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特表2024-534605ＡＣＬＹに作用する長鎖系化合物、その調製方法およびその用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-20
(54)【発明の名称】ＡＣＬＹに作用する長鎖系化合物、その調製方法およびその用途
(51)【国際特許分類】
C07C 57/42 20060101AFI20240912BHJP
C07C 57/13 20060101ALI20240912BHJP
C07C 61/35 20060101ALI20240912BHJP
C07C 69/753 20060101ALI20240912BHJP
C07D 409/04 20060101ALI20240912BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20240912BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20240912BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20240912BHJP
C07D 407/12 20060101ALI20240912BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20240912BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20240912BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240912BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20240912BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240912BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240912BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240912BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240912BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20240912BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240912BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240912BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240912BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240912BHJP
A61K 31/194 20060101ALI20240912BHJP
A61K 31/225 20060101ALI20240912BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240912BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20240912BHJP
A61K 31/495 20060101ALI20240912BHJP
C07D 213/74 20060101ALI20240912BHJP
【ＦＩ】
C07C57/42
C07C57/13 CSP
C07C61/35
C07C69/753 Z
C07D409/04
C07D401/14
C07D401/12
C07D401/04
C07D407/12
C07D417/12
A61P3/00
A61P35/00
A61P3/06
A61P9/10
A61P1/16
A61P3/10
A61P35/02
A61P1/18
A61P11/00
A61P15/00
A61P1/00
A61P25/00
A61K31/194
A61K31/225
A61K31/496
A61K31/427
A61K31/495
C07D213/74
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024518682
(86)(22)【出願日】2022-09-21
(85)【翻訳文提出日】2024-05-20
(86)【国際出願番号】 CN2022120328
(87)【国際公開番号】W WO2023045986
(87)【国際公開日】2023-03-30
(31)【優先権主張番号】202111116425.5
(32)【優先日】2021-09-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513299225
【氏名又は名称】上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
【住所又は居所原語表記】５５５ Ｚｕｃｈｏｎｇｚｈｉ Ｒｏａｄ， Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ， Ｐｕｄｏｎｇ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110003971
【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ナン，ファジュン
(72)【発明者】
【氏名】リー，ジンヤ
(72)【発明者】
【氏名】チェン，イー
(72)【発明者】
【氏名】ソン，ガオレイ
(72)【発明者】
【氏名】シエ，ジーフー
(72)【発明者】
【氏名】ファン，ヤンフェン
(72)【発明者】
【氏名】ヂャン，メイ
(72)【発明者】
【氏名】スン，シンユー
(72)【発明者】
【氏名】ツァオ，レイ
(72)【発明者】
【氏名】マー，フイ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン，ユロウ
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC50
4C086BC82
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA45
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC21
4C086ZC33
4C086ZC35
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206DA35
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA02
4C206ZA45
4C206ZA59
4C206ZA66
4C206ZA75
4C206ZA81
4C206ZB26
4C206ZB27
4C206ZC33
4C206ZC35
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB27
4H006AB28
4H006AC46
4H006AC48
4H006BB14
4H006BB20
4H006BJ20
4H006BM71
4H006BM72
4H006BS10
4H006BS20
4H006KA01
4H006KC20
4H006KD10
(57)【要約】
本発明は、長鎖系化合物、その調製方法およびその用途を開示し、構造は、式Ｉに示されたとおりであり、式において、各置換基の定義は、明細書および特許請求の範囲に記載されたとおりである。本発明の化合物は、ＡＣＬＹを直接阻害し、初代肝細胞における脂質合成を阻害し、Ｈ３５８等の様々な癌細胞における脂質の新規合成、ヒストンのアセチル化を阻害することができ、癌細胞の増殖を阻害することができ、高脂血症、アテローム性動脈硬化症等の代謝性疾患、または肺がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腸がん、脳がん、急性骨髄性白血病等の様々な癌を治療するための薬物の調製に使用されることができる。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩であって、【化1】
【化2】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
ｍ、ｎおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｚは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ７、－ＳＯ３Ｈまたは－ＣＯＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｘは、－ＣＯ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、
【化3】
Ｙは、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基またはアダマンチル基（Ａｄ－）であるか、あるいはＹは、
【化4】
ここで、ｌｉｎｋｅｒは、Ｃ１－Ｃ２０アルキレン基またはポリエチレングリコールであるか、あるいは当該ｌｉｎｋｅｒがなく、
前記各Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基は、非置換であるか、または置換されており、ここで、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指すことを特徴とする、前記一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記化合物は、式ＩＩに示される構造を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【化5】
【請求項3】
前記化合物は、式ＩＩＩに示される構造を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【化6】
【請求項4】
前記化合物は、式ＩＶに示される構造を有し、【化7】
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～６員環、または一つの不飽和二重結合を含む３～６員環を形成し、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～６員環、または一つの不飽和二重結合を含む３～６員環を形成し、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～６員環、または一つの不飽和二重結合を含む３～６員環を形成することを特徴とする
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
ｍ、ｎは、それぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、および／またはｑは、０、１、２、３または４であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であり、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基は、非置換であるか、または置換されており、ここで、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－ＣＯ－（５～７員ヘテロシクリル）－（５～７員ヘテロアリール基）からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、前記基は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ハロゲン化Ｃ６－Ｃ１０アリール基、カルボキシ置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキル置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択される置換基によって任意にさらに置換されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
前記化合物は、以下からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【請求項9】
医薬組成物であって、請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項10】
請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩または請求項９に記載の医薬組成物の使用であって、ＡＣＬＹ阻害剤の調製、または代謝性疾患または癌を予防および／または治療するための薬物の調製に用いられることを特徴とする、前記使用。
【請求項11】
前記代謝性疾患は、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪肝、糖尿病からなる群から選択され、前記癌は、肺がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腸がん、脳がん、急性骨髄性白血病からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬化学の分野に属し、新規ＡＣＬＹ阻害剤またはその薬学的に許容される塩およびその調製方法、並びに当該タイプの阻害剤を含む医薬組成物に関し、当該タイプの阻害剤は、ＡＣＬＹを直接阻害し、初代肝細胞における脂質合成を阻害し、Ｈ３５８等の様々な癌細胞における脂質の新規合成、ヒストンのアセチル化を阻害することができ、その増殖を阻害することができ、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪肝炎等の代謝性疾患、または肺がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腸がん、脳がん、急性骨髄性白血病等の様々な癌疾患を治療するための薬物の調製に使用されることができる。
【背景技術】
【0002】
ＡＴＰクエン酸リアーゼ（ＡＣＬＹ）は、グルコースと脂質の代謝において重要な位置を占める。ミトコンドリアで産生されるアセチルコエンザイムＡ（Ａｃ－ＣｏＡ）は、ミトコンドリア膜を直接通過して細胞質に到達することはできないが、ＡＣ－ＣｏＡは、トリカルボン酸循環に入ることができ、トリカルボン酸循環によって産生されるクエン酸は、ミトコンドリア膜上のクエン酸トランスポーターを介して細胞質に輸送され、細胞質におけるクエン酸および補酵素Ａ（ＣｏＡ）は、ＡＣＬＹによって触媒されて、一つの分子のＡＴＰを消費しながらアセチルコエンザイムＡおよびオキサロ酢酸を産生する。体内におけるアセチルコエンザイムＡは、次のような生物学的機能を三つに要約することができる。脂肪酸合成経路において、それは、アセチルコエンザイムＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）によってカルボキシル化されてマロニル補酵素Ａが形成され、関連する脂肪酸シンターゼによって最終的に脂肪酸を生成し、アセチルコエンザイムＡは、メバロン酸経路の前駆体でもあり、この経路は、ファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）を合成することができ、ＦＰＰは、コレステロールの合成に関与し、さらに、アセチルコエンザイムＡは、アセチル化反応の原料ともなり、ヒストンを含む様々なタンパク質のアセチル化に関与する。ＡＣＬＹは、体内のアセチルコエンザイムＡを制御することにより、体内の脂質合成およびエピジェネティックな制御に関与する。
【0003】
高脂血症、アテローム性動脈硬化症および非アルコール性脂肪肝等の様々な代謝性疾患は、すべて自体の脂質合成レベルの向上に関連しており、ＡＣＬＹは、細胞質でＡｃ－ＣｏＡを産生する主な酵素として、脂質合成の原料を提供し、脂質合成の重要な役割を果たし、ＡＣＬＹに作用する薬物のベンペド酸（Ｂｅｍｐｅｄｏｉｃ ａｃｉｄ）は、肝臓の脂質合成レベルを大幅に低下させることができる。さらに、ベンゼンスルホンアミド等のＡＣＬＹ阻害剤の脂質低下効果も、細胞レベルで検証される。
【0004】
代謝の組換えは、癌細胞の最も一般的かつ主要な特徴であり、これは、癌細胞の急速な増殖に大量のエネルギーおよび高分子物質が必要であり、癌細胞のこのような「需要」を満たすために、その代謝は、大きく変化するからである。癌組織がしばしば不規則な形状の塊に成長するため、癌細胞は、周囲の血管から脂質を取得することが非常に困難になり、それら自体の新たな脂質新規合成は、通常、高レベルであり、それら増殖に必要な脂質の主な供給源である。異常なエピジェネティック制御は、癌細胞のもう一つの主要な特徴であり、エピジェネティック制御の重要な部分として機能し、ヒストンのアセチル化は、非常に重要な役割を果たし、ヒストンのアセチル化レベルが増加すると、クロマチンん構造が弛緩し、転写活性化状態になり、逆に、ヒストンのアセチル化レベルは低く、クロマチン構造は、堅く、転写阻害状態にある。研究により、多くの癌の発生は、ヒストンのアセチル化レベルの増加と密接に関連していることを示す。ＡＣＬＹによって触媒されて産生されたアセチルコエンザイムＡは、脂質合成の原料となるだけでなく、ヒストンのアセチル化にも関与する。研究により、非小細胞肺がん、乳がん、肝臓がん等を含む様々な癌でＡＣＬＹを高度に発現し、ＡＣＬＹの高度な発現は、関連癌の予後不良と密接に関連している。
