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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-24
(54)【発明の名称】中等症から重症のアトピー性皮膚炎の処置のための方法
(51)【国際特許分類】
C07K 16/28 20060101AFI20240912BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240912BHJP
A61P 37/00 20060101ALI20240912BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20240912BHJP
【ＦＩ】
C07K16/28
A61K39/395 N
A61K39/395 U
A61P37/00
A61P37/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2024518854
(86)(22)【出願日】2022-09-27
(85)【翻訳文提出日】2024-04-22
(86)【国際出願番号】 SG2022050694
(87)【国際公開番号】W WO2023048651
(87)【国際公開日】2023-03-30
(31)【優先権主張番号】10202110688T
(32)【優先日】2021-09-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】10202110690S
(32)【優先日】2021-09-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】10202110730R
(32)【優先日】2021-09-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】10202112085U
(32)【優先日】2021-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】10202201722U
(32)【優先日】2022-02-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】PCT/SG2022/050102
(32)【優先日】2022-03-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】PCT/SG2022/050103
(32)【優先日】2022-03-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】63/323,961
(32)【優先日】2022-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】10202205222Q
(32)【優先日】2022-05-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】10202250837V
(32)【優先日】2022-08-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】10202250923N
(32)【優先日】2022-09-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG
(31)【優先権主張番号】17/929,824
(32)【優先日】2022-09-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】17/929,874
(32)【優先日】2022-09-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/375,736
(32)【優先日】2022-09-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/376,663
(32)【優先日】2022-09-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り １．ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｄａｔａ－ｃｏｎｃｌｕｓｉｖｅｌｙ（令和３年９月２７日） ２．ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｋｏｌ－ｅｖｅｎｔ－ｓｅｒｉｅｓ－ｄｉｓｃｕｓｓ－ａｔｏｐｉｃ（令和３年１０月１８日） ３．ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ－ｄｒ－ｅｍｍａ（令和３年１０月２２日） ４．ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０５１５８０２３（令和３年１２月１５日） ５．ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ｐｒｅｓｅｎｔ－ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ－ｄａｔａ－ａｓｌａｎ００４－ｐｒｏｏｆ（令和４年１月１１日） ６．「Ｉｎｔｅｒｉｍ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ｃｏｎｃｅｐｔ ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ ＡＳＬＡＮ００４ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ： ａ ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ」 （２０２２ Ｗｉｎｔｅｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）（令和４年１月１５日）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り ７．ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ｉｎｉｔｉａｔｅｓ－ｐｈａｓｅ－２ｂ－ｓｔｕｄｙ－ａｓｌａｎ００４（令和４年１月２１日） ８．ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｌａｔｅ－ｂｒｅａｋｅｒ－ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ－ｄａｔａ（令和４年３月２８日） ９．「Ｅｂｌａｓａｋｉｍａｂ， ａ ｈｕｍａｎ ＩＬ－１３Ｒα１ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ， ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｃｏｎｃｅｐｔ ｓｔｕｄｙ」 （２０２２ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ）（令和４年３月２８日） １０．ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ－ｌａｔｅ－ｂｒｅａｋｉｎｇ－０（令和４年５月１０日） １１．ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ｉｎｉｔｉａｔｅｓ－ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（令和４年６月７日）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り １２．「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｉｔｃｈ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＩＬ－１３Ｒα１ ｗｉｔｈ ｅｂｌａｓａｋｉｍａｂ」（令和４年８月１日） １３．ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ｐｒｅｓｅｎｔｓ－ｎｅｗ－ｄａｔａ－ｅｂｌａｓａｋｉｍａｂ－ｍｕｌｔｉｐｌｅ（令和４年９月７日） １４．「Ｅｂｌａｓａｋｉｍａｂ， ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＩＬ－１３Ｒ ａｌｐｈａ－１， ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｅｒｕｍ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｔｏｐｙ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ」 （３１ｓｔ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ （ＥＡＤＶ） ｃｏｎｇｒｅｓｓ ２０２２）（令和４年９月７日） １５．「Ｅｂｌａｓａｋｉｍａｂ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｉｔｃｈ ａｎｄ ｓｌｅｅｐ ｌｏｓｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｐｈａｓｅ １ ｓｔｕｄｙ」 （ ＥＡＤＶ ｃｏｎｇｒｅｓｓ ２０２２ ）（令和４年９月７日） １６．「Ｅｂｌａｓｋａｉｍａｂ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｐｈａｓｅ １ ｓｔｕｄｙ」 （ ＥＡＤＶ ｃｏｎｇｒｅｓｓ ２０２２ ）（令和４年９月７日）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り １７．「Ｅｂｌａｓａｋｉｍａｂ， ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＩＬ－１３Ｒ ａｌｐｈａ－１， ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｅｒｕｍ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｔｏｐｙ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ」 （ＥＡＤＶ ｃｏｎｇｒｅｓｓ ２０２２）（令和４年９月７日） １８．「Ｅｂｌａｓａｋｉｍａｂ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｉｔｃｈ ａｎｄ ｓｌｅｅｐ ｌｏｓｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｐｈａｓｅ １ ｓｔｕｄｙ」 （ ＥＡＤＶ ｃｏｎｇｒｅｓｓ ２０２２ ）（令和４年９月７日） １９．「Ｅｂｌａｓｋａｉｍａｂ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｐｈａｓｅ １ ｓｔｕｄｙ」 （ ＥＡＤＶ ｃｏｎｇｒｅｓｓ ２０２２ ）（令和４年９月７日）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り ２０．「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｉｔｃｈ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＩＬ－１３Ｒα１ ｗｉｔｈ ｅｂｌａｓａｋｉｍａｂ」 （Ｃｅｌｌ Ｓｙｍｐｏｓｉａ － Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏ－ｉｍｍｕｎｅ ａｘｉｓ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ２０２２）（令和４年９月１１日） ２１．ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ－ｔｗｏ－ｌａｔｅ－ｂｒｅａｋｉｎｇ（令和４年９月１３日） ２２．ｈｔｔｐｓ：／／ｉｒ．ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ｃｏｍｍｅｎｃｅｓ－ｃｌｉｎｉｃａｌ－ｐｒｏｇｒａｍ－ｓｔｕｄｙ（令和４年９月１４日） ２３．「ＡＳＬＡＮ ２０２２ Ｒ＆Ｄ Ｄａｙ」（令和４年９月１５日）
(71)【出願人】
【識別番号】523323538
【氏名又は名称】アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ワード，アリソン
(72)【発明者】
【氏名】セビクバス，フェルダ
(72)【発明者】
【氏名】ヴェヴェルカ，カレン
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB11
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG01
4C085GG04
4H045AA11
4H045AA30
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
4H045GA26
(57)【要約】
本開示は、例えば疾患修飾を刺激するために、デュピルマブでの先行処置を受けた患者集団をはじめとするアトピー性皮膚炎（病変性アトピー性皮膚炎など）の患者を処置するための、抗ＩＬ－１３Ｒα１抗体（エブラサキマブなど）またはその結合断片およびそれを含む医薬配合物の使用に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２００ｍｇ～６００ｍｇ（４００～６００ｍｇなど）の範囲内の用量を含む処置サイクルの非経口投与による中等症、重症または非常に重症のアトピー性皮膚炎（特に、制御が困難な中等症から重症のアトピー性皮膚炎）の処置における使用のための、ＩＬ－１３Ｒα１に結合することにより前記受容体を通したシグナル伝達の阻害剤となる抗体またはその抗原結合断片であって、前記疾患のベースラインが、１６以上（１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２など）のＥＡＳＩスコアを特徴とする、抗体またはその抗原結合断片。（請求項１Ａ）
中等症アトピー性皮膚炎、重症または非常に重症度のアトピー性皮膚炎を有する患者への、ＩＬ－１３Ｒα１に結合することにより前記受容体を通したシグナル伝達の阻害剤となる抗体またはその抗原結合断片の２００ｍｇ～６００ｍｇ（４００～６００ｍｇなど）の範囲内の用量を含む処置サイクルの非経口投与による処置の方法であって、前記疾患のベースラインが、１６以上（１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２など）のＥＡＳＩスコアを特徴とする、方法。
【請求項2】
前記アトピー性皮膚炎が、病変性である、いずれか前記請求項に記載の使用または方法のための抗体もしくはその抗原結合断片。
【請求項3】
前記抗体または断片が、デュピルマブを過去に受けたことがある患者、例えば、デュピルマブで副作用を有した患者に投与される、いずれか前記請求項に記載の使用または方法のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項4】
前記ＩＬ－１３Ｒα１が、デュピルマブに比較して、低減された副作用および／または改善された有効性を有する、いずれか前記請求項に記載の使用または方法のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項5】
前記ベースラインＴＡＲＣレベルが、少なくとも１，１１５ｐｇ／ｍｌ、例えば、１，１１５ｐｇ／ｍｌ～４，３００ｐｇ／ｍｌの範囲内または４，３００ｐｇ／ｍｌを超える、いずれか前記請求項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または方法。
【請求項6】
