特表 2024-534554 ＧＡＢＡ Ａガンマ１ ＰＡＭとしてのベンゾジアゼピン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-20

(54)【発明の名称】ＧＡＢＡ Ａガンマ１ ＰＡＭとしてのベンゾジアゼピン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240912BHJP

   A61K 31/5513 20060101ALI20240912BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240912BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240912BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240912BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20240912BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240912BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20240912BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20240912BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20240912BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240912BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20240912BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20240912BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 151

C07D487/04 CSP

A61K31/5513

A61P25/00

A61P25/28

A61P25/18

A61P25/20

A61P25/16

A61P25/14

A61P25/24

A61P25/08

A61P25/04

A61P25/22

A61P15/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024518183

(86)(22)【出願日】2022-09-22

(85)【翻訳文提出日】2024-03-21

(86)【国際出願番号】 EP2022076323

(87)【国際公開番号】W WO2023046817

(87)【国際公開日】2023-03-30

(31)【優先権主張番号】21198723.5

(32)【優先日】2021-09-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】チェチェーレ，ジュゼッペ

(72)【発明者】

【氏名】ゴッビ，ルカ

(72)【発明者】

【氏名】ハンロン，スティーブン・ポール

(72)【発明者】

【氏名】ヘルナンデス，マリア－クレメンシア

(72)【発明者】

【氏名】フム，ローラント

(72)【発明者】

【氏名】コブレット，アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】オリバーレス・モラレス，アンドレス・ミゲル

(72)【発明者】

【氏名】ランツ－シュミット，ヴァレリー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB11

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA81

(57)【要約】

本発明は、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１～Ｒ^５およびＸは本明細書に記載のとおりである）
を有する新規な複素環式化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。該化合物を含む医薬組成物、該化合物の製造方法および該化合物を医薬として使用する方法、特に急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するために該化合物を使用する方法がさらに提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ｘは、Ｃ－Ｒ^６またはＮであり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、アミノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_２－Ｃ_６－アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、およびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、およびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され；
Ｒ^３およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択され；
Ｒ^４は、クロロおよびブロモから選択され；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

ＸがＣ－Ｒ^６である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_２－Ｃ_６－アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、およびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、メチルおよびメチル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択される、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項6】

Ｒ^２が、水素およびＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項7】

Ｒ^２がＣ_１－Ｃ_６－アルキルである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項8】

Ｒ^２がメチルである、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項9】

Ｒ^３がハロゲンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項10】

Ｒ^３がフルオロである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項11】

Ｒ^４がクロロである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項12】

Ｒ^５が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項13】

Ｒ^５がハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルである、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項14】

Ｒ^５がＣＦ_３である、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項15】

Ｒ^６が、水素およびハロゲンから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項16】

Ｒ^６がハロゲンである、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項17】

Ｒ^６がフルオロである、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項18】

Ｒ^１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_２－Ｃ_６－アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－およびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ^２が、水素およびＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^３がハロゲンであり；
Ｒ^５が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^６が、水素およびハロゲンから選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項19】

Ｒ^１が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ^２がＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^６が、いずれもハロゲンであり；
Ｒ^４がクロロであり；
Ｒ^５が、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルである、
請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項20】

Ｒ^１が、メチルおよびメチル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ^２がメチルであり；
Ｒ^３およびＲ^６が、いずれもフルオロであり；
Ｒ^４がクロロであり；
Ｒ^５がＣＦ_３である、
請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項21】

前記式（Ｉ）の化合物が、
８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８，９－ジクロロ－７－（３－フルオロ－２－ピリジル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
２－ブロモ－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－ブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５，９－トリメチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－エチル－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
９－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－９－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－エチル－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
２，９－ジブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－２，９－ジブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８－ブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－２，８－ジブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ，５－ジメチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド；
（５Ｓ）－８－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド；および
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項22】

前記式（Ｉ）の化合物が、
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；および
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ，５－ジメチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
から選択される、請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項23】

治療活性物質としての使用のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項24】

請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。

【請求項25】

対象の急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するための方法であって、有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項２４に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項26】

請求項２５に記載の方法における、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項２４に記載の医薬組成物の使用。

【請求項27】

請求項２５に記載の方法における使用のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項28】

急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害の予防の処置のための医薬を製造するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項29】

前記急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢性認知低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知症状、遅発性ジスキネジア、不安、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、秩序破壊的・衝動制御および素行症群、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性疾患の行動・心理症状（ＢＰＳ）、多発梗塞性認知症、激越、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ病、慢性アパシー、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかんおよび疼痛から選択される、請求項２５に記載の方法、請求項２６および２８に記載の使用、ならびに請求項２７に記載の使用のための化合物、その薬学的に許容され得る塩または医薬組成物。

【請求項30】

上記に記載されるとおりの発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、哺乳動物における治療または予防に有用な有機化合物、特にＧＡＢＡＡγ１受容体陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）としての活性を示し、したがってＧＡＢＡＡγ１受容体関連疾患または状態の処置または予防に有用な新規ベンゾジアゼピン誘導体に関する。

【背景技術】

【0002】

主要な抑制性神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、主に２つのクラス、（１）リガンド結合型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ａ受容体、および（２）Ｇタンパク質結合型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ｂ受容体に分かれている。膜結合型ヘテロペンタメリックタンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ_Ａ受容体複合体は、主にα、β、γのサブユニットから構成されている。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、リガンド結合した塩化物チャネルであり、ヒトの脳における抑制性神経伝達の主要な媒介者である。

【0003】

ＧＡＢＡ_Ａ受容体のサブユニットをコードする遺伝子は１９個あり、最も一般的な化学量論では、２個のα、２個のβ、および１個のγサブユニットがペンタマーとして集合している。ＧＡＢＡ_Ａサブユニットの組み合わせは、機能的、回路的、行動的特異性をもたらす。γ１サブユニットを含有するＧＡＢＡ_Ａ受容体（ＧＡＢＡ_Ａγ１）は、大脳辺縁系におけるそれらの豊富な発現ならびに独特の生理学的および薬理学的特性のために特に興味深い。ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体は、γ２サブユニット含有受容体よりも豊富ではないが（脳内のＧＡＢＡ_Ａ受容体の全発現の約５～１０％）、拡張扁桃体（終線の中心核、内側核、および床核）、外側中隔、視床下部および淡蒼球／黒質などの重要な脳領域における濃縮された脳ｍＲＮＡおよびタンパク質分布を示す。これらの構造は、動機付けされた社会的および情動的行動を調節する皮質下辺縁回路の相互接続されたコアを形成する。異常な状態または疾患状態では、この回路が過剰に動員すると、摂食および社会的相互作用を阻害しながら、不安、覚醒、攻撃、恐怖および防御が促進される。

【0004】

社会的および感情的に関連する刺激を処理するための重要な領域である大脳辺縁皮質領域（拡張した扁桃体／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている）における活動亢進は、様々な精神障害、神経障害、神経発達障害、神経変性障害、気分障害、動機付け障害および代謝障害の共通の特徴である。そのような疾患状態では、γ１サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的な解剖学的分布を考慮すると、ＧＡＢＡ_Ａγ１陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、症候性または疾患修飾剤として有効な処置であり得る。

【0005】

複数の証拠から、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達系の機能不全から生じる興奮性／抑制性（Ｅ／Ｉ）神経伝達の不均衡が、様々なＣＮＳ障害の病因の中核にあることが示唆されている。ＣＮＳにおけるＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体の分布および機能を考慮すると、それらは重要な脳回路内の阻害レベルを回復させるための非常に魅力的な標的であり、その結果、これらの条件におけるＥ／Ｉバランスを回復させるための非常に魅力的な標的である。

【0006】

本発明の文脈において特に興味深いＣＮＳ障害は、その中核症状および関連する併存症、例えば不安および過敏症、社会不安障害（社会恐怖症）および全般性不安障害を含む自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。ＡＳＤは複雑で不均一な神経発達障害であり、２つのコアドメインにおける障害：社会的交流およびコミュニケーションにおける障害、ならびに反復的または制限された行動、興味、または活動の存在を特徴とする（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２０１３）。

【0007】

社会的欠損の中核症状およびＡＳＤの制限された／反復的な行動について承認された薬理学的処置は存在しないが、ＡＳＤの情動的および生理学的な併存症の大部分については不十分な治療選択肢しか利用できない。結果として、この障害は依然として満たされていない医学的必要性の高い領域である。現在承認されているＡＳＤの関連症状に対する処置は、ＡＳＤ症状に伴う過敏性の処置に適応のある抗精神病薬（リスペリドン、アリピプラゾール）に限られている。新たなエビデンスは、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡ作動系がＡＳＤの病態生理に重要な役割を果たしていることを示唆している。

