特表 2024-534757 ＰＤ－Ｌ１相互作用の免疫調節剤としての化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-26

(54)【発明の名称】ＰＤ－Ｌ１相互作用の免疫調節剤としての化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20240918BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20240918BHJP

【ＦＩ】

C07D519/00 CSP

C07D519/00 311

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P37/02

A61P31/00

A61P31/20

A61K31/53

A61K31/519

A61K31/4985

A61K31/437

A61K31/4365

A61K31/522

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024506594

(86)(22)【出願日】2021-08-17

(85)【翻訳文提出日】2024-02-01

(86)【国際出願番号】 CN2021113010

(87)【国際公開番号】W WO2023019430

(87)【国際公開日】2023-02-23

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523025654

【氏名又は名称】アスカレシス バイオサイエンス カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＣＬＥＴＩＳ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】１２／Ｆ， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ３， Ｎｏ． ３７１ Ｍｉｎｇｘｉｎｇ Ｒｏａｄ， ＨＩＰＡＲＫ Ｘｉａｏｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ Ｈａｎｇｚｈｏｕ， Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ， ３１１２００ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100158920

【弁理士】

【氏名又は名称】上野 英樹

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ジンフア

(72)【発明者】

【氏名】リアン，ビン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ペン

(72)【発明者】

【氏名】ライ，ヤン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，バイリン

(72)【発明者】

【氏名】クリスチャン，グドムンソン

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ジンズー ジェーソン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB07

4C086CB29

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA16

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA28

4C086MA31

4C086MA32

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA56

4C086MA58

4C086MA59

4C086MA60

4C086MA63

4C086MA66

4C086ZB07

4C086ZB26

4C086ZB31

4C086ZB33

(57)【要約】

様々な化合物式のＰＤ－Ｌ１阻害剤を一般的かつ具体的に開示する。そのようなＰＤ－Ｌ１阻害剤化合物の調製方法を一般的かつ具体的に開示する。癌及び他の病気の治療のために、そのようなＰＤ－Ｌ１阻害剤化合物を単独で、又は追加の薬剤と組み合わせて使用する方法、及びそのようなＰＤ－Ｌ１阻害剤化合物の組成物を開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、若しくは互変異性体。

【化1】

（式中、
Ａ及びＢのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、－Ｎ_３、アルキル及び置換アルキル、アミン、アルキルアミン、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｚ_１は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_２は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_６は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_７は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
各Ｒ^１は独立して、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、各Ｒ^２は独立してハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｚ_３は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_４は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_５は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_８は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_９は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_１０は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
各Ｒ^３は独立して、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれは独立して、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｌ_１及びＬ_３のそれぞれは独立して、環３とＷ_１の間、及び環６とＷ_３の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_１又はＷ_３はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_１及びＷ_３のそれぞれは独立して、水素、３員環又は置換３員環、４員環又は置換４員環、４員複素環又は置換４員複素環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドであり、
Ｌ_２及びＬ_４のそれぞれは独立して、環３とＷ_２の間、及び環６とＷ_４の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_２又はＷ_４はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_２及びＷ_４のそれぞれは独立して、水素、３員環又は置換３員環、４員環又は置換４員環、４員複素環又は置換４員複素環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドである。）

【請求項2】

式中、Ａ及びＢのそれぞれは、独立して－Ｃｌ又はメチルであり、
Ｚ_１は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_２は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_６は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_７は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
各Ｒ^１は独立して、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又は置換アルキルであり、各Ｒ^２は独立して－Ｈ、－Ｆ、又はメチルであり、
Ｚ_３は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_４は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_５は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_８は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_９は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_１０は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
各Ｒ^３は独立して－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又は置換アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれは独立して、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、又は置換アルキルであり、
Ｌ_１及びＬ_３のそれぞれは独立して、環３とＷ_１の間、及び環６とＷ_３の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_１又はＷ_３はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_１及びＷ_３のそれぞれは独立して、水素、３員環又は置換３員環、４員環又は置換４員環、４員複素環又は置換４員複素環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドであり、
Ｌ_２及びＬ_４のそれぞれは独立して、環３とＷ_２の間、及び環６とＷ_４の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_２又はＷ_４はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_２及びＷ_４のそれぞれは独立して、水素、３員環、４員環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記化合物の環２及び環３、及び／又は環５及び環６は、以下からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。

【化2】

【請求項4】

前記化合物の環２及び環３、及び／又は環５及び環６は、以下からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。

【化3】

【請求項5】

Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３及びＬ_４のそれぞれは独立してＣ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、及びＷ_４のそれぞれは、以下からなる群から独立して選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【化4】

【請求項7】

Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、及びＷ_４のうちの１つ以上は、次の一般式を有し、

【化5】

式中、Ｒ^７及びＲ^８のそれぞれは独立して－Ｈ、アルキル、又は置換アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^７は、以下の１つであり、

【化6】

Ｒ^８は独立して－Ｈ、アルキル、又は置換アルキルである、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^７は、以下の１つのエステルであり、

【化7】

Ｒ^８は独立して－Ｈ、アルキル、又は置換アルキルである、請求項７に記載の化合物。

【請求項10】

前記化合物は、表１に列挙される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【化8】

【請求項12】

前記化合物は、式

【化9】

を有し、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、重水素置換類似体、若しくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

前記化合物は、式

【化10】

を有し、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、重水素置換類似体、若しくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

前記化合物は、式

【化11】

を有し、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、重水素置換類似体、若しくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物と、
薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項16】

対象におけるＰＤ－Ｌ１に関連する疾患を治療するための方法であって、
そのような治療を必要とする対象に、有効量の請求項１５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

【請求項17】

前記疾患が癌である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記疾患が免疫関連疾患である、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

前記疾患が感染症である、請求項１６に記載の方法。

【請求項20】

前記感染症がＢ型肝炎ウイルス感染症である、請求項１８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質相互作用を調節する薬学的に活性な化合物の分野、特に特定の化合物、組成物及び使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

プログラム細胞死リガンド１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １、「ＰＤ－Ｌ１」）は、身体の免疫応答を制御下に保つための一種の「ブレーキ」として機能するタンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は一部の正常細胞で検出され、一部の種類の癌細胞では正常よりも多量に検出される場合がある。ＰＤ－Ｌ１がＰＤ－１と呼ばれる別のタンパク質（Ｔ細胞上に存在するタンパク質）に結合すると、Ｔ細胞が癌細胞などのＰＤ－Ｌ１含有細胞を殺すのを防ぐ。免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる抗癌剤はＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－１との結合を阻害する。これにより、免疫系の「ブレーキ」が解除され、Ｔ細胞が自由に癌細胞を殺すことができるようになる。ＰＤ－Ｌ１はまた、妊娠、組織同種移植、自己免疫疾患、及び肝炎などの他の疾患状態などの特定の事象の間に免疫系の適応アームを抑制する際にも主要な役割を果たす可能性がある。

【0003】

したがって、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害する新しい化合物が必要とされている。

【発明の概要】

【0004】

本出願の一態様は、式（Ｉ）の化合物に関し、

【化1】

式中、
Ａ及びＢのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、－Ｎ_３、アルキル及び置換アルキル、アミン、アルキルアミン、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｚ_１は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_２は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_６は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_７は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
各Ｒ^１は独立して、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、各Ｒ^２は独立してハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｚ_３は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_４は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_５は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_８は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_９は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_１０は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
各Ｒ^３は独立して、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれは独立して、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｌ_１及びＬ_３のそれぞれは独立して、環３とＷ_１の間、及び環６とＷ_３の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_１又はＷ_３はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_１及びＷ_３のそれぞれは独立して、水素、３員環又は置換３員環、４員環又は置換４員環、４員複素環又は置換４員複素環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドであり、
Ｌ_２及びＬ_４のそれぞれは独立して、環３とＷ_２の間、及び環６とＷ_４の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_２又はＷ_４はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_２及びＷ_４のそれぞれは独立して、水素、３員環又は置換３員環、４員環又は置換４員環、４員複素環又は置換４員複素環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドである。

【0005】

本出願の別の態様は、対象におけるＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の相互作用に関連する疾患又は病気を治療するための方法に関し、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、若しくは互変異性体を対象に投与するステップを含む。

【0006】

本出願の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0007】

本出願の特定の態様及び例示的な実施形態を詳細に参照し、添付の構造及び図面に例を示す。本出願の態様を、方法、材料、及び実施例を含む例示的な実施形態と併せて説明するが、そのような説明は限定的なものではなく、本出願の範囲は、一般的に知られているか、又は本明細書に組み込まれているすべての均等物、代替物、及び修正物を包含することを意図している。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本出願が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。当業者であれば、本出願の態様及び実施形態の実施において使用できる、本明細書に記載のものと類似又は同等の多くの技術及び材料を認識するであろう。本出願の記載された態様及び実施形態は、記載された方法及び材料に限定されない。

【0008】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。

【0009】

本明細書では、範囲は、「約」１つの特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値までとして表現され得る。このような範囲が表現される場合、別の実施形態は、１つの特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」を使用して値が近似値として表現される場合、その特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。更に、各範囲の端点は、他の端点に関しても、他の端点とは独立しても重要であることが理解されるであろう。また、本明細書には多数の値が開示されており、各値は、その値自体に加えて、「約」その特定の値としても本明細書に開示されていることが理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」も開示される。また、当業者によって適切に理解されるように、値が開示される場合、「その値以下」、「その値以上」、及び値の間の可能な範囲も開示されることが理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「１０以下」及び「１０以上」も開示される。

【0010】

本明細書の様々な箇所で、化合物の特定の特徴が群又は範囲で開示されている。具体的には、そのような開示には、そのような群及び範囲のメンバーのあらゆる個々の部分的組み合わせが含まれることが意図される。

【0011】

本明細書に記載の化合物は、非対称（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であってもよい。別段の指示がない限り、エナンチオマー及びジアステレオマーなどのすべての立体異性体が対象となる。非対称に置換された炭素原子を含む本出願の化合物は、光学活性形態又はラセミ形態で単離することができる。光学不活性出発物質から光学活性形態を調製する方法については、ラセミ混合物の分割又は立体選択的合成などの方法が当技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物中に存在する可能性があり、このような安定な異性体はすべて本出願において企図される。本出願の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、また、異性体の混合物として、又は分離された異性体形態として単離することができる。

【0012】

化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。１つの方法としては、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、Ｄ型及びＬ型酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などの光学活性な酸、又はβ－カンファースルホン酸などの様々な光学活性なカンファースルホン酸である。分別結晶法に適した他の分割剤としては、ａ－メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ形態、又はジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、ＴＶ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。

【0013】

ラセミ混合物の分割は、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶出によって行うこともできる。好適な溶出溶媒組成は、当業者によって決定することができる。

【0014】

２つ以上のキラル中心を有する化合物では、別段の指示がない限り、化合物中の各キラル中心は独立して（Ｒ）又は（Ｓ）であり得る。

【0015】

本出願の化合物はまた、互変異性型を含む。互変異性型は、単結合と隣接する二重結合の交換とそれに伴うプロトンの移動によって生じる。互変異性型には、同じ実験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、及びプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態（例えば、１Ｈ－及び３／ｆ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、Ｈ－及び２１１－イソインドール、並びに１Ｈ－及び２／／－ピラゾール）が挙げられる。互変異性型は、平衡状態にあることも、適切な置換によって立体的に１つの型に固定することもできる。

【0016】

本出願の化合物はまた、中間体又は最終化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むことができる。同位体には、原子番号が同じだが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には三重水素と重水素が含まれる。本出願の化合物の１つ以上の構成原子は、天然又は非天然に存在する原子の同位体で交換又は置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子は、重水素で交換又は置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は２つ以上の重水素原子を含む。

【0017】

Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、示された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。この用語はまた、合成、生物学的プロセス（例えば、代謝又は酵素変換）、又はそれらの組み合わせなど、どのように調製されるかに関係なく、本出願の化合物を指すことを意味する。

【0018】

すべての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）などの他の物質と共に見出すことも、単離することもできる。固体状態にある場合、本明細書に記載の化合物及びその塩は、様々な形態で存在してもよく、例えば、水和物を含めて溶媒和物の形態をとり得る。化合物は、多形体又は溶媒和物などの任意の固体状態の形態であってもよく、したがって、特に明記しない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、当該化合物の任意の固体状態の形態を包含すると理解されるべきである。

【0019】

いくつかの実施形態では、本出願の化合物又はその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が、それが形成又は検出された環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離には、例えば、本出願の化合物が豊富に含まれる組成物が含まれ得る。

【0020】

実質的な分離には、本出願の化合物又はその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、又は少なくとも約９９重量％を含有する組成物が含まれ得る。

【0021】

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書中では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的なベネフィットリスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために使用される。

【0022】

本明細書で使用される場合、「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解されており、一般に、反応温度などの温度、すなわち反応が行われる部屋の温度、例えば約２０℃～約３０℃の温度を意味する。

【0023】

本出願はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、開示された化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本出願の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の非毒性塩が含まれる。本出願の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水中若しくは有機溶媒中で、又はその２つの混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はブタノール）又はアセトニトリル（ＭｅＣＮ）などの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７，６６（１），１－１９及びＳｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｎ－オキシド形態を含む。

【0024】

「個体」又は「患者」という用語は、同じ意味で使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類を含む任意の動物を指し、最も好ましくはヒトを指す。

【0025】

「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている、組織、系、動物、個体又はヒトにおいて生物学的又は医薬的応答を引き起こす活性化合物又は薬剤の量を指す。

【0026】

本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、（１）疾患を抑制すること、例えば、ある疾患、病気又は障害の病理又は症候を経験しているか又は示している個体におけるその疾患、病気又は障害を抑制すること（すなわち、病理及び／又は症候のさらなる進行を阻止すること）、及び（２）疾患を改善すること、例えば、疾患の重篤度を低下させるなど、ある疾患、病気又は障害の病理又は症候を経験しているか又は示している個体におけるその疾患、病気又は障害を改善する（すなわち、病理及び／又は症候を逆転させる）ことのうちの１つ以上を指す。

【0027】

「溶媒和物」という用語は、溶媒とＥＰＩ、その代謝産物又は塩との相互作用によって形成される化合物を指す。好適な溶媒和物は、水和物を含めて、薬学的に許容される溶媒和物である。

【0028】

本発明で使用される場合、「置換された」又は「任意に置換された」という用語は、「置換された」又は「任意に置換された」という用語が指す基の１つ以上の水素原子が、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環状アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、スルホニル、低級カルボキサミドアルキルアリール、低級カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ－、低級アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、及び低級アリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される置換基の１つで置換されていることを意味し、ただし、置換が考慮される原子の通常の原子価を超えず、置換により安定した化合物、すなわち反応混合物から単離するのに十分に頑健な化合物が得られることが条件とする。

【0029】

「アルキル」という用語は、単一の炭素－炭素結合のみを有する直鎖、分岐鎖、又は環状鎖の炭化水素ラジカルを指す。代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、及びシクロヘキシルが挙げられ、これらはすべて任意に置換されていてもよい。