前記ベースラインＳＴＡＴ６が、正常値を超える、いずれか前記請求項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または方法。
【請求項7】
前記患者が、中等症から非常に重症のアトピー性皮膚炎である３以上、例えば３（中等症アトピー性皮膚炎）、４（重症アトピー性皮膚炎）または５（非常に重症のアトピー性皮膚炎）のベースラインＩＧＡスコアを有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または方法。
【請求項8】
前記ベースラインＩｇＥレベルが、少なくとも１５０ＫＵ／Ｌ、例えば、１０，０００ｋＵ／Ｌ＋／－２，０００などの１０００、１５００、２，０００、２，５００、３，０００、３５００、４，０００、４，５００、５，０００、５，５００、６，０００、６，５００、７，０００、７，５００、８，０００、８，５００、９，０００、９，５０ＫＵ／Ｌのレベルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または方法。
【請求項9】
前記１種または複数のパラメータ（例えば、前記パラメータの２種以上またはすべて）が、投薬前に測定されている、いずれか前記請求項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項10】
前記患者が、処置を開始する前に１つまたは複数（例えば、すべての）パラメータを有すると同定されている、（例えば、前記所望の患者集団と同様に同定されている）、いずれか前記請求項に記載の抗体または抗原結合断片。
【請求項11】
前記アトピー性皮膚炎が、中等症であり、例えば１６～２１．０の範囲内のスコアを有する、いずれか前記請求項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項12】
前記アトピー性皮膚炎が、例えば２１．１～５０．０の範囲内などの２１．１以上のＥＡＳＩスコアを有する、重症、または、例えば５０．１～７２．０の範囲内のスコアを有する、非常に重症である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項13】
ＥＡＳＩスコアの低減が、初回用量の投与から約２週間後（１５日目など）に存在する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項14】
ＥＡＳＩスコアの低減が、初回用量の投与から約４週後（２９日目など）に存在する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項15】
ＥＡＳＩスコアの低減が、初回用量の投与から約６週後（４３日目など）に存在する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項16】
ＥＡＳＩスコアの低減が、初回用量の投与から約８週後（５７日目など）に存在する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項17】
前記処置が、皮下に施される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項18】
前記用量が、２００ｍｇである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項19】
前記用量が、例えば、４００ｍｇなどの３５０～４５０ｍｇの範囲内であり、前記患者集団の８０％が、約２９日目および／または５７日目にＥＡＳＩ５０を有する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項20】
前記用量が、６００ｍｇである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の抗体またはその結合断片。
【請求項21】
ＥＡＳＩスコアの低減が、例えば、約１５日目に、－２５～－６０％（例えば、－４０～－５９％などの－３９～－５９％、特に、－４７、－４８、－４９、－５０、－５１、－５２、－５３、－５４、－５５、－５６、－５７、－５８または－５９％）の範囲内である、いずれか前記請求項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項22】
ＥＡＳＩスコアの前記低減が、ａ．特に約２９日目で、５０～－１００％（例えば、－５５～－９７％）、および／または
ｂ．特に約４３日目で、－６０～－１００％（例えば、－７０～－９７％）、および／または
ｃ．特に約５７日目で、－６５～－１００％（例えば、－９０～－１００％などの－７０～－１００％、特に９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００％）
の範囲内である、請求項３２～３５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項23】
前記患者集団の９０％が、約５７日目にＥＡＳＩ５０を有する、請求項３２～３７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項24】
前記処置サイクルが、６００ｍｇの初回用量と、続く４００ｍｇの３週ごとの用量を含み、例えば前記処置サイクルが、２回反復され、即ち、２つの処置サイクルが、８週継続し、特に、１日目：６００ｍｇ、およそ８日目：４００ｍｇ、およそ１５日目：４００ｍｇ、およそ２２日目：４００ｍｇ、およそ２９日目：６００ｍｇ、およそ３６日目：４００ｍｇ、およそ４３日目：４００ｍｇ、およびおよそ５０日目：４００ｍｇが、投与される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合断片。
【請求項25】
疾患修飾が、４日目までに起こり、ここで１日目が、前記抗体またはその結合断片の初回投与であり、例えば前記疾患修飾が、ＥＡＳＩスコアの低減であり、前記低減が、－１０～５５％の範囲内のベースラインからのパーセンテージである（特に、－４０～－１００％の範囲内の前記疾患修飾が、１日目の初回投与後の約５７日目までに実現され、例えば最大疾患修飾が、約５７日目までに実現される）、などである、請求項１～３９のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合断片。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、例えば疾患修飾を刺激するために、デュピルマブでの先行処置を受けた患者集団をはじめとするアトピー性皮膚炎（病変性アトピー性皮膚炎など）の患者を処置するための、抗ＩＬ－１３Ｒα１抗体またはその結合断片、およびそれを含む医薬配合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
ＩＬ－１３の活性を阻害するための1つの可能な方法は、例えばＩＬ－１３Ｒα１に特異的な抗体などのＩＬ－１３に特異的な抗体を使用することにより、受容体ＩＬ－１３ＲへのＩＬ－１３の結合を妨害することである。ＩＬ－１３Ｒα１への効果的な抗体アンタゴニストは、ＩＬ－１３の結合を妨害して、ＩＬ－４ＲαおよびＩＬ－１３Ｒα１のヘテロダイマー化を防止することもできる。そのような抗体は、Ｉ型受容体を通したＩＬ－４シグナル伝達を利用せずにＩＩ型受容体を通したＩＬ－１３およびＩＬ－４の両方のシグナル伝達を阻害することが可能である。Ｉ型受容体を通したシグナル伝達は、Ｔｈ２細胞が分化する免疫反応の誘導期において肝要である。Ｔ細胞は、ＩＬ－１３Ｒα１を発現しないため、ＩＩ型受容体は、Ｔｈ２分化に役割を果たさない。このためＩＬ－１３Ｒα１抗体は、全体的なＴｈ１／Ｔｈ２バランスに影響を及ぼさないはずである。ＩＩ型ＩＬ－４／ＩＬ－１３受容体を通したシグナル伝達は、アレルギー性炎症が確定する間の免疫応答のエフェクター－Ａ段階（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－Ａ－ｓｔａｇｅ）では重大である。したがってＩＩ型受容体の遮断は、喘息、アトピー性皮膚炎および他のＩＬ－１３Ｒ介在性の病気などのアレルギー型疾患の症状の多くに有益な効果を有するはずであり、それゆえ、効果的な疾患修飾剤になるはずである。
ＩＬ－１３の活性を阻害するための1つの可能な方法は、例えばＩＬ－１３Ｒα１に特異的な抗体などのＩＬ－１３に特異的な抗体を使用することにより、受容体ＩＬ－１３ＲへのＩＬ－１３の結合を妨害することである。ＩＬ－１３Ｒα１への効果的な抗体アンタゴニストは、ＩＬ－１３の結合を妨害して、ＩＬ－４ＲαおよびＩＬ－１３Ｒα１のヘテロダイマー化を防止することもできる。そのような抗体は、Ｉ型受容体を通したＩＬ－４シグナル伝達を利用せずにＩＩ型受容体を通したＩＬ－１３およびＩＬ－４の両方のシグナル伝達を阻害することが可能である。Ｉ型受容体を通したシグナル伝達は、Ｔｈ２細胞が分化する免疫反応の誘導期において肝要である。Ｔ細胞は、ＩＬ－１３Ｒα１を発現しないため、ＩＩ型受容体は、Ｔｈ２分化に役割を果たさない。このためＩＬ－１３Ｒα１抗体は、全体的なＴｈ１／Ｔｈ２バランスに影響を及ぼさないはずである。ＩＩ型ＩＬ－４／ＩＬ－１３受容体を通したシグナル伝達は、アレルギー性炎症が確定する間の免疫応答のエフェクター－Ａ段階（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－Ａ－ｓｔａｇｅ）では重大である。したがってＩＩ型受容体の遮断は、喘息、アトピー性皮膚炎および他のＩＬ－１３Ｒ介在性の病気などのアレルギー型疾患の症状の多くに有益な効果を有するはずであり、それゆえ、効果的な疾患修飾剤になるはずである。
【0003】
ＩＬ－１３Ｒα１に対する抗体（モノクローナルおよびポリクローナルの両方）が、当該技術分野で記載されており、例えば、ＷＯ９７／１５６６３号、ＷＯ０３／８０６７５号；ＷＯ０３／４６００９号；ＷＯ０６／０７２５６４号；Ｇａｕｃｈａｔ ｅｔ ａｌ， １９９８ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２８：４２８６－４２９８；Ｇａｕｃｈａｔ ｅｔ ａｌ， ２０００ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３０：３１５７－３１６４；Ｃｌｅｍｅｎｔ ｅｔ ａｌ， １９９７ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ９（１１） ：９５９ （Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ）；Ｏｇａｔａ ｅｔ ａｌ， １９９８ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７３：９８６４－９８７１；Ｇｒａｂｅｒ ｅｔ ａｌ， １９９８ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２８：４２８６－４２９８；Ｃ． Ｖｅｒｍｏｔ－Ｄｅｓｒｏｃｈｅｓ ｅｔ ａｌ， ２０００ Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５（Ｓｕｐｐ．ｌ）：５２－５３（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ）；Ｐｏｕｄｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ， ２０００ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３０：３１５７－３１６４；Ａｋａｉｗａ ｅｔ ａｌ， ２００１ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １３：７５－８４；Ｃａｎｃｉｎｏ－Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ， ２００２ Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １１９：１１１４－１１２０；およびＫｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ， ２００６ ＭｏＩ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ４３：１７９９－１８０７を参照されたい。
【0004】
１つの特に有望な抗ＩＬ－１３Ｒα１抗体が、抗体１０Ｇ５－６としてＷＯ２００８／０６０８１３号に記載されている。セリンからプロリンへの変異（Ｓ２４１Ｐカバットナンバリング）を安定化するヒンジを有するＩｇＧ４としての１０Ｇ５－６が、エブラサキマブとして知られる。
【0005】
エブラサキマブは、ヒトＩＬ－１３Ｒα１に高親和性で結合することが示されている（例えば、Ｋｄが、５００ｐＭであり得る）。エブラサキマブは、受容体ＩＬ－１３Ｒα１へのＩＬ－１３の結合を阻害することを通してＩＬ－１３機能と効果的に拮抗すること、ならびにＮＨＤＦ細胞におけるＩＬ－１３およびＩＬ－４誘導性エオタキシン放出と、ＮＨＤＦ細胞におけるＩＬ－１３およびＩＬ－４誘導性ＳＴＡＴ６リン酸化と、血中または末梢血単核細胞中のＴＡＲＣのＩＬ－１３刺激性放出と、を阻害することが示された。
【0006】
アトピー性皮膚炎は、大きな痛みを伴い、意気消沈させ、心理的損傷のある疾患であり得る。この疾患を評価する一方法は、ＥＡＳＩスコアである。このスコアは、０～７２の範囲内である。幾つかの例において、この疾患の中等症から重症の形態は、外用薬により充分に制御されない。加えて、一部の患者は、利用可能な外用薬の使用を推奨され得ない。デュピクセント（デュピルマブ）は、アトピー性皮膚炎の処置の認可を受けたインターロイキン－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒα）の抗体阻害剤である。
【0007】
幾つかの例では、デュピルマブを処方された患者が、有害な副作用、症状の不充分な制御および／または投薬の問題などの１つまたは複数の理由で、処置を停止する。これにより、中等症から重症のアトピー性皮膚炎（ｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）を有する一部の患者は、適切な処置を有さない状態のままである。
【0008】
中等症アトピー性皮膚炎は一般に、７．１～２１．０の範囲内のスコアを有する。
【0009】
重症アトピー性皮膚炎は、２１．１以上のスコアを有する。時には重症アトピー性皮膚炎は、重症疾患と非常に重症の疾患に分別され、これらの群は、それぞれ２１．１～５０の範囲、および５０．１～７２．０の範囲を有する。
【0010】
本発明者らは、臨床試験を実施し、全範囲のアトピー性皮膚炎患者が、ＩＬ－１３Ｒα１と結合することにより前記受容体を通したシグナル伝達の阻害剤となる抗体またはその抗原結合断片での処置から利益を受け得ることを確定しており、少なくとも１６のベースラインＥＡＳＩスコアを有する患者および／または病変性アトピー性の真皮を有する患者が、その処置から最大の利益を受け得るようである。
【0011】
本発明は、新しい患者集団、例えば、デュピルマブでの前処置を受けた患者および／または病変性アトピー性皮膚炎の患者を提供する。幾つかの例において、該患者集団を定義するために、ベースラインＥＡＳＩスコアをベースラインＩｇＥ、ＴＡＲＣおよびＳＴＡＴ６などの１種または複数の他のマーカと組み合わせることが、有用である。驚くべきことに、これらの患者は、本開示による処置で最大の改善を示す。幾つかの実施形態において、その処置は、疾患修飾性である。健常個体のＴＡＲＣの正常レベルは通常、４５０ｐｇ／ｍｌまでである。
【0012】
興味深いこととして、本発明者らはまた、ＩＬ－１３Ｒアルファ１が病変性アトピー性皮膚炎で上方制御されるため、病変性アトピー性皮膚炎の患者が、エブラサキマブなどの抗ＩＬ－１３抗体での処置から特別に利益を受け得ることを確定した（例えば、独立した態様として、または中等症／重症アトピー性皮膚炎の実施形態として）。
【0013】