【0005】
要約すると、ＡＣＬＹ阻害剤の開発は、代謝性疾患および癌の臨床治療に使用されることが期待されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は、ＡＣＬＹ阻害活性を有する新規化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することであり、「薬学的に許容される塩」は、前記化合物におけるカルボン酸基によって形成されるナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、または当該シリーズの化合物が窒素を含む場合に形成される無機酸塩を含むが、これらに限定されない。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式において、
は、二重結合または単結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
ｍ、ｎおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｚは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ７、－ＳＯ３Ｈまたは－ＣＯＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｘは、－ＣＯ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、
であり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基またはアダマンチル基（Ａｄ－）であるか、あるいはＹは、
であり、
ここで、ｌｉｎｋｅｒは、Ｃ１－Ｃ２０アルキレン基またはポリエチレングリコールであるか、あるいは当該ｌｉｎｋｅｒがなく、
上記各Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基は、非置換であるか、または置換されており、ここで、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指す。
【化1】
【化2】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
ｍ、ｎおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｚは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ７、－ＳＯ３Ｈまたは－ＣＯＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｘは、－ＣＯ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、
【化3】
Ｙは、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基またはアダマンチル基（Ａｄ－）であるか、あるいはＹは、
【化4】
ここで、ｌｉｎｋｅｒは、Ｃ１－Ｃ２０アルキレン基またはポリエチレングリコールであるか、あるいは当該ｌｉｎｋｅｒがなく、
上記各Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基は、非置換であるか、または置換されており、ここで、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指す。
【0008】
別の好ましい例において、
は、二重結合を表し、二重結合の配置は、シスまたはトランスである。
【化5】
【0009】
別の好ましい例において、前記化合物は、式ＩＩに示される構造を有する。
【化6】
【0010】
別の好ましい例において、前記化合物は、式ＩＩＩに示される構造を有する。
【化7】
【0011】
別の好ましい例において、前記化合物は、式ＩＶに示される構造を有し、
Ｗは、存在なし、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－または－ＣＨ２－である。
別の好ましい例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～６員環、または一つの不飽和二重結合を含む３～６員環を形成する。
【化8】
別の好ましい例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～６員環、または一つの不飽和二重結合を含む３～６員環を形成する。
【0012】
別の好ましい例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であり、
上記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基は、非置換であるか、または置換されており、ここで、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－ＣＯ－（５～７員ヘテロシクリル）－（５～７員ヘテロアリール基）からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、上記基は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ハロゲン化Ｃ６－Ｃ１０アリール基、カルボキシ置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキル置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択される置換基によって任意にさらに置換される。
上記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基は、非置換であるか、または置換されており、ここで、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－ＣＯ－（５～７員ヘテロシクリル）－（５～７員ヘテロアリール基）からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、上記基は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ハロゲン化Ｃ６－Ｃ１０アリール基、カルボキシ置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキル置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択される置換基によって任意にさらに置換される。
【0013】
別の好ましい例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ６－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であり、上記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ６－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基は、非置換であるか、または置換されており、ここで、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－ＣＯ－（６員窒素含有ヘテロシクリル）－（６員ヘテロアリール基）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されることを指し、上記基は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ハロゲン化Ｃ６－Ｃ１０アリール基、カルボキシ置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキル置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択される置換基によって任意にさらに置換される。
【0014】
別の好ましい例において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～６員環、または一つの不飽和二重結合を含む３～６員環を形成する。
【0015】
別の好ましい例において、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～６員環、または一つの不飽和二重結合を含む３～６員環を形成する。
【0016】
別の好ましい例において、ｍ、ｎは、それぞれ独立して、１、２、３、４または５である。
別の好ましい例において、ｑは、０、１、２、３または４である。
別の好ましい例において、ｑは、０、１、２、３または４である。
【0017】
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、結合した炭素と一緒になって、飽和の４員環、飽和の５員環、飽和の６員環、一つの不飽和二重結合を含む４員環、一つの不飽和二重結合を含む５員環または一つの不飽和二重結合を含む６員環を形成する。
【0018】
別の好ましい例において、Ｒ３およびＲ３は、結合した炭素と一緒になって、飽和の４員環、飽和の５員環、飽和の６員環、一つの不飽和二重結合を含む４員環、一つの不飽和二重結合を含む５員環または一つの不飽和二重結合を含む６員環を形成する。
【0019】
別の好ましい例において、Ｒ５およびＲ６は、結合した炭素と一緒になって、飽和の４員環、飽和の５員環、飽和の６員環、一つの不飽和二重結合を含む４員環、一つの不飽和二重結合を含む５員環または一つの不飽和二重結合を含む６員環を形成する。
【0020】
別の好ましい例において、Ｙは、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ベンゼン環、ナフタレン環、メトキシ基、エトキシ基、アダマンチル基、またはｐ個のハロゲン置換を有する芳香環（ベンゼン環またはナフタレン環）であり、ここで、ｐは、１、２、３、４、５、好ましくは１または２であり、上記ハロゲンは、ＦまたはＣｌまたはＢｒまたはＩであり、あるいはＹは、アセチルコエンザイムＡシンターゼ２（ＡＣＳＳ２）阻害活性を有する構造断片であり、
またはＹは、以下のヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２阻害活性を有する構造断片であり、現時点では、化合物は、ＡＣＬＹおよびＥＺＨ２の阻害活性を同時に有し、
またはＹは、Ｅ３リガーゼリガンドを含む構造である。
【化9】
【化10】
【化11】
【0021】
別の好ましい例において、前記化合物は、Ｍ１～Ｍ４０からなる群から選択される。
【0022】
本発明の第２の態様は、ＡＣＬＹ活性を有する化合物の医薬組成物を提供し、当該組成物は、第１の態様に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む。
【0023】
本発明に記載の薬物組み合わせの剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、溶液、懸濁溶液またはエアロゾル剤を含むが、これらに限定されない、様々な剤形であり得る。
【0024】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトでの使用に適しており、十分な純度および十分に低い毒性を有さなければならない、一つまたは複数の適合性のある固体または液体充填剤またはゲル物質を指す。ここでの「適合性」とは、組成物中の各成分が、有効成分の効力を著しく低下させることなく、本発明の化合物およびそれらの間でブレンドできることを指す。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロースとその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）R）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香料、安定剤、抗酸性化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。
【0025】
本発明の第３の態様は、ＡＣＬＹ阻害剤として使用するための、ＡＣＬＹ阻害剤を調製するための、または代謝性疾患または癌を予防および／または治療するための薬物の調製するための、第１の態様に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩または第２の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。
【0026】
別の好ましい例において、前記代謝性疾患は、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪肝、糖尿病からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記癌は、肺がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腸がん、脳がん、急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記癌は、肺がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腸がん、脳がん、急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
【0027】
本発明の第４の態様は、ＡＣＬＹ阻害活性を有する化合物と他の抗がん薬物（治療法）と併用する治療方法を提供する。
【発明の効果】
【0028】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。明細書に開示される各特徴は、同じ、均等または同様の目的を提供する任意の代替性特徴によって置換されることができる。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【発明を実施するための形態】
【0029】
本出願の発明者らは、広範囲かつ綿密な研究後、長鎖化合物を開発し、当該シリーズの化合物は、ＡＣＬＹ阻害活性を有し、Ａ５４９、 Ｈ３５８、ＡＳＰＣ－１、ＭＩＡ－ＰＡＣＡ、ＭＣＦ－７等の様々な癌細胞において非常に良好なＡＣＬＹ阻害活性を示し、ヒストンのアセチル化レベルを低下させ、癌細胞の増殖を阻害し、癌または代謝性疾患の治療薬物としての開発が期待されている。これに基づいて、本発明が完了された。
【0030】
用語
本発明において、特に明記しない限り、使用される用語は、当業者に知られている通常の意味を有する。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ４」という用語は、１、２、３または４個の炭素原子を有することを指す。「Ｃ３－Ｃ７」という用語は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有することを指す。上記のように類推する。
本発明において、特に明記しない限り、使用される用語は、当業者に知られている通常の意味を有する。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ４」という用語は、１、２、３または４個の炭素原子を有することを指す。「Ｃ３－Ｃ７」という用語は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有することを指す。上記のように類推する。
【0031】
本発明において、「アルキル基」という用語は、飽和の線形または分岐鎖の炭化水素部分を表し、例えば、「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、非限定的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基を含む。
【0032】
本発明において、「アルケニル基」という用語は、少なくとも一つの二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基部分を表し、例えば、「Ｃ２－Ｃ４アルケニル基」という用語は、２～４個の炭素原子を有する一つの二重結合を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基であり、非限定的にはビニル基、プロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基が挙げられる。
【0033】
本発明において、「アルキニル基」という用語は、一つの三重結合を含む直鎖または分岐鎖のアルキニル基を指し、非限定的にはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、イソブチニル基等を含む。
【0034】
本発明において、「シクロアルキル基」という用語は、飽和の環状炭化水素基部分を表し、例えば、「Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基」という用語は、環上に３～７個の炭素原子を有する環状アルキル基を指し、非限定的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を含む。
【0035】