【0008】

陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）と磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を用いた遺伝学的研究と画像学的研究の両方とも、ＡＳＤにおけるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達の変化を示唆している。ＧＡＢＡ_Ａγ１、ＧＡＢＲＧ１をコードする遺伝子は、α２、α４およびβ１ ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットをコードする遺伝子のクラスター内の第４染色体（マウスの系統５）に位置する。ＧＡＢＲＧ１を破壊する染色体４ｐ１２の逆位を含む稀なＣＮＶが自閉症の兄弟姉妹（Ｈｏｒｉｋｅら，２００６）において、また同様に、ＡＤＨＤの１つの症例のＧＡＢＲＧ１喪失において認められている。４ｐ１２遺伝子クラスターにおける突然変異は、不安症、物質乱用および摂食障害のリスク増加に関連しており、ＧＡＢＲＧ１／４ｐ１２と情動機能障害との間の関連性を提供する。ＭＲＳ研究では、ＡＳＤのＧＡＢＡレベルの変化が見られ、特に最近の研究では、ＡＳＤを揺する子供のＧＡＢＡの減少および体性感覚機能の変化が示されているものがある。これらの観察と一致して、ＡＳＤおよびＴＳ患者の死後組織から抑制性介在ニューロンの数の減少が見出された。さらに、低下したＧＡＢＡ合成酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）６５および６７が自閉症患者の頭頂皮質および小脳皮質において見出された。ヒトにおける強力な証拠により、ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有拡張扁桃体／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている辺縁皮質領域のＡＳＤにおける特異的機能不全が指摘されている。これらの領域：皮質／外側扁桃体、島、ＰＦＣ、および帯状は、社会的および感情的に関連する刺激を処理するための鍵であると認識されている。行動転帰を調整するこれらの領域との特定のパートナーシップを形成する皮質下核は、空間分解能の限界のために研究が困難であることが多いが、多くの証拠は、ＡＳＤにおけるこれらの皮質から皮質下への接続の過剰動員を指摘している。さらに、近年の高分解能研究により、拡張された扁桃体の活動／機能的な接続性と情動状態との間の明確な関連が示されている。新皮質と比較して実質的な分子および細胞の多様性を示すそのような非常に特異的な辺縁皮質下領域を標的とすることは、全体的な脳状態の広範な調節を回避しながら、ＡＳＤの影響を受ける社会的感情回路の安全かつ特異的な治療的調節のための正確なエントリポイントを作り出す。非選択的ＢＺＤによるＧＡＢＡ_Ａ受容体活性の増強は、ＡＳＤのマウスモデルにおいて行動障害を改善することが示されているが、ＧＡＢＡ_Ａα１γ２サブタイプによって媒介される鎮静のために治療マージンは非常に狭いことが観察された。これらの所見は、ＧＡＢＡ_Ａγ１受容体を介したＧＡＢＡ作動性伝達のリバランスが、非選択的ベンゾジアゼピンの副作用なしにＡＳＤの症状を改善し得るという考えを裏付けている。

【0009】

Ｌｅｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６，９５１９－９５２３は、ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンおよび関連化合物のＧＡＢＡＡ受容体における軸方向のキラリティおよび親和性を論じている。

【0010】

本発明の化合物は、所与の濃度（例えば、ＥＣ_２０）のガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）でＧＡＢＡ作動性電流（塩化物の流入）を増加させることによって、γ１含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体の機能を選択的に増強する選択的ＧＡＢＡ_Ａγ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。本発明の化合物は、γ２含有サブタイプ（例えば、α１γ２、α２γ２、α３γ２およびα５γ２）と比較して、γ１含有サブタイプ（α５γ１、α２γ１、α１γ１）に対して高いＰＡＭ有効性および結合選択性を有している。したがって、本発明の化合物は、γ２含有ＧＡＢＡ_Ａサブタイプに対して選択的であり、γ１含有サブタイプに対して親和性が低いアルプラゾラム、トリアゾラム、エスタゾラムおよびミダゾラムなどの古典的なベンゾジアゼピン薬物から強く区別される。γ１サブタイプの脳分布に適合して、選択的ＧＡＢＡ_ＡＡγ１ ＰＡＭは、非選択的ＧＡＢＡ_Ａ調節因子（例えば、ベンゾジアゼピン）の副作用なしに、重要な脳領域（例えば、扁桃体延長部：分界条、外側中隔、視床下部および淡蒼球／黒質の中心核、内側核および床核）においてＧＡＢＡ作動性シグナル伝達を回復させるであろう。

【0011】

上記を考慮すると、本明細書に記載の選択的ＧＡＢＡ_Ａγ１ ＰＡＭおよびそれらの薬学的に許容され得る塩およびエステルは、単独でまたは他の薬物と組み合わせて、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢性認知低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知症状、遅発性ジスキネジア、不安、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、秩序破壊的・衝動制御および素行症群、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性疾患の行動・心理症状（ＢＰＳ）、多発梗塞性認知症、激越、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ病、慢性アパシー、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかんおよび疼痛を含む急性神経疾患、慢性神経疾患および／または認知障害の処置または予防のための疾患修飾剤または対象療法剤として有用である。

【発明の概要】

【0012】

第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）

【化1】

（式中、Ｒ^１～Ｒ^５およびｘは本明細書で定義するとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0013】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、本明細書に記載のスキーム１～５のいずれか１つに記載の方法である方法を提供する。

【0014】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0015】

さらなる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0016】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、対象の急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するための方法における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0017】

定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで組み合わせ得る。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。

【0018】

「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子の、一価または多価の、例えば、一価または二価の、直鎖または分岐の飽和炭化水素基（「Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２または３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、および２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例としては、メチルおよびエチルが挙げられる。

【0019】

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する２～６個の炭素原子の一価の直鎖または分岐炭化水素基（「Ｃ_２－Ｃ_６－アルケニル」）を意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を有する２～４個の炭素原子を有する。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、プロプ－２－エニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニルおよびイソ－ブテニルが挙げられる。具体的なアルケニル基はエテニルである。

【0020】

「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。別途指定のない限り、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含む（「Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。

【0021】

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）またはブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）である。

【0022】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の環炭素原子の、飽和または部分不飽和の、単環式または二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１個もしくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されているシクロアルキル部分を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５または６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびスピロ［２．３］ヘキサン－５－イルが挙げられる。

【0023】

「アミノアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アミノアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がアミノ基により置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキルの好ましい、但し非限定的な例は、アミノメチルおよび１－アミノエチルである。

【0024】

「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0025】

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指す。

【0026】

「シアノ」という用語は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。

【0027】

「カルバモイル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基を指す。

【0028】

「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されている、アルキル基を指す。ハロアルキルの非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、２－フルオロエチルおよび２，２－ジフルオロエチルである。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチルである。

【0029】

用語「アルコキシアルキル」とは、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルコキシ基によって置換されている、アルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。最も好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１個の水素原子がアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。アルコキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、２－メトキシエチルである。

【0030】

「アルコキシアルケニル」という用語は、アルケニル基の水素原子の少なくとも１つがアルコキシ基によって置換されているアルケニル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルケニル」は、アルケニル基の１、２または３個の水素原子がアルコキシ基によって置換されているアルケニル基を指す。最も好ましくは、「アルコキシアルケニル」は、アルケニル基の１個の水素原子がアルコキシ基によって置換されているアルケニル基を指す。アルコキシアルケニルの好ましいが非限定的な例は、２－エトキシビニルである。

【0031】

「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、フルオロメトキシ（ＦＣＨ_２Ｏ－）、ジフルオロメトキシ（Ｆ_２ＣＨＯ－）、およびトリフルオロメトキシ（Ｆ_３ＣＯ－）である。

【0032】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置換されている、アルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置換されている、アルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例えば２－ヒドロキシエチル）、および３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチルである。

【0033】

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、特に塩酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機酸と共に形成される。さらに、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩等が挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導され得る塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が挙げられるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）およびトリフルオロ酢酸塩である。

【0034】

式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。

【0035】

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置のものであり得る。

【0036】

「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）症状、障害または状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状または無症状の疾患の発症または再発の停止、低減または遅延させること）；および／または（２）状況を緩和すること（すなわち、症状、障害もしくは状況、またはその臨床的症状もしくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。

【0037】

本明細書で使用される場合、「発症予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、対象、特に状態、障害または状態に罹患しているかまたはその素因を有し得るが、状態、障害または状態の臨床的または不顕性の症状をまだ経験または示していないヒトにおいて発症する状態、障害または状態の臨床的症状の出現を予防または遅延させることを含む。

【0038】

本明細書で使用される場合、「対象」 という用語には、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、マウス、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、「対象」という用語はヒトを指す。

【0039】

「保護基」（ＰＧ）という用語は、多官能性化合物の反応性部位を選択的に遮断し、他の保護されていない反応性部位で選択的に化学反応を行い得るようにする基を意味し、合成化学では従来の意味で用いられている。保護基は、適切なポイントで除去し得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、またはヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基およびベンジル（Ｂｎ）基である。さらに具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。

【0040】

略語のｕＭは、マイクロモルを意味し、記号μＭと同等である。

【0041】

略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。

【0042】

略語のｕｇは、マイクログラムを意味し、記号のμｇと同等である。

【0043】

本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）

【化2】

（式中、
Ｘは、Ｃ－Ｒ^６またはＮであり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、アミノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_２－Ｃ_６－アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル）_２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、およびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、およびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され；
Ｒ^３およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択され；
Ｒ^４は、クロロおよびブロモから選択され；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0044】

特に好ましい実施形態では、本発明は、ＸがＣ－Ｒ^６である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0045】

一実施形態では、本発明は、Ｒ^１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_２－Ｃ_６－アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、およびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0046】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0047】

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１が、メチルおよびメチル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0048】

一実施形態では、本発明は、Ｒ^２が、水素およびＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0049】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^２がＣ_１－Ｃ_６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0050】

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^２がメチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0051】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^３がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0052】

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^３がフルオロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0053】

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^４がクロロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0054】

一実施形態では、本発明は、Ｒ^５が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0055】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^５がハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0056】

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^５がＣＦ_３である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0057】

一実施形態では、本発明は、Ｒ^６が水素およびハロゲンから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0058】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^６がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0059】

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^６がフルオロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0060】

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_２－Ｃ_６－アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－およびＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ^２は、水素およびＣ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^３はハロゲンであり；
Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^６は、水素およびハロゲンから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0061】

