まれる。
【0353】
本開示の化合物、例えば化合物の塩は、水和形態又は非水和（無水）形態のいずれかで、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得ることが理解される。水和物の非限定的な例としては、一水和物及び二水和物が挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物及びアセトン溶媒和物が挙げられる。
【0354】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、表現「Ａ、Ｂ、又はＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、又はＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、及びＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択される」、「Ａ、Ｂ、又はＣから選択される」、及び類似のものは区別なく使用され、全て、Ａ、Ｂ、及び／又はＣからなる群からの選択、すなわち、１つ以上のＡ、１つ以上のＢ、１つ以上のＣ、又はそれらの組み合わせを指す。
【0355】
当然のことながら、説明全体を通して、組成物は、特定の成分を有するか、含むか、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記述され、組成物はまた、列挙された成分から本質的になるか、又はそれからなることが企図される。同様に、方法又はプロセスが、特定のプロセスステップを有するか、含むか、又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記述される場合、プロセスはまた、列挙されたプロセスステップから本質的になるか、又はそれからなる。更に、当然のことながら、ステップの順序、又は特定の動作を行うための順序は、本発明が実行可能である限り、重要ではないことが理解されるべきである。更に、２つ以上のステップ又は動作を同時実行することができる。
【0356】
本開示の化合物は、当業者に公知であるか、又は本明細書の教示に照らして当業者に明白となるであろう標準的な合成方法及び手順を採用することによって、市販の出発物質、文献において公知の化合物、又は容易に調製される中間体を使用して、様々な方法で調製され得ることが理解される。有機分子の作製及び官能基の変換並びに操作に関する標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献又は当該分野の標準的な教科書から取得することができる。任意の１つ又は複数のソースに限定されないが、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的なテキストが、当業者に公知の有機合成に関する有用で広く認められている参照文献であり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【0357】
別段の記載がない限り、治療又は予防方法の任意の説明は、本明細書に記載されるような治療又は予防を提供するために、化合物番号１の結晶形態又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含むことが理解されるべきである。別段の記載がない限り、治療又は予防方法の任意の説明は、そのような状態を治療又は予防するための医薬を調製するための化合物番号１の結晶形態又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含むことが更に理解されるべきである。治療又は予防は、ヒト又は齧歯類及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の治療又は予防を含む。
【0358】
別段の記載がない限り、治療方法の任意の説明は、本明細書に記載されるような治療を提供するために、化合物番号１の結晶形態又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含むことが理解されるべきである。別段の記載がない限り、治療方法の任意の説明は、そのような状態を治療するための医薬を調製するための化合物番号１の結晶形態又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含むことが更に理解されるべきである。治療は、ヒト又は齧歯類及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の治療を含む。
【0359】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、疾患を有するか、又は疾患を発症するリスクが増加している対象を指す。「対象」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、ヒト、又は霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、若しくはブタなどの適切な非ヒト哺乳動物であってもよい。対象はまた、鳥又は家禽であってもよい。一部の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【0360】
用語「その治療又は予防を必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ ｉｎ ｎｅｅｄ ｔｈｅｒｅｏｆ）」は、本明細書に開示される疾患又は障害を有するとして以前に診断又は特定された対象であってもよい。その治療又は予防を必要とする対象はまた、本明細書に開示される疾患又は障害に罹患している対象であってもよい。あるいは、その治療又は予防を必要とする対象は、集団全体と比較して、そのような疾患又は障害を発症するリスクが高い対象（すなわち、集団全体と比較してそのような障害を発症する傾向にある対象）であり得る。その治療又は予防を必要とする対象は、本明細書に開示される疾患又は障害に難治性又は抵抗性を有し得る（すなわち、治療に応答しないか、又はまだ応答していない本明細書に開示される疾患又は障害）。その治療又は予防を必要とする対象は、治療開始時に抵抗性である場合もあれば、又は治療中に抵抗性となる場合もある。一部の実施形態では、その治療又は予防を必要とする対象は、本明細書に開示される疾患又は障害に対する全ての公知の有効な療法を受け、効果がなかった。一部の実施形態では、その治療又は予防を必要とする対象は、少なくとも１つの以前の療法を受けている。
【0361】
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」又は「治療する」は、疾患、状態、又は障害と闘うための患者の管理及びケアを表し、疾患、状態、若しくは障害の症状若しくは合併症を軽減し、又は疾患、状態、若しくは障害を除去するために、本開示の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形、若しくは溶媒和物の投与を含む。用語「治療する」はまた、インビトロ又は動物モデルでの細胞の治療を含み得る。
【0362】
化合物番号１又はその薬学的に許容可能な塩は、関連する疾患、状態、若しくは障害を予防するために使用できるか、若しくは使用する可能性があり、又はそのような目的のために好適な候補を特定するために使用できるか、若しくは使用する可能性があることが理解される。
【0363】
本明細書で使用される場合、用語「予防すること」、「予防する」、又は「から保護する」は、そのような疾患、状態、又は障害の症状又は合併症の発症を低減又は除去することを表す。
【0364】
「溶解度」又は「溶解度評価」は、液体溶媒に溶解して均質な溶液を形成するための、本明細書に開示される多形（例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、又はＬ）の特性を指すことが理解されるべきである。一部の実施形態では、溶解度は、溶媒の単位体積当たりの溶質の質量（例えば、溶媒１ｋｇ当たりの溶質のｇ、ｄＬ当たりのｇ（１００ｍＬ）、ｍｇ／ｍｌなど）、容積モル濃度、重量モル濃度、モル分率、又は濃度の他の類似の説明のいずれかによる濃度として表される。当業者であれば、溶媒の量当たり溶解することができる溶質の最大平衡量は、温度、圧力、ｐＨ、及び溶媒の性質を含む特定の条件下でのその溶媒中の溶質の溶解度であることを理解することができる。
【0365】
本明細書で使用される場合、「安定な」とは、単離された多形と比較して、規定の時間及び温度にわたって純度、外観、及び／又は分析パラメータを維持する多形を指す。一部の実施形態では、「安定な」多形は、一定期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、又は４ヶ月）にわたって、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、又は約０．１％未満の不純物を呈する。
【0366】
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、対象への投与に好適な形態で本開示の化合物を含有する製剤である。一実施形態では、組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器のシングルポンプ、又はバイアルを含めた様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量における有効成分（例えば、開示された化合物、又はその塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその異性体の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の治療に従って変化する。当業者は、患者の年齢及び状態に応じて投与量を日常的に変えることが必要になる場合があることを認識するであろう。また、投与量は、投与経路にも依存するであろう。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻腔内などを含む、様々な経路が企図される。本開示の化合物の局所又は経皮的投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、無菌状態下で、薬学的に許容可能な担体と、かつ必要な任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合される。
【0367】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能である」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、アニオン、カチオン、物質、組成物、担体及び／又は剤形を指す。
【0368】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、無毒性であり、生物学的にもその他の点でも有害ではない薬学的組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、ヒトの薬学的使用だけではなく、獣医学的使用にも適用できる賦形剤を含む。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、１つ及び複数の賦形剤の両方を含む。
【0369】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、特定された疾患若しくは状態を治療、改善、若しくは予防するか、又は検出可能な治療効果若しくは抑制効果を示す医薬品の量を表す。効果は、当技術分野で既知の任意のアッセイ方法により検出することができる。対象に対しての正確な有効量というのは、対象の体重、サイズ、健康状態；状態の性質及び程度；及び投与用に選択された治療剤又は治療剤の組み合わせによって決まることになる。所定の状況での治療有効量は、臨床医の技術及び判断の範囲内である常套的な実験によって決定され得る。
【0370】
塩を更に形成する能力を有する本開示の化合物について、これらの形態の全ても、特許請求される開示の範囲内であると企図されることが理解される。
【0371】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を作製することによって改変された、本開示の化合物の誘導体を表す。一部の実施形態では、化合物の薬学的に許容可能な塩はまた、化合物のプロドラッグである。薬学的に許容可能な塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の一般的な非毒性塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、こうした一般的な非毒性塩としては、以下に限定されないが、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般的に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなど、から選択される無機酸及び有機酸から得られる塩が挙げられる。
【0372】
薬学的に許容可能な塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、及びムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物に含まれる酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと配位結合している場合に形成される塩を包含する。塩形態では、化合物と、塩のカチオン又はアニオンとの比は、１：１、又は１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、又は１：３とすることができることが理解される。
【0373】
薬学的に許容可能な塩への全ての言及が、同一の塩の、本明細書で定義されている溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことが理解される。
【0374】
化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、経口的に、経鼻的に、経皮的に、経肺的に、吸入的に、口腔に、舌下に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、直腸に、胸膜内に、くも膜下腔内に、及び非経口的に投与される。一実施形態において、化合物は経口的に投与される。当業者は、特定の投与経路の優位性を認識するであろう。