【0030】

「アリール」という用語は、５～１４個の環原子と、共役π電子系を有する少なくとも１つの環とを有する芳香族基を指し、この用語には、炭素環式アリール、複素環式アリール及びビアリール基が含まれ、これらはすべて任意に置換されていてもよい。

【0031】

炭素環式アリール基は、６～１４個の環原子を有する基であり、芳香環上の環原子は炭素原子である。炭素環式アリール基としては、単環式炭素環式アリール基、及び多環式又は縮合化合物、例えば任意に置換されたナフチル基が挙げられる。

【0032】

複素環式アリール基又はヘテロアリール基は、５～１４個の環原子を有する基であり、１～４個のヘテロ原子は芳香環中の環原子であり、環原子の残りは炭素原子である。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、及びセレンが挙げられる。好適なヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－低級アルキルピロリル、ピリジル－Ｎ－オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられ、これらはすべて任意に置換されていてもよい。

【0033】

「ビアリール」という用語は、５～１４個の原子を有し、２つ以上の芳香環を含むアリール基を表し、縮合環系、及び他のアリール基で置換されたアリール基の両方を含む。このような基は任意に置換されていてもよい。好適なビアリール基としては、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。

【0034】

「置換アリール」及び「置換ヘテロアリール」という用語は、１～３個の置換基で置換されたアリール及びヘテロアリール基を指す。これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、及びアミノからなる群から選択される。

【0035】

「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキレン基を指す。好適なアラルキル基としては、ベンジル、ピコリルなどが挙げられ、また、任意に置換されていてもよい。

【0036】

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を指す。

【0037】

「アルキルアリール」という用語は、アルキル基で置換されたアリール基を指す。「低級アルキルアリール」とは、アルキルが低級アルキルであるような基を指す。

【0038】

有機ラジカル又は化合物に関連して本明細書で言及される「低級」という用語は、それぞれ６個以下の炭素原子を指す。このような基は、直鎖、分岐、又は環状であってもよい。

【0039】

有機ラジカル又は化合物に関連して本明細書で言及される「高級」という用語は、それぞれ７個以上の炭素原子を指す。このような基は、直鎖、分岐、又は環状であってもよい。

【0040】

「環状アルキル」又は「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子、一態様では３～６個の炭素原子の環状のアルキル基を指す。好適な環状基としては、ノルボルニル及びシクロプロピルが挙げられる。このような基は置換されていてもよい。

【0041】

「複素環」、「複素環アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～１０個の原子の環状基を指し、一態様では少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～６個の原子、さらなる態様では１～３個のヘテロ原子である。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。複素環基は、環内の窒素又は炭素原子を介して結合していてもよい。複素環アルキル基には、不飽和環式基、縮合環式基、及びスピロ環式基が含まれる。好適な複素環基としては、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル、及びピリジルが挙げられる。

【0042】

「アリールアミノ」（ａ）及び「アラルキルアミノ」（ｂ）という用語は、それぞれ－ＮＲＲ’基を指し、ここで、それぞれ、（ａ）Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールであり、（ｂ）Ｒ’はアラルキルであり、Ｒ’は水素、アラルキル、アリール、アルキル又はヘテロシクロアルキルである。

【0043】

「アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒを指し、ここで、Ｒはアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリールである。

【0044】

「カルボキシエステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲを指し、ここで、Ｒはアルキル、アリール、アラルキル、環状アルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、すべて任意に置換されている。

【0045】

「カルボキシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨを指す。

【0046】

「オキソ」という用語は、アルキル又はヘテロシクロアルキル基における＝Ｏを指す。

【0047】

「アミノ」という用語は、－ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は水素、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｈを除くすべては任意に置換され、Ｒ及びＲ’は環系を形成することができる。

【0048】

「カルボキシルアミド」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２を指し、ここで、各Ｒは独立して水素又はアルキルである。

【0049】

「スルホニルアミド」又は「－スルホニルアミド」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_２を指し、ここで、各Ｒは独立して水素又はアルキルである。

【0050】

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ及び－Ｉを指す。

【0051】

「アルキルアミノアルキルカルボキシ」という用語は、アルキル－ＮＲ－ａｌｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－基を指し、ここで、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、ＲはＨ又は低級アルキルである。

【0052】

「スルホニル」又は「スルフォニル」という用語は、－ＳＯ_２Ｒを指し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルである。

【0053】

「スルホネート」又は「スルフォネート」という用語は、－ＳＯ_２－ＯＲを指し、ここで、Ｒは、－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルである。

【0054】

「アルケニル」という用語は、２～１２個の原子を有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分岐鎖及び環状基を含む。アルケニル基は任意に置換されていてもよい。好適なアルケニル基としては、アリルが挙げられる。「１－アルケニル」とは、二重結合が第１と第２の炭素原子の間にあるアルケニル基を指す。１－アルケニル基が別の基に結合している場合、例えば、環状ホスホネートに結合しているＷ置換基である場合、それは、第１の炭素に結合している。

【0055】

「アルキニル」という用語は、２～１２個の原子を有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分岐鎖及び環状基を含む。アルキニル基は、任意に置換されていてもよい。好適なアルキニル基としては、エチニルが挙げられる。「１－アルキニル」とは、三重結合が第１と第２の炭素原子の間にあるアルキニル基を指す。１－アルキニル基が別の基に結合している場合、例えば、環状ホスホネートに結合しているＷ置換基である場合、それは、第１の炭素に結合している。

【0056】

「アルキレン」という用語は、二価の直鎖、分岐鎖、又は環状飽和脂肪族基を指す。一態様では、アルキレン基は１０個以下の原子を含む。別の態様では、アルキレン基は６個以下の原子を含む。さらなる態様では、アルキレン基は４個以下の原子を含む。アルキレン基は、直鎖、分岐、環状のいずれであってもよい。

【0057】

「アシルオキシ」という用語は、エステル基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルである。

【0058】

「アミノアルキル」という用語は、ＮＲ_２－ａｌｋ－基を指し、ここで、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、Ｒは－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される。

【0059】

「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキル－ＮＲ－ａｌｋ－基を指し、ここで各「ａｌｋ」は独立して選択されるアルキレンであり、ＲはＨ又は低級アルキルである。「低級アルキルアミノアルキル」とは、アルキル基及びアルキレン基がそれぞれ低級アルキル及び低級アルキレンである基を指す。

【0060】

「アリールアミノアルキル」という用語は、アリール－ＮＲ－ａｌｋ－基を指し、ここで、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、Ｒは－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルである。「低級アリールアミノアルキル」において、アルキレン基は低級アルキレンである。

【0061】

「アルキルアミノアリール－」という用語は、アルキル－ＮＲ－アリール－基を指し、ここで、「アリール」は二価の基であり、Ｒは－Ｈ、アルキル、アラルキル、又はヘテロシクロアルキルである。「低級アルキルアミノアリール」において、アルキル基は低級アルキルである。

【0062】

「アルコキシアリール」という用語は、アルキルオキシ基で置換されたアリール基を指す。「低級アルキルオキシアリール」において、アルキル基は低級アルキルである。

【0063】

「アリールオキシアルキル」という用語は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基を指す。

【0064】

「アラルキルオキシアルキル」という用語は、アリール－ａｌｋ－Ｏ－ａｌｋ－基を指し、ここで、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アラルキルオキシアルキル」とは、アルキレン基が低級アルキレンであるような基を指す。

【0065】

「アルコキシ－」又は「アルキルオキシ－」という用語は、アルキル－Ｏ－基を指す。

【0066】

「アルコキシアルキル」又は「アルキルオキシアルキル」という用語は、アルキル－Ｏ－ａｌｋ－基を指し、ここで「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アルコキシアルキル」において、各アルキル及びアルキレンは、それぞれ低級アルキル及び低級アルキレンである。

【0067】

「アルキルチオ－」という用語は、アルキル－Ｓ－基を指す。

【0068】

「アルキルチオアルキル」という用語は、アルキル－５－ａｌｋ－基を指し、ここで、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アルキルチオアルキル」において、各アルキル及びアルキレンは、それぞれ低級アルキル及び低級アルキレンである。

【0069】

「アルコキシカルボニルオキシ－」という用語は、アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を指す。

【0070】

「アリールオキシカルボニルオキシ－」という用語は、アリール－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を指す。

【0071】

「アルキルチオカルボニルオキシ」という用語は、アルキル－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を指す。

【0072】

「アミド」という用語は、ＮＲ_２－Ｃ（Ｏ）－、ＲＣ（Ｏ）－ＮＲ^１－、ＮＲ_２－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＲＳ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１－にあるようなアシル又はスルホニル基の隣にあるＮＲ_２基を指し、ここで、Ｒ及びＲ^１は、－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む。

【0073】

「カルボキサミド」という用語は、ＮＲ_２－Ｃ（Ｏ）－及びＲＣ（Ｏ）－ＮＲ^１－を指し、ここでＲ及びＲ^１は－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む。この用語には、尿素、－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－は含まれない。

【0074】

「スルホンアミド」又は「スルフォンアミド」という用語は、ＮＲ_２－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＲＳ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^１－を指し、ここでＲ及びＲ^１は、－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む。この用語には、スルホニル尿素、－ＮＲ－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ－は含まれない。

【0075】

「カルボキサミドアルキルアリール」又は「カルボキサミドアリール」という用語は、それぞれアリール－ａｌｋ－ＮＲ^１－Ｃ（Ｏ）及びａｒ－ＮＲ^１－Ｃ（Ｏ）－ａｌｋ－を指し、ここで、「ａｒ」はアリールであり、「ａｌｋ」はアルキレンであり、Ｒ^１及びＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む。

【0076】

「スルホンアミドアルキルアリール」又は「スルホンアミドアリール」という用語は、それぞれアリール－ａｌｋ－ＮＲ^１－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びａｒ－ＮＲ^１－Ｓ（＝Ｏ）_２－を指し、ここで、「ａｒ」はアリールであり、「ａｌｋ」はアルキレンであり、Ｒ^１及びＲは、－Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロシクロアルキルを含む。

【0077】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つの－ＯＨで置換されたアルキル基を指す。

【0078】

「ハロアルキル」という用語は、ハロで置換されたアルキル基を指す。

【0079】

「シアノ」という用語は、－ＣＮを指す。

【0080】

「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２を指す。

【0081】

「アシルアルキル」という用語は、アルキル－Ｃ（Ｏ）－ａｌｋ－を指し、ここで「ａｌｋ」はアルキレンである。

【0082】

「アミノカルボキサミドアルキル」という用語は、ＮＲ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－ａｌｋ－基を指し、ここで、Ｒはアルキル基又はＨであり、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アミノカルボキサミドアルキル」とは、「ａｌｋ」が低級アルキレンであるような基を指す。

【0083】

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を指す。

【0084】

ＩＩ．ＰＤ－Ｌ１活性を阻害する化合物
本出願の一態様は、ＰＤ－Ｌ１活性を阻害する化合物に関する。いくつかの実施形態では、この化合物は、式（Ｉ）に示すような一般構造を有する。１．式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、若しくは互変異性体であって、

【化2】

式中、
Ａ及びＢのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、－Ｎ_３、アルキル及び置換アルキル、アミン、アルキルアミン、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｚ_１は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_２は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_６は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_７は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
各Ｒ^１は独立して、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、各Ｒ^２は独立してハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｚ_３は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_４は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_５は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_８は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_９は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_１０は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
各Ｒ^３は独立して、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれは独立して、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｌ_１及びＬ_３のそれぞれは独立して、環３とＷ_１の間、及び環６とＷ_３の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_１又はＷ_３はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_１及びＷ_３のそれぞれは独立して、水素、３員環又は置換３員環、４員環又は置換４員環、４員複素環又は置換４員複素環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドであり、
Ｌ_２及びＬ_４のそれぞれは独立して、環３とＷ_２の間、及び環６とＷ_４の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_２又はＷ_４はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_２及びＷ_４のそれぞれは独立して、水素、３員環又は置換３員環、４員環又は置換４員環、４員複素環又は置換４員複素環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドである。

【0085】

式（Ｉ）の化合物は、軸ＤＤに関して対称（すなわち、式（Ｉ）の左側部分は式（Ｉ）の右側部分の鏡像である）又は非対称であってもよい（すなわち、式（Ｉ）の左側部分は式（Ｉ）の右側部分とは異なる）。

【0086】

本出願の化合物には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、エナンチオマー及び互変異性体も含まれる。

【0087】

いくつかの実施形態では、Ａ及びＢのそれぞれは、独立して－Ｃｌ又はメチルであり、式中、
Ｚ_１は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_２は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_６は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_７は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
各Ｒ^１は独立して、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又は置換アルキルであり、各Ｒ^２は独立して－Ｈ、－Ｆ、又はメチルであり、
Ｚ_３は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_４は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_５は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_８は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_９は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_１０は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
各Ｒ^３は独立して－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又は置換アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれは独立して、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、又は置換アルキルであり、
Ｌ_１及びＬ_３のそれぞれは独立して、環３とＷ_１の間、及び環６とＷ_３の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_１又はＷ_３はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_１及びＷ_３のそれぞれは独立して、水素、３員環又は置換３員環、４員環又は置換４員環、４員複素環又は置換４員複素環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドであり、
Ｌ_２及びＬ_４のそれぞれは独立して、環３とＷ_２の間、及び環６とＷ_４の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_２又はＷ_４はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_２及びＷ_４のそれぞれは独立して、水素、３員環、４員環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドである。

【0088】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の環２と環３の組み合わせ、及び／又は環５と環６の組み合わせは、以下からなる群から独立して選択される。

【化3】

【0089】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の環２と環３の組み合わせ、及び／又は環５と環６の組み合わせは、以下からなる群から独立して選択される。

【化4】

【0090】

いくつかの実施形態では、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３及びＬ_４のそれぞれは独立してＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0091】

いくつかの実施形態では、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、及びＷ_４のそれぞれは、以下からなる群から独立して選択される。

【化5】

【0092】

いくつかの実施形態では、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、及びＷ_４のうちの１つ以上は、次の一般式を有し、

【化6】

式中、Ｒ^７及びＲ^８のそれぞれは独立して－Ｈ、アルキル、又は置換アルキルである。 いくつかの関連する実施形態では、Ｒ^７は以下の１つであり、

【化7】

Ｒ^８は独立して－Ｈ、アルキル、又は置換アルキルである。

【0093】

本明細書に開示される化合物の特定の実施形態を、限定することなく表１に列挙する。本出願の化合物には、表１の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、又は互変異性体も含まれる。

【表1】

【0094】

本出願は更に、本開示の同位体置換化合物を含む。「同位体置換」化合物は、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、異なる原子質量又は質量数、例えば、通常自然界に見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって交換又は置換された本出願の化合物である。「放射性標識」化合物は、少なくとも１種の放射性同位体（例えば、放射性核種）を組み込んだ化合物であることを理解されたい。

【0095】

ＩＩＩ．式（Ｉ）の化合物の用途
本出願の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の用途に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の相互作用を阻害し、したがって、ＰＤ－１の活性に関連する疾患及び障害、並びにＰＤ－Ｌ１に関連する疾患及び障害の治療に有用である。