病変性および非病変性アトピー性皮膚炎は、患者の異なる下位集団である。非病変性ＡＤは、Ｔ細胞の増殖をはじめとする免疫異常を有する。それは、疾患の程度および重症度により大部分が決定される可変性免疫表現型を有する。正常な皮膚に比較して非病変性アトピー性の皮膚で、水和の減少および脂質合成の障害が見出される。同じく、非病変性アトピー性皮膚炎では異常な上皮増殖があり、ロリクリン（ＬＯＲ）、インボルクリン（ＩＶＬ）、およびＦＬＧをはじめとする最終分化タンパク質の発現変化に関連して、増殖マーカ（ケラチン１６）の発現が増加する。加えて、健常志願者の皮膚に比較して非病変性アトピー性皮膚炎の皮膚で、炎症性Ｔ細胞の浸潤増加が実証されている。一実施形態において、非病変性アトピー性皮膚炎は、病変の非存在を特徴とする。
【0014】
慢性ＡＤ患者の病変性皮膚は、病変性ＡＤ皮膚における高炎症性遺伝子に多くの差異を有すると共に、角化膜および表皮分化複合体を形成する最終分化遺伝子の発現に広範囲の変化を有する。最も簡単な形態では、病変性ＡＤは、病変を特徴とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
開示の概要
１．２００ｍｇ～６００ｍｇ（４００～６００ｍｇなど）の範囲内の用量を含む処置サイクルの非経口投与による中等症、重症または非常に重症のアトピー性皮膚炎（特に、制御が困難な中等症から重症のアトピー性皮膚炎）の処置における使用のための、ＩＬ－１３Ｒα１に結合することにより前記受容体を通したシグナル伝達の阻害剤となる抗体またはその抗原結合断片であって、該疾患のベースラインが、１６以上（１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２など）のＥＡＳＩスコアを特徴とする、抗体またはその抗原結合断片。
１．２００ｍｇ～６００ｍｇ（４００～６００ｍｇなど）の範囲内の用量を含む処置サイクルの非経口投与による中等症、重症または非常に重症のアトピー性皮膚炎（特に、制御が困難な中等症から重症のアトピー性皮膚炎）の処置における使用のための、ＩＬ－１３Ｒα１に結合することにより前記受容体を通したシグナル伝達の阻害剤となる抗体またはその抗原結合断片であって、該疾患のベースラインが、１６以上（１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２など）のＥＡＳＩスコアを特徴とする、抗体またはその抗原結合断片。
【0016】
１Ａ．中等症アトピー性皮膚炎、重症または非常に重症度のアトピー性皮膚炎を有する患者への、ＩＬ－１３Ｒα１に結合することにより前記受容体を通したシグナル伝達の阻害剤となる抗体またはその抗原結合断片の２００ｍｇ～６００ｍｇ（４００～６００ｍｇなど）の範囲内の用量を含む処置サイクルの非経口投与による処置の方法であって、該疾患のベースラインが、１６以上（１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２など）のＥＡＳＩスコアを特徴とする、方法。
【0017】
１Ｂ．２００ｍｇ～６００ｍｇ（４００～６００ｍｇなど）の範囲内の用量を含む処置サイクルの非経口投与による中等症、重症または非常に重症のアトピー性皮膚炎（特に、制御が困難な中等症から重症のアトピー性皮膚炎）の処置のための薬剤の製造における使用のための、ＩＬ－１３Ｒα１に結合することにより前記受容体を通したシグナル伝達の阻害剤となる抗体またはその抗原結合断片であって、該疾患のベースラインが、１６以上（１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２など）のＥＡＳＩスコアを特徴とする、抗体またはその抗原結合断片。
【0018】
１Ｃ．２００ｍｇ～６００ｍｇ（４００～６００ｍｇなど）の範囲内の用量を含む処置サイクルの非経口投与による病変性アトピー性皮膚炎（特に、制御が困難な中等症から重症のアトピー性皮膚炎）の処置における使用のための、ＩＬ－１３Ｒα１に結合することにより前記受容体を通したシグナル伝達の阻害剤となる抗体またはその抗原結合断片。
【0019】
２．アトピー性皮膚炎が、病変性である、段落１、１Ａまたは１Ｂによる抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0020】
３．患者が、デュピルマブで過去に処置されたことがある、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0021】
４．ベースラインＴＡＲＣレベルが、少なくとも７０１ｐｇ／ｍｌ、例えば８００～５２，０００ｐｇ／ｍｌ（８００、９００、１，０００、１５００、２，０００、２，５００、３，０００、３，５００、４，０００、４，５００、５，０００、５，５００、６，０００、６，５００、７，０００、７，５００、８，０００、８，５００、９，０００、９，５００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、２６，０００、２７，０００、２８，０００、２９，０００、３０，０００、３１，０００、３２，０００、３３，０００、３４，０００、３５，０００、３６，０００、３７，０００、３８，０００、３９，０００、４０，０００、４１，０００、４２，０００、４３，０００、４４，０００、４５，０００、４６，０００、４７，０００、４８，０００、４９，０００、５０，０００、５１，０００または５２，０００ｐｇ／ｍｌなど）、特に、少なくとも１，１１５ｐｇ／ｍｌ、例えば、１，１１５ｐｇ／ｍｌ～４，３００ｐｇ／ｍｌの範囲内または４，３００ｐｇ／ｍｌを超える、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0022】
５．ベースラインＳＴＡＴ６が、正常値を超える、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0023】
６．患者が、中等症から非常に重症のアトピー性皮膚炎である３以上、例えば３（中等症アトピー性皮膚炎）、４（重症アトピー性皮膚炎）または５（非常に重症のアトピー性皮膚炎）のベースラインＩＧＡスコアを有する、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0024】
７．ベースラインＩｇＥレベル（例えば、確定／測定された）が、少なくとも１３０ｋＵ／Ｌ、例えば、１５０ｋＵ／Ｌ、１５０～２０，０００など、より具体的には１３０、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１５００、２，０００、２，５００、３，０００、３５００、４，０００、４，５００、５，０００、５，５００、６，０００、６，５００、７，０００、７，５００、８，０００、８，５００、９，０００、９，５００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００ｋＵ／Ｌ、特に１０，０００ｋＵ／Ｌ＋／－２，０００などのレベルである、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0025】
８．パラメータの１種または複数（例えば、パラメータの２種以上またはすべて）が、投薬開始前に測定されており、特に患者が、処置前に関連する／適切な集団として同定されている、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0026】
９．患者が、処置を開始する前に１つまたは複数（例えば、パラメータのすべて）を有すると同定されている、即ち、特に患者が、唯一の臨床観察および／またはＥＡＳＩスコア以外のデータに基づいて中等症から重症の皮膚炎の集団にいると確定されている、任意の前記段落による抗体もしくは抗原結合断片、方法、または使用。
【0027】
１０．アトピー性皮膚炎が、中等症であり、例えば１６～２１．０の範囲内のＥＡＳＩスコアを有する、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0028】
１１．アトピー性皮膚炎が、中等症であり、ＴＡＲＣスコアが、少なくとも２，０５６＋／－２９０ｐｇ／ｍｌである、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0029】
１２．アトピー性皮膚炎が、中等症であり、ＩｇＥスコアが、少なくとも１３０ＩＵ／Ｌ（１３０～６，８００ＩＵ／Ｌ、より具体的には１３０～４７９ＩＵ／Ｌの範囲内など）である、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0030】
１３．アトピー性皮膚炎が、重症であり、例えば２１．１～５０．０などの２１．１以上のＥＡＳＩスコアを有する、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0031】
１４．アトピー性皮膚炎が、重症であり、ＴＡＲＣスコアが、少なくとも４，８１２＋／－４９０ｐｇ／ｍｌである、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0032】
１５．アトピー性皮膚炎が、重症であり、ＩｇＥスコアが、少なくとも４８０ＩＵ／Ｌ（４８０～１５，１００ＩＵ／Ｌの範囲内など）である、段落１、１Ａ、１Ｂ～１１、１３または１４の任意の１つによる抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0033】
１６．アトピー性皮膚炎が、非常に重症であり、例えば５０．１～７２．０の範囲内のスコアを有する、段落１、１Ａ、１Ｂ～１１、または１３～１５の任意の１つによる抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0034】
１７．ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの低減、例えば少なくとも１５％の低減が、初回用量の投与から約２週間後（１５日目など）に存在する、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0035】
１８．ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの低減が、１５～６０％（例えば、約１５日目で）、例えば特に約１５日目で、２５～６０％（３９～５９％、特に４０～５９、より具体的には４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８または５９％など）の範囲内である、任意の前記段落による抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
【0036】
１９．ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの低減が、特に約２９日目で、５０～１００％（例えば、５５～９７％）の範囲内である、任意の前記段落による抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
【0037】
２０．ＥＡＳＩスコアの低減が、－４０～－８５％の範囲内である（例えば、約２９日目に）、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0038】
２１．ＥＡＳＩスコアの低減が、初回用量の投与から約４週後（２９日目など）に存在する、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0039】
２２．ＥＡＳＩスコアの低減が、初回用量の投与から約６週後（４３日目など）に存在する、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0040】
２３．ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの低減が、特に約４３日目で、６０～１００％（例えば、７０～９７％）の範囲内である、任意の前記段落による抗体もしくはその結合断片。
【0041】
２４．ＥＡＳＩスコアの低減が、－２５～－８５％の範囲内である（例えば、約４３または５７日目に）、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片。
【0042】
２５．ＥＡＳＩスコアの低減が、初回用量の投与から約８週後（５７日目など）に存在する、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0043】
２６．ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの低減が、より具体的には約５７日目に、６５～１００％（例えば、９０～１００％などの７０～１００％、特に９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００％）の範囲内である、任意の前記段落による抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
【0044】
２７．患者集団の８０％が、約２９日目および／または５７日目にＥＡＳＩ５０スコア以下を有し、特に、そこで少なくとも３５０ｍｇ（４００ｍｇなど）の投薬が、利用された、任意の前記段落による抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
【0045】
２８．患者集団の９０％が、約５７日目にＥＡＳＩ５０スコア以下を有し、特に、そこで少なくとも５５０ｍｇ（６００ｍｇなど）の投薬が、利用された、任意の前記段落による抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
【0046】
２９．ベースラインからの約２０～６０％の低減など、５７日目までにＩｇＥにおけるベースラインからの少なくとも２０％の低減がある、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0047】
３０．例えば約１５日目までに、ＴＡＲＣにおけるベースラインからの少なくとも５０％の低減がある、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0048】
３１．例えば約３６日目までに、ＴＡＲＣにおけるベースラインからの少なくとも６０％の低減がある、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0049】
３２．例えば約５０日目までに、ＴＡＲＣにおけるベースラインからの少なくとも７０％の低減がある、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0050】
３３．例えば約５７日目までに、ＴＡＲＣにおけるベースラインからの少なくとも８０％の低減がある、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0051】
３４．処置が、静脈内に施される、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0052】
３５．処置が、皮下に施される、段落１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ～３３の任意の１つによる抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0053】
３６．複数の用量が、１つの処置サイクルで投与される（例えば、処置サイクルが、８週などの４～８週である）、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0054】
３７．複数の処置サイクルが施され、例えば２、３、４またはより多くの処置サイクルが、施される、段落３６による抗体もしくはその結合断片、方法または使用。
【0055】
３８．処置サイクルまたは複数の処置サイクル、および疾患修飾に続いて、維持療法が、施され、例えば同じ用量が少ない頻度で（例えば毎月、４週ごと、５週ごと、６週ごと、７週ごと、８週ごとなど）投与される、またはより低用量（２００ｍｇなど）が同じ頻度もしくは少ない頻度で（約毎週、２週ごと、約３週ごと、または約４週ごとなど）投与される、段落３６または３７による抗体もしくはその結合断片、方法または使用。