【0375】
本化合物を用いる投与レジメンは、患者の型、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路；患者の腎機能及び肝機能、使用される特定の化合物又はその塩などを含めた、種々の因子に従って選択される。通常の知識を有する医師又は獣医は、その状態の進行を防ぐか、阻止するか、又は抑えるのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【0376】
本開示の開示された化合物の製剤化及び投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見出すことができる。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と組み合わせて医薬製剤に用いられる。好適な薬学的に許容可能な担体としては、不活性な固体充填剤又は希釈剤、及び無菌水溶液又は有機溶液が挙げられる。化合物は、こうした医薬組成物中に、本明細書に記載の範囲内の望ましい投与量を与えるのに十分な量で含まれることになる。
【0377】
本明細書で用いられる全てのパーセンテージ及び比は、特に明記しない限り、重量基準である。本開示の他の特徴及び利点は、種々の実施例から明らかになる。提供される実施例は、本開示の実施に有益な種々の構成要素及び方法を示している。実施例は、特許請求される開示を制限するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本開示の実施に有益な他の構成要素及び方法を特定し、使用することができる。
【0378】
本明細書に引用される全ての刊行物及び特許文書は、あたかもかかる刊行物又は文書が、参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物及び特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることへの承認を意味するものではなく、また内容又は日付に関するいかなる承認も構成しない。本発明は記述を介して説明されてきたが、当業者であれば、本発明が様々な実施形態で実行され得ることや、上記説明及び以下に示す実施例が例示を目的とし、後続の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
【0379】
例示的実施形態
実施形態１．化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態２．形状形態が、結晶形態である、実施形態１に記載の形状形態。
実施形態３．形状形態が、形態Ａ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態４．形態Ａが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．８±０．２、５．６±０．２、及び１７．６±０．２°２θ（例えば、４．８±０．１、５．６±０．１、及び１７．６±０．１°２θ（例えば、４．８、５．６、及び１７．６°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３に記載の形状形態。
実施形態５．形態Ａが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した９．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、９．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、９．６、２０．０、及び２４．６°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態４に記載の形状形態。
実施形態６．形態Ａが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．８±０．２、５．６±０．２、９．６±０．２、１７．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、４．８±０．１、５．６±０．１、９．６±０．１、１７．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、４．８、５．６、９．６、１７．６、２０．０、及び２４．６°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３に記載の形状形態。
実施形態７．形態Ａが、図１に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態３に記載の形状形態。
実施形態８．形態Ａが、７６±２０、１４１±２０、１５６±２０、及び１７０±２０℃（例えば、７６±１０、１４１±１０、１５６±１０、及び１７０±１０℃（例えば、７６±５、１４１±５、１５６±５、及び１７０±５℃（例えば、７６±４、１４１±４、１５６±４、及び１７０±４℃（例えば、７６±３、１４１±３、１５６±３、及び１７０±３℃（例えば、７６±２、１４１±２、１５６±２、及び１７０±２℃（例えば、７６±１、１４１±１、１５６±１、及び１７０±１℃（例えば、７６±０．５、１４１±０．５、１５６±０．５、及び１７０±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態３に記載の形状形態。
実施形態９．形状形態が、形態Ｂ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態１０．形態Ｂが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した６．５±０．２、１６．７±０．２、及び１８．６±０．２°２θ（例えば、６．５±０．１、１６．７±０．１、及び１８．６±０．１°２θ（例えば、６．５、１６．７、及び１８．６°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態９に記載の形状形態。
実施形態１１．形態Ｂが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、１３．４±０．２、及び１７．７±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、１３．４±０．１、及び１７．７±０．１°２θ（例えば、３．２、１３．４、及び１７．７°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態１０に記載の形状形態。
実施形態１２．形態Ｂが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、６．５±０．２、１３．４±０．２、１６．７±０．２、１７．７±０．２、及び１８．６±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、６．５±０．１、１３．４±０．１、１６．７±０．１、１７．７±０．１、及び１８．６±０．１°２θ（例えば、３．２、６．５、１３．４、１６．７、１７．７、及び１８．６°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態９に記載の形状形態。
実施形態１３．形態Ｂが、図２に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態９に記載の形状形態。
実施形態１４．形態Ｂが、１５５±２０℃及び１７６±２０℃（例えば、１５５±１０℃及び１７６±１０℃（例えば、１５５±５℃及び１７６±５℃（例えば、１５５±４℃及び１７６±４℃（例えば、１５５±３℃及び１７６±３℃（例えば、１５５±２及び１７６±２℃（例えば、１５５±１及び１７６±１℃（例えば、１５５±０．５及び１７６±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態９に記載の形状形態。
実施形態１５．形状形態が、形態Ｃ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態１６．形態Ｃが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１６．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．１±０．２°２θ（例えば、１６．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．１±０．１°２θ（例えば、１６．１、１６．７、及び１９．１°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態１５に記載の形状形態。
実施形態１７．形態Ｃが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、及び１４．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、及び１４．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、及び１４．１°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態１６に記載の形状形態。
実施形態１８．形態Ｃが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、１４．１±０．２、１６．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、１４．１±０．１、１６．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、１４．１、１６．１、１６．７、及び１９．１°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態１５に記載の形状形態。
実施形態１９．形態Ｃが、図３に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態１５に記載の形状形態。
実施形態２０．形態Ｃが、１８１±２０℃（例えば、１８１±１０℃（例えば、１８１±５℃（例えば、１８１±４℃（例えば、１８１±３℃（例えば、１８１±２℃（例えば、１８１±１℃（例えば、１８１±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態１５に記載の形状形態。
実施形態２１．形状形態が、形態Ｄ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態２２．形態Ｄが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１５．３±０．２、１９．３±０．２、及び２３．５±０．２°２θ（例えば、５．３±０．１、１９．３±０．１、及び２３．５±０．１°２θ（例えば、５．３、１９．３、及び２３．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態２１に記載の形状形態。
実施形態２３．形態Ｄが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、及び１８．８±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、及び１８．８±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、及び１８．８°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態２２に記載の形状形態。
実施形態２４．形態Ｄが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、１５．３±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、及び２３．５±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、１５．３±０．１、１８．８±０．１、１９．３±０．１、及び２３．５±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、１５．３、１８．８、１９．３、及び２３．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態２１に記載の形状形態。
実施形態２５．形態Ｄが、図４に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態２１に記載の形状形態。
実施形態２６．形態Ｄが、１２８±２０、１４９±２０、及び１７５±２０℃（例えば、１２８±１０、１４９±１０、及び１７５±１０℃（例えば、１２８±５、１４９±５、及び１７５±５℃（例えば、１２８±４、１４９±４、及び１７５±４℃（例えば、１２８±３、１４９±３、及び１７５±３℃（例えば、１２８±２、１４９±２、及び１７５±２℃（例えば、１２８±１、１４９±１、及び１７５±１℃（例えば、１２８±０．５、１４９±０．５、及び１７５±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態２１に記載の形状形態。
実施形態２７．形状形態が、形態Ｅ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態２８．形態Ｅが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．４±０．２、１５．８±０．２、及び１６．３±０．２°２θ（例えば、７．４±０．１、１５．８±０．１、及び１６．３±０．１°２θ（例えば、７．４、１５．８、及び１６．３°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態２７に記載の形状形態。
実施形態２９．形態Ｅが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１３．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、１３．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、１３．３、１９．２、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態２８に記載の形状形態。