【0096】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＰＤ－Ｌ１二量体の形成を促進し、したがってＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の相互作用を阻害する。特定の実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、ワクチン接種に対する応答の増強を含めて、癌、慢性感染症又は敗血症における免疫を増強、刺激及び／又は増加させるための治療的投与に有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害するための方法を提供する。この方法は、個体又は患者に、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、又は請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与することを含む。本開示の化合物は、癌又は感染症を含む疾患又は障害の治療のため、単独で、他の薬剤若しくは療法と組み合わせて、又はアジュバント若しくはネオアジュバントとして使用することができる。本明細書に記載される用途のために、本開示の化合物のいずれか（その実施形態のいずれかを含む）を使用することができる。

【0097】

本開示の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害し、その結果、ＰＤ－１経路を遮断する。ＰＤ－１を遮断すると、ヒトを含む哺乳動物において、癌細胞及び感染症に対する免疫応答が強化され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、癌性腫瘍の増殖が阻害されるように、本明細書の式のいずれかの化合物又はその塩若しくは立体異性体を使用した、個体又は患者のｉｎ ｖｉｖｏでの治療を提供する。本明細書に記載の式のいずれかの化合物、又は請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩若しくは立体異性体は、癌性腫瘍の増殖を阻害するために使用することができる。あるいは、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、又は請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩若しくは立体異性体は、以下に記載するように、他の薬剤又は標準的な癌治療と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、腫瘍細胞を、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、又は請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩若しくは立体異性体とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させることを含む。別の実施形態では、本開示は、個体又は患者における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、治療を必要とする個体又は患者に、治療有効量の、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、又は請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩若しくは立体異性体を投与することを含む。

【0098】

いくつかの実施形態では、本明細書では、癌を治療する方法が提供される。この方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩を投与することを含む。癌の例としては、本開示の化合物を使用して増殖が阻害され得る癌、及び免疫療法に典型的に応答する癌が挙げられる。

【0099】

いくつかの実施形態では、本開示は、患者における免疫応答を増強、刺激、及び／又は増加させる方法を提供する。この方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物若しくは組成物、又はその塩を投与することを含む。

【0100】

本開示の化合物を使用して治療可能な癌の例としては、限定されないが、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌又は尿道癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発される癌を含む環境誘発癌、及び上記癌の組み合わせが挙げられる。本開示の化合物はまた、転移性癌、特にＰＤ－Ｌ１を発現する転移性癌の治療にも有用である。

【0101】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な癌としては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫、皮膚黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン抵抗性前立腺癌）、乳癌（例えば、浸潤性乳癌）、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、頭頸部扁平上皮癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ））、及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩｈｌｇｈ）癌が挙げられる。

【0102】

更に、本開示は、本開示の化合物を使用して増殖が阻害され得る難治性又は再発性の悪性腫瘍を含む。

【0103】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な癌としては、限定されないが、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部の癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性又は難治性ＮＨＬ及び再発濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫又は多発性骨髄腫）、及び上記癌の組み合わせが挙げられる。

【0104】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な癌としては、限定されないが、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、胆道癌、トリプルネガティブ乳癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳癌、脳腫瘍、星状細胞腫、神経芽腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼癌（ｅｙｅ ｃａｎｃｅｒ）、卵管癌、消化器癌、消化管間質腫瘍、有毛細胞白血病、腸癌、膵島細胞癌、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、咽頭癌、喉頭癌、口唇癌、中皮腫、頸部癌、鼻腔癌、眼癌（ｏｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、眼黒色腫、骨盤癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、副鼻腔癌、脊髄癌、舌癌、管状癌、尿道癌、及び尿管癌が挙げられる。

【0105】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、鎌状赤血球症及び鎌状赤血球貧血を治療するために使用することができる。

【0106】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な疾患及び適応症としては、限定されないが、血液癌、肉腫、肺癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が挙げられる。

【0107】

例示的な血液癌としては、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などのリンパ腫及び白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性又は難治性ＮＨＬ及び再発濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、及び本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、及び多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。

【0108】

例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。

【0109】

例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮細胞ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨腫性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。

【0110】

例示的な消化器癌としては、食道癌（癌腫、扁平上皮、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫、腺癌）、膵臓癌（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び大腸癌（例えば、結腸直腸腺癌）が挙げられる。

【0111】

例示的な泌尿生殖器癌としては、腎臓癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］）、膀胱癌及び尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、及び精巣癌（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪種）が挙げられる。いくつかの実施形態では、癌は泌尿器癌（例えば、乳頭状腎癌、精巣胚細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、腎明細胞癌、又は前立腺腺癌）である。

【0112】

例示的な肝臓癌としては、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。

【0113】

例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫が挙げられる。

【0114】

例示的な神経系癌としては、頭蓋骨癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳癌（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄癌（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、並びに神経芽腫及びレルミットデュクロス病が挙げられる。

【0115】

例示的な婦人科癌としては、子宮癌（子宮内膜癌）、子宮頸部癌（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣癌（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、漿液性腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、及び卵管癌（癌腫）が挙げられる。

【0116】

例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌（例えば、皮膚扁平上皮癌）、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な疾患及び適応症としては、限定されないが、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆管癌、食道癌、及び尿路上皮癌が挙げられる。

【0117】

本開示の化合物によるＰＤ－１経路遮断はまた、ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫感染症などの感染症を治療するために使用することもできる。本開示は、ウイルス感染症などの感染症を治療するための方法を提供する。この方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、その塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスの例としては、限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型又はＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、及び麻疹ウイルスが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスとしては、限定されないが、肝炎ウイルス（Ａ型、Ｂ型、又はＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、ＣＭＶ、及びエプスタインバールウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、結核菌、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられる。

【0118】

本開示は、細菌感染症を治療する方法を提供する。この方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性細菌の非限定的な例としては、クラミジア、リケッチア菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌、淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ菌、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ、及びライム病細菌が挙げられる。

【0119】

本開示は、真菌感染症を治療する方法を提供する。この方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌の非限定的な例としては、カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど）、クリプトコックスネオフォルマンス、アスペルギルス（フミガーツス、ニガーなど）、ケカビ目属（ムコール、アブシディア、リゾープス）、スポロトリクスシェンキィ、ブラストミセスデルマティティジス、パラコクシジオイデスブラジリエンシス、コクシジオイデスイミチス、及びヒストプラズマカプスラツムが挙げられる。

【0120】

本開示は、寄生虫感染症を治療する方法を提供する。この方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫の非限定的な例としては、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、フォーラーネグレリア、アカントアメーバ種、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチスカリニ、三日熱マラリア原虫、バベシアマイクロティ、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、トキソプラズマゴンジ、及びニッポストロンギルスブラジリエンシスが挙げられる。

【0121】

本開示は、神経変性疾患又は障害を治療するための方法を提供する。この方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩を投与することを含む。神経変性疾患又は障害の非限定的な例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患、脊髄小脳変性症及び脊髄性筋萎縮症が挙げられる。

【0122】

式（Ｉ）の化合物又はその実施形態のいずれかは、毒物学的プロファイル、代謝及び薬物動態特性、溶解性、及び透過性など、満足のいく薬理学的プロファイル及び有望な生物薬剤学的特性を有し得ると考えられる。適切な生物薬剤学的特性の決定、例えば細胞における細胞毒性の決定、又は潜在的な毒性を決定するための特定の標的若しくはチャネルの阻害の決定は、当業者の知識の範囲内であることが理解されるであろう。

【0123】

いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、本明細書で言及される疾患のいずれかを発症するリスクを予防又は低減するのに有用であり、例えば、ある疾患、病気又は障害の素因を持っている可能性があるが、まだその疾患の病理又は症状を経験又は示していない個体において、その疾患、病気又は障害を発症するリスクを予防又は低減するのに有用である。

【0124】

併用療法
癌細胞の増殖及び生存は、複数の生物学的経路における機能障害によって影響を受ける可能性がある。したがって、そのような疾患を治療するために、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、クロマチン動態の阻害剤、又は免疫応答の調節剤など、異なるメカニズムの阻害剤を組み合わせることが有用である可能性がある。複数のシグナル伝達経路（又は所与のシグナル伝達経路に関与する複数の生体分子）を標的とすることにより、細胞集団内で薬剤耐性が生じる可能性が低下したり、治療の毒性が低下したりする可能性がある。

【0125】

本開示の化合物は、癌又は感染症などの疾患の治療のために１種以上の他の療法と組み合わせて使用することができる。併用療法で治療可能な疾患及び適応症の例としては、本明細書に記載されるものが挙げられる。

【0126】

癌の例としては、固形腫瘍及び非固形腫瘍、例えば液性腫瘍、血液癌が挙げられる。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、又は寄生虫感染症が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、癌の治療のために以下のキナーゼの１種以上の阻害剤と組み合わせることができる：Ａｋｔｌ、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＢＣＬ２、ＣＤＫ、ＴＧＦ－ＰＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＤＨ２、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦｏｔＲ、ＰＤＧｉ’ＰＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び多重又は選択的）、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－１Ｉ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＡＲＰ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、Ｉ ＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／ＦＨ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡｌ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ及びＢ－Ｒａｆ。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、癌又は感染症の治療のために、以下の阻害剤のうちの１種以上と組み合わせることができる。癌及び感染症の治療のために本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ４、例えば、ペミガチニブ（ＩＮＣＹ５４８２８）、ＩＮＣＢ６２０７９）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ又はイタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０））、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、又はＢＭＳ－９８６２０５、ＭＫ７１６２）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、パルサクリシブ（ＩＮＣＢ５０４６５）及びＩＮＣＢ５０７９７）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、Ｐｉｒｎ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥｒＢ－１又はＨＥＲ－１としても知られる。例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オルシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、又はパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤又は経路遮断薬（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ジブ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、又はニラパリブ）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、アデノシン受容体拮抗薬（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体拮抗薬）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２又はＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファターゼ阻害剤、ＨＤＡＣ８阻害剤などのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエキストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤又はＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３などのＢＥＴ阻害剤）、アルギナーゼ阻害剤（ＩＮＣＢ００１１５８）、ＰＡＲＰ阻害剤（ルカパリブ又はオラパリブなど）、シトラバチニブ、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤とＭＥＫ阻害剤の組み合わせ（エンコラフェニブとビニメチニブ、ダブラフェニブとトラメチニブ、又はコビメチニブとベムラフェニブなど）、アデノシン受容体ア拮抗薬、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

【0127】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、イミキモド）と組み合わせることができる。

【0128】

本開示の化合物は更に、例えば化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法又は手術など、ガンを治療する他の方法と組み合わせて使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、癌ワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性又は多重特異性抗体、抗体薬物複合体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及び免疫調節小分子（サリドマイド又はＪＡＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ６阻害剤などを含む）が挙げられる。化合物は、化学療法剤などの１種以上の抗癌剤と組み合わせて投与することができる。化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドリン酸塩、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒトレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。

【0129】

他の抗癌剤としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ）、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの共刺激分子に対する抗体、ＰＤ－ｌ及びＰＤ－Ｌ１に対する抗体、又はサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ｂなど）に対する抗体が挙げられる。癌又はウイルス、細菌、真菌及び寄生虫感染症などの感染症の治療のために本開示の化合物と組み合わせることができるＰＤ－ｌ及び／又はＰＤ－Ｌ１に対する抗体の例としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びＳＨＲ－１２１０が挙げられるが、これらに限定されない。

【0130】

本開示の化合物は、癌又は感染症などの疾患の治療のために１種以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。

【0131】

例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＢＬ－Ｂ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、０Ｘ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１２Ｒ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－ｌ、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、０Ｘ４０、ＧＩＴＲ及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。

【0132】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌｌ抗体、又は抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

【0133】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－ｌの阻害剤、例えば、抗ＰＤ－ｌモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、又はＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－ｌモノクローナル抗体はニボルマブ又はペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤｌモノクローナル抗体はペムブロリズマブである。

【0134】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブ又はトレメリムマブである。

【0135】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体はＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、又はＩＮＣＡＧＮ２３８５である。

【0136】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体はＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、又はＴＳＲ－０２２である。

【0137】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、又はＭＥＤＩ１８７３である。

【0138】

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、０Ｘ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体又はＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗０Ｘ４０抗体はＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、又はＢＭＳ－９８６１７８である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質はＭＥＤＩ６３８３である。

【0139】

本開示の化合物は更に、１種以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、又は治療用抗体と組み合わせて使用することができる。

【0140】

本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩は、癌細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞など、別の免疫原性物質と組み合わせることができる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド（ｇｐｌＯＯ、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ及び／又はチロシナーゼのペプチドなど）、又はサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。

【0141】

本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩は、癌の治療のためにワクチン接種プロトコールと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞はＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンには、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などのヒトの癌に関与するウイルスに由来するタンパク質が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩は、強力な抗腫瘍応答を活性化するために樹状細胞免疫化と組み合わせることができる。

【0142】

本開示の化合物は、Ｆｅアルファ又はＦｅガンマ受容体を発現するエフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。

【0143】

本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍の治療のために骨髄移植と組み合わせて使用することができる。

【0144】

本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその塩は、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激するために、ワクチンと組み合わせて使用することができる。

【0145】

２種以上の薬剤が患者に投与される場合、それらは、同時に、別々に、連続的に、又は組み合わせて（例えば、３種以上の薬剤について）投与することができる。

【0146】

製剤、剤形及び投与経路
医薬品として使用される場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙されかつ本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその実施形態のいずれかと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む組成物を提供する。これらの組成物は、製薬分野で周知の方法で調製することができ、局所又は全身治療が必要であるか否か、及び治療すべき領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所的（経皮、表皮、眼、並びに、鼻腔内、膣及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、肺（例えば、ネブライザーによる粉末若しくはエアロゾルの吸入若しくは吹き入れ、気管内又は鼻腔内）、経口又は非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内又は注射若しくは注入、又は頭蓋内、例えば髄腔内若しくは脳室内投与が含まれる。

【0147】

非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、又は例えば連続灌流ポンプによる投与であってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、座薬、スプレー、液体、及び粉末が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤などが必要又は望ましい場合がある。

【0148】

本出願はまた、活性成分としての本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は局所投与に適している。本出願の組成物を調製する際、活性成分は典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、又は例えばカプセル、小袋、紙、若しくは他の容器の形態の担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は固体、半固体、又は液体材料であってもよく、活性成分のビヒクル、担体、又は媒体として機能する。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル、座薬、滅菌注射液、及び減菌包装粉末の形態であり得る。

【0149】

製剤を調製する際、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒子サイズを提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを２００メッシュ未満の粒径まで粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、製剤中で実質的に均一な分布（例えば、約４０メッシュ）を提供するために、粒子サイズは、粉砕によって調整することができる。

【0150】

錠剤の形成及び他の製剤タイプに適した粒子サイズを得るために、本出願の化合物は、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕することができる。本出願の化合物の微粉化（ナノ粒子）調製物は、当技術分野で周知のプロセスによって調製することができる（例えば、国際公開第２００２／０００１９６号を参照）。

【0151】

好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は更に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、及び香味剤を含むことができる。本出願の組成物は、患者への投与後に活性成分の迅速な放出、持続放出、又は遅延放出を提供するように、当技術分野で周知の手順を使用することによって製剤化することができる。