【0056】
３９．前記抗体またはその結合断片が、およそ毎週投与される（特に、処置サイクル（１サイクルなど）、特に８週のサイクルにおいて）、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0057】
４０．前記抗体またはその結合断片が、およそ２週ごとに１回投与される（特に、処置サイクル（１サイクルなど）、特に８週のサイクルにおいて）、段落１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ～３８の任意の１つによる抗体もしくはその抗原結合断片、方法または使用。
【0058】
４１．前記抗体またはその結合断片が、およそ３週ごとに１回投与される（特に、処置サイクル（１サイクルなど）、特に８週のサイクルにおいて）、段落１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ～３８の任意の１つによる抗体もしくはその抗原結合断片、方法または使用。
【0059】
４２．前記抗体またはその結合断片が、およそ４週ごとに１回（例えば、毎月）投与される（特に、単一処置サイクル、特に８週のサイクルにおいて）、段落１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ～３８の任意の１つによる抗体もしくはその抗原結合断片、方法または使用。
【0060】
４３．負荷用量（例えば、４００、５００、６００、７００、８００または９００ｍｇなどの４００～９００ｍｇの範囲）が、処置サイクルにおける更なる用量の投与前に用いられる、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0061】
４４．処置が、負荷用量を含まない、段落１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ～４２の任意の１つによる抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0062】
４５．用量が、２００ｍｇである、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0063】
４６．用量が、４００ｍｇなどの３５０～４５０ｍｇの範囲内である、段落１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ～４４の任意の１つによる抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
【0064】
４７．用量が、６００ｍｇである、段落１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ～４４の任意の１つによる抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
【0065】
４８．処置サイクルが、６００ｍｇの初回用量と、続く４００ｍｇの３週ごとの用量を含み、例えば処置サイクルは、２回反復され、即ち、２つの処置サイクルが、８週継続し（負荷用量を用いる、または用いない、即ち、初回用量が、サイクル内の他の用量と同じである）、特に：
１日目６００ｍｇ、およそ８日目４００ｍｇ、およそ１５日目４００ｍｇ、およそ２２日目４００ｍｇ、およそ２９日目６００ｍｇ、およそ３６日目４００ｍｇ、およそ４３日目４００ｍｇ、およびおよそ５０日目４００ｍｇが、投与される、任意の前記段落による抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
１日目６００ｍｇ、およそ８日目４００ｍｇ、およそ１５日目４００ｍｇ、およそ２２日目４００ｍｇ、およそ２９日目６００ｍｇ、およそ３６日目４００ｍｇ、およそ４３日目４００ｍｇ、およびおよそ５０日目４００ｍｇが、投与される、任意の前記段落による抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
【0066】
４９．疾患修飾が、４日目までに行われ、1日目が、抗体またはその結合断片の初回投与である、任意の前記段落による抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
【0067】
５０．疾患修飾が、
ａ．ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの低減であり、例えば該低減は、ベースラインからのパーセンテージであり、例えば低減は、１０～５５％の範囲内である；および／または
ｂ．例えば本明細書の他の箇所に記載された、ＴＡＲＣにおけるベースラインからの低減である；および／または
ｃ．例えば本明細書の他の箇所に記載された、ＩｇＥにおけるベースラインからの低減である、
任意の前記段落による抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
ａ．ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの低減であり、例えば該低減は、ベースラインからのパーセンテージであり、例えば低減は、１０～５５％の範囲内である；および／または
ｂ．例えば本明細書の他の箇所に記載された、ＴＡＲＣにおけるベースラインからの低減である；および／または
ｃ．例えば本明細書の他の箇所に記載された、ＩｇＥにおけるベースラインからの低減である、
任意の前記段落による抗体もしくはその結合断片、方法、または使用。
【0068】
５１．－４０～－１００％の範囲内の疾患修飾が、１日目の初回投与後の約５７日目まで実現され、例えば最大疾患修飾が、約５７日目まで実現される、任意の前記段落による抗体またはその結合断片。
【0069】
５２．抗体または結合断片が、エピトープＦＦＹＱ（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１で示されるＶＨと、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３で示されるＶＬと、を有する抗体と同じエピトープ）に結合する、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0070】
５３．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１で表されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２で表されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０で表されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、を含む、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0071】
５４．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１で示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＨドメインを含む、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0072】
５５．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１で表されるアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２で表されるアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５で表されるアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３と、を含む、任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0073】
５６．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３で示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＬドメインを含む、前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0074】
５７．抗体が、
１０～１４０ｍｇ／ｍｌの抗体または結合断片と；
５０ｍＭ～１５０ｍＭのアルギニン（例えば、１００ｍＭなどの５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５または１５０ｍＭのアルギニン）と；
１５～２５ｍＭのヒスチジン緩衝剤、例えば２０ｍＭなどの１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４および２５ｍＭのヒスチジン緩衝剤と；
０．０２％ｗ／ｖなどの０．０１～０．０３％の非イオン性界面活性剤と、
を含む医薬配合物として提供され、
該配合物のｐＨが、５．５～７．５、例えば６．２～７．２（６．５～７．０、特に６．４～６．９などの６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２などの）の範囲内である、
任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
１０～１４０ｍｇ／ｍｌの抗体または結合断片と；
５０ｍＭ～１５０ｍＭのアルギニン（例えば、１００ｍＭなどの５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５または１５０ｍＭのアルギニン）と；
１５～２５ｍＭのヒスチジン緩衝剤、例えば２０ｍＭなどの１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４および２５ｍＭのヒスチジン緩衝剤と；
０．０２％ｗ／ｖなどの０．０１～０．０３％の非イオン性界面活性剤と、
を含む医薬配合物として提供され、
該配合物のｐＨが、５．５～７．５、例えば６．２～７．２（６．５～７．０、特に６．４～６．９などの６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２などの）の範囲内である、
任意の前記段落による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0075】
５８．配合物のモル浸透圧濃度が、３５０～５５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇの範囲内、例えば、４０５～４３５ｍＯｓｍｏ／ｋｇなどの３５０、３５５、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０である、段落５７による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0076】
５９．５０～２００ｍＭの糖、例えば１８０ｍＭなどの５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００ｍＭの糖をさらに含む、段落５７または５８による抗体もしくはその抗原結合断片、方法、または使用。
【0077】
６０．ｐＨが、６．５である、段落５７～５９のいずれか１つによる使用のための抗体または抗原結合断片。
【0078】
６１．配合物が、ＮａＣｌを含まない、段落５７～６０のいずれか１つによる使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【0079】
６２．配合物が、５０～１５０ｍＭのＮａＣｌ、例えば、６２．５または１４０ｍＭなどの５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０ｍＭのＮａＣｌを含む、段落５７～６１のいずれか１つによる使用のための抗体もしくはその抗原結合断片。
【0080】
６３．目の副作用の発生率が、目の処置のためのデュピルマブの治療的用量での処置に比較して低減される、アトピー性皮膚炎の処置のための薬剤の製造のための、段落１～５８のいずれか１つによる、ＩＬ－１３Ｒα１に結合することにより前記受容体を通したシグナル伝達の阻害剤になる、抗体または抗原結合断片の使用。
【課題を解決するための手段】
【0081】
一実施形態において、中等症から重症のアトピー性皮膚炎（重症ＡＤなど）が、病変性アトピー性皮膚炎である。
【0082】
同じく、本明細書に開示された抗体もしくはその抗原結合断片、または医薬配合物を投与することを含む、本開示によりアトピー性皮膚炎（例えば、中等症から重症のアトピー性皮膚炎、特に制御が困難な中等症から重症のアトピー性皮膚炎）のために患者を処置する方法が、提供される。
【0083】
本明細書で用いられる制御が困難であることは、既存の認可された薬剤、例えば外用薬、経口薬、および／またはデュピルマブなどの生物学的製剤（特に、外用薬またはデュピルマブ）による制御が困難であることを指す。
【0084】
結果はさらに、エブラサキマブがデュピルマブに比較して同等の、または幾つかの例ではより高い有効性を有することを示唆し、したがって特に過去にデュピルマブを投与されたことがある患者への、アトピー性皮膚炎の処置および管理のための代替治療としてのアブラサキマブ（ａｂｌａｓａｋｉｍａｂ）の潜在性を実証している。
【0085】
したがって一実施形態において、患者が、制御が困難な症状を有した場合、および／またはデュピルマブで処置された場合に有害な副作用を有した場合の、患者集団の処置が提供され、即ちその患者集団は、デュピルマブで過去の処置を受けた患者、特にデュピルマブで不能であった患者である。
【0086】
さらなる態様において、本開示によるアトピー性皮膚炎の処置のための薬剤の製造における使用のための、本明細書に開示された抗体もしくは抗原結合断片または医薬配合物の使用が、提供される。
【0087】
一実施形態において、本開示による処置での／処置後の治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）、例えば０、１または２（それぞれ、炎症兆候がない、ほぼ消失および軽症疾患）の評価の低減が、提供される。特に、０または１のＩＧＡスコアが、提供される。
【0088】
一実施形態において、本開示による抗体、その抗原結合断片、または配合物と、さらなる薬剤と、を含む併用療法が、用いられる。
【0089】
一実施形態において、さらなる薬剤は、アトピー性皮膚炎の処置用、例えば外用ステロイド、経口ステロイド、および／または抗ヒスタミン薬である。驚くべきことに、本開示による抗ＩＬ－１３Ｒα１抗体またはその結合断片での処置後の疾患修飾は、ＴＡＲＣの低減に密接に従い、実際にはＴＡＲＣ低減およびＥＡＳＩ低減は、本開示による処置において密接に相関する。
【0090】
本明細書で用いられる疾患修飾は、疾患状態の改善、特にＥＡＳＩスコアの低減に関する。一実施形態において、この低減は、処置が停止された後でも少なくとも一定期間、維持される。
【0091】
本明細書で用いられるベースラインは、本開示による処置が開始する前のレベルを指す。一般にベースラインは、測定および／または記録される。
【0092】
本明細書で用いられる負荷用量は、処置サイクルにおける「正常用量」より高い用量を指す。次回の用量が投与された場合に、必要とする組織のレベルが最小限の所定レベルで、またはそのレベルより高く維持されるように、負荷用量は通常、患者の身体に薬物を負荷するために用いられる。
【0093】
本明細書で用いられる「約・・・日」は、およそ・・・日目、例えば＋／－１、２、３、４、５、６または７日間の投与を意味する。処置サイクルの早期用量は、指定された日の近く、例えば＋／－１日に投与される必要があり得る。後期用量は、より自由範囲、即ち＋／－７日まで許容されてもよい。
【0094】
本明細書で用いられるアトピー性皮膚炎は、皮膚の炎症を指し、乾燥した／痒い皮膚および赤い発疹を包含する。
【0095】
中等症から重症のアトピー性皮膚炎は、本明細書で定義されたパラメータのすべてなどの１つまたは複数により定義される。