実施形態３０．形態Ｅが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．４±０．２、１３．３±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、７．４±０．１、１３．３±０．１、１５．８±０．１、１６．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、７．４、１３．３、１５．８、１６．３、１９．２、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態２７に記載の形状形態。
実施形態３１．形態Ｅが、図５に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態２７に記載の形状形態。
実施形態３２．形態Ｅが、１７３±２０℃（例えば、１７３±１０℃（例えば、１７３±５℃（例えば、１７３±４℃（例えば、１７３±３℃（例えば、１７３±２℃（例えば、１７３±１℃（例えば、１７３±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態２７に記載の形状形態。
実施形態３３．形状形態が、形態Ｆ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態３４．形態Ｆが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．５±０．２、１６．４±０．２、及び２１．９±０．２°２θ（例えば、５．５±０．１、１６．４±０．１、及び２１．９±０．１°２θ（例えば、５．５、１６．４、及び２１．９°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３３に記載の形状形態。
実施形態３５．形態Ｆが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．２±０．２、１４．５±０．２、及び１５．２±０．２°２θ（例えば、７．２±０．１、１４．５±０．１、及び１５．２±０．１°２θ（例えば、７．２、１４．５、及び１５．２°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態３４に記載の形状形態。
実施形態３６．形態Ｆが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．５±０．２、７．２±０．２、１４．５±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、及び２１．９±０．２°２θ（例えば、５．５±０．１、７．２±０．１、１４．５±０．１、１５．２±０．１、１６．４±０．１、及び２１．９±０．１°２θ（例えば、５．５、７．２、１４．５、１５．２、１６．４、及び２１．９°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３３に記載の形状形態。
実施形態３７．形態Ｆが、図６に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態３３に記載の形状形態。
実施形態３８．形態Ｆが、４８±２０、８０±２０、１４６±２０、及び１７４±２０℃（例えば、４８±１０、８０±１０、１４６±１０、及び１７４±１０℃（例えば、４８±５、８０±５、１４６±５、及び１７４±５℃（例えば、４８±４、８０±４、１４６±４、及び１７４±４℃（例えば、４８±３、８０±３、１４６±３、及び１７４±３℃（例えば、４８±２、８０±２、１４６±２、及び１７４±２℃（例えば、４８±１、８０±１、１４６±１、及び１７４±１℃（例えば、４８±０．５、８０±０．５、１４６±０．５、及び１７４±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態３３に記載の形状形態。
実施形態３９．形状形態が、形態Ｇ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態４０．形態Ｇが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、５．３±０．２、及び１６．０±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、５．３±０．１、及び１６．０±０．１°２θ（例えば、４．０、５．３、及び１６．０°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３９に記載の形状形態。
実施形態４１．形態Ｇが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、７．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、７．１、１６．７、及び１９．２°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態４０に記載の形状形態。
実施形態４２．形態Ｇが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、５．３±０．２、７．１±０．２、１６．０±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、５．３±０．１、７．１±０．１、１６．０±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、４．０、５．３、７．１、１６．０、１６．７、及び１９．２°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３９に記載の形状形態。
実施形態４３．形態Ｇが、図７に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態３９に記載の形状形態。
実施形態４４．形態Ｇが、３４±２０、１７５±２０、及び１８２±２０℃（例えば、３４±１０、１７５±１０、及び１８２±１０℃（例えば、３４±５、１７５±５、及び１８２±５℃（例えば、３４±４、１７５±４、及び１８２±４℃（例えば、３４±３、１７５±３、及び１８２±３℃（例えば、３４±２、１７５±２、及び１８２±２℃（例えば、３４±１、１７５±１、及び１８２±１℃（例えば、３４±０．５、１７５±０．５、及び１８２±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態３９に記載の形状形態。
実施形態４５．形状形態が、形態Ｈ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態４６．形態Ｈが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．６±０．２、１３．８±０．２、及び１７．０±０．２°２θ（例えば、４．６±０．１、１３．８±０．１、及び１７．０±０．１°２θ（例えば、４．６、１３．８、及び１７．０°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態４５に記載の形状形態。
実施形態４７．形態Ｈが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．６±０．２、８．６±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、５．６±０．１、８．６±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、５．６、８．６、及び１７．８°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態４６に記載の形状形態。
実施形態４８．形態Ｈが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．６±０．２、５．６±０．２、８．６±０．２、１３．８±０．２、１７．０±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、４．６±０．１、５．６±０．１、８．６±０．１、１３．８±０．１、１７．０±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、４．６、５．６、８．６、１３．８、１７．０、及び１７．８°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態４５に記載の形状形態。
実施形態４９．形態Ｈが、図８に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態４５に記載の形状形態。
実施形態５０．形態Ｈが、６２±２０及び１５３±２０℃（例えば、６２±１０及び１５３±１０℃（例えば、６２±５及び１５３±５℃（例えば、６２±４及び１５３±４℃（例えば、６２±３及び１５３±３℃（例えば、６２±２及び１５３±２℃（例えば、６２±１及び１５３±１℃（例えば、６２±０．５及び１５３±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態４５に記載の形状形態。
実施形態５１．形状形態が、形態Ｉ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態５２．形態Ｉが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、２０．４±０．２、及び２１．５±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、２０．４±０．１、及び２１．５±０．１°２θ（例えば、５．１、２０．４、及び２１．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態５１に記載の形状形態。
実施形態５３．形態Ｉが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１７．０±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、１７．０±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、１７．０、２２．３、及び２５．５°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態５２に記載の形状形態。
実施形態５４．形態Ｉが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１７．０±０．２、２０．４±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１７．０±０．１、２０．４±０．１、２１．５±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、５．１、１７．０、２０．４、２１．５、２２．３、及び２５．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態５１に記載の形状形態。
実施形態５５．形態Ｉが、図９に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態５１に記載の形状形態。
実施形態５６．形状形態が、形態Ｊ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態５７．形態Ｊが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．５±０．２、１７．９±０．２、及び２２．５±０．２°２θ（例えば、４．５±０．１、１７．９±０．１、及び２２．５±０．１°２θ（例えば、４．５、１７．９、及び２２．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態５６に記載の形状形態。
実施形態５８．形態Ｊが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１０．４±０．２、及び１６．０±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１０．４±０．１、及び１６．０±０．１°２θ（例えば、５．１、１０．４、及び１６．０°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態５７に記載の形状形態。
実施形態５９．形態Ｊが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．５±０．２、５．１±０．２、１０．４±０．２、１６．０±０．２、１７．９±０．２、及び２２．５±０．２°２θ（例えば、４．５±０．１、５．１±０．１、１０．４±０．１、１６．０±０．１、１７．９±０．１、及び２２．５±０．１°２θ（例えば、４．５、５．１、１０．４、１６．０、１７．９、及び２２．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態５６に記載の形状形態。
実施形態６０．形態Ｊが、図１０に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態５９に記載の形状形態。
実施形態６１．形態Ｊが、１３７±２０及び１６６±２０℃（例えば、１３７±１０及び１６６±１０℃（例えば、１３７±５及び１６６±５℃（例えば、１３７±４及び１６６±４℃（例えば、１３７±３及び１６６±３℃（例えば、１３７±２及び１６６±２℃（例えば、１３７±１及び１６６±１℃（例えば、１３７±０．５及び１６６±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態５６に記載の形状形態。
実施形態６２．形状形態が、形態Ｋ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態６３．形態Ｋが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．２±０．２、１７．０±０．２、及び２０．５±０．２°２θ（例えば、５．２±０．１、１７．０±０．１、及び２０．５±０．１°２θ（例えば、５．２、１７．０、及び２０．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態６２に記載の形状形態。