【0152】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶性セルロース（ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＳＭＣＣ）と、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩とを含む。いくつかの実施形態では、ケイ化微結晶性セルロースは、約９８％の微結晶性セルロース及び約２％の二酸化ケイ素（ｗ／ｗ）を含む。

【0153】

いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む徐放性組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１種の成分とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに微結晶性セルロース、ラクトース一水和物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに微結晶性セルロース、ラクトース一水和物及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、組成物はステアリン酸マグネシウム又は二酸化ケイ素を更に含む。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ－ｆｌｏ ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ Ｍ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ１１０５（例えば、Ｐｏｌｙ ｏｘ ＷＳＲ １１０５（商標））である。

【0154】

いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスを使用して組成物を製造する。いくつかの実施形態では、乾式造粒プロセスを使用して組成物を製造する。

【0155】

組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投与量は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常には約１００ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は約１０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は約５０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は約２５ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投与として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性物質を含む。

【0156】

医薬組成物を製剤化するために使用される成分は高純度であり、潜在的に有害な汚染物質を実質的に含まない（例えば、少なくとも国家食品グレード、一般に少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレード）。特に人間が消費するために、組成物は、米国食品医薬品局の該当する規制に定義されている適正製造規範に従って製造又は製剤化されることが好ましい。例えば、好適な製剤は、無菌及び／又は実質的に等張であってもよく、及び／又は米国食品医薬品局のすべての適正製造規範規制に完全に準拠していてもよい。

【0157】

活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効である可能性があり、一般に、治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療すべき状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って医師によって決定されることが理解されるであろう。

【0158】

本出願の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、並びに処方する医師の判断に応じて変化し得る。医薬組成物中の本出願の化合物の割合又は濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの要因に応じて変化し得る。例えば、本出願の化合物は、非経口投与のために、約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理学的緩衝水溶液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり体重１ｋｇ当たり約１ｐｇ～約１ｇである。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇである。投与量は、疾患又は障害の種類と進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又は動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定することができる。

【0159】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本出願の化合物の均一混合物を含む固体の予備製剤組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。これらの予備製剤組成物を均質であると称する場合、活性成分は典型的には組成物全体に均一に分散されており、したがって組成物は錠剤、丸薬、及びカプセルなどの同様に有効な単位剤形に容易に細分化することができる。次に、この固体予備製剤を、例えば約０．１～約１０００ｍｇの本出願の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形に細分化する。

【0160】

本出願の錠剤又は丸薬を、コーティングするか、又は他の方法で配合して、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸薬は、内部用量成分及び外部用量成分を含むことができ、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗し、内部成分がそのまま十二指腸に通過するか、又は内部成分の放出が遅延することを可能にする腸溶層によって分離することができる。このような腸溶層又はコーティングには、様々な材料を使用することができ、このような材料としては、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。

【0161】

経口投与又は注射による投与のために本出願の化合物及び組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性懸濁液又は油性懸濁液、及び、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、又はピーナッツ油などの食用油を含む風味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。

【0162】

吸入又は吹き入れ用の組成物には、薬学的に許容される水性若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所効果又は全身効果のために経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は不活性ガスを使用して噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入することができ、又は噴霧装置は、フェイスマスク、テント、若しくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達する装置から経口又は経鼻的に投与することができる。

【0163】

局所製剤は、１種以上の従来の担体を含むことができる。いくつかの実施形態では、軟膏は、水と、例えば流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１種以上の疎水性担体とを含むことができる。クリームの担体組成物は、グリセロール及び１種以上の他の成分、例えばモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ＰＥＧ－グリセリン及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水をベースとすることができる。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と適切に組み合わせて配合することができる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、又は少なくとも約５重量％の本出願の化合物を含む。局所製剤は、選択された適応症、例えば乾癬又は他の皮膚状態の治療のための説明書を任意に添付して、例えば１００ｇのチューブに適切に包装することができる。

【0164】

患者に投与される化合物又は組成物の量は、投与されるもの、予防又は治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて変化する。治療用途において、組成物を、すでに疾患を患っている患者に、疾患及びその合併症の症状を治癒又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与することができる。有効用量は、治療される疾患状態、並びに疾患の重篤度、患者の年齢、体重及び全身状態などの要因に応じた主治医の判断によって決まる。

【0165】

患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができ、又は滅菌濾過することができる。水溶液は、そのまま使用するために包装することも、凍結乾燥することもでき、凍結乾燥製剤は、投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物製剤のｐＨは、典型的には３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８である。特定の前述の賦形剤、担体又は安定剤を使用すると、薬学的塩が形成されることが理解されるであろう。

【0166】

本出願の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、並びに処方する医師の判断に応じて変化し得る。医薬組成物中の本出願の化合物の割合又は濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの要因に応じて変化し得る。例えば、本出願の化合物は、非経口投与のために、約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理学的緩衝水溶液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり体重１ｋｇ当たり約１ｐｇ～約１ｇである。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇである。投与量は、疾患又は障害の種類と進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又は動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定することができる。

【0167】

ＩＶ．合成方法
本出願の化合物（その塩を含む）は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、また、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。

【0168】

本出願の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択できる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲の温度において、出発物質（反応物）、中間体又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒、又は２つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、当業者は、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。

【0169】

本出願の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｓｍｉｔｈ ｅｌ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ６ｔｈ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）、Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７７（１１），１２９７、及びＷｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。

【0170】

反応は、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、‘Ｈ又は１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ－可視）、質量分析法などの分光手段によって、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって監視することができる。

【0171】

本出願を、以下の実施例によって更に説明するが、これらは限定するものと解釈されるべきではない。本出願を通して引用されるすべての参考文献、特許、及び公開された特許出願の内容、並びに図面及び表は、参照により本明細書に組み込まれる。

【実施例】

【0172】

化学合成の実施例
実施例１ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物１）

【化8】

化合物１Ｄ－１（１．００ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリメチルアミン（１．７６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。０℃で、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．９９ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、１時間撹拌した。混合溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１Ｄ（２．１ｇ、収率：８９．８％）を得た。

【0173】

【化9】

５００ｍＬの丸底フラスコに、３－ブロモ－２－クロロフェノール（１２．４ｇ、０．０６０ｍｏｌ、１．０当量）、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（１６．４ｇ、０．０６５ｍｏｌ、１．０８当量）、ＫＯＡｃ（２０．５ｇ、０．２１０ｍｏｌ、３．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（４．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、０．０８５当量）を添加し、続いてジオキサン（３００ｍＬ）を添加し、最終混合物にＮ_２を充填し、９５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を次の工程で直接使用した。

【0174】

前の濾液に３－ブロモ－２－クロロフェノール（１２．０ｇ、０．０５９ｍｏｌ、０．９９当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２４．８ｇ、０．１８０ｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２．１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．０４２当量）を添加し、続いてＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）を添加し、最終混合物にＮ_２を充填し、８５℃で３．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液にブライン（３００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を活性炭を用いて室温で一晩変色させた。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機相を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＰＥ＝１．５／１からの再結晶により精製して、所望の生成物ＳＭ１－２Ａ（１０．１ｇ、収率：６６％）を得た。

【0175】

【化10】

ＳＭ１－２Ａ（１０．１ｇ、０．０３９ｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に撹拌した混合物に、０℃でＤＩＰＥＡ（１９．４ｇ、０．１５１ｍｏｌ、３．８当量）を添加し、続いてこの温度でＴｆ_２Ｏ（２６．８ｇ、０．０９５ｍｏｌ、２．４当量）を添加し、室温で更に２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝１／１で再結晶させることにより精製して、所望の生成物ＳＭ１－３Ａ（１８．３ｇ、収率８９％）を得た。

【0176】

【化11】

ＳＭ１－３Ａ（１４．２ｇ、０．０２７ｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（８０ｍＬ）に撹拌した溶液に、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（２７．８ｇ、０．１０９ｍｏｌ、４．０当量）、ＫＯＡｃ（１６ｇ、０．１６４ｍｏｌ、６．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（３．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を室温で添加し、次に、Ｎ_２を充填し、８５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を混合物に添加し、分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解し、次にＰＥ（３００ｍＬ）を溶液にゆっくりと添加して黒色の懸濁液を形成した。３０分間撹拌した後、それを濾過し、濾過ケーキを１４０ｍＬ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）で再結晶させて、所望の生成物１Ａ（９．５ｇ、収率７５％）をオフホワイトの固体として得た。

【0177】

【化12】

Ｎ_２雰囲気下、化合物１Ａ（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１Ｂ（１．１３８ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（０．５２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．３当量）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却後、３０ｍＬの水及び３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。有機相を水で洗浄し、濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃで洗浄して化合物１Ｃ（０．８０ｇ、収率：７７．８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．１，実測値：４８９．１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）．

【0178】

【化13】

化合物１Ｃ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１Ｄ（１２１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．２当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。冷却後、１０ｍＬの水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。それを分取ＨＰＬＣにより精製して化合物１（８０ｍｇ、収率：５７．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８３．２，実測値：６８３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８－３．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0179】

実施例２ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物２）の調製

【化14】

化合物１の手順に従い、１Ｂを６－ブロモチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンに置き換えることにより表題化合物２を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４Ｓ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７１７．１，７１９．１，実測値：７１７．１，７１９．１．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６－４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0180】

実施例３ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（７－フルオロ－３－（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物３）の調製

【化15】

化合物１Ｂ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びセレクトフルオル（２．４８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＣＨ_３ＣＮ（１６ｍＬ）及びＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解した。反応を５０℃で２時間行った。４０ｍＬの水を添加して沈殿させ、化合物３Ａ（０．３０ｇ、収率：２７．７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_６Ｈ_３ＢｒＦＮ_３Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．９，実測値：２３１．９．

【0181】

化合物１の手順に従い、１Ｂを６－ブロモー７－フルオロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（１Ｈ）－オン（３Ａ）に置き換えることにより表題化合物３を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７１９．１７２１．１，実測値：７１９．１，７２１．１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0182】

実施例４ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（５－メチル－３－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オン）（化合物４）の調製

【化16】

化合物１の手順に従い、１Ｂを６－ブロモ－５－メチル－３，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オンに置き換えることにより表題化合物４を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７１１．２，７１３．２，実測値：７１１．２，７１３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．９９－３．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２３－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0183】

実施例５ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物５）の調製

【化17】

化合物１の手順に従い、１Ｂを７－ブロモピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オンに置き換えることにより表題化合物５を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３０Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８１．２，実測値：６８３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0184】

実施例６ ２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（１－メチル－５－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン）（化合物６）の調製

【化18】

化合物１の手順に従い、１Ｂを２－ブロモー１－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オンに置き換えることにより表題化合物６を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７１１．２，７１３．２，実測値：７１１．２，７１３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0185】

実施例７ ２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（５－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物７）の調製

【化19】

化合物１の手順に従い、１Ｂを２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンに置き換えることにより表題化合物７を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８３．２，６８５．２，実測値：６８３．２，６８５．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８９－７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５－３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0186】

実施例８ ２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（５－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物８）の調製

【化20】

化合物１の手順に従い、１Ｂを２－ブロモチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オンに置き換えることにより表題化合物８を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７１５．１，７１７．１，実測値：７１５．１，７１７．１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８０－７．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６１－７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）．

【0187】

実施例９ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物９）の調製

【化21】

化合物１の手順に従い、１Ｂを７－ブロモ－３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オンに置き換えることにより表題化合物９を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３４Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８４．２，６８６．２，実測値：６８４．２，６８６．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ４Ｈ）．

【0188】

実施例１０ ８，８’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３，７－ジメチル－１－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン）－２－イル）メチル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン）（化合物１０）の調製

【化22】

化合物１の手順に従い、１Ｂを８－ブロモ－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンに置き換えることにより表題化合物１０を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３４Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７７２．２，７７４．２，実測値：７７２．２，７７４．２．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ －２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0189】

実施例１１ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物１１）の調製

【化23】

化合物１の手順に従い、１Ｂを８－ブロモ－３，７－ジメチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンに置き換えることにより表題化合物１１を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８２．１，６８４．１，実測値：６８２．１，６８４．１．
^１Ｈ ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１－７．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．５４－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５－４．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４０－２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）．

【0190】

実施例１２ ２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（７－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８（７Ｈ）－オン）（化合物１２）の調製

【化24】

化合物１２Ａ（７７０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に撹拌した溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３０２ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）及び２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（８９１ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応物を水（１０ｍｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡＣ（５：１～３：１）で溶出して、化合物１２Ｂ（４５１ｍｇ、収率：４１．７％）を得た。

【0191】

化合物１２Ｂ（４５１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＮａＯＨ（８９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応物をＨＯＡｃ溶液（１Ｍ、水中）で急冷し、ｐＨ約６．０に調整した。それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、化合物１２Ｃ（４１０ｍｇ、収率：１００％）を得た。

【0192】

化合物１２Ｃ（４１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（７８６ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１０当量）、ＤＩＥＡ（５０８ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（１０４０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１～２：１）で溶出して、化合物１２Ｄ（３００ｍｇ、収率：６６．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ_３に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７．０１，２７９．００，実測値：２４６．１１，２４８．０９．

【0193】

化合物１２Ｄ（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃でＨＯＡｃ（３．０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１０５℃で４時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮して化合物１２Ｅ（２３０ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_６Ｈ_４ＢｒＮ_３Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．０２，２１６．０２，実測値：２１４．０９，２１６．０７．

【0194】

化合物１の手順に従い、１Ｂを１２Ｅに置き換えることにより表題化合物１２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８２．２，６８４．２，実測値：６８２．２，６８４．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３－２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0195】

実施例１３ ２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－フルオロ－７－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８（７Ｈ）－オン）（化合物１３）の調製

【化25】

２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（５．８ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ、４．２当量）及びＨＢｒ（１．４ｍＬ、４８％、水中、１２．５ｍｏｌ、１．０８当量）の混合溶液を１００℃で撹拌した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３をプロパン－２－オール（３０ｍＬ）に撹拌した溶液にゆっくりと滴下した。白色固体を分離した。濾過後、１３Ａ（１．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を濾液に添加し、反応物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過してケーキを得て、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物１３Ｂ（１．５ｇ、収率：８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_６Ｈ_４ＣｌＮ_３に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５４．０１，実測値：１５４．２３

【0196】

化合物１３Ｂ（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、セレクトフルオル（３．４７ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加し、反応物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１～３：１）で溶出して、１３Ｃ（０．５６ｇ、収率：３３．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_６Ｈ_３ＣｌＦＮ_３に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７１．５６，実測値：１７２．１０

【0197】

化合物１３Ｃ（３６３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、－６０℃でｎ－ＢｕＬｉ（１．５６ｍＬ、ＴＨＦ中１．６Ｍ、２．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を－６０℃で３０分間撹拌した。次に、Ｂｒ_２（０．１６ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を－６０℃で混合物に添加し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３．０ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１～３：１）で溶出して、１３Ｄ（１８３ｍｇ、収率：３４．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_６Ｈ_２ＢｒＣｌＦＮ_３に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．４６，実測値：２５０．３２

【0198】

化合物１３Ｄ（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃でＨＣＯＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、反応物を１１０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮して１３Ｅ（７６ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_６Ｈ_３ＢｒＦＮ_３Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．９，実測値：２３４．１