本発明において、「シクロアルケニル基」という用語は、少なくとも一つの二重結合を含む環状炭化水素基部分を表し、例えば、「Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基」という用語は、環上に３～７個の炭素原子を有する環状アルキル基を指し、非限定的にはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等を含む。
【0036】
本発明において、「アリール基」という用語は、一つまたは複数の芳香環を含む炭化水素基部分を表す。例えば、「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」という用語は、フェニル基、ナフチル基等の環上のヘテロ原子を含まない６～１０個の炭素原子を有する芳香族環基を指す。
【0037】
本発明において、「ヘテロシクリル基」という用語は、テトラヒドロピリジル基、ピペラジニル基、ピロリニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロチエニル基、モルホリニル基等の、少なくとも一つ（例えば、１、２、３または４個）の環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含む飽和または不飽和の非芳香族環式基を指す。
【0038】
本発明において、「ヘテロアリール基」という用語は、フリル基、ピロリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ピリミジニル基、ピラニル基等の、少なくとも一つ（例えば、１、２、３または４個）の環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含む芳香族環式基を指す。
【0039】
本発明に記載の薬学的に許容される塩は、陰イオンおよび式Ｉの化合物上の正に荷電した基によって形成される塩であり得る。適切な陰イオンは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、酢酸イオン、リンゴ酸イオン、トシル酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、乳酸イオン、グルタル酸イオンまたはマレイン酸イオンである。同様に、陽イオンおよび式Ｉの化合物上の負に荷電した基によって塩を形成することができる。適切な陽イオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、および例えばテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムイオンを含む。
【0040】
調製方法
本発明に記載の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物は、以下の経路を通じて調製および合成されることができる。
経路１
本発明に記載の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物は、以下の経路を通じて調製および合成されることができる。
経路１
【化12】
【0041】
（１）１－アルキニルアルコール化合物Ａ１および過剰の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＤＨＰ）をｐ－トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）の触媒下で中間体Ａ３を生成し、１－ヒドロキシブロミドおよび過剰の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＤＨＰ）をｐ－トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）の触媒下で中間体Ａ４を生成する。
（２）Ａ３およびＡ４をｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）の条件下で中間体Ａ５を生成する。
（２）Ａ３およびＡ４をｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）の条件下で中間体Ａ５を生成する。
【0042】
（３）中間体Ａ５をＴｓＯＨの触媒下でメタノール中で脱保護して、中間体Ａ６を生成する。
（４）中間体Ａ６を四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）とＡｐｐｅｌ反応させて、中間体Ａ７を生成する。
（５）Ａ７を酢酸ニッケル、水素化ホウ素ナトリウムおよびエチレンジアミンを使用して水素ガス条件下でＡ８に変換する。
（４）中間体Ａ６を四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）とＡｐｐｅｌ反応させて、中間体Ａ７を生成する。
（５）Ａ７を酢酸ニッケル、水素化ホウ素ナトリウムおよびエチレンジアミンを使用して水素ガス条件下でＡ８に変換する。
【0043】
（６）Ａ８とα位に活性水素を有するエステルとをリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の条件下でＡ９を生成する。
（７）Ａ９を水酸化カリウムの存在下で加水分解し、さらに酸性化してＡ１０を得る。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎは、一般式Ｉに記載されたとおりであり、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基である。
（７）Ａ９を水酸化カリウムの存在下で加水分解し、さらに酸性化してＡ１０を得る。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎは、一般式Ｉに記載されたとおりであり、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基である。
【0044】
経路２
【化13】
【0045】
（１）中間体Ａ１５を１８０℃で四水素リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）によってトランス二重結合を含む中間体Ａ１１に還元される。
（２）中間体Ａ１１をＴｓＯＨの触媒下でメタノール中で脱保護して、中間体Ａ１２を生成する。
（３）中間体Ａ１２と四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）とをＡｐｐｅｌ反応させて、中間体Ａ１３を生成する。
（４）中間体Ａ１３とα位に活性水素を有するエステルとをリチウムジイソプロピルアミド条件下でＡ１４を生成する。
（５）Ａ１４を水酸化カリウムの存在下で加水分解し、さらに酸性化してＡ１５を得る。
（２）中間体Ａ１１をＴｓＯＨの触媒下でメタノール中で脱保護して、中間体Ａ１２を生成する。
（３）中間体Ａ１２と四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）とをＡｐｐｅｌ反応させて、中間体Ａ１３を生成する。
（４）中間体Ａ１３とα位に活性水素を有するエステルとをリチウムジイソプロピルアミド条件下でＡ１４を生成する。
（５）Ａ１４を水酸化カリウムの存在下で加水分解し、さらに酸性化してＡ１５を得る。
【0046】
経路３
【化14】
【0047】
（１）中間体Ａ１５を１４０℃で四水素リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）によってトランス二重結合を含む中間体Ａ１１に還元される。
（２）化合物Ａ１０と化合物Ａ１６とをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の条件下で縮合反応させて、化合物Ａ１７を生成するか、または縮合剤Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ヘキサフルオロ尿素ホスフェート（ＨＡＴＵ）の条件下で縮合反応して、化合物Ａ１７を生成するか、またはＡ１０を塩化オキサリルによって酸塩化物に変換してからＡ１６と一緒にＡ１７に変換するか、またはＡ１０とＡ１６とを炭酸カリウム中の塩基として使用してＡ１７を生成し、化合物Ａ１５と化合物Ａ１６とをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の条件下で縮合反応して、化合物Ａ１８を生成するか、または縮合剤Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ヘキサフルオロ尿素ホスフェート（ＨＡＴＵ）の条件下で縮合反応して、化合物Ａ１８を生成するか、またはＡ１５を塩化オキサリルを介して酸塩化物に変換し、Ａ１６とＡ１８に変換するか、またはＡ１５とＡ１６とを炭酸カリウムで塩基として作用してＡ１８を生成する。
（２）化合物Ａ１０と化合物Ａ１６とをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の条件下で縮合反応させて、化合物Ａ１７を生成するか、または縮合剤Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ヘキサフルオロ尿素ホスフェート（ＨＡＴＵ）の条件下で縮合反応して、化合物Ａ１７を生成するか、またはＡ１０を塩化オキサリルによって酸塩化物に変換してからＡ１６と一緒にＡ１７に変換するか、またはＡ１０とＡ１６とを炭酸カリウム中の塩基として使用してＡ１７を生成し、化合物Ａ１５と化合物Ａ１６とをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の条件下で縮合反応して、化合物Ａ１８を生成するか、または縮合剤Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ヘキサフルオロ尿素ホスフェート（ＨＡＴＵ）の条件下で縮合反応して、化合物Ａ１８を生成するか、またはＡ１５を塩化オキサリルを介して酸塩化物に変換し、Ａ１６とＡ１８に変換するか、またはＡ１５とＡ１６とを炭酸カリウムで塩基として作用してＡ１８を生成する。
【0048】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｗは、一般式ＩＶに記載されたとおりであり、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基であり、さらに、Ａ１６のＺは、ヒドロキシ基またはハロゲンである。
【0049】
経路４
【化15】
【0050】
（１）中間体Ａ１１７とα位に活性水素を有するエステルとをリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の条件下で中間体Ａ１９を生成する。
（２）Ａ１９をテトラキストリフェニルホスホ白金の触媒下で二ホウ酸ピナコールと反応させるか、またはトリス（アセトニトリル）シクロペンタジエニルルテニウムヘキサフルオロホスフェートの触媒下でピナコルボランと反応させてＡ２０を生成する。
（３）Ａ２０をテトラキストリフェニルリンパラジウムの触媒下でＲ１Ｌ１またはＲ２Ｌ２とカップリング反応させて、化合物Ａ２１を得る。
（４）Ａ２１を塩基性条件下で加水分解し、酸性化して、化合物Ａ２２を得る。
（２）Ａ１９をテトラキストリフェニルホスホ白金の触媒下で二ホウ酸ピナコールと反応させるか、またはトリス（アセトニトリル）シクロペンタジエニルルテニウムヘキサフルオロホスフェートの触媒下でピナコルボランと反応させてＡ２０を生成する。
（３）Ａ２０をテトラキストリフェニルリンパラジウムの触媒下でＲ１Ｌ１またはＲ２Ｌ２とカップリング反応させて、化合物Ａ２１を得る。
（４）Ａ２１を塩基性条件下で加水分解し、酸性化して、化合物Ａ２２を得る。
【0051】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎは、一般式Ｉに記載されたとおりであり、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基であり、Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、即ちＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【0052】
経路１における中間体Ａ７は、以下の経路５によっても合成されることができる。
経路５
経路５
【化16】
【0053】
（１）キシレンに懸濁したナトリウムアセチリドおよびジハロゲン化物Ａ３４をＤＭＦ中で反応させて、中間体Ａ３５を生成する。
（２）Ａ３５をヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）の存在下で、溶媒テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でｎ－ブチルリチウムによって脱水素化され、ジハロゲン化物Ａ３６と反応させて、ジクロリドＡ３７を生成する。
（３）中間体Ａ３７と週化リチウムとを有機溶媒中で還流して、Ａ７を生成する。
（２）Ａ３５をヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）の存在下で、溶媒テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でｎ－ブチルリチウムによって脱水素化され、ジハロゲン化物Ａ３６と反応させて、ジクロリドＡ３７を生成する。
（３）中間体Ａ３７と週化リチウムとを有機溶媒中で還流して、Ａ７を生成する。
【0054】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてされに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載される条件等の従来の条件、またはメーカーによって提案された条件に従う。特に明記しない限り、パーセンテージと部数は、重量のパーセンテージおよび重量の部数である。
【0055】
別に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学的用語は、当業者によく知られている用語と同じ意味を持つ。さらに、記載された内容と類似または同等の任意の方法および材料は、すべて本発明の方法に適用されることができる。本明細書に記載の好ましい実施方法と材料とは、デモンストレーションのみの目的として使用される。
【0056】
本発明に記載の実施例において、ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ４００Ｍ機器で測定し、ＮＭＲキャリブレーション：δＨ７．２６ｐｐｍ（ＣＤＣ１３）、２．５０ｐｐｍ（ＤＭＳＯ－ｄ６）、２．０５ｐｐｍ（Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）、質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳＬＣ／ＭＳを使用し、ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、山東煙台会友シリカゲル開発株式会社によって製造され、モデルＨＳＧＦ２５４、化合物の精製に使用した順相カラムクロマトグラフィーシリカゲルは、山東青島海洋化学工場支社によって製造され、モデルｚｃｘ－１１、２００～３００メッシュ、他の一般的に使用される市販の試薬は、上海試薬会社によって提供される。
【0057】
実施例１．Ｍ１の合成
【化17】
【0058】
（１）化合物Ｂ３およびＢ４の調製
窒素ガス保護下で、４．６ｇの化合物Ｂ１（３６．０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させ、１．２ｇのｐ－トルエンスルホン酸ＴＳＯＨ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中で冷却し、６．１ｇの３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを滴下し、室温で一晩反応させる。ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌのＤＣＭを加えて希釈し、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、７．１ｇの生成物Ｂ３を得、収率は９５％である。
窒素ガス保護下で、４．６ｇの化合物Ｂ１（３６．０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させ、１．２ｇのｐ－トルエンスルホン酸ＴＳＯＨ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中で冷却し、６．１ｇの３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを滴下し、室温で一晩反応させる。ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌのＤＣＭを加えて希釈し、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、７．１ｇの生成物Ｂ３を得、収率は９５％である。
【0059】