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ^２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^６は、いずれもハロゲンであり；
Ｒ^４はクロロであり；
Ｒ^５はハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0062】

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１は、メチルおよびメチル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－から選択され；
Ｒ^２はメチルであり；
Ｒ^３およびＲ^６は、いずれもフルオロであり；
Ｒ^４はクロロであり；
Ｒ^５はＣＦ_３である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0063】

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物は、
８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８，９－ジクロロ－７－（３－フルオロ－２－ピリジル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
２－ブロモ－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－ブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５，９－トリメチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－エチル－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
９－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－９－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－エチル－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
２，９－ジブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－２，９－ジブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８－ブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－２，８－ジブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ，５－ジメチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド；
（５Ｓ）－８－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド；および
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンから選択される。

【0064】

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、当該式（Ｉ）の化合物は：
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；および
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ，５－ジメチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
から選択される。

【0065】

特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0066】

特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ，５－ジメチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミドである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0067】

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^３はハロゲンであり；
Ｒ^６は、水素およびハロゲンから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0068】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^３およびＲ^６が、いずれもハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0069】

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^３およびＲ^６が、いずれもフルオロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0070】

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^４はクロロであり；
Ｒ^５はハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0071】

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^４はクロロであり；
Ｒ^５はＣＦ_３である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0072】

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）およびトリフルオロ酢酸塩から選択される薬学的に許容され得る塩を提供する。さらなる特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を（すなわち、それぞれ「遊離塩基」または「遊離酸」として）提供する。

【0073】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その中の１つ以上の原子を、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されることにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込み得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、それぞれ、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮し得る。

【0074】

より重い同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるかまたは必要な投与量が少なくなることにより、ある特定の治療的利点が得ることが可能である。

【0075】

１^１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似する方法により調製され得る。

【0076】

製造方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセスも本発明の対象である。

【0077】

本発明の式（Ｉ）の化合物の製造は、逐次的または収束的な合成経路で行実施し得る。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。得られた生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。方法の以下の説明で使用される置換基およびインデックスは、反対のことが示されない限り、特許請求の範囲の前および中で本明細書に与えられる重要性を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造し得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載される反応に影響を及ぼす文献に記載される反応条件については、例えば：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，第３版，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．２０１８）を参照されたい。溶媒の有無にかかわらず、反応を行うことは容易である。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解し得るならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃から還流温度の間の温度範囲において記載の反応を実行することが便利である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、記載の中間体および化合物を得るために通常十分であろう。反応順序はスキームに示されるものに限定されないが、出発物質とそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更し得る。出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献もしくは実施例に記載されている方法、または当技術分野で公知の方法によって調製し得る。

【0078】

式（Ｉ）の本化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、スキーム１に記載の方法によって調製し得る。

【化3】

スキーム１：ベンゾジアゼピン（Ｉ）の合成

【0079】

スキーム１によれば、式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体は、式（Ｉａ）のピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンから出発して２工程で調製し得る。Ｎ－ブロモスクシンイミドを使用した位置選択的求電子性臭素化の後、ボロン酸またはボロン酸エステルまたはカリウムトリフルオロボレートを使用したＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ反応によって、ヘテロアリールブロミド中間体（Ｉｂ）を最終ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンに変換し得る。

【0080】

式（Ｉａ）のピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンの合成は、以下に記載される方法によって３工程で達成し得る（スキーム２）。構成要素のラクタム（ＩＩ）は、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬またはＰ_２Ｓ_５を使用して、対応するチオラクタム（ＩＩＩ）に変換される。それらのアンモニアとの反応により、一般式（ＩＶ）のアミジンが得られ、これを、中性条件下、活性化アルキノエート（Ｖ）（例えば、エチルプロパ－２－イノエート）を用いて位置選択的熱環化を受けて、所望のピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（Ｉａ）を形成し得る。

【化4】

スキーム２：Ｒ^１がＨであり、他の全ての変数が上記および特許請求の範囲に記載のとおりである、ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（Ｉａ）の合成

【0081】

式（ＩＩ）の構成要素（Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｚ）の合成をスキーム３で強調する。市販の２－アミノ－６－クロロ安息香酸または２－アミノ－６－ブロモ安息香酸を無水酢酸中で加熱して、それぞれ５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンおよび５－ブロモ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンを形成し得る。式（ＶＩ）のグリニャール試薬または有機リチウム試薬（対応する臭化アリールからの金属化反応によってまたは速度論的脱プロトン化を介して調製）をベンゾオキサジン－４－オン（求電子剤）と制御された温度で反応させて、式（ＶＩＩ）のケトンを得ることが可能である。酸性条件下（ＨＣｌ）でのＮ－アセトアミド加水分解の後、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）のアニリンに変換する。好都合には、この接合部において、Ｒ^５のハロゲンを、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）で処置することによって導入して、式（ＩＸ）の中間体を得ることが可能である。ピリジン中のエチル２－アミノ酢酸塩酸塩との最終熱環化反応により、おそらくイミン中間体（Ｘ）の形成を介して所望のベンゾジアゼピン（ＩＩ）が得られる。

【化5】

スキーム３：Ｒ^２がＨであり、他の全ての変数が上記および特許請求の範囲に記載のとおりである構成要素（Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｚ）の合成

【0082】

Ｒ^２がアルキルまたは置換アルキルである本発明のさらなる実施形態では、代替プロセスが想定され、スキーム４に詳述される。

【化6】

スキーム４：Ｒ^２がＨではなく、他の全ての変数が上記および特許請求の範囲に記載のとおりである構成要素（Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｖ）の合成

【0083】

そのような場合、式（ＸＩ）の化合物は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）に曝露した状態でのアニリン（ＩＸ）とＮ－Ｂｏｃ保護Ｌ－アミノ酸との間のアミドカップリング反応によって、または当業者に公知の他の方法によって調製し得る。Ｎ－Ｂｏｃ保護基の除去は、鉱酸（例えばＨＣｌ）または有機酸（例えばトリフルオロ酢酸）を用いて実施して、式（ＸＩＩ）のアミンを得ることが可能である。酸性媒体（例えば、シリカまたは酢酸またはクエン酸）および熱（８０～１１０℃）によって促進された最終的な分子内縮合反応により、式（ＩＩ）の所望のベンゾジアゼピン構成要素（Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｖ）が得られる。特に、スキーム１、２および４に記載の方法では、採用される具体的な反応条件に応じて、キラル中心でのラセミ化の程度が異なっている（２０～１００％）。結果として、鏡像体過剰率（ｅｅ）が９７％を超える最終誘導体を得るためには、式（Ｉ）の最終誘導体のキラル精製（例えば、ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって）が必要である。

【0084】

また、本発明の実施形態は、上で定義される式（Ｉ）のピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを調製する方法であって、溶媒、特に１，４－ジオキサン／水の混合物、および炭酸カリウムなどの塩基中、６０℃の温度および溶媒またはその混合物の還流の間の温度における、式（Ｉｂ）の化合物とボロン酸またはボロン酸エステルまたはトリフルオロホウ酸カリウムとの反応を含む方法である（スキーム５）。

【化7】

スキーム５

【0085】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、上記スキーム１～５のいずれか１つに記載の方法である、方法を提供する。

【0086】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0087】

本発明の化合物の使用
背景の節において説明し、実験の節において例示したように、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、ＧＡＢＡＡγ１受容体に関連する疾患または合併症の処置または予防に有用な貴重な薬理学的特性を有する。

【0088】

一態様では、本発明は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0089】

更なる態様では、本発明は、対象における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、および／または精神障害を処置または予防するための方法であって、前記方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0090】

さらなる態様では、本発明は、対象の急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するための方法における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

【0091】

さらなる態様では、本発明は、対象の急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害を処置または予防するための方法における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

【0092】

さらなる態様では、本発明は、急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害の予防または処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

【0093】

一実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、加齢性認知低下、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知症状、遅発性ジスキネジア、不安、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、秩序破壊的・衝動制御および素行症群、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性疾患の行動・心理症状（ＢＰＳ）、多発梗塞性認知症、激越、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ病、慢性アパシー、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかんおよび疼痛から選択される。

【0094】

一実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知低下、統合失調症に関連する陰性および／または認知症状は、加齢性認知低下、統合失調症に関連する陰性および／または認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および脆弱Ｘ障害から選択される。

【0095】

好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連する陰性および／または認知症状から選択される。

【0096】

好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、レット症候群、アンジェルマン症候群、心的外傷後ストレス障害および脆弱Ｘ障害から選択される。

【0097】

好ましい実施形態では、前当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、レット症候群、心的外傷後ストレス障害および脆弱Ｘ障害から選択される。

【0098】

特に好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。

【0099】

特に好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害はアンジェルマン症候群である。

【0100】

さらに特に好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、不安および易刺激性、社会不安障害（社会恐怖症）および全般性不安障害などの中核症状および関連する併存症を対象とする自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。

【0101】

さらに特に好ましい実施形態では、当該急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害は、社会不安障害（社会恐怖症）および全般性不安障害から選択される。

【0102】

医薬組成物および投与
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または本明細書で定義されるそれらの薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、以下の実施例セクションに記載されている。

【0103】

さらなる態様では、本発明は、急性神経障害、慢性神経障害および／または認知障害の処置または予防のための式（Ｉ）の化合物または上記に定義されるそれらの薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0104】

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用し得る。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、または直腸（例えば、坐剤の形態）等で、体内に投与し得る。しかし、投与は、非経口的に、例えば筋肉内または静脈内に（例えば注射液または輸液の形態で）実施し得る。