実施形態６４．形態Ｋが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した６．８±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、６．８±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、６．８、２１．６、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態６３に記載の形状形態。
実施形態６５．形態Ｋが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．２±０．２、６．８±０．２、１７．０±０．２、２０．５±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、５．２±０．１、６．８±０．１、１７．０±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、５．２、６．８、１７．０、２０．５、２１．６、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態６２に記載の形状形態。
実施形態６６．形態Ｋが、図１１に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態６２に記載の形状形態。
実施形態６７．形状形態が、形態Ｌ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態６８．形態Ｌが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、７．８±０．２、及び１９．３±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、７．８±０．１、及び１９．３±０．１°２θ（例えば、５．４、７．８、及び１９．３°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態６７に記載の形状形態。
実施形態６９．形態Ｌが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１４．８±０．２、１５．３±０．２、及び１６．６±０．２°２θ（例えば、１４．８±０．１、１５．３±０．１、及び１６．６±０．１°２θ（例えば、１４．８、１５．３、及び１６．６°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態６８に記載の形状形態。
実施形態７０．形態Ｌが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、７．８±０．２、１４．８±０．２、１５．３±０．２、１６．６±０．２、及び１９．３±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、７．８±０．１、１４．８±０．１、１５．３±０．１、１６．６±０．１、及び１９．３±０．１°２θ（例えば、５．４、７．８、１４．８、１５．３、１６．６、及び１９．３°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態６７に記載の形状形態。
実施形態７１．形態Ｌが、図１２に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態６７に記載の形状形態。
実施形態７２．少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、又は９９％純粋である、先行実施形態のいずれかに記載の形状形態。
実施形態７３．治療有効量の、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態のうちのいずれか１つ又は組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態７４．ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントを阻害する方法であって、その阻害を必要とする対象に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することを含む、方法。
実施形態７５．ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントを阻害する方法であって、その阻害を必要とする対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態７６．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することを含む、方法。
実施形態７７．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態７８．がんを予防又は治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントが対象に存在する場合に、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することと、を含む、方法。
実施形態７９．がんを予防又は治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントが対象に存在する場合に、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
実施形態８０．がんを予防又は治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントが対象由来の生物学的試料中に存在する場合に、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することと、を含む、方法。
実施形態８１．がんを予防又は治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントが対象由来の生物学的試料中に存在する場合、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
実施形態８２．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントがその対象内に存在すると特定される場合に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することを含む、方法。
実施形態８３．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントがその対象内に存在すると特定される場合に、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することを含む、方法。
実施形態８４．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントがその対象由来の生物学的試料中に存在すると特定される場合に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することを含む、方法。
実施形態８５．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントがその対象由来の生物学的試料中に存在すると特定される場合に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態８６．ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントの阻害に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態。
実施形態８７．ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントの阻害に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８８．がんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態。
実施形態８９．がんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態９０．ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発がん性バリアントが、対象内に存在する、対象におけるがんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態。
実施形態９１．ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発がん性バリアントが、対象内に存在する、対象におけるがんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態９２．ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発がん性バリアントが、対象由来の生物学的試料中に存在する、対象におけるがんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態。
実施形態９３．ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発がん性バリアントが、対象由来の生物学的試料中に存在する、対象におけるがんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態９４．ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントを阻害するための医薬の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態の使用。
実施形態９５．がんを予防又は治療するための医薬の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態の使用。
実施形態９６．がんが、固形腫瘍である、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態９７．がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、グリア芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、又はそれらの任意のサブタイプである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態９８．がんが、グリア芽腫（ＧＢＭ）又はその任意のサブタイプである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態９９．がんが、グリア芽腫である、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１００．がん、又は腫瘍、又はその細胞が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発がん性バリアントを発現する、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０１．発がん性バリアントが、ＥｒｂＢ受容体における発がん性バリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０２．ＥｒｂＢ受容体における発がん性バリアントが、アロステリックバリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０３．発がん性バリアントが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）における発がん性バリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０４．ＥＧＦＲにおける発がん性バリアントが、アロステリックバリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０５．発がん性バリアントが、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０６．ＨＥＲ２受容体における発がん性バリアントが、アロステリックバリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０７．発がん性バリアントが、ＨＥＲ－４受容体における発がん性バリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０８．対象又はがんが、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、及びネシツヌマブのうちの１つ以上を用いた治療対して非感受性であるか、又は耐性である、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０９．ＥＧＦＲの発がん性バリアントをコードする配列が、エクソン２０又はその一部の欠失を含み、がん、腫瘍、又はその細胞が、ＥＧＦＲキナーゼドメイン（ＫＤ）、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ、及びＫＲＡＳのうちの１つ以上をコードする配列又はその中において発がん性バリアントを含まない、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１１０．ＥＧＦＲの発がん性バリアントをコードする配列が、エクソン２０又はその一部の欠失を含み、がん、腫瘍、又はその細胞が、免疫療法に対する応答性を示すマーカーを含まない、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１１１．発がん性バリアント又は発がん性変異が、食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の診断法によって検出される、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１１２．対象が、Ｉ型阻害剤を用いた治療に対して有害反応を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１１３．対象が、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ－１６８６、及びＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上を用いた治療に対して有害反応を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１．化合物番号１の形状形態、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実施形態２．形状形態が、結晶形態である、実施形態１に記載の形状形態。