窒素ガス保護下で、５．０ｇの化合物Ｂ２（２７．６ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、９５１ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸ＴＳＯＨ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中で冷却し、４．６ｇの３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを滴下し、室温で一晩反応させる。ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌのＤＣＭを加えて希釈し、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、５．９ｇの無色油状物の生成物Ｂ４を得、収率は６９％である。
【0060】
（２）化合物Ｂ５の調製
化合物２．０ｇのＢ３（９．４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、窒素ガスで保護し、３回換気し、－７８℃で冷却し、４．７ｍｌのｎ－ブチルリチウム（２．４Ｍ １１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、４．０ｍｌのヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）を加え、－７８℃で３０分間反応させ、３．０ｇの化合物Ｂ４（１１．３ｍｍｏｌ）を８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた後、上記反応ボトルに滴下し、－７８℃から室温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１でカラムを通過させて、３．２ｇの無色油状物の生成物Ｂ５を得、収率は８４％である。
化合物２．０ｇのＢ３（９．４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、窒素ガスで保護し、３回換気し、－７８℃で冷却し、４．７ｍｌのｎ－ブチルリチウム（２．４Ｍ １１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、４．０ｍｌのヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）を加え、－７８℃で３０分間反応させ、３．０ｇの化合物Ｂ４（１１．３ｍｍｏｌ）を８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた後、上記反応ボトルに滴下し、－７８℃から室温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１でカラムを通過させて、３．２ｇの無色油状物の生成物Ｂ５を得、収率は８４％である。
【0061】
（３）化合物Ｂ６の調製
３．２ｇの化合物Ｂ５（７．９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのメタノールに溶解させ、１３６ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸ＴｓＯＨ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、メタノールを遠心分離し、６０ｍｌの酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１でカラムを通過させて、１．３ｇの白色固体の生成物Ｂ６を得、収率は７３％である。
３．２ｇの化合物Ｂ５（７．９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのメタノールに溶解させ、１３６ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸ＴｓＯＨ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、メタノールを遠心分離し、６０ｍｌの酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１でカラムを通過させて、１．３ｇの白色固体の生成物Ｂ６を得、収率は７３％である。
【0062】
（４）化合物Ｂ７の調製
１．９ｇのＢ６（８．４ｍｍｏｌ）および５．６ｇ四臭化炭素（１６．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥塩化メチルに溶解させ、窒素ガスで保護し、０℃で冷却し、４．４ｇのトリフェニルホスフィン（１６．８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解させ、上記反応ボトルに滴下し、室温に昇温させて２時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、ほとんどの溶媒を遠心分離し、８０ｍｌのエチルエーテルをゆっくりと滴下し、大量の固体が析出され、珪藻土ろ過により固体を除去し、エチルエーテルで固体を洗浄し、ろ液を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、２．８ｇの無色油状の生成物Ｂ７を得、収率は９５％である。
１．９ｇのＢ６（８．４ｍｍｏｌ）および５．６ｇ四臭化炭素（１６．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥塩化メチルに溶解させ、窒素ガスで保護し、０℃で冷却し、４．４ｇのトリフェニルホスフィン（１６．８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解させ、上記反応ボトルに滴下し、室温に昇温させて２時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、ほとんどの溶媒を遠心分離し、８０ｍｌのエチルエーテルをゆっくりと滴下し、大量の固体が析出され、珪藻土ろ過により固体を除去し、エチルエーテルで固体を洗浄し、ろ液を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、２．８ｇの無色油状の生成物Ｂ７を得、収率は９５％である。
【0063】
（５）化合物Ｂ８の調製
４７７ｍｇの酢酸ニッケル（１．９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノールに懸濁し、７２ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液が薄緑色から黒色に変わり、水素バルーンを加え、複数回換気し、０．５８ｍｌのエチレンジアミンを加え、１．４ｇのＢ７のエタノール溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、４０ｍｌの酢酸エチルを加えて希釈し、珪藻土ろ過により固体を除去し、ろ液を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、９００ｍｇの無色油状の生成物を得、収率は６７％である。
４７７ｍｇの酢酸ニッケル（１．９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノールに懸濁し、７２ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液が薄緑色から黒色に変わり、水素バルーンを加え、複数回換気し、０．５８ｍｌのエチレンジアミンを加え、１．４ｇのＢ７のエタノール溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、４０ｍｌの酢酸エチルを加えて希釈し、珪藻土ろ過により固体を除去し、ろ液を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、９００ｍｇの無色油状の生成物を得、収率は６７％である。
【0064】
（６）化合物Ｂ１０の調製
１５０ｍｇのＢ８（０．４ｍｍｏｌ）および４５３ｍｇのＢ９（２．５ｍｍｏｌ）を８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガスで保護し、換気し、－７８℃で冷却し、１．３ｍｌのリチウムジイソプロピルアミドＬＤＡ（２．０Ｍ ２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液は、無色からオレンジ色に変換し、－７８℃から常温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、４０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１でカラムを通過させて、２００ｍｇの無色油状の生成物Ｂ１０を得、収率は７７％である。
１５０ｍｇのＢ８（０．４ｍｍｏｌ）および４５３ｍｇのＢ９（２．５ｍｍｏｌ）を８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガスで保護し、換気し、－７８℃で冷却し、１．３ｍｌのリチウムジイソプロピルアミドＬＤＡ（２．０Ｍ ２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液は、無色からオレンジ色に変換し、－７８℃から常温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、４０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１でカラムを通過させて、２００ｍｇの無色油状の生成物Ｂ１０を得、収率は７７％である。
【0065】
（７）化合物Ｍ１の調製
１８０ｍｇのＢ１０（０．２８ｍｍｏｌ）を８ｍｌのエタノールに溶解させ、１８０ｍｇの水酸化カリウムを２ｍｌの水に溶解させ、上記反応ボトルに加え、一晩還流反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、エタノールを遠心分離し、１６ｍｌの水を加えて希釈し、１Ｍの塩酸でｐＨを約２に調節し、固体が析出され、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２：１でカラムを通過させて、１１０ｍｇの淡黄色固体の生成物Ｍ１を得、収率は８０％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２５（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．０２（ｍ，１６Ｈ）。
１８０ｍｇのＢ１０（０．２８ｍｍｏｌ）を８ｍｌのエタノールに溶解させ、１８０ｍｇの水酸化カリウムを２ｍｌの水に溶解させ、上記反応ボトルに加え、一晩還流反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、エタノールを遠心分離し、１６ｍｌの水を加えて希釈し、１Ｍの塩酸でｐＨを約２に調節し、固体が析出され、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２：１でカラムを通過させて、１１０ｍｇの淡黄色固体の生成物Ｍ１を得、収率は８０％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２５（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．０２（ｍ，１６Ｈ）。
【0066】
異なる基質を交換し、Ｍ１と同様の合成経路を使用することによって、以下の化合物を得る。
【化18】
【0067】
化合物Ｍ２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６３－５．５８（ｍ，４Ｈ），５．３６－５．３０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，１６Ｈ）。
【0068】
化合物Ｍ３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６６－５．５５（ｍ，４Ｈ），５．３９－５．２６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，１８Ｈ）。
【0069】
化合物Ｍ４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．４０－５．２５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５３（ｍ，１３Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．１４（ｍ，１７Ｈ）。
【0070】
化合物Ｍ５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８５－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．７０（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．２７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，６．１Ｈｚ，４Ｈ），１．６４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，１６Ｈ）。
【0071】
化合物Ｍ６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．７３－５．５５（ｍ，４Ｈ），５．３９－５．２１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，８Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．１５（ｍ，１２Ｈ）。
【0072】
化合物Ｍ７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１４－６．０１（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．２８（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．０８（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．１１（ｍ，２２Ｈ）。
【0073】
化合物Ｍ８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．７０－５．５８（ｍ，４Ｈ），５．３７－５．２７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，８Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１３（ｍ，１７Ｈ）。
【0074】
化合物Ｍ９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．３１（ｍ，１０Ｈ），５．４４－５．３１（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．８９（ｍ，８Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【0075】
化合物Ｍ１０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１０－５．９７（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，４Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，２４Ｈ）。
【0076】
化合物Ｍ１１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０－７．３１（ｍ，８Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．２３（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，８Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３３－１．１８（ｍ，１８Ｈ）。
【0077】
化合物Ｍ１２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．７５－５．５６（ｍ，４Ｈ），５．４１－５．２４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，２２Ｈ）。
【0078】
化合物Ｍ１３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８５－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．６９（ｍ，２Ｈ），５．４０－５．２４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，６Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．１３（ｍ，１８Ｈ）。
【0079】
化合物Ｍ１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８６－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．６９（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．２８（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，１４Ｈ）。