【0105】

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、ドラジェ、および硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な無機または有機添加物を用いて処理し得る。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、ドラジェおよび硬ゼラチンカプセルのためのそのような添加物として使用し得る。

【0106】

軟質ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤は、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物および液体ポリオールなどである。

【0107】

溶液およびシロップの製造に適した添加物は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。

【0108】

注射液のための適切な添加物は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐薬のための適切な賦形剤は、例として、天然または硬化した油、ワックス、油脂、半固体または液体ポリオールなどである。

【0109】

さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含み得る。それらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有し得る。

【0110】

投与量は広範に変化させ得、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超え得ることは明らかである。

【実施例】

【0111】

本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。

【0112】

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）もしくは結晶化等によって、分離し得る。

【0113】

特に記載のない場合、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。

【0114】

構成要素Ａ
７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化8】

【0115】

ａ）５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン
２－アミノ－６－クロロ安息香酸（２５０ｇ、１．４６ｍｏｌ）の無水酢酸（１２５０ｍＬ）中溶液を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた未精製の残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌し、フィルタにかけ、減圧下で乾燥させ、標記化合物（２３８ｇ、８４％）を灰色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ ＭＨｚ）：δ：７．８０（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．

【0116】

ｂ）Ｎ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンソイル）フェニル］アセトアミド
５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（１００ｇ、５１１．２ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，３－ジフルオロベンゼン（１１８．４ｇ、６１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中溶液に、窒素下－７０℃でｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３ｍ、５００ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間以内に室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌し、フィルタにかけ、減圧下で乾燥させと、標記化合物（１１３ｇ、７１％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ ＭＨｚ）：δ：９．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．

【0117】

ｃ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
Ｎ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミド（１１３ｇ、３６４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液に、塩酸水溶液（１２ｍ、２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１１００ｍＬ）および食塩水（１１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル（１２０ｍＬ）を未精製の生成物に添加し、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。固体をフィルタにかけ、乾燥させると、標記化合物（８８ｇ、９０％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ ＭＨｚ）：δ：７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）．

【0118】

ｄ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（８８．０ｇ、３２８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２５ｍＬ）中溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（６４．４ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）および食塩水（４×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル、１：０～２：１）によって精製した。固体を石油エーテル（２００ｍＬ）に懸濁し、室温で２０分間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、固体を減圧下で乾燥させ、標記化合物（９６．０ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３４５．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３４７．８（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0119】

ｅ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（２５．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）のピリジン（６２５ｍＬ）中溶液に２－アミノ酢酸エチル塩酸塩（７０．５ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してピリジンを除去した。残渣を酢酸エチル（２０００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１ｍ、３×１５００ｍＬ）、水（２０００ｍＬ）および食塩水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１～２：１）によって精製し、標記化合物（１０．１ｇ、１２％）を灰白色固体として得た。ＭＳ：３８５．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0120】

構成要素Ｃ
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化9】

ａ）Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロベンソイル）フェニル］アセトアミド
５－クロロ－２－メチル－３、１－ベンゾオキサジン－４－オン（２０．０ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（１７．８９ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中溶液に、－７０℃でテトラヒドロフラン（２．５ｍ、４９．１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）中のｎ－ＢｕＬｉを滴下した。反応混合物を－６０℃で１時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。水層をテトラヒドロフラン（２×２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル２０：１～３：１）による精製によって、標記化合物（２１ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＭＳ：２９２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0121】

ｂ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノン
構成要素Ａｃの実験と同様に、Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミドを標記化合物（１０ｇ、５８％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：２５０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0122】

ｃ）（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノン
構成要素Ａｄの実験と同様に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオンに代え、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを使用して、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノンを標記化合物（２３４ｍｇ、５３％）に変換し、これを橙黄色固体として得た。ＭＳ：２８４．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0123】

ｄ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ａｅの実験と同様に、（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノンを標記化合物（１９３ｍｇ、７４％）に変換し、これを灰色固体として得た。ＭＳ：３２３．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0124】

構成要素Ｄ
６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化10】

【0125】

ａ）（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
構成要素Ａｄの実験と同様に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオンに代え、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを使用して、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（３．４４ｇ、４７％）に変換し、これを黄色固体として得られた。ＭＳ：３０２．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0126】

ｂ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ａｅの実験と同様に、（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（２．６ｇ、５３％）に変換し、これを黄色固体として得たＭＳ：３４１．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0127】

構成要素Ｈ
６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化11】

【0128】

ａ）（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
構成要素Ａｄの実験と同様に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオンに代え、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオンを使用して、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（７．１ｇ、８５％）に変換し、これを黄色固体として得られた。ＭＳ：３９３．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0129】

ｂ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ａｅの実験と同様に、（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（２．７ｇ、６８％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４３２．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0130】

構成要素Ｌ
（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化12】

ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメート
（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（１．０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．６９６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のピリジン（１２．０ｍＬ）中溶液に、塩化ホスホリル（０．４８９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を－５℃でゆっくり添加した。反応混合物を－５℃で１時間撹拌した後、水（７５ｍＬ）にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１０：０～４：１）によって精製し、標記化合物（１．４１ｇ、９５％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４１８．７（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８－ＣＯ_２＋Ｈ］^＋），５４０．７（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｎａ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0131】

ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（０．５３４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液に塩酸（１，４－ジオキサン中４．０ｍ、２．５８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨが８を超えるまでゆっくり添加し、次いで、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮し、標記化合物（０．４２４ｇ、９８％）を淡黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0132】

ｃ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミド（９６０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（９．１９ｍＬ）中溶液に、シリカ（１３８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル３：１）によって精製し、標記化合物（９２０ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３９９．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０１．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0133】

構成要素Ｍ
（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化13】

【0134】

ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメート
構成要素Ｌａの実験と同様に、（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（５．０ｇ、６４％）に変換し、これを黄色の泡状物として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。

【0135】

ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｌｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを標記化合物（３．６ｇ、９１％）に変換し、これを黄色の油状物として得た。ＭＳ：３７３．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0136】

ｃ）（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｌｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミドを標記化合物（３．２０ｇ、９３％）に変換し、これを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：３５５．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0137】

構成要素Ｎ
６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化14】

【0138】

ａ）Ｎ－［３－クロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミド
２－ブロモ－３－フルオロピリジン（１８．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７２０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（テトラヒドロフラン中２．５ｍ、３６．８ｍＬ、９２．０２ｍｍｏｌ）を－６０℃でゆっくり添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（１０．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を－６０℃で１時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５０：１～２０：１）による精製によって、標記化合物（５．２０ｇ、２３．２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：２９３．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0139】

ｂ）Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミド
構成要素Ａｄの実験と同様に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオンに代え、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを使用してＮ－［３－クロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミドを標記化合物（３６ｇ、８４％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３２７．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0140】

ｃ）（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（３－フルオロ－２－ピリジル）メタノン
Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミド（４．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の塩酸（メタノール中４．０ｍ、６１ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）中の懸濁液を４０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ８～９まで滴下した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル、２０：１～３：１）による精製によって、標記化合物（２．９５ｇ、８５％）を橙色固体として得た。ＭＳ：２８５．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0141】

ｄ）６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ａｅの実験と同様に、（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（３－フルオロ－２－ピリジル）メタノンを標記化合物（３．７６ｇ、２８％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３２３．７（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0142】

構成要素Ｑ
（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化15】

【0143】

ａ）５－ブロモ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン
２－アミノ－６－ブロモ－安息香酸（９．００ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１１８ｍＬ）中溶液を１２０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を－７８℃で冷却し、２時間攪拌した。得られた固体をフィルタにかけ、ＴＢＭＥで洗浄し、減圧下で乾燥させ、標記化合物（８．５５ｇ、８５％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ ＭＨｚ）：δ：７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．この材料は、さらなる特性評価を行わずに次の工程でそのまま使用した。

【0144】

ｂ）Ｎ－［３－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロベンソイル）フェニル］アセトアミド
－７０℃で２－ブロモ－１，３－ジフルオロベンゼン（７．５６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６４ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（１．６ｍ、２４．５ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、５－ブロモ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（８．５５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２８ｍＬ）中氷冷溶液に滴加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。水層をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）によって精製し、標記化合物（７．７２ｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：３５４．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３５６．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0145】

ｃ）Ｎ－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミド
構成要素Ａｄの実験と同様に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオンに代え、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを使用し、Ｎ－（３－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル）アセトアミドを標記化合物（１０．１ｇ、７０％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：３８８．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３９０．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0146】

ｄ）（６－アミノ－２－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
構成要素Ａｃの実験と同様に、Ｎ－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミドを標記化合物（８．２ｇ、９２％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３４６．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３４８．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0147】

ｅ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメート
構成要素Ｌａの実験と同様に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を使用し、（６－アミノ－２－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（８．６４ｇ、６９％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：５１５．２（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］^－），５１７．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］^－），ＥＳＩ ｎｅｇ．

【0148】

ｆ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｌｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメートを標記化合物（６．２７ｇ、９０％）に変換し、これを淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：４１７．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４１９．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0149】

ｇ）（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｌｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミドを標記化合物（３．９８ｇ、６８％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３９９．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０１．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0150】

構成要素Ｖ
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－トリフルオロメチル－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化16】

【0151】

ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－４－ヨード－アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメート
構成要素Ｌａの実験と同様に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を使用し、（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（５．８ｇ、８１％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４６５．０（［Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８－ＣＯ_２＋Ｈ］^＋），５０９．０（［Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0152】

ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－４－ヨード－フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｌｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－４－ヨード－アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメートを標記化合物（４．７ｇ、９９％）に変換し、これを黄色固体として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。