【0096】
重症アトピー性皮膚炎は、非常に重症のアトピー性皮膚炎を包含する。非常に重症のアトピー性皮膚炎は、アトピー性皮膚炎の部分集合である。
【0097】
本明細書で用いられる治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）は、アトピー性皮膚炎の評価のためのツールを指す。それは、患者の症状の重症度に応じて０～５ポイントスケールを使用する。
【表1】
【0098】
本明細書で用いられるインターロイキン－１３受容体（ＩＬ－１３Ｒ）は、インターロイキン－１３に結合するＩ型サイトカイン受容体である。それは、それぞれＩＬ１３Ｒα１およびＩＬ４Ｒによりコードされた２つのサブユニットからなる。これら２種の遺伝子は、タンパク質ＩＬ－１３Ｒα１およびＩＬ－４Ｒαをコードする。これらは、ＩＬ－１３Ｒα１鎖に結合するＩＬ－１３と共にダイマーを形成し、ＩＬ－４Ｒαは、これらの相互作用を安定化させる。ＩＬ－４Ｒサブユニットの存在により、ＩＬ－１３Ｒは、ＩＬ－４シグナル伝達を起こすこともできる。両方の例で、これは、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）／シグナル伝達物質および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）経路の活性化を介して起こり、ＳＴＡＴ６のリン酸化をもたらす。ヒトＩＬ－１３Ｒα１は、ユニプロット番号Ｐ３５９７を有する。
【0099】
過去にＩＬ－１３ＲおよびＩＬ－１３Ｒαと呼ばれていたＩＬ－１３Ｒα２は、ＩＬ－１３に結合することが可能な別の受容体である。しかしＩＬ－１３Ｒα１と対照的に、このタンパク質は、高い親和性でＩＬ－１３に結合するが、それは、ＩＬ－４には結合しない。ヒトＩＬ－１３Ｒα２は、ユニプロット番号Ｑ１４６２７を有する。
【0100】
一実施形態において、ＣＤＲＨ１は、アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を含む。一実施形態において、ＣＤＲＨ２は、アミノ酸配列ＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）を含む。
【0101】
一実施形態において、ＣＤＲＨ３は、式：
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３ Ｘ１ＰｒｏＡｓｎＴｒｐＧｌｙＸ６Ｘ７ＡｓｐＸ９
（Ｘ１は、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｇｌｎ、ＬｅｕまたはＶａｌを表し、
Ｘ６は、ＳｅｒまたはＡｌａを表し、
Ｘ７は、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、ＡｌａまたはＭｅｔを表し、
Ｘ９は、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ＡｓｎまたはＧｌｙを表す）を含む。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３ Ｘ１ＰｒｏＡｓｎＴｒｐＧｌｙＸ６Ｘ７ＡｓｐＸ９
（Ｘ１は、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｇｌｎ、ＬｅｕまたはＶａｌを表し、
Ｘ６は、ＳｅｒまたはＡｌａを表し、
Ｘ７は、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、ＡｌａまたはＭｅｔを表し、
Ｘ９は、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ＡｓｎまたはＧｌｙを表す）を含む。
【0102】
一実施形態において、本開示の配合物中で用いられるＩＬ１３－Ｒ１α１抗体または結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４～３０を含む配列から独立して選択されるＣＤＲＨ３を含む。
【表2】
【0103】
一実施形態において、本開示で用いられる抗ＩＬ－１３Ｒ抗体または結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１で表されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＲＤ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２で表されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＲＤ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３で表されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＲＤ３と、を含む。
【0104】
一実施形態において、本開示で用いられる抗ＩＬ－１３Ｒ抗体または結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１で表されるアミノ酸配列を含むＣＲＤＨ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２で表されるアミノ酸配列を含むＣＲＨＤ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３と、を含む。
【0105】
一実施形態において、本開示で用いられる抗ＩＬ－１３Ｒ抗体または結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１で表されるアミノ酸配列を含むＣＲＤＨ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２で表されるアミノ酸配列を含むＣＲＨＤ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３と、を含む。
【0106】
一実施形態において、ＣＤＲＬ１は、ＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含むアミノ酸配列である。
【0107】
一実施形態において、ＣＤＲＬ２は、ＧＡＳＳＲＡＴ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含むアミノ酸配列である。一実施形態において、ＣＤＬ３は、式：
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３ ＧｌｎＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５
（Ｘ２は、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＶａｌを表し、
Ｘ３は、ＴｙｒまたはＶａｌを表し、
Ｘ４は、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＧｌｙまたはＳｅｒを表し、
Ｘ５は、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＳｅｒを表す）を含む。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３ ＧｌｎＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５
（Ｘ２は、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＶａｌを表し、
Ｘ３は、ＴｙｒまたはＶａｌを表し、
Ｘ４は、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＧｌｙまたはＳｅｒを表し、
Ｘ５は、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＳｅｒを表す）を含む。
【0108】
一実施形態において、本開示の配合物中で用いられるＩＬ－１３Ｒα１抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４～４７を含む配列から独立して選択されるＣＤＲＬ３を含む。
【表3】
【0109】
一実施形態において、本開示において用いられる抗ＩＬ－１３Ｒα抗体または結合断片は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含むＣＤＲＬ１と、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含むＣＤＲＬ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３と、を含む。
【0110】
一実施形態において、本開示の抗ＩＬ－１３Ｒα抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４を含むＶＬ ＣＤＲ１と、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５を含むＶＬ ＣＤＲ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７で表されるアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３と、を含む。
【0111】
一実施形態において、本開示の抗ＩＬ－１３Ｒα抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含むＣＤＲＬ１と、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含むＣＤＲＬ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３と、を含む。
【0112】
一実施形態において、本開示の抗ＩＬ－１３Ｒ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３と、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含むＣＤＲＬ１と、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２含むＣＤＲＬ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３と、を含む。
【0113】
一実施形態において、本開示の抗ＩＬ－１３Ｒ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３または１０で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３と、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含むＣＤＲＬ１と、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含むＣＤＲＬ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３と、を含む。
【0114】
一実施形態において、本開示の抗ＩＬ－１３Ｒ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３または１０で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３と、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含むＣＤＲＬ１と、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含むＣＤＲＬ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３と、を含む。
【0115】
一実施形態において、本開示の抗ＩＬ－１３Ｒ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３と、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含むＣＤＲＬ１と、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含むＣＤＲＬ２と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５で表されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３と、を含む。
【0116】
一実施形態において、ＶＨ領域は、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＦＰＮＷＧＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ、
またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列
を含む配列から独立して選択される。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＦＰＮＷＧＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ、
またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列
を含む配列から独立して選択される。
【0117】
一実施形態において、ＶＬは、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＡＳＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＡＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５（空の配列（ｎｕｌｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ））
またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列
を含む配列から独立して選択される（＊ 翻訳後修飾で欠失されたＫ）。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＡＳＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＡＦＧＱＧＴＫＶＥＩ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５（空の配列（ｎｕｌｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ））
またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列
を含む配列から独立して選択される（＊ 翻訳後修飾で欠失されたＫ）。
【0118】
一実施形態において、ＶＨ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0119】
一実施形態において、ＶＨ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0120】
一実施形態において、ＶＨ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0121】
一実施形態において、ＶＨ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５（またはそれらの任意のつと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0122】
一実施形態において、ＶＬ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＨ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0123】