【0080】
実施例２．化合物Ｍ１５の合成
【化19】
【0081】
（１）化合物Ｂ１３およびＢ１４の調製
窒素ガス保護下で、４．１ｇの化合物Ｂ１１（４１．２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させ、１．５ｇのｐ－トルエンスルホン酸ＴＳＯＨ（８．２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中で冷却し、７．４ｍｌの３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを滴下し、室温で一晩反応させる。ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌのＤＣＭを加えて希釈し、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、５．５ｇの無色油状の生成物Ｂ１３を得、收率３９％である。
窒素ガス保護下で、４．１ｇの化合物Ｂ１１（４１．２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させ、１．５ｇのｐ－トルエンスルホン酸ＴＳＯＨ（８．２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中で冷却し、７．４ｍｌの３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを滴下し、室温で一晩反応させる。ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌのＤＣＭを加えて希釈し、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、５．５ｇの無色油状の生成物Ｂ１３を得、收率３９％である。
【0082】
窒素ガス保護下で、３．５ｇの化合物Ｂ１２（２０．９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、７９４ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸ＴＳＯＨ（４．２ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中で冷却し、３．９ｍｌの３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを滴下し、室温で一晩反応させる。ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌのＤＣＭを加えて希釈し、水で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、６．３ｇの無色油状物の生成物Ｂ１４を得、収率は７５％である。
【0083】
（２）化合物Ｂ１５の調製
化合物１．８ｇ Ｂ１３（９．９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、窒素ガスで保護し、３回換気し、－７８℃で冷却し、７．４ｍｌのｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ １１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、３．０ｍｌのヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）を加え、－７８℃で３０分間反応させ、２．５ｇの化合物Ｂ１４（１１．３ｍｍｏｌ）を６ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた後、上記反応ボトルに滴下し、－７８℃から室温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１でカラムを通過させて、１．９ｇの無色油状の生成物Ｂ１５を得、収率は５５％である。
化合物１．８ｇ Ｂ１３（９．９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、窒素ガスで保護し、３回換気し、－７８℃で冷却し、７．４ｍｌのｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ １１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、３．０ｍｌのヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）を加え、－７８℃で３０分間反応させ、２．５ｇの化合物Ｂ１４（１１．３ｍｍｏｌ）を６ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた後、上記反応ボトルに滴下し、－７８℃から室温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１でカラムを通過させて、１．９ｇの無色油状の生成物Ｂ１５を得、収率は５５％である。
【0084】
（３）化合物Ｂ１６の調製
窒素ガス保護下で、７２６ｍｇの四水素リチウムアルミニウム（１８．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテルに溶解させ、８００ｍｇのＢ１５（２．３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテルに溶解させ、上記反応液を滴下し、１４０℃で２８時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、４０ｍｌのエチルエーテルを加えて希釈し、氷水浴冷却条件下で、泡立ちがなくなるまで硫酸ナトリウム十水和物をバッチで加え、珪藻土ろ過により固体を除去し、無水エチルエーテルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１でカラムを通過させて、４８７ｍｇの無色液体の生成物Ｂ１６を得、収率は６１％である。
窒素ガス保護下で、７２６ｍｇの四水素リチウムアルミニウム（１８．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテルに溶解させ、８００ｍｇのＢ１５（２．３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテルに溶解させ、上記反応液を滴下し、１４０℃で２８時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、４０ｍｌのエチルエーテルを加えて希釈し、氷水浴冷却条件下で、泡立ちがなくなるまで硫酸ナトリウム十水和物をバッチで加え、珪藻土ろ過により固体を除去し、無水エチルエーテルで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１でカラムを通過させて、４８７ｍｇの無色液体の生成物Ｂ１６を得、収率は６１％である。
【0085】
（４）化合物Ｂ１７の調製
１ｇのＢ１６（２．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解させ、１００ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸を加え、室温で３時間攪拌し、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、メタノールを遠心分離し、８０ｍｌの水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１でカラムを通過させて、４７０ｍｇの無色油状の生成物Ｂ１７を得、収率は９０％である。
１ｇのＢ１６（２．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解させ、１００ｍｇのｐ－トルエンスルホン酸を加え、室温で３時間攪拌し、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、メタノールを遠心分離し、８０ｍｌの水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１でカラムを通過させて、４７０ｍｇの無色油状の生成物Ｂ１７を得、収率は９０％である。
【0086】
（５）化合物Ｂ１８の調製
窒素ガス保護下で、４７０ｍｇのＢ１８（２．５ｍｍｏｌ）および２．５ｇの四臭化炭素（７．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、０℃で冷却し、１．９ｇのトリフェニルホスフィン（７．５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解させ、上記反応ボトルに滴下し、室温に昇温させて２時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、４０ｍｌのエチルエーテルをゆっくりと滴下し、大量の固体が析出され、珪藻土ろ過により固体を除去し、エチルエーテルで固体を洗浄し、ろ液を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、７４０ｍｇの無色油状の製品を得、収率は９５％である。
窒素ガス保護下で、４７０ｍｇのＢ１８（２．５ｍｍｏｌ）および２．５ｇの四臭化炭素（７．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、０℃で冷却し、１．９ｇのトリフェニルホスフィン（７．５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解させ、上記反応ボトルに滴下し、室温に昇温させて２時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、４０ｍｌのエチルエーテルをゆっくりと滴下し、大量の固体が析出され、珪藻土ろ過により固体を除去し、エチルエーテルで固体を洗浄し、ろ液を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１でカラムを通過させて、７４０ｍｇの無色油状の製品を得、収率は９５％である。
【0087】
（６）化合物Ｂ１９の調製
窒素ガス保護下で、１５０ｍｇのＢ１８（０．４８ｍｍｏｌ）および５１０ｍｇのＢ９（２．９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガスで換気し、－７８℃で冷却し、１．５ｍｌのリチウムジイソプロピルアミドＬＤＡ（２．０Ｍ ３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、溶液は、無色からオレンジ色に変換し、－７８℃から常温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、４０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１でカラムを通過させて、１３０ｍｇの黄色油状物の生成物Ｂ１９を得、収率は５４％である。
窒素ガス保護下で、１５０ｍｇのＢ１８（０．４８ｍｍｏｌ）および５１０ｍｇのＢ９（２．９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガスで換気し、－７８℃で冷却し、１．５ｍｌのリチウムジイソプロピルアミドＬＤＡ（２．０Ｍ ３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、溶液は、無色からオレンジ色に変換し、－７８℃から常温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、４０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１でカラムを通過させて、１３０ｍｇの黄色油状物の生成物Ｂ１９を得、収率は５４％である。
【0088】
（７）化合物Ｍ１５の調製
１３０ｍｇのＢ１９（０．２６ｍｍｏｌ）を８ｍｌのエタノールに溶解させ、１３０ｍｇの水酸化カリウムを２ｍｌの水に溶解させ、反応ボトルに加え、一晩還流反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、エタノールを遠心分離し、２０ｍｌの水を加えて希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨを２に調節し、固体が析出され、酢酸エチルを加えて３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２：１でカラムを通過させて、８０ｍｇの黄色油状の生成物Ｍ２３を得、収率は６９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．３０（ｍ，８Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．２７（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３３－１．１８（ｍ，１０Ｈ）。
１３０ｍｇのＢ１９（０．２６ｍｍｏｌ）を８ｍｌのエタノールに溶解させ、１３０ｍｇの水酸化カリウムを２ｍｌの水に溶解させ、反応ボトルに加え、一晩還流反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、エタノールを遠心分離し、２０ｍｌの水を加えて希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨを２に調節し、固体が析出され、酢酸エチルを加えて３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２：１でカラムを通過させて、８０ｍｇの黄色油状の生成物Ｍ２３を得、収率は６９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．３０（ｍ，８Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．２７（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３３－１．１８（ｍ，１０Ｈ）。
【0089】
Ｍ１５と同じ合成経路を使用し、異なる基質を使用して、次のような化合物を得ることができる。
化合物Ｍ１６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，１６Ｈ）。
化合物Ｍ１７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６６－５．５５（ｍ，４Ｈ），５．３３－５．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．１９（ｍ，１６Ｈ）。
化合物Ｍ１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３４－５．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．１１（ｍ，２２Ｈ）。
【化20】
化合物Ｍ１７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６６－５．５５（ｍ，４Ｈ），５．３３－５．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．１９（ｍ，１６Ｈ）。
化合物Ｍ１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３４－５．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．１１（ｍ，２２Ｈ）。
【0090】
実施例３．化合物Ｍ１９の合成
窒素ガス保護下で、１９０ｍｇの化合物Ｍ５（０．４６ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＤＭＦに溶解させ、１０７ｍｇのＢ２０（０．４６ｍｍｏｌ）、１２６ｍｇの炭酸カリウム（０．９２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣによって新しいスポットの形成をモニタリングし、溶媒を遠心分離し、５０ｍｌの水を加えて希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを２に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１でカラムを通過させて、１００ｍｇの淡黄色油状物の生成物を得、収率は３７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８６－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．２４（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，１６Ｈ）。
【化21】
【0091】
異なるＢ２０類似体を置き換え、Ｍ１９と同様の合成方法を使用して、次のような化合物を得ることができる。
【化22】
【0092】
化合物Ｍ２０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８６－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．６８（ｍ，２Ｈ），５．３８－５．２９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．１，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，７Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，１６Ｈ）。