【0153】

ｃ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｌｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－４－ヨード－フェニル］プロパンアミドを標記化合物（３．８ｇ、９４％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４４６．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0154】

ｄ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１４．０ｇ、３１．３５ｍｍｏｌ）、メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（１８．０７ｇ、９４．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１．９４ｇ、６２．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（７０ｍＬ）中混合物を窒素下７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリル）およびキラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、０．１％アンモニア水を含有するエタノール）によって精製して、標記化合物（４．２ｇ、３３％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３８９．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ ＭＨｚ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｔ，Ｊ＝６．３，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．５８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0155】

構成要素Ｚ
６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化17】

【0156】

６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（６－アミノ－２－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のピリジン（１．８ｍＬ）中溶液に硫酸マグネシウム水和物（３９９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加温し、エチル２－アミノアセテート塩酸塩（２８２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。さらなるエチル２－アミノアセテート塩酸塩（２８２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を９０℃で添加し、１１０℃で撹拌を継続した。これを十分に変換が起こるまで繰り返した。

【0157】

反応混合物を室温に冷却し、ピリジンの大部分を減圧したで除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＨＣｌ水溶液（１．０ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１：０～１：１）によって精製し、標記化合物（１２ｍｇ、１１％）を得、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３８５．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３８７．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0158】

実施例１
８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化18】

【0159】

ａ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｃ、３．２２ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のジグリム（４０ｍＬ）中溶液に、五硫化リン（３．３２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．５１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ－ＭＳによって判断して完全に変換するまで８０℃で撹拌した。混合物を氷に注ぎ、０．５時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を１．０ｍのＮａＨＣＯ_３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０～２５％酢酸エチル）によって精製し、標記化合物（２．６２ｇ、７８％）を橙色固体として得た。ＭＳ：３３９．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３４１．０（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0160】

ｂ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
アンモニア水（２５重量％、５．７ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．７ｍＬ）中溶液に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（３３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を２２°Ｃで３日間撹拌した後、全ての揮発性物質を減圧下で除去した。得られた沈殿物を熱１，４－ジオキサンに再溶解し、次いで、室温に冷却した。得られた固体をフィルタにかけ、高真空下で乾燥させ、標記化合物（１０５ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＭＳ：３２２．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３２４．１（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0161】

ｃ）８，９－ジクロロ－７－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中懸濁液に、プロピオル酸エチル（３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１８時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を減圧濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２～１０％メタノール）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５μｍ、１００×３０ｍｍ、水中０．１％ギ酸／アセトニトリル）によって精製し、標記化合物（１７ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＭＳ：３７４．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３７６．０（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0162】

実施例２
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化19】

【0163】

ａ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｄ、１．４３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を標記化合物（１．４３ｇ、９６％）に変換し、水からの沈殿後に淡褐色固体として得た。ＭＳ：３５７．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３５９．１（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．未精製の生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0164】

ｂ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
実施例１ｂの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（１．４０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を標記化合物（１．２５ｇ、９４％）に変換し、これを橙色固体として得た。ＭＳ：３４０．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３４２．２（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この未精製の物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0165】

ｃ）８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例１ｃの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を標記化合物（２３ｍｇ、４０％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ：３９２．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３９４．１（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0166】

実施例３
８，９－ジクロロ－７－（３－フルオロ－２－ピリジル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化20】

【0167】

ａ）６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｎ、３．５５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のトルエンおよびテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の１：１混合物中の溶液に、ローソン試薬（４．６５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって判断して完全に変換されるまで、混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル５：１）によって精製し、続いて酢酸エチル中で研和した。固体をフィルタにかけ、高真空下で乾燥させて、標記化合物（２．５６ｇ、６９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：３４０．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３４１．９（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0168】

ｂ）６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
実施例１ｂの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を標記化合物（０．３８ｇ、定量的）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３２２．９（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３２５．０（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この未精製の物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0169】

ｃ）８，９－ジクロロ－７－（３－フルオロ－２－ピリジル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例１ｃの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（０．３８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を標記化合物（１４８ｍｇ、４５％）に変換し、これを、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ５μｍ、１５０×２５ｍｍ、水／アセトニトリル中ＮＨ_４ＯＨ）による精製後に白色固体として得た。ＭＳ：３７５．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３７７．０（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0170】

実施例４
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化21】

【0171】

ａ）（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
（３Ｓ）－６、７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｍ、５．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（５．６９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液を、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル２：１）によって判断して完全に変換するまで１１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル２０：１～５：１）によって精製し、標記化合物（６．２ｇ、定量的）を黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0172】

ｂ）（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
アンモニア水（３３重量％、６０ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中溶液に、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（６．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、全ての揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール１２０：１～３０：１）によって精製し、標記化合物（４．５ｇ、９０％）を黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0173】

ｃ）（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（４．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（５７ｍＬ）中懸濁液に、プロピオル酸エチル（５．７２ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１２時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を減圧濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０Å、水中０．２５％ギ酸／アセトニトリル）によって精製し、ラセミ体の標記化合物（２．９５ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、メタノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、溶出：７０ｇ／ｍＬでＣＯ_２中５～４０％）によるキラル分離によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（１．４４ｇ、３１％）を白色固体として得た。ＭＳ：４０６．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０８．０（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0174】

実施例５
２－ブロモ－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化22】

【0175】

２－ブロモ－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例２、３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２２℃で１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０～１００％酢酸エチル）によって精製し、標記化合物（８．７ｍｇ、２４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ：４７０．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４７２．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌまたは^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４７４．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0176】

実施例６
（５Ｓ）－８－ブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化23】

【0177】

ａ）（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｑ、３．３０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を標記化合物（２．７２ｇ、７９％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４１５．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４１７．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0178】

ｂ）（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
実施例１ｂの実験と同様に、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（４００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を標記化合物（３１１ｍｇ、８１％）に変換し、これを橙色固体として得た。ＭＳ：３９８．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４００．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．未精製の物質を更に精製することなく以下の工程で使用した。

【0179】

ｃ）（５Ｓ）－８－ブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例１ｃの実験と同様に、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（３１１ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を（－）－標記化合物（７３ｍｇ、２１％）に変換し、これを分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０μｍ、５００×５０ｍｍ、エタノール中０．０１ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ、溶出：ヘプタン中４０％）後にエナンチオピュアな形態で白色固体として得た。ＭＳ：４５０．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４５２．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0180】

実施例７
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化24】

【0181】

ａ）（５Ｓ）－２－ブロモ－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例５の実験と同様に、（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例４、５８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を標記化合物（３００ｍｇ、４３％）に変換し、これを黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0182】

ｂ）（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
１，４－ジオキサン／水（１１ｍＬ）の１０：１混合物中の（５Ｓ）－２－ブロモ－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（２６０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４４ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（１６０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、別の方法で排気し、窒素での逆充填によって脱気した。反応混合物を窒素下６０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で初期体積の約１／１０まで濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル３：１～ジクロロメタン／メタノール２０：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、ラセミ体の標記化合物（４０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＳＦＣ（Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ、３μｍ、５０×４．６ｍｍ、メタノール中０．０５％ ＤＥＡ；勾配溶出：ＣＯ_２中５％～４０％、３５℃で３ｍＬ／分）によるキラル分離によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（１１．８ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＭＳ：４２０．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４２２．１（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0183】

実施例８
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５，９－トリメチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化25】

【0184】

（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５，９－トリメチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
トルエンおよび水（３０ｍＬ）の５：１混合物中の（５Ｓ）－２－ブロモ－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例７ａ、２．５０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（９２５ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（４３６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ｃｅｌｉｔｅプラグを通して直接フィルタにかけた。濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１：１～１：２）、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、１５０×４０ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製した。標記化合物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮して、ラセミ体の標記化合物（３５０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、エタノール中０．１％のＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２）中５０％）によるキラル分離によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（１３０ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＭＳ：４００．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０２．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0185】

実施例９
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化26】

【0186】

ａ）（５Ｓ）－２－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例５の実験と同様に、（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例１０、４．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を標記化合物（５．６ｇ、９９％）に変換し、これを黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0187】

ｂ）（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
トルエンおよび水の５：１混合物（３０ｍＬ）中の（５Ｓ）－２－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（２．５０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．４４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（９２５ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（４０８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ｃｅｌｉｔｅプラグを通して直接フィルタにかけた。濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１：１～１：２）、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×５０ｍｍ、水中の０．０１ｍ ＮＨ_４ＨＣＯ_３／アセトニトリル）によって精製し、ラセミ体の標記化合物（９００ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、イソプロパノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２中３０％）によるキラル分離（６００ｍｇのラセミ体を使用）によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（３１２ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＭＳ：４５４．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４５６．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0188】

実施例１０
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化27】

【0189】

ａ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例４ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｖ、５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を標記化合物（４９０ｍｇ、９３％）に変換し、これを黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0190】

ｂ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
テトラヒドロフランおよびメタノール（４．８ｍＬ）の５：１混合物中の（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１、３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（４００ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）およびアンモニア水（３３重量％、１ｍＬ）の混合物を３５℃で１６時間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水の添加によって研和した。得られた固体を濾過によって回収し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（４００ｍｇ、定量的）を淡黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0191】

ｃ）（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（３００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のエタノール（３．２ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸エチル（０．２４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を減圧濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール５０：１）によって精製し、ラセミ体の標記化合物（３００ｍｇ、９２％）を灰白色固体として得た。ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、エタノール、ＣＯ_２中５０％）によるキラル分離（７０ｍｇのラセミ体を使用）によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（３２．３ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＭＳ：４４０．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４４２．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0192】