実施形態３．形状形態が、形態Ａ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態４．形態Ａが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．８±０．２、５．６±０．２、及び１７．６±０．２°２θ（例えば、４．８±０．１、５．６±０．１、及び１７．６±０．１°２θ（例えば、４．８、５．６、及び１７．６°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３に記載の形状形態。
実施形態５．形態Ａが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した９．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、９．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、９．６、２０．０、及び２４．６°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態４に記載の形状形態。
実施形態６．形態Ａが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．８±０．２、５．６±０．２、９．６±０．２、１７．６±０．２、２０．０±０．２、及び２４．６±０．２°２θ（例えば、４．８±０．１、５．６±０．１、９．６±０．１、１７．６±０．１、２０．０±０．１、及び２４．６±０．１°２θ（例えば、４．８、５．６、９．６、１７．６、２０．０、及び２４．６°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３に記載の形状形態。
実施形態７．形態Ａが、図１に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態３に記載の形状形態。
実施形態８．形態Ａが、７６±２０、１４１±２０、１５６±２０、及び１７０±２０℃（例えば、７６±１０、１４１±１０、１５６±１０、及び１７０±１０℃（例えば、７６±５、１４１±５、１５６±５、及び１７０±５℃（例えば、７６±４、１４１±４、１５６±４、及び１７０±４℃（例えば、７６±３、１４１±３、１５６±３、及び１７０±３℃（例えば、７６±２、１４１±２、１５６±２、及び１７０±２℃（例えば、７６±１、１４１±１、１５６±１、及び１７０±１℃（例えば、７６±０．５、１４１±０．５、１５６±０．５、及び１７０±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態３に記載の形状形態。
実施形態９．形状形態が、形態Ｂ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態１０．形態Ｂが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した６．５±０．２、１６．７±０．２、及び１８．６±０．２°２θ（例えば、６．５±０．１、１６．７±０．１、及び１８．６±０．１°２θ（例えば、６．５、１６．７、及び１８．６°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態９に記載の形状形態。
実施形態１１．形態Ｂが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、１３．４±０．２、及び１７．７±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、１３．４±０．１、及び１７．７±０．１°２θ（例えば、３．２、１３．４、及び１７．７°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態１０に記載の形状形態。
実施形態１２．形態Ｂが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した３．２±０．２、６．５±０．２、１３．４±０．２、１６．７±０．２、１７．７±０．２、及び１８．６±０．２°２θ（例えば、３．２±０．１、６．５±０．１、１３．４±０．１、１６．７±０．１、１７．７±０．１、及び１８．６±０．１°２θ（例えば、３．２、６．５、１３．４、１６．７、１７．７、及び１８．６°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態９に記載の形状形態。
実施形態１３．形態Ｂが、図２に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態９に記載の形状形態。
実施形態１４．形態Ｂが、１５５±２０℃及び１７６±２０℃（例えば、１５５±１０℃及び１７６±１０℃（例えば、１５５±５℃及び１７６±５℃（例えば、１５５±４℃及び１７６±４℃（例えば、１５５±３℃及び１７６±３℃（例えば、１５５±２及び１７６±２℃（例えば、１５５±１及び１７６±１℃（例えば、１５５±０．５及び１７６±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態９に記載の形状形態。
実施形態１５．形状形態が、形態Ｃ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態１６．形態Ｃが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１６．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．１±０．２°２θ（例えば、１６．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．１±０．１°２θ（例えば、１６．１、１６．７、及び１９．１°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態１５に記載の形状形態。
実施形態１７．形態Ｃが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、及び１４．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、及び１４．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、及び１４．１°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態１６に記載の形状形態。
実施形態１８．形態Ｃが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、１２．６±０．２、１４．１±０．２、１６．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．１±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、１２．６±０．１、１４．１±０．１、１６．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．１±０．１°２θ（例えば、４．０、１２．６、１４．１、１６．１、１６．７、及び１９．１°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態１５に記載の形状形態。
実施形態１９．形態Ｃが、図３に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態１５に記載の形状形態。
実施形態２０．形態Ｃが、１８１±２０℃（例えば、１８１±１０℃（例えば、１８１±５℃（例えば、１８１±４℃（例えば、１８１±３℃（例えば、１８１±２℃（例えば、１８１±１℃（例えば、１８１±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態１５に記載の形状形態。
実施形態２１．形状形態が、形態Ｄ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態２２．形態Ｄが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１５．３±０．２、１９．３±０．２、及び２３．５±０．２°２θ（例えば、５．３±０．１、１９．３±０．１、及び２３．５±０．１°２θ（例えば、５．３、１９．３、及び２３．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態２１に記載の形状形態。
実施形態２３．形態Ｄが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、及び１８．８±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、及び１８．８±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、及び１８．８°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態２２に記載の形状形態。
実施形態２４．形態Ｄが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、９．７±０．２、１５．３±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、及び２３．５±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、９．７±０．１、１５．３±０．１、１８．８±０．１、１９．３±０．１、及び２３．５±０．１°２θ（例えば、５．４、９．７、１５．３、１８．８、１９．３、及び２３．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態２１に記載の形状形態。
実施形態２５．形態Ｄが、図４に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態２１に記載の形状形態。
実施形態２６．形態Ｄが、１２８±２０、１４９±２０、及び１７５±２０℃（例えば、１２８±１０、１４９±１０、及び１７５±１０℃（例えば、１２８±５、１４９±５、及び１７５±５℃（例えば、１２８±４、１４９±４、及び１７５±４℃（例えば、１２８±３、１４９±３、及び１７５±３℃（例えば、１２８±２、１４９±２、及び１７５±２℃（例えば、１２８±１、１４９±１、及び１７５±１℃（例えば、１２８±０．５、１４９±０．５、及び１７５±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態２１に記載の形状形態。
実施形態２７．形状形態が、形態Ｅ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態２８．形態Ｅが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．４±０．２、１５．８±０．２、及び１６．３±０．２°２θ（例えば、７．４±０．１、１５．８±０．１、及び１６．３±０．１°２θ（例えば、７．４、１５．８、及び１６．３°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態２７に記載の形状形態。
実施形態２９．形態Ｅが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１３．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、１３．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、１３．３、１９．２、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態２８に記載の形状形態。
実施形態３０．形態Ｅが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．４±０．２、１３．３±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１９．２±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、７．４±０．１、１３．３±０．１、１５．８±０．１、１６．３±０．１、１９．２±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、７．４、１３．３、１５．８、１６．３、１９．２、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態２７に記載の形状形態。
実施形態３１．形態Ｅが、図５に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態２７に記載の形状形態。
実施形態３２．形態Ｅが、１７３±２０℃（例えば、１７３±１０℃（例えば、１７３±５℃（例えば、１７３±４℃（例えば、１７３±３℃（例えば、１７３±２℃（例えば、１７３±１℃（例えば、１７３±０．５℃）））））））に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態２７に記載の形状形態。
実施形態３３．形状形態が、形態Ｆ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態３４．形態Ｆが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．５±０．２、１６．４±０．２、及び２１．９±０．２°２θ（例えば、５．５±０．１、１６．４±０．１、及び２１．９±０．１°２θ（例えば、５．５、１６．４、及び２１．９°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３３に記載の形状形態。
実施形態３５．形態Ｆが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．２±０．２、１４．５±０．２、及び１５．２±０．２°２θ（例えば、７．２±０．１、１４．５±０．１、及び１５．２±０．１°２θ（例えば、７．２、１４．５、及び１５．２°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態３４に記載の形状形態。