【0199】

化合物１の手順に従い、１Ｂを１３Ｅに置き換えることにより表題化合物１３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７１９．５．７２１．５，実測値：７１９．５，７２１．５．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0200】

実施例１４ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン）（化合物１４）の調製

【化26】

化合物１の手順に従い、１Ｂを６－ブロモ－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンに置き換えることにより表題化合物１４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８３．５，６８５．５，実測値：６８３．５，６８５．５．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８－ ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７９－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0201】

実施例１５ ２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（７－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８（７Ｈ）－オン）（化合物１５）の調製

【化27】

３－クロロピラジン－２－アミン（１．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、イソチオシアネート－Ｏ－エチルカルボイソチオシアナチデート（１．１８ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０２当量）を滴加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨの勾配を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物１５Ｂを黄色固体（１．１３ｇ、５６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_９ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１．０，２６３．０，実測値：２６１．０，２６３．０．

【0202】

化合物１５Ｂ（０．７３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．０３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、２５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｇ、１．５５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を６０℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を１０分間撹拌し、固体を濾過して除去した。水相をＤＣＭで４回抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を濾過した固体の化合物１５Ｃ（８０８ｍｇ、収率：１７０％）と合わせ、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５Ｈ_４ＣｌＮ_５に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０．０，１７２．０，実測値：１７０．０，１７２．０．

【0203】

臭化第一銅（Ｉ）（１．０６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０５ｍｇ、０．６０５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及び化合物１５Ｃをアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を７５℃に３５分間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）を添加し、分離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、オフホワイトの固体１５Ｄ（２０２ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５Ｈ_２ＢｒＣｌＮ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．９，２３４．９，２３６．９，実測値：２３２．９，２３４．９，２３６．９．

【0204】

化合物１５Ｄ（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を５．０ｍＬのギ酸に溶解し、１００℃に８時間加熱した。反応溶液を冷却し、濃縮し、固体を沈殿させて化合物１５Ｅ（１０２ｍｇ、５５．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５Ｈ_３ＢｒＮ_４Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．０，２１７．０，実測値：２１５．０，２１７．０．

【0205】

化合物１の手順に従い、１Ｂを１５Ｅに置き換えることにより表題化合物１５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８５．５，６８７．５，実測値：６８５．５，６８７．５．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３－ ４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９９－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0206】

実施例１６ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（４－フルオロ－２－（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物１６）の調製

【化28】

化合物１６Ａ（２００ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びセレクトフルオル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．８当量）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、２５℃で一晩撹拌した。混合反応物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、化合物１６Ｂ（１１０ｍｇ、収率：４９．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_７Ｈ_４ＢｒＦＮ_２Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．０１，２３３．０１，実測値：２３１．０１，２３３．０１．

【0207】

化合物１の手順に従い、１Ｂを１６Ｂに置き換えることにより表題化合物１６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７１７．２．７１９．２，実測値：７１７．２，７１９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ｔ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0208】

実施例１７ ６，６’－（２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物１７）の調製

【化29】

化合物１の手順に従い、３－ブロモー２－クロロフェノールを３－ブロモー２－メチルフェノールに置き換えることにより表題化合物１７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３４Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋６４３．３，６４５．３，実測値：６４３．３，６４５．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３－７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９－３．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．１１ （ｍ， １０Ｈ）， １．７３－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0209】

実施例１８ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（（５－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物１８）の調製

【化30】

化合物１の手順に従い、１Ｄ－１を４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オンに置き換えることにより表題化合物１８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８３．２，６８５．２，実測値：６８３．２，６８５．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４－３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0210】

実施例１９ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物１９）の調製

【化31】

化合物１の手順に従い、１Ｄ－１を１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリジン－２－オンに置き換えることにより表題化合物１９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_３０Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：：７１２．２，７１４．２，実測値：７１２．２，７１４．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）．

【0211】

実施例２０ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（２－ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物２０）の調製

【化32】

化合物１の手順に従い、１Ｄを２－ブロモエタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物２０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７．１，５７９．１，実測値：５７７．１，５７９．１．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９－７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）．

【0212】

実施例２１ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物２１）の調製

【化33】

化合物１の手順に従い、１Ｄ－１を２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物２１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：：６７７．２，６７９．２，実測値：６７７．２，６７９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２－７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２６－６．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）．

【0213】

実施例２２ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１）－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物２２）の調製

【化34】

化合物１の手順に従い、１Ｄ－１を２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）エタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物２２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_１２Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７９．２，６８１．２，実測値：６７９．２，６８１．２．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）．

【0214】

実施例２３ ２，２’－（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（４－オキソピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，３（４Ｈ）－ジイル））二酢酸（化合物２３）の調製

【化35】

化合物１の手順に従い、１Ｄを２－ブロモ酢酸メチルに置き換えることにより表題化合物２３Ａを得た。化合物２３Ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＯＨ（４．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、４当量）をメタノール（２．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）に添加し、１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２３（１．１ｍｇ、収率：３．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．１，６０７．１，実測値：６０５．１，６０７．１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）

【0215】

実施例２４ ３，３’－（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（４－オキソピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，３（４Ｈ）－ジイル））ジプロピオン酸（化合物２４）の調製

【化36】

化合物２３の手順に従い、２－ブロモ酢酸メチルを３－ブロモプロパン酸メチルに置き換えることにより表題化合物２４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３３．１，６３５．１，実測値：６３３．１，６３５．１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２５．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0216】

実施例２５ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物２５）の調製

【化37】

化合物１の手順に従い、１Ｄ－１を２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）エタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物２５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_１２Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７９．１，６８１．１，実測値：６７９．１，６８１．１．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）．

【0217】

実施例２６ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物２６）の調製

【化38】

化合物１の手順に従い、１Ｄ－１を２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物２６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４２Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７４１．３，７４３．３，実測値：７４１．３，７４３．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８－７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４－２．５５ （ｍ， ２０Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）．

【0218】

実施例２７ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物２７）の調製

【化39】

化合物１の手順に従い、１Ｄ－１を５－（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンに置き換えることにより表題化合物２７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８５．１，６８７．１，実測値：６８５．１，６８７．１．^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0219】

実施例２８ ５，５’－（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（４－オキソピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，３（４Ｈ）－ジイル））ビス（４－ヒドロキシペンタン酸）（化合物２８）の調製

【化40】

２５℃で、化合物２７（５．０ｍｇ、７．３ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＯＨ（０．７ｍｇ、３０ｕｍｏｌ、４．０当量）をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。反応溶液を分取液相クロマトグラフィーにより精製して、化合物２８（３．０ｍｇ、収率：５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_３０Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７２１．１，７２３．１，実測値：７２１．１，７２３．１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８－７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３－４－４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０（ｓ， ２Ｈ） ２．４０－２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0220】

実施例２９ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－２－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物２９）の調製

【化41】

化合物２９Ａ（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＡＣＮ（２０ｍＬ）に撹拌した混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、２．０当量）及び化合物２９Ｂ（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、化合物２９Ｃ（１．４ｇ、収率：５４．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１．１，２６３．１，実測値：２６１．１，２６３．１．

【0221】

化合物２９Ｃ（１．４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７．０Ｍ、３０ｍＬ）との混合物を密閉管中、１１０℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、化合物２９Ｄ（１．０ｇ、収率：８１．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_７Ｈ_６ＢｒＮ_３Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．１，２３０．１，実測値：２２８．１，２３０．１．

【0222】

化合物１の手順に従い、１Ｂを２９Ｄに置き換えることにより表題化合物２９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７１１．２，７１３．２，実測値：７１１．２，７１３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６－３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）．

【0223】

実施例３０ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－２－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物３０）の調製

【化42】

化合物２９の手順に従い、２９Ａを４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチルに置き換えることにより表題化合物３０Ｃを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_７ＢｒＮ_２Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．０，２２８．０，実測値：２２６．０，２２８．０．

【0224】

化合物１の手順に従い、１Ｂを３０Ｃに置き換えることにより表題化合物３０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_３４Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０９．２，７１１．２，実測値：７０９．２，７１１．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８（ｓ， ６Ｈ）， ２．２３－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0225】

実施例３１ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－シクロプロピル－２－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物３１）の調製

【化43】

化合物３０の手順に従い、１－ブロモプロパン－２－オンを２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オンに置き換えることにより表題化合物３１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_３８Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７６１．２，７６３．３，実測値：７６１．２，７６３．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５－４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６－０．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８２－０．８１ （ｍ， ２Ｈ），０．６５－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0226】

実施例３２ ２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－シクロプロピル－５－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物３２）の調製

【化44】

化合物２９の手順に従い、１－ブロモプロパン－２－オンを２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オンに置き換えることにより表題化合物３２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７６３．２，７６５．２，実測値：７６３．２，７６５．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６－３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４－３．８８ （ｍ， ２Ｈ），２．３５－２．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７－０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８３－０．８２ （ｍ， ２Ｈ），０．６５－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）．

【0227】

実施例３３ ２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－エチル－５－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物３３）の調製

【化45】

化合物２９の手順に従い、１－ブロモプロパン－２－オンを１－ブロモブタン－２－オンに置き換えることにより表題化合物３３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７３９．２，７４１．２，実測値：７３９．２，７４１．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５－３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．１０ （ｍ， ６Ｈ），２．０９－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）．

【0228】

実施例３４ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－シクロプロピル－３－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物３４）の調製

【化46】

３４Ａ（４．７３ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（１．１１ｇ、油中６０％、２７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。次に、（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシド（６．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で混合物に添加し、反応物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）により精製して、３８Ｂ（４．９９ｇ、収率：９８．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_６Ｈ_７ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９．０４，２２１．０３，実測値：２１９．３５，２２１．３８．

【0229】

３４Ｂ（１．２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１当量）をシクロプロパンカルボニトリル（１．５３ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ、４．１５当量）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、３．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で添加し、混合物を８２℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３４Ｃ（１．５６ｇ、収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．０，２８７．０，実測値：２８５．０，２８７．０．

【0230】

３４Ｃ（１．５６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）を２５℃で添加し、混合物を８５℃で７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）により精製して、３４Ｄ（１．２８ｇ、収率：９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_８ＢｒＮ_３Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．０９，２５６．１３，実測値：２５４．００，２５６．０２．

【0231】

化合物１の手順に従い、１Ｂを３４Ｄに置き換えることにより表題化合物３４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_３８Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８３０．７２，実測値：８３０．４１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７－２．９４ （Ｍ， ８Ｈ）， １．７９－１．７７ （ｍ，２Ｈ）．

【0232】

実施例３５ ６，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－メチル－３－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物３５）の調製

【化47】

化合物３４の手順に従い、シクロプロパンカルボニトリルをアセトニトリルに置き換えることにより表題化合物３５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７１１．２，７１３．２，実測値：７１１．２，７１３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： ８．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７－１．７２ （ｍ，２Ｈ）．

【0233】

実施例３６ ２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－５－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）二塩酸塩（化合物３６）の調製

【化48】

化合物３６Ａ－１（３．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に撹拌した溶液に、トリメチルアミン（３．０１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．１当量）及び４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．７０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、化合物３６Ａ（５．０ｇ、収率：９４．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５ＮＯ_５Ｓに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．１，実測値：３５６．１

【0234】

【化49】

化合物１の手順に従い、１Ｂを２９Ｄに、１Ｄを３６Ａに置き換えることにより表題化合物３６Ｃを得た。

【0235】

【化50】

化合物３６Ｃ（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に撹拌した混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、３．０ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：４）（８．０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して化合物３６（２４．６ｍｇ、収率：９６．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３８Ｃｌ_４Ｎ_８Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８３．３，６８５．３，実測値：６８３．３，６８５．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９０－７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）．

【0236】

実施例３７ ２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－５－（（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）二塩酸塩（化合物３７）の調製

【化51】

化合物３６の手順に従い、３６Ａ－１を（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに置き換えることにより表題化合物３７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３８Ｃｌ_４Ｎ_８Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８３．３，６８５．３，実測値：６８３．３，６８５．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９０－７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）．

【0237】

実施例３８ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物３８）の調製

【化52】

化合物２９及び化合物３６の手順に従い、２９Ａを４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチルに置き換えることにより表題化合物３８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３８Ｃｌ_４Ｎ_８Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８１．３，６８３．３，実測値：６８１．３，６８３．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１－７．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0238】

実施例３９ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－２－（（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物３９）の調製

【化53】

化合物３８の手順に従い、３６Ａ－１を（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに置き換えることにより表題化合物３９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３８Ｃｌ_４Ｎ_８Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８１．３，６８３．３，実測値：６８１．３，６８３．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１－７．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0239】

実施例４０ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－２－（（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物４０）の調製

【化54】

化合物２９の手順に従い、２９Ａを５－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチルに置き換えることにより表題化合物４０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_３０Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７１３．２，７１５．２，実測値：７１３．２，７１５．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２３－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0240】

実施例４１ （３Ｓ，３’Ｓ）－１，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，６－ジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン－３－カルボン酸）（化合物４１）の調製

【化55】

化合物２９Ｄ（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．１４ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。０℃でＣＨ_３Ｉ（０．７５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加して沈殿させ、化合物４１Ａ（０．９５ｇ、収率：８９．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_８ＢｒＮ_３Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２．０，２４４．０，実測値：２４２．０，２４４．０．

【0241】

Ｎ_２雰囲気下、化合物１Ａ（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４１Ａ（２０１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６１８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２０当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）に溶解した。反応を９０℃で２時間行った。冷却後、水３０ｍＬを添加し、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で洗浄して、化合物４１Ｂ（１８０ｍｇ、収率：９０．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５．１，５４６．１，実測値：５４５．１，５４６．１．

【0242】

化合物４１Ｂ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び二酸化セレン（４０４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２０当量）をジオキサン（３５ｍＬ）に溶解した。反応を９０℃で２４時間行った。冷却後、水１５０ｍＬ及びＤＣＭ１００ｍＬを添加して抽出し、有機相を亜硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を化合物４１Ｃとして得た（８０ｍｇ、収率：７６．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．１，５７５．１，実測値：５７３．１，５７５．１．

【0243】

化合物４１Ｃ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４１Ｄ（８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１０当量）及びチタンテトライソプロパノレート（１８７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応を６０℃で２時間行った。２５℃に冷却した後、ＮａＢＨ_４（２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応物を２５℃で撹拌した。２時間後、２ｍＬのＭｅＯＨを添加し、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４１（１７．６ｍｇ、収率：３２．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７７１．１，７７３．１，実測値：７７１．１，７７３．１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２５－３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４－３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0244】

実施例４２ ２，２’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物４２）の調製

【化56】

化合物４１の手順に従い、４１Ｄを２－アミノエタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物４２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６３．２，６６５．２，実測値：６６３．２，６６５．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７３－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２４－３．０９ （ｍ， ４Ｈ）．

【0245】

実施例４３ （３Ｓ，３’Ｓ）－１，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン－３－カルボン酸）（化合物４３）の調製

【化57】

化合物４１の手順に従い、２９Ｄを３０Ｃに置き換えることにより表題化合物４３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_３８Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７６９．２，７７１．２，実測値：７６９．２，７７１．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６９－７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２－３．５２ （ｍ， １６Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ６Ｈ）．