実施例１１
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－エチル－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化28】

【0193】

ａ）（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－２－ビニル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
トルエンおよび水（６ｍＬ）の５：１混合物中の炭酸セシウム（１９０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－２－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例９ａ、１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１～３：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、標記化合物（６８ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＭＳ：４６６．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４６８．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0194】

ｂ）（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－エチル－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－２－ビニル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１０重量％のＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）および臭化亜鉛（１１０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の混合物を、水素下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅプラグを通して直接フィルタにかけた。濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３μｍ、７５×３０ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、ラセミ体の標記化合物（３０ｍｇ、３８％）を得た。ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、イソ－プロパノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２中３０％）によるキラル分離によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（１１ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＭＳ：４６８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４６９．９（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0195】

実施例１２
９－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化29】

【0196】

ａ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例４ａの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ、１８０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、純度７８％）を標記化合物（１４０ｍｇ、定量的）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４０１．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０３．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0197】

ｂ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
実施例１０ｂの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（１４０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、純度８８％）を標記化合物（１５５ｍｇ、定量的）に変換し、これを橙色固体として得た。ＭＳ：３８４．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３８６．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この未精製の物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0198】

ｃ）９－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例４ｃの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（１５５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、純度８３％）を標記化合物（１２ｍｇ、８％）に変換し、これを、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２０ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）による精製後に白色固体として得た。ＭＳ：４３６．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４３８．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0199】

実施例１３
（５Ｓ）－９－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化30】

【0200】

ａ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例４ａの実験と同様に、（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｌ、３８５ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を標記化合物（３４２ｍｇ、８５％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４１４．８（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４１６．８（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0201】

ｂ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
実施例１０ｂの実験と同様に、（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（３４２ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を標記化合物（３８０ｍｇ、定量的）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３９８．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４００．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0202】

ｃ）（５Ｓ）－９－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例４ｃの実験と同様に、（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（３８０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）をラセミ体の標記化合物に変換し、これを、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）による精製後に淡黄色固体（２６０ｍｇ、６１％）として得た。ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、メタノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２中３０％）によるキラル分離（６０ｍｇのラセミ体を使用）によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（１７ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＭＳ：４４９．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４５１．９（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0203】

実施例１４
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－エチル－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化31】

【0204】

ａ）（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－２－ビニル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
トルエンおよび水（１２ｍＬ）の５：１混合物中の酢酸カリウム（２４３．０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－２－ブロモ－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例７ａ、６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボレート（１８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１～０：１）によって精製し、標記化合物（３８７ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：４３２．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４３４．１（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0205】

ｂ）（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－エチル－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例１１ｂの実験と同様に、（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－２－ビニル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（１０５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をラセミ体の標記化合物（６５ｍｇ、６５％）に変換し、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）による精製後に白色固体として得た。ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、イソプロパノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ２中４５％）によるキラル分離によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（１３ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＭＳ：４３４．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４３６．１（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0206】

実施例１５
２，９－ジブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン；

【化32】

【0207】

２，９－ジブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
９－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例１２、３４８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１６５ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、１５０×４０ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、標記化合物（５０ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：５１３．９（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１５．９（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１７．９（［｛^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ，^３７Ｃｌまたは^８１Ｂｒ，^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0208】

実施例１６
（５Ｓ）－２，９－ジブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化33】

【0209】

（５Ｓ）－２，９－ジブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例１５の実験と同様に、（５Ｓ）－９－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例１３、１９５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、ラセミ体の標記化合物（８３ｍｇ、３６％）に変換し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル５：１～１：３）後に淡黄色固体として得た。ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、メタノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２中５０％）によるキラル分離（１００ｍｇのラセミ体を使用）によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（４０ｍｇ、１０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ：５２８．１（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５３０．１（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５３２．１（［｛^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ，^３７Ｃｌまたは^８１Ｂｒ，^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0210】

実施例１７
８－ブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化34】

【0211】

ａ）６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｚ、２４０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、純度６４％）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（２１２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル２：１）で判断して完全に変換されるまで、混合物を１００℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１：０～３：１）によって精製し、標記化合物（２３１ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＭＳ：４００．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０２．９（［｛^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌまたは^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0212】

ｂ）６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
アンモニア水（３３重量％、０．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に、６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（２３１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、全ての揮発性物質を減圧下で除去した。黄色固体として得られた未精製の標記化合物（２４８ｍｇ、定量的）をさらに精製することなく以下の工程に使用した。ＭＳ：３８３．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３８５．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0213】

ｃ）８－ブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例４ｃの実験と同様に、６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（２４８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を標記化合物（４８ｍｇ、２７％）に変換し、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．２２５％ギ酸／アセトニトリル）による精製後に白色固体として得た。ＭＳ：４３６．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４３８．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0214】

実施例１８
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化35】

【0215】

（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
ラセミ混合物８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例２０ａ、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＣ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、イソプロパノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２中５０％）によって分離して、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（１９ｍｇ、２７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ：５１０．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１２．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0216】

実施例１９
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化36】

【0217】

（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
ラセミ混合物８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例２１ａ、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、エタノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２中４０％）によって分離して、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（１８ｍｇ、２６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：４７６．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４７８．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0218】

実施例２０
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化37】

【0219】

ａ）８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
１，４－ジオキサンおよび水（３０ｍＬ）の５：１混合物中の炭酸セシウム（９５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（５Ｓ）－２－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例９ａ、５００ｍｇ、９６５ｍｍｏｌ）および２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９６１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル、１：０～１：２）、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、１５０×４０ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、標記化合物（２３６ｍｇ、４８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ：５１０．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１２．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0220】

ｂ）（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例１１ｂの実験と同様に、８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（１６６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、３μｍ、７５×３０ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）による精製後にラセミ体の標記化合物（７８ｍｇ、４７％）に変換した。ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、エタノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２中３０％およびＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、イソプロパノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２）中２５％）によるキラル分離によって、エナンチオピュアな（－）標記化合物（１０ｍｇ、１３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：５１２．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５１４．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0221】

実施例２１
（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化38】

【0222】

ａ）８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例２０ａの実験と同様に、炭酸セシウムに代え、酢酸カリウムを使用し、２－ブロモ－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例７ａ、５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を標記化合物（２０３ｍｇ、４０％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：４７６．３（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４７８．３（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0223】

ｂ）（５Ｓ）－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例２０ｂの実験と同様に、８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（１３３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）による精製後にラセミ体の標記化合物（９２ｍｇ、９０％）に変換した。ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、エタノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２中４０％）およびＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、イソプロパノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２）中３０％）によるキラル分離によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（１７ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＭＳ：４７８．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４８０．２（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0224】

実施例２２
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化39】

【0225】

８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例２１ａの実験と同様に、２－ブロモ－８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例５、２００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を標記化合物（４８ｍｇ、２４％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：４６１．８（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４６３．８（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0226】

実施例２３
（５Ｓ）－２，８－ジブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化40】

【0227】

（５Ｓ）－２，８－ジブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
（（５Ｓ）－８－ブロモ－９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例６、２５０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１６ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル、１：０～１：２）によって精製し、ラセミ体の標記化合物（６９ｍｇ、２３％）を淡黄色固体として得た。ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、メタノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２中５０％）によるキラル分離によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（３２ｍｇ、１１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：５２８．１（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５３０．１（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５３２．１（［｛^８１Ｂｒ，^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌまたは^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0228】

実施例２４
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化41】

【0229】

ａ）８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例２１ｂの実験と同様に、８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例２２、２８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を標記化合物（２５ｍｇ、８９％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４６６．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４６８．２（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0230】

ｂ）８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
８，９－ジクロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（２７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、二酸化マンガン（３６．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅプラグを通して直接フィルタにかけた。濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、標記化合物（７ｍｇ、２６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：４６４．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４６６．２（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0231】

実施例２５
８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化42】

【0232】

ａ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｈ、２０３ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中溶液に、ヨード銅（ｉｏｄｏｃｏｐｐｅｒ、１７８ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、メチル２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（２２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１３３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をｃｅｌｉｔｅプラグを通して直接フィルタにかけた。濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすぎ、濾液を水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。未精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製して、標記化合物（１２０ｍｇ、６９％）を暗赤色油状物として得た。ＭＳ：３７５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0233】

ｂ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実験４ａと同様に、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１．８０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として標記化合物（１．５０ｇ、８０％）に変換した。ＭＳ：３９１．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３９３．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0234】

ｃ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
実験４ｂと同様に、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を標記化合物（５００ｍｇ、８７％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３７４．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３７６．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0235】

ｄ）８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実験１ｃと同様に、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を標記化合物（４２０ｍｇ、６１％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：４２６．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４２８．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0236】

ｅ）２－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実験５と同様に、８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（５２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を標記化合物（１９５ｍｇ、３２％）に変換し、これを研和および石油エーテルからの濾過後に白色固体として得た。ＭＳ：５０３．８（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５０５．８（［｛^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌまたは^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝ Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0237】

ｆ）８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例２０ａの実験と同様に、２－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（１９５ｍｇ、３８６ｍｍｏｌ）を標記化合物（５．１ｍｇ、３％）に変換し、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）による精製後に白色固体として得た。ＭＳ：４９６．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４９８．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0238】

実施例２６
８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化43】

【0239】

８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（２－エトキシエチル）－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例１１ｂの実験と同様に、８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを標記化合物（４．５ｍｇ、６％）に変換し、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３μｍ、７５×３０ｍｍ、水中０．２２５％ギ酸／アセトニトリル）、続いて分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール／酢酸エチル２０：１：４）による精製後に白色固体として得た。ＭＳ：４９８．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５００．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0240】