実施形態３６．形態Ｆが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．５±０．２、７．２±０．２、１４．５±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、及び２１．９±０．２°２θ（例えば、５．５±０．１、７．２±０．１、１４．５±０．１、１５．２±０．１、１６．４±０．１、及び２１．９±０．１°２θ（例えば、５．５、７．２、１４．５、１５．２、１６．４、及び２１．９°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３３に記載の形状形態。
実施形態３７．形態Ｆが、図６に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態３３に記載の形状形態。
実施形態３８．形態Ｆが、４８±２０、８０±２０、１４６±２０、及び１７４±２０℃（例えば、４８±１０、８０±１０、１４６±１０、及び１７４±１０℃（例えば、４８±５、８０±５、１４６±５、及び１７４±５℃（例えば、４８±４、８０±４、１４６±４、及び１７４±４℃（例えば、４８±３、８０±３、１４６±３、及び１７４±３℃（例えば、４８±２、８０±２、１４６±２、及び１７４±２℃（例えば、４８±１、８０±１、１４６±１、及び１７４±１℃（例えば、４８±０．５、８０±０．５、１４６±０．５、及び１７４±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態３３に記載の形状形態。
実施形態３９．形状形態が、形態Ｇ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態４０．形態Ｇが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、５．３±０．２、及び１６．０±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、５．３±０．１、及び１６．０±０．１°２θ（例えば、４．０、５．３、及び１６．０°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３９に記載の形状形態。
実施形態４１．形態Ｇが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した７．１±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、７．１±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、７．１、１６．７、及び１９．２°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態４０に記載の形状形態。
実施形態４２．形態Ｇが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．０±０．２、５．３±０．２、７．１±０．２、１６．０±０．２、１６．７±０．２、及び１９．２±０．２°２θ（例えば、４．０±０．１、５．３±０．１、７．１±０．１、１６．０±０．１、１６．７±０．１、及び１９．２±０．１°２θ（例えば、４．０、５．３、７．１、１６．０、１６．７、及び１９．２°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態３９に記載の形状形態。
実施形態４３．形態Ｇが、図７に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態３９に記載の形状形態。
実施形態４４．形態Ｇが、３４±２０、１７５±２０、及び１８２±２０℃（例えば、３４±１０、１７５±１０、及び１８２±１０℃（例えば、３４±５、１７５±５、及び１８２±５℃（例えば、３４±４、１７５±４、及び１８２±４℃（例えば、３４±３、１７５±３、及び１８２±３℃（例えば、３４±２、１７５±２、及び１８２±２℃（例えば、３４±１、１７５±１、及び１８２±１℃（例えば、３４±０．５、１７５±０．５、及び１８２±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態３９に記載の形状形態。
実施形態４５．形状形態が、形態Ｈ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態４６．形態Ｈが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．６±０．２、１３．８±０．２、及び１７．０±０．２°２θ（例えば、４．６±０．１、１３．８±０．１、及び１７．０±０．１°２θ（例えば、４．６、１３．８、及び１７．０°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態４５に記載の形状形態。
実施形態４７．形態Ｈが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．６±０．２、８．６±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、５．６±０．１、８．６±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、５．６、８．６、及び１７．８°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態４６に記載の形状形態。
実施形態４８．形態Ｈが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．６±０．２、５．６±０．２、８．６±０．２、１３．８±０．２、１７．０±０．２、及び１７．８±０．２°２θ（例えば、４．６±０．１、５．６±０．１、８．６±０．１、１３．８±０．１、１７．０±０．１、及び１７．８±０．１°２θ（例えば、４．６、５．６、８．６、１３．８、１７．０、及び１７．８°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態４５に記載の形状形態。
実施形態４９．形態Ｈが、図８に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態４５に記載の形状形態。
実施形態５０．形態Ｈが、６２±２０及び１５３±２０℃（例えば、６２±１０及び１５３±１０℃（例えば、６２±５及び１５３±５℃（例えば、６２±４及び１５３±４℃（例えば、６２±３及び１５３±３℃（例えば、６２±２及び１５３±２℃（例えば、６２±１及び１５３±１℃（例えば、６２±０．５及び１５３±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態４５に記載の形状形態。
実施形態５１．形状形態が、形態Ｉ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態５２．形態Ｉが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、２０．４±０．２、及び２１．５±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、２０．４±０．１、及び２１．５±０．１°２θ（例えば、５．１、２０．４、及び２１．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態５１に記載の形状形態。
実施形態５３．形態Ｉが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１７．０±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、１７．０±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、１７．０、２２．３、及び２５．５°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態５２に記載の形状形態。
実施形態５４．形態Ｉが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１７．０±０．２、２０．４±０．２、２１．５±０．２、２２．３±０．２、及び２５．５±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１７．０±０．１、２０．４±０．１、２１．５±０．１、２２．３±０．１、及び２５．５±０．１°２θ（例えば、５．１、１７．０、２０．４、２１．５、２２．３、及び２５．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態５１に記載の形状形態。
実施形態５５．形態Ｉが、図９に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態５１に記載の形状形態。
実施形態５６．形状形態が、形態Ｊ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態５７．形態Ｊが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．５±０．２、１７．９±０．２、及び２２．５±０．２°２θ（例えば、４．５±０．１、１７．９±０．１、及び２２．５±０．１°２θ（例えば、４．５、１７．９、及び２２．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態５６に記載の形状形態。
実施形態５８．形態Ｊが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．１±０．２、１０．４±０．２、及び１６．０±０．２°２θ（例えば、５．１±０．１、１０．４±０．１、及び１６．０±０．１°２θ（例えば、５．１、１０．４、及び１６．０°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態５７に記載の形状形態。
実施形態５９．形態Ｊが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した４．５±０．２、５．１±０．２、１０．４±０．２、１６．０±０．２、１７．９±０．２、及び２２．５±０．２°２θ（例えば、４．５±０．１、５．１±０．１、１０．４±０．１、１６．０±０．１、１７．９±０．１、及び２２．５±０．１°２θ（例えば、４．５、５．１、１０．４、１６．０、１７．９、及び２２．５°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態５６に記載の形状形態。
実施形態６０．形態Ｊが、図１０に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態５９に記載の形状形態。
実施形態６１．形態Ｊが、１３７±２０及び１６６±２０℃（例えば、１３７±１０及び１６６±１０℃（例えば、１３７±５及び１６６±５℃（例えば、１３７±４及び１６６±４℃（例えば、１３７±３及び１６６±３℃（例えば、１３７±２及び１６６±２℃（例えば、１３７±１及び１６６±１℃（例えば、１３７±０．５及び１６６±０．５℃）））））））から選択される少なくとも１つの吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、実施形態５６に記載の形状形態。
実施形態６２．形状形態が、形態Ｋ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態６３．形態Ｋが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．２±０．２、１７．０±０．２、及び２０．５±０．２°２θ（例えば、５．２±０．１、１７．０±０．１、及び２０．５±０．１°２θ（例えば、５．２、１７．０、及び２０．５°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態６２に記載の形状形態。
実施形態６４．形態Ｋが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した６．８±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、６．８±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、６．８、２１．６、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態６３に記載の形状形態。
実施形態６５．形態Ｋが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．２±０．２、６．８±０．２、１７．０±０．２、２０．５±０．２、２１．６±０．２、及び２２．４±０．２°２θ（例えば、５．２±０．１、６．８±０．１、１７．０±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、及び２２．４±０．１°２θ（例えば、５．２、６．８、１７．０、２０．５、２１．６、及び２２．４°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態６２に記載の形状形態。
実施形態６６．形態Ｋが、図１１に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態６２に記載の形状形態。
実施形態６７．形状形態が、形態Ｌ、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１又は２に記載の形状形態。
実施形態６８．形態Ｌが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、７．８±０．２、及び１９．３±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、７．８±０．１、及び１９．３±０．１°２θ（例えば、５．４、７．８、及び１９．３°２θ））にピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態６７に記載の形状形態。