【0246】

実施例４４ Ｎ，Ｎ’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ジアセトアミド（化合物４４）の調製

【化58】

化合物４３の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＮ－（２－アミノエチル）アセトアミドに置き換えることにより表題化合物４４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７４３．３，７４５．３，実測値：７４３．３，７４５．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３２ －３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ － ３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ － ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）．

【0247】

実施例４５ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－２－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物４５）の調製

【化59】

化合物４３の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を２－アミノエタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物４５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_３４Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６１．２，６６３．２，実測値：６６１．２，６６３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ －３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ － ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）．

【0248】

実施例４６ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－２－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物４６）の調製

【化60】

化合物４３の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（Ｓ）－ピロリジン－３－オールに置き換えることにより表題化合物４６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_３８Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７１３．２，７１５．２，実測値：７１３．２，７１５．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１－７．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２６（ｍ， ４Ｈ）， ３．７０－３．５２ （ｍ， １６Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ６Ｈ）．

【0249】

実施例４７ （３Ｓ，３’Ｓ）－１，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ピロリジン－３－カルボン酸）（化合物４７）の調製

【化61】

化合物２９Ｄ（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に撹拌した混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５３６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）及び２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（２２１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出して、化合物４７Ａ（９５ｍｇ、収率：４５．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１４ＢｒＮ_３Ｏ_３に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６．１，３１８．１，実測値：２８４．１，２８６．１．

【0250】

化合物４７Ａ（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．２当量）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）に撹拌した混合物に、化合物１Ａ（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２２３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、５当量）をＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液を２５℃で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、水で急冷した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出して、化合物４７Ｂ（８０ｍｇ、収率：８４．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_３４Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６９３．２，６９５．２，実測値：６９３．２，６９５．２．

【0251】

化合物４７Ｂ（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１．０Ｍ、３．００ｍＬ）に撹拌した混合物に、Ｈ_２Ｏ（３．００ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を８５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、水で急冷した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、化合物４７Ｃ（５０ｍｇ、収率：８９．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．２，６０３．２，実測値：６０１．２，６０３．２．

【0252】

化合物４７Ｃ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に撹拌した混合物に、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸（５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１０当量）及び１滴のＨＯＡｃを２５℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２０当量）を添加た。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、分取液相クロマトグラフィーにより精製して、化合物４７（１６．６ｍｇ、収率：４１．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９９．２，８０１．２，実測値：７９９．２，８０１．２．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８７－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３－２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１－２．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６４－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0253】

実施例４８ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－（２－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エチル）－３－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物４８）の調製

【化62】

化合物４７の手順に従い、２９Ｄを３０Ｃに、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（Ｓ）－ピロリジン－３－オールに置き換えることにより表題化合物４８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７４１．７，７４３．７，実測値：７４１．７，７４３．７．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０－４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０－４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．４６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２２－３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０４－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）．

【0254】

実施例４９ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－２－（２－（（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）エチル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物４９）の調製

【化63】

化合物４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オンに置き換えることにより表題化合物４９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_４４Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９５．３，７９７．３，実測値：７９５．３，７９７．３．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５－４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２－３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２－２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．８０－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）．

【0255】

実施例５０ （２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）－１，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－１－オキソピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，２（１Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸）（化合物５０）の調製

【化64】

化合物４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物５０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_４２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８２９．７，８３１．７，実測値：８２９．７，８３１．７．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７３ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ － ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）．

【0256】

実施例５１ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）－３－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物５１）の調製

【化65】

化合物４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを２－アミノエタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物５１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３８Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８９．２，６９１．２，実測値：６８９．２，６９１．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， ４Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２６ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）．

【0257】

実施例５２ ２，２’－（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（５－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物５２）の調製

【化66】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を２－アミノエタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物５２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６９１．２，６９３．２，実測値：６９１．２，６９３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８６－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３１－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４－２．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８０－２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）．

【0258】

実施例５３ （３Ｓ，３’Ｓ）－１，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－１－オキソピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，２（１Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ピロリジン－３－カルボン酸）（化合物５３）の調製

【化67】

化合物４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物５３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_４２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７９７．２，７９９．２，実測値：７９７．２，７９９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３－２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０－２．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６４－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0259】

実施例５４ Ｎ，Ｎ’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－１－オキソピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，２（１Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ジアセトアミド（化合物５４）の調製

【化68】

化合物４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールをＮ－（２－アミノエチル）アセトアミドに置き換えることにより表題化合物５４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４４Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７７１．３，７７３．３，実測値：７７１．３，７７３．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５－４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２７－３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７－２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0260】

実施例５５ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－２－（２－（（ピロリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物５５）の調製

【化69】

化合物４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに置き換えることにより表題化合物５５Ａを得た。

【0261】

５５Ａ（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に撹拌した溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して化合物５５（７．９ｍｇ、収率：５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_４８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_２．４ＨＣｌに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７６７．６，７６９．６，実測値：７６７．６，７６９．６．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ９．１０ （ｓ， ４Ｈ），７．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６８－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４－４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ － ３．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６５ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）．

【0262】

実施例５６ ４，４’－（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－１－オキソピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，２（１Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（化合物５６）の調製

【化70】

化合物４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸に置き換えることにより表題化合物５６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８０５．２，８０７．２，実測値：８０５．２，８０７．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７－３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９９－２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．３， ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）．

【0263】

実施例５７ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物５７）の調製

【化71】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＬ－セリンに置き換えることにより表題化合物５７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７７９．２，７８１．２，実測値：７７９．２，７８１．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．８７－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９－４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７０－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）．

【0264】

実施例５８ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－１－オキソピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，２（１Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（４－ヒドロキシブタン酸）（化合物５８）の調製

【化72】

化合物４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＬ－ホモセリンに置き換えることにより表題化合物５８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８０５．２，８０７．２，実測値：８０５．２，８０７．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４－４．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３４－４．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８－３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．８８－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0265】

実施例５９ （２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－１，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－１－オキソピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，２（１Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸）（化合物５９）の調製

【化73】

化合物４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物５９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_４２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８２９．２，８３１．２，実測値：８２９．２，８３１．２．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４－４．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３４－４．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８－３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．８８－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0266】

実施例６０ （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシブタン酸）（化合物６０）の調製

【化74】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＬ－トレオニンに置き換えることにより表題化合物６０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８０７．２，８０９．２，実測値：８０７．２，８０９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．９１－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５９－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４－４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２－３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７－２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２－２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）．

【0267】

実施例６１ （２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物６１）の調製

【化75】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＤ－セリンに置き換えることにより表題化合物６１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７７９．２，７８１．２，実測値：７７９．２，７８１．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．８７－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９－４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７０－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）．

【0268】

実施例６２ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（４－ヒドロキシブタン酸）（化合物６２）の調製

【化76】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＬ－ホモセリンに置き換えることにより表題化合物６２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８０７．２，８０９．２，実測値：８０７．２，８０９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８－５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２－４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０－３．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０４－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）．

【0269】

実施例６３ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－１－オキソピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，２（１Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物６３）の調製

【化77】

化合物４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールをＬ－セリンに置き換えることにより表題化合物６３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_３８Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７７７．２，７７９．２，実測値：７７７．２，７７９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０－４．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３０－４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１－３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）．

【0270】

実施例６４ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－メチル－４－オキソピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，３（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物６４）の調製

【化78】

化合物３４の手順に従い、シクロプロパンカルボニトリルをアセトニトリルに置き換えることによりコア構造６－ブロモー２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンを得た。化合物４７の手順に従い、２９Ｄを６－ブロモー２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンに、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＬ－セリンに置き換えることにより表題化合物６４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７７９．２，７８１．２，実測値：７７９．２，７８１．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５４－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９－２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３－２．０１ （ｍ， ５Ｈ）， １．２３ （ｓ， ４Ｈ）．

【0271】

実施例６５ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－エチル－４－オキソピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，３（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物６５）の調製

【化79】

化合物３４Ｂ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化プロピオニル（６３４ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合反応物に添加し、４時間撹拌した。混合反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、化合物６５Ａ（０．８０ｇ、収率：６３．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_１１ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７５．０，２７７．０，実測値：２７５．０，２７７．０．

【0272】

化合物６５Ａ（０．８０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）とＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ（７．０Ｍ、２０ｍＬ）との混合物を密閉管中、１１０℃で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、化合物６５Ｂ（０．４３ｇ、収率：６１．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_８ＢｒＮ_３Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５１．０，２５３．０，実測値：２５１．０，２５３．０．

【0273】

化合物４７の手順に従い、２９Ｄを６５Ｂに、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＬ－セリンに置き換えることにより表題化合物６５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８０７．２，８０９．２，実測値：８０７．２，８０９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５－２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９６－１．９４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２３ （ｓ， ４Ｈ）．

【0274】

実施例６６ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－エチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物６６）の調製

【化80】

化合物２９の手順に従い、１－ブロモプロパン－２－オンを１－ブロモブタン－２－オンに置き換えることによりコア構造２－ブロモ－６－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンを得た。

【0275】

化合物４７の手順に従い、２９Ｄを２－ブロモー６－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンに、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＬ－セリンに置き換えることにより表題化合物６６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：７７９．２，７８１．２，実測値：７７９．２，７８１．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８５－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９－４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７－２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， ６Ｈ）．

【0276】

実施例６７ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－アミノプロパン酸）（化合物６７）の調製

【化81】

化合物５５の手順に従い、２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを（Ｓ）－２－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸に置き換えることにより表題化合物６７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３８Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７７７．２，７７９．２，実測値：７７７．２，７７９．２．５８１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．８６－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３－３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５（ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ４Ｈ） ３．００－２．９０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）．

【0277】

実施例６８ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－アセトアミドプロパン酸）（化合物６８）の調製

【化82】

化合物６８Ａ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）及びトリメチルアミン（８５０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（３９５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合反応物に滴下し、１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して抽出した。有機層を濃縮して、化合物６８Ｂ（０．８２ｇ、収率：６９．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８１．１，実測値：２８１．１．

【0278】

Ｈ_２雰囲気下、２５℃で、化合物６８Ｂ（０．５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％湿潤、５０ｍｇ）をＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）に添加し、５時間撹拌した。混合反応物を濾過し、濃縮して、化合物６８Ｃ（２５０ｍｇ、収率：９５．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１４７．１，実測値：１４７．１．

【0279】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を化合物６８Ｃに置き換えることにより表題化合物６８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４２Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８６１．２，８６３．２，実測値：８６１．２，８６３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．８５－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４－４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３－３．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３６－３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0280】

実施例６９ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－（ジメチルアミノ）プロパン酸）（化合物６９）の調製

【化83】

２５℃で、化合物６８Ａ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＣＨＯ（水中３７％、４．０ｍＬ）をＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ、５当量）を混合反応物に添加し、２時間撹拌した。混合物反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物６９Ａ（０．９０ｇ、収率：８０．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６６．１，実測値：２６６．１．

【0281】

Ｈ_２雰囲気下、２５℃で化合物６９Ａ（０．９０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％湿潤、９０ｍｇ）をＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）に添加し、５時間撹拌した。混合反応物を濾過し、濃縮して化合物６９Ｂ（４３０ｍｇ、収率：９６．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１３２．１，実測値：１３２．１．

【0282】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を化合物６９Ｂに置き換えることにより表題化合物６９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４６Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８３３．３，８３５．３，実測値：８３３．３，８３５．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８６－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３６－３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， １２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）．

【0283】

実施例７０ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（プロパン－３，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物７０）の調製

【化84】

化合物４７の手順に従い、２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタンを３－ブロモ－１，１－ジメトキシプロパンに、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＬ－セリンに置き換えることにより表題化合物７０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８０７．２，８０９．２，実測値：８０７．２，８０９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５４－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９－２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２－２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．２３ （ｓ， ４Ｈ）．

【0284】

実施例７１ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，６－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物７１）の調製

【化85】

（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）と乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物にＬｉＨＭＤＳ（１．６Ｍ、０．３９ｍＬ、１．５当量）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。化合物４１Ｃ（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出して、化合物７１Ａ（１８０ｍｇ、収率：５４．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：６２８．１，６３０．１，実測値：６２８．１，６３０．１．

【0285】

化合物７１Ａ（０．１８ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．０Ｍ、２０ｍＬ）との混合物を２５℃で１時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して化合物７１Ｂ（１３０ｍｇ、収率：５４．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０１．１，６０３．１，実測値：６０１．１，６０３．１．

【0286】

化合物４７の手順に従い、化合物４７Ｃを化合物７１Ｂに、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＬ－セリンに置き換えることにより表題化合物７１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７７９．２，７８１．２，実測値：７７９．２，７８１．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８４－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７－４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９８ －２．８５（ｍ， ４Ｈ）， ２．８５－２．６６ （ｍ， ４Ｈ）．

【0287】

実施例７２ Ｎ，Ｎ’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（１－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ジアセトアミド（化合物７２）の調製

【化86】

化合物４１の手順に従い、４１Ａを７－ブロモー３－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オンに、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＮ－（２－アミノエチル）アセトアミドに置き換えることにより表題化合物７２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７１５．２，７１７．２，実測値：７１５．２，７１７．２．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４（ｔ， Ｊ ＝ ４．８， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６－３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ４Ｈ）， １．８５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0288】

実施例７３ Ｎ，Ｎ’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（１－オキソ－２－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）－１，２－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，３－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ジアセトアミド（化合物７３）の調製

【化87】

化合物７２（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ_３Ｎ（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５当量）、Ｂｏｃ_２Ｏ（３０６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（３．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に添加し、２時間撹拌した。混合反応物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機層を濃縮して、精製せずに次の工程に使用する化合物７３Ａ（２８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４６Ｈ_５２Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：９１５．３，９１７．３，実測値：９１５．３，９１７．３．

【0289】

化合物７３Ａ（２８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３９８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、４当量）及び化合物１Ｄ（２４７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に添加し、６５℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物７３Ｂ（２５ｍｇ、２１．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５６Ｈ_６６Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_１０に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１１０９．４，１１１１．４，実測値：１１０９．４，１１１１．４．

【0290】

化合物７３Ｂ（２５ｍｇ、２２．５μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物７３（１０ｍｇ、収率：４８．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４６Ｈ_５０Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：９０９．３，９１１．３，実測値：９０９．３，９１１．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ －３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ － ３．１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５－３．１３（ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0291】

実施例７４ ７，７’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－メチル－３－（（（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン）（化合物７４）の調製

【化88】

化合物４３の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オンに置き換えることにより表題化合物７４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７６７．２，７６９．２，実測値：７６７．２，７６９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ７．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３－７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１４ （ｍ， ８Ｈ）， １．８２－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）．

【0292】

実施例７５ ，６’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物７５）の調製

【化89】

化合物７５Ａ（５３４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ＤＩＰＥＡ（５００ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に添加し、２５℃で１５分間撹拌した。化合物３４Ｂ（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合反応物に添加し、２５℃で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合反応物に添加し、次いでそれをＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、７５Ｂ（３５５ｍｇ、収率：３５．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_５に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．３，４３２．３，実測値：４３０．３，４３２．３．