実施例２７
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ，５－ジメチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド

【化44】

【0241】

ａ）メチル８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキシレート
２－ブロモ－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン（実施例９ａ、１．５６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のメタノールおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）の１：１混合物の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯ雰囲気下にて７０℃に１６時間加熱した。混合物を別のバッチ（１．６４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と合わせ、焼結漏斗でフィルタにかけ、次いで、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１：１およびジクロロメタン／メタノール５０：１～２０：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５μｍ、２５０×７０ｍｍ、水中０．２２５％ギ酸／アセトニトリル）によって精製した。標記化合物を含む画分を合わせ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、減圧濃縮して、標記化合物（２．５０ｇ、８１％）を赤色固体として得た。ＭＳ：４９８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５００．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0242】

ｂ）８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸
メチル８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１．４５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、次いで、１．０ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４．０に慎重に酸性化した後、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層（ＣＨ_２Ｃｌ_２）を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フィルタにかけ、減圧濃縮して、標記化合物（１．１０ｇ、４５％）を赤色固体として得た。ＭＳ：４８４．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４８６．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0243】

ｃ）（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ，５－ジメチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
メチルアミン塩酸塩（１７．４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１４７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を２０℃で撹拌した。３０分後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）および８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３μｍ、７５×３０ｍｍ、水中０．２２５％ギ酸／アセトニトリル）によって直接精製して、ラセミ体の標記化合物（５４ ｍｇ、３５％）を得た。ＳＦＣ（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ－Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、イソプロパノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、_２中３０％）によるキラル分離によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（１１ｍｇ、７％）を白色固体として得た。ＭＳ：４９７．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４９９．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0244】

実施例２８
（５Ｓ）－８－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド

【化45】

【0245】

（５Ｓ）－８－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボキサミド
実施例２７ｃの実験と同様に、メチルアミン塩酸塩に代え、シクロプロピルアミンを使用して、８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２－カルボン酸を、ラセミ体の標記化合物（４０ｍｇ、２５％）に変換し、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３μｍ、７５×３０ｍｍ、水中０．２２５％ギ酸／アセトニトリル）、続いて第２の分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）および最終分取ＴＬＣ（酢酸エチル）による精製後に得た。ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、メタノール中０．１％ ＮＨ_４ＯＨ、ＣＯ_２中３０％）によるキラル分離によって、エナンチオピュアな（－）－標記化合物（６ｍｇ、４％）を白色固体として得た。ＭＳ：５２３．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５２５．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0246】

実施例２９
（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化46】

【0247】

合計１．８ＬのＦｒａｎｋｉａ ａｓｙｍｂｉｏｔｉｃａ ＣＣＯＳ １９９０を、２７０℃で１８０ｒｐｍ（半径５ｃｍ）で撹拌しながら、２０％体積のＭｅｄｉｕｍ８４（脱イオン水１Ｌ当たり；Ｂａｃｔｏ Ｍａｌｔ Ｅｘｔｒａｃｔ １０．０ｇ、Ｙｅａｓｔ Ｅｘｔｒａｃｔ ４．０ｇ、Ｄ－（＋）－グルコース一水和物４．０ｇ、ｐＨ７．０に調整）を充填したバッフルガラス三角フラスコ中で４８時間培養した。９ｍｌのＤＭＳＯに溶解した８１ｍｇの（５Ｓ）－８－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，５－ジメチル－９－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを添加し、フラスコを上記のようにさらに１９２時間インキュベートした。１８０ｇのＮａＣｌをプールされた反応培養液に添加し、次いで、これを等体積の酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥させた有機相を減圧下で蒸発させ、残渣を、５０ｍＬの１０％ｖ／ｖアセトニトリル水溶液に再懸濁した。溶液を１０ｇのＣ１８カートリッジにアプライし、これを水中アセトニトリルの段階勾配で溶出した。アセトニトリルの蒸発後、生成物含有画分をプールし、凍結乾燥した。最終精製は分取ＳＦＣによるものであり、凍結乾燥後にエナンチオピュアな（－）－標記化合物（６．７ｍｇ、９８％）を白色粉末として得た。ＭＳ ４７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0248】

基準化合物
ＲＥ－Ａ
９－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン

【化47】

【0249】

ａ）７－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
７－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（デスアルキルフルラゼパム、ＣＡＳ番号２８８６－６５－９、３．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（２．１０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ－ＭＳによって判断したときに完全に変換するまで撹拌しながら還流した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、続いて２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、減圧濃縮し、残渣をトルエン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で分配した。相が分離した。水層をトルエン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。固体分画を合わせ、標記化合物（３．６２ｇ、定量的）を灰白色固体として得た。ＭＳ：３０４．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３０６．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．未精製の生成物をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。

【0250】

ｂ）７－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミン
実施例１ｂの実験と同様に、７－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを標記化合物（４１０ｍｇ、８７％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：２８８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），２９０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0251】

ｃ）９－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オン
実施例１ｃの実験と同様に、７－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－アミンを標記化合物（３１ｍｇ、１８％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ：３４０．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３４２．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0252】

アッセイ手順
γ１含有ＧＡＢＡ_Ａサブタイプのための膜調製および結合アッセイ
ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α５β２γ１、α２β２γ１、α１β２γ１のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｒ７９００７）からの膜への［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１（６７．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）結合に対する競合によって測定した。α２サブユニット含有受容体のより良好なタンパク質発現のために、ヒトＧＡＢＡ_Ａα２サブユニットの２８アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ａｌａ２８）をヒトＧＡＢＡ_Ａα５サブユニットの３１アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ｓｅｒ３１）で置換した。

【0253】

種々のサブタイプのＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から収集したペレットを、マンニトール緩衝液ｐＨ７．２～７．４（１リットルあたりマンニトール０．２９Ｍ、トリエチルアミン１０ｍＭ、酢酸１０ ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ＋プロテアーゼ阻害剤（２０ ｔａｂｌｅｔｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓカタログ番号０５ ０５６ ４８９ ００１））に再懸濁し、２回洗浄し、次いで、同じ緩衝液に１：１０～１：１５の希釈で再懸濁した。Ｐａｒｒ容器＃４６３７中、４３５ｐｓｉで１５分間懸濁液を撹拌することによって細胞破壊を行い、次いで懸濁液を１０００×ｇで１５分間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－ＨＣ；ロータＪＳ－４．２）。上清（Ｓ１）を２ｌのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレット（Ｐ１）をマンニトールバッファーで１７５ｍｌまで再懸濁した。再懸濁したペレットを２５０ｍｌ Ｃｏｒｎｉｎｇ遠心ビーカーに移し、１５００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－ＨＣ；ロータＪＳ－４．２）。次いで、上清（Ｓ１）を２ｌのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレットを廃棄した。上清（Ｓ１）を５００ｍｌのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心ビーカー内、１５’０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２０ ＸＰ；ロータＪＬＡ－１０．５００）。ペレット（Ｐ２）をマンニトール緩衝液に１：１で再懸濁し、－８０℃で凍結した。上清（Ｓ２）を１００ｍｌのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心管（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２０ ＸＰ；ｒｏｔｏｒ ＪＡ－１８）中で、４８０００ｘｇで５０分間、４°Ｃで遠心分離した。上清（Ｓ３）を廃棄し、ペレット（Ｐ３）を１：１マンニトールバッファーで再懸濁した。Ｐ２およびＰ３タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを用いるＢＩＯＲＡＤ Ｓｔａｎｄａｒｄアッセイ法を用いて決定し、ＮＡＮＯ－Ｄｒｏｐ１０００で測定した。膜懸濁液をアリコート（５００μｌ／チューブ）にし、必要になるまで－８０℃で保存した。

【0254】

膜ホモジネートを再懸濁し、ｐＨ７．４のリン酸カリウム１０ｍＭ、ＫＣｌ １００ｍＭ結合緩衝液中でポリトロン化し（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００Ｅ Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ）、以前の実験で決定した最終アッセイ濃度にした。

【0255】

放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１．５ｎＭ（α５β２γ１）または２０～３０ｎＭ（α１β２γ１、α２β２γ１）の濃度の［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１、および［０．３～１００００］×１０^－９Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬの体積（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合は、１０×１０^－６（α５β２γ１）および３０×１０^－６ＭのＲＯ７２３９１８１によって定義され、典型的には全結合の５％未満（α５β２γ１）および２０％未満（α１β２γ１、α２β２γ１）を表した。アッセイを４℃で１時間平衡までインキュベートし、次いで、膜を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を用いてユニフィルタ（０．３％ポリエチレンイミン中で２０～５０分間プレインキュベーションしたＧＦ／Ｃフィルタが結合した９６ウェル白色マイクロプレート）上でフィルタにかけ、冷リン酸カリウム１０ｍＭ ｐＨ ７．４、ＫＣｌ １００ｍＭ結合緩衝液で４回洗浄した。乾燥後、液体シンチレーション計数により、フィルタに保持された放射能を検出した。Ｋ_ｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。

【0256】

添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験し、好ましい化合物が、１００ｎＭ以下のＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体（例えば、α５β２γ１、α２β２γ１、α１β２γ１）からの［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１の置換に対するＫ_ｉ値を有することが分かった。５０未満のＫｉ（ｎＭ）を有する化合物が最も好ましい。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を表１に示す。

【0257】

［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（トリトリチオメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンの調製