実施形態６９．形態Ｌが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した１４．８±０．２、１５．３±０．２、及び１６．６±０．２°２θ（例えば、１４．８±０．１、１５．３±０．１、及び１６．６±０．１°２θ（例えば、１４．８、１５．３、及び１６．６°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを更に含む、実施形態６８に記載の形状形態。
実施形態７０．形態Ｌが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用した５．４±０．２、７．８±０．２、１４．８±０．２、１５．３±０．２、１６．６±０．２、及び１９．３±０．２°２θ（例えば、５．４±０．１、７．８±０．１、１４．８±０．１、１５．３±０．１、１６．６±０．１、及び１９．３±０．１°２θ（例えば、５．４、７．８、１４．８、１５．３、１６．６、及び１９．３°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、実施形態６７に記載の形状形態。
実施形態７１．形態Ｌが、図１２に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施形態６７に記載の形状形態。
実施形態７２．少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、又は９９％純粋である、先行実施形態のいずれかに記載の形状形態。
実施形態７３．治療有効量の、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態のうちのいずれか１つ又は組み合わせと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態７４．ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントを阻害する方法であって、その阻害を必要とする対象に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することを含む、方法。
実施形態７５．ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントを阻害する方法であって、その阻害を必要とする対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態７６．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することを含む、方法。
実施形態７７．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態７８．がんを予防又は治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントが対象に存在する場合に、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することと、を含む、方法。
実施形態７９．がんを予防又は治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントが対象に存在する場合に、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
実施形態８０．がんを予防又は治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントが対象由来の生物学的試料中に存在する場合に、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することと、を含む、方法。
実施形態８１．がんを予防又は治療する方法であって、ｉ）対象候補者を、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントが対象由来の生物学的試料中に存在する場合、治療を必要とする対象として特定することと、ｉｉ）治療を必要とする対象に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
実施形態８２．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントがその対象内に存在すると特定される場合に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することを含む、方法。
実施形態８３．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントがその対象内に存在すると特定される場合に、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することを含む、方法。
実施形態８４．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントがその対象由来の生物学的試料中に存在すると特定される場合に、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態を投与することを含む、方法。
実施形態８５．がんを予防又は治療する方法であって、その予防又は治療を必要とする対象に、ＥｒｂＢ受容体のその少なくとも１つの発がん性バリアントがその対象由来の生物学的試料中に存在すると特定される場合に、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態８６．ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントの阻害に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態。
実施形態８７．ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントの阻害に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８８．がんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態。
実施形態８９．がんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態９０．ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発がん性バリアントが、対象内に存在する、対象におけるがんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態。
実施形態９１．ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発がん性バリアントが、対象内に存在する、対象におけるがんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態９２．ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発がん性バリアントが、対象由来の生物学的試料中に存在する、対象におけるがんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態。
実施形態９３．ＥｒｂＢ受容体の少なくとも１つの発がん性バリアントが、対象由来の生物学的試料中に存在する、対象におけるがんの予防又は治療に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態９４．ＥｒｂＢ受容体の発がん性バリアントを阻害するための医薬の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態の使用。
実施形態９５．がんを予防又は治療するための医薬の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態の使用。
実施形態９６．がんが、固形腫瘍である、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態９７．がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、グリア芽腫（ＧＢＭ）、頭頚部がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、又はそれらの任意のサブタイプである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態９８．がんが、グリア芽腫（ＧＢＭ）又はその任意のサブタイプである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態９９．がんが、グリア芽腫である、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１００．がん、又は腫瘍、又はその細胞が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発がん性バリアントを発現する、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０１．発がん性バリアントが、ＥｒｂＢ受容体における発がん性バリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０２．ＥｒｂＢ受容体における発がん性バリアントが、アロステリックバリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０３．発がん性バリアントが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）における発がん性バリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０４．ＥＧＦＲにおける発がん性バリアントが、アロステリックバリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０５．発がん性バリアントが、ＨＥＲ２受容体の発がん性バリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０６．ＨＥＲ２受容体における発がん性バリアントが、アロステリックバリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０７．発がん性バリアントが、ＨＥＲ－４受容体における発がん性バリアントである、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０８．対象又はがんが、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、及びネシツヌマブのうちの１つ以上を用いた治療対して非感受性であるか、又は耐性である、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１０９．ＥＧＦＲの発がん性バリアントをコードする配列が、エクソン２０又はその一部の欠失を含み、がん、腫瘍、又はその細胞が、ＥＧＦＲキナーゼドメイン（ＫＤ）、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ、及びＫＲＡＳのうちの１つ以上をコードする配列又はその中において発がん性バリアントを含まない、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１１０．ＥＧＦＲの発がん性バリアントをコードする配列が、エクソン２０又はその一部の欠失を含み、がん、腫瘍、又はその細胞が、免疫療法に対する応答性を示すマーカーを含まない、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１１１．発がん性バリアント又は発がん性変異が、食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の診断法によって検出される、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１１２．対象が、Ｉ型阻害剤を用いた治療に対して有害反応を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
実施形態１１３．対象が、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ネシツヌマブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、アファチニブ、サピチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＷＺ３１４６、ＣＯ－１６８６、及びＡＺＤ９２９１のうちの１つ以上を用いた治療に対して有害反応を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の形状形態、医薬組成物、方法、又は使用。
【実施例】
【0380】
本出願に記載される実験値は、近似値であり、計器の変動の影響を受けることが理解される。
【0381】
Ｘ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）：ＸＲＰＤ分析を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線粉末回折計を使用して行った。分析は、以下に記載されるパラメータを使用して実行された。
【表13】
【0382】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ２５００を使用して実行された。分析は、以下に記載されるパラメータを使用して実行された。
【表14】
【0383】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡ分析は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ５５００を使用して実行された。分析は、以下に記載されるパラメータを使用して実行された。
【表15】
【0384】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）：ＤＶＳ分析は、Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを使用して実行された。分析は、以下に記載されるパラメータを使用して実行された。
【表16】
【0385】