【0093】
化合物Ｍ２１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８５－５．７７（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．６７（ｍ，２Ｈ），５．３８－５．３０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，１６Ｈ）。
【0094】
化合物Ｍ２２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８７－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６５（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．２６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．８４－１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１６Ｈ）。
【0095】
化合物Ｍ２３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．１０（ｍ，１６Ｈ）。
【0096】
化合物Ｍ２４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．７７（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．６６（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．２６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．２７（ｍ，７Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，１６Ｈ）。
【0097】
化合物Ｍ２５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．８７－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，１６Ｈ）。
【0098】
化合物Ｍ２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６６（ｍ，２Ｈ），５．４０－５．２６（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．２９（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，１６Ｈ）。
【0099】
化合物Ｍ２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，３Ｈ），５．８５－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝６．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，１６Ｈ）。
【0100】
化合物Ｍ２８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．７７（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．６７（ｍ，２Ｈ），５．３８－５．２７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３１（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，６Ｈ），１．８４－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，１６Ｈ）。
【0101】
化合物Ｍ２９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．２７（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１１（ｍ，１６Ｈ）。
【0102】
化合物Ｍ３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８７－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．２４（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，１６Ｈ）。
【0103】
化合物Ｍ３１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．２９（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，１６Ｈ）。
【0104】
化合物Ｍ３２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８５－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，１６Ｈ）。
【0105】
実施例４．化合物Ｍ３３の合成
【化23】
【0106】
（１）化合物Ｂ２３の調製
窒素ガス保護下で、６００ｍｇの化合物Ｂ２１（１．１ｍｍｏｌ）および５９９ｍｇの化合物Ｂ２２（１．７ｍｍｏｌ）を２６ｍｌの乾燥ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）に溶解させ、６４６ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ヘキサフルオロ尿素ホスフェートＨＡＴＵ（１．７ｍｍｏｌ）、４．８ｍｌのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンＤＩＰＥＡを加え、室温で一晩反応させ、ＴＣＬによって反応完了をモニタリングし、ＤＭＦを遠心分離し、６０ｍｌの酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１でカラムを通過させて、９００ｍｇのオレンジ色粉末状固体の生成物Ｂ２３を得、収率は９４％である。
窒素ガス保護下で、６００ｍｇの化合物Ｂ２１（１．１ｍｍｏｌ）および５９９ｍｇの化合物Ｂ２２（１．７ｍｍｏｌ）を２６ｍｌの乾燥ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）に溶解させ、６４６ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ヘキサフルオロ尿素ホスフェートＨＡＴＵ（１．７ｍｍｏｌ）、４．８ｍｌのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンＤＩＰＥＡを加え、室温で一晩反応させ、ＴＣＬによって反応完了をモニタリングし、ＤＭＦを遠心分離し、６０ｍｌの酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１でカラムを通過させて、９００ｍｇのオレンジ色粉末状固体の生成物Ｂ２３を得、収率は９４％である。
【0107】
（２）化合物Ｂ２４の調製
窒素ガス保護下で、９００ｍｇのＢ２３を８ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、２．０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで複数回抽出し、濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１でカラムを通過させて、５１３ｍｇの白色固体の生成物Ｂ２４を得、収率は８２％である。
窒素ガス保護下で、９００ｍｇのＢ２３を８ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、２．０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで複数回抽出し、濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１でカラムを通過させて、５１３ｍｇの白色固体の生成物Ｂ２４を得、収率は８２％である。
【0108】
（３）化合物Ｍ３３の調製
窒素ガス保護下で、５１２ｍｇのＢ２４（０．８ｍｍｏｌ）および５１４ｍｇのＭ１８（１．５ｍｍｏｌ）を１６ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、０℃で冷却し、３０９ｍｇのＤＣＣ（１．５ｍｍｏｌ）および９８ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを加え、０℃から室温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、ろ過により固体を除去し、８０ｍｌの水を加え、ＤＣＭで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１でカラムを通過させて、３１８ｍｇの白色粉末状固体を得、収率は４２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２６（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
上記化合物Ｂ２２は、従来の化学的方法によって合成することができる。
窒素ガス保護下で、５１２ｍｇのＢ２４（０．８ｍｍｏｌ）および５１４ｍｇのＭ１８（１．５ｍｍｏｌ）を１６ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、０℃で冷却し、３０９ｍｇのＤＣＣ（１．５ｍｍｏｌ）および９８ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを加え、０℃から室温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、ろ過により固体を除去し、８０ｍｌの水を加え、ＤＣＭで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１でカラムを通過させて、３１８ｍｇの白色粉末状固体を得、収率は４２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２６（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
上記化合物Ｂ２２は、従来の化学的方法によって合成することができる。
【0109】
異なる基質を変更し、上記と同様な合成方法、および経路３の合成方法を使用して、次のような化合物を合成する。
化合物Ｍ３４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，４Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１１－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，６Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，６Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，９Ｈ）。
【化24】
【0110】
実施例５．化合物Ｍ３５の合成
【化25】
【0111】
（１）化合物Ｂ２６の調製
窒素ガス保護下で、３．０ｇのＢ７（８．５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、５．９ｍｌのヘキサメチルリン酸トリアミドＨＭＰＡ（３４ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で冷却し、窒素ガスで複数回換気し、１７ｍｌのリチウムジイソプロピルアミドＬＤＡ（２．０Ｍ ３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、溶液は、無色からオレンジ色に変換し、３０分間後に、４．３ｇのＢ２５（３４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃から常温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌの飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１でカラムを通過させて、２．３ｇの無色油状物の生成物を得、収率は６１％である。
窒素ガス保護下で、３．０ｇのＢ７（８．５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、５．９ｍｌのヘキサメチルリン酸トリアミドＨＭＰＡ（３４ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で冷却し、窒素ガスで複数回換気し、１７ｍｌのリチウムジイソプロピルアミドＬＤＡ（２．０Ｍ ３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、溶液は、無色からオレンジ色に変換し、３０分間後に、４．３ｇのＢ２５（３４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃から常温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌの飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１でカラムを通過させて、２．３ｇの無色油状物の生成物を得、収率は６１％である。
【0112】
（２）化合物Ｂ２７の調製
４００ｍｇのＢ２６（０．９３ｍｍｏｌ）および４７４ｍｇの二ホウ酸ピナコール（１．８ｍｍｏ）を６ｍｌのジオキサンに溶解させ、１１１ｍｇの触媒剤のテトラキストリフェニルホスフィン白金（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃でマイクロ波で１時間反応させ、溶液が黄色から赤褐色に変更し、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、ろ過により固体を除去し、溶媒をスピン乾燥させ、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１でカラムを通過させて、３３８ｍｇの無色油状の生成物を得、収率は５２％である。
４００ｍｇのＢ２６（０．９３ｍｍｏｌ）および４７４ｍｇの二ホウ酸ピナコール（１．８ｍｍｏ）を６ｍｌのジオキサンに溶解させ、１１１ｍｇの触媒剤のテトラキストリフェニルホスフィン白金（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃でマイクロ波で１時間反応させ、溶液が黄色から赤褐色に変更し、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、ろ過により固体を除去し、溶媒をスピン乾燥させ、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１でカラムを通過させて、３３８ｍｇの無色油状の生成物を得、収率は５２％である。
【0113】
（３）化合物Ｂ２８の調製
３３８ｍｇのＢ２７（０．４８ｍｍｏｌ）、２２８ｍｇのブロモベンゼン（１．４５ｍｍｏｌ）および４０２ｍｇ炭酸カリウム（２．９１ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのトルエンおよび１．５ｍｌの水に溶解させ、窒素ガスで複数回喚起し、５８ｍｇの触媒剤のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩反応させ、溶液は、黄色から薄緑色に変化し、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、ろ過により固体を除去し、６０ｍｌの水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮でカラムを通過させて、１８８ｍｇの無色油状の生成物を得、収率は６６％である。
３３８ｍｇのＢ２７（０．４８ｍｍｏｌ）、２２８ｍｇのブロモベンゼン（１．４５ｍｍｏｌ）および４０２ｍｇ炭酸カリウム（２．９１ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのトルエンおよび１．５ｍｌの水に溶解させ、窒素ガスで複数回喚起し、５８ｍｇの触媒剤のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩反応させ、溶液は、黄色から薄緑色に変化し、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、ろ過により固体を除去し、６０ｍｌの水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮でカラムを通過させて、１８８ｍｇの無色油状の生成物を得、収率は６６％である。
【0114】
（４）化合物Ｍ３５の調製