一実施形態において、ＶＬ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＨ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0124】
一実施形態において、ＶＬ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＨ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0125】
一実施形態において、ＶＬ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＨ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0126】
一実施形態において、ＶＨ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）である。
【0127】
本明細書で用いられる可変領域は、ＣＤＲと、適切なフレームワークと、を含む抗体鎖の中の領域を指す。
【0128】
一実施形態において、重鎖は、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＩＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＩＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＴＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ＊、
またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列
から独立して選択される配列を含む（＊ 翻訳後修飾で欠失されたＫ）。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＶＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＩＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＩＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ＊、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＭＰＮＷＧＳＬＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＴＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ＊、
またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列
から独立して選択される配列を含む（＊ 翻訳後修飾で欠失されたＫ）。
【0129】
一実施形態において、軽鎖は、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＡＳＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＡＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列
から独立して選択される。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＡＳＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＡＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＥＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列
から独立して選択される。
【0130】
一実施形態において、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６、５７、５８、５９、６０および６１（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択され、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３および６４（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0131】
一実施形態において、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３および６４（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0132】
一実施形態において、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３および６４（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0133】
一実施形態において、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３および６４（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0134】
一実施形態において、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３および６４（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0135】
一実施形態において、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３および６４（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0136】
一実施形態において、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３および６４（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。
【0137】
一実施形態において、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９または６１（またはそれらの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）で示される配列を有する。
【0138】
一実施形態において、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）で示される配列を有する。
【0139】
一実施形態において、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１（またはそれの任意の１つと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）で示される配列を有する。
【0140】
本明細書で用いられる「から誘導された」は、用いられる配列または用いられる配列と非常に類似した配列が抗体の軽鎖または重鎖などの元の遺伝子材料から得られた、という事実を指す。
【0141】
本明細書で用いられる「少なくとも９５％同一の」は、全長にわたり９６、９７、９８または９９％同一などの参照配列と９５％以上同一であるアミノ酸配列を指すものとする。ソフトウェアプログラムを用いて同一性パーセンテージを計算することができる。
【0142】
本明細書のタンパク質、抗体またはアミノ酸配列の任意の議論が、製造および／または貯蔵の間に生成されたタンパク質、抗体またはアミノ酸配列の任意のバリアントを含むことが理解されよう。例えば、製造または貯蔵の間、抗体は、脱アミノ化され得る（例えば、アスパラギンまたはグルタミン残基で）および／または改変された糖化を有し得る、および／またはピログルタミン酸塩に変換されたグルタミン残基を有し得る、および／または除去もしくは「クリップ」されたＮ末端もしくはＣ末端残基を有し得る（コードされた抗体のＣ末端リジン残基が、製造工程の間に除去されることが多い）、および／または不完全に処理されたシグナル配列の一部もしくはすべてを有し得て、結果として、抗体の末端を保持し得る。特定のアミノ酸配列またはその結合断片を含む抗体が、言及された配列もしくはコードされた配列および／またはその言及された配列もしくはコードされた配列のバリアント、あるいはそれらの結合断片の異種混合物であってもよいことが、理解される。
【0143】
一実施形態において、本開示は、Ｃ－末端リジンが切断されている、本明細書に明確に開示された配列に及ぶ。
【0144】
一実施形態において、本開示の配合物中で用いられる抗体またはその結合断片は、ヒト化されている。
【0145】
本明細書で用いられるヒト化された（ＣＤＲグラフト抗体を含む）は、非ヒト種からの１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域と、を有する分子を指す（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号；ＷＯ９１／０９９６７号参照）。それが全ＣＤＲではなくむしろＣＤＲの特異性決定残基を移行させることのみを必要とし得ることが、認識されよう（例えば、Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｍｅｔｈｏｄｓ， ３６， ２５－３４参照）。ヒト化抗体は、場合により、ＣＤＲが誘導された非ヒト種に由来する１つまたは複数のフレームワーク残基をさらに含んでもよい。レビューとして、Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， １６， ５３５－５３９， １９９８を参照されたい。
【0146】
ＣＤＲまたは特異性決定残基が、グラフトされた場合、マウス、霊長類およびヒトフレームワーク領域をはじめとするＣＤＲが誘導されたドナー抗体の分類／型への関連を有する任意の適切なアクセプター可変領域のフレームワーク配列が、用いられてもよい。本発明で用いられ得るヒトフレームワークの例は、ＫＯＬ、ＮＥＷＭ、ＲＥＩ、ＥＵ、ＴＵＲ、ＴＥＩ、ＬＡＹおよびＰＯＭ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，）である。例えばＫＯＬおよびＮＥＷＭが、重鎖に用いられ得て、ＲＥＩが、軽鎖に用いられ得て、ＥＵ、ＬＡＹおよびＰＯＭが、重鎖と軽鎖の両方に用いられ得る。あるいはヒト生殖細胞配列が、用いられてもよく、これらは、ｈｔｔｐ：／／ｖｂａｓｅ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／で入手される。
【0147】
本発明で用いられるヒト化抗体において、アクセプター重鎖および軽鎖は、必ずしも同じ抗体に由来する必要はなく、所望なら、異なる鎖に由来するフレームワーク領域を有する複合体鎖を含んでもよい。
【0148】
フレームワーク領域は、厳密にアクセプター抗体の配列と同じ配列を有する必要はない。例えば異常な残基が、アクセプター鎖分類または型により多く生じる残基に変換されてもよい。あるいは、アクセプターフレームワーク領域内の選択された残基が、ドナー抗体内の同じ位置で見出される残基に対応するように、該残基が変換されてもよい（Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｎａｔｕｒｅ， ３３２， ３２３－３２４参照）。そのような変換は、ドナー抗体の親和性を回復するのに必要な最小限にとどめなければならない。変更される必要があり得るアクセプターフレームワーク領域内の残基を選択するためのプロトコルは、ＷＯ９１／０９９６７号に表される。
【0149】
一実施形態において、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、完全にヒトであり、特に可変ドメインの１つまたは複数は、完全にヒトである。
【0150】
完全にヒトの分子は、重鎖および軽鎖の両方の可変領域および定常領域（存在するならば）がヒト起源のすべてであり、またはヒト起源の配列と実質的に同一であり、必ずしも同じ抗体からの配列ではないものである。完全にヒトの抗体の例としては、例えば先に記載されたファージディスプレイ法により、生成された抗体、およびネズミ免疫グロブリン可変領域遺伝子、および場合により定常領域遺伝子がヒトの同等物により置換されているマウスにより生成された抗体を挙げることができ、一般には、欧州特許第０５４６０７３号、米国特許第５，５４５，８０６号、米国特許第５，５６９，８２５号、米国特許第５，６２５，１２６号、米国特許第５，６３３，４２５号、米国特許第５，６６１，０１６号、米国特許第５，７７０，４２９号、欧州特許第０４３８４７４号および欧州特許第０４６３１５１号に記載されるとおりである。
【0151】
本明細書で用いられる定常領域は、重鎖内の２つの可変ドメイン、例えば非同族可変ドメインの間に位置する定常領域部分を指すものとする。したがって、本明細書に開示された抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、天然由来の定常ドメインまたは天然由来ドメインの誘導体などの１つまたは複数の定常領域を含んでもよい。本明細書で用いられる天然由来ドメインの誘導体は、天然由来配列内の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸が、例えば不適切な特性を排除しながらドメインの特徴的形状（複数可）が保持されることによるなど、ドメインの特性を最適化するために、置換または欠失されていることを指すものとする。
【0152】
所望なら、本発明における使用のための抗体は、１つまたは複数のエフェクター分子（複数可）にコンジュゲートされてもよい。エフェクター分子が単一のエフェクター分子、または本発明の抗体に付着され得る単一分子を形成するように連結された２つ以上のそのような分子を含んでもよいことが理解されよう。エフェクター分子に連結された抗体断片を得ることが望ましい場合、これは、抗体断片が直接またはカップリング剤を介する、のどちらかでエフェクター分子に連結される標準の化学的または組換えＤＮＡ手順により調製されてもよい。そのようなエフェクター分子を抗体にコンジュゲートするための技術は、当該技術分野で周知である（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， １９８７， ｐｐ． ６２３－５３；Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ．， ６２：１１９－５８、およびＤｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８３， ６７－１２３参照）。特別な化学的手順としては、例えば、ＷＯ９３／０６２３１号、ＷＯ９２／２２５８３号、ＷＯ８９／００１９５号、ＷＯ８９／０１４７６号およびＷＯ０３０３１５８１号に記載されるものが挙げられる。あるいはエフェクター分子が、タンパク質またはポリペプチドである場合、連結が、例えばＷＯ８６／０１５３３号および欧州特許第０３９２７４５号に記載されるとおり、組換えＤＮＡ手順を用いて実現されてもよい。
【0153】
本明細書で用いられるエフェクター分子という用語は、例えば生物活性タンパク質、例えば酵素、他の抗体または抗体断片、合成または天然由来ポリマー、核酸およびその断片、例えばＤＮＡ、ＲＮＡおよびその断片、放射性核種、特に放射性ヨウ素、放射性同位体、キレート化金属、ナノ粒子、ならびに蛍光化合物またはＮＭＲもしくはＥＳＲ分光法により検出され得る化合物などのレポータ群を包含する。
【0154】