カールフィッシャー分析：カールフィッシャー分析は、クーロメトリ法を使用するＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ ＫＦ Ｔｉｔｒａｔｏｒ Ｃ３０を使用して、実行された。
【0386】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）：ＰＬＭ分析は、シリコーンオイルを添加した交差偏光子を使用して、ＢＸ５３ＬＥＤ ＯＬＹＭＰＵＳを使用して実行された。
【0387】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－ＡＶ ４００Ｍを使用して、４００ＭＨｚの周波数、５ｍｍのＰＡＢＢＯ ＢＢ－１Ｈ／Ｄプローブ、８スキャン、２９７．６Ｋの温度、及び１秒の待ち時間（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｄｅｌａｙ）で、実行された。
【0388】
高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）：ＨＰＬＣ分析は、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－２０ＡＤ／Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐを使用して実行された。分析は、以下に記載されるパラメータを使用して実行された。
【表17】
【0389】
実施例１．結晶形態の調製
本開示の結晶形態は、本明細書に記載のプロトコルのうちの１つ以上に従って調製され得る。
プロトコル１：２５℃で２週間の溶媒での平衡化。約２０ｍｇの形態Ａを、撹拌プレートを用いて、２５℃で２週間、好適な量の溶媒中で平衡化した。得られた懸濁液を濾過した。
プロトコル２：５０℃で１週間の溶媒での平衡化。約３０ｍｇの形態Ａを、撹拌プレートを用いて、５０℃で１週間、好適な量の溶媒中で平衡化した。得られた懸濁液を濾過した。
プロトコル３：温度サイクル下での溶媒での平衡化。約３０ｍｇの形態Ａを、５℃～５０℃の温度サイクル下、０．２℃／分の加熱／冷却速度で、１０サイクル、好適な量の溶媒中で平衡化した。
プロトコル４：室温での緩徐な蒸発による結晶化。約１０ｍｇの形態Ａを好適な量の溶媒中に溶解した。得られた溶液を、０．４５μｍのナイロンフィルターで濾過した。次いで、濾過した溶液を周囲条件下で緩徐に蒸発させた。
プロトコル５：窒素流下での急速蒸発による結晶化。約１０ｍｇの形態Ａを好適な量の溶媒中に溶解した。得られた溶液を、０．４５μｍのナイロンフィルターで濾過した。次いで、濾過した溶液を窒素流下で急速蒸発させた。
プロトコル６：緩徐冷却による高温飽和溶液からの結晶化。約２０ｍｇの形態Ａを、５０℃で最小量の選択された溶媒中に溶解した。得られた溶液を、０．４５μｍのナイロンフィルターで濾過した。次いで、濾過した溶液を、０．１℃／分で５℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集した。
プロトコル７：急速冷却による高温飽和溶液からの結晶化。約２０ｍｇの形態Ａを、５０℃で最小量の選択された溶媒中に溶解した。得られた溶液を、０．４５μｍのナイロンフィルターで濾過した。次いで、濾過した溶液を５℃に置き、４００ｒｐｍの速度で撹拌した。沈殿物を濾過によって収集した。
プロトコル８：貧溶媒の添加による沈殿。約２０ｍｇの形態Ａを最小量の良溶媒中に溶解した。溶液を濾過した。濾過した溶液に貧溶媒を緩徐に添加した。沈殿物を濾過によって収集した。貧溶媒実験から濁った試料を得た場合は、２５℃で緩徐な蒸発実験を行った。 プロトコル９：可変相対湿度実験。形態Ｆを、可変湿度ＸＲＰＤ実験によって調査した。形態Ｆは、０％ＲＨで、形態Ｌとして割り当てられた新しい結晶形態に変換された。形態Ｌは、＞１０％ＲＨで形態Ｆに戻った。これは、形態Ｌが準安定な無水物であり、約０％ＲＨでのみ安定であることを示唆している。詳細については、実施例８を参照されたい。
本開示の結晶形態は、本明細書に記載のプロトコルのうちの１つ以上に従って調製され得る。
プロトコル１：２５℃で２週間の溶媒での平衡化。約２０ｍｇの形態Ａを、撹拌プレートを用いて、２５℃で２週間、好適な量の溶媒中で平衡化した。得られた懸濁液を濾過した。
プロトコル２：５０℃で１週間の溶媒での平衡化。約３０ｍｇの形態Ａを、撹拌プレートを用いて、５０℃で１週間、好適な量の溶媒中で平衡化した。得られた懸濁液を濾過した。
プロトコル３：温度サイクル下での溶媒での平衡化。約３０ｍｇの形態Ａを、５℃～５０℃の温度サイクル下、０．２℃／分の加熱／冷却速度で、１０サイクル、好適な量の溶媒中で平衡化した。
プロトコル４：室温での緩徐な蒸発による結晶化。約１０ｍｇの形態Ａを好適な量の溶媒中に溶解した。得られた溶液を、０．４５μｍのナイロンフィルターで濾過した。次いで、濾過した溶液を周囲条件下で緩徐に蒸発させた。
プロトコル５：窒素流下での急速蒸発による結晶化。約１０ｍｇの形態Ａを好適な量の溶媒中に溶解した。得られた溶液を、０．４５μｍのナイロンフィルターで濾過した。次いで、濾過した溶液を窒素流下で急速蒸発させた。
プロトコル６：緩徐冷却による高温飽和溶液からの結晶化。約２０ｍｇの形態Ａを、５０℃で最小量の選択された溶媒中に溶解した。得られた溶液を、０．４５μｍのナイロンフィルターで濾過した。次いで、濾過した溶液を、０．１℃／分で５℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集した。
プロトコル７：急速冷却による高温飽和溶液からの結晶化。約２０ｍｇの形態Ａを、５０℃で最小量の選択された溶媒中に溶解した。得られた溶液を、０．４５μｍのナイロンフィルターで濾過した。次いで、濾過した溶液を５℃に置き、４００ｒｐｍの速度で撹拌した。沈殿物を濾過によって収集した。
プロトコル８：貧溶媒の添加による沈殿。約２０ｍｇの形態Ａを最小量の良溶媒中に溶解した。溶液を濾過した。濾過した溶液に貧溶媒を緩徐に添加した。沈殿物を濾過によって収集した。貧溶媒実験から濁った試料を得た場合は、２５℃で緩徐な蒸発実験を行った。 プロトコル９：可変相対湿度実験。形態Ｆを、可変湿度ＸＲＰＤ実験によって調査した。形態Ｆは、０％ＲＨで、形態Ｌとして割り当てられた新しい結晶形態に変換された。形態Ｌは、＞１０％ＲＨで形態Ｆに戻った。これは、形態Ｌが準安定な無水物であり、約０％ＲＨでのみ安定であることを示唆している。詳細については、実施例８を参照されたい。
【0390】
結晶形態の調製。本開示の形態は、以下の表Ａに示されるプロトコルのうちの１つ以上によって調製され得る。
【表18】
【0391】
実施例２．無水物形態Ｃの調製
形態Ｃの種結晶の調製。約２０ｍｇの化合物番号１の形態Ａを、撹拌プレートを用いて、２５℃で２週間、好適な量の溶媒中で平衡化した。得られた懸濁液を濾過した。
形態Ｃの種結晶の調製。約２０ｍｇの化合物番号１の形態Ａを、撹拌プレートを用いて、２５℃で２週間、好適な量の溶媒中で平衡化した。得られた懸濁液を濾過した。
【0392】
無水物形態Ｃの調製。約３００ｍｇの化合物番号１の形態Ａを、４０ｍＬのボトルに秤量した。３ｍＬのアセトンをボトルに添加した。得られた懸濁液を、２５℃、３００ｒｐｍの速度で撹拌した。約３ｍｇの形態Ｃの種子を懸濁液に添加した。沈殿物が形成された後、更に８ｍＬのアセトンをボトルに添加した。この懸濁液を、２５℃で４００ｒｐｍの速度で４８時間撹拌し続けた。得られた懸濁液を取り出し、固体を遠心分離によって分離した。固体を真空下、３０℃で１時間乾燥させた。約２４０ｍｇの遊離塩基形態Ｃを、８０％の収率で褐色粉末として得た。このバッチは、高い結晶化度を示した（例えば、図３を参照されたい）。
【0393】
実施例３．水和物形態Ｆの調製
形態Ｆの種結晶の調製。約３０ｍｇの化合物番号１の形態Ａを、５℃～５０℃の温度サイクル下、０．２℃／分の加熱／冷却速度で、１０サイクル、好適な量のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝７：３）中で平衡化した。
形態Ｆの種結晶の調製。約３０ｍｇの化合物番号１の形態Ａを、５℃～５０℃の温度サイクル下、０．２℃／分の加熱／冷却速度で、１０サイクル、好適な量のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝７：３）中で平衡化した。
【0394】
無水物形態Ｆの調製。約３００ｍｇの化合物番号１の形態Ａを、２０ｍＬのボトルに添加した。次いで、２ｍＬのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝７：３）をボトルに添加した。得られた懸濁液を、２５℃、４００ｒｐｍの速度で撹拌した。約３ｍｇの形態Ｆの種子を懸濁液に添加した。沈殿物が形成された後、更に１．６ｍＬのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝７：３）をボトルに添加した。この懸濁液を、２５℃で４００ｒｐｍの速度で１週間撹拌し続けた。得られた懸濁液を取り出し、固体を遠心分離によって分離した。固体を真空下、２５℃で１４時間乾燥させた。約１７５ｍｇの形態Ｆは、５８％の収率で褐色粉末として得られ、それに応じてＸＲＰＤによって特徴付けられた（図６）。
実施例４．競争平衡化実験
実施例４．競争平衡化実験
【0395】
無水物多形の熱力学的関係を決定するために、競争平衡化実験を実施した。以下の表Ｂに示すように、実験を５つの溶媒系中、２５℃で行った。
【表19】
【0396】
実施例５．バルク安定性
無水物形態Ｃ及び水和物形態Ｆを、３つの促進条件下に２週間及び４週間置いた。バルク安定性試験後に得られた固体は、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣによって特徴付けられた。以下の表Ｃ－１に示すように、形態Ｃ及び形態Ｆは、様々な保存条件及び保存時間下でも形態を変化させない。
無水物形態Ｃ及び水和物形態Ｆを、３つの促進条件下に２週間及び４週間置いた。バルク安定性試験後に得られた固体は、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣによって特徴付けられた。以下の表Ｃ－１に示すように、形態Ｃ及び形態Ｆは、様々な保存条件及び保存時間下でも形態を変化させない。
【表20】
【0397】
以下の表Ｃ－２に示すように、無水物形態Ｃを１ヶ月後の安定性について分析した。
【表21】
【0398】
実施例６．溶解度試験
２．０１ｍｇの遊離塩基形態Ｃ（含水量補正後の２ｍｇの遊離塩基に等しい）を２ｍＬバイアルに秤量した。２．０９ｍｇの遊離塩基形態Ｆ（含水量補正後の２ｍｇの遊離塩基に等しい）を２ｍＬバイアルに秤量した。１ｍＬの水性媒体をそれぞれ添加した。これらの懸濁液を、３７℃、４００ｒｐｍの速度で撹拌した。これらの懸濁液を２時間後及び２４時間後に取り出し、次いで１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清をＨＰＬＣにより分析した。上清のｐＨを試験した。
２．０１ｍｇの遊離塩基形態Ｃ（含水量補正後の２ｍｇの遊離塩基に等しい）を２ｍＬバイアルに秤量した。２．０９ｍｇの遊離塩基形態Ｆ（含水量補正後の２ｍｇの遊離塩基に等しい）を２ｍＬバイアルに秤量した。１ｍＬの水性媒体をそれぞれ添加した。これらの懸濁液を、３７℃、４００ｒｐｍの速度で撹拌した。これらの懸濁液を２時間後及び２４時間後に取り出し、次いで１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清をＨＰＬＣにより分析した。上清のｐＨを試験した。
【0399】
表Ｄに示されるように、形態Ｃ及び形態Ｆは、これらの水性媒体中でｐＨ依存性の溶解度及び同様の溶解度プロファイルを示した。それらは、ｐＨ１．０のＨＣｌ溶液、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液（５０ｍＭ）、及びＳＧＦ中で良好な溶解度（＞２ｍｇ／ｍＬ）を示した。それらは、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（５０ｍＭ）中では（約２０μｇ／ｍＬ）、純水中では（＜１０μｇ／ｍＬ）の低い溶解度を示した。ＦｅＳＳＩＦ－ｖ１及びＦａＳＳＩＦ－ｖ１では両方とも分解した。
【表22】
【0400】
実施例７．形態Ｃ及び形態Ｆの吸湿性試験
形態Ｃ及び形態Ｆの吸湿性を調べた。例えば、表Ｅを参照されたい。
形態Ｃ及び形態Ｆの吸湿性を調べた。例えば、表Ｅを参照されたい。
【表23】
【0401】
実施例８．形態Ｆの可変相対湿度実験
形態Ｆを、可変湿度ＸＲＰＤ実験によって調査した。例えば、表Ｆを参照されたい。形態Ｆは、０％ＲＨで、形態Ｌとして割り当てられた新しい結晶形態に変換された。形態Ｌは、＞１０％ＲＨで形態Ｆに戻った。これは、形態Ｌが準安定な無水物であり、約０％ＲＨ付近でのみ安定であることを示唆する。
形態Ｆを、可変湿度ＸＲＰＤ実験によって調査した。例えば、表Ｆを参照されたい。形態Ｆは、０％ＲＨで、形態Ｌとして割り当てられた新しい結晶形態に変換された。形態Ｌは、＞１０％ＲＨで形態Ｆに戻った。これは、形態Ｌが準安定な無水物であり、約０％ＲＨ付近でのみ安定であることを示唆する。
【表24】
【0402】
均等物
本出願は、その趣旨又は基本的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化され得ることが理解される。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載の本発明に限定することなく例示的なものであるとみなされるべきである。それゆえに、本出願の範囲は、前述の説明よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示されており、その特許請求の範囲の均等性の意味及び範囲内に入る全ての変更が本明細書に包含されるように意図されている。
本出願は、その趣旨又は基本的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化され得ることが理解される。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載の本発明に限定することなく例示的なものであるとみなされるべきである。それゆえに、本出願の範囲は、前述の説明よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示されており、その特許請求の範囲の均等性の意味及び範囲内に入る全ての変更が本明細書に包含されるように意図されている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【配列表】
【国際調査報告】