１４２ｍｇのＢ２８（０．２４ｍｍｏｌ）を１６ｍｌのエタノールおよび２ｍｌの水に溶解させ、２８４ｍｇの水酸化カリウムを加え、６０℃で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、エタノールを遠心分離し、３０ｍｌの水を加えて希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸で乾燥させ、濃縮し、カラムを通過させて、６９ｍｇの淡黄色粉末状固体の生成物を得、収率は５１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０７－６．９０（ｍ，１０Ｈ），５．８６－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．７０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，７Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１６Ｈ）。
１４２ｍｇのＢ２８（０．２４ｍｍｏｌ）を１６ｍｌのエタノールおよび２ｍｌの水に溶解させ、２８４ｍｇの水酸化カリウムを加え、６０℃で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、エタノールを遠心分離し、３０ｍｌの水を加えて希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸で乾燥させ、濃縮し、カラムを通過させて、６９ｍｇの淡黄色粉末状固体の生成物を得、収率は５１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０７－６．９０（ｍ，１０Ｈ），５．８６－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．７０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，７Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１６Ｈ）。
【0115】
実施例６．化合物Ｍ３６の調製
【化26】
【0116】
１）化合物Ｂ３０の調製
窒素ガス保護下で、１．６ｇのＢ７（５ｍｍｏｌ）および２．０４ｇのＢ２９（２０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガスで複数回換気し、－７８℃で冷却し、１０ｍｌのＬＤＡ（２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液は、無色からオレンジ色に変化し、－７８℃から室温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌの飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１でカラムを通過させて、１．２ｇの無色油状物の生成物を得、収率は６１％である。
窒素ガス保護下で、１．６ｇのＢ７（５ｍｍｏｌ）および２．０４ｇのＢ２９（２０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガスで複数回換気し、－７８℃で冷却し、１０ｍｌのＬＤＡ（２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液は、無色からオレンジ色に変化し、－７８℃から室温で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、８０ｍｌの飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１でカラムを通過させて、１．２ｇの無色油状物の生成物を得、収率は６１％である。
【0117】
２）化合物Ｂ３１および化合物Ｂ３２ の調製
窒素ガス保護下で、１．２ｇのＢ３０（３ｍｍｏｌ）および７６８ｍｇのピナコルボラン（６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、窒素ガスで複数回換気し、０℃氷浴下で、２５７ｍｇのトリス（アセトニトリル）シクロペンタジエニルルテニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液は、無色から褐色に変化し、室温で３時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、磁石を取り出し、１．５ｇのシリカゲルを加え、均一に攪拌し、乾式法でサンプルをロードし、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１でカラムを通過させて、５０１ｍｇの化合物Ｂ３１、５２０ｍｇの化合物Ｂ３２を得、すべて無色油状化合物であり、収率は３３％である。
窒素ガス保護下で、１．２ｇのＢ３０（３ｍｍｏｌ）および７６８ｍｇのピナコルボラン（６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、窒素ガスで複数回換気し、０℃氷浴下で、２５７ｍｇのトリス（アセトニトリル）シクロペンタジエニルルテニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液は、無色から褐色に変化し、室温で３時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、磁石を取り出し、１．５ｇのシリカゲルを加え、均一に攪拌し、乾式法でサンプルをロードし、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１でカラムを通過させて、５０１ｍｇの化合物Ｂ３１、５２０ｍｇの化合物Ｂ３２を得、すべて無色油状化合物であり、収率は３３％である。
【0118】
３）化合物Ｂ３３の調製
５２０ｍｇのＢ３２（１ｍｍｏｌ）および５１４ｍｇの４－ブロモ安息香酸ｔ－ブチル（２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１，４－ジオキサンおよび２ｍｌの水に溶解させ、窒素ガスで複数回換気し、順次に８２８ｍｇの炭酸カリウム（６ｍｍｏｌ）および２３１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液は、無色から褐色に変化し、８０℃で一晩反応させる。ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、室温に冷却した後、６０ｍｌの酢酸エチルを加えて希釈し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１でカラムを通過させて、４９７ｍｇの生成物を得、収率は８７％である。
５２０ｍｇのＢ３２（１ｍｍｏｌ）および５１４ｍｇの４－ブロモ安息香酸ｔ－ブチル（２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１，４－ジオキサンおよび２ｍｌの水に溶解させ、窒素ガスで複数回換気し、順次に８２８ｍｇの炭酸カリウム（６ｍｍｏｌ）および２３１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液は、無色から褐色に変化し、８０℃で一晩反応させる。ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、室温に冷却した後、６０ｍｌの酢酸エチルを加えて希釈し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１でカラムを通過させて、４９７ｍｇの生成物を得、収率は８７％である。
【0119】
４）化合物Ｂ３４の調製
４９７ｍｇの化合物（０．８ｍｍｏｌ）Ｂ３４を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で２ｍｌのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で３時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、濃縮後、６０ｍｌの酢酸エチルを加えて希釈し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１でカラムを通過させて、４２２ｍｇの生成物を得、収率は９０％である。
４９７ｍｇの化合物（０．８ｍｍｏｌ）Ｂ３４を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で２ｍｌのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で３時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、濃縮後、６０ｍｌの酢酸エチルを加えて希釈し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１でカラムを通過させて、４２２ｍｇの生成物を得、収率は９０％である。
【0120】
５）化合物Ｂ３６の調製
５４ｍｇのＢ３４（０．１ｍｍｏｌ）、２０ｍｇのＢ３５（０．１２ｍｍｏｌ）、５８ｍｇのＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させ、窒素ガスで換気し、０．２ｍｌのＤＩＰＥＡを加え、６０℃で４時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、室温に冷却した後、６０ｍｌの水を加えて希釈し、ＥＡで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１でカラムを通過させて、５１ｍｇの生成物を得、収率は７７％である。
５４ｍｇのＢ３４（０．１ｍｍｏｌ）、２０ｍｇのＢ３５（０．１２ｍｍｏｌ）、５８ｍｇのＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させ、窒素ガスで換気し、０．２ｍｌのＤＩＰＥＡを加え、６０℃で４時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、室温に冷却した後、６０ｍｌの水を加えて希釈し、ＥＡで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１でカラムを通過させて、５１ｍｇの生成物を得、収率は７７％である。
【0121】
６）化合物Ｍ３６の調製
５１ｍｇの化合物Ｍ３６（０．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノール、１ｍｌの水に溶解させ、５１ｍｇのＮａＯＨを加え、６０℃で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、メタノールを遠心分離し、３０ｍｌの水を加えて希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸で乾燥させ、濃縮し、でカラムを通過させて、２３ｍｇの無色油状生成物を得、収率は４７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２７（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２２．７Ｈｚ，８Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝３５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝４７．１，１４．９Ｈｚ，２６Ｈ）。
５１ｍｇの化合物Ｍ３６（０．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノール、１ｍｌの水に溶解させ、５１ｍｇのＮａＯＨを加え、６０℃で一晩反応させ、ＴＬＣによって反応完了をモニタリングし、メタノールを遠心分離し、３０ｍｌの水を加えて希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸で乾燥させ、濃縮し、でカラムを通過させて、２３ｍｇの無色油状生成物を得、収率は４７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２７（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２２．７Ｈｚ，８Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝３５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝４７．１，１４．９Ｈｚ，２６Ｈ）。
【0122】
Ｂ７およびＢ２６を原料として使用し、異なる基質Ｂ３５を変更し、上記と同様の経路を使用して、次のような化合物を合成することができる。
【化27】
【0123】
化合物Ｍ３７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２２．３Ｈｚ，８Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，４Ｈ），１．３５－１．１０（ｍ，２８Ｈ）。
【0124】
化合物Ｍ３８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１０．７Ｈｚ，５Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８１．７Ｈｚ，９Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝９１．６，３３．５Ｈｚ，１１Ｈ），１．８２－１．０７（ｍ，２５Ｈ）。
【0125】
化合物Ｍ３９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，５Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９３．９Ｈｚ，８Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ，１４Ｈ）。
化合物Ｍ４０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｓ，４Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．８５－５．６３（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｓ，５Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．７８－１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，１４Ｈ）。
化合物Ｍ４０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｓ，４Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．８５－５．６３（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｓ，５Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．７８－１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，１４Ｈ）。
【0126】
実施例７．生物学的実験試験
７．１．ＡＣＬＹ酵素活性試験
機器：Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＵＳＡ）
材料：Ａｃｌ－－－－ヒトＡＣＬＹ／ ａｃｌｙ／ＡＴＰクエン酸リアーゼタンパク質（Ｈｉｓタグ）は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ会社から購入され、キナーゼ検出キットＡＤＰ－ＧＬＯ（ｐｒｏｍｅｇａ会社＃Ｖ９１０２）。
７．１．ＡＣＬＹ酵素活性試験
機器：Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＵＳＡ）
材料：Ａｃｌ－－－－ヒトＡＣＬＹ／ ａｃｌｙ／ＡＴＰクエン酸リアーゼタンパク質（Ｈｉｓタグ）は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ会社から購入され、キナーゼ検出キットＡＤＰ－ＧＬＯ（ｐｒｏｍｅｇａ会社＃Ｖ９１０２）。
【0127】
実験原理：この実験において、ＡＴＰ依存性クエン酸リアーゼＡＣＬは、クエン酸のアセチルコエンザイムＡへの変換を触媒し、それによって脂肪酸合成の前駆体分子であるマロニルＡを生成し、当該反応は、ＡＴＰのの消費が伴うため、ＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ（＃Ｖ９１０２）をを使用でき、キナーゼ検出キットは、ＡＴＰの変化を検出し、ＡＣＬの酵素活性に対する反応化合物の阻害効果を間接的に反映する。当該キナーゼ検出キットは、ＡＣＬＹ酵素活性によって触媒されて産生されるＡＤＰの量を提供的に測定することができる。（まず、化合物、酵素および基質を３７℃で３０分間インキュベートし、ＡＤＰ－Ｇｌｏ＆＃Ｖ９１０２を加え、試薬で３０分間インキュベートし、反応を停止させ、残りのＡＴＰを完全に消費し、キナーゼ検出試薬を加えて（ＡＤＰをＡＴＰに変換する同時に、カップリングされたルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を使用して新たに合成したＡＴＰを検出する）、３０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して値を読み取る）。