他のエフェクター分子は、例えば診断に、有用な検出可能物質を含んでもよい。検出可能物質の例としては、様々な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、放射線核種、ポジトロン放出金属（ポジトロン放出断層撮影での使用のため）、および非放射性常磁性金属イオンが挙げられる。一般に、診断薬としての使用のために抗体にコンジュゲートされ得る金属イオンに関する米国特許第４，７４１，９００号を参照されたい。適切な酵素としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ；適切な補欠分子族としては、ストレプトアビジン、アビジンおよびビオチンが挙げられ；適切な蛍光材料としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドおよびフィコエリトリンが挙げられ；適切な発光材料としては、ルミノールが挙げられ；適切な生物発光材料としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが挙げられ；適切な放射性核種としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎおよび９９Ｔｃが挙げられる。
【0155】
別の例において、エフェクター分子は、インビボで抗体の半減期を増加させてもよく、および／または抗体の免疫原性を低減してもよく、および／または免疫系への上皮バリアを通した抗体の送達を増加させてもよい。この型の適切なエフェクター分子の例としては、ＷＯ０５／１１７９８４号に記載されたものなどの、ポリマー、アルブミン、アルブミン結合タンパク質、またはアルブミン結合化合物が挙げられる。エフェクター分子が、ポリマーである場合、それは一般に、合成または天然由来ポリマー、例えば場合により置換された直鎖または分枝鎖ポリアルキレン、ポリアルケニレン、もしくはポリオキシアルキレンポリマー、または分枝状もしくは非分枝状多糖、例えばホモまたはヘテロ多糖類でもよい。
【0156】
上述の合成ポリマー上に存在し得る具体的な場合による置換基としては、１つまたは複数のヒドロキシ、メチルまたはメトキシ基が挙げられる。
【0157】
合成ポリマーの具体的例としては、場合により置換された直鎖または分枝鎖ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）ポリ（ビニルアルコール）、またはそれらの誘導体、特に、メトキシポリ（エチレングリコール）などの場合により置換されたポリ（エチレングリコール）、またはその誘導体が挙げられる。
【0158】
具体的な天然由来ポリマーとしては、ラクトース、アミロース、デキストラン、グリコーゲン、またはそれらの誘導体が挙げられる。
【0159】
本明細書で用いられる「誘導体」は、反応性誘導体、例えば、マレイミドおよび同様のものなどのチオール選択型反応性基を包含するものとする。反応性基は、直接またはリンカーセグメントを通してポリマーに連結されてもよい。そのような基の残基が幾つかの例において生成物の一部を抗体断片とポリマーの間の連結基として形成することは、認識されよう。
【0160】
適切なポリマーとしては、特に、約１５０００Ｄａ～約４００００Ｄａの範囲内の分子量を有する、ポリ（エチレングリコール）または特にメトキシポリ（エチレングリコール）またはその誘導体などのポリアルキレンポリマーが挙げられる。
【0161】
一例において、本発明における使用のための抗体は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）部分に付着される。１つの特別な例において、抗体は、抗体断片であり、ＰＥＧ分子は、抗体断片内に位置する任意の利用可能なアミノ酸側鎖または末端アミノ酸官能基、例えば任意の遊離アミノ、イミノ、チオール、ヒドロキシルまたはカルボキシル基を通して付着されてもよい。そのようなアミノ酸は、抗体断片の中で天然由来であってもよい、または組換えＤＮＡ法を利用して断片中に遺伝子操作されてもよい（例えば、米国特許第５，２１９，９９６号；米国特許第５，６６７，４２５号；ＷＯ９８／２５９７１号、ＷＯ２００８／０３８０２４号参照）。一例において、本発明の抗体分子は、修飾Ｆａｂ断片であり、その修飾は、エフェクター分子の付着を可能にするための重鎖のＣ－末端への１つまたは複数のアミノ酸の付加である。適切には、付加されたアミノ酸は、エフェクター分子が付着され得る１つまたは複数のシステイン残基を含有する修飾ヒンジ領域を形成する。複数の部位が、２つ以上のＰＥＧ分子を付着させるのに用いられ得る。
【0162】
一実施形態において、本明細書の配合物は、別の治療と併用で投与される。
【0163】
本明細書で用いられる「併用で」は、抗ＩＬ１３Ｒ抗体が別の治療の前に、別の治療と同時に投与される例を包含するものとする。
【0164】
本明細書で用いられる治療は、疾患を安定化させて、および／または疾患を寛解に向かわせて、特に用量制限副作用を誘起することなく、再発が起こる可能性または類似の可能性を低くすることをはじめとする、疾患の症状または状態の改善を指す。例えば、治療により利益が実現されることを条件に、副作用および毒性が忍容される場合には、適切な治療的用量は一般に、治療効果と忍容される毒性とのバランスである。
【0165】
独立した態様において、例えば本明細書に詳述されたとおり、結膜炎の発生率が最小化される、２００ｍｇ～６００ｍｇ（４００～６００ｍｇなど）の範囲内の用量を含む処置サイクルの非経口投与による、アトピー性皮膚炎（中等症、重症または非常に重症のアトピー性皮膚炎、特に制御が困難な中等症から重症のアトピー性皮膚炎）の処置における使用のための、ＩＬ－１３Ｒα１に結合することにより前記受容体を通したシグナル伝達の阻害剤となる抗体またはその抗原結合断片が、提供される。
【0166】
結膜炎は、アトピー性皮膚炎のための生物学的処置の副作用であり得る。有利には、そのような副作用は、本開示による治療で最小化され、特にそのような副作用は、エブラサキマブ処置で観察されなかった。
【0167】
一実施形態において、本開示による配合物（エブラサキマブを含む配合物など）は、例えば処置サイクルにおいて、または維持療法として、毎月投与される。
【0168】
本明細書の文脈において「含むこと」は、「包含すること」と解釈されるべきである。特定の特色／要素を含む本発明の実施形態はまた、関連の要素／特色「からなる」または「から本質的になる」代わりの実施形態に及ぶものとする。技術的に適切ならば、本発明の実施形態は、組み合わせられてもよい。
【0169】
特許および特許出願などの技術的参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0170】
本明細書に具体的および明白に列挙された任意の実施形態が、単独、または１つもしくは複数のさらなる実施形態と組み合わせ、のどちらかで免責条項の基準を形成してもよい。
【0171】
この明細書の背景部分は、関連の技術的情報を含有し、修正のための基準として用いられてもよい。
【0172】
本明細書の事項索引の見出しは、文書を段落に分別するために用いられ、本明細書で提供された開示の意味を解釈するために用いられるものとしない。
【0173】
本発明はさらに、例示のみとする以下の実施例に記載される。
【図面の簡単な説明】
【0174】
【図1A】最大の解析対象集団の患者人口統計を示す。
【図1B】最大の解析対象集団のベースライン疾患特性を示す。
【図1C】有効性について評価可能なデータのベースライン特性を示す。
【図2A】５７日目のＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率％を示す。
【図2B】５７日目のＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率％を示す。
【図2C】５７日目のＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率％を示す。
【図3A】２９日目のＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率％を示す。
【図3B】２９日目のＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率％を示す。
【図4A】経時的なＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率％を示す。
【図4B】経時的なＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率％を示す。
【図5A】個々の患者の経時的なＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率％を示す。
【図5B】個々の患者の経時的なＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率％を示す。２００ｍｇ
【図5C】個々の患者の経時的なＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率％を示す。４００ｍｇ
【図5D】個々の患者の経時的なＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化率％を示す。６００ｍｇ
【図6A】ｍＩＴＴにおける５７日目感度分析を示す。
【図6B】ｍＩＴＴにおける感度分析を示す（２００、４００および６００ｍｇ）。
【図6C】ｍＩＴＴにおける分析を示す（低用量および高用量）。
【図7A】５７日目のＥＡＳＩ５０、ＥＡＳＩ７５およびＥＡＳＩ９０を示す。
【図7B】５７日目のＥＡＳＩ５０を示す（２００、４００および６００ｍｇ）。
【図7C】５７日目のＥＡＳＩ５０を示す（低および高用量）。
【図7D】５７日目のＥＡＳＩ７５を示す（２００、４００および６００ｍｇ）。
【図7E】５７日目のＥＡＳＩ７５を示す（低および高用量）。
【図7F】５７日目のＥＡＳＩ９０を示す（２００、４００および６００ｍｇ）。
【図7G】５７日目のＥＡＳＩ９０を示す（低および高用量）。
【図8A】経時的なＥＡＳＩ５０の低減率％を示す。
【図8B】経時的なＥＡＳＩ７５の低減率％を示す。
【図8C】経時的なＥＡＳＩ９０の低減率％を示す。
【図9】Ｍｉｔｔにおける感度分析を示す。
【図10A】要約表における５７日目のＩＧＡスコア０または１の患者の割合を示す。
【図10B】５７日目のＩＧＡスコア０または１の患者の割合を示す。
【図10C】ＩＧＡスコア０または１の患者の割合を示す。
【図11】患者のベースラインＴＡＲＣおよびＩｇＥを示す。
【図12A】ベースラインＴＡＲＣからの平均変化率％を示す（２００ｍｇおよび４００ｍｇ）。
【図12B】ベースラインＴＡＲＣからの平均変化率％を示す（４００ｍｇおよびプラセボ）。
【図12C】個々の患者についてのベースラインＴＡＲＣからの変化率％を示す。
【図13A】ベースラインからのＩｇＥ変化率％を示す（２００ｍｇおよび４００ｍｇ）。
【図13B】ベースラインからの平均ＩｇＥ変化率％を示す（２００ｍｇおよび４００ｍｇ）。
【図13C】個々の患者３名のベースラインからのＩｇＥ変化率％を示す。
【図13D】２００ｍｇについての個々の患者４名のベースラインからのＩｇＥ変化率％を示す。
【図13E】４００ｍｇについての個々の患者６名のベースラインからのＩｇＥ変化率％を示す。
【図14】エブラサキマブ暴露量、平均ＥＡＳＩスコア、平均ＴＡＲＣレベルおよび平均ＩｇＥレベルを示す。
【図15】エブラサキマブ有効性 ｖｓ デュピルマブ有効性を示す。
【図16】ＩｇＥデュピルマブにおけるベースラインからの変化率％中央値を示す。
【図17】週１回デュピルマブ３００ｍｇ投与についてのベースラインからの変化率％を示す。
【図18】健常皮膚、非病変性アトピー性皮膚炎および病変性アトピー性皮膚炎におけるＩＬ－１３Ｒα１発現の染色強度を示す。
【図19】健常（ｅａｌｔｈｙ）皮膚、非病変性アトピー性皮膚炎および病変性アトピー性皮膚炎についての肥満細胞および好酸球でのＩＬ－１３Ｒα１発現の染色を示す。
【図20】Ｉ型およびＩＩ型ＩＬ－１３受容体への遺伝子発現を示す。
【発明を実施するための形態】
【0175】
実施例
実施例１
試験プロトコル（初期ＭＡＤエスカレーション）
エブラサキマブ（本明細書ではＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１、５３および５９）の用量漸増コホートに登録された患者：２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ。ＡＳＬＡＮ低用量＝エブラサキマブ２００ｍｇ、ＡＳＬＡＮ高用量＝エブラサキマブ４００ｍｇ＋エブラサキマブ６００ｍｇ。
実施例１
試験プロトコル（初期ＭＡＤエスカレーション）
エブラサキマブ（本明細書ではＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１、５３および５９）の用量漸増コホートに登録された患者：２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ。ＡＳＬＡＮ低用量＝エブラサキマブ２００ｍｇ、ＡＳＬＡＮ高用量＝エブラサキマブ４００ｍｇ＋エブラサキマブ６００ｍｇ。
【0176】
患者の詳細は、図１に示される。最初に用量が、週１回与えられた（ＱＷ）。各コホート内で、患者は、３：１比のエブラサキマブ：プラセボに無作為化された。
【0177】
結果
表１は、５７日目（８週間）のＥＡＳＩスコアにおけるベースラインの変化率％を示す。
表１は、５７日目（８週間）のＥＡＳＩスコアにおけるベースラインの変化率％を示す。
【表4】
【0178】
表２は、２９日目（４週間）のＥＡＳＩスコアにおけるベースラインの変化率％を示す。
【表5】
【0179】
表３は、５７日目のｍＩＴＴ（修正された治療意図）対象集団における感度分析を示す。
【表6】
【0180】
表４は、５７日目にＥＡＳＩ５０、ＥＡＳＩ７５およびＥＡＳＩ９０を実現した患者の割合の概要を示す。
【表7】
【0181】
結果から、エブラサキマブがプラセボに比較してＥＡＳＩスコアの有意な改善をもたらすことが示される。特に８週目には、治療的用量（４００ｍｇおよび６００ｍｇコホート）でのベースラインからのＥＡＳＩの平均低減が、プラセボの患者での４２％（ｎ＝５）に比較して７４％（ｎ＝９）であった。
ｏ プラセボでの４０％に対比してＥＡＳＩ－５０で、８９％が実現された；
ｏ プラセボでの０％に対比してＥＡＳＩ－７５で、６７％が実現された；
ｏ プラセボでの０％に対比してＥＡＳＩ－９０で、５６％が実現された。
ｏ プラセボでの４０％に対比してＥＡＳＩ－５０で、８９％が実現された；
ｏ プラセボでの０％に対比してＥＡＳＩ－７５で、６７％が実現された；
ｏ プラセボでの０％に対比してＥＡＳＩ－９０で、５６％が実現された。
【0182】
結果からさらに、エブラサキマブがデュピルマブに比較して同等の、または幾つかの例ではより高い有効性を有することが示唆され、したがってアトピー性皮膚炎の処置および管理のための代替治療としてのエブラサキマブの潜在性が実証される。
【0183】
実施例２
有効性評価可能データセットとしてプロトコルで定義されたすべての場所で少なくとも２９日の投薬を完了した患者３２名において、８週目のＥＡＳＩにおけるベースラインからの平均低減が、プラセボの患者の４４％（ｎ＝１３）に比較して７３％（ｎ＝１９）であった（ｐ＝０．００７１）。有害事象および処置関連性有害事象を有した患者の割合は、処置およびプラセボ群で類似していた。拡大コホートにおいて、結膜炎の発生はなかった。
有効性評価可能データセットとしてプロトコルで定義されたすべての場所で少なくとも２９日の投薬を完了した患者３２名において、８週目のＥＡＳＩにおけるベースラインからの平均低減が、プラセボの患者の４４％（ｎ＝１３）に比較して７３％（ｎ＝１９）であった（ｐ＝０．００７１）。有害事象および処置関連性有害事象を有した患者の割合は、処置およびプラセボ群で類似していた。拡大コホートにおいて、結膜炎の発生はなかった。
【表8】
【0184】
エブラサキマブは、湿疹面積重症度指数（ＥＡＳＩ）におけるベースラインからの変化率％の一次有効性エンドポイントにおいてプラセボに対比して統計学的に有意な改善（ｐ＜０．０２５）を実現し、同じく他の重要な有効性エンドポイント：ＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩ－７５、ピーク純度および患者向け湿疹評価スコア（ＰＯＥＭ）においても有意な改善（ｐ＜０．０５）を示した。