【化48】

【0258】

ａ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
マイクロ波管に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１、３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＡ（下記参照）、４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２０５ｍｇ、２２８μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．４ｍｇ、５８．４μｍｏｌ）を装入した。脱気した１，４－ジオキサン（８．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．７ｍｌ）を添加し、次いで、バイアルに蓋をした。懸濁液をマイクロ波中１３０℃で３０分間反応させて完全に変換した。混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン中ＥｔＯＡｃ１０％～４０％～７０％）によって精製し、標記化合物（３４４ｍｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

【0259】

ｂ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（トリトリチオ（ｔｒｉｔｒｉｔｉｏ）メチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
［^３Ｈ］メチルノシレート（１．８５ ＧＢｑ、５０ｍＣｉ、０．６１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２００μＬ）中溶液に、ＴＨＦ（２００μＬ）に溶解したＮ－デスメチル前駆物質６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（０．４３ｍｇ、１．３４μｍｏｌ）および１０当量のナトリウムｔｅｒｔブチレート（ＴＨＦ中０．５ｍ、１３．４μｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏで処置し、蒸発させ、未精製の生成物をＨＰＬＣ（Ｘ－Ｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ－１８、１０×１５０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（５％のＭｅＣＮを含有）４０：６０、４ｍｌ／分、２３０ｎｍ）によって精製した。固相抽出（Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｐｌｕｓ Ｃ１８）によって純粋なトリチウム標識化合物を単離し、エタノール溶液としてカートリッジから溶出し、質量分析（ＭＳ）によって決定した場合、放射性化学純度９９％超および特異的活性２．４９ＴＢｑ／ｍｍｏｌ（６７．３ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の標的化合物１．６ＧＢｑ（４３．２ ｍＣｉ）を得た。標識化合物の同一性は、ＨＰＬＣ（非標識基準標準を同時注入することによって）およびＭＳによって確認した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５ ［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］^＋（１６％），３３７ ［Ｍ（^３Ｈ）＋Ｈ］^＋（０％），３３９ ［Ｍ（^３Ｈ_２）＋Ｈ］^＋（１６％），３４１ ［Ｍ（^３Ｈ_３）＋Ｈ］^＋（６８％）．

【0260】

γ２含有ＧＡＢＡ_Ａサブタイプのための膜調製および結合アッセイ
ＧＡＢＡ_Ａγ２サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α１β３γ２のヒト（一過性トランスフェクトした）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞への［^３Ｈ］フルマゼニル（８１．１Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）結合についての競合によって測定した。

【0261】

種々のＧＡＢＡ_Ａγ２受容体サブタイプを発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から収集したペレットをマンニトール緩衝液ｐＨ７．２－７．４に再懸濁し、ＧＡＢＡ_Ａγ１サブユニット含有受容体を発現する細胞について上記のように処理した。

【0262】

放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１ｎＭ濃度の［^３Ｈ］フルマゼニルおよび［０．１・１０^－３－１０］×１０^－６Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬの体積（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合は１０^－５Ｍのジアゼパムによって定義され、典型的には全結合の５％未満であった。アッセイは、４℃で１時間平衡にインキュベートし、パッカードハーベスターを使用してフィルタにかけ、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）で洗浄することにより、ＧＦ／Ｃユニフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ）上に収穫した。乾燥後、液体シンチレーション計数により、フィルタに保持された放射能を検出した。Ｋ_ｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。

【0263】

添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験し、好ましい化合物は、１００ｎＭ以上のヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１β３γ２サブタイプからの［^３Ｈ］フルマゼニルの置換について大きなＫ_ｉ値を有することがわかった。３００を超えるＫ_ｉα１β３γ２（ｎＭ）を有する化合物が最も好ましい。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、γ２サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体と比較して、γ１サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体に選択的に結合する。特に、本発明の化合物は、１０倍を超える「Ｋ_ｉα１β３γ２（ｎＭ）／Ｋ_ｉα２β２γ１（ｎＭ）」として定義されるγ２／γ１選択比、または１を超える「Ｌｏｇ［Ｋ_ｉα１β３γ２（ｎＭ）／Ｋ_ｉα２β２γ１（ｎＭ）］」として定義されるＬｏｇＳｅｌを有する。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を以下の表１に示す。

【表1】

【0264】

ＧＡＢＡ_Ａ受容体の機能発現；
アフリカツメガエル卵母細胞の調製
成熟段階Ｖ－ＶＩのアフリカツメガエルの卵母細胞を、ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットをコードするクローン化されたｍＲＮＡの発現に使用した。ＲＮＡマイクロインジェクションの準備ができた卵母細胞をドイツ、カシュトロップ・ラウクセルのＥｃｏｃｙｔｅから購入し、実験まで２０℃の改変バース培地（組成：ＮａＣｌ ８８ｍＭ、ＫＣｌ １ｍＭ、ＮａＨＣＯ_３ ２．４ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ＭｇＳＯ_４ ０．８２ｍＭ、ＣａＮＯ_３ ０．３３ｍＭ、ＣａＣｌ_２ ０．３３ｍＭ、ｐＨ＝７．５）に保存した。

【0265】

アフリカツメガエル卵母細胞マイクロインジェクション
卵母細胞を、Ｒｏｂｏｉｎｊｅｃｔ自動装置（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、ドイツ国ロイトリンゲン）を使用するマイクロインジェクションのために９６ウェルプレートに蒔いた。所望のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプのサブユニットのＲＮＡ転写物を含有する約５０ｎＬの水溶液を各卵母細胞に注射した。ＲＮＡ濃度は２０～２００ｐｇ／μＬ／サブユニットの間の範囲であり、パイロット実験で調整して、ＧＡＢＡ_Ａ受容体ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位における参照ベンゾジアゼピンポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であるフルニトラゼパム、トリアゾラムおよびミダゾラムの適切なサイズおよび最大効果のＧＡＢＡ応答を得た。卵母細胞を実験まで２０℃の改変バース培地（組成：ＮａＣｌ ８８ｍＭ、ＫＣｌ １ｍＭ、ＮａＨＣＯ_３ ４ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ＭｇＳＯ_４ ０．８２ｍＭ、ＣａＮＯ_３ ０．３３ｍＭ、ＣａＣｌ_２ ０．３３ｍＭ、ｐＨ＝７．５）に保存した。

【0266】

電気生理学
ｍＲＮＡの微量注射後３～５日目に、Ｒｏｂｏｏｃｙｔｅ機器（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、ドイツ国ロイトリンゲン）を使用して電気生理学的実験を行った。実験の間、卵母細胞は常に（ｍＭで）ＮａＣｌ ９０、ＫＣｌ １、ＨＥＰＥＳ ５、ＭｇＣｌ_２ １、ＣａＣｌ_２ １（ｐＨ７．４）を含む溶液でスーパーフュージョンされた。卵母細胞を、ＫＣｌ １Ｍ＋Ｋ－酢酸１．５Ｍを含む溶液で満たし、－８０ｍＶに電圧クランプした２つのガラス微小電極（抵抗：０．５～０．８ＭΩ）でインピンジした。記録は、ロボサイト二電極電圧クランプシステム（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌｓｙｓｔｅｍ）を用いて室温で行った。１．５分ＧＡＢＡの最初の平衡化期間の後、最大電流応答（ＥＣ_２０）の約２０％を喚起する濃度で１．５分間添加した。２．５分ＧＡＢＡの別の休息間隔が再び追加された後、同様の振幅と形状の応答を誘発された。この２回目のＧＡＢＡ適用の開始の０．５分後、ＧＡＢＡが依然として存在している間に、そのＫ_ｉα２β２γ１の約３０倍に相当する濃度の試験化合物を添加した。電流トレースは、ＧＡＢＡアプリケーションの間およびその前後に１０Ｈｚのデジタル化速度で記録された。

【0267】

各化合物および濃度は、少なくとも３個の卵母細胞で試験した。異なる化合物濃度に対して異なる卵母細胞を使用した。参照ＰＡＭ、フルニトラゼパム、トリアゾラムおよびミダゾラムは、α２β２γ１ ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプ発現卵母細胞におけるＧＡＢＡ誘導電流をおよそ６０％増強した。

【0268】

データ分析
分析のために、第１および第２のＧＡＢＡ応答のデジタル化された電流トレースを重ね合わせ、必要に応じて、等しく最大振幅に再スケーリングした。試験化合物実験の時間間隔中の２つの応答間の比率をポイントごとに計算した。得られた「比率トレース」の極値を、「ＧＡＢＡ ＥＣ_２０の％変調」（１００＊（倍増－１））として表される化合物の有効性（「倍増」）として採用した。

【0269】

結果を表２に示す。

【表2】

【0270】

基準化合物
以下に列挙するベンゾジアゼピン基準化合物（古典的な市販のベンゾジアゼピン）および基準ピリミド［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－３－オンを、ＧＡＢＡ_Ａ受容体α１β２γ１およびα２β２γ１サブタイプ、ならびにＧＡＢＡ_Ａ受容体α１β３γ２サブタイプに対するそれらの親和性について試験した。結果を表３に示す。

【化49】

【表3】

【0271】

参考例ＲＥ－Ａの調製について上述のとおりである。

【0272】

本発明の化合物を含む医薬組成物の調製
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤を以下のように製造する。

【表4】

【0273】

製造手順
１．成分１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。

【0274】

式（Ｉ）の化合物を含むカプセルを以下のように製造する。

【表5】

【0275】

製造手順
１．材料１、２、３を適当なミキサーで３０分間混合する。
２．材料４および５を加えて３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

【0276】

式Ｉの化合物、乳糖およびコーンスターチを、まずミキサーで混合し、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えてまんべんなく混合する。混合物は、機械によって適切なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。

【0277】

式（Ｉ）の化合物を含む注射剤を以下のように製造する。

【表6】

【国際調査報告】