【0128】
実験方法：ＡＤＰ－Ｇｌｏ発光法を用いて測定する。ＡＤＰの量を定量的に検出することでＡＣＬＹ酵素の活性を反映し、ＡＣＬＹによって触媒される酵素反応は、発光シグナルによって検出されたＡＤＰの量に比例する。まず、化合物を１０％ＤＭＳＯで希釈し、最終反応系中のＤＭＳＯの含有量が２％になるように、１ｕｌの化合物希釈液を５ｕｌの反応系に加える。ＡＣＬＹによって触媒される酵素反応は、３７℃で３０分間反応させ、５ｕｌの反応混合物は、次のような成分を含む（４０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、ＡＴＰ、ＣｏＡ、クエン酸ナトリウムおよびＡＣＬＹ）。酵素反応後、２．５ｕｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を欠く反応系に加え、室温で１時間インキュベートする。その後、５ｕｌのキナーゼ検出試薬を加え、室温で３０分間インキュベートする。発光シグナルは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＵＳＡ）によって検出される。
【0129】
データ処理：化合物試験活性の用量依存性については、ＩＣ５０値は、サンプル濃度に対するサンプル活性の非線形フィッティングによって得られ、計算に使用したソフトウェアは、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７であり、フィッティングに使用したモデルは、ｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ｖａｒｉｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）であり、ほとんどの阻害剤スクリーニングモデルでは、フィッティング曲線底部と上部とは、０と１００とに設定される。一般に、各サンプルは、試験中でデュープリケートウェル（ｎ≧２）を設定し、結果は、標準偏差（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ、ＳＤ）または標準誤差（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｒｒｏｒ、ＳＥ）として表される。
【0130】
実験結果は、次の表１に示されたとおりである。ＮＤＩ－０９１１４３は、報告されているＡＣＬＹ阻害剤であり、陽性対照として機能する。
【表1】
【0131】
ＮＤＩ－０９１１４３は、報告されているＡＣＬＹ阻害剤であり、陽性対照として機能し、構造は、次のとおりである。
【化28】
【0132】
７．２．ＭＴＳ実験
実験機器：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＶｅｒｓａＭａｘ
実験材料：ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（Ｈ３５８、ヒト非小細胞肺がん細胞）は、中国科学院の細胞バンク／幹細胞バンクから購入され、培地ＲＰＭＩ－１６４０（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号３１８０００２）、ヒト腫瘍細胞、ヒト非小細胞肺がん細胞Ａ５４９は、中国科学院上海薬物研究所の李佳研究員から寄贈された。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６R ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（ＭＴＳ）は、ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｇ３５８１から購入された。
実験機器：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＶｅｒｓａＭａｘ
実験材料：ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（Ｈ３５８、ヒト非小細胞肺がん細胞）は、中国科学院の細胞バンク／幹細胞バンクから購入され、培地ＲＰＭＩ－１６４０（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号３１８０００２）、ヒト腫瘍細胞、ヒト非小細胞肺がん細胞Ａ５４９は、中国科学院上海薬物研究所の李佳研究員から寄贈された。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６R ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（ＭＴＳ）は、ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｇ３５８１から購入された。
【0133】
実験原理：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６R ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（ＭＴＳ）比色法を使用して、細胞増殖を検出する。当該分析方法は、テトラゾール化合物［３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラぞリウム、内部塩、ＭＴＳ］に基づく。黄色のＭＴＳから青紫色の水溶性ホルマザンへの変換は、代謝的に活性な生細胞に存在するデヒドロゲナーゼによって触媒され、死んだ細胞は、ＭＴＳからホルマザンへの変換を完了できる。４９０ｎｍでの吸光度によって決定されるホルマザン（Ｆｏｒｍａｚａｎ）の量は、培養中の生細胞の数に直接比例する。
【0134】
実験方法：
サンプル処理：サンプルをＤＭＳＯに溶解させ、低温で保存する。最終系におけるＤＭＳＯの濃度は、検出活性に影響を与えない範囲内に制御される。
ＭＴＳ法を使用して、細胞生存率を検出し、即ち、対数増殖期で増殖する細胞の場合、接着細胞は、０．０２５％のトリプシンで消化され、計数され、Ａ５４９細胞を３０００／ｗｅｌｌおよびＨ３５８ ５０００／ｗｅｌｌ（両方とも１％ＦＢＳ条件でプレーティングする）の密度で８０ｕｌの９６ウェルプレートに接種して、５％、ＣＯ２、３７℃のインキュベーターに入れて一晩増殖する。各試験化合物を３倍の濃度勾配で希釈し、八つの濃度を試験し、各濃度に対して三つのデュープリケートウェルを設定し、２０ｕｌの希釈化合物を、それぞれ対応する細胞ウェルに加え、接着細胞Ａ５４９、Ｈ３５８を５％、ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで７２時間培養し、それぞれ２０ｕｌのＭＴＳを加え、５％、ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで２時間インキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＶｅｒｓａＭａｘを使用して、４９０ｎｍ（Ｌ１）での吸光値を試験し、波長６９０ｎｍ（Ｌ２）を参照し、（Ｌ１－Ｌ２）値を阻害剤の様々な濃度に対してプロットし、式をフィッティングして、ＩＣ５０を得る。
サンプル処理：サンプルをＤＭＳＯに溶解させ、低温で保存する。最終系におけるＤＭＳＯの濃度は、検出活性に影響を与えない範囲内に制御される。
ＭＴＳ法を使用して、細胞生存率を検出し、即ち、対数増殖期で増殖する細胞の場合、接着細胞は、０．０２５％のトリプシンで消化され、計数され、Ａ５４９細胞を３０００／ｗｅｌｌおよびＨ３５８ ５０００／ｗｅｌｌ（両方とも１％ＦＢＳ条件でプレーティングする）の密度で８０ｕｌの９６ウェルプレートに接種して、５％、ＣＯ２、３７℃のインキュベーターに入れて一晩増殖する。各試験化合物を３倍の濃度勾配で希釈し、八つの濃度を試験し、各濃度に対して三つのデュープリケートウェルを設定し、２０ｕｌの希釈化合物を、それぞれ対応する細胞ウェルに加え、接着細胞Ａ５４９、Ｈ３５８を５％、ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで７２時間培養し、それぞれ２０ｕｌのＭＴＳを加え、５％、ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで２時間インキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＶｅｒｓａＭａｘを使用して、４９０ｎｍ（Ｌ１）での吸光値を試験し、波長６９０ｎｍ（Ｌ２）を参照し、（Ｌ１－Ｌ２）値を阻害剤の様々な濃度に対してプロットし、式をフィッティングして、ＩＣ５０を得る。
【0135】
データ処理：
Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を使用して、実験結果をＩＣ５０にフィッティングし、フィッティングされるモデルは、ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐであり、実験の精度を保証するために、各試験結果には、三つの反復ウェルが提供され、結果は、標準偏差 （Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ、ＳＤ）または標準誤差 （Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｒｒｏｒ、ＳＥ）として表される。
同様に、膵臓がん細胞株ＡＳＰＣ－１、ヒト膵臓がん細胞ＭＩＡ－ＰＡＣＡおよび乳がん細胞ＭＣＦ－７に対する化合物の抗増殖実験も基本的に上記と同様である。
Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を使用して、実験結果をＩＣ５０にフィッティングし、フィッティングされるモデルは、ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐであり、実験の精度を保証するために、各試験結果には、三つの反復ウェルが提供され、結果は、標準偏差 （Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ、ＳＤ）または標準誤差 （Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｒｒｏｒ、ＳＥ）として表される。
同様に、膵臓がん細胞株ＡＳＰＣ－１、ヒト膵臓がん細胞ＭＩＡ－ＰＡＣＡおよび乳がん細胞ＭＣＦ－７に対する化合物の抗増殖実験も基本的に上記と同様である。
【0136】
実験結果：
様々な癌細胞の増殖に対する化合物Ｍ５、Ｍ１９、Ｍ２５およびＭ２９の阻害活性は、以下の表２に示されたとおりであり、ここで、※は、まだ試験されていないことを示し、ＮＤＩ－０９１１４３は、報告されているＡＣＬＹ阻害剤であり、陽性対照として使用される。
様々な癌細胞の増殖に対する化合物Ｍ５、Ｍ１９、Ｍ２５およびＭ２９の阻害活性は、以下の表２に示されたとおりであり、ここで、※は、まだ試験されていないことを示し、ＮＤＩ－０９１１４３は、報告されているＡＣＬＹ阻害剤であり、陽性対照として使用される。
【表2】
【0137】
本発明に記載の化合物は、ＡＣＬＹに対して阻害活性を有し、細胞活性は、ＮＤＩ－０９１１４３よりも優れている。これは、本発明の化合物が疎水性長鎖を有し、ベンゼンスルホンアミド系阻害剤ＮＤＩ－０９１１４３よりもその膜透過性が優れているためである。本発明に記載の化合物は、優れた薬物様特性を有し、代謝性疾患または癌の治療薬の調製において、ＡＣＬＹを標的とする阻害剤となる可能性を有する。
【0138】
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】2024-05-20
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩であって、【化1】
【化2】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～７員環、または不飽和二重結合を含む３～７員環を形成し、
ｍ、ｎおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｚは、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ７、－ＳＯ３Ｈまたは－ＣＯＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、
Ｘは、－ＣＯ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、
【化3】
Ｙは、Ｈ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基またはアダマンチル基（Ａｄ－）であるか、あるいはＹは、
【化4】
ここで、ｌｉｎｋｅｒは、Ｃ１－Ｃ２０アルキレン基またはポリエチレングリコールであるか、あるいは当該ｌｉｎｋｅｒがなく、
前記各Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基は、非置換であるか、または置換されており、ここで、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指すことを特徴とする、前記一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記化合物は、式ＩＩに示される構造を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【化5】
【請求項3】
前記化合物は、式ＩＩＩに示される構造を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【化6】
【請求項4】
前記化合物は、式ＩＶに示される構造を有し、【化7】
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～６員環、または一つの不飽和二重結合を含む３～６員環を形成し、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～６員環、または一つの不飽和二重結合を含む３～６員環を形成し、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、結合した炭素と一緒になって、飽和の３～６員環、または一つの不飽和二重結合を含む３～６員環を形成することを特徴とする
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
ｍ、ｎは、それぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、および／またはｑは、０、１、２、３または４であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基であり、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ４アルケニル基、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基またはＣ６－Ｃ１０アリール基は、非置換であるか、または置換されており、ここで、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－ＣＯ－（５～７員ヘテロシクリル）－（５～７員ヘテロアリール基）からなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを指し、前記基は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ハロゲン化Ｃ６－Ｃ１０アリール基、カルボキシ置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４アルキル置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル置換Ｃ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択される置換基によって任意にさらに置換されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
前記化合物は、以下からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩。
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【請求項9】
医薬組成物であって、請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項10】
請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ＡＣＬＹ阻害剤の調製、または代謝性疾患または癌を予防および／または治療するための薬物の調製に用いられることを特徴とする、前記使用。
【請求項11】
前記代謝性疾患は、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪肝、糖尿病からなる群から選択され、前記癌は、肺がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腸がん、脳がん、急性骨髄性白血病からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１０に記載の使用。
【国際調査報告】