【0185】
盲検解除の前のデータモニタリング委員会との会議に続いて、試験に登録された患者全員がＴＡＲＣなどのバイオマーカおよび患者の医療歴に基づいて中等症から重症のＡＤ患者の非定型的と思われた１箇所の試験場所を除外するために、改正ＩＴＴ集団（ＲＩＴＴ、ｎ＝２９）が定義された。中等症から重症のＡＤにおいて他の公表された試験とより同等であるＲＩＴＴ集団において、エブラサキマブはまた、ＥＡＳＩでのベースラインからの変化率％においてプラセボに対比して統計学的に有意な改善（ｐ＜０．０２５）を実現し、ＩＴＴ集団に対比して重要な有効性エンドポイントでプラセボより大きな改善を示した。
【0186】
実施例３
アトピー性皮膚炎患者が、皮下送達されたエブラサキマブの安全性、忍容性および薬物動態の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照反復投与用量漸増試験に登録された。皮膚の痒みなどの「症状」を有する患者は、医院に存在し得るが、この根本的原因は、多数の病態であり得る。中等症から重症のアトピー性皮膚炎の患者についての臨床試験で提示されたＴＡＲＣレベルの範囲は、２１４ｐｇ／ｍｌ～約２２，６００ｐｇ／ｍｌであった。中等症から重症のアトピー性皮膚炎の関連基準を有すると決定された患者におけるベースラインＩｇＥレベルは、４３４ｐｇ／ｍｌ～１９，１７５ｐｇ／ｍｌの範囲内であった。
アトピー性皮膚炎患者が、皮下送達されたエブラサキマブの安全性、忍容性および薬物動態の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照反復投与用量漸増試験に登録された。皮膚の痒みなどの「症状」を有する患者は、医院に存在し得るが、この根本的原因は、多数の病態であり得る。中等症から重症のアトピー性皮膚炎の患者についての臨床試験で提示されたＴＡＲＣレベルの範囲は、２１４ｐｇ／ｍｌ～約２２，６００ｐｇ／ｍｌであった。中等症から重症のアトピー性皮膚炎の関連基準を有すると決定された患者におけるベースラインＩｇＥレベルは、４３４ｐｇ／ｍｌ～１９，１７５ｐｇ／ｍｌの範囲内であった。
【0187】
実施例４
ＩＨＣが、ＡＤ患者１４名および対応対照（ＨＣ）１０名の病変性（Ｌ）および非病変性（ＮＬ）の皮膚で実施された。ＡＤにおけるＩＬ－１３Ｒα１の分布と、それの肥満細胞および好酸球への関連性を決定するために、皮膚試料がＩＬ－１３Ｒα１、トリプターゼおよび主要塩基性タンパク質について染色された。単球細胞株であるＵ９３７細胞は、Ｉ型およびＩＩ型受容体の両方を発現するため、該細胞が、それら両方の受容体の機能を評価するために用いられた。細胞が、ＩＩ型を遮断するためにエブラサキマブ（抗ＩＬ－１３Ｒ？１）と共に、Ｉ型を遮断するために抗共通γ鎖と共に、そしてＩ型およびＩＩ型受容体の両方を遮断するために抗ＩＬ４Ｒ？と共に、インキュベートされた。２４時間インキュベーションの後に、細胞がビヒクルまたはＩＬ－４＋ＩＬ－１３の混合物で刺激され、ＲＮＡ配列決定に供された。ＩＨＣデータは、ＩｍａｇｅＪを用いて定量された。差次的発現解析が、Ｒ言語用ＤＥＳｅｑ２パッケージを用いてＲＮＡ配列決定データで実行された。ＩＨＣは、ＨＣに比較してＬ（Ｐ＜０．００１）およびＮＬ（Ｐ＝０．０４５）ＡＤの皮膚でのＩＬ－１３Ｒα１染色の増加を示した。肥満細胞の平均ＩＬ－１３Ｒα１染色強度は、ＨＣに比較してＬ（Ｐ＝０．０３４）およびＮＬ（ｐ＝０．０３１）ＡＤ試料で増加された。好酸球の平均ＩＬ－１３Ｒα１染色強度もまた、ＨＣに比較してＬ（ｐ＝０．０２４）およびＮＬ（Ｐ＝０．０４６）ＡＤ皮膚で増加された。抗共通γ鎖抗体でのＩ型受容体遮断は、ＭＭＰ９などの遺伝子の上方制御をもたらした（Ｐ＜０．００１）。エブラサキマブでのＩＩ型受容体遮断は、ＸＢＰ１（Ｐ＜０．００１）およびＣＸＣＬ８（Ｐ＝０．０４６）などの遺伝子の抑制をもたらした。図２０は、抗鎖抗体（ａｎｔｉ－ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を用いたＩ型受容体遮断で差次的に発現された遺伝子を示す。Ｂ）エブラサキマブを用いたＩＩ型受容体遮断で差次的に発現された遺伝子。
ＩＨＣが、ＡＤ患者１４名および対応対照（ＨＣ）１０名の病変性（Ｌ）および非病変性（ＮＬ）の皮膚で実施された。ＡＤにおけるＩＬ－１３Ｒα１の分布と、それの肥満細胞および好酸球への関連性を決定するために、皮膚試料がＩＬ－１３Ｒα１、トリプターゼおよび主要塩基性タンパク質について染色された。単球細胞株であるＵ９３７細胞は、Ｉ型およびＩＩ型受容体の両方を発現するため、該細胞が、それら両方の受容体の機能を評価するために用いられた。細胞が、ＩＩ型を遮断するためにエブラサキマブ（抗ＩＬ－１３Ｒ？１）と共に、Ｉ型を遮断するために抗共通γ鎖と共に、そしてＩ型およびＩＩ型受容体の両方を遮断するために抗ＩＬ４Ｒ？と共に、インキュベートされた。２４時間インキュベーションの後に、細胞がビヒクルまたはＩＬ－４＋ＩＬ－１３の混合物で刺激され、ＲＮＡ配列決定に供された。ＩＨＣデータは、ＩｍａｇｅＪを用いて定量された。差次的発現解析が、Ｒ言語用ＤＥＳｅｑ２パッケージを用いてＲＮＡ配列決定データで実行された。ＩＨＣは、ＨＣに比較してＬ（Ｐ＜０．００１）およびＮＬ（Ｐ＝０．０４５）ＡＤの皮膚でのＩＬ－１３Ｒα１染色の増加を示した。肥満細胞の平均ＩＬ－１３Ｒα１染色強度は、ＨＣに比較してＬ（Ｐ＝０．０３４）およびＮＬ（ｐ＝０．０３１）ＡＤ試料で増加された。好酸球の平均ＩＬ－１３Ｒα１染色強度もまた、ＨＣに比較してＬ（ｐ＝０．０２４）およびＮＬ（Ｐ＝０．０４６）ＡＤ皮膚で増加された。抗共通γ鎖抗体でのＩ型受容体遮断は、ＭＭＰ９などの遺伝子の上方制御をもたらした（Ｐ＜０．００１）。エブラサキマブでのＩＩ型受容体遮断は、ＸＢＰ１（Ｐ＜０．００１）およびＣＸＣＬ８（Ｐ＝０．０４６）などの遺伝子の抑制をもたらした。図２０は、抗鎖抗体（ａｎｔｉ－ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を用いたＩ型受容体遮断で差次的に発現された遺伝子を示す。Ｂ）エブラサキマブを用いたＩＩ型受容体遮断で差次的に発現された遺伝子。
【0188】
概要
ＩＬ－１３Ｒα１発現は、ＨＣに比較してＬおよびＮＬ ＡＤ皮膚の両方で増加される。
肥満細胞ＩＬ－１３Ｒα１発現は、ＨＣに比較してＬおよびＮＬ ＡＤ皮膚で増加される。
好酸球ＩＬ－１３Ｒα１発現が、ＨＣに比較してＬおよびＮＬ ＡＤ皮膚で増加される。
Ｉ型受容体とＩＩ型受容体の間に、シグナル伝達の差が存在する。
ＩＬ－１３Ｒα１発現は、ＨＣに比較してＬおよびＮＬ ＡＤ皮膚の両方で増加される。
肥満細胞ＩＬ－１３Ｒα１発現は、ＨＣに比較してＬおよびＮＬ ＡＤ皮膚で増加される。
好酸球ＩＬ－１３Ｒα１発現が、ＨＣに比較してＬおよびＮＬ ＡＤ皮膚で増加される。
Ｉ型受容体とＩＩ型受容体の間に、シグナル伝達の差が存在する。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7-1】
【図7-2】
【図7-3】
【図7-4】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図11】
【図12-1】
【図12-2】
【図13-1】
【図13-2】
【図13-3】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-07-27
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２００ｍｇ～６００ｍｇ（４００～６００ｍｇなど）の範囲内の用量を含む処置サイクルの非経口投与による、外用薬、経口薬、および／または生物学的製剤（特に、外用薬またはデュピルマブ）をはじめとする既存の認可された薬剤による制御が困難な中等症から重症のアトピー性皮膚炎の処置における使用のための、ＩＬ－１３Ｒα１に結合することにより前記受容体を通したシグナル伝達の阻害剤となる抗体またはその抗原結合断片であって、前記疾患のベースラインが、１６以上（１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２など）のＥＡＳＩスコアを特徴とし；前記抗体またはその抗原結合断片が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１で示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＨドメインと、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３で示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＬドメインと、を含む、抗体またはその抗原結合断片。
【請求項2】
前記アトピー性皮膚炎が、病変性である、いずれか前記請求項に記載の使用のための抗体もしくはその抗原結合断片。
【請求項3】
前記抗体または断片が、デュピルマブを過去に受けたことがある患者、例えば、デュピルマブで副作用を有した患者に投与される、いずれか前記請求項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項4】
前記ＩＬ－１３Ｒα１が、デュピルマブに比較して、低減された副作用および／または改善された有効性を有する、いずれか前記請求項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項5】
前記ベースラインＴＡＲＣレベルが、少なくとも１，１１５ｐｇ／ｍｌ、例えば、１，１１５ｐｇ／ｍｌ～４，３００ｐｇ／ｍｌの範囲内または４，３００ｐｇ／ｍｌを超える、いずれか前記請求項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項6】
前記ベースラインＳＴＡＴ６が、正常値を超える、いずれか前記請求項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項7】
前記患者が、中等症から非常に重症のアトピー性皮膚炎である３以上、例えば３（中等症アトピー性皮膚炎）、４（重症アトピー性皮膚炎）または５（非常に重症のアトピー性皮膚炎）のベースラインＩＧＡスコアを有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項8】
前記ベースラインＩｇＥレベルが、少なくとも１５０ＫＵ／Ｌ、例えば、１０，０００ｋＵ／Ｌ＋／－２，０００などの１０００、１５００、２，０００、２，５００、３，０００、３５００、４，０００、４，５００、５，０００、５，５００、６，０００、６，５００、７，０００、７，５００、８，０００、８，５００、９，０００、９，５０ＫＵ／Ｌのレベルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項9】
前記１種または複数のパラメータ（例えば、前記パラメータの２種以上またはすべて）が、投薬前に測定されている、いずれか前記請求項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項10】
前記患者が、処置を開始する前に１つまたは複数（例えば、すべての）パラメータを有すると同定されている、（例えば、前記所望の患者集団と同様に同定されている）、いずれか前記請求項に記載の使用のための抗体または抗原結合断片。
【請求項11】
前記アトピー性皮膚炎が、中等症であり、例えば１６～２１．０の範囲内のスコアを有する、いずれか前記請求項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項12】
前記アトピー性皮膚炎が、例えば２１．１～５０．０の範囲内などの２１．１以上のＥＡＳＩスコアを有する、重症、または、例えば５０．１～７２．０の範囲内のスコアを有する、非常に重症である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項13】
ＥＡＳＩスコアの低減が、初回用量の投与から約２週間後（１５日目など）に存在する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項14】
ＥＡＳＩスコアの低減が、初回用量の投与から約４週後（２９日目など）に存在する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項15】
ＥＡＳＩスコアの低減が、初回用量の投与から約６週後（４３日目など）に存在する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項16】
ＥＡＳＩスコアの低減が、初回用量の投与から約８週後（５７日目など）に存在する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項17】
前記処置が、皮下に施される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項18】
前記用量が、２００ｍｇである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項19】
前記用量が、例えば、４００ｍｇなどの３５０～４５０ｍｇの範囲内であり、前記患者集団の８０％が、約２９日目および／または５７日目にＥＡＳＩ５０を有する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項20】
前記用量が、６００ｍｇである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の抗体またはその結合断片。
【請求項21】
ＥＡＳＩスコアの低減が、例えば、約１５日目に、－２５～－６０％（例えば、－４０～－５９％などの－３９～－５９％、特に、－４７、－４８、－４９、－５０、－５１、－５２、－５３、－５４、－５５、－５６、－５７、－５８または－５９％）の範囲内である、いずれか前記請求項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項22】
ＥＡＳＩスコアの前記低減が、ａ．特に約２９日目で、５０～－１００％（例えば、－５５～－９７％）、および／または
ｂ．特に約４３日目で、－６０～－１００％（例えば、－７０～－９７％）、および／または
ｃ．特に約５７日目で、－６５～－１００％（例えば、－９０～－１００％などの－７０～－１００％、特に９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００％）
の範囲内である、請求項１３～２１のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項23】
前記患者集団の９０％が、約５７日目にＥＡＳＩ５０を有する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項24】
前記処置サイクルが、６００ｍｇの初回用量と、続く４００ｍｇの３週ごとの用量を含み、例えば前記処置サイクルが、２回反復され、即ち、２つの処置サイクルが、８週継続し、特に、１日目：６００ｍｇ、およそ８日目：４００ｍｇ、およそ１５日目：４００ｍｇ、およそ２２日目：４００ｍｇ、およそ２９日目：６００ｍｇ、およそ３６日目：４００ｍｇ、およそ４３日目：４００ｍｇ、およびおよそ５０日目：４００ｍｇが、投与される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【請求項25】
疾患修飾が、４日目までに起こり、ここで１日目が、前記抗体またはその結合断片の初回投与であり、例えば前記疾患修飾が、ＥＡＳＩスコアの低減であり、前記低減が、－１０～５５％の範囲内のベースラインからのパーセンテージである（特に、－４０～－１００％の範囲内の前記疾患修飾が、１日目の初回投与後の約５７日目までに実現され、例えば最大疾患修飾が、約５７日目までに実現される）、などである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合断片。
【国際調査報告】