【0293】

化合物７５Ｂ（３３５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１当量）とＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７．０Ｍ、１５ｍＬ）との混合物を密閉管中、１１０℃で８時間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、化合物７５Ｃ（２７８ｍｇ、収率：８６．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_３に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７．２，３９９．２，実測値：３９７．２，３９９．２，２９７．２，２９９．２．

【0294】

Ｎ_２下、化合物１Ａ（５４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）、化合物７５Ｃ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２５当量）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）に溶解した。反応を９０℃で３時間行った。冷却後、水３０ｍＬを添加し、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ×３）で洗浄して、化合物７５Ｄ（２１ｍｇ、収率：２２．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４４Ｈ_４８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８５５．８，８５７．８，実測値：８５５．８，８５７．８．

【0295】

７５Ｄ（５４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ及びＨＣｌをジオキサンに溶かした溶液（４．０Ｍ、２．０ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して化合物７５（８．３ｍｇ、収率：５０．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_２．２ＨＣｌに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５５．５，６５７．５，実測値：６５５．５，６５７．５．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ９．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ９．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ － ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0296】

実施例７６ ６，６’－（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン）（化合物７６）の調製

【化90】

化合物７５Ｄ（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、２５℃で１０分間撹拌し、次いでＣＨ_３Ｉ（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、化合物７６Ａ（３０ｍｇ、収率：５８．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４６Ｈ_５２Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８８３．８，８８５．８，実測値：８８３．８，８８５．８．

【0297】

化合物７６Ａ（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨＣｌをジオキサンに溶かした溶液（４．０Ｍ、２．０ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して化合物７６（１０ｍｇ、収率：４３．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８２．２，６８４．２，実測値：６８２．２，６８４．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ９．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ －３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３４ － ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）．

【0298】

実施例７７ ジエチル２，２’－（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物７７）の調製

【化91】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＬ－セリン酸エチルに置き換えることにより表題化合物７７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４４Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８３５．２，８３７．２，実測値：８３５．２，８３７．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９０－７．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０－４．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．９５－３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．３３ （ｍ， １１Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３－１．２５ （ｍ， ６Ｈ）．

【0299】

実施例７８ ジエチル１，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））（３Ｓ，３’Ｓ）－ビス（ピロリジン－３－カルボン酸）（化合物７８）の調製

【化92】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸エチルに置き換えることにより表題化合物７８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４４Ｈ_４８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８５５．３，８５７．３，実測値：８５５．３，８５７．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８６－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３－３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４－２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２－２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６９－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８－１．２１ （ｍ， ６Ｈ）．

【0300】

実施例７９ １，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ピペリジン－２－カルボン酸）（化合物７９）の調製

【化93】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をピペリジン－２－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物７９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_４４Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８２７．３，８２９．３，実測値：８２７．３，８２９．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．８９ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ － １．５０ （ｍ， ８Ｈ）．

【0301】

実施例８０ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，６－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物８０）の調製

【化94】

化合物４１の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をＬ－セリンに置き換えることにより表題化合物８０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７５１．５８，実測値：７５１．１５．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ － ４．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４９ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0302】

実施例８１ ２，２’－（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－５－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物８１）の調製

【化95】

化合物３６の手順に従い、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６Ａ－１）を（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに置き換えることにより表題化合物８１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：６８３．２，６８５．２，実測値：６８３．２，６８５．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0303】

実施例８２ ３，３’－（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（オキセタン－３－カルボン酸）（化合物８２）の調製

【化96】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を３－アミノオキセタン－３－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物８２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８０３．６５，実測値：８０３．２５．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ － ４．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．６０ － ４．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２４ － ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）．

【0304】

実施例８３ ２，２’－（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－５－（２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物８３）の調製

【化97】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をピペラジンに置き換えることにより表題化合物８３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４２Ｃｌ_２Ｎ_１０Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７４１．３，７４３．３，実測値：７４１．３，７４３．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．６７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５８ － ２．５４ （ｍ， １２Ｈ）， ２．３４ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）．

【0305】

実施例８４ （２Ｓ，２’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）－１，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸）（化合物８４）の調製

【化98】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物８４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_４４Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８５９．３，８６１．３，実測値：８５９．３，８６１．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４３ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９０ － １．６３ （ｍ， ８Ｈ）．

【0306】

実施例８５ １，１’－（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸）（化合物８５）の調製

【化99】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を１－アミノ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物８５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８３１．７１，実測値：７９９．４２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ － ３．２９ （ｍ ，４Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４４ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４－ ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）．

【0307】

実施例８６ ４，４’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（モルホリン－３－カルボン酸）（化合物８６）の調製

【化100】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をモルホリン－３－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物８６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８３０．２３，実測値：８３０．２０．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８５ － ３．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２４ － ２．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）．

【0308】

実施例８７ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（プロパン－１，２－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物８７）の調製

【化101】

化合物２９Ｄ（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）に撹拌した混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８５７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）及び１－ブロモプロパン－２－オン（２８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出して、化合物８７Ａ（３００ｍｇ、収率：８０．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１１，２８６．１１，実測値：２８４．１１，２８６．１１．

【0309】

化合物８７Ａ（２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０．００ｍＬ）に撹拌した溶液に、Ｌ－セリン酸エチル（２３４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．５当量）及び１滴のＨＯＡｃを２５℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取液相クロマトグラフィーにより精製して、化合物８７Ｂ（７１ｍｇ、収率：２５．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．３，４０３．３，実測値：４０１．３，４０３．３．

【0310】

Ｎ_２雰囲気下、化合物８７Ｂ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．２当量）、化合物１Ａ（３７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．３０当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）に溶解した。反応を９０℃で２時間行った。冷却後、３０ｍＬの水を添加し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加して抽出し、有機相を水で洗浄し、濃縮して残渣を得た。反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物８７（６．９ｍｇ、収率：９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８０７．７，８０９．７，実測値：８０７．７，８０９．７．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ － ４．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３０ － ４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５４ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）。

【0311】

実施例８８ １，１’－（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸）（化合物８８）の調製

【化102】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を１－アミノ－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物８８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４４Ｈ_４８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８８７．３，８８９．３，実測値：８８７．３，８８９．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ － １．６９ （ｍ， ８Ｈ）， １．６２ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）．

【0312】

実施例８９ （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）－１，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸）（化合物８９）の調製

【化103】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物８９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８３１．２，８３３．２，実測値：８３１．２，８３３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ － ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．８９ － １．７２ （ｍ， ４Ｈ）．

【0313】

実施例９０ ２，２’－（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（５－（２－（（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）エチル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物９０）の調製

【化104】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物９０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７４３．６９，実測値：７４３．５３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ７．９３ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０－ ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１１ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）．

【0314】

実施例９１ ２，２’－（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（５－（２－（（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）エチル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物９１）の調製

【化105】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物９１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７４３．６９，実測値：７４３．５１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ７．９５ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０６ （ｍ， ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３８－ ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０９ － １．９７ （ｍ， ４Ｈ）．

【0315】

実施例９２ ２，２’－（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メチル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物９２）の調製

【化106】

化合物２９の手順に従い、（Ｓ）－（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートに置き換えることにより表題化合物９２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３６Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７１５．６４，実測値：７１５．２４．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０６ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．８６ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）．

【0316】

実施例９３ ２，２’－（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（５－（２－（２－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－イル）エチル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン）（化合物９３）の調製

【化107】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を２－（ピロリジン－２－イル）エタン－１－オールに置き換えることにより表題化合物９３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_４８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７９９．８０，実測値：７９９．１２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５１ － ３．３７ （ｍ， １４Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ － １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ４Ｈ）．

【0317】

実施例９４ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（プロパン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物９４）の調製

【化108】

化合物２９Ｄ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に撹拌した混合物に、化合物９４Ａ（８２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰＰｈ_３（１７３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＡＤ（１３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ_２下、０℃で添加した。得られた混合物をＮ_２下、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、化合物９４Ｂ（８０ｍｇ、収率：６０．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１１ＢｒＣｌＮ_３Ｏに対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．１，３０６．１，実測値：３０４．１，３０６．１．

【0318】

化合物９４Ｂ（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に撹拌した混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応物を水（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、化合物９４Ｃ（６５ｍｇ、収率：８６．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．０１，２８８．０１，実測値：２８６．０１，２８８．０１．

【0319】

化合物９４Ｃ（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に撹拌した混合物に、デス・マーチン過ヨウ素酸塩（１８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、化合物９４Ｄ（６０ｍｇ、収率：９２．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮ_３Ｏ_２に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．０１，２８６．０１，実測値：２８４．０１，２８６．０１．

【0320】

化合物９４Ｄ（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＡ（５．０ｍＬ）に撹拌した混合物に、Ｌ－セリン酸エチル塩酸塩（１３６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）及び１滴のＨＯＡｃを２５℃で添加した。０．５時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、化合物９４Ｅ（３０ｍｇ、収率：３５．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_４に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．１，４０３．１，実測値：４０１．１，４０３．１．

【0321】

化合物１Ａ（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に撹拌した混合物に、化合物９４Ｅ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物をＮ_２下、８０℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。２５℃に冷却した後、得られた混合物を濾過した。濾液を収集し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物９４（５．０ｍｇ、収率：１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８０７．２，８０９．２，実測値：８０７．２，８０９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ － ４．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４８ － ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９７ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）．

【0322】

実施例９５ （２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）（化合物９５）の調製

【化109】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸に置き換えることにより表題化合物９５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８０７．６９，実測値：８０７．０１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７－７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）． １．３５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0323】

実施例９６ （２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸）（化合物９６）の調製

【化110】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸に置き換えることにより表題化合物９６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８０７．６９，実測値：８０７．０１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７－７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）． １．３５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0324】

実施例９７ （１ｓ，１’ｓ，３ｓ，３’ｓ）－（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（シクロブタン－３，１－ジイル）ジアセタート（化合物９７）の調製

【化111】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロブチル酢酸塩酸塩に置き換えることにより表題化合物９７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_４６Ｃｌ_４Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：９００．６８，実測値：８２８．１２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ７．９３ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０５ （ｍ， ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６－ ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０６ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ６Ｈ）．

【0325】

実施例９８ （（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル）ジアセタート（化合物９８）の調製

【化112】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を２－アミノ酢酸エチル塩酸塩に置き換えることにより表題化合物９８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：７７５．２，７７７．２，実測値：７７５．２，７７７．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ７．８８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ６Ｈ）．

【0326】

実施例９９ ジエチル１，１’－（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸）（化合物９９）の調製

【化113】

化合物４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を１－アミノ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸エチルに置き換えることにより表題化合物９９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４４Ｈ_４８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８８７．３，８８９．３，実測値：８８７．３，８８９．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ － ３．２９ （ｍ ，４Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４４ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４－ ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４（ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0327】

実施例１００ ジエチル２，２’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－１－オキソピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，２（１Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（３－ヒドロキシプロパン酸）（化合物１００）の調製

【化114】

実施例４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールをＬ－セリン酸エチルに置き換えることにより表題化合物１００を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_４６Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８３３．３，８３５．３，実測値：８３３．３，８３５．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ３．７， １．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９９ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0328】

実施例１０１ （１ｒ，１’ｒ，３ｒ，３’ｒ）－１，１’－（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸）（化合物１０１）の調製

【化115】

実施例４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物１０１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８３１．２，８３３．２，実測値：８３１．２，８３３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８９ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ － ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）．

【0329】

実施例１０２ （１Ｓ，１’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）－１，１’－（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸）（化合物１０２）の調製

【化116】

実施例４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（１Ｓ，３Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸に置き換えることにより表題化合物１０２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_４０Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８３１．２，８３３．２，実測値：８３１．２，８３３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８９ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ － ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４ － ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）．

【0330】

実施例１０３ ジエチル１，１’－（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）－ビス（３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸）（化合物１０３）の調製

【化117】

実施例４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸エチルに置き換えることにより表題化合物１０３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４４Ｈ_４８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８８７．３，８８９．３，実測値：８８７．３，８８９．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９５ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０１ － ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ － ２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， ８Ｈ）， １．１９ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）．

【0331】

実施例１０４ ジエチル１，１’－（（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（６－メチル－４－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２，５（４Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））（１Ｓ，１’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）－ビス（３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸）（化合物１０４）の調製

【化118】

実施例４７の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（１Ｓ，３Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸エチルに置き換えることにより表題化合物１０４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４４Ｈ_４８Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：８８７．３，８８９．３，実測値：８８７．３，８８９．３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９５ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０１ － ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ － ２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， ８Ｈ）， １．１９ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）．

【0332】

実施例１０５ ジエチル１，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（３－メチル－１－オキソピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，２（１Ｈ）－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））（３Ｓ，３’Ｓ）－ビス（ピロリジン－３－カルボン酸）（化合物１０５）の調製

【化119】

実施例４８の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸エチルに置き換えることにより表題化合物１０５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４６Ｈ_５０Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８５３．８４，実測値：８５３．４３．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0333】

実施例１０６ ジエチル１，１’－（（（２，２’－ジクロロ［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７，３－ジイル））ビス（メチレン））（３Ｓ，３’Ｓ）－ビス（ピロリジン－３－カルボン酸）（化合物１０６）の調製

【化120】

実施例４３の手順に従い、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸エチルに置き換えることにより表題化合物１０６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４４Ｈ_４６Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値；［Ｍ＋Ｈ］^＋：８２５．７９，実測値：８２５．５１．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２１ － ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0334】

生物学的実施例
実施例１０７ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ
最終容量２０μＬの標準的な黒色３８４ウェルポリスチレンプレート中でアッセイを実施した。阻害剤を最初にＤＭＳＯ中で段階的に希釈し、次にプレートウェルに添加して他の反応成分を添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中でアッセイを２５℃で行った。Ｃ末端にＨｉｓタグを有する組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質（１９－２３８）をＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した（ＰＤ１－Ｈ５２２９）。Ｃ末端にＦｅタグを有する組換えヒトＰＤ－１タンパク質（２５－１６７）もＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した（ＰＤ１－Ｈ５２５７）。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１タンパク質をアッセイ緩衝液中で希釈し、１０μＬをプレートウェルに添加した。プレートを遠心分離し、タンパク質を阻害剤とともに４０分間プレインキュベートした。インキュベーションの後に、Ｆｅに特異的なユウロピウムクリプテート標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ０２１２）及びＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）アロフィコシアニン（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ００５９Ｈ）に結合した抗Ｈｉｓ抗体を補充したＨＴＲＦ検出緩衝液１０μＬを添加し。遠心分離後、プレートを２５℃で６０分間インキュベートし、その後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）で読み取った。アッセイにおける最終濃度は、３ｎＭ ＰＤ１、１０ｎＭ ＰＤ－Ｌ１、１ｎＭ ユウロピウム抗ヒトＩｇＧ、及び２０ｎＭ 抗Ｈｉｓ－アロフィコシアニンであった。阻害剤濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線を当てはめることによってＩＣ_５０測定を実施した。

【表2】

Ａ：活性＜１０ｎＭ、Ｂ：１０ｎＭ≦活性＜１００ｎＭ、Ｃ：活性≧１００ｎＭ

【0335】

実施例１０８ ＰＤ－Ｌ１の二量体化
化合物がＰＤ－Ｌ１の細胞外ドメインを特異的に二量体化できるか否かを判断するために、化合物を生化学的タンパク質間相互作用アッセイで試験した。

【0336】

（１）１０個のサンプルの各カラムについて、ＤＭＳＯ中で化合物を１：３で連続して希釈した。

【0337】

（２）Ｅｃｈｏを使用して各列の０．２μＬの化合物溶液を３８４アッセイプレートに移し、各カラムは２つの反複を含んだ。

【0338】

（３）ＰＤ－Ｌ１－Ｅｕ及びＰＤ－Ｌ１－Ａ２溶液を含む調製混合物２０μＬをアッセイプレートに添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。

【0339】

（４）２５℃で１２０分間インキュベートした。

【0340】

（５）Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１０４プレートリーダーで蛍光シグナルを読み取った。

【0341】

（６）Ｅｎｖｉｓｉｏｎで比率（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）シグナルを読み取った。

【0342】

（７）方程式を使用して生データを分析した（Ｖ．データ分析）。

【表3】

Ａ：ＥＣ５０＜５０ｎＭ、Ｂ：５０ｎＭ≦ＥＣ５０＜１００ｎＭ、Ｃ：ＥＣ５０≧１００ｎＭ

【0343】

実施例１０９ ＰＤＬ１ Ｊｕｒｋａｔ－ＮＦＡＴレポーターアッセイ
Ｈｅｐ３Ｂ－ＯＳ８－ｈＰＤＬ１の調製
１．Ｈｅｐ３Ｂ－ＯＳ８－ｈＰＤＬ１細胞を、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン及びストレプトマイシンを補充し、１００μｇ／ｍＬのＧ４１８及びハイグロマイシンＢも添加した１６４０培地中で培養した。

【0344】

２．細胞を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で再懸濁し、細胞密度を１．２５ｘ１０^５細胞／ｍＬに調整した。

【0345】

３．細胞を９６ウェル平底プレートに播種した（１．２５ｘ１０^４細胞／１００μＬ／ウェル）。

【0346】

ｂ．化合物溶液の調製
４．プレプレーティングしたＨｅｐ３Ｂ－ＯＳ８－ＰＤＬ１細胞から培地を除去した。２００μＬのアッセイ培地で１回洗浄した。

【0347】

５．レイアウトに従って、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で化合物希釈液を調製した。

【0348】

６．９つの濃度（３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１及び０．０００３μＭ）の化合物を５０μＬの容量で各ウェルに添加した。陽性対照として５μｇ／ｍＬの濃度のキイトルーダを含めた。

【0349】

７．３７℃、５％ＣＯ_２で２０～３０分間インキュベートした。

【0350】

ｃ．Ｊｕｒｋａｔ－ＮＦＡＴ－ＰＤ１の調製
８．Ｊｕｒｋａｔ－ＮＦＡＴ－ＰＤ１細胞を、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン及びストレプトマイシンを補充し、１０００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ及び０．３μｇ／ｍＬのピューロマイシンも添加した１６４０培地中で培養した。

【0351】

９．アッセイの２日目に、細胞を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で再懸濁し、細胞密度を２．５ｘ１０^５細胞／ｍＬに調整した。

【0352】

１０．細胞を９６ウェル平底プレートに播種した（１．２５ｘ１０^４細胞／５０μＬ／ウェル）。

【0353】

１１．加湿した３７℃、５％ＣＯ_２インキュベータ中でアッセイプレートを６時間インキュベートした。

【0354】

１２．培養細胞を室温で５～１０分間平衡化した。

【0355】

１３．等量（１００μＬ／ウェル）のＯＮＥ－Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムを各ウェルに添加し、細胞が完全に溶解するまで少なくとも３分間待ち、照度計で測定した。

【表4】

Ａ：ＥＣ５０＜５００ｎＭ、Ｂ：ＥＣ５０≧５００ｎＭ

【0356】

実施例１１０ Ｈｅｐ３Ｂ－ＯＳ８－ｈＰＤＬ１及びＴ細胞の共培養アッセイ
腫瘍調製
１．Ｈｅｐ３Ｂ－ＯＳ８－ｈＰＤＬ１細胞を、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン及びストレプトマイシンを補充し、１００μｇ／ｍＬのＧ４１８及びハイグロマイシンＢも添加した１６４０培地中で培養した。

【0357】

２．Ｈｅｐ３Ｂ－ＯＳ８－ｈＰＤＬ１細胞を採取し、１０μｇ／ｍＬのマイトマイシンＣで３７℃で１．５時間処理し、その後細胞をＰＢＳで４回徹底的に洗浄した。

【0358】

３．細胞を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で再懸濁し、細胞密度を５ｘ１０^５細胞／ｍＬに調整した。

【0359】

４．細胞を９６ウェル平底プレートに播種した（２．５ｘ１０^４細胞／５０μＬ／ウェル）。

【0360】

ｂ．ＣＤ３＋Ｔ細胞の単離（３０ｍＬの血液）
５．個々のドナーからのヒト血液サンプルを同量の滅菌ＰＢＳで希釈し、例えば、２５ｍＬの滅菌ＰＢＳを２５ｍＬの新鮮な全血に添加し、穏やかに振盪して十分に混合した。

【0361】

６．１５ｍＬのＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ培地を新しい５０ｍＬ遠心管に移した。

【0362】

７．希釈した血液サンプルをＦｉｃｏｌｌ培地の表面にできるだけ優しく添加し、２つの液体の間に明確な境界線があることを確認し、Ｆｉｃｏｌｌと希釈した血液（３０ｍＬ）の体積比を１：２とした。

【0363】

８．チューブを穏やかに動かし、１０００×ｇ、２５分間、２０℃で、遠心分離中の加速度（５）及び最小減速度（０）の設定で遠心分離した。

【0364】

９．遠心分離後、合計４つの界面、すなわち、上から下に血漿、単核細胞、Ｆｉｃｏｌｌ培地、及びＲＢＣの層を観察できた。そして、４つの界面を分離したままにするためにチューブをできるだけ穏やかに動かす。第２層の単核細胞を吸引して別の新しい滅菌遠心管に慎重に移し、やむを得ない場合はＦｉｃｏｌｌ培地の代わりに一定量の血漿を吸引した。

【0365】

１０．ＰＢＭＣの３倍量の滅菌ＰＢＳをＰＢＭＣの入ったチューブに添加した。

【0366】

１１．５～１０ｍＬのＰＢＳで細胞を２回洗浄した後、サイトメーターで細胞を計数した。３５０ｘｇ、１０分間、２０℃で、遠心分離中の加速度（５）及び減速度（５）の設定で遠心分離した。

【0367】

１２．推奨培地で細胞を再懸濁し、ＰＢＭＣの密度を最終濃度５ｘ１０^７細胞／ｍＬに調整した。

【0368】

１３．ＥａｓｙＳｅｐＴＭ Ｈｕｍａｎ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１７９５１）でＣＤ３＋ Ｔ細胞を単離し、細胞を９６ウェル平底プレートに播種した（５ｘ１０^４細胞／１００μＬ／ウェル）。

【0369】

ｃ．化合物溶液の調製
１４．レイアウトに従って、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で化合物希釈液を調製した。１５．化合物を各ウェルに５０μＬの容量で添加した｛７つの濃度（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、及び３０μＭ）の３つの化合物（ＧＬＣ０１－２５８、ＧＬＣ０１－２６９、ＧＬＣ０１－４６５）、及び同じ濃度（１μＭ）の６つの化合物（ＧＬＣ０１－４１１、ＧＬＣ０１－２９２、ＧＬＣ０１－４４５、ＧＬＣ０１－４７５、ＧＬＣ０１－４７０、及びＧＬＣ０１－４６８）｝。

【0370】

１６．陽性対照として５μｇ／ｍＬの濃度のキイトルーダを含めた。

【0371】

１７．３７℃、５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートした。

【0372】

１８．遠心分離により上清を回収し、ＥＬＩＳＡによりＩＦＮ－γを測定した。

【表5】

Ａ：ＥＣ５０＜５０ｎＭ、Ｂ：５０ｎＭ≦ＥＣ５０＜１００ｎＭ、Ｃ：ＥＣ５０≧１００ｎＭ

【0373】

実施例１１１ マウスＰＫ研究
（１）化合物を秤量し、１ｍｇ／ｍＬの５％生理食塩水溶液のビヒクルに溶解し、よく振盪し、超音波処理して無色透明溶液を形成した。この溶液を、一晩絶食した３匹のマウス群に１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。

【0374】

（２）顎下静脈から血液を採取し、抗凝固のためにヘパリンナトリウムを使用した。採取後、血液を氷上に置き、１時間以内に遠心分離により血漿を分離した（遠心分離条件：８０００ｒｐｍ、６分、２～８℃）。採血時点は０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間であった。

【0375】

（３）サンプルを－２０℃の冷凍庫に保管した。血漿サンプル（４０μＬ）に内部標準を含む１６０μＬの氷冷アセトニトリルを添加し、３分間ボルテックスし、１１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。１００μＬの上清を１００μＬの水に添加し、５μＬの上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置に注入して化合物を検出した（化合物がエステルである場合、酸を検出した）。結果を表６に示す。

【表6】

Ａ：Ｃｍａｘ≧１０００ｎｇ／ｍＬ
Ｂ：１００ｎｇ／ｍＬ≦Ｃｍａｘ＜１０００ｎｇ／ｍＬ
Ｃ：Ｃｍａｘ＜１００ｎｇ／ｍＬ
Ｄ：ＡＵＣ_ｌａｓｔ≧２０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ
Ｅ：５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ≦ＡＵＣ_ｌａｓｔ＜２０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ
Ｆ：ＡＵＣ_ｌａｓｔ＜５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ

【0376】

様々な実施形態を上記で説明したが、そのような開示は例としてのみ提示されたものであり、限定するものではないことを理解されたい。したがって、主題の組成物及び方法の幅及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、特許請求の範囲及びその均等物に従ってのみ定義されるべきである。

【0377】

上記の説明は、当業者に本出願の実施方法を教示することを目的としたものであり、本説明を読めば当業者には明らかとなる明らかな修正及び変形のすべてを詳述することを意図したものではない。しかしながら、そのような明らかな修正及び変形はすべて、特許請求の範囲によって定義される本出願の範囲内に含まれることが意図される。特許請求の範囲は、文脈が特に反対のことを示さない限り、意図した目的を達成するのに効果的な任意の順序の成分及びステップを網羅することを意図している。

【手続補正書】

【提出日】2024-02-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、若しくは互変異性体。

【化1】

（式中、
Ａ及びＢのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、－Ｎ_３、アルキル及び置換アルキル、アミン、アルキルアミン、及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｚ_１は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_２は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_６は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_７は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
各Ｒ^１は独立して、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、各Ｒ^２は独立してハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｚ_３は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_４は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_５は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_８は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_９は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_１０は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
各Ｒ^３は独立して、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれは独立して、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
Ｌ_１及びＬ_３のそれぞれは独立して、環３とＷ_１の間、及び環６とＷ_３の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_１又はＷ_３はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_１及びＷ_３のそれぞれは独立して、水素、３員環又は置換３員環、４員環又は置換４員環、４員複素環又は置換４員複素環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドであり、
Ｌ_２及びＬ_４のそれぞれは独立して、環３とＷ_２の間、及び環６とＷ_４の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_２又はＷ_４はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_２及びＷ_４のそれぞれは独立して、水素、３員環又は置換３員環、４員環又は置換４員環、４員複素環又は置換４員複素環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドである。）

【請求項2】

式中、Ａ及びＢのそれぞれは、独立して－Ｃｌ又はメチルであり、
Ｚ_１は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_２は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_６は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
Ｚ_７は、＝Ｎ－、－Ｎ（Ｒ^１）－、＝Ｃ（Ｒ^２）－、又は－Ｓ－であり、
各Ｒ^１は独立して、－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又は置換アルキルであり、各Ｒ^２は独立して－Ｈ、－Ｆ、又はメチルであり、
Ｚ_３は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_４は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_５は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_８は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_９は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
Ｚ_１０は、－Ｎ＝、－Ｎ（Ｒ^３）－、＝Ｃ（Ｒ^４）－、又は－Ｃ（Ｒ^５Ｒ^６）－であり、
各Ｒ^３は独立して－Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又は置換アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のそれぞれは独立して、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、又は置換アルキルであり、
Ｌ_１及びＬ_３のそれぞれは独立して、環３とＷ_１の間、及び環６とＷ_３の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_１又はＷ_３はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_１及びＷ_３のそれぞれは独立して、水素、３員環又は置換３員環、４員環又は置換４員環、４員複素環又は置換４員複素環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドであり、
Ｌ_２及びＬ_４のそれぞれは独立して、環３とＷ_２の間、及び環６とＷ_４の間の、ｍ個の原子を含むアルキル、置換アルキル又はヘテロ原子鎖であり、ここで、ｍ＝０、１、２、３、４、５又は６であり、ｍが０の場合、Ｗ_２又はＷ_４はそれぞれ環３又は環６における対応する窒素に直接結合しており、
Ｗ_２及びＷ_４のそれぞれは独立して、水素、３員環、４員環、５員複素環又は置換５員複素環、６員複素環又は置換６員複素環、カルボキシルアルキル基又は置換カルボキシルアルキル基、シアノアルキル基又は置換シアノアルキル基、アミノアルキル基又は置換アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は置換ヒドロキシアルキル基、アミノ酸、アミノ酸のエステル、アミノ酸のアミド、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸のエステル又は非天然アミノ酸のアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記化合物の環２及び環３、及び／又は環５及び環６は、以下からなる群から独立して選択され、

【化2】

好ましくは、前記化合物の環２及び環３、及び／又は環５及び環６は、以下からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。

【化3】

【請求項4】

Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３及びＬ_４のそれぞれは独立してＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、
好ましくは、Ｗ _１ 、Ｗ _２ 、Ｗ _３ 、及びＷ _４ のそれぞれは、以下からなる群から独立して選択され、

【化4】

好ましくは、Ｗ _１ 、Ｗ _２ 、Ｗ _３ 、及びＷ _４ のうちの１つ以上は、次の一般式を有し、

【化5】

式中、Ｒ ^７ 及びＲ ^８ のそれぞれは独立して－Ｈ、アルキル、又は置換アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^７は、以下の１つであり、

【化6】

Ｒ^８は独立して－Ｈ、アルキル、又は置換アルキルであり、
好ましくは、Ｒ ^７ は、以下の１つのエステルであり、

【化7】

Ｒ ^８ は独立して－Ｈ、アルキル、又は置換アルキルである、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

前記化合物は、表１に列挙される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

前記化合物は、以下からなる群から選択され、

【化8】

好ましくは、前記化合物は、式

【化9】

を有し、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、重水素置換類似体、若しくは互変異性体であり、
好ましくは、前記化合物は、式

【化10】

を有し、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、重水素置換類似体、若しくは互変異性体であり、
好ましくは、前記化合物は、式

【化11】

を有し、
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、重水素置換類似体、若しくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と、
薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項9】

ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患の治療用の薬剤の調製における、請求項８に記載の医薬組成物の使用。

【請求項10】

前記疾患が癌であり、
好ましくは、前記疾患が免疫関連疾患であり、
好ましくは、前記疾患が感染症であり、
好ましくは、前記感染症がＢ型肝炎ウイルス感染症である、請求項９に記載の使用。

【国際調査報告】